SU1545940A3

SU1545940A3 - Способ получени гетероциклических кислот или их солей

Info

Publication number: SU1545940A3
Application number: SU3970050A
Authority: SU
Inventors: Джеффри Браун Фредерик; Роберт Бернштейн Петер; Квонг Йи Йинг
Original assignee: Ай-Си-Ай Америказ Инк (Фирма)
Priority date: 1984-10-19
Filing date: 1985-10-17
Publication date: 1990-02-23
Also published as: PL255841A1

Abstract

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ И, В ЧАСТНОСТИ, ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ I: CH≠CH-CH≠CH-C=C-N[Z-C(O)OH]-X.ИН..CR₁, где X-ΣR₄-,ΣHR₄, *98N-

R₄-Н или C₁ - C₄ -алкил

R₁ - H, C₁ - C₄-алкил, галоген или C₂ - C₆-алканоил, или CR₁+CR₄ образуют бензольное или циклогексановое кольцо, не-или замещенное C₁ - C₄-алкилом

Y--C(O)NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)- NH-, -NHCONH- или -NH-C(S)-NH- в положении 4, 5 или 6 гетероциклического кольца

Z-G₁QG₂

G₁-CH₂, (CH₂)₂

Q-1,4-или 1,3-фенилен, не-или замещенный C₁ - C₄-алкоксилом, C₁ - C₄-алкилом или галогеном, ди-C₁ - C₄-алкоксифенилен, @ 2,5=фурандиил или 4,7 =бензо (в) фурандиил

G₂ - винилен или св зь с Q

или Z - гексаметилен или 3-пентен-1,5-диил

R₂-H, C₁ - C₄-алкил или галоген, причем когда R₂≠H, то R₃Y находитс в положении 6

R₃ - C₂ - C₁₀-алкил, C₃ - C₈-циклоалкил, тетрагидрофурил, C₂ - C₆-алкенил, C₃ - C₆-алкинил, перфтор-C₁ - C₆-алкил, дифенилметил, C₁ - C₆-алкил, не-или замещенный @ C₃-C₆=циклоалкилом, тиенилом, фиенилом, не=или замещенным CF₃, галогеном, C₁ - C₄ - алкилом, или R₃Y-фенилуреидо, не-или замещенный в фениле CF₃, или 2-(C₃ - C₆-циклоалкил)-2-фенилацетамидо-, 2-(C₁ - C₄-алкокси)-2-фенилацетамидо-или 1-фенилциклопентиламидогруппа, или их соле

еусуке кацураметноD oF pRoDUcING охотнIаZоLIDINе сомроUNDSJр - пони Jр - пони

Jp - пони Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м и, в частности, к получению оксотиазолидиновых соединений формулы CH₂-Y-CH₂-C(O)-N(R¹), г

Description

1

(21)3970050/23-04

(22)17.10.85

(31)8426474; 8507305

(32)19.10.84; 21.03.85

(33)GB

(46) 23.02.90. Бюл. К 7 (71) Ай-Си-Ай Америказ Инк. (US) (ТЕ) Фредерик Джеффри Браун, Петер Роберт Бернштейн и Йинг Квонг Йи (US)

(53)547.759.07(088.8)

(56)Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии . - М.: Хими , 1982, с. 120.

Krell Prostaglondins, 1983, v. 25, 9 2, p. 171-178.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

(57)Изобретение касаетс гетероциклических кислот или их солей и, в частности , получени соединений общей

I

формулы I: CH CH-CH CH-C C-N Z-С (0) 1t где X - CR4; CHR4 iwiON-;1 R. - Н или С ,-С4-ал- кил; R, - Н, С,-С4--лкил, галоген или С -С -алканоил, или CR,+CR4 образуют бензольное или циклогексано- вое кольцо, не- или замещенное С,-С,- алкилом; Y - -C(0)NH-, -NH-C(O)-, -0-C(0)-NH-, -NHCONH- или -NH-C(S)- -NH- в положении 4,5 или 6 гетероциклического кольца; Z - g,Qg2 g, СНа, (СН7),; Q - М- или 1,3-фенилен , не- или замещенный С(-С4-алкок- силом, С,-С4-алкилом или галогеном, ди-С1-С„-алкоксифенилен, 2,5-фуран- диил или 4,7-бензо(Ь)фурандиил; g - винилен или св зь с Q; или Z - гек- саметилен или 3-пентен-1,5-диил; Н; С С алкил или галоген, причем когда R.J/H, то R3Y находитс в положении 6; R3- С ,-С,0-алкил, С3-С,- циклоалкил, тетрагидрофурил, Сг-С4 алкенил, C3-Ck-алкинил, перЛтор- С, -Сь-алкил, дифенилметил, С, кил, не- или замещенньй С -С -цикло- алкилом, тиенилом, djeHmioM, не- или замещенным CF3 галогеном, С,-С4-ал- килом, или - фенилуреидо, не- или замещенный в фениле СГ Ь, или 2-(С -Сь-циклоалкил)-2-фенилацетами- до-, 2-(С,-С 4-алкокси)-2-фенилацет- амидо- или 1-фенилциклопентиламидо- группа, или их солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве антагонистов к леикотриенам. Цель изобретени - создание новых, активных в другом спектре, веществ указанного класса. Синтез ведут гидролизом С С -алкилового эфира соответствующего соединени формулы I с помощью щелочи в водно-спиртовой среде с последующим выделением основани или соли целевого продукта.Новые вещества по активности превосход т известный антагонист леикотриена FP 55712 по защите от спазм (с 62 до 83%). 1 табл.

§

(Л

ел

4 СП

СО 4ь

см

Изобретение относитс к способу получени новых химических соединений , а именно гетероциклических кислот общей формулы

R-OT

де X R

R.

Y группа -CR4-, -CHR4- или -N-; водород или С,-С4-алкил; водород, С,-С4-апкил, галоген или С -С -алканоил, или R, и R4 вместе с атомами углерода , с которыми они св заны, образуют бензольное или цик- логексановое кольцо, незамещенное или замещенное ,,- алкилом;

группа -CONH-, -NHCO-, -OCONH- -NHCONH- или -NHCSNH- в по20

10

-

59404

Целью изобретени вл етс разработка на основе известного метода способа получени новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Перемешиваемый раствор 0,45 г метилового эфира 4-(6- аминоиндол-1-илметил)-3-метоксибен- зойной кислоты (А) в 10 мл хлористого метилена охлаждают до 0°С и обрабатывают 0,3 мл триэтиламина, а затем 0,22 мл хлористого гексаноила, Полученный раствор перемешивают 15 мин при 15°С и затем 30 мин при комнатной температуре. Смесь разбавл ют этилацетатом и выливают в холодную воду. Органический слой промывают последовательно 10%-ной (об/об) сол ной кислотой, водой и рассолом, сушат над MgS04 и испар ют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке размером см, заполненной силикагелем, с применени20

Z Pi

ческого кольца; группа g.,Qg,; метилен или этилиден;

8i или Z

35

R, R ложении 4,5 или 6 гетероцикли-25 ем ДОЯ вытеснени 35% (об/об) этил- ацетата в гексане, с получением 0,36 г (61%) метилового эфира 4-(6- гексанамидоиндол-1-метил)-3-метокси- бензойной кислоты в виде белого ве- щенный или замещенный С1-С4 JQ щества.с

алкоксилом, С ,-С 4-алхилом или ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН3СН,,); 1,4 (м,

4Н, СН3СН СН7); 1,7 (м, 2Н, СО, ); 2,3 (т, 2Н, СОСН.,); 3,9 (с, ЗН, OCHj); 4 (с, ЗН, ОСН3); 5,3 (с, (2Н, NCH); 6,5 (д, 1Н, Н3-индо- ла); 6,6 (д, 1Н, м-МеО. С6Н3); 6,9 (д, 1Н, Н5-индола); 7,1 (д, 1Н, Н2- индола); 7,2 (шс, 1Н, NH); 7,5 (д, 1Н, n-MeO-CfrHb); 7,6 (м, 2Н); 8 (гас, 1Н, Н7-индола).

Аминэфир (А) получают следующим способом.

а) Раствор 4 г 6-нитроиндола и 6,71 г метилового эфира 4-бромметилдифенилметил или С,-С,.-алкил, 45 3-метоксибензойной кислоты (Б) в незамещенный или замещенный 125 мл сухого ацетона обрабатывают С3-С4-циклоалкилом, тиенилом, 4 г безводного карбоната кали , после чего смесь кип т т 48 ч. Мутную смесь испар ют, остаток суспендируют в этилацетате и твердое вещество удал ют фильтрованием. Фильтрат испар ют , а масл нистый остаток очища- щают вытеснительной хроматографией на колонке размером 6 v 30 см, заполненной силикагелем, использу

Q - 1,4- или 1,3-фенилен, незамегалогеном или ди-С,-С4-алкокси- фенилен, 2,5-фурандиил или 4,7-бензо-(Ь)фурандиил; винилен или св зь с Q; гексаметилен или 3-пентен- 1,5-диил;

водород, С -С -алкил или галоген , причем когда R отличен от водорода, то группа находитс в положении 6; Cj-Cg-циклоалкил, тетрагидро- фурил, Са-С Ј-алкенил,Сз-С6- алкинил, перфтор Cf-C -алкил,

40

фенилом, незамещенным или замещенным трифторметилом, галогеном или 4-алкилом, Q или RjY - Фенилуреидо, незамещенный или замещенный трифторметилом в фенильном радикале , или 2-(С5-С4-циклоалкил)

2-фенилацетамидо, 2-(С,-С4- ,.

алкокси)-2-фенилацетамидо или дл вымывани 50% (об/об) хлористого

метилена в гексане. Получают 8 г (95%) метилового эфира З-метокси-4- (6-нитроиндол-1-илметил) бензойной

1-фенилциклопентиламидо или их солей, которые обладают свойствами антагониста к лейкотриенам.

35

-

40

кислоты (В) и нпде рко-желтого порошка .

ЯМР: 3,9 (с, ЗН, OCHJ; 4 (с, ЗН, ОСИ,); 5,4 (с, 2Н, NCH2); 6,7 (дд, 1Н, Н -индола); 6,8 (д, 1Н, м- MeO-CfcHj); 7,4 (д, 1Н, Н -индола) 7,5-7,7 (м, ЗН); 8 (дд, 1Н, Н5-индо- ла) ; 8,3 (шс, 1Н, Н7-индола).

б)Раствор 1,38 г соединени В в 15 мл этилацетата, содержащего 2 капли 20%-ной (об/об) уксусной кислоты

в этилацетате, добавл ют к суспензии 0,34 г предварительно восстановленного 10% (мае./мае.) паллади на угле в 5 мл этилацетата. Смесь встр хивают под давлением водорода 3,45 бар в течение 24 ч, после чего фильтруют через диатомовую землю. Остаток промывают гор чим хлороформом , объединенные фильтраты и промывные растворы испар ет с получением 1,19 г (95%) метилового эфира 4-(6-аминоиндол-1-илметил)-3-метокси бензойной кислоты (А) в виде коричневого порошка.

ЯМР: 3,6 (ш, 2Н, NH.,); 3,9 (с, ЗН, ОСН); 4 (с, ЗН, ОСН3); 5,3 (с, 2Н, NH,); 6,4 (д, 1Н, Н3-индола); 6,5 (с, 1Н, Н-индола); в,6 (м, 2Н); 6,9 (д, 2Н, Н -индола); 7,5 (м, ЗН).

Исходное бромметилпроизводное получают следующим способом.

в)Раствор 3 г 3-метокси-4-метил- бензойной кислоты в 120 мл метанола обрабатывают 6 мл хлористого ацетила , после чего перемешивают 36 ч.

Пропил

100

Гептил

96

Нонил

70

51 ,3-Пента- диенил 60

6Бензил 79

После испарени растворител остаток раствор ют в 100 мл метанола, и растворитель испар ют. Операцию повтор ют и получают 6,34 г (98%) метилового эфира З-метокси-4-метилбензойной кислоты (Г) в виде бесцветного масла.

ЯМР: 2,2 (с, ЗН, СН3); 3,9 (2с, 6Н, ОСН3); 7,1 (д, 1Н, M-MeO CtHj); 7,5 (м, 2Н).

г) Перемешиваемый раствор 121,2 г в 1,4 л четыреххлористого углерода нагревают до слабого кипени от вольфрамовой лампы 350 Вт и проду ают

5 воздухом с помощью Т-образной трубочки , присоединенной к вод ному аспиратору . Затем по капл м прибавл ют в течение 4 ч раствор 107,2 г брома в 500 мл четыреххлористого углерода.

