NO854163L - Fremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktive heter ocykliske amider. - Google Patents

Fremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktive heter ocykliske amider.

Info

Publication number
NO854163L
NO854163L NO854163A NO854163A NO854163L NO 854163 L NO854163 L NO 854163L NO 854163 A NO854163 A NO 854163A NO 854163 A NO854163 A NO 854163A NO 854163 L NO854163 L NO 854163L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
ylmethyl
methyl
indole
alkyl
Prior art date
Application number
NO854163A
Other languages
English (en)
Inventor
Frederick Jeffrey Brown
Peter Robert Bernstein
Ying Kwong Yee
Original Assignee
Ici America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848426474A external-priority patent/GB8426474D0/en
Priority claimed from GB858507305A external-priority patent/GB8507305D0/en
Priority claimed from GB858507861A external-priority patent/GB8507861D0/en
Priority claimed from GB858507862A external-priority patent/GB8507862D0/en
Application filed by Ici America Inc filed Critical Ici America Inc
Publication of NO854163L publication Critical patent/NO854163L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling
av nye heterocykli ske amider og mer spesi elt nye aro.idoi.ndol-
og amidoindazol-derivater som motvirker de farmakologiske virkninger av én eller flere av de arachidonsyre-metabolitter som er kjent som leukotriener (i. det følgende omtalt som "leukotrienantagonist-egenskaper"). De nye derivater er således verdi fulle ved behandling av slike sykdommer hvor leukotriener er innblandet, f.eks. ved behandling av allergiske eller inflammatoriske sykdommer eller endotoksiske eller traumatiske sjokk-tilstander.
I europeiske publiserte patentsøknader nr. 54417A1 og 80154A2 er det beskrevet en serie av henholdsvis 3-(pyridyl-metyl) i.ndoler og 2-(pyri dyl) i ndoler som begge inneholder en sur side-kjede i N(1)-sti lii ngen og som er selekti ve i nhibitorer for enzymet tromboksan-syntetase. Vi har nå oppdaget en serie indol- og indazol-derivater som har en amidsubstituent i benzenoid-ringen og som uventet har den egenskap at de motvirker én eller flere av de arachidonsyre-metabolitter som er kjent som leukotriener, og dette er basis for vår oppfinnelse.
Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte
for fremstilling av en amidforbindelse ifølge formel I (som angitt i det følgende): hvor gruppen A"—'CRa er valgt blant di radikaler i følge formelen: -CRB=CRa-, -CHRb-CHRa og -N=CRa-, hvor Ra er hydrogen, metyl, halogen, (2-6C)alkanoy1, (2-6C)alkenyl eller (2-6C)alkyl, hvorav de to sistnevnte eventuelt kan ha en karboksy- eller [ (1-4C)alkoksy]karbonyl-substituent, og Rb er hydrogen eller (l-4C)alkyl; eller Ra og Rb sammen danner tetrametylen som eventuelt har 1 eller 2 (1-4C) alkyl-substi.tuenter og eventuelt inneholder 1 eller 2 umettede bindinger;
Rc, Rd og Rf er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, halogen, (l-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy;
gruppen Re.L står for amidradikaler ifølge formelen Re.X.CO.NH-, Re.X.CS.NH- eller Re.NH.CO- knyttet til stilling
4, 5 eller 6 på benzenoid-delen vist i. formel I i. det følgende,
og hvor Re er (2-10C)alkyl) som eventuelt inneholder én eller flere fluor-substituenter, eller er (3-10C)alkenyl eller (3-10C)alkynyl; eller Re er fenyl, fenyl-(1-6C)alkyl eller tienyl-(1-6C)alkyl, hvor (1-6C)alkyldelen eventuelt kan ha en
(1-4C)alkoksy-, (3-6C)cykloalkyl- eller fenylsubstituent og hvor en fenyl- eller tienyl-del eventuelt kan ha 1 eller 2 substituenter valgt blant halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy og trifluormetyl; eller Re er (3-8C)cykloalkyl, (3-8C)cykloalkyl- (1-6C)alkyl eller (4-6C)oksyheterocyklyl, idet den cykliske del i hvilken som helst av disse eventuelt kan inneholde én umettet binding eller kan ha 1 eller 2 (l-4C)alkyl-substituenter eller en fenylsubstituent, idet sistnevnte selv eventuelt kan ha en halogen-, (1-4C)alkyl-, (1-4C)alkoksy-
eller tri fluormetyl-substituent; X er oksy, tio, imino eller en direkte binding til Re;
Q er en direkte binding til G^"eller er oksy, tio, m-fenylen, p-fenylen eller heteroarylen;
G<1>er (1-8C)alkylen eller (2-6C)alkenylen;
G 2 er metylen, vinylen eller en direkte binding til Z; og
Z er en sur gruppe valgt blant karboksy, en acylsulfonamid-rest ifølge formelen -CO.NH.SOnRg og en tetrazolyl-rest ifølge formelen II angitt i det følgende, hvor n er tallet 1 eller 2, Rg er (1-6C)alkyl, aryl, heteroaryl, aryl-(1-4C)alkyl, idet den aromatiske eller heteroaromatiske del i hvilken som helst av disse kan ha 1 eller 2 substituenter valgt blant halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, trifluormetyl, nitro og amino, og Rh er hydrogen, karboksy-(1-3C)alkyl eller (karboksy-fenyl)metyl;
under forutsetning av at G 1 , Q og G 2 tilsammen inneholder minst 3 karbonatomer og at G 2 er metylen eller vinylen når Q
er oksy eller tio og Z er karboksy;
eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav.
Man vil forstå at visse av forbindelsene ifølge formel I, f.eks. slike hvor Re inneholder et asymmetrisk substituert karbonatom, kan eksistere i, og isoleres i, optisk aktive og racemiske former. Man vil i tillegg forstå at visse forbindelser ifølge formel I, f.eks. slike hvor Re, Rc eller bindingen
-G 1 .Q.G 2- inneholder en vinylengruppe, eksisterer i, og kan isoleres i, adskilte stereoisomere former ('E<1>og 'Z') rundt denne gruppe. Det må være klart at den foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av enhver racemi.sk, optisk-aktiv eller stereoisomer form, eller blandinger derav, hvilken form har leukotrienantagonist-egenskaper, idet det er velkjent på
området hvordan man fremstiller optisk-aktive former (f.eks. ved spaltning av den racemiske form eller ved syntese ut fra optisk-aktive utgangsmaterialer) og hvordan man fremstiller individuelle<1>E'- og 'Z'-stereoisomerer (f.eks. ved kromato-grafisk separasjon av en blanding av disse) og hvordan man bestemmer leukotrienantagonist-egenskapene ved de standardtester som er beskrevet i det følgende.
I denne beskrivelse står Ra, Rb, Rc o.s.v. for generiske radikaler og har ingen annen betydning. Man må være klar over at den generiske betegnelse "(1-6C)alkyl" innbefatter både rettkjedede og forgrenede alkylradikaler, men referanser til individuelle alkylradikaler såsom "propyl" omfatter bare det rettkjedede ("normale") radikal, idet forgrenede isomerer såsom "isopropyl" omtales spesifikt. En lignende regel gjelder andre generiske grupper, f.eks. "alkylen" og "alkenylen" o.s.v.
En bestemt verdi for Ra når det er (2-6C)alkyl, er f.eks. etyl, propyl eller butyl; når den er (2-6C)alkanoyl, er den f.eks. acetyl, propionyl eller butyryl; når det er halogen,
er det f.eks. klor eller brom; og når det er (2-6C)alkenyl,
er det f.eks. vinyl, allyl eller 1-propenyl.
En bestemt verdi for en eventuell [(1-4C)alkoksy]-karbonyl-substituent som kan være til stede på Ra, er f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl.
En bestemt verdi for Rb når det er (1-4C)alkyl, er f.eks. metyl eller etyl.
En bestemt verdi for Ra og Rb når de tilsammen danner tetrametylen som inneholder 1 eller 2 umettede bindinger, er f.eks. 1-butenylen eller 1,3-butadienylen; og en bestemt verdi for en eventuell (1-4C)alkyl-substituent på dette, er f.eks. metyl eller etyl.
En bestemt verdi for Rc, Rd eller Rf når det er halogen, er f.eks. fluor, klor eller brom; når det er (1-4C)alkyl, er det f.eks. metyl eller etyl; og når det er (1-4C)alkoksy, er det f.eks. metoksy eller etoksy.
En bestemt verdi for Re når det er (2-10C)alkyl, er f.eks. etyl, propyl, isopropyl, butyl, i.sobutyl, sek.-butyl, t-butyl, pentyl, 1-etylpropyl, heksyl, heptyl, 1-etylpentyl eller nonyl; og når det inneholder én eller flere fluorsubstituenter, er det
f.eks. 2,2,2-trifluoretyl eller heptafluorpropyl.
En bestemt verdi for Re når det er (3-10C)alkenyl, er f.eks. allyl, 2-butenyl, 3-butenyl eller 1,3-pentadienyl, og når det er (3-10C)alkynyl, er det f.eks. 2-propynyl eller 3-butynyl.
Bestemte verdier for Re når det er fenyl-(1-6C)alkyl eller tienyl-(1-6C)alkyl, innbefatter f.eks. benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, tien-2-yImetyl, tien-3-ylmetyl, 1-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropyl, 1-mety1-1-fenyletyl, 1-fenylbutyl og 1-fenylpentyl; og en bestemt verdi for en eventuell (3-6C)-cykloalkyl-substituent er f.eks. cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, og for en eventuell (1-4C)alkoksy-substituent er den f.eks. metoksy eller etoksy.
Bestemte verdier for visse eventuelle substituenter som kan være til stede på en fenyl- eller tienyl-del som Re eller som en del derav, som angitt ovenfor, innbefatter f.eks.: for halogen: fluor, klor og brom;
for (1-4C)alkyl: metyl og etyl; og
for (1-4C)alkoksy: metoksy og etoksy.
En bestemt verdi for Re når det er (3-8C)cykloalkyl, er f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl; når det er (3-8C)cykloalkyl-(1-6C)alkyl, er det f.eks. cyklobutylmetyl, cyklopentyImetyl, cykloheksyImetyl, 1-cyklopentyletyl, 2-cyklopentyletyl, 1-cyklopentylpropyl, 1-cykloheksylpropyl, 1-cyklopentylbutyl, 1-cykloheksylbutyl,
og når det er (4-6C)oksyheterocyklyl, er det f.eks. tetra-hydrofur-2-yl, tetrahydrofur-3-yl, tetrahydropyran-2-yl, tetra-hydropyran-3-yl eller tetrahydropyran-4-yl; og en bestemt verdi for et slikt radikal som inneholder en umettet binding, er f.eks. cykloheksenyl eller cykloheksenyl-(1-6C)alkyl (såsom cyklo-heksenyImetyl eller 1-(cykloheksenyl)butyl; og en bestemt verdi for en eventuell (1-4C)alkyl-substituent på den cykliske del i et slikt radikal er f.eks. metyl, etyl eller isopropyl.
En bestemt verdi for Q når den er heteroarylen, er f.eks. 2,5-furandiyl, 2,5-tiofendiyl, 2,5-pyridindiyl og 4,7-benzo[b]-furandiyl.
En bestemt verdi for G<1>når det er (1-8C)alkylen, er f.eks. metylen, etylen, etyliden, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen, heptametylen eller oktametylen; og når det er (2-6C)alkylen, er det f.eks. vinylen, propenylen, 1- butenylen eller 2-butenylen.
En bestemt verdi for Rg når det er (1-6C)alkyl, er f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl; når det er aryl,
er det f.eks. fenyl, 1-naftyl eller 2-naftyl; når det er heteroaryl, er det f.eks. furyl, tienyl eller pyridyl; når det er aryl-(1-4C)alkyl, er det f.eks. benzyl, 1-naftyImetyl eller 2- naftyImetyl; og når det er heteroaryl-(1-4C)alkyl, er det f. eks. f ury Imetyl, ti.eny Imetyl eller pyri dy Imetyl.
Bestemte verdier for eventuelle substituenter som kan
være til stede på en aromatisk eller heteroaromati.sk del som Rg, eller en del av dette, innbefatter slike som er omtalt ovenfor i. forbindelse med en fenyl- eller ti.enyl-del i Re.
En bestemt verdi for Rh når det er karboksy-(1-3C)alkyl, er f.eks. karboksymetyl eller 2-karboksyety1; og når det er (karboksyfenyl)metyl, er det f.eks. o-karboksyfenyImetyl.
En typisk verdi for Ra er f.eks. hydrogen, metyl, etyl, klor, brom, acetyl, propionyl eller butyryl, allyl, 2-karboksy-vinyl, 2-(metoksykarbonyl)vinyl eller 2-(metoksykarbonyl)ety1.
En typisk verdi for Rb er f.eks. hydrogen eller metyl;
og for Ra og Rb tilsammen er det f.eks. tetrametylen eller 1,3-butadienylen, som eventuelt har en metyl- eller etyl-substituent.
En typisk verdi for Rc er f.eks. hydrogen, metyl, klor eller brom.
En typisk verdi for Rd eller Rf er f.eks. hydrogen, metyl, metoksy, butoksy, fluor, klor eller brom. Rf er fortrinnsvis hydrogen.
Typiske verdier for Re innbefatter f.eks. etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, t-butyl, pentyl, 1-etylpropyl, heksyl, heptyl, 1-etylpentyl, nonyl, heptafluorpropyl, 1,3-pentadienyl, 3-butynyl, fenyl, 4-metylfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 2-tienyl, benzyl, 4-klorbenzyl, 4-tri.fluor-metylbenzyl, 4-metylbenzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, 1-metyl-1-fenyletyl, tien-2-ylmetyl, 1-fenylpropyl, 1-fenylpentyl, a-cyklopentylbenzyl, a-metoksybenzyl, benzhydryl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 1-fenylcyklopentyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, 2-cyklopentylety1, 1-cyklopentylbutyl, 1-cykloheksylpropyl, 1-cykloheksylbutyl, 5-metyl-2-(1-metyletyl)-cykloheksyl, l-cykloheksen-4-yl, tetrahydrofur-2-yl og tetra-
hydrofur-3-yl.
En typisk verdi for Q (innbefattende Rd og Rf) er f.eks. en direkte binding, oksy, tio, m-fenylen, 2-metoksy-l,3-fenylen, 4-metoksy-l,3-fenylen, p-fenylen, 2-metoksy-l,4-fenylen, 2-butoksy-l,4-fenylen, 2-mety1-1,4-fenylen, 2-fluor-1,4-fenylen, 2-klor-l,4-fenylen, 2-brom-l,4-fenylen, 2,6-dimetoksy-1,4-fenylen, 2,5-furandiyl, eller 4,7-benzo [b]-furandiyl: hvor G<1>er knyttet til stilling 1 eller 4 på Q.
En typisk verdi for G"'"når Q er m-fenylen eller p-
fenylen eventuelt substituert som angitt ovenfor, eller når Q
er 2,5-furandiyl eller 4,7-benzo[b]furandiyl, er f.eks.
metylen eller etyliden, hvorav metylen vanligvis foretrekkes.
En typisk verdi for G<1>når Q er oksy eller tio, er f.eks. trimetylen, pentametylen, heptametylen eller 2-butenylen.
En typisk verdi for G"<*>" når Q er en direkte binding, er f.eks. etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen eller heptametylen. ;En typisk verdi for Rg er f.eks. metyl, isopropyl, butyl, fenyl, 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoksyf enyl, 4-ni trofenyl, 2-aminof enyl, 1-naftyl, ti.en-2- ;yl eller 6-klorpyrid-3-yl. ;En typisk verdi for Rh er f.eks. hydrogen, karboksymety1 eller o-karboksyfenyImetyl. ;To under-grupper av forbindelser av spesiell interesse innenfor rammen av oppfinnelsen omfatter: (i) forbindelser ifølge formel I hvor A.CRa står for et di-radikal med formelen -CRb=CRa-, d.v.s. indoler ifølge formel III; (i i ) forbindelser i følge formel I hvor A.CRa står for et di-radikal med formelen -N=CRa-, d.v.s. indazoler ifølge formel IV; og i begge grupper resten av radikalene har hvilken som helst av de ovenfor angitte verdier; sammen med de farmasøytisk tilfredsstillende salter derav, etter som det passer. ;Vanligvis foretrekkes det at gruppen Re.L i forbindelsene ifølge formel III og IV er plassert i 6-stillingen på henholdsvis indol- eller indazol-ringen. ;En foretrukket verdi for Ra er f.eks. hydrogen, klor, acetyl eller butyryl og for Rb, Rc, Rf eller Rh f.eks. hydrogen. En foretrukket verdi for Rd er f.eks. metoksy og når Q er p-fenylen, særlig metoksy i orto-stillingen i forhold til G<1.>;1 2 ;En foretrukket verdi for sammenstillingen G .Q.G ;(sammen med Rd) er f.eks. 2-metoksy-a, 4-toluendiyl. En foretrukket verdi for Re.L er f.eks. når det står for en gruppe med formelen Re.X.CO.NH hvor Re og X har hvilken som helst av de betydninger som er angitt i det foreliggende, og en enda mer foretrukket verdi er når radikalet Re.X.CO- er valgt blant for-grenet (4-10C)alkanoyl [såsom 2-etylheksanoyl], 2-[(4-6C)cykloalkyl] acetyl [såsom 2-(cyklopentyl)acetyl eller 2-(cykloheksyl)-acetyl], 2-[(2-5C)alkyl]-2-fenylacetyl [såsom 2-ety1-2-fenyl-acetyl], (4-6C)cykloalkyloksykarbony1 eller (4-6C)cykloalky1-tiolkarbonyl [såsom cyklobutyloksykarbonyl, cyklopentyloksy-karbonyl eller cyklopentyltiolkarbonyl], (4-6C)cykloalkylkarbo-nyl [såsom cyklopentylkarbonyl] og (3-6C)alkyloksykarbonyl [såsom butyloksykarbonyl]. ;Gruppen Re.L er fortrinnsvis plassert i stilling 6 på kjernen i forbindelser ifølge formel I. ;En foretrukket verdi for Rg er f.eks. fenyl som eventuelt har en fluor-, klor-, metyl-, ni tro- eller amino-substituent; og særlig fenyl eller 2-metylfenyl. ;En spesielt foretrukket verdi for Z er f.eks. når den er en acylsulfonamid-rest ifølge formel -CO.NH..Rg (hvor Rg har hvilken som helst av de betydninger som er angitt ovenfor). ;Spesifikke forbindelser ifølge formel I er beskrevet i de medfølgende eksempler. Blant disse er imidlertid (a) sulfon-amidene (Z=CO.NH.SO^Rg) beskrevet i eksemplene 256, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 277, 278, 279, 280, 284, 294 og 298; (b) karboksylsyrene (Z=C02H) beskrevet i eksemler 114, 122, 170, 176, 209, 221, 222, 224 og 241; og tetrazolene (Z= 5-l(H)-tetrazolyl) beskrevet i. eksempler 157, 158, 161, 162 og 163; sammen med sine farmasøytisk tilfredsstillende base-addisjons-salter; av spesiell interesse på grunn av deres potente leukotri enantagoni st-egenskaper. ;Forbindelsene ifølge formel I kan danne salter med baser, og fremstillingen av slike salter som er farmasøytisk tilfredsstillende, er innbefattet i oppfinnelsen. Eksempler på egnede farmasøytisk tilfredsstillende salter innbefatter salter med baser som danner et fysiologisk tilfredsstillende kation, såsom alkalimetall-, (særlig natrium- og kalium-),jordalkalimetall-(særlig kalsium- og magnesium-), aluminium- og ammoniumsalter såvel som salter av passende organiske baser såsom trietylamin, morfolin, piperidin og trietanolamin. ;Forbindelsene ifølge formel I kan fremstilles ved fremgangsmåter som er velkjent på det kjemiske fagområdet for fremstilling av strukturelt analoge forbindelser. Slike fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse ifølge formel I som angitt i det foregående, er tilveiebrakt ifølge oppfinnelsen og er illustrert ved de følgende fremgangsmåter: (a) For forbindelser ifølge formel I hvor Z er en karboksylsyregruppe, dekomponering av en egnet ester ifølge formel V hvor Ri f.eks. er (1-6C)alkyl som eventuelt har en acetoksy-, (1-4C)alkoksy- eller (1-4C)alkyltio-substituent, eller er ;fenyl eller benzyl. ;En spesiell verdi for Ri er f.eks. metyl, etyl, propyl, t-butyl, acetoksymetyl, metoksyrnetyl, 2-metoksyetyl, metyltio-metyl eller fenyl eller benzyl. ;Man vil forstå at dekomponeringen kan utføres under anvendelse av mange forskjellige fremgangsmåter velkjent på fagområdet organisk kjemi. Den kan således f.eks. utføres ved konvensjonell hydrolyse under sure- eller base-betingelser, justert som nødvendig for minimalisering av en eventuell hydro-lytisk fjerning av andre funksjonelle grupper i molekylet. Alternativt kan det under visse forhold, f.eks. når Ri er t-butyl, være mulig å utføre dekomponeringen på termisk måte, f.eks. ved oppvarmning av esteren ifølge formel V ved en temperatur på f.eks. 100-150°C, alene eller i et egnet løsnings-middel eller fortynningsmiddel såsom difenyleter. Når Ri er t-butyl kan dessuten dekomponeringen f.eks. utføres under anvendelse av trimetylsilyltriflat som illustrert i det med-følgende eksempel 172. Videre kan det under visse forhold, f.eks. når Ri er benzyl, være mulig å utføre dekomponeringen ved reduktive midler, f.eks. ved anvendelse av hydrogen ved omkring atmosfæretrykk i nærvær av en egnet katalysator såsom palladium eller platina, passende på trekull som bærer. ;En foretrukket fremgangsmåte for hydrolysering av en ester ifølge formel V omfatter at man omsetter esteren med en egnet base, f.eks. et alkali- eller jordalkalimetall-hydroksyd eller -karbonat (såsom li tiumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, kalsiumhydroksyd eller kaliumkarbonat) i et ;egnet vandig løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. ;vann eventuelt sammen med en alkanol, glykol, keton eller eter (såsom metanol, etanol, etylenglykol, 2-metoksyetanol, aceton, metyletylketon, tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan) som er blandbar med vann, ved en temperatur på f.eks. 15-100°C ;og passende ved eller nær omgivelsestemperatur. Når en slik fremgangsmåte anvendes, oppnås den resulterende karboksylsyre ifølge formel I hvor Z er en karboksylsyregruppe, i. begynnelsen som det tilsvarende salt av den base som anvendes for hydrolysen, og kan isoleres som sådant eller omdannes til den frie syre-form ved en konvensjonell surgjørings-fremgangsmåte, f. eks. ;ved reaksjon med en egnet sterk syre såsom saltsyre eller svovelsyre. (b) For forbindelser ifølge formel I hvor Re.L står for en gruppe ifølge formelenRe.X.CO.NH- eller Re.X.CS.NH-, acylering av et amin ifølge formelen VI. ;Et egnet acyleringsmiddel når X er oksy, tio eller en direkte binding, er f.eks. et syrehalogenid ifølge formelen Re.Xa.CO.Hal eller Re.Xa.CS.Hal hvor Xa er én av de ovennevnte verdier for X og Hal er halogen, særlig klor eller brom. ;Et egnet acyleringsmiddel når X er imino, er f.eks. et isocyanat eller isotiocyanat ifølge formelen Re.NCO eller Re.NCS. ;Når et syrehalogenid anvendes som acyleringsmiddel, anvendes det passende også en egnet base såsom trietylamin, N-metylmorfolin, pyridin eller 2,6-lutidin, fortrinnsvis sammen med et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. metylenklorid, dietyleter, tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan. De samme eller lignende inerte løsningsmidler eller fortynningsmidier anvendes når et isocyanat eller isotiocyanat anvendes som acyleringsmiddel. ;Når X er en direkte binding, kan acyleringsmidiet også være en karboksylsyre ifølge formelen Re.C02H, i. hvilket tilfelle det vanligvis anvendes et egnet kondenseringsmiddel, ;f.eks. et karbodiimid [slik som omtalt i (g) i det følgende] eller 1,11-karbonyldiimidazol, fortrinnsvis sammen med et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. ett av slike som er nevnt ovenfor for anvendelse med et syrehalogenid. ;Vanligvis utføres acyleringen ved en temperatur i området f.eks. 0-60°C og passende ved eller nær omgivelsestemperatur. (c) For forbindelser ifølge formel III eller IV, omsetting av et indol- eller indazol-derivat ifølge formelen VII hvor A er =CH- eller -N=, med et alkyleringsmiddel ifølge formelen VIII hvor U er en egnet utgående gruppe, f.eks. halogen (særlig klor, brom eller jod) eller alkan- eller aren-sulfonyloksy (særlig metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyl-oksy). ;Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en egnet base, f.eks. et alkalimetallhydrid såsom natrium- eller kalium-hydrid i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, N-metylpyrrolidon eller N, N-dimetylformamid. Alternativt kan indol- eller indazol-derivåtet ifølge formel VII anvendes i form av sitt for-dannede vannfrie alkali metallsalt, f.eks. ved forutgående reaksjon med en molekylekvivalent av en egnet base såsom natrium- eller kalium-metoksyd eller -hydrid eller butyllitium, i hvilket tilfelle det kan anvendes et bredere område av konvensjonelle løsningsmidler eller fortynningsmidler for reaksjonen med alkyleringsmidlet ifølge formel VIII. I begge tilfeller utføres alkyleringen vanligvis ved en temperatur i området f.eks. fra -10 til 40°C og passende ved eller nær omgivelsestemperatur. (d) For forbindelser ifølge formel I hvor Z er et 1(H)-tetrazol-5-yl-radikal ifølge formel II (Rh=H), omsetting av et cyanoderivat ifølge formelen IX med et azid. ;Et spesielt, egnet azid er f.eks. et alkalimetall-azid såsom natrium- eller