JP2002520373A - モノホスホリルリピドａを含有するアジュバントおよびワクチン組成物 - Google Patents
モノホスホリルリピドａを含有するアジュバントおよびワクチン組成物Info
- Publication number
- JP2002520373A JP2002520373A JP2000559878A JP2000559878A JP2002520373A JP 2002520373 A JP2002520373 A JP 2002520373A JP 2000559878 A JP2000559878 A JP 2000559878A JP 2000559878 A JP2000559878 A JP 2000559878A JP 2002520373 A JP2002520373 A JP 2002520373A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aqueous
- monophosphoryl lipid
- colloidal suspension
- sugar
- aqueous colloidal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55583—Polysaccharides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明はモノホスホリルリピドＡ、糖および場合によりアミンに基づく表面活性剤のアジュバントおよびワクチン組成物に関し、これは凍結そして解凍した時、または凍結乾燥そして再構成した時に、分光光度的に測定される88％以上の光透過を有するコロイド懸濁液を再形成する。
Description
【０００１】
発明の背景 １．発明の分野 本発明は、改良されたアジュバントおよびワクチン組成物、該改良されたアジ
ュバントおよびワクチン組成物の調製法ならびに改良された組成物の使用法に関
する。
ュバントおよびワクチン組成物の調製法ならびに改良された組成物の使用法に関
する。
【０００２】 ２．従来技術の説明 従来のワクチンは長年、ヒトおよび動物を多種多様な感染症から保護するため
に使用されてきた。典型的には、このような従来のワクチンは弱毒化病原体、死
んだ病原体または病原体の免疫原成分を初めとする１種以上の抗原を含む。幾つ
かのワクチンは抗原（１つまたは複数）を単独で使用して防御免疫反応を誘導す
ることができる。他のワクチンでは抗原（１つまたは複数）を、１種以上のアジ
ュバントと一緒に使用して抗原の免疫原性を強化することができる。当該技術分
野で既知のそのようなアジュバントの１つはモノホスホリルリピドＡであり、こ
れはサルモネラ ミネソタ（Salmonella minnesota） R595のリポ多糖から誘導さ
れている。当該技術分野ではモノホスホリルリピドＡは水性の環境でそれ自体が
自然に凝集する脂質性材料であると知られている。さらに凝集したモノホスホリ
ルリピドＡは刺激性が低いという、凝集の程度が免疫賦活物としてのモノホスホ
リルリピドＡの活性に影響を有することが知られている。
に使用されてきた。典型的には、このような従来のワクチンは弱毒化病原体、死
んだ病原体または病原体の免疫原成分を初めとする１種以上の抗原を含む。幾つ
かのワクチンは抗原（１つまたは複数）を単独で使用して防御免疫反応を誘導す
ることができる。他のワクチンでは抗原（１つまたは複数）を、１種以上のアジ
ュバントと一緒に使用して抗原の免疫原性を強化することができる。当該技術分
野で既知のそのようなアジュバントの１つはモノホスホリルリピドＡであり、こ
れはサルモネラ ミネソタ（Salmonella minnesota） R595のリポ多糖から誘導さ
れている。当該技術分野ではモノホスホリルリピドＡは水性の環境でそれ自体が
自然に凝集する脂質性材料であると知られている。さらに凝集したモノホスホリ
ルリピドＡは刺激性が低いという、凝集の程度が免疫賦活物としてのモノホスホ
リルリピドＡの活性に影響を有することが知られている。
【０００３】 モノホスホリルリピドＡは、典型的には凍結乾燥した白色粉末状のトリエチル
アミン塩として得られる。大変疎水性であるために凍結乾燥したモノホスホリル
リピドＡは水で再構成した時に直ちに透明溶液を形成しないが、代わりによどみ
（settled out）、静置するとさらに凝集する異なるサイズの可視の白色粒子の
濁った混合物を生じる。モノホスホリルリピドＡの許容できる水性調製物を作成
するために、凍結乾燥したモノホスホリルリピドＡのトリエチルアミン塩を１〜
２mg/mL（重量／容量）で、0.2％のトリエチルアミンを含有する水に懸濁し、懸
濁液を65〜70℃まで加熱し、次に混合物を超音波処理することが知られている。
わずかに乳光を放つか、または透明である生成した水性調製物は、水性のコロイ
ド懸濁液である。トリエチルアミンはモノホスホリルリピドＡの可溶化を助け、
そして同量のトリエタノールアミンと交換してもよい。
アミン塩として得られる。大変疎水性であるために凍結乾燥したモノホスホリル
リピドＡは水で再構成した時に直ちに透明溶液を形成しないが、代わりによどみ
（settled out）、静置するとさらに凝集する異なるサイズの可視の白色粒子の
濁った混合物を生じる。モノホスホリルリピドＡの許容できる水性調製物を作成
するために、凍結乾燥したモノホスホリルリピドＡのトリエチルアミン塩を１〜
２mg/mL（重量／容量）で、0.2％のトリエチルアミンを含有する水に懸濁し、懸
濁液を65〜70℃まで加熱し、次に混合物を超音波処理することが知られている。
わずかに乳光を放つか、または透明である生成した水性調製物は、水性のコロイ
ド懸濁液である。トリエチルアミンはモノホスホリルリピドＡの可溶化を助け、
そして同量のトリエタノールアミンと交換してもよい。
【０００４】 しかし前述のように調製されたモノホスホリルリピドＡの水性調製物は凍結そ
して解凍した時、モノホスホリルリピドＡが凝集し、外観が超音波処理前のモノ
ホスホリルリピドＡの濁った混合物に極めて似た濁った混合物を生じる。同様に
、前述のモノホスホリルリピドＡの水性調製物を凍結乾燥し、そして次に再水和
する時も、結果は凝集したモノホスホリルリピドＡの濁った混合物である。
して解凍した時、モノホスホリルリピドＡが凝集し、外観が超音波処理前のモノ
ホスホリルリピドＡの濁った混合物に極めて似た濁った混合物を生じる。同様に
、前述のモノホスホリルリピドＡの水性調製物を凍結乾燥し、そして次に再水和
する時も、結果は凝集したモノホスホリルリピドＡの濁った混合物である。
【０００５】 発明の要約 本発明は当該技術分野にモノホスホリルリピドＡを含有する凍結乾燥した組成
物を提供することであり、この組成物は強化された再構成の特徴を表し、しかも
従来技術のよどみおよび凝集の問題を回避する。特に本発明はモノホスホリルリ
ピドＡ、糖および場合により加えるアミンに基づく表面活性剤を含んで成る凍結
乾燥組成物を提供し、そして水性の希釈剤を用いて再構成または再水和されて、
さらに超音波処理することなく分光光度的に測定した時に少なくとも88％の光透
過を有するモノホスホリルリピドＡの水性コロイド懸濁液を形成することができ
る。本発明の凍結乾燥組成物は、最高約５重量％のモノホスホリルリピドＡ、約
70重量％より多い糖および約０〜約30重量％の場合により加えるアミンに基づく
表面活性剤を含んで成り、該重量％はモノホスホリルリピドＡ、糖および存在す
る場合には、アミンに基づく表面活性剤の総重量に基づく。好ましくは本発明の
凍結乾燥した組成物は、最高約５重量％の量のモノホスホリルリピドＡ、約70〜
約99.99重量％の糖および約０〜約28重量％の場合により加えるアミンに基づく
表面活性剤を含んで成る。より好ましくは本発明の凍結乾燥した組成物は、最高
約４重量％のモノホスホリルリピドＡ、約75〜約99.99重量％の糖および約０〜
約22重量％の場合により加えるアミンに基づく表面活性剤を含んで成る。凍結乾
燥組成物はさらに免疫学的に効果的な量の抗原(1つまたは複数)を含むことがで
きる。本発明の凍結乾燥組成物は、水性希釈剤を用いて１mlの水性希釈剤あたり
最高約210mgの凍結乾燥組成物、好ましくは１mlの水性希釈剤あたり約10mgの凍
結乾燥組成物から１mlの水性希釈剤あたり最高約210mgの凍結乾燥組成物の濃度
を再構成または再水和し、さらに超音波処理することなく水性コロイド懸濁液を
形成することができる。
物を提供することであり、この組成物は強化された再構成の特徴を表し、しかも
従来技術のよどみおよび凝集の問題を回避する。特に本発明はモノホスホリルリ
ピドＡ、糖および場合により加えるアミンに基づく表面活性剤を含んで成る凍結
乾燥組成物を提供し、そして水性の希釈剤を用いて再構成または再水和されて、
さらに超音波処理することなく分光光度的に測定した時に少なくとも88％の光透
過を有するモノホスホリルリピドＡの水性コロイド懸濁液を形成することができ
る。本発明の凍結乾燥組成物は、最高約５重量％のモノホスホリルリピドＡ、約
70重量％より多い糖および約０〜約30重量％の場合により加えるアミンに基づく
表面活性剤を含んで成り、該重量％はモノホスホリルリピドＡ、糖および存在す
る場合には、アミンに基づく表面活性剤の総重量に基づく。好ましくは本発明の
凍結乾燥した組成物は、最高約５重量％の量のモノホスホリルリピドＡ、約70〜
約99.99重量％の糖および約０〜約28重量％の場合により加えるアミンに基づく
表面活性剤を含んで成る。より好ましくは本発明の凍結乾燥した組成物は、最高
約４重量％のモノホスホリルリピドＡ、約75〜約99.99重量％の糖および約０〜
約22重量％の場合により加えるアミンに基づく表面活性剤を含んで成る。凍結乾
燥組成物はさらに免疫学的に効果的な量の抗原(1つまたは複数)を含むことがで
きる。本発明の凍結乾燥組成物は、水性希釈剤を用いて１mlの水性希釈剤あたり
最高約210mgの凍結乾燥組成物、好ましくは１mlの水性希釈剤あたり約10mgの凍
結乾燥組成物から１mlの水性希釈剤あたり最高約210mgの凍結乾燥組成物の濃度
を再構成または再水和し、さらに超音波処理することなく水性コロイド懸濁液を
形成することができる。
【０００６】 本発明の別の観点は、モノホスホリルリピドＡの水性コロイド懸濁液の調製法
であり、ここで水性コロイド懸濁液は保存のために凍結され、そして次に使用す
るために従来技術で既知のよどみおよび凝集の問題無しに解凍される。この方法
によりモノホスホリルリピドＡは水性希釈剤および場合によりアミンに基づく表
面活性剤および場合により抗原（１つまたは複数）と混合される。水性コロイド
懸濁液はこれから詳細に記載するように場合により加熱しながら超音波処理を行
うことにより、または他の既知の方法により形成される。約10mg/ml〜約200mg/m
lの量の糖は、水性コロイド懸濁液が形成する前または後のいずれかで混合物に
加えられる。糖は固体状または水溶液状でよい。生成した水性コロイド懸濁液は
凍結することができる。凍結した水性コロイド懸濁液の解凍はさらに超音波処理
することなく、分光光度的に測定した時に88％以上の光透過を有するモノホスホ
リルリピドＡの水性コロイド懸濁液を可能とする。これから記載する抗原（１つ
または複数）は、解凍した水性コロイド懸濁液に加えて、脊椎動物に投与するこ
とができるワクチン組成物を形成することができる。あるいは水性コロイド懸濁
液が凍結前に抗原を含むならば、ワクチン組成物を解凍し、そして脊椎動物に投
与することができる。
であり、ここで水性コロイド懸濁液は保存のために凍結され、そして次に使用す
るために従来技術で既知のよどみおよび凝集の問題無しに解凍される。この方法
によりモノホスホリルリピドＡは水性希釈剤および場合によりアミンに基づく表
面活性剤および場合により抗原（１つまたは複数）と混合される。水性コロイド
懸濁液はこれから詳細に記載するように場合により加熱しながら超音波処理を行
うことにより、または他の既知の方法により形成される。約10mg/ml〜約200mg/m
lの量の糖は、水性コロイド懸濁液が形成する前または後のいずれかで混合物に
加えられる。糖は固体状または水溶液状でよい。生成した水性コロイド懸濁液は
凍結することができる。凍結した水性コロイド懸濁液の解凍はさらに超音波処理
することなく、分光光度的に測定した時に88％以上の光透過を有するモノホスホ
リルリピドＡの水性コロイド懸濁液を可能とする。これから記載する抗原（１つ
または複数）は、解凍した水性コロイド懸濁液に加えて、脊椎動物に投与するこ
とができるワクチン組成物を形成することができる。あるいは水性コロイド懸濁
液が凍結前に抗原を含むならば、ワクチン組成物を解凍し、そして脊椎動物に投
与することができる。
【０００７】 本発明の水性コロイド懸濁液は、懸濁されたモノホスホリルリピドＡの粒子が