0 После испарени растворител получают светло-желтое твердое вещество, которое промывают 500 мл 10%-ного (об/об) эфира в гексане. Твердое вещество собирают фильтрованием, и полу5 чают 111,7 г (64%) метилового эфира 4-бромметил-З-метоксибензойной кислоты (Б) в виде светло-желтого вещества, т.пл. 87-90°С.

ЯМР: 3,9 (2с, 6Н ОСН3); 4,5 (с,

0 2Н, ВгСН2); 7,4 (м, ЗН, ароматические Н).

Примеры 2-8. Применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 1, на основе соответствующих хлорангидридов кислот формулы ReCO-Cl получают сложные эфиры, приведенные в табл. 1.

5

Таблица 1

0,9 (т, ЗН, СН2СН3); 2,6 (м, 2Н, СНЭСН2); 2,3 (т, 2Н, СО-СН7)

0,9 (т, ЗН, СН7СН3); 1,2 (м, 8Н): 1,6 (м, 2Н, СО-СН СН,); 2,3 (т, 2Н, СО-СИ.,)

0,9 (т, ЗН, СН2СН3); 1,3 (У, 12Н); 1,7 (м, 2Н, СО-СН,СН3Ч; 2,4 (т, 2Н, CO-CHj)

1,9 (м, ЗН, СНСНЭ); 5,8-6,2 (м, ЗН, винил)

ДМСО, 3,6 (с, 2Н, С(0)СН,)

Ацилхлорид получен in situ в реакции с тионилхлори- дом.

П р и м е р 9. Раствор 0,318 г 2-фенилмасл ной кислоты и 0,335 г 1,Г -карбонилдиимидазола в 2- мл хлористого метилена нагревают 30 мин до кипени и затем обрабатывают раствором 0,5 г метилового эфира 4-(6- аминоиндол-1-нлметил)-3-метоксибен- зойНой кислоты (А) в 2 мл хлористого метилена. Смесь кип т т 30 мин, перемешивают 24 ч при комнатной температуре и затем разбавл ют этилацета- том. Полученный органический раствор промывают последовательно 10%-ной (об/об) сол ной кислотой, водой и рассолом, сушат (MgSO) и испар ют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке 4 18 см, заполненной силикагелем, примен дл вытеснени 60% (об/об) этилацетата в гексане. Получают 0,493 г (74%) метилового эфира 3-метокси-4-6-(2- фенилбутанамидоиндол-1-метил) бензой14 2-Тненилметил4 7

(с,н5)7

3,9 (м, 8Н, 20СН3+СО.СНг)

Пример 15. Применением мето- , метоксибензойной кислоты в виде ндики , зналоГ ичной методике, описанной в примере 1, но на основе б-нит- роиндолина получают метиловый эфир 4-(6-гексанамидоиндолин-1-метил)-3тарного сиропа с выходом 28%.

ЯМР: 0,9 (шт, ЗН, СНьСРг); 1,3 (м, 4Н, СНзСЬЦСЩ); 1,7 (м, 2Н, СО СН7СН7); 2,3 (т, 211, СО СН,) ; 3

15459408

Продолжение т;)бл,

ной кислоты в виде белого твердого вещества.

ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН2СН3); 2 (м, 2Н, CH3CHt); 3,4 (м, Н, PhCK); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4 (с, ЗН, ОСИ,); 5,3 (с, 2Н, NCH,); 6,5 (д, 1Н, Н3-индо- ла); 6,7 (м, 24); 7, (д, 1Н, Н7-ин- дола); 7,2 (ш, 1Н, NH); 7,4 (м, 8Н, ароматические Н); 7,9 (шс, 1Н, Н - индола).

Примеры 10-14. Применение методики, аналогичной методике, описанной в примере 9, на основе соответствующих карбоновых кислот формулы Re-CO H получают сложные эфиры формулы

30

UecONH

(D

приведенные в табл. 2. Таблица 2

сн3о со2сн3

тарного сиропа с выходом 28%.

(м, 2Н, NCH;CH,); 3,5 (м, 2Н, НСН,СН2); 3,9 (с, 6Н, ОСН3); А,3 (с, 2Н, NCH,); 6,6-7 (м, ЗН, ароматические Н); 7,3-7,7 (м, ЗН, ароматичес- кие Н).

Пример 16. Раствор 2,5 г метилового эфира 4-(6-аминоиндол-1- илметил)-3-метоксибензойной кислоты (А) в 20 мл хлористого метилена сме- шивают с 0,92 мл бутилизоцианата, после чего пер емешивают 72 ч. После исггарени получают масло, которое затвердевает после промывани этил- ацетатом с получением 3,3 г (100%) метилового эфира 4-(6-N -бутилуреидои дол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты.

ЯМР: 0,9 (м, ЗН, ); 1,3 (м, 4Н, СН3СНгСНа); 3,2 (ш, 2Н, NHCH г);

трет-Бутил О

Гексил

Бензил

Бутил

А6 1,3 (с, 9Н, трет-Bu); А,6 (шс, 1Н, трет-ВиМН)

85 0,9 (м, ЗН, CHiCHj); 1,3 (м, 8Н,); 3,2 (шк, 2Н, NHCH,); 5 (шт, 1Н, CH,NH)

100 А,А (д, 2Н, PhCH,); 5,1 (шт, 1Н, )

68 0,9 (м, ЗН, CHtCHj); 1,4 (м, АН, СН3СН,); 3,6 (шк, 2Н, NHCH,); 5,9 (шт, CH7NH)

П р и м е р 21. Применением мето- дики, аналогичной методике описанной в примере 9, но с использованием циклопентанкарбоновой кислоты вместо 2-фенилмасл ной кислоты с выходом 56% получают метиловый эфир А-(6-цик- лопентакарбоксамидоиндол-1-метил)-3- метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества, i

Частичный ЯМР: 1,5-2 (шм, 8Н, ( 2,5-2,8 (шм, 1Н, (СН)4СН)); 7,2 (шс, 1Н, NH).

П р и м е р 22. Раствор 3 г метилового эфира А-(6-аминоиндол-1-илметил ) -3-метоксибензойной кислоты (А) в А8 мл хлористого метилена охлаждают до О С и обрабатывают 2,02 мл триэтиламина и затем 1,35 мл бутил- хлорформата. Полученный раствор пе

3,9 (с, ЗН, OCHj); 4 (с, ЗН, ОСН); 4,9 (шт, 1Н, СН7Ш); 5,3 (с, 2Н, NCH5); 6,А (шс, Ш, ANH); 6,5 (д, 1Н, Нэ-индола); 6,7 (д, Ш, м-МеОС Н 6,8 (дд, 1Н, Н5-индола); 7,1 (д, 1Н, Н3-индола); 7,5 (м, АН).

Примеры 17-20. Применением методики, аналогичной методике, приведенной в примере 16, но на основе соответствующих изоцианатов или иэо- тиоцианатов получают сложные эфиры формулы

IIL Ч Т

ReN-C-NН Н

s

(и)

СН30 С02СН3

приведенные в табл. 3. Таблица 3

ремешивают 15 мин при 0СС и затем 2А ч при комнатной температуре. Выпавший осадок удал ют Фильтрованием . Фильтрат испар ют, остаток подвергают вытеснительной хроматографии на колонке размером 6 х 25 см, заполненной силикагелем, с применением дл вытеснени 35% (об/об) этилацета- та в гексане. Получают 1,96 г (45%) метилового эфира (М-бутоксикар- бонил)аминоиндол-1-илметилJ-3-мет- оксибензойной кислоты в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН7СН3); 1,5 (м, АН, ); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4 (с, ЗН, ОСН3); А,2 (т, 2Н, ОСНJ 5 6,5 (дд, 1Н, Н3-индола); 6,7 (м, 2Н); 6,9 (дд, 1Н, Н5-индол ); 7,1 (д, Ш, Н7-индола); 7,5 (м, АН).

11

П р и м е р 23. К перемешиваемой взвеси 24 мг гидрида натри (промыт гексаном) в 1 мл сухого диметилформ- амида (ДМФА) прибавл ют раствор 230 мг 6-гексанамидоиндола (Д) в 8 мл ДМФА. Потемневшую смесь перемешивают 30 мин, после чего обрабатывают раствором 275 мг метилового эфира 4-бромметилбензойной кислоты (Е) в мл ДМФА и перемешиваютгв течение суток. Реакционную смесь промывают добавлением насыщенного водно154

Исходный бром-эфир (Е) получают

го раствора хлористого аммони , выливают в воду и экстрагируют этилаце- следующим способом.

татом. Объединенные экстракты про-а) К охлажденному до 0°С метанолу

мывают водой, сушат (MgS04) и испа-(200 мл) добавл ют в течение 20 мин

р ют с получением 300 мг (79%) метилового эфира 4-(6-гексанамидоиндол- 1-ил-метил) бензойной кислоты в виде темного масла.

ЯМР: 0,9 (м, ЗН, СНаСН3); 1,4 См, 4Н, CHjCH CH,,); 1,7 (м, 2Н,СОСН7СН2) 2,3 (т, 2Н, СО-СН,); 3,9 (с, ЗН, ОСИ,); 5,3 (с, 2Н, NCH,,); 6,5 (д, 1Н, Н.з- индола) ; 6,9 (дд, 1Н, Н5-индола);

7,8 (м, 8Н).

i

Исходное соединение (Д) получают следующим способом.

а)Желтый раствор 5,2 г 6-нитро- индола в 150 мл этилацетата прибавл ют к 1,25 г 10% (мае/мае) паллади на угле в 50 мл этилаиетата. Смесь встр хивают в течение суток под давлением водорода в 3,45 бар, после чего фильтруют через диатомовую землю . Остаток промывают 150 мл гор чего хлороформа и бесцветный фильтрат вместе с промывным раствором испар ют с получением 6-аминоиндола в виде темного масла.

ЯМР: 3,5 (шс, 2Н, NH3); 6,4 (м, 1Н, Н3); 6,5 (м, 2Н, Н5+Н7); 7 (дд, Ш, Н1); 7,4 (д, 1Н, Н); 7,8 (ш, IH, NH).

б)К охлажденному до 0°С перемешиваемому раствору 4,24 г 6-аминоиндола в 300 мл хлористого метилена прибавл ют 5,4 мл триэтиламина и затем 4,2 мл хлористого гексаноила. Темную смесь перемешивают 1 ч, после чего фильтруют с удалением белого осадка. Фильтрат разбавл ют хлористым метиленом, промывают последовательно 10% (мае./об.) гидросульфата натри , водой и рассолом, сушат (MgS04) и испар ют. Остаток перекрис- таллизовывают из этилацетата с полу20

30

35

при перемешивании 48,4 г хлористого 4-метил-бенэоила. После окончани при бавлени реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Метанол отгон ют, а остаток перегон ют с получением 43 г метилового эфира 4-метилбензойной кислоты в виде бес- 25 цветной жидкости, т.кип. 103-108 С при 20 мм Hg.

г) Бромированием метилового эфира 4-метилбензойной кислоты по методике, приведенной в части г примера 1, с выходом 97% получают метиловый эфир 4-бромметилбензойной кислоты (Е) в виде масла, т.кип. 88-95 С при 0,16 мм Hg, который после перегонки кристаллизуетс .

П р и м е р 24. Использованием методики, аналогичной методике, приведенной в примере 23, но при замене бром-эфира (Е) метиловым эАиром 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты с выходом 34% получают метиловый эфир 5-(6-гексанамидоиндол-1-илметил) фуран-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

Частичный ЯМР: 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 5,3 (с, 2Н, КСНг); 6,2 (д, 1Н, Н4- фурана).

Пример 25. Исход из 2,3,5- триметил-6-нитроиндола (Ж) и примен методики примера 1,с выходом 40% получают метиловый эфир 4-(6-гексан- амидо-2,3,5-триметилиндол-1-илметил)- 3-метоксибензойной кислоты в виде светло-зеленого твердого вещества.

ЯМР: 0,9 (м, ЗН, СН,СН,); 1,3 (м, 4Н, СН3СН2СН,); 1,7 (м, 2К, СОСН7СН7) 2,2-2,4 (11Н, 3CH3-t-CC-CH-); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4 (с, ЗН, ОСН3); 5,3 (с, 2Н, NCH7); 6,3 (д, 1Н, м-МеОСД,);

40

50

55

594012

чением 6-гексаамидоиндолп (Д) в виде белого твердого вещества. Частичным испарением маточного раствора получают вторую фракцию твердого вещества , что дает его общий выход 4,5 г (65%).

ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН3); 1,4 (м, 4Н, СН,СН,СН7); 1,8 (м, 2Н, CO-CH QL,) 2,4 (т, 2Н, СН-СН,); 6,5 (м, 1Н, Н3); 6,8 (Дд, Ш, Н5); 7,2 (м, 2Н, СО NH+H7); 7,5 (д, IH, Н4); 8,1 (шс, 1Н, Н7); 8,3 (ш, IH, NH).

Исходный бром-эфир (Е) получают

10

следующим способом.

(200 мл) добавл ют в течение 20 мин

0

5

при перемешивании 48,4 г хлористого 4-метил-бенэоила. После окончани прибавлени реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Метанол отгон ют, а остаток перегон ют с получением 43 г метилового эфира 4-метилбензойной кислоты в виде бес- 5 цветной жидкости, т.кип. 103-108 С при 20 мм Hg.

ЯМР: 0,9 (м, ЗН, СН,СН,); 1,3 (м, 4Н, СН3СН2СН,); 1,7 (м, 2К, СОСН7СН7); 2,2-2,4 (11Н, 3CH3-t-CC-CH-); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4 (с, ЗН, ОСН3); 5,3 (с, 2Н, NCH7); 6,3 (д, 1Н, м-МеОСД,);

0

5

6,9 (in, IH, NH); 7,3-7,6 (ЗН, ароматические H); 7,7 (me, IH, н -индола).

Исходны индол (Ж) получают следующим способом.

а) Интенсивно перемешиваемую взвесь 4 г распыленного 4 метил-3-нит роанилина в 8,4 мл концентрированной сол ной кислоты и 30 мл воды охлаждают до 0°С и обрабатывают добавлением к раствору 2,4 г нитрата натри в 4 мл воды с таЪой скоростью, чтобы температура реакционной смеси остаченного гидразона смешивают с 50 мл уксусной кислоты и 3,3 мл эфирата трехфтористого бора. Смесь кип т т 2 ч, после чего фильтрованием удал ют осадок. Темно-зеленый Фильтрат испар ют до получени зеленого масла , которое раствор ют в этилацета- те. Раствор промывают 10% (мае./об) карбоната натри и очищают вытесни- тельной хроматографией на колонке ( см), заполненной силикагелем, использованием дл вымывани 30% (об/об) этилацетата в гексане. Исвалась ниже 5СС. Быстрым фильтрованием удал ют твердое вещество. Прозрач- щ парением первых фракий получают ный желтый фильтрат быстро добавл ют г (16%) 2,3,5-триметил-6-нитро- к интенсивно перемешиваемому и охлажденному до 0°С раствору 9 г сульфита

индола (Ж) в виде оранжевого твердого вещества.

ЯМР: 2,3 (с, ЗН, СН3); 2,5 (с,

натри и 0,8 гидроокиси натри в 30 мл воды. Полученную темную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре , после чего обрабатывают концентрированной кислотой до посвет- лени раствора и по влени осадка. Смесь нагревают до 40°С, подкисл ют

до рН 1 и оставл ют на сутки при ком-, натной температуре. Оранжевый осадок собирают фильтрованием и раствор ют в 50 мл гор чей воды с получением

ЯМР: 2,1 (с, ЗН, СНз); 2,4 (2с, 6Н, 2СН3); 6,9 (д, Ш); 7,3 (д, 1Н) 7,9 (ш, IH, NH).

Примеры 26-32. По методике

темно-красного раствора, который филь-30 аналогичной методике, приведенной в

примере 1, получают сложные эфиры Формулы

ReCONH-{0n(Ra

(III)

N

труют в гор чем состо нии и разбавл ют концентрированной сол ной кислотой до объема 100 мл. После охлаждени получают 2,12 г хлоргидрата 4- метил-3-нитрофенилгидразина (3), за- 35 гр зненного некоторым количеством хлористого натри , в виде светло- коричневого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.

б) К смеси 4 г соединени 3 и 60 мл безводного этанола, перемешиваемой при 60°С, добавл ют 2 мл метил этилкетона, после чего полученный красный раствор кип т т 2 ч. Фильтро- 45 причем последние получают из известCHjO СОгСН-5 на основе соответствующих производных 4- или 6-аминоиндолов формулы

40

H,N

(IV)

СНгО СОгСН}

ванием гор чего раствора удал ют небольшое количество белого твердого вещества, фильтрат испар ют. Смо- лообразный оранжевый остаток полученного гидразона смешивают с 50 мл уксусной кислоты и 3,3 мл эфирата трехфтористого бора. Смесь кип т т 2 ч, после чего фильтрованием удал ют осадок. Темно-зеленый Фильтрат испар ют до получени зеленого масла , которое раствор ют в этилацета- те. Раствор промывают 10% (мае./об) карбоната натри и очищают вытесни- тельной хроматографией на колонке ( см), заполненной силикагелем, использованием дл вымывани 30% (об/об) этилацетата в гексане. Испарением первых фракий получают г (16%) 2,3,5-триметил-6-нитро-

парением первых фракий получают г (16%) 2,3,5-триметил-6-нитро-

ЯМР: 2,3 (с, ЗН, СН3); 2,5 (с,

ЗН, СН3); 2,7 (с, ЗН, СН3); 7,3 (с, 1Н, Н4); 8 (ш, IH, NH); 8,1 (с, 1Н,

н7).

Из последующих фракций получают 0,43 г 2,3,5-триметил-4-нитроиндола в виде оранжевого твердого вещества.

ЯМР: 2,1 (с, ЗН, СНз); 2,4 (2с, 6Н, 2СН3); 6,9 (д, Ш); 7,3 (д, 1Н); 7,9 (ш, IH, NH).

Примеры 26-32. По методике,

аналогичной методике, приведенной

примере 1, получают сложные эфиры Формулы

ReCONH-{0n(Ra

(III)

N

CHjO СОгСН-5 на основе соответствующих производных 4- или 6-аминоиндолов формулы

35

45 причем последн

40

H,N

з изв

(IV)

ие получают

СНгО СОгСН}

ных нитроиндолов примен методику, описанных в предшествующих примерах. Соединени по примерам 26-32 приведены в табл. 4.

Таблица 4

Пример 33. По методике, описанной в примере 1, но исход из метилового эфира 4-(6-аминоиндазол-1- илметил) бензойной кислоты, получе н- ного каталитическим восстановлением метилового эфира 4-(6-нитроиндазол-1- илметил) бензойной кислоты (К), получают метиловый эфир 4-(6-гексанами- доиндаэол-1-илметил) бензойной кислоты в виде белого вещества с т.пл. 122,5-123°С.

Исходный нитроэфир (К) получают следующим образом.

Смесь 3,7 г 6-нитроиндазолида натри , 4,58 г метилового эфира 4- бромметилбензойной кислоты (Е) и 120 мл ацетона кип т т 54 ч в атмосфе ре азота, после чего разбавл ют 250 мл этилацетата и 40 мл 50%-ного (мае./об) рассола. Органический слой отдел ют, промывают рассолом, сушат (MgSO а) и испар ют с получением коричневого твердого вещества. Первые фракции от хроматографии твердого вещества (SiO,, 25% об/об этилацетата в гексане) дают твердое вещество, из ко торого перекристаллизацией из этил- ацетата получают 1,71 г (28%) метилового эфира 4-(6-нитроиндазол-1-илметил ) бензойной кислоты в виде светло-желтого вещества, с т.пл. 171- 172,5°С.

Частичный С-ЯМР: 134,1 (С-3) .

20

25

30

35

40

45

П р и м е р 34. Смесь 0,505 г метилового эфира 4-(6-гексанамидо-2,3- диметилиндол-1-илметил)-3-метоксибен- зойной кислоты, 0,29 гидрата гидроокиси лити , 7 мл тетрагидрофурана, 2 мл метанола и 2 мл перемешивают в течение суток. Затем смесь испар ют , полученное белое твердое вещество раствор ют в 40 мл воды. Под- кислением полученного однородного щелочного раствора добавлением по капл м 10%-ной (об/об) солйной кислоты получают мелкодисперсный белый осадок , который собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан.

Получают 0,33 г (68%) 4-(6-гексан- амидо-2,3-диметилиндол-1-илметил)- 3-метоксибензойной кисло гы в виде белого порошка, т.пл. 220-222 С (разл.).

Вычислено, %: Н 71,07; Н 7,14; N 6,63

C,5H30N204

Найдено, %: С 7,01; Н 7,14; N 6,38

Примеры 35-66. По общей методике примера 34, гидролизом соответствующих метиловых эфиров могут быть получены кислоты, приведенные в табл. 5, формулы

50

ш

N

Vx

Н)П ОгН

(V)

I /

П р и м е р 49. Аналогично с выхо- 25 ты, приведенные в табл. 6, формулы дом 39% на основе соответствующего метилового эфира (пример 15) получают 4-(6-гексанамидоиндолин-1-илметил)- 3-метоксибенэойную кислоту (пример 49) в виде твердого вещества, т.пл. JQ 145-148°С (разл.).

Аналогично на основе соответствующих метиловых эфиров получают кислоТаблица 6

(VI)

согн

Аналогично могут быть получены кислоты , приведенные в табл. 7, формулы

п-СзНц-СО-шА А

1545940 Продолжение табл. 5

18

мулы

(VI)

согн

(VII)

сг-@-согн

19

i

Аналогично могут быть получены

карбоновые кислоты, приведенные в табл. 8, (примеры 60, 62, 63, 65,

ReCO-NH

Частичный гидрат. еПерекристаллизован из водного метанола.

Пример 67. Раствор 1,1 г 2- фенилмасл ной кислоты в 10 мл хлористого метилена обрабатывают 1,09 г 1,11 -карбонилдиимидазола в несколько приемов. После прекращени бурного вскипани смесь нагревают 5 мин до КИ пени , после чего охлаждают до комнатной температуры. К полученной смеси добавл ют раствор 0,7 г метилового эфира 4-(6-аминоиндазол-1-илметил) 3-метоксибензойной кислоты (Н) в 10 мл хлористого метилена и затем 0,027 г Ы,И-диметиламинопиридина. Полученную смесь перемешивают 24 ч и затем разбавл ют 75 мл этилацетата.

1545940

Таблица 7

20

тилокси, приме метил) формулы

Re-пентил, пример 61 Re - циклопен- тилокси, пример 64 Re - циклопентилч

(VIII)

СН30 С02Н

Таблица 8

Органический слой последовательно промывают 0,5 М сол ной кислотой, насыщенным раствором карбоната натри и рассолом, сушат (MgS04) и испар ют . Остаток очищают вытеснительной хроматографией на 30 г силикагел с применением дл вымывани 30% (об/об) этилацетата в петролейном эфире (т.кип. 60-80°С) и получают 1 г (97%) метилового эфира (2- Ъенилбутан- амидо) индазол-1-илметил1-3-метокси- бенэойной кислоты в виде светло-розового вещества, т.пл. 57-61°с.

Исходный эфир (Н) получают с выхо- .дом 92% в виде твердого вещества с

т.пл. 131,5-IV С по методике, знало гичной примеру 33, но исход из метилового эфира 4-бромметнл-З-меток- сибензойной кислоты с промежуточным выделением метилового эфира 4-(6-нит роиндазол-1-илметил)-3-метоксибензой ной кислоты, выход 28%, т.пл. 162- 165 С (бледно-желтый порошок).

П р и м е р 68. Раствор 0,7 г метилового эфира ,4-(6-аминоиндазол-1- илме.тил)-3-метоксибензойной кислоты (Н) и 0,33 мл 2,6-лутидина в 10 мл хлористого метилена охлаждают в атмосфере азота до -20СС и обрабатывают добавлением по капл м 0,3 мл н- бутилхлорформата. Полученный раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем разбавл ют 75 мл этилацетата. Полученную смесь промывают последовательно насыщенным расг вором карбоната натри и рассолом, сушат (MgS04) и испар ют. Остаток очищают вытеснительной хроматогра- сЬией на 25 г силикагел с применением дл вымывани 25% (об/об) этил- ацетата в петролейном эфире (т.кип. 60-80°С). Полученное твердое вещество перекристалли овывают из 50% (об/об) эфира в петролейном эфире (т.кип. 40-60°С) с получением 0,79 г (85%) метилового эфира бутоксикарбонил)-аминоиндазол-1-ил- метил -3-метоксибензойной кислоты в

Аналогично, исход из метиловоготолько на основе 2,3,5-триметил 6

эфира 4-(6-амино-2,3,5-триметилиндол-нитроиндола (Ж) и 2-фенилмасл ной ки1-илметил )-3- метоксибензойной кисло-слоты с выходом 32%, получают метиты , который получают по методике,ловый эфир 3-метокси-4- 2,3,5-триприведенной дл А в примере 1, ноМетил-6-(2-фенипбутанамидо) индол-15

10

15

4594022

виде белого вещества т.пл. 112- 112,5°С.

