CN1907289A - 用单糖和二糖类化合物预防和治疗传染病和其他疾病的方法 - Google Patents

Abstract

提供了治疗或改善疾病和其他症状，例如传染病、自身免疫性疾病和变应性疾病的方法和组合物。此方法使用单糖和二糖类化合物以选择性地刺激动物和植物的免疫应答。

Description

用单糖和二糖类化合物预防和治疗传染病和其他疾病的方法

本申请是申请日为2001年5月18日，申请号为01811488.1，发明名称同上的专利申请的分案申请。

背景技术

天然免疫系统通过一个系统协调对病原体的炎性反应，此系统通过识别仅由微生物合成的分子种类的受体区分自身(病原体)和非自身(病原体)。这些种类有时被称为病原体相关的分子模式(PAMPs)并包括例如，脂多糖(LPS)、肽葡聚糖、脂磷壁酸质和细菌脂蛋白(BLPs)。

LPS是一种被天然免疫系统识别的来源于革兰氏阴性细菌的丰富的细胞壁外组分。虽然已经知道LPS的化学结构有一段时间，但是仅在最近开始阐明了血清蛋白质和/或细胞识别LPS的分子基础。在最近的一系列报告中，已将受体家族，被称为Toll样受体(TLRs)，与对LPS和其他微生物成分的有效的天然免疫应答相联系。所有TLR家族的成员都是有单一跨膜结构域的膜蛋白。细胞质结构域约200个氨基酸，并类似地与IL-1受体的细胞质结构域分享。蛋白质Toll家族的胞外域相对较大(约550-980个氨基酸)并可以含有多个配体结合位点。

对于至少两种Toll样受体，Tlr2和Tlr4，已明确证实了TLR在对LPS的免疫应答中的重要性。例如，用胚胎肾细胞进行的转染研究显示人的Tlr2足以使LPS产生响应能力(Yang等，自然(Nature)395：284-288(1998)；Kirschning等，实验医学杂志(J Exp Med.)11：2091-97(1998))。LPS产生的强烈的反应看来需要LPS-结合蛋白(LBP)和CD14二者，它以高亲合力与LPS结合。观察到了LPS与Tlr2以较低亲合力的直接结合，提示辅助蛋白质可能在体内通过LPS促进Tlr2的结合和/或活化。

利用在lps突变小鼠品系中进行的定位克隆证明了Tlr4在对LPS的免疫应答中的重要性。已识别了小鼠lps基因的两个突变等位基因，出现在C3H/HeJ品系中的半显性等位基因和出现在C57BL/10ScN和C57BL/10ScCr品系中的第二隐性等位基因。对lps的突变等位基因纯合的小鼠对革兰氏阴性细菌引起的感染敏感，并能抵抗LPS-诱导的脓毒性休克。克隆这些品系的lps基因座，证明在两个例子中突变均改变小鼠Tlr4基因(Portorak等，科学(Science)282：2085-2088(1998)；Qureshi等，实验医学杂志4：615-625(1999))。从这些报告得出结论：Tlr4对于对LPS的应答是必需的。

LPS的生物活性内毒素的亚结构部分是脂质A，磷酰化的多重脂肪酸酰化葡糖胺二糖，用以将整个结构固定在革兰氏阴性细菌的外膜上。我们以前报道了可以通过脂质A的选择性化学修饰生成一磷酰基脂质A化合物而改善脂质A的毒性作用(MPL^免疫刺激剂；CorixaCorporation；Seattle，WA)。在疫苗佐剂和其他应用中制备和使用MPL免疫刺激剂和结构类似化合物的方法已有记载(见，例如，美国专利4,436,727；4,877,611；4,866,034和4,912,094；4,987,237；Johnson等，医学化学杂志(J Med Chem)42：4640-4649(1999)；Ulrich和Myers，疫苗设计：亚单位和佐剂探讨(Vaccine Design：The Subunit and Adjuvant Approach)；Powell和Newman，编辑；Plenum：纽约，495-524，1995；将这些文献公开的内容全部引入文本作为参考)。特别地，这些和其他参考资料证明在疫苗制剂中与蛋白质和糖类抗原共同使用以促进体液和/或细胞介导的对于抗原的免疫时，MPL免疫刺激剂和相关化合物具有显著的佐剂活性。

另外，我们以前描述了一磷酰基脂质A的一类合成的单糖和二糖模拟物，称为氨烷基氨基葡糖苷磷酸脂(AGPs)，例如在美国专利申请08/853,826、09/074,720、09/439,839和在PCT/US 98/09385中，将这些申请公开的内容全部引入本文作为参考。如同一磷酰基脂质A，已证明当与抗原配制在疫苗组合物中时，这些化合物保留显著的佐剂特性，另外，当与一磷酰基脂质A比较时，有相似或改良的毒性全貌。AGPs所提供的显著的优势是它们能通过合成手段容易地以商业规模生产。

虽然原来已记载了一磷酰基脂质A和AGPs在疫苗制剂中与抗原结合使用，但以前并没有报道过在没有抗原时，它们作为单一治疗剂在预防和/或治疗植物和动物疾病-例如传染病、自身免疫性疾病和变应性疾病中的用途。

本发明作为对成为一磷酰基脂质A和AGP化合物活性基础的某些机制的理解加深的结果，使本文记载的新的治疗机会成为可能。

发明概述

一方面，本发明提供了通过施用有效量的具有下式的化合物及其药物可接受的盐治疗、改善或基本上预防动物疾病的方法：

其中X是-O-或-NH-；R¹和R²各自独立地是(C₂-C₂₄)酰基，包括饱和、不饱和及分支的酰基；R³是-H或-PO₃R¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²各自独立地是-H或(C₁-C₄)烷基；R⁴是-H、-CH₃或-PO₃R¹³R¹⁴，其中R¹³和R¹⁴各自独立地选自-H和(C₁-C₄)烷基；Y是选自下式的基团：

