HU215594B - Ciklohexadiénszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás a vegyületek előállítására - Google Patents
Ciklohexadiénszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás a vegyületek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215594B HU215594B HU9502502A HU9502502A HU215594B HU 215594 B HU215594 B HU 215594B HU 9502502 A HU9502502 A HU 9502502A HU 9502502 A HU9502502 A HU 9502502A HU 215594 B HU215594 B HU 215594B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- cyclohexadiene
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Paper (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
A találmány szerinti új vegyületek (Ia) és (Ib) általánős képletében A jelentése mőnő- vagy diszűbsztitűált fenilcsőpőrt vagy naftilcsőpőrt,ahől a szűbsztitűens lehet nitrőcsőpőrt, halőgénatőm vagy triflűőr-metil-csőpőrt, R1 jelentése 1–7 szénatőmős alkilcsőpőrt, R2 jelentése 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, R3 jelentése hidrőgénatőm vagy 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, D jelentése (1–7 szénatőmős alkőxi)-karbőnilcsőpőrt. A találmány kiterjed a fenti vegyületek előállítására, valamint ezekettartalmazó gyógyszerkészítményekre. A találmány szerinti vegyületekettartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasak a közpőnti idegrendszermegbetegedéseinek kezelésére. ŕ
Description
A találmány ciklohexadiénszármazékokra, ezek előállítására és gyógyszerként, elsősorban az agyra ható gyógyszerként történő alkalmazásukra vonatkozik.
Ismert, hogy a 3,6-ciklohexadién-2-fenil-l,3-dikarbonsav-észter gátolja az izmok összehúzódását [Chem. Pharm. Bull., 39(11), 2915-2923 (1991), valamint a GB 87-18906 870810 és GB 87-19441 870817 számú irat].
A találmány szerinti ciklohexadiénszármazékok (la) és (Ib) általános képletében
A jelentése mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, ahol a szubsztituens lehet nitrocsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport,
R1 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
D jelentése (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport.
A találmány kiterjed a fenti vegyületek sóira.
Sóként előnyösek a fiziológiailag alkalmazható sók.
Ezek általában a találmány szerinti vegyületek és szervetlen vagy szerves savak sói. Szervetlen savként előnyösen alkalmazható a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav, míg szerves karbonsavként vagy szulfonsavként előnyösen alkalmazható az ecetsav, maleinsav, fumársav, almasav, citromsav, borkősav, tejsav, benzoesav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, fenil-szulfonsav, toluol-szulfonsav vagy naftalin-diszulfonsav.
A találmány szerinti vegyületek különböző sztereoizomer formákban fordulhatnak elő, amelyek vagy tükörképi izomerek (enantiomerek) vagy nem tükörképi izomerek (diasztereomerek). A találmány kiterjed az egyes antipódokra, valamint a racém formákra és a diasztereomerelegyekre. A racém formák és a diasztereomerek a szokásos módon egységes sztereoizomer komponensekre szétválaszthatok.
Előnyösek azok az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
A jelentése mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, ahol a szubsztituens lehet nitrocsoport, fluor-, klór-, bróm vagy jódatom vagy trifluor-metil-csoport,
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
D jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport valamint ezek sói.
Különösen előnyösek azok az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
A jelentése mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet nitrocsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluormetilcsoport,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport,
D jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport, valamint ezek sói.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a képletben
A és D jelentése a fenti,
R1’ jelentése valamely R1 jelentésében megadott csoport, először egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben
R2 és R3 jelentése a fenti, inért oldószerben és segédanyag jelenlétében, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet, a képletben
A, D, R1’, R2 és R3 jelentése a fenti, második lépésben inért oldószerben adott esetben bázis jelenlétében és vízmegkötő segédanyag jelenlétében átalakítjuk, a keletkező kettős kötés izomereket kromatográfiásan és/vagy kristályosítással szétválasztjuk.
A találmány szerinti eljárás az A reakcióvázlattal szemléltethető.
Oldószerként mindkét reakciólépésben alkalmazható bármely inért szerves oldószer, amely a reakciókörülmények között nem változik. Előnyösen alkalmazhatók az alkoholok, így metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, vagy az éterek, így dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter vagy dietilén-glikol-dimetil-éter, valamint acetonitril vagy az amidok, így hexametil-foszforsav-triamid, vagy dimetil-formamid, vagy halogénezett szénhidrogének, így metilén-klorid, széntetraklorid, vagy a szénhidrogének, így benzol vagy toluol, valamint piridin. Alkalmazhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei. Oldószerként az első lépésben előnyösen toluolt, míg a második lépésben előnyösen piridint használunk.