Вычислено, %: С 64,22; Н 6,12; N 10,2.

C2,H25N305

Найдено, %: С 64,16; Н 6,17; N 9,85

П р и м е р 69. По методике примера 34 получают (2 Аенилбутан- амидо) индазол-1-илметил -3-метокси- бензойнуто кислоту в виде белого вещества , т.пл. 244-245 С (разл.), выход 76%.

Вычислено, %: С 70,4; Н 5,68; N 9,47

С г fcH

Найдено, %: С 70,t8; H 5,56; N 9,25

П р и м е р 70. По методике примера 34 получают (бутоксикарбонил) аминоиндазол-I-илметил -3-метоксибен- зойную кислоту в виде белого вещества , т.пл. 213,5-214 С (разл.), выход 25 88%.

Вычислено, %: С 63,45; Н 5,68; N 9,47.

Найдено, %: С 63,11; Н 6,17; 30 N 9,25,

Примеры 71-76. По методике примера 9, но с использованием соответствующих карбоновых кислот фор- мулы Re-CO H получают сложные эфиры, приведенные в табл. 9.

Таблица 9

20

35

илметил бензойной кислоты (пример 76) в виде белого вещества.

ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН2СН3); 1,2 (м, 2Н, ,); 3,4 (т, 1Н, CHPh); 7,3 (с, 5Н, Ph).

П р и м е р 77. Аналогично примеру 16 получают метиловый эфир 4-(6- N -циклогексилуреидоиндол-1-илметил)- 3-метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества, выход 51%. г

ЯМР: 1,4 (мм, ЮН); 4,5 (шд, 1Н).

Пример 78. Аналогично примеру 16 получают метиловый эфир 3-метReO-CO-NH

Исход из 1-ментола.

Аналогично на основе метилового эфира 4-(6-амино-2,3,5-триметилиндол- 1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты и бутилхлороформата с выходом 99% получают метиловый эфир (бутокси- карбонил) амино-2, S, 5-триметилиндол- 1-илметил -3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

Частичный ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН2СНЭ); 1,3 (м, 2Н, ); 1,5 (м, 2Н, CHjOCH-jO); 4,1 (т, 2Н, СН20).

П р и м е р 83. Раствор 0,8 г метилового эфира 4-(4-аминоиндол-1-илме- тил)-3-метоксибенэойной кислоты (А) в 13 мл безводного диоксана обрабатывают раствором 0,31 мл трихлорметил- хлорформата в 13 мл диоксана. Реакционный сосуд непрерывно продувают азотом , а отход щие газы пробулькивают через водный раствор гидроокиси кали с целью разрушени выдел ющегос фосгена . Образование in situ изоцианата

окси-4-(6-N -0-трифторметилфенилуре- индоиндол-1-илметил) бензойной кислоты в виде твердого вещества, выход 63%.

Частичный ЯМР: 6,3-7,5 (ароматические Н) .

Примеры 79-82.Применением методики, аналогичной методике примера 22, только на основе соответствующих хлороформатов формулы ReO-CO-Cl получают сложные эфиры, приведенные в табл. 10, формулы

(IX)

СН30 С02СН3

Таблица 10

Q с

0

5

А контролируют с помощью ТСХ. Спуст 30 мин в реакционную смесь добавл ют 0,75 мл цикпопентанола и каталитическое количество триэтиламина, после чего нагревают 2,5 ч при 80°С и затем испар ют. Полученный остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6 х 25 см), заполненной силика- гелем, с использованием дл вымывани 7% (об/об) этилацетата в толуоле и получают 0,92 г (84%) метилового эфира 4-Сб-(циклопентилоксикарбонил) аминоиндол-1-илметил ЬЗ-метоксибен- зойной кислоты в риде белого твердого вещества.

ЯМР: 1,7 (м, 8Н, (CH7)f); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4 (с, ЗН, ОСН3); 5,2 (ш, 1Н, СНО); 5,3 (с, 2Н, СНа); 6,5 (дд, 1Н, Н3-индола); 5,6 (шл, 2Н, ароматический Н, NH); 6,8 (дд, 1Н, Н5- индола ); 7,1 (д, 1Н, Н -индола); 7,2 (д, Ш, ароматический Н); 7,4-7,5 (м,

154594026

3 ароматических И); 7,6 (шс, 1Н, Н1-мера 83, но на основе соответствуюиндола ).щих спиртов получают сложные эфиры.

Примеры 84-88. Применениемприведенные в табл. 11, Формулы методики, аналогичной методике приReOCONH

86 1-Фенилпро- 31 пил

Пример 89. Применением методики приведенной в примере 83, но с использованием циклопентиламина вместо циклопентанола с выходом 54% получают метиловый эфир 4-(6-N - циклопентилуреилоиндол-1-илметил)-3- метоксибенэойной кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.

Частичный ЯМР: 1,2-2 (шм, 8Н, (СН,)4); 4,4 (м, 1Н, CHNH); 4,9 (д, 1Н, CHNH).

П р и м е р 90. По методике, аналогичной примеру 22, но использу метиловый эфир 5-(6-аминоиндол-1-ил) фуран-2-карбоновой кислоты и цикло- пентилхлороформат с выходом 53% получают метиловый эфир (цикло- пентилоксикарбонил) аминоиндол-1- илметил уран-2-карбоновой кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ЯМР: 1,5-2 Сшм, 8Н, (СН,)«); 6,2 (д, 1Н, СН, ); 6,6 (шс, 1Н, NH).

Исходный аминоиндол получают с выходом 99% в виде твердого вещества применением методики, описанной в ча т х а и б примера 1, на основе метилового эфира 5-хлорметилфуран-2-кар- боновой кислоты.

СН30 С02СНд

1 Т а б л и ц а 1 1

СНО)

0,9 (т, ЗН, СН3); 1,8 (м, 2Н, CHt); 5,6 (т, 1Н, СНО); 7,3 (с, HPh)

30

35

40

45

50

5

Частичный ЯМР: 3,5 (с, 2Н, NH,); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 5,2 (с, 2Н, NCH г).

П р и м е р 9I. Примен ют методику примера 23, но с заменой бромэфи- ра (Е) метиловым эфиром 7-бром-геп- тановой кислоты, с выходом 35% получают метиловый эфир 7-(6-гексанами- доиндол-1-илметилгептановой кислоты в виде твердого вещества, т.пл. 61- 63°С.

П р и м е р 92. Примен ют методику примера 23, но используют 6-(2- этилгексанамидо) индол (О) вместо 6-гексанамидоиндола (Д), с выходом 32% получают метиловый эфир (2- этилгексанамидо)индол-1-ил метил бен- зойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 139-14ГС.

Исходный индол О получают в виде светло-коричневого порошка, т.пл. 154- 156 С, выход 56% способом, аналогичным приведенному дл получени 6- гексанамидоинзола (Д) в части б примера 23, но с использованием хлористого 2-этилгексаноила вместо хлористого гексаноила.

Примеры 93-97. По методике примера 92 на основе соответствующих производных бензоилбромида получают

сложные эфиры (где Rt -метил), приведенные в табл. 12, формулы

CH TO-NH -V, Ш

Не кристаллизуетс , частичный ЯМР 6,9 (д, 1 ароматический водород). Не кристаллизуетс ,

Найдено, %: С 73; Н 8,04; N 5,6

N20+

Вычислено, %: С 72,77; Н 8; N 5,85

Метиловый эфир 4-бромметил-З-бут- оксибензойной кислоты (используемый в примере 97) может быть получен в виде масла с выходом 66% (частичный ЯМР: 3,94 (с, ЗН, С07СН3); 4,1 (м, 2Н, СН,0); 4,58 (с, 2Н, СН,Вг), броми рованием метилового эфира 3-буток- си-4-метилбензойной кислоты (II) по общей методике, описанной дл получени Б в части г примера 1, но с очисткой вытеснительной хроматографией на силикагеле с использованием дл вымывани 2% (об/об) этилацета- та в петролейном эфире (т.кип. 60- 80°С), исходный эфир (П) может быть получен с выходом 92% в виде бледно- желтого масла (частичный ЯМР: 2,26 (с, ЗН, СН3 С); 3,9 (с, ЗН, СОаСН3); 4,03 (м, 2Н, СНгП) алкилированием

0

5

0

5

метилового эфира З-гидрокси-4-метил бензойной кислоты (Р) бутилбромидом в присутствии карбоната кали в кип щем ацетоне. Эфир получают с выходом 73% в виде твердого вещества с т.пл. 112-114 С, перекристаллнзовыва- ют из смеси эфир-петролейный эфир (т.кип. 40-60°С) в обычной реакции этерификации З-гидроксн-4-метилбен- зойной кислоты, катализируемой кислотами .

Примеры 98-103. Примен ют методику примера 1, ацилированием соответствующих сложных эфнров 6-ами- ноиндола формулы IV с помощью соответствующих хлорангидридов формулы Re-X-CO-Cl получают приводимые сложные эфиры. Исходные эфиры формулы IV получают из известных 6-нитроиндолов с применением аналогичных методик, и получением соединений, приведенных в табл. 13, Аормулы

Примечание: В примерах 98, 99 метиленова св зь CH(Et) присоединена с С)-индола, т.е. к Ra.

Аналогично использованием метилового эфира 4-(4-амино-индол-1-илме- тил)-3-метоксибензойной кислоты и хлористого гексаноила с выходом 4% получают метиловый эфир 4,4-гексан- амидоиндол-1-илметил-З-метоксибен- зойной кислоты (пример 103) в виде некристаллического твердого вещества.

JT7

Re-CONH

108

метил

4-Метилбен- 254-255

Выделен в виде частичного гидрата.

Аналогично гидролизом соответству- ты, приведенные в табл. 15 ( Ха - ки- ющих метиловых эфиров получают кисло- слород) Формулы

Частичный ЯМР: 7 (т, IH, Н -индола ); 7,1 (д, 1Н, Н -индола); 7,6 (д, 1Н, Н -индола).

Примеры 104-138. По общей методике, приведенной в примере 34, гидролизом соответствующих метиловых, эфиров получают кислоты, приведенные в табл. 14, Формулы

(V)

СгКо соан

Таблица 14

54

(VI)

СН30

31

Д)

Аналогично гидролизом соответству- слоты, приведенные в табл. 16, Лормующих метиловых эбиров получают ки- лы (R , - водород)

Аналогично гидролизом соответству- ты, приведенные в табл. 17, формулы ющих метиловых эфиров получают кислоResxs v Ba

154594032

Таблица 15

тц

СН3

Н

Бутил

и

Н

СН3

Н

С1

СОСИ,l-Et-пентил СНЬ l-Et-пентил

Х вл етс простой св зью. Выделен в виде частичного гидрат-а.

Аналогично гидролизом соответствующих метиловых эфиров получают кислоты формулы I.

Пример 134. 4-(6-Этил-2-гек- санамидокарбазол-9-илметил)-3-меток- сибензойна кислота, выход 29%, тпер- дый моногидрат, . 185-186°С.

Пример 135. 4-(3-Этил-7-гек- санамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол- 9-илметил)-3-метоксибензойна кислота , выход 38%, т.гит. 241-242°С.

Пример 136. 4-(4-Гексанамидо- индол-1-илметил)-3-метоксибензойна кислота, выход 78%, т.пл. 204-205°С.

П р и м е р 137. 6-(6-Гексанамидо- индол-1-ил)-гексанов; . кислота, выход 56%, т.пл. 86-89°С.

Пример 138. (Циклопентил оксикарбонил)аминоиндол-1-илметил - фуран-2-карбонова кислота, выход 60%, т.пл. 208-209°С.

Пример 139. Примен методику примера 1, но использу метиловый эфир 4-(6-аминоиндазол-1-илметил)-3- метоксибензойной кислоты и 2-этилгек- саноилхлорид, с выходом 68%, получают метиловый эфир (2-этилгексанами- до)индазол-1-илметил)-3-метоксибен1545940

34 Продолжение табл.17

Н

СП3

Н

- Н

267-268 (разл.) 47

0

5

0

5

0

зойной кислоты в виде белого вещества , т.пл. 135,5-136,5°0.

Найдено, %: С 68,37; Н 7,1; N 9,43.

CJ5HitN30,

Вычислено, %: С 68,84; Н 7,14; N 9,6.

Пример 140. Примен методику, примера 68, но использу циклопен- тилхлороформат и метиловый эфир 4-(6- аминоиндазол-1-илметил)-3-метоксибен- зойной кислоты, с выходом 73% получают метиловый эфир (циклопентил- оксикарбонил)-аминоинд зол-1-илметил)- 3-метоксибенэойной кислоты в виде бледно-розового вещества с т.пл. 150-151 С.

Найдено, %: С 65,05; Н 5,95; N 9,47.

С7ЪН t#s05

Вычислено, %: С 65,24; Н 5,95; .N 9,92.

П р и м е р ы 141-144. Примен методику примера 34, гидролизом соответствующих метиловых эфиров получают карбоновые кислоты, приведенные в табл. 18, формулы

Пример IA5. Раствор 0,52 -г трет-бутилового эфира 4-(6-аминоин- дол- 1 -илметил)-3-метоксибенэойной кислоты (ВВ) и 0,31 мл триэтиламина в 8 мл хлористого метилена обрабатывают при 0°С 0,24 мл гептафторбутирил- хлорида. После перемешивани 24 ч раствор разбавл ют хлористым метиленом , последовательно промывают 10% (об/об)сол ной кислотой, водой и рассолом, сушат (MgS04) и испар ют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6 20 см), заполненной силикагелем, с применением дл вымывани 5% (об/об) этил- ацетата в гексане и получают 0,41 г (51%) трет-бутилового гептафторбутанамидоиндол-1-илметил)- 3-метоксибензойной кислоты в виде желтого вещества.

ЯУР: 1,6 (с, 9Н, (СН3Х,С); 3,9 (с, ЗН, ОСИ,); 5,3 (с, 2Н, NCH7); 6,5 (д, 1Н, Н3-индола); 6,7 (д, 1Н, Аг) ; 7 (д, 1Н, Н5-индола); 7,4 (д, 1Н, Н -индола); 7,9 (д, 1Н, Н7-индо- ла); 8 (с, 1Н, CONH).

Исходный амин (ВВ) получают следующим способом.

а)Раствор 10 г З-метокси-4-ме- тилбензойной кислоты, 1 мл концентрированной серной кислоты и 200 мл сконденсированного изобутилена в 200 мл хлористого метилена помещают в сосуд под давлением -и перемешивают 16 ч. Полученную жидкость выливают в 150 мл 10%-ного (мае./об) раствора гидроокиси натри и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным рассолом, сушат (MgSO 4) и испар ют . Остаток очищают вытеснптельной хроматографией на колонке (7 1Я см) заполненной силикагелем, с применением дл вымывани 10% (об/об) этил- ацетата в гексане и получают 9,1 г (70%) трет-бутилового эфира 3-меток- си-4-метилбензойной кислоты в виде бесцветного масла.

ЯМР: 1,6 (с, 9Н, (СН,),С); 2,27 (с, ЗН, СН,); 3,86 (с, ЗН, ОСИ,); 7,11 (д, 1Н); 7,49 (м, 2Н).

б)Суспензию 8,92 г трет-бутилового эфира З-метокси-4-метилбензойной кислоты, 8,57 г n-бромсукцинимида и О,1 г перекиси бензоила нагревают до кипени и облучают ультрафиолетовой лампой в течение 1 ч в 150 мл четы- реххлористого углерода. После охлаж0

дени до комнатной температуры из суспензии ф 1льтрованием удал ют твердое вещество, фильтрат испар ют. Полученный остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (7 М8 см), заполненной силикагелем, с применением дл вымывани 5% (об/об) этилацетата в гексане и получают

11,52 г (95%) трет-бутилового эфира З-метОкси-4-бромметилбензойной кислоты в виде бледно-желтого масла.

ЯМР: 1,5 (с, 9Н, (СН ,),С); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4,5 (с, 2Н, СН7Вг);

5 7,15 (д, 1Н); 7,4 (м, 2Н).

в) По методике, приведенной в части а примера 1, в реакции трет-бутилового эфира 3-метс1кси-4-бромме- тилбензойной кислоты и 6-нитроиндо- ла в присутствии карбоната кали с выходом 98% получают трет-бутиловый эфир 4-(6-нитроиндол-1-илметил)-3- метоксибензойной кислоты в виде желтого вещества.

5 ЯМР: 0,6 (с, 9Н, (СНЭ) 3С) 5 -4, 9 (с, ЗН, ОСН); 5,4 (с, 2Н, NCH7); 6,6 (дд, 1Н, Н -индола); 6,8 (д, 1 ароматический Н); 6,8-8 (м, 5Н, Аг); 8,4 (д, Ш, Н7-индола).

0 г) Каталитическим гидрированием по методике, приведенной в части б примера 1, трет-бутилового эфира 4- (6-нитроиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты с количественным

, выходом получают трет-бутиловый эфир 4-(6-аминоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (ВВ) в виде светло-коричневого вещества.

о Частичный ЯМР: 1,6 (с, 9Н,

(СН3)зС); 4,1 (шд, 211, NH.J); 5,2 (с, 2Н, NCHJ.

д) Раствор 0,25 г трет-бутилового эфира 4-(6-гептафторбутанамидоиндол- с 1-илметил)-3-метоксибензоиной кислоты и 152,3 мкл триэтиламина в 1 мл диок- сана обрабатывают 185 мкл триметил- силилтрифлата, после чего смесь перемешивают 48 ч. После добавлени воды ,. выпадает осадок , которыйсобирают фильтрованием и перекписталлизовывают из смеси этилацетат-гексйн с получением 22 мг (10%) 4-(5-гептафторбутанамидо- индол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде светло-коричневого порошка , т.пл. 2 13-2 15е С.

Найдено, 7.: С 51,27; Н 3,24; N 5,47.

С21Н 15Ni04F,

17

Вычислено, %: г Ы,23; I 3,07; N 5,69

Пример 146. Раствор 0,5 г З-ацетил-6-(2-этилгексанамидо) индола (ГГ) в 4 мл диметилформамида прибавл ют к взвеси 0,072 г гидрида натри в 2 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают 1 ч. Затем к смеси добавл ют раствор 0,518 г метилового эфира 4-бромметил-З-меток- сибензойной кислоты в 2 мл ДМФ и перемешивание продолжают еще 1 ч, в реакционную смесь добавл ют насыщенный раствор хлористого аммони , разбавл ют водой и экстрагируют этилаце- татом. Объединенные экстракты промывают водой и затем насыщенным рассолом , сушат (MgSO4) и испар ют. Остаток очищают вытегнительной хроматографией на колонке (5 20 см), заполненной силикагелем, с применением 50% (об/об) ттилацетата в гексане, и

154

а) Аналогично способу получени ГГ, приведенному в примере 148, но с использованием диметилформамнда

получают 0,3 г метилового эфира ацетил-6-1 2-этилгексанамидо)-индол-1- 25 вместо N.N-диметилацетамида с выходом 71% получают 6-(2-этилгексанами- до)-3-формилиндол в виде белого вещества .

Частичный ЯМР: 8,7 (д, Ш, Н -ин- 30 дола); 11 (с, IH, СОН); 11,7 (шс, 1Н, NH).

б) 0,239 г литийалюминийгидрида медленно добавл ют к раствору 0,9 г 6-(2-этилгексанамидо)-3-формилиндо- -эс ла в свежеперегнанном тетрагидрофура- не. Смесь кип т т 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и по капл м добавл ют 10%-ный

илметил -3-метоксибензойной кислоты в виде вещества.

ЯМР: 0,9 (т, ЗН, 2СН3); 2,1 (т, Ш, СО-СН); 2,4 (с, ЗН, CO-CHj); 3,8 (с, ЗН, ОСН3); 3,9 (с, ЗН, ОСИ 3); 5,3 (с, 2Н, СН); 6,8 (д, 1 ароматический Н); 6,9 (дд, 1Н, Н5-индола); 7,3 (с, IH, NH); 7,48 (дд, 1 ароматический Н); 7,5 (с, 1Н, Н2-индола); 7,6 (с, 1 ароматический Н); 8,2 (д, Ш, Н4-индола); Я,3 (с, IH, H -индола ) .

Исходный индол ГГ получают следующим способом.

1,9 г хлорокиси фосфора медленно прибавл ют при 0°С к 1,48 г М,И-ди- метилацетамида. Температуру реакционной смеси поднимают до комнатной, по (мае/об),раствор сульфата натри 40 Дл прекращени выкипани . Образ вавшийс осадок в виде зерен уда ют фильтрованием. Фильтрат сушат (MgS04) и испар ют. Остаток очищ ют вытеснительной хроматографией

еле чего прибавл ют раствор 1 г 6-(2-45 колонке (6 20 см), заполненной

этилгексанамидо)индола в 2 мл N,N- диэтилацетамида.

Через 15 мин реакционную смесь довод т до рН 10 добавлением 20% (мае/об) раствора гидроокиси натри , подвергают непродолжительному кип чению , охлаждают и экстрагируют этилПример 148. Примен методи ку, примера 34, с выходом 55% полуацетатом . Объединенные экстракты

промывают водой и затем рассолом, су- „чают 4-(6-циклопентилоксикарбонилшат (MgS04) и испар ют с получениемаминоиндол-1-илметил)-3-метоксибен0 ,93 г (80%) З-ацетил-6-(2-этилгек-зойную кислоту в виде белого вещесанамидо ) индола (ГГ) в виде оранже-ства,т.пл. 237-238°С (гидролиз сового порошка.

5

10

594038

Частичный ЯМР: 2,5 (с, ЗН, СООСН3); 7,7 (д, 1Н, Н2-индолп); 9,8 (гас, 1Н, NH).

Пример 147. Примен методику примера 146, но использу 6-(2-этил- гексанамидо)-3-метилиндол (ДД) и метиловый эфир 4-бромметил-З-метокси- бензойной кислоты, с выходом 42% получают метиловый эфир (2-этилгексанамидо )-3-метилиндол-1-илметил)-3- метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

Частичный ЯМР: 0,9 (т, 6Н, 2СН.,); ,5 2,3 (д, ЗН, СН3-индола), 3,8 (с, ЗН, ОСН3); 8,9 (с, ЗН, ОСН3); 5,2 (с, 2Н, NCH5); 6,6 (д, 1Н, м-ОСН3); 6;8 (дл, 1Н, Н -индола); 7,2 (с, 1Н, NH); 8 (д, 1Н, Н -индола).

3-Метилиндол ДД получен следующим способом.

20

25 вместо N.N-диметилацетамида с выходом 71% получают 6-(2-этилгексанами- до)-3-формилиндол в виде белого вещества .

(мае/об),раствор сульфата натри Дл прекращени выкипани . Образовавшийс осадок в виде зерен удал ют фильтрованием. Фильтрат сушат (MgS04) и испар ют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на

силикагелем, с применением дл вымывани 25% (об/об) этилацетата в гек- .сане и получают 0,01 г (60%) 6-(2- этилгексанамидо)-3-метилиндола (ДД) в виде белого вещества.

Частичный ЯМР: 2,3 (с, ЗН, СН3 индола).

Пример 148. Примен методику , примера 34, с выходом 55% полуответствующего метилового эфира).

Примеры 149-151. Примен методику примера, НА основе соответствующих карбоновых кислот формулы

150 1-Фенилпро- 62

пил

151 1- енилпро- 71

« пил

На основе R-2-фенилмасл ной кислоты. Ба основе S + -2-Аенилмасл ной кислоты.

Примеры 152-153.Способом хлорировани , описанном в примере 145, использованием метилового эфира 4-Г 5-(N-циклопентилоксикарбонилами- но)-индол-1-илметил1-3-метоксибен- зсфной кислоты с выходом 21% получают метиловый эфир 4- 3-хлор-6-(цик- лопентилоксикарбонил)аминоиндол-1-ил метил -3-метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества.

Частичный ЯМР: 1,7-1,8 (шм, 8Н, (СН,)4); 3,88 (с, ЗН,.ОСН3); 3,94 (с, ЗН, ОСН3); 6,6 (шс, 1Н, NH-) ; 7 (с, 1Н, Н1-индола) (пример 152), а также (пример 153) метиловый эфир 4- З-хлор-6-(2-циклопентилацетамидо) циклопентил-2-фенилуксусной кислоты в 15 мл хлористого метилена перемеП .р и м е р 157. Смесь 0,91 г метилового эфира 4-(6-аминоиндол-1-

илметил)-3-метоксибензойной кислоты,, шивают 24 ч. Затем реакционную смесь 0,57 г хлоргидрата 1-(3-диметилами- нопропил)-3-этилкарбодиимида, 0,37 г

4-диметиламинопиридина и 0,61 г 2разбавл ют хлористым метиленом и последовательно промывают 10%-ной (об/об) сол ной кислотой, подои,

Re.COjH получают сложные эфиры формулы I, приведенные в табл. 19.

0,91 (т, ЗН, СН,СН3); 3,4 (т, 1Н, СНСН7); 7,1 (шс, 1Н, NH)

7,4 (с, 5Н, Ph)

индол-1-илметил J-2-метоксибензойной кислоты, выход 75%, твердое вещество.

Частичный ЯМР: 2,3 (шс, ЗН, СНСН-)); 3,88 (с, ЗН, OCHj); 3,93 (с, ЗН, ОСН3); 7,2 (шс, 1Н, NH); 7 (с, 1Н, Н -индола).

Исход из метилового эфира (2-циклопентилацетамидо)индол-1-ил- метил 3-3-метоксибензойной кислоты.

Примеры 154-156. Применением методики, аналогичной методике, приведенной в примере 83, на основе соответствующих спиртов получают сложные эфиры формулы IX, приведенные в табл. 20.

Таблица 20

циклопентил-2-фенилуксусной кислоты в 15 мл хлористого метилена перемешивают 24 ч. Затем реакционную смесь

разбавл ют хлористым метиленом и последовательно промывают 10%-ной (об/об) сол ной кислотой, подои,

20%-ной (мае./об) гидроокисью натри , водой и рассолом, сушат (MgSO4) и испар ют с получением 0,96 г (66%) метилового эфира (2-циклопентил- 2-фенилацет амидо)индол-1-илме тил J-3- метоксибензойной кислоты в виде светло-коричневого вещества.

ЯМР: 0,9-1,8 (шм, 8Н, (СН,)4); 2,6 (м, 1Н, СН, СНО); 3,87 (с, ЗН, ОСН3); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 5,2 (с,

0,74-1,3 (шм, ЗН, СН2СН3); 1,4-2 40 (шм, 12Н)

59 1,65 (с, 6Н, С(СН3)7)

1601-Фенил- циклопен- 30 тил

161альфа-Мет- 46 оксибензил

1621-Циклопен-34 тилбутил

П р и м е р 163. Примен методику примера 146, но использу 3-ацетил- 6-(N-циклопентилоксикарбонил)аминоин дол и метиловый эфир 4-бромметил-З- метоксибензойной кислоты и карбонат кали вместо гидрида натри с выходом 78% получают метиловый эфир 4- З-ацетил-6-(М-циклопентилоксикарбо- ниламино)-индол-1-илмеTRnJ-3-меток- сибензойной кислоты в виде снежно- белого вещества.

ЯМР: 1,6-2 (шм, 8Н, (ОЦ),,); 2,5 (с, ЗН, СО.СН,); 3,88 (с, ЗН, ОСН 5); 3,94 (с, ЗН, ОСК3); 5,2 (м, 1Н, СН-0)

Исходный индол получают применением способа, аналогичного способу плучени индола ГГ в примере 146, но исход из 6-(N-циклопентилоксикарбонил амино) индол а, выход 31% в виде светло-коричневого порошка.

Частичный ЯМР: 1,5-2 (шм, 8Н, (СНг),); 2,5 (с, ЗН, СО СН 3); 5,2 (м, 1Н, СН-0); 7,3 (д, 1Н, На-индо- ла) .

54594042

2Н, СН-,); 6,5 (д, IH, Н -индола); 6,6 (д, IH, M-MeCjH,); 6,8 (дд, 1Н, Н5-индола); 7,1 (д, 1Н, И -индола); 8 (шс, 1Н, Н7-индола).

Примеры 158-162. Примен методику примера 157, на основе соответствующих кислот формулы Re.C02H получают сложные эфиры формулы I, приведенные в табл. 21.

Таблица 21

1,5-2,8 (шм, 9Н, (CH.j)4CH); 6,69 (me, IH, NH)

3,4 (с, ЗН, ОСНз); 4,7 (с, 1Н, СНОСНЭ); 8,6 (шс, IH, NH)

0,9 (т, ЗН, ); 1-2,1 (шм, 1Н, (СНг)4СН СН(СН),); 7,1 (тс, IH, NH)

0

5

е

0

6-(N-Циклопентилоксикарбонилами- но)индол получают с выходом 44% в виде белого вещества в реакции 6-ами- ноиндола с циклопентилхлорформатом по методике примера 22.

Частичный ЯМР: 1,5-2 (шм, 8Н, (СН2)4); 5,1-5,4 (м, 1Н, СН-0); 6,4 (м, 1Н, Н3-индола); 6,5 (шс, 1Н, NH); 7,1 (м, 1Н, Н -индола).

П р и м е р 164. Примен методику примера 157, но использу метиловый эфир А-(5-аминолндолин-1-илметил) 3-метоксибензойной кислоты и 2-цик- лопентилуксусной кислоты, с выходом 26% получают метиловый эфир 4- 6-(2-циклопентилацетамидо) индолин- 1-илметил 3-метоксибензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ЯМР: 2,3 (шс, ЗН, СНСН ); 37(т, 2Н, Н3-индолина); 3,4 (т, 2Н, Н -индолина).

П р и м е р 165. Раствор 0,5 г 5-(Н-пентилкарбамоил)индола (ЕЕ) в 7 мл Н,Ы-диметилформамида (ДМФ)добав43

л ют к перемешиваемой взвеси 0,095 г гидрата натри в 2 мл ДМФ. Через 1 ч прибавл ют раствор 0,68 г метилового эфира 4-бромметил-З-метоксибензойной кислоты в 5 мл ДМФ и перемешивание продолжают 24 ч, после чего в реакционную смесь добавл ют насыщенный раствор хлористого аммони . Полученную смесь разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и рассолом,сушат (MgSO,, ) и испар ют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6 20 см), заполненной сили- кагелем, с применением дл вымывани 30% (об/об) этилацетата в гексане. Получают 0,51 г (57%) метилового эфира 3-метокси-4- 5-(N-пентилкарба- моил) индоил-1-илметил бензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ЯМР: 0,9 (т, ЗН, (CHt),CHj); 1,2-1,8 (шм, 6Н, СН5(СНг)3); 3,3-3,6 (м, 2Н, (СН7),СН 3,87 (с, ЗН, ОСН3); 3,9 (с, ЗН, ОСИ ,); 5,4 (с, 2Н, NCH,).

v Исходный карбамоилиндол ЕЕ получают следующим способом.

Раствор 0,5 г индол-5-карбоновой кислоты и 0,54 г 1 , 1-карбонилдимида- зола в 10 мл хлористого метилена кип т т 30 мин. После чего добавл ют раствор 0,3 г пентиламина в 2 мл хлористого метилена и кип чение продолжают еще 30 мин. Реакционную смесь разбавл ют хлороформом, промывают последовательно 10%-ной (об/об) сол ной кислотой, водой и рассолом, сущат (MgSO.,) и испар ют, получают 0,51 г (71%) 5-(1 -пентилкарбамоил) индола в виде снежно-белого вещества

Частичный ЯМР: 0,9 (т, ЗН, CHj(CHt)4); 1,2-1,9 (шм, 8Н, СНЧ(СН)„ 6,2 (шс, 1 Н, Н1-индола); 6,6 (м, 2Н, Н3-индола); 8,6 (шс, IH, Ш).

Пример 166. Примен методику примера 146, но использу 3-бу- тирил-6-циклопентилацетамидоиндола, с выходом 77% получают метиловый эфи 4- З-бутирил-6-(циклопентилацетамидо индол-1-илметил J-3-метоксибензойной кислоты В виде белого вещества.

Частичный ЯМР: 0,94 (т, ЗН, СНгСН3); 2,26 (шс, ЗН, ,); 2,79 (т, , СОСН2); 3,83 (с, ЗН, ОСН3); 3,97 (с, ЗН, ОСН.); 5,42 (с, 2Н, NCH7); 6,8 (д, Ш, м-МеС-С4Н.О; 7-,24 (дд, 1Н, Н -индола); 9,81 (С, 1Н, NH).

10

15

20

25

30

; 45

о

4594044

Пример 167. Примен методику примера 157, на основе метилового эфира 4-(6-амино-5-броминдол-1-илметил ) бензойной кислоты (ЖЖ) и цик- лопентилуксусной кислоты получают с выходом 60% метиловый эфир 4-(5 бром- 6-циклопентилацетамидоиндол-1-илме- тил)-3-метоксибензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ЯМР: 1,6 (нм, 8Н,(СН7),); 3,8 (с, ЗН, ОСН3); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 5,3 (с, 2Н, NCH,); 6,4(дд, 1Н, Н3- индола); 7,1 (д, 1Н, Н -индола); 7,7 (ш, IH, NH); 7,8 (с, 1Н, Н 1-индола) ; 8,5 (шс, IH, Н7-индола).

Исходный броминдол ЖЖ получают следующим способом.

а)Раствор 1,21 г 5-бром-6-нитро- индолина и 1,35 г хлоранила в 30 мл ксилола кип т т 4,5 ч. Полученную темную смесь фильтруют, фильтрат дважды промывают 10%-ным (об/об) растворов гидроокиси натри , затем водой и рассолом , сушат (MgSO,) и испар ют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6 у 18 см), заполненной силикагелем, использу дл вымывани 20% (об/об) гексана в хлористом метилене, с получением 0,68 г (57%) 5- бром-6-нитроиндола в виде желтого вещества.

ЯМР: 6,6 (шм, 1Н, нЪ; 7,5 (дд, 1Н, Н ); 7,9 (с, IH, H); 8,1 (дд,

IH, н7); 8,6 (ш, ш, NH).

б)По методике, описанной в части а примера 1, З-бром-6-нитроиндол ввод т в реакцию с метиловым эфиром 4- бром-метил-3-метоксибензойной кислоты с получением с выходом 65% метилового эфира 4-(5-бром-6-нитроиндол-1 - илметил)-3-метоксибензойной кислоты (33) в виде рко-желтого вещества.

Частичный ЯМР: 3,89 (с, ЗН, ОСН3); 3,94 (с, ЗН, ОСН3); 5,35 (с, 2Н, NCV,); 6,53 (дд, 1Н, н -индола); 7,38 (д, 1Н, Н7-индола); 7,89 (с, Ш, Н4-индола); 8,03 (шс, IH, H -индола ) .

в)Раствор 0,66 г соединени 33 в 100 мл 10%-ной (об./об) уксусной кислоты в этнлацетате-гидрируют в присутствии 0,1 г 5% (мае./мае.) платины на угле под давлением водорода 2,76 бар (40 фунтов на кв.дюйм) в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывают через датановую землю, а фильтрат последовательно промывают 10 М раствором гидроокиси натри ,

35

40

55

водой и рассолом, сушат (MgSO) и испар ют с получением 0,61 г метилового эфира 4-(6-лмино-5-броминдол-1- илметил )-3-метоксибензойной кислоты (ЖЖ) в виде масла.

Частичный ЯМР: 6,37 (дд, 1Н, Нл- индола); 6,59 (с, IH, Н7-индола); 6,93 (д, 1Н, Н -индола); 7,69 (с, Н, К4-индола).

П р и м е р 168. Примен методику примера 165, но использу 5-N-(2- метйлпропил) карбамоилиндол, с выходом 4% получают метиловый эфир N-(2-метилпропил)-карбамоилиндол-1 - илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

ЯМР: 1 (д,бН, (СН3)7СН); 3,31 (т, 2Н, СНСНг); 3,88 (с, ЗН, OCF3); 3,94 (с, ЗН, ОСНЛ); 5,36 (с, 2Н, ШЦ); 5,14 (шс, Ш, NH).

Исходный карбамоилиндол получают по способу, приведенному дл получени исходного индола в примере 165, использу изобутиламин вместо пен- тиламина, выход 78 в виде белой пены .

ЯМР: 0,95 (с, ЗН, СН3СН); 1,03 (с, ЗН, СН-СН); 3,32 (т, 2Н, СНСН г); 6,23 (шс, IH, NH); 6,57 (м, 1Н, Нэ- индола); 8,07 (шс, 1Н, Н -индола); 8,73 (шс, IH, NH).

П р и м е р 169. Примен методик примера 165, но использу 6-М-(цик- лопентилметил)карбамоилиндол (ИИ), с выходом 37% получают метиловый эфи 3-метокси-4- 6-N-(циклопентил)карбамоилиндол- 1-илметил)бензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

ЯМР: 1,41-1,79 (м, 8Н, (СК,)4); 3,39 (т, 2Н, СНгШ); 3,88 (с, ЗН, ОСН3); 3,92 (с, ЗН, ОСН 3) 5 4,24 (с, 2Н, МСНг); 6,17 (т, IH, CH7NH); 6,62 (д, 1Н, НЭ-индола); 6,72 (д,7Ш, M-CHjO-C Hj); 7,91 (с, IH, H -индола ) .

I

Исходный индол ИИ получают следующим способом.

а) Раствор 4,46 г метилового эфира 4-метил-З-нитробензойной кислоты в 23 мл ДМФА обрабатывают 8,18 г ди- метилацетал диметилформамида и затем нагревают 2 ч при 130°С. После испарени ДМФА остаток промывают эфиром с получением 5,58 г (98%) метилового эфира 4,2 (Е)-К,И-диметил- аминовинил-3-нитробензойной кислоты (КК) в виде красного порошка.

0

5

0

5

0

5

0

5

0

ЯМР: 2,98 (с, 6Н, N(CH,),); 5,9 (д, 1Н, СН); 7,14 (д, IH, CH-CHN); 7,45 (д, 1Н, Н3-фенила); 7,9 (дд, 1Н, н -фенила); 8,47 (д, 1Н, Н7-фе- нила).

б)Раствор 5,58 г КК гидрируют

в 100 мл ТГФ под давлением водорода 3,45 бар (50 фунтов на кв. дюйм) в присутствии 10% (мае./мае.) паллади на угле в течение 35 мин. Затем катализатор удал ют фильтрованием через диатомовую землю, а фильтрат испар ют . Остаток раствор ют в этил- ацетате и полученный раствор последовательно промывают 10%-ной (об./об.) сол ной кислотой, водой и рассолом, сушат (MgS04) и испар ют с получением 3,32 г (85%) метилового эфира индол-6-карбоновой кислоты в виде белого вещества.

ЯМР: 3,92 (с, ЗН, ОСН3); 6,57 (м, 1Н, Н3-индола); 7,32 т, 1Н, Н -индола); 7,1 (д, 1Н, Нч-индола); 7,87 (дд, 1Н, Н -индола); 6,16 (шс, 1Н, Н7-индола).

в)Раствор 3,32 г метилового эфира индол-6-карбоновой кислоты в

48 мл ТГФ и 48 мл метанола перемешивают 2 ч при 50°С с раствором 4,78 г моногидрата гидроокиси лити в 19 мл воды. Растворитель испар ют , остаток раствор ют в воде. Полученный щелочной раствор медленно подкисл ют (НС1), образующийс осадок собирают с получением 2,8 г (92%) индол-6-карбоновой кислоты в виде коричневого порошка.

ЯМР: 6,51 (м, 1Н, Н3-индола); 8,04 (м, 1Н, Н7-индола); 11,43 (шс, Ш, NH); 12,42 (шс, 1Н, ОН). I

г)По методике, описанной дл получени индола ЖЖ в примере 165, индол 6-карбоновую кислоту ввод т в реакцию с 1-циклопентилметиламином

и с выходом 42% получают 6-И-(цикло- пентил) карбамоилиндол (ИИ) в виде бледно-розового порошка.

ЯМР: 3,19 (д, 2Н, CH7NH); 6,46 (д, 1Н, Н -индола); 7,91 (д, 1Н, Н7- индола); 8,29 (т, 1Н, ).

Пример 170. Примен методику примера 92, но использу в качестве алкилирующего средства метиловый эфир.7-(бромметил)бензо(Ь)фуран-4- карбоновой кислоты (ММ) с выходом 23% получают метиловый эфир 7-Г6-(2-этнл- гексанамидо) индол-1-илметил бензо ,

47

(Ь)фуран-4-карбоново и кислоты, т.пл. 164-167°С.

Частичный ЯМР (250 МГц, с -ДМСО); 0,84 (2т, 6Н ); 1-1,6 (м, 8Н); 2,25 (м, IH, СНСО); 3,89 (с, ЗН, ОСН3); 5,75 (с, 2Н, NCH,)..

Исходный продукт ММ получают следующим образом.

а)Смесь 3,46 г карбоната кали , 3,32 г метилового эфира 3-гидрокси- 4-метипбензойной кислоты и 2,16 мл бромистого аллила в 80 мл ацетона кип т т 6 ч. Охлажденную смесь фильтруют , фильтрат промывают ацетоном, промывные растворы объедин ют с фильтратом и испар ют с получением 3,85 г (93%) метилового эфира 3-ал- лилокси-4-метилбензойной кислоты в виде прозрачного масла.

Частичный ЯМР: 2,3 (с, ЗН, С-СН3) 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4,6 (м, 2Н, О.СН

б)1,2 г 3-аллилоксипроизводного со стадии а нагревают в атмосфере азота 5 ч при 200°С, охлаждают и очищают вытеснительной хроматографией на колонке диаметром 5 см, заполненной силикагелем, использу дл вымывани смесь гексана с этилацета- том (92: 8 об./об.) с получением 0,79 г (66%) метилового эфира 2-ал- лил-З-гидрокси-4-метилбенэойной кислоты в виде белого вещества с

т.пл. 53-56°С, имеющего удовлетворительный ЯМР-спектр.

в)Смесь озона с кислородом про- булькивают через раствор 0,78 г 2- аллилпроизводного со стадии б в

25 мл метанола при -78°С в течение 10 мин. Из реакционной смеси вымыва- ют озон пропусканием в течение 2 мин через раствор азота, после чего прибавл ют 1,5 мл диметилсульфида и температуру повышают до комнатной. Через 3 ч растворитель испар ют, остаточное масло очищают вытеснительной хроматографией на колонке диаметром 4 см, заполненной силикагелем , использу дл вымывани смесь

ВгСН

получают сложные эфиры формулы X

JQ | 20

; ).

25 - 30

35

40 45 ь

48

этилацетата с гексаном (40:60 об.об) с получением 0,33 г (42%) метилового эфира 2-гидрокси-7-метил-2,3-дигид- робенз(Ь)-фуран-4-карбоновой кислоты в виде белого вещества с т.пл. 112- 115 С, имеющего удовлетворительный ЯМР-спектр.

г)0,5 г бенз(Ь)фурана, полученного на стадии в, раствор ют в 10 мл толуола и к полученному раствору добавл ют 3 мг п-толуолсульфокислоты, после чего смесь кип т т 6 ч. Охлажденную смесь разбавл ют эфиром июю- следовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натри , водой

и рассолом, сушат, растворитель испар ют с получением 0,43 г (94%) метилового эфира 7-метилбенз(Ь) фуран-4- карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.°

ЯМР: 2,58 (с, ЗН, ССН 0; 3,96 (с, ЗН, ОСН3),; 7,1 (д, ,7 Гц, 1Н, НЕ); 7,35 (д, ,1 Гц); 7,9 (д, Л- 7,7 Гц, 1Н, НО.

д)Смесь 0,42 г сложного эфира, полученного на стадии г, 0,409 г N- бромсукцинимида и 5 мг перекиси бен- зоила в 20 мл четыреххлористого углерода кип т т при перемешивании

3 ч при инфракрасном облучении. Охлажденную смесь концентрируют в вакууме , остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке диаметром 4 см, заполненной силикагелем, использу дл вымывани смесь эфира с гексаном (2,5:97,5 об./об.),с получением метилового эфира 7-(бромме- тил)бенз(Ь)фуран-4-карбоновой кислоты (ММ) в виде твердого вещества, перекристаллизацией которого из гексана при -20°С получают 0,27 г (47%) бледно-желтого вещества с т.пл. 73-80°С, имеющего удовлетворительный ЯМР-спектр.

П р и м е р ы 171-176. Примен методику примера 92, на основе соответствующих бромметилпроизводных формулы XIII (R,-CH.)

(XIII)

G -СОгСНг

(R , - СН 5) , приведенные в табл.22,

.

Частичный ЯМР: 5,2 (с, 2Н, CH2N); 3,85 (с, 3,78 (с, ЗН, ОСН3); 2 (м, 1Н, СН-СО). Микроанализ.

Найдено, %: С 67,85; Н 6,94; N 5,62 С,5Н 2эС1Н,,Оз Вычислено, %: С 68,09; Н 6,63; N 6,35

Используемые исходные соединени формулы XIII (R , - СНЛ) получают способом, аналогичным способу, описанному в част х виг примера 1.

Дл примера 171. Метиловый эфир З-бромметил-2-метоксибензойной кислоты , выход 72%, масло.

ЯМР: 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4 (с, ЗН ОСН3); 4,6 (с, 2Н, СН,Вг); 7,07-7,8 (м, ЗН).

Получают бромированием метилового эфира 2-метокси-З-метилбенэойной кислоты, который получают в виде масла с выходом 87%, этерификацией соответствующей кислоты.

Дл примера 172. Метиловый эфир 5-бромметил-2-метоксибензойной кислоты , выход 47%, белое вещество с т.пл. 78-79°С.

Получают бромированием метилового эфира 2-метокси-5-метилбензойной кислоты, который получают в виде масла этерификацией соответствующей кислоты.

Дл примера 173. Метиловый эфир 4-бромметил-2-метоксибензойной кислты получают в виде масла бромированием метилового эфира 2-метокси-4- метилбензойной кислоты, который получают в виде масла этерификацией соответствующей кислоты.

0

5

0

5

0

5

I

Дл примера 174. Метиловый эфир 4-бромметил-З-хлорбензойной кислоты получают в виде масла бромированием метилового эфира З-хлор-4-метилбен- зой ной кислоты.

Дл примера 175. Метиловый эфир 4-бромметил-З,5-диметоксибензойной кислоты получают бромированием N- бромсукцинимидом по методике, аналогичной методике, описанной в части д примера 170, метилового эфира 3,5-диметокси-5-метилбензойной кислоты . Выход 85%, т.пл. П7-118°С (перекристаллизован из смеси эйир- петролейный эфир, т.кип, 40-60°С). Метиловый эфир 3,5-диметокси-4-ме- тилбензойной кислоты получают кип чением 16 ч в ацетоне 3,6-дигидрокси- 4-метилбензойной кислоты с диметил- сульфатом, выход 71%, т.пл. 98-99°С.

Дл примера 176. Метиловый эфир 4-бромметил-З-метилбензойной кислоты получают следующим образом.

1,36 г трифенилфосфина добавл ют порци ми в течение 35 мин при 0°С, к раствору 722 мг метилового эфира 4-гидроксиметил-З-метилбенэойной кислоты и 1,72 г четырехбромистого углерода в 10 мл хлористого метилена. Через 40 мин дополнительно добавл ют к перемешиваемой смеси 118 мг трифе

нилфосфина. Спуст еще 30 мин реакционную смесь абсорбируют силикагелем, и растворитель испар ют. Остаток нанос т HI верхнюю часть колонки, заполненной силикагелем, после чего ведут хроматографирование, использу дл вымывани смесь гексана с хлористым метиленом (60:40 об/об). Получа ют 0,914 г (94%) метилового эфира 4- бромметил-3-метилбензойной кислоты в виде масла.

Частичный ЯМР: 2,45 (с, ЗН, СН3); 3,9 (с, ЗН, ОСН3); 4,5 (с, 2Н,СН5Вг)

Примеры 177, 178. Примен методику примера 23, получают следующие сложные эфиры формулы I.

Этиловый эфир (2-этилгексанами до) индол-1-ил 4(Е)-гексеновой кислоты- получают в реакции этилового эфира 6-бром-4-(Е)-гексеновой кислоты с 6-(2-этилгексанамидо)индолом, выход 40%, белое вещество с т.пл. 65-66 С после очистки вытеснительной хроматографией на силикагеле с применением дл вымывани смеси этилацетата с тол уолом (1:20 об./об.) (пример 177).

Метиловый эфир (2-цикло- пентилацетамидо)-индол-1-ил этил - бензойной кислоты получают в виде бе- лого вещества с выходом 30% в реакции метилового эфира 4-(1-брометил)бензойной кислоты с 6-(2-этилгексанами- до) индолом (пример 178).

Частичный ЯКР: (d С-ДМСО) ; 1,88 (д, ЗН, СН); 3,81 (с, ЗН, ОСН5); 5,75 (к, Ш, СН).

Метиловый эфир 4-(1-брометил) бензойной кислоты получают следующим способом.

а) 2М раствор сол ной кислоты в метаноле добавл ют порци ми к перемешиваемой суспензии 3,6 г метилового эфира 4-ацетилбензойной кислоты, получают в виде твердого вещества с т.пл. 90-92°С обычной этерификацией

RfCONH N

Ju

179Пиклогексил- 252-253 метил

1801-Циклогек- 277-278 гилпропил

5

0

5

0

5

соответствующей кислоты и 1,4 г ци- аноборгидрида натри в метаноле в присутствии единичного кристалла метилоранжа (индикатор) дл получени красной окраски. Через 4 ч дополнительно добавл ют 173 мг цианобор- гидрида натри и красную окраску восстанавливают добавлением 2М метаноль- ного раствора сол ной кислоты. Через 1 ч после окончательного добавлени реактивов растворитель испар ют, остаток раствор ют в воде и полученный раствор экстрагируют эфиром. Экстракты высушивают (MgS04) и испар ют . Остаток очищают хроматографией на силикагеле, использу дл вымывани смесь эфира с хлороформом (3:97 об./об.), с получением 2,9 г (80%) метилового эфира 4-(1-гидрок- сиэтил) бензойной кислоты.

Частичный ЯМР: 1,5 (д, ЗН, СН э) J 3,91 (с, ЗН, OCH); 4,94 (к, 1Н, СНОН).

б) Раствор 1,47 метилового эфира 4-(1-гидроксиэтил) бензойной кислоты и 3,61 г четырехбромистого углерода в 25 мл хлористого метилена обрабатывают 2,7 г трифенилфосфина. Через 1 ч растворитель испар ют, а остаток очищают хроматографией на силикагеле, использу дл вымывани смесь хлористого метилена с гекса- ном, с получением 1,52 г (67%) метилового эфира 4-(1-брометил) бензойной кислоты в виде масла.

Частичный ЯМР: 2,04 (д, ЗН, СН3); 3,91 (с, ЗН, ОСНЭ); 5,1 (к, 1Н, СНВг).

Примеры 179-208. Применением способа гидролиза, аналогичного способу, описанному в примере 34, гидролизом соответствующих метиловых эфиров могут быть получены карбоно- вые кислоты, приведенные в табл.23, формулы

N

СН30

Ju

,(V)

С07Н

Табл

67 66

181 182

1-Фенилпро- 230-231

17 30 12 54 98

пил

1-Фенилпро- 230-231

пил

1831-Метил-1- 209-210 фенилэтил

1841-Фенилцик- 145-147 лопентил

185альфа-Мет- 193-195 оксибензил

186альфа-Цикло- 236-237(разл.) 39 пентилбензил

1871-Циклопен- 268-69 63 тилбутил

Из R (-) - 2-фенилмасл ной кислоты. Из S ( + ) - 2-фенилмасл ной кислоты.

Аналогично гидролизом соответст- боковые кислоты, привзденные в вующих метиловых эфиров получают кар- табл. 24, формулы (R - Н)

ReXCO-m V

(XI)

Выделен в виде частичного гидрата. Аналогично гидролизом соответст- карбоновые кислоты, приведенные в вующих метиловых эфиров получают табл. 25, формулы (R , - Н)

П С/1НЭ СН-СО-Ш С1Н5

N 2Rd ffi

(х)

17 30 12 54 98

СН30 С02Н

N 2Rd ffi

(х)

Gg-CO Rj

Аналогично гидролизом соответст- вующих метиловых эфиров получают карбоновые кислоты формулы I (в примере 238 используют этиловый эфир).

Пример 202. (2-Циклопе тилацетамидо) индолин-1-илметил -3- метоксибензойна кислота, выход 14% т.пл. 212-213°С.

П р и м е р 203. 4-15-(И-Изобу- тил) карбамоилиндол-1-илметил -3- метоксибензойна кислота, выход 32% т.,пл. 157-158°С (полугидрат).

Пример 204. (М-Цикло- пентилметил)карб амоилиндол-1-илметил -3-метоксибензойна кислота, выход 50%, т.пл. 245-246°С.

Пример 205. 4-С5-(Ы-Пентил) карбамоилиндол-1-илметил -3-метокси бензойна кислота, выход 86%, т.пл. 142-1 43°С.

Пример 206. (2-Циклопентилацетамидо )-индол-1-ил этил) бензойна кислота, выход 56%, т.пл. 216-217,5°С.

Пример 207. (2-Этил- гексанамидо) индол-1-илметил бенз(Ь фуран-4-карбонова кислота, выход 60%, т.пл. 249-251°С.

Пример 208. 6-16-(2-Этилгексанамидо ) индол-1-ил -4 (Е)-гексенов

кислота, выход 89%, т.пл..I13-114°С

Пример 209. Смесь 306 мг 4- 6-(циклопентилоксикарбонил) аминои дазол-1-илметил -метоксибензойной к

слоты в 4 мл метанола и 6 мл хлористо-со дующем стандартном опыте.

го метилена обрабатывают 0,75 мл 1М раствора гидроокиси натри . Через 15 мин растворитель испар ют, а остаток перекристаллизовывают из смеси

Полосы трлхеальных ткан разделены на группы по вос дой, четыре использовались трол времени (растворител

эфир- хлористый метилен-метанол с полу- ее гие четыре - дл каждого провер емо- чением натриевой соли (циклопен-ч

тилоксикарбоншОаминоиндазолН-илм е- тил 1-3-метоксибензойной кислоты, выход 78%, т.пл. 7 (разл.).

го соединени ). Все полосы подвергли воздействию 840 ч М leukotriene Е. (LTE4) через 50 мин равновеси , после чего зарегистрировали реакцию.

Таблица 25

5

0

Найдено, %: С 59,8; Н 5,06; N 9,2.

С ,7Н27Ы303Ыа 0,5Н70

Вычислено, %: С 59,99; Н 5,26; 0 N 9,54.

Пример210. Применением методики , аналогичной методике, приведенной в примере 157, в р еакции метилового эфира 4(6-аминоиндазол-1-илме- тил)-3-метоксибензойной кислоты и 2- циклопентилуксусной кислоты получают метиловый эфир (2-циклопентил- ацетамидо)индазол-1-илметил -3-мет- оксибензойной кислоты. Выход 79%, т.пл. 195-197,5°С.

Найдено, %: С 68,07; Н 6,37; N 9,57.

С„Н71Ы304

Вычислено, %: С 68,39; Н 6,46; N 9,96.

Пример 21L. Применением методики , аналогичной методике, приведенной в примере 34, получают (2-циклопентилацетамидо)индазол-1- илметил -3-метоксибензойную кислоту, выход 99%, т.пл. 254-256°С.

Найдено, %: С 67,41; Н 6,37;

5

0

Вычислено,

N 10,28С7ЪН „Ы304

%: С 67,79; Н 6,18;

Данные биологического опыта. Биологическа активность соединений формулы I была показана в слеПолосы трлхеальных тканей были разделены на группы по восемь в каждой , четыре использовались дл контрол времени (растворител , а другие четыре - дл каждого провер емо- ч

Эта концентраци 1ЛТ, им шиает сжати равное 70-80%, максимального эффек- та в этой ткани. LTE4 вымывали в течение 40-45 мин и чатем процедуру дважды повтор ли дл получени уверенности , что LTE4 дало реакцию воспроизведени .

После установлени воспроизведени ткани в четыре ванны добавили провер емые соединени с последующей 40-45 мин промывкой. Через 10 мин инкубационного периода с опытным соединением или растворителем добавили 8«Ю ЭМ LTE4 и записали реакцию Были подсчитаны процент торможени опытным соединением или процентное . изменение в регулировании растворител дл каждой ткани, согласно следующего уравнени :

Процент торможени 100 умноженное на (мг увеличение нат жени предыдущей реакции минус мг увеличение нат жени при воздействии соединени деленное на мг увеличение нат жени предыдущей реакции.

Среднее процентное изменение дл регулировани растворител и опытного соединени было подсчитано и оценено дл значительных разниц с помо

13 38 77

65 39 24

5

0

5

0

щью Students t-опыт дл непарных данных. Ткани, подверженные воздействию опытного соединени , были вновь проверены на восприимчивость к LTE4 с последующим 25 мин промыванием . Если восприимчивость ткани равна восприимчивости до воздействи опытным соединением, то проводили дополнительные опыты. Если промывание не восстанавливало восприим ф- вость, то ткани выбрасывали. При всех определени х присутствовал ингибитор циклооксигеназа, индометацин при 5/1 О4 М.

В Целом, соединени формулы I показывают большую активность по сравнению с LTE4 в при менее.

Данные испь1 аний представлены в табл. 26.

Сравнение активности проводилось с известным .нтагонистом лейкотриена соединением фиэона FPL 55712. Соединени I не юкаэали вного токсического дейстти в дозах, превышающих в несколько раз требуемые дозы дл про влени антагонистического действи .

Т б л и ц а 26

вышеуказанном опыте концентрации около 5 «10 f M или

111

1 12 1 13 1 14 1 15 116 117 1 18 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129

формула изобретени

Способ получени гетероциклических 50 кислот общей формулы

i - соон

где X - группа СР.,-, -CHR,- или

лерода,

заны, образуют бензольное

или циклогексановое кольцо,

незамещенное или замещенное

С ,-С -алкилом 5

группа -CONH-, -NHCO-,

-OCONH-, -NHCONH- или

-NHCSNH- в положении 4, 5

или 6 гетероциклического

кольца;

группа g,Qg,;

метилен или этилиден;

Ы1543940

1,4- или 1,3-фенилен, незамещенный или замещенный Ст-С4-алкоксилом, С1-С4 ал- килом или галогеном или ди- С.,-С4-алкоксифенилен, 2,5- фурандиил или 4,7-бензо(Ь) фурандиил;

g7

ли Z

R-, R , винилен или св зь с Q; гексаметилен или 3-пентен- 1,5-диил;

водород, С,-С,-алкил или галоген, причем когда R отличен от водорода, то группа Р5у находитс в положении 6,

Сj-Cj-циклоалкил, тетрагид- рофурил, С7-С4-алкенил, С}-Сь-алкинил, перфтор C1-Ct- алкил, дифенилметил или С,-С -алкил, незамещенный или замещенный С3 Сс-цикло- алкилом, тиенилом, фенилом, незамещенным или замещенным трифторметилом, галогеном или С,-С4-алкилом, или RjY- фенилуреидо, незамещенный или замещенный трифторметилом в фенильном радикале,или

62

2- (С, -С -циклоалкил)-2-фе- нилацетамидо, 2-(С,-С,-алк- окси)-2-фенилацетамидо или I-фенил-циклопентиламидо их солей, о тличающий- тем, что эфир общей формулы

2 Bt

5

0

5

имеют указанные

где X,Y,Z,R,,R7,R3 значени , Р5 - С,-С,-алкил,

подвергают в-заимодействию с гйдрок- сидом щелочного .металла в водно-спиртовой среде и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Приоритет по признакам:

19.10.84R, - водород, С,-С4-ал- кил, R, ь R4 вместе с атомами углерода , с которыми они св заны, образуют бензольное или циклогексановое кольцо, незамещенное или замещенное С,-С4 алкилом.

21.03.85R, - галоген, Сг-С4-ал- каноил.

Claims

Формула изобретения

Способ получения гетероциклических кислот общей формулы i-COOH где X - группа СР.,-, -СНЕ,- или -N=;

R₄ - водород или С,-С₄-алкил;

R₁ - водород, С,-С₄-алкил, галоген или С_?-С^-алканоил, или R , и Р. ₄ вместе с атомами уг лерода, с которыми они связаны, образуют бензольное или циклогексановое кольцо, незамещенное или замещенное С ,-С «-алкилом;

Y - группа -CONH-, -NHCO-,

-OCONH-, -NHCONH- или

-NHCSNH- в положении 4, 5 или 6 гетероциклического кольца;

Z - группа g,Qg,;

g, - метилен или этилиден;

bl

Q - 1,4- или 1,3-фенилен, незамещенный или замещенный С_т-С₄-алкоксилом, С₁-С₄-алкилом или галогеном или диc.-С₄ -алкоксифенилен, 2,5фурандиил или 4,7-бензо(Ь) фурандиил;

g₇ - винилен или связь с Q;

или Z - гексаметилен или 3-пентен- 10 1,5-диил;

Р. 1 - водород, С,-С₄-алкил или галоген, причем когда R₇ отличен от водорода, то группа Rjy находится в положе- 15 нии 6,

Rj “ Сj-Cj-циклоалкил, тетрагид-* рофурил, С₇-С(,-алкенил, Сj-C_к-алкинил, перфтор С,-С₄алкил, дифенилметил или 20

С,-С_к-алкил, незамещенный или замещенный С₃-С^-циклоалкилом, тиенилом, фенилом, незамещенным или замещенным трифторметилом, галогеном или С,-С₄-алкилом, или R₃Yфенилуреидо, незамещенный или замещенный трифторметилом в фенильном радикале,или 30
2-(С_}-C_t-циклоалкил)-2-фенилацетамидо, 2-(С,-С₄~алкокси)-2-фенилацетамидо или I-фенил-циклопентиламидо или их солей, отличающийс я тем, что эфир общей формулы

N

Z-COOR5 где X,Y,Z,R₍,R₇,R имеют указанные л значения,

Р₅ - С,-С алкил, подвергают взаимодействию с гидроксидом щелочного .металла в водно-спиртовой среде и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

19.10.84 R, - водород, С,-С₄-алкил, R, и Р.₄ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольное или циклогексановое кольцо, незамещенное или замещенное С,-С₄-алкилом.

21.03.85 R, - галоген, С_г-С₄~алканоил.