KR100655340B1 - 신규 ｎ-(이미노메틸)아민 유도체, 그의 제법, 약제로서그의 용도 및 이를 함유하는 조성물 - Google Patents

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쎄르지 오벵
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Abstract

본 발명은 주쇄에 아미노페닐아민, 옥소디페닐아민, 카르바졸, 페나진, 페녹사진 또는 옥소디페닐 단위를 포함하는 신규 N-(이미노메틸)아민의 유도체, 약제로서 그의 용도 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 특히 -{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[2-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드; -{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드; -N'-[4-(10H-페노티아진-2-일옥시)페닐]-2-티오펜카르복스이미드아미드; -4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-(10H-페노티아진-3-일)부탄아미드; -3-[(3-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-벤질)아미노]-N-(4-아닐리노페닐)프로판아미드; -N'-(4-{2-[(10H-페노티아진-3-일메틸)아미노]에틸}페닐)-2-티오펜카르복스이미드아미드에 관한 것이다.
N-(이미노메틸)아민의 유도체, NO-합성 효소 억제제, 반응성 산소종 (ROS)

Description

신규 Ｎ-(이미노메틸)아민 유도체, 그의 제법, 약제로서 그의 용도 및 이를 함유하는 조성물 {Novel N-(Iminomethyl)amine Derivatives, Their Preparation, Their Use as Medicines and Compositions Containing Them}
본 발명의 주제는 주쇄에 아미노디페닐아민, 옥소디페닐아민, 카르바졸, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 또는 옥소디페닐 단위를 포함하는 N-(이미노메틸)아민의 신규 유도체이다. 이들 유도체는 일산화 질소 NO를 생성하는 NO-합성 효소에 대한 억제 활성 및(또는) 반응성 산소종 (ROS)를 포획하는 활성을 갖는다. 본 발명은 하기 정의된 화학식 I에 상응하는 유도체, 그의 제조 방법, 이를 함유하는 제약 제제 및 치료 목적을 위한 그의 용도, 특히 NO-합성 효소 억제제 및 반응성 산소종에 대한 선택적 또는 비선택적 포획제로서 그의 용도에 관한 것이다.
생리병리학적으로 NO 및 ROS의 잠재적 역할을 고려하면, 화학식 I의 화합물에 상응하게 기술되는 신규 유도체는 상기 화학종이 관련된 병변의 치료에 이롭거나 또는 유리한 효과를 유발할 수 있다. 이러한 질환은 예로 들면 특히 다음과 같다:
● 죽상경화증, 폐고혈압증, 호흡곤란증, 사구체신염, 문맥고압증, 건선, 관절증 및 류마치스 관절염, 섬유증, 혈관생성, 아밀로이드증, 위장계의 염증(궤양성 대장염, 비궤양성 대장염, 크론병), 설사와 같은 증식성 및 염증성 질환,
● 호흡계 및 기도를 손상시키는 질환(천식, 부비동염, 비염),
● 예를 들어, 편두통, 동맥성 고혈압, 패혈성 쇼크, 허혈성 또는 출혈성 심근경색증 또는 뇌경색증, 허혈 및 혈전증을 포함한 심혈관 질환 및 뇌혈관 질환,
● 예를 들어, 특히 뇌경색증, 지주막하출혈, 노환, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 무도증, 파킨슨 질환, 크로이츠펠트야콥병 및 프리온 질환을 포함한 노인성 치매, 근위축성 측삭 경화증과 같은 신경퇴행 질환; 동통 뿐만 아니라 녹내장과 같은 시신경병증, 뇌 및 골수 외상, 아편, 알콜 및 중독성 물질에 대한 중독, 인지 장애, 뇌병증, 바이러스성 또는 독물의 뇌병증과 같은 중추 또는 말초 신경계의 질환,
● 골격근 및 신경근 연결부의 질환 (근병증, 근육증) 뿐만 아니라 피부질환.
● 백내장,
● 장기 이식,
● 예를 들어, 낭창, AIDS, 기생충 및 바이러스 감염, 당뇨병 및 그의 합병증, 다발성 경화증과 같은 자가면역 및 바이러스 질환,
● 암,
● 중독(카드뮴 중독, n-헥산, 살충제, 제초제의 흡입)과 관련된 신경 질환, 치료 (방사선 치료)와 관련된 신경 질환 또는 유전학적 질환(윌슨 질환),
● NO 및(또는) ROS의 과도한 생성 또는 기능 부전이 특징인 모든 병변.
이들 모든 병변에서, NO 또는 ROS가 연관되어 있음을 증명하는 실험적인 증 거가 있다(문헌 [J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362; Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; The Neuroscientist (1997) 3, 327-333] 참조).
더우기, 본 발명자들은 본원 발명 이전의 특허 (미국 특허 제5,081,148호; 동 제5,360,925호)에서 이미 NO 합성 억제제 및 그의 용도에 대해 기재하였으며, 보다 최근에는 산화방지 또는 안티라디큘라(antiradicular) 특성을 갖는 생성물과 이들 억제제의 배합에 대해 기재하였다 (PCT 특허 출원 제WO/09653호). 또한, 본 발명자들은 아직 공개되지 않은 출원에 아미딘의 다른 유도체 또는, 보다 최근에는, 아미노피리딘의 유도체에 대해 기재하였다. 아미딘 또는 아미노피리딘의 이들 유도체는 NO 합성 효소 억제제 및 ROS 억제제 특성을 둘다 갖는다.
본 발명의 주제는 아미딘의 신규 유도체, 그의 제법 및 그의 치료상 용도이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 상응하거나, 또는 하기 화학식 I의 화합물의 염에 관한 것이다:
Figure 112001006401590-pct00001
상기 식 중에서,
φ는 결합 또는 화학식 I에 이미 나타낸 2개의 쇄 이외에 수소 원자, 할로겐, OH기, 및 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 페닐렌 라디칼을 나타내고;
A는
Figure 112001006401590-pct00002
라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 시아노, 니트로 또는 NR6R7 라디칼을 나타내고,
R6 및 R7은 독립적으로, 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 또한 -COR8기를 나타내고,
R8은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 NR9R10을 나타내고,
R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고,
R11은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 -COR12 라디칼을 나타내고,
R12는 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내거나, 또는
Figure 112001006401590-pct00003
라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 시아노, 니트로 또는 NR6R7 라디칼을 나타내고,
R6 및 R7은 독립적으로, 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 또한 -COR8기를 나타내고,
R8은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 NR9R10을 나타내고,
R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
B는 -CH2-NO2, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, O, S, N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴, 및 특히 티오펜, 푸란, 피롤 또는 티아졸 라디칼을 나타내며, 여기서 아릴 라디칼은 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐 또는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는
B는 NR13R14 라디칼 (여기서 R13 및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 탄소원자 수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 시아노 또는 니트로 라디칼을 나타내거나, 또는 R13 및 R14는 질소 원자와 함께, -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S-로 구성된 군으로부터 선택되는 쇄 원소를 갖는 5 또는 6원 비방향족 헤테로사이클을 형성함)을 나타내고;
W는 존재하지 않거나, 또는 결합, 또는 O, S 또는 NR15 (여기서, R15은 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
X는 결합 또는 -(CH2)k-NR16- (여기서, k는 0 또는 1임), -O-, -S-, -CO-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -O-CO-, -CO-O-, -NR16-CO-O-, -NR16-CO-NR 17-라디칼을 나타내고;
Y는 결합 또는 -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n -, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-NR 18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n -, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(CH2 )m-Q-(CH2)n-라디칼 (여기서, Q는 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-옥시피페리딘 또는 4-아미노피페리딘 라디칼을 나타내고, m 및 n은 0 내지 6의 정수임)으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
R16, R17 및 R18은 독립적으로 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다.
탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬은 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 라디칼을 의미한다. 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알콕시는 상기 언급된 의미를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 마지막으로, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 A가
Figure 112001006401590-pct00004
라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고,
R11은 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내거나, 또는
Figure 112001006401590-pct00005
라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
B가 O, S, N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼, 및 특히 티오펜, 푸란, 피롤 또는 티아졸 라디칼을 나타내며, 여기서 아릴 라디칼은 탄소원자수 1 내지 6의 선 형 또는 분지형 알킬, 알케닐 또는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
W가 존재하지 않거나, 또는 결합, S 또는 NR15 (여기서, R15은 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
X가 결합 또는 -(CH2)k-NR16- (여기서, k는 0 또는 1임), -O-, -S-, -CO-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -O-CO-, -CO-O-, -NR16-CO-O-, -NR16-CO-NR 17-라디칼을 나타내고;
Y가 결합 또는 -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n -, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-NR 18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n -, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(CH2 )m-Q-(CH2)n-라디칼 (여기서, Q는 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-옥시피페리딘 또는 4-아미노피페리딘을 나타내고, m 및 n은 0 내지 6의 정수임)으로부터 선택되는 라디칼을 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 A가
Figure 112001006401590-pct00006
라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고,
R11은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타냄)을 나타내거나, 또는
Figure 112001006401590-pct00007
라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
B가 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐 또는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤 또는 티아졸 라디칼 중 하나를 나타내고;
W가 존재하지 않거나, 또는 결합, S 또는 NR15 (여기서, R15은 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
X가 결합 또는 -(CH2)k-NR16- (여기서, k는 0 또는 1임), -O-, -S-, -CO-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -O-CO-, -CO-O-, -NR16-CO-O-, -NR16-CO-NR 17-라디칼을 나타내고;
Y가 결합 또는 -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n -, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-NR 18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n -, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(CH2 )m-Q-(CH2)n-라디칼 (여기서, Q는 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-옥시피페리딘 또는 4-아미노피페리딘을 나타내고, m 및 n은 0 내지 6의 정수임)으로부터 선택되는 라디칼을 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염이다.
더더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 A가
Figure 112001006401590-pct00008
라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고,
R11은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
B가 티오펜 라디칼을 나타내고;
W가 존재하지 않거나, 또는 단일 결합 또는 S를 나타내고;
X가 결합 또는 -(CH2)k-NR16- (여기서, k는 0 또는 1임), -O-, -S-, -CO-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -O-CO-, -CO-O-, -NR16-CO-O-, -NR16-CO-NR 17-라디칼을 나타내고;
Y가 결합 또는 -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n -, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-NR 18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n -, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(CH2 )m-Q-(CH2)n-라디칼 (여기서, Q는 피페라진을 나타내고, m 및 n은 0 내지 6의 정수임)으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
R16, R17 및 R18이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염이다.
상당히 특별히 바람직한 것은 실시예에 기술된 하기 화합물들 또는 이들의 염이다:
-N-[4-(페닐아미노)페닐]-2-티오펜카르복스이미드아미드;
-4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠아세트아미드;
-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페녹시}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-아세트아미드;
-4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[2-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드;
-4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드;
-4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(4-메톡시페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드;
-2-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}-에틸[4-(페닐아미노)페닐]-카르바메이트;
-N-{2-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}에틸}-N'-[4-(페닐아미노)페닐]-우레아;
-4-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-1-피페라진-아세트아미드;
-1-{[(4-페닐아미노)페닐아미노]카르보닐}-4-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}-피페라진;
-4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아민;
-3-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠프로판아미드;
-4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(4-톨루이디노)페닐]부탄아미드;
-4-아닐리노페닐-4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-페닐)부타노에이트;
-4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(4-톨루이디노)페닐]부탄아미드;
-N'-{4-[4-(3-아닐리노페녹시)부틸]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드;
-N'-(9H-카르바졸-3-일)-2-티오펜카르복스이미드아미드;
-4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-(9H-카르바졸-3-일)부탄아미드;
-N'-[4-(10H-페노티아진-2-일옥시)페닐]-2-티오펜카르복스이미드아미드;
-N'-{4-[(10-메틸-10H-페노티아진-2-일)옥시]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드;
-4-[4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-(10H-페노티아진-3-일)부탄아미드;
-N'-(4-{4-[2-(10H-페노티아진-2-일옥시)에틸]-1-피페라지닐}페닐)-2-티오펜카르복스이미드아미드;
-4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[4-(4-톨루이디노)페닐]부탄아미드;
-3-아닐리노페닐 4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-페닐)부타노에이트;
-2-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(9H-카르바졸-4-일옥시)에틸]아세트아미드;
-N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페네틸)-2-아닐리노벤즈아미드;
-N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페네틸)-2-(2,3-디메틸아닐리노)벤즈아미드;
-N'-{4-[4-(2-아닐리노벤조일)-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드;
-N'-(4-{4-[2-(2,3-디메틸아닐리노)벤조일]-1-피페라지닐}페닐)-2-티오펜카르복스이미드아미드;
-4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-(4-페녹시페닐)부탄아미드;
-N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페네틸)-4-(4-히드록시페녹시)벤즈아미드;
-N-[2-(9H-카르바졸-4-일옥시)에틸]-2-티오펜카르복스이미드아미드;
-N-[3-(9H-카르바졸-4-일옥시)프로필]-2-티오펜카르복스이미드아미드;
-N-{4-[4-(10H-페노티아진-2-일옥시)부틸]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미 드;
-3-[(3-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-벤질)아미노]-N-(4-아닐리노페닐)프로판아미드;
-N'-(4-{2-[(10H-페노티아진-3-일메틸)아미노]에틸}페닐)-2-티오펜카르복스이미드아미드;
-N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페네틸)-2-메톡시-10H-페노티아진-1-카르복스아미드;
-N'-[4-(2-{[(2-메톡시-10H-페노티아진-1-일)메틸]아미노}에틸)페닐]-2-티오펜카르복스이미드아미드;
-N'-{4-[(10H-페노티아진-2-일옥시)메틸]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드.
