JP2003517444A - 新規ｎ−（イミノメチル）アミン類、その製造方法、その医薬としての使用及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規ｎ−（イミノメチル）アミン類、その製造方法、その医薬としての使用及びそれを含有する医薬組成物

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hydrogen atom
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ビッグ，デニス
ド ラソーニエル，ピエール−エテイエンヌ シヤブリエ
オーヴアン，セルジユ
アルネット，ジエルミア
ユリバリ，ジエラル
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Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、化合物骨格中にアミノジフェニルアミン、オキソジフェニルアミン、カルバゾール、フェナジン、フェノキサジン又はオキソジフェニル単位を有する新規N-(イミノメチル)アミン誘導体、その医薬としての使用及びそれを含有する医薬組成物に関する。本発明は、特に、次の化合物： 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[2-(フェニルアミノ)フェニル]-ベンゼンブタンアミド； 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベンゼンブタンアミド； N´-[4-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)フェニル]-2-チオフェンカルボキシイミドアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(10H-フェノチアジン-3-イル)ブタンアミド；3-[(3-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}ベンジル)アミノ]-N-(4-アニリノフェニル)プロパンアミド； N´-(4-{2-[(10H-フェノチアジン-3-イルメチル)アミノ]エチル}フェニル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミドに関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、化合物骨格中にアミノジフェニルアミン、オキソジフェニルアミン
、カルバゾール、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン又はオキソジフ
ェニル単位を有する新規N-(イミノメチル)アミン誘導体を目的とする。この誘導
体は、一酸化窒素（ＮＯと略記する）を生成するＮＯ合成酵素に対する阻害活性
及び／又は活性酸素種（ＲＯＳと略記する）捕捉活性をもつ。本発明は、下記に
記載の一般式(Ｉ)で示されるN-(イミノメチル)アミン誘導体、その製造方法、そ
れを含有する医薬製剤及びその治療用途における使用、特にＮＯ合成酵素阻害剤
として及び活性酸素種の選択的又は非選択的捕捉剤としての使用に関する。
【０００２】 生理病理学におけるＮＯ及びＲＯＳ類の重要な役割を考慮に入れると、下記に
記載の一般式(Ｉ)で示される新規N-(イミノメチル)アミン誘導体は、化学種ＮＯ
及びＲＯＳ類が関与する病気の治療において有益な効果又は都合の良い効果を生
じ得る。特に、下記の病気及び疾患：すなわち、 増殖性及び炎症性の病気、例えばアテローマ性動脈硬化症、肺高血圧症、呼吸
窮迫症、糸球体腎炎、門脈圧亢進症、乾癬、関節症及び慢性関節リウマチ、線維
症、脈管形成、アミロイド症、胃腸系の炎症（潰瘍性又は非潰瘍性の大腸炎、ク
ローン病）、下痢、 肺動脈系及び呼吸器を冒す病気（喘息、副鼻腔炎、鼻炎）、 心臓血管及び脳血管障害、例えば片頭痛、動脈性高血圧症、敗血症ショック、
虚血性又は出血性の心臓又は脳の梗塞、虚血症及び血栓症、 中枢神経系又は末梢神経系の疾患、例えば神経変性症（特に、脳梗塞、クモ膜
下出血、老化、老人性痴呆症例えばアルツハイマー病；ハンチントン舞踏病、パ
ーキンソン病、クロイツフェルド・ヤコブ病及びプリオン病、筋萎縮性側索硬化
症；緑内障のような目の末梢神経障害、並びに疼痛、脳及び脊髄損傷；阿片、ア
ルコール及び習慣性物質(addictive substance)に対する中毒、認識障害、脳疾
患、ウイルス又は毒物起源の脳疾患を挙げることができる）、 骨格筋及び神経筋接合部の疾患(筋障害、瞳孔縮小)並びに皮膚病、 白内障害、 臓器移植、 自己免疫疾患及びウイルス性疾患、例えば狼瘡、AIDS、寄生虫感染症、ウイル
ス感染症、糖尿病及びその合併症、多発性硬化症、 癌、 中毒（カドミウム中毒、n-ヘキサン吸入中毒、殺虫剤中毒、除草剤中毒）に関
連した神経学的病気、治療(放射線治療)に関連した疾患、又は遺伝による病気(
ウイルソン病)、 ＮＯ及び／又はＲＯＳの過剰産生又は機能障害に特徴がある全ての病気 の治療において有益な効果又は都合の良い効果を生じ得る。
【０００３】 これらの病気において、ＮＯ及び／又はＲＯＳの関与を例証する実験的事実が
存在する〔J. Med. Chem., (1995) 38, 4343-4362； Free Radic. Biol. Med.,
(1996) 20, 675-705； The Neuroscientist (1997) 3, 327-333〕。
【０００４】 また、本発明者らは、先願特許(米国特許第5,081,148号；同第5,360,925号)明
細書において、ＮＯ合成酵素阻害剤及びその使用について既に報告しており、ま
た最近、これらの阻害剤と、抗酸化性又は抗ラジカル(antiradicular)性をもつ
化合物との組み合わせを報告している(国際公開第WO98／09653号明細書)。本発
明者らはまた、未だ公表されていない特許出願明細書において別のアミジン誘導
体を報告し、さらに最近はアミノピリジン誘導体を報告している。これらのアミ
ジン誘導体又はアミノピリジン誘導体は、ＮＯ合成酵素阻害剤であり且つＲＯＳ
阻害剤であるという特徴をもつ。
【０００５】 本発明の主題は、新規アミジン誘導体、その製造方法及びその治療剤における
使用である。
【０００６】 本発明の化合物は、次の一般式(Ｉ)： ｛式中、Φは結合を表すか又はフェニレン基を表し、該フェニレン基は前記の一
般式(Ｉ)に示されている２つの結合鎖の他に、水素原子、ハロゲン原子、OH基、
並びに炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基及びアルコキシ基の
中から選択される置換基を２個まで有していてもよく； Ａは下記の基： 〔但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はア
ルコキシ基、あるいはシアノ基、ニトロ基又は基-NR6R7を表し、 Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖
もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基、あるいは基-COR8を表し、 Ｒ8は水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基
又はアルコキシ基、あるいは基-NR9R10を表し、 Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個
の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表し、 Ｒ11は水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基
又はアルコキシ基、あるいは基-COR12を表し、且つ Ｒ12は水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル
基を表す〕を表すか、又は下記の基： 〔但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はア
ルコキシ基、あるいはシアノ基、ニトロ基又は基-NR6R7を表し、 Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖
もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基、あるいは基-COR8を表し、 Ｒ8は、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル
基又はアルコキシ基、あるいは基-NR9R10を表し、 Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個
の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す〕を表し； Ｂは基-CH2-NO2 、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基；５又
は６員炭素環式又は複素環式アリール基であってＯ原子、Ｓ原子及びＮ原子の中
から選択される異種原子を１〜４個含有する炭素環式又は複素環式アリール基、
特にチエニル基、フリル基、ピロリル基又はチアゾリル基を表す（但し、前記の
アリール基は、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、アルケニ
ル基又はアルコキシ基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されてい
てもよい）か、又は Ｂは基-NR13R14（但し、Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原
子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シアノ基又はニトロ基を表すか、
あるいはＲ13及びＲ14はこれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員
非芳香族複素環を形成し、その環構成要素は基 -CH2- 、-NH- 、-O- 及び-S-か
らなる群の中から選択される）を表し； Ｗは存在しないか、あるいは結合、Ｏ原子、Ｓ原子又は基-NR15（但し、Ｒ15
は水素原子を表すか、又は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を
表す）を表し； Ｘは結合を表すか、あるいは基 -(CH2)k-NR16- 、-O- 、-S- 、-CO- 、 -NR16-CO- 、-CO-NR16- 、-O-CO- 、-CO-O- 、-NR16-CO-O- 又は-NR16-CO-NR17- を表し、ｋは０又は１を表し； Ｙは結合を表すか又は基 -(CH2)m- 、-(CH2)m-O-(CH2)n- 、 -(CH2)m-S-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n- 、 -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n- 及び -(CH2)m-Q-(CH2)n- の中から選択される基を表
し、Ｑはピペラジン、ホモピペラジン、2-メチルピペラジン、2,5-ジメチルピペ
ラジン、4-オキシピペリジン又は4-アミノピペリジンを表し、ｍ及びｎは０〜６
の整数であり； Ｒ16 、Ｒ17及びＲ18は、それぞれ独立して、水素原子を表すか又は炭素原子
１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す｝で示される化合物又はその塩
である。
【０００７】 本明細書において、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基とは、
特にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチ
ル基、ヘキシル基、イソヘキシル基を意味する。炭素原子１〜６個の直鎖もしく
は分岐鎖アルコキシ基とは、そのアルキル部分が前記の意味を有するアルキル基
であるアルコキシ基を意味する。最後に、ハロゲン原子とは、弗素原子、塩素原
子、臭素原子又は沃素原子を意味する。
【０００８】 好ましい本発明の化合物は、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物であって、式
中のＡが下記の基： （但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、OH
基、あるいは炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキ
シ基を表し、Ｒ11は水素原子を表すか又は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐
鎖アルキル基を表す）を表すか、又は下記の基： （但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、OH
基、あるいは炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキ
シ基を表す）を表し； Ｂが５又は６員炭素環式又は複素環式アリール基であってＯ原子、Ｓ原子及び
Ｎ原子の中から選択される異種原子を１〜４個含有する炭素環式又は複素環式ア
リール基、特にチエニル基、フリル基、ピロリル基又はチアゾリル基を表し（但
し、前記のアリール基は、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、
アルケニル基又はアルコキシ基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換
されていてもよい）； Ｗは存在しないか、あるいは結合、Ｓ原子又は基-NR15（但し、Ｒ15は水素原
子を表すか、又は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す）を
表し； Ｘが結合を表すか、あるいは基 -(CH2)k-NR16- 、-O- 、-S- 、-CO- 、 -NR16-CO- 、-CO-NR16- 、-O-CO- 、-CO-O- 、-NR16-CO-O- 又は-NR16-CO-NR17- を表し、ｋが０又は１を表し； Ｙが結合を表すか、あるいは基 -(CH2)m- 、-(CH2)m-O-(CH2)n- 、 -(CH2)m-S-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n- 、 -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n- 及び -(CH2)m-Q-(CH2)n- の中から選択される基を表
し、Ｑがピペラジン、ホモピペラジン、2-メチルピペラジン、2,5-ジメチルピペ
ラジン、4-オキシピペリジン又は4-アミノピペリジンを表し、ｍ及びｎが０〜６
の整数であるような化合物であるか又はその塩である。
【０００９】 さらに好ましい本発明の化合物は、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物であっ
て、式中のＡが下記の基： （但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、OH
基、あるいは炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキ
シ基を表し、Ｒ11は水素原子又はメチル基を表す）を表すか、又は下記の基： （但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、OH
基、あるいは炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキ
シ基を表す）を表し； Ｂがフェニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基又はチアゾリル基(但し
、これらの基は、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、アルケニ
ル基又はアルコキシ基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されてい
てもよい)のうちの一つを表し； Ｗは存在しないか、あるいは結合、Ｓ原子又は基-NR15（但し、Ｒ15は水素原
子を表すか、又は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す）を
表し； Ｘが結合を表すか、あるいは基 -(CH2)k-NR16- 、-O- 、-S- 、-CO- 、 -NR16-CO- 、-CO-NR16- 、-O-CO- 、-CO-O- 、-NR16-CO-O- 又は-NR16-CO-NR17- を表し、ｋが０又は１を表し； Ｙが結合を表すか、あるいは基 -(CH2)m- 、-(CH2)m-O-(CH2)n- 、 -(CH2)m-S-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n- 、 -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n- 及び -(CH2)m-Q-(CH2)n- の中から選択される基を表
し、Ｑがピペラジン、ホモピペラジン、2-メチルピペラジン、2,5-ジメチルピペ
ラジン、4-オキシピペリジン又は4-アミノピペリジンを表し、ｍ及びｎが０〜６
の整数であるような化合物であるか又はその塩である。
【００１０】 さらにより好ましい本発明の化合物は、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物で
あって、式中のＡが下記の基： （但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、OH
基又はメチル基を表し、Ｒ11は水素原子又はメチル基を表す）を表し； Ｂがチエニル基を表し； Ｗが存在しないか、あるいは単結合又はＳ原子を表し； Ｘが結合を表すか、あるいは基 -(CH2)k-NR16- 、-O- 、-S- 、-CO- 、 -NR16-CO- 、-CO-NR16- 、-O-CO- 、-CO-O- 、-NR16-CO-O- 又は-NR16-CO-NR17- を表し、ｋが０又は１を表し； Ｙが結合を表すか、あるいは基 -(CH2)m- 、-(CH2)m-O-(CH2)n- 、 -(CH2)m-S-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n- 、 -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n- 及び -(CH2)m-Q-(CH2)n- の中から選択される基を表
し、Ｑがピペラジンを表し、ｍ及びｎが０〜６の整数であり、Ｒ16 、Ｒ17及び
Ｒ18が水素原子を表すような前記の一般式(Ｉ)で示される化合物であるか又はそ
の塩である。
【００１１】 特に好ましい化合物は、実施例に記載の下記の化合物：すなわち、 N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-2-チオフェンカルボキシイミドアミド； 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
ンゼンアセトアミド； {4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}フェノキシ}-N-[4-(フェニルアミノ)
フェニル]-アセトアミド； 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[2-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
ンゼンブタンアミド； 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
ンゼンブタンアミド； 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(4-メトキシフェニルアミノ)フ
ェニル]-ベンゼンブタンアミド； [4-(フェニルアミノ)フェニル]-カルバミン酸2-{4-{[2-チエニル(イミノ)メチ
ル]アミノ}フェニル}エチルエステル； N-{2-{4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}フェニル}エチル}-N´-[4-(フ
ェニルアミノ)フェニル]尿素； 4-{4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}フェニル}-N-[4-(フェニルアミノ)
フェニル]-1-ピペラジン-アセトアミド； 1-{[(4-フェニルアミノ)フェニルアミノ]カルボニル}-4-{4-{[2-チエニル(イ
ミノ)メチル]アミノ}フェニル}-ピペラジン； 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
ンゼンブタンアミン； 3-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
ンゼンプロパンアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-[2-(4-トルイジ
ノ)フェニル]ブタンアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)ブタン酸4-アニリノ
フェニル； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-[2-(4-トルイジ
ノ)フェニル]ブタンアミド； N´-{4-[4-(3-アニリノフェノキシ)ブチル]フェニル}-2-チオフェンカルボキ
シイミドアミド； N´-(9H-カルバゾール-3-イル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(9H-カルバゾー
