BE1001533A3 - Vaccin vivant attenue stabilise et sa fabrication. - Google Patents

Vaccin vivant attenue stabilise et sa fabrication. Download PDF

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BE1001533A3 BE8800645A BE8800645A BE1001533A3 BE 1001533 A3 BE1001533 A3 BE 1001533A3 BE 8800645 A BE8800645 A BE 8800645A BE 8800645 A BE8800645 A BE 8800645A BE 1001533 A3 BE1001533 A3 BE 1001533A3
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Makino Satoshi
Sasaki Keiko
Nakagawa Masaharu
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Kitasato Inst
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Abstract

L'invention concerne un procédé de préparation d'un vaccin vivant atténué, caractérisé en ce que l'on fait croitre un virus d'ensemencement dans un milieu-199 destiné à la culture de cellules, de façon à obtenir un vaccin vivant atténué de la rougeole, des oreillons ou de la rubéole, ou un vaccin vivant atténué combiné de la rougeole, des oreillons ou de la rubéole, on y ajoute du lactose 2,5 - 5 % p/v, du saccharose 2,5 - 5 % p/v, du D-sorbitol 1,8 - 2 % p/v, du glutamate de sodium 0,1 % p/v et de l'hydrolysat de gélatine, P.M. approx. 35.000, 2 - 3 % p/v, de façon à préparer une solution de vaccin vivant atténué, stabilisé et on lyophilise la solution en question. L'invention concerne également le vaccin obtenu.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  Vaccin vivant atténué stabilise et sa fabrication Arrière-plan La présente invention concerne un vaccin vivant atténué et sa fabrication. 



  En généra1, une préparation de vaccin vivant pattenué est instable ä l'elevation de la temperature. Par conséquent, on fournit les préparations de vaccins sous 'forme de produit lyophilise ou de produit congelé basse température. Pour accroitre la stabilité de la préparation de vaccin, on ajoute un agent chimique de stabilisation ä la solution du vaccin.

   A titre d'exemchimiques de stabilisation connus jusqu'à ce jour, on peut citer l'albumine humaine, un hydrolysat de gelatine, des alcools-sucres, des acides amines et d'autres Par exemple, on connaît une préparation basiques, comme l'arginine, la lysine ou en une proportion de 5 % p/v ou obtenue en y ajoutant divers alcools-sucres, comme le saccharose, l'adnitol ou le sorbitol, chacun ä raison de 5 % p/v (demande brevet une préparation ä base d'un melange a de la peptone ä raison de 5-10 % p/v, de l'arginin ou de la lysine à raison de 3 % p/v et de saccharose à. raison de 5 % p/v (publication de brevet japonais non examinee 00 50.

   une preparation avec 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 addition de lactose ä raison de 4 % p/v et de sorbitol ä raison de 2 % p/v dans une solution de tampon au phosphate contenant    Ca++   et    M9++   ou d'addition d'au moins un acide   aminé à   la preparation ä raison de 0, 005
M-0, 05 M (demande de brevet japonais   nO 57-81338),   une preparation constituée de lactose ä raison de 5 % p/v, de D-sorbitol ä raison de 1, 5 % p/v, de dextrane 70 ä raison de 0, 3 % p/v, de glutamate de potassium   a   raison de 0, 048 %, de phosphate disodique ä raison de 0, 0625 % p/v, de phosphate de potassium à raison de 0, 026 % p/v, de   gélatine à   raison de 0, 3 % p/v et d'albumine humaine ä raison de 0, 25 % p/v (demande de brevet japonais nO
55-80465)

   et une preparation conformément   a   laquelle la solution de vaccin est acidifiée jusqu'ä un pH de 6, 0-   - 6, 5, préalablement à   la mise en oeuvre de la lyophilisation, par l'addition d'une solution de tampon au phosphate contenant un agent de stabilisation constitué d'un hydrolysat partiel de gelatine, d'un poids moléculaire d'approximativement 3 000, de sorbitol, de saccharose, de lactose, de maltose, de Lglutamate et de b-ariginine (publication de brevet japonais non examinee   nO 57-114527).   



   A l'heure actuelle, il est   necessaire   d'envoyer et de distribuer des vaccins dans des pays tropicaux qui ne disposent pas de distribution de chaine de froid. Dans ces regions, les préparations de vaccins fournies doivent presenter une stabilité thermique résistant à des temperatures elevees. Des agents de stabilisation connus de la technique antérieure   n'etaient   pas favorables ä ce point de vue. 