예시된 화합물 중, 하기 화합물들 또는 이들의 염이 특히 바람직하다:
-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페녹시}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-아세트아미드;
-4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[2-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드;
-4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드;
-2-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}-에틸 [4-(페닐아미노)페닐]-카르바메이트;
-4-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-1-피페라진-아세트아미드;
-3-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠프로판아미드;
-4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(4-톨루이디노)페닐]부탄아미드;
-N'-{4-[4-(3-아닐리노페녹시)부틸]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드;
-4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-(9H-카르바졸-3-일)부탄아미드;
-N'-[4-(10H-페노티아진-2-일옥시)페닐]-2-티오펜카르복스이미드아미드;
-4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-(10H-페노티아진-3-일)부탄아미드;
-N'-(4-{4-[2-(10H-페노티아진-2-일옥시)에틸]-1-피페라지닐}페닐)-2-티오펜카르복스이미드아미드;
-4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-(4-페녹시페닐)부탄아미드;
-3-[(3-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-벤질)아미노]-N-(4-아닐리노페닐)프로판아미드;
-N'-(4-{2-[(10H-페노티아진-3-일메틸)아미노]에틸}페닐)-2-티오펜카르복스이미드아미드;
-N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페네틸)-2-메톡시-10H-페노티아진-1-카르복스아미드.
또한, 더욱 특별하게는 하기 화합물들 또는 이들의 염이 바람직하다:
-4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[2-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드;
-4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드;
-N'-[4-(10H-페노티아진-2-일옥시)페닐]-2-티오펜카르복스이미드아미드;
-4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-(10H-페노티아진-3-일)부탄아미드;
-3-[(3-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-벤질)아미노]-N-(4-아닐리노페닐)프로판아미드;
-N'-(4-{2-[(10H-페노티아진-3-일메틸)아미노]에틸}페닐)-2-티오펜카르복스이미드아미드.
일반적인 방법에서는, X가 결합 또는 -O-, -CH2-NR16-, -NR16-CO- 또는 -NR16-CO-O- 라디칼을 나타내고, Y가 -(CH2)m- 또는 -(CH2)m-NR18 -(CH2)n- 라디칼을 나타내는 화학식 I의 화합물이 바람직할 것이다.
특정 경우, 본 발명에 따른 화합물은 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있다. 그 결과, 본 발명에 따른 화합물은 2개의 가능한 거울상이성질형, 즉 "R" 및 "S" 배치를 가질 수 있다. 본 발명에는 라세미체 "RS" 혼합물을 포함하여, 2개의 거울상이성질형 및 이들 형태의 모든 조합물이 포함된다. 문제를 간단히하기 위한 노력으로 구조식에 특정 배치가 표시되어 있지 않은 경우, 2개의 거울상이성질체형 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 이해해야 한다.
또한, 본 발명은 신규 산업 생성물로서, 상기 화학식 I의 생성물의 제조에 유용한 화학식 IS의 합성 중간체에 관한 것이다.
A-X-Y-φ-T
상기 식 중에서,
A는
Figure 112001006401590-pct00009
라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 시아노, 니트로 또는 NR6R7 라디칼을 나타내고,
R6 및 R7은 독립적으로, 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 또한 -COR8기를 나타내고,
R8은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 NR9R10을 나타내고,
R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고,
R11은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 -COR12 라디칼을 나타내고,
R12는 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내거나, 또는
Figure 112001006401590-pct00010
라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 시아노, 니트로 또는 NR6R7 라디칼을 나타내고,
R6 및 R7은 독립적으로, 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 또한 -COR8기를 나타내고,
R8은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 NR9R10을 나타내고,
R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
W는 존재하지 않거나, 또는 결합, 또는 O, S 또는 NR15 (여기서, R15은 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
X는 결합 또는 -(CH2)k-NR16- (여기서, k는 0 또는 1임), -O-, -S-, -CO-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -O-CO-, -CO-O-, -NR16-CO-O- 또는 -NR16-CO-NR 17-라디칼을 나타내고;
Y는 결합 또는 -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n -, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-NR 18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n -, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(CH2 )m-Q-(CH2)n-라디칼 (여기서, Q는 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-옥시피페리딘 또는 4-아미노피페리딘을 나타내고, m 및 n은 0 내지 6의 정수임)으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
φ는 결합 또는 화학식 I에 이미 나타낸 2개의 쇄 이외에 수소 원자, 할로겐, OH기 및 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 페닐렌 라디칼을 나타내고;
T는 NO2 또는 NH2를 나타내고;
R16, R17 및 R18은 독립적으로 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다.
또한, 본 발명은 신규 산업 생성물로서, X가 -NR16-CO- 라디칼을 나타내고, Y가 -(CH2)m-NR18-(CH2)n- 라디칼을 나타내는 화학식 I의 생성물의 제조에 유용한 화학식 IS'의 합성 중간체에 관한 것이다.
Figure 112001006401590-pct00011
상기 식 중에서,
A는
Figure 112001006401590-pct00012
라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 시아노, 니트로 또는 NR6R7 라디칼을 나타내고,
R6 및 R7은 독립적으로, 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 또한 -COR8기를 나타내고,
R8은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 NR9R10을 나타내고,
R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고,
R11은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 또한 -COR12 라디칼을 나타내고,
R12는 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내거나, 또는
Figure 112001006401590-pct00013
라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 시아노, 니트로 또는 NR6R7 라디칼을 나타내고,
R6 및 R7은 독립적으로, 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 또한 -COR8기를 나타내고,
R8은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 NR9R10을 나타내고,
R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
W는 존재하지 않거나, 또는 결합, 또는 O, S 또는 NR15 (여기서, R15은 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타 내고;
π는 수소 원자 또는 카르바메이트형의 보호기를 나타내고;
R16, R17 및 R18은 독립적으로 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고;
m은 0 내지 6의 정수를 나타낸다.
또한, 본 발명의 주제는 약제로서 상기 언급된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 또한, 본 발명의 주제는 이들 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물, 신경원 NO 합성 효소 또는 유도가능한 NO 합성효소의 억제, 지질 과산화의 억제 또는 NO 합성 효소의 억제 및 지질 과산화 억제의 이중 기능의 제공을 위한 약제 제조에서 이들 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
제약상 허용가능한 염은 특히 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 이인산염 및 질산염과 같은 무기산의 부가염, 또는 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 숙신산염, 시트르산염, 락트산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 파모산염, 옥살산염 및 스테아르산염과 같은 유기산의 부가염을 의미한다. 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 염기로부터 형성된 염도 또한 사용할 수 있는 경우 본 발명의 범주 내에 든다. 제약상 허용가능한 염의 다른 예는 문헌 ["Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)]을 참고할 수 있다.
제약 조성물은 고체 형태, 예를 들어 분말, 과립, 정제, 캡슐, 리포좀 또는 좌약일 수 있다. 적합한 고체 담체는 예를 들어 인산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당류, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 밀랍일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 액체 형태, 예를 들어 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 시럽일 수 있다. 적합한 액체 담체는 예를 들어 물, 글리세롤 또는 글리콜과 같은 유기 용매 뿐만 아니라 다양한 비율로의 그의 수중 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따른 약제는 국소, 경구 또는 비경구 경로, 근육내 주사 등에 의해 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약제의 투여량에는 사용되는 활성 화합물의 형태에 따라 0.1 ㎎ 내지 10 g이 포함된다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제법:
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 따라 A, B, X, Y 및 φ가 상기 정의된 바와 같고, Gp가 예를 들어 t-부톡시카르보닐기와 같은 카르바메이트형의 보호기인 화학식 II의 중간체로부터 제조할 수 있다.
Figure 112001006401590-pct00014
화학식 II의 아닐린 유도체를 L이 분리기 (예를 들어, 알콕시, 알킬티오, 아르알킬티오, 술폰산, 할라이드, 아릴 알콜 또는 토실 라디칼)을 나타내는 화학식 III의 화합물과 함께 축합하여, 치환된 아미딘형의 화학식 I의 최종 화합물을 생성할 수 있다 (반응식 1과 비교). 예를 들어, B가 티오펜인 경우, 화학식 II의 유도체를 문헌 [Ann. Chim. (1962), 7, 303-337]의 방법에 따라 제조된 S-메틸티오펜 티오카르복스아미드 히드로요오다이드와 함께 축합할 수 있다. 축합은 알콜 (예를 들어 메탄올 또는 이소프로판올) 중에서, 임의로는 DMF 및(또는) 피리딘의 존재하에 바람직하게는 20 내지 100 ℃를 포함한 온도에서 일반적으로 수시간 내지 밤새도록 가열하여 수행할 수 있다.
B가 아민인 경우, 화학식 I의 최종 화합물은 구아니딘이다. 이는 예를 들어 화학식 II의 아민을 화학식 IV 또는 IV'의 유도체와 함께 축합함으로써 제조할 수 있다. L이 예를 들어 피라졸 고리를 나타내는 화학식 IV의 시약을 문헌 [J. Org. Chem. (1992) 57, 2497-2502]에 기재된 조건에 따라 화학식 II의 아민과 함께 축합 하고, L이 예를 들어 피라졸 고리이고, Gp가 tBuOCO기를 나타내거나 [Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392], 또는 L이 -N-SO2-CF3기이고, Gp가 tBuOCO기인 [J. Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805] 화학식 IV'의 시약도 화학식 II의 아민과 유사하게 축합시킨다. 최종 합성 단계 동안, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 강산의 존재하에서 구아니딘 관능기를 탈보호시킨다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 II의 중간체를 화학식 III의 중간체와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법에 관한 것이다.
A-X-Y-φ-NH2
Figure 112001006401590-pct00015
상기 식 중에서,
A, B, X, Y 및 φ는 상기 정의된 바와 같고,
L은 분리기, 예를 들어 알콕시, 알킬티오, 아르알킬티오, 술폰산, 할라이드, 아릴 알콜 또는 토실 라디칼을 나타낸다.
또한, 본 발명은 화학식 II의 중간체를
a) 화학식 IV의 중간체와 반응시키거나, 또는
b) 화학식 IV'의 중간체와 반응시키고,
화학식 IV'의 화합물과의 반응이 선택되는 경우, 이어서 강산, 예를 들어 트리플루오로아세트산의 존재하에서 가수분해를 수행하는 것을 특징으로 하는, B가 아민인 화학식 I의 생성물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 II>
A-X-Y-φ-NH2
Figure 112001006401590-pct00016
Figure 112001006401590-pct00017
상기 식 중에서,
A, B, X, Y 및 φ는 상기 정의된 바와 같고,
L은 분리기, 예를 들어 알콕시, 알킬티오, 아르알킬티오, 술폰산, 할라이드, 아릴 알콜 또는 토실 라디칼을 나타내고.
Gp는 카르바메이트형의 보호기, 예를 들어 t-부톡시카르보닐기를 나타낸다.
-X-Y-φ-가 직접 결합을 나타내는 경우:
-X-Y-φ-가 직접 결합을 나타내는 특정 경우, 화학식 II의 중간체는 "중간체 의 합성" 란에 기재된 화학식 X의 화합물, 즉, A-NH2와 동등하게 된다. 이러한 경우, A-NH2 아민을 앞서 기재된 바와 같이 화학식 III 또는 IV의 유도체와 함께 직접 축합할 수 있다.
화학식 II의 화합물의 제법:
하기 합성 반응식에 기재된 바와 같이, 보호기를 분리하거나 또는 니트라이드 또는 니트로형의 전구체를 환원시켜 화학식 II의 시판되지 않는 중간체를 얻었다.
아미노기의 탈보호:
A, X, Y 및 φ가 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 중간체는 예를 들어 프탈이미드 또는 2,5-디메틸피롤 형태인 보호된 아민 (N=Gp')를 포함하는 화합물인 화학식 V의 중간체로부터 제조할 수 있다 (반응식 2 참조). 프탈이미드의 경우, 에탄올 환류하에서 히드라진 수화물을 사용한 표준 방식으로 탈보호하고, 피롤의 경우, 히드록실아민 히드로클로라이드의 존재하에서 가열에 의해 탈보호하여, 최종적으로 화학식 II의 일차 아민을 생성한다.
Figure 112001006401590-pct00018
아지도 형태 전구체의 환원:
A, X, Y 및 φ가 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 합성 중간체는 예를 들어 Pd/C의 존재하 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 수소를 사용하여 화학식 II의 1급 아민으로 전환되는 아지드 유도체이다 (반응식 3 참조).
Figure 112001006401590-pct00019
니트로 형태 전구체의 환원:
A, X, Y 및 φ가 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 중간체 중 니트로 관능기의 환원은 Pd/C의 존재하 에탄올 중에서 촉매 수소화에 의해 수행하는 것이 일반적이나, 니트로기가 선택적으로 환원되는, 상기 조건에 민감한 분자의 경우에는, 예를 들어 SnCl2의 존재하에 소량의 에탄올과 함께 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매 중에서 생성물을 가열함으로써 [J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25(8), 839-842], 또한 Zn의 존재하에서 SnCl2을 사용하여 [Synthesis (1996), (9), 1076-1078], 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 NaBH4-BiCl3을 사용하여 [Synth. Com. (1995) 25 (23), 3799-3803], 또는 예를 들어 니트로카르바졸의 경우 첨가되는 히드라진 수화물과 함께 라니 Ni을 사용하여 [Monatshefte fuer Chemie, (1995), 126, 725-732; Pharmazie (1993) 48 (11), 817-820] 수행한다 (반응식 4 참조).