ル-3-イル)ブタンアミド； N´-[4-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)フェニル]-2-チオフェンカルボキ
シイミドアミド； N´-{[4-(10-メチル-10H-フェノチアジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-チオ
フェンカルボキシイミドアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(10H-フェノチア
ジン-3-イル)ブタンアミド； N´-(4-{4-[2-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}
フェニル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-[4-(4-トルイジ
ノ)フェニル]ブタンアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)ブタン酸3-アニリノ
フェニル； 2-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-[(9H-カルバゾー
ル-4-イルオキシ)エチル]アセトアミド； N-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェネチル)-2-アニリノベン
ズアミド； N-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェネチル)-2-(2,3-ジメチル
アニリノ)ベンズアミド； N´-{4-[4-(2-アニリノベンゾイル)-1-ピペラジニル]フェニル}-2-チオフェン
カルボキシイミドアミド； N´-(4-{4-[2-(2,3-ジメチルアニリノ)ベンゾイル]-1-ピペラジニル}フェニ
ル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(4-フェノキシフ
ェニル)ブタンアミド； N-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェネチル)-N-(4-ヒドロキシ
フェノキシ)ベンズアミド； N-[2-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)エチル]-2-チオフェンカルボキシイミ
ドアミド； N-[3-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)プロピル]-2-チオフェンカルボキシイ
ミドアミド； N-{4-[4-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)ブチル]フェニル}-2-チオフェン
カルボキシイミドアミド； 3-[(3-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}ベンジル)アミノ]-N-(4-アニ
リノフェニル)プロパンアミド； N´-(4-{2-[(10H-フェノチアジン-3-イルメチル)アミノ]エチル}フェニル)-2-
チオフェンカルボキシイミドアミド； N-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェネチル)-2-メトキシ-10H-
フェノチアジン-1-カルボキサミド； N´-[4-(2-{[(2-メトキシ-10H-フェノチアジン-1-イル)メチル]アミノ}エチ
ル)フェニル]-2-チオフェンカルボキシイミドアミド； N´-{4-[(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)メチル]フェニル}-2-チオフェン
カルボキシイミドアミド；又はこれらの塩である。
【００１２】 上記に例示した化合物の中で、好ましい化合物は下記の化合物：すなわち、 {4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}フェノキシ}-N-[4-(フェニルアミノ)
フェニル]-アセトアミド； 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[2-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
ンゼンブタンアミド； 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
ンゼンブタンアミド； [4-(フェニルアミノ)フェニル]-カルバミン酸2-{4-{[2-チエニル(イミノ)メチ
ル]アミノ}フェニル}エチルエステル； 4-{4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}フェニル}-N-[4-(フェニルアミノ)
フェニル]-1-ピペラジン-アセトアミド； 3-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
ンゼンプロパンアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-[2-(4-トルイジ
ノ)フェニル]ブタンアミド； N´-{4-[4-(3-アニリノフェノキシ)ブチル]フェニル}-2-チオフェンカルボキ
シイミドアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(9H-カルバゾー
ル-3-イル)ブタンアミド； N´-[4-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)フェニル]-2-チオフェンカルボキ
シイミドアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(10H-フェノチア
ジン-3-イル)ブタンアミド； N´-(4-{4-[2-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}
フェニル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(4-フェノキシフ
ェニル)ブタンアミド； 3-[(3-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}ベンジル)アミノ]-N-(4-アニ
リノフェニル)プロパンアミド； N´-(4-{2-[(10H-フェノチアジン-3-イルメチル)アミノ]エチル}フェニル)-2-
チオフェンカルボキシイミドアミド； N-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェネチル)-2-メトキシ-10H-
フェノチアジン-1-カルボキサミド；又はこれらの塩である。
【００１３】 また、さらに好ましい化合物は、下記の化合物：すなわち、 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[2-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
ンゼンブタンアミド； 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
ンゼンブタンアミド； N´-[4-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)フェニル]-2-チオフェンカルボキ
シイミドアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(10H-フェノチア
ジン-3-イル)ブタンアミド； 3-[(3-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}ベンジル)アミノ]-N-(4-アニ
リノフェニル)プロパンアミド； N´-(4-{2-[(10H-フェノチアジン-3-イルメチル)アミノ]エチル}フェニル)-2-
チオフェンカルボキシイミドアミド；又はこれらの塩である。
【００１４】 一般に、一般式(Ｉ)で示される化合物であって、式中のＸが結合を表すか、あ
るいは基 -O- 、-CH2-NR16- 、-NR16-CO- 又は -NR16-CO-O- を表し且つＹが
基 -(CH2)m- 又は -(CH2)m-NR18-(CH2)n- を表す化合物が好ましい。
【００１５】 ある場合には、本発明の化合物は、不斉炭素原子をもつことができる。その結
果、本発明の化合物は、二つの可能な鏡像異性体、すなわち“Ｒ”立体配置及び
“Ｓ”立体配置を有する。本発明は、これらの２種類の鏡像異性体及びこれらの
全ての組み合わせ、例えば“ＲＳ”ラセミ混合物を包含する。簡略化のために、
構造式に具体的な立体配置を示さない場合には、前記の２つの鏡像異性体及びそ
れらの混合物が示されていると理解されるべきである。
【００１６】 本発明はまた、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造に有用な新規な工業
用化合物としての次の一般式(IS)： Ａ−Ｘ−Ｙ−Φ−Ｔ (IS) ｛式中、Ａは下記の基： 〔但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はア
ルコキシ基、あるいはシアノ基、ニトロ基又は基-NR6R7を表し、 Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖
もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基、あるいは基-COR8を表し、 Ｒ8は水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基
又はアルコキシ基、あるいは基-NR9R10を表し、 Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個
の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表し、且つ Ｒ11は水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基
又はアルコキシ基、あるいは基-COR12を表し、且つ Ｒ12は水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル
基を表す〕を表すか、又は下記の基： 〔但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はア
ルコキシ基、あるいはシアノ基、ニトロ基又は基-NR6R7を表し、 Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖
もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基、あるいは基-COR8を表し、 Ｒ8は、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル
基又はアルコキシ基、あるいは基-NR9R10を表し、 Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個
の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す〕を表し； Ｗは存在しないか、あるいは結合、Ｏ原子、Ｓ原子又は基-NR15（但し、Ｒ15
は水素原子を表すか、又は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を
表す）を表し； Ｘは結合を表すか、あるいは基 -(CH2)k-NR16- 、-O- 、-S- 、-CO- 、 -NR16-CO- 、-CO-NR16- 、-O-CO- 、-CO-O- 、-NR16-CO-O- 又は-NR16-CO-NR17- を表し、ｋは０又は１を表し； Ｙは結合を表すか又は基 -(CH2)m- 、-(CH2)m-O-(CH2)n- 、 -(CH2)m-S-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n- 、 -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n- 及び -(CH2)m-Q-(CH2)n- の中から選択される基を表
し、Ｑはピペラジン、ホモピペラジン、2-メチルピペラジン、2,5-ジメチルピペ
ラジン、4-オキシピペリジン又は4-アミノピペリジンを表し、ｍ及びｎは０〜６
の整数であり； Φは結合を表すか又はフェニレン基を表し、該フェニレン基は前記の一般式 (Ｉ)に示されている２つの結合鎖の他に、水素原子、ハロゲン原子、OH基、並び
に炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基及びアルコキシ基の中か
ら選択される置換基を２個まで有していてもよく； ＴはNO2基又はNH2基を表し； Ｒ16 、Ｒ17及びＲ18は、それぞれ独立して、水素原子を表すか又は炭素原子
１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す｝で示される合成中間体に関す
る。
【００１７】 本発明はまた、前記の一般式(Ｉ)で示され、式中のＸが基 -NR16-CO- を表し
且つＹが基 -(CH2)m-NR18-(CH2)n- を表す場合の化合物の製造に有用な新規な工
業用化合物としての次の一般式(IS´)で示される合成中間体：すなわち、 ｛式中、Ａは下記の基： 〔但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はア
ルコキシ基、あるいはシアノ基、ニトロ基又は基-NR6R7を表し、 Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖
もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基、あるいは基-COR8を表し、 Ｒ8は水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基
又はアルコキシ基、あるいは基-NR9R10を表し、 Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個
の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表し、 Ｒ11は水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基
又はアルコキシ基、あるいは基-COR12を表し、且つ Ｒ12は水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル
基を表す〕を表すか、又は下記の基： 〔但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はア
ルコキシ基、あるいはシアノ基、ニトロ基又は基-NR6R7を表し、 Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖
もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基、あるいは基-COR8を表し、 Ｒ8は、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル
基又はアルコキシ基、あるいは基-NR9R10を表し、 Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個
の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す〕を表し； Ｗは存在しないか、あるいは結合、Ｏ原子、Ｓ原子又は基-NR15（但し、Ｒ15
は水素原子を表すか、又は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を
表す）を表し； πは水素原子を表すか又はカーバメート型の保護基を表し； Ｒ16 、Ｒ17及びＲ18は、それぞれ独立して、水素原子を表すか又は炭素原子
１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表し；ｍは０〜６の整数を表す｝で
示される合成中間体に関する。
【００１８】 また、本発明は、医薬としての前記の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその製
薬学的に許容し得る塩を目的とする。本発明はまた、前記の一般式(Ｉ)で示され
る化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物
に関し、また神経ＮＯ合成酵素又は誘導型ＮＯ合成酵素を阻害する医薬、脂質過
酸化を阻害する医薬又はＮＯ合成酵素阻害と脂質過酸化阻害の両方の機能をもつ
医薬を製造するための前記の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用に関
する。
【００１９】 製薬学的に許容し得る塩という用語は、特に無機酸の付加塩、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、二燐酸塩及び硝酸塩、又は有
機酸の付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、4,4-
メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)塩(pamoete)、シュウ酸塩及びステア
リン酸塩を意味する。また、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基
を使用する場合には、これらから形成される塩も本発明の範囲に含まれる。その
他の製薬学的に許容し得る塩については、J. Pharm. Sci., 66：１(1977),
“Pharmaceutical salts”を参照することができる。
【００２０】 本発明の医薬組成物は、固体の形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、
リポソーム又は坐薬の形態であり得る。適当な固体支持体は、例えば燐酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デ
ンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
、ポリビニルピロリジン及びワックスであり得る。
【００２１】 また、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、液体の形態、例えば溶液、乳
化液、縣濁液又はシロップの形態で提供し得る。適当な液状支持体は、例えば水
、有機溶剤例えばグリセロール又はグリコール及びこれらを水に種々の割合で混
合した混合物であり得る。
【００２２】 本発明の医薬は、局所、経口又は腹腔経路によって、あるいは筋肉内注射など
によって投与することができる。 本発明の医薬の投与薬量は、使用する活性化合物の種類に応じて0.1mg〜10ｇ
の間にある。
【００２３】 本発明によれば、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物は以下に記載の方法によ
って製造することができる。
【００２４】前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造： 前記の前記の一般式(Ｉ)で示される化合物は、一般式(II)で示される中間体か
ら反応工程図１に従って製造できる。反応工程図１において、式中のＡ、Ｂ、Ｘ
、Ｙ及びΦは前記の意義を有し且つＧpはカーバメート型の保護基、例えばt-ブ
トキシカルボニル基である。
【００２５】 前記の一般式(II)で示されるアニリン誘導体を、一般式(III)で示される化合
物〔式中、Ｌは脱離性基(parting group)(例えば、アルコキシ基、アルキルチオ
基、アラルキルチオ基、スルホン酸基、ハロゲン原子、アリールアルコール基又
はトシル基)を表す〕と縮合反応させて、一般式(Ｉ)で示される置換アミジン型
の最終化合物を製造することができる(反応工程図１参照)。例えば、Ｂ＝チオフ
ェンの場合には、前記の一般式(II)で示されるアニリン誘導体を、S-メチルチオ
フェンチオカルボキサミド沃化水素酸塩〔文献 Ann. Chim.,(1962), 7, 303-337
に記載の方法に従って調製される〕と縮合反応させることができる。この縮合
反応は、アルコール(例えば、メタノール又はイソプロパノール)中で、場合によ
ってはDMF及び／又はピリジンの存在下で、好ましくは20〜100℃の温度で、一般
に数時間〜一夜、加熱することによって行うことができる。
【００２６】 Ｂがアニリンである場合には、一般式(Ｉ)で示される最終化合物はグアニジン
類である。グアニジン類は、例えば、前記の一般式(II)で示されるアミンと、一
般式(IV)又は(IV´)で示される誘導体とを縮合反応させることによって製造する
ことができる。前記の一般式(IV)で示される反応剤であって、式中のＬが例えば
ピラゾール環を表す場合の反応剤は、一般式(II)で示されるアミンと、文献
〔J. Org. Chem., (1992), 57, 2497-2502〕に記載の条件に従って縮合反応させ
、また同様に、一般式(IV´)で示され、式中のＬが例えばピラゾール環を表し且
つＧpがt-BuOCO-基を表す場合の反応剤〔Tetrahedron Lett., (1993)., 34(21),
3389-3392〕又はＬが-N-SO2-CF3基を表し且つＧpがt-BuOCO-基を表す場合の反
応剤〔J. Org. Chem., (1998), 63, 3804-3805〕もまた、一般式(II)で示される
アミンと縮合反応する。この合成の最終工程を行っている間に、前記グアニジン
官能基の脱保護が、例えばトリフルオロ酢酸のような強酸の存在下で行われる。
【００２７】 従って、本発明はまた、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であっ
て、一般式(II)： （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ及びΦは前記の意義を有する）で示される中間体を、一
