DK147812B - Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt lyofiliseret urokinasepraeparat - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt lyofiliseret urokinasepraeparat Download PDFInfo
- Publication number
- DK147812B DK147812B DK195079AA DK195079A DK147812B DK 147812 B DK147812 B DK 147812B DK 195079A A DK195079A A DK 195079AA DK 195079 A DK195079 A DK 195079A DK 147812 B DK147812 B DK 147812B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- urokinase
- hsa
- lyophilized
- amino acid
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6456—Plasminogen activators
- C12N9/6462—Plasminogen activators u-Plasminogen activator (3.4.21.73), i.e. urokinase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/96—Stabilising an enzyme by forming an adduct or a composition; Forming enzyme conjugates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21073—Serine endopeptidases (3.4.21) u-Plasminogen activator (3.4.21.73), i.e. urokinase
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
o i 147812
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt lyofiliseret urokinasepræ-parat, som efter opløsning er egnet til injektion, ved hvilken fremgangsmåde en vandig opløsning af urokinase 5 indeholdende humanserumalbumin (i det følgende betegnet HSA) lyofiliseres, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at den vandige opløsning yderligere indeholder én eller flere aminosyreforbindelser valgt blandt polære aminosyrer og salte deraf, og at den samlede mængde af humanserumal-10 bumin og aminosyreforbindelser i forhold til urokinase er 10-50 mg pr. 6000-60.000 internationale enheder urokinase.
Urokinase anvendes i vid udstrækning som et fi-brinolytisk middel ved behandlingen af thrombotiske tilstande. Til dette formål fremstilles urokinase med høj ren-15 hed, f.eks. ved isolering fra frisk humanurin og efterfølgende rensning.
Da urokinase er meget ustabilt i vandige opløsninger, fremstilles et urokinasepræparat sædvanligvis ved lyofilisering af en vandig urokinaseopløsning i nærværelse 20 af mannitol, albumin eller lignende.
Imidlertid er stabiliteten af urokinasepræparater-ne fremstillet som beskrevet ovenfor utilstrækkelig, og urokinasepræparatets biologiske styrke aftager kendeligt under opbevaring.
25 Det har nu vist sig, at en kombination af HSA
med en polær aminosyre eller et salt deraf har en specifik stabiliserende virkning på urokinase, og at der kan fremstilles et yderst stabilt urokinasepræparat ved lyofilisering af en vandig urokinaseopløsning i nærværelse af HSA og 30 en polær aminosyre eller et salt deraf. Det har også vist sig, at den omhandlede kombination synergistisk forbedrer stabiliteten af urokinasepræparater.
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes der således en særlig fremgangsmåde til stabilisering af uro-35 kinase ved anvendelse af et stabiliseringsmiddel indeholdende en kombination af HSA og en polær aminosyre eller et salt deraf.
2 147812
O
Formålet med opfindelsen er således at tilvejebringe et mere stabilt lyofiliseret urokinasepræparat, som efter opløsning er egnet til injektion, og som er mere virkningsfuldt sammenlignet med konventionelle urokinase-5 injektionspræparater, og dette formål opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen som allerede defineret ovenfor.
Ifølge britisk patentskrift nr. 1.408.990 kan den enzymatiske aktivitet af urokinase forøges, når man i en vandig urokinaseopløsning inkorporerer en aminosyre, et 10 aminosukker eller et kationisk overfladeaktivt middel, men der oplyses intet om, hvorvidt lyofiliseret urokinase er stabil eller ej, når en vandig urokinaseopløsning indeholdende mannitol eller albumin lyofiliseres. Som det fremgår af de i det følgende refererede sammenligningsforsøg, er rest-15 aktiviteten af urokinase særdeles lav efter 1 måned ved 50°C, når der anvendes en lyofiliseret urokinase opnået ved lyofilisering af en urokinaseopløsning ifølge det britiske patentskrift.