其中下标n、m、p和q各自独立地是从0至6的整数；R⁵是(C₂-C₂₄)酰基(如上所述，包括饱和、不饱和和分支的酰基)；R⁶和R⁷独立地选自H和CH₃；R⁸和R⁹独立地选自H、OH、(C₁-C₄)烷氧基、-PO₃H₂、-OPO₃H₂、-SO₃H、-OSO₃H、-NR¹⁵R¹⁶、-SR¹⁵、-CN、-NO₂、-CHO、-CO₂R¹⁵、-CONR¹⁵R¹⁶、-PO₃R¹⁵R¹⁶、-OPO₃R¹⁵R¹⁶、-SO₃R¹⁵和-OSO₃R¹⁵，其中R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自H和(C₁-C₄)烷基；R¹⁰选自H、CH₃、-PO₃H₂、ω-膦酰基氧代(C₂-C₂₄)烷基和ω-羧基(C₁-C₂₄)烷基；Z是-O-或-S-；限制条件为：当R³是-PO₃R¹¹R¹²时，R⁴不是-PO₃R¹³R¹⁴。

在本发明的某些说明性方面，在治疗、改善或基本上预防传染病、自身免疫性疾病和变应性疾病中使用上述方法。

在其他方面，本发明提供了在适宜的赋形剂中含有一或多种上述化合物的药物组合物，在没有外源性抗原的情况下配制和/或给药。

对附图的简要描述

图1是描述小鼠在一磷酰基脂质A(MPL)给药后或给药同时对抗致命性流感攻击的非特异性保护的曲线图。

图2是描述L-丝氨酰基氨基烷基氨基葡糖苷磷酸脂(AGPs)对小鼠鼻内给药后临床症状的曲线图。

图3是描述L-丝氨酰基氨基烷基氨基葡糖苷磷酸脂(AGPs)单独治疗和流感冒攻击后的临床症状的曲线图。

图4-6是描述RC522对细胞因子的诱导作用，与在全血的过夜培养物中MPL对细胞因子的诱导作用相比较的曲线图，全血的过夜培养物来源于3个人的供体(分别为供体A-C)。

图7是描述RC522对细胞因子的诱导作用与来源于供体A的全血的短时间培养物中的MPL对细胞因子的诱导作用比较的曲线图。

图8是描述RC522对细胞因子的诱导作用与小鼠(Balb/c和C3H/HEJ)的脾细胞培养物中的MPL对细胞因子的诱导作用比较的曲线图。

图9是描述RC529和RC552对细胞因子的诱导作用与人外周血单核细胞(PBMC)中的MPL对细胞因子的诱导作用比较的曲线图。

对本发明的说明性实施方案的描述

说明性的预防和治疗性应用

本发明广泛涉及通过施用有效量的本文所述的一或多种单糖和二糖化合物或含有一或多种此化合物的药物组合物治疗某些疾病和其他内科病症的预防和治疗方法。虽然已记载某些单糖和二糖化合物在疫苗制剂中作为佐剂与外源性给药的抗原联用，和用于某些其他应用，但是本发明提供了优选在单一治疗应用中-即在没有外源性给药的抗原的情况下-采用此化合物的新的治疗方法。

因此，本发明一方面提供了治疗、改善和/或基本上预防真核生物-特别是动物，优选人-传染病的方法。TLR-介导的信号传输在对微生物进攻的天然免疫应答中的重要性是已知的，选择性地并以最小毒性刺激这些途径的能力代表用于对抗广泛范围的传染因子的预防和/或治疗用药程式的一种有力的方法。

本文描述的方法适用于对抗基本上任何种类的传染因子，包括细菌、病毒、寄生虫和真菌。示例性地，本发明对于预防和/或治疗假单胞菌属(Pseudomonas)、埃希氏杆菌属(Escherichia)、克雷伯氏杆菌属(Klebsiella)、肠杆菌属(Enterobacter)、变形杆菌属(Proteus)、沙雷氏菌属(Serratia)、念珠菌属(Candida)、葡萄球菌属(Staphylococci)、链球菌属(Streptococci)、衣原体属(Chlamydia)、支原体属(Mycoplasma)和许多其他种属的菌种引起的细菌感染是有效的。可以按照本发明治疗的示例性的病毒性疾病包括由流感病毒、腺病毒、副流感病毒、鼻病毒、呼吸合胞体病毒(RSVs)、疱疹病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒，例如乙型肝炎和丙型肝炎病毒，及其他病毒引起的疾病。示例性的真菌包括，例如，曲霉菌(Aspergillis)、白色念珠菌(Candida albicans)、新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)、粗球胞菌(Coccidioides immitus)及其他。

在一个示例性的实施方案中，本发明提供了对已发生感染或具有发生感染的危险-例如医源性(nosocomial)细菌和病毒感染-的接受治疗者，特别是无免疫应答的接受治疗者进行治疗的方法。每年住院的4千万个体中约有2百万在逗留期间发生了医源性感染，他们中的约1％，或约400,000患者发生了医源性肺炎，其中超过7000人死亡。这使医源性肺炎成为导致在医院发生的感染中死亡的主要原因。因此，本实施方案满足了在治疗医源性感染中对于有效预防方法的重大需求。

在相关的实施方案中，本发明提供了预防性治疗无免疫应答患者的方法，例如HIV-阳性患者，他们由于偶然的感染或已受到抑制的或潜伏的感染的重激活而发生肺炎或有发生肺炎的危险。在1992年，仅美国就报道了约20,000例艾滋病患者中的卡氏肺囊虫(Pneumocystiscarinii)感染。另外，全部艾滋病患者中的60-70％在其生病的某些时候感染了卡氏肺囊虫。因此，本发明在此实施方案中为此高危群体提供了有效的预防方法。

在另一个相关的实施方案中，本发明的方法用于治疗其他可能是无免疫应答的和/或存在发生传染病的危险的患者群体，例如，包括胆囊纤维化、慢性阻塞性肺病和其他无免疫应答和/或被收容入院的患者。

为支持本发明的这些和其他实施方案，我们已证实在受到攻击前将本发明的示例性化合物对无免疫应答的小鼠给药，能提供对抗卡氏肺囊虫感染的显著的预防性保护作用(见实施例1)。

在本发明的另一方面，在治疗、改善或基本上预防变应性疾病和病症，例如窦炎、慢性鼻窦炎、哮喘、异位性皮炎和牛皮癣的方法中使用本文记载的单糖和二糖化合物。此方法至少部分基于单糖和二糖化合物激活靶细胞产生细胞因子的能力，此细胞因子能与定型化变应性类型细胞因子的应答竞争，此应答以IL-4的产生或对IL-4活性的超强响应能力为特征。施用本文记载的某些单糖和二糖化合物导致IFN-γ和IL-12从抗原加工和呈递细胞及其他细胞中表达，导致与变应性应答相关的细胞因子，例如IL-4，5，6，10和13的减量调节。