般式(III)： （式中、Ｂは前記の意義を有し、且つＬは脱離性基、例えばアルコキシ基、アル
キルチオ基、アラルキルチオ基、スルホン酸基、ハロゲン化物、アリールアルコ
ール基又はトシル基を表す）で示される中間体と反応させることを特徴とする前
記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法に関する。
【００２８】 さらにまた、本発明は、式中のＢがアミンである場合の一般式(Ｉ)で示される
化合物の製造方法であって、一般式(II)： （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ及びΦは前記の意義を有する）で示される中間体を、 ａ）一般式(IV)： （式中、Ｌは脱離性基、例えばアルコキシ基、アルキルチオ基、アラルキルチオ
基、スルホン酸基、ハロゲン化物、アリールアルコール基又はトシル基を表す）
で示される中間体と反応させるか、又は ｂ）一般式(IV´)： (式中、Ｌは脱離性基、例えばアルコキシ基、アルキルチオ基、アラルキルチオ
基、スルホン酸基、ハロゲン化物、アリールアルコール基又はトシル基を表し且
つＧpはカーバメート型の保護基、例えばt-ブトキシカルボニル基を表す)で示さ
れる中間体と反応させることを特徴とする〔但し、一般式(IV´)で示される化合
物との反応が選択される場合には、さらに強酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在
下で加水分解を行う〕前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法に関する。
【００２９】基 -Ｘ-Ｙ-Φ- が直接結合を表す場合 ： 一般式(II)で示される中間体化合物であって、特に式中の基-X-Y-Φ- が直接
結合を表す場合の中間体化合物は、本明細書の“中間体の合成”の部に記載の一
般式(Ｘ)で示される化合物、Ａ-NH2 に相当する。この場合には、このアミン
Ａ-NH2 は、前記のようにして一般式(III)又は(IV)で示される化合物と直接に縮
合反応させることができる。
【００３０】前記の一般式(II)で示される化合物の製造： 市販されていない一般式(II)で示される中間体化合物は、下記の合成反応工程
図において説明するように、保護基の脱離によるか、あるいはアジド又はニトロ
型の先駆物質の還元によって得られる。
【００３１】アミノ基の脱保護 ： 反応工程図２に示すように、一般式(II)で示される中間体（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ
、Ｙ及びΦは前記の意義を有する）は、一般式(Ｖ)で示される中間体〔これは、
例えば、フタルイミド又は2,5-ジメチルピロールの形で保護されたアミノ基(Ｎ
＝Ｇp´)を有する化合物である〕から製造することができる。保護基がフタルイ
ミドの場合には、フタルイミドはヒドラジン水和物を使用する標準的方法で、エ
タノールの還流下で脱保護され、また保護基がピロールの場合には、脱保護はヒ
ドロキシルアミン塩酸塩の存在下で加熱することによって行い、これにより最終
的に一般式(II)で示される第一級アミンが製造される。
【００３２】アジド型の先駆物質の還元： 反応工程図３に示すように、一般式(VI)で示される中間体は（式中、Ａ、Ｂ、
Ｘ、Ｙ及びΦは前記の意義を有する）アジド誘導体であり、これは、例えば、エ
タノールのような適当な溶媒中でPd/Ｃの存在下で水素を使用して一般式(II)で
示される第一級アミンに転化される。
【００３３】ニトロ型の先駆物質の還元： 反応工程図４に示すように、一般式(VII)で示される中間体（式中、Ａ、Ｂ、
Ｘ、Ｙ及びΦは前記の意義を有する）のニトロ基の還元は、一般に、エタノール
中でPd/Ｃの存在下に接触水素添加によって行う。但し、これらの条件に感受性
の分子の場合は、ニトロ基は、前記中間体化合物を、例えば酢酸エチルのような
適当な溶媒中で少量のエタノールを用いてSnCl2の存在下で〔J. Heterocyclic
Chem., (1987), 24, 927-930； Tetrahedron Letters, (1984), 25 (8), 839-
842〕、又はＺnの存在下でSnCl2 を使用して〔Synthesis (1996), (9), 1076-
1078〕加熱するか、あるいはエタノールのような溶媒中でNaBH4-BiCl3 を使用し
て〔Synth. Com. (1995), 25(23), 3799-3803〕加熱するか、あるいは例えばニ
トロカルバゾールの場合には、次いで、添加されたヒドラジン水和物と共にラネ
ーNiを使用することにより〔Monatshefte fur Chemie, (1995), 126, 725-723； Pharmazie (1993) 48(11), 817-820〕選択的に還元される。
【００３４】一般式(Ｖ)で示される化合物の製造： 反応工程図５に示すように、フタルイミドの形で保護されたアミノ基を有する
一般式(Ｖ)で示される中間体化合物〔式中、Ｘ＝-O- 、Ｙ＝ -(CH2)m- であり、
Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｗ、ｍ及びΦは前記の意義を有する〕は、
一般式(VIII)で示されるヒドロキシル化芳香環から製造することができる。特に
、一般式(VIII)で示される化合物は、ヒドロキシカルバゾールの場合には、文献
〔J. Chem. Soc., (1955), 3475-3477； J. Med. Chem., (1964) 7, 158-161〕
に記載の実験方法に従って製造され、またヒドロキシフェノチアジンの場合には
、文献 J. Med. Chem., (1992) 35, 716に記載の実験方法に従って製造される。
前記の一般式(VIII)で示される化合物は、DMFのような溶媒中で、塩基 例えば
NaHの存在下で、市販のハロゲノアルキル−フタルアミドと縮合反応して、一般
式(Ｖ)で示される中間体化合物を生成する。
【００３５】一般式(VI)で示される化合物の製造： 反応工程図６に示すように、一般式(VI)で示される中間体(式中、Ａ、Ｘ、Ｙ
、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｗ、ｍ 及びΦは前記の意義を有する)は、ア
ジド型の誘導体である。一般式(VI)で示される中間体は、一般式(VIII)で示され
る中間体化合物(反応工程図５に記載の化合物)から２工程で製造される。一般式
(VIII)で示される中間体化合物のOH基は、塩基 例えばNaH又はNaOHの存在下でジ
ブロモアルカン型のジハロゲン化誘導体によってアルキル化されて、一般式 (IX)で示される化合物を生成し、この化合物は次いでDMF中でアジ化ナトリウム
を使用して置換されて、一般式(VI)で示される中間体を生成する。
【００３６】一般式(VII)で示される化合物の製造： 末端ニトロ基を有する一般式(VII)示される化合物（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及びΦ
は前記の意義を有する）の合成を、下記の合成反応工程図で説明する。
【００３７】一般式(VII)で示されるカルボキサミド類の合成： 反応工程図７に示すように、一般式(VII)で示されるカルボキサミド（式中、
Ｘは基 -NR16-CO- を表し、Ａ、Ｙ、Φ及びＲ16は前記の意義を有する）は、市
販の一般式(Ｘ)で示されるアミンと、市販の一般式(XI)で示される酸とを縮合反
応させることにより製造される。カルボキサミド結合は、ペプチド合成 〔M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, 1984)〕で使用される標準的条件下で、THF、ジクロロメタン
又はDMF中で、カップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCと
略記する)、1,1´-カルボニルジイミダゾール(CDIと略記する)〔J. Med. Chem.,
(1992) 35(23), 4464-4472〕又は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカル
ボジイミド塩酸塩(EDC又はWSCIと略記する)〔John Jones, The chemical synthesis of peptides , 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)〕の存在下で形
成される。市販されていない一般式(Ｘ)で示されるアミンの合成及び市販されて
いない一般式(XI)で示されるアミンの合成は、以下の中間体の製造の部で説明す
る。
【００３８】 反応工程図８に示すように、一般式(VII)で示されるカルボキサミド（式中、
Ｘは基 -CO-NR16-を表し、Ａ、Ｙ、Ｑ、Φ及びＲ16は前記の意義を有する）は、
市販の下記の一般式(XII)で示される酸と、市販の下記の一般式(XIII)で示され
るアミン又は下記の一般式(XIV)で示されるアミンとを、前記のペプチド合成の
標準条件下で縮合反応させることによって製造される。市販されていない下記の
一般式(XII)で示される酸及び下記の一般式(XIV)で示されるアミンの合成は、以
下の中間体の製造の部で説明する。
【００３９】 反応工程図９に示すように、一般式(VII)で示されるカルボキサミド〔式中、
Ｘは基 -O- を表し、Ｙは基 -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n- を表し、Ａ、Ｒ18 、ｍ
、ｎ及びΦは前記の意義を有する〕は、下記の一般式(XI)で示される酸(反応工
程図７に記載の化合物)と、下記の一般式(II)で示されるアミンとの標準的なペ
プチド縮合反応によって製造される。下記の一般式(II)で示されるアミンの合成
は反応工程図２及び３に記載してある。
【００４０】一般式(VII)で示されるアミン類の合成： 反応工程図10に示すように、一般式(VII)で示されるアミン〔式中、Ｘは 基
-NR16-CO- を表し、Ｙは基-(CH2)m- を表し、Ａ、Ｒ16 、ｍ及びΦは前記の意義
を有する〕は、一般式(VII)で示されるカルボキサミドから製造される。カルボ
キサミド基の還元は、THF中で過剰量(５当量)のジボランの存在下で、反応混合
物を加熱して溶媒を還流させることにより行い、一般式(VII)で示されるアミン
が得られる。
【００４１】一般式(VII)で示されるカーバメート類の合成： 反応工程図11に示すように、一般式(VII)で示されるカーバメート誘導体〔式
中、Ｘは基-NR16-CO-O- を表し、Ｙは基-(CH2)m- を表し、Ａ、ｍ及びΦは前記
の意義を有する〕は、Tetorahedorn Lett., (1993), 34(44), 7129-7132に記載
の方法に従って、一般式(Ｘ)で示されるアミン(反応工程図７に記載の化合物)と
市販の一般式(XV)で示されるアルコールとを、不活性溶媒、例えばジクロロメタ
ン中でトリホスゲン及び塩基 例えばN、N-ジメチルアニリンの存在下に縮合反応
させることにより製造される。
【００４２】一般式(VII)で示される尿素類の合成： 反応工程図12に示すように、一般式(VII)で示される尿素類〔式中、Ｘは基
-NR16-CO-NR17- を表し、Ｙは基-(CH2)m- を表すか又はＸ及びＹが一緒になって
基-NR16-CO-Q- (すなわち、窒素含有複素環式基の場合)、Ａ、Ｒ17 、ｍ、Ｑ及
びΦは前記の意義を有する〕は、一般式(Ｘ)で示される第一級アミン(反応工程
図７に記載の化合物)と一般式(XIII)又は(XIV)で示されるアミン(反応工程図８
に記載の化合物)とから、ジクロロメタンのような中性溶媒中で、トリホスゲン
及び第三級アミン 例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で製造される
〔J. Org. Chem., (1994), 59(7), 1937-1938〕。
【００４３】一般式(VII)で示されるエステル類の合成： 反応工程図13に示すように、一般式(VII)で示されるカルボン酸エステル類
〔式中、Ｘは基-O-CO- 又は -CO-O- を表し、Ｙは基-(CH2)m- を表し、Ａ、ｍ及
びΦは前記の意義を有する〕は、一般式(VIII)で示されるアルコール(反応工程
図５に記載の化合物)と一般式(XI)で示されるカルボン酸(反応工程図７に記載の
化合物)から、あるいは一般式(XII)で示されるカルボン酸(反応工程図８に記載
の化合物)と一般式(XV)で示されるカルボン酸から、例えばジクロロメタンのよ
うな適当な溶媒中で、例えばカルボニルジイミダゾール又はジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのようなカップリング剤の存在下に製造される。
【００４４】一般式(VII)で示されるエーテル類の合成： 反応工程図14に示すように、一般式(VII)で示されるエーテル類〔式中、Ｘは
基-O- を表し、Ｙは基-(CH2)m- を表し、Ａ、ｍ及びΦは前記の意義を有する〕
は、一般式(VIII)で示される芳香族アルコール（反応工程図５に記載の化合物）
と、一般式(XV)で示されるアルコール(反応工程図11に記載の化合物)とを、例え
ばTHFのような溶媒中で、例えばアゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホ
スフィンの存在下に、光延反応の標準条件下で〔Synthesis (1981), １〕)縮合
反応させることにより一工程で製造される。
【００４５】 また、反応工程図15に示すように、一般式(VII)で示されるエーテル類は、Ｘ
が基-O- を表し、Ｙが結合を表し、Φがフェニレン基を表し、Ａ及びｎが前記の
意義を有するものである場合には、一般式(VIII)で示される芳香族アルコール
(反応工程図５に記載の化合物)と、一般式(XVI)(式中、Halはハロゲン原子を表
す)で示されるハロゲン化誘導体とを、塩基 例えばK2CO3 の存在下に極性溶媒
例えばTHF又はDMF中で20〜140℃の反応温度で、縮合反応させることにより一工
程で製造することができる。
【００４６】 また、反応工程図16に示すように、一般式(VII)で示されるエーテル類は、Ｘ
が基-O- を表し、Ｙが基-(CH2)m-Q-(CH2)n-を表し、Ａ、Φ、Ｑ及びｍが前記の
意義を有するものである場合には、一般式(VIII)で示される芳香族アルコール
(反応工程図５に記載の化合物)と、一般式(XVII)(式中、Halはハロゲン原子を表
す)で示されるハロゲン化誘導体とを、塩基 例えばK2CO3 の存在下に不活性溶媒
例えばCH2Cl2中で、40℃〜反応混合物の還流温度までの温度で、縮合反応させ
ることによっても製造することができる。一般式(XIII)で示される化合物の合成
は、以下の中間体の製造の部で説明する。
【００４７】還元アミノ化による一般式(VII)で示されアミン類の合成： 反応工程図17に示すように、一般式(VII)で示されるアミン類〔式中、Ｘは基
-NR16-CO-を表し、Ｙは基-(CH2)m-NR18-(CH2)n-を表し、Ａ、Φ、Ｒ16 、Ｒ18
、ｍ及びｎは前記の意義を有する〕は、一般式(XIX)で示されるアルデヒドと、
一般式(XVIII)で示されるアミンとを、還元媒体中で縮合反応させることによっ
て製造される。この反応はアルコール溶媒、例えばメタノール中で、予め活性化
させた微粉砕４Åモレキュラーシーブと、還元剤、例えばNaBH4又はNaBH3CNとの
存在下でに行われる。市販されていない一般式(XVIII)で示されるアミン類の合
成は、以下の中間体の製造の部で説明する。
【００４８】 同様にして、反応工程図18に示すように、一般式(VII)で示されるアミン類
〔式中、Ｘは 基 -CH2-NR16- を表し、Ａ、Ｙ、Φ 及びＲ16 は前記の意義を有
する〕は、一般式(XX)で示されるアルデヒドと、一般式(XIII)で示されるアミン
(反応工程図８に記載の化合物)とを、還元媒体中で前記の条件下で縮合反応させ
ることによって製造される。市販されていない一般式(XX)で示されるアルデヒド
類の製造は、以下の中間体の製造の部で説明する。
【００４９】一般式(II)で示される化合物の置換基Ａの修飾： 反応工程図19に示すように、一般式(II) で示される中間体化合物(式中、Ａ、
Ｘ、Ｙ、Φ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は前記の意義を有する)は、置換
基Ａの位置(level)、特に窒素原子の位置で化学修飾することができ、前記の反
応剤R11-Halを使用して、特に沃化メチルを使用して、例えばTHFのような不活性
溶媒中でNaHのような塩基の存在下にアルキル化することができる。
【００５０】種々の合成中間体の製造： 中間体(Ｘ)の合成： 一般式(Ｘ)で示される中間体であって、式中のＡがジフェニルアミンである中
間体(置換基Ｗは存在しない)は、文献〔Synthesis, (1990), 430； Indian J.
Chem., (1981) 20B, 611-613； J. Med. Chem., (1975) 18(4), 386-391〕に記
載のニトロジフェニルアミン中間体の還元によって操作する方法を使用して、入
手し得る。このニトロ基の還元は、標準の方法で触媒量のPd／Ｃの存在下で水素
添加することにより行い、前記の一般式(Ｘ)で示されるアミノジフェニルアミン
が得られる。
【００５１】 置換基Ａがカルバゾール誘導体(この場合、Ｗは直接結合である)である場合に
は、一般式(Ｘ)で示されるアミノカルバゾールの製造方法は、ニトロカルバゾー
ル中間体を介して行う。これらの方法は、Pharmazie (1993) 48(11), 817-820;
Synth. Commun. (1994) 24(1), 1-10; J. Org. Chem., (1980) 45, 1493-1496;
J. Org. Chem., (1964) 29(8), 2474-2476; Org. Prep. Proced. Int., (1981), 13(6) , 419-421 又はJ. Org. Chem., (1963) 28, 884 に記載されている。ニト
ロカルバゾール中間体のニトロ基の還元は、この場合には、ラネーNiの存在下で
ヒドラジン水和物を使用して行うことが好ましい。
【００５２】 一般式(Ｘ)で示される中間体であって、式中のＡがフェノチアジン誘導体(Ｗ
がＳ原子を表す場合)である場合の中間体は、前記の文献に記載のニトロフェノ
チアジン誘導体を介して合成する方法によって入手し得る。特に、3-ニトロフェ
ノチアジンは、J. Org. Chem., (1972) 37, 2691に記載されている。一般式(Ｘ)
で示されるアミノフェノチアジンを得るためのニトロ基の還元は、エタノールの
ような溶媒中で触媒量のPd／Ｃの存在下で水素添加することにより行われる。
【００５３】中間体(XI)の合成： 市販されていない一般式(XI)で示される酸の合成を、反応工程図7.1及び7.2に
記載する。
【００５４】 反応工程図7.1に示すように、一般式(XI)で示されるカルボン酸は、Ｙが基
-(CH2)m-Q-(CH2)n- を表し、Φがフェニレン基であり、Ｑ、ｍ及びｎが前記の意
義を有するものである場合には、一般式(XIV)で示される複素環式アミン(反応工
程図８に記載の化合物)、例えば 4-ニトロフェニルピペラジンと、一般式(XI.1)
で示されるハロゲノエステル、例えば ブロモ酢酸エチルとから２工程で製造さ
れる。この縮合反応は、不活性溶媒、例えば ジクロロメタン中で、塩基、例え
ば トリエチルアミンの存在下に20℃で行われ、一般式(XI.2)で示される中間体
が得られる。次いで、該中間体を20℃でLiOHによるエステル分解により、一般式
(XI)で示されるカルボン酸が得られる。
【００５５】 反応工程図7.1に示すように、Ｙが基-(CH2)m-O-(CH2)n-を表し、Φがフェニレ
ン基であり、ｍ及びｎが前記の意義を有するものである場合には、一般式(XI)で
示されるカルボン酸の合成は、一般式(XI.1)で示されるハロゲン化誘導体と、一
般式(XI.3)で示されるアルコールを、塩基、例えばトリエチルアミン又は炭酸カ
リウムの存在下で極性溶媒、例えばTHF又はDMFの還流温度で縮合反応させること
によって行う。次いで、一般式(XI.4)で示される中間体のエステル基の脱保護を
、塩基の存在下で又はtert-ブチルエステルの場合には強酸の存在下で標準の方
法で行う。
【００５６】 反応工程図7.2に示すように、一般式(XI)で示されるカルボン酸であって、式
中のＹが基-(CH2)m-を表し、Φが置換フェニレン基であり、ｍが前記の意義を有
する場合のカルボン酸は、市販の一般式(XI.3)で示されるアルコールから３工程
で製造される。前記のアルコールの活性化は、ジクロロメタンのような不活性溶
媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド (MsClと略記する)を使用して標準の方法で行われ、一般式(XI.4)で示される中間
体が得られる。次いで、得られたメシレートを、DMF中でシアン化ナトリウムで
置換して、一般式(XI.5)で示される中間体が得られる。次いで、該中間体のニト
リル基を、エタノールと濃HClとの混合物中で加熱することにより加水分解する
ことにより、一般式(XI)で示される酸が得られる。
【００５７】中間体(XII)の合成： 一般式(XII)で示されるフェノチアジンのカルボン酸誘導体の合成は、文献
〔J.Med. Chem., (1972) 35(4), 716-724〕に記載されている。
【００５８】中間体(XIV)の合成： 前記の市販されていない一般式(XIV)で示されるアミンであって式中のＱがホ
モピペラジン、2-メチルピペラジン、2,5-ジメチルピペラジン、4-アミノピペリ
ジンを表す場合のアミンは、対応する市販のジアミンから３工程で合成される。
前記のジアミンは、反応させる前にハロゲノニトロベンゼン、特に4-フルオロニ
トロベンゼンを用いて親核置換反応によりカーバメートの形で選択的にモノ保護
される〔Synthesis, (1984), (12), 1032-1033； Synth. Commun. (1990), 20,
(16), 2559-2564〕。前記のようにして保護されているアミンは、最後の工程で