kalium-azid, fortrinnsvis sammen med et ammoniumhalogenid, f.eks. ammoniumklorid, ammoniumbromid eller trietylammoniumklorid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et egnet polart løsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon, og passende ved en temperatur f.eks. i området 50-160°C. (e) For forbindelser ifølge formel I hvor Ra er halogen, halogenering av den tilsvarende forbindelse ifølge formel I hvor Ra er hydrogen. ;Reaksjonen kan utføres under anvendelse av en konvensjonell halogenerings-fremgangsmåte kjent på fagområdet hetero cykli.sk kjemi, og som er forenelig med de andre grupper som er til stede i. forbindelsen. Således kan f.eks. en klor- eller brom-substituent inkorporeres under anvendelse av N-klor-eller N-brom-suksi ni.mid eller et lignende N-halogen-reagens, passende i et egnet løsningsmiddel, f.eks. et halogenkarbon-løsningsmiddel såsom kloroform eller karbontetraklorid, og ved en temperatur f.eks. i området 20-100°C. (f) For en forbindelse ifølge formel I hvor Re.L står for en gruppe ifølge formelen Re.X.CO.NH eller Re.X.CS.NH hvor X er oksy eller tio, omsetting av et isocyanat eller isotiocyanat ifølge formelen X, hvor Xb er oksygen eller svovel, med den passende forbindelse ifølge formel ReXH, f.eks. et amin ifølge formelen Re.NH^, en alkohol ifølge formelen Re.OH eller et tiol ifølge formelen Re.SH. ;Vanligvis utføres fremgangsmåten ved en temperatur f.eks. i området 0-60°C og passende i et egnet inert fortynningsmiddel eller løsningsmiddel såsom metylenklorid, dietyleter, metyl-t-butyleter, tetrahydrof uran eller di.oksan. Utgangs-i socyanatet eller -isotiocyanatet ifølge formel X kan passende oppnås ved omsetting av det tilsvarende amin i følge formel VI med fosgen eller tiofosgen (eller et ekvivalent reagens, såsom triklor-metylklorformiat for fremstilling av et isocyanat) på konvensjonell måte. (g) For en forbindelse ifølge formel I hvor Z er en gruppe ifølge formelen CO.NH.S0n.Rg, omsetting av en forbindelse ifølge formel I hvor Z er karboksy (i det følgende "syre ifølge formel I") med et sulfonamid-derivat ifølge formelen Rg.SO^N^. ;Således kan f.eks. den fri syre ifølge formel I omsettes med et egnet dehydreringsmiddel, f.eks. med dicykloheksyl-karbodi imi d eller 1- [3- (dimetylamin) propyl] -3-etylkarbodii.mid, eller med et hydroklorid- eller hydrobromid-salt derav, eventuelt sammen med en organisk base, f.eks. 4-(dimetylamino)-pyridin, i nærvær av et egnet løsningsmiddel eller fortynnings-mi ddel, f.eks. metylenklorid, ved en temperatur f.eks. i området 10-50°C, men fortrinnsvis ved eller nær omgivelsestemperatur. Alternativt kan et reaktivt derivat av en syre ifølge formel ;I, f.eks. et syrehalogenid (såsom syrekloridet), syreanhydrid eller et blandet syreanhydrid (såsom det som dannes av N,N-difenylkarbaminsyre og syren ifølge formel I ved at natrium- saltet av sistnevnte syre omsettes med N,N-difenylkarbamoyl-pyridiniumklorid), omsettes med et alkalimetallsalt (såsom litium-, natrium- eller kalium-saltet) av det passende sulfon-ami.d ifølge formelenRg.SC^NI^, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur og i et egnet løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, N,N-dimety1formami d eller metylenklori d. (h) For en forbindelse ifølge formel I hvor Ra har en karboksy-substituent og/eller Rh er karboksy-- (1-3C)alkyl eller (karboksyfenyl)metyl, dekomponering av en tilsvarende ester ifølge formel I hvor Ra har en [(1-6C)alkoksy]karbonyl-substituent og/eller [ (1-6C)alkoksy]karbonyl-(1-3C)alkyl eller [(1-6C)alkoksykarbonylfenyl]metyl. ;Vanligvis kan det anvendes lignende dekomponerings-betingelser som de som er beskrevet i fremgangsmåte (a). (i) For en forbindelse ifølge formel I hvor Z er en acylsulfonamid-gruppe ifølge formelen CO.NH.SOnRg, G 2 er en direkte binding til Z og Q er oksygen eller svovel, omsetting av en forbindelse ifølge formelen XI hvor Xb er oksy eller tio, med et isocyanat-derivat ifølge formelen OCN.SOn.Rg. ;Fremgangsmåten kan utføres under generelt lignende betingelser som de som er beskrevet for fremgangsmåte (f) i det foregående. ;(j) For en forbindelse ifølge formel I hvor Z er en acylsulfonamid-gruppe i følge formelen CO.NH.SC^ .Rg, oksydasjon av det tilsvarende acylsulfonamid ifølge formelen I hvor Z er en gruppe ifølge formelen CO.NH.SO.Rg. ;Fremgangsmåten kan utføres under anvendelse av hvilket ;som helst konvensjonelt oksydasjonsmiddel kjent for fremstilling av sulfoner ut fra sulfoksyder og som er forenelig med tilstede-værelsen av andre følsomme grupperinger i det molekyl det gjelder. Således kan f.eks. hydrogenperoksyd, gassformig oksygen i nærvær av platina, kali.umpermanganat, kromtrioksyd eller alkalisk persulfat anvendes, passende i et egnet polart løsningsmiddel eller fortynningsmiddel såsom vandig aceton eller tetrahydrofuran og ved så lav temperatur som mulig, som kan forenes med en rimelig reaksjonshastighet, f.eks. ved eller nær omgivelsestemperatur, d.v.s. i området 15-30°C. ;(k) For en forbindelse ifølge formel I hvor Ra er (2-6C)alkyl som eventuelt har en karboksy- eller [(1-4C)alkoksy]karbonyl-substituent, reduksjon av den tilsvarende forbindelse ifølge formel I hvor Ra er (2-6C)alkenyl som eventuelt har en karboksy- eller [ (1-4C)alkoksy]karbonyl-substituent. ;Reduksjonen kan vanligvis utføres under anvendelse av konvensjonelle hydrogenerings-betingelser, f.eks. under anvendelse av hydrogen ved et trykk på f.eks. 1-4 bar i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. en katalysator av edelt metall såsom palladium eller platina, passende på en inert bærer såsom karbon, i. et egnet løsningsmiddel eller f ortynningsmiddel, ;f.eks. en (1-4C)alkanol (såsom metanol eller etanol) eller i tetrahydrofuran, eventuelt i nærvær av vann og ved en temperatur f.eks. i området 15-35°C. ;Når det fordres et farmasøytisk tilfredsstillende salt, kan dette for hver av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter deretter oppnås ved omsetting av syreformen av forbindelsen ifølge formel I med en base som gir et fysiologisk tilfredsstillende kation, eller ved en hvilken som helst annen konvensjonell fremgangsmåte. ;De nødvendige utgangsmaterialer for de ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan fremstilles ved standard-teknikker i organisk kjemi og ved analogi med syntesen av kjente, strukturelt lignende forbindelser. Således kan f.eks. utgangsesterne ifølge formel V fremstilles under anvendelse av den generelle fremgangsmåte som er beskrevet for prosess (b) i det foregående, ;men idet man starter fra det amin som er analogt til formel VI (d.v.s. hvor Z er en gruppe ifølge formelen -CG^Ri), eller ;under anvendelse av den generelle fremgangsmåte som er beskrevet for prosess (c) i det foregående, idet man starter fra indol-eller indazol-derivåtet ifølge formel VII og det analoge alkyleringsmiddel ifølge formel VIII (d.v.s. hvor Z er en gruppe ifølge formelen -C02Ri). Utgangsaminene ifølge formel VI kan f.eks. oppnås ved alkylering av et hensiktsmessig nitroindol- eller nitroindazol-derivat ifølge formel XII under anvendelse av et alkyleringsmiddel ifølge formelen VIII i nærvær av en egnet base såsom kaliumkarbonat, i et løsningsmiddel såsom aceton, fulgt av en konvensjonell reduksjon under oppnåelse av det fordrede amin ifølge formel VI. Aminene ifølge ;formel VI eller de tilsvarende estere (d.v.s. hvor Z er en gruppe ifølge formel -CG^Ri ) kan også passende oppnås for anvendelse in situ i acyleringsprosessen (b) i det foregående når acyleringsmidiet er en fri karboksylsyre ifølge formelen Re.CC^H, ved reduksjon av den tilsvarende nitroforbindelse, f.eks. ved katalytisk hydrogenering eller ved anvendelse av et system med reduserende metall, f.eks. jern- eller sinkstøv i et overskudd av syren ifølge formel Re.CC^H. ;Utgangs-indol- og indazol-derivatene ifølge formel VII kan f.eks. oppnås: (i) ut fra nitroderivatene ifølge formel XII, d.v.s. ved konvensjonell reduksjon til det tilsvarende amin ifølge formel XIII, fulgt av acylering under anvendelse av den samme generelle fremgangsmåte som den som er beskrevet i (b) ovenfor; eller (ii) når Re.L står for Re.NH.CO-, ut fra den passende indol-eller indazol-karboksylsyreester ifølge formel XIV, hvor Ri har den betydning som er angitt ovenfor (fortrinnsvis metyl, etyl eller fenyl) ved omsetting med det passende amin ifølge formel Re.NH2. ;Utgangsmaterialene ifølge formel XI kan f.eks. fremstilles ved analogi med den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 301 i det følgende. ;Fremstillingen av de fleste av ovennevnte utgangsmaterialer er illustrert i de medfølgende eksempler. ;Ester-utgangsmaterialene ifølge formel V er nye og verdifulle mellomprodukter, tilveiebrakt som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. ;Som angitt tidligere har forbindelsene ifølge formel I leukotrienantagonist-egenskaper. De motvirker således virk-ningene av én eller flere av de arachidonsyremetabolitter som er kjent som leukotriener, f.eks. , D^og/eller E4, som er kjent for å være kraftige spasmogener (spesielt i lungene) og for å øke vaskulær permeabilitet, og de har vært implisert i patogenesen i forbindelse med astma og inflammasjon (se J.L. Marx, Science, 1982, 215, 1380-1383) såvel som endotoksisk og traumatisk sjokk. Forbindelsene ifølge formel I er således egnet ved behandling av sykdommer hvor leukotriener er implisert og hvor motvirkning av deres virkningønskes. Slike sykdommer innbefatter f.eks. allergiske lungeforstyrrelser såsom astma, høysnue og allergisk rhinitt og visse inflammatoriske sykdommer såsom bronkitt, ektopisk og atopisk eksem, psoriasis, såvel som vasospastisk kariovaskulær sykdom og endotoksiske og traumatiske sjokktilstander. ;Dessuten gjør de potente leukotrienantagonist-egenskaper hos forbindelsene ifølge formel I dem verdifulle som farmakologiske redskaper og standarder for utvikling og standardi-sering av nye sykdomsmodeller og -analyser for anvendelse ved utvikling av nye terapeutiske midler for behandling av de sykdommer hvor leukotrienene er implisert. ;Ved anvendelse til behandling av én eller flere av de ovennevnte sykdommer administreres en forbindelse ifølge formel I vanligvis som et hensiktsmessig farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge formel I som angitt i det foregående, sammen med et farmasøytisk tilfredsstillende fortynningsmiddel eller bærer, idet preparatet er tilpasset for den spesielle administreringsmåte som velges. Slike preparater kan oppnås under anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter og tilsetningsstoffer og kan være i mange forskjellige doserings-former. De kan f.eks. være i. form av tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner for oral administrering; ;i form av stikkpiller for rektal administrering; i. form av sterile oppløsninger eller suspensjoner for administrering ved intravenøs eller intramuskulær injeksjon eller infusjon; ;i form av aerosoler eller forstøvningsoppløsninger eller suspensjoner for administrering ved inhalering; og i. form av pulvere sammen med farmasøytisk tilfredsstillende inerte, faste for-tynningsmi dier såsom laktose for administrering ved innblåsing. ;For oral administrering kan det passende anvendes en ;tablett eller kapsel som inneholder opp til 250 mg (og typisk 5-100 mg) av en forbindelse ifølge formel I. Likeledes kan det for intravenøs eller i.ntramuskulær injeksjon eller infusjon passende anvendes en steril oppløsning eller suspensjon som inneholder opp til 10 vekt% (og typisk 0,05-5 vekt%) av en forbindelse ifølge formel I. ;Dosen av forbindelsen ifølge formel I som skal administreres, vil nødvendigvis varieres ifølge prinsipper velkjent på området, idet man tar hensyn til administrasjonsmåten og tilstandens vanskelighetsgrad og størrelsen og alderen for den pasient som er under behandling. Vanligvis vil imidlertid en forbindelse ifølge formel I administreres til et varmblodig dyr (såsom et menneske) slik at en dose f.eks. i området 0,05-25 mg/kg (og vanligvis 0,5-10 mg/kg) oppnås. ;Leukotrienantagonist-egenskapene hos en forbindelse ifølge formel I kan vises ved anvendelse av standardtester. De kan således f.eks. vises in vi tro ved anvendelse av den standard-marsvinluftrørsstrimmel-preparering som er beskrevet av Krell ;(J. Pharmacol. Exp. Ther. 1979, 211, 436). Ved anvendelse av denne fremgangsmåte settes det opp luftrørsvev-strimler i grupper på åtte, idet fire anvendes som tid/bærerstoff-kontroller og fire for hver testforbindelse. Alle strimlene ;-9 ;utsettes for 8 x 10 M leukotrien E^(LTE^) etter ekvilibrerings-tidsrommet på 50 min., og responsen noteres. Denne konsentrasjon av LTE^er det som gir en sammentrekning som er lik ca. 70-80% av den maksimale virkning av antagonisten i dette vev. LTE^vaskes ut i 40-45 minutter og fremgangsmåten gjentas to ganger for å sikre at det oppnås reproduserbare responser med LTE^. Leukotrien C. (LTC4) eller D4(LTD^) i en konsentrasjon på ;8 x 10<-9>M kan erstatte LTE^ved samme fremgangsmåte. ;Straks vevs-reproduserbarhet er blitt opprettet, tilsettes testforbindelser til fire bad etter utvaskings-tidsrommet på 40-4 5 minutter. Etter inkubering i 10 minutter ;-9 ;med testforbindelser eller bærerstoff, tilsettes 8 x 10 M ;LTE^, LTD^eller LTC^og responsen noteres. Den prosentvise inhibering med testforbindelsen eller den prosentvise forandring i bærerstoff-kontrollene beregnes for hvert vev ifølge følgende ligning: % inhibering = 100 multiplisert med (mg spenningsøkning ved forutgående respons minus mg spennings-økning i nærvær av forbindelse) dividert med mg spennings-økning ved forutgående respons. Den midlere prosentvise forandring for bærerstoff-kontroller og testforbindelse beregnes og vurderes med hensyn til forskjeller av betydning ved Students' t-test for uparede data. Vev som var underkastet testforbindelser, ble testet på nytt med hensyn til respons overfor LTE^, LTD^eller LTC4etter et utvaskni.ngsti dsrom på 25 minutter. Hvis vevs-responsen var lik responsen som gikk forut for utsettelsen for testforbindelsen, ble det utført ytterligere undersøkelser. Hvis man ikke fikk tilbake responsen ved vaskeprosedyren, ble vevene kastet. Cyklooksygenase-inhibitoren, indometacin, er til stede i en konsentrasjon på ;5 x 10 Mi alle bestemmelsene. ;Vanligvis oppviser forbindelsene ifølge formel I statistisk betydningsfull aktivitet som LTC4~, LTD^- og/eller LTE.-antagonister i ovennevnte test i en konsentrasjon på -5;ca. 10 M eller mye mindre. ;Selektiviteten ved virkningen som leukotrienantagonister ;i motsetning til preparater som ikke-spesifikt nedsetter funk-sjonen hos glatt muskulatur, kan vises ved utførelse av ovennevnte in vi tro-fremgangsmåte ved anvendelse av det i.kke-spesifikke spasmogen bariumklorid i en konsentrasjon på ;1,5 x 10 — 3 M, igjen i nærvær av indometacin ved 5 x 10 — 6M. ;Aktiviteten som leukotrienantagonist kan også vises in vivo med laboratoriedyr, f.eks. ved en rutinemessig marsvin-aerosoltest hvor marsvin for-doseres med testforbindelsen (vanligvis mellom 15 min. og 1 time) før et aerosol-angrep av leukotrien LTD^(30 yg/ml), og virkningen av testforbindelsen på den gjennomsni ttli ge ti d for leukotrien-ini ti ert forandring i åndedrettsmønsteret (såsom inntreden av åndenød) noteres og sammenlignes med disse virkninger hos ikke-doserte kontroll-marsvin. Vanligvis gir forbindelser ifølge formel I en betydelig økning i tiden for inntreden av leukotrien-initierte åndedrettsforandringer etter enten oral, intravenøs eller intra-peritoneal administrering med en dose på 150 mg/kg, eller mye mindre, uten noen antydning til uheldige bivirkninger ved anvendelse av flere ganger den minimale effektive dose. Som eksempel ga de forbindelser som er beskrevet i eksempler 262, 158 og 168, betydeligeøkninger i. inntreden av åndenød initiert av leukotrien etter oral dosering ved henholdsvis ca. 5 mg/kg, 43 mg/kg og 50 mg/kg 1-2 timer før leukotrien-angrep. ;Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved de følgende ikke-begrensende eksempler, hvor, dersom ikke annet er angitt: (i) alle operasjoner ble utført ved romtemperatur eller omgivelsestemperatur, d.v.s. ved en temperatur i området 18-25°C; (i i ) inndampning av løsningsmiddel ble utført under anvendelse av en roterende i nndampni ngsinnretni ng i. vakuum med en bad-temperatur på opp til 50°C; ;(i i i) hurtig-kromatografi ("flash chromatography") ble utført på Merck Kieselgel (Art 9385) og kolonnekromatografi på Merck Kieselgel 60 (Art 7734); ;[disse materialer ble skaffet tilveie fra E.Merck, ;Darmstadt, Vest-Tyskland]; tynnsjiktskromatografi (TLC) ble utført på Analtech 0,25 mm GHLF si likagelplater (Art. 21521), som fåes fra Analtech, Newark, DE, USA; ;(iv) smeltepunktene er ukorrigert og 'd' angir dekomponering; (v) alle sluttprodukter var i det vesentlige rene ved TLC; (vi) utbyttene er angitt kun for illustrasjon og angir for krystallinske sluttprodukter vekten av omkrystalli sert faststoff, bortsett fra der hvor de er vist med en stjerne<*>;
karboksylsyre-sluttprodukter ble omkrystalli sert f.eks. fra etylacetat/heksan og
(vi.i ) hvor oppgitt, er NMR-data i form av delta-verdi er for de viktigste diagnostiske protoner, gitt i deler pr. million (ppm) i forhold til tetrametylsilan (TMS) som indre standard, bestemt ved 80 MHz eller 2 50 MHz under anvendelse av CDCl^eller dg-DMSO som løsningsmiddel; alminnelige forkortninger for signalformen er anvendt, f.eks. s = singlett; d = dublett;
m = multiplett, br = bred; o.s.v.
Eksempel 1
En omrørt oppløsning som inneholdt 0,45 g metyl-4-(6-aminoindol-l-yImetyl)-3-metoksybenzoat (A) i 10 ml metylenklorid ble avkjølt til 0°C og behandlet med 0,30 ml trietylamin fulgt av 0,22 ml heksanoylklorid. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0°C i 15 min. og deretter ved romtemperatur i 30 min. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og helt i kaldt vann. Det organiske sjikt ble vasket sekvensielt med 10 vol.% saltsyre, vann og saltoppløsning; tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagel-kolonne med størrelse 4 x 18 cm under anvendelse av 35 vol.% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, under oppnåelse av 0,36 g (61%) metyl-4-(6-heksanamidoindol-l-yImetyl)-3-metoksy-benzoat som et hvitt faststoff; NMR: 0,9 (t, 3H, CE^ CH^ ,
1,4 (m, 4H, CH3CH2CH2), 1,7 (m, 2H, CO.CH2CH2), 2,3 (t, 2H, CO.CH2), 3,9 (s, 3H, /CH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCH„, 6,5 (d, 1H, H3-indol), 6,6 (d, 1H, m-Me0.C,Ho), 6,9 (d,
5 2 63
1H, H -indol), 7,1 (d, 1H, H -indol) , 7,2 (br s, 1H, NH),
7,5 (d, 1H, p-MeO:C6H3), 7,6 (m, 2H), 8,0 (br s, 1H, H<7->indol). Aminoesteren A ble oppnådd som følger: (a) En oppløsning som inneholdt 4,0 g 6-nitroindol og 6,71 g metyl-brom-metyl-3-metoksybenzoat (B) i 125 ml tørt aceton ble behandlet med 4,0 g vannfritt kaliumkarbonat. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 8 timer. Den uklare blanding ble inndampet. Residuet ble suspendert i etylacetat og faststoff fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet, og residualoljen ble renst ved hurtig-kromatografi på en silikagel-kolonne 6 x 30 cm under anvendelse av 50 vol.% metylenklorid i heksan som elueri ngsmiddel, idet man fikk 8,0 g (95)% metyl-3-metoksy-4-(6-nitroindol-l-ylmetyl)benzoat (C) som et klar-gult pulver; NMR: 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 5,4 (s, 2H, NCH2), 6,7 (dd, 1H, H<3->indol), 6,8 (d, 1H, m-MeO. C.H3), 7,4 (d, 1H, H2-indol), 7,5-7,7 (m, 3H), 8,0 (dd, 1H, H -indol), 8,3 (br s, 1H, H7-indol). (b) En oppløsning av 1,38 g C i 15 ml etylacetat, som inneholdt 2 dråper 20 vol.% eddiksyre i etylacetat ble tilsatt til en suspensjon som inneholdt 0,34 g for-redusert 10 vekt% palladium-på-trekull i 5 ml etylacetat. Blandingen ble rystet under 3,45 bar hydrogen i 24 timer og deretter filtrert gjennom diatoméjord. Residuet ble vasket med varm kloroform, og filtratet blandet med vaskevæskene ble inndampet under oppnåelse av 1,19 g (95%) metyl-4-(6-aminoindol-l-yImetyl)-3-metoksybenzoat (A) som et lysebrunt pulver; NMR: 3,6 (br, 2H, NH2), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,4 (d, 1H, H3-indol), 6,5 (s, 1H, H7-indol), 6,6 (m, 2H),
6,9 (d, 2H, H<2->indol), 7,5 (m, 3H).
Selve utgangs-brom-mety1-forbindelsen B ble oppnådd som følger: (c) En oppløsning som inneholdt 6,0 g 3-metoksy-4-metylbenzo-syre i 120 ml metanol ble behandlet med 6 ml acetylklorid og omrørt i. 36 timer. Oppløsningen ble inndampet. Residuet ble oppløst i 100 ml metanol og oppløsningen inndampet. Denne fremgangsmåte ble gjentatt, idet man fikk 6,34 g (98%) metyl-3-metoksy-4-metylbenzoat (D) som en farveløs olje; NMR: 2,2 (s, 3H, CH3), 3,9 (2s, 6H, 0CH3), 7,1 (d, 1H, m-MeO.C6H3), 7,5 (m, 2H) . (d) En omrørt oppløsning som inneholdt 121,2 g (D) i. 1,4 1 karbontetraklorid, ble oppvarmet under lett tilbakeløp med en 350 wolfram-lampe og underkastet luftgjennomblåsning ved hjelp av et T-rør knyttet til et vannsugsystem. En oppløsning som inneholdt 107,2 g brom i 500 ml karbontetraklorid, ble tilsatt dråpevis i løpet av 4 timer. Inndampning av løsnings-midlet ga et lysegult faststoff som ble findelt med 500 ml 10 vol.% eter i. heksan. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, idet man fikk 111,7 g (64%) metyl-4-brommetyl-3-metoksy-benzoat (B) som et lysegult faststoff, smp. 87-90°C;
NMR: 3,9 (2s, 6H, OCH3), 4,5 (s, 2H, BrCH2), 7,4 (m, 3H, aromatisk H).
Eksempler 2- 8
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eksempel 1, idet man startet med det hensiktsmessige syreklorid ifølge formelen Re.CO.Cl, ble de følgende estere ifølge formel 1 oppnådd:
Eksempel 9
En oppløsning som inneholdt 0,318 g 2-feny1-smørsyre og 0,335 g 1,1<1->karbonyldiimidazol i 2 ml metylenklorid, ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 min. og deretter behandlet med en oppløsning som inneholdt 0,5 g metyl-4-(6-aminoindol-1-ylmetyl)-3-metoksybenzoat (A) i 2 ml metylenklorid. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 min., omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter fortynnet med etylacetat. Denne organiske oppløsning ble vasket sekvensielt med 10 vol.% saltsyre, vann og saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en 4 x 18 cm silikagel-kolonne under anvendelse av 60 vol.% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, idet man fikk 0,493 g (74%) metyl-3-metoksy-4-[6 (2-fenylbutanamido) i.ndol-l-ylmetyl]benzoat som et hvitt faststoff; NMR: 0,9 (t, 3H, CH2CH3), 2,0 (m, 2H, CH3CH2), 3,4 (m, 1H, PhCH), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH3),
5,3 (s, 2H,NCH2), 6,5 (d, 1H, H3-i.ndol) , 6,7 (m, 2H) , 7,1 (d, 1H,H<2->indol), 7,2(br, 1H, NH), 7,4 (m, 8H, aromatisk H),
7,9 (br s, 1H, H<7->indol).