Az amint általában 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva.
Segédanyagként a (II) általános képletű vegyületek reakciója során általában szerves szulfonsavat, így p-toluol-szulfonsavat vagy vízmentes ásványi savat, így foszforsavat vagy kénsavat használunk. Előnyösen alkalmazható a p-toluol-szulfonsav-hidrát.
A segédanyagot általában 0,1-1 mól, előnyösen 0,1-0,2 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (III) és (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva.
A (III) általános képletű aminnal történő reakciót általában 10-150 °C közötti, előnyösen 40-80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció megvalósítható légköri nyomáson, de alkalmazhatunk ennél nagyobb vagy kisebb nyomásokat, például 0,5-3 bar nyomást is. Általában légköri nyomáson dolgozunk.
A (IV) általános képletű vegyületek átalakítása során segédanyagként alkalmazhatók karbodiimidek, például diizo-propil-karbodiimid, diciklohexil-karbodiimid vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid, valamint karbonilvegyületek, így karbonil-diimidazol vagy 1,2-oxazóliumvegyületek, így
HU 215 594 Β
2-etil-5-fenil-l,2-oxazólium-3-szulfonát, vagy propánfoszfonsav-anhidrid, izobutil-klór-formiát, benzotriazoliloxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát, foszforsav-difenil-észter-amid, metán-szulfonsavklorid, tionil-klorid vagy trifluor-ecetsav-anhidrid, adott esetben bázis jelenlétében, amely lehet trietilamin, piridin vagy N-etil-morfolin vagy N-metil-piperidin vagy diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxi-szukcinimid, alkoxi-karbonil-szulfonil-trialkil-ammónium-hidroxid, ecetsav-anhidrid/NaOAc/foszforsav, ásványi sav, például kénsav vagy szerves szulfonsav, így p-toluol-szulfonsav. Előnyösen alkalmazható a tionil-klorid/piridin.
A (IV) általános képletű vegyület átalakítását általában 0-150 °C közötti, előnyösen 30-80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció megvalósítható légköri nyomáson, de alkalmazhatunk ennél nagyobb vagy kisebb nyomásokat, például 0,5-3 bar nyomást is. Általában légköri nyomáson dolgozunk.
Enantiomertiszta formák állíthatók elő például akkor, ha az (la) és (Ib) általános képletű diasztereomerelegyet, ahol
R1 jelentése optikailag aktív észtercsoport, a szokásos módon szétválasztjuk, majd közvetlenül átészterezzük, vagy először királis karbonsavat állítunk elő, és ezt észterezéssel enantiomertiszta vegyületté alakítjuk.
A diasztereomerek szétválasztását végezhetjük frakcionált kristályosítással, oszlopkromatográfiával vagy Craig-szétválasztással. Az optimális eljárást esetenként határozzuk meg, amelynek során célszerű lehet az egyes eljárások kombinálása is. Különösen előnyösen alkalmazható a kristályosítás, a Craig-szétválasztás, illetve ezek kombinációja.
Az enantiomertiszta vegyületek előállíthatok a racém észter királis fázison végzett kromatografálásával is.
A (III) általános képletű aminszármazékok ismertek.
A (IV) általános képletű vegyületek ismertek vagy a fent ismertetett eljárással előállíthatok.
A (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy előállíthatok, ha például egy (V) általános képletű aldehidszármazékot, a képletben
A jelentése a fenti, két-ekvivalens (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
R1 ’ jelentése a fenti, szerves oldószerben bázis jelenlétében.
Oldószerként bármely inért szerves oldószer felhasználható, amely a reakciókörülmények között nem változik. Előnyösen alkalmazhatók az alkoholok, így metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, az éterek, így dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetiléter vagy dietilén-glikol-dimetil-éter, valamint acetonitril, az amidok, így hexametil-foszforsav-triamid vagy dimetil-formamid, ecetsav, a halogénezett szénhidrogének, így metilén-klorid, széntetraklorid vagy a szénhidrogének, így benzol vagy toluol. Alkalmazhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei. Különösen előnyös az etanol és metanol.
Bázisként általában alkálifém-hidridet vagy -alkoholátot, például nátrium-hidridet vagy kálium-terc-butilátot, vagy ciklikus amint, például piperidint, dimetil-amino-piridint vagy 1 -4 szénatomos alkilamint, például trietilamint használunk. Előnyösen alkalmazható piperidin.