、文献〔T.W. Green and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis , Second edition (Wiley-Interscience, 1991)〕に従って脱離され、
一般式 (XIV)で示される中間体を生成する。
【００５９】中間体(XVII)の合成： 反応工程図16.1に示すように、前記の一般式(XVII)で示されるハロゲン化誘導
体は、一般式(XIII)又は(XIV)で示されるアミン(反応工程図８に記載の化合物)
と、市販の一般式(XVII.1)で示されるハロゲン化誘導体から２工程で得られる。
一般式(XVII.2) 又は (XVII.3)で示される中間体を製造するための縮合反応は、
適当な不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で塩基、例えばK2CO3の存在下で行
われる。次いで、アルコール官能基を、トリフェニルホスフィンの存在下で、例
えば四塩化炭素を使用してハロゲン化誘導体の形で活性化させて、一般式(XVII)
で示される中間体が得られる。
【００６０】中間体(XVIII)の合成： 反応工程図17.1に示すように、前記の一般式(XVIII)で示されるアミンであっ
て、式中のＡ、Ｒ16 、Ｒ18及びｍが前記の意義を有する場合のアミンは、一般
式(Ｘ)で示されるアミン(反応工程図７に記載の化合物)と、前記の一般式
(XVIII.1)で示される保護されたアミン(Ｇpは、保護基を表す)とを、ペプチド合
成の標準的条件下で縮合反応させることにより製造される(“カルボキサミドの
合成”の部参照)。次いで、得られた一般式(XVIII.2)で示される化合物のアミン
の脱保護を、文献〔T.W. Green and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis , Second edition (Wiley-Interscience, 1991)〕に記載の条
件に従って行う。
【００６１】中間体(XX)の合成： 前記の一般式(XX)で示されるフェノチアジンのアルデヒドの合成は、文献
〔J. Chem. Soc., (1951) 1834; Bull Soc. Chim. Fr., (1969), 1769〕に記載
されている。
【００６２】 本明細書で使用した技術用語及び科学用語は全て、明記しない限りは、本発明
が属する分野の通常の専門家によって通常的に理解される意味と同じ意味を有す
る。同様に、本明細書で挙げた全ての刊行物、特許出願明細書、特許明細書及び
その他の文献は参考文献として参照される。
【００６３】 以下の実施例は、前記の製造方法を例証するために示すものであり、本発明の
範囲を限定すると考えられるべきではない。
【００６４】実施例 実施例１ ： N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-2-チオフェン-カルボキシイミド
アミド塩酸塩：化合物１ 50ml反応フラスコ中で、4-アミノジフェニルアミン0.92g(５ミリモル)と、イ
ソプロパノール15ml中のS-メチル-2-チオフェン チオカルボキシイミド沃化水素
酸塩2.85g(10ミリモル)とをアルゴン雰囲気下で一緒に混合した。この反応混合
物を、70℃で48時間加熱した。得られた反応混合物から溶媒の一部を減圧下で蒸
発させ、得られた固形物を濾過し、イソプロパノールとエチルエーテルで連続し
て数回洗浄した。黄色粉末が98％の収率で得られた。融点：216.3〜216.8℃1 H NMR (400 MHz, DMSO d6, δ)：6.90(m, 1H, 芳香族); 7.10-7.30(m, 8H, 芳 香族); 7.40(m, 1H, チオフェン); 8.10-8.20(m, 2H, チオフェン); 8.50(s, 1H, NH); 8.75(s, 1H, NH+); 9.70(s, 1H, NH+); 11.15(s, 1H, NH+) IR:νC=N(アミシ゛ン)：1590cm-1
【００６５】実施例２ ： 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フ
ェニル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩：化合物２ 2.1) 4-ニトロ-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベンゼンアセトアミド： 100ml反応フラスコにTHF 40mlを入れ、これに4-アミノジフェニルアミン1.84g
(10ミリモル)と、4-ニトロフェニル酢酸 1.81g(10ミリモル)と、ヒドロキシベン
ゾトリアゾール1.48g(11ミリモル)とを連続して溶解した。次いで、1,3-ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(DCCと略記する) 2.27g(11ミリモル)を加え、反応混
合物を15時間攪拌した。ジシクロヘキシル尿素(DCUと略記する)の沈殿が生成し
、この沈澱物を濾過し、次いで酢酸エチル100mlで洗浄した。次いで、得られた
濾液を、Na2CO3飽和水溶液50ml、水50ml、１モルHCl水溶液50mlで連続して洗浄
し、最後に食塩水50mlで２回洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、次いで減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(溶出液：ヘプ
タン／酢酸エチル １/１)を用いて迅速に精製した。最もよく精製された画分を
採取し、溶媒を減圧下で蒸発させた褐色粉末を得た。得られた生成物は、そのま
ま次の工程で使用した。 1 H NMR (100 MHz, CDCl3, δ)：1.61(幅広s, 1H, NH); 3.82(s, 2H, CH2); 5.70(幅広s, 1H, NH); 6.85-7.50(m, 10H, 芳香族, NH-CO); 7.90(AB, 4H, Ph-NO2)
【００６６】 2.2) 4-アミノ-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベンゼンアセトアミド： 中間体2.1(0.54g、1.54ミリモル)を酢酸エチル／エタノールの混合物(１/１)
40mlに溶解した溶液と、10％Pd/Ｃ 0.1ｇとを、電磁攪拌機を取り付けたステン
レス鋼製オートクレーブに入れた。反応混合物を、水素加圧(1.5バール)下に20
℃の温度で１時間30分間攪拌した。次いで、Pd/Ｃを濾過して除去し、濾液を減
圧濃縮した。得られた蒸発残留物をシリカゲルカラム(溶出液：ヘプタン/酢酸エ
チル ４/６)を用いて精製し、精製画分を採取し、減圧濃縮した。白色粉末が90
％の収率で得られた。融点：162〜163℃1 H NMR (100 MHz, CDCl3, δ)：1.61(幅広s, 1H, NH); 3.61(s, 2H, CH2); 3.70(幅広s, 2H, NH2); 5.62(幅広s, 1H, NH-CO); 6.68-7.40(m, 13H, 芳香族)
【００６７】 2.3) 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニ
ル]-ベンゼンアセトアミド塩酸塩：化合物２ 50ml反応フラスコに入れたイソプロパノール15mlに、中間体2.2 0.44g(1.39ミ
リモル)とS-メチル-2-チオフェン チオカルボキシイミド沃化水素酸塩0.47g
(1.67ミリモル)とを溶解した。この反応混合物を、60℃で20時間加熱した。得ら
れた反応混合物から溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を１N炭酸ナトリウム水溶
液と酢酸エチルの混合物(１/１) 100mlに溶解した。傾瀉した後に、得られた有
機層を水50ml、次いで食塩水50mlで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、次いで減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(溶出液：酢酸エチ
ル)を用いて精製した。精製画分を採取し、減圧濃縮した。白色粉末が25％の収
率で得られた。次いで、得られた化合物をメタノールに溶解し、これに１N HCl
の酢酸エチル溶液(１ml)を加えることにより塩を形成させた。20℃で１時間攪拌
した後に、反応混合物を減圧濃縮して、淡黄色粉末を得た。融点：生成物はフォ
ーム状物に変化した。 1 H NMR (400 MHz, DMSO d6, δ)：3.71(s, 2H, CH2); 4.60(幅広s, 1H, NH); 6.75(m, 1H, チオフェン); 7.00(m, 4H, 芳香族); 7.19(m, 2H, 芳香族); 7.40(m, 3H, 芳香族); 7.55(m, 4H, 芳香族); 8.14(m, 2H, チオフェン); 8.95(幅広s, 1H, NH+); 9.86(幅広s, 1H, NH+); 10.41(s, 1H, NH-CO); 11.60(幅広s, 1H, NH+) IR:νC=O(アミド)：1649cm-1；νC=N(アミシ゛ン)：1597cm-1
【００６８】実施例３ ： {4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}フェノキシ}-N-[4-(フェ
ニルアミノ)フェニル]-アセトアミド沃化水素酸塩：化合物３ 3.1) 4-ニトロフェノキシ酢酸tert-ブチル： 250ml反応フラスコに THF 100mlを入れ、これに窒素雰囲気下で、p-ニトロフ
ェノール３g(21.6ミリモル)と、炭酸カリウム8.94g(64.8ミリモル)と、ブロモ酢
酸tert-ブチル8.42g(43.2ミリモル)とを加えた。反応混合物を還流温度で２時間
攪拌した。固形物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル50mlに溶
解し、連続して水 50ml及び食塩水50mlで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラ
ム(溶出液：酢酸エチル/ヘプタン １：８)を用いて精製し、減圧濃縮した後に、
白色粉末が50％の収率で得られた。融点：81〜83℃1 H NMR (100 MHz, CDCl3, δ)：1.50(s, 9H, 3×CH3); 4.60(s, 2H, CH2); 7.75(AB, 4H, Ph-NO2)
【００６９】 3.2) 4-ニトロフェノキシ酢酸： 100ml反応フラスコに入れたジクロロメタン45 mlに、中間体3.1 2.58g(10.2ミ
リモル)を、窒素雰囲気下で溶解した。この混合物を０℃に冷却し、これにトリ
フルオロ酢酸7.85ml(102ミリモル)を滴加した。反応混合物を周囲温度で3.5時間
攪拌した。次いで、得られた反応溶液を減圧濃縮した。蒸発残留物を酢酸エチル
30 mlに溶解し、水20mlで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、次いで減圧濃縮した。黄色固体が89％の収率で得られた。得られた生成物は
次の工程で直接使用するのに十分な純度であった。融点：190〜192℃1 H NMR (100 MHz, CDCl3, δ)：2.00(幅広s, 1H, COOH); 4.80(s, 2H, CH2); 7.60(AB, 4H, Ph-NO2)
【００７０】 3.3) (4-ニトロフェノキシ)-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]アセトアミド： 100ml反応フラスコに入れたTHF 40mlに、窒素雰囲気下で、4-アミノジフェニ
ルアミン1.65g(8.98ミリモル)と、中間体3.2 1.77g(8.98ミリモル)と、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール1.77g(9.42ミリモル)とを溶解した。前記の諸化合物が全
部溶解した際に、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド1.94g(9.42ミリモル)を
加え、反応混合物を15時間攪拌した。生成したジシクロヘキシル尿素の沈殿物を
濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、蒸発残留物を酢酸エ
チルに溶解し、次いで生成した沈殿物を濾過し、上記と同じ溶媒を使用して洗浄
した。緑色を帯びた固体が65％の収率で得られた。得られた生成物は次の工程で
直接使用するのに十分な純度であった。融点：192〜195℃1 H NMR (100 MHz, CDCl3, δ)：4.75(幅広s, 2H, CH2-O); 5.70(幅広s, 1H, NH); 7.10(m, 9H, 芳香族); 7.85(AB, 4H, Ph-NO2); 8.05(幅広s, 1H, NH-CO)
【００７１】 3.4) (4-アミノフェノキシ)-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]アセトアミド： 300mlオートクレーブに、溶媒混合物(エタノール/ジクロロメタン/THF １：１
：１) 200mlに溶解した中間体3.3 １g(2.75ミリモル)と、10％Pd坦持炭素0.1gと
を装填した。この混合物を1.5バールの水素加圧下に置き、周囲温度で15分間攪
拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮して、桃色を帯びたベージュ色
固体を71％の収率で得た。融点：146〜148℃1 H NMR (100 MHz, CDCl3, δ)：3.50(幅広s, 2H, NH2); 4.50(s, 2H, CH2-O); 5.70(幅広s, 1H, NH); 6.70(m, 4H, 芳香族); 7.10(m, 4H, 芳香族); 7.25(m, 5H, 芳香族); 8.20(幅広s, 1H, NH-CO)
【００７２】 3.5) {4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}フェノキシ}-N-[4-(フェニルア
ミノ)フェニル]アセトアミド沃化水素酸塩：化合物３ 中間体3.4 0.3g(0.9ミリモル)と、イソプロパノール25mlに溶解したS-メチル-
2-チオフェン チオカルボキシイミド沃化水素酸塩0.25g(0.97ミリモル)との混合
物を、50℃で15時間加熱した。得られた反応混合物を濾過し、得られた固形物を
酢酸エチルで洗浄した。黄色粉末が78％の収率で得られた。融点：163〜166℃1 H NMR (400 MHz, DMSO d6, δ)：4.75(s, 2H, CH2-O); 6.77(m, 1H, チオフェン); 7.04(m, 4H, 芳香族); 7.19(m, 4H, 芳香族); 7.40(m, 3H, 芳香族); 7.55(m, 2H, 芳香族); 8.12(m, 2H, チオフェン); 8.81(幅広s, 1H, NH+); 9.70(幅広s, 1H, NH+); 10.01(s, 1H, NH-CO); 11.20(幅広s, 1H, NH+) IR:νC=O(アミド)：1647cm-1 ；νC=N(アミシ゛ン)：1598cm-1
【００７３】実施例４ ： 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[2-(フェニルアミノ)
フェニル]-ベンゼンブタンアミド：化合物４ 使用した実験方法は、実施例２について記載した方法と同じである。表記化合
物を遊離塩基(白色固体)の形で得た。融点：164〜167℃1 H NMR (400 MHz, DMSO d6, δ)：1.86(m, 2H, CH2); 2.35(m, 2H, CH2); 2.55(m, 2H, CH2); 6.37(幅広s, 2H, NH2); 6.76(m, 3H, 芳香族); 6.87(m, 2H, 芳香族); 6.96(m, 1H, チオフェン); 7.10(m, 3H, チオフェン); 7.18(m, 2H, 芳香族); 7.25(m, 1H, 芳香族); 7.33(s, 1H, NH); 7.52(m, 1H, チオフェン); 7.73(m, 1H, チオフェン ); 9.36(s, 1H, NH-CO) IR:νC=O(アミド)：1627cm-1；νC=N(アミシ゛ン)：1591cm-1
【００７４】実施例５ ： 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フ
ェニル]-ベンゼンブタンアミド塩酸塩：化合物５； 使用した実験方法は、実施例２について記載した方法と同じである。表記の塩
酸塩をサーサーモンピンク色粉末の形態で得た。融点：167〜170℃1 H NMR (400 MHz, DMSO d6, δ)：1.90(m, 2H, CH2); 2.35(m, 2H, CH2); 2.70(m, 2H, CH2); 6.70(m, 1H, チオフェン); 7.00(m, 4H, 芳香族); 7.20(m, 2H, 芳香族); 7.40(m, 5H, 芳香族); 7.50(m, 2H, 芳香族); 8.20(m, 2H, チオフェン); 8.90(s, 1H, NH+); 9.85(s, 1H, NH+); 9.90(s, 1H, NH-CO); 11.55(s, 1H, NH+) IR:νC=O(アミド)：1654cm-1；νC=N(アミシ゛ン)：1597cm-1
【００７５】実施例６ ： 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(4-メトキシフェニ
ルアミノ)フェニル]-ベンゼンブタンアミド塩酸塩：化合物６ 使用した実験方法は、4-アミノ-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベンゼンア
セトアミドに代えて中間体6.2を使用した以外は、中間体2.3について記載した方
法と同じである。ベージュ色粉末が65％の収率で得られた。融点：200〜202℃1 H NMR (400 MHz, DMSO d6, δ)：1.91(m, 2H, CH2); 2.33(m, 2H, CH2); 2.70(m, 2H, CH2); 3.69(s, 3H, O-CH3); 4.71(幅広s, 1H, NH); 6.81-7.00(m, 6H, 芳香族); 7.37-7.45(m, 7H, 芳香族); 8.20(m, 2H, チオフェン); 8.90(幅広s, 1H, NH+); 9.87(幅広s, 1H, NH+); 9.92(s, 1H, NH-CO); 11.67(幅広s, 1H, NH+) IR:νC=O(アミド)：1664cm-1；νC=N(アミシ゛ン)：1603cm-1
【００７６】実施例７ ： [4-(フェニルアミノ)フェニル]-カルバミン酸2-{4-{[2-チエニ
ル(イミノ)メチル]アミノ}フェニル}エチルエステル塩酸塩：化合物７ 7.1) [4-(フェニルアミノ)フェニル]-カルバミン酸2-(4-ニトロフェニル)エチ
ルエステル： 250ml反応フラスコに入れたジクロロメタン15mlに、トリホスゲン1.18g(3.9ミ
リモル)をアルゴン雰囲気下で溶解した。4-ニトロフェニルエタノール２g(12ミ
リモル)とN,N-ジメチルアニリン1.7ml(13ミリモル)とをジクロロメタン40mlに溶
解した溶液を、電動シリンジを使用して１時間にわたって加えた。反応混合物を
20℃で数分間攪拌し、その後に4-アミノジフェニルアミン2.2g(12ミリモル)とN,
N-ジメチルアニリン1.7ml(13ミリモル)とをジクロロメタン40mlに溶解した溶液
を一度で加えた。20℃で１時間攪拌した後に、反応フラスコの内容物を水100ml
に注加した。得られた混合物をジクロロメタン100mlで希釈し、攪拌した。有機
層を傾瀉し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧下で蒸発さ
せた。得られた固形物をエチルエーテルに溶解し、摩砕し、濾過した。乾燥した
後に、緑色を帯びた粉末が22％の収率で得られた。融点：146.4〜148℃1 H NMR (400 MHz, CDCl3, δ)：3.10(m, 2H, CH2); 4.40(m, 2H, CH2); 5.65(s, 1H, NH); 6.50(s, 1H, NH); 6.80-7.60(m, 11H, 芳香族); 8.20(m, 2H, 芳香族)
【００７７】 7.2) [4-(フェニルアミノ)フェニル]-カルバミン酸2-(4-アミノフェニル)エチ
ルエステル： 使用した実験方法は、4-ニトロ-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベンゼンア
セトアミドに代えて中間体7.1を使用した以外は、中間体2.2について記載した方
法と同じである。白色固体が48％の収率で得られた。融点：140〜140.5℃1 H NMR (400 MHz, DMSO d6, δ)：2.75(m, 2H, CH2); 4.15(m, 2H, CH2); 5.20(s, 2H, NH2); 6.50(m, 2H, 芳香族); 6.70(m, 1H, 芳香族); 7.00(m, 6H, 芳香族); 7.15(m, 2H, 芳香族); 7.30(m, 2H, 芳香族); 8.00(s, 1H, NH); 9.40(s, 1H, NH)
【００７８】 7.3) [4-(フェニルアミノ)フェニル]-カルバミン酸2-{4-{[2-チエニル(イミノ)
メチル]アミノ}フェニル}エチルエステル塩酸塩：化合物７ 使用した実験方法は、4-アミノ-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベンゼンア
セトアミドに代えて中間体7.2を使用した以外は、中間体2.3について記載した方
法と同じである。白色固体が34％の収率で得られた。融点：153〜159℃1 H NMR (400 MHz, DMSO d6, δ)：3.00(m, 2H, CH2); 4.30(m, 2H, CH2); 6.60-7.70(m, 14H, 芳香族); 8.20(m, 2H, チオフェン); 8.90(s, 1H, NH+); 9.50(s, 1H, NH-CO); 9.90(s, 1H, NH+); 11.70(s, 1H, NH+) IR:νC=O(カーハ゛メート)：1719cm-1；νC=N(アミシ゛ン)：1598cm-1