Figure 112001006401590-pct00020
화학식 V의 화합물의 제법:
A, R1, R2, R3, R4, R5, W, m 및 φ가 상기 정의된 바와 같고, X가 -O-이고, Y가 -(CH2)m-인 프탈이미드 형태의 보호된 아민을 함유하는 화학식 V의 중간체는 화학식 VIII의 히드록실화된 방향족 고리로부터 제조할 수 있다 (반응식 5 참조). 히드록시카르바졸의 특별한 경우, 화학식 VIII의 화합물은 문헌 [J. Chem. Soc. (1955), 3475-3477; J. Med. Chem. (1964) 7, 158-161]의 실험 방법에 따라 제조하고, 히드록시페노티아진의 경우의 실험 방법은 문헌 [J. Med. Chem. (1992) 35, 716]에 기재되어 있다. 화학식 VIII의 화합물은 예를 들어 NaH와 같은 염기의 존재하 DMF와 같은 용매 중에서 시판되는 할로게노알킬-프탈이미드와 축합시켜, 화학식 V의 중간체를 생성한다.
Figure 112001006401590-pct00021
화학식 VI의 화합물의 제법:
A, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, W, m 및 φ가 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 중간체는 아지도형의 유도체이다. 이는 화학식 VIII의 중간체로부터 두단계로 제조된다 (반응식 6 참조). 화학식 VIII의 화합물 중 OH 라디칼은 예를 들어 NaH 또는 NaOH와 같은 염기의 존재하에 디브로모알칸형의 디할로겐화된 유도체에 의해 알킬화되어 화학식 IX의 화합물로 생성된 후, DMF 중에서 아지드화 나트륨을 사용함으로써 치환되어 화학식 VI의 중간체로 생성될 수 있다.
Figure 112001006401590-pct00022
화학식 VII의 화합물의 제법:
A, X, Y 및 φ이 상기 정의된 바와 같고, 니트로 말단기를 갖는 화학식 VII의 화합물의 합성은 하기 합성 반응식에 예시되어 있다.
화학식 VII의 카르복스아미드의 합성:
A, Y, φ 및 R16이 상기 정의된 바와 같고, X가 -NR16-CO-를 나타내는 화학식 VII의 카르복스아미드는 화학식 X의 시판되는 아민을 화학식 XI의 시판되는 산과 함께 축합시킴으로써 제조한다 (반응식 7 참조). 카르복스아미드 결합은 THF, 디클로로메탄 또는 DMF 중에서 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) [J. Med. Chem. (1992), 35(23), 4464-4472] 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC 또는 WSCI)[John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)]와 같은 커플링제의 존재하에 표준 펩티드 합성 조건 [M. Bodanszky 및 A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)] 하에서 형성된다. 화학식 X의 시판되지 않는 아민의 합성 및 화학식 XI의 시판되지 않는 카르복시산의 합성은 중간체의 제법 란에 설명되어 있다.
Figure 112001006401590-pct00023
A, Y, Q, φ 및 R16이 상기 정의된 바와 같고, X가 -CO-NR16을 나타내는 화학식 VII의 카르복스아미드는 상기 언급된 표준 펩티드 합성 조건하에서 화학식 XII의 시판되는 산을 화학식 XIII의 시판되는 아민 또는 화학식 XIV의 아민과 축합시킴으로써 제조한다 (반응식 8 참조). 화학식 XII의 시판되지 않는 산 및 화학식 XIV의 아민의 합성은 중간체의 제법 란에 설명되어 있다.
Figure 112001006401590-pct00024
A, R18, m, n 및 φ가 상기 정의된 바와 같고, X가 -O-를 나타내고, Y가 -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-를 나타내는 반응식 9의 화학식 VII의 카르복스아미드는 화학 식 XI의 산 (반응식 7)을 화학식 II의 아민 (합성은 반응식 2 및 3에 설명되어 있음)과 표준 펩티드 축합함으로써 제조한다.
Figure 112001006401590-pct00025
화학식 VII의 아민의 합성:
A, R16, m 및 φ가 상기 정의된 바와 같고, X가 -NR16-이고, Y가 -(CH2) m-인 화학식 VII의 아민은 화학식 VII의 카르복스아미드로부터 제조한다 (반응식 10 참조). 카르복스아미드 관능기의 환원은 THF 중 과량 (5당량)의 디보란의 존재하에서 혼합물을 용매의 환류 온도로 가열함으로써 수행하여, 화학식 VII의 아민을 생성한다.
Figure 112001006401590-pct00026
화학식 VII의 카르바메이트의 합성:
A, m 및 φ가 상기 정의된 바와 같고, X가 -NR16-CO-O-이고, Y가 -(CH2)m-인 화학식 VII의 카르바메이트 유도체는 문헌 [Tetrahedron Lett. (1993) 34 (44), 7129-7132]에 기재된 방법에 따라 트리포스겐 및 염기, 예를 들어 N,N-디메틸아닐린의 존재하에, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 X의 아 민 (반응식 7)을 화학식 XV의 시판되는 알콜과 함께 축합하여 제조한다 (반응식 11 참조).
Figure 112001006401590-pct00027
화학식 VII의 우레아의 합성:
A, R17, m, Q 및 φ가 상기 정의된 바와 같고, X가 -NR16-CO-NR17-이고 Y가 -(CH2)m-이거나, 또는 X-Y가 -NR16-CO-Q- (질소 헤테로사이클의 경우)인 화학식 VII의 우레아는 트리포스겐 및 3급 아민, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재하, 디클로로메탄과 같은 중성 용매 중에서 화학식 X의 일급 아민 (반응식 7) 및 화학식 XIII 또는 XIV의 아민 (반응식 8)로부터 제조한다 [J. Org. Chem. (1994), 59(7), 1937-1938](반응식 12 참조).
Figure 112001006401590-pct00028
화학식 VII의 에스테르의 합성:
A, m 및 φ가 상기 정의된 바와 같고, X가 -O-CO- 또는 -CO-O-이고, Y가 -(CH2)m-인 화학식 VII의 카르복시산 에스테르는, 예를 들어 카르보닐디이미다졸 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링제의 존재하에, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 VIII의 알콜 (반응식 5) 및 화학식 XI의 카르복시산 (반응식 7) 또는 화학식 XII의 산 (반응식 8) 및 화학식 XV의 알콜 (반응식 11)로부터 일단계로 제조한다.
Figure 112001006401590-pct00029
화학식 VII의 에테르의 합성:
A, m 및 φ가 상기 정의된 바와 같고, X가 -O-이고, Y가 -(CH2)m-인 화학식 VII의 에테르는 문헌 [Mitsunobu, Synthesis (1981), 1]의 표준 조건하, 예를 들어 디에틸아조디카르복실레이트 및 트리부틸포스핀의 존재하에, 예를 들어 THF와 같은 용매 중에서 화학식 VIII의 방향족 알콜 (반응식 5)를 화학식 XV의 알콜 (반응식 11)과 축합함으로써 일단계로 제조한다 (반응식 14 참조).
Figure 112001006401590-pct00030
또한, A 및 n이 상기 정의된 바와 같고, X가 -O-이고, Y가 결합이고, φ가 페닐렌인 경우, 화학식 VII의 에테르는, 예를 들어 K2CO3와 같은 염기의 존재하, 예를 들어 THF 또는 DMF와 같은 극성 용매 중, 20 내지 140 ℃의 반응 온도에서 화학식 VIII의 방향족 알콜 (반응식 5)을 화학식 XVI의 할로겐화 유도체 (여기서, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)과 함께 축합함으로써 일단계로 제조할 수 있다 (반응식 15 참조).
Figure 112001006401590-pct00031
또한, A, φ, Q 및 m이 상기 정의된 바와 같고, X가 -O-이고, Y가 -(CH2)m-Q-(CH2)n-인 화학식 VII의 에테르는, 예를 들어 K2CO3와 같은 염기의 존재하, 예를 들어 CH2Cl2과 같은 불활성 용매 중, 40 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 화학식 VIII의 방향족 알콜 (반응식 5)를 화학식 XVII의 할로겐화 유도체 (여기서, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)과 함께 축합하여 제조할 수 있다 (반응식 16 참조). 화학식 XVII의 화합물의 합성은 중간체의 제조 란에 설명되어 있다.
Figure 112001006401590-pct00032
환원 아미노화에 의한 화학식 VII의 아민의 합성:
A, φ, R16, R18, m 및 n이 상기 정의된 바와 같고, X가 -NR16-CO-이고, Y가 -(CH2)m-NR18-(CH2)n-인 화학식 VII의 아민은 환원 매질 중에서 화학식 XIX의 알데히드를 화학식 XVIII의 아민과 함께 축합함으로써 제조한다 (반응식 17 참조). 반응은 미리 활성화한 4Å 분말상 분자체의 존재하에, 및 예를 들어 NaBH4 또는 NaBH3CN과 같은 환원제의 존재하에, 예를 들어 메탄올과 같은 알콜 용매 중에서 수행한다. 화학식 XVIII의 시판되지 않는 아민의 합성은 중간체의 합성 란에 설명되어 있다.
Figure 112001006401590-pct00033
유사한 방식으로, A, Y, φ 및 R16이 상기 정의된 바와 같고, X가 -CH2-NR16-인 화학식 VII의 아민은 상기 언급된 조건하에서 환원 매질 중에서 화학식 XX의 알 데히드를 화학식 XIII의 아민 (반응식 8)과 함께 축합하여 제조한다 (반응식 18 참조). 화학식 XX의 시판되지 않는 알데히드의 제조는 중간체의 제조 란에 설명되어 있다.
Figure 112001006401590-pct00034
화학식 VII의 화합물 중 A 라디칼의 변형:
A, X, Y, φ, R1, R2, R3, R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 중간체는 A 라디칼에서, 특히 상기 정의된 바와 같은 R11-Hal 시약을 사용하여 알킬화될 수 있는 질소 원자에서, 및 특히 예를 들어 NaH와 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 THF와 같은 불활성 용매 중에서 요오드화 메틸을 사용하여 화학 변형시킬 수 있다 (반응식 19 참조).
Figure 112001006401590-pct00035
상이한 합성 중간체의 제법:
중간체 X의 합성:
A가 디페닐아민 (W는 존재하지 않음)인 화학식 X의 중간체는 니트로디페닐아 민 중간체의 환원을 통해 작용하는 문헌 [Synthesis (1990) 430; Indian J. Chem. (1981) 20B, 611-613; J. Med. Chem. (1975) 18(4), 386-391]에 기재된 방법을 사용하여 얻을 수 있다. 화학식 X의 아미노디페닐아민을 얻기 위해, Pd/C의 촉매량의 존재하에서 수소화에 의한 표준 방식으로 니트로 관능기의 환원을 수행한다.
A가 카르바졸 유도체인 경우 (이때, W는 직접 결합을 나타냄), 화학식 X의 아미노카르바졸의 제조 방법은 니트로카르바졸 중간체의 합성을 통해 수행한다. 이 방법은 문헌 [Pharmazie (1993) 48(11), 817-820; Synth. Commun. (1994) 24(1), 1-10; J. Org. Chem. (1980) 45, 1493-1496; J. Org. Chem. (1964) 29(8), 2474-2476; Org. Prep. Proced. Int. (1981) 13(6), 419-421 또는 J. Org. Chem. (1963) 28, 884]에 기재되어 있다. 이 경우, 니트로카르바졸 중간체의 니트로 관능기의 환원은 라니 니켈의 존재하에서 히드라진 수화물을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
A가 페노티아진 유도체 (W는 황 원자를 나타냄)인 화학식 X의 중간체는 니트로페노티아진 유도체의 합성을 통해 수행하는 문헌에 기재된 방법에 따라 얻을 수 있다. 특히, 3-니트로페노티아진은 문헌 [J. Org. Chem. (1972) 37, 2691]에 기재되어 있다. 화학식 X의 아미노페노티아진을 얻기 위한 니트로 관능기의 환원은 에탄올과 같은 용매 중 Pd/C의 촉매량의 존재하에서 수소화에 의해 표준 방식으로 수행한다.
중간체 XI의 합성:
화학식 XI의 시판되지 않는 산의 합성은 반응식 7.1 및 7.2에 기재되어 있 다.
Q, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Y가 -(CH2)m-Q-(CH2)n-이고, φ가 페닐렌 라디칼인 특별한 경우, 화학식 XI의 카르복시산은 화학식 XIV의 헤테로시클릭 아민 (반응식 8), 예를 들어 4-니트로페닐피페라진, 및 예를 들어 에틸 브로모아세테이트와 같은 화학식 XI.1의 할로게노에스테르로부터 두 단계로 제조한다 (반응식 7.1 참조). 축합은 예를 들어 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 20 ℃에서 수행하여, 화학식 IX.2의 중간체를 생성한다. 20 ℃에서 LiOH에 의한 비누화에 의해 화학식 XI의 카르복시산이 생성된다.
m 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Y가 -(CH2)m-O-(CH2)n-이고, φ가 페닐렌 라디칼인 경우, 화학식 XI의 카르복시산의 합성은 예를 들어 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하, 예를 들어 THF 또는 DMF와 같은 극성 용매의 환류 온도에서 화학식 XI.3의 알콜 상에 화학식 XI.1의 할로겐화된 유도체를 축합하여 수행한다 (반응식 7.1 참조). 그 다음, 화학식 XI.4의 중간체의 에스테르 관능기의 탈보호는 t-부틸 에스테르의 경우 강산 또는 염기의 존재하에서 표준 방식으로 수행한다.