在本发明的另一方面，在治疗自身免疫性疾病和病症的方法中采用单糖和二糖化合物。用于此实施方案中的单糖和二糖化合物将典型地选自能拮抗、抑制或负调制一或多个Toll样受体，特别是Tlr2和/或Tlr4，以致与特定的病症相关的自身免疫应答得到改善或基本上被阻止的化合物。示例性地，在治疗疾病-例如肠炎、类风湿性关节炎、慢性关节炎、多发性硬化症和牛皮癣中可以用本实施方案提供的方法。

不希望被理论所束缚，认为上述预防和治疗性应用的功效至少部分基于单糖和二糖化合物参与调节Toll样受体的活性。特别地，认为Toll样受体Tlr2、Tlr4和其他将被特异性地活化、竞争性地抑制或受到本文公开的无毒的LPS衍生物和模拟物的影响。因此，本发明的方法提供了调节动物天然免疫应答途径的有效的和选择性的方法，而不引起通常与正常刺激这些途径的天然细菌组分相关的毒性。

说明性的单糖和二糖化合物

在上述预防和治疗性应用中采用的说明性的单糖或二糖化合物包含具有下式的化合物：

和其药物可接受的盐，其中X是-O-或-NH-，R¹和R²各自独立地是(C₂-C₂₄)酰基，包括饱和、不饱和和分支的酰基；R³是-H或-PO₃R¹¹R¹²，

其中R¹¹和R¹²各自独立地是-H或(C₁-C₄)烷基；R⁴是-H、-CH₃或-PO₃R¹³R¹⁴，

其中R¹³和R¹⁴各自独立地选自-H和(C₁-C₄)烷基；Y是选自下式的基团：

其中下标n、m、p和q各自独立地是从0至6的整数；R⁵是(C₂-C₂₄)酰基(如上所述，包括饱和、不饱和和分支的酰基)；R⁶和R⁷独立地选自H和CH₃；R⁸和R⁹独立地选自H、OH、(C₁-C₄)烷氧基、-PO₃H₂、-OPO₃H₂、-SO₃H、-OSO₃H、-NR¹⁵R¹⁶、-SR¹⁵、-CN、-NO₂、-CHO、-CO₂R¹⁵、-CONR¹⁵R¹⁶、-PO₃R¹⁵R¹⁶、-OPO₃R¹⁵R¹⁶、-SO₃R¹⁵和-OSO₃R¹⁵，其中R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自H和(C₁-C₄)烷基；R¹⁰选自H、CH₃、-PO₃H₂、ω-膦酰基氧代(C₂-C₂₄)烷基和ω-羧基(C₁-C₂₄)烷基；Z是-O-或-S-；限制条件为：当R³是-PO₃R¹¹R¹²时，R⁴不是-PO₃R¹³R¹⁴。

另外，当R³是-PO₃H₂，R⁴是H，R¹⁰是H，R¹是正十四烷酰基，R²是正十八烷酰基，R⁵是正十六烷酰基时，X不是-O-。

在上述通式中，连接正常的脂肪酸酰基残基的3’立体结构产生中心的构型是R或S型，但优选R型。连接R⁶和R⁷的碳原子的立体化学构型是R或S型。所有立体异构体、对映异构体、非对映异构体及其混合物都被认为包括在本发明的范围内。

在一组优选实施方案中，Y具有下式：

在这组实施方案中，将选择酰基R¹、R²和R⁵使该组中的至少两个是(C₂-C₆)酰基。进一步优选的实施方案是其中R¹、R²和R⁵中的碳原子总数是约6至约22，更优选约12至约18。在其他优选的实施方案中，X是O，Z是O。下标n、m、p和q优选0-3的整数，更优选0-2的整数。在剩余的取代基中，R⁶和R⁷优选H。本发明进一步关注优选的取代基结合在一个分子中的实施方案。

在另一组实施方案中，R¹、R²和R⁵选自(C₁₂-C₂₀)酰基，限制条件是R¹、R²和R⁵中的碳原子总数是从约44至约60。更优选R¹、R²和R⁵的碳原子总数是从约46至约52。另外进一步优选的是其中X和Z均为-O-的实施方案。

在另一组实施方案中，Y具有下式：

对于上面提供的优选的实施方案组，在此组中也将选择酰基R¹、R²和R⁵使至少两个基团是(C₂-C₆)酰基。进一步优选的是其中R¹、R²和R⁵的碳原子总数是约6至约22，更优选约12至约18的实施方案。在其他优选实施方案中，X是O。在剩余的取代基中，R³优选膦酰基(-PO₃H₂)，R⁴优选H。本发明进一步关注这样的实施方案：其中优选取代基的各种组合结合在一个分子中。

在另一组实施方案中，R¹、R²和R⁵选自(C₁₂-C₂₄)酰基，前提条件是：R¹、R²和R⁵中的碳原子总数是从约44至约60。更优选地，R¹、R²和R⁵中碳原子的总数是从约46至约52。对于R¹、R²和R⁵特别优选的脂肪酸基团是正常的C₁₄、C₁₆和C₁₈脂肪酸基团。进一步优选的是其中的X是-O-的实施方案。类似于上面提供的较短酰基链的实施方案，R³优选膦酰基(-PO₃H₂)，R⁴优选H。

在本发明的另一个优选实施方案中，Y是式(Ib)的基团，X是O，R³是膦酰基，R⁴是H，R¹、R²和R⁵选自(C₁₂-C₂₄)酰基，前提条件是R¹、R²和R⁵中的碳原子总数是从约46至约52。进一步优选其中的R²是(C₁₆-C₁₈)酰基的化合物。

除非另外说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指直链或支链或环状烃基团，或其组合，可以完全饱和，单-或多不饱和，并可以包括二价和多价基团，有指定的碳原子数(即，C₁-C₁₀意味着1-10个碳)。饱和烃基团的例子包括这样的基团：如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体，及类似基团。不饱和烷基是有1或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁间二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，和高级的同系物和异构体。典型地，烷基将有1-24个碳原子。“低级烷基”是较短链的烷基，通常有8个或更少的碳原子。

术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷基硫代基团”(或硫代烷氧基)按其通常的概念使用，分别指通过氧原子、氨基或硫原子连接到分子的残余部分上的烷基。

术语“酰基”指通过从有机酸中除去羟基而得到的基团。酰基的例子包括乙酰基、丙酰基、十二烷酰基、十四烷酰基、异丁酰基及类似基团。因此，术语“酰基”包括另外定义为-C(O)-烷基的基团。

上述每个术语(例如“烷基”“酰基”)包括所示基团的取代和未取代形式。对于每种类型基团优选的取代基是下面列出的。

烷基和酰基的取代基可以是以下多种基团：-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO₂R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R、-NR”C(O)₂R’、-NH-C(NH₂)＝NH、-NR’C(NH₂)＝NH、-NHC(NH₂)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)₂R’、-S(O)₂NR’R”、-CN和-NO₂，其数值范围是0-(2m’+1)，其中m’是在这些基团中的碳原子总数。R’、R”和R各自独立地指氢和未取代的(C₁-C₈)烷基。当R’和R”连接到同样的氮原子上时，它们可以与氮原子结合形成5-、6-或7-元环。例如，NR’R”包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。从以上对取代基的讨论，本领域的技术人员将理解术语“烷基”包括如卤代烷基(例如-CF₃和-CH₂CF₃)这样的基团和类似基团。

术语“药物可接受的盐”包括根据在本文记载的化合物上发现的特定的取代基，与相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使此化合物的中性形式与足够量的所需的碱直接接触，或在适合的惰性溶剂中相接触，得到碱加成盐。药物可接受的碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机胺盐或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使此化合物的中性形式与足够量的所需的酸直接接触，或在适合的惰性溶剂中相接触，得到酸加成盐。药物可接受的酸加成盐的例子包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸及类似物，以及从相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸及类似物衍生得到的盐。也包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐和类似物，及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及类似物的盐(见，例如，Berge，S.M.，等，“药用盐”，药物科学杂志(“Pharmaceutical Salts”，Journal ofPharmaceutical Science)，66，1-19，1977)。本发明某些特定的化合物同时含有酸性和碱性官能团，使化合物既能转变成碱加成盐，也能转变成酸加成盐。

可以通过使盐与碱或酸接触，并按通常的方式分离母体化合物而再生成化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质-例如在极性溶剂中的溶解度等方面不同于各种盐的形式，但对于本发明的目的这些盐与化合物的母体形式是等同的。

除盐的形式外，本发明提供了前药形式的化合物。本文记载的化合物前药是在生理条件下易经受化学变化产生本发明化合物的化合物。另外，前药能在体外环境中通过化学或生物化学方法转化成本发明的化合物。例如，当与适宜的酶或化学试剂置于透皮贴剂储器中时，前药能缓慢转化成本发明的化合物。

本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般地，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，均包含在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶型或无定形形式存在。一般地，所有物理形式对于本发明所关注的用途都是等同的，都在本

发明的范围内。

本发明的某些化合物有不对称的碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映体、几何异构体和单个异构体都在本发明的范围内。

本发明的化合物也可以在构成此化合物的一或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，可以用放射性同位素-例如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)放射性标记此化合物。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否有放射性，都包含在本发明的范围内。

可以用任何适当的方法制备单糖和二糖化合物，其中许多方法已公开。例如，可用于本发明的某些化合物记载在共同未决专利申请08/853,826、09/439,839(1999年11月12日递交)和PCT/US98/09385中，将公开的内容全部并入本文作为参考。可以按类似于美国专利6,013,640中记载的制备RC-552(L34)的方法制备其他化合物。可以用在Johnson，等，医学化学杂志(J.Med.Chem).42：4640-4649(1999)，Johnson，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.9：2273-2278(1999)，和PCT/US98/50399中概述的方法制备另外的其他化合物。可以按例如，美国专利4,436,727、4,877,611、4,866,034、4,912,094和4,987,237制备另外的其他化合物。一般地，在上述参考文献中记载的合成方法和其他本领域熟知的合成方法广泛适用于制备这些化合物。例如，在制备有不同的酰基和取代基的化合物中，本领域的技术人员将认识到可以修改本文记载的会聚性方法，以使用替代的酰化剂，或可以用商业可得的附加有合适的酰基的物料引发反应。

说明性的药物组合物及其送递

在另一个实施方案中，本发明涉及在对细胞、组织、动物或植物给药的药物可接受的载体/赋形剂中单独含有本文所述的一或多种单糖和二糖化合物，或将其与一或多种其他治疗形式联合的药物组合物。在一个优选的实施方案中，在无外源性抗原存在时配制药物组合物，即，将该药物组合物用于单一治疗应用中。对于许多这样的实施方案，本发明的药物组合物将含有一或多种本文所述的单糖化合物。

用于配制药物组合物的说明性载体包括，例如，水包油或油包水乳液、包含或不包含适于静脉使用的有机共溶剂的水性组合物、脂质体或含有表面活性剂的泡囊、微球、微珠和微粒体、粉末、片剂、胶囊、栓剂、水性悬浮液、气雾剂和对本领域普通技术人员显而易见的其他载体。

在某些实施方案中，药物组合物将含有一或多种缓冲剂(例如中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)、糖类(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖醇、蛋白质、多肽或氨基酸-例如甘氨酸，抗氧化剂、抑菌剂、鳌合剂-例如EDTA或谷胱甘肽、佐剂(例如氢氧化铝)，使制剂相对于接受者的血液为等渗、低渗或弱高渗的溶质，悬浮剂，增稠剂和/或防腐剂。

对于某些应用，优选水性制剂，特别是含有有效量的一或多种表面活性剂的制剂。例如，组合物可以是含有至少一种适宜的表面活性剂，例如磷脂类表面活性剂的胶束分散体形式。磷脂的说明性实例包括二酰基磷脂酰基甘油，例如二肉豆蔻酰基磷脂酰基甘油(DPMG)、二棕榈酰基磷脂酰基甘油(DPPG)和二硬脂酰基磷脂酰基甘油(DSPG)；二酰基磷脂酰胆碱，例如二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DPMC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)和二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)；二酰基磷脂酸，例如二肉豆蔻酰基磷脂酸(DPMA)、二棕榈酰基磷脂酸(DPPA)和二硬脂酰基磷脂酸(DSPA)；和二酰基磷脂酰基乙醇胺，例如二肉豆蔻酰基磷脂酰基乙醇胺(DPME)、二棕榈酰基磷脂酰基乙醇胺(DPPE)和二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺(DSPE)。典型地，在水性制剂中表面活性剂：单糖/二糖的摩尔比将从约10∶1至约1∶10，更典型地在约5∶1至约1∶5，然而在水性制剂中可以用任何有效量的表面活性剂以最好地适合感兴趣的特定的目的。

本发明的化合物和药物组合物可以配制成用于基本上任何给药途径，例如注射、经口或鼻的途径吸入、直肠、阴道或气管滴注、食入或经皮或经粘膜途径，以及类似方式。按这种方法，根据本发明的特定应用的具体需要，本发明的方法和组合物可以达到的治疗效果可以是，例如，全身性、局部、组织特异性的等。

可以制备说明性的制剂并胃肠外给药，即腹膜内、皮下、肌肉内或静脉内给药。静脉用药的载体的一个说明例包括10％USP(美国药典)乙醇，40％USP丙二醇或聚乙二醇600和余量的USP注射用水(WFI)的混合物。另外的说明性载体包括10％USP乙醇和USP WFI；0.01-0.1％三乙醇胺的USP WFI溶液或0.01-0.2％二棕榈酰基二磷脂酰胆碱的USPWFI溶液；和1-10％角鲨烯或胃肠外水包植物油乳液。通常选择药物学可接受的胃肠外溶剂以使它们提供可以滤过0.22微米滤器而不去除活性成分的溶液或分散体。

用于皮下或肌肉内使用的载体的说明性例子包括磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液，5％葡萄糖的WFI溶液和0.01-0.1％三乙醇胺在5％葡萄糖中形成的溶液或0.9％氯酸钠的USP WFI溶液，或10％USP乙醇与40％丙二醇的1∶2或1∶4的混合物且余量为可接受的等渗溶液如5％葡萄糖或0.9％氯化钠；或0.01-0.2％二棕榈酰基二磷脂酰胆碱的USP WFI溶液和1-10％角鲨烯或胃肠外水包植物油乳液。

通过粘膜表面用给药的载体的例子取决于特定的给药途径，例如口服、舌下用药、鼻内给药等等。口服给药时，说明例包括药物级的甘露醇、淀粉、乳糖、硬酯酸镁、糖钠、纤维素、碳酸镁和类似物，优选甘露醇。鼻内给药时，说明例包括聚乙二醇、磷脂、乙二醇和糖脂类、蔗糖和/或甲基纤维素，有或无填充剂如乳糖和防腐剂如苯扎氯铵、EDTA的粉末悬浮液。在一个特定的说明性实施方案中，磷脂1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)作为0.01-0.2％的等渗水性载体，用于本发明的化合物以约0.1至3.0毫克/毫升的浓度鼻内给药。

在通过吸入给药时，说明性载体包括聚乙二醇或乙二醇、DPPC、甲基纤维素、粉末化分散剂，和防腐剂，优选聚乙二醇和DPPC。在许多实例中，单糖或二糖化合物优选以喷雾形式用于吸入式给药。说明性地，可以使用一次性给药装置、喷雾器、气息活化的粉末吸入器、气雾剂定量吸入器(MDI))或本领域可利用的其它多种喷雾送递装置来递送药物。另外，也可以使用雾帷或通过气管直接给药。通过气管或鼻咽方式送递药物对于某些适应症是有效的。

本领域的技术人员会认识到以上描述只是说明性的而不是穷举性的。实际上，许多其它制剂技术和药物可接受的赋形剂和载体溶液是为本领域的技术人员所熟知的，是在各种治疗方式中使用本文记载的特定组合物的适当给药和治疗方式的发展。

可以用各种测定方式评估此化合物，以确定并选择具有最适合本发明的特定应用的特性的化合物。例如，可以使用动物模型确定并评估单糖和/或二糖化合物给药后细胞因子向全身循环释放的曲线图。并且，存在各种体外和体内模型来检查对于不同抗原成分的免疫应答的一或多方面的变化，以确定最适于引起感兴趣的特异性免疫应答的化合物。例如，一种化合物可以与靶细胞-如巨噬细胞、树状细胞或朗格罕氏细胞在体外接触，可以测量加工后的(elaborated)细胞因子。并且，可以使用基因表达阵列来确定由感兴趣的特定的单糖或二糖激活或抑制的特异性路径。

将能理解的是：如果需要，本文公开的化合物可以与其它治疗形式联合给药，如与抗微生物、抗病毒和抗真菌的化合物或疗法，与各种以DNA为基础的治疗剂、以RNA为基础的治疗剂、以多肽为基础的治疗剂，和/或与其它免疫效应物联合给药。实际上，也可以包括基本上任何其它组分，只要此附加的组分不会在与靶细胞或宿主组织接触时引起明显反作用。因此该组合物可以与所实施的本发明的特定实施方案所需的或期望的各种其他药剂一起送递。

说明性地，本发明的药物组合物可以包括编码一或多种治疗性蛋白质的DNA、反义RNA、核酶或类似物，或与它们联合使用。DNA可以存在于任何本领域普通技术人员所熟知的各种送递系统，包括核酸表达系统、细菌和病毒表达系统中。大量基因送递技术在本领域中是众所周知的，如Rolland在Crit.Rev.Therap.Drug Carrierr Systems15：143-198，1998和其中所引用的参考文献中所描述的那些技术。适当的核酸表达系统含有在接受治疗者中表达的必需DNA序列(如合适的启动子和终止信号)。在一优选实施方案中，可以使用病毒表达系统(例如牛痘或其它痘病毒、逆转录病毒或腺病毒)引入DNA，此系统可能包括使用非致病性(缺损的)、可复制病毒。例如，在以下的文献中公开了适合的系统：Fisher-Hoch等人，美国国家科学院院报86：317-321，1989；Flexner等，Ann.N.Y.Acad.Sci.569：86-103，1989；Flexner等，疫苗(Vaccine)8：17-21，1990；美国专利4,603,112、4,769,330和5,017,487；WO 89/01973；美国专利4,777,127；GB 2,200,651；EP 0,345,242；WO 91/02805；Berkner，生物技术6：616-627，1988；Rosenfeld等，科学252：431-434，1991；Kolls等，美国国家科学院院报91：215-219，1994；Kass-Eisler等，美国国家科学院院报90：11498-11502，1993；Guzman等，循环(Circulation)88：2838-2848，1993；和Guzman等，循环研究(Cir.Res.)73：1202-1207，1993。使DNA掺入这些表达系统的技术是为本领域的普通技术人员所熟知的。

DNA也可以是“裸露的”，如在Ulmer等，科学259：1745-1749，1993中所述的和Cohen所综述的(科学259：1691-1692，1993)。通过将DNA涂布在生物降解性珠粒上能增加对裸DNA的摄取，所述珠粒可被有效地转运到细胞中。显然本发明的药物组合物可以含有多核苷酸和蛋白质组分。

本发明的组合物中可以包含各种附加的免疫刺激剂中的任何一种。例如，包含细胞因子-如GM-CSF、干扰素或白介素以进一步调节所感兴趣的免疫应答。例如，在某些实施方案中，在组合物中可以包含附加成分以进一步增强的Th1-型细胞因子(例如IFN-γ、TNFα、IL-2和IL-12)的诱导作用。另外，对于某些治疗应用可能需要高水平的Th2-型细胞因子(例如IL-4、IL-5、IL-6和IL-10)。可以用标准的测定方法容易地确定这些细胞因子的水平。对于细胞因子家族的综述，参见Mosmann和Coffman，免疫学年鉴(Ann.Rev.Immunol.)7：145-173，1989。

用于诱导Th1-型细胞因子的示例性组合物例如包括，如WO96/02555、WO 99/33488和美国专利6,008,200和5,856,462中所记载的含CpG的寡核苷酸的组合(其中CpG二核苷酸是未甲基化的)。例如，Sato等在科学(Science)273：352，1996中也记载了免疫刺激性DNA序列。其它合适的免疫刺激剂包括皂甙，如QS21(AquilaBiopharmaceuticals Inc.，Framingham，MA)，和相关的皂甙衍生物及其模拟物。

可以与本发明联合使用的其它示例性的免疫刺激剂包括Montanide ISA 720(Seppic，法国)、SAF(Chiron，California，美国)、ISCOMS(CSL)、MF-59(Chiron)、SBAS系列的佐剂(例如SBAS-2或SBAS-4，可从SmithKline Beecham，Rixensart，比利时获得)，和Enhanzyn^TM免疫刺激剂(Corixa，Hamilton，MT)。WO 99/52549A1记载了聚氧乙烯醚免疫刺激剂。

一般的定义：

本文使用的“有效量”是指显示超过赋形剂或阴性对照的响应值的量。如上所述，给患者施用的本发明化合物的精确剂量将取决于给药途径、药物组合物和患者。

术语“药物可接受”是指在对人给药时不引起过敏或类似不期望的反应的分子和组合物。

本文使用的“载体”或“赋形剂”包括任何及所有溶剂、分散介质、赋形剂、包衣材料、稀释剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、缓冲剂、载体溶液、悬浮液、胶体和类似物。对于药物活性物质使用这样的介质和药剂在本领域中是众所周知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，可以考虑它在治疗组合物中的应用。

                    实施例

                    实施例1

通过预防性施用一磷酰基脂质A防止卡氏肺囊虫感染

用L3T4抗-CD4抗体预处理小鼠最少2周(每周注射2次，每次0.2毫克)或直到外周CD4计数降低至少约50％。

制备在水中含有1mg/ml 3-O-去酰化一磷酰基脂质A和108μg/ml表面活性剂DPPC的水性制剂。在开始研究前24小时将此制剂通过一根小插管经气管内给药并在此研究的剩余时间内每周给药两次。下表1指明给药浓度。在第0天通过气管接种1百万卡氏肺囊虫。每周治疗两次，持续7周，摘除肺并制作压痕涂片。用吉姆萨染剂(Giemsa)和银将载玻片染色并如下所述对卡氏肺囊虫的存在评分。

分数  5    ＞100/1000×视野

      4    10-100/视野

      3    1-10/视野

      2    1-10/10视野

      1    1-10/50视野

      0    0/50视野

这些实验的结果概括在下表1中：

                     表1

	吉姆萨染剂	银
			安慰剂组	3.3±0.7	2.5±0.4
25μg/kg	3.4±0.5	3.3±0.1
			100μg/kg	2.7±0.5	3.2±0.1
250μg/kg	1.8±0.8	1.6±0.2

重复此研究并得到以下结果(表2)：

	吉姆萨染剂
		安慰剂组	3.3±0.2
未治疗的对照组	3.1±0.3
		100μg/kg	1.3±0.3
200μg/kg	1.0±0.3

结果显示一磷酰基脂质A的肺部送递促进了无免疫应答小鼠体内对卡氏肺囊虫感染的非特异性抵抗力。吸入一磷酰基脂质A导致局部(和末梢)天然免疫应答的活化，产生增强的非特异性保护作用。一磷酰基脂质A主要通过能导致吞噬活性增强和免疫刺激性细胞因子释放的抗原呈递细胞的活化来介导这种保护作用。对从肺部灌洗出的细胞进行FACS分析显示了活化的嗜中性粒细胞的标记物，但作为整体炎性反应(ARDS)特征的白细胞流入不明显。脾细胞分析显示CD11b或CD69的负表达，提示此应用中一磷酰基脂质A制剂及其作用不是全身性的而是局限在肺中。

                     实施例2

通过一磷酰基脂质A的预防性给药防止致命性流感攻击

在致命性流感攻击前2天或当天以剂量为20μg的一磷酰基脂质A(MPL)对多组雌性BALB/c小鼠鼻下(i.n.)给药。鼻内给予大约2LD50传染性流感A/HK/68对所有小鼠进行攻击。流感攻击后监测死亡率21天。这些实验的结果示于图1。这些数据显示一磷酰基脂质A的鼻内送递促进了对小鼠体内用致命性流感攻击引起的感染的非特异性抵抗力。

                         实施例3

L-丝氨酰基氨基烷基氨基葡糖苷磷酸脂(AGPs)鼻内给药后的临床症状

按照全部引入本文作为参考的2000年9月5日授权的美国专利6,113,918和1999年11月12日提交的美国专利申请09/439,839制备一系列L-丝氨酰基氨基烷基氨基葡糖苷磷酸脂(AGPs)。

通过鼻内(i.n.)给药给多组雌性BALB/c小鼠施用剂量为20μg的L-丝氨酰基AGPs(RC-526、RC-554、RC-555、RC-537、RC-527、RC-538、RC-560、RC-512和单纯的赋形剂)。在AGP给药后的最初4天中，对小鼠监测疾病的三项主观指征(即疾病指数)，包括观察发皱的皮毛、隆起的体态和缓慢的呼吸。实验结果示于图2。这些数据显示RC-537、RC-527、RC-538和RC-560以20μg的给定剂量鼻内给药在小鼠体内诱发一定的毒性。

                     实施例4

L-丝氨酰基氨基烷基氨基葡糖苷磷酸脂(AGPs)鼻内给药和流感攻击后

                    的临床症状

在致命性流感攻击前2天或当天以剂量为20μg的L-丝氨酰基AGPs(RC-526、RC-554、RC-555、RC-537、RC527、RC-538、RC-560、RC-512和单纯的赋形剂)对多组雌性BALB/c小鼠鼻内(i.n.)给药。鼻内给予大约2LD50传染性流感A/HK/68对所有小鼠进行攻击。在流感攻击后4-19天内监测疾病指数(发皱的皮毛、隆起的体态和缓慢的呼吸)。在流感攻击后监测体重减轻和死亡率21天。实验结果示于图3。

这些数据证明了AGP化合物RC-538、RC560和RC-512在提供对流感攻击的实质保护作用方面的功效。

                     实施例5

使用人全血培养物和小鼠脾细胞培养物的RC552和MPL比较

本实施例揭示了使用人全血培养物和小鼠脾细胞培养物的合成脂质A化合物RC552与经过修饰的天然物质一磷酰基脂质A(MPL)相比细胞因子的诱导作用。

将脂质A化合物在0.2％三乙醇胺的冲洗用无菌水溶液中重建，进行试验，在56℃保温并在37℃超声波处理2×10分钟。将LPS 055B5(Sigma-Aldrich；St Louis，MO)稀释到PBS中。

将化合物加入到450μl人全血中，并搅拌培养5到24小时。选择三个供试者(图4-6，分别为供试者A-C)。经离心收集上清液并用等体积PBS稀释到1/2(不认为此稀释是细胞因子计算的稀释因子)。借助ELISA(R&D Systems；Minneapolis，MN)利用全浓度或稀释十倍之多的所需体积的上清液测定细胞因子的加工产物(elaboration)。

从Jackson实验室(Bar Harbor，ME)购买BALB/c、DBA/2和C3H/HEJ小鼠。在下午2点和3点之间从小鼠体内取出脾脏，并得到每个小鼠品系的单独的单细胞悬浮液。利用Tris-氯化铵溶液(Sigma-Aldrich)将红细胞溶解，清洗细胞并用台盼蓝(Trypan Blue)(Sigma-Aldrich)排除法计数。在每孔1.0mL培养基中培养一百万个脾细胞。设计脾细胞培养基(SCM)用于5天或更长时间的小鼠脾细胞培养，该培养基由用胎牛血清(HyClone；Logan，UT)补充到5％的RPMI 1640(Sigma-Aldrich)、100μg/mL庆大霉素(Sigma-Aldrich)、250ng/mL两性霉素(InVitrogen Life Technologies；Carlsbad，California)、lx ITS(牛胰岛素500ng/mL，人转移(human transferring)500ng/mL、亚硒酸钠250ng/mL，Sigma)、β-巯基乙醇43nM(Sigma-Aldrich)、丙酮酸(purivic acid)1mM(Sigma Aldrich)、HEPES10mM(Sigma-Aldrich)组成。实验结果示于图8。

利用人全血培养物，测定了四种细胞因子：IL-10、MIP-1β、TNFα和IL-8。两名供试者被测试了一次，而一名供试者被测试了两次。值得注意的是这名被测试了两次的供试者在一次测试中有很高的背景TNFα，但在一个月之后背景TNFα很低。但很明显，这是因培养的时间跨度所致。用5.5小时的培养物得到高背景TNFα，而用过夜-大约24小时的培养物得到低背景TNFα。然而，即使是用5.5小时的培养物得到的低背景TNFα(约600pg/ml)也比用某些以前的培养物得到的值(在5小时测试中为518.2pg/ml；在4小时测试中为417pg/ml；在4小时为0pg/ml，低应答者)。

在3个24小时培养物中的2个，和1个5.5小时的培养物中，在TNFα加工产物方面RC552近似于MPL。然而在所有三种情况下RC552对IL-8的诱导作用与MPL不同。在两个过夜培养物中RC552对IL-8的诱导作用比MPL低，而在另外一个过夜培养物中比MPL高。

对于所有过夜培养物，RC552对IL-10的诱导比MPL低。在三个过夜培养物中，一个的MIP-1β诱导作用降低。

比较了MPL和RC552在BALB/c和C3H/HEJ中产生的应答。由于在toll样受体4中的突变，C3H/HEJ小鼠对于LPS是遗传性低应答者。在这些培养物中，用寡核苷酸刺激剂作为C3H/HEJ培养物的阳性对照。寡核苷酸在BALB/c小鼠和C3H/HEJ小鼠中诱导出大量IL-6(分别为1000pg/mL和488.5pg/mL)。类似地，在BALB/c和C3H/HEJ培养物中诱导出MIP-1β(589pg/mL和554pg/mL)，同样，分别响应于10μg/mL MPL或RC552，诱导了IL-10(342pg/mL和609pg/mL)和TNFα(204pg/mL和30pg/mL)。

利用C3H/HEJ脾细胞，无论是MPL还是RC552都没有引起细胞因子应答。但在BALB/c脾细胞培养物中，诱导出IL-10、MIP-1β、TNFα和IL-6。在同样的浓度下，与MPL相比，RC552诱导出较少的MIP-1β、TNFα和IL-6。与MPL相比(1144.1至176.6pg/mL)，RC552诱导出非常少的IL-10(10.4至11.6pg/mL)。

在人全血的三个过夜培养物中的两个，和一个短期培养物中，在0.2％三乙醇胺溶液中测试时，RC552与MPL有相似的但不相同的对TNFα的诱导作用的促炎性曲线图。见图4-6(分别是供试者A-C的过夜培养物)和图7(供试者A的短期培养物)。另外，在三个过夜培养物的两个中RC552产生的对MIP-1β的诱导作用是相似的。在一个过夜培养物中RC552比MPL诱导出减少的IL-10。在所有测试例中，RC552产生的对IL-8的诱导作用均与MPL不同。

使用受体缺陷的小鼠，很清楚RC552是通过toll样受体4发出信号。使用对脂质A有应答的BALB/c小鼠，在测试浓度下RC552诱导出减弱的细胞因子曲线图。有趣的是，测试浓度位于一剂量应答关系的高端，并且RC552在低测试浓度(10μg/mL)下要比在高测试浓度(20μg/mL)下诱导出稍高的MIP-1β和TNFα。

比较人和小鼠的细胞因子曲线图，当在高刺激剂浓度下测试时，在2日小鼠脾细胞培养物中和在3个人血液过夜培养物的1个中，合成脂质A化合物RC552减弱了对IL-10的诱导能力。一般地，在人血液过夜培养物中RC552比MPL诱导出较少的TNFα。在短期(5.5小时)人血液培养物中RC552和MPL诱导出大约相同水平的TNFα。采用由RC552和MPL刺激的人巨噬细胞得到的RNA的微阵列数据表明，对于两种化合物都有早期(1小时)TNFαRNA而无晚期TNFαRNA。但与MPL有能测出的6小时RNA相反，RC552诱导出很少的6小时TNFα。

                      实施例6

           RC529与MPL和RC552相比的刺激能力

此实施例证明当使用人外周血单核细胞(PBMC)的IL-6、IL-10和MIP-1β加工产物评价时，RC529具有比MPL高的免疫刺激能力。相反，对于IL-8加工产物，RC529与MPL的诱导能力相似。

PBMC在使用前一直冷冻储藏。指定PBMC供试者为AD112。在48孔的平板中，将密浓度为6.26×10⁵的PBMC置于含有1.0ml培养基的每孔。培养基由RPMI-1640加碳酸氢钠、10％胎牛血清、4mM谷氨酰胺、100μg/ml庆大霉素和10mM HEPES组成。在二氧化碳培养箱中，在37℃将PBMC培养22小时。收集上清液，用ELISA(R&DSystems)测试IL-6、IL-8、IL-10和MIP-1β浓度。比较此上清液中与从同样培养但未受刺激的PBMC获取的上清液中的细胞因子浓度。

在测试剂量下，最低剂量的RC529未达到对于IL-6或IL-8的剂量响应能力。与MPL相比，RC529诱导出更多IL-6、IL-10和MIP-1β。作为二糖化合物，以质量计，RC552的刺激能力一般是中等的。见图9。这些数据显示RC529是从冷冻的人PBMC中诱导IL-6、IL-10和MIP-1β的强诱导物。

在此说明书中引用的所有出版物和专利申请都引入本文作为参考，如同具体地并单独地指出每个单独的出版物或专利申请都作为参考结合在本文中。虽然为了清楚地理解，通过图表和实施例对上述发明作了详细描述，但对于本领域普通技术人员而言显而易见的是，根据本发明的教导，可以对本发明作出某些改变和改进，而不背离所附权利要求书的要旨或范围。

Claims (3)

1.一种在没有外源性抗原的情况下配制和给药的药物组合物，该组合物含有一或多种具有下式的化合物及其药物可接受的盐：

其中

X选自-O-和-NH-；

R¹和R²各自独立地选自(C₂-C₂₄)酰基；

R³选自-H和-PO₃R¹¹R¹²，其中R₁₁和R₁₂各自独立地选自-H或(C₁-C₄)烷基；

R⁴选自-H、-CH₃和-PO₃R¹³R¹⁴，其中R¹³和R¹⁴各自独立地选自-H和(C₁-C₄)烷基；并且

Y是选自下式的基团：

其中下标n、m、p和q各自独立地是从0至6的整数；

R⁵是(C₂-C₂₄)酰基；

R⁶和R⁷独立地选自H和CH₃；

R⁸和R⁹独立地选自H、OH、(C₁-C₄)烷氧基、-PO₃H₂、-OPO₃H₂、-SO₃H、-OSO₃H、-NR¹⁵R¹⁶、-SR¹⁵、-CN、-NO₂、-CHO、-CO₂R¹⁵、-CONR¹⁵R¹⁶、-PO₃R¹⁵R¹⁶、-OPO₃R¹⁵R¹⁶、-SO₃R¹⁵和-OSO₃R¹⁵，其中R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自H和(C₁-C₄)烷基；

R¹⁰选自H、CH₃、-PO₃H₂、ω-膦酰基氧代(C₂-C₂₄)烷基和ω-羧基(C₁-C₂₄)烷基；

Z是-O-或-S-；

限制条件为：当R³是-PO₃R¹¹R¹²时，R⁴不是-PO₃R¹³R¹⁴，进一步的限制条件是：当R³是-PO₃H₂，R⁴是H，R¹⁰是H，R¹是正十四烷酰基，R²是正十八烷酰基和R⁵是十六烷酰基时，X不是-O-。

2.权利要求1所述的药物组合物，进一步含有一或多种表面活性剂。

3.权利要求2所述的药物组合物，其中所述的一或多种表面活性剂选自：二肉豆蔻酰基磷脂酰基甘油(DPMG)、二棕榈酰基磷脂酰基甘油(DPPG)、二硬脂酰基磷脂酰基甘油(DSPG)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DPMC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酸(DPMA)、二棕榈酰基磷脂酸(DPPA)、二硬脂酰基磷脂酸(DSPA)、二肉豆蔻酰基磷脂酰基乙醇胺(DPME)、二棕榈酰基磷脂酰基乙醇胺(DPPE)和二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺(DSPE)。

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