   Nous avons découvert qu'un vaccin vivant atténué faisait- preuve d'une puissante thermostabilité lorsque l'on ajoutait du lactose, du D-sorbitol, du saccharose, de l'hydrolysat de gélatine et du glutamate de sodium en un rapport specifique de concentrations,   ä   une 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 suspension de virus pour vaccin comprenant un milieu - 199 de culture de cellules (Morgan, et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 73 : 1-8, 1950) (que l'on appellera dans la suite du présent mémoire milieu-199). Chaque constituant précite était connu comme agent de stabilisation pour un vaccin vivant   atténué,   cependant, il n'était pas connu à ce jour qu'une combinaison de ces constituants en un rapport de concentrations spécifique conférerait une thermostabilité inespérée. 
 EMI3.1 
 



  Objets de la präsente invention 
La presente invention a pour objet un vaccin vivant atténué, stabilise, constitué par le melange d'un vaccin vivant atténué, classique, à du lactose, du D-sorbitol, du saccharose, de l'hydrolysat de gelatine et du glutamate de sodium en un rapport spécifique de concentrations. 



   L'invention a également pour objet un vaccin vivant   attenue,   stabilisa, caractérise en ce qu'il comprend un vaccin vivant   atténué,   classique, constitué du virus de la rougeole, des oreillons ou de lä rubéole, que l'on a fait croitre dans un milieu-199 destiné ä la culture de cellules, ou un vaccin vivant atténué, combiné, de la rougeole, des oreillons ou de la rubeole et contenant un agent de stabilisation constitue, en concentrations finales, de lactose   2,     55   % p/v, de saccharose 2,   55   % p/v, de D-sorbitol 1,8¯2 % p/v, de glutamate de sodium 0, 1 % p/v et d'hydrolysat de gelatine,   P.     M.   approx. 



  35.000,   23   % p/v. 



   La presente invention a en outre pour objet un   procédé de préparation   d'un vaccin vivant   atténué,   caractérise en ce que l'on fait croltre un virus d'ensemencement dans un milieu-199 destiné   Åa   la culture de. cellules, de façon ä obtenir un vaccin vivant atténue de la rougeole, des oreillons ou de la rubeole, ou un 

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 vaccin vivant   atténué   combine de la rougeole, des oreillons ou de la rubéole, on y ajoute du   lactose   5 % p/v, du saccharose 2,   5. 5 % p/v,   du D-sorbitol 1,8¯ 2 %   p/v,   du glutamate de sodium 0, 1 % p/v et de l'hydrolysat de gelatine,   P.

   M.   approx.   35. 000, 2 3 % pjv,   de façon   à préparer   une solution de vaccin vivant atténué, stabilisé et on lyophilise la solution en question. 



  Résumé de l'invention
Conformément ä la presente invention, on prépare une solution de vaccin en faisant croltre un virus d'ensemencement dans un système de culture faisant appel au   milieu-199.   A titre d'exemples de vaccin   atténué,   on peut citer un vaccin seul ou combine de la rougeole, des oreillons ou de la rubéole. On peut obtenir un vaccin à titre   élevé   et thermostable par l'addition des additifs susmentionnes en concentrations specifiques telles   qu'illustrées   dans la suite du present memoire et en lyophilisant la solution du vaccin.

   Une autre caractéristique spécifique de la présente invention reside dans le fait qu'il n'est pas necessaire d'ajuster 
 EMI4.1 
 le pH de la solution du vaccin jusqu'à une valeur   inferieure   ä la neutralité et qu'il suffit d'ajouter chaque composant   stérilisé   préalablement ä la lyophilisation. Un avantage supplémentaire de la   presente   invention consiste en ce que la solution ne contient pas d'albumine humaine qui confere pourtant un effet de stabilisation   superieur,   parce que les additifs conformes ä la présente invention constituent des composes d'une plus grande sécurité chimique. Par conse. quent, on peut réduire un effet nocif d'une préparation immunologique, provoque par son support ou son véhicule. 



   La formule de l'agent de stabilisation conforme a la presente invention est illustree comme suit. Les 

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 constituants et la concentration finale de l'agent de stabilisation dans la solution de vaccin globale finale, qui se compose d'un vaccin original cultivé en utilisant un   milieu-199   et un diluant de milieu-199, sont le lactose   2,   5¯5 % p/v, le saccharose   2, 5 5 % p/v,   le Dsorbitol   1,   8¯2 % p/v, le glutamate de sodium 0, 1 % p/v et l'hydrolysat de   gé1atine, P. M.   approx.   35. 000 2 3 %   p/v. On dissout ces substances dans un milieu-199 aux concentrations préférables et on soumet le tout ä une filtration aseptique. 



   On peut observer la thermosatabilité du vaccin   suivant la presente invention   sur la suspension du virus (tableau   1)   et on l'observe plus manifestement sur son produit lyophilise (tableau 2). La thermostabilité du produit constitué par le vaccin vivant atténué et lyophilise, contenant un agent de stabilisation suivant la présente invention, est   superieure   à celle d'une preparation de vaccin connue antérieure contenant un agent de stabilisation classique.

   Par exemple, lorsqu'une préparation de vaccin de la rougeole contenant un agent de stabilisation classique constitue de lactose 5 % p/v, de glutamate de sodium   0,   1 % p/v et d'hydrolysat de gélatine 0, 2 % p/v, en leur concentration finale, est maintenue   a     370C   pendant une semaine, son titre diminue jusqu'A 1/100¯1/500 avec une perte   d'immunogenicité,   contrairement au produit contenant l'agent de stabilisation conforme à la présente invention qui ne perd son titre qu'au maximum jusqu'a un tiers, sans perdre son   immunogenicite,   en comparaison d'un titre d'une preparation de vaccin d'origine.

   Ainsi que les figures 1 et 2 le representent, la thermostabilité des vaccins des oreillons et de la rubéole, contenant un agent de stabilisation conforme ä la presente invention, est egalement   superieure   à celle d'une préparation de vaccin du commerce contenant un 

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 agent de stabilisation classique. Un vaccin vivant atténué de la rougeole, contenant l'agent de stabilisation conforme ä la presente invention, peut être utilise pour la mise en oeuvre du projet mondial de prophylaxie de la rougeole, soutenu par l'OMS, y compris les pays qui n'ont pas de systèmes de distribution de chaînes de froid. 



  Breve description des dessins
Les figures 1 et 2 représentent la stabilité la chaleur de vaccins contenant l'agent de stabilisation conforme a la présente invention et celle de vaccins que l'on peut   déjà   se procurer dans le commerce. L'exemple qui suit illustre la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. 



  Exemple
A une suspension du virus vaccin de la rougeole dans du milieu-199, on a ajoute du lactose 5 % p/v, du saccharose 5 %   p/v,   du D-SORBITOL 1, 8 %   p/v,   du glutamate de sodium 0, 1 % p/v et de l'hydrolysat de gelatine   P.     M.   approx.   35. 000,   2   % p/v ä   chaque concentration finale,   Cehringwerke   AG, West Germany, hydrolysat de gélatine en poudre dissous dans du milieu- 199 pour   matiere   première d'"HEMACEL" (marque de fabrique d'un hydrolysat de gelatine pour transfusion liquide)   y afin   de préparer une masse de vaccin (2 charges). On a lyophilise la masse et on a finalement produit 5 lots de preparation du vaccin.

   On a realise un test de stabilite la chaleur   accéléré   comparatif avec le produit précité et un produit de vaccin du commerce lyophilisé (4 lots). 



   On a egalement préparé un vaccin des oreillons ou de la rubéole vivant   atténué,   contenant l'agent de stabilisation suivant la   presente   invention et decrit 

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 plus haut, chaque fois en deux charges et on a lyophilise la solution de vaccin pour préparer chaque fois 4 lots des produits. On a procédé avec un test de stabilité   ä   la chaleur   accéléré   comparatif entre les produits précités et les produits ä vaccin du commerce lyophilisés (chaque fois 2 lots).

   Ainsi que cela ressort du tableau 2 et des figures 1 et 2, la diminution du titre du vaccin vivant atténué et lyophilise de la rougeole, des oreillons et de la rubéole, contenant l'agent de stabilisation conforme ä la presente invention, après conservation a   37 C   et à 450C pendant une semaine respectivement, est inférieure d'une notable différence. ä celle des vaccins classiques disponibles dans le commerce. 

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 EMI8.1 
 



  Tableau 1 Rapport de survie du virus vaccin dans du milieu-199 contenant l'agent de stabilisation conforme ä la présente invention et dans un liquide classique pour vaccin, apres chauffage ä 37'C 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> suspension <SEP> virus <SEP> vaccin <SEP> titre <SEP> d'infecti-rapport <SEP> de <SEP> survie <SEP> du <SEP> virus <SEP> après <SEP> fi <SEP> 
<tb> vite <SEP> avant <SEP> chauffage <SEP> à <SEP> 37 C
<tb> chauffage* <SEP> après <SEP> 6 <SEP> heures <SEP> apres <SEP> 18 <SEP> heures
<tb> agent <SEP> de <SEP> stabilisation <SEP> contenant <SEP> rougeole
<tb> du <SEP> milieu-199 <SEP> (souche <SEP> AIK-C) <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 0% <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 064%
<tb> liquide <SEP> classique
<tb> rougeole
<tb> pour <SEP> vaccin <SEP> (souche <SEP> AIK-C) <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2% <SEP> # <SEP> 0,

   <SEP> 031%
<tb> agent <SEP> de <SEP> stabilisation <SEP> contenant <SEP> oreillons
<tb> du <SEP> milieu-199 <SEP> (souche <SEP> HOSHINO) <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 7% <SEP> 0 <SEP> 70% <SEP> 
<tb> liquide <SEP> classique <SEP> oreillons
<tb> pour <SEP> vaccin <SEP> (souche <SEP> HOSHINO) <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> #0, <SEP> 10%
<tb> 
 *   :   1   og10TCID50/m#     *.     :

     titre d'infectivité après chauffage/avant chaffage x 100 % = taux de survie du virus (on calcule le taux de survie du virus en remplaçant une valeur log10 de chaque titre   d'infectivite   par son nombre antilogarythmique) 

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 Tableau 2 Stabilité du vaccin lyophilise
Vaccin de la rougeole vivant atténué lyophilise, souche AIK-C
Vaccin des orcillons vivant atténué   lyophilis6,   souche HOSHINO
Vaccin de la rubéole vivant atténué lyophilisé, souche TAKAHASHI 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Vaccin <SEP> Avant <SEP> chauffage <SEP> 37 C. <SEP> 1 <SEP> semaine <SEP> 45 C, <SEP> 1 <SEP> semaine
<tb> N . <SEP> Titre* <SEP> N . <SEP> Titre <SEP> réduit# <SEP> N .

   <SEP> Titre <SEP> réduit
<tb> testé <SEP> (M <SEP> ¯ <SEP> SE) <SEP> ** <SEP> testé <SEP> (M <SEP> ¯ <SEP> SD) <SEP> testé
<tb> L@@@@@
<tb> Agent <SEP> de <SEP> stabilisation <SEP> suivant <SEP> l'invention
<tb> TV-2 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 4,3rou- <SEP> TV-3 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 3¯0, <SEP> 22 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 3¯0, <SEP> 20 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 7¯0, <SEP> 27
<tb> geole <SEP> TV-4 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 6¯0, <SEP> 27 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2¯0, <SEP> 14 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 8¯0, <SEP> 25
<tb> TV-5 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 4¯0, <SEP> 25 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 3¯0, <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 7¯0, <SEP> 36
<tb> TV-6 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 3¯0, <SEP> 11 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2¯0, <SEP> 11 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 7¯0, <SEP> 38
<tb> TV-1 <SEP> 5 <SEP> 5, <SEP> 2¯0, <SEP> 35 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 3¯0, <SEP> 31 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 6¯0,

   <SEP> 16
<tb> oreil- <SEP> TV-2 <SEP> 5 <SEP> 5, <SEP> 1¯0, <SEP> 18 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2¯0, <SEP> 18 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 6¯0, <SEP> 30
<tb> lond <SEP> TV-3 <SEP> 5 <SEP> 5, <SEP> 2¯0, <SEP> 14 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2¯0, <SEP> 27 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 4¯0, <SEP> 13
<tb> TV-4 <SEP> 5 <SEP> 5, <SEP> 0¯0, <SEP> 20 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 1¯0, <SEP> 16 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 3¯0, <SEP> 21
<tb> TV-1 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 5¯0, <SEP> 22 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2¯0, <SEP> 11 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 9¯0, <SEP> 42
<tb> rubé- <SEP> TV-2 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 5¯0, <SEP> 37 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 3¯0, <SEP> 11 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 8¯0, <SEP> 27
<tb> ole <SEP> TV-3 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 5¯0, <SEP> 16 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 3¯0, <SEP> 17 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 8¯0, <SEP> 44
<tb> TV-4 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 5¯0, <SEP> 31 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2¯0, <SEP> 18 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 9¯0,