大変細かく分割されて存在するが、溶解した状態ではない液体懸濁液の特別な種
類である。本発明に従いモノホスホリルリピドＡ、糖および場合によりアミンに
基づく表面活性剤を含む水性コロイド懸濁液は、溶液ではなく真の懸濁液であり
、そして通例のモノホスホリルリピドＡとは異なりよどみおよび凝集する性質を
もたない。本発明の水性コロイド懸濁液の存在は光透過により決定することがで
きる。すなわち本発明のモノホスホリルリピドＡ、糖および場合によりアミンに
基づく表面活性剤を含有する水性コロイド懸濁液は、分光光度的に測定した時に
88％以上の光透過を現すものである。
大変細かく分割されて存在するが、溶解した状態ではない液体懸濁液の特別な種
類である。本発明に従いモノホスホリルリピドＡ、糖および場合によりアミンに
基づく表面活性剤を含む水性コロイド懸濁液は、溶液ではなく真の懸濁液であり
、そして通例のモノホスホリルリピドＡとは異なりよどみおよび凝集する性質を
もたない。本発明の水性コロイド懸濁液の存在は光透過により決定することがで
きる。すなわち本発明のモノホスホリルリピドＡ、糖および場合によりアミンに
基づく表面活性剤を含有する水性コロイド懸濁液は、分光光度的に測定した時に
88％以上の光透過を現すものである。
【０００８】 本発明は凍結または凍結乾燥前に、モノホスホリルリピドＡの水性コロイド懸
濁液に糖の添加を提供することにより従来技術のよどみおよび凝集の問題を解決
する。糖は水性コロイド懸濁液の形成前または後のいずれかで加えることができ
るが、懸濁液を凍結または凍結乾燥する前に加えなければならない。糖を凍結ま
たは凍結乾燥前に、モノホスホリルリピドＡの水性コロイド懸濁液に加えること
は、凍結後に解凍してさらに超音波処理することなく水性コロイド懸濁液にする
ことができるか、あるいは凍結乾燥後に適当な水性希釈剤で再構成し、そしてさ
らに超音波処理することなく上記の水性コロイド懸濁液にすることができる。適
当な糖は、単糖、デキストロース、マンノース、ガラクトースおよビフルクトー
スならびに二糖であるスクロース、ラクトース、イソマルトース、マルトースお
よびトレハロースを含む。糖の混合物、例えばスクロースおよびデキストロース
も使用することができる。このような糖はすべて毒性ではなく、そして医薬的に
許容できる。好適であるのは、スクロースおよびデキストロースである。糖は固
体または液体状態でよい。適当な水性希釈剤は水または塩水を含み、そして抗原
（１つまたは複数）も含むことができ、そしてさらに保存剤またはさらなるアジ
ュバント、あるいは他の医薬的に許容できる添加剤、賦形剤またはキャリアーを
含んでよい。適当なアミンに基づく表面活性剤は、トリエチルアミン（TEA）お
よびトリエタノールアミン(TEM）を含む。
濁液に糖の添加を提供することにより従来技術のよどみおよび凝集の問題を解決
する。糖は水性コロイド懸濁液の形成前または後のいずれかで加えることができ
るが、懸濁液を凍結または凍結乾燥する前に加えなければならない。糖を凍結ま
たは凍結乾燥前に、モノホスホリルリピドＡの水性コロイド懸濁液に加えること
は、凍結後に解凍してさらに超音波処理することなく水性コロイド懸濁液にする
ことができるか、あるいは凍結乾燥後に適当な水性希釈剤で再構成し、そしてさ
らに超音波処理することなく上記の水性コロイド懸濁液にすることができる。適
当な糖は、単糖、デキストロース、マンノース、ガラクトースおよビフルクトー
スならびに二糖であるスクロース、ラクトース、イソマルトース、マルトースお
よびトレハロースを含む。糖の混合物、例えばスクロースおよびデキストロース
も使用することができる。このような糖はすべて毒性ではなく、そして医薬的に
許容できる。好適であるのは、スクロースおよびデキストロースである。糖は固
体または液体状態でよい。適当な水性希釈剤は水または塩水を含み、そして抗原
（１つまたは複数）も含むことができ、そしてさらに保存剤またはさらなるアジ
ュバント、あるいは他の医薬的に許容できる添加剤、賦形剤またはキャリアーを
含んでよい。適当なアミンに基づく表面活性剤は、トリエチルアミン（TEA）お
よびトリエタノールアミン(TEM）を含む。
【０００９】 本発明のさらなる観点は再構成された、または再水和された水性コロイド懸濁
液であり、これはさらなる超音波処理工程を排除したにもかかわらず、上記の凍
結乾燥組成物を希釈剤を用いて再構成して得られる。上記のように本発明の以前
には、モノホスホリルリピドＡを含有する水性コロイド懸濁液を得るためには超
音波処理工程が必要であった。しかし水性希釈剤を上記の凍結乾燥組成物に加え
た時、さらに超音波処理をすることなくモノホスホリルリピドＡを含有する水性
コロイド懸濁液が得られることがわかった。そのようにして得た再構成した水性
コロイド懸濁液は分光光度的に測定した時に88％以上の光透過を現す。驚くべき
ことには、そのようにして得た再構成された水性コロイド懸濁液は凍結すること
ができ、そして解凍後に88％以上の光透過を現す水性コロイド懸濁液を再形成す
ることができる。本発明の再構成された水性コロイド懸濁液は１mlの水性希釈剤
あたり最高約2.5mgのモノホスホリルリピドＡ、１mlの水性希釈剤あたり約10〜2
00mgの糖および１mlの水性希釈剤あたり約０〜約６mgのアミンに基づく表面活性
剤を含んで成る。好ましくは本発明の再構成された水性コロイド懸濁液は１mlの
水性希釈剤あたり最高約2.0mgのモノホスホリルリピドＡ、１mlの水性希釈剤あ
たり約20〜150mgの糖および１mlの水性希釈剤あたり約０〜約３mgのアミンに基
づく表面活性剤を含んで成る。再構成された水性コロイド懸濁液はさらに、免疫
学的に効果的な量の抗原（１つまたは複数）を含んで成ることができる。適当な
糖、アミンに基づく表面活性剤および水性希釈剤は、上記の通りである。
液であり、これはさらなる超音波処理工程を排除したにもかかわらず、上記の凍
結乾燥組成物を希釈剤を用いて再構成して得られる。上記のように本発明の以前
には、モノホスホリルリピドＡを含有する水性コロイド懸濁液を得るためには超
音波処理工程が必要であった。しかし水性希釈剤を上記の凍結乾燥組成物に加え
た時、さらに超音波処理をすることなくモノホスホリルリピドＡを含有する水性
コロイド懸濁液が得られることがわかった。そのようにして得た再構成した水性
コロイド懸濁液は分光光度的に測定した時に88％以上の光透過を現す。驚くべき
ことには、そのようにして得た再構成された水性コロイド懸濁液は凍結すること
ができ、そして解凍後に88％以上の光透過を現す水性コロイド懸濁液を再形成す
ることができる。本発明の再構成された水性コロイド懸濁液は１mlの水性希釈剤
あたり最高約2.5mgのモノホスホリルリピドＡ、１mlの水性希釈剤あたり約10〜2
00mgの糖および１mlの水性希釈剤あたり約０〜約６mgのアミンに基づく表面活性
剤を含んで成る。好ましくは本発明の再構成された水性コロイド懸濁液は１mlの
水性希釈剤あたり最高約2.0mgのモノホスホリルリピドＡ、１mlの水性希釈剤あ
たり約20〜150mgの糖および１mlの水性希釈剤あたり約０〜約３mgのアミンに基
づく表面活性剤を含んで成る。再構成された水性コロイド懸濁液はさらに、免疫
学的に効果的な量の抗原（１つまたは複数）を含んで成ることができる。適当な
糖、アミンに基づく表面活性剤および水性希釈剤は、上記の通りである。
【００１０】 本発明のさらなる観点は、上記の凍結乾燥した組成物および再構成された水性
コロイド懸濁液を免疫学的に効果的な量の抗原（１つまたは複数）と組み合わせ
て含んで成るワクチン組成物である。効果的な量の抗原（１つまたは複数）は、
随意に水性希釈剤中に提供される。特にワクチン組成物はさらにバクテリア、ウ
イルス、寄生生物、癌細胞またはアレルゲンに由来するか、または生産される免
疫学的に効果的な量の抗原（１つまたは複数）を含んで成る。効果的な量の抗原
とは、動物またはヒトに投与した時に特異的な抗体または細胞性のエフェクター
メカニズムの生成により測定されるような免疫反応を誘起する抗原の量と定義す
る。免疫学的に効果的な量の抗原（１つまたは複数）は一般に、約１μg未満か
ら５mgである。効果的な量のモノホスホリルリピドＡアジュバントは、ワクチン
に加えた時にワクチン中の抗原（１つまたは複数）に対する免疫反応の規模また
は質または期間を強化するモノホスホリルリピドＡの量である。アジュバントで
あるモノホスホリルリピドＡの効果的な量は、約１μg〜約１mgの範囲である。
コロイド懸濁液を免疫学的に効果的な量の抗原（１つまたは複数）と組み合わせ
て含んで成るワクチン組成物である。効果的な量の抗原（１つまたは複数）は、
随意に水性希釈剤中に提供される。特にワクチン組成物はさらにバクテリア、ウ
イルス、寄生生物、癌細胞またはアレルゲンに由来するか、または生産される免
疫学的に効果的な量の抗原（１つまたは複数）を含んで成る。効果的な量の抗原
とは、動物またはヒトに投与した時に特異的な抗体または細胞性のエフェクター
メカニズムの生成により測定されるような免疫反応を誘起する抗原の量と定義す
る。免疫学的に効果的な量の抗原（１つまたは複数）は一般に、約１μg未満か
ら５mgである。効果的な量のモノホスホリルリピドＡアジュバントは、ワクチン
に加えた時にワクチン中の抗原（１つまたは複数）に対する免疫反応の規模また
は質または期間を強化するモノホスホリルリピドＡの量である。アジュバントで
あるモノホスホリルリピドＡの効果的な量は、約１μg〜約１mgの範囲である。
【００１１】 本発明のワクチン組成物に適する抗原は、抗原に暴露された脊椎動物中の物質
（entity）対して特異的に向けられた抗体または細胞性免疫反応を生成すること
ができる任意の物質を含む。１以上の抗原を使用することができる。抗原（１つ
または複数）は、ウイルス、バクテリア、マイコプラズマ、菌類、原生動物およ
び他の寄生生物を含む病原性微生物から誘導することができる。さらに抗原（１
つまたは複数）は、微生物以外の起源、例えば癌細胞またはアレルゲンから誘導
してもよい。抗原（１つまたは複数）は病原性病原体の全部または一部、あるい
は生物に付随しているタンパク質、糖タンパク質、糖脂質、多糖またはリポ多糖
の全部または一部でよく、あるいは抗原（１つまたは複数）はそのようなタンパ
ク質、糖タンパク質、糖脂質、多糖またはリポ多糖の全部または一部を模するポ
リペプチドまたは他の物質でもよい。
（entity）対して特異的に向けられた抗体または細胞性免疫反応を生成すること
ができる任意の物質を含む。１以上の抗原を使用することができる。抗原（１つ
または複数）は、ウイルス、バクテリア、マイコプラズマ、菌類、原生動物およ
び他の寄生生物を含む病原性微生物から誘導することができる。さらに抗原（１
つまたは複数）は、微生物以外の起源、例えば癌細胞またはアレルゲンから誘導
してもよい。抗原（１つまたは複数）は病原性病原体の全部または一部、あるい
は生物に付随しているタンパク質、糖タンパク質、糖脂質、多糖またはリポ多糖
の全部または一部でよく、あるいは抗原（１つまたは複数）はそのようなタンパ
ク質、糖タンパク質、糖脂質、多糖またはリポ多糖の全部または一部を模するポ
リペプチドまたは他の物質でもよい。
【００１２】 ワクチンを目的とする抗原を生産または誘導することができる病原性微生物は
、例えば医学微生物学（Medical Microbiology）、第２版、(1990)、J.C.Sherri
s（編集）、エルセビア サイエンス出版社（Elsevier Science Publishing Co.,
Inc.)、ニューヨーク、およびジンジャーの微生物学（Zinsser Microbiology）
、第20版、(1992)、W.K.Joklik et al.（編集）、プレンティス ホールのアペレ
トン＆ランジ出版部（Appleton & Lange Publishing Division of Prentice Hal
l）、エンジェル ウッド クリフス、ニュージャージーに掲げられているように
感染性疾患の分野において周知である。ヒトのワクチンに関して興味深い生物の
例は、クラミジア属（Chlamydia）、分類できないインフルエンザ菌（Haemophil
us influenza）、ヘリコバクタ ピロリ（Helicobacter pylori）、モラクセラ
カタラリス（Moraxella catarrhalis)、淋菌（Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎
菌（Neisseria meningitidis)、チフス菌（Salmonella typhi)、肺炎連鎖球菌（ Streptococcus pneumoniae ）、Ａ群連鎖球菌（Streptococcus）、Ｂ群連鎖球菌