【００７９】実施例８ ： N-{2-{4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}フェニル}エチル}-
N´-[4-(フェニルアミノ)フェニル]尿素塩酸塩：化合物８ 8.1) N-[2-(4-ニトロフェニル)-エチル]-N´-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-
尿素： 100ml反応フラスコに入れたジクロロメタン８mlに、トリホスゲン0.5g(1.7ミ
リモル)をアルゴン雰囲気下で溶解した。4-アミノジフェニルアミン0.92g(５ミ
リモル)とジイソプロピルエチルアミン1.44ml(8.2ミリモル)とをジクロロメタン
15mlに溶解した溶液を、電動シリンジを使用して１時間にわたって加えた。添加
が完了した５分後に、4-ニトロフェネチルアミン塩酸塩1.01g(５ミリモル)を一
度に加え、次いでジイソプロピルエチルアミン1.44ml(8.2ミリモル)をジクロロ
メタン10mlに溶解した溶液を一度で加えた。20℃で２時間攪拌した後に、反応混
合物をジクロロメタン50ml及び水20mlで希釈した。有機層を傾瀉し、水20mlで再
度洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後に、得られた
有機溶液を減圧下で部分濃縮した。生成した沈殿物を濾過して採取し、ジクロロ
メタンで洗浄した。黄色固体が40％の収率で得られた。融点：204〜205℃1 H NMR (100 MHz, DMSO d6, δ)：2.96(m, 2H, CH2); 3.50(m, 2H, CH 2-NH); 5.78(m, 1H, HN-CH2); 6.65(幅広s, 1H, Ph-HN-CO); 6.72-7.49(m, 11H, 芳香族); 7.81(幅広s, 1H, NH); 8.15(m, 2H, 芳香族)
【００８０】 8.2) N-[2-(4-アミノフェニル)-エチル]-N´-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-
尿素： 中間体8.1(0.68g、1.81ミリモル)をTHF/エタノールの混合物(３/１)40mlに溶
解した溶液と、10％Pd/Ｃ 0.1gとを、電磁攪拌機を備えたステンレス鋼製オート
クレーブに装填した。この混合物を水素加圧(1.5バール)下で20℃で１時間攪拌
した。次いで、Pd/Ｃを濾過して除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた固体を
酢酸エチルとジクロロメタンで連続して洗浄した。ベージュ色粉末が61％の収率
で得られた。融点＞260℃1 H NMR (100 MHz, DMSO d6, δ)：2.70(m, 2H, CH2); 3.40(m, 2H, CH 2-NH); 5.18(幅広s, 2H, NH2); 6.07(m, 1H, HN-CH2); 6.60-7.45(m, 13H, 芳香族); 8.00(幅広s, 1H, NH); 8.41(幅広s, 1H, Ph-HN-CO)
【００８１】 8.3) N-{2-{4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}フェニル}エチル}-N´-
[4-(フェニルアミノ)フェニル]尿素塩酸塩：化合物８ 50ml反応フラスコに入れたイソプロパノール20mlに、中間体8.2 0.38g(1.10ミ
リモル)と、S-メチル-2-チオフェン チオカルボキシイミド沃化水素酸塩0.34g
(1.21ミリモル)とを溶解した。この反応混合物を60℃で20時間加熱した。得られ
た反応混合物から溶媒を減圧下で蒸発させた後に、残留物をNa2CO3飽和水溶液と
酢酸エチルとの１/１混合物50mlに溶解した。反応混合物を激しく攪拌した。数
分後に沈殿物が生成した。この沈殿物を採取し、濾過し、酢酸エチルとジクロロ
メタンで連続して洗浄した。この沈殿物を乾燥した後に、シリカゲルカラム(溶
出液THF)を用いて精製した。得られた固形物(300mg)をTHF 80mlに再溶解し、そ
れに１N HClの酢酸エチル溶液(１ml)を加えた。生成した塩酸塩が沈殿し、これ
を濾過し、THFで洗浄し、次いでエチルエーテルで洗浄して淡灰色粉末を得た。
融点：生成物はフォーム状物になった。 1 H NMR (400 MHz, DMSO d6, δ)：2.80(s, 2H, CH2); 3.37(m, 2H, CH2); 4.46(幅広s, 1H, NH); 6.40(幅広s, 1H, NH-CH2); 6.70(m, 1H, チオフェン); 6.94(m, 4H, 芳香族); 7.15(m, 2H, 芳香族); 7.28(m, 2H, 芳香族); 7.40(m, 5H, 芳香族); 8.17(m, 2H, チオフェン); 8.78(幅広s, 1H, Ph-NH-CO); 8.93(幅広s, 1H, NH+); 9.84(幅広s, 1H, NH+); 11.52(幅広s, 1H, NH+) IR:νC=O(尿素)：1654cm-1 ；νC=N(アミシ゛ン)：1598cm-1
【００８２】実施例９ ： 4-{4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}フェニル}-N-[4-(フェ
ニルアミノ)フェニル]-1-ピペラジン-アセトアミド塩酸塩：化合物９ 9.1) 4-(ニトロフェニル)-1-ピペラジン酢酸エチル： 100ml反応フラスコに入れたジクロロメタン60mlに、1-(4-ニトロフェニルピペ
ラジン) ３g(14.5ミリモル)と、酢酸ブロモエチル1.8ml(15.9ミリモル)とを溶解
した。この混合物にトリエチルアミン2.42ml(17.4ミリモル)を加えた後に、この
反応混合物20℃で１時間攪拌した。次いで、得られた反応溶液を、水100mlに注
加し、ジクロロメタン100mlで抽出した。傾瀉した後に、得られた有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた固形物をエチル
エーテルに溶解し、摩砕し、濾過した。黄色粉末が89％の収率で得られた。
融点：122.1〜122.5℃1 H NMR (400 MHz, CDCl3,δ)：1.3(t, 3H, CH3, J=7 Hz); 2.75(m, 4H, ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン); 3.30(s, 2H, CO-CH2); 3.50(m, 4H, ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン); 4.20(q, 2H, CH 2-CH3, J=7 Hz); 7.75(AB, 4H, Ph-NO2)
【００８３】 9.2) 4-(ニトロフェニル)-1-ピペラジン酢酸： 反応フラスコに、中間体9.1 3.8g(13ミリモル)をTHF 80mlに溶解した溶液を入
れ、これに１M LiOH水溶液32.4mlを滴加した。１時間攪拌した後に、反応混合物
を２N 塩酸溶液を用いてpH＝５に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、最小限
の量のTHFと水で洗浄した。得られた生成物はそのまま次の工程で使用した。 1 H NMR (100 MHz, D2O, δ)：3.30(m, 4H, ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン); 3.60(m, 6H, ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン＋ CO-CH2); 7.45(AB, 4H, Ph-NO2)
【００８４】 9.3) (4-ニトロフェニル)-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-1-ピペラジンアセ
トアミド： 使用した方法は、4-ニトロフェニル酢酸に代えて中間体9.2を使用した以外は
、中間体2.1について記載した方法と同じである。黄色固体が、84％の収率で得
られた。融点：212〜213℃1 H NMR (400 MHz, CDCl3,δ)：2.80(m, 4H, ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン); 3.25(s, 2H, CO-CH2); 3.50(m, 4H, ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン); 5.70(s, 1H, NH); 6.90(m, 3H, 芳香族); 7.10(m, 4H, 芳香族); 7.30(m, 2H, 芳香族); 7.85(AB, 4H, Ph-NO2); 8.90(s, 1H, NHCO)
【００８５】 9.4) 4-(4-アミノフェニル)-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-1-ピペラジンア
セトアミド： 使用した実験方法は、4-ニトロ-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベンゼンア
セトアミドに代えて中間体9.3を使用した以外は、中間体2.2について記載した方
法と同じである。褐色油状物が71％の収率で得られた。 1 H NMR(400 MHz, CDCl3,δ)：2.80(m, 4H, ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン); 3.15(m, 4H, ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン); 3.20(s, 2H, CO-CH2); 5.70(s, 1H, NH); 6.70(m, 2H, 芳香族); 6.90(m, 3H, 芳香族); 7.10(m, 4H, 芳香族); 7.30(m, 2H, 芳香族); 7.50(m, 2H, 芳香族); 9.10(s, 1H, NHCO)
【００８６】 9.5) 4-{4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}フェニル}-N-[4-(フェニルア
ミノ)フェニル]-1-ピペラジン-アセトアミド塩酸塩：化合物９ 使用した実験方法は、4-アミノ-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベンゼンア
セトアミドに代えて中間体9.4を使用した以外は、中間体2.3について記載した方
法と同じである。黄色固体が30％の収率で得られた。融点：230〜240℃1 H NMR (400 MHz, DMSO d6, δ)：3.10-3.50(m, 4H, ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン); 3.65(m, 2H, ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン ); 3.90(m, 2H, ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン); 4.30(s, 2H, CO-CH2); 6.80(m, 1H, チオフェン ); 6.90-7.40(m, 11H, 芳香族); 7.50(m, 2H, 芳香族); 8.15(m, 2H, チオフェン ); 8.75(s, 1H, NH+); 9.80(s, 1H, NH+); 10.9(m, 2H, NH-CO＋NH+); 11.40(s, 1H, NH+) IR:νC=O(アミド)：1680cm-1；νC=N(アミシ゛ン)：1512cm-1
【００８７】実施例10 ： 1-{[(4-フェニルアミノ)フェニルアミノ]カルボニル}-4-{4-{[2-チ
エニル(イミノ)メチル]アミノ}フェニル}-ピペラジン塩酸塩：化合物10 使用した実験方法は、実施例８について記載した方法と同じである。得られた
生成物を、THFをメタノールに代えた以外は化合物２と同じ条件下で塩にした。
黄色粉末が得られた。融点：239〜240℃1 H NMR (400 MHz, DMSO d6, δ)：3.30(幅広s, 4H, ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン); 3.70(幅広s, 4H, ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン); 5.80(幅広s, 1H, NH); 6.73(m, 1H, チオフェン); 6.98(m, 4H, 芳香族); 7.17(m, 2H, 芳香族); 7.28-7.37(m, 7H, 芳香族); 8.16(m, 2H, チオフェン); 8.65(幅広s, １H, Ph-NH-CO); 8.80(幅広s, 1H, NH+); 9.80(幅広s, 1H, NH+); 11.52(幅広s, 1H, NH+) IR:νC=O(尿素)：1654cm-1；νC=N(アミシ゛ン)：1597cm-1
【００８８】実施例11 ： 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フ
ェニル]-ベンゼンブタンアミン塩酸塩：化合物11 11.1) 4-ニトロ-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベンゼンブタンアミン： 250ml三径反応フラスコに入れた無水THF 50mlに、4-ニトロ-N-[4-(フェニルア
ミノ)フェニル]-ベンゼンブタンアミド(中間体2.1について記載した条件と同じ
条件下で得られたもの)1.12g(３ミリモル)をアルゴン雰囲気下で溶解した。得ら
れた溶液を氷浴を使用して冷却し、その後にジボラン/THFの溶液15ml(15ミリモ
ル)を滴下した。反応混合物を５時間加熱還流させた。反応混合物の温度を20℃
に戻した後に、HCl溶液(６N)25mlを徐々に滴加し、混合物を２時間還流させた。
次いで、この溶液を氷浴を使用して冷却し、その後に溶液のpHが塩基性になるま
で20％炭酸ナトリウム溶液を加えた。生成物をエチルエーテルを用いて抽出し
(50mlで２回)、得られた有機溶液を食塩水で洗浄し(50mlで２回)、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。この有機溶液を濾過し、減圧濃縮した後に、残留物をシリカゲ
ルカラム(溶出液：ヘプタン/酢酸エチル １/１)を用いて精製した。精製画分を
採取し、減圧下で溶媒を蒸発させて、褐色油状物を28％の収率で得た。 1 H NMR (400 MHz, DMSO d6, δ)：1.55(s, 2H, CH2); 1.71(m, 2H, CH2); 2.75(m, 2H, CH 2-芳香族); 2.98(m, 2H, NH-CH 2); 5.29(m, 2H, NH); 6.51-7.51(m, 12H, 芳香族＋NH); 8.15(m, 2H, Ph-NO2)
【００８９】 11.2) 4-アミノ-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベンゼンブタンアミン： 使用した実験方法は、4-ニトロ-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベンゼンア
セトアミドに代えて中間体11.1を使用した以外は、中間体2.2について記載した
方法と同じである。褐色油状物が36％の収率で得られた。 1 H NMR (400 MHz, DMSO d6, δ)：1.55(s, 4H, 2×CH2); 2.44(m, 2H, CH2); 2.97(m, 2H, CH2); 4.81(s, 2H, NH2); 5.27(m, 1H, NH); 6.47-7.10(m, 13H, 芳香族); 7.49(s, 1H, NH)
【００９０】 11.3) 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニ
ル]-ベンゼンブタンアミン塩酸塩：化合物11 50ml反応フラスコに入れたイソプロパノール５mlに、中間体11.2 0.10g(0.3ミ
リモル)と、S-メチル-2-チオフェン チオカルボキシイミド沃化水素酸塩0.11g
(0.37ミリモル)とを溶解し、これにピリジン0.05ml(0.6ミリモル)を加えた。こ
の反応混合物を、23℃の温度で20時間加熱した。得られた反応混合物から溶媒を
減圧下で蒸発させた後に、残留物を、NaHCO3飽和水溶液と酢酸エチルとの混合物
(１/１) 25mlに溶解した。傾瀉した後に、得られた有機層を食塩水50mlで２回洗
浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、次い
で得られた残留物をシリカゲルカラム(溶出液：ジクロロメタン＋５％エタノー
ル)を用いて精製した。精製画分を採取し減圧濃縮した。桃色を帯びた粉末が得
られ、これをアセトンに溶解し、１N HClのエチルエーテル溶液(１ml)を加える
ことにより塩を形成させた。20℃で１時間攪拌した後に、反応混合物を濾過し、
得られた粉末をアセトン20mlとエチルエーテル20mlで連続して洗浄した。融点：
165〜166℃1 H NMR (400 MHz, DMSO d6, δ)：1.71(m, 4H, 2×CH2); 2.66(m, 4H, CH2); 3.20(m, 2H, CH2); 6.85-7.41(m, 14H, 芳香族); 8.16(m, 2H, チオフェン); 8.53(幅広s, 1H, NH+); 8.87(幅広s, 1H, NH+); 9.83(幅広s, 1H, NH+); 11.19(幅広s, 2H, 2×NH+); 11.56(幅広s, 1H, NH+) IR:νC=N(アミシ゛ン)：1595cm-1
【００９１】実施例12 ： 3-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フ
ェニル]-ベンゼンプロパンアミド塩酸塩：化合物12 12.1) 3-ニトロフェニルエタノールメシレート： 3-ニトロフェニルエタノール10g(59.8ミリモル)とトリエチルアミン8.31ml
(59.8ミリモル)をジクロロメタン120mlに溶解し、氷浴で冷却した溶液に、メタ
ンスルホニルクロリド4.63ml(59.8ml)をジクロロメタン20mlで希釈した溶液を滴
下した。攪拌を０℃で１時間、20℃で２時間続けた。次いで、反応混合物を減圧
濃縮し、残留物を酢酸エチル125mlと水100mlに溶解した。この溶液を攪拌し、傾
瀉した後に、得られた有機層を水100mlと食塩水100mlで連続して洗浄した。この
有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた蒸発
残留物をシリカゲルカラム(溶出液：ヘプタン/酢酸エチル ６/４)を用いて精製
し、精製画分を採取し、減圧濃縮して、黄色油状物を71％の収率で得た。 1 H NMR (100 MHz, CDCl3,δ)：3.00(s, 3H, CH3); 3.20(t, 3H, CH2, J=5.8Hz); 4.50(t, 2H, CH2); 7.60(m, 2H, 芳香族); 8.20(m, 2H, 芳香族)
【００９２】 12.2) 3-ニトロベンゼン-プロパンニトリル： 100ml反応フラスコに、中間体12.1 1.22g(５ミリモル)を乾燥DMF 20mlに溶解
した溶液を入れ、これにアルゴン雰囲気下でNaCN 0.49g(10ミリモル)を一度に加
えた。反応混合物を60℃で３時間加熱した後に、反応混合物の温度を20℃に戻し
、水100mlに注加した。この溶液を酢酸エチル50mlで５回抽出し、有機層を採取
し、水100 ml及び食塩水100mlで連続して洗浄した。この有機溶液を、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過した後に、減圧濃縮し、次いで残留物をシリカゲルカラ
ム（溶出液：ヘプタン/酢酸エチル ７/３）を用いて精製した。精製画分を採取
し、減圧濃縮して、淡黄色油状物を78％の収率で得た。 1 H NMR (100 MHz, CDCl3,δ)：2.70(t, 3H, CH2, J=5.8 Hz); 3.10(t, 2H, CH2); 7.60(m, 2H, 芳香族); 8.20(m, 2H, 芳香族)
【００９３】 12.3) 3-ニトロベンゼンプロパン酸： 中間体12.2 2.33g(19.2ミリモル)を10％HCl水溶液100mlとエタノール100mlと
に溶解した溶液を、72時間還流させた。反応混合物の温度を20℃に戻した後に、
反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル100mlに溶解し、水100
mlで３回洗浄し、次いで食塩水50ml洗浄した。この有機溶液を、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後に、濾過し、減圧濃縮した。得られた蒸発残留物をシリカゲルカ
ラム(溶出液：ヘプタン/酢酸エチル 95/５〜80/20)を用いて精製した。淡黄色粉
末が21％の収率で得られた。融点：107〜109℃1 H NMR (100 MHz, CDCl3,δ)：2.70(m, 2H, CH2); 3.10(m, 2H, CH2); 5.40(幅広s, 1H); 7.50(m, 2H, 芳香族); 8.10(m, 2H, 芳香族)
【００９４】 12.4) 3-ニトロ-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベンゼンプロパンアミド： 使用した実験方法は、4-ニトロフェニル酢酸に代えて中間体12.3を使用した以
外は中間体2.1について記載した方法と同じである。褐色粉末が70％の収率で得
られた。融点：130〜132℃1 H NMR (100 MHz, CDCl3,δ)：2.70(t, 2H, CH2, J=5.8 Hz); 3.20(t, 2H, CH2); 5.70(幅広s, 1H, NH); 6.90-7.60(m, 13H, 芳香族)
【００９５】 12.5) 3-アミノ-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベンゼンプロパンアミド： 使用した実験方法は、4-ニトロ-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベンゼンア
セトアミドに代えて中間体12.4を使用した以外は、中間体2.2について記載した
方法と同じである。白色粉末が64％の収率で得られた。融点：164〜166℃1 H NMR (100 MHz, CDCl3, δ)：2.80(m, 2H, CH2); 3.50(m, 2H, CH2); 5.10(幅広s, 2H, NH2); 6.50(m, 3H, 芳香族); 6.80-7.45(m, 8H, 芳香族); 7.60(m, 2H, 芳香族); 8.15(s, 1H, NH); 9.88(s, 1H, NH-CO)
【００９６】 12.6) 3-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニ
ル]-ベンゼンプロパンアミド塩酸塩：化合物12 使用した実験方法は、4-アミノ-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベンゼンア
セトアミドに代えて中間体12.5を使用した以外は、中間体2.3について記載した
方法と同じである。塩を形成させた後に、淡ベージュ色粉末が78％の収率で得ら
れた。融点：228〜230℃1 H NMR (400 MHz, DMSO d6, δ)：2.70(m, 2H, CH2); 2.96(m, 2H, CH2); 5.20(幅広s, 1H, NH); 6.74(m, 1H, チオフェン); 7.00(m, 4H, 芳香族); 7.19(m, 2H, 芳香族); 7.29(m, 1H, 芳香族); 7.39(m, 3H, 芳香族); 7.47(m, 4H, 芳香族); 8.18(m, 2H, チオフェン); 8.96(幅広s, 1H, NH+); 9.90(幅広s, 1H, NH+); 10.07(s, 1H, NH-CO); 11.60(幅広s, 1H, NH+) IR:νC=O(アミド)：1649cm-1；νC=N(アミシ゛ン)：1596cm-1
【００９７】実施例13 ： 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-[2-
(4-トルイジノ)フェニル]ブタンアミド：化合物13 13.1) N´-(メチルフェニル)-1,2-ベンゼンジアミン： N-(メチルフェニル)-2-ニトロアニリン〔Synthesis (1990) 430〕のニトロ基
の還元を、エタノール中、Pd/Ｃの存在下で、前記の中間体2.2について記載した
条件下で行った。紫色の生成物が半油状−半固体状で90％の収率で得られた。
【００９８】 13.2) 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-[2-(4-トル
イジノ)フェニル]ブタンアミド： 使用した実験方法は、4-ニトロ酪酸と中間体13.1から出発した以外は、実施例
２について記載した方法と同じである。表記の化合物が遊離塩基の形で単離され
た。白色固体。融点：66〜68℃。
【００９９】実施例14 ： 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)ブタン酸
4-アニリノフェニル：化合物14 14.1) 4-(4-ニトロフェニル)ブタン酸4-アニリノフェニル： 4-ニトロフェニル酪酸1.25ｇ(5.96ミリモル)をジクロロメタン25mlに溶解した
溶液に、20℃で1,1´-カルボニルジイミダゾール0.98g(6.02ミリモル)を徐々に
加えた。反応混合物を30分間攪拌した後に、4-ヒドロキシジフェニルアミン１g
(5.42ミリモル)を加えた。３時間攪拌した後に、MeOH ３mlを加えることにより
反応を停止させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。蒸発残留物をシリカゲルカラム (溶出液：ヘプタン/酢酸エチル 100/０〜80/20)を用いて精製した。黄色粉末が
89％の収率で得られた。
【０１００】 14.2) 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)ブタン酸4-ア
ニリノフェニル： 使用した実験方法は、中間体14.1から出発した以外は、中間体2.2及び2.3につ
いて記載した方法と同じである。表記の化合物が遊離塩基の形で単離された。淡
黄色固体。融点：147〜148℃。
【０１０１】実施例15 ： 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-[2-
(4-トルイジノ)フェニル]ブタンアミド：化合物15 15.1) N-{4-[4-(4-ニトロフェニル)ブトキシ]フェニル}-N-フェニルアミン： 反応フラスコにCH2Cl2 10mlを入れ、これに4-ヒドロキシ-ジフェニルアミン
2.0g(10.88ミリモル)、4-(4-ニトロフェニル)-1-ブタノール2.0ml(12ミリモル)
及びトリブチルホスフィン1.66ml(12ミリモル)を連続して加えた。次いで、アゾ
ジカルボン酸ジエチル1.90ml(12ミリモル)を滴加し、混合物全体を20℃で16時間
攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム(溶出液：ヘプ
タン/酢酸エチル 100/０〜80/20)を用いて精製した。予想した生成物が暗赤色油
状物の形で、35％の収率で得られた。
【０１０２】 15.2) N´-{4-[4-(4-アニリノフェノキシ)ブチル]フェニル}-2-チオフェンカル
ボキシイミドアミド： 使用した実験方法は、中間体14.1から出発した以外は、中間体2.2及び2.3につ
いて記載した方法と同じである。表記の化合物が遊離塩基の形で単離された。淡
黄色固体。融点：120〜121℃。
【０１０３】実施例16 ： N´-{4-[4-(3-アニリノフェノキシ)ブチル]フェニル}-2-チオフェ
ンカルボキシイミドアミド：化合物16 使用した実験方法は、3-ヒドロキシ-ジフェニルアミンから出発した以外は、
実施例15について記載した方法と同じである。表記の化合物が遊離の塩基の形で
単離された。白色固体。融点：73〜74℃。
【０１０４】実施例17 ： N´-(9H-カルバゾール-3-イル)-2-チオフェンカルボキシイミドア
ミド：化合物17 使用した実験方法は、3-アミノカルバゾール〔Pharmazie (1993) 48(11), 817
-820〕とから出発した以外は、実施例１について記載した方法と同じである。表
記の化合物が遊離の塩基の形で単離された。淡ベージュ色固体。融点：243〜244
℃。
【０１０５】実施例18 ： 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N- (9H-カルバゾール-3-イル)ブタンアミド塩酸塩：化合物18 使用した実験方法は、3-アミノカルバゾール〔Pharmazie (1993) 48(11), 817
-820〕と4-ニトロフェニル酪酸とから出発した以外は、実施例２について記載し
た方法と同じである。表記の化合物が遊離塩基の形で単離された。淡ベージュ色
固体。融点＞250℃ ＭＳ：MH+：452.2
【０１０６】実施例19 ： N´-[4-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)フェニル]-2-チオフェ
ンカルボキシイミドアミド沃化水素酸塩：化合物19 19.1) 2-(4-ニトロフェノキシ)-10H-フェノチアジン： 反応フラスコに入れた無水DMF 25mlに、2-ヒドロキシ-10H-フェノチアジン
〔J. Med. Chem., (1992) 35, 716〕1.1g(5.11ミリモル)、K2CO3 1.34g(9.71ミ
リモル)及び4-フルオロ-1-ニトロベンゼン0.94g(6.64ミリモル)をアルゴン雰囲
気下で混合した。この反応混合物を70℃で18時間加熱した。次いで、溶媒を減圧
下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル50mlと水50mlに溶解した。この溶液を攪拌し
、傾瀉した後に、得られた有機層を食塩水50mlで洗浄した。この有機溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテ
ルから結晶化させた。この結晶を乾燥した後に、黄色固体が83％の収率で得られ
た。融点：210〜211℃。
【０１０７】 19.2) N´-[4-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)フェニル]-2-チオフェンカ
ルボキシイミドアミド沃化水素酸塩： 使用した実験方法は、中間体19.1から出発した以外は中間体2.2及び2.3につい
て記載した方法と同じである。予想した最終生成物が反応混合物から直接に沈殿
し、この沈殿物を濾過し、イソプロパノールを使用して洗浄した。黄色固体。融
点：175〜180℃。
【０１０８】実施例20 ： N´-{[4-(10-メチル-10H-フェノチアジン-2-イル)オキシ]フェニ
ル}-2-チオフェンカルボキシイミドアミド塩酸塩：化合物20 20.1) 10-メチル-10H-フェノチアジン-2-イル 4-ニトロフェニルエーテル： 反応フラスコに、中間体19.1 0.1g(0.29ミリモル)を無水DMF10mlに溶解した溶
液を入れ、これにアルゴン雰囲気下で、NaH(60％) 0.014g(0.58ミリモル)を加え
た。攪拌を20℃で16時間続けた。次いで、反応混合物に、20℃で攪拌しながら
MeI 0.04ml(0.58ミリモル)加えた。反応の完結後に、反応混合物全部を氷冷水50
mlに注加し、生成物を酢酸エチル50mlで抽出した。有機層を傾瀉し、食塩水50ml
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラム(溶出液：ヘプタン/酢酸エチル 80/20)を用いて精製した。橙色油状
物が50％の収率で得られた。
【０１０９】 20.2) N´-{[4-(10-メチル-10H-フェノチアジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-
チオフェンカルボキシイミドアミド塩酸塩： 使用した実験方法は、中間体20.1から出発した以外は、中間体2.2及び2.3につ
いて記載した方法と同じである。白色固体が得られた。融点：256〜257℃。
【０１１０】実施例21 ： 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(10H-
フェノチアジン-3-イル)ブタンアミド塩酸塩：化合物21 21.1) 3-アミノ-10H-フェノチアジン： 3-ニトロ-10H-フェノチアジン〔J. Org. Chem., (1972) 37, 2691〕のニトロ
基の還元を、EtOH/THF混合物中でPd/Ｃの存在下に、中間体2.2について記載した
条件下で行った。灰色固体が収率97％で得られた。融点：150〜156℃。
【０１１１】 21.2) 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(10H-フェ
ノチアジン-3-イル)ブタンアミド塩酸塩： 使用した実験方法は、4-ニトロフェニル酪酸と中間体21.1から出発した以外は
実施例２について記載した方法と同じである。淡緑色固体。融点：170〜176℃。
【０１１２】実施例22 ： N´-(4-{4-[2-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)エチル]-1-ピペ
ラジニル}フェニル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミド二塩酸塩：化合物22 22.1) 2-[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]-1-エタノール： ジクロロメタン200ml中の1-(4-ニトロフェニル)-ピペラジン10.35g(50ml)、
K2CO3 7.6g(55ミリモル)及びトリエチルアミン９ml(65ミリモル)の混合物に、ア
ルゴン雰囲気下で2-ブロモエタノール7.5g(60ミリモル)を加えた。次いで、反応
混合物全体を45℃で18時間加熱した。最後に、反応混合物を水50mlで希釈し、攪
拌し、傾瀉した。得られた有機層を食塩水50mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、次いで減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶
化させた。黄色固体が89％の収率で得られた。融点：98〜99℃。
【０１１３】 22.2) 1-(2-ブロモエチル)-4-(4-ニトロフェニル)-ピペラジン： 中間体22.1 5g(20ミリモル)をジクロロメタン75mlに溶解した溶液に、四臭化
炭素8.6g(26ミリモル)を加えた。混合物全体を氷浴を使用して冷却し、その後に
トリフェニルホスフィン6.3(24ml)を少しずつ加えた。攪拌を20℃で２時間続け
た。水50mlを加えた後に、攪拌し、傾瀉し、得られた有機層を食塩水50mlで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。蒸発残留物をシリカゲ
ルカラム(溶出液：ジクロロメタン/エタノール 95/５)を用いて精製し、最後に
エチルエーテルから結晶化させた。黄橙色固体が40％の収率で得られた。融点：
134〜135℃。
【０１１４】 22.3) 2-{2-[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]エトキシ}-10H-フェノチ
アジン： 使用した実験方法は、中間体22.2から出発した以外は、中間体19.1について記
載した方法と同じである。黄色固体が収率43％で得られた。融点：224〜225℃。
【０１１５】 22.4) N´-(4-{4-[2-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)エチル]-1-ピペラジ
ニル}フェニル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミド二塩酸塩： 使用した実験方法は、中間体22.3から出発した以外は、中間体2.2について記
載した方法と同じである。淡ベージュ色固体。融点：198〜200℃。
【０１１６】実施例23 ： 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-[4-(4
-トルイジノ)フェニル]ブタンアミド塩酸塩：化合物23 23.1) N´-(4-メチルフェニル)-1,4-ベンゼンジアミン： N´-(4-メチルフェニル)-４-ニトロアニリン〔Indian J. Chem., (1981) 20B,
611-613〕のニトロ基の還元を、エタノール中でPd/Ｃの存在下に、中間体2.2に
ついて記載した条件下で行った。灰色固体が収率85％で得られた。
【０１１７】 23.2) 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-[4-(4-トル
イジノ)フェニル]ブタンアミド塩酸塩： 使用した実験方法は、中間体22.3と4-ニトロフェニル酪酸から出発した以外は
実施例２について記載した方法と同じである。黄色固体。融点：142〜145℃。
【０１１８】実施例24 ： 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)ブタン酸
3-アニリノフェニル： 使用した実験方法は、3-ヒドロキシ-ジフェニルアミンと4-ニトロフェニル酪
酸とから出発した以外は、実施例２について記載した方法と同じである。白色固
体。融点：110〜112℃。
【０１１９】実施例25 ： 2-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-[(9H-
カルバゾール-4-イル)エチル]アセトアミド塩酸塩：化合物25 25.1) 3-(2-ブロモエトキシ)-9H-カルバゾール： 4-ヒドロキシカルバゾール〔J. Chem. Soc., (1955), 3475-3477； J. Med.
Chem., (1964) 7, 158-161〕1.83ｇ(10ミリモル)、1,2-ジブロモエタン1.08ml
(12.5ミリモル)、及び水２mlに溶解したNaOHの４M水溶液2.6ml(10.5ミリモル)の
混合物を、５時間加熱還流した。反応混合物の温度を20℃に戻した後に、生成物
をジクロロメタン30mlを用いて２回抽出した。次いで、採取した有機溶液を水
20mlで洗浄し、次いで食塩水20mlで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧濃縮した後に、残留物をシリカゲルカラム(溶出液：ヘプタン/酢酸エチ
ル 80/20)を用いて精製した。ベージュ色粉末が32％の収率で得られた。融点：
135〜136℃。
【０１２０】 25.2) 3-(2-アジドエトキシ)-9H-カルバゾール： 中間体25.1 0.9g(3.1ミリモル)とNaN3 0.20g(3.1ミリモル)との混合物をDMF
10ml中で70℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物全部を水と氷の混合物30ml
に注加した。これに酢酸エチル50mlを加え、攪拌した後に、有機層を傾瀉し、連
続して水20 ml及び食塩水20mlで洗浄した。次いで、この有機溶液を、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。固形物を乾燥した後に、ベージュ色
粉末が得られ(定量的収率)、これはそのまま次の工程に使用した。
【０１２１】 25.3) 2-(9H-カルバゾール-3-イルオキシ)エチルアミン： 中間体25.2をエタノール50mlに溶解した溶液とPd/Ｃ(10％)0.3gとを、電磁攪
拌機を取り付けたステンレス鋼製オートクレーブに入れた。反応混合物を1.5バ
ールの水素加圧下で25℃で２時間攪拌した。次いで、Pd/Ｃを濾過して除去し、
濾液を減圧濃縮して乾固した。得られた残留物をエチルエーテルに溶解し、生成
した結晶を濾過し、エチルエーテルで十分に洗浄した。乾燥した後に、白色粉末
が82％の収率で得られた。融点：145〜146℃。
【０１２２】 25.4) 2-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-[(9H-カル
バゾール-4-イル)エチル]アセトアミド塩酸塩： 使用した実験方法は、中間体25.3と4-ニトロフェニル酪酸とから出発した以外
は、実施例２について記載した方法と同じである。淡ベージュ色固体。 融点：233〜234℃。
【０１２３】実施例26 ： N-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェネチル)-2-ア
ニリノベンズアミド塩酸塩：化合物26 使用した実験方法は、N-フェニルアンスラニル酸と4-ニトロフェネチルアミン
から出発した以外は、実施例２について記載の方法と同じである。淡黄色固体。
融点：163〜165℃。
【０１２４】実施例27 ： N-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェネチル)-2-(2,
3-ジメチルアニリノ)ベンズアミド塩酸塩：化合物27 使用した実験方法は、メフェナム酸と4-ニトロフェネチルアミンから出発した
以外は、実施例２について記載した方法と同じである。淡黄色固体。融点：168
〜170℃。
【０１２５】実施例28 ： N´-{4-[4-(2-アニリノベンジルオキシ)-1-ピペラジニル]フェニ
ル}-2-チオフェンカルボキシイミドアミド二塩酸塩：化合物28 使用した実験方法は、N-フェニルアンスラニル酸と4-ニトロフェニルピペラジ
ンから出発した以外は、実施例２について記載した方法と同じである。淡黄色固
体。融点：168〜170℃。
【０１２６】実施例29 ： N´-(4-{4-[2-(2,3-ジメチルアニリノ)ベンゾイル]-1-ピペラジニ
ル}フェニル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミド二塩酸塩：化合物29 使用した実験方法は、メフェナム酸と4-ニトロフェニルピペラジンから出発し
た以外は、実施例２について記載した方法と同じである。淡黄色固体。 融点：166〜168℃。
【０１２７】実施例30 ： 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(4-フ
ェノキシフェニル)ブタンアミド塩酸塩：化合物30 使用した実験方法は、4-ニトロフェニル酪酸と4-フェノキシフェノールから出
発した以外は、実施例14について記載した方法と同じである。淡黄色固体。 融点：119〜123℃。
【０１２８】実施例31 ： N-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェネチル)-N-(4-
ヒドロキシフェノキシ)ベンズアミド塩酸塩：化合物31 使用した実験方法は、4-(4-ヒドロキシフェノキシ)安息香酸と4-ニトロフェネ
チルアミンから出発した以外は、実施例２について記載した方法と同じである。
淡黄色固体。融点：155〜157℃。
【０１２９】実施例32 ： N-[2-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)エチル]-2-チオフェンカル
ボキシイミドアミド：化合物32 使用した実験方法は、中間体25.3から出発した以外は、実施例2.3について記
載した方法と同じである。予想した生成物が、遊離塩基の形で単離された。白色
固体。融点：180〜181℃。
【０１３０】実施例33 ： N-[3-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)プロピル]-2-チオフェンカ
ルボキシイミドアミド：化合物33 33.1) 2-[3-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)プロピル]-1H-イソインドール-
1,3-(2H)ジオン： 4-ヒドロキシカルバゾール〔J. Chem. Soc., (1955), 3475-3477； J. Med.