Figure 112001006401590-pct00036
m이 상기 정의된 바와 같고, Y가 -(CH2)m-이고, φ가 치환된 페닐렌기인 화학식 XI의 카르복시산은 화학식 XI.3의 시판되는 알콜로부터 3 단계로 제조한다 (반응식 7.2 참조). 알콜의 활성화는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 메탄 술포닐 클로라이드 (MsCl)을 사용하여 표준 방식으로 수행하여, 화학식 XI.4의 중간체를 생성한다. 그 다음, DMF 중에서 메실레이트를 시안화 나트륨으로 대체하여, 화학식 XI.5의 중간체를 생성한다. 그 다음, 에탄올과 농 HCl의 혼합물 중에서 가열함으로써 니트릴 관능기를 가수분해하여, 화학식 XI의 산을 생성한다.
Figure 112001006401590-pct00037
중간체 XII의 합성:
화학식 XII의 페노티아진의 카르복시산 유도체의 합성은 문헌 [J. Med. Chem. (1992) 35(4), 716-724]에 기재되어 있다.
중간체 (XIV)의 합성:
Q가 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-아미노피페리딘을 나타내는 상기 정의된 화학식 XIV의 시판되지 않는 아민은 상응하는 시판되는 디아민으로부터 3단계로 합성된다. 디아민은 할로게노니트로벤젠, 특히 4-플루오로니트로벤젠과 친핵 치환에 의해 반응하기 전에 카르바메이트의 형태로서 선택적으로 단독-보호된다 [Synthesis (1984), (12), 1032-1033; Synth. Commun. (1990), 20, (16), 2559-2564]. 미리 보호된 아민은 문헌 [T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991]에 기재된 방법에 따라 마지막 단계에서 방출되어, 화학식 XIV의 중간체를 생성한다.
중간체 XVII의 합성:
상기 정의된 화학식 XVII의 할로겐화된 유도체는 화학식 XIII 또는 XIV의 아민 (반응식 8) 및 화학식 XVII.1의 시판되는 할로겐화된 유도체로부터 2단계로 얻을 수 있다 (반응식 16.1 참조). 화학식 XVII.2 또는 XVII.3의 중간체를 생성하기 위한 축합은 예를 들어 K2CO3와 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 불활성 용매 중에서 표준 방식으로 수행한다. 그 다음, 알콜 관능기는 예를 들어 트리페닐포스핀의 존재하에서 사브롬화 탄소를 사용하여 할로겐화된 유도체의 형태로 활성화되어, 화학식 XVII의 중간체가 생성된다.
Figure 112001006401590-pct00038
중간체 XVIII의 합성:
A, R16, R18 및 m이 상기 정의된 바와 같은 상기 정의된 화학식 XVIII의 아민은 표준 펩티드 합성 조건 ("카르복스아미드의 합성" 란 참조) 하에서 화학식 X의 아민 (반응식 7)을 화학식 XVIII.1의 보호된 아미노산 (Gp는 보호기)와 축합하여 제조한다 (반응식 17.1 참조). 그 다음, 화학식 XVIII.2의 화합물의 아민의 탈보호는 문헌 [T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)]에 기재된 조건에 따라 표 준 방식으로 수행한다.
Figure 112001006401590-pct00039
중간체 XX의 합성:
상기 정의된 화학식 XX의 페노티아진의 알데히드의 합성은 문헌 [J. Chem. Soc. (1951), 1834; Bull. Soc. Chim. Fr. (1969), 1769]에 기재되어 있다.
달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당 업자에게 통상적으로 이해되는 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 본 명세서에 언급된 모든 문헌, 특허 출원, 특허 및 기타 문헌은 참고로 인용된다.
하기 실시예는 상기 방법을 설명하기 위해 제시되는 것이고, 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
<실시예 1: N-[4-(페닐아미노)페닐]-2-티오펜-카르복스이미드아미드 히드로요오다이드: 1 >
이소프로판올 15 ml 중의 4-아미노디페닐아민 0.92 g (5 mmol) 및 S-메틸-2- 티오펜 티오카르복스이미드 히드로요오다이드 2.85 g (10 mmol)을 아르곤 분위기 하에 50 ml 들이 플라스크에서 함께 혼합하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 부분씩 증발시키고, 수득한 고체를 여과하고, 이소프로판올과 에틸 에테르로 수회 연속 세척하였다. 황색 분말을 98%의 수율로 수득하였다. 융점: 216.3 내지 216.8℃.
Figure 112001006401590-pct00040
<실시예 2: 4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠아세트아미드 히드로클로라이드: 2 >
2.1) 4-니트로-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠아세트아미드
100 ml 들이 플라스크에서 THF 40 ml 중의 4-아미노디페닐아민 1.84 g (10 mmol), 4-니트로페닐아세트산 1.81 g (10 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 1.48 g (11 mmol)을 연속 용해시켰다. 다음, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 2.27 g (11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 진탕하였다. 디시클로헥실우레아 (DCU)의 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고 에틸 아세테이트 100 ml로 세정하였다. 다음, 여액을 Na2CO3 포화 용액 50 ml, 물 50 ml, HCl 몰용액 50 ml 및 마지막으로 염수 50 ml (2회)로 연속 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/1) 상에서 급속 정제하였다. 가장 순수한 분획을 수집 하고, 진공하에 증발시켜 갈색 분말을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112001006401590-pct00041
2.2) 4-아미노-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠아세트아미드
에틸 아세테이트/에탄올 (1/1) 혼합물 40 ml 중의 중간체 2.1 (0.54 g, 1.54 mmol) 용액뿐 아니라 10% Pd/C 0.1 g을 자석 교반기가 구비된 스테인리스 스틸 오토클레이브에 넣었다. 반응 혼합물을 수소 압력 (1.5 bar) 하에 20℃에서 1시간 30분 동안 진탕하였다. 다음, Pd/C를 여과를 통해 제거하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 증발 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 = 4/6) 상에서 정제하고, 순수한 분획들을 수집하고, 진공하에 농축하였다. 백색 분말을 90% 수율로 수득하였다. 융점: 162 내지 163℃.
Figure 112001006401590-pct00042
2.3) 4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠아세트아미드 히드로클로라이드: 2
이소프로판올 15 ml 중의 중간체 2.2 0.44 g (1.39 mmol) 및 S-메틸-2-티오펜 티오카르복스이미드 히드로요오다이드 0.47 g (1.67 mmol)을 50 ml 들이 플라스크에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 20분 동안 진탕하였다. 진공하에 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 1N 소다 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물 100 ml에 녹였다. 경사분리한 후, 유기 상을 물 50 ml에 이어서 염수 50 ml로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용출액: 에틸 아세테이트) 상에서 정제하였다. 순수한 분획들을 수집하고, 진공하에 농축하였다. 백색 분말을 25% 수율로 수득하였다. 다음, 이 화합물을 메탄올에 용해시키고, 에틸 에테르 (1 ml) 중의 1N HCl 용액을 첨가하여 염화하였다. 20℃에서 1시간 동안 진탕한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 연황색 분말을 수득하였다. 융점: 생성물이 발포체로 되었다.
Figure 112001006401590-pct00043
<실시예 3: {4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페녹시}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-아세트아미드 히드로요오다이드: 3 >
3.1) 테르티오부틸 4-니트로페녹시아세테이트
파라니트로페놀 3 g (21.6 mmol), 탄산칼륨 8.94 g (64.8 mmol) 및 테르티오부틸 브로모아세테이트 8.42 g (43.2 mmol)를 질소 분위기 하에 THF 100 ml을 함유한 250 ml 들이 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 진탕하였다. 고체를 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ml에 녹이고, 물 50 ml 및 염수 50 ml로 연속 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 = 1/8) 상에서 순수한 분획을 정제하고 진공하에 농축한 후, 백색 분말을 50% 수율로 수득하였다. 융점: 81 내지 83℃.
Figure 112001006401590-pct00044
3.2) 4-니트로페녹시아세트산
중간체 3.1 2.58 g (10.2 mmol)을 질소 분위기 하에 100 ml 들이 플라스크에서 디클로로메탄 45 ml에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 7.85 ml (102 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 반 동안 진탕하였다. 다음, 용액을 감압하에 농축하였다. 증발 잔류물을 에틸 아세테이트 30 ml에 녹이고, 물 20 ml로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 황색 고체를 89% 수율로 수득하였다. 수득한 생성물은 다음 단계에 바로 사용할 만큼 충분히 순수하였다. 융점: 190 내지 192℃.
Figure 112001006401590-pct00045
3.3) (4-니트로페녹시)-N-[(4-페닐아미노)페닐]아세트아미드
4-아미노디페닐아민 1.65 g (8.98 mmol), 중간체 3.2 1.77 g (8.98 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 1.27 g (9.42 mmol)을 질소 분위기 하에 100 ml 들이 플라스크에서 THF 40 ml에 용해시켰다. 모두 용해되었을 때, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 1.94 g (9.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 진탕하였다. 형성된 디시클로헥실우레아 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 진공하에 증발시키고, 증발 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹인 후, 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고 동일한 용매를 이용하여 세정하였다. 녹색 고체를 65% 수율로 수득하였다. 수득한 생성물은 다음 단계에 바로 사용할 만큼 충분히 순수하였다. 융점: 192 내지 195℃.
Figure 112001006401590-pct00046
3.4) (4-아미노페녹시)-N-[(4-페닐아미노)페닐]아세트아미드
중간체 3.3 1 g (2.75 mmol)을 용매 혼합물 (에탄올/디클로로메탄/THF = 1:1:1) 200 ml에 용해시키고, 10% 탄소 상의 팔라듐 0.1 g을 300 ml 들이 오토클레이브에 넣었다. 혼합물을 1.5 bar의 수소 압력 하에 방치하고, 15분 동안 주위 온도에서 진탕하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 농축하여, 분홍빛 베이지색 고체를 71% 수율로 수득하였다. 융점: 146 내지 148℃.
Figure 112001006401590-pct00047
3.5) [4-{[이미노(2-티에닐)메틸]아미노}페녹시]-N-[(4-페닐아미노)페닐]아세트아미드 히드로요오다이드: 3
이소프로판올 20 ml 중의 S-메틸-2-티오펜 티오카르복스이미드 히드로요오다이드 0.25 g (0.9 mmol)의 존재하에 중간체 3.4 0.3 g (0.9 mmol)의 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득한 고체를 에틸 에테 르로 세정하였다. 황색 분말을 78% 수율로 수득하였다. 융점: 163 내지 166℃.
Figure 112001006401590-pct00048
<실시예 4: 4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[2-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드: 4 >
이용한 실험 방법은 실시예 2에 기재된 방법과 동일하다. 생성물을 유리 염기 (백색 고체) 형태로 수득하였다. 융점: 164 내지 167℃.
Figure 112001006401590-pct00049
<실시예 5: 4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드 히드로클로라이드: 5 >
이용한 실험 방법은 실시예 2에 기재된 방법과 동일하다. 히드로클로라이드를 연어빛-분홍색 분말 형태로 수득하였다. 융점: 167 내지 170℃.
Figure 112001006401590-pct00050
<실시예 6: 4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(4-메톡시페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드 히드로클로라이드: 6 >
4-아미노-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠아세트아미드 대신에 중간체 6.2를 사용하여 중간체 2.3에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 베이지색 분말을 65% 수율로 수득하였다. 융점: 200 내지 202℃.
Figure 112001006401590-pct00051
<실시예 7: 2-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}-에틸: [4-(페닐아미노)페닐]-카르바메이트 히드로클로라이드: 7 >
7.1) 2-(4-니트로페닐)-에틸 [4-(페닐아미노)페닐]-카르바메이트
트리포스겐 1.18 g (3.9 mmol)을 아르곤 하에 250 ml 들이 플라스크에서 디클로로메탄 15 ml에 용해시켰다. 전동 주사기를 이용하여, 디클로로메탄 40 ml 중의 4-니트로페닐에탄올 2 g (12 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 1.7 ml (13 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 수분 동안 진탕한 후, 디클로로메탄 40 ml 중의 4-아미노디페닐아민 2.2 g (12 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 1.7 ml (13 mmol)의 용액을 한번에 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 진탕한 후, 플라스크의 내용물을 물 100 ml에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄 100 ml로 희석하고 진탕하였다. 유기 상을 경사분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 증발시켰다. 수득한 고체를 에틸 에테르에 녹이고, 분쇄하고 여과하였다. 건조시킨 후, 녹색 분말을 22% 수율로 수득하였다. 융점: 146.4 내지 148℃.
Figure 112001006401590-pct00052
7.2) 2-(4-아미노페닐)-에틸 [4-(페닐아미노)페닐]-카르바메이트
4-니트로-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠아세트아미드 대신에 중간체 7.1을 사용하여 중간체 2.2에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 백색 고체를 48% 수율로 수득하였다. 융점: 140 내지 140.5℃.
Figure 112001006401590-pct00053
7.3) 2-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}-에틸[4-(페닐아미노)페닐]-카르바메이트 히드로클로라이드: 7
4-아미노-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠아세트아미드 대신에 중간체 7.2를 사용하여 중간체 2.3에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 백색 고체를 34% 수율로 수득하였다. 융점: 153 내지 159℃.
Figure 112001006401590-pct00054
<실시예 8: N-{2-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}에틸}-N'-[4-(페닐아미노)페닐]-우레아 히드로클로라이드: 8 >
8.1) N-[2-(4-니트로페닐)-에틸]-N'-[4-(페닐아미노)페닐]-우레아
트리포스겐 0.5 g (1.7 mmol)을 아르곤 하에 100 ml 들이 플라스크에서 디클 로로메탄 8 ml에 용해시켰다. 전동 주사기를 이용하여, 디클로로메탄 15 ml 중의 4-아미노디페닐아민 0.92 g (5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 1.44 ml (8.2 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 5분 후, 첨가를 마쳤다. 4-니트로페네틸아민 히드로클로라이드 1.01 g (5 mmol)에 이어서 디클로로메탄 10 ml 중의 디이소프로필에틸아민 1.44 ml (8.2 mmol)의 용액을 한번에 첨가하였다. 20℃에서 2시간 동안 진탕한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 50 ml 및 물 20 ml로 희석하였다. 유기 상을 경사분리하고, 물 20 ml로 재세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 유기 용액을 진공하에 부분 농축하였다. 형성된 침전물을 여과를 통해 수집하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 황색 고체를 40% 수율로 수득하였다. 융점: 204 내지 205℃.
Figure 112001006401590-pct00055
8.2) N-[2-(4-아미노페닐)-에틸]-N'-[4-(페닐아미노)페닐]-우레아
THF/에탄올의 3/1 혼합물 40 ml 중의 중간체 8.1 (0.68 g, 1.81 mmol)의 용액뿐 아니라, 10% Pd/C 0.1 g을 자석 교반기가 구비된 스테인리스 스틸 오토클레이브에 넣었다. 반응 혼합물을 수소 압력 (1.5 bar) 하에 20℃에서 1시간 동안 진탕하였다. 다음, Pd/C를 여과를 통해 제거하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 연속 세척하였다. 베이지색 분말 을 61% 수율로 수득하였다. 융점 ＞ 260℃.
Figure 112001006401590-pct00056
8.3) N-{2-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}에틸}-N'-[4-(페닐아미노)페닐]-우레아 히드로클로라이드: 8
중간체 8.2 0.38 g (1.10 mmol) 및 S-메틸-2-티오펜 티오카르복스이미드 히드로요오다이드 0.34 g (1.21 mmol)을 50 ml 들이 플라스크에서 이소프로판올 20 ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 진탕하였다. 용매를 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 Na2CO3 포화 용액과 에틸 아세테이트의 1/1 혼합물 50 ml에 녹였다. 반응 매질을 강력 진탕하고, 수분이 지난 후 침전물이 형성되었다. 이를 수집하고, 여과하고 에틸 아세테이트 및 물로 연속 세정하였다. 건조시킨 후, 침전물을 실리카 겔 컬럼 (용출액: THF) 상에서 정제하였다. 순수한 분획들을 수집하고, 진공하에 농축하였다. 수득한 고체 (300 mg)을 THF 80 ml에 재용해시키고, 여기에 에틸 에테르 중의 1N HCl 용액 2 ml을 첨가하였다. 형성된 히드로클로라이드가 침전되었고, 이를 여과하고, THF에 이어서 에틸 에테르로 세정하여, 밝은 회색 분말을 수득하였다. 융점: 생성물이 발포체로 되었다.
Figure 112001006401590-pct00057
<실시예 9: 4-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-1-피페라진 아세트아미드 히드로클로라이드: 9 >
9.1) 에틸 4-(니트로페닐)-1-피페라진 아세테이트
1-(4-니트로페닐피페라진) 3 g (14.5 mmol) 및 브로모에틸 아세테이트 1.8 ml (15.9 mmol)을 100 ml 들이 플라스크에서 디클로로메탄 60 ml에 용해시켰다. 트리에틸아민 2.42 ml (17.4 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 진탕하였다. 다음, 용액을 물 100 ml에 붓고, 디클로로메탄 100 ml로 추출하였다. 경사분리한 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 수득한 고체를 에틸 에테르에 녹이고, 분쇄하고 여과하였다. 황색 분말을 89% 수율로 수득하였다. 융점: 122.1 내지 122.5℃.
Figure 112001006401590-pct00058
9.2) 4-(니트로페닐)-1-피페라진 아세트산
20℃에서 LiOH 1M 수용액 32.4 ml을 THF 80 ml 용액 중의 중간체 9.1 3.8 g (13 mmol) 용액을 함유한 플라스크에 적가하였다. 1시간 동안 진탕한 후, 반응 혼합물을 2N 염산 용액을 이용하여 pH 5로 산성화시켰다. 수득한 침전물을 여과하고 최소량의 THF와 물로 세정하였다. 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112001006401590-pct00059
9.3) 4-(4-니트로페닐)-N-[4-(페닐아미노)페닐]-1-피페라진 아세트아미드
4-니트로페닐아세트산 대신에 중간체 9.2를 사용하여 중간체 2.1에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 황색 고체를 84% 수율로 수득하였다. 융점: 212 내지 213℃.
Figure 112001006401590-pct00060
9.4) 4-(4-아미노페닐)-N-[4-(페닐아미노)페닐]-1-피페라진 아세트아미드
4-니트로-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠아세트아미드 대신에 중간체 9.3을 사용하여 중간체 2.2에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 갈색 오일을 71% 수율로 수득하였다.
Figure 112001006401590-pct00061
9.5) 4-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-1-피페라진 아세트아미드 히드로클로라이드: 9
4-아미노-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠아세트아미드 대신에 중간체 9.4를 사용하여 중간체 2.3에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 황색 고체를 30% 수율로 수득하였다. 융점: 230 내지 240℃.
Figure 112001006401590-pct00062
<실시예 10: 1-{[(4-페닐아미노)페닐아미노]카르보닐}-4-{4-{[2-티에닐(이미노)메 틸]아미노}페닐}-피페라진 히드로클로라이드: 10 >
이용된 실험 방법은 실시예 8에 기재한 방법과 동일하다. 메탄올을 THF로 교체한 것을 제외하고는 화합물 2 와 동일한 조건하에 생성물을 염화하였다. 황색 분말을 수득하였다. 융점: 239 내지 240℃.
Figure 112001006401590-pct00063
<실시예 11: 4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아민 히드로클로라이드: 11 >
11.1) 4-니트로-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아민
4-니트로-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드 (중간체 2.1과 동일한 조건하에 수득함) 1.12 g (3 mmol)을 아르곤 분위기 하에 250 ml 들이 삼구 플라스크에서 무수 THF 50 ml에 용해시켰다. 용액을 빙욕을 이용하여 냉각시킨 후, 디보란/THF 용액 15 ml (15 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 온도를 20℃로 되돌린 후, HCl 용액 (6N) 25 ml을 천천히 적가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 녹였다. 다음, 용액을 빙욕을 이용하여 냉각시킨 후, 20% 소다 용액을 염기성 pH에 도달할 때까지 첨가하였다. 생성물을 에틸 에테르 50 ml로 2회 추출하고, 유기 용액을 염수 50 ml로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공하에 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용출액: 헵탄/AcOEt = 1/1) 상에서 정제하였다. 순수한 분획들을 수집하고 진공하에 증발시켜, 갈색 오일을 28% 수율로 수득하였다.
Figure 112001006401590-pct00064
11.2) 4-아미노-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아민
4-니트로-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠아세트아미드 대신에 중간체 11.1을 사용하여 중간체 2.2에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 갈색 오일을 36% 수율로 수득하였다.
Figure 112001006401590-pct00065
11.3) 4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아민 히드로클로라이드: 11
중간체 11.2 0.10 g (0.3 mmol) 및 S-메틸-2-티오펜 티오카르복스이미드 히드로요오다이드 0.11 g (0.37 mmol)을 50 ml 들이 플라스크에서 피리딘 0.05 ml (0.6 mmol)이 첨가된 이소프로판올 5 ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 23℃에서 20시간 동안 진탕하였다. 용매를 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 NaHCO3 포화 용액 및 디클로로메탄의 1/1 혼합물 25 ml에 녹였다. 경사분리한 후, 유기 상을 염수 25 ml로 2회 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용출액: 디클로로메탄 ＋ 5% 에탄올) 상에서 정제하였다. 순수한 분획들을 수집하고, 진공하에 농축하였다. 분홍색 분말을 수득하였고, 에틸 에테르 (1 ml) 중의 1N HCl 용액을 아세톤 중의 염기 용액에 첨가함으로써 이를 염화하였다. 20℃에서 1시간 동안 진탕한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 분말을 아세톤 20 ml 및 에틸 에테르 20 ml로 연속 세척하였다. 융점: 165 내지 166℃.
Figure 112001006401590-pct00066
<실시예 12: 3-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠프로판아미드 히드로클로라이드: 12 >
12.1) 3-니트로페닐에탄올 메실레이트
디클로로메탄 20 ml로 희석된 메탄 술포닐 클로라이드 4.63 ml (59.8 mmol) 용액을 디클로로메탄 120 ml 중의 3-니트로페닐에탄올 10 g (59.8 mmol) 및 트리에틸아민 8.31 ml (59.8 mmol)의 용액에 적가하고, 빙욕을 이용하여 냉각시켰다. 0℃에서 1시간 동안 및 20℃에서 2시간 동안 진탕하였다. 다음, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 125 ml 및 물 100 ml에 녹였다. 진탕하고 경사분리한 후, 유기 상을 물 100 ml 및 염수 100 ml로 연속 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 증발 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 = 6/4) 상에서 정제하고, 순 수한 분획들을 수집하고 증발시켜, 황색 오일을 71% 수율로 수득하였다.
Figure 112001006401590-pct00067
12.2) 3-니트로벤젠-프로판니트릴
NaCN 0.49 g (10 mmol)을 아르곤 분위기 하에 무수 DMF 20 ml 중의 중간체 12.1 1.22 g (5 mmol) 용액을 함유한 100 ml 들이 플라스크에 한번에 넣었다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 온도를 20℃로 되돌린 후, 물 100 ml에 부었다. 용액을 에틸 아세테이트 50 ml로 5회 추출하고, 유기 상을 수집하고, 물 100 ml 및 염수 100 ml로 연속 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 유기 용액을 진공하에 농축하고, 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 = 7/3) 상에서 정제하였다. 순수한 분획들을 수집하고, 진공하에 농축하여, 밝은 황색 분말을 78% 수율로 수득하였다. 융점: 86 내지 88℃.
Figure 112001006401590-pct00068
12.3) 3-니트로벤젠 프로판산
10% HCl 수용액 100 ml 및 에탄올 100 ml 중의 중간체 12.2 2.33 g (19.2 mmol) 용액을 72시간 동안 환류시켰다. 온도를 20℃로 되돌린 후, 반응 혼합물을 진공하에 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml에 녹이고, 물 100 ml (3회) 및 염수 50 ml로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 유기 용액을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 증발 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 = 95/5 내지 80/20) 상에서 정제하였다. 밝은 황색 분말을 21% 수율로 수득하였다. 융점: 107 내지 109℃.
Figure 112001006401590-pct00069
12.4) 3-니트로-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠프로판아미드
4-니트로페닐아세트산 대신에 중간체 12.3을 사용하여 중간체 2.1에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 갈색 분말을 70% 수율로 수득하였다. 융점: 130 내지 132℃.
Figure 112001006401590-pct00070
12.5) 3-아미노-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠프로판아미드
4-니트로-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠아세트아미드 대신에 중간체 12.4를 사용하여 중간체 2.2에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 백색 분말을 64% 수율로 수득하였다. 융점: 164 내지 166℃.
Figure 112001006401590-pct00071
12.6) 3-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠프로판아미드 히드로클로라이드: 12
4-아미노-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠아세트아미드 대신에 중간체 12.5를 사용하여 중간체 2.3에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 염화시킨 후, 밝은 베이지색 분말을 78% 수율로 수득하였다. 융점: 228 내지 230℃.
Figure 112001006401590-pct00072
<실시예 13: 4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(4-톨루이디노)페닐]부탄아미드: 13 >
13.1) N'-(4-메틸페닐)-1,2-벤젠디아민
N-(4-메틸페닐)-2-니트로아닐린 (문헌[Synthesis (1990) 430])의 니트로 관능기 환원을 에탄올 중 Pd/C의 존재하에 중간체 2.2에 대해 상기 기재한 조건하에 수행하였다. 보라색 생성물을 반오일 반결정 형태로 90% 수율로 수득하였다.
13.2) 4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(4-톨루이디노)페닐]부탄아미드
4-니트로페닐부티르산 및 중간체 13.1을 출발물질로 사용하여 실시예 2에 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 생성물을 유리 염기 형태로 단리하였다. 백색 고체. 융점: 66 내지 68℃.
<실시예 14: 4-아닐리노페닐-4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-페닐)부타노에이트: 14 >
14.1) 4-아닐리노페닐 4-(4-니트로페닐)부타노에이트
20℃에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 0.98 g (6.02 mmol)을 CH2Cl2 25 ml 중의 4-니트로페닐부티르산 1.25 g (5.96 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 진탕한 후, 4-히드록시-디페닐아민 1 g (5.42 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 진탕한 후, MeOH 3 ml을 첨가하여 반응을 중단시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 증발 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: 헵탄/AcOEt = 100/0 내지 80/20) 상에서 정제하였다. 황색 고체를 89% 수율로 수득하였다.
14.2) 4-아닐리노페닐 4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)부타노에이트
중간체 14.1을 출발물질로 사용하여 중간체 2.2 및 2.3에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 생성물을 유리 염기 형태로 단리하였다. 연황색 고체. 융점: 147 내지 148℃.
<실시예 15: 4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(4-톨루이디노)페닐]부탄아미드: 15 >
15.1) N-{4-[4-(4-니트로페닐)부톡시]페닐}-N-페닐아민
4-히드록시-디페닐아민 2.0 g (10.88 mmol), 4-(4-니트로페닐)-1-부탄올 2.0 ml (12 mmol) 및 트리부틸포스핀 1.66 ml (12 mmol)을 CH2Cl2 10 ml을 함유한 플라스크에 연속해서 넣었다. 다음, 디에틸아조디카르복실레이트 1.90 ml (12 mmol)을 적가하고, 전체를 20℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: 헵탄/AcOEt = 100/0 내지 80/20) 상에서 정제하였다. 예상된 생성물을 진붉은색 오일 형태로 35% 수율로 수득하였다.
15.2) N'-{4-[4-(4-아닐리노페녹시)부틸]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드
중간체 14.1을 출발물질로 사용하여 중간체 2.2 및 2.3에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 생성물을 유리 염기 형태로 단리하였다. 백색 고체. 융점: 120 내지 121℃.
<실시예 16: N'-{4-[4-(3-아닐리노페녹시)부틸]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드: 16 >
3-히드록시-디페닐아민을 출발물질로 사용하여 실시예 15에 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 생성물을 유리 염기 형태로 단리하였다. 백색 고체. 융점: 73 내지 74℃.
<실시예 17: N'-(9 H -카르바졸-3-일)-2-티오펜카르복스이미드아미드: 17 >
3-아미노카르바졸 (문헌[Pharmazie (1993) 48(11), 817-820])을 출발물질로 사용하여 실시예 1에 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 생성물을 유리 염기 형태로 단리하였다. 밝은 베이지색 고체. 융점: 243 내지 244℃.
<실시예 18: 4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-(9 H -카르바졸-3-일)부탄아미드 히드로클로라이드: 18 >
3-아미노카르바졸 (문헌[Pharmazie (1993) 48(11), 817-820]) 및 4-니트로페닐부티르산을 출발물질로 사용하여 실시예 2에 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 밝은 베이지색 고체. 융점 ＞ 250℃.
MS: MH+: 452.2.
<실시예 19: N'-[4-(10 H -페노티아진-2-일옥시)페닐]-2-티오펜카르복스이미드아미드 히드로요오다이드: 19 >
19.1) 2-(4-니트로페녹시)-10 H -페노티아진
2-히드록시-10H-페노티아진 (문헌[J. Med. Chem. (1992) 35, 716]) 1.1 g (5.11 mmol), K2CO3 1.34 g (9.71 mmol) 및 4-플루오로-1-니트로벤젠 0.94 g (6.64 mmol)을 아르곤 분위기 하에 플라스크에서 무수 DMF 25 ml 중에 혼합하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 다음, 용매를 진공하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 AcOEt 50 ml 및 물 50 ml에 녹였다. 진탕하고 경사분리한 후, 유기 상을 염수 50 ml로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다. 건조시킨 후, 황색 고체를 83% 수율로 수득하였다. 융점: 210 내지 211℃.
19.2) N'-[4-(10 H -페노티아진-2-일옥시)페닐]-2-티오펜카르복스이미드아미드 히드로요오다이드
중간체 19.1을 출발물질로 사용하여 중간체 2.2 및 2.3에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 예상된 최종 생성물이 반응 혼합물로부터 바로 침전되었고, 이를 여과를 통해 단리하고, iPrOH를 이용하여 세척하였다. 황색 고체. 융점: 175 내지 180℃.
<실시예 20: N'-{4-[(10-메틸-10 H -페노티아진-2-일)옥시]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드 히드로클로라이드: 20 >
20.1) 10-메틸-10 H -페노티아진-2-일 4-니트로페닐에테르
NaH (60%) 0.014 g (0.58 mmol)을 아르곤 분위기 하에 무수 DMF 10 ml 중의 중간체 19.1 0.1 g (0.29 mmol) 용액을 함유한 플라스크에 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 진탕하였다. 다음, 20℃에서 진탕하면서 MeI 0.04 ml (0.58 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응이 종료되었을 때, 전체를 빙수 50 ml에 붓고, 생성물을 AcOEt 50 ml을 이용하여 추출하였다. 유기 상을 경사분리하고, 염수 50 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: 헵탄/AcOEt = 80/20) 상에서 정제하였다. 오렌지색 오일을 50% 수율로 수득하였다.
20.2) N'-{4-[(10-메틸-10 H -페노티아진-2-일)옥시]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드 히드로클로라이드
중간체 20.1을 출발물질로 사용하여 중간체 2.2 및 중간체 2.3에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 백색 고체를 수득하였다. 융점: 256 내지 257℃.
<실시예 21: 4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐]-N-(10 H -페노티아진-3-일)부탄아미드 히드로클로라이드: 21 >
21.1) 3-아미노-10 H -페노티아진
3-니트로-10H-페노티아진 (문헌[J. Org. Chem. (1972) 37, 2691])의 니트로 관능기 환원을 EtOH/THF 혼합물 중 Pd/C의 존재하에 중간체 2.2에 대해 상기 기재한 조건하에 수행하였다. 회색 고체를 97% 수율로 수득하였다. 융점: 150 내지 156℃.
21.2) 4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐]-N-(10 H -페노티아진-3-일)부탄아미드 히드로클로라이드
4-니트로페닐부티르산 및 중간체 21.1을 출발물질로 사용하여 실시예 2에 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 밝은 녹색 고체. 융점: 170 내지 176℃.
<실시예 22: N'-(4-{4-[2-(10 H -페노티아진-2-일옥시)에틸]-1-피페라지닐}페닐)-2-티오펜카르복스이미드아미드 디히드로클로라이드: 22 >
22.1) 2-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-1-에탄올
2-브로모에탄올 7.5 g (60 mmol)을 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2 200 ml 중의 1-(4-니트로페닐)피페라진 10.35 g (50 mmol), K2CO3 7.6 g (55 mmol) 및 Et3 N 9 ml (65 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 다음, 전체를 45℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 50 ml로 최종적으로 희석하고, 진탕하고 경사분리하였다. 유기 상을 염수 50 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다. 황색 고체를 89% 수율로 수득하였다. 융점: 98 내지 99℃.
22.2) 1-(2-브로모에틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진
CBr4 8.6 g (26 mmol)을 CH2Cl2 75 ml 중의 중간체 22.1 5 g (20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 전체를 첨가하기 전에 빙욕을 이용하여 냉각시킨 후, 트리페닐포스핀 6.3 g (24 mmol)을 일부씩 나누어 첨가하였다. 20℃에서 2시간 동안 진탕 하였다. 물 50 ml을 첨가하고 진탕하고 경사분리한 후, 유기 상을 염수 50 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 증발 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: CH2Cl2/EtOH = 95/5) 상에서 정제하고, 마지막으로 에틸 에테르로 결정화하였다. 황색-오렌지색 고체를 40% 수율로 수득하였다. 융점: 134 내지 135℃.
22.3) 2-{2-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]에톡시}-10 H -페노티아진
중간체 22.2를 출발물질로 사용하여 중간체 19.1에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 황색 고체를 43% 수율로 수득하였다. 융점: 224 내지 225℃.
22.4) N'-(4-{4-[2-(10 H -페노티아진-2-일옥시)에틸]-1-피페라지닐}-페닐)-2-티오펜카르복스이미드아미드 디히드로클로라이드
중간체 22.3을 출발물질로 사용하여 중간체 2.2 및 2.3에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 밝은 베이지색 고체. 융점: 198 내지 200℃.
<실시예 23: 4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[4-(4-톨루이디노)페닐]부탄아미드 히드로클로라이드: 23 >
23.1) N'-(4-메틸페닐)-1,4-벤젠디아민
N-(4-메틸페닐)-4-니트로아닐린 (문헌[Indian J. Chem. (1981) 20B, 611-613])의 니트로 관능기 환원을 에탄올 중 Pd/C의 존재하에 중간체 2.2에 대해 상기 기재한 조건하에 수행하였다. 회색 고체를 85% 수율로 수득하였다.
23.2) 4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[4-(4-톨루이디노)페닐]부 탄아미드 히드로클로라이드
중간체 22.3 및 4-니트로페닐부티르산을 출발물질로 사용하여 실시예 2에 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 황색 고체. 융점: 142 내지 145℃.
<실시예 24: 3-아닐리노페닐 4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-페닐)부타노에이트: 24 >
3-히드록시-디페닐아민 및 4-니트로페닐부티르산을 출발물질로 사용하여 실시예 14에 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 백색 고체. 융점: 110 내지 112℃.
<실시예 25: 2-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(9 H -카르바졸-4-일옥시)에틸]아세트아미드 히드로클로라이드: 25 >
25.1) 3-(2-브로모에톡시)-9 H -카르바졸
물 2 ml 중 4-히드록시카르바졸 (문헌[J. Chem. Soc. (1955), 3475-3477]; [J. Med. Chem. (1964) 7, 158-161]) 1.83 g (10 mmol), 1,2-디브로모에탄 1.08 ml (12.5 mmol) 및 NaOH 4M 수용액 2.6 ml (10.5 mmol)의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 온도를 20℃로 되돌린 후, 생성물을 CH2Cl2 30 ml로 2회 추출하였다. 다음, 수집한 유기 용액을 물 20 ml 및 염수 20 ml로 연속 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축한 후, 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: 헵탄/AcOEt = 80/20) 상에서 정제하였다. 베이지색 분말을 32% 수율로 수득하였다. 융점: 135 내지 136℃.
25.2) 3-(2-아지도에톡시)-9 H -카르바졸
DMF 10 ml 중의 중간체 25.1 0.9 g (3.1 mmol) 및 NaN3 0.20 g (3.1 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 다음, 전체를 물과 얼음의 혼합물 30 ml에 부었다. AcOEt 50 ml을 첨가하고 진탕한 후, 유기 상을 경사분리하고, 물 20 ml 및 염수 20 ml로 연속 세척하였다. 다음, 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 건조시킨 후, 베이지색 분말을 (정량적 수율로) 수득하였고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
25.3) 2-(9 H -카르바졸-3-일옥시)에틸아민
EtOH 50 ml 중의 중간체 25.2 용액뿐 아니라 Pd/C (10%) 0.3 g을 자석 교반기가 구비된 스테인리스 스틸 오토클레이브에 넣었다. 반응 혼합물을 25℃에서 1.5 bar 수소압력 하에 2시간 동안 진탕하였다. 다음, Pd/C를 여과를 통해 제거하고, 여액을 건조물이 될때까지 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르에 녹이고, 형성된 결정을 여과하고, 에틸 에테르로 충분히 세정하였다. 건조시킨 후, 백색 분말을 82% 수율로 수득하였다. 융점: 145 내지 146℃.
25.4) 2-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(9 H -카르바졸-4-일옥시)에틸]아세트아미드 히드로클로라이드
중간체 25.3 및 4-니트로페닐부티르산을 출발물질로 사용하여 실시예 2에 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 밝은 베이지색 고체. 융점: 233 내지 234℃.
<실시예 26: N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페네틸}-2-아닐리노벤즈아미 드 히드로클로라이드: 26 >
N-페닐안트라닐산 및 4-니트로페네틸아민을 출발물질로 사용하여 실시예 2에 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 연황색 고체. 융점: 163 내지 165℃.
<실시예 27: N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페네틸)-2-(2,3-디메틸아닐리노)벤즈아미드 히드로클로라이드: 27 >
메페남산 및 4-니트로페네틸아민을 출발물질로 사용하여 실시예 2에 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 연황색 고체. 융점: 168 내지 170℃.
<실시예 28: N'-{4-[4-(2-아닐리노벤조일)-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드 디히드로클로라이드: 28 >
N-페닐안트라닐산 및 4-니트로페닐피페라진을 출발물질로 사용하여 실시예 2에 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 연황색 고체. 융점: 168 내지 170℃.
<실시예 29: N'-(4-{4-[2-(2,3-디메틸아닐리노)벤조일]-1-피페라지닐}페닐)-2-티오펜카르복스이미드아미드 디히드로클로라이드: 29 >
메페남산 및 4-니트로페닐피페라진을 출발물질로 사용하여 실시예 2에 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 연황색 고체. 융점: 166 내지 168℃.
<실시예 30: 4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-(4-페녹시페닐)부탄아미드 히드로클로라이드: 30 >
4-니트로페닐부티르산 및 4-페녹시페놀을 출발물질로 사용하여 실시예 14에 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 연황색 고체. 융점: 119 내지 123℃.
<실시예 31: N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페네틸)-4-(4-히드록시페녹 시)벤즈아미드 히드로클로라이드: 31 >
4-(4-히드록시페녹시)벤조산 및 4-니트로페네틸아민을 출발물질로 사용하여 실시예 2에 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 연황색 고체. 융점: 155 내지 157℃.
<실시예 32: N-[2-(9 H -카르바졸-4-일옥시)에틸]-2-티오펜카르복스이미드아미드: 32 >
중간체 25.3을 출발물질로 사용하여 중간체 2.3에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 예상된 생성물을 유리 염기 형태로 단리하였다. 백색 고체. 융점: 180 내지 181℃.
<실시예 33: N-[3-(9 H -카르바졸-4-일옥시)프로필]-2-티오펜카르복스이미드아미드: 33 >
33.1) 2-[3-(9 H -카르바졸-4-일옥시)프로필]-1 H -이소인돌-1,3(2H)디온
4-히드록시카르바졸 (문헌[J. Chem. Soc. (1955), 3475-3477]; [J. Med. Chem. (1964) 7, 158-161]) 1 g (5.46 mmol)을 아르곤 하에 무수 DMF 20 ml 중의 NaH (60%) 0.23 g (5.73 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 20℃에서 30분 동안 진탕한 후, 무수 DMF 10 ml 용액 중의 3-브로모프로필프탈이미드 1.46 g (5.46 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 전체를 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 온도를 20℃로 되돌린 후, 물 5 ml을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 300 ml에 녹이고, 유기 용액을 1M NaOH 50 ml, 물 100 ml 및 염수 100 ml로 연속 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축한 후, 유성 잔류물을 수득하였고, 이를 서서히 결정화시켰다. 결정을 에틸 에테르로 세척하였다. 베이지색 고체를 40% 수율로 수득하였다. 융점: 171 내지 172℃.
33.2) 3-(9 H -카르바졸-4-일옥시)프로필아민
에탄올 5 ml 중의 히드라진 수화물 0.13 ml (3.24 mmol) 용액을 에탄올 30 ml 중의 중간체 33.1 0.8 g (2.16 mmol) 용액에 적가하고, 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진탕하고, 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 온도를 20℃로 되돌린 후, 생성물을 AcOEt 100 ml과 1M NaOH 50 ml 사이에 분배시켰다. 경사분리한 후, 유기 상을 물 50 ml 및 염수 50 ml로 연속 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 베이지색 분말을 41% 수율로 수득하였다. 융점: 146 내지 147℃.
33.3) N-[3-(9 H -카르바졸-4-일옥시)프로필]-2-티오펜카르복스이미드아미드
중간체 33.2를 출발물질로 사용하여 중간체 2.3에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 예상된 생성물을 유리 염기 형태로 단리하였다. 연한 베이지색 고체. 융점: 189 내지 190℃.
<실시예 34: N-{4-[4-(10 H -페노티아진-2-일옥시)부틸]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드 히드로요오다이드: 34 >
4-(4-니트로페닐)-1-부탄올 및 2-히드록시-10H-페노티아진 (문헌[J. Med. Chem. (1992) 35, 716])을 출발물질로 사용하여 실시예 15에 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 예상된 최종 생성물이 반응 혼합물로부터 바로 침전되었고, 이를 여과를 통해 단리하고, iPrOH를 이용하여 세척하였다. 황색 고체. 융점: 262 내지 270℃.
<실시예 35: 3-[(3-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-벤질)아미노]-N-(4-아닐리노페닐)프로판아미드 트리히드로클로라이드: 35 >
35.1) tert -부틸 3-(4-아닐리노아닐리노)-3-옥소프로필 카르바메이트
Boc-β-알라닌 및 4-아미노디페닐아민을 출발물질로 사용하여 중간체 2.1에 대해 기재한 방법과 동일하게 실험하였다. 실리카 컬럼 (용출액: 헵탄/AcOEt = 1/1) 상에서 급속 여과한 후, 예상된 생성물을 정량적 수율로 수득하였다.
35.2) 3-아미노-N-(4-아닐리노페닐)프로판아미드
중간체 35.1 15 g (42.2 mmol)을 AcOEt 300 ml에 용해시키고, 6N HCl 수용액 120 ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 강력 진탕하였다. 경사분리한 후, 수성 상을 회수하고, 2M NaOH 수용액을 첨가하여 염기성 (pH ＞ 11)으로 만들었다. 다음, 생성물을 CH2Cl2 50 ml로 2회 추출하고, 유기 상을 염수 50 ml로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축한 후, 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: CH2Cl2/EtOH/NH4OH (20%) = 20/5/0.5) 상에서 정제하였다. 보라색 분말을 73% 수율로 수득하였다. 융점: 108 내지 110℃.
35.3) N-(4-아닐리노페닐)-3-[(3-니트로벤질)아미노]프로판아미드
중간체 35.2 1.40 g (5.5 mmol), 3-니트로벤즈알데히드 0.92 g (6 mmol) 및 사전에 활성화된 4 Å 분말상 분자체 3 g을 불활성 분위기 하에 무수 MeOH 100 ml 을 함유한 플라스크에 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 첨가하기 전에 15 시간 동안 강력 진탕한 후, NaBH4 0.24 g (6 mmol)을 일부씩 나누어 첨가하였다. 4시간 더 진탕한 후, 물 10 ml을 더 첨가하였다. 15분 후, 체를 여과하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2 100 ml로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 50 ml 및 염수 50 ml로 연속 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: CH2Cl2/EtOH = 20/1) 상에서 정제하였다. 오렌지색 오일을 94% 수율로 수득하였다.
35.4) 3-[(3-아미노벤질)아미노]-N-(4-아닐리노페닐)프로판아미드
중간체 35.3의 니트로 관능기 환원을 에탄올 중 Pd/C의 존재하에 중간체 2.2에 대해 기재된 조건하에 수행하였다. Pd/C를 여과하고 진공하에 농축한 후, 생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
35.5) 3-[(3-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-벤질)아미노]-N-(4-아닐리노페닐)프로판아미드 트리히드로클로라이드
중간체 35.4 0.50 g (1.40 mmol) 및 S-메틸-2-티오펜 티오카르복스이미드 히드로요오다이드 0.50 g (1.75 mmol)을 피리딘 0.11 ml (1.40 mmol)의 존재하에 50 ml 들이 플라스크에서 이소프로판올 15 ml 및 DMF 15 ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 23℃에서 20시간 동안 진탕하였다. 용매를 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 1N NaOH 및 에틸 아세테이트의 1/1 혼합물 100 ml에 녹였다. 경사분리한 후, 유기 상을 물 50 ml에 이어서 염수 50 ml로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상 에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용출액: CH2Cl2/EtOH/NH4OH (20%) = 20/5/0.5) 상에서 정제하였다. 순수한 분획들을 수집하고, 진공하에 농축하였다. 다음, 이 화합물을 메탄올에 용해시키고, 에틸 에테르 (10 ml) 중 1N HCl 용액을 첨가하여 염화하였다. 20℃에서 1시간 동안 진탕한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 연황색 분말을 수득하였다. 융점: 184 내지 186℃.
<실시예 36: N'-(4-{2-[(10 H -페노티아진-3-일메틸)아미노]에틸}페닐)-2-티오펜카르복스이미드아미드: 36 >
10H-페노티아진-3-카르브알데히드 (문헌[J. Chem. Soc. (1951), 1834]; [Bull. Soc. Chim. Fr. (1969), 1769]) 및 4-니트로페네틸아민을 출발물질로 사용하여 중간체 35.3, 35.4 및 35.5에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 실험하였다. 베이지색 발포체. MS: MH+: 457.1.
<실시예 37: N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페네틸)-2-메톡시-10 H -페노티아진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드: 37 >
2-메톡시-10H-페노티아진-1-카르복실산 (문헌[J. Med. Chem. (1992), 35(4), 716-724]) 및 4-니트로페네틸아민을 출발물질로 사용하여 실시예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 실험하였다. 연황색 고체. 융점 ＞ 200℃ (분해).
<실시예 38: N'-[4-(2-{[(2-메톡시-10 H -페노티아진-1-일)메틸]아미노}에틸)페닐]-2-티오펜카르복스이미드아미드: 38 >
38.1) 2-메톡시-10 H -페노티아진-1-카르브알데히드
2-메톡시-10H-페노티아진 4.6 g (20 mmol)을 아르곤 분위기 하에 무수 에틸 에테르 140 ml을 함유한 삼구 플라스크에서 용해시켰다. 다음, 헥산 중 nBuLi (2.5M) 용액 20 ml (50 mmol)을 20℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 진탕한 후, 무수 DMF 6.2 ml (80 mmol) 용액을 적가하였다. 20℃에서 15시간 더 진탕하였다. 다음, 전체를 빙수 150 ml에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트 200 ml로 2회 추출하였다. 유기 용액을 염수 100 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고, 진공하에 농축하였다. 증발 잔류물을 디이소프로필 에테르에 녹이고, 여과하고 건조시켜, 붉은색 고체를 30% 수율로 수득하였다. 융점: 155 내지 160℃.
38.2) N'-[4-(2-{[(2-메톡시-10 H -페노티아진-1-일)메틸]아미노}에틸)페닐]-2-티오펜카르복스이미드아미드
중간체 38.1 및 4-니트로페네틸아민을 출발물질로 사용하여 실시예 36에 기재된 것과 동일한 방법으로 실험하였다. 회색 고체. MS: MH+: 487.2.
<실시예 39: N'-{4-[(10 H -페노티아진-2-일옥시)메틸]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드: 39 >
39.1) 2-[(4-니트로벤질)옥시]-10 H -페노티아진
2-히드록시-10H-페노티아진 (문헌[J. Med. Chem. (1992) 35, 716]) 1.08 g (5 mmol)을 아르곤 분위기 하에 플라스크에서 무수 THF 20 ml에 용해시켰다. 다음, 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH (60%) 0.22 g (5.5 mmol)을 일부씩 나누어 첨가 하였다. 15분 동안 진탕한 후, 4-니트로벤질 브로마이드 1.2 g (5.5 mmol)을 일부씩 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 진탕한 후, 빙수 50 ml에 부었다. 생성물을 CH2Cl2 25 ml로 2회 추출하고, 유기 용액을 물 25 ml 및 염수 25 ml로 연속 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축한 후, 증발 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: CH2Cl2/EtOH = 99/1 내지 98/2) 상에서 정제하였다. 가장 순수한 분획을 농축한 후, 고동색 고체를 수득하였고, 이를 이소프로필 아세테이트를 이용하여 재결정화하였다. 고동색 고체를 37% 수율로 최종적으로 수득하였다.
39.2) 4-[(10 H -페노티아진-2-일옥시)메틸]아닐린
SnCl2·2H2O 1.02 g (4.52 mmol) 및 Zn 0.29 g (4.52 mmol)을 아세트산 9.3 ml 및 HCl (12N) 1.2 ml의 혼합물 중의 중간체 39.1 0.65 g (1.86 mmol) 용액에 연속 첨가하였다. 전체를 20℃에서 18시간 동안 진탕하였다. 다음, 반응 혼합물을 30% NaOH 수용액을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 다음, 생성물을 CH2Cl2 50 ml로 2회 추출하였다. 유기 용액을 염수 50 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: 헵탄/AcOEt = 1/1) 상에서 정제하였다. 연황색 고체를 20% 수율로 수득하였다. 융점 ＞ 175℃ (분해).
39.3) N'-{4-[(10 H -페노티아진-2-일옥시)메틸]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드
중간체 39.2를 출발물질로 사용하여 중간체 2.3에 대해 기재한 방법과 동일 하게 실험하였다. 연어빛-분홍색 고체. 융점: 105 내지 116℃.
본 발명의 생성물의 약리학적 연구
쥐의 소뇌의 신경원 구성 NO 합성 효소에 대한 효과의 연구
본 발명의 생성물의 억제 활성은 문헌 [Bredt 및 Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685]의 변형된 방법에 따라 NO 합성 효소에 의해 [3H]L-아르기닌을 [3H]L-시트룰린으로 전환시키는데 대한 생성물의 효과를 측정하여 결정하였다. 스프라그-돌리 쥐 [300 g- 찰스 리버 (Charles River)]의 소뇌를 신속히 꺼내어, 4 ℃에서 해부하고, 다량의 추출 완충액 (50 mM HEPES, 1mM EDTA, pH 7.4, 펩스타틴 A 10 ㎎/㎖, 류펩틴 10 ㎎/㎖) 중에서 균질화하였다. 그 다음, 균질액을 4℃에서 15 분 동안 21000 g에서 원심분리하였다. 100 mM HEPES (pH 7.4), 2 mM EDTA, 2.5 mM CaCl2, 2 mM 디티오트레이톨, 2 mM 환원된 NADPH 및 10 ㎍/㎖ 칼모둘린을 함유하는 인큐베이션 완충액 100 ㎕를 분산시킨 유리 시험 튜브에 적량을 담았다. 100 nM [3H]L-아르기닌 [특이 활성도: 56.4 Ci/mmol, 아메르샴 (Amersham)] 및 비방사능의 40 μM L-아르기닌을 함유하는 용액 25 ㎕를 첨가하였다. 균질액 50 ㎕를 첨가하여 반응을 개시하였고, 최종 부피가 200 ㎕가 되었다 (유실된 25 ㎕는 물 또는 시험된 생성물임). 15 분 후, 반응 정지용 완충액 (20 mM HEPES, pH 5.5, 2 mM EDTA) 2 ㎖를 사용하여 반응을 정지시켰다. 샘플을 DOWEX 수지의 1 ㎖ 컬럼에 통과시킨 후, 액체 신틸레이션 분광계를 사용하여 방사능을 정량화하였다. 상기 언급된 실시예 3 내지 5, 7, 9 내지 12, 15, 16, 18, 19, 21, 22, 26, 27, 30, 31 및 35 내지 37의 화합물은 3.5 μM보다 더 낮은 IC50를 나타내었다.
쥐의 대뇌 피질의 지질 과산화에 대한 효과의 연구
본 발명의 생성물의 억제 활성은 말론디알데히드 (MDA)의 농도에 의해 결정되는, 지질 과산화의 정도에 대한 생성물의 효과를 측정하여 결정하였다. 불포화 지방산의 과산화에 의해 생성되는 MDA는 지질 과산화의 양호한 전조이다 [H Esterbauer 및 KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421]. 체중이 200 내지 250 g인 수컷 스프라그 돌리 쥐 (찰스 리버)를 단두하여 희생시켰다. 대뇌 피질을 꺼낸 후, 토마스 (Thomas) 포터를 사용하여 20 mM 트리스-HCl 완충액, pH 7.4 중에서 균질화하였다. 균질액을 4 ℃에서 10 분 동안 50,000 g에서 2회 원심분리하였다. 펠렛을 -80 ℃에서 저장하였다. 실험한 날, 펠렛을 1 g/15 ㎖의 농도의 현탁액으로 되돌리고, 4 ℃에서 10 분 동안 515 g으로 원심분리하였다. 상청액을 즉시 사용하여 지질 과산화를 결정하였다. 쥐 대뇌 피질의 균질액 (500 ㎕)를 시험할 화합물 또는 용매 (10 ㎕)의 존재하에 37 ℃에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 1 mM FeCl2, 1mM EDTA 및 4mM 아스코르브산의 50 ㎕을 첨가하여 지질 과산화 반응을 개시하였다.
37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션한 후, 히드록실화된 디 테르티오 부틸 톨루엔 (BHT, 0.2 %)의 용액 50 ㎕를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 비색 시험을 사용하여, 45 ℃에서 1시간 동안 발색제 (R), N-메틸-2-페닐인돌 (650 ㎕)를 균질액 200 ㎕와 반응시킴으로써 MDA를 정량화하였다. MDA 한분자를 시약 R 두분자와 함께 축합하여 최대 흡수 파장이 586 nm인 안정한 발색단을 생성하였다 [Caldwell et al., European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206]. 상기 언급된 실시예 1 내지 9, 12 내지 19, 21 내지 23, 30 및 35 내지 37의 화합물은 30 μM보다 더 낮은 IC50를 나타내었다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 생성물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112004042473503-pct00073
    상기 식 중에서,
    φ는 화학식 I에 이미 나타낸 2개의 쇄 이외에 수소 원자, 할로겐, OH기, 및 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 페닐렌 라디칼을 나타내고;
    A는
    Figure 112004042473503-pct00074
    라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 시아노, 니트로 또는 NR6R7 라디칼을 나타내고,
    R6 및 R7은 독립적으로, 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 또한 -COR8기를 나타내고,
    R8은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 NR9R10을 나타내고,
    R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고,
    R11은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 -COR12 라디칼을 나타내고,
    R12는 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내거나, 또는
    Figure 112004042473503-pct00075
    라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 시아노, 니트로 또는 NR6R7 라디칼을 나타내고,
    R6 및 R7은 독립적으로, 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 또한 -COR8기를 나타내고,
    R8은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 NR9R10을 나타내고,
    R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
    B는 -CH2-NO2, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, O, S, N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴, 및 특히 티오펜, 푸란, 피롤 또는 티아졸 라디칼을 나타내며, 여기서 아릴 라디칼은 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐 또는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는
    B는 NR13R14 라디칼 (여기서 R13 및 R14는 독립적으로 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 시아노 또는 니트로 라디칼을 나타내거나, 또는 R13 및 R14는 질소 원자와 함께, -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S-로 구성된 군으로부터 선택되는 쇄 원소를 갖는 5 또는 6원 비방향족 헤테로사이클을 형성함)을 나타내고;
    W는 존재하지 않거나, 또는 결합, 또는 O, S 또는 NR15 (여기서, R15은 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
    X는 결합 또는 -(CH2)k-NR16- (여기서, k는 0 또는 1임), -O-, -S-, -CO-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -O-CO-, -CO-O-, -NR16-CO-O-, -NR16-CO-NR17-라디칼을 나타내고;
    Y는 결합 또는 -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-Q-(CH2)n-라디칼 (여기서, Q는 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-옥시피페리딘 또는 4-아미노피페리딘 라디칼을 나타내고, m 및 n은 0 내지 6의 정수임)으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
    R16, R17 및 R18은 독립적으로 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112001006401590-pct00076
    라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고,
    R11은 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내거나, 또는
    Figure 112001006401590-pct00077
    라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수 소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
    B가 O, S, N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼, 및 특히 티오펜, 푸란, 피롤 또는 티아졸 라디칼을 나타내며, 여기서 아릴 라디칼은 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐 또는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    W가 존재하지 않거나, 또는 결합, S 또는 NR15 (여기서, R15은 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
    X가 결합 또는 -(CH2)k-NR16- (여기서, k는 0 또는 1임), -O-, -S-, -CO-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -O-CO-, -CO-O-, -NR16-CO-O-, -NR16-CO-NR 17-라디칼을 나타내고;
    Y가 결합 또는 -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n -, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-NR 18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n -, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(CH2 )m-Q-(CH2)n-라디칼 (여기서, Q는 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-옥시피페리딘 또는 4-아미노피페리딘을 나타내고, m 및 n은 0 내지 6의 정수임)으로부터 선택되는 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 생성물.
  3. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112004042473503-pct00078
    라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고,
    R11은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타냄)을 나타내거나, 또는
    Figure 112004042473503-pct00079
    라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
    B가 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐 또는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤 또는 티아졸 라디칼 중 하나를 나타내고;
    W가 존재하지 않거나, 또는 결합, S 또는 NR15 (여기서, R15은 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
    X가 결합 또는 -(CH2)k-NR16- (여기서, k는 0 또는 1임), -O-, -S-, -CO-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -O-CO-, -CO-O-, -NR16-CO-O-, -NR16-CO-NR17-라디칼을 나타내고;
    Y가 결합 또는 -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-Q-(CH2)n-라디칼 (여기서, Q는 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-옥시피페리딘 또는 4-아미노피페리딘을 나타내고, m 및 n은 0 내지 6의 정수임)으로부터 선택되는 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 생성물.
  4. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112004042473503-pct00080
    라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고,
    R11은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
    B가 티오펜 라디칼을 나타내고;
    W가 존재하지 않거나, 또는 단일 결합 또는 S를 나타내고;
    X가 존재하지 않거나, 또는 (CH2)k-NR16- (여기서, k는 0 또는 1임), -O-, -S-, -CO-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -O-CO-, -CO-O-, -NR16-CO-O-, -NR16-CO-NR17-라디칼을 나타내고;
    Y가 결합 또는 -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-Q-(CH2)n-라디칼 (여기서, Q는 피페라진을 나타내고, m 및 n은 0 내지 6의 정수임)으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
    R16, R17 및 R18이 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 생성물.
  5. 제1항에 있어서,
    -4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠아세트아미드;
    -{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페녹시}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-아세트아미드;
    -4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[2-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드;
    -4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드;
    -4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(4-메톡시페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드;
    -2-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}-에틸[4-(페닐아미노)페닐]-카르바메이트;
    -N-{2-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}에틸}-N'-[4-(페닐아미노)페닐]-우레아;
    -4-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-1-피페라진-아세트아미드;
    -1-{[(4-페닐아미노)페닐아미노]카르보닐}-4-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}-피페라진;
    -4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아민;
    -3-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠프로판아미드;
    -4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(4-톨루이디노)페닐]부탄아미드;
    -4-아닐리노페닐-4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-페닐)부타노에이트;
    -4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(4-톨루이디노)페닐]부탄아미드;
    -N'-{4-[4-(3-아닐리노페녹시)부틸]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드;
    -4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-(9H-카르바졸-3-일)부탄아미드;
    -N'-[4-(10H-페노티아진-2-일옥시)페닐]-2-티오펜카르복스이미드아미드;
    -N'-{4-[(10-메틸-10H-페노티아진-2-일)옥시]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드;
    -4-[4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-(10H-페노티아진-3-일)부탄아미드;
    -N'-(4-{4-[2-(10H-페노티아진-2-일옥시)에틸]-1-피페라지닐}페닐)-2-티오펜카르복스이미드아미드;
    -4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[4-(4-톨루이디노)페닐]부탄아미드;
    -3-아닐리노페닐 4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-페닐)부타노에이트;
    -2-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(9H-카르바졸-4-일옥시)에틸]아세트아미드;
    -N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페네틸)-2-아닐리노벤즈아미드;
    -N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페네틸)-2-(2,3-디메틸아닐리노)벤즈아미드;
    -N'-{4-[4-(2-아닐리노벤조일)-1-피페라지닐]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드;
    -N'-(4-{4-[2-(2,3-디메틸아닐리노)벤조일]-1-피페라지닐}페닐)-2-티오펜카르복스이미드아미드;
    -4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-(4-페녹시페닐)부탄아미드;
    -N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페네틸)-4-(4-히드록시페녹시)벤즈아미드;
    -N-{4-[4-(10H-페노티아진-2-일옥시)부틸]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드;
    -3-[(3-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-벤질)아미노]-N-(4-아닐리노페닐)프로판아미드;
    -N'-(4-{2-[(10H-페노티아진-3-일메틸)아미노]에틸}페닐)-2-티오펜카르복스이미드아미드;
    -N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페네틸)-2-메톡시-10H-페노티아진-1-카르복스아미드;
    -N'-[4-(2-{[(2-메톡시-10H-페노티아진-1-일)메틸]아미노}에틸)페닐]-2-티오펜카르복스이미드아미드;
    -N'-{4-[(10H-페노티아진-2-일옥시)메틸]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드 중 임의의 한 화합물 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 생성물.
  6. 제5항에 있어서,
    -{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페녹시}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-아세트아미드;
    -4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[2-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드;
    -4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드;
    -2-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}-에틸 [4-(페닐아미노)페닐]-카르바메이트;
    -4-{4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}페닐}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-1-피페라진-아세트아미드;
    -3-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠프로판아미드;
    -4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-[2-(4-톨루이디노)페닐]부탄아미드;
    -N'-{4-[4-(3-아닐리노페녹시)부틸]페닐}-2-티오펜카르복스이미드아미드;
    -4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-(9H-카르바졸-3-일)부탄아미드;
    -N'-[4-(10H-페노티아진-2-일옥시)페닐]-2-티오펜카르복스이미드아미드;
    -4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-(10H-페노티아진-3-일)부탄아미드;
    -N'-(4-{4-[2-(10H-페노티아진-2-일옥시)에틸]-1-피페라지닐}페닐)-2-티오펜카르복스이미드아미드;
    -4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-(4-페녹시페닐)부탄아미드;
    -3-[(3-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-벤질)아미노]-N-(4-아닐리노페닐)프로판아미드;
    -N'-(4-{2-[(10H-페노티아진-3-일메틸)아미노]에틸}페닐)-2-티오펜카르복스이미드아미드;
    -N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페네틸)-2-메톡시-10H-페노티아진-1-카르복스아미드 중 임의의 한 화합물 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 생성물.
  7. 제6항에 있어서, -4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[2-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드;
    -4-{[2-티에닐(이미노)메틸]아미노}-N-[4-(페닐아미노)페닐]-벤젠부탄아미드;
    -N'-[4-(10H-페노티아진-2-일옥시)페닐]-2-티오펜카르복스이미드아미드;
    -4-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-N-(10H-페노티아진-3-일)부탄아미드;
    -3-[(3-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-벤질)아미노]-N-(4-아닐리노페 닐)프로판아미드;
    -N'-(4-{2-[(10H-페노티아진-3-일메틸)아미노]에틸}페닐)-2-티오펜카르복스이미드아미드 중 임의의 한 화합물 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 생성물.
  8. 화학식 IS의 화합물.
    <화학식 IS>
    A-X-Y-φ-T
    상기 식 중에서,
    A는
    Figure 112006033944801-pct00081
    라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 시아노, 니트로 또는 NR6R7 라디칼을 나타내고,
    R6 및 R7은 독립적으로, 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 또한 -COR8기를 나타내고,
    R8은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 NR9R10을 나타내고,
    R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고,
    R11은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 -COR12 라디칼을 나타내고,
    R12는 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내거나, 또는
    Figure 112006033944801-pct00082
    라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 시아노, 니트로 또는 NR6R7 라디칼을 나타내고,
    R6 및 R7은 독립적으로, 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 또한 -COR8기를 나타내고,
    R8은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 NR9R10을 나타내고,
    R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
    W는 존재하지 않거나, 또는 결합, 또는 O, S 또는 NR15 (여기서, R15은 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
    X는 결합 또는 -(CH2)k-NR16- (여기서, k는 0 또는 1임), -O-, -S-, -CO-, -NR16-CO-, -CO-NR16-, -O-CO-, -CO-O-, -NR16-CO-O- 또는 -NR16-CO-NR17-라디칼을 나타내고;
    Y는 결합 또는 -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-(CH2)n-, -(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-, -(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n- 및 -(CH2)m-Q-(CH2)n-라디칼 (여기서, Q는 피페라진, 호모피페라진, 2-메틸피페라진, 2,5-디메틸피페라진, 4-옥시피페리딘 또는 4-아미노피페리딘을 나타내고, m 및 n은 0 내지 6의 정수임)으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
    φ는 화학식 I에 이미 나타낸 2개의 쇄 이외에 수소 원자, 할로겐, OH기 및 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 선택되는 2개 이하의 치환체를 포함할 수 있는 페닐렌 라디칼을 나타내고;
    T는 NO2 또는 NH2를 나타내고;
    R16, R17 및 R18은 독립적으로 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다.
  9. 화학식 IS'의 화합물.
    <화학식 IS′>
    Figure 112006033944801-pct00083
    상기 식 중에서,
    A는
    Figure 112006033944801-pct00084
    라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 시아노, 니트로 또는 NR6R7 라디칼을 나타내고,
    R6 및 R7은 독립적으로, 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 또한 -COR8기를 나타내고,
    R8은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 NR9R10을 나타내고,
    R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고,
    R11은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 또한 -COR12 라디칼을 나타내고,
    R12는 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내거나, 또는
    Figure 112006033944801-pct00085
    라디칼 (여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 시아노, 니트로 또는 NR6R7 라디칼을 나타내고,
    R6 및 R7은 독립적으로, 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 또한 -COR8기를 나타내고,
    R8은 수소 원자, OH기, 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 NR9R10을 나타내고,
    R9 및 R10은 독립적으로 수소 원자, OH기 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
    W는 존재하지 않거나, 또는 결합, 또는 O, S 또는 NR15 (여기서, R15은 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;
    π는 수소 원자 또는 카르바메이트형의 보호기를 나타내고;
    R16, R17 및 R18은 독립적으로 수소 원자 또는 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고;
    m은 0 내지 6의 정수를 나타낸다.
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