（Streptococcus）、単純ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒト乳頭
腫ウイルス、インフルエンザ、麻疹、パラインフルエンザ、ＲＳウイルス、ロタ
ウイルスまたはノーウォークウイルスおよびその他を含む。
、例えば医学微生物学（Medical Microbiology）、第２版、(1990)、J.C.Sherri
s（編集）、エルセビア サイエンス出版社（Elsevier Science Publishing Co.,
Inc.)、ニューヨーク、およびジンジャーの微生物学（Zinsser Microbiology）
、第20版、(1992)、W.K.Joklik et al.（編集）、プレンティス ホールのアペレ
トン＆ランジ出版部（Appleton & Lange Publishing Division of Prentice Hal
l）、エンジェル ウッド クリフス、ニュージャージーに掲げられているように
感染性疾患の分野において周知である。ヒトのワクチンに関して興味深い生物の
例は、クラミジア属（Chlamydia）、分類できないインフルエンザ菌（Haemophil
us influenza）、ヘリコバクタ ピロリ（Helicobacter pylori）、モラクセラ
カタラリス（Moraxella catarrhalis)、淋菌（Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎
菌（Neisseria meningitidis)、チフス菌（Salmonella typhi)、肺炎連鎖球菌（ Streptococcus pneumoniae ）、Ａ群連鎖球菌（Streptococcus）、Ｂ群連鎖球菌
（Streptococcus）、単純ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒト乳頭
腫ウイルス、インフルエンザ、麻疹、パラインフルエンザ、ＲＳウイルス、ロタ
ウイルスまたはノーウォークウイルスおよびその他を含む。
【００１３】 抗原（１つまたは複数）は多糖抗原（１つまたは複数）、例えば免疫原性を強
化するためにタンパク質キャリアー分子に化学的に結合したバクテリアの莢膜ま
たはそれらのフラグメントを含んで成る複合糖質を含むことができる。バクテリ
アの莢膜多糖およびタンパク質キャリアー分子の結合物（conjugate)を調製する
方法は当該技術分野において周知であり、そして例えばDick and Burret,Contri
b Microbiol Immunol.10:48-114(Cruse JM,Lewis RE Jr.編集；Basel Kruger(19
89)に見いだすことができる。適当な結合物は肺炎球菌の複合糖質を含め、米国
特許第4,673,574号、同第4,761,283号、同第4,902,506号、同第5,097,020号およ
び同第5,360,897号明細書により詳細に記載されており、その内容は引用により
本明細書に編入する。
化するためにタンパク質キャリアー分子に化学的に結合したバクテリアの莢膜ま
たはそれらのフラグメントを含んで成る複合糖質を含むことができる。バクテリ
アの莢膜多糖およびタンパク質キャリアー分子の結合物（conjugate)を調製する
方法は当該技術分野において周知であり、そして例えばDick and Burret,Contri
b Microbiol Immunol.10:48-114(Cruse JM,Lewis RE Jr.編集；Basel Kruger(19
89)に見いだすことができる。適当な結合物は肺炎球菌の複合糖質を含め、米国
特許第4,673,574号、同第4,761,283号、同第4,902,506号、同第5,097,020号およ
び同第5,360,897号明細書により詳細に記載されており、その内容は引用により
本明細書に編入する。
【００１４】 また本発明のワクチン組成物の効果的な量を脊椎動物に投与することを含んで
成る、ワクチン接種を介した該脊椎動物を免疫感作する方法も提供する。
成る、ワクチン接種を介した該脊椎動物を免疫感作する方法も提供する。
【００１５】 また凍結乾燥組成物の調製法も提供し、この方法は： ａ．最高約５mg/mlの量のモノホスホリルリピドＡおよび場合により約０〜約６m
g/mlの量のアミンに基づく表面活性剤を水性希釈剤に懸濁し； ｂ．分光光度的に測定した時に88％以上の光透過を有する水性のコロイド懸濁液
を形成し； ｃ．約10〜200mg/mlの糖を水性コロイド懸濁液の形成前または後のいずれかで加
え； ｄ．糖を含有する水性コロイド懸濁液を凍結乾燥させ；そして ｅ．凍結乾燥組成物を回収する ことを含んで成る。
g/mlの量のアミンに基づく表面活性剤を水性希釈剤に懸濁し； ｂ．分光光度的に測定した時に88％以上の光透過を有する水性のコロイド懸濁液
を形成し； ｃ．約10〜200mg/mlの糖を水性コロイド懸濁液の形成前または後のいずれかで加
え； ｄ．糖を含有する水性コロイド懸濁液を凍結乾燥させ；そして ｅ．凍結乾燥組成物を回収する ことを含んで成る。
【００１６】 また凍結乾燥組成物を調製する方法も提供し、この方法は： ａ．グラム陰性バクテリアであるサルモネラ ミネソタ（Salmonella minnesota
） R595のリポ多糖を中程度の強度の鉱酸中で十分な時間加熱してモノホスホリ
ル誘導体を得； ｂ．モノホスホリル誘導体を有機溶媒に溶解し、そして乾燥させ； ｃ．モノホスホリル誘導体を軽いアルカリを用いて処理して３位の塩基に不安定
な脂肪酸鎖を除去して、3-脱アシル化モノホスホリルリピドＡを得； ｄ．3-脱アシル化モノホスホリルリピドＡを液体クロマトグラフィーにより精製
し、そしてモノホスホリルリピドＡを得； ｅ．最高約５mg/mlの量のモノホスホリルリピドＡ、および場合により０〜約６m
g/mlの量のアミンに基づく表面活性剤を水性希釈剤に懸濁し； ｆ．分光光度的に測定した時に88％以上の光透過を有する水性コロイド懸濁液を
形成し； ｇ．約10〜200mg/mlの糖を水性コロイド懸濁液の形成前または後のいずれかで加
え； ｈ．糖を含有する水性コロイド懸濁液を凍結乾燥させ；そして ｉ．凍結乾燥組成物を回収する ことを含んで成る。
） R595のリポ多糖を中程度の強度の鉱酸中で十分な時間加熱してモノホスホリ
ル誘導体を得； ｂ．モノホスホリル誘導体を有機溶媒に溶解し、そして乾燥させ； ｃ．モノホスホリル誘導体を軽いアルカリを用いて処理して３位の塩基に不安定
な脂肪酸鎖を除去して、3-脱アシル化モノホスホリルリピドＡを得； ｄ．3-脱アシル化モノホスホリルリピドＡを液体クロマトグラフィーにより精製
し、そしてモノホスホリルリピドＡを得； ｅ．最高約５mg/mlの量のモノホスホリルリピドＡ、および場合により０〜約６m
g/mlの量のアミンに基づく表面活性剤を水性希釈剤に懸濁し； ｆ．分光光度的に測定した時に88％以上の光透過を有する水性コロイド懸濁液を
形成し； ｇ．約10〜200mg/mlの糖を水性コロイド懸濁液の形成前または後のいずれかで加
え； ｈ．糖を含有する水性コロイド懸濁液を凍結乾燥させ；そして ｉ．凍結乾燥組成物を回収する ことを含んで成る。
【００１７】 また凍結および解凍できるモノホスホリルリピドＡを含有する水性コロイド懸
濁液の調製法も提供し、この方法は； ａ．最高約５mg/mlの量のモノホスホリルリピドＡ、および場合により０〜約６m
g/mlの量のアミンに基づく表面活性剤を水性希釈剤に懸濁し； ｂ．分光光度的に測定した時に88％以上の光透過を有する水性コロイド懸濁液を
形成し； ｃ．約10〜200mg/mlの糖を水性コロイド懸濁液の形成前または後のいずれかで加
え； ｄ．糖を含有する水性コロイド懸濁液を凍結させ；そして ｅ．解凍し、そして水性コロイド懸濁液を回収する、 ことを含んで成る。
濁液の調製法も提供し、この方法は； ａ．最高約５mg/mlの量のモノホスホリルリピドＡ、および場合により０〜約６m
g/mlの量のアミンに基づく表面活性剤を水性希釈剤に懸濁し； ｂ．分光光度的に測定した時に88％以上の光透過を有する水性コロイド懸濁液を
形成し； ｃ．約10〜200mg/mlの糖を水性コロイド懸濁液の形成前または後のいずれかで加
え； ｄ．糖を含有する水性コロイド懸濁液を凍結させ；そして ｅ．解凍し、そして水性コロイド懸濁液を回収する、 ことを含んで成る。
【００１８】 好適な態様の説明 モノホスホリルリピドＡの調製は米国特許第4,912,094号明細書に記載され、
その内容は引用により本明細書に編入する。簡単に説明すると、モノホスホリル
リピドＡはグラム陰性菌であるサルモネラ ミネソタ（Salmonella minnesota）
R595のヘプトースを欠く（heptoseless）突然変異体から得たリポ多糖（または
リピドＡ）を、中程度の強度の鉱酸溶液（例えば0.1N HCl）中で約30分間、還流
することにより生成される。適当な鉱酸は、塩酸、硫酸等を含む。この処理の結
果、還元末端グルコサミンの１位でリン酸部分を失う。芯である炭化水素はこの
処理中に、非還元グルコサミンの６'位から取り出される。この結果がリピドＡ
のモノホスホリル誘導体である。リピドＡのモノホスホリル誘導体を有機溶媒に
溶解し、そして３位の塩基に不安定な脂肪酸鎖を除去する大変軽いアルカリで処
理して3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリピドＡを生じ、これは還元末端グル
コサミンの３位が脱-Ｏ-アシル化されることを示している。化学的にこれは、４
、５または６位にアシル化された鎖を持つ3-脱アシル化モノホスホリルリピドＡ
の混合物である。適当な有機溶媒は、メタノール（アルコール）、ジメチルスル
フォキシド、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン等、ならび
にそれらの混合物を含む。水および１種以上のこのような有機溶媒の組み合わせ
を使用することができる。適当なアルカリ塩基は、種々の水酸化物、炭酸塩、リ
ン酸塩およびアミンの中から選択することができる。説明的な塩基には、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ム、重炭酸カリウム等のような無機塩基、ならびにアルキルアミンのような有機
塩基、そして限定するわけではないがジエチルアミン、トリエチルアミン等を含
む。3-O-デアシル-4'-モノホスホリルリピドＡは液体クロマトグラフィーにより
精製され、そして一塩基性のトリエチルアミン（トリエチルアンモニウム）塩に
転換される。
その内容は引用により本明細書に編入する。簡単に説明すると、モノホスホリル
リピドＡはグラム陰性菌であるサルモネラ ミネソタ（Salmonella minnesota）
R595のヘプトースを欠く（heptoseless）突然変異体から得たリポ多糖（または
リピドＡ）を、中程度の強度の鉱酸溶液（例えば0.1N HCl）中で約30分間、還流
することにより生成される。適当な鉱酸は、塩酸、硫酸等を含む。この処理の結
果、還元末端グルコサミンの１位でリン酸部分を失う。芯である炭化水素はこの
処理中に、非還元グルコサミンの６'位から取り出される。この結果がリピドＡ
のモノホスホリル誘導体である。リピドＡのモノホスホリル誘導体を有機溶媒に
溶解し、そして３位の塩基に不安定な脂肪酸鎖を除去する大変軽いアルカリで処
理して3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリピドＡを生じ、これは還元末端グル
コサミンの３位が脱-Ｏ-アシル化されることを示している。化学的にこれは、４
、５または６位にアシル化された鎖を持つ3-脱アシル化モノホスホリルリピドＡ
の混合物である。適当な有機溶媒は、メタノール（アルコール）、ジメチルスル
フォキシド、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン等、ならび
にそれらの混合物を含む。水および１種以上のこのような有機溶媒の組み合わせ
を使用することができる。適当なアルカリ塩基は、種々の水酸化物、炭酸塩、リ
ン酸塩およびアミンの中から選択することができる。説明的な塩基には、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ム、重炭酸カリウム等のような無機塩基、ならびにアルキルアミンのような有機
塩基、そして限定するわけではないがジエチルアミン、トリエチルアミン等を含
む。3-O-デアシル-4'-モノホスホリルリピドＡは液体クロマトグラフィーにより
精製され、そして一塩基性のトリエチルアミン（トリエチルアンモニウム）塩に
転換される。
【００１９】 本明細書で使用するモノホスホリルリピドＡという用語は、一塩基性のトリエ