Chem., (1964) 7, 158-161〕１g(5.46ミリモル)を、NaH(60％)0.23g(5.73ミリモ
ル)を無水DMF20mlに縣濁した縣濁物にアルゴン雰囲気下で加えた。20℃で30分間
攪拌した後に、反応混合物に、無水DMF10mlに溶解した3-ブロモプロピルフタル
イミド1.46g(5.46ミリモル)を滴加した。反応混合物全体を80℃で16時間加熱し
た。反応混合物の温度を20℃に戻した後に、水５mlを加え、反応混合物を減圧濃
縮した。残留物をジクロロメタン300mlに溶解し、この有機溶液を連続して１M
NaOH水溶液50ml、水100ml及び食塩水100mlで洗浄した。この有機溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した後に、油状残留物が得られ、これは徐
々に結晶化した。得られた結晶をエチルエーテルで洗浄した。ベージュ色固体が
40％の収率で得られた。融点：171〜172℃。
【０１３１】 33.2) 3-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)プロピルアミン： 中間体33.1 0.8g(2.16ミリモル)をエタノール30mlに溶解し、加熱還流した溶
液に、ヒドラジン水和物0.13ml(3.24ミリモル)をエタノール５mlに溶解した溶液
を滴加した。反応混合物を攪拌し、４時間加熱還流した。反応混合物の温度を20
℃に戻した後に、得られた生成物を酢酸エチル100mlと１M NaOH水溶液50mlとに
分配した。傾瀉した後に、得られた有機層を連続して水50ml及び食塩水50mlで洗
浄した。この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ベー
ジュ色固体が41％の収率で得られた。融点：146〜147℃。
【０１３２】 33.3) N-[3-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)プロピル]-2-チオフェンカルボキ
シイミドアミド： 使用した実験方法は、中間体33.2から出発した以外は、中間体2.3について記
載した方法と同じである。予想した生成物が遊離塩基の形で得られた。 融点：189〜190℃。
【０１３３】実施例34 ： N-{4-[4-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)ブチル]フェニル}-2-
チオフェンカルボキシイミドアミド塩酸塩：化合物34 使用した実験方法は、4-(4-ニトロフェニル)-1-ブタノールと2-ヒドロキシ-
10H-フェノチアジン〔J. Med. Chem., (1992) 35, 716-161〕から出発した以外
は、実施例15について記載した方法と同じである。予想した最終生成物が反応混
合物から直接に沈殿し、この沈殿物を濾過して単離し、iPrOHを使用して洗浄し
た。黄色固体。融点：262〜270℃。
【０１３４】実施例35 ： 3-[(3-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}ベンジル)アミノ]
-N-(4-アニリノフェニル)プロパンアミド三塩酸塩：化合物35 35.1) 3-(4-アニリノアニリノ)-3-オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル： 使用した実験方法は、Boc-β-アラニンと4-アミノジフェニルアミンとから出
発した以外は、中間体2.1について記載した方法と同じである。シリカゲルカラ
ム（溶出液：ヘプタン/酢酸エチル：１/１）を用いて急速濾過した後に、予想し
た生成物が定量的収率で得られた。
【０１３５】 35.2) 3-アミノ-N-(4-アニリノフェニル)プロパンアミド： 中間体35.1 15g(42.2ミリモル)を酢酸エチル300mlに溶解し、６N HCl水溶液
120mlを加えた。反応混合物を20℃で１時間激しく攪拌した。この反応混合物を
傾瀉した後に、水層を採取し、これに２M NaOH水溶液を加えて塩基性(pH＞11)に
した。次いで、生成物をジクロロメタン50mlを用いて２回抽出し、有機層を食塩
水50mlで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮
した後に、残留物をシリカゲルカラム〔溶出液：CH2Cl2/EtOH/NH4OH(20％)：20/
５/0.5〕を用いて精製した。紫色粉末が73％の収率で得られた。 融点：108〜110℃。
【０１３６】 35.3) N-(4-アニリノフェニル)-3-[(3-ニトロベンジル)アミノ]プロパンア ミド: 100ml反応反応フラスコに無水メタノール100mlを入れ、これに不活性部雰囲気
下で、中間体35.2 1.40g(5.5ミリモル)と、予め活性化させておいた４Åモレキ
ュラーシーブ３gを連続して加えた。この反応混合物を激しく15時間攪拌し、そ
の後にNaBH4 0.24g(６ミリモル)を少しずつ加えた。攪拌をさらに４時間続けた
後に、水10mlを加えた。１時間15分経過した後に、モレキュラーシーブを濾過し
て除去し、反応混合物をジクロロメタン100mlで２回抽出した。得られた有機層
を連続して水50ml及び食塩水50mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(溶出液：CH2Cl2/EtOH：20/１)を用
いて精製した。橙色油状物が94％の収率で得られた。
【０１３７】 35.4) 3-[(3-アミノベンジル)アミノ]-N-(4-アニリノフェニル)プロパン アミド： 中間体35.3のニトロ基の還元を、エタノール中、Pd/Ｃの存在下で、前記の中
間体2.2について記載した条件下で行った。Pd/Ｃを濾過し、減圧濃縮した後に、
生成物が得られ、これは直接次の工程で使用した。
【０１３８】 35.5) 3-[(3-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}ベンジル)アミノ]-N-
(4-アニリノフェニル)プロパンアミド三塩酸塩： 50ml反応反応フラスコにイソプロパノール15mlとDMF15mlを入れ、これに中間
体35.4 0.50g(1.40ミリモル)とS-メチル-2-チオフェン チオカルボキシイミド沃
化水素酸塩0.50g(1.75ミリモル)を溶解した。この反応混合物を23℃で20時間攪
拌した。反応混合物から溶媒を減圧下で蒸発させた後に、残留物を１N NaOH水溶
液と酢酸エチルとの混合物(１/１)に溶解した。この溶液を傾瀉した後に、有機
層を水50mlで洗浄し、次いで食塩水50mlで洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、次いで残留物をシリカゲルカラム〔溶出
液：CH2Cl2/EtOH/NH4OH(20％)：20/５/0.5〕を用いて精製した。精製画分を採取
し、減圧濃縮した。次いで、得られた化合物をメタノールに溶解し、１N HClエ
チルエーテル溶液(１ml)を加えて酸性化した。この反応混合物を20℃で１時間攪
拌した後に、減圧濃縮して淡黄色粉末を得た。融点：184〜186℃。
【０１３９】実施例36 ： N´-(4-{2-[(10H-フェノチアジン-3-イルメチル)アミノ]エチル}
フェニル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミド：化合物36 使用した実験方法は、10H-フェノチアジン-1-カルボアルデヒド〔J. Chem.
Soc., (1951) 1834; Bull Soc. Chim. Fr., (1969), 1769〕と、4-ニトロフェネ
チルアミンから出発した以外は、中間体35.3、35.4及び35.5について記載した方
法と同じである。ベージュ色フォーム状物。 ＭＳ：MH＋：457.1
【０１４０】実施例37 ： N-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェネチル)-2-メ
トキシ-10H-フェノチアジン-1-カルボキサミド塩酸塩：化合物37 使用した実験方法は、2-メトキシ-10H-フェノチアジン-1-カルボン酸 〔J. Med. Chem., (1992) 35(4), 716-161〕と、4-ニトロフェネチルアミンから
出発した以外は、中間体35.3、35.4 及び 35.5について記載した方法と同じであ
る。淡黄色固体。融点＞200℃(分解)
【０１４１】実施例38 ： N´-[4-(2-{[(2-メトキシ-10H-フェノチアジン-1-イル)メチル]ア
ミノ}エチル)フェニル]-2-チオフェンカルボキシイミドアミド：化合物38 38.1) 2-メトキシ-10H-フェノチアジン-1-カルボアルデヒド： 三径反応フラスコに無水エチルエーテル140mlを入れ、これにアルゴン雰囲気
下で2-メトキシ-10H-フェノチアジン4.6g(20ミリモル)を溶解した。次いで、
n-BuLi(2.5 M)ヘキサン溶液20ml(50ミリモル)を25℃で滴加した。反応混合物を
20℃で３時間攪拌した後に、無水DMF 6.2ml(80ミリモル)を滴加した。攪拌を20
℃でさらに15時間続けた。次いで、反応混合物全部を氷冷水150mlに注加し、生
成物を酢酸エチル200mlで２回抽出した。この有機溶液を食塩水100mlで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。蒸発残留物をジイソプロピ
ルエーテルに溶解し、濾過し、乾燥して赤色固体を30％の収率で得た。 融点：155〜160℃。
【０１４２】 38.2) N´-[4-(2-{[(2-メトキシ-10H-フェノチアジン-1-イル)メチル]アミノ}
エチル)フェニル]-2-チオフェンカルボキシイミドアミド： 使用した実験方法は、中間体38.1及び4-ニトロフェネチルアミンから出発した
以外は、実施例36について記載した方法と同じである。灰色固体。 ＭＳ：MH＋：487.2
【０１４３】実施例39 ： N´-{4-[(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)メチル]フェニル}-2-
チオフェンカルボキシイミドアミド：化合物39 39.1) 2-[(4-ニトロベンジル)オキシ]-10H-フェノチアジン： 反応フラスコに入れた無水THF 20mlに、アルゴン雰囲気下で2-ヒドロキシ-10H
-フェノチアジン〔J. Med. Chem., (1992) 35, 716-161〕1.08g(５ミリモル)を
溶解した。次いで、この溶液を０℃に冷却し、NaH(60％)0.22g(5.5ミリモル)を
少しずつ加えた。攪拌を15時間続けた後に、4-ニトロベンジルブロミド1.2g(5.5
ミリモル)を少しずつ加え、次いで反応混合物を20℃で15時間攪拌した後に氷冷
水50mlに注加した。生成物をジクロロメタン25mlで２回抽出し、得られた有機溶
液を連続して水25ml及び食塩水50mlで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、減圧濃縮した後に、蒸発残留物をシリカゲルカラム(溶出液：ジクロロメ
タン/エタノール 99/１〜98/２)を用いて精製した。最も精製された画分を濃縮
した後に栗色固体が得られ、これを酢酸イソプロピルを使用して再結晶した。最
終的に栗色固体が37％の収率で得られた。
【０１４４】 39.2) 4-[(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)メチル]アニリン： 中間体39.1 0.65g(1.86ミリモル)を酢酸9.3mlとHCl(12N) 1.2mlの混合物に溶
解した溶液に、SnCl2・２H2O 1.02g(4.52ミリモル)とＺn 0.29g(4.52ミリモル)を
連続して加えた。混合物全体を20℃で18時間攪拌した。次いで、反応混合物を30
％NaOH水溶液を加えることによって塩基性にした。次いで、生成物をジクロロメ
タン50 mlを用いて２回抽出した。得られた有機溶液を、食塩水50mlで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
(溶出液：ヘプタン/酢酸エチル：１/１)を用いて精製した。淡黄色固体が20％の
収率で得られた。融点＞175℃(分解)
【０１４５】 39.3) N´-{4-[(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)メチル]フェニル}-2-チオ
フェンカルボキシイミドアミド： 使用した実験方法は、中間体39.２から出発した以外は、中間体2.3について記
載した方法と同じである。サーモンピンク色固体。融点：105〜116℃。
【０１４６】本発明の化合物の製薬学的研究 ラットの小脳の神経構成型ＮＯ合成酵素に対する影響の研究 BredtとSnyderの部分改変法〔Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-
685〕に従って、ＮＯ合成酵素による[3H]-L-アルギニンの[3H]-L-シトルリンへ
の転化に対する本発明の化合物の影響を測定することによって、本発明の化合物
のＮＯ合成酵素阻害活性を調べた。スプラーグ・ダウレイ(Sprague-Dawley)ラッ
ト〔体重300g、チャールズ リバー(Charles River)産〕の小脳を迅速に取り出し
、４℃で解剖し、次いで抽出用緩衝液〔HEPES 50mM、EDTA １mM (pH 7.4)、ペプ
スタチンＡ 10mg/ml、ロイペプチン10mg/ml〕中でホモジナイズした。次いで、
得られたホモジネートを21000Ｇで４℃で15分間遠心分離した。HEPES（pH 7.4）
100mM、EDTA ２mM、CaCl2 2.5mM、ジチオトレイトール２mM、還元型NADPH ２mM
及びカルモジュリン10μg/mlを含有するインキュベーション用緩衝液100μlを入
れたガラス製試験管中で投与を行った。[3H]-L-アルギニン（比活性：56.4Ｃi/
ミリモル、Amersham社製）100nＭと非放射性L-アルギニン40μＭとを含有する溶
液25μlを加えた。ホモジネート50μlを加えることによって反応を開始させた。
この場合の最終容量は200μlであった(ロスした25μlは水又は供試化合物であっ
た)。15分後に、反応停止用緩衝液〔HEPES(pH 5.5) 20mM、EDTA ２mM〕２mlを用
いて反応を停止させた。得られた試料をDOWEX樹脂１mlカラムに通した後に、液
体シンチレーションスペクトロメーターで放射能を定量した。前記の実施例３〜
５、７、９〜12、15、16、18、19、21、22、26、27、30、31及び35〜37の化合物
は、3.5μＭよりも低いIC50を示した。
【０１４７】ラットの大脳皮質の脂質過酸化に対する影響の研究 マロンジアルデヒド(MDAと略記する)の濃度により測定される脂質過酸化の度
合いに対する本発明の化合物の影響を測定することにより、本発明の化合物の脂
質過酸化阻害活性を測定した。不飽和脂肪酸の過酸化によって生成されるMDAは
脂質過酸化の良好な指標である〔H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol. , (1990) 186: 407-421〕。体重 200〜250gの雄性スプラーグ ダウレイ
・ラット(Charles River産)を断頭するによって犠牲にした。大脳皮質を取り出
し、次いでThomas potterを使用してTris-HCl緩衝液(pH=7.4)20mM中でホモジナ
イズした。得られたホモジネートを50000Ｇで、４℃で10分間、２回遠心分離し
た。得られたペレットを−80℃で保存した。実験の当日に、このペレットを
１g／15mlの濃度で懸濁状態に戻し、515Ｇで、４℃で10分間遠心分離した。上清
を直ちに用いて脂質の過酸化を調べた。ラットの大脳皮質のホモジネート(500
μl)を、試験すべき化合物の存在下で又は溶媒の存在下で、37℃で15分間インキ
ュベートした。FeCl2 １mM、EDTA １mM及びアスコルビン酸４mMからなる溶液50
μlを加えることにより脂質の過酸化反応を開始させた。37℃で30分間インキュ
ベートした後に、ジ-tert-ブチル-ヒドロキシルトルエン（BHTと略記する、0.2
％）溶液50μlを加えることによって反応を停止させた。前記のホモジネート200
μlに色素産生試薬(Ｒと略記する)N-メチル-2-フェニルインドール(650μl)を45
℃で１時間反応させることによって、比色試験を使用してMDAを定量した。MDA１
分子と、前記の試薬Ｒの２分子とが縮合して、最大吸収波長が586 nmの安定な発
色団を生成する〔Caldwell et al., European J. Pharmacol., (1995) 285, 203
-206〕。前記の実施例１〜９、12〜19、21〜23、30及び35〜37の化合物は30μＭ
よりも低いIC50を示した。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年３月２７日（２００１．３．２７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 7/02 7/02 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/02 25/02 25/16 25/16 25/28 25/28 25/32 25/32 25/36 25/36 27/06 27/06 27/12 27/12 27/16 27/16 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/12 31/12 31/18 31/18 33/00 33/00 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 333/22 Ｃ０７Ｄ 333/22 409/12 409/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ビッグ，デニス フランス国 エフ−91190 ジフ−シュー ル−イベット，リュ デ ベネデイクテイ ネ，12 (72)発明者 シヤブリエ ド ラソーニエル，ピエール −エテイエンヌ フランス国 エフ−75016 パリ，ケー ルイ ブレリオ，134 (72)発明者 オーヴアン，セルジユ フランス国 エフ−91730 モーシヤンプ， リュ シヤンテクレール，４ (72)発明者 アルネット，ジエルミア フランス国 エフ−91190 ジフ−シュー ル−イベット，アレー ド ラ ベルジュ リー，32 (72)発明者 ユリバリ，ジエラル フランス国 エフ−91440 ビューレ−シ ュール−イベット，リュ デュ ロアイヨ ーム，20 Ｆターム(参考） 4C023 HA02 4C063 AA01 BB07 CC92 DD64 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BC50 BC89 GA04 GA10 MA01 NA14 ZA02 ZA08 ZA15 ZA16 ZA20 ZA33 ZA34 ZA42 ZA45 ZA54 ZA59 ZA68 ZA73 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB05 ZB07 ZB15 ZB26 ZB33 ZB37 ZC02 ZC20 ZC35 ZC37 ZC39 ZC55

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式(Ｉ)： ｛式中、Φは結合を表すか又はフェニレン基を表し、該フェニレン基は前記の一
    般式(Ｉ)に示されている２つの結合鎖の他に、水素原子、ハロゲン原子、OH基、
    並びに炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基及びアルコキシ基の
    中から選択される置換基を２個まで有していてもよく； Ａは下記の基： 〔但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、ハ
    ロゲン原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はア
    ルコキシ基、あるいはシアノ基、ニトロ基又は基-NR6R7を表し、 Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖
    もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基、あるいは基-COR8を表し、 Ｒ8は水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基
    又はアルコキシ基、あるいは基-NR9R10を表し、 Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個
    の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表し、 Ｒ11は水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基
    又はアルコキシ基、あるいは基-COR12を表し、且つ Ｒ12は水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル
    基を表す〕を表すか、又は下記の基： 〔但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、ハ
    ロゲン原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はア
    ルコキシ基、あるいはシアノ基、ニトロ基又は基-NR6R7を表し、 Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖
    もしくは分岐鎖アルキル基又はアルコキシ基、あるいは基-COR8を表し、 Ｒ8は、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基
    又はアルコキシ基、あるいは基-NR9R10を表し、 Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個
    の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す〕を表し； Ｂは基-CH2-NO2 、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、５又
    は６員炭素環式又は複素環式アリール基であってＯ原子、Ｓ原子及びＮ原子の中
    から選択される異種原子を１〜４個含有する炭素環式又は複素環式アリール基、
    特にチエニル基、フリル基、ピロリル基又はチアゾリル基を表す（但し、前記の
    アリール基は、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、アルケニ
    ル基又はアルコキシ基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されてい
    てもよい）か、又は Ｂは基-NR13R14（但し、Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原
    子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、シアノ基又はニトロ基を表すか、
    あるいはＲ13及びＲ14はこれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員
    非芳香族複素環を形成し、その環構成要素は基 -CH2- 、-NH- 、-O- 及び-S-か
    らなる群の中から選択される）を表し； Ｗは存在しないか、あるいは結合、Ｏ原子、Ｓ原子又は基-NR15（但し、Ｒ15
    は水素原子を表すか、又は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を
    表す）を表し； Ｘは結合を表すか、あるいは基 -(CH2)k-NR16- 、-O- 、-S- 、-CO- 、 -NR16-CO- 、-CO-NR16- 、-O-CO- 、-CO-O- 、-NR16-CO-O-又は-NR16-CO-NR17- を表し、ｋは０又は１を表し； Ｙは結合を表すか、又は基 -(CH2)m- 、-(CH2)m-O-(CH2)n- 、 -(CH2)m-S-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n- 、 -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n- 及び -(CH2)m-Q-(CH2)n- の中から選択される基を表
    し、Ｑはピペラジン、ホモピペラジン、2-メチルピペラジン、2,5-ジメチルピペ
    ラジン、4-オキシピペリジン又は4-アミノピペリジンを表し、ｍ及びｎは０〜６
    の整数であり； Ｒ16 、Ｒ17及びＲ18は、それぞれ独立して、水素原子を表すか 又は 炭素原
    子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す｝で示される化合物又はその
    塩。
  2. 【請求項２】 Ａが下記の基： （但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、OH
    基、あるいは炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキ
    シ基を表し、Ｒ11は水素原子を表すか又は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐
    鎖アルキル基を表す）を表すか、又は下記の基： （但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、OH
    基、あるいは炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキ
    シ基を表す）を表し； Ｂが５又は６員炭素環式又は複素環式アリール基であってＯ原子、Ｓ原子及び
    Ｎ原子の中から選択される異種原子を１〜４個含有する炭素環式又は複素環式ア
    リール基、特にチエニル基、フリル基、ピロリル基又はチアゾリル基を表し（但
    し、前記のアリール基は、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、
    アルケニル基又はアルコキシ基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換
    されていてもよい）； Ｗは存在しないか、あるいは結合、Ｓ原子又は基-NR15（但し、Ｒ15は水素原
    子を表すか、又は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す）を
    表し； Ｘが結合を表すか、あるいは基 -(CH2)k-NR16- 、-O- 、-S- 、-CO- 、 -NR16-CO- 、-CO-NR16- 、-O-CO- 、-CO-O- 、-NR16-CO-O-又は-NR16-CO-NR17- を表し、ｋが０又は１を表し； Ｙが結合を表すか、あるいは基 -(CH2)m- 、-(CH2)m-O-(CH2)n- 、 -(CH2)m-S-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n- 、 -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n- 及び -(CH2)m-Q-(CH2)n- の中から選択される基を表
    し、Ｑがピペラジン、ホモピペラジン、2-メチルピペラジン、2,5-ジメチルピペ
    ラジン、4-オキシピペリジン又は4-アミノピペリジンを表し、ｍ及びｎが０〜６
    の整数である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａが下記の基： （但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、OH
    基、あるいは炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキ
    シ基を表し、Ｒ11は水素原子又はメチル基を表す）を表すか、又は下記の基： （但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、OH
    基、あるいは炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキ
    シ基を表す）を表し； Ｂがフェニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基又はチアゾリル基 （但し、これらの基は、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、
    アルケニル基又はアルコキシ基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換
    されていてもよい）のうちの一つを表し； Ｗは存在しないか、あるいは結合、Ｓ原子又は基-NR15（但し、Ｒ15は水素原
    子を表すか、又は炭素原子１〜６個直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す）を表
    し； Ｘが結合を表すか、あるいは基 -(CH2)k-NR16- 、-O- 、-S- 、-CO- 、 -NR16-CO- 、-CO-NR16- 、-O-CO- 、-CO-O- 、-NR16-CO-O-又は-NR16-CO-NR17- を表し、ｋが０又は１を表し； Ｙが結合を表すか、あるいは基 -(CH2)m- 、-(CH2)m-O-(CH2)n- 、 -(CH2)m-S-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n- 、 -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n- 及び -(CH2)m-Q-(CH2)n- の中から選択される基を表
    し、Ｑがピペラジン、ホモピペラジン、2-メチルピペラジン、2,5-ジメチルピペ
    ラジン、4-オキシピペリジン又は4-アミノピペリジンを表し、ｍ及びｎが０〜６
    の整数である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａが下記の基： （但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、OH
    基又はメチル基を表し、Ｒ11は水素原子又はメチル基を表す）を表し； Ｂがチエニル基を表し； Ｗは存在しないか、あるいは単結合又はＳ原子を表し； Ｘが結合を表すかあるいは基 -(CH2)k-NR16- 、-O- 、-S- 、-CO- 、 -NR16-CO- 、-CO-NR16- 、-O-CO- 、-CO-O- 、-NR16-CO-O-又は-NR16-CO-NR17- を表し、ｋが０又は１を表し； Ｙが結合を表すか、あるいは基 -(CH2)m- 、-(CH2)m-O-(CH2)n- 、 -(CH2)m-S-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n- 、 -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n- 及び -(CH2)m-Q-(CH2)n- の中から選択される基を表
    し、Ｑがピペラジンを表し、ｍ及びｎが０〜６の整数であり、Ｒ16 、Ｒ17及び
    Ｒ18 が水素原子を表すものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 次の化合物： N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-2-チオフェンカルボキシイミドアミド； 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
    ンゼンアセトアミド； {4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}フェノキシ}-N-[4-(フェニルアミノ)
    フェニル]-アセトアミド； 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[2-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
    ンゼンブタンアミド； 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
    ンゼンブタンアミド； 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(4-メトキシフェニルアミノ)フ
    ェニル]-ベンゼンブタンアミド； [4-(フェニルアミノ)フェニル]-カルバミン酸2-{4-{[2-チエニル(イミノ)メチ
    ル]アミノ}フェニル}エチルエステル； N-{2-{4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}フェニル}エチル}-N´-[4-(フ
    ェニルアミノ)フェニル]尿素； 4-{4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}フェニル}-N-[4-(フェニルアミノ)
    フェニル]-1-ピペラジン-アセトアミド； 1-{[(4-フェニルアミノ)フェニルアミノ]カルボニル}-4-{4-{[2-チエニル(イ
    ミノ)メチル]アミノ}フェニル}-ピペラジン； 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
    ンゼンブタンアミン； 3-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
    ンゼンプロパンアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-[2-(4-トルイジ
    ノ)フェニル]ブタンアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)ブタン酸4-アニリノ
    フェニル； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-[2-(4-トルイジ
    ノ)フェニル]ブタンアミド； N´-{4-[4-(3-アニリノフェノキシ)ブチル]フェニル}-2-チオフェンカルボキ
    シイミドアミド； N´-(9H-カルバゾール-3-イル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(9H-カルバゾー
    ル-3-イル)ブタンアミド； N´-[4-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)フェニル]-2-チオフェンカルボキ
    シイミドアミド； N´-{[4-(10-メチル-10H-フェノチアジン-2-イル)オキシ]フェニル}-2-チオ
    フェンカルボキシイミドアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(10H-フェノチア
    ジン-3-イル)ブタンアミド； N´-(4-{4-[2-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}
    フェニル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-[4-(4-トルイジ
    ノ)フェニル]ブタンアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)ブタン酸3-アニリノ
    フェニル； 2-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-[(9H-カルバゾー
    ル-4-イルオキシ)エチル]アセトアミド； N-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェネチル)-2-アニリノベン
    ズアミド； N-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェネチル)-2-(2,3-ジメチル
    アニリノ)ベンズアミド； N´-{4-[4-(2-アニリノベンゾイル)-1-ピペラジニル]フェニル}-2-チオフェン
    カルボキシイミドアミド； N´-(4-{4-[2-(2,3-ジメチルアニリノ)ベンゾイル]-1-ピペラジニル}フェニ
    ル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(4-フェノキシフ
    ェニル)ブタンアミド； N-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェネチル)-N-(4-ヒドロキシ
    フェノキシ)ベンズアミド； N-[2-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)エチル]-2-チオフェンカルボキシイミ
    ドアミド； N-[3-(9H-カルバゾール-4-イルオキシ)プロピル]-2-チオフェンカルボキシイ
    ミドアミド； N-{4-[4-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)ブチル]フェニル}-2-チオフェン
    カルボキシイミドアミド； 3-[(3-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}ベンジル)アミノ]-N-(4-アニ
    リノフェニル)プロパンアミド； N´-(4-{2-[(10H-フェノチアジン-3-イルメチル)アミノ]エチル}フェニル)-2-
    チオフェンカルボキシイミドアミド； N-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェネチル)-2-メトキシ-10H-
    フェノチアジン-1-カルボキサミド； N´-[4-(2-{[(2-メトキシ-10H-フェノチアジン-1-イル)メチル]アミノ}エチ
    ル)フェニル]-2-チオフェンカルボキシイミドアミド； N´-{4-[(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)メチル]フェニル}-2-チオフェン
    カルボキシイミドアミド；又はこれらの塩の中の一つである請求項１〜４のいず
    れか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 次の化合物： {4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}フェノキシ}-N-[4-(フェニルアミノ)
    フェニル]-アセトアミド； 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[2-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
    ンゼンブタンアミド； 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
    ンゼンブタンアミド； [4-(フェニルアミノ)フェニル]-カルバミン酸2-{4-{[2-チエニル(イミノ)メチ
    ル]アミノ}フェニル}エチルエステル； 4-{4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}フェニル}-N-[4-(フェニルアミノ)
    フェニル]-1-ピペラジン-アセトアミド； 3-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
    ンゼンプロパンアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-[2-(4-トルイジ
    ノ)フェニル]ブタンアミド； N´-{4-[4-(3-アニリノフェノキシ)ブチル]フェニル}-2-チオフェンカルボキ
    シイミドアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(9H-カルバゾー
    ル-3-イル)ブタンアミド； N´-[4-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)フェニル]-2-チオフェンカルボキ
    シイミドアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(10H-フェノチア
    ジン-3-イル)ブタンアミド； N´-(4-{4-[2-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}
    フェニル)-2-チオフェンカルボキシイミドアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(4-フェノキシフ
    ェニル)ブタンアミド； 3-[(3-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}ベンジル)アミノ]-N-(4-アニ
    リノフェニル)プロパンアミド； N´-(4-{2-[(10H-フェノチアジン-3-イルメチル)アミノ]エチル}フェニル)-2-
    チオフェンカルボキシイミドアミド； N-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェネチル)-2-メトキシ-10H-
    フェノチアジン-1-カルボキサミド；又はこれらの塩の中の一つである請求項５
    に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 次の化合物： 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[2-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
    ンゼンブタンアミド； 4-{[2-チエニル(イミノ)メチル]アミノ}-N-[4-(フェニルアミノ)フェニル]-ベ
    ンゼンブタンアミド； N´-[4-(10H-フェノチアジン-2-イルオキシ)フェニル]-2-チオフェンカルボキ
    シイミドアミド； 4-(4-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}フェニル)-N-(10H-フェノチア
    ジン-3-イル)ブタンアミド； 3-[(3-{[アミノ(2-チエニル)メチリデン]アミノ}ベンジル)アミノ]-N-(4-アニ
    リノフェニル)プロパンアミド； N´-(4-{2-[(10H-フェノチアジン-3-イルメチル)アミノ]エチル}フェニル)-2-
    チオフェンカルボキシイミドアミド；又はこれらの塩の中の一つである請求項６
    に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 新規な工業用化合物としての次の一般式(IS)： Ａ−Ｘ−Ｙ−Φ−Ｔ (IS) ｛式中、Ａは下記の基： 〔但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、ハ
    ロゲン原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はア
    ルコキシ基、あるいはシアノ基、ニトロ基又は基-NR6R7を表し、 Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖
    もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基、あるいは基-COR8を表し、 Ｒ8は水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基又
    はアルコキシ基、あるいは基-NR9R10を表し、 Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個
    の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表し、 Ｒ11は水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基
    又はアルコキシ基、あるいは基-COR12を表し、且つ Ｒ12は水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル
    基を表す〕を表すか、又は下記の基： 〔但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、ハ
    ロゲン原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はア
    ルコキシ基、あるいはシアノ基、ニトロ基又は基-NR6R7を表し、 Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖
    もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基、あるいは基-COR8を表し、 Ｒ8は、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル
    基又はアルコキシ基、あるいは基-NR9R10を表し、 Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個
    の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す〕を表し； Ｗは存在しないか、あるいは結合、Ｏ原子、Ｓ原子又は基-NR15（但し、Ｒ15
    は水素原子を表すか、又は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を
    表す）を表し； Ｘは結合を表すか、あるいは基 -(CH2)k-NR16- 、-O- 、-S- 、-CO- 、 -NR16-CO- 、-CO-NR16- 、-O-CO- 、-CO-O- 、-NR16-CO-O- 又は-NR16-CO-NR17- を表し、ｋは０又は１を表し； Ｙは結合を表すか又は基 -(CH2)m- 、-(CH2)m-O-(CH2)n- 、 -(CH2)m-S-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-(CH2)n- 、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n- 、 -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n- 及び -(CH2)m-Q-(CH2)n- の中から選択される基を表
    し、Ｑはピペラジン、ホモピペラジン、2-メチルピペラジン、2,5-ジメチルピペ
    ラジン、4-オキシピペリジン又は4-アミノピペリジンを表し、ｍ及びｎは０〜６
    の整数であり； Φは結合を表すか又はフェニレン基を表し、該フェニレン基は請求項１に記載
    の一般式(Ｉ)に示されている２つの結合鎖の他に、水素原子、ハロゲン原子、OH
    基、並びに炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基及びアルコキシ
    基の中から選択される置換基を２個まで有していてもよく； ＴはNO2基又はNH2基を表し； Ｒ16 、Ｒ17及びＲ18は、それぞれ独立して、水素原子を表すか又は炭素原子
    １〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す｝で示される化合物。
  9. 【請求項９】 新規な工業用化合物としての次の一般式(IS´)： ｛式中、Ａは下記の基： 〔但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、ハ
    ロゲン原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はア
    ルコキシ基、あるいはシアノ基、ニトロ基又は基-NR6R7を表し、 Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖
    もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基、あるいは基-COR8を表し、 Ｒ8は水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基
    又はアルコキシ基、あるいは基-NR9R10を表し、 Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個
    のる直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表し、 Ｒ11は水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基
    又はアルコキシ基、あるいは基-COR12を表し、且つ Ｒ12は水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル
    基を表す〕を表すか、又は下記の基： 〔但し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、それぞれ独立して、水素原子、ハ
    ロゲン原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はア
    ルコキシ基、あるいはシアノ基、ニトロ基又は基-NR6R7を表し、 Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖
    もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルコキシ基、あるいは基-COR8を表し、 Ｒ8は、水素原子、OH基、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル
    基又はアルコキシ基、あるいは基-NR9R10を表し、 Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、OH基、又は炭素原子１〜６個
    の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す〕を表し； Ｗは存在しないか、あるいは結合、Ｏ原子、Ｓ原子又は基-NR15（但し、Ｒ15
    は水素原子を表すか、又は炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を
    表す）を表し； πは水素原子を表すか又はカーバメート型の保護基を表し；且つ Ｒ16 、Ｒ17及びＲ18は、それぞれ独立して、水素原子を表すか又は炭素原子
    １〜６個の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表し； ｍは０〜６の整数を表す｝で示される化合物。
  10. 【請求項１０】 医薬としての請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式 (Ｉ)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式(Ｉ)で示される
    化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 ＮＯ合成酵素阻害用の医薬を製造するための請求項１〜７の
    いずれか１項に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得
    る塩の使用。
  13. 【請求項１３】 脂質過酸化阻害用の医薬を製造するための請求項１〜７のい
    ずれか１項に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る
    塩の使用。
  14. 【請求項１４】 ＮＯ合成酵素阻害活性と脂質過酸化阻害活性の両方をもつ医
    薬を製造するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式(Ｉ)で示される
    化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用。
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