Ifølge den foreliggende opfindelse har det vist 20 sig, at når en vandig urokinaseopløsning indeholdende HSA og én eller flere polære aminosyrer eller salte deraf lyofiliseres - under overholdelse af det angivne forhold mellem HSA og aminosyreforbindelse på den ene side og mængden af urokinase på den anden side - stabiliseres den lyofiliserede 25 urokinase uventet på grund af en synergistisk effekt af stabilisatorerne. Der er intet i det britiske patentskrift, der antyder, at en sådan effekt kunne opnås, og man kunne heller ikke forvente sådanne resultater ved den individuelle anvendelse af HSA eller af en polær aminosyre alene.
30 I det nævnte britiske patentskrift er der tale om stabiliteten af urokinase i den opløste tilstand ved et urokinase-rensningstrin. Stabiliteten af urokinase i den lyofiliserede tilstand, opnået ved lyofilisering af en vandig urokinaseopløsning indeholdende glutaminsyre som sta-35 bilisator (GB-PS 1.408.990), og stabiliteten af urokinase opnået ved lyofilisering af en vandig opløsning, der kun indeholder HSA som stabilisator, er blevet undersøgt, jfr.
o 3 U7S12 eksempel A i det følgende referat af sammenligningsforsøg.
I begge tilfælde er urokinasen meget instabil i den lyofi-liserede tilstand, medens den er stabil, når fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse anvendes.
5 I det nævnte britiske patentskrift omtales det, at D-glucosamin har en stabiliserende virkning på urokinase, der befinder sig i vandig opløsning. Når man imidlertid sætter D-glucosamin til en urokinaseopløsning indeholdende HSA i stedet for en polær aminosyre, bliver stabiliteten af 10 urokinasen i den lyofiliserede tilstand meget ringe, jfr. eksempel B i det følgende referat af sammenligningsforsøg.
Sammenligningsforsøg.
Eksempel A.
15 Til sammenligning af stabiliteten af urokinase ved lyofilisering ved anvendelse af forskellige stabilisatorer benyttes de følgende prøver, og restaktiviteten efter opbevaring i 5 dage ved stuetemperatur i opløst tilstand og tillige efter opbevaring i 1 måned ved 50°C i lyofiliseret 20 tilstand bestemmes ved den fibrinolytiske metode. Resultaterne fremgår af den følgende tabel.
Prøve nr. 1 Kontrol (phosphatpufferopløsning indeholdende 6000 I.U. urokinase pr. ml; pH=7,0; 0,025 mol).
25 Prøve nr. 2 Som stabilisator anvendes glutaminsyre som en aminosyre (phosphatpuffferopløsning indeholdende 6000 I.U. urokinase pr. ml og 2 mg glutaminsyre pr.
30 ml; pH=7,0; 0,025 mol)
Prøve nr. 3 Konventionel Urokinaseinjek-
tionsopløsning (phosphatpufferopløsning indeholdende 6000 I.U. urokinase pr. ml og 10 mg HSA
35 pr. ml; pH=7,0; 0,025 mol).
Prøve nr. 4 Urokinasepræparat fremstillet ifølge opfindelsen (phosphatpufferopløsning indeholdende 6000 I.U. urokinase 4 o 147812
Prøve nr. 4 pr. ml, 2 mg glutaminsyre pr.
f-OI^Sat- ml og 10 mg HSA pr. ml; pH=7,0; 0,025 mol).
5 Tabel.
X.Opbevaring’ Restaktivitet i %
PrøveX. Efter opbevaring i Efter opbevaring i X. 5 dage ved stuetem- 1 måned ved 50°C i X. peratur i opløst lyofiliseret til- 10 X. tilstand stand___ 1 96 46 2 98 49 3 86 72 15 4 82 96
Prøverne nr. 1, 2 og 3 er stabile i opløst tilstand, men ustabile i lyofiliseret tilstand. Prøve nr. 4 er stabil i såvel opløst som lyofiliseret tilstand.
20
Eksempel B.