チルアミン（トリエチルアンモニウム）塩としての3-O-デスアシル-4'-モノホス
ホリルリピドＡを意味する。
チルアミン（トリエチルアンモニウム）塩としての3-O-デスアシル-4'-モノホス
ホリルリピドＡを意味する。
【００２０】 本発明の凍結乾燥組成物を調製するために、モノホスホリルリピドＡを水性希
釈剤、好ましくは水に１mlの水性希釈剤あたり最高５mg、好ましくは最高2.5mg/
ml、そしてより好ましくは約0.5〜2.5mg/mlの量のモノホスホリルリピドＡを加
える。場合により加える約０〜約６mg/ml、好ましくは０〜３mg/mlの量のアミン
基づく表面活性剤を使用する。
釈剤、好ましくは水に１mlの水性希釈剤あたり最高５mg、好ましくは最高2.5mg/
ml、そしてより好ましくは約0.5〜2.5mg/mlの量のモノホスホリルリピドＡを加
える。場合により加える約０〜約６mg/ml、好ましくは０〜３mg/mlの量のアミン
基づく表面活性剤を使用する。
【００２１】 分光光度的に測定した時に88％以上の光透過を有する水性コロイド懸濁液は、
場合により加熱しながら超音波処理により、あるいは他の方法により形成される
。加熱は任意であるが、モノホスホリルリピドＡの水性コロイド懸濁液を形成し
易くするために好適である。適当な超音波処理装置には、例えば処理する容積に
適当なサイズであるプローブを備えたプローブソニケーター（Vibracell VCX600
；ソニカ（Sonica)）、あるいはラボラトリーサプライズ社（Laboratory Suppli
es Co.Inc.)（ヒックスヴィル、ニューヨーク州）から得られるモデル番号G112S
P1Tのようなバスソニケーターを含む。製薬分野で使用される他の類似の装置も
、モノホスホリルリピドＡの超音波処理に適当であろう。モノホスホリルリピド
Ａの水性コロイド懸濁液は超音波処理以外の方法、例えば微流動化装置により生
成されるような剪断力により形成することができる。
場合により加熱しながら超音波処理により、あるいは他の方法により形成される
。加熱は任意であるが、モノホスホリルリピドＡの水性コロイド懸濁液を形成し
易くするために好適である。適当な超音波処理装置には、例えば処理する容積に
適当なサイズであるプローブを備えたプローブソニケーター（Vibracell VCX600
；ソニカ（Sonica)）、あるいはラボラトリーサプライズ社（Laboratory Suppli
es Co.Inc.)（ヒックスヴィル、ニューヨーク州）から得られるモデル番号G112S
P1Tのようなバスソニケーターを含む。製薬分野で使用される他の類似の装置も
、モノホスホリルリピドＡの超音波処理に適当であろう。モノホスホリルリピド
Ａの水性コロイド懸濁液は超音波処理以外の方法、例えば微流動化装置により生
成されるような剪断力により形成することができる。
【００２２】 糖も水性コロイド懸濁液の形成前または後のいずれかで、１mlの水性希釈剤あ
たり10〜200mgの量、好ましくは約20〜150mg/mlの糖の量で加えられる。モノホ
スホリルリピドＡ、糖および場合により加えられるアミンに基づく表面活性剤お
よび場合により上記で述べた量の抗原（１つまたは複数）の免疫学的に効果的な
量を含有する水性コロイド懸濁液は凍結乾燥されて、本発明の凍結乾燥組成物を
可能とする。
たり10〜200mgの量、好ましくは約20〜150mg/mlの糖の量で加えられる。モノホ
スホリルリピドＡ、糖および場合により加えられるアミンに基づく表面活性剤お
よび場合により上記で述べた量の抗原（１つまたは複数）の免疫学的に効果的な
量を含有する水性コロイド懸濁液は凍結乾燥されて、本発明の凍結乾燥組成物を
可能とする。
【００２３】 モノホスホリルリピドＡ、糖および場合によりアミンに基づく表面活性剤の、
抗原（１つまたは複数）の水性コロイド懸濁液は凍結乾燥されて本発明の凍結乾
燥組成物を可能とする。当業者には知られているように、凍結乾燥は真空にする
ことにより凍結された後に生成物から水を昇華する乾燥法である。凍結乾燥また
は凍結−乾燥の詳細は、レミングトンの製薬化学（Remington's Pharmaceutical
Science)、第84章、第1565頁、第18版、A.R.Gennaro編集、1990、マック出版社
（Mack Publishing Company)に記載されている。
抗原（１つまたは複数）の水性コロイド懸濁液は凍結乾燥されて本発明の凍結乾
燥組成物を可能とする。当業者には知られているように、凍結乾燥は真空にする
ことにより凍結された後に生成物から水を昇華する乾燥法である。凍結乾燥また
は凍結−乾燥の詳細は、レミングトンの製薬化学（Remington's Pharmaceutical
Science)、第84章、第1565頁、第18版、A.R.Gennaro編集、1990、マック出版社
（Mack Publishing Company)に記載されている。
【００２４】 水性コロイド懸濁液が形成されたかどうかは、光透過の測定により決定される
。少なくとも88％以上の光透過を有する組成物は、コロイド懸濁液の特性を現す
ことが分かった。光透過は、１センチメートルの光路を持つガラス、石英または
プラスチック製のキュベット中の液体サンプルを照射する分光光度計を使用して
測定される。光は可視または不可視スペクトルでよいが、この種の光透過の測定
には650nmの波長が適切に使用される。サンプルを通過した光の量（すなわち透
過した）は、材料が溶解または懸濁した溶媒または希釈剤を含有するブランクキ
ュベットを参照にする。光を吸収または散乱しないサンプルは、100％の光透過
を現すが、すべての光を吸収または散乱するサンプルは０％の光透過を現す。
。少なくとも88％以上の光透過を有する組成物は、コロイド懸濁液の特性を現す
ことが分かった。光透過は、１センチメートルの光路を持つガラス、石英または
プラスチック製のキュベット中の液体サンプルを照射する分光光度計を使用して
測定される。光は可視または不可視スペクトルでよいが、この種の光透過の測定
には650nmの波長が適切に使用される。サンプルを通過した光の量（すなわち透
過した）は、材料が溶解または懸濁した溶媒または希釈剤を含有するブランクキ
ュベットを参照にする。光を吸収または散乱しないサンプルは、100％の光透過
を現すが、すべての光を吸収または散乱するサンプルは０％の光透過を現す。
【００２５】 理論に拘束されることなく、本発明の有利な結果はモノホスホリルリピドＡを
含有する水性コロイド懸濁液の形成前または後のいずれかで加える糖が、モノホ
スホリルリピドＡの凝集を、水性コロイド懸濁液の凍結または解凍時に、あるい
は水性コロイド懸濁液の凍結乾燥時および水性希釈剤を用いた再構成または再水
和時に防ぐからであると考えられる。モノホスホリルリピドＡを含有する水性コ
ロイド懸濁液に糖を凍結乾燥前に包含させることにより、凍結乾燥した組成物は
モノホスホリルリピドＡの凝集の問題無しに水または塩水のような水性希釈剤を
用いて再構成することができる。さらに再構成したコロイド懸濁液またはワクチ
ン組成物の凍結で、凝集が再び起こることはない。同様にモノホスホリルリピド
Ａを含有する水性コロイド懸濁液に糖を凍結前に包含させることにより、凍結す
るとさらに超音波処理をする必要なく水性コロイド懸濁液が再び得られる。糖が
モノホスホリルリピドＡの凝集を防止する能力は、モノホスホリルリピドＡを含
有する水性コロイド懸濁液が水単独でまたはトリエチルアミンもしくはトリエタ
ノールアミンを含む水で調製されているかどうかにもかかわらず明らかである。
含有する水性コロイド懸濁液の形成前または後のいずれかで加える糖が、モノホ
スホリルリピドＡの凝集を、水性コロイド懸濁液の凍結または解凍時に、あるい
は水性コロイド懸濁液の凍結乾燥時および水性希釈剤を用いた再構成または再水
和時に防ぐからであると考えられる。モノホスホリルリピドＡを含有する水性コ
ロイド懸濁液に糖を凍結乾燥前に包含させることにより、凍結乾燥した組成物は
モノホスホリルリピドＡの凝集の問題無しに水または塩水のような水性希釈剤を
用いて再構成することができる。さらに再構成したコロイド懸濁液またはワクチ
ン組成物の凍結で、凝集が再び起こることはない。同様にモノホスホリルリピド
Ａを含有する水性コロイド懸濁液に糖を凍結前に包含させることにより、凍結す
るとさらに超音波処理をする必要なく水性コロイド懸濁液が再び得られる。糖が
モノホスホリルリピドＡの凝集を防止する能力は、モノホスホリルリピドＡを含
有する水性コロイド懸濁液が水単独でまたはトリエチルアミンもしくはトリエタ
ノールアミンを含む水で調製されているかどうかにもかかわらず明らかである。
【００２６】 このように糖をモノホスホリルリピドＡを含有する水性組成物に、水性コロイ
ド懸濁液の形成前または後のいずかで加えることは、そのような水性コロイド懸
濁液を凍結そして解凍するか、または凍結乾燥そして再構成する時に驚くべき、
そして予期せぬ結果を提供する。そのような結果はさらにワクチン組成物の有利
な調製を可能とする。
ド懸濁液の形成前または後のいずかで加えることは、そのような水性コロイド懸
濁液を凍結そして解凍するか、または凍結乾燥そして再構成する時に驚くべき、
そして予期せぬ結果を提供する。そのような結果はさらにワクチン組成物の有利
な調製を可能とする。
【００２７】 以下の実施例は本発明を具体的に説明するために提供する。
【００２８】
実施例１ 濁った混合物の調製および光透過の測定 モノホスホリルリピドＡ（RIBI イムノケム(ImmunoChem)、ハミルトン、マサ
チューセッツ州）を、１mg/ml（重量／容量）で水に懸濁し、異なるサイズの可
視白色粒子を含む濁った混合物を形成する。この濁った混合物をShimadzu UV-16
01、UV-可視分光光度計に置き、そして650nmの波長の光をあてる。濁った混合物
は入射光の3.3％を透過させる（すなわち％透過＝3.3）。水性コロイド懸濁液は
形成されない。
チューセッツ州）を、１mg/ml（重量／容量）で水に懸濁し、異なるサイズの可
視白色粒子を含む濁った混合物を形成する。この濁った混合物をShimadzu UV-16
01、UV-可視分光光度計に置き、そして650nmの波長の光をあてる。濁った混合物
は入射光の3.3％を透過させる（すなわち％透過＝3.3）。水性コロイド懸濁液は
形成されない。
【００２９】 実施例２ 水性コロイド懸濁液の調製および光透過の測定 モノホスホリルリピドＡを、１mg/ml（重量／容量）で0.5％トリエタノールア
ミン（容量／容量）（5.62mg/mL（重量／容量））または0.2％トリエチルアミン
（容量／容量）（1.46mg/ml（重量／容量））を含有する水に懸濁する。サンプ
ルを56〜65℃で10〜15分間加熱し、そしてテーパー付きマイクロチップを使用し
て30％出力に設定したプローブソニケーター（Vibracell VCX600）、または全出
力で２〜３分間使用するバスソニケーター（モデル番号G112SP1T、ラボラトリー
サプライズ社(Laboratory Supplies Co.Inc.)、ヒックスヴィル、ニューヨーク
州）のいずれかを使用して超音波処理する。透明な懸濁液を得、そしてこれをSh
imadzu UV-1601、UV-可視分光光度計に置き、そして650nmの波長の光をあてる。
％光透過を＞88％と測定し、水性コロイド懸濁液の形成を示す。
ミン（容量／容量）（5.62mg/mL（重量／容量））または0.2％トリエチルアミン
（容量／容量）（1.46mg/ml（重量／容量））を含有する水に懸濁する。サンプ
ルを56〜65℃で10〜15分間加熱し、そしてテーパー付きマイクロチップを使用し
て30％出力に設定したプローブソニケーター（Vibracell VCX600）、または全出
力で２〜３分間使用するバスソニケーター（モデル番号G112SP1T、ラボラトリー
サプライズ社(Laboratory Supplies Co.Inc.)、ヒックスヴィル、ニューヨーク
州）のいずれかを使用して超音波処理する。透明な懸濁液を得、そしてこれをSh
imadzu UV-1601、UV-可視分光光度計に置き、そして650nmの波長の光をあてる。
％光透過を＞88％と測定し、水性コロイド懸濁液の形成を示す。
【００３０】 実施例３ モノホスホリルリピドＡの水性コロイド懸濁液の調製および凍結乾燥 モノホスホリルリピドＡの水性コロイド懸濁液は、モノホスホリルリピドＡを
１、２または５mg/mL（重量／容量）で水または0.5％トリエタノールアミン（容
量／容量）（5.6mg/mL（重量／容量））もしくは0.2％トリエチルアミン（容量
／容量）（1.46mg/ml（重量／容量））を含有する水に懸濁することにより形成
する。各モノホスホリルリピドＡ懸濁液を56℃〜65℃で10〜15分間加熱し、そし