A reakciót általában légköri nyomáson valósítjuk meg, de alkalmazhatunk ennél nagyobb vagy kisebb nyomásokat, például 0,5-3 bar nyomásokat is. Általában légköri nyomáson dolgozunk.
A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában 10-150 °C közötti, előnyösen 20-100 °C közötti hőmérsékleten, elsősorban az oldószer forráspontján dolgozunk.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek ismertek vagy a szokásos módszerekkel előállíthatok.
A találmány szerinti (la) és (Ib) általános képletű vegyületek előre nem látható értékes farmakológiai hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek olyan modulátorok, amelyek szelektívek a nagyteljesítményű, kalciumfüggő káliumcsatomákra [BK(Ca)-csatomákra], elsősorban a központi idegrendszerben.
Farmakológiai hatásuk alapján ezek a vegyületek felhasználhatók olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek alkalmasak a központi idegrendszer degeneratív betegségeinek, demencia, így infarktus utáni demencia (MID), primer degeneratív demencia (PDD), előöregkori vagy öregkori demencia, Alzheimer-kór, HIV-demencia és más demenciaformák, továbbá Parkinson-kór, izomsorvadásos féloldali sklerózis, sklerózis multipex és sarlósejtes anémia kezelésére.
Ezek a hatóanyagok felhasználhatók továbbá az agy öregkori teljesítményzavarainak, agyi pszichoszindróma (az angol Organic Brain Syndrom alapján rövidítve OBS) és öregkori gondolkodási zavarok (az angol age associated memory impairment alapján rövidítve AAMI) kezelésére.
Alkalmasak továbbá agyi átvérzési zavarok, így cerebrális iskémia, gutaütés, a koponyát vagy az agyat ért trauma és szubarachnoidális vérzés következményeinek megelőzésére és kezelésére.
Felhasználhatók depresszió és pszichózis, például schizofrénia kezelésére. Alkalmasak továbbá a neuroendokrin-kiválasztás, így a neurotranszmitter-kiválasztás zavarainak és az ezzel összefüggő egészségügyi zavarok, így mánia, alkoholizmus, drogfüggőség, kábítószer-mánia és beteges étkezési viselkedések kezelésére. További felhasználási területként említhető a migrén, alvási zavarok és neuropátia kezelésére. Alkalmasak továbbá fájdalomcsillapító szerként is.
A hatóanyagok felhasználhatók továbbá az immunrendszer, elsősorban a T-limfocita proliferációzavarainak kezelésére, a simaizomzat, így a méh, húgyhólyag és légutak befolyásolására, és az ezekkel összefüggő betegségek, így asztma és vizelet-visszatartási képtelenség kezelésére, továbbá magas vérnyomás, arrhytmia, angina és diabétesz kezelésére.
A biológiai hatást a 86rubidium-kiáramlás mérésével ellenőrizhetjük, amit patkány C6-BUl-gliomasejteken végzünk Tas és munkatársai [Neurosci. Let, 94, 279-284 (1988)] kismértékben módosított módszerével.
HU 215 594 Β
A folyadékszcintillátorral kapott adatokból meghatározzuk a kiáramlásnak az ionomicinnel kiváltott növekedését az alapkiáramláshoz viszonyítva, és ezt tekintjük 100%-nak. A vizsgált hatóanyaggal elért stimulálást erre az értékre vonatkoztatjuk.
A találmány szerinti vegyületek 10 μπιοί/ΐ koncentrációban mutatott gátló hatását a kiáramlás ionomicinnel kiváltott növekedésére az alábbi táblázatban adjuk meg:
| Hatóanyag példaszáma | Gátlóhatás (%) |
| 1. | 97 |
| 2. | 77 |
| 3. | 75 |
| 4. | 91 |
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely inért, nem toxikus gyógyszerészeti hordozóanyag és segédanyag mellett egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, vagy amely egy vagy több (I) általános képletü vegyületből áll. A találmány tárgya továbbá eljárás az ilyen készítmények előállítására.
Az (I) általános képletü vegyületek mennyisége az ilyen készítményekben 0,1-99,5 tömeg%, előnyösen 0,5-95 tömeg% a készítmény össztömegére vonatkoztatva.