En phosphatpufferopløsning indeholdende 6600 I.U. urokinase pr. ml, 10 mg HSA pr. ml og 10 mg D-glucosamin pr. ml lyofiliseres og opbevares i 15 dage ved 50°C, hvorpå 25 restaktiviteten bestemmes ved den fibrinolytiske metode. Restaktiviteten er så lav som 5%, dvs. at urokinasen er særdeles ustabil.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen sættes HSA og en polær aminosyre eller et salt deraf til en vandig 30 urokinaseopløsning inden lyofiliseringen, hvorefter den dannede opløsning lyofiliseres. En sådan kombination har en specifik virkning, som ikke er konstateret med kombinationer af nogen andre stoffer. Det omhandlede præparats specifikke og synergistiske stabiliserende virkning er be-35 skrevet detaljeret i det følgende.
Det omhandlede kombinerede stabiliseringsmiddels stabiliserende virkning kan kun konstateres specifikt ved 5
O
147812 kombination af HSA og en polær aminosyre eller et salt deraf, og der er ikke konstateret en sådan bemærkelsesværdig stabiliserende virkning som den ovennævnte selv ved kombination af HSA med andre valgfri ikke-polære aminosy-5 rer, som f.eks. cystein, leucin, methionin og lignende.
De "polære aminosyrer", som her henvises til, er baseret på klassifikationen beskrevet i "Physics of Enzyme" (af M.V. Volkenshtein, oversat til japansk af Toyokazu Tanaka og udgivet af Misuzu Shobo Co., 1972) og indbefatter 10 sådanne aminosyrer, hvis samlede egenskaber er mere hydrofile, som f.eks. Arg, Asp, AspCN^), Glu, Glu(NH2), His, Lys,
Ser og Thr. De "ikke-polære aminosyrer", som her henvises til, er også baseret på den ovennævnte klassifikation og er sådanne aminosyrer, hvis samlede egenskaber er mere hydrofobe.
15 Den nævnte kombinations stabiliserende yirkning kan, såfremt HSA er til stede i tilstrækkeligt store mængder, opnås med små mængder aminosyreforbindelser, eller omvendt, såfremt aminosyreforbindelserne er til stede i tilstrækkelig store mængder, med små mængder HSA. Dette betyder imid-20 lertid ikke, at mængden af en af de to komponenter i noget af tilfældene kan være meget lille. Det er således som allerede angivet nødvendigt, at den samlede mængde af HSA og aminosyreforbindelser i det kombinerede stabiliseringsmiddel i forhold til urokinase er 10-50 mg pr. 6.000-60.000 interna-25 tionale enheder (IU) urokinase. Vægtforholdet mellem HSA og aminosyreforbindelserne er ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt 1 : 0,05 til 1 : 10, fortrinsvis 1 : 0,1 til 1:4.
Når mængden af urokinase er større eller mindre end 6.000 IU, bør mængden af HSA og aminosyreforbindelser forøges eller 30 mindskes inden for det ovenfor anførte område.
Blandt de forskellige aminosyreforbindelser, som er anvendelige i kombination med HSA ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, har glutaminsyre eller natriumsaltet deraf, threonin, arginin og histidin ifølge 35 opfindelsen de kraftigst stabiliserende virkninger.
O
6 147812 Når eksempelvis i tilfælde af threonin et kombineret stabiliseringsmiddel indeholder enten 5 mg threonin og 10 mg HSA eller 5 mg HSA og 20 mg threonin, har urokinase en residualstyrke på 98 procent af den 5 oprindelige værdi, i begge tilfælde efter at være blevet opbevaret i én måned ved 50°C. Blandt de ovenfor anførte aminosyreforbindelser er glutaminsyre særlig virkningsfuld. Således forøges den stabiliserende virkning af 10 mg HSA signifikant ved tilsætning af 1 mg glu-10 taminsyre, og den bliver tilstrækkelig høj ved tilsætning af 2 mg. Således udmærker glutaminsyre sig ved at være virkningsfuld i selv små mængder.