て全体で２〜３分間超音波処理して、目で見える粒子を含まない透明懸濁液を得
る。サンプル（１〜1.5ml）は、テーパー付きマイクロチップを使用して30％出
力に設定したプローブソニケーター（Vibracell VCX600）、または全出力で使用
するバスソニケーター（モデル番号G112SP1T、ラボラトリーサプライズ社(Labor
atory Supplies Co.Inc.)、ヒックスヴィル、ニューヨーク州）のいずれかを使
用して超音波処理する。モノホス上記ホリルリピドＡ水性コロイド懸濁液のアリ
コートを等量の水、または種々の濃度のスクロースもしくはデキストロース溶液
で希釈する。生成した水性コロイド懸濁液は、表１に表すように0.5、1.0または
2.5mg/ml（重量／容量）のモノホスホリルリピドＡ、および終濃度10、50、100
または200mg/ml（重量／容量）のスクロースまたは10、50、100または170mg/ml
（重量／容量）のデキストロースを含む。この調製物は2.81もしくは5.62mg/ml
のトリエタノールアミン（TEM）、または0.73mg/mLのトリエチルアミン(TEA）の
いずれかを含むか、またはアミンに基づく表面活性剤を含まない。サンプルをSh
imadzu UV-1601、UV-可視分光光度計に置き、そして650nmの波長の光をあてる。
表１に説明するように％光透過は90.0〜99.9％の範囲であり、水性コロイド懸濁
液の形成を示す。
１、２または５mg/mL（重量／容量）で水または0.5％トリエタノールアミン（容
量／容量）（5.6mg/mL（重量／容量））もしくは0.2％トリエチルアミン（容量
／容量）（1.46mg/ml（重量／容量））を含有する水に懸濁することにより形成
する。各モノホスホリルリピドＡ懸濁液を56℃〜65℃で10〜15分間加熱し、そし
て全体で２〜３分間超音波処理して、目で見える粒子を含まない透明懸濁液を得
る。サンプル（１〜1.5ml）は、テーパー付きマイクロチップを使用して30％出
力に設定したプローブソニケーター（Vibracell VCX600）、または全出力で使用
するバスソニケーター（モデル番号G112SP1T、ラボラトリーサプライズ社(Labor
atory Supplies Co.Inc.)、ヒックスヴィル、ニューヨーク州）のいずれかを使
用して超音波処理する。モノホス上記ホリルリピドＡ水性コロイド懸濁液のアリ
コートを等量の水、または種々の濃度のスクロースもしくはデキストロース溶液
で希釈する。生成した水性コロイド懸濁液は、表１に表すように0.5、1.0または
2.5mg/ml（重量／容量）のモノホスホリルリピドＡ、および終濃度10、50、100
または200mg/ml（重量／容量）のスクロースまたは10、50、100または170mg/ml
（重量／容量）のデキストロースを含む。この調製物は2.81もしくは5.62mg/ml
のトリエタノールアミン（TEM）、または0.73mg/mLのトリエチルアミン(TEA）の
いずれかを含むか、またはアミンに基づく表面活性剤を含まない。サンプルをSh
imadzu UV-1601、UV-可視分光光度計に置き、そして650nmの波長の光をあてる。
表１に説明するように％光透過は90.0〜99.9％の範囲であり、水性コロイド懸濁
液の形成を示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】
【表２】
【００３３】 モノホスホリルリピドＡアジュバント組成物の凍結乾燥 表１に説明した水性コロイド懸濁液は、最初にガラスバイアルまたはポリプロ
ピレン培養管中のサンプルをドライアイスペレット上で少なくとも30分間凍結す
ることにより凍結乾燥する。次にそれを大きな凍結乾燥容器（ラブコンコ(Labco
nco)）に移し、そしてビルタス フリーズ ドライヤー(Virtus Freeze Dryer)に
つなぐ。サンプルは250ミリトルの真空および-50℃の冷却器温度で18時間、凍結
乾燥させた。凍結乾燥したアジュバント組成物の組成を表２に示す。
ピレン培養管中のサンプルをドライアイスペレット上で少なくとも30分間凍結す
ることにより凍結乾燥する。次にそれを大きな凍結乾燥容器（ラブコンコ(Labco
nco)）に移し、そしてビルタス フリーズ ドライヤー(Virtus Freeze Dryer)に
つなぐ。サンプルは250ミリトルの真空および-50℃の冷却器温度で18時間、凍結
乾燥させた。凍結乾燥したアジュバント組成物の組成を表２に示す。
【００３４】 凍結乾燥したアジュバント組成物の再構成 表２に説明した凍結乾燥サンプルは、水または標準塩水（0.9％ NaCl 重量／
容量）のいずれかを用いて再構成し、その容量は凍結乾燥前の水性コロイド懸濁
液の容量と等しかった。水性の希釈剤を用いて再構成した後のサンプルの％光透
過を表すデータを表２に与える。表２に示すように、組成の75％より大きく最高
99.4％の範囲のスクロースまたはデキストロースを含有する凍結乾燥組成物は、
水または塩水で再水和した時に水性コロイド懸濁液を生じた。表２に説明するサ
ンプル１〜38について再水和後の％透過は88.0％〜98.4％の範囲であり、水性コ
ロイド懸濁液の形成を示していた。凍結乾燥後に99重量％の糖を含むサンプル15
および16は、超音波処理時にアミン（トリエチルアミンまたはトリエタノールア
ミン）を加えずに調製した。水または標準塩水のいずれかで再水和した時、96.1
および93.6の％透過値を測定し、水性コロイド懸濁液の形成を示している。この
ようなデータは超音波処理により調製されたモノホスホリルリピドＡの水性コロ
イド懸濁液が効果的量のスクロースまたはデキストロースのような糖を用いて凍
結乾燥される時、これは水または標準塩水で再水和し、水和コロイド懸濁液を再
度得ることができることを示している。
容量）のいずれかを用いて再構成し、その容量は凍結乾燥前の水性コロイド懸濁
液の容量と等しかった。水性の希釈剤を用いて再構成した後のサンプルの％光透
過を表すデータを表２に与える。表２に示すように、組成の75％より大きく最高
99.4％の範囲のスクロースまたはデキストロースを含有する凍結乾燥組成物は、
水または塩水で再水和した時に水性コロイド懸濁液を生じた。表２に説明するサ
ンプル１〜38について再水和後の％透過は88.0％〜98.4％の範囲であり、水性コ
ロイド懸濁液の形成を示していた。凍結乾燥後に99重量％の糖を含むサンプル15
および16は、超音波処理時にアミン（トリエチルアミンまたはトリエタノールア
ミン）を加えずに調製した。水または標準塩水のいずれかで再水和した時、96.1
および93.6の％透過値を測定し、水性コロイド懸濁液の形成を示している。この
ようなデータは超音波処理により調製されたモノホスホリルリピドＡの水性コロ
イド懸濁液が効果的量のスクロースまたはデキストロースのような糖を用いて凍
結乾燥される時、これは水または標準塩水で再水和し、水和コロイド懸濁液を再
度得ることができることを示している。
【００３５】
【表３】
【００３６】
【表４】
【００３７】 実施例４ 実施例３に説明した手順を使用して、モノホスホリルリピドＡ、糖およびアミ
ンを表３に説明した量で含有する配合物を調製した。このような配合物の光透過
を測定し、そして表３に説明し、95.4〜98.8％の％光透過範囲は水性コロイド懸
濁液の形成を示す。
ンを表３に説明した量で含有する配合物を調製した。このような配合物の光透過
を測定し、そして表３に説明し、95.4〜98.8％の％光透過範囲は水性コロイド懸
濁液の形成を示す。
【００３８】
【表５】
【００３９】 実施例３に説明した手順を使用して、表３の配合物を凍結乾燥し、そして表４
に説明する水または塩水で再構成する。
に説明する水または塩水で再構成する。
【００４０】
【表６】
【００４１】 糖無しで凍結乾燥したサンプル（サンプル39〜43）を水または塩水で再水和し
た時、生成した調製物は懸濁した粒子で濁っている。このようなサンプルは22.0
〜58.6の範囲の％透過を現す。
た時、生成した調製物は懸濁した粒子で濁っている。このようなサンプルは22.0
〜58.6の範囲の％透過を現す。
【００４２】 同様の結果は、7.6％〜62.0％の糖を含有するサンプル44〜47を水で再水和さ
せた時に得られ、水性コロイド懸濁液が形成しないことを示す。
せた時に得られ、水性コロイド懸濁液が形成しないことを示す。
【００４３】 実施例５ スクロースの存在下、水性トリエチルアミン中で超音波処理した モノホスホリルリピドＡの凍結および解凍 モノホスホリルリピドＡを0.2（容量／容量）％のトリエチルアミンを含有す
る水中で超音波処理し、そして次に等量の水または加えたスクロースを含有する
水と混合し、スクロースを含まないか、または100mg/mL（重量／容量）のスクロ
ースおよび0.1（容量／容量）％（0.73mg/mL 重量／容量）の終濃度のトリエチ
ルアミンを含有する0.5mg/mL（重量／容量）のモノホスホリルリピドＡを含有す
る透明な懸濁液を得る。サンプル（48および49）をShimadzu UV-1601、UV-可視
分光光度計に置き、そして650nmの波長の光をあて、そして各々が98.8％の光を
通過させ、すなわち水性コロイド懸濁液の形成を示す。この水性コロイド懸濁液
を凍結し、そして次に解凍する。解凍に際して、スクロースを含まないモノホス
ホリルリピドＡ調製物は（サンプル48）は粒子で濁り、そしてShimadzu UV-1601
、UV-可視分光光度計中で測定し、そして650nmの波長の光をあてた時に60.3％の
％光透過を有し、水性コロイド懸濁液が形成しないことを示す。スクロースを含
有するモノホスホリルリピドＡ（サンプル49）は、Shimadzu UV-1601、UV-可視
分光光度計中で、そして650nmの波長の光をあてて測定した時、凍結および解凍
後も透明の保ち、そして97.8％の％光透過を有し、水性コロイド懸濁液の形成を
示す。このようなデータを表５に表す。
る水中で超音波処理し、そして次に等量の水または加えたスクロースを含有する
水と混合し、スクロースを含まないか、または100mg/mL（重量／容量）のスクロ
ースおよび0.1（容量／容量）％（0.73mg/mL 重量／容量）の終濃度のトリエチ
ルアミンを含有する0.5mg/mL（重量／容量）のモノホスホリルリピドＡを含有す
る透明な懸濁液を得る。サンプル（48および49）をShimadzu UV-1601、UV-可視
分光光度計に置き、そして650nmの波長の光をあて、そして各々が98.8％の光を
通過させ、すなわち水性コロイド懸濁液の形成を示す。この水性コロイド懸濁液
を凍結し、そして次に解凍する。解凍に際して、スクロースを含まないモノホス
ホリルリピドＡ調製物は（サンプル48）は粒子で濁り、そしてShimadzu UV-1601
、UV-可視分光光度計中で測定し、そして650nmの波長の光をあてた時に60.3％の
％光透過を有し、水性コロイド懸濁液が形成しないことを示す。スクロースを含
有するモノホスホリルリピドＡ（サンプル49）は、Shimadzu UV-1601、UV-可視
分光光度計中で、そして650nmの波長の光をあてて測定した時、凍結および解凍
後も透明の保ち、そして97.8％の％光透過を有し、水性コロイド懸濁液の形成を
示す。このようなデータを表５に表す。
【００４４】
【表７】
【００４５】 実施例６−ワクチン組成物の調製： ａ．モノホスホリルリピドＡの水性コロイド懸濁液の調製 上記実施例３で説明した手順を使用して、水中に約0.5mg/mlのモノホスホリル
リピドＡおよび約2.8mg/mlのアミンに基づく表面活性剤であるトリエタノールア
ミンの混合物を加熱し、そして超音波処理して水性コロイド懸濁液を得た。超音
波処理前または後に、しかし凍結または凍結乾燥前に、スクロースを約10〜200m
g/mlの間の終濃度で加える。そのように得られた水性コロイド懸濁液は凍結し、
そしてワクチン組成物に使用するために解凍するか、または凍結乾燥し、そして
ワクチン組成物に使用するために水性希釈剤で再構成するかのいずれかを行うこ
とができる。ｂ．凍結したモノホスホリルリピドＡ組成物から水性ワクチン組成物の調製 上記（ａ）で調製したモノホスホリルリピドＡ、スクロースおよびトリエタノ
ールアミンの水性コロイド懸濁液を凍結する。次に解凍し、そして抗原、例えば
米国特許第5,360,897号明細書に従い調製した肺炎球菌の複合糖質を含有する水
性希釈剤と合わせて、１mlあたり最高約400マイクログラムのモノホスホリルリ
ピドＡおよび１mlあたり最高約200マイクログラムの肺炎球菌の複合糖質を含有
するワクチン組成物を得る。400マイクログラムのモノホスホリルリピドＡおよ
び200マイクログラムの肺炎球菌の複合糖質を含有するワクチン組成物を得るた
めには、例えば0.8mlの解凍したコロイド懸濁液を0.2mlの水中の200マイクログ