   <SEP> 35
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> (tableau <SEP> 2 <SEP> suite)
<tb> classique
<tb> M10-1 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 5¯0,18 <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 8¯0, <SEP> 21 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 4¯0, <SEP> 31
<tb> rou- <SEP> M10-27 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 1¯0, <SEP> 11 <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 3¯0, <SEP> 25 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 0¯0, <SEP> 38
<tb> geole <SEP> M11-7 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 4¯0, <SEP> 25 <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 4¯0, <SEP> 33 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 3¯0, <SEP> 38
<tb> Mu1-11 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 6¯0, <SEP> 13 <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 2¯0, <SEP> 21 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 1¯0, <SEP> 31
<tb> - <SEP> je
<tb> abilisat
<tb> oreil- <SEP> K01-12 <SEP> 5 <SEP> 5, <SEP> 1¯0, <SEP> 26 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 4¯0, <SEP> 29 <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 7¯0, <SEP> 41
<tb> lons <SEP> K01-18 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 3¯0, <SEP> 26 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 6¯0,

   <SEP> 21 <SEP> 5 <SEP> 31 <SEP> 6¯0, <SEP> 42
<tb> ro
<tb> m
<tb> e
<tb> rusé- <SEP> rubé- <SEP> 823-11 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 4¯0, <SEP> 25 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 8¯0, <SEP> 16 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 5¯0, <SEP> 22
<tb> Agen
<tb> ole <SEP> 823-15 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 5¯0, <SEP> 13 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 0¯0, <SEP> 23 <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 8¯0,29
<tb> * <SEP> : <SEP> log10TCID50/m## <SEP> ** <SEP> : <SEP> moyenne <SEP> ¯ <SEP> S.D.
<tb> 



  (Titre <SEP> avant <SEP> chauffage) <SEP> - <SEP> (titre <SEP> après <SEP> chauffage) <SEP> = <SEP> titre <SEP> réduit <SEP> (log10TCID50/ml)
<tb> S. <SEP> D. <SEP> = <SEP> écart <SEP> standard
<tb>

Claims (3)

  1. EMI11.1
    R E N D 1 C A T 1 S (1) Vaccin vivant atténué, en ce qu'il comprend un vaccin vivant atténué, du virus de la rougeole, des oreillons ou de la rubéole, que l'on a fait croître dans un milieu-199 destiné ä la culture de cellules, ou un vaccin vivant atténué combiné de la rougeole, des oreillons ou de la rubéole et contenant un agent de stabilisation constitué, en concentrations finales, de lactose 2,5¯5 % p/v, de saccharose 2, 5¯5 % p/v, de D-sorbitol 1, 82 % p/v, de glutamate de sodium 0, 1 % p/v et d'hydrolysat de gelatine, P. M. approx. 35.000 2¯3 % p/v.
  2. (2) Vaccin vivant atténué, stabilisé, suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le vaccin en question est un vaccin lyophilisé obtenu par la lyophilisation d'un vaccin vivant atténué, constitue du virus de la rougeole, des oreillons ou de la rubeole que l'on a fait croltre dans un milieu-199 destine à la culture des cellules, ou d'un vaccin vivant atténué combine de la rougeole, des oreillons ou de la rubéole et contenant un agent de stabilisation constitué, en concentrations finales, de lactose 2, 5¯5 % p/v, de saccharose 2, 5¯5 % p/v, de D-sorbitol 1, 8ru2 % p/v, de glutamate de sodium 0, 1 % p/v et d'hydrolysat de gélatine, P. M. approx. 35.000 2¯3 % p/v.
  3. (3) Procédé de préparation d'un vaccin vivant atténue, caractérisé en ce que l'on fait croître un virus d'ensemencement dans un milieu-199 destiné ä la culture de cellules, de façon à obtenir un vaccin vivant atténué de la rougeole, des oreillons ou de la rubéole, ou un vaccin vivant atténué combina de la rougeole, des oreillons ou de la rubeole, on y ajoute du lactose 2, 5 5 % p/v, du saccharose zo % p/v, du D-sorbitol 1,8¯ 2 % p/v, du glutamate de sodium 0, 1 % p/v et de l'hydrolysat de gelatine, P. M. approx. 35. 000, 2 3 % p/v, de <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 façon Åa preparer une solution de vaccin vivant atténué, stabilisé et on lyophilise la solution en question.
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