Endvidere har det overraskende vist sig, 15 at det her omhandlede glutaminsyreholdige præparat også har en fremragende karakteristisk egenskab ved thrombolytisk virkning. Ved bedømmelse af thrombolytisk virkning ved hjælp af Chandler's løkke-fremgangsmåde, som afspejler 20 den thrombolytiske virkning in vivo på den mest direkte måde blandt forskellige forsøgsmetoder in vitro, viser det sig, at det her omhandlede glutaminsyreindeholdende præparat har en udpræget højere thrombolytisk virkning end konventionelle 25 præparater. Dette viser klart, hvor stor klinisk betydning den foreliggende opfindelse har.
Opfindelsen forklares nærmere i det følgende med henvisning til forsøgseksempler. I de følgende eksempler undersøges urokinasevirkningen 30 ved fibrinolysemetoden og udtrykkes i form af internationale enheder (IU).
7 147812
O
Forsøgseksempel 1 Påvisning af det her omhandlede, kombinerede stabiliseringsmiddels specifikke stabiliserende virk-5 ning.
HSA sættes til en vandig opløsning af renset urokinase og fortyndes med 0,025 M phosphatpufferopløsning med pH 7,0 til fremstilling af en uro-kinaseopløsning med en styrke på 6.000 IU/ml og indeholdende 10 mg/ml HSA. Til hver 1 ml af opløsningen sættes respektive mængder tilsætningsstoffer såsom aminosyrer. Hver af de dannede opløsninger lyofilise-res i et hætteglas. På lignende måde som beskrevet ovenfor lyofiliseres hætteglas indeholdende urokinase og 10 mg HSA, 20 mg mannitol, 2 mg glutaminsyre, 10 mg natriumglutamat eller 10 mg threonin. Desuden fremstilles et hætteglas, som kun indeholder lyo-filiseret renset urokinase. De lyofiliserede prøver opbevares i en termostat ved 50°C, og stabiliteten af hver prøve testes. De fremkomne resul- 20 tater er anført i tabel I.
δ 147812 ο
Tabel I
| Residual- 3tyrke efter Dpbevaring i 5 L måned ved ________Adjuvans 50°C (¾) | glu (2 mg) 96
Urokinase'- I HSA glu-Na (10 mg) 99 pragaarat j + Thr (10 mg) 98 10 fremstillet jpolær HSA His (10 mg) 10 0 ved frem- amino- (10 mg) Ser (10 mg) 90 gangsmåden syre GlufNH^) (10 mg] 90 ifølge qp- Asp (4 mg) 90 findelsen_____Arg (10 mg)__97_ 15 HSA Cys (3 mg) 67 + HSA Leu (10 mg) 70 ikke- 10 mg) Met (10 mg) 71 polær . Sarrmenlig- j aminosyre______ 20 ning ! ,. HSA (10 mg) 72 |Adjuvan- I ser til- mannitol (20 mg) 44 sat hver Glu {2 } 49 for sig
Glu-Na (10 mg) 70 j__Thr (10 mg____51_
25 I
i ingen til-· 46 i i sætning
I_i_^^_L
Forsøgseksempel 2 30 Optimal komponentmængde af det her om handlede, kombinerede stabiliseringsmiddel: På lignende måde som i forsøgseksempel 1 fremstilles hætteglas indeholdende lyofiliseret urokinase, HSA og en polær aminosyre i varierede 35 mængder. Efter opbevaring ved 50°C i én måned testes hver beholder for stabilitet. De fremkomne resultater er anført i tabel II.
O
9 147812 c
Tabel II
Residual- _Komponentmængde_ styrke efter c
Indhold opbevaring i
Indhold af af polær 1 måned ved HSA__aminosyre__50°C (%)_
Glu intet 80 40 mg 2 mg 92 8 mg 96
Glu intet 72 1 mg 92 10 mg 2 mg 96 3 mg 98 5 mg 98
Glu intet 72 20 _ 5 mg 98 5 mg „ Glu-Na intet 72 25 5 mg 98 10 mg 10 mg 99 2 0 mg 96 10 147812 o
Tabel II (fortsat)
Residual- ,___Komponentmængde_________ styrke efter 5 Indhold opbevaring i
Indhold af af polær 1 måned ved HSA__aminosyre__50°C (¾)_
Glu-Na intet 72 5 mg 96 10 5 mg 10 mg 98 20 mg 98
Thr intet 72 5 mg 98 15 10 mg 10 mg 98 20 mg 98 i i -I---- | Thr intet 72 | 5 mg 96 20 5 mg · 10 mg 98 | 20 mg 98 __ I __ 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Forsøgseksempel 3 2
Sammenligning af thrombolytisk virkning: 3
Med henblik på at beregne det her omhandlede præ 4 parats faktiske thrombolytiske virkning in vivo sammen 5 lignes den thrombolytiske virkning af det her omhandlede 6 præparat med virkningen af det konventionelle præparat ved Chandler's løkke-fremgangsmåde ifølge Kitamura et al.
7 (Note 1). De fremkomne resultater er anført i tabel 8 III. Det her omhandlede præparat indeholdende 10 mg HSA og 2 mg glutaminsyre har en væsentlig kraftigere thrombo- 9 lytisk virkning end et konventionelt præparat med den samme urokinasestyrke på 6.000 IU/hætteglas, som ikke 147812 11 indeholder glutaminsyre. Forsøget gennemføres ved anvendelse af frisk kaninblod. Enzymmængden reguleres ved fortynding af hvert hætteglas, således at slutstyrken bliver på 150 IU/ml blod.
5
Tabel III
Thrombolyse (%) 10____(note 3)_
Glutaminsyre- holdigt præparat i (note 2) 47,1 (note 4) 15
Konventionelt præparat 25,8 (note 4) 20 Note 1: Kitamura et al., "YAKKYOKU" (Practical
Pharmacy), Vol. 25, No. 10, s. 77 (1974).
Note 2: Begge prøver fremstilles ud fra den samme rensede urokinaseopløsning. Styrken og sammensætningen af hvert hætteglas er som følger: Glutamin-25 syreholdigt præparat: 6.000 IU/hætteglas (indeholdende 10 mg HSA og 2 mg glutaminsyre). Konventionelt præparat: 6.000 IU/hætteglas (indeholdende 10 mg HSA).
Note 3: Procent thrombolyse i hver prøve bestemmes ved henføring til vægten af resterende throm-30 bii fremkommet ved tilsætning af fysiologisk saltopløsning i stedet for enzymopløsning.
Note 4: Gennemsnitsværdi af 15 prøver.
Lyofiliserede urokinasepræparater kan fremstilles 35 som angivet i de følgende eksempler.
12 147812
Eksempel 1 I ca. 1 ml af en 0,025 M phosphatpufferopløsning med pH 7,0 opløses 6.000 IU urokinase, 10 mg HSA og 2 mg glutaminsyre. Efter bakteriefiltrering hældes 5 opløsningen i et hætteglas og lyofiliseres til dannelse af et urokinaseinjektionspræparat indeholdende 10 mg HSA og 2 mg glutaminsyre og med en styrke på 6.000 IU.
10 Eksempel 2 På lignende måde som i eksempel 1 fremstilles et urokinaseinjektionspræparat indeholdende 10 mg HSA og 10 mg natriumglutamat og med en styrke på 6.000 IU.
15
Eksempel 3 På lignende måde som i eksempel 1 fremstilles et urokinaseinjektionspræparat indeholdende 10 mg 20 HSA og 10 mg histidin og med en styrke på 6.000 IU.
Eksempel 4 På lignende måde som i eksempel 1 fremstilles 25 et urokinaseinjektionspræparat indeholdende 10 mg HSA og 10 mg threonin og med en styrke på 6.000 IU.
Eksempel 5 30 På lignende måde som i eksempel 1 fremstilles et urokinaseinjektionspræparat indeholdende 5 mg HSA og 5 mg threonin og med en styrke på 6.000 IU.
13 147812
Eksempel 6 På lignende måde som i eksempel 1 fremstilles et urokinaseinjektionspræparat indeholdende 10 mg HSA og 2 mg threonin og med en styrke på 60.000 5 IU.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5682678 | 1978-05-12 | ||
JP5682678A JPS54147916A (en) | 1978-05-12 | 1978-05-12 | Preparation of urokinase injection |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK195079A DK195079A (da) | 1979-11-13 |
DK147812B true DK147812B (da) | 1984-12-17 |
Family
ID=13038173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK195079AA DK147812B (da) | 1978-05-12 | 1979-05-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt lyofiliseret urokinasepraeparat |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4244943A (da) |
JP (1) | JPS54147916A (da) |
CA (1) | CA1115206A (da) |
CH (1) | CH641046A5 (da) |
DE (1) | DE2917899A1 (da) |
DK (1) | DK147812B (da) |
FR (1) | FR2425245A1 (da) |
GB (1) | GB2021412B (da) |
IT (1) | IT7949032A0 (da) |
SE (1) | SE7904118L (da) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5813521A (ja) * | 1981-07-16 | 1983-01-26 | Green Cross Corp:The | ミエロペルオキシダ−ゼの粉末製剤 |
US4350659A (en) * | 1981-07-30 | 1982-09-21 | Corning Glass Works | Stabilization of sensitive biologically active intermediate metabolites such as folic acid derivatives |
JPS59139323A (ja) * | 1983-01-28 | 1984-08-10 | Green Cross Corp:The | ウロキナ−ゼ乾燥製剤 |
SU1128601A1 (ru) * | 1983-05-10 | 1985-07-15 | Всесоюзный кардиологический научный центр АМН СССР | Урокиназа,иммобилизированна на фибриногене |
JPS6051119A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Green Cross Corp:The | ウロキナ−ゼ乾燥製剤 |
JPS61111684A (ja) * | 1984-11-05 | 1986-05-29 | Terumo Corp | 精製されたウロキナ−ゼ複合体の製造方法 |
JPS61124383A (ja) * | 1984-11-16 | 1986-06-12 | Unitika Ltd | 固定化線維素溶解活性酵素の安定化法 |
EP0208785B1 (en) * | 1985-01-14 | 1992-12-30 | Shiseido Company Limited | Fibrinophilic urokinase complex and process for its preparation |
CA1336585C (en) * | 1985-04-16 | 1995-08-08 | Kazuo Morimoto | Method of stabilizing urokinase precursor and dry preparation containing said precursor |
JPS61238732A (ja) * | 1985-04-16 | 1986-10-24 | Green Cross Corp:The | ウロキナーゼ前駆体乾燥製剤 |
NZ217844A (en) * | 1985-10-11 | 1989-10-27 | Sumitomo Pharma | A sustained release pharmaceutical composition containing silicone elastomer and an albumin |
JP2708749B2 (ja) * | 1987-08-10 | 1998-02-04 | エーザイ株式会社 | 修飾型tPA含有注射用組成物 |
WO1990001334A1 (en) * | 1988-08-05 | 1990-02-22 | Codon | Formulations for plasminogen activator using aspartate |
US4980165A (en) * | 1989-01-27 | 1990-12-25 | Genetics Institute, Inc. | Pharmaceutical formulations of plasminogen activator proteins |
JPH02268681A (ja) * | 1989-04-07 | 1990-11-02 | Green Cross Corp:The | ウロキナーゼ前駆体の安定化方法及び乾燥製剤 |
ATE135200T1 (de) * | 1989-05-17 | 1996-03-15 | Res Corp Technologies Inc | Verfahren und zusammensetzung zur thrombosebehandlung beim säugetier |
DE69012675T2 (de) * | 1989-06-30 | 1995-05-04 | Ucar Carbon Tech | Graphitfolie. |
EP2236617A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-06 | Leukocare Ag | Methods of terminal sterilization of biofunctional compositions |
RU2739078C2 (ru) | 2010-04-27 | 2020-12-21 | ЭсСиАйЭл Текнолоджи ГмбХ | Стабильные водные композиции белка MIA/CD-RAP |
CN104906054B (zh) * | 2015-06-15 | 2017-08-25 | 武汉人福药业有限责任公司 | 一种尿激酶冻干剂的制备方法 |
CN111450052A (zh) * | 2020-04-22 | 2020-07-28 | 南京南大药业有限责任公司 | 一种尿激酶注射液制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE665076A (da) * | 1963-12-23 | 1965-12-08 | ||
JPS5137343B2 (da) * | 1972-12-07 | 1976-10-15 |
-
1978
- 1978-05-12 JP JP5682678A patent/JPS54147916A/ja active Pending
-
1979
- 1979-05-03 DE DE19792917899 patent/DE2917899A1/de not_active Withdrawn
- 1979-05-09 US US06/037,280 patent/US4244943A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-05-10 DK DK195079AA patent/DK147812B/da not_active Application Discontinuation
- 1979-05-10 CH CH438379A patent/CH641046A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-10 SE SE7904118A patent/SE7904118L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-10 FR FR7911841A patent/FR2425245A1/fr active Granted
- 1979-05-10 GB GB7916251A patent/GB2021412B/en not_active Expired
- 1979-05-11 IT IT7949032A patent/IT7949032A0/it unknown
- 1979-05-11 CA CA327,420A patent/CA1115206A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2021412A (en) | 1979-12-05 |
JPS54147916A (en) | 1979-11-19 |
IT7949032A0 (it) | 1979-05-11 |
FR2425245A1 (fr) | 1979-12-07 |
CH641046A5 (de) | 1984-02-15 |
US4244943A (en) | 1981-01-13 |
CA1115206A (en) | 1981-12-29 |
FR2425245B1 (da) | 1983-03-11 |
GB2021412B (en) | 1982-08-25 |
DE2917899A1 (de) | 1979-11-22 |
SE7904118L (sv) | 1979-11-13 |
DK195079A (da) | 1979-11-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK147812B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt lyofiliseret urokinasepraeparat | |
US5945098A (en) | Stable intravenously-administrable immune globulin preparation | |
US5130244A (en) | Stable aqueous thrombin solution | |
US7803911B2 (en) | Dried blood factor composition comprising trehalose | |
US7381796B2 (en) | Dried blood factor composition comprising trehalose | |
US4374763A (en) | Method for producing gamma-globulin for use in intravenous administration and method for producing a pharmaceutical preparation thereof | |
CA2171266C (en) | Stable transglutaminase preparations and processes for producing them | |
WO1993001835A1 (en) | Stabilized human monoclonal antibody preparation | |
AU738413B2 (en) | Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition | |
JPS63165328A (ja) | 組織タンパクpp4含有医薬 | |
KR950010321B1 (ko) | 인간 트롬빈 제제의 가열처리방법 | |
US4555401A (en) | Live mumps vaccine and method of stabilizing the same | |
JPH0222233A (ja) | スーパーオキシドディスムターゼ組成物 | |
JP2002533473A (ja) | 微生物起源のヒアルロン酸分解酵素を含有する薬学的配合物 | |
US2978385A (en) | Stabilized chymotrypsin solution | |
Edwards et al. | Comparison of solubility properties of α-paramyosin, β-paramyosin, and acid-extracted paramyosin | |
JPS6059000A (ja) | インタ−フェロンの安定化方法 | |
JPH04198195A (ja) | Cpb―iの安定化方法及び製剤組成物 | |
JP2722143B2 (ja) | トリプシンインヒビター含有凍結乾燥製剤 | |
JP2971680B2 (ja) | 組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物 | |
SU1084024A1 (ru) | Состав дл стабилизации стрептокиназы | |
JP2861655B2 (ja) | ヒト尿性トリプシンインヒビター含有液状製剤及びその製造方法 | |
JPS59139323A (ja) | ウロキナ−ゼ乾燥製剤 | |
JP2717638B2 (ja) | 人血液凝固第ix因子含有製剤 | |
JPH04198196A (ja) | Cpb―iの安定化方法及びこの製剤組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PHB | Application deemed withdrawn due to non-payment or other reasons |