ラムの肺炎球菌の複合糖質と合わせることができる。次にこのワクチン組成物は
１回の用量あたり約0.1〜1.0mlを使用して脊椎動物、好ましくはヒトに投与する
ことができる。ｃ．凍結乾燥したモノホスホリルリピドＡ組成物から水性ワクチン組成物の調製
上記（ａ）で調製したモノホスホリルリピドＡ、スクロースおよびトリエタノ
ールアミンの水性コロイド懸濁液を凍結乾燥する。これを次に抗原、例えば米国
特許第5,360,897号明細書に従い調製した肺炎球菌複の合糖質を含有する水性希
釈剤で再構成して、１mlあたり最高約400マイクログラムのモノホスホリルリピ
ドＡおよび１mlあたり最高約200マイクログラムの肺炎球菌の複合糖質を含有す
るワクチン組成物を得る。次にこのワクチン組成物は１回の用量あたり約0.1〜1
.0mlを使用して脊椎動物、好ましくはヒトに投与することができる。ｄ．凍結した水性ワクチン組成物の調製 上記（ａ）で調製したモノホスホリルリピドＡ、スクロースおよびトリエタノ
ールアミンの水性コロイド懸濁液に、抗原、例えば米国特許第5,360,897号明細
書に従い調製した肺炎球菌の複合糖質を加えワクチン組成物を得る。ワクチン組
成物を凍結する。モノホスホリルリピドＡおよび肺炎球菌の複合糖質の濃度は、
水性希釈剤の添加によりそれぞれ１mlあたり最高約400マイクログラムおよび１m
lあたり最高約200マイクログラムに、凍結前または凍結そして解凍後のいずれか
で調整するが、ただしスクロースは凍結前に約10〜200mg/mlの濃度に維持する。
次に凍結そして解凍したワクチン組成物は１回の用量あたり約0.1〜1.0mlを使用
して脊椎動物、好ましくはヒトに投与することができる。ｅ．凍結乾燥したワクチン組成物の調製 上記（ａ）で調製したモノホスホリルリピドＡ、スクロースおよびトリエタノ
ールアミンの水性コロイド懸濁液に、例えば米国特許第5,360,897号明細書に従
い調製した肺炎球菌の複合糖質を加えワクチン組成物を得る。抗原は加熱および
超音波処理の前または後のいずれかに加えることができる。加える肺炎球菌の複
合糖質の量は、後の凍結乾燥したワクチン組成物の再構成に際して水性混合物が
１mlあたり最高約400マイクログラムのモノホスホリルリピドＡおよび１mlあた
り最高約200マイクログラムの肺炎球菌の複合糖質を含有するように計算する。
次にワクチン組成物を凍結乾燥する。凍結乾燥後、組成物を水性希釈剤で再構成
する。次にこの再構成した水性ワクチン組成物は１回の用量あたり約0.1〜1.0ml
を使用して脊椎動物、好ましくはヒトに投与することができる。
リピドＡおよび約2.8mg/mlのアミンに基づく表面活性剤であるトリエタノールア
ミンの混合物を加熱し、そして超音波処理して水性コロイド懸濁液を得た。超音
波処理前または後に、しかし凍結または凍結乾燥前に、スクロースを約10〜200m
g/mlの間の終濃度で加える。そのように得られた水性コロイド懸濁液は凍結し、
そしてワクチン組成物に使用するために解凍するか、または凍結乾燥し、そして
ワクチン組成物に使用するために水性希釈剤で再構成するかのいずれかを行うこ
とができる。ｂ．凍結したモノホスホリルリピドＡ組成物から水性ワクチン組成物の調製 上記（ａ）で調製したモノホスホリルリピドＡ、スクロースおよびトリエタノ
ールアミンの水性コロイド懸濁液を凍結する。次に解凍し、そして抗原、例えば
米国特許第5,360,897号明細書に従い調製した肺炎球菌の複合糖質を含有する水
性希釈剤と合わせて、１mlあたり最高約400マイクログラムのモノホスホリルリ
ピドＡおよび１mlあたり最高約200マイクログラムの肺炎球菌の複合糖質を含有
するワクチン組成物を得る。400マイクログラムのモノホスホリルリピドＡおよ
び200マイクログラムの肺炎球菌の複合糖質を含有するワクチン組成物を得るた
めには、例えば0.8mlの解凍したコロイド懸濁液を0.2mlの水中の200マイクログ
ラムの肺炎球菌の複合糖質と合わせることができる。次にこのワクチン組成物は
１回の用量あたり約0.1〜1.0mlを使用して脊椎動物、好ましくはヒトに投与する
ことができる。ｃ．凍結乾燥したモノホスホリルリピドＡ組成物から水性ワクチン組成物の調製
上記（ａ）で調製したモノホスホリルリピドＡ、スクロースおよびトリエタノ
ールアミンの水性コロイド懸濁液を凍結乾燥する。これを次に抗原、例えば米国
特許第5,360,897号明細書に従い調製した肺炎球菌複の合糖質を含有する水性希
釈剤で再構成して、１mlあたり最高約400マイクログラムのモノホスホリルリピ
ドＡおよび１mlあたり最高約200マイクログラムの肺炎球菌の複合糖質を含有す
るワクチン組成物を得る。次にこのワクチン組成物は１回の用量あたり約0.1〜1
.0mlを使用して脊椎動物、好ましくはヒトに投与することができる。ｄ．凍結した水性ワクチン組成物の調製 上記（ａ）で調製したモノホスホリルリピドＡ、スクロースおよびトリエタノ
ールアミンの水性コロイド懸濁液に、抗原、例えば米国特許第5,360,897号明細
書に従い調製した肺炎球菌の複合糖質を加えワクチン組成物を得る。ワクチン組
成物を凍結する。モノホスホリルリピドＡおよび肺炎球菌の複合糖質の濃度は、
水性希釈剤の添加によりそれぞれ１mlあたり最高約400マイクログラムおよび１m
lあたり最高約200マイクログラムに、凍結前または凍結そして解凍後のいずれか
で調整するが、ただしスクロースは凍結前に約10〜200mg/mlの濃度に維持する。
次に凍結そして解凍したワクチン組成物は１回の用量あたり約0.1〜1.0mlを使用
して脊椎動物、好ましくはヒトに投与することができる。ｅ．凍結乾燥したワクチン組成物の調製 上記（ａ）で調製したモノホスホリルリピドＡ、スクロースおよびトリエタノ
ールアミンの水性コロイド懸濁液に、例えば米国特許第5,360,897号明細書に従
い調製した肺炎球菌の複合糖質を加えワクチン組成物を得る。抗原は加熱および
超音波処理の前または後のいずれかに加えることができる。加える肺炎球菌の複
合糖質の量は、後の凍結乾燥したワクチン組成物の再構成に際して水性混合物が
１mlあたり最高約400マイクログラムのモノホスホリルリピドＡおよび１mlあた
り最高約200マイクログラムの肺炎球菌の複合糖質を含有するように計算する。
次にワクチン組成物を凍結乾燥する。凍結乾燥後、組成物を水性希釈剤で再構成
する。次にこの再構成した水性ワクチン組成物は１回の用量あたり約0.1〜1.0ml
を使用して脊椎動物、好ましくはヒトに投与することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/12 Ａ６１Ｋ 39/12 47/18 47/18 47/24 47/24 47/26 47/26 Ａ６１Ｐ 37/04 Ａ６１Ｐ 37/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA29 CC06 DD17 DD63 DD67 FF16 GG06 4C085 AA03 AA38 BA07 BA14 BA16 BA18 BA20 BA24 BA38 BA45 BA51 BA55 BA57 BA58 BA66 BA69 BA78 CC07 CC08 DD84 EE05 EE06 FF01 FF17
Claims (33)
- 【請求項１】 最高約５重量％の量の3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリ
ピドＡ、約70重量％より多い糖および約０〜約30重量％で加えられるアミンに基
づく表面活性剤を含んで成る凍結乾燥組成物。 - 【請求項２】 最高約４重量％の量の3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリ
ピドＡ、約75〜約99.99重量％の糖および約０〜約22重量％のアミンに基づく表
面活性剤を含んで成る請求項１に記載の凍結乾燥組成物。 - 【請求項３】 糖がデキストロース、マンノース、ガラクトース、フルクト
ース、スクロース、ラクトース、イソマルトース、マルトースまたはトレハロー
スを含んで成る請求項１に記載の凍結乾燥組成物。 - 【請求項４】 糖がスクロースまたはデキストロースである、請求項１に記
載の凍結乾燥組成物。 - 【請求項５】 アミンに基づく表面活性剤がトリエチルアミンまたはトリエ
タノールアミンである、請求項１に記載の凍結乾燥組成物。 - 【請求項６】 さらに免疫学的に効果的な量の抗原（１つまたは複数）を含
んで成る、請求項１に記載の凍結乾燥組成物。 - 【請求項７】 効果的な量の3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリピドＡお
よび免疫学的に効果的な量の抗原（１つまたは複数）を提供するために十分な量
の請求項１に記載の凍結乾燥組成物を含んで成るワクチン組成物。 - 【請求項８】 抗原（１つまたは複数）が、バクテリア、ウイルス、寄生生
物、癌細胞またはアレルゲンに由来するか、または生産される請求項７に記載の
ワクチン組成物。 - 【請求項９】 抗原が、クラミジア属（Chlamydia）、分類できないインフ
ルエンザ菌（Haemophilus influenza）、ヘリコバクタ ピロリ（Helicobacter p
ylori）、モラクセラ カタラリス（Moraxella catarrhalis)、淋菌（Neisseria gonorrhoeae )、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis)、チフス菌（Salmonella ty
phi)、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、Ａ群連鎖球菌（Streptococ
ci）、Ｂ群連鎖球菌（Streptococcus）、単純ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全
ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、インフルエンザ、麻疹、パラインフルエンザ、
ＲＳウイルス、ロタウイルスまたはノーウォークウイルス抗原である、請求項７
に記載のワクチン組成物。 - 【請求項１０】 抗原（１つまたは複数）の免疫学的に効果的な量が、約１
μg〜約５mgである、請求項７に記載のワクチン組成物。 - 【請求項１１】 3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリピドＡの効果的な量
が、約１μg〜約１mgである、請求項７に記載のワクチン組成物。 - 【請求項１２】 抗原が、タンパク質に共有的に結合した肺炎連鎖球菌（St
reptococcus pneumoniae）の莢膜多糖を含んで成る結合物である、請求項７に記
載のワクチン組成物。 - 【請求項１３】 １mlの水性希釈剤あたり最高約210mgの量の凍結乾燥組成
物を水性希釈剤を用いて再構成した請求項１に記載の凍結乾燥組成物を含んで成
る水性組成物であり、水性コロイド懸濁液状態の該水性組成物が分光光度的に測
定した時に88％以上の光透過を有する上記水性組成物。 - 【請求項１４】 １mlの水性希釈剤あたり最高約2.5mgの3-O-デスアシル-4'
-モノホスホリルリピドＡ、約10〜約200mgの糖および約０〜約６mgで加えるアミ
ンに基づく表面活性剤を含んで成る請求項１３に記載の水性組成物。 - 【請求項１５】 １mlの水性希釈剤あたり約 .5〜2.5mgの3-O-デスアシル-4
'-モノホスホリルリピドＡ、約20〜約150mgの糖および約０〜約３mgで加えるア
ミンに基づく表面活性剤を含んで成る請求項１３に記載の水性組成物。 - 【請求項１６】 上記糖がスクロースまたはデキストロースである、請求項
１３に記載の水性組成物。 - 【請求項１７】 上記水性希釈剤が水または塩水を含んで成る、請求項１３
に記載の水性組成物。 - 【請求項１８】 上記水性希釈剤がさらに抗原（１つまたは複数）、リン酸
アルミニウムまたは他のアジュバント、または医薬的に許容できるキャリアーを
含んで成る、請求項１３に記載の水性組成物。 - 【請求項１９】 上記のアミンに基づく表面活性剤がトリエチルアミンまた
はトリエタノールアミンである、請求項１３に記載の水性組成物。 - 【請求項２０】 効果的な量の3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリピドＡ
および免疫学的に効果的な量の抗原（１つまたは複数）を提供するために十分な
量の請求項１３に記載の水性組成物を含んで成るワクチン組成物。 - 【請求項２１】 抗原（１つまたは複数）が、バクテリア、ウイルス、寄
生生物、癌細胞またはアレルゲンに由来するか、または生産される請求項２０に
記載のワクチン組成物。 - 【請求項２２】 抗原が、タンパク質に共有的に結合した肺炎連鎖球菌（St
reptococcus pneumoniae）の莢膜多糖を含んで成る結合物である、請求項２０に
記載のワクチン組成物。 - 【請求項２３】 抗原が、クラミジア属（Chlamydia）、分類できないイン
フルエンザ菌（Haemophilus influenza）、ヘリコバクタ ピロリ（Helicobacter
pylori）、モラクセラ カタラリス（Moraxella catarrhalis)、淋菌（Neisseri
a gonorrhoeae)、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis)、チフス菌（Salmonella
typhi)、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、Ａ群連鎖球菌（Streptoc
occi）、Ｂ群連鎖球菌（Streptococcus）、単純ヘルペスウイルス、ヒト免疫不
全ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、インフルエンザ、麻疹、パラインフルエンザ
、ＲＳウイルス、ロタウイルスまたはノーウォークウイルス抗原である、請求項
２０に記載のワクチン組成物。 - 【請求項２４】 抗原の効果的な量が約１μg〜約５mgである、請求項２０
に記載のワクチン組成物。 - 【請求項２５】 3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリピドＡの効果的な量
が、約１μg〜約１mgである、請求項２０に記載のワクチン組成物。 - 【請求項２６】 方法が請求項２０に記載のワクチン組成物を脊椎動物に投
与することを含んで成る、ワクチン接種を介した脊椎動物の免疫感作法。 - 【請求項２７】 凍結乾燥組成物の調製法であって： ａ．最高約５mg/mlの量の3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリピドＡおよび０
〜約６mg/mlの量のアミンに基づく表面活性剤を水性希釈剤に懸濁し； ｂ．分光光度的に測定した時に88％以上の光透過を有する水性コロイド懸濁液を
形成し； ｃ．約10〜200mg/mlの糖を水性コロイド懸濁液の形成前または後のいずれかで加
え； ｄ．糖を含有する水性コロイド懸濁液を凍結乾燥させ；そして ｅ．凍結乾燥組成物を回収する ことを含んで成る上記調製法。 - 【請求項２８】 請求項２７に記載の方法に従い調製した凍結乾燥組成物。
- 【請求項２９】 凍結乾燥組成物を調製する方法であって； ａ．グラム陰性バクテリアであるサルモネラ ミネソタ（Salmonella minnesota
） R595のリポ多糖を中程度の強度の鉱酸中で十分な時間加熱してモノホスホリ
ル誘導体を得； ｂ．モノホスホリル誘導体を有機溶媒に溶解し、そして乾燥させ； ｃ．モノホスホリル誘導体を軽いアルカリを用いて処理して３位の塩基に不安定
な脂肪酸鎖を除去して、3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリピドＡを得； ｄ．3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリピドＡを液体クロマトグラフィーによ
り精製し、そして3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリピドＡを得； ｅ．最高約５mg/mlの量の3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリピドＡ、および
０〜約６mg/mlの量のアミンに基づく表面活性剤を水性希釈剤に懸濁し； ｆ．分光光度的に測定した時に88％以上の光透過を有する水性コロイド懸濁液を
形成し； ｇ．約10〜200mg/mlの糖を水性コロイド懸濁液の形成前または後のいずれかで加
え； ｈ．糖を含有する水性コロイド懸濁液を凍結乾燥させ；そして ｉ．凍結乾燥組成物を回収する ことを含んで成る上記方法。 - 【請求項３０】 凍結および解凍できる3-O-デスアシル-4'-モノホスホリル
リピドＡを含有する水性コロイド懸濁液の調製法であって； ａ．最高約５mg/mlの量の3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリピドＡおよび０
〜約６mg/mlの量のアミンに基づく表面活性剤を水性希釈剤に懸濁し； ｂ．分光光度的に測定した時に88％以上の光透過を有する水性コロイド懸濁液を
形成し； ｃ．約10〜200mg/mlの糖を水性コロイド懸濁液の形成前または後のいずれかで加
え； ｄ．糖を含有する水性コロイド懸濁液を凍結し；そして ｅ．解凍し、そして水性コロイド懸濁液を回収する ことを含んで成る上記調製法。 - 【請求項３１】 上記の解凍した水性コロイド懸濁液を、さらに抗原（１つ
または複数）、リン酸アルミニウムアジュバントまたは医薬的に許容できる保存
剤、キャリアーまたは賦形剤を含む水性の希釈剤と合わせる、請求項３０に記載
の方法。 - 【請求項３２】 凍結乾燥および再懸濁することができる3-O-デスアシル-4
'-モノホスホリルリピドＡを含有する水性コロイド懸濁液の調製法であって； ａ．最高約５mg/mlの量の3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリピドＡおよび０
〜約６mg/mlの量のアミンに基づく表面活性剤を水性希釈剤に懸濁し； ｂ．分光光度的に測定した時に88％以上の光透過を有する水性コロイド懸濁液を
形成し； ｃ．約10〜200mg/mlの糖を水性のコロイド懸濁液の形成前または後のいずれかで
加え； ｄ．糖を含有する水性コロイド懸濁液を凍結乾燥させ；そして ｅ．再懸濁し、そして水性コロイド懸濁液を再形成する ことを含んで成る上記調製法。 - 【請求項３３】 上記の解凍乾燥した水性コロイド懸濁液を、さらに抗原（
１つまたは複数）、リン酸アルミニウムアジュバントまたは医薬的に許容できる
保存剤、キャリアーまたは賦形剤を含む水性の希釈剤と合わせる、請求項３２に
記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11539298A | 1998-07-14 | 1998-07-14 | |
| US09/115,392 | 1998-07-14 | ||
| PCT/US1999/015942 WO2000003744A2 (en) | 1998-07-14 | 1999-07-13 | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid a |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002520373A true JP2002520373A (ja) | 2002-07-09 |
Family
ID=22361090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000559878A Pending JP2002520373A (ja) | 1998-07-14 | 1999-07-13 | モノホスホリルリピドａを含有するアジュバントおよびワクチン組成物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1096954B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002520373A (ja) |
| KR (1) | KR100586804B1 (ja) |
| CN (1) | CN1247262C (ja) |
| AT (1) | ATE278420T1 (ja) |
| AU (1) | AU763770B2 (ja) |
| BR (1) | BR9912067A (ja) |
| CA (1) | CA2333578C (ja) |
| DE (1) | DE69920915T2 (ja) |
| DK (1) | DK1096954T3 (ja) |
| ES (1) | ES2229745T3 (ja) |
| IL (1) | IL140890A0 (ja) |
| PT (1) | PT1096954E (ja) |
| WO (1) | WO2000003744A2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014523433A (ja) * | 2011-07-01 | 2014-09-11 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | ヘルペスウイルスワクチンおよび使用方法 |
| JP2015512946A (ja) * | 2012-04-12 | 2015-04-30 | アバンティ・ポーラ・リピッド・インコーポレイテッド | 二糖合成脂質化合物およびその使用 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6890539B2 (en) | 1998-12-22 | 2005-05-10 | Microscience, Ltd. | Genes and proteins, and their use |
| WO2000037646A2 (en) | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Microscience Limited | Group b streptococcus proteins, and their use |
| JP5004261B2 (ja) * | 2000-05-19 | 2012-08-22 | コリクサ コーポレイション | 単糖類及び二糖類に基づく化合物を用いた感染症及び他の疾患の予防的並びに治療的な処置 |
| FR2814956B1 (fr) * | 2000-10-06 | 2003-01-24 | Seppic Sa | Nouvelle composition vaccinale, procede pour sa preparation, utilisation comme composition injectale en medecine humaine ou veterinaire et nouveau procede de conservation |
| ATE526036T1 (de) * | 2005-08-02 | 2011-10-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Reduzierung der interferenz zwischen ölhaltigen adjuvanzien und surfactanthaltigen antigenen |
| EP3041478A4 (en) * | 2013-09-05 | 2017-04-26 | Immune Design Corp. | Vaccine compositions for drug addiction |
| CN116199727A (zh) * | 2021-12-01 | 2023-06-02 | 上海安奕康生物科技有限公司 | 一种mpl三乙胺盐、其制备工艺及应用 |
| WO2023212702A2 (en) * | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Kansas State University Research Foundation | Corralling amphipathic peptide colloids |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996005859A1 (en) * | 1994-08-24 | 1996-02-29 | American Cyanamid Company | Pneumococcal polysaccharide-recombinant pneumolysin conjugate vaccines for immunization against pneumococcal infections |
| WO1997042947A1 (en) * | 1996-05-14 | 1997-11-20 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Methods of treating type i hypersensitivity using monophosphoryl lipid a |
| WO1998001139A1 (en) * | 1996-07-03 | 1998-01-15 | Eisai Co., Ltd. | Injections containing lipid a analogues and process for the preparation thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2672496B3 (fr) * | 1990-07-18 | 1993-05-28 | Vacsyn France Sa | Compositions a base de substances hydrophobes, solubilisables dans un solvant aqueux, leur procede d'obtention, et leurs utilisations notamment dans le domaine pharmaceutique. |
| AU685443B2 (en) * | 1993-03-23 | 1998-01-22 | Smithkline Beecham Biologicals (Sa) | Vaccine compositions containing 3-O deacylated monophosphoryl lipid A |
| GB9612137D0 (en) * | 1996-06-10 | 1996-08-14 | Quaker Oats Co | Treatment of dried fruit |
-
1999
- 1999-07-13 BR BR9912067-4A patent/BR9912067A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-13 WO PCT/US1999/015942 patent/WO2000003744A2/en active IP Right Grant
- 1999-07-13 EP EP99935566A patent/EP1096954B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-13 CN CNB998078174A patent/CN1247262C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-13 PT PT99935566T patent/PT1096954E/pt unknown
- 1999-07-13 DE DE69920915T patent/DE69920915T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-13 IL IL14089099A patent/IL140890A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-13 DK DK99935566T patent/DK1096954T3/da active
- 1999-07-13 JP JP2000559878A patent/JP2002520373A/ja active Pending
- 1999-07-13 AT AT99935566T patent/ATE278420T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-13 ES ES99935566T patent/ES2229745T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-13 AU AU51018/99A patent/AU763770B2/en not_active Ceased
- 1999-07-13 CA CA2333578A patent/CA2333578C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-13 KR KR1020007014932A patent/KR100586804B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996005859A1 (en) * | 1994-08-24 | 1996-02-29 | American Cyanamid Company | Pneumococcal polysaccharide-recombinant pneumolysin conjugate vaccines for immunization against pneumococcal infections |
| WO1997042947A1 (en) * | 1996-05-14 | 1997-11-20 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Methods of treating type i hypersensitivity using monophosphoryl lipid a |
| WO1998001139A1 (en) * | 1996-07-03 | 1998-01-15 | Eisai Co., Ltd. | Injections containing lipid a analogues and process for the preparation thereof |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014523433A (ja) * | 2011-07-01 | 2014-09-11 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | ヘルペスウイルスワクチンおよび使用方法 |
| JP2015512946A (ja) * | 2012-04-12 | 2015-04-30 | アバンティ・ポーラ・リピッド・インコーポレイテッド | 二糖合成脂質化合物およびその使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5101899A (en) | 2000-02-07 |
| DK1096954T3 (da) | 2005-01-31 |
| WO2000003744A3 (en) | 2000-04-27 |
| AU763770B2 (en) | 2003-07-31 |
| EP1096954B1 (en) | 2004-10-06 |
| ES2229745T3 (es) | 2005-04-16 |
| CA2333578A1 (en) | 2000-01-27 |
| DE69920915T2 (de) | 2006-02-16 |
| PT1096954E (pt) | 2004-12-31 |
| BR9912067A (pt) | 2001-04-10 |
| ATE278420T1 (de) | 2004-10-15 |
| IL140890A0 (en) | 2002-02-10 |
| WO2000003744A2 (en) | 2000-01-27 |
| DE69920915D1 (de) | 2004-11-11 |
| KR20010071637A (ko) | 2001-07-28 |
| CA2333578C (en) | 2010-11-16 |
| EP1096954A2 (en) | 2001-05-09 |
| KR100586804B1 (ko) | 2006-06-07 |
| CN1247262C (zh) | 2006-03-29 |
| CN1307483A (zh) | 2001-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6306404B1 (en) | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A | |
| JP2703528B2 (ja) | 免疫原性複合体を含有するワクチン | |
| KR102099741B1 (ko) | 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 피막 폴리사카라이드 및 그의 접합체 | |
| KR101540920B1 (ko) | 항원-애주번트 조성물 및 방법 | |
| CA1256250A (en) | Covalently-modified neutral bacterial poly- saccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates | |
| TWI281403B (en) | Vaccine | |
| ES2296629T3 (es) | Composiciones adyuvantes inmunologicas acuosas de monofosforil-lipido a. | |
| JP2005514388A (ja) | グラム陰性菌由来の外膜小胞およびワクチンとしての使用 | |
| JP7397000B2 (ja) | 凍結乾燥変異ジフテリア毒素のジメチルスルホキシド中均一溶液を提供する方法 | |
| JP2003502388A5 (ja) | ||
| BR112015013513B1 (pt) | Composição de conjugado de proteína polissacarídica pneumocócica multivalente | |
| JP2002520373A (ja) | モノホスホリルリピドａを含有するアジュバントおよびワクチン組成物 | |
| US6635261B2 (en) | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A | |
| US20070031447A1 (en) | Method of isolating biologically active fraction containing clinically acceptable native S-lipopolysaccharides obtained from bacteria producing endotoxic lipopolysaccharides | |
| JP2002500622A (ja) | ロタウイルスワクチン製剤類 | |
| MXPA00012384A (en) | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid a | |
| US12018134B2 (en) | Processes for preparing dried polysaccharides | |
| BR102019027191A2 (pt) | Processo de obtenção de polissacarídeo capsular de s. agalactiae, polissacarídeo capsular de s. agalactiae assim obtido, composição imunogênica e uso | |
| KR20050021357A (ko) | 내독소 리포폴리사카라이드를 생산하는 세균으로 부터얻어지는 임상적으로 허용가능한 천연에스-리포폴리사카라이드를 포함하는 생물학적으로 활성인프랙션을 분리하는 방법 | |
| CH631078A5 (en) | Acellular vaccine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060627 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080509 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090728 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091028 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091105 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100128 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110201 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110502 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110517 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111025 |