JP2015512946A - 二糖合成脂質化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
定義
本明細書中で用いる場合、「防止」、「防止する」、「防止すること」、「抑止」、「抑止する」および「抑止すること」という用語は、本明細書中で用いる場合、疾患または症状の症候、態様または特質の開始前に始められ、従ってこのような症候、態様または特質を防止するかまたは低減する働き(例えば、化合物または医薬組成物を投与すること)の経過を指す。このような防止および抑止することは、絶対的に有用であるという必要はない。
本発明の開示は、以下の一般構造式I〜XXVの合成二糖脂質化合物を提供する。一実施形態では、合成二糖脂質化合物は、本明細書中に開示される位置に3〜5個のアシル基を含有する。別の実施形態では、開示される合成二糖脂質化合物は、3−0−ジアシル二糖化合物である。さらなる一実施形態では、3−0−ジアシル二糖化合物は、本明細書中に開示される位置に3〜5個のアシル基を含有する。前述の特定の一実施形態では、化合物はモノホスホリルである。このような化合物は、免疫応答を誘導し、刺激するための免疫刺激剤として有用であり、免疫原性組成物、例えばワクチン(これに限定されない)中のアジュバントとして有用である。
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、各々独立して、H、C1〜C4アルキル、−CH2−または−C(=O)−から選択されるが、但し、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5のうちの少なくとも3つはH以外の基であり、さらに、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5がHである場合には、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5に直接または間接的に連結される基は存在せず;
D、E、GおよびFは、各々独立して、C1〜C4アルキル、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OH、OC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHまたは−OC(=O)CH2CH(OH)(CH2)nCH3から選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA4は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3およびA5は、各々独立して、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
D、E、GおよびFは、各々独立して、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OHまたは−OC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHから選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA4は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3およびA5は、各々独立して、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA4は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3およびA5は、各々独立して、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
A3およびA5は、各々独立して、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択される)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
Y1、Y2およびY4は、各々独立して、−CH2−または−C(=O)−から選択され;
D、E、GおよびFは、各々独立して、C1〜C4アルキル、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OHまたは−OC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHから選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1およびA2は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
D、E、GおよびFは、各々独立して、C1〜C4アルキル、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OHまたは−OC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHから選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1およびA2は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1およびA2は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
A3およびA5は、各々独立して、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択される)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
Y1、Y2、Y3およびY4は、各々独立して、−CH2−または−C(=O)−から選択され;
Y5は、HまたはC1〜C4アルキルであり;
D、E、GおよびFは、各々独立して、C1〜C4アルキル、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OHまたは−OC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHから選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA4は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
Y5はHまたはC1〜C4アルキルであり;
D、E、GおよびFは、各々独立して、C1〜C4アルキル、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OHまたは−OC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHから選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA4は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA4は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
A3は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択される)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
Y1、Y2、Y3およびY5は、各々独立して、−CH2−または−C(=O)−から選択され;
Y4は、HまたはC1〜C4アルキルであり;
D、E、GおよびFは、各々独立して、C1〜C4アルキル、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OHまたは−OC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHから選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA4は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A5は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
Y4はHまたはC1〜C4アルキルであり;
D、E、GおよびFは、各々独立して、C1〜C4アルキル、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OHまたは−OC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHから選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA4は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A5は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA4は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A5は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
A5は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択される)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
Y1、Y2、Y4およびY6は、各々独立して、−CH2−または−C(=O)−から選択され;
D、G、FおよびKは、各々独立して、C1〜C4アルキル、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OHまたは−OC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHから選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA6は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
D、G、FおよびKは、各々独立して、C1〜C4アルキル、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OHまたは−OC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHから選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA6は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA6は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
A3は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルである)
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
本発明の開示は、二糖合成脂質化合物は本質的に純粋な形態で調製され得ることを示す。従って、本発明の開示の本質的に純粋な合成二糖脂質化合物の提供は、当該技術分野で既知の化合物の欠点を有さない、被験体における免疫応答を刺激する方法を可能にする。
抗原は、本明細書中に記載されるある実施形態で用いるためには、免疫応答を生じる任意の分子または分子複合体であり得る。一実施形態では、分子または分子複合体は、弱い、または不完全な免疫応答を生じる。一実施形態では、抗原は、免疫応答が所望される標的エピトープ、分子(例えば、ポリペプチドまたは核酸などの生体分子)、分子複合体(例えば生体分子を含有する分子複合体)、亜細胞分画、免疫応答の惹起が所望される細胞または組織(またはどちらかの分画)である。ポリペプチドが抗原である場合、ポリペプチドは、天然または組換え体であり得る。一実施形態では、本発明のワクチン製剤は、ヒトまたは哺乳動物病原体に対する免疫応答を引き出し得る抗原または抗原性組成物を含有する;このような実施形態では、抗原はこのような病原体に由来するか、あるいはこのような病原体と交差反応する抗原であり得る。
本発明の開示は、種々の医薬組成物を提供する。一実施形態では、本発明の開示の医薬組成物は、少なくとも1つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物および医薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含み、それらからなり、または本質的にそれらからなる。本発明の開示の医薬組成物は、付加的作用物質、例えば第二アジュバントおよび抗原(これらに限定されない)をさらに含み得る。
本発明の開示の合成二糖脂質化合物を合成し、特性を明らかにした。合成された化合物は、一般構造式V(時として、MPLA−Bと呼ばれる)、X(時として、MPLA−Dと呼ばれる)およびXV(時として、MPLA−Cと呼ばれる)の化合物を包含する。
この実施例では、本発明の開示の合成二糖脂質化合物の能力を、ヒトおよびマウスToll様受容体4(TLR−4)を活性化するそれらの能力に関して試験した。TLR−4は、ほとんどのグラム陰性細菌に見出されるリポ多糖(LPS)を検出し、従って、生得的免疫系の活性化において重要である。TLR−4は、CD284とも呼ばれている。TLR−4は、2つの他の細胞表面タンパク質LY96(またはMD2)およびCD14と会合することによりLPSの存在をシグナル伝達し、TLR−4:LY96:CD14複合体がLPSを結合する場合、細胞内NFκBシグナル伝達経路は活性化される。TLR4遺伝子における突然変異は、LPS応答性における差と関連付けられてきた。結果は、本発明の開示の合成二糖脂質化合物が、ヒトおよびマウスTLR−4受容体の両方を刺激するのに有効であった、ということを示している。
この実施例では、本発明の開示の合成二糖脂質化合物の能力を、in vitroでのマウス脾臓細胞およびB細胞の増殖を刺激し、生存度を増大するそれらの能力に関して試験した。この検定に用いられる合成二糖脂質化合物は、構造V(本明細書中ではMPLA−Bと呼ばれる)の化合物であった。比較として、PHAD(商標)(Avanti Polar Lipids,Alabaster,AL)として既知のヘキサ−アシル二糖脂質化合物を用いる結果も提示する。PHAD(商標)は、免疫刺激特性を有することが示されている。
この実施例では、本発明の開示の合成二糖脂質化合物の能力を、in vitroでのマウス脾臓細胞およびB細胞からのIgMおよびIgG分泌を刺激するそれらの能力に関して試験した。この検定に用いられる合成二糖脂質化合物は、構造V(本明細書中ではMPLA−Bと呼ばれる)の化合物であった。比較として、PHAD(商標)(Avanti Polar Lipids,Alabaster,AL)として既知のヘキサ−アシル二糖脂質化合物を用いる結果も提示する。PHAD(商標)は、免疫刺激特性を有することが示されている。
この実施例では、本発明の開示の合成二糖脂質化合物の能力を、in vitroでのJ774A細胞(雌BALB/cマウスにおける腫瘍由来のネズミ単球/マクロファージ細胞)からのインターロイキン(IL)−12産生を刺激するそれらの能力に関して試験した。IL−12は、微生物感染中のその産生が生得性応答を調節し、後天性免疫応答の型および持続期間を決定するので、重要な免疫調整物質である。IL−12は、ナチュラルキラー細胞、T細胞、樹状細胞およびマクロファージによるインターフェロン−γ(IFN−γ)産生を誘導する。IL−12は、無傷CD4+T細胞のTヘルパー1(Th1)細胞への分化を促し、これは順次、IFN−γを産生し、細胞媒介性免疫を手助けする。従って、IL−12は、先天性および適応免疫を調整するのに中心的役割を果たし、その産生は化合物の免疫刺激特性に関するマーカーである。
本実施例では、本発明の開示の合成二糖脂質化合物の能力を、マウスモデルにおけるin vivoでの免疫応答を刺激するそれらの能力に関して試験した。本発明の開示の一例示的合成二糖化合物(一般構造Vを有することが示され、MPLA−Bまたは同類体Bとも呼ばれる化合物)、PHAD(商標)(Avanti Polar Lipids,Alabaster,AL)として既知のヘキサ−アシル二糖脂質化合物、または前述の組合せの0.2ml皮下注射を合計3回(0日目、14日目および28日目)、雌C57BL/6マウスに施した。PHAD(商標)は、免疫刺激特性を有することが示されている。有標抗原(Pal1−15)を、有標リポソームワクチン製剤(AC Immune,Lausanne,Switzerland)と組み合わせて、ワクチン製剤に、およびアミロイドベータ(Aβ)特異的抗体応答のために用いた。ワクチン製剤は、PCT公開番号WO2007/068411(表題:Therapeutic Vaccine)(この記載内容は参照により本明細書中に組み込まれる)に記載されている。7、21および35日目に、血液試料を採取して、総Aβ特異的抗体応答をELISAにより確定した。3つの異なるワクチン希釈液を試験した。ワクチン投与プロトコールの詳細を、表10に示す。示した希釈液は、リン酸塩緩衝生理食塩水中で作製した。
Claims (30)
- 以下の構造:
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、各々独立して、H、C1〜C4アルキル、−CH2−または−C(=O)−から選択されるが、但し、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5のうちの少なくとも3つはHまたはC1〜C4アルキル以外の基であり、さらに、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5のうちの1つがHである場合には、Y1、Y2、Y3、Y4またはY5に直接または間接的に連結される基は存在せず;
D、E、GおよびFは、各々独立して、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OH、OC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHまたは−OC(=O)CH2CH(OH)(CH2)nCH3から選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA4は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3およびA5は、各々独立して、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
を有する本質的に純粋な化合物、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグ。 - 前記化合物が、以下の構造:
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、各々独立して、−CH2−または−C(=O)−から選択され;
D、E、GおよびFは、各々独立して、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OHまたはOC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHから選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA4は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3およびA5は、各々独立して、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
を有する請求項1記載の本質的に純粋な化合物。 - A1、A2およびA4が、各々独立して、C9〜C13非置換アルキルであり、A3およびA5が、各々独立して、C11〜C15非置換アルキルである請求項2記載の本質的に純粋な化合物。
- 前記化合物が、以下の構造:
Y1、Y2およびY4は、各々独立して、−CH2−または−C(=O)−から選択され;
D、E、GおよびFは、各々独立して、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OHまたは-OC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHから選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1およびA2は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
を有する請求項1記載の本質的に純粋な化合物。 - A1、A2およびA4が、各々独立して、C9〜C13非置換アルキルであり、A3が、C11〜C15非置換アルキルである請求項5記載の本質的に純粋な化合物。
- 前記化合物が、以下の構造:
Y1、Y2、Y3およびY4は、各々独立して、−CH2−または−C(=O)−から選択され;
Y5は、HまたはC1〜C4アルキルであり;
D、E、GおよびFは、各々独立して、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OHまたは−OC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHから選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA4は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルであり;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
を有する請求項1記載の本質的に純粋な化合物。 - A1、A2およびA4が、各々独立して、C9〜C13非置換アルキルであり、A3が、C11〜C15非置換アルキルである請求項8記載の本質的に純粋な化合物。
- 前記化合物が、重量に基づいて測定した場合、合成二糖脂質化合物に関して少なくとも95%純粋である請求項1記載の本質的に純粋な化合物。
- 前記化合物が、重量に基づいて測定した場合、合成二糖脂質化合物に関して少なくとも99%純粋である請求項5記載の本質的に純粋な化合物。
- 以下の:
a.医薬として許容可能な担体;
b.任意の抗原;および
c.次式:
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、各々独立して、H、C1〜C4アルキル、−CH2−または−C(=O)−から選択されるが、但し、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5のうちの少なくとも3つはHまたはC1〜C4アルキル以外の基であり、さらに、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5のうちの1つがHである場合には、Y1、Y2、Y3、Y4またはY5に直接または間接的に連結される基は存在せず;
D、E、GおよびFは、各々独立して、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OH、−OC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHまたは−OC(=O)CH2CH(OH)(CH2)nCH3から選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA4は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3およびA5は、各々独立して、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
の本質的に純粋な化合物、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグ
を含む医薬組成物。 - 前記化合物が、以下の構造:
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、各々独立して、−CH2−または−C(=O)−から選択され;
D、E、GおよびFは、各々独立して、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OHまたは−OC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHから選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA4は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3およびA5は、各々独立して、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
を有する請求項13記載の医薬組成物。 - A1、A2およびA4が、各々独立して、C9〜C13非置換アルキルであり、A3およびA5が、各々独立して、C11〜C15非置換アルキルである請求項14記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、以下の構造:
Y1、Y2およびY4は、各々独立して、−CH2−または−C(=O)−から選択され;
D、E、GおよびFは、各々独立して、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OHまたは−OC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHから選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1およびA2は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
を有する請求項13記載の医薬組成物。 - A1、A2およびA4が、各々独立して、C9〜C13非置換アルキルであり、A3がC11〜C15非置換アルキルである請求項17記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、以下の構造:
Y1、Y2、Y3およびY4は、各々独立して、−CH2−または−C(=O)−から選択され;
Y5は、HまたはC1〜C4アルキルであり;
D、E、GおよびFは、各々独立して、−OH、−SH、−OC(=O)(CH2)m−CH3、OC(=O)(CH2)nC(=O)OHまたは−OC(=O)CH(NH2)(CH2)nC(=O)OHから選択され;
JおよびBは、各々独立して、OH、OR1、H、−OP(=O)(OH)2−、OP(=O)(OR2)2−、−OS(=O)(OH)2−、−OS(=O)(OR2)2−、−OS(OH)2−、−OS(OR2)2−、−C(=O)OH−、−C(=O)OR2−または酸性基から選択され;
A1、A2およびA4は、各々独立して、C6〜C18置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され;
A3は、C7〜C19置換または非置換アルキルまたはアルケニルであり;
R1は、置換または非置換C1〜C4アルキルであり;
R2は、各出現に関して独立して、H、アルキル、置換アルキルまたはN−結合型アミノ酸残基であり;
mおよびnは、各々独立して、0〜5の整数である)
を有する請求項13記載の医薬組成物。 - A1、A2およびA4が、各々独立して、C9〜C13非置換アルキルであり、A3がC11〜C15非置換アルキルである請求項20記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、重量に基づいて測定した場合、合成二糖脂質化合物に関して少なくとも95%純粋である請求項13記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、重量に基づいて測定した場合、合成二糖脂質化合物に関して少なくとも99%純粋である請求項13記載の医薬組成物。
- 前記組成物が抗原を含む請求項13記載の医薬組成物。
- 第二アジュバントをさらに含む請求項13記載の医薬組成物。
- 前記第二アジュバントが一リン酸化ヘキサアシル二糖である請求項26記載の医薬組成物。
- 前記組成物がワクチン組成物である請求項13記載の医薬組成物。
- 被験体における免疫応答を刺激するかまたは増強するのに有用である請求項13記載の医薬組成物。
- 前記医薬として許容可能な担体がリポソームである請求項13記載の医薬組成物。
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