Eksempler 10- 14
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eksempel 9, men idet man startet med den hensiktsmessige karboksylsyre ifølge formelen Re.C02H, ble de følgende estere ifølge formel 1 oppnådd:
Eksempel 15
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eks. 1, men idet man startet med 6-nitroindolin, ble det oppnådd metyl-4-(6-heksanamidoindolin-l-yImetyl)-3-metoksybenzoat som en ravgul sirup, med et utbytte på 2 8%; NMR: 0,9 (br t, 3H, CH3CH2), 1,3 (m, 4H, CH3CH2CH2), 1,7 (m, 2H, CO.CH2CH2), 2,3 (t, 2H, CO.CH2), 3,0 (m, 2H, NCH2CH2),
3,5 (m, 2H, NCH2CH2), 3,9 (s, 6H, OCH3), 4,3 (s, 2H, NCH2), 6,6-7,0 (m, 3H, aromatask-H), 7,3-7,7 (m, 3H, aromatisk-H).
Eksempel 16
En oppløsning som inneholdt 2,50 g metyl-4-(6-amino-i ndol-l-y Imetyl)-3-metoksybenzoat (A) i 20 ml metylenklorid, ble blandet med 0,92 ml butylisocyanat og deretter omrørt i 72 timer. Inndampning ga en olje som størknet ved finfordeling i etylacetat, idet man fikk et utbytte på 3,3 g (100%) metyl-4-(6-N'-butylureidoindol-l-ylmetyl)-3-metoksybenzoat;
NMR: 0,9 (m, 3H, CH2CH3), 1,3 (m, 4H, CH3CH2CH2), 3,2 (br q, 2H, NHCH2), 3,9 (s, 3H, 0CH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 4,9 (br t, 1H, CH2NH), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,4 (br s, 1H, ArNH), 6,5 (d, 1H, H<3->indol), 6,7 (d, 1H, m-MeOC6H3, 6,8 (dd, 1H, H<5->indol), 7,1 (d, 1H, H<2->indol), 7,5 (m, 4H).
Eksempler 17-20
Under anvendelse av en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eksempel 16, men idet man startet med det hensiktsmessige isocyanat eller isotiocyanat, ble følgende estere ifølge formel 2 oppnådd:
Eksempel 21
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 9, men idet man startet med cyklopentan-karboksylsyre istedenfor 2-fenylsmørsyre, ble metyl-4-(6-cyklo-pentankarboksamidoindol-l-yImetyl)-3-metoksybenzoat oppnådd som et faststoff med et utbytte på 56%; partial-NMR: 1,5-2,0 [br m, 8H, (CH2)4]/2,5-2,8 [br m, 1H, (CH2)4CH]f7,2 (br s, 1H, NH).
Eksempel 22
En oppløsning som inneholdt 3,0 g metyl-4-(6-aminoindol-1-yImetyl)-3-metbksybenzoat (A) i 48 ml metylenklorid, ble avkjølt til 0°C og behandlet med 2,02 ml trietylamin fulgt av 1,35 ml butylklorformiat. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0°C i 15 min. og deretter ved romtemperatur i 24 timér. En utfelling ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet, og residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en 6 x 25 cm si likagel-kolonne under anvendelse av 35 vol.% etylacetat i heksan som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 1,96 g (45%) metyl-4-[6-(N-butoksykarbonyl) aminoi.ndol-1-yImetyl]-3-metoksybenzoat som et elfenbensfarvet faststoff;
NMR: 0,9 (t, 3H, CH2CH3), 1,5 (m, 4H, CH3CH2CH2), 3,9 (s, 3H, 0CH3), 4,0 (s, 3K, OCH3), 4,2 (t, 2H, OCH2), 6,5 (dd, 1H, H3-indol), 6,7 (m, 2H), 6,9 (dd, 1H, H<5->indol), 7,1 (d, 1H, H<2->indol), 7,5 (m, 4H).
Eksempel 2 3
Til en omrørt oppløsning som inneholdt 2 4 mg natriumhydrid (heksan-vasket) ilml tørt dimetylformamid (DMF), ble tilsatt til en oppløsning som inneholdt 230 mg 6-heksanamidoindol (E) i 8 ml DMF. Den mørke blanding ble omrørt i 30 min., deretter behandlet med en oppløsning som inneholdt 2 75 mg metyl-4-brom-metylbenzoat (F) i 1 ml DMF og omrørt over natten. Reaksjonen ble avsluttet brått ved tilsetning av mettet vandig ammoniumklorid, helt i vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet, idet man fikk 300 mg (79%) metyl-4-(6-heksanamidoindol-l-ylmetyl)benzoat som en mørk olje; NMR: 0,9 (m, 3H, CH2CH3), 1,4 (m, 4H, CH3CH2CH2), 1,7 (m, 2H, CO.CH2CH2),
2.3 (t, 2H, CO.CH2), 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCH2),
6,5 (d, 1H, H<3->indol), 6,9 (dd, 1H, H<5->indol), 7,0-8,0 (m, 8H).
Utgangsmaterialet (E) ble oppnådd som følger:
(a) En gul oppløsning som inneholdt 5,2 g 6-nitroindol i 150 ml etylacetat, ble tilsatt til 1,25 g for-redusert 10 vekt% palladium-på-trekull i 50 ml etylacetat. Blandingen ble rystet under 3,45 bar hydrogen over natten og deretter filtrert gjennom diatoméjord. Residuet ble vasket med 150 ml varm kloroform, og det farveløse filtrat blandet med vaskeoppløs-ningene ble inndampet, idet man fikk et kvantitativt utbytte av 6-aminoindol som en mørk olje; NMR: 3,5 (br s, 2H, NH2),
6.4 (m, 1H, H3), 6,5 (m, 2H, H<5>+ H7), 7,0 (dd, 1H, H<2>),
7,4 (d, 1H, H<4>), 7,8 (br, 1H, NH).
(b) En oppløsning som inneholdt 4,24 g 6-aminoindol i 300 ml metylenklorid, ble omrørt ved 0°C, og 5,4 ml trietylamin fulgt av 4,2 ml heksanoylklorid ble deretter tilsatt. Den mørke blanding ble omrørt i 1 time og deretter filtrert under fjerning av en hvit utfelling. Filtratet ble fortynnet med
metylenklorid, vasket sekvensielt med 10 vekt/volum% natrium-hydrogensulfat, vann og saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble krystallisert fra etylacetat og heksan, idet man fikk 6-heksanamidoindol (E) som et hvitt faststoff. Delvis inndampning av modervæsken ga en andre avkastning av faststoff, idet man fikk et samlet utbytte på 4,5 g (65%);
NMR: 0,9 (t, 3H, CH3), 1,4 (m, 4H, CH3CH2CH2), 1,8 (m, 2H,
CO. CH2CH2) , 2,4 (t, 2H,CO.CH-), 6,5 (m, 1H, H3), 6,8 (dd,
1H, H5), 7,2 (m, 2H,CO.NH+ H ), 7,5 (d, 1H, H<4>), 8,1 (bs,
1H, H7), 8,3 (br, 1H, NH).
Utgangs-bromesteren (F) ble fremstilt som følger:
(c) Til 200 ml metanol ved 0°C ble det under omrøring tilsatt 48,4 g 4-metylbenzoylklorid i løpet av 20 min. Etter til-settingen ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Metanolen ble inndampet, og residuet ble destillert, idet man fikk 43 g metyl-4-metylbenzoat som en farveløs væske, kp. 103-108°C ved 20 mm Hg. (d) Bromering av metyl-4-metylbenzoat under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i del (d) i eksempel 1, ga et 97% utbytte av metyl-4-brommetylbenzoat (F) som en olje,
kp. 88-95°C ved 0,16 mm Hg, som ble utkrystallisert etter destilias jon.
Eksempel 2 4
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eksempel 23, men idet man erstattet bromesteren
(F) med metyl-5-klormetylfuran-2-karboksylat, ble det oppnådd metyl-5-(6-heksanamidoindol-l-yImetyl)furan-2-karboksylat med
et utbytte på 34% som et hvitt faststoff; partial-NMR: 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,2 (d, 1H, H<4->furan).
Eksempel 2 5
Idet man startet med 2,3,5-trimetyl-6-nitroindol (G) og anvendte fremgangsmåter analogt til fremgangsmåtene i eksempel 1, ble det oppnådd metyl-4-(6-heksanami.do-2 , 3 , 5-trimetylindol-1-ylmetyl)-3-metoksybenzoat med et utbytte på 40% som et svak-grønt faststoff; NMR: 0,9 (m, 3H, CH2CH3), 1,3 (m, 4H, CH3CH2CH2), 1,7 (m, 2H, CO.CH2CH2), 2,2-2,4 (11H, 3CH3+ CO.CH2), 3,9 (s, 3H, 0CH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,3
(d, 1H, m-MeO-C6H3), 6,9 (br, 1H, NH), 7,3-7,6 (3H, aromatisk H),
7,7 (br s, 1H, H<7->indol).
Utgangs-indolet G ble oppnådd som følger:
(a) En kraftig omrørt oppslemming som inneholdt 4,0 g pulverisert 4-metyl-3-ni troani li n i. 8,4 ml konsentrert saltsyre og 30 ml vann, ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis med en oppløsning som inneholdt 2,4 g natriumnitritt i. 4 ml vann ved en slik hastighet at temperaturen i reaksjonsblandingen forble under 5°C. En liten mengde uløselig materiale ble fjernet ved hurtig filtrering. Det klare, gule filtrat ble tilsatt hurtig til en kraftig omrørt oppløsning som inneholdt 9,0 g natriumsulfitt og 0,8 g natriumhydroksyd i 30 ml vann ved 0°C. Den resulterende mørke blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter behandlet med konsentrert saltsyre inntil farven lysnet og en utfelling kom til syne. Blandingen ble deretter oppvarmet til 40°C, surgjort til pH 1 og fikk stå ved romtemperatur over natten. Den oransje utfelling ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i 50 ml varmt vann, idet man fikk en mørkerød oppløsning som ble filtrert varm og fortynnet til 100 ml med konsentrert saltsyre.
Ved avkjøling ble 2,12 g 4-metyl-3-nitrofenylhydrazin-hydroklorid (H) forurenset med en del natriumklorid, oppsamlet ved filtrering som et lysebrunt faststoff og ble anvendt di rekte. (b) Til en blanding som inneholdt 4,0 g H og 60 ml vannfri etanol omrørt ved 60°C, ble det tilsatt 2 ml metyletylketon. Den resulterende røde oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. En liten mengde hvitt faststoff ble fjernet ved filtrering av den varme oppløsning. Filtratet ble inndampet. Det gummiaktige oransje residuum av det oppnådde hydrazon ble blandet med 50 ml eddiksyre og 3,3 ml bortrifluorideterat. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i. 2 timer og faststoff fjernet ved varm filtrering. Det mørkegrønne filtrat ble inndampet til en grønn olje som ble oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med 10 vekt/volum% natriumkarbonat og deretter renset ved hurtig-kromatografi på en 6 x 20 cm silikagel-kolonne under anvendelse av 30 vol.% etylacetat i heksan. Inndampning av de tidlige fraksjoner ga 0,64 g (16%) 2,3,5-trimetyl-6-nitroindol (G) som et oransje faststoff;
NMR: 2,3 (s, 3H, CH-j), 2,5 (s, 3H, CH3), 2,7 (s, 3H, CH3),
7,3 (s, 1H, H<4>), 8,0 (br, 1H, NH), 8,1 (s, 1H, H<7>). Senere fraksjoner ga 0,43 g 2,3,5-trimety1-4-nitroindol som et oransje faststoff; NMR: 2,1 (s, 3H, CH3), 2,4 (2s, 6H, 2CH3), 6,9 (d, 1H), 7,3 (d, 1H) og 7,9 (br, 1H, NH).
Eksempler 26- 32
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eksempel 1, ble følgende estere ifølge formel 3 oppnådd, idet man startet med de hensiktsmessige 4- eller 6-aminoindol-derivater ifølge formel 4, og idet sistnevnte derivater ble oppnådd ut fra kjente nitroindoler ved anvendelse av de fremgangsmåter som er beskrevet i foregående eksempler:
Eksempel 33
Idet man anvendte samme fremgangsmåte som den som er beskrevet i eks. 1 men startet ut fra metyl-4-(6-aminoindazol-1-ylmetyl)benzoat [oppnådd ved katalytisk reduksjon av metyl-4-
(6-nitroindazol-l-yImetyl)benzoat (J)], ble metyl-4-(6-heksan-amidoindazol-l-yImetyl)benzoat oppnådd som et hvitt faststoff, smp. 122,5-123°C.
Utgangs-nitroesteren (J) ble oppnådd som følger:
En blanding av 3,7 g natrium-6-nitroindazolid, 4,58 g metyl-4-brom-metylbenzoat (F) og 120 ml aceton ble oppvarmet under tilbakeløp i nitrogenatmosfære i 54 timer og deretter fortynnet med 250 ml etylacetat og 40 ml 50 vekt/vol.% salt-oppløsning. Det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet, idet man fikk et brunt faststoff. Tidlige fraksjoner fra kromatografi av faststoffet på Waters 500 HPLC (Si02, 25 vol.% etylacetat i heksan) ga et faststoff som ble utkrystallisert fra etylacetat under oppnåelse av metyl-4-(6-nitroindazol-l-yl)metylbenzoat (J)
som lysegule nåler, 1,71 g (28%); smp. 171-172,5°C; partial-<13>C-NMR: 134,10 (C-3).
Eksempel 34
En blanding av 0,505 g metyl-4-(6-heksanamido-2,3-dimetyl-indol-l-yImetyl)-3-metoksybenzoat, 0,29 g litiumhydroksyd-hydrat, 7 ml tetrahydrofuran, 2 ml metanol og 2 ml vann ble omrørt over natten. Blandingen ble deretter inndampet. Det oppnådde hvite faststoff ble oppløst i 40 ml vann. Surgjøring av denne homogene alkaliske oppløsning ved dråpevis tilsetning av 10 vol.% saltsyre ga en fin, hvit utfelling som ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etylacetat/heksan. Det ble således oppnådd 0,33 g (68%) 4-(6-heksanamido-2,3-dimetylindol-l-yImetyl)-3-metoksybenzosyre som et hvitt pulver; smp. 220-222 (d) °C; mikroanalyse, funnet: C, 71,07; H, 7,14;N,6,3<8%;>C25H30N2°4 fordrer:C'71/°7?H'7,16; N, 6,63%.
Eksempler 35- 66
Ved anvendelse av den samme generelle fremgangsmåte som den som er beskrevet i eks. 34 kan følgende syrer ifølge formel 5 oppnås ved hydrolyse av de tilsvarende metylestere ifølge formel 1:
På lignende måte ble 4-(6-heksanamidoindolin-l-yImetyl)-3-metoksybenzosyre (eks. 49) oppnådd som et faststoff,
smp. 145-148 (d) °C med et utbytte på 39%, idet man startet ut fra den tilsvarende metylester (eks. 15).
På lignende måte ble de følgende syrer ifølge formel 6 oppnådd ut fra de hensiktsmessige metylester-utgangsmaterialer:
På lignende måte kan følgende syrer ifølge formel 7 oppnås:
På lignende måte kan følgende syrer ifølge formel 8 oppnås (eks. 60, 62, 63, 65, 66: Re=pentyl; eks. 61: Re=cyklopentyl.O; eks. 64: Re=cyklopentyl.CH2):
Eksempel 6 7
En blanding av 189 mg 6-heksanamido-1-(4-cyano-2-metoksybenzyl)indol, 99 mg natriumazid, 105 mg trietylaminhydroklorid og 3,7 ml N-metylpyrrolidon ble omrørt ved 150°C under nitrogen i 3,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med 20 ml vann, surgjort til pH 1 med 10 vol.% saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble ekstrahert med 10 vekt/vol.% natriumhydroksyd. Det alkaliske ekstrakt ble vasket med eter og deretter surgjort. Etylacetat-ekstrak-sjon av dette surgjorte vandige sjikt ga ved inndampning et faststoff som ble omkrystalli sert fra vandig metanol, idet man fikk 90 mg (43%) 6-heksanamido-1-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indol, smp. 210-212°C; mikroanalyse, funnet: C, 65 ,62 ; H, 6,15; N, 20 ,08%; C^H^NgC^ fordrer: C, 66,01;
H, 6,26; N, 20,28%.
Utgangs-amidoni tri let ble fremstilt som følger:
(a) Til en omrørt suspensjon av 9,97 g 3-metoksy-4-metyl-benzosyre i 18 ml metylenklorid oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen, ble det tilsatt dråpevis i løpet av 45 minutter en oppløsning som inneholdt 5,35 ml klorsulfonylisocyanat (1,025 ekvivalenter) i 3 ml metylenklorid. Den resulterende homogene klar-røde oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 45 min., avkjølt på isbad og behandlet dråpevis med 9,5 ml dimetylformamid i. løpet av 15 min. Etter omrøring i 30 minutter ved 0°C ble den oransje oppløsning helt på is. Det organiske sjikt ble fraskilt, vasket fem ganger med 20 ml vann, tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble kromatografert på Waters 50 0 HPLC (Si02, 10 vol.% heksan i toluen), idet man fikk 5,28 g (60%) 3-metoksy-4-metylbenzonitril som et hvitt faststoff, smp. 51-52,5 °C. (b) En oppløsning som inneholdt 2,65 g 3-metoksy-4-metylbenzonitri 1 i 90 ml tørt karbontetraklorid, ble behandlet med 3,20 g N-bromsuksini mid og 5 mg benzoylperoksyd. Blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 15 minutter med en 250 watt wolfram-lampe. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med 90 ml petroleumeter (kp. 60-80°C), uoppløselig materiale fjernet ved filtrering og filtratet inndampet. Det faste residuum ble omkrystallisert fra metylenklorid/petroleumeter, idet man fikk 2,64 g (65%) 4-brom-metyl-3-metoksybenzo-nitril som et hvitt faststoff, smp. 87-91°C. (c) Ved anvendelse av den samme fremgangsmåte som den som er beskrevet i eks. 23, men idet man startet ut fra 4-brom-metyl-3-metoksybenzonitril istedenfor metyl-4-brom-metylbenzoat, ble det oppnådd 6-heksanamido-1-(4-cyano-2-metoksybenzyl)indol, smp. 136-138°C, med et utbytte på 68%.
Eksempel 6 8
Ved anvendelse av den samme fremgangsmåte som den som er beskrevet i eks. 67, men idet man startet ut fra l-(4-cyano-fenyImetyl)-6-heksanamidoindol, ble 6-heksanamido-l-(4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indol oppnådd med et utbytte på 50% som et semihydrat, smp. 134-136°C. Utgangsmaterialet ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eks. 23, men ved anvendelse av 4-brom-metylbenzonitri 1 istedenfor mety1-4-brom-metylbenzoat, og ble oppnådd med et utbytte på 59% som et faststoff, smp. 106-109°C.
Eksempler 69- 72
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 67, ble følgende tetrazoler ifølge formel 9 oppnådd ut fra de ti lsvarende ni tri ler i følge formel 10:
Ovennevnte nitriler ifølge formel 10 ble oppnådd ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte ifølge eks. 23, idet man startet ut fra 6-heksanamidoindol og det hensiktsmessige bromnitril ifølge formelen Br.G^.CN.
Eksempel 7 3
En omrørt suspensjon av 19 mg natriumhydrid i 5 ml tørt dimetylformamid ble behandlet ved 0°C under nitrogenatmosfære med 33 mg 1(H)-tetrazol-5-tiol. Etter 10 minutter ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og tilsatt til 76 mg 6-heksanamido-1-(3-klorpropyl)indol (K). Etter omrøring i 25 minutter ble denne blanding fortynnet med 30 ml vann, surgjort til pH 2 med IM saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket (MgSO^) og inndampet. Det oljeaktige residuum ble utkrystallisert fra etylacetat/heksan. Omkrystallisering fra vandig metanol ga 22,8 mg (25%) 6-heksanamido-l-(3-[1(H)-tetrazol-5-yltio ] -propyl)indol som et hvitt fast stoff; smp. 117-119°C; mikroanalyse, funnet: C, 57,97; H, 6,43; N,22,2<2%;><C>18H24<N>6<O>S fordrer: C, 58,04; H, 6,49; N, 22,56%.
Utgangs-indolderivåtet (K) ble oppnådd som et hvitt faststoff [partial-NMR: 2,4 (m, 2H, NCH2CH2), 3,4 (t, 2H, CH2C1), 4,3 (t, 2H, CH2N)] under anvendelse av den samme generelle fremgangsmåte som den som er beskrevet i eks. 23, men idet man erstattet metyl-4-brom-metylbenzoat med l-brom-3-klorpropan.
Eksempel 74
En oppløsning som inneholdt 1,10 g 2-fenylsmørsyre i 10 ml metylenklorid, ble behandlet med 1,09 g 1,1<1->karbonyldiimidazol i flere porsjoner. Etter at brusingen hadde stilnet, ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 5 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur. Til denne blanding ble det tilsatt en oppløsning som inneholdt 0,70 g metyl-4-(6-amino-indazol-l-ylmetyl)-3-metoksybenzoat (L) i 10 ml metylenklorid, fulgt av 0,027 g 4-N,N-dimetylaminopyridin. Den resulterende blanding ble omrørt i 24 timer og deretter fortynnet med 75 ml etylacetat. Denne organiske oppløsning ble vasket suksessivt med 0,5 M saltsyre, mettet natriumkarbonat og saltoppløsning; tørket (MgSO^); og inndampet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatograf i på 30 g silikagel under anvendelse av 30 vol.% etylacetat i petroleumeter (kp. 60-80°C) som elueringsmiddel, idet man fikk 1,0 g (97%) metyl-4-[6-(2-fenylbutanamido)indazol-1-yImetyl]-3-metoksybenzoat som et lyserødt faststoff;
smp. 57-61°C.
Utgangsesteren (L) ble oppnådd med et utbytte på 92% som et faststoff, smp. 131,5-132°C, under anvendelse av en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eks. 33, men idet man startet med metyl-4-brommety1-3-metoksybenzoat og med mellomliggende isolering av metyl-4-(6-nitroindazol-l-yImetyl)-3-metoksybenzoat med et utbytte på 28%, som et blekgult pulver, smp. 162-165°C.
Eksempel 75
En oppløsning som inneholdt 0,70 g metyl-4-(6-amino-indazol-l-yImetyl)-3-metoksybenzoat (L) og 0,33 ml 2,6-lutidin i 10 ml metylenklorid, ble avkjølt til -20°C under nitrogenatmosfære og behandlet dråpevis med 0,30 ml n-butylklorformiat. Den oppnådde oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter fortynnet med 7 5 ml etylacetat. Denne blanding ble vasket suksessivt med mettet natriumkarbonat og saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på 25 g silikagel under anvendelse av 25 vol% etylacetat i petroleumeter (kp. 60-80°C) og det oppnådde faststoff omkrystallisert fra 50 vol.% eter/petroleumeter (kp. 40-60°C) idet man fikk 0,79 g (85%) metyl-4-[6-(butoksykarbonyl)aminoi ndazol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoat
som et hvitt faststoff, smp. 112-112,5°C; mikroanalyse,
funnet: C, 64,16; H, 6,17; N, 9,85%: C22H25N3°5 fordrer:
C, 64,22; H, 6,12; N, 10,2%.
Eksempler 76- 77
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 34 ble følgende forbindelser fremstilt idet man startet ut fra de tilsvarende metylestere:
( Eksempel 76)
4-[6- (2-fenylbutanami do)indazol-l-yImetyl]-3-metoksy-benzosyre som et hvitt faststoff; med et utbytte på 76%,
smp. 244-245 (d) °C; mikroanalyse, funnet: C, 70,18; H, 5,56;
N, 9,25%; C26H25N3°4 fordrer: C, 70,40; H, 5,68; N, 9,47%.
( Eksempel 77)
4-[6-(butoksykarbony1)aminoindazol-l-yImetyl]-3-metoksy-benzosyre som et hvitt faststoff med et utbytte på 88%;
smp. 213,5-214 (d) °C; mikroanalyse, funnet: C, 63,11; H, 6,17; N, 10,3<1%;>C^H^N^O, fordrer: C, 63,45; H, 5,83; N, 10,57%.
21 2 j -ib
Eksempler 78- 83
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 9, men idet man startet ut fra den hensiks-messige karboksylsyre ifølge formelen Re.C02H, ble følgende estere ifølge formel I oppnådd:
På lignende måte ble det, idet man startet ut fra metyl-4-(6-amino-2,3,5-trimetylindol-l-yImetyl)-3-metoksybenzoat (i seg selv oppnådd ved anvendelse av de fremgangsmåter som er beskrevet for A i eks. 1, men idet man startet ut fra 2,3,5-trimetyl-6-nitroindol [G] og 2-fenylsmørsyre, oppnådd metyl-3-metoksy-4-[2,3,5-trimetyl-6-(2-fenylbutanamido)i ndol-l-yImetyl]-benzoat [eks. 83] med et utbytte på 32% som et hvitt faststoff; partial-NMR: 0,9 (t, 3H, CH2CH3), 1,2 (m, 2H, CH2CH3), 3,4
(t, 1H, CHPh), 7,3 (s, 5H, Ph).
Eksempler 84- 85
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 16, men idet man startet med det hensiktsmessige isocyanat, ble følgende oppnådd: ( Eksempel 84) : metyl-4-(6-N<1->cykloheksylureidoindol-l-yImetyl)-3-metoksybenzoat med et utbytte på 51% som faststoff; partial-NMR: 1,4 (br m, 10H), 4,5 (br d, 1H);
( Eksempel 85) : metyl-3-metoksy-4- (6-N ' -o-trifluormetylfenyl-ureidoindol-l-yImetyl)benzoat med et utbytte på 63% som faststoff; partial-NMR: 6,3-7,5 (aromatisk H).
Eksempel 86-89
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eks. 22, men idet man startet med det hensiktsmessige klorformiat ifølge formelen ReO.CO.Cl, ble følgende estere ifølge formel 11 oppnådd:
På lignende måte oppnådde man, idet man startet ut fra metyl-4-(6-ami no-2,3,5-trimetylindol-l-yImetyl)-3-metoksy-benzoat og butylklorformiat, metyl-4-[6-(butoksykarbonyl)-amino-2 , 3 , 5-trimetyli.ndol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoat (eks. 39)
et utbytte på 99% som et hvitt faststoff: partial-NMR: 0,9 (t, 3H, CH2CH3), 1,3 (m, 2H, CH2CH3), 1,5 (m, 2H, CH2OCH20), 4,1
(t, 2H, CH20), 4,1 (t, 2H, CH20).
Eksempel 90
En oppløsning som inneholdt 0,80 g metyl-4-(6-aminoindol-1-ylmetyl)-3-metoksybenzoat (A) i 13 ml vannfritt dioksan, ble behandlet med en oppløsning som inneholdt 0,31 ml triklormetyl-klorformiat i 13 ml dioksan. Reaksjonsbeholderen ble kontinuer-lig gjennomblåst med nitrogen og utløpsstrømmen boblet gjennom vandig kaliumhydroksyd for tilintetgjørelse av eventuelt fri-gjort fosgen. Dannelsen in situ av isocyanatet av A ble fulgt av TLC. Etter 30 minutter ble 0,75 ml cyklopentanol og en katalytisk mengde trietylamin tilsatt til reaksjonsoppløsningen, som ble oppvarmet til 80°C i 2,5 timer og deretter inndampet.
Det resulterende residuum ble renset ved hurtig-kromatografi
på en 6 x 25 cm silikagel-kolonne under anvendelse av 7 vol.% etylacetat i toluen som elueringsmiddel, idet man fikk 0,92 g (84%) metyl-4-[6-(cyklopentyloksykarbonyl)aminoindol-1-yImetyl]-3-metoksybenzoat som et hvitt faststoff; NMR: 1,7
(m, 8H, (CH2)4), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 5,2
(br, 1H, CHO), 5,3 (s, 2H, NCH„), 6,5 (dd, 1H, H<3->indol), 6,6 (br d, 2H, aromatisk + NH), 6,8 (dd, 1H, H 5-indol), 7,1 (d, 1H, H 2-indol), 7,2 (d, 1 aromatisk H), 7,4-7,5 (m, 3 aromatisk H), 7,6 (br s, 1H, H<7->indol).
Eksempler 91-95
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eks. 90, men idet man startet med den hensiktsmessige alkohol, ble følgende estere ifølge formel 11 oppnådd:
Eksempel 96
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 90, men idet man anvendte cyklopentylamin istedenfor cyklopentanol, ble metyl-4-(6-N'-cyklopentylureido-indol-l-yImetyl)-3-metoksybenzoat oppnådd med et utbytte på 54% som et blekgult faststoff; partial-NMR: 1,2-2,0 [br m, 8H, (CH2)4], 4,4 (m, 1H, CHNH), 4,9 (d, 1H, CHNH).
Eksempel 9 7
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 22, men idet man startet ut fra metyl-5-(6-aminoindol-l-yImetyl)furan-2-karboksylat og cyklopentyl-klorformi at, ble metyl-5-[6-(cyklopentyloksykarbonyl)ami noindol-1-ylmetyl]furan-2-karboksylat oppnådd med et utbytte på 53%, som et varm-hvitt faststoff; partial-NMR: 1,5-2,0 [br m, 8H, (CH2)4]f6,2 (d, 1H, CH.CH=C), 6,6 (br s, 1H, NH).
Utgangs-aminoindolet ble oppnådd som et faststoff med et utbytte på 99% med følgende partial-NMR: 3,5 (s, 2H, NH2), 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,2 (s, 2H, NCH2), idet man anvendte en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i delene (a) og (b) i eks. 1, men startet fra metyl-5-klormetylfuran-2-karboksylat.
Eksempel 9 8
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 23, men idet man erstattet bromesteren (F)
med metyl-7-bromheptanoat, ble metyl-7-(6-heksanamidoindol-l-yImetyl)heptanoat oppnådd med et utbytte på 35% som et faststoff, smp. 61-63°C.
Eksempel 99
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 23, men idet man anvendte 6-(2-etylheksanamido-indol (M) istedenfor 6-heksanamidoindol (E), ble metyl-4-[6-(2-etylheptanamido) i.ndol-l-y Imetyl]-benzoat oppnådd som et hvitt faststoff med et utbytte på 32%, smp. 139-141°C.
Utgangs-indolet M ble oppnådd på en måte analog til den som er beskrevet for 6-heksanamidoindol (E) i del (b) i eks. 23, men idet man anvendte 2-etylheksanoylklorid istedenfor heksanoylklorid, og man fikk det som et lysebrunt pulver med et utbytte på 56%, smp. 154-156°C.
Eksempler 100- 104
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 99, ble følgende estere ifølge formel 12 (hvor R = metyl) oppnådd, idet man anvendte det hensiktsmessige benzylbromid-derivat ifølge formel 13:
Mety1-4-brommety1-3-butoksybenzoat (som trenges for eks. 104) kan oppnås som en olje med et utbytte på 66% [partial-NMR: 3,94 (s, 3H, C02CH3), 4,10 (m, 2H, CH20), 4,58 (s, 2H, CH2Br)] ved bromering av metyl-3-butoksy-4-metylbenzoat (N) ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte som er beskrevet for B i eks. l(d), men med rensning ved hurtig-kromatografi på silikagel under anvendelse av 2 vol.% etylacetat i petroleumeter (kp. 60-80°C). Selve utgangsesteren N ble oppnådd som en blekgul olje med et utbytte på 92% [partial-NMR: 2,26 (s, 3H, CH3.C), 3,90 (s, 3H, C02CH3), 4,03 (m, 2H, CH20)] ved alkylering av metyl-3-hydroksy-4-metylbenzoat (0) under anvendelse av butylbromid og kaliumkarbonat i aceton under tilbakeløp. Esteren (0) ble oppnådd med et utbytte på 73% som et faststoff, smp. 112-114°C [omkrystallisert fra eter/petroleumeter (kp. 40-60°C)] ved en konvensjonell syrekatalysert forestring av 3-hydroksy-4-metylbenzosyre.
Eksempler 105- 110
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 1, ble følgende estere ifølge formel 14 oppnådd ved acylering av den hensiktsmessige 6-aminoindol-ester ifølge formel 4, idet man anvendte det hensiktsmessige syreklorid ifølge formelen Re.X.CO.Cl, og de fordrede utgangsestere ifølge formel 4 ble oppnådd ut fra kjente 6-nitro-indoler under anvendelse av fremgangsmåter analoge til dem som er beskrevet i. foregående eksempler:
Anmerkning: (i) I eks. 105, 106 er CH-eller CH som er nærmest "C(Et)", bundet til C~i indolet, d.v.s. til Ra;
(i i ) Ph=fenyl, Et=etyl
(iii) + Fremstilt ut fra 2-fenylsmørsyre under anvendelse av den modifiserte acylerings-fremgangsmåte ifølge eks. 9.
På lignende måte oppnådde man, idet man startet ut fra
metyl-4-(4-aminoindol-l-yImetyl)-3-metoksybenzoat og heksanoylklorid, metyl-4-(4-heksanamidoindol-l-yImetyl)-3-metoksybenzoat (eks. 110) med et utbytte på 74% som et ikke-krystallinsk faststoff, partial-NMR: 7,0 (t, 1H, H<6->indol), 7,1 (d, 1H, H<5->
indol), 7,6 (d, 1H, H<7->indol).
Eksempler 111- 145
Ved anvendelse av den samme generelle fremgangsmåte som den som er beskrevet i eks. 34, kan følgende syrer ifølge formel 5 oppnås ved hydrolyse av deres tilsvarende metylestere:
På lignende måte ble følgende syrer ifølge formelen 6 (Xa=oksygen) oppnådd ved hydrolyse av deres tilsvarende metylestere :
På lignende måte ble følgende syrer ifølge formel 12 (R =hydrogen) oppnådd ved hydrolyse av deres tilsvarende metylestere:
På lignende måte ble følgende syrer ifølge formel 15 oppnådd ved hydrolyse av deres tilsvarende metylestere:
Anmerkninger: (i.) X er en direkte binding for. eks. 133, 134,
139, 140
(i i) + isolert som et partial-hydrat
(iii) Ph=fenyl, Et=etyl
På lignende måte ble følgende syrer ifølge formel I oppnådd ved hydrolyse av deres tilsvarende metylestere: ( Eksempel 141): 4-(6-etyl-2-heksanamidokarbazol-9-yImetyl)-3-metoksybenzosyre, med et utbytte på 29% som et fast monohydrat, smp. 185-186°C;
( Eksempel 142): 4-(3-etyl-7-heksanamido-l,2,3, 4-tetrahydro-karbazol-9-yImetyl)-3-metoksybenzosyre, med et utbytte på 38% som et faststoff, smp. 241-242°C;
( Eksempel 143): 4-(4-heksanamidoindol-l-yImetyl)-3-metoksy-benzosyre, med et utbytte på 78% som et faststoff, smp. 204-205°C.
( Eksempel 144): 6-(6-heksanamidoindol-l-yl)heksansyre, med
et utbytte på 56% som et faststoff, smp. 86-89°C; og
( Eksempel 145): 5-[6-(cyklopentyloksykarbonyl)aminoindol-1-yImetyl]-furan-2-karboksylsyre med et utbytte på 60% som et faststoff, smp. 208-209°C.
Eksempler 146- 149
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 67, men idet man startet ut fra det hensiktsmessige ni tri 1, ble følgende tetrazolderivater oppnådd: (Eksempe l 146) : 6-heksanami do-1- (7- [1 (H)-tetrazol-5-yl] -heptyl) - indol med et utbytte på 15% som et faststoff, 134-135°C, idet man startet ut fra 6-heksanamido-1-(7-cyanoheptyl)indol (P); ( Eksemepl 147) : 6-heksanami do-1-(8-[1 (H)-tetrazol-5-yl] -oktyl) - indol med et utbytte på 23% som et partial-hydrat, smp. 129-131°C, idet man startet ut fra 6-heksanamido-1-(8-cyano-oktyl)-indol (Q);
( Eksempel 14 8) : 6-heksanami do-1- (4- [1 (H)-4;etrazol-5-yl] -benzyl) - indol med et utbytte på 50% som et semi-hydrat, smp. 134-136°C, idet man startet ut fra 1-(4-cyanobenzyl)-6-heksanamido)indol
(R); og
( Eksempel 149): 6-heksanamido-1-(3-[(H)-tetrazol-5-yl]-benzyl)-indol med et utbytte på 51% som et faststoff, 214-216°C, idet man startet ut fra 1-(3-cyanobenzyl)-6-heksanamido-indol (S).
Det nødvendige utgangsmateriale P ble oppnådd som følger: En omrørt oppløsning som inneholdt 140 mg l-(7-brom-heptyl)-6-heksanamidoindol (oppnådd med et utbytte på 69% som et lysegult pulver, smp. 98-101°C, ved natriumhydrid-alkylering av 6-heksanamidoindol med 1,7-dibromheptan i henhold til den generelle fremgangsmåte ifølge eks. 23) i 6 ml dimetylsulfoksyd ble holdt under nitrogenatmosfære og behandlet med 54 mg natriumcyanid fulgt av 100 mg 18-krone-6 (1,4,7,10,13,16-heksa-oksacyklooktadekan). Etter 1 time ble oppløsningen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, deretter saltoppløsning, tørket (MgSO^)
og inndampet, idet man fikk 1-(7-cyanoheptyl)indol (P) som et hvitt faststoff (82 mg, 67% utbytte), smp. 85-86°C, etter
omkrystallisering fra etylacetat/heksan.
Utgangsmaterialet Q ble fremstilt på en analog måte under anvendelse av 1,8-dibromoktan og oppnådd med et utbytte på 77% som et hvitt faststoff, smp. 104-105°C.
Utgangsmaterialer R og S ble oppnådd som faststoffer med smp. henholdsvis 106-109 og 133-136°C med utbytter på henholdsvis 59 og 44%, ved natriumhydri d-alkyleri.ng av 6-heksanamido-i.ndol med henholdsvis 4-brom-metyl- og 3-brom-metylbenzonitri 1 under anvendelse av den generelle fremgangsmåte ifølge eks.23.
Eksempel 150
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 67, men idet man startet ut fra l-(4-cyano-2-metoksybenzyl)-6-(2-etylheksanamido)indol (T), ble 6-(2-etylheksanami do)-1-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]-benzyl)indol oppnådd med et utbytte på 73% som et faststoff, smp. 211-212°C.
Utgangsnitrilet T ble oppnådd med et utbytte på 53% som et hvitt faststoff, smp. 177-178°C, ved natriumhydrid-alkylering av 6-(2-etylheksanamido)indol med 4-brom-mety1-3-metoksybenzonitri 1, under anvendelse av den generelle fremgangsmåte ifølge eks. 23.
Eksempler 151- 154
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 67 ble følgende tetrazolderivater ifølge formel 16 oppnådd ut fra de tilsvarende nitriler ifølge formel 17:
De nødvendige utgangsnitriler ifølge formel 17 for eksempler 151 og 152 ble oppnådd ved natriumhydrid-alkylering av 6-(2-fenylbutanamido)indol (U) med det hensiktsmessige brom-metylbenzen under anvendelse av den generelle fremgangsmåte
ifølge eks. 23 og hadde følgende egenskaper:
(a) (for eks.151): faststoff, smp. 70-72°C, oppnådd med et utbytte på 54% under anvendelse av 4-brommetyl-3-metoksybenzo-nitri 1 og U; (b) (for. eks. 153): faststoff, smp. 132-134°C, oppnådd med et utbytte på 51% under anvendelse av 3-(4-brommetylfenyl)akryl-nitril og U.
De nødvendi ge ni tri ler i følge formel 17 for eksempler
153 og 154 ble oppnådd på en måte analog til den som er beskrevet for P i eks. 146, d.v.s. ved natriumhydrid-alkylering av U med det hensiktsmessige a, a'-dibromoksylen fulgt av omsetning av mellomproduktet 1-(brommetylbenzyl)-6-(2-fenyl-butanamido)indol med natriumcyanid i nærvær av 18-krone-6. Ni trilene og de mellomli ggende brommetylbenzyl-deri vater ble anvendt uten karakterisering.
Utgangs-indolet U ble oppnådd som følger:
Til en oppløsning som inneholdt 221 mg 1,1'-karbonyldiimidazol i 2 ml metylenklorid som var blitt oppvarmet under tilbakeløp i 30 min. i nitrogenatmosfære og deretter avkjølt, ble tilsatt en oppløsning som inneholdt 200 mg 6-aminoindol i 2 ml metylenklorid. Blandingen ble omrørt i 16 timer og deretter fortynnet med etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble deretter vasket suksessivt med 10 vekt/volum% vandig saltsyre, vann og mettet saltoppløsning, deretter tørket (MgSO^) og inndampet.
Den oppnådde residualolje ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av 20 vol.% etylacetat/heksan som elueringsmiddel, idet man fikk 6-(-fenylbutanamido)indol (U)
med et utbytte på 69% som faststoff, smp. 143-144°C.
Eksempler 155- 156
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 73 ble følgende tetrazoler oppnådd: ( Eksempel 155) : 6-heksanami do-1-(7-[1(H)-tetrazol-5-yltio]-heptylindol med et utbytte på 11% som et partial-hydrat,
smp. 116-117°C, idet man startet ut fra 1-(7-bromheptyl)-6-heksanamidoindol; og
( Eksempel 156): 6-heksanamido-1-(5-[1(H)-tetrazol-5-yltio]-pentyl)indol med et utbytte på 21% som faststoff, smp. 108-109°C, idet man startet ut fra 1-(5-brompentyl)-6-heksanamidoindol
(i seg selv oppnådd med et utbytte på 61% som faststoff,
smp. 60,5-62°C ved natriumhydrid-alkylering av 6-heksanamidoindol med 1,5-dibrompentan under anvendelse av den generelle fremgangsmåte ifølge eks. 23.
Eksempel 157
En oppløsning som inneholdt 4,0 g 6-amino-(2-metoksy-4-[1H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indol (V) i en blanding av 10 ml N-metylpyrrolidon, 10 ml tetrahydrofuran og 2,2 ml 2,6-lutidin, ble tilsatt dråpevis til en omrørt, isavkjølt oppløsning som inneholdt 2,57 g butyl-klorformiat i 10 ml tetrahydrofuran, holdt under nitrogenatmosfære. Blandingen fikk oppnå romtemperatur i løpet av 2 timer og fikk deretter stå i 14 timer. Faststoff ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det oljeaktige residuum ble oppløst i 35 ml 20 vekt/volum% kaliumkarbonatoppløsning, gjort basisk til pH 10 med 10 vekt/volum% natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Disse ekstrakter ble kastet. Den vandige fase ble surgjort til pH 1 med 6M saltsyre og re-ekstrahert med etylacetat. Disse ekstrakter ble blandet, vasket med vann og så med mettet saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet. Det faste residuum ble omkrystallisert fra etylacetat, idet man fikk 2,8 g (54%) 6-(butoksykarbonyl)amino-1-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indol som et gult pulver, smp. 194-195°C; mikroanalyse, funnet: C, 62,69; H, 5,72; n, 20,00%; C22<H>24N6°3fordrer: c'62,58; H, 5,75; N, 19,99%.
Utgangsmaterialet V ble oppnådd som følger:
(a) 6-nitroindol ble alkylert med 4-brommetyl-3-metoksybenzo-nitril i nærvær av kaliumkarbonat under anvendelse av den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eks. 1(a), idet man fikk 1-(4-cyano-2-metoksybenzyl)-5-ni troindol (W) med et utbytte på
78% som faststoff, smp. 190,5-191°C.
(b) Nitrilet W ble omdannet til det tilsvarende tetrazol, 1-(2-metoksy-4-[1-(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)-6-nitroindol (X), oppnådd med et utbytte på 86% som et gul-grønt faststoff, smp. 258-260°C (d) under anvendelse av den generelle fremgangsmåte ifølge eks. 67. (c) En oppløsning som inneholdt 4,76 g X i 2,3 ml 6M kalium-hydroksydoppløsning og 180 ml metanol, ble behandlet med 480 mg 10 vekt% palladium-på-trekull og deretter hydrogenert ved et trykk på 3,45 bar i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord og filtratet ble inndampet. Behandling av residualoljen med mettet monobasisk natrium-fos fatoppløsning ga en utfelning som ble oppsamlet og tørket, idet man fikk 6-amino-1-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-l-5-yl]-benzyl)indol (V) med kvantitativt utbytte som et grått pulver; NMR: 4,0 (s, 3H, OCH3), 5,2 (s, 2H, NCH2), 6,3 (d, 1H, H<3->indol), 6,4 (d, 1H,H<5->indol), 6,5 (s, 1 aromatisk H), 6,7 (d, 1 aromatisk H), 7,1 (d, 1H,H<2->indol), 7,2 (d, 1H, H<4->indol), 7,5 (d, 1 aromatisk H), 7,7 (s, 1H, H<7->indol).
Eksempler 158- 160
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 157, men idet man anvendte cyklopentylklorformiat som acyleringsmiddel, ble 6-(cyklopentyloksykarbonyl)-amino-1-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indol (eks. 158) oppnådd med et utbytte på 57% som faststoff, smp. 216-218°C; mikroanalyse, funnet: C, 63,63; H, 5,28; N, 19,2<1%;><C>23<H>24<N>6°3 fordrer: C, 63,87; H, 5,59; N, 19,43%.
Ved anvendelse av butylklorformiat og 6-amino-l- (6-[1(H)-tetrazol-5-yl]heksyl)indol (Y) ble det på lignende måte oppnådd 6-(butoksykarbonyl)amino-1-(6-[1(H)-tetrazol-5-yl)-heksyl]indol (eks. 159) med et utbytte på 44% som et hvitt faststoff, smp. 117-118°C; mikroanalyse, funnet: C, 62,27;
H, 7,34; N, 21,67%; C20H28N6°2fordrer: C, 62,48; H, 7,34;
N, 21,86%.
På lignende måte ble det, ved anvendelse av cyklopentylklorformiat og indol Y, oppnådd 6-(cyklopentyloksykarbonyl)-amino-1-(6-[1(H)-tetrazol-5-yl]heksyl)indol (eks. 160) med et utbytte på 28% som et blekgult pulver, smp. 141,5-142,5°C; mikroanalyse, funnet: C, 63,78; H, 7,10; N, 21,0<3%;><c>2iH28N6°2 fordrer: C, 63,62; H, 7,12; N, 21,20%.
Utgangsmaterialet Y ble oppnådd ut fra 6-nitroindol og 7-bromheptan-nitri1 ved anvendelse av en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet for V i eks. 159.
Eksempel 161
6-amino-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]-benzyl)indazol (Z) ble acylert med butylklorformiat under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i eks. 159, idet man fikk 6-(butyloksykarbonyl)amino-1-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]-benzyl)indazol med et utbytte på 40% som et hvitt faststoff, smp. 210,5-211,5°C (d); mikroanalyse, funnet: C,59,84; H, 5,69; N, 23,1<7%;><C>2i<H>23<N>7°3<:><fo>rdrer: C'59,84; H, 5,50; N, 23,26%.
Utgangsmaterialet Z ble oppnådd som følger:
(a) 4-(6-nitroindazol-l-yl)mety1-3-metoksybenzonitril (AA) ble oppnådd med et utbytte på 24% som faststoff, smp. 207-208°C, ut fra natrium-6-nitroindazolid og 4-brommetyl-3-metoksybenzo-nitril ved anvendelse av en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet for J i eks. 33. (b) 1-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl-6-nitroindazol (BB) ble oppnådd med et utbytte på 98% som faststoff, smp. 152-15 3,5°C (d) ved omsetning av benzonitri1 AA med natriumazid og trietylaminhydroklorid i N-metylpyrrolidon ved 150°C i 3 timer under en atmosfære av nitrogen under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet for eks. 67. (c) 6-amino-l-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]-benzyl)-indazol (Z) ble oppnådd med et utbytte på 79% som et blekgult faststoff, smp. 247-248°C (d), ved hydrogenering (1,1 bar i 2 timer) av nitroforbindelsen BB med 10 vekt% palladium-på-trekull som katalysator, under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet for V i eks. 157.
Eksempel 162
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 161, men idet man anvendte cyklopentylklorformiat som acyleringsmiddel, ble det med 66% utbytte oppnådd 6-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indazol som et hvitt faststoff, smp. 203,5-204,5°C (d) ; mikroanalyse, funnet: C, 60,90; H, 5,43; N, 22,24%; C22H23N7°3 fordrer: c>60,95; H, 5,34; N, 22,62%.
Eksempel 163
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 161, men idet man startet ut fra 2-etyl heksanoylklorid og 6-ami no-1-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]-benzyl)indazol (V), ble 6-(2-etylheksanamido)-1-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]-benzyl)indazol oppnådd med et utbytte på 56% som et hvitt faststoff, smp. 203-204°C; mikroanalyse, funnet: C, 64,35; H, 6,43; N, 21,80%; C24<H>29<N>7°2<fo>rdrer: C, 64,41; H, 6,53; N, 21,90%.
Eksempel 164
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 9, men idet man startet ut fra 2-fenyl-smørsyre og 6-amino-l-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)-indazol (V) ble 1-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)-6-(2-fenylbutanamido)indazol oppnådd med et utbytte på 48% som et blekt rødt faststoff, smp. 202-203°C (d); mikroanalyse, funnet: C, 66,05; H, 5,40; N, 20,70%; C26H25N7°2.0 ,25H20fordrer: C, 66,15, H, 5,44; N, 20,77%.
Eksempel 165
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i. eks. 1, men idet man startet ut fra metyl-4-(6-aminoindazol-l-yImetyl)-3-metoksybenzoat og 2-etylheksanoylklorid, ble metyl-4-[6-(2-etylheksanamido)indazol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoat oppnådd med et utbytte på 6 8% som et hvitt faststoff, smp. 135,5-136,5°C; mikroanalyse, funnet: C, 68,37; H, 7,10; N, 9,43%; c25H3iN3°4 fordrer: C, 68,64; H, 7,14;
N, 9,60%.
Eksempel 16 6
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eks. 75, men idet man startet ut fra cyklopentylklorformiat og metyl-4-(6-aminoindazol-l-ylmetyl)-3-metoksy-benzoat, ble metyl-4-[6-(cyklopentyloksykarbonyl)aminoindazol--1- yImetyl]-3-metoksybenzoat oppnådd med et utbytte på 73% som et blekt rødt faststoff, smp. 150-151°C; mikroanalyse, funnet: C, 65,05; H, 5,95; N, 9,47%; C, 23H25N3°5 fordrer: C, 65,24; H, 5,95; N, 9,92%.
Eksempler 167- 170
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 34 ble følgende karboksylsyrer ifølge formel
18 oppnådd ved hydrolyse av de tilsvarende metylestere:
Eksempel 171
En oppløsning som inneholdt 0,52 g t-butyl-4-(6-ami.no-i.ndol-l-y Imetyl)-3-metoksybenzoat (CC) og 0,31 ml trietylamin i 8 ml metylenklorid, ble behandlet med 0,24 ml heptafluor-butyrylklorid ved 0°C. Etter omrøring i 2 4 timer ble opp-løsningen fortynnet med metylenklorid, vasket suksessivt med 10 vol.% saltsyre, vann og saltoppløsning, deretter tørket (MgSO^) og inndampet.Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en 6 x 20 cm si likagelkolonne under anvendelse av 5 vol.% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, idet man fikk 0,41 g (51%) t-butyl-4-(6-heptaf luorbutanami.doindol-1-yl-metyl)-3-metoksybenzoat som et gult faststoff; NMR: 1,6 (s,
9H, (CH3)3C), 3,9 (s, 3H, OCH2), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,5 (d,
1H, H<3->indol), 6,7 (d, 1H, Ar), 7,0 (d, 1H, H5-i.ndol) , 7,4
(d, 1H,H<2->indol), 7,9 (d, 1H, H<7->indol), 8,0 (s, 1H, CO.NH).
Utgangsaminet (CC) ble oppnådd som følger:
a) En oppløsning som inneholdt 10,0 g 3-metoksy-4-metyl-benzosyre, 1 ml konsentrert svovelsyre og 200 ml kondensert
isobutylen i 200 ml metylenklorid, ble anbragt i. en trykk-beholder og omrørt i 16 timer. Beholderen ble så åpnet under utslipping av ureagert isobutylen. Den gjenværende væske ble hellet i 150 ml 10 vekt/volum% natriumhydroksyd-oppløsning og ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter, ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet. Resi duet ble renset ved hurti g-kromatograf i. på en 7 x 18 cm si likagelkolonne under anvendelse av 10 vol.% etylacetat i. heksan som elueringsmiddel, idet man fikk 9,1 g (70%) t-butyl-3-metoksy-4-metylbenzoat som en farveløs olje; NMR: 1,6 [s,
9H, C(CH3)3], 2,27 (s, 3H, CH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 7,11
(d, 1H), 7,49 (m, 2H).
b) En suspensjon av 8,92 g t-butyl-3-metoksy-4-metylbenzoat, 8,57 g N-bromsuksinimid og 0,1 g benzoylperoksyd i 150 ml
karbontetraklorid ble oppvarmet til tilbakeløp og bestrålt med en "høyfjellssol" i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble faststoffet fjernet fra suspensjonen ved filtrering. Filtratet ble inndampet. Det resulterende residuum ble renset ved hurtig-kromatografi på en 7 x 18 cm silikagel-kolonne under anvendelse av 5 vol.% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, idet man fikk 11,52 g (95%) t-butyl-3-metoksy-4-brommetylbenzoat som en blekgul olje; NMR: 1,5 [s, 9H, C{ CU^)^], 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,5 (s, 2H, CH2Br), 7,15 (d, 1H), 7,4 (m,
2H) .
c) t-butyl-3-metoksy-4-brommetylbenzoat ble omsatt med 6-nitroindol og kaliumkarbonat under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i del (a) i eks. 1, idet man fikk et utbytte på 98% av t-butyl-4-(6-nitroindol-l-yImetyl)-3-metoksy-benzoat som et gult faststoff; NMR: 0,6 [s, 9H, C(CH_)3],
4,9 (s, 3H, OCH3), 5,4 (s, 2H, NCH2), 6,6 (dd, 1H, H -indol),
6,8 (d, 1 aromatisk H), 6,8-8,0 (m, 5H, Ar), 8,4 (d, 1H, H<7->indol).
d) t-butyl-4-(6-nitroindol-l-ylmetyl)-3-metoksybenzoat ble hydrogenert katalytisk under anvendelse av den fremgangsmåte
som er beskrevet i del (b) i eks. 1, idet man fikk et kvantitativt utbytte av t-butyl-4-(6-aminoindol-l-yImetyl)-3-metoksy-benzoat (CC) som et lysebrunt faststoff; partial-NMR: 1,6 [s,
9H, (CH3)3C], 4,1 (br d, 2H, NH2), 5,2 (s, 2H, NCH2).
Eksempel 172
En oppløsning som inneholdt 0,25 g t-butyl-4-(6-hepta-fluorbutanamidoindol-l-ylmetyl)-3-metoksybenzoat og 152,3 yl trietylamin i 1,0 ml dioksan, ble behandlet med 185 yl trimetylsilyltriflat og blandingen omrørt i 48 timer. Tilsetning av vann ga så en utfelning som ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etylacetat/heksan, idet man fikk 22 mg (10%) 4-(6-heptafluorbutanamidoi ndol-l-ylmetyl)-3-metoksy-benzosyre som et lysebrunt pulver, smp. 213-215°C; mikroanalyse, funnet: C, 51,27; H, 3,24; N, 5,47%; c2i<H>i5<N>2°4<F>7<fo>rdrer: C, 51,23; H, 3,07; N, 5,69%.
Eksempel 173
En oppløsning som inneholdt 0,76 g metyl-4-[6-(N-butoksy-karbonyl)aminoindol-l-ylmetyl)-3-metoksybenzoat i 10 ml karbontetraklorid, ble tilsatt til en suspensjon av 0,25 g N-klorsuksinimid i. 9 ml karbontetraklorid. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 45 minutter, avkjølt og suksin-imid fjernet ved filtrering. Filtratet ble vasket med mettet natriumbikarbonat-oppløsning, deretter med saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en 4 x 20 cm si likagelkolonne under anvendelse av 25 vol.% heksan i metylenklorid som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 0,36 g (44%) mety1-4-[6-(butoksykarbonyl)-amino-3-klorindol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoat som et hvitt faststoff; NMR: 0,9 [t, 3H, (CH2)3CH3], 1,4 [br m, 4H, CH2(CH2)2CH3], 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,1 [t, 2H, CH2(CH2)2CH ], 5,2 (s, 2H, NCH2), 6,6 (d, 1 aromatisk H), 6,75 (dd, 1H, H -indol), 6,8 (s, 1H, NH), 7,0 (3,1H, H<2->indol), 7,4 (d, 1 aromatisk H), 7,5 (s, 1 aromatisk H), 7,7 (s, 1H, H<7->indol).
Eksempel 17 4
En oppløsning som inneholdt 0,5 g 3-acetyl-6-(2-etylheksanamido) -indol (DD) i 4 ml dimetylformamid, ble tilsatt til en oppslemming av 0,072 g natriumhydrid i 2 ml dimetylformamid og blandingen omrørt i 1 time. En oppløsning som inneholdt 0,518 g metyl-4-brommetyl-3-metoksybenzoat i 2 ml dimetylformamid, ble deretter tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonen ble deretter brått avsluttet ved tilsetning av mettet ammoniumklorid-oppløsning, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, så med mettet saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en 5 x 20 cm si likagelkolonne under anvendelse av 50 vol.% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, idet man fikk 0,3 g metyl-4-[3-acetyl-6-(2-etylheksanamido)indol-l-yl-metyl] -3-metoksybenzoat som et hvitt faststoff; NMR: 0,9 (t, 6H, 2CH3), 2,1 (t, 1H, CO.CH), 2,4 (s, 3H, CO.CH3), 3,8 (s,
3H, 0CH3), 3,9 (s, 3H, 0CH3), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,8 (d, 1 aromatisk H), 6,9 (dd, 1H, H<5->indol), 7,3 (s, 1H, NH), 7,48
(dd, 1 aromatisk H), 7,5 (s, 1H, H 2-indol), 7,6 (s, 1 aromatisk H), 8,2 (d, 1H, H<4->indol), 8,3 (s, 1H, H<7->indol).
Utgangsindolet DD ble oppnådd som følger:
1,9 g fosforoksyklorid ble langsomt tilsatt til 1,48 g N,N-dimetylacetamid ved 0°C. Blandingen fikk oppnå romtemperatur, og en oppløsning som inneholdt 1,0 g 6-(2-etylheksanamido) indol i 2 ml N,N-dimetylacetami.d, ble tilsatt. Etter 15 minutter ble reaksjonsoppløsni.ngen gjort basisk til pH 14 med 20 vekt/vol.% natriumhydroksyd-oppløsning, kort oppvarmet under tilbakeløp, deretter avkjølt og ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, deretter med salt-oppløsni ng, tørket (MgSO^) og inndampet, idet man fikk 0,9 3 g (80%) 3-acetyl-6-(2-etylheksanamido)indol (DD) som et oransje pulver; partial-NMR: 2,5 (s, 3H, COCH3) , 7,7 (d, 1H, H2-i.ndol) , 9,8 (br s, 1H, NH).
Eksempel 175
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 174, men idet man startet ut fra 6-(2-etylheksanamido)-3-metyli ndol (EE) og metyl-4-brommetyl-3-metoksy-benzoat, ble metyl-4-[6-(2-etylheksanamido)-3-metylindol-l-ylmetyl ]-3-metoksybenzoat oppnådd med et utbytte på 42% som et hvitt faststoff; partial-NMR: 0,9 (t, 6H, 2CH3), 2,3 (d, 3H, indol-CH3), 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,2 (s, 2H, NCH2), 6,6 (d, 1H, m-OCH3), 6,8 (dd, 1H, H<5->indol), 7,2 (s,
1H, NH), 8,0 (d, 1H, H<7->indol).
3-metylindolet EE ble oppnådd som følger:
(a) 6-(2-etylheksanamido)-3-formylindol ble fremstilt med et utbytte på 71% som et hvitt faststoff [partial-NMR: 8,7 (d, 1H, H<2->indol), 11,0 (s, 1H, CO.H), 11,7 (br s, 1H, NH)] under anvendelse av en fremgangsmåte analog ti 1 den som er beskrevet for DD i eks. 176, men idet man brukte dimetylformamid istedenfor N,N-dimetylacetamid. (b) 0,239 g li tiumaluminiumhydrid ble langsomt tilsatt til en oppløsning som inneholdt 0,9 g 6-(2-etylheksanamido)-3-formyl-indol i nylig destillert tetrahydrofuran. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter, deretter avkjølt til romtemperatur og 10 vekt/volum% natriumsulfatoppløsning tilsatt dråpevis inntil brusingen stoppet. Den hvite, granulære utfelling som ble dannet, ble fjernet ved filtrering. Filtratet
Filtratet ble tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble renset ved hurti g-kromatografi på en 6 x 20 cm si likagelkolonne under anvendelse av 25 vol.% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, idet man fikk 0,51 g (60%) 6-(2-etylheksanamido)-3-metylindol (EE) som et hvitt pulver; partial-NMR: 2,3 (s, 3H, indol-CH3).
Eksempel 176
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i. eks. 34, ble det oppnådd 4-[6-(cyklopentyloksy-karbonyl) aminoindol-l-yImetyl]-3-metoksybenzosyre med et utbytte på 55% som et hvitt faststoff, smp. 237-238°C, ved hydrolyse av den tilsvarende metylester.
Eksempler 177- 179
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 9, men idet man anvendte den hensiktsmessige karboksylsyre ifølge formelen Re.CC^H, ble følgende estere ifølge formel 1 oppnådd:
Eksempler 180- 181
Ved anvendelse av den samme kloreringsfremgangsmåte som den som er beskrevet i eks. 173 ble følgende oppnådd: ( Eksempel 180): metyl-4-[3-klor-6-(cyklopentyloksykarbonyl)-aminoindol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoat med et utbytte på 21%
som faststoff, partial-NMR: 1,7-1,8 [br m, 8H, (CH2)4], 3,88
(s, 3H, OCH,) , 3,94 (s, 3H, OCH-J, 6,6 (br s, 1H, NH) , 7,0 (s, 1H, H 2-indol), idet man startet ut fra metyl-4-[6-(N-cyklopentyloksykarbonylamino)indol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoat; og
( Eksempel 181): metyl-4-[3-klor-6-(2-cyklopentylacetamido)-indol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoat, med et utbytte på 75% som faststoff, partial-NMR: 2,3 (br s, 3H, CHCH„), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 7,0 (s, 1H, H 2-indol), 7,2 (br s, 1H, NH), idet man startet ut fra metyl-4-[6-(2-cyklopentyl-acetamido) i.ndol-l-ylmetyl] -3-metoksybenzoat.
Eksempler 182- 184
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 90, men idet man startet ut fra den hensiktsmessige alkohol, ble følgende estere ifølge formel 11 oppnådd:
Eksempel 185
En blanding av 0,91 g metyl-4-(6-aminoindol-l-yImetyl)-3-metoksybenzoat, 0,57 g 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydroklorid, 0,37 g 4-dimetylaminopyridin og 0,61 g 2-cyklopentyl-2-fenyleddiksyre i 15 ml metylenklorid ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med metylenklorid og vasket suksessivt med 10 vol.% saltsyre, vann, 20 vekt/vol.% natriumhydroksyd, vann og saltoppløsning; deretter tørket (MgS04) og inndampet, idet man fikk 0,96 g (66%) metyl-4-[6-(2-cyklopentyl-2-fenylacetamidoindol)-1-yImetyl]-3-metoksybenzoat som et lysebrunt faststoff;
NMR: 0,9-1,8 (br m, 8H, (CH^), 2,6 (m, 1H, CHCHCO) , 3,87
(s, 3H, OCH3), 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,2 (s, 2H, NCH2), 6,5 (d,
H, H<3->indol), 6,6 (d, 1H, m-MeO-C5H3), 6,8 (dd, 1H, H<5->indol), 7,1 (d, 1H, H<2->indol), 8,0 (br s, 1H, H<7->indol).
Eksempler 186- 190
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 185, men idet man anvendte den hensiktsmessige syre Re.CO^H, ble følgende estere ifølge formel 1 oppnådd:
Eksempel 191
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 174, men idet man startet ut fra 3-acetyl-6-(N-(cyklopentyloksykarbonyl)aminoindol og metyl-4-brommetyl-3-metoksybenzoat og anvendte kaliumkarbonat istedenfor natriumhydrid, ble metyl-4-[3-acetyl-6-(N-cyklopentyloksykarbonylamino)indol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoat oppnådd med et utbytte på 78% som et varm-hvitt faststoff; partial-NMR: 1,5-2,0 [br m, 8H, (CH2)4], 2,5 (s, 3H, CO.Cr^), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,94
(s, 3H, OCH3), 5,2 (m, 1H, CH.O).
Utgangs-indolet ble oppnådd ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet for indol DD i eks. 174, men idet man startet ut fra 6-(N-cyklopentyloksykarbonylamino)-indol, og ble isolert med et utbytte på 31% som et lysebrunt pulver, partial-NMR: 1,5-2,0 [br m, 8H, (CH„) ], 2,5 (s, 3H, CO.CH3), 5,2 (m, 1H, CH.O), 7,3 (d, 1H, H 2-indol).
6- (N-cyklopentyloksykarbonylami.no) indol ble i seg selv oppnådd med et utbytte på 44% som et hvitt faststoff; NMR: 1,5-2,0 [br m, 8H, (CH,).], 5,1-5,4 (m, 1H, CH.O), 6,4 (m, 1H, H 3 -indol), 6,5 (br s, 1H, NH), 7,1 (m, 1H, H 7-indol); ved omsetning av 6-aminoindol med cyklopentylklorformiat under anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i. eks. 22.
Eksempel 192
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 185, men idet man startet ut fra metyl-4-(6-ami.noi.ndoli.n-l-yImetyl) -3-metoksybenzoat og 2-cyklopenty1-eddiksyre, ble metyl-4-[6-(2-cyklopentylacetamido)indolin-1-yImetyl]-3-metoksybenzoat oppnådd med et utbytte på 26% som et varm-hvitt faststoff; partial-NMR: 2,3 (br s, 3H, CHCH2), 3,0 (t, 2H, H<3->indolin), 3,4 (t, 2H, H<2->indolin).
Eksempel 19 3
En oppløsning som inneholdt 0,5 g 5-(N-pentylkarbamoyl)-indol (FF) i 7 ml N,N-dimetylformami.d (DMF) , ble tilsatt til en omrørt oppslemming av 0,095 g natriumhydri.d i 2 ml DMF. Etter 1 time ble det ti lsatt en oppløsning som inneholdt 0,68 g metyl-4-brommetyl-3-metoksybenzoat i 5 ml DMF. Omrøringen fortsatte i 24 timer, og deretter ble reaksjonen brått avsluttet ved tilsetning av mettet ammoniumkloridoppløsning. Den oppnådde blanding ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble renset ved hurti g-kromatografi (6 x 20 cm si likagelkolonne) under anvendelse av 30 vol.% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, idet man fikk 0,51 g (57%) metyl-3-metoksy-4-[5-(N-pentylkarbamoyl)indol-l-yImetyl]benzoat som et varm-hvitt faststoff; partial-NMR: 0,9 [t, 3H, (CH^<CH->j<],>1,2-1,8 [br m, 6H, CH3(CH2)3], 3,3-3,6 [m, 2H, (CH^CH^, 3,87 (s, 3H, OCH3) ,
3,9 (s, 3H, OCH3), 5,4 (s, 2H, NCH2).
Utgangs-karbamoylindolet FF ble oppnådd som følger:
En oppløsning som inneholdt 0,5 g indol-5-karboksylsyre og 0,54 g 1,1'-karbonyIdi imidazol i 10 ml metylenklorid, ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. En oppløsning som inneholdt 0,3 g pentylamin i. 2 ml metylenklorid, ble deretter tilsatt, og oppvarmning under tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform, vasket suksessivt med 10 vol.% saltsyre, vann og saltoppløsning, deretter tørket (MgSO^) og inndampet, idet man fikk 0,51 g (71%) 5-(N-pentylkarbamoyl)indol som et varm-hvitt faststoff; partial-NMR: 0,9 [t, 3H, CH-(CH-).], 1,2-1,9 (br m, 8H, CH3(CH2)4), 6,2 br s, 1H, H 1 -indol), 6,6 (m, 1H, H 3-indol), 8,6 (br s, 1H, NH).
Eksempel 194
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 174, men idet man startet ut fra 3-butyryl-6-cyklopentylacetamidoindol, ble metyl-4-[3-butyryl-6-cyklo-pentylacetamidoindol-1-ylm.etyl]-3-metoksybenzoat oppnådd med et utbytte på 77% som et hvitt faststoff; NMR: 0,94 (t, 3H, CH2CH3), 2,26 (br s, 3H, CHCH2), 2,79 (t, 2H, COCH2), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 5,42 (s, 2H, NCH2), 9,81 (s, 1H,
NH) .
Eksempel 19 5
En oppløsning som inneholdt 1,54 g t-butyl-4-[6-(2-etylheksanamido) -3-formylindol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoat og 2,24 g metyl-(trifenylfosforanyliden)acetat i 30 ml dioksan, ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 dager. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble renset ved hurtig-kromatografi
(6 x 20 cm silikagelkolonne) under anvendelse av 20 vol.% heksan i. etylacetat som elueringsmiddel, idet man fikk 1,69 g (99%) t-butyl-4- [3- (2-metoksykarbonyletylindenyl)-6-(2-etylheksanamido) indol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoat som et hvitt faststoff; NMR: 0,96 (t, 6H, (CH2CH3)2), 1,54 [s, 9H, C(CH3>3], 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 2,89 (s, 2H, NCH2), 6,35 (d, 1H, CH=CH), 7,83 (d, 1H, CH=CH).
Utgangsindolet ble oppnådd under anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 174, men idet man startet ut fra 6-(2-etylheksanamido)-3-formylindol og t-butyl-4-brommetyl-3-metoksybenzoat, og ble isolert med et utbytte på 77% som et hvitt faststoff; NMR: 0,96 [t, 6H, (CH2CH3)2], 1,57 [s, 9H, C(CH3)3], 3,92 (s, 3H, OCH3), 5,34 (s, 2H, NCH2, 9,92 (s, 1H, CO.H).
Eksempel 196
Til en oppslemming av 0,075 g 4-[3-(2-metoksykarbonyl-vinyl-6-(2-etylheksanamido)indol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre i 5 ml metanol ble det tilsatt 25 yl 6M kaliumhydroksyd-oppløsning. Den oppnådde oppløsning ble hydrogenert i nærvær av 0,02 g 10 vekt% palladium-på-trekull, under anvendelse av hydrogen ved et trykk på 3,45 bar (3,52 kg/cm 2). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord. Filtratet ble surgjort (10 vekt/vol.% saltsyre). Den resulterende utfelling ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etylacetat/- heksan, idet man fikk 15,6 mg (21%) 4-[3-(2-metoksykarbony1-etyl)-6-(2-etylheksanamido)-i ndol-l-ylmetyl)-3-metoksybenzosyre som et hvitt faststoff, smp. 189-190°C; mikroanalyse, funnet: C, 65,92; H, 7,05; N, 4,9<3%;><C>29<H>36N2°6'<H>2°<fo>rdrer:C'66,14; H, 7,27; N, 5,31%.
Eksempel 197
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 185, men idet man startet ut fra metyl-4-(6-amino-5-bromindol-l-yImetyl)-3-metoksybenzoat (GG) og cyklopentyleddiksyre, ble metyl-4-[5-brom-6-cyklopentylacetamido-indol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoat oppnådd med et utbytte på
60% som et varm-hvitt faststoff; partial-NMR: 1,6 [br m, 8H, (CH2)4J, 3,8 (s, 3H, 0CH3), 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,4 (dd, 1H, H<3->indol), 7,1 (d, 1H, H<2->indol), 7,7 (br, 1H, NH), 7,8 (s, 1H, H<4->indol), 8,5 (br s, 1H, H<7->indol).
Utgangs-5-bromindolet GG ble oppnådd som følger:
a) en oppløsning som inneholdt 1,21 g 5-brom-6-nitroindolin og 1,35 g kloranil i 30 ml xylen, ble oppvarmet under tilbakeløp
i 4,5 timer. Den mørke blanding ble filtrert. Filtratet ble vasket to ganger med 10 vol%. natriumhydroksyd, deretter med vann, fulgt av saltoppløsning, og deretter tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi (6 x 18 cm silikagelkolonne) under anvendelse av 20 vol.% heksan
i metylenklorid som elueringsmiddel, idet man fikk 0,68 g (57%) 5-brom-6-nitroindol som et gult faststoff; NMR: 6,6
(br m, 1H, H<3>), 7,5 (dd, 1H, H<2>), 7,9 (s, 1H,H<4>), 8,1 (dd, 1H, H7) , 8,6 (br, 1H, NH) .
b) 5-brom-6-ni.troi ndol ble omsatt med metyl-4-brommetyl-3-metoksybenzoat under anvendelse av den fremgangsmåte som er
beskrevet i del (a) i eks. 1, idet man fikk metyl-4-(5-brom-6-nitroindol-l-ylmetyl)-3-metoksybenzoat (HH)med et utbytte på 65% og som et klar-gult faststoff; partial-NMR: 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s, 3H, OCH3), 5,35 (s, 2H, NCH2), 6,53 (dd, 1H, H<3->indol), 7,38 (d, 1H, H<2->indol), 7,89 (s, 1H, H<4->indol),
8,03 (br s, 1H, H<7->indol).
c) En oppløsning som inneholdt 0,66 g HH i 100 ml 10 vol.% eddiksyre i etylacetat, ble hydrogenert i nærvær av 0,10 g 5 vekt% platina på karbon og under anvendelse av hydrogen ved et trykk på 2,76 bar (2,81 kg/cm 2) i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord. Filtratet ble vasket suksessivt med 10M natriumhydroksydoppløsning, vann og saltoppløsning, deretter tørket (MgSO^) og inndampet, idet man fikk 0,61 g metyl-4-(6-amino-5-bromindol-l-yImetyl)-3-metoksy-benzoat (GG) som en olje; partial-NMR: 6,37 (dd, 1H, H 3-indol), 6,59 (s, 1H, H<7->indol), 6,93 (d, 1H, H<2->indol), 7,69 (s, 1H, H4-indol).
Eksempel 198
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 193, men idet man startet ut fra 5-N-(2-metyl-propyl)-karbamoyli ndol, ble metyl-4-[5-N-'(2-metylpropyl) - karbamoylindol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoat oppnådd med et utbytte på 4% av hvitt faststoff; NMR: 1,00 [d, 6H, (CH^CH], 3,31
(t, 2H, CHCH2), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s, 3H, OCH-j), 5,36
(s, 2H, NCH2), 5,14 (br s, 1H, NH).
Utgangs-karbamoylindolet ble oppnådd ved anvendelse av
en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet for utgangs-indolet i eks. 19 3, idet man anvendte isobutylamin istedenfor pentylamin, og ble isolert med et utbytte på 78% som et hvitt skum; NMR: 1,00 [d, 6H, (CH-^CH], 3,32 (t, 2H, CHCH2) , 6,23
(br s, 1H, NH), 6,57 (m, 1H, H<3->indol), 8,07 (br s, 1H, H<4->indol), 8,73 (br s, 1H, NH).
Eksempel 199
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 193, men idet man startet ut fra 6-N-(cyklo-petyImetyl)-karbamoylindol (II), ble metyl-3-metoksy-4-[6-N-(cyklopentyImetyl)karbamoylindol-l-ylmetyl]benzoat oppnådd med et utbytte på 37% som et varm-hvitt faststoff; NMR: 1,41-1,79 [m, 8H, (CH2)4], 3,39 (t, 2H, Cf^NH) , 3,88 (s, 3H, OCH3) ,
3,92 (s, 3H, OCH3), 4,24 (s, 2H, NCH2), 6,17 (t, 1H, CH2NH), 6,62 (d, 1H, H<3->indol), 6,72 (d, 1H, m-CH30-C6H3), 7,91
(s, 1H, H<7->indol).
Utgangsindolet II ble oppnådd som følger:
a) En oppløsning som inneholdt 4,46 g metyl-4-mety1-3-nitro-benzoat i. 2 3 ml DMF, ble behandlet med 8,18 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal og oppvarmet til 130° i. 2 timer. DMF ble inndampet og residuet ble findelt med eter, idet man fikk 5,58 g (98%) metyl-4-2(E)-N,N-dimetylaminovinyl-3-nitrobenzoat (JJ) som et rødt pulver; NMR: 2,98 [s, 6H, N(CH3)2], 5,90 (d, 1H, CHN), 7,14 (d, 1H, CH-CHN), 7,45 (d, 1H, fenyl-H5), 7,90 (dd, 1H, 5-fenyl-H<6>), 8,47 (d, 1H, fenyl-H<2>). b) En oppløsning som inneholdt 5,58 g JJ i 100 ml THF, ble hydrogenert ved 3,45 bar (3,52 kg/cm 2) i nærvær av 1,1 g
10 vekt% palladium-på-kull i 35 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord, og filtratet ble inndampet. Residuet ble oppløst i etylacetat og den oppnådde oppløsning ble vasket suksessivt med 10 vol.% saltsyre, vann og saltoppløsning, deretter tørket (MgSO^) og inndampet, idet man fikk 3,32 g (85%) metyl-indol-6-karboksylat som et hvitt faststoff; NMR: 3,92 (s, 3H, 0CH3), 6,57 (m, 1H, H<3->indol), 7,32
(t, 1H, H<2->indol), 7,10 (d, 1H, H<4->indol), 7,87 (dd, 1H, H<5->indol), 8,16 (br s, 1H, H<7->indol).
c) En oppløsning som innholdt 3,32 g metyl-indol-6-karboksyl-at i 48 ml THF og 48 ml metanol, ble omrørt ved 50°C i 2
timer med en oppløsning som inneholdt 4,78 g litiumhydroksyd-monohydrat i. 19 ml vann. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble oppløst i vann. Den oppnådde alkaliske oppløsning ble langsomt surgjort (HCl), og den utfelling som ble dannet, ble oppsamlet, idet man fikk 2,8 g (92%) indol-6-karboksylsyre som et brunt pulver; NMR: 6,51 (m, 1H, H<3->indol), 8,04 (m, 1H, H<7->indol), 11,43 (br s, 1H, NH), 12,42 (br s, 1H, OH).
d) Indol-6-karboksylsyre ble omsatt med 1-cyklopentylmetyl-amin under anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er
beskrevet for indol GG i eks. 193, idet man fikk 6-N-(cyklopentyImetyl)karbamoylindol (II) med et utbytte på 42% som et blekrødt pulver; NMR: 3,19 (d, 2H, Ct^NH), 6,46 (d, 1H, H<3->indol) , 7,91 (d, 1H,H<7->indol), 8,29 (t, 1H, Ct^NH) .
Eksempel 200
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 99, men idet man anvendte metyl-7-(brom-metyl)benzo[b]-furan-4-karboksylat (KK) som alkyleringsmiddel, ble metyl-7- [6- (2-etylheksanami do) i.ndol-l-y Imetyl] benzo [b] - furan-4-karboksylat oppnådd med et utbytte på 23% som faststoff, smp. 164-167°C; partial NMR (250 MHz; dgDMSO):0,84 (2t,6H, 2xCH3), 1,0-1,6 (m, 8H); 2,25 (m, 1H, CHCO); 3,89 (s, 3H, OCH3); 5,75 (s, 2H, NCH2).
Utgangsmaterialet JJ ble oppnådd som følger:
(a) En blanding av 3,46 g kaliumkarbonat, 3,32 g metyl-3-hydroksy-4-metylbenzoat og 2,16 ml allylbromid i 80 ml aceton ble oppvarmet under tilbakeløp i. 6 timer. Den avkjølte blanding ble separert ved filtrering. Fi.lterkaken ble vasket med aceton og vaskeoppløsningene blandet med filtratet og inndampet, idet man fikk 3,85 g (93%) metyl-3-allyloksy-4-metylbenzoat som en klar olje; partial-NMR: 2,3 (s, 3H, C-CH3), 3,9 (s, 3H, O.CH3), 4,6 (m, 2H, O.CH2). (b) 1,2 g av 3-allyloksyforbindelsen fra (a) ble oppvarmet ved 200°C under nitrogen i 5 timer, avkjølt og renset ved hurtig-kromatografi (silikagelkolonne diameter 5 cm) under anvendelse av heksan i etylacetat (volumforhold 92:8) som elueringsmiddel, idet man fikk 0,79 g (66%) metyl-2-allyl-3-hydroksy-4-metyl-benzoat som et hvitt faststoff, smp. 53-56°C, med et tilfredsstillende NMR-spektrum. (c) En strøm av ozon i oksygen ble boblet inn i en oppløsning som inneholdt 0,78 g av 2-allylforbindelsen fra (b) i 25 ml metanol ved -78°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter renset for ozon ved at man ledet nitrogen gjennom opp-løsningen i 2 minutter og deretter tilsatte 1,5 ml dimetyl-sulfid, hvoretter blandingen fikk oppnå romtemperatur. Etter 3 timer ble løsningsmidlet inndampet og residualoljen ble
renset ved hurtig-kromatografi (silikagelkolonne diameter 4 cm) under anvendelse av etylacetat i heksan (volumforhold 40:60) som elueringsmiddel, idet man fikk 0,33 g (42%) metyl-2-hydroksy-7-metyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-4-karboksylat som et hvitt faststoff, smp. 112-115°C, med et tilfredsstillende NMR-spektrum.
(d) 0,5 g av det benzo[b]furan som ble oppnådd under (c),
ble oppløst i toluen (10 ml) og 3 mg p-toluensulfonsyre tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med eter og vasket suksessivt med mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning, vann og saltoppløsning, deretter tørket og løsningsmidlet inndampet, idet man fikk 0,43 g (94%) mety1-7-metylbenzo[b]furan-4-karboksylat som en farveløs olje; NMR: 2,58 (s, 3H, C.CH-.), 3,96 (s, 3H, O.CH3), 7,10 (d J=7,7Hz, 1H, H ), 7,35 (s J=2,lHz, 1H, H3), 7,90 ( d J=7,7Hz, 1H, H<5>). (e) En blanding av 0,42 g av den ester som ble oppnådd under (d) sammen med 0,409 g N-bromsuksini mid og 5 mg benzoylperoksyd i 20 ml karbontetraklorid, ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer med infrarød bestråling. Den avkjølte blanding ble konsentrert i vakuum og residuet renset ved hurtig-kromatografi (silikagelkolonne diameter 4 cm) under anvendelse av eter i heksan (volumforhold 2,5:97,5) som elueringsmiddel, idet man fikk mety1-7-(brommetyl)benzo[b]-furan-4-karboksylat (JJ) som et faststoff som ble renset ved omkrystallisering fra heksan ved -20°C, idet man fikk 0,27 g (47%) av et blekgult faststoff, smp. 73-80°C, med et tilfredsstillende NMR-spektrum.
Eksempler 201- 206
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende som er beskrevet i eks. 99, men idet man anvendte den hensiktsmessige brom-metylforbindelse ifølge formel 13 (R^CH,.) , ble følgende estere ifølge formel 12 (R 1^CH^) oppnådd:
De fordrede utgangsmaterialer ifølge formel 13 (R<1>=CH3) ble oppnådd som følger under anvendelse av fremgangsmåter lignende dem som er beskrevet i deler (c) og (d) i eks. 1: (a) ( for eks. 201): metyl-3-brommetyl-2-metoksybenzoat, oppnådd med et utbytte på 72% som olje; NMR: 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, 0CH3), 4,6 (s, 2H, CH2Br), 7,07-7,8 (m, 3H); ved bromering av metyl-2-metoksy-3-metylbenzoat, i seg selv oppnådd som olje med et utbytte på 87% ved forestring av den tilsvarende syre. (b) ( for eks. 202) : metyl-5-brommetyl-2-metoksybenzoat, oppnådd med et utbytte på 47% som et hvitt faststoff, smp. 78-79°C, ved bromering av metyl-2-metoksy-5-metylbenzoat, i seg selv oppnådd som olje ved forestring av den tilsvarende syre; (c) ( for eks. 203) : metyl-4-brommetyl-2-metoksybenzoat, oppnådd som olje ved bromering av metyl-2-metoksy-4-metylbenzoat, i seg selv oppnådd som olje ved forestring av den tilsvarende syre; (d) ( for eks. 204): metyl-4-brommetyl-3-klorbenzoat, oppnådd som olje ved bromering av metyl-3-klor-4-metylbenzoat; (e) ( for eks. 205): metyl-4-brommetyl-3,5-dimetoksybenzoat, oppnådd med et utbytte på 85% som faststoff, smp. 117-118°C [omkrystallisert fra eter/petroleumeter (40-60°C kp.)], ved N-bromsuksinimid-bromering av metyl-3,5-dimetoksy-5-metyl-benzoat, under anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i del (e) i eks. 200, og metyl-3,5-dimetoksy-5-
metylbenzoat, oppnådd med et utbytte på 71% som faststoff,
smp. 98-99°C, ved omsetning av 3,5-dihydroksy-4-metylbenzosyre med dimetylsulfat og kaliumkarbonat i kokende aceton i 16 timer; (f) ( for eks. 206): metyl-4-brommetyl-3-metylbenzoat ble oppnådd som følger: 1,36 g trifenylfosfin ble tilsatt i porsjoner i løpet av 35 minutter til en oppløsning som inneholdt 722 mg metyl-4-hydroksymetyl-3-metylbenzoat og 1,72 g karbontetrabromid i 10 ml metylenklorid ved 0°C. Etter ytterligere 40 minutter ble 118 mg tri fenylfosfin i. ti llegg tilsatt ti l den omrørte blanding. Etter ytterligere 30 minutter ble reaksjonsblandingen absorbert på silikagel og løsningsmidlet inndampet. Residuet ble påsatt på toppen av en silikagelkolonne og kromatografi utført under anvendelse av metylenklorid i heksan (volumforhold 60:40) som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 0,914 g (94%) metyl-4-brommetyl-3-metylbenzoat som olje, partial-NMR: 2,45 (s, 3H, CH3), 3,90 (s, 3H, O.CH3), 4,50 (s, 2H, CH2Br).
Eksempler 207- 208
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 23 ble følgende estere ifølge formel I oppnådd: ( Eks. 207): etyl-6-[6-(2-etylheksanamido)indol-l-yl]-4(E)-heksenoat med et utbytte på 40% som et hvitt faststoff, smp. 65-66°C (etter rensning ved hurtig-kromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat i toluen (volumforhold 1:20) som elueringsmiddel), ved omsetning av etyl-6-brom-4(E)-heksenoat med 6-(2-etylheksanamido)indol;
( Eks. 208): metyl-4-(1-[6-(2-cyklopentylacetamido)indol-l-yl]-etyl)benzoat med et utbytte på 30% som faststoff, partial-NMR (d<6->DMSO): 1,88 (d, 3H, CH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 5,75 (q, 1H, CH), ved omsetning av metyl-4-(1-brometyl)benzoat med 6-(2-cyklopentylacetamido)indol.
Metyl-4-(1-brometyl)benzoat ble oppnådd som følger:
(a) 2M metanolisk saltsyre ble tilsatt i porsjoner til en omrørt suspensjon av 3,6 g mety1-4-acetylbenzoat (oppnådd som faststoff, smp. 90-92°c, ved konvensjonell forestring av den tilsvarende syre) og 1,4 g natriumcyanoborhydrid i metanol inneholdende en enkelt krystall av indikatoren metyl-oransje slik at man opprettholdt en rød farve. Etter 4 timer ble ytterligere 173 mg natriumcyanoborhydrid tilsatt og den røde farve igjen opprettholdt ved tilsetning av 2M metanolisk saltsyre. 1 time etter den endelige tilsetning av reagenser ble løsningsmidlene inndampet og residuet oppløst i vann. Den oppnådde oppløsning ble ekstrahert med eter. Ekstraktene ble deretter tørket (Na2S04) og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på si lika under anvendelse av eter og kloroform i volumforholdet 3:97 som elueringsmiddel, idet man fikk 2,9 g (80%) metyl-4-(1-hydroksyetyl)benzoat som en gul olje; partial-NMR: 1,50 (d, 3H, CH3), 3,91 (s, 3H, 0CH3), 4,94 (q,
1H, CH.OH).
(b) En oppløsning som inneholdt 1,47 g metyl-4-(1-hydroksy-etyl) benzoat og 3,61 g karbontetrabromid i 25 ml metylenklorid, ble behandlet med 2,70 g tri fenylfosfin. Etter 1 time ble løsningsmidlet inndampet og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av metylenklorid i heksan som elueringsmiddel, idet man fikk 1,52 g (67%) metyl-4-(1-brometyl)-benzoat som olje; partial-NMR: 2,04 (d, 3H, CH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 5,10 (q, 1H, CH.Br).
Eksempler 209- 238
Ved anvendelse av en hydrolysefremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 34 kan følgende karboksylsyrer ifølge formel 5 oppnås ved hydrolyse av de tilsvarende metylestere:
På lignende måte ble følgende karboksylsyrer ifølge formel 15 (R=H) oppnådd ved hydrolyse av de tilsvarende metylestere:
På lignende måte ble følgende karboksylsyrer ifølge formel 12 (R^"=H) oppnådd ved hydrolyse av de tilsvarende metylestere:
På lignende måte ble følgende karboksylsyrer ifølge formel I oppnådd ved hydrolyse av sine tilsvarende metylestere (eks. 238 anvender etylesteren): ( Eksempel 232) : 4-[6-(2-cyklopentylacetamido)indolin-l-yl-metyl]-3-metoksybenzosyre, med et utbytte på 14% som faststoff, smp. 212-213°C;
( Eksempel 233) : 4-[5-(N-i sobutyl)karbamoylindol-l-yImetyl]-3-metoksybenzosyre, med et utbytte på 32% som semihydrat,
smp. 157-158°C;
( Eksempel 2 34): 4-[6-(N-cyklopentyImetyl)karbamoylindol-l-ylmetyl] -3-metoksybenzosyre, med et utbytte på 50% som faststoff, smp. 245-246°C;
( Eksempel 2 35): 4-[5-(N-pentyl)karbamoylindol-l-yImetyl]-3-metoksybenzosyre, med et utbytte på 86% som faststoff, smp. 142-143°C;
( Eksempel 236) : 4-[1- (6-[2-cyklopentylacetamido]indol-l-yl) etyl ] benzosyre, med et utbytte på 56% som faststoff, smp. 216-217°C;
( Eksempel 2 37): 7-[6-(2-etylheksanamido)indol-l-ylmetyl]-benzo[b]furan-4-karboksylsyre, med et utbytte på 60% som faststoff, smp. 249-251°C; og
( Eksempel 238): 6-[6-(2-etylheksanamido)indol-l-yl]-4(E)-heksensyre, med et utbytte på 89% som faststoff, smp. 113-114°C.
Eksempel 2 39
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 90, men idet man starter ut fra cyklopentan-tiol og t-butyl-4-(6-aminoindol-l-yImetyl)-3-metoksybenzoat, ble t-butyl-4-[6-cyklopentyltiolokarbonyl)aminoindol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoat oppnådd med et utbytte på 38% som et hvitt skum; partial-NMR: 1,5 (s, 9H, C(CH3)3, 1,6 (m, 6H, (CH2)3),
2,0 (m, 2H, -CH2-), 3,6 (br, 1H, CHS), 3,9 (s, 3H, OCH3),
5,3 (s, 2H, NCH2), 6,4 (d, 1H, H<3->indol), 6,6 (d, 1H, aromatisk), 7,0 (d, 1H, aromatisk) 7,3-7,4 (m, 4H, aromatisk), 7,6 (br s, 1H, H<7->indol), 10,0 (br s, 1H, NH).
Eksempler 240- 241
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 172 ble følgende syrer ifølge formel I oppnådd ut fra de tilsvarende t-butylestere: ( Eksempel 240): 4-[6-(cyklopentyltiolokarbonyl)-aminoindol-l-ylmetyl ] -3-metoksybenzosyre , med et utbytte på 68% som fast-• stoff, smp. 228-230°C (d); og
( Eksempel 241): 4-(3-[2-metoksykarbonylviny1]-6-[2-etylheksanamido] indol-l-yImetyl)-3-metoksybenzosyre, med et utbytte på 54% som faststoff, smp. 242-243°C.
Eksempler 242- 243
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 67 ble følgende tetrazolderivater ifølge formel I oppnådd: ( Eksempel 2 42): 6-(2-fenylbutanamido)-1-(6-[1(H)-tetrazol-5-yl]heksyl)indol med et utbytte på 45% som faststoff, smp. 163,5-165°C, idet man startet ut fra 1-(6-cyanoheksyl)-6-(2-fenylbutanamido)indol, i seg selv oppnådd som faststoff,
smp. 105-106°C, ved natriumhydridalkylering av 6-(2-fenylbutan-amido) indol med 7-bromheptan-nitril under anvendelse av lignende betingelser som dem som er beskrevet i eks. 23; og
( Eksempel 243): 6-(2-etylheksanamido)-1-(6-[1(H)-tetrazol-5-yl]heksyl)indol med et utbytte på 58% som et partial-hydrat, smp. 149-150°C, idet man startet ut fra 1-(6-cyanoheksyl)-6-(2-etylheksanamido)indol, i seg selv oppnådd som faststoff,
smp. 98-99°C, ved natriumhydridalkylering av 6-(2-etylheksanamido) indol med 7-bromheptan-nitri 1 under anvendelse av lignende betingelser som dem som er beskrevet i. eks. 23.
Eksempler 244- 248
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 157 ble følgende tetrazolderivater ifølge formel I oppnådd: ( Eksempel 244) : 6-[N'- (1-fenyletyl)urei do]-1-[6-(1[H]-tetrazol-5-yl)heksyl]indol, med et utbytte på 20% som faststoff, smp. 114-116°C (omkrystallisert fra vandig acetonitril). under anvendelse av 6-amino-l-[6-(1[H]-tetrazol-5-yl)-heksyl]indol og S(-)-a-metylbenzylisocyanat;
( Eksempel 245) : 6-[N1 -(1-fenyletyl)ureido]-1-[6-(1[H]-tetrazol-5- yl)heksyl]indol, med et utbytte på 10% som faststoff, smp. 114-116°C (omkrystallisert fra vandig acetonitril) under anvendelse av 6-amino-l-[6-(1[H]-tetrazol-5-yl)-heksyl]indol og R(+)-a-metylbenzylisocyanat;
( Eksempel 246 ) : 6- (N-cyklopentyloksykarbonylamino-rl- (8- [1 (H) - tetrazol-5-yl]oktyl)indol, med et utbytte på 23% som faststoff, smp. 138-140°C, under anvendelse av cyklopentylklorformiat og 6- amino-l-(8-[1(H)-tetrazol-5-yl]oktyl)indol, i seg selv oppnådd ved alkylering av 6-nitroindol med 8-brom-oktan-nitril fulgt av katalytisk reduksjon under anvendelse av en fremgangs-
måte analog til fremgangsmåten for V i eks. 157.
( Eksempel 247) : 6- (N-butoksykarbonylamino)-1-(8-[1(H)-tetrazol-5-yl]oktyl)indol, med et utbytte på 37% som faststoff, smp. 122-123°C, under anvendelse av butylklorformiat og 6-ami.no-l-(8-[1(H)-tetrazol-5-yl]oktyl)indol; og
( Eksempel 248): 6-(N-cyklopentyloksykarbonylamino)-1-(4-[1(H)-tetrazol-5-yl]butyl)indol, med et utbytte på 54% som faststoff, smp. 163-165°C, under anvendelse av cyklopentyl-klorformi at og 6-amino-l-(4-[1(H)-tetrazol-5-yl]-butyl)indol,
i seg selv oppnådd på en måte analog til 6-amino-l-(8-[(H)-tetrazol-5-yl]oktyl)indol, idet man i begynnelsen startet ut fra 6-nitroindol og 4-brombutyronitri1.
Eksempel 249
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 73 ble 6-(2-cyklopentylacetamido)-1-(4-[(1H)-tetrazol-5-yltio]-2E-butenyl)indol oppnådd med et utbytte på 40% som et hvitt faststoff, smp. 134-135°C, idet man startet ut fra 1-(4-brom-2-buteny1)-6-(2-cyklopentylacetamido)indol,
i seg selv oppnådd med et utbytte på 12% ved natriumhydrid-alkylering av 6-(2-cyklopentylacetamido)indol med 1,4-dibrom-2- buten under anvendelse av reaksjonsbetingelser lignende dem som er beskrevet i eks. 23.
Eksempel 250
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eks. 9, men idet man startet ut fra 6-amino-l-(6-[1(H)-tetrazol-5-yl]heksyl)indol og 3-cyklopentylpropionsyre ble 6-(3-cyklopentylpropi onamido)-1-(6-[1(H)-tetrazol-5-yl]-heksyl)indol oppnådd med et utbytte på 41%, smp. 143-145°C.
Eksempler 251- 254
Til en suspensjon av 340 mg etyl-5-(4-[6-(N-butoksy-karbonylami.no) i.ndol-1-yImetyl] -3-metoksyfenyl- (-3 (H) -tetrazol-3- acetat i 5 ml IM natriumhydroksyd ble det tilsatt 5 ml etanol. Etter 1,5 timer ble reaksjonsoppløsningen fortynnet med vann og en blanding av etylacetat og heksan (volumforhold 2:3), surgjort (6M HC1) og ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble kromatografert på 16 g silikagel
(oktadecylsilan-behandlet) under anvendelse av en metanol/- fosfat-buffer-gradient (50/50 -60/40 volumandeler) som elueringsmiddel. Surgjøring (IM HC1) av de rette fraksjoner ga 240 mg (75%) 5-(4-[6-butoksykarbony1)-aminoindol-l-ylmetyl]-3-metoksyfenyl)-3(H)-tetrazol-3-eddiksyre (eks. 251) som et hvitt faststoff, smp. 92-95°C; mikroanalyse, funnet: C, 59,92; H, 5,35; N, 17,33%; C24H26N605 fordrer:C'60,25; H, 5,47;
N, 17,56%.
Ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte ble følgende karboksylsyrer ifølge formel I oppnådd ved hydrolyse av de tilsvarende metyl- eller etylestere: ( Eksempel 252): 5-(4-[6-(butoksykarbonyl)aminoindol-l-yImetyl]-3-metoksyfenyl)-1(H)-tetrazol-l-eddiksyre, isolert med et utbytte på 40% som faststoff; mikroanalyse, funnet: C, 60,5 ;
H, 5,49; N,17,4<7%;>C24H26N6°5 fordrer:Q>60,25; H, 5,47;
N, 17,56%.
( Eksempel 253) : o- [5- (4 - [6 - (N-butoksykarbonylami.no) i ndol-l-ylmetyl] -3-metoksyfenyl)-3(H)-tetrazol-3-yImetyl]-benzosyre, isolert med et utbytte på 63% som faststoff; mikroanalyse, funnet: C, 62,64; H, 5,26; N, 14,3<6%;><C>30<H>30N6°5,H2° fordrer:
C, 62 ,94; H, 5 ,59 ; N, 14,69%. ( Eksempel 254) : o- [5- (4- [6- (N-butoksykarbonylami.no) indol) -1-ylmetyl]-3-metoksyfeny1)-1(H)-tetrazol-l-ylmetyl]-benzosyre, isolert med et utbytte på 48% som faststoff; mikroanalyse, funnet: C, 64,85; H, 5,57; N, 14,97%; C30<H>3QN6<O>5fordrer: C, 64,97; H, 5,45; N, 15,4%.
Utgangsesterne ble oppnådd som følger:
(a) ( For eksempler 251, 252):
Til en suspensjon av 500 mg 6-butoksykarbonyl)-amino-1-(2-metoksy-4-[2(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indol, 67 mg kalium-jodi d og 167 mg kali umkarbonat i. 12 ml 2-butanon ble det tilsatt 0,14 ml etylbromacetat. Blandingen ble oppvarmet under tilbake-løp i. 3 timer, Faststoff ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi. på 35 g silikagel under anvendelse av en etylacetat/toluen-gradient (volumforhold 1:15-1:10) som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 348 mg (57%) etyl-5-(4-[6-(butoksykarbonyl)-aminoindol-l-ylmetyl]-3(H)-tetrazol-3-acetat som faststoff,
smp. 46-48°C; partial-NMR (dg-DMS0): 1,21 (t, 3H, OCR^ CR^) ,
4,00 (s, 3H, OCH3), 4,10 (q, 2H, OCH2CH3), 5,33 (s, 2H, benzylisk CH2), 5,86 (s, 2H, CH2CH2); og 77 mg (12%) etyl-5-(4-[6-(butoksykarbonyl)aminoindol-l-yImetyl]-3-metoksyfenyl)-1(H)-tetrazol-l-acetat som olje; partial-NMR (dgDMS0): 1,04
(t, 3H, OCH2CH3), 3,96 (s, 3H, 0CH3), 4,06 (q, 2H, OCH2CH3), 5,35 (s, 2H, benzylisk CH2), 5,63 (s, 2H, CH2C02).
(b) ( For eksempler 253, 254):
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i (a) ovenfor, men idet man anvendte metyl-2-brom-metylbenzoat istedenfor etylbromacetat, ble metyl-o-[5-(4,[6-(butoksykarbonyl)aminoindol-l-yImetyl]-3-metoksyfenyl)-3(H)-tetrazol-3-yImetyl]benzoat oppnådd isolert med et utbytte på
76% som faststoff, smp. 55-58°C; partial-NMR (d<6->DMSO): 3,81
(s, 3H, C02CH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 5,32 (s, 2H, indol CH2), 6,28 (s, 2H, tetrazol CH2); og metyl-o-[5-(4-[6-butoksykarbonyl)-aminoindol-l-ylmetyl]-3-metoksyfenyl)-1(H)-tetrazol-l-yl-metyl]benzoat isolert med et utbytte på 9% som olje; partial-NMR (dgDMSO): 3,66 (s, 3H, C02CH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 5,33
(s, 2H, indol CH2), 6,03 (s, 2H, tetrazol CH2).
Eksempel 255
99 mg natriumhydrid (50 vekt% dispersjon i mineralolje) ble vasket to ganger med heksan og suspendert i 1 ml tørt dimetylformamid (DMF). Suspensjonen ble omrørt, og en opp-løsning som inneholdt 355 mg benzensulfonamid i 1 ml DMF,
ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time inntil brusingen hadde stoppet. En oppløsning som inneholdt 253 mg 4-[6-(2-etylheksanami do)i ndol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzo-N,N-difenyl-karbami nsyreanhydri d i 0,5 ml DMF ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og hellet i 20 ml vann. Den vandige blanding ble surgjort til pH 6 med eddiksyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, deretter med mettet saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet. Det resulterende residuum ble renset ved hurtig-kromatografi (under anvendelse av 8 vol.% etylacetat i toluen inneholdende 1 vol.% eddiksyre), fulgt av omkrystallisering [fra etylacetat/- petroleumeter (kp. 60,80°C)], idet man fikk 130 mg (57%) N- (4- [6- (2-etylheksanamido) indol-l-yImetyl] -3-metoksybenzoyl) - benzensulfonamid som et hvitt faststoff, smp. 216,5-218°C;
mikroanalyse, funnet: C, 66,14; H, 6,34; N,7,13<%;><C>3iH35N3°5<S>fordrer: C, 66,29; H, 6,28; N, 7,48%.
Utgangs-difenylkarbaminsyreanhydridet ble oppnådd som følger: En oppløsning som inneholdt 1,3 g 4-[6-(2-etylheksanamido)indol-1-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre og 1,0 ml trietylamin i 30 ml metanol, ble behandlet med en oppløsning som inneholdt 2,5 g N,N-difenylkarbamoylpyridiniumklorid i 30 ml metanol. Den resulterende utfelling ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metanol og tørket under vakuum, idet man fikk 3,54 g (79%) 4-[6-(2-etylheksanamido)indol-l-ylmetyl]-3-benzosyre-N,N-difenylkarbaminsyreanhydrid som et hvitt faststoff, smp. 159-162°C; mikroanalyse, funnet: C, 73,77; H, 6,37; N, 6,67%; C38H39N3°5 fordrer: c'73,88; H, 6,36; N, 6,80%.
Eksempler 256- 257
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 255 ble følgende forbindelser ifølge formel I oppnådd: ( Eksempel 256): N-(4-[6-(cyklopentyloksykarbonyl)-aminoindol-1-yImetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid, med et utbytte på 34% som et semi-hydrat, smp, 186-188°C; og
( Eksempel 257) : N- (4-[6-(2-fenylbutanamido)indol-l-ylmetyl-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid, med et utbytte på 41% som et monohydrat, smp. 214-216°C.
Utgangs-N,N-difenylkarbaminsyreanhydridene ble fremstilt ut fra de tilsvarende benzosyrer ifølge formel I under anvendelse av en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eks. 255.
Eksempler 258- 260
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 255, men idet man startet ut fra det hensiks-messige arylsulfonamid, ble følgende oppnådd: ( Eksempel 258): N-4-[6-2-etylheksanamido)indol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoyDmetansulfonamid med et utbytte på 55% som faststoff, smp. 214-215,5°C.
( Eksempel 259): N-4-[6-(2-etylheksanamido)indol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoyl)-p-toluensulfon amid med et utbytte på 48% som faststoff, smp. 228-229°C;
( Eksempel 260): N-(4-[6-(2-etylheksanamido)indol-l-ylmetyl]-3- metoksybenzoyl-o-toluensulfonamid med et utbytte på 27% som faststoff, smp. 221-222°C.
Eksempel 261
48 mg natriumhydrid (50 vekt% dispersjon i mineralolje) ble vasket to ganger med petroleumeter (kp. 40-60°C) og suspendert i 2 ml tørt dimetylformamid (DMF). Reaksjonsbeholderen ble gjennomstrømmet med nitrogen og 188 mg benzensulfonamid tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter inntil brusingen hadde stoppet. En oppløsning som inneholdt 260 mg 3-metoksy-4- [6-(2-fenylbutanamido)indazol-l-yImetyl]benzosyre-N,N-difenyl-karbaminsyreanhydrid i 1 ml DMF, ble deretter tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 30 ml etylacetat og vasket suksessivt med 5 ml IM saltsyre, 5 ml vann (2x) og 5 ml mettet saltoppløsning, deretter tørket (MgS04) og inndampet. Det oppnådde residuum ble renset ved hurtig-kromatografi under anvendelse av 30 vol.% etylacetat i toluen inneholdende 1 vol.% eddiksyre som elueringsmiddel, idet man fikk et faststoff som ble omkrystallisert fra etylacetat/petroleumeter (kp. 60-80°C). Det ble således oppnådd 161 mg (69%) N-(4-[6-(2-fenylbutanamido)indazol-1-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl)-benzensulfonamid som et hvitt faststoff, smp. 140-141°C; mikroanalyse, funnet: C, 65,94; H, 5,18; N, 9,31%; C32H30<N>4<O>5<S><f>ordrer: C, 65,95; H, 5,19; N, 9,61%.
Utgangs-N,N-difenylkarbaminsyreanhydridet ble oppnådd som følger: En blanding av 177 mg 3-metoksy-4-[6-(2-fenylbutanamido)indazol-1-yl-metyl]benzosyre, 2,5 ml metanol og 0,4 ml IM natrium-hydroksydoppløsning ble tilsatt til en oppløsning som inneholdt 149 mg N,N-difenylkarbamoyl-pyridiniumklorid i 0,8 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter og fortynnet med
30 ml etylacetat. Blandingen ble deretter vasket med 5 ml vann, så med 5 ml saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet, idet man fikk 260 mg 3-metoksy-4-[6-(2-fenylbutanamido)indazol-1-yImetyl]-benzosyre N,N-difenylkarbaminsyreanhydrid som en gul olje, i det vesentlige ren ved TLC (retensjonsfaktorverdi = 0,8 på Si02; elueringsmiddel 50 vol.% etylacetat/toluen inneholdende 2% eddiksyre) og som ble anvendt uten ytterligere
rensning eller karakterisering.
Eksempel 2 62
204 mg 4-[6-(cyklopentyloksykarbonyl)-ami.noi.ndazol-1-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre ble tilsatt til en omrørt oppløsning som inneholdt 79 mg benzensulfonami.d, 4-dimetylaminopyridin og 96 mg 1-[3-(dimetylami no)propyl]-3-etylkarbodi imi dhydroklori d i 5 ml tørt metylenklorid. Etter 15 minutter ble blandingen homogen. Den ble omrørt i ytterligere 18 timer, deretter fortynnet med 20 ml metylenklorid og vasket suksessivt med 20 ml porsjoner IM saltsyre, vann og mettet saltoppløsning. Oppløs-ningen ble deretter tørket (MgSO^) og inndampet, idet man fikk 278 mg amorft faststoff. Dette ble krystallisert fra en blanding av metylenklorid, dietyleter og petroleumeter (kp. 40-60°C) , idet man fikk 184 mg (67%) N-(4-[6-(cyklopentyloksy-karbonyl) -ami.noi.ndazol-1-yImetyl] -3-metoksybenzoyl) benzensulfonamid som et hvitt faststoff, smp. 181-182,5°C; mikroanalyse, funnet: C, 61,46; H, 5,17; N, 10,19%;
<C>28<H>28<N>4°6<S><fo>rdrer: c'61,30; H, 5,14; N, 10,21%.
Eksempler 263- 264
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i. eks. 262 ble følgende sulfonamider ifølge formel I oppnådd: ( Eksempel 263): N-(4-[6-(2-cyklopentylacetamido)indazol-1-yImetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid, isolert med et utbytte på 48% som faststoff, smp. 167-169°C; mikroanalyse, funnet: C, 63,73; H, 5,61; N, 9,98%; C29<H>30N4°5<S><f>ordrer: C, 63,72; H, 5,53; N, 10,25%; ( Eksempel 264) : N- (4- [6- (2-cyklopentylacetami.do) indazol-1-yImetyl]-3-metoksybenzoyl)-o-toluensulfonamid, isolert med et utbytte på 60% som faststoff, smp. 183,5-185°C; mikroanalyse, funnet: C, 64,27; H, 5,81; N, 9,78%; C30<H>32N4°5<S><f>ordrer: C, 64,27; H, 5,75; N, 9,99%.
Eksempler 265- 269
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 262, men idet man startet ut fra den hensiks-messige karboksylsyre ifølge formel I (Z=C02H) og sulfonamid ifølge formelen H2N.S02Rg, ble følgende sulfonamid-derivater ifølge formel 19 (Ra=H, ReX=cyklopentyImetyl) oppnådd:
Eksempler 270- 276
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 255, men idet man startet ut fra det passende sulfonamid, ble derivater ifølge formel 19 (Ra=H, ReX=l-etylpentyl) oppnådd:
Eksempel 277
En oppløsning som inneholdt 8,9 g 4-[3-acetyl-6-(cyklo-pentyloksykarbonyl )aminoi ndol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre, 2,5 g 4-N,N-dimetylaminopyridin, 4,0 g hydroklorid og 3,2 g benzensulfonamid i 100 ml metylenklorid, ble omrørt i 24 timer og deretter fortynnet med etylacetat. Blandingen ble vasket suksessivt med fortynnet saltsyre (ca. 2M), vann og salt-oppløsning. Det organiske lag ble tørket (MgSO^) og løsnings-midlet inndampet. Residuet ble renset ved omkrystallisering fra en blanding av metanol, THF og vann, idet man fikk 7,5 g (64%) N-4-[3-acetyl-6-(cyklopentyloksykarbonyl)aminoindol-1-yImetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid som et hvitt faststoff, smp. 245-246°C, mikroanalyse, funnet: C,62,98;
H, 5,37; N, 6,9<4%;><C>31<H>31<N>3<0>7<S><f>ordrer: C, 63,14; H, 5,30;
N, 7,13%.
Eksempler 278- 288
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 277, men idet man startet ut fra den hensiktsmessige 4-(indol-l-yl)- eller indolin-l-yl-metyl)-3-metoksy-benzosyre, ble følgende N-benzensulfonamid-derivater ifølge formel 19 (Rg=fenyl, Ra=H bortsett fra eks. 279, hvor Ra=klor og eks. 283, hvor Ra=2(E) (metoksykarbonyl)vinyl) oppnådd:
( Eksempel 284): N-(4-[6-(2-cyklopentylacetamido)indolin-1-yImetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid, med et utbytte på 7% som faststoff, smp. 136-137°C (dihydrat);
( Eksempel 285) : N- (4-[6-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl)-indol-1-yImetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid, med et utbytte på 63% som faststoff, smp. 207-208°C;
( Eksempel 2 86): N-(4-[5-(N-pentylkarbamoyl)indol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid, med et utbytte på 56% som faststoff, smp. 223-225°C;
( Eksempel 287): N-(5-[6-(N-cyklopentyloksykarbonylamino)-indol-l-y Imetyl] -2-furoyl) benzensulfonamid , med et utbytte på 29% som faststoff, smp. 228-229°C; og
( Eksempel 288): N-(4-[6-(2-etylheksanamido)indol-l-yImetyl]-2-metoksybenzoyl)benzensulfonamid, med et utbytte på 71% som faststoff, smp. 134-136°C.
Eksempel 289
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 255, men idet man startet ut fra benzensulfin amid, ble N-(4-[6-(2-etylheksanamido)indol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfinamid oppnådd med et utbytte på 28% som faststoff, smp. 122-126°C; mikroanalyse, funnet: C, 67,61; H, 6,79; N, 7,39%; Co,HncN00-S fordrer: C, 68,23; H, 6,46;
il J>0 -5 4
N, 7,70%.
Benzensulfinamid ble fremstilt ved omsetning av benzen-sulf inylklorid med ammoniakk i eter i. begynnelsen ved -78°C
og til slutt ved omgivelsestemperatur og ble isolert med et utbytte på 17% som faststoff, smp. 112-115°C.
Eksempel 290
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 157, men idet man startet ut fra 2-cyklo-pentylacetylklorid og N-(4-[6-aminoindol-l-ylmetyl]-3-metoksy-benzoyl) benzensulfonamid, kan N-(4-[6-(2-cyklopentylacetamido)-indol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid oppnås som et faststoff i det vesentlige identisk med det som ble oppnådd i eks. 280, når det gjelder fysiske egenskaper.
Utgangs-aminoindolderivatet ble oppnådd som følger:
(a) Nitrogen ble ledet gjennom en oppløsning som inneholdt I, 39 g metyl-3-metoksy-4-(6-nitroindol-l-yImetyl)benzoat i metanol og THF (volumforhold 1:1) sammen med 0,86 g litium-hydroksydmonohydrat i 25 ml vann. Etter 1 minutt ble reaksjonsblandingen forseglet og omrørt i 3 dager. Løsningsmidlet ble deretter inndampet. Residuet ble fortynnet med vann, surgjort (IM saltsyre) og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, deretter med saltoppløsning og ble tørket (MgSO^). Inndampning av løsningsmiddel ga 3-metoksy-4-[6-nitroindol-l-yImetyl]benzosyre med et utbytte på 91% som faststoff, smp. 243-245,5°C, som ble anvendt uten ytterligere rensning. (b) En suspensjon av 1,22 g nitrosyre fra (a) ovenfor i 15 ml metanol og 3,7 ml IM natriumhydroksydoppløsning ble behandlet med 1,38 g N,N-difenylkarbamoyl-pyridiniumklorid i løpet av 1 minutt. 50 ml etylacetat ble deretter tilsatt, fulgt av til-strekkelig DMF til at det ble dannet en homogen oppløsning. Denne oppløsning ble vasket med vann, deretter med salt-oppløsning og ble så tørket (MgSO^) og inndampet, idet man fikk 3-metoksy-4-[6-nitroindol-l-ylmetyl]benzo-N,N-difenyl-karbaminsyreanhydrid som en gul olje. Denne ble deretter omsatt med benzensulfonamid under anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i. eks. 255, idet man fikk N-(3-metoksy-4-[6-nitroindol-l-ylmetyl]benzoyl)benzensulfonamid med et utbytte på 77% som faststoff; partial-NMR (dg-DMSO):
3,93 (s, 3H, OCH3), 5,56 (s, 2H, NCH2).
(c) Nitrosulfonamid-derivåtet fra (b) ovenfor ble redusert under anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i del (c) i eks. 157, idet man fikk N-(4-[6-aminoindol -1-y Ime tyl ] -3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid med et utbytte på 80% som faststoff, smp. 151-155°C.
Eksempel 291
En blanding av 306 mg 4-[6-(cyklopentyloksykarbonyl)-aminoindazol-l-ylmety1]-3-metoksybenzosyre i 4 ml metanol og 6 ml metylenklorid ble behandlet med 0,7 5 ml IM natrium-hydroksydoppløsning. Etter 15 minutter ble blandingen inndampet og residuet ble omkrystallisert fra eter/metylenklorid/- metanol, idet man fikk natrium-4-[6-(cyklopentyloksykarbonyl)-aminoindazol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoat med et utbytte på 78% som faststoff, smp. >280°C (d); mikroanalyse, funnet: C, 59,80; H, 5,06; N, 9,2<0%;><C>22<H>22<H>3<0>5<N>a.0.5H20 fordrer: C, 59,99;
H, 5,26; N, 9,54%.
Eksempler 292- 293
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 291, men idet man anvendte de ekvivalente mengder natriumhydroksydoppløsning, ble natriumsaltene av N-4-[6-(2-etylheksanamido)indol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoyl)-benzensulfonamid (i) og 6-cyklopentyloksykarbonyl)-amino-1-(2-metoksy-4-[ 1(H)tetrazol-5-yl]benzyl)indazol (ii) oppnådd som faststoffer:
(i) med et utbytte på 93%, smp. 258-259°C; mikroanalyse,
funnet: C, 63,74 ; H, 5,93; N, 7,35%; C3. H^N^SNa fordrer:
C, 63,79; H, 5,87; N, 7,20%; og (ii) i praktisk talt kvantitativt utbytte (ikke omkrystallisert), smp. 200-210°C (d); mikroanalyse, funnet: C, 55,91; H, 5,54;
N, 20,76%; C22H2^<C>^<N>a.H20 fordrer: C, 55,81; H, 5,11;
N, 20,70%.
Eksempel 294
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 261 ble N- (4-[6-(butoksykarbonyl) ami.no-indazol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl)-benzensulfonamid oppnådd med et utbytte på 35% som faststoff, smp. 153-154°C; mikroanalyse, funnet: C, 60 ,34 ; H, 5,16; N, 10,5<2%;><C>^<H>^<N>^S fordrer: C, 60,42; H, 5,25; N, 10,44%.
Eksempel 295
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 67 ble 6-(2-cyklopentylacetamido)-1-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indol oppnådd med et utbytte på 29% som faststoff, smp. 218-220°C (1/4H20), idet man startet ut fra 6-(2-cyklopentylacetami.do)-1-(4-cyano-2-metoksybenzyl)indol, i seg selv oppnådd ved alkylering av 6-(2-cyklopentylacetamido)indol under anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 67 (c) .
Eksempler 296- 297
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 262, men idet man startet ut fra de hensiktsmessige karboksylsyrer ifølge formel I (Z=C02H) ble følgende oppnådd: ( Eksempel 296): N-(4-[6-(2-etylheksanamido)indol-l-yImetyl]-3,5-dimetoksybenzoy1)benzensulfonamid med et utbytte på 39%
som faststoff, smp. 220-221°C; mikroanalyse, funnet: C, 65,19;
H, 6,65; N, 6,53%;<C>^<H>^<N->j<OgS><f>ordrer: C, 64 ,97 ; H, 6,30;
N, 7,1%; og
( Eksempel 297): N-(4-[6-(2-etylheksanamido)indol-l-yImetyl]-benzoyl)benzensulfonamid med et utbytte på 37% som faststoff, smp. 166-174°C; mikroanalyse, funnet: C,64,16; H, 6,03; N, 7,87%; C30H33N3°4S'1 1/2H2° fordrer: c/64,49; H, 6,49; N, 7,52%.
Eksempel 29 8
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 185 ble metyl-4-[6-(2-cyklopentylacetamido)-indazol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoat oppnådd med et utbytte på 79%, idet man startet ut fra metyl-4-(6-aminoindazol-l-yl-metyl)-3-metoksybenzoat og 2-cyklopentyleddiksyre, og ble isolert som faststoff, smp. 195-197,5°C; mikroanalyse,
funnet: C, 68,07; H, 6,37; N, 9,57%; C24H27N3°4 fordrer:
C, 68,39; H, 6,46; N, 9,96%.
Eksempel 299
Ved anvendelse av en hydrolyse-fremgangsmåte lignende
den som er beskrevet i eks. 34 ble 4-[6-(2-cyklopentylacet-amido)indazol-l-yImetyl]-3-metoksybenzosyre oppnådd med et utbytte på 99% som faststoff, smp. 254-256°C; mikroanalyse, funnet: C, 67,41; H, 6,37; N, 10,28%; C23<H>25<N>3°4<fo>rdrer: C, 67,79; H, 6,18; N, 10,31%.
Eksempel 300
En oppløsning som inneholdt 0,16 g 3-butyryl-6-(2-cyklo-pentylacetamido)indol i 0,5 ml DMF, ble tilsatt til en omrørt oppløsning som inneholdt 9 mg natriumhydrid i 0,2 ml DMF ved 0-4°C. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 min.
og deretter behandlet med en oppløsning som inneholdt 0,16 g N-(4-brommetyl-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid og 10 mg natriumhydrid i 1,5 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer og deretter avkjølt til 0-4°C. Ytterligere 9 mg natriumhydrid ble tilsatt og omrøringen fortsatt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til 0-4°C og overskudd av natriumhydrid nedbrutt ved tilsetning av en mettet oppløsning av ammoniumklorid. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann og saltoppløsning, deretter tørket (MgSC>4) og inndampet. Residuet ble først omkrystallisert fra THF/petroleumeter (kp. 60-80°C) og deretter fra metanol/vann, idet man fikk 12,8 mg (5%) N-(4-[3-butyryl-6-(2-cyklopentylacetamido)indol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid som et hvitt faststoff,
smp. 143-145°C; mikroanalyse, funnet: C, 64,47; H, 6,00;
N, 6,41%; C34<H>37<N>3<0>6<S>.1H20 fordrer: C, 64,44; H, 6,20; N, 6,63%.
Utgangs-butyrylindolderivåtet ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet for acetylindolet (DD) i eks. 174, men idet man startet ut fra 6-(2-cyklopentylacetamido)indol og N,N-dimetylbutyramid, og ble isolert med et utbytte på 99% som faststoff; partial-NMR: 1,03 (t, 3H, CH3), 2,40 (br s, 3H, CHCH2), 2,89 (t, 2H, CO.CH2), 7,24 (dd, 1H, H<5->indol), 8,30 (d, 1H, H<2->indol), 9,90 (s, 1H, NH), 11,90 (br s, 1H, NH).
Utgangs-sulfonamid-derivatet ble oppnådd ved lys-katalysert N-bromsuksini mid/benzoylperoksyd-bromering under anvendelse av en fremgangsmåte lignende som er beskrevet i del (e) i eks. 200, men idet man startet ut fra N-p-metoksy^-metylbenzoyl) benzensulfonami d. På denne måte ble N-(4-brom-metyl-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid isolert i praktisk talt kvantitativt utbytte som et hvitt faststoff, smp. 190-195°C. N-(3-metoksy-4-metylbenzoyl)benzensulfonamid ble i seg selv oppnådd ved anvendelse av en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i. eks. 2 77 , men idet man anvendte 3-metoksy-4-metylbenzosyre og benzensulfonamid, og ble isolert med et utbytte på 67% som faststoff, smp. 159-160°C.
Eksempel 301
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 1 ble N-(7-[6-heksanamidoindol-l-yl]heptanoyl)-benzensulfonamid oppnådd med et utbytte på 13% som faststoff, smp. 97-99°C, idet man startet ut fra heksanoylklorid og N-(7-[6-aminoindol-l-yl]heptanoyl)benzensulfonamid. Sistnevnte forbindelse ble oppnådd som følger: Metyl-7-(6-nitroindol-l-yl)heptanoat ble først oppnådd med et utbytte på 52% som faststoff med et tilfredsstillende NMR-spektrum under anvendelse av en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet for C i eks. 1 (men idet man anvendte metyl-7-bromheptanoat som alkyleringsmiddel) og ble deretter hydrolysert under anvendelse av lignende betingelser, idet man fikk en tilsvarende syre. Denne ble omsatt med benzensulfonamid og dicykloheksylkarbodiimid under anvendelse av betingelser lignende dem som er beskrevet i eks. 277, idet man fikk N-(7-nitroindol-l-yl]heptanoyl)benzensulfonamid som et gult faststoff, smp. 117-121°C; mikroanalyse, funnet: C, 58,74; H, 5,44; N, 9,4<7%;><C>21<H>23<N>3°5<S><f>ordrer: C'58,73; H, 5,40; N, 9,78%. Dette 6-nitroderivat ble så redusert under anvendelse av betingelser lignende dem som er beskrevet i del (c) i eks. 157, idet man fikk N-(7-[6-aminoindol-l-yl]heptanoyl)benzensulfonamid med praktisk talt kvantitativt utbytte som et faststoff som ble anvendt uten karakterisering.
Eksempel 302
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 157, men idet man anvendte cyklopentylklorformiat og N-(7-[6-ami noindol-l-yl]heptanoyl)benzensulfonamid, ble N-(7-[6-(cyklopentyloksykarbonyl)aminoindol-l-yl]-heptanoyl)benzensulfonamid oppnådd med et utbytte på 51% som faststoff, smp. 74-76°C; mikroanalyse, funnet: C, 62,74;
H, 6,54; N, 7,84%; C~ ^H-, ,N_,Cv S , 1/4H 0 fordrer: C, 62,83;
H, 6,54; N, 8,14%.
Eksempel 30 3
En oppløsning som inneholdt 220 mg benzensulfony1-isocyanat i 5 ml benzen og 6 ml metylenklorid, ble blandet med 221 mg 3-(6-heksanamidoindol-l-y1)propanol. Etter 15 min. ble blandingen tilsatt langsomt med omrøring til 75 ml heksan. Det faststoff som ble dannet, ble oppsamlet ved filtrering
og renset ved kromatografi på silikagel (under anvendelse av 10 vol.% heksan/etylacetat som elueringsmiddel). Det ikke-krystallinske produkt ble oppløst i en blanding av 2 ml etanol og 4 ml etylacetat. Tilsetning av denne oppløsning til en kraftig omrørt blanding av 40 ml eter og 20 ml heksan ga N-[1-(6-heksanami doi ndol-l-y1)-propoksykarbonyl]benzensulfon-ami d med et utbytte på 14% som et hvitt faststoff,
smp. >130°C (d); mikroanalyse, funnet: C, 57,61; H, 5,89;
N, 8,10%; C24H29N3<0>5<S>.1,40H20fordrer: C, 58,02; H, 6,45;
N, 8,46%.
Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
(a) En oppløsning som inneholdt 4,61 g 3-brompropanol i 150 ml metylenklorid, ved 0°C, ble behandlet med 5,1 ml dihydro-propyran fulgt av 55 mg p-toluensulfonsyre og deretter oppvarmet til romtemperatur. Etter 1 time ble fosfatbuffer (pH: 7,5) tilsatt til blandingen. Det organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning, tørket (Na-jSO^) og inndampet. Den oppnådde gule olje ble renset ved kromatografi på trietylamin-behandlet silikagel under anvendelse av et gradient-løsnings-middelsystem (rent heksan - 50 vol.% etyleter/heksan) som elueringsmiddel, idet man fikk 2-(3-brompropyl)tetrahydro-2H-pyran med et utbytte på 69% som olje med et tilfredsstillende NMR-spektrum. (b) 6-heksanamidoindol ble alkylert med 2-(3-brompropyl)-tetrahydro-2H-pyran under anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 23, idet man fikk 2-[3-(6-heksanamidoindol-l-yl)propyl]tetrahydro-2H-pyran med et utbytte på 81% som en olje som ble anvendt uten karakterisering. (c) En oppløsning som inneholdt 656 mg av pyranderivåtet fra (b) ovenfor i 10 ml metanol og 2 ml vann, ble behandlet med
10 mg p-toluensulfonsyre. Etter 72 timer ble blandingen behandlet med fosfatbuffer (pH: 7,5) og metanolen inndampet. Residuet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble
vasket med natriumbikarbonatoppløsning fulgt av saltoppløsning og ble deretter tørket (MgS04) og inndampet. Den gule residual-olje ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av et gradient-løsningsmiddelsystem (17 vol.% eter/metylenklorid til 50 vol.% eter/metylenklorid) som elueringsmiddel, idet man fikk 3-(6-heksanamidoindol-l-yl)-propanol med et utbytte på 77% som et hvitt faststoff, smp. 87-88°C.
Eksempel 30 4
Ved anvendelse av en hydrolyse-fremgangsmåte lignende
den som er beskrevet i eks. 34 ble N-(4-[3-(2 [E]-karboksyvinyl) - 6-(2-etylheksanamido)indol-1- ylmetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid oppnådd med et utbytte på 52% som faststoff,
smp. 200-201°C, idet man startet ut fra den tilsvarende metylester (eks. 283).
Eksempel 305
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i eks. 277 ble N-(4-[6-(cyklopentyltiolkarbonyl)aminoindol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid oppnådd med et utbytte på 38% som faststoff, smp. 199-200°C, idet man startet ut fra 4-[6-(cyklopentyltiolokarbonyl)aminoindol-1-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre og benzensulfonamid.
Anmerkning: Metyl-4-[6-aminoindazol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoat (L) anvendt som utgangsmateriale i f.eks. eksempel 74, kan også oppnås som følger:
En blanding av2,19 g natrium-3-klor-6-nitroindazolid i 50 ml metanol ble omrørt med 2,85 g metyl-3-metoksy-4-brom-metylbenzoat i 2 timer. Etter tilsetning av 150 ml vann ble den resulterende utfelling oppsamlet og omkrystallisert fra etylacetat, idet man fikk metyl-4-[3-klor-6-nitroindazol-l-yl-metyl]-3-metoksybenzoat med et utbytte på 70% som faststoff, smp. 167-168,5°C. En blanding av 1,25 g av dette faststoff ble hydrogenert i nærvær av 385 mg 5 vekt% palladium på kalsium-karbonat i 20 ml etylacetat og 20 ml metanol i 3 timer ved et trykk på 1,1 bar. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord. Filtratet ble konsentrert til lavt volum i. vakuum, og residuet (ca. 3 ml) ble fortynnet med eter og petroleumeter (kp. 40-60°C) og avkjølt til -20°C. Det utfelte faststoff ble oppsamlet og tørket ved 80°C, idet man fikk esteren L med et utbytte på 90%, smp. 131-131,5°C.

Claims (4)

1. Analogi fremgangsmåte for fremsti lling av terapeutisk aktive amid-forbindelser ifølge formel I
hvor: gruppen A-••CRa er valgt blant di radikaler ifølge formelen: -CRb=CRa-, -CHRb.CHRa- og -N=CRa- hvor Ra er hydrogen, metyl, halogen, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkenyl eller (2-6C)-alkyl, hvorav de to sistnevnte eventuelt kan ha en karboksy-eller [(1-4C)alkoksy]karbonyl-substituent, og Rb er hydrogen eller (1-4C)alkyl; eller Ra og Rb sammen danner tetrametylen som eventuelt har 1 eller 2 (1-4C)alkyl-substituenter og eventuelt inneholder 1 eller 2 umettede bindinger; Rc, Rd og Rf er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen, halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoksy; gruppen Re.L står for amid-radikaler ifølge formelen: Re.X.CO.NH-, Re.X.CS.NH eller Re.NH.CO- knyttet til stilling 4, 5 eller 6 i benzenoid-delen vist i formel I, og hvor Re er (2-10C)alkyl som eventuelt inneholder 1 eller flere fluor-substituenter, eller er (3-10C)alkenyl eller (3-10C)alkynyl; eller Re er fenyl, fenyl-(1-6C)alkyl eller tienyl-(1-6C)alkyl, hvor (1-6C)alkyl-delen eventuelt kan ha en (1-4C)alkoksy-, (3-6C)cykloalkyl- eller fenylsubstituent og hvor en fenyl- eller tienyl-del eventuelt kan ha 1 eller 2 substituenter valgt blant halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy og trifluormetyl; eller Re er (3-8C) cykloalkyl, (3-8C) cykloalkyl-(l-6C) alkyl eller (4-6C)oksyheterocyklyl, idet den cykliske del i hver av disse eventuelt kan inneholde én umettet binding eller ha én eller to (1-4C)alkyl-substituenter eller en fenylsubstituent, og idet sistnevnte på sin side eventuelt har en halogen-, (1-4C)alkyl-, (1-4C)alkoksy- eller tri fluormetyl-substituent; X er oksy, tio, imino eller en direkte binding til Re; Q er en direkte binding til G<1>, eller er oksy, tio, m-fenylen, p-fenylen eller heteroarylen; G<1>er (1-8C)alkylen eller (2-6C)alkenylen; G<2>er metylen, vinylen eller en direkte binding til Z; og Z er en sur gruppe valgt blant karboksy, en acylsulfonamid-rest ifølge formelen -CO.NH.SOnRg og en tetrazolyl-rest ifølge formelen II
hvor n er tallet 1 eller 2, Rg er (1-6C)alkyl, aryl, heteroaryl, aryl-(1-4C)alkyl, idet den aromatiske eller heteroaromatiske del i hvilken som helst av disse eventuelt kan ha 1 eller 2 substituenter uavhengig av hverandre valgt blant halogen, (1-4C) alkyl, (l'-4C) alkoksy, trifluormetyl, ni tro og amino, og Rh er hydrogen, karboksy-(1-3C)alkyl eller (karboksyfenyl)metyl; under forutsetning av at G 1 , Q og G 2sammen inneholder minst 3 karbonatomer og at G 2 er metylen eller vinylen når Q er oksy eller tio og Z er karboksy; eller farmasøytisk tilfredsstillende salter derav,karakterisert ved: (a) for en forbindelse ifølge formel I hvor Z er er en karboksylsyregruppe, dekomponeres en passende ester ifølge formelen V
hvor Ri er (1-6C)alkyl som eventuelt har en acetoksy-, (1-4C)alkoksy- eller (1-4C)alkyltio-substituent, eller er fenyl eller benzyl; (b) for en forbindelse ifølge formel I hvor Re.L står for en gruppe ifølge formelen Re.X.CO.NH- eller Re.X.CS.NH-, acyleres et amin ifølge formelen VI (c) for en forbindelse ifølge formel I hvor gruppen A.CRa står for di radi kaiet -CRb=CRa eller -N=CRa, omsettes et indol- eller indazol-derivat ifølge formelen VII
hvor A er =CH- eller -N=, med et alkyleringsmiddel ifølge formelen VIII
hvor U er en passende utgående gruppe; (d) for en forbindelse ifølge formel I hvor Z er et 1(H)-tetrazol-yl-radikal, omsettes et cyanoderivat ifølge formelen IX
med et azid; (e) for en forbindelse ifølge formel I hvor Ra er halogen, halogeneres den tilsvarende forbindelse ifølge formel I hvor Ra er hydrogen; (f) for en forbindelse ifølge formel I hvor gruppen Re.L står for en gruppe ifølge formelen Re.X.CO.NH- eller Re.X.CS.NH- hvor X er oksy eller tio, omsettes et isocyanat eller isotiocyanat ifølge, formelen X
hvor Xb er oksygen eller svovel, med den passende forbindelse ifølge formelen Re.XH; (g) for en forbindelse ifølge formel I hvor Z er en gruppe ifølge formelen -CO.NH.SOn.Rg, omsettes en forbindelse ifølge formelen I hvor Z er karboksy, med et sulfonamid-derivat ifølge formelen Rg.SO NH-; il £(h) for en forbindelse ifølge formel I hvor Ra har en karboksy-substituent og/eller Rh er karboksy-(1-3C)alkyl eller karboksyfenyImetyl, dekomponeres den tilsvarende ester ifølge formelen I hvor Ra har et [(1-6C)alkoksy]karbonyl og/eller [(1-6C)-alkoksykarbonyl]-(1-3C)alkyl eller [(1-6C)alkoksykarbonylfenyl]-metyl; (i) for en forbindelse ifølge formel I hvor Z er en acyl- sulfonamidgruppe ifølge formelen CO.NH.SOn.Rg, G 2er en direkte binding til Z og Q er oksygen eller svovel, omsettes en forbindelse ifølge formelen XI
hvor Xb er oksy eller tio, med et isocyanat-derivat ifølge formelen ONC.SC>nRg; (j) for en forbindelse ifølge formel I hvor Z er en acyl-sulfonamidgruppe ifølge formelen CO.NH.SC^•Rg, oksyderes det tilsvarende acylsulfinamid ifølge formelen I hvor Z er en gruppe ifølge formelen CO.NH.SO.Rg; eller (k) for en forbindelse ifølge formel I hvor Ra er (2-6C)alkyl som eventuelt har en karboksy- eller [(1-4C)alkoksy]-karbonyl-substituent, reduseres dén tilsvarende forbindelse ifølge formel I hvor Ra er (2-6C)alkenyl som eventuelt har en karboksy-eller [(1-4C)alkoksy)karbonyl-substituent; hvoretter et farmasøytisk tilfredsstillende salt, når dette fordres, kan oppnås ved omsetning av syreformen av forbindelsen ifølge formel I med en base som tilveiebringer et fysiologisk tilfredsstillende kation; 1 2 og hvor Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, A, L, G , G , Q og n har hvilken som helst av de betydninger som er angitt i krav 1.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at man fremstiller en forbindelse valgt blant: N-(4-[6-(cyklopentyloksykarbonyl)amidoindol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid; N-(4-[6-(2-fenylbutanamido)indazol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoyl)-benzensulfonamid; N-(4-[6-cyklopentyloksykarbonyl)aminoindazol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid; N-(4-[6-(2-cyklopentylacetamido)indazol-l-yImetyl]-3-metoksy-benzoyl )benzensulfonamid; N-(4-[6-(cyklopentylacetamido)indazol-l-yImetyl]-3-metoksy-benzoyl) -o-toluensulfonamid; N-(4-[6-(2-cyklopentylacetamido)indol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoy1)-o-toluensulfonamid;
2- amino-N-(4-[6-(2-cyklopentylacetamido)indol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid; N-(4-[3-acetyl-6-(cyklopentyloksykarbonyl)aminoindol-1-yImetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid; N-(4-[6-(cyklopentylkarbonyl)aminoindol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid;
N-(4- [3-klor-6-(2-cyklopentylacetamido)indol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid; N-(4-[6-(2-cyklopentylacetami do)indolin-l-yImetyl]-3-metoksybenzoy1)benzensulfonamid; N-(4-[6-(2-cyklopentylacetamido)indol-l-yImetyl]-3-metoksybenzoy1)benzensulfonamid; N-(4-[6-(butoksykarbonyl)aminoindazol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonami d; N-(4-[3-butyryl-6-(2-cyklopentylacetamido)indol-l-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl)benzensulfonamid; 4-(6-[2-cyklopentylacetamido]indol-l-yImetyl)-3-metoksy-benzosyre ; 4-(6-[cyklobutyloksykarbonyl]-aminoindol-l-yImetyl)-3-metoksybenzosyre; 4-(6-[cyklopentyloksykarbonyl]aminoindazol-l-ylmetyl)-3-metoksybenzosyre; 4-(6-[cyklopentyloksykarbonyl]aminoindol-l-yImetyl)-3-metoksybenzosyre; 4-(6-[2-cykloheksylacetamido]indol-l-ylmetyl)-3-metoksy-benzosyre ; 4-(3-klor-6-[cyklopentyloksykarbonyl]aminoindol-l-yImety1-3-metoksybenzosyre; 4-(3-acetyl-6-[cyklopentyloksykarbonyl]aminoindol-l-yImetyl)-3- metoksybenzosyre;
4- (3-klor-6-[2-cyklopentylacetamido]indol-l-ylmetyl)-3-metoksybenzosyre; 4-(3-[2-(metoksykarbonyl)vinyl]-6-[2-etylheksanamido]-indol-l-ylmetyl )-3-metoksybenzosyre; 6-(butoksykarbonyl)amino-1-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-y1]benzyl)indol; 6-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-(2-raetoksy-4-[1(H)-tetrazo1-5-yl]benzyl)indol; 6-(butoksykarbonyl)ami no-1-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-<y>l]benz<y>l)indazol;
6- (cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indazol; og 6-(2-etylheksanamido)-1-(2-metoksy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]-benzyl)indazol; eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at man fremstiller N-(4-[6-cyklopentyloksykarbonyl)-aminoi ndazol-l-y Ime ty 1 ] -3-metoksybenzoyl).benzensulf onami d eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav.
4. Fremgangsmåte ifølge formelen V
hvor Ri er (1-6C)alkyl som eventuelt har en acetoksy-, (1-4C)-alkoksy- eller (1-4C)alkyltio-substituent, eller er fenyl eller benzyl; og hvor gruppen A.CRa, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, G1, G 2, Q og L har hvilken som helst av de betydninger som er angitt i krav 1.
NO854163A 1984-10-19 1985-10-18 Fremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktive heter ocykliske amider. NO854163L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848426474A GB8426474D0 (en) 1984-10-19 1984-10-19 Heterocyclic amides
GB858507305A GB8507305D0 (en) 1985-03-21 1985-03-21 Amide derivatives
GB858507861A GB8507861D0 (en) 1985-03-26 1985-03-26 Carboxylic acid derivatives
GB858507862A GB8507862D0 (en) 1985-03-26 1985-03-26 Carboxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO854163L true NO854163L (no) 1986-04-21

Family

ID=27449596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO854163A NO854163L (no) 1984-10-19 1985-10-18 Fremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktive heter ocykliske amider.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4997844A (no)
EP (1) EP0179619B1 (no)
JP (1) JPH0745466B2 (no)
KR (1) KR900007419B1 (no)
CN (1) CN85108623A (no)
AT (1) ATE56205T1 (no)
CA (1) CA1273934A (no)
DE (1) DE3579554D1 (no)
DK (1) DK169541B1 (no)
ES (5) ES8704458A1 (no)
FI (1) FI854024L (no)
GB (1) GB8524157D0 (no)
GR (1) GR852519B (no)
HU (1) HU194163B (no)
IE (1) IE58848B1 (no)
IL (1) IL76756A (no)
NO (1) NO854163L (no)
NZ (1) NZ213872A (no)
PT (1) PT81297B (no)
ZW (1) ZW18185A1 (no)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8623429D0 (en) * 1985-10-17 1986-11-05 Ici America Inc Carboximide derivatives
IL80336A (en) * 1985-10-17 1990-02-09 Ici America Inc Indole or benzopyrazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8707051D0 (en) * 1986-04-15 1987-04-29 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
GB8609175D0 (en) * 1986-04-15 1986-05-21 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
US4894386A (en) * 1987-04-15 1990-01-16 Ici Americas Inc. Aliphatic carboxamides
MY103259A (en) * 1987-04-15 1993-05-29 Ici America Inc Aliphatic carboxamides
GB8807275D0 (en) * 1988-03-26 1988-04-27 Synphar Lab Inc Chemical compounds
NZ228721A (en) * 1988-04-13 1992-02-25 Ici America Inc Substituted indoles and indazoles and pharmaceutical compositions
US5047402A (en) * 1988-04-13 1991-09-10 Ici Americas Inc. Cyclic amides as medicaments
US5095038A (en) * 1988-04-14 1992-03-10 Ici Americas Inc. Carbocyclic compounds useful as leukotriene antagonists
ZA892643B (en) * 1988-04-14 1989-12-27 Ici America Inc Carbocyclic compounds
GB8906032D0 (en) * 1988-04-14 1989-04-26 Ici America Inc Hetera-aliphatic carboxamides
US5041460A (en) * 1988-04-14 1991-08-20 Ici Americas Inc. Heter-aliphatic carboxamides
US5281593A (en) * 1990-07-31 1994-01-25 Lilly Industries Limited Certain indole derivatives useful as leukotriene antagonists
AU654140B2 (en) * 1990-07-31 1994-10-27 Lilly Industries Limited N-benzyl indoles, processes for their preparation or pharmaceutical compositions containing them
GB9020338D0 (en) * 1990-09-18 1990-10-31 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5334597A (en) * 1991-10-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole carbamates as leukotriene antagonists
US5272169A (en) * 1992-03-27 1993-12-21 The Dupont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
US5217983A (en) * 1992-03-27 1993-06-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
US5439929A (en) * 1994-03-01 1995-08-08 Pfizer Inc. Bicyclic carbamates, pharmaceutical compositions and use
PL332187A1 (en) * 1996-09-04 1999-08-30 Pfizer Substitution derivatives of indazole and their application as inhibitors of phosphodiesterase (pde) of iv type and tumor necrosis factor (tnf)
GB9919413D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919411D0 (en) * 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE60036726T2 (de) * 1999-11-16 2008-02-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Harnstoff derivate als entzündungshemmende mittel
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002051806A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Astrazeneca Ab Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
GB0121941D0 (en) 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20050124620A1 (en) * 2002-04-09 2005-06-09 Martyn Frederickson Pharmaceutical compounds
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
JP2009501236A (ja) 2005-07-14 2009-01-15 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
WO2007022321A2 (en) 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
SG175599A1 (en) * 2006-01-31 2011-11-28 Array Biopharma Inc Kinase inhibitors and methods of use thereof
JP5157892B2 (ja) * 2006-02-20 2013-03-06 アステラス製薬株式会社 アミド誘導体またはその塩
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
CA2869945C (en) * 2006-04-07 2018-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
ES2858351T3 (es) 2010-04-22 2021-09-30 Vertex Pharma Compuesto intermedio para proceso de producción de compuestos de cicloalquilcaraboxamido-indol
US9051265B2 (en) 2011-06-06 2015-06-09 The Scripps Research Institute N-benzylindole modulators of PPARG
WO2012170554A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Theodore Mark Kamenecka N-biphenylmethylindole modulators of pparg
KR20140091022A (ko) 2011-10-31 2014-07-18 제논 파마슈티칼스 인크. 벤젠술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
CN104093716B (zh) 2011-10-31 2017-06-23 克赛农制药股份有限公司 联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
WO2013078240A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Ripka Amy S N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of pparg
WO2013166013A1 (en) 2012-04-30 2013-11-07 Anderson Gaweco Ror modulators and their uses
EA026393B1 (ru) * 2012-05-22 2017-04-28 Дженентек, Инк. N-замещенные бензамиды и их применение в лечении боли
WO2014008458A2 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
BR112015022488A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Genentech Inc triazolopiridinas substituídas e métodos de uso das mesmas
EP2970156B1 (en) 2013-03-15 2018-07-25 Genentech, Inc. Substituted benzoxazoles and methods of use thereof
EA201691085A1 (ru) 2013-11-27 2017-02-28 Дженентек, Инк. Замещенные бензамиды и способы их применения
RU2744460C2 (ru) 2014-04-15 2021-03-09 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, опосредованных муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости
US10016394B2 (en) 2014-04-16 2018-07-10 The Scripps Research Institute PPARG modulators for treatment of osteoporosis
CN106715418A (zh) 2014-07-07 2017-05-24 基因泰克公司 治疗化合物及其使用方法
CA2986045A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
CN108137477A (zh) 2015-08-27 2018-06-08 基因泰克公司 治疗化合物及其使用方法
SG10202007787RA (en) 2015-09-28 2020-09-29 Genentech Inc Therapeutic compounds and methods of use thereof
MA43304A (fr) 2015-11-25 2018-10-03 Genentech Inc Benzamides substitués utiles en tant que bloqueurs de canaux sodiques
EP3854782A1 (en) 2016-03-30 2021-07-28 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
KR20190078587A (ko) 2016-10-17 2019-07-04 제넨테크, 인크. 치료 화합물 및 그의 사용 방법
JP2020511511A (ja) 2017-03-24 2020-04-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド ナトリウムチャネル阻害剤としての４−ピペリジン−ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド誘導体
WO2019165290A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions
CN111936494A (zh) 2018-03-30 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 作为钠通道抑制剂的取代的氢-吡啶并-吖嗪

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT234103B (de) * 1959-09-03 1964-06-10 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von neuen, benzylindolylsubstituierten niedrigen aliphatischen Säuren sowie deren Salzen und Estern
US3271416A (en) * 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
FR4035M (no) * 1964-11-04 1966-03-28
FR5000M (no) * 1965-06-12 1967-04-17
IT7920398A0 (it) * 1979-02-21 1979-02-21 Resfar Srl Derivato ad attivita' analgesica antiinfiammatoria potenziata eprocedimento per la sua preparazione.
US4363912A (en) * 1980-12-15 1982-12-14 Pfizer Inc. Indole thromboxane synthetase inhibitors
GB2111050B (en) * 1981-11-19 1985-09-11 Ciba Geigy Ag N-substituted-2-pyridylindoles
IE54269B1 (en) * 1981-12-30 1989-08-02 Ici America Inc Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
DE4138853A1 (de) * 1991-11-27 1993-06-03 Bayer Ag 5,6-dihydro-dibenz(b,e)azepin-6,11-dion-11- oxime

Also Published As

Publication number Publication date
HUT38905A (en) 1986-07-28
EP0179619B1 (en) 1990-09-05
JPS61178963A (ja) 1986-08-11
ES8800900A1 (es) 1987-12-01
ATE56205T1 (de) 1990-09-15
HU194163B (en) 1988-01-28
KR860003217A (ko) 1986-05-21
EP0179619A1 (en) 1986-04-30
NZ213872A (en) 1989-11-28
ES554579A0 (es) 1988-06-16
ES554578A0 (es) 1987-12-01
ES8800899A1 (es) 1987-12-01
DK479385A (da) 1986-04-20
FI854024A0 (fi) 1985-10-16
PT81297B (pt) 1987-11-30
ES554580A0 (es) 1988-02-16
PT81297A (en) 1985-11-01
CN85108623A (zh) 1986-07-30
CA1273934A (en) 1990-09-11
JPH0745466B2 (ja) 1995-05-17
ES8704458A1 (es) 1987-04-01
ES8801786A1 (es) 1988-02-16
GR852519B (no) 1986-01-24
ZW18185A1 (en) 1987-05-20
ES548011A0 (es) 1987-04-01
DK169541B1 (da) 1994-11-28
FI854024L (fi) 1986-04-20
IE852589L (en) 1986-04-19
ES8802495A1 (es) 1988-06-16
KR900007419B1 (ko) 1990-10-08
US4997844A (en) 1991-03-05
DE3579554D1 (de) 1990-10-11
GB8524157D0 (en) 1985-11-06
IL76756A (en) 1989-05-15
IE58848B1 (en) 1993-11-17
DK479385D0 (da) 1985-10-18
ES554577A0 (es) 1987-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO854163L (no) Fremgangsm¨te for fremstilling av terapeutisk aktive heter ocykliske amider.
US5030643A (en) Heterocyclic amide derivatives and use
RU2263674C2 (ru) Бензимидазольное производное, ингибитор человеческой химазы, терапевтический агент и фармацевтическая композиция на его основе
HU196178B (en) Process for preparing 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamide derivatives with analgetic and antiinflammatory activity
US5234942A (en) Heterocyclic amides and leucotriene antagonistic use thereof
EP0220066B1 (en) Carboxamide derivatives
US4837235A (en) Indole and indazole keto sulphones as leukotriene antagonists
US5179112A (en) Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use