A gyógyszerkészítmények az (I) általános képletü vegyületek mellett más gyógyszerhatóanyagot is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő, adott esetben például hordozóanyagok és segédanyagok felhasználásával.
Az (I) általános képletü vegyületeket általában mintegy 0,01-100 mg/kg, előnyösen mintegy 1-50 mg/kg testtömeg napi dózisban adagoljuk, adott esetben több részletben a kívánt hatás eléréséhez.
Adott esetben szükséges lehet, hogy eltéqünk a fent megadott mennyiségektől, mégpedig a kezelt betegtől, annak testtömegétől, a gyógyszerrel szembeni egyedi viselkedésmódjától, a kezelt betegség fajtájától és súlyosságától, az adagolás módjától és időpontjától, valamint intervallumától függően.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban a kromatográfiás vizsgálatokhoz a következő futtatószerelegyeket használjuk:
a: metilén-klorid/etil-acetát 10:1 b: metilén-klorid/metanol 10:1 c: PE/etil-acetát 7:3 d: PE/etil-acetát 1:1.
A kiindulási anyagok előállítása
I. példa
4-Hidroxi-4-metil-2-(3-nitrofenil)-6-oxociklohexán-1,3-dikarbonsav-dietil-észter 45,3 g (0,3 mól) 3-nitro-benzaldehidet és 78 g (0,6 mól) acetecetsav-etil-észtert 300 ml etanolban oldunk, és 6 ml piperidinnel elegyítjük. Ezután 24 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a kivált szilárd anyagot szüljük, és etanolból átkristályosítjuk. így 85,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 72%.
II. példa
6-Hidroxi-6-metil-4-metil-amino-2-(3-nitrofenil)ciklohex-3-én-l,3-dikarbonsav-dietil-észter
A) változat
3,9 g (10 mmol) I. példa szerinti vegyületet 100 ml toluolban oldunk, és 0,2 g pTsOH-hidráttal elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, amelynek során a vizet leválasztjuk, és metil-amint vezetünk be. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, így 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 10%.
B) változat
19,7 g (50 mmol) I. példa szerinti vegyületet 200 ml etanolban oldunk, és 30 ml 1 In metanolos metilaminoldatot, valamint 1 g TsOH-hidrátot adunk hozzá. 2 órán keresztül 60-65 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot 100 g Kiesel-gélen metilén-kloriddal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Az eluátumot bepároljuk, és diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így 17,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 84%.
Olvadáspont: 112 °C (diizopropil-éterből).
Előállítási példák
1. példa
4-Metil-6-metil-amino-2-(3-nitrofenil)-ciklohexa3,6-dién-l, 3-dikarbonsav-dietil-észter
2,5 g (6,2 mmol) II. példa szerinti vegyületet 30 ml piridinben felveszünk, 80 °C hőmérsékletre melegítjük, és 0,95 g (80 mmol) tionil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 20 percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd további 20 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután bepároljuk, és a maradékot metilénklorid/víz elegyben felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kiesel-gélen metilén-klorid/etil-acetát 20:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, majd izopropanol/nheptán elegyből átkristályosítjuk. így 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 33%.
A keletkező kettős kötés izomereket kromatográfiásan és/vagy kristályosítással szétválasztjuk. A megadott kitermelésadatok az izolált termékre vonatkoznak.
2. és 3. példa
4-Metil-6-metil-amino-2-(4-trifluor-metil-fenil)ciklohexa-3,6-dién-l, 3-dikarbonsav-dimetilészter (2)
6-Metil-4-metil-amino-2-(4-trifluor-metil-fenil)ciklohexa-3,5-dién-l,3-dikarbonsav-dimetilészter (3)
10,0 g (25 mmol) 6-hidroxi-6-metil-4-metil-amino2-(4-trifluor-metil-fenil)-ciklohex-3-én-1,3 -dikarbon4
HU 215 594 Β sav-dimetil-észtert (előállítható a II. példával analóg módon) 100 ml piridinben 60 °C hőmérsékletre melegítünk, majd 2,5 ml tionil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 10 percen keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, vízzel háromszor mossuk és bepároljuk. A maradékot 200 g Kiesel-gélen petroléter/etil-acetát 3:1 eleggyel eluálva durván tisztítjuk, majd MPLCmódszerrel metilén-klorid/etil-acetát 30:1 eleggyel eluálva szétválasztjuk. így két frakciót kapunk. Éter/petroléter elegyből 224 mg (2,3%) 4-metil-6-metil-amino2-(4-trifluor-metil-fenil)-ciklohexa-3,6-dién-1,3-dikarbonsav-dimetil-észter (2. példa, apoláros izomer) kristályosítható. A második frakcióból etil-acetáttal 2,29 g (22%) 6-metil-4-metil-amino-2-(4-trifluor-metil-fenil)ciklohexa-3,5 -dién-1,3 -dikarbonsav-dimetil-észter hidroklorid (3. példa, poláros izomer) nyerhető ki.
Rf=0,47 (c).
A fenti példákkal analóg módon állíthatók elő az 1. és 2. táblázatban megadott vegyületek.
1. táblázat (Ib-1) általános képletű vegyületek
| Példaszám | D | R1 | Rf* | Kitermelés (%) |
| 4. | -CO2CH3 | CHj | 0,36 (c) | 7 |
2. táblázat (la-1) általános képletű vegyületek
| Példaszám | L | T | Rf* | Kitermelés (%) |
| 5. | 3-NO2 | H | 0,33 (c) | 17 |
| 6. | 4-C1 | H | 0,44 (c) | 9 |
| 7. | 2-C1 | 3-C1 | 0,40 (c) | 25 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (la) és (Ib) általános képletű ciklohexadiénszármazékok és ezek sói a képletbenA jelentése mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, ahol a szubsztituens lehet nitrocsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport,R1 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,D jelentése (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti ciklohexadiénszármazékok és ezek sói, a képletbenA jelentése mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, ahol a szubsztituens lehet nitrocsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metil-csoport,R1 jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport,R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,D jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti ciklohexadiénszármazékok és ezek sói, a képletbenA jelentése mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet nitrocsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy trifluormetil-csoport,R> jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,D jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport.
- 4. Eljárás az 1-3. igénypontok szerinti ciklohexadiénszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletbenA és D jelentése a fenti,R1’ jelentése valamely R1 jelentésében megadott csoport, először egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletbenR2 és R3 jelentése a fenti inért oldószerben és segédanyag jelenlétében, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet, a képletbenA, D, R1’, R2 és R3 jelentése a fenti, második lépésben inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében és vízmegkötő segédanyag jelenlétében átalakítjuk, a keletkező kettős kötés izomereket kromatográfiásan és/vagy kristályosítással szétválasztjuk.
- 5. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 1-3. vagy 4. igénypont szerinti ciklohexadiénszármazékot tartalmaz.
- 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely nagyteljesítményű, kalciumfüggő káliumcsatornákra szeletív modulátorként alkalmazható.
- 7. Az 1-3. igénypontok szerinti ciklohexadiénszármazékok alkalmazása gyógyszerkészítmények előállításához.
- 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás nagyteljesítményű kalciumfüggő káliumcsatomákra szelektív modulátorokként ható gyógyszerkészítmények előállításához.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4430090A DE4430090A1 (de) | 1994-08-25 | 1994-08-25 | Cyclohexadienderivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502502D0 HU9502502D0 (en) | 1995-10-30 |
| HUT74008A HUT74008A (en) | 1996-10-28 |
| HU215594B true HU215594B (hu) | 1999-01-28 |
Family
ID=6526495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502502A HU215594B (hu) | 1994-08-25 | 1995-08-25 | Ciklohexadiénszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás a vegyületek előállítására |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5530014A (hu) |
| EP (1) | EP0698597B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0859581A (hu) |
| KR (1) | KR960007546A (hu) |
| CN (1) | CN1062552C (hu) |
| AT (1) | ATE176903T1 (hu) |
| CA (1) | CA2156674A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ286973B6 (hu) |
| DE (2) | DE4430090A1 (hu) |
| DK (1) | DK0698597T3 (hu) |
| EE (1) | EE9500054A (hu) |
| ES (1) | ES2129714T3 (hu) |
| FI (1) | FI953955A (hu) |
| GR (1) | GR3029668T3 (hu) |
| HU (1) | HU215594B (hu) |
| IL (1) | IL115028A (hu) |
| NO (1) | NO307998B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ272829A (hu) |
| PH (1) | PH31390A (hu) |
| PL (1) | PL180795B1 (hu) |
| RU (1) | RU2155748C2 (hu) |
| SI (1) | SI0698597T1 (hu) |
| SK (1) | SK281352B6 (hu) |
| TW (1) | TW321632B (hu) |
| ZA (1) | ZA957114B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050075359A1 (en) * | 2003-03-14 | 2005-04-07 | Rikako Kono | Large conductance calcium-activated K channel opener |
| CN103408445B (zh) * | 2013-07-22 | 2015-06-17 | 安徽师范大学 | 一种芳胺类衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4187316A (en) * | 1978-01-12 | 1980-02-05 | Merrell Toraude Et Compagnie | Substituted 1,5-cyclohexadiene carboxylic acid derivatives |
| JPH02129A (ja) * | 1987-08-10 | 1990-01-05 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ビフェニル誘導体 |
-
1994
- 1994-08-25 DE DE4430090A patent/DE4430090A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-08-08 TW TW084108219A patent/TW321632B/zh active
- 1995-08-14 AT AT95112761T patent/ATE176903T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-14 DK DK95112761T patent/DK0698597T3/da active
- 1995-08-14 EP EP95112761A patent/EP0698597B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-14 ES ES95112761T patent/ES2129714T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-14 SI SI9530223T patent/SI0698597T1/xx unknown
- 1995-08-14 DE DE59505138T patent/DE59505138D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-18 US US08/516,679 patent/US5530014A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-18 JP JP7232034A patent/JPH0859581A/ja active Pending
- 1995-08-22 NZ NZ272829A patent/NZ272829A/en unknown
- 1995-08-22 CA CA002156674A patent/CA2156674A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-22 IL IL11502895A patent/IL115028A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 FI FI953955A patent/FI953955A/fi unknown
- 1995-08-23 PH PH51184A patent/PH31390A/en unknown
- 1995-08-23 PL PL95310148A patent/PL180795B1/pl unknown
- 1995-08-24 CZ CZ19952173A patent/CZ286973B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 NO NO953320A patent/NO307998B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 ZA ZA957114A patent/ZA957114B/xx unknown
- 1995-08-24 EE EE9500054A patent/EE9500054A/xx unknown
- 1995-08-24 RU RU95114390/04A patent/RU2155748C2/ru active
- 1995-08-24 SK SK1045-95A patent/SK281352B6/sk unknown
- 1995-08-24 KR KR1019950026299A patent/KR960007546A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-25 CN CN95116626A patent/CN1062552C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-25 HU HU9502502A patent/HU215594B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-27 US US08/624,779 patent/US5652264A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-12 GR GR990400752T patent/GR3029668T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4759649B2 (ja) | 中枢及び末梢神経系障害を治療するための方法及び組成物、並びにそれらに有用な新規の化合物 | |
| AU2006224853B2 (en) | Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof | |
| JPS60252461A (ja) | 抗低酸素および虚血薬理組成物 | |
| US5670525A (en) | Substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid compounds useful in the treatment of CNS disorders | |
| EP0858996A1 (en) | Nerve cell protective agents | |
| JPH04224578A (ja) | エルゴリン−８−カルボキサミドの改良 | |
| HU218209B (hu) | 2,3-Ciklikusan kondenzált 1,4-dihidro-piridin-származékok alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| HUT70488A (en) | Condensed quinolyl-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the pharmaceutical compositions | |
| AU596927B2 (en) | Pyrido (1,8) naphthyridinones and their use as pharmaceuticals | |
| HUT74185A (en) | Process for producig of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, their use for producing pharmaceutical compositions and novel 5-acyl-1,4-dihydropyridines | |
| HU215594B (hu) | Ciklohexadiénszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás a vegyületek előállítására | |
| JPH10502649A (ja) | ジオキソ−チオピラノ−ピリジン−カルボン酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用 | |
| FR2687146A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| AU771745B2 (en) | New aminopyrroline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR102239776B1 (ko) | (r)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)카바메이트의 신규염 및 이의 결정형 | |
| KR100355973B1 (ko) | 페닐-치환1,4-디히드로피리딘 | |
| WO2001014385A1 (fr) | Derives de dihydrobenzofuran, leur procede de preparation et agents | |
| SK158095A3 (en) | Application of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2000351773A (ja) | フラン誘導体からなる医薬 | |
| EP0573548B1 (en) | Neuroprotectant agents | |
| JPS62249984A (ja) | Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用 | |
| JP2000507562A (ja) | ジメチル―置換シクロヘキサンジエン誘導体 | |
| EP1384708A1 (en) | Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride | |
| JPH0859654A (ja) | 中枢神経系治療用薬剤としての６−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン類の使用およびそれらの製造方法 | |
| HU219239B (en) | Piperidinyl substituted methanoanthracenes, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |