HU194163B - Process for producing heterocyclic amides containing indolyl- and imidazolyl groups and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing heterocyclic amides containing indolyl- and imidazolyl groups and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU194163B
HU194163B HU854007A HU400785A HU194163B HU 194163 B HU194163 B HU 194163B HU 854007 A HU854007 A HU 854007A HU 400785 A HU400785 A HU 400785A HU 194163 B HU194163 B HU 194163B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
group
compounds
indole
Prior art date
Application number
HU854007A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38905A (en
Inventor
Frederick J Brown
Peter R Bernstein
Ying K Yee
Original Assignee
Ici America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848426474A external-priority patent/GB8426474D0/en
Priority claimed from GB858507305A external-priority patent/GB8507305D0/en
Priority claimed from GB858507861A external-priority patent/GB8507861D0/en
Priority claimed from GB858507862A external-priority patent/GB8507862D0/en
Application filed by Ici America Inc filed Critical Ici America Inc
Publication of HUT38905A publication Critical patent/HUT38905A/hu
Publication of HU194163B publication Critical patent/HU194163B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új heterociklusos amidok, pontosabban új anudo-índol- és amido-indazol-vegyilletek előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek a leukotriének farmakológiai hatásait antagonizálják, ennek megfelelően a leukotriének által kiváltott megbetegedések (például allergiás vagy gyulladásos betegségek vagy endotoxikus vagy trauinatikus sokk-állapotok) kezelésére használhatók fel. A találmány tárgya továbbá eljárás az új heterociklusos amidokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az 54 417 Al és 80 154 A2 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés az N(l)-helyzetben savas oldalláncot tartalmazó 3-(piridil-metil)-indokolat, illetve 2-(piridil)-indolokat ismertet. Ezek a vegyületek a tromboxán-szintetáz enzim szelektív inhibitorai. A 83 228 sz. európai közzétételi irat allergiás és gyulladásos állapotok kezelésére alkalmas fenoxiés fenoxi-alkil-fenoxi-ecetsavakat és -fenil-ecetsavakat ír le.
Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy egyes új indol- és indazol-származéícok, amelyek a benzolgyűrűn amid-szubsztituenst hordoznak, a leukotriének gyűjtőnéven ismert arachidonsav-metabolitok egy vagy több képviselőjének farmakológiai hatását antagonizálják.
A találmány szerint az (I) általános képletű új heterociklusos amidokat és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit állítjuk elő - a képletben az A::CRa csoport CRj,=CRa-„ CHRv-CHR - vagy
-N=€Ra- általános Képletű csoportot jelent, amelyekben
Ra jelentése hidrogénatom, halogénatom, metilcsoport, 2-6 szénatomos alkonil-csoport, vagy adott esetben karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2—6 szénatomos alkilcsoport, és
R^ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
Ra és Ru együtt adott esetben egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrametilén- vagy butadienil-csoportot alkot,
Rc hidrogénatomot, halogénatomos vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
Rj és Rj· egymástól függetlenül hidrogénatomos, halogénatomos, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, az Re-L- csoport R -X-C0-NH-, R -NH-CS-NH- vagy Rg-NH-CO- általános képletű csoportot jelent, amelyek az indol- vagy indazolváz 4-es, 5-ös, vagy 6-os helyzetéhez kapcsolódhatnak, és amelyekben Re adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált 2—10 szénatomos alkilcsoportot,
3-6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoportot, adott esetben trifluor-metil-csoporttaí szubsztituált fenilcsoportot, az alkilrészben adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi·, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-szubsztituenst és a fenilrészben adott esetben egy vagy két halogén·, 1 -4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó fenil-(l— 6 szénatomos alkil)-csoportot, tienil-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot, vagy a gyűrűben adott esetben egy kettős kötést tartalmazó vagy egy vagy két 1 -4 szénatomos alkil- vagy fenil-szubsztituenst hordozó 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-( 1 —6 szénatomos alkil)-csoportot vagy tetrahidrofluor-csoportot jelent, és
X vegyértékkötést vagy oxi-, tio- vagy lminocsoportot képvisel,
G1 1-8 szénatomos alkilén- vagy 2-6 szénatomos alkeniléncsoportot jelent,
G2 metiléncsoportot, viniléncsoportot vagy vegyértékkötést jelent,
Q vegyértékkötést vagy oxi-, tio-, m-fenilén·, p-fenllén-, 4,7-benzofurán-diil- vagy 5-furán-diil-csoportót képvisel, és
Z karboxilcsoportot, -CH-NH-S0nR„ általános képletű acil-szulfon-amid-csoportot vagy (II) általános képletű tetrazolilcsoportot jelen, amelyekben n értéke l.vagy 2,
R 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy az aromás gyűrűn adott esetben egy halogén-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy amino-szubsztituenst hordozó fenil-, naftil- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoportot vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált piridil-csoportot vagy tienilcsoportot jelen, és
R. jelentése hidrogénatom, karboxi-(l-3 szénatömos alkil)-csoport vagy (karboxil-fenil)-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy a G1, Q és G2 csoport összesen legalább 3 szénatomot tartalmaz, és ha Q, oxivagy tiocsoportot és ugyanakkor Z karboxilcsoportot jelent, G2 csak metilén- vagy vinilén-csoport lehet.
Az (1) általános képletű vegyületek egyes képviselői optikailag aktív izomerek vagy racemátok formájában létezhetnek, míg az (I) általános képletű vegyületek más képviselői sztereozomereket alkothatnak. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges izomeijének és izomer-elegyének előállítására kiterjed, amennyiben ezek leikotrién-antagonista hatással rendelkeznek. Az egyedi izomerek elkülönítése és leukotrién-antagonista hatásuk meghatározása szakember általános ismeretei közé tartozik.
Az általános l-6 szénatomos alkilcsoport megjelölésen egyenes és elágazó láncú alkilcsoportokat egyaránt értünk. Az egyedi alkilcsoportok esetén csak az elágazó láncra utaló jelölést tüntetjük fel úaaez például a propil megjelölésen n-propil-csoportot értünk). Az egyéb általános és egyedi csoportok megjelölésénél ugyanezt az elvet követjük.
R 2—6 szénatomos alkilcsoportként például etil-, propU- vagy butilcsoportot, 2-6 szénatomos alkanoilcsoportként például acetil-, propionii- vagy butirilcsoportot, halogénatomként például klór- vagy brómatomos, 2-6 szénatomos alkenilcsoportként pedig például vinil-, allil- vagy 1-propenil-csoportot jelenthet.
Az Ra csoporthoz adott esetben kapcsolódó (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-szubsztituens például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport lehet.
Rjj 1-4 szénatomos alkilcsoportként például metil- vagy etilcsoportotjelenthet.
Az R„ és Rj, által alkotott vagy 1—4 szénatomos alkil-szubsztituensként például metil- vagy etilcsoport kapcsolódhat.
Rc, Rj és Rf halogénatomként például fluor-, klór-vagy brómatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportként például metil- vagy etilcsoportot, míg Rj es Rj 1—4 szénatomos alkoxícsoportként például metoxivagy etoxicsoportot jelenthet.
Az Re helyén álló 2-10 szénatomos alkilcsoport például etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil·, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, 1-etil-propil·, hexil-, heptil-, 1 -etil-pentil- vagy monilcsoport pedig például
194.163
2,2,2-lrifluor-ctil- vagy hcptafluor-propil-csoport lehet.
Rf 3 6 szónatomos alkenilcsoportként például allil-, 2-butenil-, 3-butenil- vagy 1,3-pentadienil-csoportot, míg 3 6 szénátomos alkinilcsoportként például 2-propinil- vagy 3-butinil-csoportot jelenthet.
Az Re helyén álló fenil-(l -6 szénátomos alkil)vagy tienil-(l 4 szénátomos alkilj-csoport például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, tien-2-il-metil-, tien-3-il-metil-, tien-3-il-metil-, 1-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-, 1-metil-1-fenil-etil-, 1-fenil-butilvagy 1-fenil-pentil-csoport, míg az esetleges 3-6 szénátomos cikloalkil-szuosz.tituens például ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, az esetleges 1 *-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens pedig például metoxi- vagy etoxicsoport lehet.
Az R csoport részét képező fenil-csoporthoz esetleges halogén-szubsztituensként például fluor-, klórvagy brómatom, míg esetleges 1-4 szénatomos alkil-szubszlituensként például metil- vagy etilcsoport, kapcsolódhat.
Rg 3 8 szénatomos cikloalkil-csoportként például ciklo-propil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoportot, 3-8 szénatomos cikloalki•{1-6 szénatomos alkil)-csoportként például ciklobutil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, 1-ciklo-pentil-etil-, 2-ciklopentil-etiI-, 1-ciklo-pentil-propil-, 1-ciklopentil-butil- vagy 1 -ciklo-hexil-butil-csoportot, telítetlen kötést tartalmazó gyűrűs csoportként pedig például ciklohexenil- vagy ciklohexenil-(l - 6 szénatomos alkil)-csoportot jelenthet. A gyűrűs csoporthoz adott esetben kapcsolódó 14 szénatomos alkil-sz.ubsztituens például metil-, etil- vagy izopropil-csoport lehet.
G' 1 -8 szénatomos alkiléncsoportként például metilén-, etilén-, etilidén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén-, heptametilén- vagy oktametiléncsoportot, 2-6 szénatomos alkenilén-csoportként pedig például vinilén-, propenilén-, 1-butanilénvagy 2-butenílén-csoportot jelenthet.
Re 1- 6 szénatomos alkilcsoportként például metil-, mii-, propil-, izopropil- vagy butilcsoportot, fenil{14 szénatomos alkilj-csoportként például benzil-csoportot jelenthet.
Rl karboxi-{l-3 szénatomos alkil)-csoportként például karboxi-metil- vagy 2-karboxi-etil-csoportot, (karboxi-fenil)-metil-csoportként pedig például p-karboxi-fenil-metil-csoportot jelenthet.
Ra például hidrogénatom vagy metil-, etil-, klór-, bróm-, acetil-, propionil-, butiril-, allil-, 2-karboxi-vinil-, 2-{metoxi-karbonil)-vinil- vagy 2-(metoxi-karboníl)-etil-csoport lehet.
Rl például hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelenthet; Ra és Rl együtt például adott esetben metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált tetrametilén- vagy 1,3-butadienilén-csoportot alkothat.
R jelentése például hidrogénatom, metilcsoport, klóratom vagy brómatom lehet.
R^ és R például hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot fvagy metil-, metoxi- vagy butoxiesoportot jelenthet. Rj- előnyösen hidrogénatomot jelent.
R például a következő csoportokat jelentheti . etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, 1-etil-propil-, hexil-, heptil-, 1-etil-pentil-, monil-, heptafluor-propul-, 1,3-pentadienil3-butinil-, fenil-, 4-metil-fenil-, 2-(trifluor-metil)-fenil·, 2-tienil-, benz.il-, 4-klór-benzil-, 4-(trifluor-metil)-benzil-, 4-metil-benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etíl-, 1-metil-l-fenil-etil-, tien-2-il-metiI-, l-feníl-propll-, l-fenil-pentil-, α-ciklopentil-benzil-, α-metoxi-benzíl-, benzhidril-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 1-fenil-, ciklopentil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklopentil-etil-, 1-ciklopentil-butil-, 5-metil-2-( 1 -metil-etil)-cíklohexil-, l-ciklohexcn-4-il-, tetrah'drofur-2-il- és tetrahidrofur-3-il-csoport.
Q, a kapcsolódó Rj és Rf csoporttal együtt például a következő csoportokat jelentheti: vegyértékkötés, oxi-, tio-, m-fenilén-, 2-metoxi-l ,3-fenilén-,
4-metoxi-1,3-fenilén-, ρ-fenilén-, 2-metoxi-l,4-fenilén-, 2-butoxi-l,4-fenilén-, 2-metil-l ,4-fenilén-, 2-fluor-l,4-fenilén-, 2-klór-l ,4-fenilén-, 2-bróm-l,4-fenilén, 2,6-dimetoxi-l ,4-fenilén-, 2,5-furán-diil-vagy 4,7-benzo[b]furán-diil-csoport, ahol a G1 csoport a Q csoport 1-es vagy 4-es helyzetéhez kapcsolódik.
Ha G, m-fenilén- vagy adott esetben a fentiek szerint szubsztituált p-fenilén-csoportot, továbbá 2,5-furán-diil- vagy 4,7-benz.o[b]furán-diil csoportot jelent, G1 például metilén- vagy etilidéncsoportot (előnyösen metiléncsoportot) jelenthet.
Ha Q oxi- vagy tiocsoportot jelent, G1 például trimetilén-, pentametilén-, heptametilén- vagy 2-butenilén- csoport lehet.
Ha Q vegyértékkötést jelent, G' például etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilénvagy heptametilén-csoportot képviselhet.
R például metil-, izopropil-, butil-, fenil-, 4-fluor-feniP, 4-klór-fenil-, 2-metiJ-fcnil-, 4-metil-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-nítro-fenil-, 2-amino-fenil-, 1-naftil-, tien-2-il- vagy 6-klór-pirid-3-il-csoport lehet.
Rh például hidrogénatomot, karboxi-metil-csoportot vagy o-karboxi-fenil-metil-csoportot jelenthet.
Az (I) áltaános képletű vegyületek különösen értékes csoportjait alkotják azok a származékok, amelyekben (i) az AőCR csoport CR^=CRa- általános képletű csoportot jelent (vagyis a (III) általános képletű indol-vegyületek), vagy (ii) az A.’.CR. csoport -N=CRa- általa’nos képletű csoportot jelent (vagyis a (IV) általános képletű indazol-vegyületek), míg a további szubsztituensek jelentése a fenti, és a sóképzésre alkalmas vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói.
A (111) és (IV) általános képletű vegyületekben az ReL-csoport előnyösen az indol- vagy indazol-gyűrű 6-os helyzetéhez kapcsolódik,
Ra előnyösen hidrogénatom, klóratom, acetilcsoport vagy butirilcsoport, míg Rl, Rc> Rf és Rt) előnyösen hidrogénatom lehet. Rj előnyösen metoxicsoport lehet, és ha Q p-fenilén-csoportot jelent, ez a metoxicsoport előnyösen aG* csoporthoz, viszonyítva orto-helyzetben kapcsolódik a gyűrűhöz.
A -G*-Q-G’- csoport - a kapcsolódó Rj csoporttal együtt - előnyösen 2-metoxi-a,4-toluol-diil-csoport lehet. Az R^-L- csoport előnyösen R -X-CO-NHáltalános képletű csoportot jelenthet, amelyben Rg és X jelentése a fenti. Az utóbbi csoportokban az R^-X-CO általános képletű molekularész előnyösen elágazó láncú 4-10 szénatomos alkanoilcsoportot (így 2-etil-hexanoil-csoportot), 2-(4-6 szénatomos cikloalkil)-acetil-csoportot, így 2-ciklopentil-acetil- vagy 2-ciklohexil-acetil-csoportot, 2-(2-5 szénaiomos alkil)- 2-fenil-acetil-csoportot, így 2-etil-2-fenil-acetil-csoportot, (4 -6 szénatomos cikloalkil)-oxi-karbonilvagy (4 -6 szénatomos cikloalkil)-tio-karbonil-csoportot, így ciklobutil-oxi-karbonil-csoport, (4-6 szénato-31
194.163 mos ciklpalkilj-karbonil-csoportot, igy ciklopentil-karbonll-csoportot, vagy (3-6 szénatomos aücoxi)-karbonil-csoportot jelenthet.
Az R.-L- általános képletű csoport előnyösen a kondenzált gyűrű 6-os helyzetéhez kapcsolódhat.
R előnyösen adott esetben fluor-, klór-, metil-, nltrcF vagy amino-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot, különösen előnyösen fenil- vagy 2-metil-fenil-csoprotot jelenthet.
Z előnyösen -C0-NH-S0a-R_ általános képletű acil-szulfon-amid-csoportot jelen* amelyben R jelentése a fenti.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. Ezek közül erős leukotrién-antagonista hatásuk miatt kiemelkedően előnyösen a 256., 261., 263., 264., 265., 266., 277.,
278., 279., 280., 284., 294. és 298. példában ismertetett szulfonamidok (Z=-€0-NH-S02-R_), a 114.,
122., 170., 176., 209., 221., 222., 224. Ss 241. példában ismertetett karbonsavak (Z=-C00H), a 157.,
158., 161., 162. és 163. példában ismertetett tetrazolok (Z=5-l(H)-tetrazolilj, és a felsorolt vegyületek bázisokkal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sói.
Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal sókat képezhetnek. A tók közül előnyösek a gyógyászatilag alkalmazható kation (így alkálifém-iont, például nátrium- vagy káliumiont, alkáliföldfém-iont, például kalcium- vagy magnéziumiont, aluminium-iont vagy ammónium-iont) tartalmazó sók, valamint a szerves bázisokkal, például trietil-aminnal, morfolinnal, piperidinnel vagy trietanol-aminnal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sók.
Az (I) általános képletű vegyületeket a rokonszerkezetű vegyületek szintézisére alkalmas, önmagukban ismert előállítására példaként a következő eljárásváltozatokat közöljük:
(a) A Z helyén karbonsav-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (V) általános képletű észterek — a képletben Rj például adott esetben acetoxi-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy
1-4 szénatomos alkil-tio-szubsztituenst hordozó 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport lehet — bontásával állíthatjuk elő.
Az (V) általános képletű vegyületekben Rj például metil-, etÚ-, propil-, terc-butil-, acetoxi-metil-, metoximetil·, 2-metoxi-etil·, metil-tio-metil·, fenil- vagy benzilcsoportot jelenthet.
Az észterek bontását tetszés szerinti ismert szerves kémiai módszerrel végrehajthatjuk. így például az észtereket savas vagy bázikus Körülmények között hidrolizálhatjuk; a reakciókörülményeket szükség esetén úgy szabályozzuk, hogy a molekula egyéb reakcióképes csoportjai a hidrolízis során nem károsodjanak. Egyes esetekben, például ha Rj helyén terc-butilcsóportot tartalmazó észterekből indulunk ki, termikus bontást is alkalmazhatunk; így például az (V) általános képletű észtert önmagában vagy megfelelő oldószerrel vagy higitószerrel (például difenil-éterrel) elegyítve 100—150 °C-on hőkezelhetjük. Az Rj helyén terc-butil-csoportot tartalmazó (V) általános képletű észtereket a 172. példában ismertetett trimetil-szililes módszenei is elbonthatjuk. Egyes esetekben, igy például, ha Rj benzilcsoportot jelent, reduktív bontást is végezhetünk; az észtert például atmoszférikus vagy közel atmoszférikus nyomáson, megfelelő katalizátor (például csontszénre felvitt palládium vagy platina) jelenlétében hidrogénezhetAz (V) általános képletű észtereket előnyösen úgy hidrolizáljuk, hogy az észter vizes oldószerben vagy higítószerben, például víz vagy víz és egy vízzel elegyedő oldószer (így alkanol, glikol, keton vagy éter, például metanol, etanol, etilén-glikol, 2-metoxl-etanol, aceton, metil-etil-keton, tetrahidro-furán vagy 1,2-dimetoxi-etán) jelenlétében bázissal, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy -karbonáttal (igy litium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal) reagáltatjuk. A reakciót például 15—100 °C-on, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken végezzük. Ebben az esetben a képződő, Z helyén karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet a hidrolízishez felhasznált bázisnak megfelelő tó formájában kapjuk, amelyből kívánt esetben ismert módon, például erős savval (így kénsawal vagy sósavval) végzett megsavanyítással szabadíthatjuk fel a megfelelő karbonsavat.
(b) Az R -L- csoport helyén R -X-CO-NH- vagy R -NH-CS-NH- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű aminok acdezésével állíthatjuk elő.
Az X helyén vegyértékkötést vagy oxi- vagy tiocsoportot tartalmazó vegyületek előállításához acilezőszerként például Re-Xa-C0-Hal általános képletű vegyületeket használhatunk fel - a képletbe JC vegyértékkötést vagy oxi- vagy tiocsoportot, míg Hal halogénatomot, előnyösen klór- vagy orómatomot jelent.
Az X helyén iminocsoportot tartalmazó vegyületek előállításához acilezőszerként izocianátokat vagy izotiocianátokat, azaz Re-NC0 vagy ReNCS általános képletű vegyületeket használhatunk.
Ha acilezőszerként savhalogenidet használunk, a reakciót előnyösen közömbös oldószer vagy higítószer, igy metilén-klorid, dietil-éter, tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán és egy bázis, így trietil-amln, N-metil-morfoIin, piridin vagy 2,6-litidin jelenlétében végezzük. Az Izocianáttal vagy izoticianáttal végzett acilezés közegeként az előbbiekben felsorolt oldószereket használhatjuk fel.
Ha X helyén vegyértékkötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, acilezőszerként a megfelelő R -COOH általános képletfl karbonsavakat is felhasználhatjuk megfelelő kondenzálószerek, például karbodiimidek vagy 1,1'-karbonil-diimidazol jelenlétében. A reakciót előnyösen a korábbiakban felsorolt közömbös oldószerekben vagy higítószerekben végezzük.
Az acilezést általában 0—60 °C-on, célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken hajtjuk végre.
(c) Az (I) általános képletfl vegyületek szűkebb körét képező (III) és (IV) általános képletű vegyületek előállítása során a (VII) általános képletű indol- vagy Indazol-származékokat — a képletben A=CH-vagy -N“ csoportot jelent — (VIII) általános képletű alkilezőszerekkel - a képletben U kilépő csoportot, így halogénatomot (előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot) vagy alkán- vagy árén-szulfonil-oxl-csopörtot (előnyösen metán-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxl-csoportot jelent - reagáltatjuk.
A reakciót előnyösen bázis, például alkálifém-hidrid (így nátrium- vagy kálium-hidrid) jelenlétében, közömbös oldószerben vagy higítószerben, így tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban, N-metu-pirrolidonbau vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban végezzük. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VII) általános képletű indolvagy indazol-származékokat előzetesen vízmentes al-41
194.163 kálifém-sóikká alakítjuk, például úgy, hogy a (VII) általános képletű vegyűleteket előzetesen ekvimoláris mennyiségű bázissal, így nátrium- vagy kálium-metoxiddal vagy -hidriddel vagy butil-litlummal reagáltatjuk. Ebben az esetben a (Vili) általános képletű alkilezőszerekkel végzett reakcióban közegként az oldószerek szélesebb választékát alkalmazhatjuk. Az alkilezést rendszerint -10 °C és 40 QC közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten végezzük.
(d) A Z helyén (II) általános képletű l(H)-tetrazol-5-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása során - a képletben Ru hidrogénatomos jelent — a (IX) általános képletű clano-vegyületcket azidokkalreagálatjuk.
Azidokként például alkálifém-azidokat, így nátrium- vagy kálium-azidot használunk, előnyösen ammónium-halogeniddel, például ammónium-kloriddal, ammónium-bromiddal vagy trietil-ammónium-kloriddal együtt. A reakciót eló'nyösen poláris oldószerben, így Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban, 50-160 °C-on hajtjuk végre.
Az R helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűleteket a megfelelő, Ra helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek halogénezésével állíthatjuk elő.
A reakciót ismert halogénezési módszerekkel végezhetjük, ügyelve arra, hogy a reakció során a vegyület egyéb csoportjai ne károsodjanak. A klór- vagy bróm-szubsztituenst például N-klór- vagy N-brómszukcinimiddel vagy hasonló N-halogén-reagenssel vihetjük be. A reakciót rendszerint oldószerben, például halogénezett szénhidrogén oldószerben (így kloroformban vagy széntetrakioridban) , 20-100 X’-on végezzük.
(e) Az R-L- csoport helyén Re-X-C0-NH- vagy Re -NH-CS-Nfl- általános képletű csoportot- amelyben X oxi- vagy tiocsoportot, vagy iminocsoportot jelent — tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása során a (X) általános képletű izocianátokat vagy izotiocianátokat
- a képletben Xu oxigénatomot vagy kénatomot jelent - R -XH általános képletű vegyületekkel, például R -Nrlj általános képletű aminokkal, R -OH általános képletű alkoholokkal vagy Re-SH általános képletű tiolokkal reagáltatjuk.
A reakciót rendszerint 0—60 °C-on, közömbös higítószer vagy oldószer, így metilén-klorid, dietil-éter, metil-terc-butil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében végezzük. A kiindulási anyagként felhasznált (X) általános képletű izocianátokat vagy izotiocianátokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (VI) általános képletű aminokat foszgénnel vagy tiofoszgénnel vagy azzal egyenértékű egyéb reagenssel (például izocianátok előállítása esetén klórhangyasav-triklór-metil-észterrel) reagáltatjuk.
(0 A Z helyén-CO-NH-SO -R általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása során a megfelelő, Z helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (a továbbiakban: (I) általános képletű karbonsavakat) R -SO -NHj általános képletű szulfonamid-származékokkai reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű szabad karbonsavakat például vizelvonószer, így diciklohexil-karbodiimid, 1(3-/dimetíl-amino/-propil)-3-etil-karbodiimid vagy a felsorolt vegyületek hidrokloridja vagy hidrobromidjal és adott esetben egy szerves bázis, például 4-(dimetil-ainieo)-piridin jelenlétében reagáltatjatjuk az R -SO -NHj általános képletű szulfonidokkalA reakciót oldószer vagy higítószer, például metilén-klorid jelenlétében, rendszerint 10—50 °C-on, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezzük. Eljárhatunk úgy is, hogy az(I)> általános képletű vegyületek reakcióképes származékait, például a megfelelő savhalogenideket (így savklordiokat), savanhidrideket vagy vegyes anhidrideket (így N,N-difenil-karbaminsavval képezett anhidridet; ezt a vegyületet a megfelelő (I) általános képletű karbonsav hátriumsója és N.N-difenil-karbamoií-piridinium-klorid reakciójával állíthatjuk elő) az R -SO„NHj általános képíetű szulfonamidok alkálnémsoival (például lítium-, kálium- vagy nátriumsóival) reagáltatÍuk. A reakciót rendszerint szobahőmérséklet körüli lőmérsékleten, megfelelő oldószer vagy higítószer, így tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy metilén-klorid jelenlétében végezzük.
Az R helyén karboxil-szubsztituenst hordozó csoportot «/vagy R^ helyén karboxi-(l-3 szénatomos alkil)- vagy karboxi-fenil-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűleteket a megfelelő, Ra helyén (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-szubsztituenst hordozó csoportot és/vagy R^ helyén (1—7 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l—3 szénatomos alkil)- vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-fenil-metil-csoportot tartalmazó vegyületek bontásával állíthatjuk elő.
Az alkoxicsoportokat az (a) eljárásváltozatnál ismertetett módszerekkel hasíthatjuk le.
(g) Azokat az (I) áltlalános képletű vegyűleteket, amelyek képletében Z -CO-NH SO R„ általános képletű acil-szulfonamid-csoportot, G* vegyértékkötést és Q oxigénatomot vagy kénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a (XI) általános képletű vegyületeket - a képletben oxi- vagy tiocsoportot jelent OCN-SOn-R általános képletű izocianát-származékokkal reagaitatjuk.
A reakciót az (e) eljárásváltozatnál ismertetett körülmények között végezhetjük.
A Z helyén -CO-NH-SOjR általános képletű acilszulfonamid-csoportot tartalmfeó (I) általános képletű vegyűleteket a megfelelő, Z helyén -CO-NH-SO-R csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüld tek oxidálásával is előállíthatjuk.
Oxidálószerekként a szulfoxidok szulfonná oxidálására alkalmas, ismert oxidálószereket használhatjuk feltéve, hogy azok nem károsítják a molekula egyéb csoportjait. Oxidálószerként például hidrogén-peroxidot, platina jelenlétében oxigéngázt, kálium-permanganátot, króm-trioxidot vagy alkálifém-perszulfátokat alkalmazhatunk. A reakciót rendszerint poláris oldószerben, így vizes acetonban vagy tetrahidrofuránban, az elfogadható reakciósebességet biztosító legalacsonyabb hőmérsékleten (például 15-30 °C-on) végezzük.
Az helyén adott esetben karboxil- vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoporttal szubsztituált
2-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűleteket a megfelelő, Ra helyén adott esetben karboxil- vagv (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek redukciójával is előállíthatjuk.
A redukciót általában a szokásos hidrogénezésí körülmények között, például 1-4 bar hidrogénnyomáson, katalizátor, így nemesfém katalizátor (például adott esetben közömbös hordozóanyagra, így szénre .5
194/63 felvitt platina vagy palládium) jelenlétében, oldószeres vagy higítószeres közegben (például 1 - 4 szénatomos alkanolban /így matonolban vagy etanolban/, vagy tetrahidrofuránban, adott esetben víz jelenlétében), 15- 35 °C-on végezhetjük.
Kívánt esetben a savas csoportokat tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket gyógyászatilag elfogadható kationokat szolgáltató bázisokkal reagáltatva vagy más ismert módszerrel a megfelelő sókká alakíthatjuk.
Az előzőekben felsorolt eljárásváltozatokban felhasznált kiindulási anyagokat önmagukban ismert, a rokonszerkezetű vegyületek előállítására felhasznált reakciókkal állíthatjuk elő. így például az (V) általános képletü észtereket a (b) eljárásváltozatban leírt módszerrel, de Z helyén -COORj általános képletü csoportot tartalmazó aminokból kiindulva, vagy a (c) eljárásváltozatban leírt módszerrel, (VII) általános képletü vegyületek és Z helyén -COORj csoportot tartalmazó (VIII) általános képletü vegyületek reakciójával állíthatjuk elő. A (VI) általános képletü aminokat például a megfelelő (XII) általános képletü nitro-indol- vagy nitro-indazol-származékok és (VIII) általános képletü alkilezőszerek reakciójával és a kapott termék redukciójával alakíthatjuk ki. Az alkilezést bázis, például kálium-karbonát és oldószer, például aceton jelenlétében végezzük. A (VI) általános képletü aminokat és azok észtereit (azaz a Z helyén -COOR; csoportot tartalmazó vegyületeket) a (b) eljárásvállozat szerinti acilezéshez magában a reakcióelegyben is kialakíthatjuk úgy, hogy a megfelelő nitrovegyületeket redukáljuk. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel vagy sav jelenlétében fémmel (például az Rg-COOH általános képletü karbonsav fölöslegében vas- vagy cinkporral) végezhetjük.
A (VII) általános képletü indol- vagy indazol-származékokat például úgy állíthatjuk elő, hogy (i) a (XII) általános képletü nitro-vegyületeket a megfelelő (XIII) általános képletü aminokká redukáljuk, és a kapott termékeket a (b) eljárásváltozatban közöltek szerint acilezzük, vagy (ii) Rg-L- helyén Re-NH-CO- általános képletü csoportot tartalmazó vegyületek esetén a (XIV) általános képletü indol- vagy indazol-karbonsav-észtereket - a képletben Rj jelentése a fenti, és R: előnyösen metil-, etil- vagy fenilcsoportot jelent Re-NH3 általános képletü aminokkal reagáltatjuk.
A (XI) általános képletü kiindulási anyagokat például 301, példában ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. , ,
Az (V) általános képletü észterek uj vegyületek.
Miként már közöltük, az (I) általános képletü vegyületek leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek, azaz a leukotriének' gyűjtőnéven ismert arachidonsav-metabolitok egy vagy több képviselőjének (így a C4, D4 és/vagy E4 metabolitnak) farmakológiai hatásait antagonizálják. Ismert, hogy ezek a leukotirének erős görcskeltő anyagok (elsősorban légzőszervi görcsöket okoznak), növelik az érrendszer permeabilitását, és szerepet játszanak az asztma, a gyulladások és az endotoxíkus és traumatikus sokkok kialakulásában (Science 215, 1380-1383 /1982/). Az (I) általános képletü vegyületek tehát előnyösen alkalmazhatók mindazon betegségek és kóros állapotok kezelésében, amelyek fellépésében a leukotriének szerepet játszanak, és szükséges á leukotirének hatásának antagonizálása. Ilyen betegségek például a következők: allergiás légzőszervi betegségek, például asztma, szénanátha és allergiás orrnyálkahártya-gyulladás; egyes gyulladásos megbetegedések, így ectopiás és atopiás ekcéma, bronchitis és pikkelysömör; továbbá érgörcsökkel járó szív- és érrendszeri megbetegedések, valamint az endotoxíkus és traumatikus sokk-állapotok.
Az (I) általános képletü vegyületek erős leukotrién-antagonista hatásuk következtében farmakológiai célokra is felhasználhatók betegségek modellezéséhez, vizsgálati módszerek standardizálásához és új leukotrién-antagonista hatóanyagok vizsgálatához.
Az (I) általános képletü vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hodrozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké, például orálisan adagolható tablettákká, kapszulákká, intravénás vagy intramuszkuiáris injekció vagy infúzió formájában adagolható steril oldatokká vagy szuszpenziókká, inhalálásra alkalmas aeroszolokká vagy porlasztható oldatokká, illetve szippantóporokká alakíthatjuk.
Az orálisan adagolható tabletták vagy kapszulák általában legfeljebb 250 mg (például 5-100 mg) hatóanyagot, míg az intravénásán, intramuszkulárisan vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók általában legfeljebb 10 súly % (jellemzően 0,05-5 súly %) hatóanyagot tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletü vegyületek szükséges dózisa az adagolás módjától, a rendellenesség súlyosságától, a beteg korától és hasonló tényezőktől függően változik, melejyérú'ek kezelésére azonban az (I) általános képletü vegyületeket rendszerint 0,05-25 mg/kg-nak (jellemzően 0,5-10 mg/kg-nek) megfelelő mennyiségben adjuk be.
Az (I) általános képletü vegyületek leukotrién-antagonista hatást ismert farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk.
A hatóanyagok leukotrién-antagonista aktivitását in vitro körülmények között Krell módszerével (J. Pharmacol. Exp. Ther. 211,436/1979/) tengerimalac légcső szövet-preparátumokon vizsgáltuk. Minden egyes kísérlethez 8-8 légcsőszövet-szalagot használtunk fel, amelyek közül négy szalag idő/hordozó kontrollként, négy szalag pedig vizsgálati célokra szolgált, Az 50 perces egyensúlyba hozási időtartam után a szalagokat 8 x 1CT9 mól E4 leukotrién (LTE4) hatásának tettük ki, és feljegyeztük a reakciókat. (Ez a leukotrién-koncentráció a maximális érték körülbelül 70-80%-ának megfelelő mértékű szövetösszehúzódást idéz elő). Ezután a LTE4-et 40-45 percig tartó mosással eltávolítottuk, és a kísérleteket még kétszer megismételtük annak érdekében, hogy az LTE4-re adott reakció reprodukálhatóságáról meggyőződjünk. (Ugyanebben a kísérletben LTE4 helyett 8x10^ mólos LTC4 vagy LTD4 oldatokat is felhasználhatunk.)
Miután meggyőződtünk arról, hogy a szövetpreparátumok reprodukálhatóan reagálnak a leukotriénre, a 40-45 percig tartó mosás után négy szövetpreparátum esetén a fürdőhöz vizsgálandó hatóanyagot adunk. A szövetpreparátumokat 10 percig inkubáltuk a hatóanyaggal, ileltve a hordozóanyaggal, majd a fürdőhöz 8 x 1CT9 mól LTE4-et, LTD4-et vagy LTC4-et adtunk, és a szövetpreparátum rekacióját feljegyeztük. A hatóanyag által előidézett százalékos gátlást, illetve a hordozóanyagos kontrolioknál fellépő százalékos változást a következő egyenlettel számítottuk ki:
194.163
ahol az egyes betüjezések jelentése a következő: G - százalékos gátlás,
A · tenziónövekedés a hatóanyag beadagolását megelőző vizsgálatban,
B * tenziónövekedés a hatóanyag beadagolását követő vizsgálatban.
A kontroli-csoportban meghatározott százalékos változás és a kezelt csoportban meghatározott százalékos gátlás átlagértékeit Student-féle t-próbával hasonlítottuk össze. Ezután a hatóanyaggal kezelt szövetpreparátumokat 25 percig mostuk, majd újból LTE4, TLD4 vagy LTC4 hatásának tettük ki, és vizsgáltuk a szövetpreparátumok reakcióit. Azokat a preparátumokat, amelyeknél a reakció nagysága visszatért a hatóanyag beadagolása előtt mért értékre, további vizsgálatokhoz megőriztük, míg azokat a szövetpreparátumokat, amelyeknél a reakció nem tért vissza az alapértékre, eltávolítottuk a vizsgálatokból. Az összes vizsgálatot 5 x 1CT6 mól indometacin (cikIooxigenáz-inhibitor) jelenlétében végeztük.
A fenti kísérletben az (I) általános képletű vegyületek 10^ mólos vagy annál lényegesen kisebb koncentrációban is statisztikusan szignifikáns LTC4-, LTD4- és/vagy LTE4antagonista hatást fejtettek ki.
A leukotrién-antagonista hatás szelektivitását nem specifikus simaizom-ernyesztőkkel összehasonlítva is vizsgálhatjuk; ebben az esetben a fenti kísérletekben nem-specifikus spazmogén anyagként bárium-kloridot használunk 1,5 x 103 mól/1 koncentrációban, ismét 5x HE* mól/í indometacin jelenlétében.
A leukotrién-antagonista hatást in vivő körülmények között tengerimalacokon vizsgáltuk. A tengerimalacoknak beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot, majd 15-60 perc elteltével az állatok szájába 30 pg/ml LTD4-et tartalmazó aeroszolt fecskendeztünk. Mértük a leukotrién által okozott légzési rendellenesség (például nehéz légzés) fellépéséig eltelt időt, és a kapott értékeket összehasonlítottuk a hatóanyaggal nem Kezelt tengerimalacokon mért értékekkel.
A fenti kísérletekben az (I) általános képletű vegyületek 100 mg/kg-os vagy lényegében kisebb orális, intravénás vagy intraperitoneális dózisban beadva jelentősen növelték a leukotrién-okozta légzési rendellenesség fellépéséig eltelt időt. A hatóanyagok a legkisebb hatásos dózis sokszorosában beadva sem idéztek elő az állatokon nem kívánt mellékhatásokat.
Ebben a kísérletben a 262., 158. és 168 példa szerint előállított vegyület 5 mg/kg-os, 43 mg/kg-os, illetve 50 mg/kg-os dózisban 1-2 órával a leukotriénes kezelést megelőzően beadva jelentősen növelte a leukotrién-okozta nehéz légzés fellépéséig eltelt időt.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban egyebet nem közlünk, (i) a műveleteket szobahőmérsékleten (18-25 “C-on) végeztük, (ii) az oldószereket forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson, legfeljebb 50 °C fürdőhőmérsékleten pároltuk le, (iii) a fiash-kromatográfiához Merck Kieselgel 9385 szilikagélt (gyártja: E. Merck, Darmstadt, NSZK), az oszlopkromatográfiához Merck Kieselgel
7734 szilikagélt (gyártja: E. Merck, Darmstadt,
NSZK), a vékonyrétegícromatográfiához pedig
0,25 mm vastagságú Analtech GHLF 21521 lemezeket (gyártja: Analtach, Newark, Delaware, USA) használtunk, (iv) az olvadáspontok korrigálatlan értékek;
(v) a végtermékek vékonyrétegkroinatográfiás vizsgálat alapján lényegében tiszták;
(vi) a hozam-adatok csupán tájékoztató jellegűek, és kristályos végtermék esetén (a csillaggal megjelölt eseteket kivéve) az átkristályosított anyag súlyára vonatkoznak; a karbonsav-típusú végtermékeket például etil-acetát/hexán elegyből kristályosítotjuk át;
(vii) az NMR-spektrumok adatait tetrametil-szilán belső standradhoz viszonyított δ értékekben, ppm egységekben adtuk meg; a spektrumokat 80 MHz vagy 250 MHz frekvencián, deutero-kloroformban vagy hexadeutero-dimetil-szulfoxidban vettük fel.
1. példa
0.45 g 4-(6-amino-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter (A vegyület) 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben, 0 °C-on 0,30 ml trietil-amint, majd 0,22 ml hexanoil-kloridot adunk. A kapott oldatot 15 percig 0 °C-on, majd 30 percig percig szobahőmérsékleten keveijük, ezután etil-acetáttal hígítjuk és hideg vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, egymásután 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 4x18 cm méretű szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 35 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,36 g (61%) fehér, szilárd 4-(6-hexánamido-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metíl-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 0,9 (t, 3H, CH3CH2), 1,4 (m, 4H, CH3CH2CH2), 1,7 (m, 2H, CO-CHjCHj), 2,3 (t, 2H, CO-CH2), 3,9 (s, 3H, OCHj), 4,0 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCHj), 6,5 (d, IH, indol-H3), 6.6 (d, IH, m-MeO-C6H3), 6,9 (d, IH, indol-Hs), 7,1 (d, IH, indol-H2), 7,2 (széles s, IH, NH), 7,5 (d, IH, p-MeO-C^Hj), 7,6 (m, 2H), 8,0 (széles s, IH, indol-H7). „
A kiindulási anyagként felhasznált A vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(a) 4,0 g 6-nitro-indol és 6,71 4- (bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter ('Έ vegyület) 125 ml vízmentes acetonnal készített oldatához 4,0 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, és a reakcióelegyet 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A zavaros elegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk, és a sziláid anyagot kiszűijük. A szürletet bepároljuk, és az olajos maradékot 6 x 30 cm méretű szilikagél-oszlopon flash-kromatográfiás úton tisztítjuk, Eluálószerként 50 térfogat % metilén-kloridot tartalmazó hexánt használunk. 8,0 g (95%) élénksárga, porszerű 3-metoxi-4-(6-nitro-indil-l-á-nietil)-benzoesav-metil-észtert (C vegyület) kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCHj), 5,4 (s, 2H, NCH2)„ 6,7 (dd, IH, indol-H3), 6,8 (d, IH, m-MeO-C4H3), 7,4 (d, IH, indol-H2), 7,5-7,7 (m, 3H), 8,0 (dd, IH, indol-H5),
8,3 (széles s, IH, indol-H7).
(b) 0,34 g előredukált 10 súly %-os palládium/ csontszén katalizátor 5 ml etil-acetáttal készített szuszpenziójához 1,38 g C vegyület 15 ml etil-acetáttal készített, 2 csepp 20 térfogat % etil-acetátos ecetsav-oldatot is tartalmazó oldatát adjuk. A reak-71
194.163 cióelegyet, 3,45 bár hidrogénnyomáson 24 órán át rázatjuk, májd diatómaföldön keresztül szűrjük, A maradékot forró kloroformmal mossuk, majd a mosófolyadékot és a szűrletet egyesítjük és bepároljuk. 1,19 g (95%) 4-(6-amlno-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoeWv-metil-észtert (A vegyület) kapunk cserszínű pór formájában.
NMR-spektrum vonalai: 3,6 (széles, 2H NHj),
3,9 (s, 3H, OCH3), 4.0 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCH,), 6,4 (d, IH, indol-H3), 6,5 fs, IH, indol-H7),
6,6 (m, 2H), 6.9 (d, 2H, indol-H*), 7,5 (m, 3H).
A 'B vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(c) 6,0 g 3-metoxi-4-metil-benzoesav 120 ml metanollal készített oldatához 6 ml acetil-kloridot adunk. Az oldatot 36 órán át keveijük, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, és az oldószert , lepároljuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjüK, 6,34 g (98%) színtelen, olajos 3-metoxi-4-metil-benzoesav-metil-észtert (D vegyület) kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 2,2 (s, 3H, CH3), 3,9 (2s, 6H, OCH3), 7,1 (d, IH, m-MeO-CeH3), Ifi (m,2H).
(d) 121,2 g D vegyület 1,4 liter szén-tetrakloriddal készített oldatát 350 wattos wolfram-izzószál g melegítve enyhe forrásban tartjuk, miközben az oldatba vízsugár-szivattyúhoz csatlakozó T alakú csövön keresztül levegőt vezetünk. Az elegybe 4 Óra alatt
107,2 g bróm 500 ml szén-tetrakloriddal készített oldatát vezetjük. A reakció lezajlása után az oldószert lepároljuk, és a kapott halványsárga szilárd anyagot
500 ml 10 térfogat% étert tartalmazó hexánnal eldörzsöljük. A szilárd anyagot kiszűrjük. 111,7 g (64%) 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert (B* vegyület) kapunk 87—90 “C-on olvadó halványsárga szilárd anyag formájában.
NMR-spektrum vonalai: 3,9 (2s, 6H, OCHa), 4,5 (s, 2H, BrCHj), 7,4 (m, 3H, aromás protonok).
2—8. példa
Az Γ. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelfelő Re-COCl általános képietű savkloridok felhasználásával az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képietű vegyületeket.
1. táblázat
A példa száma Re Hozam % NMR-spektrum vonalai
2. propü- 100 0,9 (t, 3H, CHjCHj), 2,6 (m, 2H, CH3CH3), 2,3 (t, 2H, COCHj),
3. heptil- 96 0,9 (t, 3H, CHjCH3) 1,2 (m, 8H), 1,6 (m, 2H, CO-CHjCHj), 2,3 (t,2H)
4. nonil- 70 0,9 (t, 3H, CHjCHj), 1,3 (m, 12H), l,7(m,2H, CO-CHjCHj), 2,4 (t, 2H, CO-CHj)
5. 1,3-pentadienil- 60 1,9 (m, 3H, CHCH3), 5,86,2 (m, 3H, vinil)
6. benzil--* 79 DMSO:3,6(s, 2H,C/O/CH3)
7. 2-fenil-etil- 41 2,7 (t, 2H, PhCHj), 3,0 (t, 2H, COCHj)
8. 3-fenil-propil- 'r? 2,0-2,4 (m, 4H, PhCHj CHj), 2,7 (t, 2H, COCHj)
A savkloridot magában a reakcióelegyben alakítjuk ki tionil-kloriddal.
9. példa
0,318 g 2-fenil-vajsav és 0,335 g l,í'-karbonil-diimidazol 2 ml metilén-kloriddal készített oldatát
3- percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 0,5 g
4- (6-aminoindol-l-il-me til)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter (“A vegyület) 2 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig viszszafolyatás közben forraljuk, majd 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül etil-acetáttal hígítjuk. A kapott szerves oldatot egymás után 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnázium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 4x18 cm méretű szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás. úton tisztítjuk, eluálószerként 60 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,493 g (74%) 50 fehér, szilárd 3-metoxi-4-[6-(2-fenil-butánamido)-indol-1 -il-me til]f benzoesav-metil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 0,9 (t, 3H, CHjCiy,
2,0 (m, 2H, CH3CHj), 3,4 (m, IH, PhCH), 3,9 (s, 3H, 0CH3), 4,0 (s, 3H, 0CH3), 5fi (s, 2H, NCHj), „ 6,5 (d, IH, indol-H3), 6,7 (m, 2H), 7,1 (d, IH, in56 dol-H2), 7,2 (széles, IH, NH), 7,4 (m, 8H, aromás H),
7,9 (széles s, IH, indol-H7).
10—14, példa
A 9. példában ismertetett eljárással állítjuk elő i
2. táblázatban felsorolt (I) általános képietű vegyűAQ leteket a megfelelő Re-COOH általános képletü karου bonsavakból kiindulva.
194.163
2. táblázat
A példa szama Re Hozam % NMR-spekiiiím vonalai
10. 3-butin-1 -il- 95 2,0(m, 111, HC C), 2,6 (széles s,4H, COCHjCHj)
11. 4-klór-benzil- 100 3,7 (s, 211, COCHj)
12. 4-CF3-benzil- 62 3,7 (s, 2H, COCHj)
13. benzhidril- 64 5,1 (s, 1H,COCH), 7,3 (s, 10H, /CeH5/j)
14. 2-tienil-metil- 47 3,9 (m, 8H, 2 OCH3 ♦ COCHj)
15. példa
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban 6-nitro-indolinból indulunk ki. Ambraszínű szirup formájában 4-(6-hexán-ainido -indolin-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 28%-os hozammal.
NMR-spektrum vonalai: 0,9 (széles t, 3H, CH3 CHj), 1,3 (m, 4H, CH3CHjCHj), 1,7 (m, 2H, COCHjCHj), 2,3 (t, 2H, COCHj), 3,0 (m, 2H, NCHjCHj), 3,5 (m, 2H, NCHjCHj), 3,9 (s, 6H, OCH3), 4,3 (s, 2H, NCHj), 6,6-7,0 (m, 3H, aromás H), 7,3-7,7 (m, 3H, aromás H).
16, példa
2,50 g 4-(6-amino-indol-l-il-me til)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter (A vegyület) 20 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0,92 ml butil-izocianátot adunk, és az elegyet 72 órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk, és az olajos maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, 3,3 (100%) 4-[-6-(hí'-butil-ureido)-indol-l-il-metilJ-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
2C NMR-spektrum vonalai: 0,9 (m, 3H CHjCH3),
1,3 (m, 4Η, CH3CHjCH3), 3,2 (széles q, 2Η,ΝΗΟΕ),
3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 4,9 (széles t, IH, CHjNH), 5,3 (s, 2H, NCHj), 6,4 (d, IH, m-MeOCxH3), 6,8 (dd, IH, indol-Hs), 7,1 (d, IH, indol-H2), 7,5 (m, 4H).
17- 20. példa
A 16. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő izocianátokból vagy izotiocianátokból a 3. táblázatban felsorolt (2) általános képietű észtereket.
3. táblázat
A példa száma Re Xa Hozam % NMR-spektrum vonalai
17. t-butil- 0 46 1,3 (s, 9H, t-Bu),4 ,6 (széles s, IH, t-BuNH)
18, hexil- 0 85 0,9 (m, 3H, CHjCH3), 1,3 (m, 8H), 3,2 (széles q, 2H, NHCHj), 5,0 (szélest, IH,CHjNH)
19. benzil- 0 100 4,4 (d, 2H, PhCHj), 5,1 (széles t, IH, CHjNH)
20. butil- s 68 0,9 (na, 3H, CHj CH3, 1,4 (m, 4H, CH3CH2CHjj, 3,6 (széles q, 2H, NHCHj), 5,9 (széles t, CHjNH)
21. példa
A 9. példában közöltek szerint járunk el, azonban
2-fenil-vajsav helyett ciklopentán-karbonsavból indulunk ki. Szilárd anyag formájában 4{6-(ciklopentán-karboxamido)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 56%-os hozammal.
NMR-spektrum vonalai: 1,5-2,0 (széles m, 8H, CHj)4), 2,5-2,8 (széles m, IH, (CH2)4CH), 7,2 széles s, ΙΗ,ΝΗ).
22. példa
3,0 4^6-amino-indol-1 -il-me til)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter (Avegyület)48 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0 “C-on 2,02 ml trietil-amint, majd 1,35 ml klórhangyasav-butil-észtert adunk. A kapott oldatot 15 percig CPC-on, majd 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, a szürietet bepároljuk, és a maradékot 6x25 cm méretű szilikagél oszlopon ílash-kromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 35 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 1,96 g (45%) elefántcsont-színű, szilárd 4-[-(N-butöxi-karbonil)-amino-indol-1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 0,9 (t, 3H, CHjCH3), 1,5 (m, 4Η, CH3CHjCH2), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 6,9 (dd, IH, indol-H5), 7,1-(d, IH, 60 lndol-H2), 7,5 (m, 4H).
194.163
23, példa mg, előzetesen hexánnal mosott nátrium-hidrid 1 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 230 mg 6-hexánamido-indol (”E-vegyület) 8 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A sötét elegyet 30 percig keverjük, majd 275 ml 4-(bróm-metil)-benzoesav-metii-észter ( r vegyület) 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet éjszakán át keverjük, majd a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk, vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Sötét olajként 300 mg (79%) 4-(6-hexánamido-indol-l-il-metil)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 0,9 (m, 3H, CH3CH3),
1.4 (m, 4H, CH3CH2 CH3), 1,7 (m, 2H, COCH3CH3), (t, 2H, COCH3), 3,9 (s, 3H, 0CH3), 5,3 (s, 2H, NCH3),6,5 (d, IH, indol-H3), 6.9 (dd, IH, indol-H5), 7,0-8,0 (m,8H).
A kiindulási anyagként felhasznált E vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(a) 1,25 g előredukált 10 súly %-os palládium/ csontszén katalizátor és 50 ml etil-acetát elegy éhez
5.2 g 6-nitro-indol 150 ml etil-acetáttal készített sárga oldatát adjuk. Az elegyet 3,45 bár hidrogénnyomáson éjszakánt át rázatjuk, majd diatómaföldön Keresztel szűrjük. A maradékot 150 ml forró kloroformmal mossuk, majd a színtelen szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük és bepároljuk. Sötét, olajos termékként 6-amino-indolt kapunk kvantitatív hozammal.
NMR-spektrum vonalai: 3,5 (széles s, 2H, NH3),
6.4 (m, IH, H3), 6,5 (m, 2H, H5+H7), 7,0 (dd, IH H2), 7,4 (d, IH, H4), 7,8 (széles, IH, NH).
(b) 4,24 g 6-amino-indol 300 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben, 0 °C-on 5,4 ml trietil-amint, majd 4,2 ml hexanoil-kloridot adunk. A sötét elegyet 1 órán át keveijük, majd a kivált fehér csapadékot kiszűrjük. A szürletet metilén-kloriddal hígítjuk, egymás után 10 súly/térfogat %<-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér, szilárd anyagként 6-hexánamido-indol (E vegyület) kapunk. Az anyalúg részleges bepárlásával újabb mennyiségű terméket különítünk el; az összhozam 4,5g(65%).
NMR-spektrum vonalai: 0,9 (t, 3H, CH3), 1,4 (m, 4H, CH3CH2CHj), 1,8 (m, 2H, COCH3CH3), 2,4 (t, 2H, COCH3), 6,5 (m, IH, H3), 6,8 (dd, IH, H5),
7.2 (m, 2H CONH * H'), 7,5 (d, IH, H4), 8,1 (széles, s, IH, H7), 8,3 (széles, IH, NH).
A kiindulási bróm-észtert, azaz az F vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(c) 200 ml metanolhoz keverés közben, 0 °C-on 20 perc alatt 48,4 g 4-metil-benzoil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt lepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. 43 g színtelen, folyékony 4-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk; fp.: 103-108 °C/20 Hgm.
(d) a kapott 4-metil-benzocsav-metil-észtert az 1. példa (d) pontjában közölt eljárással brómozzuk. 4-(Bróm-meti])-benzoesav-metil-észtert (F” vegyület) kapunk 97%-os hozammal; fp.: 88—95 ’C/Ο, 16 Hgmm. A termék desztillálás után kristályosodik.
24. példa
A 23. példában közöltek szerint járunk el, de a bróm-észter (F” vegyület) helyett 5-(klór-metil)-furán-2-karbonsav-metil-észtert használunk. Fehér, szilárd anyagként 5-(6-hexánamido-indol-l-Íl-metil)-furán-2-karbonsav-metil-észtert kapunk 34%>os hozammal.
NMR-spektrum vonalai: 3,9 (s. 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCHj),6,2 (d, IH, furán-H4).
25. példa
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban
2,3,5-trimetil-6-nitro-indolból (G vegyület) indulunk ki. Halvány zöldes szilárd anyagként 4-(6-hexánamido-2,3,5-trimetil-indol-l-il-metil)-3-metoxl-benzoesav-metil-észtert kapunk 40%-os hozammal.
NMR-spektrum vonalai: 0,9 (m, 3H, CH3CH3), 13 (m, 4H, CH3CH3CH3), 1,7 (m, 2H, COCH3CH3), 2,2,-2,4 (11H, 3CH3 ♦ COCHj), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, 0CH3), 5,3 (s, 2H, NCH3), 63 (d, IH, m-MeO-CeHa), 6,9 (széles,IH, NH), 7,3-7,6 (3H, aromás H), 7,7 (széles s, IH, indoí-Ηζ).
A kiindulási anyagként felhasznált G vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
4,0 g porított 4-metil-3-nitro-anilin 8,4 ml tömény vizes sósavoldattal és 30 ml vízzel készített szuszpenziójába 0 °C-on, erélyes keverés közben 2,4 g nátrium-nitrit 4 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a reakcióelegy ne melegedjék 5 °C-nál magasabb hőmérsékletre. A kevés oldhatatlan anyagot gyorsan kiszűrjük, és a kapott átlátszó, sárga szürletet gyors ütemben, erélyes keverés közben 9,0 g nátrium-szulfit és 0,8 g nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készített, 0 °C-os oldatához adjuk. A kapott sötét elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd tömény vizes sósavoldatot adagolunk hozzá, amíg az elegy ki nem világosodik és csapadék nem válik ki. A kapott elegyet 40 °C-ra melegítjük pH-1 értékre savanyítjuk, és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált narancsszínű csapadékot kiszűrjük és 50 ml forró vízben oldjuk. A kapott vörös oldatot forrón szüljük, és tömény vizes sósavoldattal 100 ml végtérfogatra hígítjuk. Az elegyből hűtés hatására 2,12 g, kevés nátrium-kloriddal szenynyezett 4-nietil-3-nitro-fenil-hidrazin-hidroklorid (H vegyület) válik ki. Ezt a terméket kiszűqük és közvet· lenül felhasználjuk a következő lépésben.
(b) 4,0 g H vegyület és 60 ml vízmentes etanol elegyéhez 60 °C-on, keverés közben 2 ml metil-etil-ketont adunk. A kapott vörös oldatot 2 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A kivált kevés fehér szilárd anyagot kiszűqük, és a forró szürletet bepárolÍuk. Az így kapott gumiszerű, narancsvörös maradé:ot 50 ml ecetsavval és 3,3 ml bór-trifluorid-éteráttal elegyítjük. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a szilárd anyagot forrón kiszűqük. A sötétzöld szürletet bepároljuk. A kapott zöld, olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot 10 súly/térfogat %-os vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, majd 6x20'cm méretű szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Eluálószerként 30 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Az első eluátumfrakciók bepárlásával 0,64 g (16%) 2,3,5trimetil-6-nitro-indolt (G vegyület) különítünk el narancsvörös szilárd anyag formájában.
NMR-spektrum vonalai: 2,3 (s, 3H CH3), 2,5 (s,
3H, CHj), 2,7 (s, 3H, CH3J, 73 (s, IH, H4), 8,0 (szé10
-101
194.163 les. ΙΗ,ΝΗ), 8,1 (s, 1H,H').
A későbbi eluátumfrakciók bepárlásával 0,43 g
23,5-trimetil-4-nitro-indolt különítünk el narancsvörös szilárd anyag formájában,
NMR-spektrum vonalai: 2,1 (s, 3H, CH3), 2,4 (2s, 6H, 2CHj), 6,9 (d, IH), 7,3 (d, IH), 7,9 (széles, IH NH).
26-32. példa
Az 1. példában Ismertetett eljárással állítjuk elő a 4. táblázatban felsorolt (3) általános képletű észtereg két a megfelelő (4) általános képletű 4- vagy 6-amino-indol-származékokból. Az utóbbi vegyületeket az előző példákban ismertetett módon állítjuk elő a megfelelő nitro-indolokból.
4, táblázat
A példa szama R,Ra Re ír Hozam % NMR-spektrum vonalai
26. CH3 pentil- 6 68 2,2 (s, 3H, CH3), 2,3 (s, 3Η. CH3)
27. (CH)4 cíklopentil-O- 6 90 1,55-1,86 (széles m, 8H, /CH3/4), 5,15 (m, IH, CHO)
28. (CH3)4 pentil 6 99 1,9 (m,4H), 2,5-2,7 (m,4H)
29. ch3 pentil- 4 72 2,2 (s, 3H, CH3), 2,5 (s, 3H,CH3)
30. (CH)4 ciklopentil- -ch2- 6 78 2,35 (széles s, 3H, CHCH2)
31. ÍCH2)4 pentü- 4 99 1,9 (m,4H), 2,5-2,7 (m,4H)
32. (CH)4 pentil- 4 31 6,4-8,2 (11H, Ap-NH)
*Az amidocsoport kapcsolódási helye az indolvázhoz
33. példa
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, de 4- .
-(6-amino-índazol-l-il-metiI) -benzoesav-metil-észterbői 446-nitro-indazol-1 -il-metil)-benzoesav-metil-észter (j‘ vegyület) redukciójával kapott termék indulunk ki. 4-{6-Hexánamido-indazol-l-il-metil)-benzoesav-metil-észtert kapunk 122,5—123 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában. 35
A kiindulási nitro-észtert (j vegyület) a következőképpen állítjuk elő:
3,7 g nátrium-6-nitro-indazolid^ 4,58 g 4-(bróm-metil)-benzoesav-metü-észtert (”F' vegyület) és 120 ml aceton elegyét nitrogén atmoszférában 54 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet 250 40 ml etil-acetáttal és 40 ml 50 súly/térfogat %-os vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott barna, szilárd anyagot Waters 500 típusú nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon 45 (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 25 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexán) kromatografáljuk. Az első eluátumfrakétákból elkülönített szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,71 g 4-(6-nitro-indazol-l-il)metil-benzesav-metil-észtert (J vegyület) kapunk halványsárga tűkristályok formájában. Op.: 171-172,5 °C; lSc-NMR 134,10(C-3).
34. példa
0,505 g 4(6-hexánamido-2,3-dimetil-indol-l-il metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter, 0,29 g litium-hidroxid-hidrát, 7 ml tetrahidrofurán. 2 ml metanol és 2 ml víz elegyét éjszakán át keveijük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott fehér, szilárd maradékot 40 ml vízben oldjuk, és az így kapott homogén lúgos oldatot cseppenként adagolt 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált finom, fehér csapadékot leszűrjük és etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,33 g (68%) fehér, porszerű 4-(6-hexánamido-2,3-dimetil-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesavat kapunk; op.: 220—222 °C (bomlás).
Elemzésa C 3 s H3 0 N3 O4 képlet alapján: számított: C 71,07%, H: 7,16%, N: 6,63%; talált: C: 71,07%, H: 7,14%, N: 638%.
35—66. példa
A 34. példáFan ismertetett eljárással állítjuk elő az 5. táblázatban felsorolt (5) általános képletű karbonsavakat a megfelelő (1) általános képletű metil-észterek hidrolizisével.
-111
194.163
5. táblázat
A példa száma Re Op.C° Hozam, %
35. pentil- 221-223 (bomlás) 39
36. propil- neptil- 225-228 24
37. 200-201 40
38. monil- 194-196 74
39. 1,3 pentadienil- 238-240 (bomlás) 27
40. benzil- 249-250 29
41. 2-fenil-etil- 225-227 62
42. 3-fenil-propil- 186-188 49
43. 1-fenil-propil- 215-216 52
44. 3-butin- 1-il- 230-231 34
45. 4-klór-benzil- >255 45
46. 4-CF3-benzil- >250 49
47. benzhidril- 262-263 39
48. 2-tienil-metil- 244-245 62
A 15. példa szerint előállított metil-észterből hasonló eljárással állítjuk elő a 4-(6-hexánimidazol-indolin-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesavat (49, példa). A 145-148 °C-on bomlás közben olvadó terméket
39%-os hozammal kapjuk.
Hasonlóan állítjuk elő a 6. táblázatban felsorolt (6) általános képletü karbonsavakat a megfelelő metil•észterekből.
6. táblázat
A példa száma Re X Xa Op. C° Hozam %
50. butil- NH 0 193-195 76
51. terc-butil- NH 0 181-182 30
52. hexil- NH 0 204-205 73
53. benzil- NH 0 204-205 (boml.) 5
54. butil- NH s 200-201. 62
55. ciklopentil- vegyérték- kötés 0 271-272 (boml.) 26
56. butil- 0 0 174-175 21
^Részleges hidrát
Hasonlóan állítjuk elő a 7. táblázatban felsorolt (7) általános képletü karbonsavakat.
7. táblázat
A példa száma G’-Q-COOH A Op. C° Hozam %
57. 4-karboxi-benzil- CH 194-195 26
58. 5-karboxi-fur-2-il- CH 200-202 80*
-metil-
59. 4-karboxi-benzil- N 215-215,5 81*
-121
194.163
Hasonlóan állítjuk elő a 8. táblázatban felsorolt 65., 66. példa: R » pentil-; 61. példa: R = dklo(8) általános képletű karbonsavakat (60„ 62., 63., pentil-0-; 64. példa: Re = ciklopentil-CH2-).
8. táblázat
A példa R, Ra Az amidcsoport R Op. C° Hozam, száma helyzete % ’
60. metil- 6
61. (CH)4 6
62. (ch2)4 6
63. metil- 4
64. (CH)4 6
65. (CH2)4 4
66. (CH)4 4
b. = bomlás ^részleges hidrát
67. példa
189 mg 6-hexánamido-l-(4-ciano-2-metoxi-benzÍl)-indol, 99 mg nátrium-azid, 105 mg trietil-amin-hidroklorid és 3,7 ml N-metil-pirrolidon elegyét nitrogén atmoszférában 3,5 órán át 150 °C-on keveijük. A reakcióelegyet lehűtjük, 20 ml vízzel hígítjuk, 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal pH=l értékre savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10 súly/térfogat %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A lúgos extraktumot éterrel mossuk, majd megsavanyítjuk, és a savas vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, és a szilárd maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk. 90 mg (43%) 6-hexánamido-l-[2-metoxi-4-(l(H)-tetrazol-5-il)-benzíl]-indolt kapunk; op.: 210—212 °C.
Elemzés aC23H26N6O2 képlet alapján: számított C: 66,01%, H: 6,26%, N: 20,28%; talált: C: 65^62%, H: 6,15%, N: 20,08%.
A kiindulási anyagként felhasznált amido-nitrilt a következőképpen állítjuk elő:
(a) 9,97 g 3-metoxi-4-metil-benzosav 18 ml metilén-kloriddal készített szuszpenzióját nitrogén atmoszférában forrásig melegítjük, és a szuszpenzióba keverés közben, 45 perc alatt 5,35 ml klórszulfonil-izocianát 3 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. A kapott homogén, élénkvörös oldatot 45 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd jégfürdőn lehűtjük, és az elegybe 15 perc alatt 9,5 ml dimetil-formamidot csepegtetünk. A narancsvörös oldatot 30 percig 0 °C-on keverjük, majd jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, végül bepároljuk. A maradékot Waters 500 nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 10 térfogat % hexánt tartalmazó toluol) kromatogra5-metil- 278-280fb.) 46**
H 254-255* 54
H 194-195 (b.) 14
H 190 (b.i 51
H 288-289 65
H 222-223 (b.) 51
H >245 37 vizes etanolból átkristályosítva fáljuk. 5,28 g (60%) 51-52,5 °C-on olvadó fehér, szilárd 3-metoxi-4-metil-benzonitrilt kapunk.
(b) 2,65 g 3-metoxi-4-metil-benzonitril 90 ml vízmentes szén-tetrakloriddal készített oldatához 3,20 g N-bróm-szukcinimidet és 5 mg benzoil-peroxidot adunk. A reakcióelegyet 15 percig 250 wattos wolframizzóval melegítve visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 90 ml petroléterrel (fp.:
60-80 °C) hígítjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A szilárd maradékot metilén-klorid és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 2,64 g (65%) fehér, szilárd, 87-91 °C-on olvadó 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzonitrilt kapunk.
(c) A 23. példában közöltek szerint járunk el, azonban (4-bróm-metil)-benzoesav-metil-észter helyett 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzonitrilből indulunk ki. A 136-138 °C-on olvadó 6-hexánamido-l-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-indolt 68%>-os hozammal kapjuk.
68, példa
A 67. példában közöltek szerint járunk el, azonban l-(4-ciano-fenil-metil)-6-hexánamido-indolból indulunk ki. A 134-136 °C-on olvadó 6-hexánamido-l-[4-( 1 (H)-te t razol-5-il)-benzil ]-indol-hemihidrátot 50%-os hozammal kapjuk.
A kiindulási anyagot a 23. példában közöltek szerint, azonban 4-(bróm-metil)-benzoesav-metil-észter helyett 4-(bróm-metil)-benzonitrilből kiindulva állítjuk elő. A 106-109 °C-on olvadó szilárd terméket 59%-os hozammal kapjuk.
69-72. példa
A 67 példában leírt eljárással állítjuk elő a 9. táblázatban felsorolt (9) általános képletű tetrazolokat a megfelelő (10) általános képletű nitrilekből.
’. táblázat
A példa száma G1 Tetrazol Nitril
Op.C° Hozam, % ορ.σ Hozam, %
69. (GH2)3 149-150* 51 96-98 30
70. (CH2)4 114-115 43 ☆ώ 67
71. (ch2), 158-161* 73 71-72 70
72. (CH2)6 133-135 72 86-88 55
*Részleges hidrát **NMR-spektrum vonalai: 1,6 (m, 2H, NCH2CH2), 2,0(m, 2H, CHaCHaCN), 2,4 (t, 2H, CH2CN), 4,2 (t, 2H, NCH2).
-131
194.163
A 9. táblázatban felsorolt (10) általános képletü nitrileket a 23. példában ismertetett eljárással állítjuk elő 6-hexánamido-indolból és Br-G'-CN általános képletü bróm-nitrilből kiindulva.
73. példa mg nátrium-hidrid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, 0 °C-on, nitrogén atmoszférában 33 mg l(H)-tetrazol-5-tiolt adunk. 10 perc elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és az elegyhez 76 mg
6-hexánamido-l-(3-klór-propil)-indolt (K“ vegyület) adunk. Az elegyet 25 percig keveijük, majd 30 ml vízzel hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattai pH=2 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, és a kapott olajos maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. A terméket vizes metanolból átkristályosítjuk. 22,8 mg (25%) fehér, szilárd, 117-119 °C-on olvadó 6-heánamido-l-[3•(l(H)-tetrazol-5-il-tio]-propil]-indolt kapunk.
Elemzés a CigH24N6OS képlet alapján: számított: C: 58,04%, H: 6,49%, N: 22,56%; talált:C: 57,97%, H: 6,43%, N: 22,22%.
A kiindulási anyagként felhasznált indol-vegyületet (K vegyület) a 23. példában leírt eljárással állítjuk elő, azonban 4-(bróm-metil)-benzoesav-metil-észter helyett l-bróm-3-klór-propánból indulunk ki. A fehér, szilárd termék NMR-spektrumának jellemző vonalai: 2,4 (m, 2H, NCH2CH2), 3,4 (t, 2H, CH2CD.4.3 ft. 2H, CHjN).
74. példa ~
1,1 Oyífenil-vajsav 1- ml metilén-kloriddal készített oldatához több részletben összesen 1,09 g 1,1'-karbonil-diimidazolt adunk. A habzás csillapodása után az elegyet 5 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 0,70 g 4-{6-amino-indazol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter (L vegyület) 10 mi metilén-kloriddal készített oldatát, majd 0,027 g 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyet 24 órán át keveijük, majd 75 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves oldatot egymás után 0,5 N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként 30 térfogat % etil-acetátot tartalmazó petrolétert (fp.: 60-80 c) használunk. 1,0 g halvány rózsaszín, 57—61 °C-on olvadó 4-(6-/2-fenil-butánamido/-indazol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk. Hozam: 97%.
A kiindulási anyagként felhasznált észtert (L* vegyület) a 33. példában leírt eljárással állítjuk elő, azonban 4/bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metílg -észterből indulunk ki. Közbenső termékként 162-165 °C-on olvadó, halványsárga, porszerű 4-(6-nitro-indazol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 28%-os hozammal, amiből 92%-os hozammal állítjuk elő a 131,5—132 ’C-on olvadó L vegyületet.
75,példa
0/70 g4-(amino-indazol-1 -il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter (L vegyület) és 0,33 ml 2,6-lutidin 10 ml metilén-kloriddal készített oldatába nitrogén atmoszférában, -20 °C-on 0,30 ml klórhangyasav-n-butil-észtert csepegtetünk. A kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 75 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet egymás után telített vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 25 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszenei tisztítjuk, eluálószerként 25 térfogat % etil-acetátot tartalmazó petrol-étert (fp.: 60—80 °C) használunk. A kapott szilárd anyagot éter és petroléter (fp.: 40—60
C) 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. 0,79 g (85%) fehér, szilárd, 112-112,5 °C-on olvadó
4-[6-(buíoxi-karbonil)-amino-indazol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
Elemzés a C22H2SN3OS képlet alapján: számított :C 64,22%, H: 6,12%, N: 10,2%; talált: C: 64,16%, H: 6,17%, N: 9,85%.
76-77. példa
X 34. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket a megfelelő metil-észterekből:
4~[6-(2-Fenil-butánamido)-indazoI-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav (76. példa), hozam: 76%; op.: 244-245 °C (bomlás).
Elemzés a C26H2jN3O4 képlet alapján:
40 számított:C: 70,40%, H: 5,68%, N: 9,47%;
talált: C: 70,18%, H: 5,56%, N: 9,25%.
4-[6-{Butoxi-karbonil)-amino-indazol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav (77. példa); hozam: 88%; op.:
213,5-214 °C (bomlás).
Elemzés a C2lH23N30j képlet alapján: számított:C: 63,45%, H: 5,83%, N: 10.57%; talált: C: 63,11%, H: 6,17%, N: 10,31%.
78-83. példa
A 9. példában leírt eljárással állítjuk elő a 10. táblázatban felsorolt (1) általános képletü észtereket a megfelelő ReCOOH általános képletü karbonsavakból kiindulva.
A példa száma _10, táblázat
R« Hozam, NMR-spektrum vonalai %
78. 1-fenil-etil- 46
79. 1-feflii-pentil 55
80. 3-heptil- 36
81. ciklopentil-metil- 22
82. 4-metil-benzil- 73
1,6 (d, 3H, CH3), 3,6 (t, IH, PhCH),
7,3 ís, 5H, Ph)
0,9 (t, 3H, CH3), 3,4 (t, IH, PhCH),
7.3 ís, 5H, Ph)
0,9 ít, 6H, 2CH3), 1,5 (m, 9H)
1,6 (m, 9H), 2,3 (s, 2H,CH2)
2.4 (s, 3H, CH3), 3,6 (s, 2H, PhCHj)
-141
194.163
A fentiekhez hasonlóan,4-(6-aniino-2,3,5-trime-til-indol-l-il-metil)-3-meloxi-benzoesav-metil-észterből és 2-fcníI-vajsavból kiindulva 3-metoxi-4-[2,3,5-trimetil-6-(2-fenil-butánamido)-indil-l-il-metil]-benzoesav-metil-észtert állítunk elő 32%-os hozammal. A fehér, szilárd termék NMR-spektrumának jellemző vonalai. 0,9 (t, 311, CHjCHj), 1,2 (m, 2H, CHjCHj),
3,4 (t, lH.CHPli), 7,3 (s, 5H, Ph).
A kiindulási észtert az 1. példában az A vegyület előállításánál Ismertetett eljárással „állítjuk elő, 10 azonban 2,3,5-trimetíI-6-nitro-indolból (G vegyület indulunk ki.
84-85. példa
A 16. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket a megfelelő izocianátokból kiindulva:
4-[6-(N'-Ciklohexil-ureÍdo)-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter (84, példa); hozam: 51%, i- NMR-spektrum jellemző vonalai: 1,4 (széles, m, 1 OH), 0 4,5 (széles d, IH),
3-Metoxi-4-[6-(N-o-trifluor-metiI-fenil-ureÍdo)-indol-l-il-metil]-benzoesav-metil-észter (85. példa); hozam: 63%, NMR-spektrum jellemző vonalai; 6,3-7,5 (aromás H).
A kapott termékek szilárd anyagok.
86—89, példa
A 22. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő, R O-CO-C1 általános képletű klórhangyasav-észterekböl a 11. táblázatban felsorolt (11) általános képletű észtereket.
11. táblázat
A példa Re száma
Hozam, NMR-spektrum vonalai
86. hexil- 99
87. 1 -mentol-* 76
88. benzil- 99
*1 -mentol-származék
1,9 (t, 3H,CH3), l,3(m,6H),
1,7 (m, 2H), 4,1 (t, 2H, OCHj)
0,8 (d, 3H, CH3), 0,9 (d, 6H, CH3),
4,6 (m, IH, OCH)
5,2 (s, 2H, CHjPh), 7,3 (2,5 H, Ph)
Hasonlóan állítjuk elő 4-(6-amino-2,3,5-trimetil-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből kiindulva és reagensként klórhangyasav-butil-észtert használva a 4-[6^butoxi-karbonil)-amino-2,3,5-trimetil-indol-l-il-metilÍ-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert (89. példa). A fehér, szilárd terméket 99%^os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai; 0,9 (t, 3H, CH2CH3), 13 (m, 2H, CHjCH3), 1,5 (m, 2H, CHjOCHjO), 4,1 (t, 2H, CHjO), 4,1 (t, 2H, CH,O).
90, példa
0,80 g 4-(6-amino-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter (A vegyület) 13 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához 0,31 ml klórhangyasav-triklór-metil-észter 13 ml dioxánnal készített oldatát adjuk. A rekacióedényen folyamatosan nitrogént bocsátunk át, és a távozó gázokat az esetleges képződött foszgén eltávolítása céljából vizes kálium-hidroxid oldaton vezetjük keresztül. Az A vegyület izocianátjának képződését vékonyrétegkromatográflásan
A példa száma Re Hozam, %
91. 3-pentil- 65
92. ciklobutil- 57
93. 1-fenil-propil- 31
94 terc-butil- 21
95. ciklohexil- 69
követjük. 30 perc elteltével a reakcióelegyhez 0,75
3q ml ciklopentanolt és katalitikus mennyiségű tri-etil-amint adunk, és az elegyet 2,5 órán át 80 C-on tartjuk. A reakcióelegy bepárlásakor kapott maradékot 6x25 cm átmérőjű szilikagél oszlopon fiash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként 7 térfogat % etil-acetát tartalmazó toluolt használunk. 0,92 g (84%) fehér, szilárd 4-(6-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-indol-l-il-metilj-3-metoxi-benzoesav-meti]-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 1,7 (m, 8H, (CH2)4), 3,9 (s, 3H, 0CH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 5,2 (széles, 1, CHO), 5,3 (s, 2H, NCHj), 6,5 (dd, IH, indol-H3),
6,6 (széles d, 2H, aromás H * NH), 6,88 (dd, IH, indol-H5), 7,1 (d, IH, indol-H1), 7,2 (d, IH aromás), 7,4-7,5 (m, 3H, aromás), 7,6 (széles, s, IH, indol-H2).
91-95 példa
A 90. példában leirt eljárással állítjuk elő a 12. táblázatban felsorolt (11) általános képletű észtereket a 4 3 megfelelő alkoholoktól, táblázat
NMR-spektrum vonalai
0,9 (t, 6H, 2CH3), 1,5 (ra, 4H, 2CH2),
4,6 (m, IH, CHO) '
0,9 (széles m, 6H, /CH2/3), 5,0 (t, IH, CHO) 0,9 (t, 3H, CH3), 1,8 (m, 2H, CHj), 5,6 (t, IH, CHO), 7,3 (s, 5H, Ph) l,4(s,9H,C/CH3/3)
1,1-1,8 (széles m, 10H, /CHj/,), 4,6 (széles, IH, CH)
-151
194.163
X~<$Tpéldában közöltek szerint járunk el, azonban ciklopentanol helyett ciklopentil-amint használunk. Halványsárga, szilárd 4-j6-(N;ciklopentil-ureido)-indol-1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 54%-os hozammal.
NMR-spektrum vonalai: 1,2-2,0 (széles m, 8H, (CHj)«), 4,4 (m, IH, CHNH), 4,9 (d, IH, CHNH),
A^^2. példában leírt eljárást követjük, azonban 5<6-amino-indol-1 -il-metil)-furán-2-karbonsav-metil-észterből és klórhangyasav-ciklopentil-észterből indulunk ki. Törtfehér, szilárd anyagként 5-[6-cíklopentiI-oxi-karbonil)-amino-indol-l-il-metil]-furán-2-karbonsav-metil-észtert kapunk 53%-os hozammal.
NMR-spektrum vonalai: 1,5-2,0 (széles m, 8H, (CH2)4), 6,2 (d, IH, CH-CH=C), 6,6 (széles s, IH, NH).
A kiindulási amino-indolt az 1. példa (a) és (b) lépésében leírt eljárással, azonban 5-(klór-metil)-furán-2-karbonsav-metil-észterbol kiindulva állítjuk elő. A szilárd anyagot 99%-os hozammal kapjuk. NMR-snektrum vonalai: 3,5 (s, 2H, NH2), 3,9 (s, 3H,
OCHj), 5,2 (s, 2H, NCH2).
A 23. példában leírtak szerint járunk el, azonban g a bróm-észter (F vegyület) helyett 7-bróm-hej>tánkarbonsav-metil^sztert használunk. A 61-63 C-on olvadó szilárd 7-(6-hexánamido-indol-l-il-metil)-heptánkarbonsav-metil-észtert 35%-os hozammal kapjuk.
99. példa
A23. példában leírtak szerint járunk el, azonban a 10 6-hexánamido-indol (E vegyület) helyett 6-(2-etil-hexánamido-indolból (M vegyület) indulunk ki. A 139—141°C-on olvadó 4-{6-/2-etil-hexánamido/-indol-l-il-metil)-benzoesav-metil-észtert 3 2%-os hozammal kapjuk.
A kiindulási anyagként felhasznált M vegyületet 15 a 23. példa (b) lépésében leírt eljárással állítjuk elő, azonban hexanoil-klorid helyett 2-etil-hexanoil-kloridot használunk. A halványbarna, porszerű, 154-156 °C-on olvadó anyagot 56%-os hozammal kapjuk,
100-104, példa
A 99. példában leírt eljárással állítjuk elő a 13. táblázatban felsorolt (12) általános képletü észtereket (a képletben R* metücsoportot jelent) a megfelelő (13) általános képletü benzil-bromid-származékokból.
13. táblázat
A példa száma Rd G2 (és helyzete a Q csoporton Hozam % Op. C°
100. H vegyértékkötés (3) 39 125-126
101. 2-F vegyértékkötés (4) 40 155-157
102. 2-OCH3 vinil (5) 42 150-152
103. 3-Br vegyértékkötés Í4) 33 <r
104. 2-O-butil- vegyértékkötés (4) 63 ☆fr
Nem kristályos termék; NMR-spektrum jellemző sávja: 6,9 (d, IH, aromás) **Nem kristályos termék. Elemzés a C29H3tN2O4 képlet alapján: számított:C. 72,77%, H: 8,00%, N: 5,85%;
talált: C: 73,00%, H: 8,04%, N: 5,60%
A 104 példa szerinti termék előállításához kiindulási anyagként felhasznált 4-(bróm-metil)-3-butoxi-benzoesav-metil-észtert 3-butoxi-metil-benzoesav-metli-észter (N vegyület) brómozásával állíthatjuk elő. A reakciót az 1. példa (d) pontjában leírtak szerint végezzük, de a terméket szilikagélen, flash-kromatografálással tisztítjuk (eluálószerként: 2 súly % etil-acetátot tartalmazó petroléter /fp.: 60-80 T/). Az olajos terméket 66%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum jellemző sávjai: 3,94 (s, 3H, COOCH3), 4,10 (m, 2H, CH2 0), 4,5 8 (s, 2H, CH2Br).
Az N vegyületet 3-hidroxi-4-metil-benzoesav-metil-észter (0 vegyület) butil-bromiddal végzett alkilezésével állítjuk elő. A reakciót forrásban lévő acetonban, kálium-karbonát jelenlétében végezzük. A halványsárga, olajos anyagot 92%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum jellemző sávjai: 2,26 (s, 3H, CH3C), 3,90 (s, 3H, COOCHj), 4,03 (m, 2H, CH30).
Az 0 vegyületet 3-hidroxi-4-metii-benzoesav savkatalizált észterezésével állítjuk elő. A terméket 73%-os hozammal kapjuk; op.: 112—114 °C (éter és petroléter /fp.: 40-60 °C/ elegyéből átkristályosítva).
105-110. példa
Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a 14. táblázatban felsorolt (14) általános képletü észtereket a megfelelő (4) általános képletü 6-amino-indol-észterekből és R X-COC1 általános képletü savkloridokból. A (4) általános képletü kiindulási anyagokat a megfelelő 6-nitro-lndolokból állítjuk elő az előző példákban ismerteit eljárással.
-161
194.163
14. táblázat
A példa száma R Ra Re X Hozam, % NMR-spektrum
105. (CH2)2-CH (Et)CH2 pentil- v.k. 99 1,0 (t, 3H, CHjCHj)
106. (CH)2-CH (Et)CH ch3 pentil- Ph(CH>Et) v.k. 40 2,8 (q. 2Η, NCHJ
107. CH3 v.k. 49 0,9 (t, 3H,CH2CH3) 2,0 (m,2H, CH2CH3)
108. ch3 ch3 butil- 0 70 0,9 (t, 3H,CH2CH3) 4,1 (t, 2H,OCH2)
109. ch3 Η butil- 0 44 2.3 (s, 3H,CH3), 6.3 (s, IH, indol-H3)
Megjegyzések: v.k. - vegyértékkötés (i) A 105 és 106. példában a CH(Et) csoporttal szomszédos metiléncsoport a 3-as helyzetben kapcsolódik az indolgyűrűhöz, azaz R -hoz.
(ii) Et = etil, Ph = fenil.
Hasonlóan állítjuk elő 4-(4-amino-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter és haxanoil-kloriú reakciójával a 4-(4-hexánamido-indil-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert (110, példa). A nem kristályos szilárd anyagot 74%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai: 7,0 (t, IH indol-H6), 2C 7,1 (d, lff, indol-H5), 7,6 (d, IH, indot-IV).
111-145. példa
A 34. példában leírt eljárással állítjuk elő a 15. táblázatban felsorolt (5) általános képletű karbonsavakat a megfelelő metil-észterek hidrolízisével.
15. táblázat
A példa Re Op. C° Hozam, % száma
lll. 1-fenil-etil- 209-210* 38
112. 1-fenil-pentil 230-231 . 62
113. 3-heptil- 230-231 68
114. ciklopentil-metil- 259-260 35
115. 4-metiI-benzil- 254-255 54
^Részleges hidrát formájában elkülönített anyag.
Hasonlóan állítjuk elő a 16. táblázatban felsorolt, Xa helyén oxigénatomot tartalmazó (6) általános képletű karbonsavakat a megfelelő metil-észterek hidrolízisével.
16. táblázat
A példa Re X Op. C° Hozam,
szama
116. ciklohexil- NH 252-254 (bomlás) 41
117. 2-CF3-fenil- NH 223-225 (0,5 H2O) 6
118. hexil- O 172-174 36
119. 1-mén til- O 205-206 55
120. benzil- O 176-178 13
121. 3-pentil- O 232-233 20
122. ciklobutil- O 238-239 67
123. 1 -fenil-propil- O 197-198 36
124. terc-butil- O 200-201 48
125. ciklohexil- O 242-243 49
126. ciklopentil- NH 247-248 (bomlás) 42
-171
194.163
Hasonlóan állítjuk elő a 17. táblázatban felsorolt, R* helyén hidrogénatomot tartalmazó (12) általános képletü karbonsavakat a megfelelő mctil-észterek hidrolízisével.
, 17. táblázat
A példa szama Rd G2 (és a Q csoport helyzete) Hozam, % Op. C°
127. H vegyértékkötés (4) 91 208-210
128. H vegyértékkötés (31 98 216-218
129. 2-F vegyértékké tés (4) 96 215-216,5
130. 2-OCH3 vinil- (5) 75 202-205
131. 3-Br vegyértékkötés (4) 43 186-187
132. 2-0(CH2)3CH3 vegyértékkötés (4) 70 197-199
Hasonlóan állítjuk elő a 18. táblázatban felsorolt 20 metil-észterek hidrolízisével. (15) általános képletü karbonsavakat a megfelelő
18, táblázat
A példa száma R Ra Re x Rc Op. C° Hozam, %
133. ch3 ch3 Ph-CH(Et) v.k. H 242-243 íb.) 36
134. ch3 ch3 Ph-CH(Et) v.k. CH3 280-281 (b.) 6
135. ch3 ch3 butil- 0 H 188-189 36
136. ch3 ch3 butil- 0 ch3 225-226 29
137. CH3 H butil- 0 H 145-146 46
138. H Cl butil- 0 H 207-208 61
139. H COCH3 1-Et-pentil- v.k. H 248-249 50
140. H CH3 1-Et-pentil v.k. H 267-268 (b.) 47
v ,k. s vegyértékkötés; b. - bomlás ^részleges hidrát
Hasonlóan állítjuk elő a következő (I) általános 40 képletü karbonsavakat a megfelelő metil-észterek hidrolízisével:
4-(6-etil-2-hexánamido-karbazol-9-il-metil)-3-metoxi-benzoesav (141. példa); hozam: 29%, op.:
185—186 °C (monohidrát); jc
4-(3-etil-7-hexánamído-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-9-il-metil)-3-metoxi-benzoesav (142, példa), hozam:
38%, op.: 241-242 °C;
4- {4-hexánamido-indol-1 -U-metil)-3-metoxi-benzoesav (143. példa), hozam: 78%, op.: 204-205 °C;
6-í6-hexánamido-indol-l-il)-hexánkarbonsav (144. 50 példa),hozam: 56%, op.: 86-89 °C; és
5- (6-/cÍklopentil-oxi-karbonil/-amino-lndol-l-il-metil)-furán-2-karbonsav, hozam: 60%, op.: 208-209 °C (145. példa).
146—149 példa
A 67 példában leírt módon állítjuk elő a következő 55 tetrazol-származékokat a megfelelő nitrilekből kiindulva:
6- hexánamldo-l-{7-(l/H/-tetrazol-5-il)-heptil]-indol (146.példa))iozam: 15%, op.: 134-135 ttC;
6-hexánamido-l-[8-(l/H/-tetrazol-5-íl)-oktill-indol _Λ (147. példa), hozam: 23%, op.: 129-131 °C (részle- θθ ges hidrát);
6-hexánamido-l-[4-(l/H/-tetrazol-5-il)-benzil]-indol (148. példa), hozam: 50 %, op.:134-136 C° (hemihidrát); 6-hexánamido-1 -[ 3-( 1 /H/-tetrazol-5 -il)-benzil j-indoí (149. példa),hozam: 51%, op.: 214-218 C° .
A felsorolt tetrazol-származékok előállításához kiindulási anyagokként rendre6-hexánamido-l-(7-ciano-heptil)-indolt (P, vegyület), 6-hexánamido-1-(8-cíano-oktil)-indolt (Gt” vegyület), l-(4-ciano-benzil)6-hexánamido-indolt (Rr vegyület). illetve 1-(3-ciano-benzil)-ó-hexánamido-indolt (S vegyület) használunk fel.
A P vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
140 mg l-(7-bróm-heptil)-6-hexánamido-indol 6 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához nitrogén atmoszférában, keverés közben 54 mg nátrium-cianidot, majd 100 mg 18-korona-6-ot (1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán)-t adunk. 1 óra elteltével az oldatot vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk.
Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 82 mg (67%) fehér, szilárd l-(7-ciino-heptil)-indolt kapunk; op.: 85-86 eC (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva).
-181
194.163
A kiindulási anyagként (elhasznált l-(7-bróm-heptil)-6-hexánamido-indolt a 23. példában leírt eljárással, ö-hexánamido-indol és 1,7-dibróm-heptán nátrium-hidrid jelenlétében végzett reakciójával állítjuk elő. A 98 101 °C-on olvadó halványsárga, porszerű anyagot 69%-os hozammal kapjuk.
A Ó, vegyületet a P vegyülethez hasonlóan állítjuk elő 1,8-dibróm-oktánból kiindulva. A 104-105 °C-on olvadó fehér, szilárd anyagot 77%-os hozammal kapjuk.
Az R és S vegyületet a 23. példában leírt eljárással 6-hexánamido-indol 4-bróm-metil- vagy 3-bróm-i.'.etil benzonitrillel, nátrium-hidrid jelenlétében végzett alkilezésével állítjuk elő. A 106-109 °C-on olvadó R vegyületet 59%-os, a 133—136 °C-on olvadó S vegyületet 44%-os hozammal kapjuk.
150. példa
A 67. példában közöltek szerint járunk el, azonban l-(4-eiano-2-metoxi-benzil)-6-(2-etil-hexánamido)- inc dóiból (“T“ vegyület) indulunk ki. A 6-(2-etíl-hexánamido)-l-[ 2-metoxi-4-(l/H/-tetrazol-5-il)-benziIj-lndolt 73%-os hozammal kapjuk; op.: ^211 -212 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált T vegyületet a 23. példában leírt eljárással, 6-(2-etil-hexánamido)-indol 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzonitrillel nátrium10 -hidrid jelenlétében végzett alkilezéssel állítjuk elő. A 177-178 °C-on olvadó terméket 53%-os hozammal kapjuk.
151- 154. példa
A 67. példában leírt eljárással állítjuk elő a 19. táblázatban felsorolt (16) általános képletű tetrazol-szár15 mazékokat a megfelelő (17) általános képletű nitrilekbői.
19. táblázat
A példa száma Rd G2 (és helvzete a Q csoporton; Op C° Hozam, %
151, 2-OCH3 vegyértékkötés (4) 118-120* 29
152. H vinil-csoport (4) 252-255* 15
153. H metiléncsoport (4) 151-153. 23
154, H metiléncsopoit (3) 167-170 76
*Hemíhidrát
A 151. és 152. példa szerinti vegyületek előállításához kiindulási anyagként felhasznált (17) általános képletű nitrileket a 23. példában leírt eljárással állítjuk elő 6-(2-fenil-butánamido)-indol (Ű vegyület) és a megfelelő bróm-metil-benzol nátrium-hidrid jelenlétében végzett reakciójával. „
A 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzinitrilből és ' U vegyületből kialakított nitril 70-72 °C-on olvad; hozam: 54%. A 3-[4-(bróm-metil)-fenilj-akrilnitril és <? vegyület reakciójával előállított nitril 132-134 °C-on olvad; hozam: 51%.
A 153 és 154. példa szerinti vegyületek előállításához kiindulási anyagokként felhasznált (17) általános képletű nitrileket a 146. példában P vegyület előállításánál ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azaz az ü vegyületet nátrium-hidrid jelenlétében a megfelelő α,,α’-dibróm-o-xilollal alkilezzük, és a közbenső termékként kapott l-[(bróm-metil)-benzif-6-(2-fenil-butánamido)-indolt I8-korona-6 jelenlétében nátrium-cianiddal reagáltatjuk. A nitrileket és a (brómmetil)-benzil közbenső termékeket azonosítás nélkül használjuk fel a reakcióban.
Az “u“ vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
221 mg 1,1'-karbonil-diimidazol 2 ml metilén-kloriddal készített oldatát 30 percig nitrogén atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldatot lehűtjük, és 200 mg 6-amino-indol 2 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át keveijük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és a kapott oldatot 10 súly/térfogat %-os vizes sósavoldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 20 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. A 143-144 °C-on olvadó 6-(2-feníl3* ’ -butánamido)-indolt (U vegyület) 69%-os hozammal kapjuk.
155- 15őtpélda
Á 7T. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő tetrazolokat:
o- 6-hexánamido-1-(7-( l/H/-tetrazol-5-il-tio)-heptil]-indol, hozam: 11%, op.: 116 117 °C (részleges hidrát); a vegyületet H7-bróm-heptil)-6-hexánamido-indolból kiindulva állítjuk elő; és
6-hexánamido-l-[5-(l/H/-tetrazol-5-il-tio)-pentilJ-indol, hozam: 21%, op.: 108 -109°C; a vegyületet l-(5-bróm-pentil)-6-hexánamído-indolból kiindulva állítjuk elő.
Az l-(5-bróm-pentil)-6-hexánamido-indolt a 23. példában leírt eljárással, 6-hexánamido-indol és 1,5-dibróm-pentán nátrium-hidrid jelenlétében végzett reakciójával állítjuk elő. A 60,5 -62 ’C-on olvadó szilárd anyagot 61%-os hozammal kapjuk.
157, példa
2,57g klórhangyasav-butil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába keverés és jéghűtés közben, nitrogén atmoszférában 4,0 g 6-amino-[2-metoxi-4-(/H/-tetrazol-5-Íl)-benzil]-indol (V vegyület) 10
5b* ml N-metil-pirrolidon, 10 ml tetrahidro-furán és 2,2 ml 2,6-lutiain elegyével készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, éS 14 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szürletet gg csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos maradékot 35 ml 20 súly/térfogat %-os vizes kálium-karbonát oldatban oldjuk, az oldatot lOsúly/térfogat %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal pH=’0-re lugosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Ezeket az. extraktumokat elöntjük. A vizes fázist 6 N vizes sósavoldat€0 tál pH=l-re savanyítjuk, és ismét etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített
-191
194.163 vize» nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A szilárd, maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 2,8 g (54%) sárga, porszerű 194 195 C-on olvadó 6íbutoxi-karbonil)-aniino-1 -[ 2-metoxi-4-( 1 jllj-te trazol-5-ll)-benzil j-indolt kapunk.
Elemzés a C22H24N40j képlet alapján: számított: C: 62,58%, H:5,57%, Η: 19,99%; talált: C: 62,69%. H: 5,72%, N: 20,00%,,
A kiindulási anyagként felhasznált ’V vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(a) 6-Nitro-indolt az 1. példa (a) pontjában ismertetett módon, kálium-karbonát jelenlétében 4(bróm-metil)-3 -metoxi-benzonitrillel alkilezünk.
78%-os hozammal l-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-6-aitro-indolt (W vegyület) kapunk; op.: 190,5—191 °C.
(b) A kapott W vegyületet a 67. példában leírt eljárással 142-metoxi-4(l /H/-tetrazol-5-il)-benzil]-indollá (X vegyület) alakítjuk. A 258-260 °-on bomlás közben olvadó sárgászöld anyagot 86%-os hozammal kapjuk.
(c) 4,76 g “X vegyület 2,3 ml 6 mólos kálium-hidroxid oldattal és 180 ml metanollal készített oldatához 480 mg 10 súly %-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 2 órán át 3,45 bár nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűijük, és a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot telített vizes nátrium-dihidrogén-foszfát oldattal kezeljük, a kivált csapadékot elkülönítjük és szárítjuk. Szürke, porszerű anyagként 6-amino-l-[ 2-metoxi-4-( 1 /H/-tetrazol-1 -5 -il)-benzil]-indolt ( V vegyület) kapunk kvantitatív hozammal.
NMR-spektrum vonalai. 4,0 (s, 3H, OCHj), 5,2 (s, 2H, NCHj), 6,3 (d, IH, indol-H3), 6,4 (d. IH, indol-Hs), 6,5 (s, IH, aromás), 6,7 (d, IH, aromás), 7,1 (d, IH, indol-HJ), 7,2 (d, IH, ondol-H4), 7,5 (d, IH, aromás), 7,7 (s, IH, indol-H7).
lSg-lőQ, példa
A 157. példában leírt módszert követjük, azonban acilezőszerkéntklórhangyasav-ciklopentll-észtert használunk. 57%-os hozammal 6-(ciklopentil-oxl-karbonil)-amino-l -[2-metoxi-4-(l /H/-tetrazol-5-il)-benzill· -indolt (158, példa) kapunk; op,: 216-218 C.
Elemzés a C23H24N6O3 képlet alapján: számított:C: 63,87%, H: 5,59%, N: 19,43%; talált: C: 63,63% H: 5,28%, N: 19,21%.
Hasonlóan,klórhangyasav-butil-észterből és 6-amlno-l-[6-(l/H/-tetrazol-5-il)-hexil]-indolból fY vegyület) kiindulva 6-(butoxi-karbonil)-amino-l{6-(l/H/-terazol-5-il)-hexil]-indolt (159. példa) állítunk elő 44%-os hozammal. A fehér, szilárd termék 117-118 °C-on olvad.
Elemzés a C20H2eN6O2 képlet alapján: számított:C: 62,48%, H: 7,34“%, N: 21,86%; talált:C: 62,67% , H: 7,34%, N: 21,67%.
Hasonlóan, klórhangyasav-cikiopentil-észterből és Y vegyületből 6-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l[6-(l/H/-tetrazol-5-il)-hexil]-indolt (160. példa) állítunk elő 28%-os hozammal. A halványsárga, porszerű termék 141,5-142,5 eC-on olvad.
Elemzés a C2 2 H2 g Ne Öjképlet alapján: számított: C: 63,62%, H: 7,12%, N: 21,20%; talált:C: 63,78%., H: 7,10%, N: 21,03%,
A kiindulási anyagként felhasznát Ϋ”, vegyületet 6-nitro-indolból és 7-bróm-kaptanonitrilből állítjuk elő a 159. példában a V vegyület előállításával kapcsolatban leírt eljárással.
hozammal kapjuk.
(c) A Β» vegyületet
161. példa
6-Amino^2-metoxi-4-( l/H/-tetrazol-5-il)-benzil J-índazolt (Z vegyület) a 159. példában leírt módon g klórhangyasav-butii-észterrel acilezünk. Fehér, szilárd anyagként 6-(butoxi-karbonii)-amino-l-[2-metoxi-4-(l/H/-tetrazol-5-il)-benzil)-indazolt kapunk 40%-os hozammal; op.: 210,5- 211,5 °C (bomlás).
Elemzés a C2lH23N7O3 képlet alapján: számított: C: 59,84%, H: 5,50%, N: 23.26%;
talált:C; 59,84%, H: 5,69%, N: 23,17%. *
A kiindulási anyagként felhasznált Z“ vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(a) , 6-Nítro-indalozid-nátriumsót a 33. példában a T vegyülettel kapcsolatban leírtak szerint 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzonitrillel reagáltatunk. A
207-208 °C-on olvadó 4-(6-nitro-Índazol-l-il)-metil-3-metoxi-benzonitrilt (AA“ vegyület) 24%-os hozammal kapjuk.
(b) Az 7 AA vegyületet a 67. példában leírt módon, nitrogén atmoszférában 3 órán át 150 °C-on nát«Λ rium-aziddal és tri-etil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk N-metil-pirrolidonos közegben. Al52-153,5 °C-on bomlás közben olvadó l-[2-metoxi-4-(lfH/-tetrazol-5-il)-benzíl]-6-nitro-indazolt (BB vegyület) 98%-os a 157. példában a V vegyület előállításánál ismertetett módon, 1,1 bár nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. Katalizátorként 10 súly %-os palládium/csontszenet használunk. A 247-248 °C-on bomlás közben olvadó halványsárga, szilárd 6-amino-l-[2-metoxi-4-(l/H/-tetrazol-5-ú)-benzilj-indazolt (Z vegyület) 79%-os hozammal kapjuk.
162, példa
A 161. példában közöltek szerint járunk el, azonban acilezőszerként klórhangyasav-ciklopentil-észtert használunk. 203,5-204,5 “C-on bomlás közben olvadó fehér, szilárd anyagként 6(ciklopentil-oxi-karboníl)-amíno-l-[2-metoxi-4-(l/H/-tetrazol-5-ii)-imidazolt kapunk 66%-os hozammal.
Elemzés a C22H23NgO3 képlet alapján: számított:C: 60,95%, H: 5,34%, N: 22,62%; talált: C: 60,90%, H: 5,43%, N: 22,24%.
163. példa
4Q AI6l. példában leírtak szerint járunk el, azonban 2-etil-hexanoil-kloridból és 6-aminO-l-[2-metoxi-4-(l/H/-tetrazol-5-il)-benzil]-indazolból (V vegyület) 203-204 °C-on olvadó fehér, szilárd anyagként 6-(2-etil-hexánamido)-1 -[ 2-me toxi-4-( 1 (HJ- te trazol-5 -il)-benzilj-indazolt kapunk 56%-os hozammal.
Elemzés a C24 H29N7O2 képlet alapján: számított: C: 64,41%, H: 6,53%, N; 21,90%; talált: C: 64,35%, H: 6,43%, N: 21,80%.
164. példa
A 9. példában leírtak szerint járunk el, azonban 2-fenil-vajsavból és 6-amido-l{2-metoxi-4-(l/H/-tetni50 zol-5-il)-benzill-indazolból (V vegyület) Indulunk ki. 202—203 ’C-on bomlás közben olvadó, halvány rózsaszín szilárd anyagként l-[2-metoxl-4-(l/H/-tetrazol-5-il)-benzil]-6-(2-ffenil-butánamido)-indazolt kapunk 48%-os hozammal.
cc Elemzés a C2eH23N7O2.O,25 H2O képlet alapján: 00 számitott:C. 66,15%, H: 5,44%, N: 20,77%;
talált: C: 66,05, H: 5,40%, N: 20,70%.
165. példa
Áz 1. példában leírtak szerint járunk el, azonban 4(6-amino-lndazol-1 -il-metil)-3-metoxi-benzoesav60 -metil-észterből és 2-etil-hexanoil-kloridból indulunk
-201
194.163 ki. 68%-os hozammal 4<6-/2-etil-hexánamido/-indazol-l-ll-inetil)-3-tnetoxl-benzoesav-metil-észtert kapunk; a fehér, szilárd termék 135-136,5 eC-on olvad.
Elemzés a Cj|H> 1N3O4 képlet alapján: számított:C:68,64%,H: 7,14%, N: 9,60%; talált: C: 68,37%, H: 7,10%, N: 9,43%.
166, példa
Á757példában közöltek szerint járunk el, azonban klór-hangyasav-ciklopentil-észterbőf és 4-(6-amino-indazol-1 -il-metil>3-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk kt. Termékként halvány rózsaszín, 150-151 °C-on olvadó 4-[6-(clklopentll-oxl-karbonll)-amlno-lndazol-l-il-metil]-3-metoxl-benzoesav-metil-észtert kapunk 73%-os hozammal.
Elemzés a Cj3HaJNjOj képlet alapján· számított: C: 65,24%, H: 5,95%, N: 9,92%· talált: C: 65,05%, H: 5,95%, N: 9,47%.
167-170. példa
A 34. példában leírt eljárással állítjuk elő a 20. táblázatban felsorolt (18) általános képietű karbonsavat a megfelelő metil-észterekből.
20. táblázat
A példa száma Re op. C° Hozam, %
167. 1-fenil-propil- 244-245 (bomlás) 76
168. butoxi- 213,5-214 (bomlás) 88
169. 3-heptil- 249-250,5 69
170. ciklopentil-oxi- 235-236,5 39
171. példa
0,52 g 4-(6-amino-indol-)-il-metil)-3-metoxi-ben- 25 zoesav-terc-butil-észter (CC vegyület) és 0,31 ml trietil-amin 8 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0 °C-on 0,24 ml heptafluor-butirilrkloridot adunk, A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk, és 10 térfogat%-os vizes sósavoldattal, vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal 30 mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 6x20 cm méretű szilikagél-oszlopon flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat % etil-acetáttot tartalmazó hexánt használunk. Sárga, szilárd anyagként 0,41 g (51%) 4-(6-heptafluor-bután- 35 -amido-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 1,6 (s, 9H,(CH3)3C), 3,9 (s, 3H, OCHj), 5,3 (s, 2H, NCHj), 6,5 (d, IH, indol•H3), 6,7 (d. IH, Ar), 7,0 (d, IH, indol-H5), 7,4 (d,
IH, indol-H1), 7,9 (d, IH, indol-H7), 8,0 (s, IH, 40 CONH).
A kiindulási anyagként felhasznált CC vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(a) 10,0 g 3-metoxi-4-metil-benzoesav, 1 ml tömény kénsav, 200 ml kondenzált izobutilén és 200 ml metilén-klorid elegyét nyomásálló edényben 16 órán át keverjük. Ezután az edényt felnyitjuk, és a reagálatlan izobutilént elpárologtatjuk, A folyékony maradékot 150 ml 10 súly/térfogat %-os vizes nátrium-hidroxid oldatba öntjük, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített 50 vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot
7x18 cm méretű szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Színtelen olajként 9,1 g (70%) 3-metoxi-4-metil-benzoe- 55 sav-butu-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 1,6 (s, 9H, C/CH3/3),
2,27 (2, 3H, CH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 7,11 (d, IH),
7,49 (m, 2H).
(b) 8,92 g 3-metoxi-4-metil-benzoesav-terc-butil- __ -észter, 8,57 g N-bróm-szukcinimid, 0,1 g benzoil-peroxid és 150 ml szén-tetraklorid elegyét 1 órán át visszaíolyatás közben forraljuk, miközben az elegyet kvarclámpával megvilágítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szürietet bepároljuk. A maradékot 7x18 cm méretű szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 11,52 g (95%) halványsárga, olajos 3-metoxi-4jbróm-metil)-benzoesav-terc-butil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 1,5 (s, 9H, C/CH3/3), 3,9 s, 3H, 0CH3), 4,5 (s, 2H, CHjBr), 7,15 (d, IH), 7,4 m, 2H).
(c) 3-Metoxi-4-(bróm-metil)-benzoesav-terc-butil-észtert az 1. példa (a) lépésében leírtak szerint 6-nitro-indol-1 -il-metil)-3-metoxi-benzoesav-terc-butil -észtert.
NMR-spektrum vonalai: 0,6 (s, 9H, C/CH3/3), 4,9 (s, 3H, OCH3), 5,4 (s, 2H, NCHj), 6,6 (dd, IH, indol-H3), 6,8 (d, IH, aromás), 6,8 8,8 (m, 5H, aromás),
8,4 (d, IH, indol-H7).
(d) 4-(6-Nitro-indol-l -il-metil)-3-metoxi-benzoesav-terc-butü-észtert az 1. példa (b) pontjában közöltek szerint katalitikusán hidrogénezünk. Kvantitatív hozammal halványbarna, szilárd 4-(6-amino-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzosav-terc-butil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 1,6 (s, 9H, /CH3/3C), 4,1 (széles d, NHj), 5,2 (s, 2H, NCHj).
172. példa
0,25 g 4-(6-heptafluor-butánamido-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-butiI-észtert és 152,3 μΐ trietil-amin 1,0 ml dioxámtal készített oldatához 185 ul trimetil-szilil-triflátot adunk, és az elegyet 48 órán át keverjük. Ezután az elegyhez vizet aduijk. A kivált csapadékot leszűijük és etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 22 mg (10%) halványbama, porszerű 4-(6-heptafluor-butánamido-indol-l -il-metil)-3-metoxi-benzoesavat kapunk; op.: 213-215 °C.
Elemzés a CjjHuNjC^Fj képlet alapján: számított: C: 51,23%, H: 3,07%, N: 5,69%; talált;C: 51,27%, H: 3,24%, N: 5,47%.
173. példa
0,76 g 4-(6-/N-butoxi-karbonil)'8mino-indol-l-il21
-211
194.163
-metil)-3-metoxl-benzoesav-metil-észter 10 ml szénáét rakloriddal készített oldatát 0,25 g N-klór-szukclnímid 9 ml szén-tetrakloriddal készített szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 45 percig visszafolyatás közben 5 forraljuk, majd lehűtjük, és a szukcinimídet kiszűrjük. A szürletet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot 4x20 cm méretű szilikagél oszlopon flash-kromatgrafálással tisztítjuk, eluálószer- 10 ként 25 térfogat % hexánt tartalmazó metilén-kloridot használunk. 0,36 g (44%) fehér, szilárd 4-(6-/butoxí-karbonil/-amino-3-klór-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 0,9 (t, 3H, /CH3/3CH3), e 1,4 (széles m, 4H, CHj/CHj/jCH·,), 3,8 (s, 3H, 15
OCHj), 3,9 (s, 3H, 0CH3), 4,1 (t, 2H, CHj/CHjfi CH3), 5,2 (s, 2H, NCHa), 6,6 (d, IH aromás), 6,75 (dd, IH, indol-H5), 6,8 (s, IH, NH), 7,0 (t, IH, indol-H1), 7,4 (d, IH, aromás), 7,5 (s, IH, aromás),
7,7 (s, IH, indol-H1). nn
174, példa
0,5 g 3-acetil-6-(2-etil-hexánamido)-indol (DD vegyület) 4 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 0,072 g nátrium-hidrid 2 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk, és a reakcióelegyet 1 órán át keveijük. Az elegyhez 0,518 g 4-(bróm-me- 25 til)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és további 1 órán át keveijük. Ezután az elegyet telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk, vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttai extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid ol- 30 dattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, A maradékot 5x20 cm méretű szilikagéloszlopon flash-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát-hexán elegyet használunk. 0,3 g fehér, szilárd 4-[3-acetil-6-(2-etil· --hexánamido)-indol-1 -il-metil ]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 0,9 (t, 6H, 2CH3), 2,1 (t,
IH, COCH), 2,4 (s, 3H, COCH3), 3,8 (s, 3H, OCH3).
3,9 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCHJ, 6,8 (d, IH, aromás), 6,9 (dd, IH, indol-H5), 7,3 (s, IH, NH), 4q 7,48 (dd, IH, aromás), 7,5 (s, lH, indol-H1), 7,6 (s,
IH, aromás), 8,2 (d, IH, indol-H4), 8,3 (s, IH, indol-H7).
A kiindulási anyagként felhasznált DDU vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
1,48 g 0 °C-os Ν,Ν-dimetil-acetamidhoz lassú ü- 45 temben 1,9 g foszfor-oxi-kloridot adunk, Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 1,0 g 6-(2-etil-hexánamido)-indol 2 ml N,N-dímetil-acetamiddal készített oldatát adjuk hozzá. 15 perc elteltével a reakcióelegyet 20 súly/térfogat %-os vizes nát50
21, táblázat rium-hidroxid oldattal pH=14 értékre lúgosítjuk, rövid ideig visszafolyatás közben forraljuk, maja lehűtjük és etil-acetáttai extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,93 g (80%) narancsvörös, porszerű 3-acetíl-6-(2-etil-hexánamido)-indolt (DD vegyület) kapunk.
NRM-spektrum vonalai: 2,5 (s, 3H, COCH3), 7,7 (d, IH, indol-H1), 9,8 (széles s, IH, NH).
175, példa
A 174. példában leírtak szerint járunk el, azonban 6-(2-etil-haxánamido)-3-metíl-indoIból (EE vegyület) és 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A fehér, szilárd 4-(6-/2-etil-hexánamido/-3 -metil-indol-1 -il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert 42%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai: 0,9 (t, 6H, 2CH3), 2,3 (d, 3H, indol-CH3), 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,2 (s, 2H, NCHj), 6,6 (d, IH, m-0CH3),
6,8 (dd, IH, indol-H5), 7,2 (s, IH, NH), 8,0 (d, IH, indol-H7).
A kiindulási anyagként felhasznált EE vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(a) A 176. példában a DD” vegyület előállításánál leírtak szerint járunk el, azonban Ν,Ν-dimetil-acetamid helyett dimetil-formamidot használunk. A fehér, szilárd 6-(2-etil-hexán-amido)-3-formil-indolt 71%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai: 8,7 (d, IH, indol-H1), ll,0(s, 1H.COH), 11,7 (széles s, IH, NH).
(b) 0,9 g 6-(2-etil-hexánamido)-3-formil-indol frissen desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához lassú ütemben 0,239 g lítium-alumínium-hidridet adunk. Az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűljük, és az elegybe a gázfejlődés megszűnéséig 10 súly/térfogat %-os vizes nátrium-szulfát oldatot csepegtetünk. A kivált fehér, szemcsés csapadékot kiszűrjük, a szürletet magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 6x20 cm méretű szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk eluálószerként 25 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,51 g(60%) fehér, porszerű 6-(2-etil-hexánamido)-3-metil-indolt (EE' vegyület) kapunk. NMR-spektrum jellemző vonala: 2,3 (s, 3H, indol-CH3).
176. példa
A 34. példában leírt eljárással, a megfelelő metil-észter hidrolízisével állítjuk elő a 237-238 °C-on olvadó 4-[6-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-indol-1 -il-metil]-3-metoxi-benzoesavat. A fehér, szilárd anyagot 55%-os hozammal kapjuk.
177-179. példa
A 9. példában leírt eljárással állítjuk elő a 21. táblázatban felsorolt (1) általános képletű észtereket a megfelelő R.COOH általános képletű karbonsavakból.
A példa Rfi Hozam, % NMR-spektrum vonalai száma
177. ciklohexil-metií- 57 2,2 (d, 2H, CHjCO), 7.2 (széless, ΙΗ,ΝΗ)
178, 1-fenll-propil- 62 0,91 (t,3H,CH3CHj), 3,4
(t, 1H,CHCH2), 7,1 (széles
179. l-fenil-propil- 71 s, IH, NH), 7,4 (s, 5H,Ph)
*R(-)-2-fenil-vajsavból kiindulva ^SOj^-fenil-vajsavból kiindulva
-221
194.163
180- 1$1. példa
Λ T73.pé Idában ismertetett klórozási eljárással állítjuk elő fc következő vegyületeket:
4l6-(N-Ciklopentil-oxi-karbonil-amino)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből 21%-os hozammal 4-[3-klór-6-(ciklopentil-oxi-karbonll)-amíno-indol-1 -il-metil J-3-metoxi-benzoesav-metll-észtert állítunk e|ő. A szilárd termék NMR-spektrumának jellemző vonalai: 1,7-1,8 (széles m, 8H, /CH2/4), 3,88 (s, 3H, OCHj), 3,94 (s, 3H, OCH3), 6,6 (széles s, IH, NH), 7,0(s, IH, indol-HJ).
4-(6-(2-Ciklopentil-acetamído)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből kiindulva 75%-oi hozammal 4-[3-klór-6-(cíklopentil-acetamido)-indol-l-U-metilj-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert állítunk e, elő. A szilárd termék NMR-spektrumának jellemző vonalai: 2,3 (széles s, 3H, CHCH2), 3,88 (s, 3H,
OCHj), 3,93 (s, 3H, OCH3), 7,0 (a, IH, indol-H2), 7,2(széless, ΙΗ,ΝΗ).
182-184. példa
A 90, példában leírt eljárással állítjuk elő a meg10 felelő alkoholokból a 22. táblázatban felsorolt (11) általános képletű észtereket.
22, táblázat
A példa szama Re Hozam, % NMR-spektrum vonalai
182. izopropil- 71 1,9 (d, 6H, CH/CH3/a), 3,87 * 3,94 (2s, 2x3H, OCH3), 4,8-5,2 (m, lH,CH/CH3/2)
183. tetrahidrofur-3-il- 68 1,9-2,3 (m, 2H, CH2CH), 3,7-4,1 (m, 4H,CH2OCH2), 5,2-5,4 (m, IH, CHO)
184. l-ciklohexen-4-il- 56 1,5-2,5 (m,6H,CH2CH/CHa/2), 4,9-5,2 (m, IH, CHO), 5,2-5,7 (m, 2H, CH=CH)
185, Példa
0,9í g 4-{6-amino-indoI-l-il-metiI)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter, 0,57 g l<3-dimetil-amino-propil)- 30 -3-etil-karbodiimid-hidroklorid, 0,37 g 4-(dimetil-amino)-piridín, 0,61 g 2-ciklo-pentil-2-fenil-ecetsav és 15 ml metilén-klorid elegyét 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal, vízzel 20 súly/térfogat %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot mag- 35 nézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároliuk. 0,96 g (66%) halványbama, szilárd 4-[6-(2-ciklopentil-2-fenil-acetamido)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 0,9-1,8 (széles m, 8H, /CH2/4), 2,6 (m, IH, CHCHCO), 3,87 (s, 3H, OCH3),
3,9 (s, 3H, OCH3), 5,2 (s, 2H, NCH2), 6,5 (d, IH, indol-H3), 6,6 (d, IH, in-MeO-CsH3), 6,8 (dd, IH, indol-H5), 7,1 (d, IH, indol-H3), 8,0 (széles s, IH, indol-H1).
186-190. példa
A 185, példában leírt eljárással állítjuk elő a 23. táblázatban felsorolt (1) általános képletű észtereket a megfelelő Re-COOH áltlalános képletű karbonsavakból.
23. táblázat
A példa Rg Hozam, % NMR-spektrum vonalai száma
186. 1-ciklohexil- -propil- 40
187. 1 -metil- 1-fenll-etil- 59
188. 1-fenil-ciklo- -pentil- 30
189. a-metoxi-benzil- 46
190. 1-ciklopentil- -butil- 34
0,74-1,3 (széles m, 5H, CH2CH3),
1.4- 2,0 (széles m, 12H)
1,65 (s, 6H, C/CH3/2)
1.5- 2,8 (széles m, 9H, /CH2/4-CH),
6,69 (széless, ΙΗ,ΝΗ)
3,4 (s, 3H, OCH3j,4,7(s, IH, CHOCH3), 8,6 (széles s, IH, NH) 0,9 (t, 3H, CH2CH3), 1,0-2,1 (széles m, 14H, /CHj/4CH-CH-/CH2/2), 7,1 (széless, ΙΗ,ΝΗ)
-231
194.163
I?1 .példa
A T74. példában leírtak szerint járunk el, azonban
3- acetil-6-fN-(ciklopenttl-oxi-karbonil)-amino]-índolból és 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-me»il-észterből indulunk ki, és nátrium-hidrid helyett kálium-karbonátot használunk. Törtfehér, szilárd anyagként
4- (3-acetil-6-(N-ciklopentil-oxi-karbonil-amino)-Índol-l-íl-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 78%-os hozammal.
NMR-spektrum vonalai: 1,5-2,0 (széles m, 8H, /CH,/4), 2,5 (s, 3H, C0CH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s, 3H, OCHj), 5,2 (m, IH, CHO).
A kiindulási indol-vegyületet a 174. példában a DD vegyület előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azonban 6-[N-(ciklopentil-oxi-karbonil)-aniinol-indolból indulunk ki. A barna porszerű anyagot 31%os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai: 1,5-2,0 (széles m, 8H, /CHj/4), 2,5 (s, 3H, COCH3), 5,2 (m, IH, CHO),
7.3 (d, IH, indol-H2).
A 6-[N-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino]-indolt a 22. példában leírt módon, 6-amino-indol és klórhangyasav-ciklopentil-észter reakciójával állítjuk elő. A fehér, szilárd anyagot 44%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai: 1,5-2,0 (széles m, 8H, /CHj/4), 5,1-5,4 (m, IH, CHO), 6,4 (m, IH, indol-H3), 6,5 (széles s, IH, NH), 7,1 (m, IH, indol-H2).
192. példa
A 185. példában leírt eljárással, azonban 4-(6-amino-indolin-1 -il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből és 2-ciklopentil-ecetsavból kiindulva állítjuk elő a 4-[6(2-ciklopentil-acetamido)-indolin-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert. A törtfehér, szilárd anyagot 26%-os hozammal kapjuk.
NRM-spektrum vonalai: 2,3 (széles s, 3H, CHCHj), 3,0 (t, 2H, indolin-H3), 3,4 (t, 2H, indolin-H2).
193, példa
0,095 g nátrium-hidrid 2 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 0,5 g
5- (N-pentil-karbamoil)-indol (FF vegyület) 7 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. 1 óra elteltével az elegyhez 0,68 g 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A keverést még 24 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk. A kapott elegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 6x20 cm méretű szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként 30 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,51 g (57%) törtfehér, szilárd 3-metoxi-4-[ 5 -(N-pen til-karbamoil)-indol-1 -il-me t il ]-be nzoesav-metil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 0,9 (t, 3H, /CH2/4CH3), 1,2-1,8 (széles m, 6H, CH3/CH2 /3), 3,3-3,6 (m, 2H, /CH2/3CH2), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,9 (s, 3H, 0CH3),
5.4 (s, 2H, NCHj).
A kiindulási anyagként felhasznált FF vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
0,5 g indol-5-karbonsav és 0,54 g 1 ,l'-karbonil-diimidazol 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 0,3 g pentil-amin 2 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk, és forralást még 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, egymás után 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 0,51 g (71%) törtfehér, szilárd 5-(N-pentil-karbamoil)-indolt kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 0,9 (t, 3H, CH3/CH2/4), 1,2-1,9 (széles m, 8H, CH3 CH2/4), 6,2 (széles, s, IH, indol-H1), 6,6 (m, IH, indol-H3), 8,6 (széles s, ΙΗ,ΝΗ).
A 174. példában leírt eljárással, azonban 3-butiril-6-ciklopentil-acetamido-indolból kiindulva 4-(3-butlril-6-ciklopentil-acetamido-indol-l-il-metíl)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert állítunk elő. A fehér, szilárd anyagot 77%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai: 0,94 (t, 3H, CH2CH3), 2,26(széles s, 3H, CHCHj), 2,79 (t, 2H, COCH2), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 5,42 (s, 2H, NCHj), 6,89 (d, IH, m-CH3O-C6H2), 7,24 (dd, IH, indol-H5), 9,81 (s, ΙΗ,ΝΗ).
195, példa
1,54 gT[ó-(2-etil-hexánamido)-3-formil-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észter és 2,24 g (trifenil-foszforanil-idén)-exetsav-metil-észter 30 ml dioxánnal készített oldatát 2 napig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 6x20 cm méretű szilikagél oszlopon flash-kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 20 térfogat % hexánt tartalmazó etil-acetátot használunk. 1,69 g (99%) fehér, szilárd 4-[3-(2-metoxi-karbonil-etilidenil)-6-(2-etil-hexán-amido)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 0,96 (t, 6H, CH2/CH3/2), 1,54 (s, 9H, C/CH3/3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 2,89 (s, 2H, NCHj), 6,35 (d, IH, CH=CH), 7,83 (d, IH, CH=CH).
A kiindulási indol-vegyületet a 174. példában leírt eljárással, azonban 6(2-etil-hexánamido)-3-formil-indolból és 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észterből kiindulva állítjuk elő. A fehér, szilárd anyagot 77%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai: 0,96 (t, 6H, CH2/CH3/2), 1,57 (s, 9H, C/CH3/3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 5,34 (s, 2H, NCH2), 9,92 (s, IH, COH).
196. példa
0,075 g 4-[3-(2metoxi-karbonil-vinil)-6-(2-etiI-hexán-amido)-indil-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav 5 ml metanollal készített szuszpenziójához 25 pl 6 N vizes kálium-hidroxid oldatot adunk. A kapott elegyet 0,02 g 10 súly %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 3,45 bár nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet 10 súly/térfogat %-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 15,6 mg (21%) fehér, szilárd 4-[3-(2-metoxi-karbonil-etü)-5-(2-etil-hexánamido)-indil-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesavat kapunk; op.: 189-190 °C.
Elemzés a C29H3íN206.H20 képlet alapján: számított: C: 66,14%, H: 7,27%, N: 5,31%; talált: C:65,92%, H: 7,05%, N:4,93%.
197 példa
A 185 példában leírtak szerint járunk el, azonban 4-(6-amino-5-bróm-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből (GG vegyület) és ciklopentil-ecetsavból indulunk ki. A törtfehér, szilárd 4-(5-bróm-6-ciklopentil-acetamido-indil-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert 60%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai: 1,6 (széles m, 8H, /CH2/4)
-241
194.163
3,8 (s, 311, OCHj), 3,9 (s, 3H, OCHj), 5,3 (s, 2H, NCHj), 6,4 (dd, IH, indol-HJ), 7,1 (d, IH, indol-H2), 7,7 (széles, IH, NH), 7,8 (s, IH, indol-H4), 8,5 (széles, s, IH, indol-H7).
A kiindulási anyagként felhasznált GG vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(a) 1,21 g 5-bróm-6-nitro-indolin és 1,35 g kloranil 30 ml xilollal készített oldatát 4,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A sötét elegyet szűrjük, a szűrletet 10 térfogat %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal kétszer, majd vízzel, végül vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, A maradékot 6x18 cm méretű szlikagél oszlopon flash-kromatogafálással tisztítjuk, eluálószerként 20 térfogat % hexánt tartalmazó metilén-kloridot használunk. 0,68 g (57%) sárga, szilárd 5-bróm-6-nitro-indolt kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 6,6 (széles m, IH, H3),
7.5 (dd, IH, H2), 7,9 (s, IH, H4), 8,1 (dd, IH, H7),
8.6 (széles, ΙΗ,ΝΗ).
(b) Az 1. példa (a) lépésében leírt módon 5-bróm-6-nitro-indolt 4-(bróm-metil)-3-inetoxi-benzoesav-metil-észterrel reagáltatunk. Áz élénksárga, szilárd
4- (5-bróin-6-nitro-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert (HIJ vegyület 65%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai: 3,89 (s, 3H, OCHj), 3,94 (s, 3H, OCHj), 5,35 (s, 2H, NCH,), 6,53 (dd, IH, indol-H3), 7,38 (d, IH, indol-H*), 7,89 (s, IH, indol-H4), 8,03 (széles s, IH, indol-H'), (c) 0,66 g HH vegyület 100 ml 10 térfogat %-os ecetsavas etil-acetát oldattal készített elegyét 0,10 g 5 súly %-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, 2,76 bár hidrogénnyomáson 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön kiszűrjük. A szűrletet egymás után 10 N vizes nátrium-hidroxid oldattal, vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. 0,61 g olajos 4-(6-amino-5-bróm-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert (GG vegyület) kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 6fii (d, IH, indol-H3), 6,59 (s, IH, indol-H7), 6,93 (d, IH, indol-H2), 7,69 (s, IH, indol-H4).
198, példa
A 193. példában leírtak szerint járunk el, azonban
5- N-(2-metil-propil)-karbainoil-indolból indulunk ki. A fehér, szilárd 4-[5-N-(2-metil-propil)-karbamoil-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert 4%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai: 1,00 (d, 6H, /CH3/jCH), 331 (t, 2H, CHCHj), 3,88 (s, 3H, OCHj), 3,94 (s, 3H, OCHj), 5,36 (s, 2H, NCHj), 5,14 (széles s, IH, NH).
A kiindulási anyagként felhasznált karbamoil-indol-vegyületet a 193. példában a kiindulási anyag előállítására ismertetett eljárással állítjuk elő, azonban pentil-amin helyett izobutil-amint használunk. A fehér, habszerű terméket 78%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai: 0,95 (s, 3H, CHjCH), 1,03 (s, 3H, CHjCH) 3,32 (t, 2H, CHCH2 , 6,23 (széles s, IH, NH), 6,57 (m, IH, indol-H3), 8,07 (széles s, IH, indol-H4), 8,73 (széles s, IH, NH).
199, példa
A Ϊ93. példában leírtak szerint járunk el, de 6-N-(ciklopentil-metil)-karbamoil-indolból (ΐΓ vegyület) indulunk ki. A törtfehér, szilárd 3-metoxi-4-(6-N-(ciklopentll-metil)-karbamoil-indol-l-il-metil]-benzoesav-metilésztert 37%-os hozammal kapjuk,
NMR-spektrum vonalai: 1,41-1,79 (m, 8H, /CH,/„), 3,39 (t, 2H, CHjNH), 3,88 (s, 3H, OCHj), 3,92 (s, 3H, OCHj), 4,24 (s, 2H, NCHj), 6,17 (t, IH, CHjNH), 6,62 (d, IH, indol-H3), 6,72 (d, IH, m-CHjO-CjHj),7,91 (s, IH,indol-H7).
A kiindulási anyagként felhasznált II vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(a) 4,46 g 4-metil-3-nitro-benzoesav-metil-észter 23 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 8,18 g NJ4-dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk, és az elegyet 2 órán át 130 °C-on tartjuk. A dimetil-formamidot lepároljuk, és a maradékot éténél eldörzsoljük. 5,58 g (98%) vörös, porszerű 4-(2E-N,N-dimetil-amino-vinil)-3-nitro-benzoesav-metil-észtert (JJ vegyület) kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 2,98 (s, 6H, N/CHj/j), 5,90 (d, IH, CHN), 7,14 (d, IH, CH-CHN), 7,45 (d, IH, fenil-H5), 7,90 (dd, IH, fenil-H6), 8,47 (d, IH, fenil-H2).
(b) 5,58 g JJ vegyület 100 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát 1,1 g 10 súly %-os palládium/ csontszén katalizátor jelenlétében, 3,45 bár nyomáson 35 percig hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal, vízzel, majd vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk, 3,32 g (85%) fehér, szilárd indol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 3,92 (s, 3H, OCHj), 6,57 (m, IH, indol-H3), 7,32 (t, IH, indol-H2), 7,10 (d, IH, indol-H4) 7,87 (dd, IH, indol-Hs), 8,16 (széles s, IH, indol-H7).
(c) 3,32 g indol-6-karbonsav-metil-észter 48 ml tetrahidrofuránnal és 48 ml metanollal készített oldatához 4,78 g lítium-hidroxid-monohidrát 19 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet 2 órán át 50 °C-on keveijük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és a kapott lúgos oldatot sósavoldattal lassú ütemben megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, 2,8 g (92%) barna, porszerű indol-5-karbonsavat kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 6,51 (m, IH, indol-H3), 8,04 (m, IH, indol-H7), 11,43 (széles s, IH, NH), 12,42 (széless, 1H.OH).
(d) índol-6-karbonsavat a 193. példában a ”GG vegyület előállításánál ismertetett módon 1-ciklopentil-metil-aminnal reagáltatunk. A halványsárga, porszerű 6-N-(ciklopentii-metil)-karbamoil-indolt (Ή vegyület) 42%-os hozammal kapjuk,
NMR-spektrum vonalai: 3,19 (d, 2H, CHjNH), 6,46 (d, IH, indol-H3), 7,91 (d, IH, indol-H7), 8,29 (t, IH, CHjNH).
200. példa
A 99. példában leírtak szerint járunk el, de alkilezőszerként 7-(bróm-metil) -benzo[b]furán-4-karbonsav-metil-észtert (KK vegyület) használunk. A 164-167 °C-on olvadó szilárd 7-f6-(2-etil-hexánamldo)-indol-l-il-metil)benzo[b]furán-4-karbonsav-metil-észtert 23%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai (250 MHz, DMSO-de): 0,84 (2t, 6H, 2xCH3), 1,0-1,6 (m, 8H), 2,25 (m, IH, CHCO), 3,89 (s, Í3H, OCHj), 5,75 (s 2H NCHj).
A kiindulási anyagként felhasznált ' KK vegyületet a követkzőképpen állítjuk elő:
(a) 3,46 g kálium-karbonát, 3,32 g 3-hidroxi-4-metil-benzoesav-metil-észter, 2,16 ml ílil-bromid és 80 ml aceton elegyét 6 órán át visszafolyatás közben
-251
194.163 forraljuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrőleSényf acetonnal mossuk. A szürletet és a mosófolyaékot egyesítjük és bepároljuk. 3,85 g (93%) átlátszó, olajos 3-allil-oxi-4-metll-benzoesav-metil-észtert ka- 5 púnk.
NMR-spektrum vonalai: 2,3 (s, 3H, C-CH3), 3,9 (s, 3H, O-CH3), 4,6 (m, 2H, O-CHj).
(b) 1,2 g, az (a) lépés szerint kapott allil-oxi-vegytiletet 5 órán át nitrogén atmoszférában 200 °C-on tartunk. A terméket lehűtjük, és 5 cm átmérőjű szilika- 10 gél oszlopon flash-kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 92:8 térfogatarányú hexán-etil-acetát elegyet használunk. 0,79 g (66%) fehér, szilárd 2-allil•3-hidroxi-4-metll-benzoesav-metil-észtert kapunk; op.: 53 56 °C. A termék NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek. 0 (c) 0,78 g, a (b) lépés szerint kapott allil-vegyületet 25 ml metanolban oldunk, és az oldatba -78°C-on 10 percig ózon tartalmú oxigéngázt vezetünk. Ezután a reakcióelegyen 2 percig nitrogént vezetünk keresztül, majd az elegyhez 1,5 ml dimetil-szulfidot adunk, 20 és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 3 óra elteltével az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot 4 cm átmérőjű szilikagél oszlopon flash-kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 4060 térfogatarányú etil-acetát-hexán elegyet használunk. 0,33 g (42%) fehér, szilárd 2-hidroxi-7-metil-2,3-dihidro- 25 -benzojbjfurán-4-karbonsav-metil-észtert kapunk; op.: 112-115 °C. A termék NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek.
(d) 0,5 g, a (c) lépés szerint kapott vegyület 10 ml toluollal készített oldatához 3 mg p-toluols/ulfonsavat adunk, és az elegyet 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, éterrel hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. 0,43 g (94%) színtelen, olajos 7-metil-benzo[b]furán-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 2,58 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, 0CH3), 7,10 (d, J=7,7 Hz, IH, H4), 7,35 (d, J=2,l Hz, H3), 7,90 (d, J=7,7 Hz, IH, H’).
(e) 0,42 g, a (d)lépés szerint kapott észter, 0,409 g N-bróm-szukcinimid,5 mg benzoil-peroxid és 20 ml szén-tetraklorid elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás között forraljuk (az elegyet infralámpával melegítjük). A reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot 4 cm átmérőjű szilikagél oszlopon flash-kromatografálással tisztítjulc.Juálószerként 2,5 97,5 térfogatarányú éter-hexán elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot hexánból -20 °Con átkristályosítjuk. 0,27 g (47%) halványsárga, szilárd 7-(bróm-metil)-benzo[blfurán-4-karbonsav-metil-észtert kapunk; op.: 73-80 °C. A termék NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek.
201-206. példa
A 99. példában leírt eljárással állítjuk elő a 24, táblázatban felsorolt, R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (12) általános képletű észtereket a megfelelő R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (13) általános képletű bróinmetil-vegyületekből.
A példa Rd G2 (és a Q csoport Hozam, Op. C°
száma helyzete) %
201. 2-OCH3 vegyértékkötés (3) 37 107-110
202. 4-OCH3 vegyértékkötés (3) 45 144-145
203. 3-OCH3 vegyértékkötés Í3) 23 ☆
204. 2-C1 vegyértékkötés (4) 38
205. 2,6-(OCH3)i vegyértékkötés (4) 65 185-186
206. 2-CH3 vegyértékkötés (4) 55 169-171
^NMR-spektrum vonalai: 5,2 (s, 2H,CH2N), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 2,0 (m, IH, CHCO).
’Wtfílemzés a ClsH3»ClNjO3 képlet alapján:
számított:C: 68,09%, H: 6,63%, N: 6,35%;
talált: C: 67,85%, H: 6,94%, N: 5,62%.
Az R* helyén metilcsoportot tartalmazó (13) általános képletű kiindulási anyagokat az 1. példa (c) 50 és (d) pontjában leírt eljárással állítjuk elő:
(a) 2-Metoxí-3-metiI-benzoesav-metiI-észter (a megfelelő sav észterezésével 87%-os hozammal kapott, olajos anyag) brómozásával 72%-os hozammal kapjuk a 3-(bróm-metil)-2-metoxi-benzosav-metil-észtert, amit a 201. példában használunk fel. Az oldajos a- 55 nyag NMR-spektrumának jellemző sávja: 3,9 (s, 3H,
OCHj), 4,0 (s, 3H, 0CH3), 4,6 (2, 2H, CHjBr), 7,07-7,8 (m, 3H).
(b) 2-Metoxi-5-meti!-benzoesav-metil-észter (a megfelelő sav észterezésével kapott olajos anyag) gn brómozásával 47%-os hozammal kapjuk a 78-79 *Con olvadó, fehér, szilárd (5-bróm-metn)-2-metoxl-benzoesav-metil-észtert, amit a 202, példában használunk fel.
(c) 2-Metoxi-4-metil-benzoesav-metil-észtei(a megfelelő sav észterezésével kapott olajos anyag) brómozásával olajos termékként 4<bróm-metil)-2-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk, amit a 203. példában használunk fel.
(d) 3-Klór-4-metil-benzoesav-metil-észter brómozásával olajos anyagként 4-(bróm-metil)-3-klór-benzoesav-metil-észtert kapunk, amit a 204. példában használunk fel.
(e) A 205. példában kiindulási anyagként felhasznált 4-(bróm-metil)-3,5-dimetoxi-benzoesav-metil-ész26
-261
194.163 tér a 200. példa (e) lépésében leírt eljárással, 3,5-dlmetoxt-5-metil-benzoesav-metil-ész.ter N-bróm-szukcinimides brómozásával állítjuk elő. Hozam: 85%, op.: 117 118 °C (éter és Detroíéter /fp.: 40—60 °C/elegyéből átkristályosítva). A 3,5-diinetoxi-5-metil-benzoesav-mctil-észtert 3,5-dihidroxi-4-metil-benzoesav, dimetil-szulfát és kálium-karbonát acetonos oldatával 16 órás forralásával állítjuk elő; hozam: 71%, op.: 98 99 °C.
(f) A 206 példában kiindulási anyagként felhasznált 4{bróm-metil)-3-metil-benzoesav-metil-észtert a következőképpen állítjuk elő:
722 mg 4-(hidroxi-metil)-3-metil-benzoesav-metil-észter és 1,72 g szén-tetrabromid 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0°C-on, részletekben, 35 perc alatt 1,36 g trifenil-foszfint adunk. 40 perc elteltével az elegyhez keverés közben újabb 118 ing trifenil-foszfint adunk. További 30 perc elteltével a reakcióelegyet szilikagélre öntjük, és az oldószert elpároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlop tetejére visszük fel, és az oszlopot 60:40 térfogatarányú metilén-klorid-hexán eleggyel eluáljuk. Olajos anyagként 0,914 g (94%) 4-(bróm-metil)-3-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai: 2,45 (2, 3H, CH3), 3,90 (s, 3H, OCHJ, 4,50 (s, 2H, CHjBr).
207-208. példa
A 23. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő (1) általános képletű észtereket:
6-Bróm-4(E)-hexénkarbonsav-etil-észter és 6-(2-etil-hexánamido)-indol reakciójával 40%-os hozammal 6-[2-etil-hexánamid)-indol-l-il]-4(E)-hexénkarbonsav-etil-észtert (207. példa) állítunk elő. A fehér szilárd anyag 65-66 °C-on olvad-(szilikagélen flash-kromatografálással végzett tisztítás után; eluálószer:
1:20 tárfogatarányúetil-acetát-toluol elegy). 4-J-Bróm-etil-benzoesav-metil-észter és 6-(2ciklopentil-acetamido)-indol reakciójával 30%-os hozammal 4-[ l-(2-/2-ciklopentil-acetamid/-indol-1 -il)-etil]-bénzoesav-metil-éKtert *(208. példa) állítunk elő. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: 1,88 (d, 3H,
CHJ. 3,81 (s, 3H, OCHJ, 5,75 (q, IH, CH).
A 4-(l-bróm-etil)-benzoesav-metil-észtert a következőképpen állítjuk elő:
(a) 3,6 g 4-acetiI-benzoesav-metil-észter (a megfelelő sav észterezésével kapott, 90-92 ’C-on olvadó anyag) és 1,4 g nátrium-ciano-bórhidrid metanollal készített szuszpenziójához egy kristály metilnaranca indikátort adunk, majd a szuszpenzióba 2 mólos metanolos hidrogén-klorid oldatot adagolunk úgy, hogy a vörös szín állandósuljon. 4 óra elteltével az elegyhez újabb 173 mg nátrium-ciano-bórhidridet adunk, és az elegybe a vörös szín állandósulásáig ismét 2 mólos metanolos hidrogén-klorid oldatot adagolunk.
' 5 újabb 1 óra elteltével az oldószert lepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot éterrel extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljük, A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3 97 térfogatarányú éter-kloroform elegyet használunk.
2,9 g (80%) sárga, olajos 4-(l-hidroxi-etil)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 1,50 (d, 3H, CH3), 3,91 (s, 3H, OCH J, 4,94 (q, 1H.CH0H).
(b) 1,47 g 4-(l-hidroxi-etil)-benzoesav-metil-észter és 3,61 g szén-tetrabromid 25 ml metilén-kloriddal készített oldatához 2,70 g trifenil-foszfint adunk. 1 óra elteltével az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuK. Eluálószerként metilén-kloridot tartalmazó hexánt használunk. 1,52 g (67%) olajos 4-(l-bróm-etil)-benzoesav-metil-észtert
3C kapunk.
NMR-spektrum vonalai: 2,04 (d, 3H, CHJ, 3,91 (s,3H, OCHJ, 5,10 (q.lH.CHBr).
209-238. példa
A 34. példában leírt eljárással állítjuk elő a 25. táb__ lázatban felsorolt (5) általános képletű karbonsavakát a megfelelő metil-észterek hidrolízisével.
25.táblázat
A példa száma Re Op,C° Hozam, %
209. ciklohexil-metil- 252-253 67
210. 1-ciklohexil-prppil- 277-278 66
211. 1-fenil-propil- 230-231 17
212. 1-fenil-propil-** 230-231 30
213. 1-metil-1-fenil-e til- 209-210 12
214. 1-fenil-ciklopentil- 145-147 54
215. a-metoxi-benzil- 193-195 98
216. a-ciklopentil-benzil- 236-237 (bomlás) 39
217. 1-ciklopentil-butil- 268-269 63
*R-(-)-2-fenil-vajsavból kiindulva < :rS-(+)-2-fenil-vajsavból kiindulva
Hasonlóan állítjuk elő a 26. táblázatban felsorolt, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (15) általános képletű karbonsavakat a megfelelő metil-észterek hidrolízisével.
-271
194.163
26. táblázat
A példa száma Re-X- Ra Rc Op.C° Hozam %
218. izopropoxi- H H 235-236* 58
219. tetrahidrofurán-3-il-oxi- H H 214-215 36
220. 1 -ciklohexen-4-il-oxi- H H 236-237. 43
221. ciklopentil-oxl- Cl H 234-235* 12
222. ciklopentil-metil- H Br 237-238 63
223. ciklopentil-oxi- COCHj H 262-263 36
224. ciklopentil-metil- Cl H 263-264 (boml.) 67
225. ciklopentil-metil- COC3H7 H 237-238 69
^Részleges hidrát
Hasonlóan állítjuk elő a 27. táblázatban felsorolt (12) általános képietű, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó karbonsavakat a megfelelő metil-észterek hidrolízisével.
27. táblázat
A példa szama Rd G2 (és helyzete a Q csoporton) Op.C’ Hozam %
226. 2-OCH3 vegyértékkötés f 3) 200-201 64
227. 4-OCH3 vegyértékkötés (3) 171-174 69
228. 3-OCH3 vegyértékkötés (4) 189-190 69
229. 2-Cl- vegyértékkötés (4) 222-232 (boml.) 45
230. 2,6-(OCH3)2 vegyértékkötés (4) 274-275 (boml.) 83
231. 2-CH3 vegyértékkötés (4) 239-240 91
Hasonlóan állítjuk elő a következő (1) általános képietű karbonsavakat a megfelelő metil-észterek (illetve a 238. példa esetén az etil-észter) hidrolízisével.
4-(6-( 2-ciklopentil-ace tamido)-indolin-l-il-metil]-3-metoxl-benzosav (232. példa), hozam: 14%, op.: 212-213’C.
4-{5-(N-izobutil)-karbamoil-indol-l-il-metil ]-3-metoxi-benzoesav (233. példa), hozam: 52%; op.: 157-158 ’C (hemihidrát),
4-[6(N-cikíopentil-metil)-karbamoil-indol-l-il-metill-3-metoxi-benzoesav (234. példa), hozam: 50%, op.: 245-246 °C,
4-[5-(N-pentip-karbamoil-indol-1 -il-metil ]-3-metoxi-benzoesav (235, példa), hozam: 86%, op.: 142-143°C,
4-f 1 (6-/2-ciklopentll-acetamido/-indol-l-il)-etil]-benzoesav (236. példa), hozam: 56%, op.: 216-217,5 ’C,
7-[6(2-etll-hexánamido)-indol-l-il-metil]-benzo[b] furán-4-karbonsav (237. példa), hozam: 60%, op.: 249-251 ’C, és
6-[6-(2-etil-hexánamldo)-indol-1 -il} 4(E)-hexénkar» bonsav (238. példa), hozam: 89%, op.: 113—114 “C.
239, példa
A 90. példában leírtak szerint járunk el, azonban ciklopentán-tiolból és 4(6-amino-indoM-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észterből indulunk ki. Fehér, habszerű anyagként 4-(6-(ciklopentil-tio-kar. _ bonil)-amino-indol-1 -il-metilj-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észtert kapunk 38%-os hozammal.
NMR-spektrum vonalai 1,5 (s, 9H, C/CH3/3), 1,6 (m, 6H, /CHj/j), 2,0 (m, 2H, -CH2), 3,6 (széles, IH, CHS), 3,9 (s,3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCH2),6,4(d, IH, indol-H5), 6,6 (d, IH, aromás), 7,0 (d, IH, aromás) 7,3-7,4 (m, 4H, aromás), 7,6 (széles s, IH, indol-H7), 10,0(széles s, IH, NH).
240-241, példa
A 172. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő (I) általános képietű karbonsavakat a megfelelő terc-butil-észterekből:
4-(6-( ciklopentil-tio-karbonilj-amino-indol-l-il-metil}3-metoxi-benzoesav (240. példa), hozam: 68%, op.: 228-230’C (bomlás), és
4-(3-( 2-metoxi-karbonil-vinil)-6(2-etil-hexánamido)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav (241. példa), c_ hozam: 54%, op.: 242-243’C.
öö 242-243, példa
A 67. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő (I) általános képietű tetrazol-származékokat: l(6-Ciano-hexil)-6-(2-fenil-butánamido)-indolból (6-/2-fenil-butánamido/-indol és 7 bröm-heptanitril gn reakciójával a 23. példa szerint előállított anyag, op.:
105-106 ’C) 6(2-fenil-butánamido>l-[6-(l(H)-tetra28
-281
194.163 zol-5-ll)-hexíl)-indolt állítunk elő, hozam: 45%, op.: 163,5 - 165 °C (242. példa).
l-(6-Ciano-hexil)-6-(2-. etil -hexánamido)-indolból (6-/2-etil-hexánaniido/-indol és 7 bróm-heptanitril reakciójával a 23. példában leírt eljárással kapott termék, op.: 98-99 ’C) 6(2-etil-hexánamido)-l-[6(l(H)-tetrazol-5-il)-hexil]-indolt (243, példa) állítunk elő, hozam: 58%, op.: 149-150 °C.
244- 248.példa
Á l 57. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő (I) általános képletű tetrazol-származékokat:
6-Amino-1-(6-(1 (H)-tetrazoI-5-il)-hexil 1-indóiból és S -(-)-«-metil-benzil-izoclanátból 6-[N'( 1 -fenil-e til)ureido]-l-[6(l(H)-tetrazol-5-il)-hexil]-indolt (244. példa) állítunk elő, hozam: 20%, op,: 114—116 °C (vizes acetonitrilből átkristályositva).
6-Amino-1 -[6-( 1 (H)-tetrazol-5-il)-hexil]-indóiból és R(+)xx-metil-benzil-izocianátbóI 6(N'-/1 -fenil-e til/-ureidoj-l-ÉÍKH^tetrazol-S-ilj-hexilj-indolt (245. példa) állítunk elő, hozam: 10%, op.: 114—116 °C (vizes acetonitrilből átkristályositva).
6-Amino-l-[8(l(H)-tetrazol-5-il)-oktil]-indolból (6-nitro-indol és 8-bróm-oktanitril reakciójával, majd a kapott termék katalitikus redukciójával, a 157. példában a V vegyület előállítására leírt módszerrel kapott anyag) és ciklopentil-klór-hangyasavból 6(N-ciklopentil-oxi-karbinil-amino)-l-{8(l(H)-tetrazol-5-il)-oktil]-indolt (246. példa) állítunk elő, hozam: 23%, op.: 138-140 °C.
6-Aniino-l-[8(l(H)-terazol-5-íl)-oktil]-indolból és klórhangyasav-butil-észterből 6(N-butoxi-karbonil-amino)-l-[8-(l(H)-tetrazol-5-il)-oktil]-indolt állítunk elő (247. példa), hozam: 37%, op.: 122-123 °C.
6-Amino-l-[4(l(H)-tetrazol-5-il)-butil]-indolból (6-nitro-indolból és 4-bróm-butironitrilből a megfelelő oktil-vegyülethez hasonlóan előállított anyag) és klórhangyasav-ciklopentil-észterből 6(N-ciklopentil-oxi-karbonil-amino)-l-[4(l(H)-tetrazol-5-il)-butil]-indolt (248. példa) állítunk elő, hozam: 58%, op.: 163-165 °C.
249, példa
A 73. példában leírt eljárással állítjuk elő a 6(2-ciklopentil-acetamido)-1 (4( 1 (H)-tet razol-5-il-tio)2E-butenll]-indolt 1 (4-bróm-2-butenil)-6(2-ciklopentil-acetamido)-indolból kiindulva. A 134-135 °í-on olvadó fehér, szilárd terméket 40%-oS’. hozammal kapjuk,
A kiindulási anyagot a 23. példában leírt eljárással, 6(2-ciklopentií-acetamido)-indolés l,4-dibróm-2-butén nátrium-hidrid jelenlétében végzett reakciójával állítjuk elő; hozam 12%.
250. példa
Á9. példában leírt eljárással, azonban 6-amino-l(6-[ l(H)-tetrazol-5-il]-hexil-indolból és 3-ciklopentil-propionsavból kiindulva állítjuk elő a 143-145 °Con olvadó 6(3-ciklopentil-propionamido)-l-[6(l(H)-tetrazol-5-il)-hexil]-indolt 41%-os hozammal.
251-254 példa
340 mg 5(4(6 -/N-butoxi-karbonil-amlno/-indol-1 -il-metil)-3-metoxi-fenil]-3(H)-tetrazol-3-ecetsav-etil-észter 5 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal készített szuszpenziójához 5 ml etanolt adunk. 1,5 óra elteltével a reakcióelegyet vízzel és 2:3 térfogatarányú etil-acetát-hexán eleggyel hígítjuk, 6 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 16 g, oktadecil-szilánnal kezelt szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 50:50-60:40 térfogatarányú metanol/foszfát-puffer elegyeket használunk. A megfelelő eluátum frakciókat 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. 240 mg (75%) 5-(4(6-butoxi-karbonil)-amino-indol-1 -il-metil)-3-metoxi-fenil)-3( 1 h)-tetrazol-3-ecetsavat (251. példa) kapunk, A fehér, szilárd anyag 92-95 °C-on olvad.
Elemzés aCjjHjeNjOs képlet alapján: számított:C. 60,25%, H: 5,47%, Ν: 17,56%; talált:C: 59,92%, N: 5,35%, N: 17,33%.
Hasonlóan állítjuk elő a következő (I) általános képletű karbonsavakat a megfelelő metil- vagy etil-észterek hidrolízisével:
5-[4(6-/butoxi-karbonil/-amino-indil-l-il-metil)-3-metoxi-fenil]-l(H)-tetrazol-l-ecetsav (252. példa), hozam: 40%.
Elemzés aCa4Hj6N6Oj képlet alalpján: számított:C: 60,25%, H: 5,47%, N: 17,56%; talált: C: 60,5%, H: 5,49%, N: 17,47%.
o-[5 (4-/6(N-butoxi-karbonil-amino)- indol-1 -il-mer· til/-3-metoxi-fenil)-3(H)-tetrazol-3-il-metiI]-benzoe savhozam: 63% (253. példa).
Elemzés a C30H30N6Os .H2O képlet alapján: számított:C: 62,94%, H: 5,59%, N: 14,69%; talált: C: 62,64%, H: 5,26%, N: 14,36%.
o-(5(4-/6-butoxi-karbonil-amino)-indol-l-il-metil/-3-metoxi-fe nil)-1 (H)-te trazol-1-il-me til ]-benzoesav (254. példa), hozam: 48%.
Elemzés a C30H30N6Oj képlet alapján: számítotté:64,97%,H: 5,45%, N: 15,4%; talált: C: 64,85%, H: 5,57%, N: 14,97%.
A kiindulási anyagokként felhasznált észtereket a következőképpen állítjuk elő:
(a) 500 mg 6(butoxi-karbonil)-amino-l-[2-metoxi-4(2(H)-tetrazol-5-il)-benzil]-indol, 67 mg kálium-jodid és 167 mg kálium-karbonát 12 ml 2-butanonnal készített szuszpenziójához 0,14 ml brómecetsav-etil-észtert adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot 35 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1:15-1:10 térfogatarányú etil-acetát-toluol elegyeket használunk. 348 mg (57%) 5-[4(6-butoxi-karbonil)-amino)-indol-l-il-metil-3-metoxi-feniI-3(IQ-tetrazol-3-ecetsav-etil-észtert kapunk; op.: 46-48 C.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-de): 1,21 (t. 3H, OCHjCH3), 4,00 (s, 3H, OCH,), 4,10 (q, 2H, OCH2CH3), 5,33 (s, 2H, benzil, CH2), 5,86 (s, 2H, CH2CH2).
A további eluátumfrakciókból 77 mg (12%) 5-[4(6-/butoxi-karbonil/-amino-indol-l -il-metil)-3-metoxi-fenil]-l(H)-tetrazol-l-ecetsav-etil-észtert különítünk el olajos termék formájában.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-de): 1,04 (t, 3H, OCH2CH3), 3,96 (s, 3H, OCHA 4,06 (q. 2H, 0CH2CH3), 5,35 (s, 2H, benzil CH3), 5,63 (s, 2H, CHy COO).
(b) Az (a) pontban leírtak szerint járunk el, de bróm-ecetsav-etil-észter helyett 2(bróm-metil)-benzoesav-metil-észtert használunk. A következő vegyületeket kapjuk:
o-[5-/6(butoxi-karbonil)-amino-indil-1 -il-metil/-3-metoxi-fenil)-3(H)-tetrazol-3-il-metil]-ben7oesav-metil-észter,hozam: 76%, op.: 55—58 °C.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dx): 3,81 (s, 3H, COOCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 5,32 (s, 2H, indol-CH2), 6,28 (s, 2H, tetrazol-CHj).
-291
194.163 o-{5-(476-(butoxi-karbonil)-amino-indol-l-il-metll/-3-metoxi-fenil)-1 H-tetrazol-1 -il-metll J-benzoesav-metil-észter. hozam: 9%, olajos termék,
NMR spektrum vonalai (DMSO-le): 3,66 (s, 3H, COOCHj), 3,88 (s. 3H, OCHj), 5,33 (s, 2H, indol-CHj), 6,03 (s, 2H, tetrazol-CHa).
?55. péjda mg nátrium-hidridet (50 súly %-os ásványolajos diszperzió) hexánnal kétszer mosunk, majd 1 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 355 mg benzol-szulfonamid 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet a habzás megszűnéséig (1 órán át) keveijük, majd 253 mg 4-[6-(2-etil-hexánamido)-indol-l:l-metil]-3-metoxi-benzoesav-N,N-difenil-karbaminsav-andhidrid 0,5 ml dimetil-formamiddai készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet további 1 órán át keverjük, majd 20 ml vizbe öntjük. A vizes elegyet ecetsavval pH=6 értékre megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot flash-kromatgrafálással tisztítjuk, eluálószerként 8 térfogat % etil-acetátot és 1 térfogat % ecetsavat tartalmazó toluolt használunk. Az elkülönített terméket etil-acetát és petroléter (fp.: 60—80 °C) elegyéből átkristályosítjuk. 130 mg (57%) N-[4-(6-/2-etil-hexánamido/-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszulfonamidot kapunk, a fehér szilárd anyag 216,5—218 ’Con olvad.
Elemzés a C3iH33N30jS képlet alapján: számított: C: 66,29%, H: 6,28%, N: 7,48%; talált: C: 66,14%, H: 6,34%, N: 7,13%.
A kiindulási anyagként felhasznált difenil-karbaminsav-anhidridet a következőképpen állítjuk elő:
3,1 g 4-(672-etil-hexánamido/-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav és 1,0 ml trietil-amin 30 ml metanollal készített oldatához 2,5 g N,N-difenil-karbamoil-piridinium-klorid 30 ml metanollal készített oldatát adjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 3,54 g (79%) fehér, szilárd 4-(6-/2-etil-hexánamido/-indol-l-i]-metil)-3-metoxi-benzoesav-N,N-difenil-karbamjnsav-anhidridet kapunk; op.: 159—162 °C.
Elemzés a C3ÍH3?N3Oj képlet alalpján: számítottá: 73,88%, H:6,36%, N: 6,80%; talált: C: 73,77%, H: 6,17%, N: 6,67%.
256—257, példa
A 255. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő (1) általános képletü vegyüieteket:
N-[4-(6-/ciklopentil-oxi-karbonil/-amtno· indol-1 -11-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszulfonamid (256. példa), hozam: 34%, op.: 186-188 °C (hemihidrát), és
N-[4-(6-/2-fenil-butánamido/-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzilj-benzolszulfonamid (257. példa), hozam:41%,op.: 214-216 °C (monohidrát).
A kiindulási anyagokként felhasznált N,N-difenil-karbaminsav-anhidrideket a 255. példában leírt módon állítjuk elő a megfelelő benzoesavakból.
258-260, példa
A 255. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyüieteket a megfelelő szulfonamidokból:
N-[4-(6-/2-etil-haxánamido/-indol-l-i]-metil)-3-metoxi-benzoilj-metánszulfonamid (258. példa), hozam: 53%, op.: 214-215,5 °C;
N-[4-(6-/ 2-etil-haxánamldo/-indol-1 -il-metil)-3 -metoxí-benzoil]-p-toluolszulfonamid (259. példa), hozam:48%, op.: 228-229 °C; és
N-[4-(6-/2-etil-hexánamido/-indol-l-il-metil)-3-inetoxi-benzoil]-o-toluolszulfonamid (260. példa), hozam: 27%, op.: 221-222 “C.
261. példa mg nátrium-hidridet (50 súly%-os ásványolajos diszperzió) petroléterrel (fp.: 40 60 °C) kétszer mosunk, majd 2 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk. A reakcióedényt nitrogéngázzal átöblítjük, és 188 mg benzolszul fon amidot adunk az elegyhez. Az elegyet a habzás megszűnéséig (30 percig) keveijük, majd 260 mg 3-metoxi-4-{6-(2-fenil-butánamido)-indazol-l-il-metil]-benzoesav-N,N-difenil-karbaminsav-andhidrid 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, és a keverést még 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, és egymás után 5 ml 1 N vizes sósavoldattal, kétszer 5 ml vízzel, majd 5 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az elegyet magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot flash-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 30 térfogat % etil-acetátot és 1 térfogat % ecetsavat tartalmazó toluolt használunk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és petroléter (fp.. 60-80 °C) elegyéből átkristályositjuk, 161 mg (69%) N-(4-{6/2-fenil-butánamido/-indazol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoilj-benzolszulfonamidot kapunk. A fehér, szilárd anyag 140-141 °C-on olvad.
Elemzés a C3jH3ON4OsS képlet alapján: számított: C:65,95%. H: 5,19%, N: 9,6 í%; talált:C:65,94%, H: 5,18%, N: 9,31%.
A kiindulási anyagként felhasznált N,N-difenil-karbaminsav-anhidridet a következőképpen állítjuk elő:
149 mg N.N-difenil-karbamoil-piridiniuin-klorid 0,8 mi metanollal készített oldatához 177 mg 3-metoxi-4-[6-(2-fenil-butánamido)-indazol-l-il-metÍl]-benzoesav, 2,5 ml metanol és 0,4 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét adjuk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd 30 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet 5 ml vízzel és 5 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként 260 mg sárga, olajos 3-metoxM-jó-^-fenil-butánamidoj-indazol-l-il-metil}-benzoesav-N ,Ν-difenil-karbaminsav-anhidridet kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiásan lényegében tiszta; Rf = 0,8 (szilikagél lemezen 50% etil-acetátot és 2% ecetsavat tartalmazó toluollal futtatva). A kapott terméket további tisztítás nélkül hasznújuk fel.
262, példa mg benzol-szulfonamid, 4-(dimetll-amino)-piridin és 96 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid 5 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben 204 mg 4-[6-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-indazol-1 -11•metil]-3-metoxi-benzoesavat adunk. 15 perces keverés után homogén elegyet kapunk. Az elegyet további 18 órán át keverjük, majd 20 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és 20-20 ml 1 N vizes sósavoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd beparoljuk. A kapott 278 mg amorf, szilárd maradékot metilén-klorid, dietil-éter és petroléter (fp.: 40-60 °C) elegyéből kristályosítjuk. 184 mg (67%) fehér, szilárd N-[4-(6-/ciklopentil-oxi-karbonil/-amino-indazol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszulfonamidot
-301
194.163 kapunk; op.: 181-182,5 °C.
Elemiéi a C1IHÍ »N4OeS képlet alapján: számított,'C: 61,30%, H: 5,14%, N: 10,21%; talált:C:61,46%, H: 5,17%, N: 10,19%. 5
263 -^64, példa
A 262. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő (I) általános képletü szulfonamldokat:
N -(4-(6-/2-ciklopentil-acetamido/-indazol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszulfonamid (263, példa), hozam: 48%, op,: 167—169 °C. 10
Elemzés a Ca»H30OjN4S képlet alapján: számított :C: 63,72%, H: 5,53%, N: 10,25%; talált: C: 63.73%. H: 5,61%, N: 9.98%.
N-[4-(6-/2-ciklopentil-acetamido/-indazol-1 -il-metiI)-3-metoxi-benzoil]-o-toluolszuldonamld (264. példa), hozam: 60%, op.: 183,5-185 C.
Elemzés a C30H3JN4O»S képlet alapján: számítottá:64,27%, H. 5,75%, N: 9,99%; talált:C:64,27, H: 5,81%, N: 9,78%.
2é^é2u>élda.
A 262, példában leirt eljárással állítjuk elő a megfelelő (I) általános képletü karbonsavakból (Z « = -COOH) és HjN-SOjR általános képletü szulfonamidokból a 28. tálbázatBan felsorolt Ra helyén hidrogénatomot és R X helyén ciklopentil-metil-csoportót tartalmazó (19) általános képletü szulfonamod•származékokat.
28. táblázat
A példa száma Rg Op. C° Hozam, %
265. o-tolil- 218-220 63
266. 2-amino-fenil-. 140-15Í 30
267. 2-tienil- 144-148 64
268. 1-naftil- 144-147 60
269. 6-klór-3-piridil- 244-246 (bomlás) 42
27O-276, péjda felsorolt, R helyén hidrogénatomot és R X helyén
A 255. példában leírt eljárással állítjuk elő a meg- pc 1-etil-pentil-csoportot tartalmazó (19) általános képfelelő szulfonamid-származékokból a 29. táblázatban letű vegyületeket.
____29. táblázat _______
A példa R Op. C Hozam, % száma 6
270. 4-metoxi-fenil271. benzil272. 4-klór-fenil273. 4-fluor-fenil274. 4-nitro-fenil275. izopropil276. buti]*
27LMda
8.9 g 4-[3-acetil-5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amtno-indol-l-il-metil]-3-metoxÍ-benzoesav, 2,5 gN,N-dimetil-amino-piridin-hidroklorid és 3,2 g benzolszulfonamid 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát 24 órán át keveijük, majd etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet egymás után híg (kb. 2 N) vizes sósavoldattai, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot metanol, tetrahidrofurán és víz elegyéből átkristályosítjuk. 7,5 g (64%) fehér; szilárd 245-246 °C-n olvadó N-[4-(3-acetil-6-f-ciklopentil-oxi-karbonil/-amino-indol-l-il-metil)-3;metoxi40
197-199 18
212-213,5 73
182,5-184 64
176-178 65
212-214 45
206-207 32
157-159 20
-benzoilj-benzolszulfonamidot kapunk.
Elemzés a C3iH31N3O7S képlet alapján: számított: C: 63,14%, H:5,30%, N: 7,13%; talált: C: 62,99%, H: 5,37%, N: 6,94%.
278-288, példa
A 277. példában közöltek szerint járunk el, azonban a megfelelő 4-(indol-l-il- vagy indolin-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesavakból indulunk ki. A 30. táblázatban felsorolt (19) általános képletü vegyületeket kapjuk, A képletben R„ fenilcsoportot és R, hidrogénatomot, illetve a 279? példa esetén klóratomot és a 283. példa esetén 2(E)-(metoxi-karbonil)-vinil-csoportot jelent.
30. táblázat
A példa száma ReX Op. C° Hozam, %
278, ciklopentil- 225-226 52
279. ciklonén til-oxi- 199-200 ia
280. ciklopentil-metil- 194-196 (bomlás)* 42
281. ciklopentil-amino- 227-228 (bomlás) 50
282. tetrahidrofur-3-il-oxi- 183-184 25
283. 1 -etil-pentil- 199-201 54
^monohidrát
-311
194.163
Hasonlóan állítjuk elő · következő vegyületeket: Nj4J[6-í2-cíklopentÍl-acetaniido/-indolin4-il-metil)-3-metoxi-benzoilj-benzolszulfonamid (284, példa), hozam: 7%, op.: 136-137 °C;
N-[4-(6-/N-ciklopentil-metil-karbamoil/-indol-l-il-metiI)-3-metoxi-benzoil}-benzoIszulfonamid (285. példa),hozam: 63%, op.: 207—208 °C;
N-[4-(5-/N-pentil-kaibamoil/-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoilj-benzolszulfonamid (286. példa), hozam: 56%, op.: 223-225 °C;
N-(5-(6- -/N-ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-indol-l-il-metiI)-2-furoil]-benzoszulfonamid (287. példa), hozam: 29%, op.: 228-229 °C; és
N-[4-(6-/2-etil-hexánamldo/-indol-l -il-metil)-2-metoxi-benzoilj-benzolszulfonamid (288. példa), hozam: 71%, op.: 134-136 °C.
289. példa
A 255Tpéldában leírt eljárással, azonban benzol-szulfonamidból kiindulva állítjuk elő az N-[4-(6-/2-€til-naxánamido/-indol-1 -il-metil)-3 -metoxi-benzoil]-benzolszulfonamidot. A 122—126 °C-on olvadó terméket 28%-os hozammal kapjuk.
Elemzés aC3jH3JN3O4S képlet alapján: számított: C: 68,23%, H: 6,46%, N: 7,70%; talált:C: 67,61%, H: 6,79%, N: 7,39%.
A benzol-szulfonamid előállítása során benzol-szulfinil-kloridot ammóniával reagáltatunk éteres közegben, A reakciót -78 °C-on kezdjük és szobahőmérsékleten fejezzük be. A 112-115 °C-on olvadó terméket 17%-os hozammal kapjuk.
290. példa
A 157. példában leírtak szerint járunk el, de 2-ciklopenzil-acetil-kloridból és N-[4-(6-amino-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszuIfonamidból indulunk ki. N-[4-(6-/2-ciklopentil-acetamidof-indol-l-il•metil)-3-metoxi-benzoil ]-benzolszulfonamidot kapunk; a szilárd termék fizikai állandói megegyeznek a 280. példa szerint kapott termékével.
A kiindulási anyagként felhasznált amino-indol származékot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 1,39 g 3-metoxi-4-(6-nitro-indil-l-il-metil)-benzoesav-metil-észter 1:1 térfogatarányú metanol tetrahidrofurán eleggyel készített oldatához 0,86 g lítium-hidroxid-monohidrát 25 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyen 1 percig nitrogént bocsátunk át, majd a reakcióedényt lezárjuk, és az elegyet 3 napig keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 3-Metoxi-4-(6-nitro-indol-l-il-metil)-benzoesavat kapunk 91%os hozammal. A 243—245,5 °C-on olvadó terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
(b) 1,22 g, az (a) lépés szerinti kapott termék 15 ml metanollal és 3,7 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal készített szuszpenziójához 1 perc alatt 1,38 g N.N-difenil-karbamoil-píridinium-kioridot adunk. Ezután az elegyhez 50 ml etil-acetátot és annyi dimetil-formamidot adunk, hogy homogén oldat képződjék. A kapott oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Sárga, olajos, anyagként 3-metoxi-4-(6-nitro-indol-1 -il-metil)-benzoesav-N,N-difenil-karbaminsav-anhídridet kapunk. Ezt a vegyületet a 255. példában leírtak szerint benzolszulfonamiddal reagáltatjuk. A szilárd N-(3-metoxi-4-/6-nitro-indol-l-il-metil/-benzoil)benzolszulfonamidot 77%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dé): 3,93 (s, 3H, OCH3),5,56 (s, 2H,NCHa).
(c) A (b) lépésben kapott nitro-szulfonamid-származékot a 157. példa (c) lépésében leírt módon redukáljuk. N-[4-(6-Amino-indol-l-iI-metil)-3-metoxl-benzoilj-benzolszulfonamidot kapunk 80%-os hozammal; op.: 151-155 °C.
306 mg 4-[6-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-índazol-l-il-metilj-3-metoxi-benzoesav, 4 ml metanol és 6 ml metilén-ldorid elegyéhez 0,75 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. 15 perc elteltével a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot éter, metilén-klorid és metanol elegyéböl átkristályosítjuk. 4-[6-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-indazol-l-il-metil]-3-metoxi-benzosav-nátriumsót kapunk 78%-os hozammal; op.: 280 °C (bomlás).
Elemzés a CaaHaaN3OjNa.0,5 HaO képlet alapján:
számított:C: 59,99%, H: 5,26%, N: 9,54%; talált:C: 59,80%, H: 5,06%, N: 9,20%.
292-293. példa
A 291. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:
N-[4-(6-/2-etil-hexánamido/-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoilj-benzolszulfonamid-nátriumsó, hozam: 93%, op.: 258-259 °C (292. példa).
Elemzés a C31H34N3O5SNa képlet alapján: számított:C:63,79%, H: 5,87%, N: 7,20%; talált: C: 63,74%, H: 5,93%, N: 7,35%.
6-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-[2-metoxi-4-(1 (H)-te t razol-5 -i I)-benzil ]-in dazol-nát riumsó, hozam: kvantitatív, op.: 200—201 °C (bomlás) (293. példa).
Elemzés a CjaHaaN7O3Na.HaO képlet alapján: számított: C: 55,81%, H: 5,11%, N: 20,70%; talált:C; 55,91%, H; 5,54%, N: 20,76%.
294. példa
A 261. példában leírt eljárással N-[4-(6-/butoxi-karbonil/-amino-indazol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszulfonamidot állítunk elő: hozam: 35%, op.: 153-154°C.
Elemzés a C27HagN4O6S képlet alapján: számított:C:60,42%, H: 5,25%, N: 10,44%; talált: C: 60,34%, H: 5,16%, N: 10,52%.
295. példa
A 67. példában közöltek szerint járunk el, azonban 6-(2-ciklopentil-acetamido)-l-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-indolból indulunk ki. 29%-os hozammal 6-(2-ciklopentil-acetamido)-l-[2-metoxi-4-(l(H)-tetrazol-5-il)-benzillindolt kapunk; op.: 218-220 °C (0,25 mól vizet tartalmaz),
A kiindulási anyagot a 67. példa (c) lépésében leírt módon állítjuk elő 6-(2-ciklopentil-acetamido)-indol alkilezésével.
296-297. példa
A 262 példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő (I) általános képletű karbonsavakból (Z = -COOH) a következő vegyületeket:
N-[4-(6-/2-etil-hexánamido/-indol-l-il-metil)-3,5-dimetoxi-benzoilj-benzolszulfonamid (296. példa), hozam: 39%, op.: 220-221,5 °C.
Elemzés a C3aH37N3O6S képlet alapján: számított: C: 64,97%, H: 6,30%, N: 7,1%; talált:C: 65,19%, H. 6,65%, N: 6,53%.
N-[4-(6-/2-etil-hexánamido/-índol-l-il-metil)-benzoil]-benzolszulfonamid (297. példa), hozam: 37%,
-321
194.1(,3 op.: 166 1 74 0 .
Elemzés a C30H33N3O4S,l ,5 H2O képlet alapján: számított :C: 64.49%, 11:6,49%, N: 7,52%; talált: C: 64,16%, 11:6,03%, N: 7,87%.
298. példa
A I85. példában leírtak szerint járunk el, azonban 4-{6-amino-indazol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből 2-ciklopentil-ecetsavból indulunk ki. 79%-os hozammal 4-[6-(2-ciklopentil-acetamido)-indazol-l-il-metilj-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk; op.: 195- 197,5 °C.
Elemzés a C24H27N3O4 képlet alapján: száinított:C:68,39%, H:6,46%, N: 9,96%; talált: C:68,07%, H: 6,37%, N: 9,57%.
299. példa
A 34. példában leírt hidrolízissel 99%-os hozammal állítjuk elő a 4-[6-(2-ciklopentil-acetamido)-indazol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesavat. A termék 254-256 °C-on olvad.
Elemzés a C2 3H2 5N3O4 képlet alapján: számított; C: 67,79%, H: 6,18%, Ν: 10,31%; talált: C: 67,41%, H. 6,37%, N: 10,28%.
300. példa mg nátrium-hidrid 0,2 ml dimetil-formamiddal készített 0 4 °C-os szuszpenziójába keverés közben 0,16 g 3-butiril-6-(2-ciklopentil-acetmido)-indol 0,5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adagoljuk. Az elegyet 30 percig 0 4 °C-on keverjük, majd 0,16 g N-[4-{bróm-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzoÍszulíonamid és 10 mg nátrium-hidrid 1,5 ml dimetíl-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0-4 °C-ra hűtjük. Az elegyhez újabb 9 ml nátrium-hidridet adunk, és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ismét 0-4 °C-ra hűtjük, és a nátrium-hidrid fölöslegét telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot először tetrahidrofurán és petroléter (fp.: 60-80 °C) elegyéből, majd vizes metanolból átkristályosítjuk. 12,8 mg (5%) fehér, szilárd, 143 -145 °C-on olvadó N-[4-(3-butiril-6-/2-ciklopentil-acetamido/-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszulfonamidot kapunk.
Elemzés a C34H37N3O4S.H2O képlet alapján: számított: C: 64,44%, H: 6,20%, N: 6,63%; talált: C: 64,47%, H: 6,00%, N: 6,41%.
A kiindulási anyagként felhasznált butiril-indolszármazékot a 174. példában leírt eljárással, a DD képletű acetil-indol-vegyület előállításánál közöltek szerint állítjuk elő 6-(2-ciklopentil-acetamido)-indolból és Ν,Ν-dimetil-butiramidból kiindulva. A szilárd terméket 99%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai: 1,03 (t, 3H, CH3), 2,40 (széles, s, 3ll,CHCH2), 2,89 (t, 2H, COC112), 7,24 (dd, 1H, indol-H5), 8,30 (d, 1H, indol-H2), 9,90 (s, 1H, NH), 11,90 (széles s, 1H, NH).
A kiindulási szulfonamid-származékot a 200. példa (e) lépésében ismertetett, fénykatalizált, N-bróm-szukcinimiddel és benzoil-peroxiddal végzett brómozással állítjuk elő N-(3-metoxi-4-metil-benzoil)-benzolszulfonamidból. A fehér, szilárd 190-195 °C-on olvadó N-[4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoil)-benzolszulfonamidot lényegében kvantitatív hozammal kapjuk. Az N-(3-metoxi-4-metil-benzoil)-benzolszulfonamidot a 277. példában leírt eljárással állítjuk elő 3-nietoxí-4-metil-benzoesavból és benzolszulfonamidból. A 159 160 °C-on olvadó vegyületet 67%-os hozammal kapjuk,
301. példa
Az 1. példában leírt eljárással, haxanoil-kloridból és N-[7-(6-amino-indol-l-il)-heptanoil]-benzolszulfonamidból kiindulva N-[7-(5-hexánamido-indol-l-il)-heptanoilj-benzolszulfonamidot állítunk elő; hozam: 13%, op. :97- 99 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált N-[7-(6-amino-indol-l-il)-heptanoil]-benzolszulfonamidot a következőképpen állítjuk elő:
Az 1. példában a C vegyület előállítására ismertetett eljárással, azonban 7-bróm-heptánkarbonsav-metil-észter felhasználásával 7{6-nitro-indol-l-il)-heptánkarbonsav-metil-észtert állítunk elő. A szilárd anyagot 52%-os hozammal kapjuk. Ezt a vegyületet az 1. példában ismertetett hidrolízissel a megfelelő szabad savvá alakítjuk. A kapott savat a 277. példában leírt módon benzolszulfonamiddal és diciklohexil-karbodiiiniddel reagáltatjuk. 117 -121 °C-on olvadó N{7-nitro-indol-l -il)-heptanoil-benzolszulfonamidot kapunk sárga, szilárd anyag formájában.
Elemzés a C21H23N3O5S képlet alapján: számított:C: 58,73%, H: 5,4V/o, N: 9,78%; talált:C: 58,74%, H: 5,44%, N: 9,47%.
Az így kapott 6-nitro-vegyületet a 157. példa (c) lépésében leírtak szerint redukáljuk. A szilárd N-[7-(ő-aniino-indol-l-il)-heptanoil --benzolszulfonamidot lényegében kvantitatív hozammal kapjuk, és közvetlenül felhasználjuk.
30% példa
A 157. példában leírtak szerint járunk el, azonban klórhangyasav-ciklopentil-észterből és N-(7-(6-amino-indol-!-il)-Iteptanoil]-benzolszulfonaniidból indulunk ki. A 74-76 °C-on olvadó N-[7-(6-ciklopentil-oxi-karbonil)-anüiio-indil-l-il-heptanoil]-benzolszulfonamidot 51%-os hozammal kapjuk.
Elemzés a C27H33N3OsS.0,25 ll2O képlet alapján:
számított: C: 62,83%, 11: 6,54%, N: 8,14%; talált: C: 62,74%, H: 6,54%, N: 7,84%.
303. példa
220 mg benzolszulfonil-izocíanát 5 ml benzollal és 6 ml metilén-kloriddal készített oldatához 221 mg 3-(6-hexánamido-indil-l-iI)-propanolt adunk. 15 perc elteltével a reakcióelegyet lassú ütemben, keverés közben 75 ml hexánba öntjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és szilikagélen végzett kromatografálással (eluálószer: 10 térfogat % hexánt tartalmazó etil-acetát) tisztítjuk. A kapott nem kristályos terméket 2 ml etanol és 4 ml etil-acetát elegyében oldjuk, és az. oldatot erélyes keverés közben 40 ml éter és 20 nil hexán elegyéhez adjuk. Fehér, szilárd, 130 °Cnál magasabb hőmérsékleten bomlás közben olvadó N-[ 1 {6-hexánamido-indol-1 -il)-propoxi-karbonil J-benzolszulfonamidot kapunk 14%-os hozammal.
Elemzés a C24H29N3OsS.l,40 llj© képlet alapján:
számított:C: 58,02%, H: 6,45%, N: 8,46%; talált: C: 57,61%, H: 5,8%, N: 8,10%.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 4,61 g 3-bróni-propanol 150 tnl metilén-kloriddal készített oldatához 0 °C-on 5,1 ml dilüdro-piránt, majd 55 mg p-toloulszulfonsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1 óra elteltével foszfátpuffert (plí = 7,5) adunk hozzá.
-331
194.163
Λ szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid oldatta], mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A sárga, olajos maradékot tisztítás céljából trietil-aminnal kezelt szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexánt, majd 50 térfogat %-ig növekvő mennyiségű étert tartalmazó éter — hexán elegyeket használunk. Olajos termék formájában 2-(3-bróm-propil-oxi)-tetrahidro-2H-piránt kapunk. A termék NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.
(b) 6-llexánamido-indolt a 23. példában leírt módon 2-{3-bróm-propil)-tetrahidro-2H-piránnal alkileziínk. Olajos termékként 2-[3-(6-liexánainjdo-indol-]-il)-propil-oxi]-tetrahidro-2H-piránt kapunk 81%-os hozammal, amit közvetlenül felhasználunk.
(c) 656 mg, a (b) lépés szerint kapott pirán-származék 10 ml metanollal és 2 ml vízzel készített oldatához 10 mg p-toluoulszulfonsavat adunk. 72 óra elteltével az elegyhez foszfátpuffert (pH = 7,5) adunk, és a metanolt lepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A sárga, olajos’: maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként növekvő mennyiségű (17-50 térfogat %) étert tartalmazó metilén-kloridot használunk. A 87- 88 °C-on olvadó fehér, szilárd 3-(6-hexánamido-indol-l:il)propanolt 77%-os hozammal kapjuk.
304, példa
A 34. példában leírt hidrolízissel állítjuk elő a megfelelő metil-észterből (283, példa) a 200-201 °C-on olvadó N-[4-(3-/2(E)-karboxi-vmil/-6-/2-etn-hexánainido/-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszilfonamidot. A terméket 52%-os hozammal kapjuk.
305. példa
A 277. példában leírt eljárással, azonban 4-[6-(ciklopentiI-tio-karbonil)-annno-indol-l-il-inetil]-3-metoxi-benzoesavból és benzolszulfonamidból kiindulva állítjuk elő a 199-200 °C-on olvadó N-[4-(6-/ciklopentil-tio-karbonil/-amino-indol-1 -il-metil)-3-metoxi-benzoilj-benzolszulfonamidot. A terméket 38%-os hozammal kapjuk.
A több példában (így a 74. példában) kiindulási anyagként felhasznált 4-(6-ainino-indazol-l-iJ-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert (L vegyület) a következő eljárással is előállíthatjuk:
nyagként (í) általános képletü karbonsavakat (Z = « -COOH) vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazó gyógyszerkészítményeket:
Tablatták:
Hatóanyag
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) AcDiSol
Kukoricakeményítő-pép (5 súly/térf. %-os)
Magnézium-sztearát
Tabletták:
Hatóanyag
Mikrokristályos cellulóz Poli(vinil-pirrolidon) (5 súly/térf. %-os pép) Keményítő (előgélesitett) Magnézium-sztearát
Kapszulák
Hatóanyag
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) Magnézium-sztearát
100 mg/tabletta 182,75 mg/tabletta 12,0 mg/tabletta 2,25 mg/tabletta
3,0 mg/tabletta mg/tabletta
420 mg/tabletta 14,0 mg/tabletta
43,0 mg/tabletta
3,0 mg/tabletta mg/kapszula 488,5 mg/kapszula 1,5 mg/kapszula
Injekciók:
Hatóanyag (szabad sav) 1,0 súly/térf. %
Nátrium-foszfát (BP minőségű) 3,6 súly/térf. % 0,1 mólos nátrium-hidroxid 15,0 súly/térf. % oldat
Injekciós célokra alkalmas víz q.s.adlOO súly/térf.% Ez a készítmény milliliterénként 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Injekciók (pH=6-ra pufferolt):
Hatóanyag (szabad sav) 0,1 súly/térf. %
Nátrium-foszfát (BP minőségű) 2,26 súly/térf. %
Citromsav 0,38 súly/térf. %
Poli(etilén-glikol) 400 3,5 súly/térf.%
Ez a készítmény milliliterenként 1. mg hatóanyagot tartalmaz.
Aeroszol:
Hatóanyag 0,2 mg/ml
Szorbit-trioleá t 0,27 mg/ml
Triklór-fluor-metán 70,0 mg/ml
Diklór-difluor-metán 280,0 mg/ml
Diklór-tetrafluor-etán 1094,0 mg/ml
A felsorolt gyógyászati készítmények összetételét a kívánt hatóanyag-tartalomnak és a hatóanyag jellegének megfelelően módosíthatjuk. Az aeroszolos készítményt adagolóval ellátott palackba tölthetjük.
2,19g 3-klór-6'nitro-indazolid-nátrium, 50 ml metanol és 2,85 g 3-metoxi-4-(bróm-metiÍ)-benzoesav-metil-észter elegyét 2 órán át keverjük. Az elegyhez 150 ml vizet adunk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. 167—168,5 °C-n olvadó 4-(3-klór-6-nitro-indazol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 70%-os hozammal.
1,25 g így kapott terméket 20 ml etil-acetát és 20 ml metanol elegyében, 385 mg 5 súly %-os palládium/ kalcium-karbonát katalizátor jelenlétében 1,1 bár nyomáson 3 órán át hidrogénezünk. A katalizátort dlatómaföldön kiszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A körülbelül 3 ml térfogatú maradékhoz étert és petrolétert (fp.: 40-60 C) adunk, és -20 °C-ra hűtjük. A kivált szilárd anyagot elkülönítjük és 80 °C-on szárítjuk. Az L vegyületet 90%-os hozammal kapjuk; op.: 131-131,5 °C.
306. példa
Önmagukban ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő a következő összetételű, hatóa-

Claims (6)

1, Eljárás az (I) általános képletü heterociklusos amidok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben az A::CR_ csoport -CR, =CR -CHRij-CRg- vagy -N=CRa — általános képletü csoportot jelent, amelyekben
Ra jelentése hidrogénatom, halogénatom, metilcsoport,
2-6 szénatomos alkanoil-csoport, vagy adott esetben karboxil- vagy, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportottal szubsztituált 2—6 szénatomos alkenil- vagy 2—6 szénatomos alkilcsoport, és
R^ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
Ra és Rjj együtt adott esetben egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrametilén- vagy butadienilén-csoportot alkot,
Rc hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
Rj és Rj- egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy
-341
194.163
1 -4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, az R -L- csoport R X-CO-NH·, R -NH-CS-NH- vagy
R^-NH-CO- általános képletű csoportot jelent, amelyek az indol- vagy indazolváz 4-es, 5ös vagy 6os helyzetéhez kapcsolódhatnak, és amelyekben R adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált 2-10 szénatomos alkilcsoportot, 3- 6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoportot, adott esetben trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot, az alkilrészben adott esetben 1 -4 szénatomos aikoxi-, 3 -6 szénatomos cikloalkilvagy fenil-szubsztituenst és a fenilrészben adott esetben egy vagy két halogén-, 1 4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó fenil-(l 6 szénatomos alkil)-csoportot, tienil-(l -4 szénatomos alkil)-csoportot, vagy a gyűrűben adoti esetben egy kettős kötést tartalmazó vagy egy vagy két 1 4 szénatomos alkil- vagy fenil-szubsztituenst hordozó cikloalkil-( 1 -6 szénatomos alkil)-csoportot vagy tetrahidorfuril-csoportot jelent, és
X vegyértékkötést vagy oxi-, tio- vagy iminocsoportot képvisel,
G* 1-8 szénatomos alkilén- vagy 2- 6 szénatomos alkeniléncsoportot jelent,
G1 metiléncsoportot, viniléncsoportot vagy vegyértékkötést jelent,
Q vegyértékkötést vagy oxi-, tio-, m-fenilén-, p-fenilén-, 4,7-benzofurán-diil- vagy 2,5 furán-diil-csoportot képvisel, és
Z kárboxilcsoportot, -CO-NH-SOnR általános képletű acil-szulfonamid-csoportot vagy (II) általános képletű tetrazolilcsoportot jelent, amelyekben N értéke 1 vagy 2,
R 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy az aromás gyűrűn adott esetben egy halogén-, 1 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy amino-szubsztituenst hordozó fenil-, naftil- vagy fenil-1-( 1 4 szénatomos alkil)-csoportot vagy adott esetben haiogénatommal szubsztituált piridilcsoportot- vagy tienilcsoportot jelent, és
Rb jelentése hidrogénatom, karboxi-(l 3 szénatomos alkil)-csoport vagy (karboxi-fenil)-metil-csoport, azzal feltétellel, hogy a G , O,és G csoport összesen legalább 3 szénatomot tartalmaz, és ha Q oxi- vagy tiocsoportot és ugyanakkor Z kárboxilcsoportot jelent, G2 csak metilén- vagy vinilén-csoport lehet-, azzal jellemezve , hogy
a) Z helyén kárboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az (V) általános képletű észtereket — a képletben Rj adott esetben acetoxi-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent és A'.'.CRa, Re-L, R£, Rj, Rp G’, G2 és Q, jelentése a tárgyi kör szerinti — Sbontjuk; vagy
b) Re-L- helyén R -C-CO-NH- vagy R -NH-CS-NHcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (VI) általános képletű aminokat — a képletben A::CR Rc, Rj, Rf, G*, G2 és Q, és Z jelentése a tárgyi kör szerinti acilezzük; vagy
c) az A'.'CR- csoport helyén -CRv=CRa- vagy -N= =GRa- általános képletű csoportot tartalmazó (l) általános képletű vegyületek előállítására a (VII) általános képletű indol- vagy indazol-származékokat - a képletben A=CH- vagy -N= csoportot jelent és R R és Re-L jelentése a tárgyi kör szerinti - (Vili) általános képletű vegyületekkel - a képletben L) kilépő csoportot jelent és Rj, R,, G1, G2,0; és Z jelentése a tárgyi kör szerinti alk ilezzük; vagy
d) Z helyén l(H)-tetrazol-5-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (IX) általános képletű cianovegyületeket a képletben A :CRa, Rc, Rj, Rp Re-L, 0,, G1 és G2 jelentése a tárgyi kör szerinti - azidokkal reagáltatjuk; vagy
e) az R -L- csoport helyén R X-CO-NH- vagy Rg -NH-CS-NH- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X oxi-, tio- vagy iminocsopörtot jelent, a (X) általános képletű izocianátokat vagy izotiocianátokat - a képletben Xv oxigén- vagy kénatomot jelent és A::CRa, R£ Rv Kp G1, G2,0; és Z jelentése a tárgyi kór szerinti - R XH általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben X oxi-, tiovagy iminocsoportot jelent és Rg jelentése a tárgyi kör szerinti; vagy
1} Z helyén -C0-NH-S0 -R„ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a Z helyén kárboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűleteket - a képletben A.:CRa, R , Rp R.-L, G!, G2 és Q jelentése a tárgyi kör szerinti - R NHj általános képletű szulfonamid-származékokkal - képletben R és n jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatjuk; vagy
g) Z helyén -CO-NH-SO-R. általános képletű csoportot, G2 helyén vegyértekkbtést és Q helyén oxigén- vagy kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (IX) általános képletű vegyűleteket - a képletben Xv oxigén- vagy kénatomot jelent és A::CR , R R -E és G1 jelentése a tárgyi kör szerinti ONC-SO -n. általános képletű izocianát-származokkal reagáliatjűk - a képletben n és Rg jelentése a tárgyi kör szerinti -; és kívánt esetben BR helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képietü vegyületek előállítására egy a fentiek szerint kapott, Ra helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet halogénezünk,
R helyén karboxilcsoporttal szubsztituált csoportot és/vagy Rv helyén karboxi-(l 3 szénatomos alkil)- vagy (karboxi-fenifl-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R helyén (1 6 szénatomos alkoxi)karbonil-csopornal szubsztituált csoportot és/vagy helyén (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l 3 szénatomos alkil)- vagy (/1 -6 szénatomso alkoxi/-karbonil-fenil)-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű észtereket elbontjuk,
Z helyén -CO-NH-SOjRg általános képletű csoportot tartalmazó (I) általának képletű vegyületek előállítására a megfelelő Z helyén -C0-NH-S0-R általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűleteket oxidáljuk,
Ra helyén adott esetben karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált 2—6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, Ra helyén adott esetben karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűleteket redukáljuk, és/vagy a kapott termékeket bázisokkal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985. X. 16.)
2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag
-351
194.163 alkalmazható sóik előállítására, amelyek képletében Rg (ydrogénatomot, klóratomos, acetilcsoportot vagy butirilfsoportot jelent,
Rl hidrogénatomot jelent,
AXR ·('«.,<!<,·, -CHRl-CHR - vagy -N=€Ra- általános képletíí csoportot jeleni,
Rc, Rp Hidrogénatomot jelent, az: R-L- csoport az indol- vagy indazolgyűrű 6-os helyzetéhez kapcsolódó Re-X-CO-NH- csoportot jelent, amelyben az Re-X-CO- csoport jelentése elágazó láncú 4 10 szénatomos alkanoil-, 2-(4-6 szénatomos cikloaikil)-acetil-, 2-(2--5 szénatomos alkil)-2-fenil-acetil-, 4-6 szénatomos cikloalkil-oxi-karbonil-, 4-6 szénatomos cikloalkil-karbonil- vagy (3-6 szénato10 mos alkoxQ-karbonil-csoport,
A G* -Q-G2 csoport a kapcsolódó Rd csoporttal együtt 2-metoxi-a,4-toluoul-diil-csoportot jelent, és Z karboxilcsoportot, R^SO -NH-C0- általános képletű csoportot vagy (I?) általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletekben n értéke 2,
Rjj hidrogénatomot jelent, és R adott esetben fluor-, klór-, metil-, nitro- vagy amino-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985. X. 16.)
3. az 1. igénypont szerinti a), b), c) d) vagy e) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, amelyek képletében az A::CR csoport -CRv=CR -, CHR. -CHR - vagy
-N=CRa általános képletű csoportot jelent, amelyekben
Ra hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
Rb hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R és Rb együtt adott esetben 1 —4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrametilén- vagy butadienil-csoportot alkot,
Rc hidrogénatomot, halogén atomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
Rj és Rj- egymástól függetlenül hidrogénatomos, halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1—4 szén atomos alkoxicsoportot jelent, az Re-L- csoport az indol- vagy indazolváz 4-es, 5-ös vagy 6-os helyzetéhez kapcsolódó R -X-CO-NH-, R -NH-CS-NH- vagy R -NH-C0- általános képletű csoportot jelent, amelyekben
Re adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált 2-10 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoportot, a fenilrészen adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-szubsztjtuenst hordozó ,fenil-(l-6 szénatomos alkil-csoportot, tlenil-(l-4 szénatomos alkil-csoportot, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy (3-8 szénatomos cikloalkilX 1 - 6 szénatomos alkil-csoportot jelent, és
X oxi-, tio- vagy imlnocsóportot vagy vegyértékkötést képvisel,
Q vegyértékkötést vagy oxi-, tio- m-fenilén-, p-fenilén-, 4,7-benzofurán-diil- vagy 2,5 furán-diil-csoportot jelent,
G1 1-8 szénatomos alkilén-vagy 2-6 szénatomos alkeniléncsoportot jelent,
2C
G2 metiléncsoportot, viniléncsoportot vagy vegyértékkötést jelent, és
Z karboxilcsoportot vagy (11) képletű tetrazolilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy G1, Q és G2 összesen legalább 3 szénatomot tartalmaz, és ha Q oxi- vagy tiocsoportot és ugyanakkor Z karboxilcsoportot jelent, G2 csak metilén- vagy viniléncsoport lehet, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk, (elsőbbsége: 1984.X. 19.)
4. Az 1. igénypont szerinti b), c), e) vegy f) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, amelyek képletében az ATCRa csoport -CRb=CRa- vagy -CHRL-CHRaáltalános képletű csoportot jelent, amelyekben Ra hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
Rb hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
Ra és Rb együtt adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrametilén- vagy butadienil-csoportot alkot,
Rc, Rj, Rg-L-, Rf, 0;, G* és G2 jelentése a 3. igénypont szerinti, es
Z -CO-NH-SOjR általános képletű acil-szulfonamido-csoportot jelent, amelyben R 1-6 szénatomos alkilcsoportot, az aromás gyűrűn adott esetben halogén-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoportta! szubsztituált fenil-, naftil- vagy fenil-(l -4 szénatomos alkil)-csoportot vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált piridilcsoportot vagy tienilcsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985. III. 26.)
5. Az 1. igénypont szerinti b), c), e) vagy f) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, amelyek képletében az ACRa csoport -N=CRa általános képletű csoportot jelent, amelyben R hidrogénatomot vagy 1 6 szénatomos alkilcsoportot képvisel,
Rc, Rj, Re-L, Re, Q, G1 és G jelen pontban megadott, és
Z -CO-NH-SOjR általános képletű adl-szulfonamido-csoportot jelent, amelyben
R 1-6 szénatomos alkilcsoportot, az aromás gyűrűn “adott esetben halogén-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil-, naftil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált piridilcsoportot vagy tienilcsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985. III. 26.)
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárásváltozattal előállított (I) általános képletű vegyületeket - a képletben ACRa, R , Rd, Rp Re-L, G1, G2, Q és Z jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. X. 19.)
HU854007A 1984-10-19 1985-10-16 Process for producing heterocyclic amides containing indolyl- and imidazolyl groups and pharmaceutical compositions containing them HU194163B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848426474A GB8426474D0 (en) 1984-10-19 1984-10-19 Heterocyclic amides
GB858507305A GB8507305D0 (en) 1985-03-21 1985-03-21 Amide derivatives
GB858507861A GB8507861D0 (en) 1985-03-26 1985-03-26 Carboxylic acid derivatives
GB858507862A GB8507862D0 (en) 1985-03-26 1985-03-26 Carboxamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38905A HUT38905A (en) 1986-07-28
HU194163B true HU194163B (en) 1988-01-28

Family

ID=27449596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854007A HU194163B (en) 1984-10-19 1985-10-16 Process for producing heterocyclic amides containing indolyl- and imidazolyl groups and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4997844A (hu)
EP (1) EP0179619B1 (hu)
JP (1) JPH0745466B2 (hu)
KR (1) KR900007419B1 (hu)
CN (1) CN85108623A (hu)
AT (1) ATE56205T1 (hu)
CA (1) CA1273934A (hu)
DE (1) DE3579554D1 (hu)
DK (1) DK169541B1 (hu)
ES (5) ES8704458A1 (hu)
FI (1) FI854024L (hu)
GB (1) GB8524157D0 (hu)
GR (1) GR852519B (hu)
HU (1) HU194163B (hu)
IE (1) IE58848B1 (hu)
IL (1) IL76756A (hu)
NO (1) NO854163L (hu)
NZ (1) NZ213872A (hu)
PT (1) PT81297B (hu)
ZW (1) ZW18185A1 (hu)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4837235A (en) * 1985-10-17 1989-06-06 Ici Americas Inc. Indole and indazole keto sulphones as leukotriene antagonists
GB8623429D0 (en) * 1985-10-17 1986-11-05 Ici America Inc Carboximide derivatives
GB8609175D0 (en) * 1986-04-15 1986-05-21 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
GB8707051D0 (en) * 1986-04-15 1987-04-29 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
US4894386A (en) * 1987-04-15 1990-01-16 Ici Americas Inc. Aliphatic carboxamides
MY103259A (en) * 1987-04-15 1993-05-29 Ici America Inc Aliphatic carboxamides
GB8807275D0 (en) * 1988-03-26 1988-04-27 Synphar Lab Inc Chemical compounds
US5047402A (en) * 1988-04-13 1991-09-10 Ici Americas Inc. Cyclic amides as medicaments
ES2045420T3 (es) * 1988-04-13 1994-01-16 Ici America Inc Amidas ciclicas.
US5095038A (en) * 1988-04-14 1992-03-10 Ici Americas Inc. Carbocyclic compounds useful as leukotriene antagonists
US5041460A (en) * 1988-04-14 1991-08-20 Ici Americas Inc. Heter-aliphatic carboxamides
GB8906032D0 (en) * 1988-04-14 1989-04-26 Ici America Inc Hetera-aliphatic carboxamides
ZA892643B (en) * 1988-04-14 1989-12-27 Ici America Inc Carbocyclic compounds
AU654140B2 (en) * 1990-07-31 1994-10-27 Lilly Industries Limited N-benzyl indoles, processes for their preparation or pharmaceutical compositions containing them
US5281593A (en) * 1990-07-31 1994-01-25 Lilly Industries Limited Certain indole derivatives useful as leukotriene antagonists
GB9020338D0 (en) * 1990-09-18 1990-10-31 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5334597A (en) * 1991-10-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole carbamates as leukotriene antagonists
US5217983A (en) * 1992-03-27 1993-06-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
US5272169A (en) * 1992-03-27 1993-12-21 The Dupont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
US5439929A (en) * 1994-03-01 1995-08-08 Pfizer Inc. Bicyclic carbamates, pharmaceutical compositions and use
CN1234031A (zh) * 1996-09-04 1999-11-03 辉瑞大药厂 吲唑衍生物及其作为磷酸二酯酶(pde)iv型和肿瘤坏死因子(tnf)产生的抑制剂的应用
GB9919413D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919411D0 (en) * 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
ES2292488T3 (es) * 1999-11-16 2008-03-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
IL156487A0 (en) * 2000-12-22 2004-01-04 Astrazeneca Ab Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
GB0121941D0 (en) 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20050124620A1 (en) * 2002-04-09 2005-06-09 Martyn Frederickson Pharmaceutical compounds
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
AU2006270322A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP2009504762A (ja) 2005-08-17 2009-02-05 ワイス 置換インドール類およびそれらの使用方法
CA2635813C (en) * 2006-01-31 2014-01-07 Array Biopharma, Inc. Urea derivatives as kinase inhibitors and methods of use thereof
KR20080094962A (ko) * 2006-02-20 2008-10-27 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아미드 유도체 또는 그의 염
HUE036165T2 (hu) 2006-04-07 2018-06-28 Vertex Pharma ATP-kötõ kazetta transzportereinek modulátorai
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
KR20130056244A (ko) 2010-04-22 2013-05-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 제조 방법
US8957093B2 (en) 2011-06-06 2015-02-17 The Scripps Research Institute N-biphenylmethylindole modulators of PPARG
US9051265B2 (en) 2011-06-06 2015-06-09 The Scripps Research Institute N-benzylindole modulators of PPARG
US9481677B2 (en) 2011-10-31 2016-11-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
WO2013064983A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
WO2013078240A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Ripka Amy S N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of pparg
WO2013166013A1 (en) 2012-04-30 2013-11-07 Anderson Gaweco Ror modulators and their uses
AR091112A1 (es) * 2012-05-22 2015-01-14 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas como inhibidores de los canales de sodio nav1.7
EP2870138B1 (en) 2012-07-06 2018-08-22 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
WO2014014841A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
KR20150131233A (ko) 2013-03-14 2015-11-24 제넨테크, 인크. 치환된 트리아졸로피리딘 및 이의 사용 방법
JP6227112B2 (ja) 2013-03-15 2017-11-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 置換ベンゾオキサゾールとその使用方法
EP3074377B1 (en) 2013-11-27 2018-10-17 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
PL3925607T3 (pl) 2014-04-15 2023-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
US10016394B2 (en) 2014-04-16 2018-07-10 The Scripps Research Institute PPARG modulators for treatment of osteoporosis
US10005724B2 (en) 2014-07-07 2018-06-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
AU2016268120A1 (en) 2015-05-22 2017-11-30 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
WO2017035271A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
JP6987746B2 (ja) 2015-09-28 2022-01-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物及びその使用方法
CN108495851A (zh) 2015-11-25 2018-09-04 基因泰克公司 取代的苯甲酰胺及其使用方法
CN109071426A (zh) 2016-03-30 2018-12-21 基因泰克公司 取代的苯甲酰胺及其使用方法
JP2019532077A (ja) 2016-10-17 2019-11-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物及びその使用方法
CN110546148A (zh) 2017-03-24 2019-12-06 基因泰克公司 作为钠通道抑制剂的4-哌啶-n-(嘧啶-4-基)色满-7-磺酰胺衍生物
TW202000651A (zh) 2018-02-26 2020-01-01 美商建南德克公司 治療性組成物及其使用方法
US10947251B2 (en) 2018-03-30 2021-03-16 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT234103B (de) * 1959-09-03 1964-06-10 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von neuen, benzylindolylsubstituierten niedrigen aliphatischen Säuren sowie deren Salzen und Estern
US3271416A (en) * 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
FR4035M (hu) * 1964-11-04 1966-03-28
FR5000M (hu) * 1965-06-12 1967-04-17
IT7920398A0 (it) * 1979-02-21 1979-02-21 Resfar Srl Derivato ad attivita' analgesica antiinfiammatoria potenziata eprocedimento per la sua preparazione.
US4363912A (en) * 1980-12-15 1982-12-14 Pfizer Inc. Indole thromboxane synthetase inhibitors
GB2111050B (en) * 1981-11-19 1985-09-11 Ciba Geigy Ag N-substituted-2-pyridylindoles
IE54269B1 (en) * 1981-12-30 1989-08-02 Ici America Inc Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
DE4138853A1 (de) * 1991-11-27 1993-06-03 Bayer Ag 5,6-dihydro-dibenz(b,e)azepin-6,11-dion-11- oxime

Also Published As

Publication number Publication date
FI854024L (fi) 1986-04-20
ES8800900A1 (es) 1987-12-01
JPH0745466B2 (ja) 1995-05-17
FI854024A0 (fi) 1985-10-16
KR900007419B1 (ko) 1990-10-08
KR860003217A (ko) 1986-05-21
ES554579A0 (es) 1988-06-16
ES548011A0 (es) 1987-04-01
NO854163L (no) 1986-04-21
HUT38905A (en) 1986-07-28
DK169541B1 (da) 1994-11-28
ES554578A0 (es) 1987-12-01
CN85108623A (zh) 1986-07-30
PT81297B (pt) 1987-11-30
ES8802495A1 (es) 1988-06-16
GR852519B (hu) 1986-01-24
EP0179619A1 (en) 1986-04-30
JPS61178963A (ja) 1986-08-11
DE3579554D1 (de) 1990-10-11
NZ213872A (en) 1989-11-28
EP0179619B1 (en) 1990-09-05
GB8524157D0 (en) 1985-11-06
ES554580A0 (es) 1988-02-16
IE852589L (en) 1986-04-19
IE58848B1 (en) 1993-11-17
ZW18185A1 (en) 1987-05-20
CA1273934A (en) 1990-09-11
ES8704458A1 (es) 1987-04-01
DK479385A (da) 1986-04-20
DK479385D0 (da) 1985-10-18
ATE56205T1 (de) 1990-09-15
ES8801786A1 (es) 1988-02-16
IL76756A (en) 1989-05-15
PT81297A (en) 1985-11-01
US4997844A (en) 1991-03-05
ES554577A0 (es) 1987-12-01
ES8800899A1 (es) 1987-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194163B (en) Process for producing heterocyclic amides containing indolyl- and imidazolyl groups and pharmaceutical compositions containing them
US5030643A (en) Heterocyclic amide derivatives and use
RU2141476C1 (ru) Производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-индол-2-она, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
DE60221391T2 (de) Substituierte indolsäurederivate als inhibitoren von plasminogen-aktivator-inhibitor-1 (pai-1)
US4894386A (en) Aliphatic carboxamides
JPH07215947A (ja) １−ベンゼンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体
US5234942A (en) Heterocyclic amides and leucotriene antagonistic use thereof
EP0220066B1 (en) Carboxamide derivatives
US5019587A (en) Bicyclic carboxamides, compositions containing same and use thereof
US6391891B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
EP0227241B1 (en) Medicinal indole and indazole keto sulphone derivatives
HU204509B (en) Process for producing carboxamides and pharmaceutical compositions containing them
US4898863A (en) Heterocyclic carboxamides
JP2003532616A (ja) 骨粗鬆症の治療に有用なａ．ｏ．インドール誘導体
US5140038A (en) Sulphonamidocycloalkane compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of use thereof
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
JPH04230661A (ja) 製薬化合物
SU1545940A3 (ru) Способ получени гетероциклических кислот или их солей
US5179112A (en) Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use
DD253618A5 (de) Verfahren zur herstellung heterocyclischer amide
PL169116B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee