DD253618A5 - Verfahren zur herstellung heterocyclischer amide - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen heterocyclischen Amiden, insbesondere von neuartigen Amidoindol- und Amidoindazol-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von durch Leukotriene verursachten Krankheiten, wie allergischen oder entzuendlichen Erkrankungen oder von endotoxischen oder traumatischen Schockzustaenden. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger Leukotrien-Antagonisten. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: die Gruppe A ... CRa fuer CRbCRa, CHRbCHRa oder NCRa stehen kann, die amidische Gruppe Re.L kann fuer Re.X.CO.NH, Re.X.CS.NH oder Re.NH.CO bei Anlagerung an die Position 4, 5 oder 6 der Benzenoid-Komponente stehen, Z ist eine unter Carboxy, einem Acylsulfonamid-Rest der Formel CO.NH.SOnRa und einem Tetrazolyl-Rest der Formel II ausgewaehlte saure Gruppe und die Radikale Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, n, X, G1, Q und G2 haben die in der folgenden Spezifikation definierten Bedeutungen. Formel

Description

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Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Amide Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuartiger heterocyclischer Amide, insbesondere von neuartigen Amidoindol- und Amidoindazol-Derivaten, welche den pharmakologischen V.irkungen von einem oder mehreren der als Leukotriene bekannten Arachidonsäure-Metabiliten entgegenwirken (im folgenden als "Leukotrien-Antagonisten-Eigenschaften" bezeichnet). Die neuartigen Derivate sind daher von Wert bei der Behandlung jener Krankheiten, bei denen Leukotriene einbezogen sind, so beispielsweise bei der Behandlung von allergischen oder entzündlichen Erkrankungen oder von endotoxischen oder traumatischen Schockzuständen. Die Erfindung vermittelt darüber hinaus die neuartigen Derivate enthaltende Zusammensetzungen zum Einsatz bei derartigen Behandlungen wie auch Intermediärprodukte sowie Verfahren zur Herstellung der neuartigen Derivate.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In den EP-Patentanmeldungen der Publikationsnummern 54417A1 und 80154A2 wird eine Reihe von 3-(Pyridylmethyl)-indolen bzw, 2-(Pyridyl)indolen beschrieben, welche beide eine azidische Seitenkette an der NC )-Position entiaalten und bei denen es sich um selektive Inhibitoren des Enzyms Thromboxansynthetase handelt.

Ziel der Erfindung;

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer heterocyclischer Amide mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die insbesondere für die Behandlung von allergischen oder entzündlichen Erkrankungen oder von endotoxischen oder traumatischen Schockzuständen geeignet sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue heterocyclische Amide, insbesondere neuartige Amidoindol- und Amidoindazol-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Es wurden nunmehr eine Reihe von Indol- und Indazol-Derivaten entdeckt, welche einen amidischen Substituenten im Benzenoid-Ring aufweisen und die unerwarteterweise die Fähigkeit besitzen, einem oder mehreren der als Leukotriene bekannten Arachidonsäure-Metaboliten entgegenzuwirken.

Erfindungsgemäß wird eine arnidische Verbindung der Formel I (gemäß Darstellung weiter unten) hergestellt, in welcher;

die Gruppe A "CRa aus Di-Radikalen der Formel -CRb=CRa-, -CMRb-CHRa und -I=CRa- ausgewählt wird, in welcher Ra für Wasserstoff, Methyl, Halogen, (2...6C)Alkanoyl, (2...6C) Alkenyl oder (2...6C)Alkyl steht, von denen die letzteren zwei wahlweise einen Carboxy- oder ((1...4C)Alkoxy)carbonyl-Substituenten tragen können, und Rb ist Wasserstoff oder (1...4C)Alkyl j oder

Ra und Rb bilden gemeinsam Tetramethylen, welches wahlweise 1 oder 2 (1...4C)Alkyl-Substituenten trägt und wahlweise 1 oder 2 ungesättigte Bindungen enthält;

Rc, Rd und Rf werden unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, (1...4C)Alkyl und (1...4C) Alkoxy ausgewählt ;

die Gruppe Re.L steht für amidische Radikale der Formel Re.X.CO.NH-, Re.X.CS.NH- oder Re.NH.CO-, die an der Position 4, 5 oder 6 der weiter unten in Formel I dargestellten Benzenoid-Komponente angelagert sind und in welcher Re (2...10C)Alkyl ist, welches wahlweise einen oder mehrere Fluor-Substituenten enthält, oder Re ist (3...10C)Alkenyl oder (3...10C)Alkynyl; oder Re ist Phenyl, Phenyl-(1...6C) Alkyl oder Thienyl-(1...6C)Alkyl, wobei die (1...6C)Alkyl-Komponente wahlweise einen (1...4C)Alkoxy, (3*..6C)Cycloalkyl- oder Phenyl-Substituenten tragen kann und wobei eine Phenyl- oder Thi'enyl-Komponente wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, welche unter Halogen, (1...4C) Alkyl, (1...4C)Alkoxy und Trifluoromethyl ausgewählt wurden; oder Re ist (3...8C) Cycloalkyl, (3.».8C)Cycloalkyl-(1...6C)Alkyl oder (4...6C)0xyheterocyclyl, wobei deren cyclische Komponente wahlweise eine ungesättigte Bindung enthalten oder einen oder zwei (1...4C)Alkyl-Substituenten oder einen Phenyl-Substituenten tragen kann, wobei der letztgenannte selbst wahlweise einen Halogen-, (1..«4C) Alkyl-, (1...4C)Alkoxy- oder Trifluoromethyl-Substituenten tragen kann; X ist Oxy, Thio, Imino oder eine direkte Bindung an Re;

Q ist eine direkte Bindung an G oder steht für Oxy, Thio, m—Phenylen, p_-Phenylen oder Heteroarylen;

G¹ ist (1...8C)Alkylen oder (2...6C)Alkenylen;

G ist Methylen, Vinylen oder eine direkte Bindung an Z;

Z ist eine azidische Gruppe, die unter Carboxy, einem Acylsulfonarnid-Rest der Formel -CO.WH.SO Rg und einem Tetrazolyl-Rest der weiter unten dargestellten Formel II ausgewählt wird, in welcher η das Ganzzahlige 1 oder 2 ist, Rg ist (1...6C)Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-(1...4C)Alkyl, wobei in jeder dieser Gruppen die aromatische oder heteroaromatische Komponente einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (1...4C)Alkyl, (1...4C)Alkoxy, Trifluoromethyl, Mitrο und Amino ausgewählt wurden, und Rh ist Wasserstoff, Carboxy-(1...3C)Alkyl oder (Carboxyphenyl)-methylj

1 2

dies unter der Voraussetzung, daß G , Q und G zusammengenommen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und daß

ο G für Methylen oder Vinylen steht, wenn. Q Oxy oder Thio

ist und Z für Carboxy steht;

oder ein daraus abgeleitetes, pharmazeutisch annehmbares Salz.

Man wird feststellen, daß bestimmte Verbindungen der Formel I wie beispielsweise jene, bei denen Re ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom enthält, in optisch aktiven und razemischen Formen existieren können bzw. als solche isoliert v/erden können. Darüber hinaus wird man feststellen, daß bestimmte Verbindungen der Formel I, wie beispielsweise jene, bei denen Re, Rc oder die Bindung

1 2

-G .Q.G - eine Vinylen-Gruppe enthält, in separaten stereo-

isomeren Formen ("Ξ" und "Z") um jene Gruppe existieren bzw. als solche isoliert werden können. -&s versteht sich, daß die vorliegende Erfindung jedwede razemische, optisch aktive oder stereoisomere Form oder auch deren Gemische umfaßt, welche Leukotrien-Antagonisten-Eigenschaften besitzt, wobei es im Fachgebiet weithin bekannt ist, auf welche Weise optisch aktive Formen herzustellen sind (beispielsweise durch Auflösen der razemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen), wie individuelle "Ξ"- und "Z^M-Stereoisomere herzustellen sind (beispielsweise durch chromatographische Trennung eines ihrer Gemische) und wie die leukotrienantagonistischen Eigenschaften durch die weiter unten beschriebenen Standard-Tests zu bestimmen sind.

In der vorliegenden Beschreibung stehen Ra, Rb, Re usw. für generische Radikale und weisen darüber hinaus keine andere Bedeutung auf. Es ist davon auszugehen, daß der generische Begriff "(1...6C)Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige.Alkylradikale umfaßt, wobei jedoch· Bezugnahmen auf einzelne Alkylradikale wie etwa "Propyl" nur für das geradkettige ("normale") Radikal gelten, während auf verzweigtkettige Isomere wie etwa "Isopropyl" speziell Bezug genommen wird. Eine ähnliche Regelung gilt für andere generische Gruppen wie beispielsweise "Alkylen" und "Alkenylen" usw..

Ein spezieller Wert für Ra, wenn es sich dabei um (2...6C) Alkyl handelt, ist beispielsweise Ethyl, Propyl oder Butyl, und wenn es sich um (2...6C)Alkanoyl handelt, entsprechend beispielsweise Acetyl, Propionyl oder Butyryl; im Falle von Halogen ist der spezielle Wert, zum Beispiel Chlor oder

Brom; und für den Pall von (2.♦_O6C)Alkenyl ist der spezielle Wert beispielsweise Vinyl, Allyl oder 1-Proponyl.

Ein spezieller Wert für einen wahlweisen ((1...4C)Alkoxy)-carbonyl-Substituenten, der auf Ra vorliegen kann, ist beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.

Ein spezieller Wert für Rb, wenn es sich hierbei um (1...4C) Alkyl handelt, ist beispielsweise Methyl oder Ethyl.

Ein spezieller Wert für Ra und Rb, wenn diese gemeinsam Tetramethylen mit 1 oder 2 ungesättigten Bindungen bilden, ist beispielsweise 1-Butenylen oder 1,3-Butadienylen; und ein spezieller Wert für einen darauf befindlichen wahlweisen (1...4C)Alkyl-Substituenten ist zum Beispiel Methyl oder Ethyl.

Ein spezieller Wert für Re, Rd oder Rf - sofern es sich hierbei, um Halogen handelt - ist zum Beispiel Fluor, Chlor oder- Brom; falls es sich um (1...4C)Alkyl handelt, dann ist dies beispielsweise Methyl oder Ethyl; und wenn es sich um (1...4C)Alkoxy handelt, dann ist dies beispielsweise Methoxy oder Ethoxy.

Ein spezieller Wert für Re - sofern es sich hierbei um (2...1OC)Alkyl handelt - ist zum Beispiel Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t_-Butyl, Pentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Heptyl, 1-Ethylpentyl oder ilonyl; und für den Pail des Vorhandenseins von 1 oder mehreren Pluor-Substituenten ist dies zum Beispiel 2,2,2-Trifluoroethyl oder Heptafluoropropyl.

Ein spezieller Wert für Re - sofern es sich hierbei um (3...10G)Alkenyl,handelt - ist beispielsweise Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl oder 1,3-Pentadienyl, und wenn es sich um (3...10C)Alkynyl handelt, dann ist dies beispielsweise 2-Propynyl oder 3-£utynyl.

Spezielle Werte für Re - sofern es sich hierbei um Phenyl-(1 . .-.6C)Alkyl oder Thienyl-(1 .. .6C)Alkyl handelt - beinhalten zum Beispiel Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, Thien-2-ylmethyl, Thien-3-ylmethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, "l-Methyl-1-phenylethyl, 1-Phenylbutyl und 1-Phenylpentyl; und ein spezieller Wert für einen v/ahlweisen (3...6C)Cycloalkyl-Substituenten ist zum Beispiel Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, und für' einen wahlweisen (1...4C)Alkoxy-Substituenten ist dies beispielsweise Methoxy oder Ethoxy.

Spezielle Werte für bestimmte wahlweise Substituenten, die auf einer Phenyl- oder Thienyl-Komponente wie etwa Re vorhanden sein oder als deren Teil auftreten können, wie dies weiter oben definiert wurde, beinhalten zum Beispiel": -

für Halogen: Pluor, Chlor und Brom; für (1...4C)Alkyl: Methyl und Ethyl; und für (1...4C)Alkoxy: Methoxy und Ethoxy.

Ein spezieller Wert für Re - sofern es sich hierbei um (3...8C)Cycloalkyl handelt - ist zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl; sofern es sich hierbei um (3.·.SC)Cycloalkyl-(1...6C)Alkyl handelt, dann ist dies zum Beispiel Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmet-hyl, 1-Cyclopentylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 1-Cyclopentylpropyl,

1-Gyclohexylpropyl, 1-Gyclopentylbutyl, 1-Cyclohexylbutyl; und es sich um (4...6C)0xyheterocyclyl handelt, dann ist dies zum Beispiel Tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydrofur-3-yl, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydropyran-3-yl oder Tetrahydropyran-4-yl; und ein spezieller Wert für ein solches Radikal mit einer ungesättigten Bindung ist beispielsweise Cyclohexenyl oder Cyclohexenyl-(1...6C)alkyl (wie etwa Cyclohexenylmethyl oder 1-(Cyclohexenyl)butyl j und ein spezieller Wert für einen wahlweisen (1..«4C)Alkyl-Substituenten auf der zyklischen Komponente eines derartigen Radikals ist beispielsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl.

Ein spezieller Wert für Q - sofern es sich hierbei um Heteroarylyen handelt - ist zum Beispiel 2,5-5'urandiyl, 2,5-Thiophendiyl, 2,5-Pyridindiyl und 4,7-Benzo(b)furandiyl.

Bin spezieller Wert für G -' sofern es sich hi'erbei um (1...8G)Alkylen handelt - ist zum Beispiel Methylen, Ethylen, Ethyliden, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen oder Octamethylen; und wenn es sich um (2...6C)Alkenylen handelt, dann ist dies zum Beispiel Vinylen, Propenylen, 1-3utenylen oder 2-Butenylen.

Ein spezieller Wert für Rg - sofern es sich hierbei um (1..,6C)Alkyl handelt - ist zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl; wenn es sich um Aryl handelt, dann ist dies zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Uaphthyl; wenn es sich um Heteroaryl handelt, dann ist dies zum Beispiel Ifaryl, Thienyl oder Pyridyl; wenn es sich um Aryl-(1...4C)Alkyl handelt, dann ist dies zum Beispiel Benzyl, 1-Naphthylmethyl oder 2-Haphthy!methyl; und wenn es sich um Heteroaryl-(1...4C)Alkyl handelt, dann ist dies

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zum Beispiel Furylmethyl, Thienylmethyl oder Pyridylmethyl.

Spezielle Werte für wahlweise Substituenten, die auf einer aromatischen oder heteroaromatischen Komponente wie Rg oder einem ihrer Teile vorhanden sein können, umfassen jene Werte, die weiter oben im Zusammenhang mit. einer Phenyl- oder Thienyl-Komponente in Re definiert wurden.

Bin spezieller Wert für Rh - sofern es sich hierbei um Car boxy-(.1 .. .3C) Alkyl handelt - ist beispielsweise Carboxymethyl oder 2-Carboxyethyl; und sofern es sich hierbei um (Carboxyphenyl)methyl handelt, dann ist dies zum Beispiel o-Carboxyphenylmethyl.

nin typischer Wert für Ra ist zum Beispiel Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Acetyl, Propionyl oder Butyryl, Allyl, 2-Carboxyvinyl, 2-(Iv;ethoxycarbonyl)vinyl oder 2-(Methoxycarbonyl)ethyl.

Ein typischer Wert für Rb ist zum Beispiel Wasserstoff oder Methyl; und für Ra und Rb zusammengenommen ist dies zum Beispiel Tetramethylen oder 1,3-Butadienylen, wahlweise einen Methyl- oder Ethyl-Substituenten tragend.

Ein typischer Wert für Rc ist beispielsweise Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom.

Sin typischer Wert für Rd oder Rf ist zum Beispiel Wasserstoff, Methyl, Iviethoxy, Butoxy, Fluoro, Chlor oder Brom, Rf ist vorzugsweise Wasserstoff.

- ι ο - 25 3 6 j

Typische Werte''für Re beinhalten beispielsweise Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Heptyl, 1-Ethylpentyl, Nonyl, Heptafluoropropyl, 1,3-Pentadienyl, 3-Butynyl, Phenyl, 4-Methylphenyl, 2-Trifluoromethylphenyl, 2-Thienyl, Benzyl, 4-Chlorobenzyl, 4-'Tr if luoromethyl benzyl, 4-Methylbenzyl, 1-Phenylethyl,"2-Phenylethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, Thien-2-ylmethyl, 1-Phenylpropyl, 1-Phenylpentyl, Alpha-Cyclopentylbenzyl, Alpha-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Cyclobutyl, Gyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Phenylcyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclopentylethyl, 1-Cyclopentylbutyl, 1-Cyclohexylpropyl, 1-Cyclohexylbutyl, 5-Methyl-2-(1-methylethyl)cyclohexyl, 1-Gyclohexen-4-yl, Tetrahydrofur-2-yl und Tetrahydrofur-3-yl.

Ein typischer Wert für Q (eins chi ie 131 ich Hd und Rf ist zum Beispiel eine direkte Bindung, Oxy, Thio, m-Phenylen, 2-Methoxy-1,3-phenylen, 4-Methoxy-1,3-phenylen, g-Phenyl en, 2-Methoxy-1,4-phenylen, 2-Butoxy-1,4-phenylen, 2-Methyl-1,4-phenylen, 2-Pluoro-1,4-phenylen, 2-Chloro-1,4-phenylen, 2-Bromo-1,4-phenylen, 2,6-Dimethoxy-1,4-phenylen, 2,5-Furandiyl, oder 4,7-Benzo(b)furandiylj wobei G an Position 1 oder 4 von Q angelagert ist.

Sin typischer Wert für G - wenn Q für gemäß obiger Definition v/ahlweise substituiertes m-Phenylen oder £-Phenylen steht oder wenn Q für 2,5-Purandiyl oder 4,7-3enzo(b)furandiyl steht - ist zum Beispiel Methylen oder Ethyliden, wovon Methylen gewöhnlich bevorzugt wird.

Sin typischer Wert für G - sofern Q für Oxy oder Thio steht - ist zum Beispiel Trimethylen, Pentamethy1en, Hepta-

methylen oder 2-Butenylen.

Ein typischer Wert für G - sofern Q einer direkten Bindung' entspricht - ist zum Beispiel Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder Heptamethylen.

Ein typischer Wert für Rg ist zum Beispiel Methyl, Isopropyl, Butyl, Phenyl, 4-Fluorophenyl, 4-Chlorophenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Aminophenyl, 1-Naphthyl, Thien-2-yl oder 6-Chloropyrid-3-yl.

Ein typischer Wert für Rh ist zum Beispiel Wasserstoff, Carboxymethyl oder o_-Carboxyphenylmethyl.

Zwei Untergruppen von Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb des Geltungsbereiches der vorliegenden Erfindung umfassen :-

(i) jene Verbindungen der Formel I, in welchen A.GRa einem Diradikal der Formel -GRb=GRa-, d. h. Indolen der Formel III entspricht;

(ii) jene Verbindungen der Formel I, in welchen a.GRa einem Diradikal der Formel -N=GRa-, d. h. Indazolen der Formel IV entspricht;

und v/obei in jeder der genannten Gruppen der Rest der Radikale einen der weiter oben definierten Werte aufweist; zusammen mit deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, sofern sich diese anbieten.

Im allgemeinen wird bei den Verbindungen der Formel III und IV bevorzugt, daß die Gruppe Re.L an der 6-Position

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des Indol- bzw. Indazol-Rings angeordnet ist.

Ein bevorzugter Wert für Ra ist beispielsweise Wasserstoff, Chlor, Acetyl oder Butyryl, und für Rb, Rc, Rf oder Rh ist dies zum Beispiel Wasserstoff. Ein bevorzugter Wert für Rd ist zum Beispiel Methoxy - und wenn Q für p_-Phenylen steht, dann ist dies insbesondere Methoxy in der ortho-

1 Position relativ zu G .

1 2 Ein bevorzugter Wert für die Kombination G .Q.G (zusammen mit Rd) ist zum Beispiel 2-Methoxy-alpha, 4-Toluendiylp Ein bevorzugter Wert für Re.L ist beispielsweise, wenn es für eine Gruppe der Formel Re.X.CO.IiH steht, in v/elcher Re und X irgendeine der hier definierten Bedeutungen haben, und ein noch stärker bevorzugter Wert ist, wenn das Radikal Re.X.CO- unter verzweigtem (4...10C)Alkanoyl /wie etwa 2-Ethylhexanoyl/, 2-((4·..6C)Cycloalkyl)acetyl /wie etwa 2-(Cyclopentyl)acetyl oder 2-(Cyclohexyl)acetyl/, 2-((2... 5C)Alkyl)-2-phenylacetyl /wie etwa 2-Ethyl-2-phenylacetyl-(4...6C)cycloalkyloxycarbonyl/ oder (4..ο6 C)Cycloalkyl- . thiolocarbonyl /wie etwa Cyclobutyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl oder Cyclopentylthiolocarbonyl/, (4...6C)-Cycloalkylcarbonyl /wie etwa Cyclopentylcarbonyl/ und (3·..6C)Alkyloxycarbonyl ausgewählt wird.

•Die Gruppe Re.L ist vorzugsweise an der Position 6 des Nucleus der Verbindungen der Formel I angeordnet.

Ein bevorzugter Wert für Rg ist zum Beispiel Fhenyly wobei dieses wahlweise einen Fluor-, Chlor-, Methyl-, Nitro- oder Amino-Substituenten trägt; und besonders bevorzugt sind hierbei Phenyl oder 2-Methylphenyl.

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Ein speziell bevorzugter Wert für Z besteht zum Beispiel darin, daß es sich, hierbei um einen Acylsulfonamid-Rest der Forme-1 -CO.NH.SOp.Rg handelt (wobei Rg eine der weiter oben definierten Bedeutungen aufweist).

Spezifische Verbindungen der Formel I werden in den beiliegenden Ausführungsbeispielen beschrieben. Von speziellem Interesse hinsichtlich ihrer ausgeprägten Eigenschaften als Leukotrien-Antagonisten sind dabei insbesondere (a) die Sulfonamide (Z= GO.NH.SOpRg), wie sie in den Ausführungsbeispielen 256, 261, 262, 263, 264, 265,. 266, 277, 278, 279, 280, 284, 294 und 298 beschrieben v/erden; (b) die Carbonsäuren (Z=COpH), wie sie in den Ausführungsbeispielen 114, 122, 170, 176, 209, 221, 222, 224 und 241 beschrieben werden; und die Tetrazole (Z= 5-1(H)Tetrazolyl), wie sie in den Ausführungsbeispielen 157, 158, 161, 162 und 163 beschrieben werden; zusammen mit ihren pharmazeutisch akzeptablen Basenadditionssalzen.

Die Verbindungen der Formel I können mit Basen Salze bilden, wobei derartige Salze, sofern sie pharmazeutisch annehmbar sind, in den Geltungsbereich der Erfindung fallen. Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind Salze mit Basen, die ein physiologisch akzeptables Kation bilden wie etwa Alkalimetall (insbesondere Natrium und Kalium), Erdalkalimetall (insbesondere Calcium und Magnesium), Aluminium- und Ammoniumsalze wie auch Salze geeigneter organischer Basen wie etwa Triethylamin, korpholin, Piperidin und Triethanolamin.

Die Verbindungen der Formel I können unter Anwendung von Verfahren hergestellt werden, wie sie in der Chemie zur .

Herstellung strukturell analoger Verbindungen weithin bekannt sind. Derartige Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition werden als weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung vermittelt und durch die folgenden Vorgehensweisen veranschaulicht :-

(a) Pur jene Verbindungen der Formel I, in denen Z einer Garbonsäure-Gruppe entspricht, ist dies das Zerlegen eines geeigneten Esters der Formel V, in welcher Ri beispielsweise für (1 .. ,6C)Alkyl v/ahlweise mit einem Acetoxy-, (1... 4C)-Alkoxy- oder (1 .·. .4C)Alkylthio-Substituenten oder aber für Phenyl oder Benzyl steht.

Ein spezieller Wert für Ri ist zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, t_-Butyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, MethylthiomethyI oder Phenyl oder Benzyl.

Es versteht sich, daß dis Zerlegung unter Anwendung irgendwelcher der in der organischen Chemie weithin bekannten zahlreichen Verfahr ensy/e is en vorgenommen werden kann. So kann sie beispielsweise durch konventionelle Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen vorgenommen werden, wobei diese erforderlichenfalls darauf eingestellt wird, eine etwaige hydrolytische Beseitigung anderer funktioneller Gruppen im Molekül zu minimieren. Andererseits kann es unter bestimmten Umständen - beispielsweise wenn Ri für jt-Butyl steht - möglich sein, die Zerlegung unter Anwendung thermischer Hilfsmittel durchzuführen, beispielsweise durch Erwärmen des Esters der Formel V auf eine Temperatur von beispielsweise 100...150 ⁰C, wobei dies entweder mit dem Ester allein oder unter Hinzuziehung eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie etwa Diphenylether erfolgen kann. Wenn es sich bei Ri um _t-Butyl handelt, dann

kann die Zerlegung darüber hinaus beispielsweise unter Verwendung von Trimethylsilyl-triflat vorgenommen werden, wie dies im beiliegenden Ausführungsbeispiel 172 beschrieben wird. Weiterhin kann unter bestimmten Umständen, wenn, es sich bei Ri beispielsweise um Benzyl handelt, die Möglichkeit bestehen, die Zerlegung durch reduktive Mittel vorzunehmen, so beispielsweise durch ^sinsatz von Wasserstoff bei etwa atmosphärischem Druck in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators wie etwa Palladium oder Platin, wobei sich letzterer zwsckmäßigerweise auf einem Trägerstoff wie Holzkohle befindet.

Ein bevorzugtes Verfahren des Hydrolysierens eines Esters der Formel V umfaßt das Umsetzen des genannten Esters mit einer geeigneten Base wie zum Beispiel einem Alkali- oder Erdalkalimetall-Hydroxid oder -Carbonat (wie etwa Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid oder Kaliumcarbonat) in einem geeigneten wäßrigen Lösungsoder Verdünnungsmittel wie zum Beispiel Wasser wahlweise gemeinsam mit einem mit Wasser mischbaren Alkanol, Glycol, Keton oder Ether (wie etwa Methanol, Ethanol, Ethylenglycol, 2-Methoxyethanol, Aceton, Methylethylketon, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan) bei einer Temperatur von beispielsweise 15...100 G und dabei bequemerweise bei oder nahe Umgebungstemperatur. Wird ein solches Verfahren angewendet, dann wird die resultierende Garbonsäure der Formel I, in welcher Z eine Carbonsäure-Gruppe ist, anfangs als das entsprechende .Salz der für die Hydrolyse verwendeten Base gewonnen und kann als solches isoliert oder in die Form der freien Säure umgewandelt' werden, indem ein konventionelles Azidifikationsverfahren angewendet wird wie beispielsweise die Reaktion mit einer geeigneten starken Säure wie etwa

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•Salz- oder Schwefelsäure.

(b) Für jene Verbindungen der Formel I, in denen Re.L für eine Gruppe der Formel Re.X.CO.NH- oder Re.X.CS.NH- steht, ist dies das Acylieren eines Amins der Formel VI.

Ein geeignetes Acylierungsmittel - wenn X für Oxy, Thio oder eine Direktverbindung steht - ist beispielsweise ein Säurehalogenid der Formel Re.Xa.CO.Hal oder Re.Xa..CS.Hai, wobei Xa einem der oben erwähnten Werte für X entspricht und wobei Hai für Halogen und dabei insbesondere für Chlor oder Brom steht.

Y/enn X einer Imino-Gruppe entspricht, dann ist ein geeignetes Acylierungsmittel beispielsweise ein Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel Re.KCO oder Re.N

Wird als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid verwendet, dann wird gleichzeitig eine geeignete Base wie etwa Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin oder 2,6-Lutidin zweckmäßigerweise eingesetzt, dies vorzugsweise zusammen mit einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan. Das gleiche oder ähnliche inerte Lösungs- oder Verdünnungsmittel werden verwendet, wenn als Acylierungsmittel ein Isocyanat oder Isothiocyanat eingesetzt wird.

Handelt es sich bei X um eine direkte Bindung, dann kann das Acylierungsmittel auch eine Carbonsäure der Formel Re.COpH sein, wobei in diesem Falle im allgemeinen ein geeignetes Kondensationsmittel wie beispielsweise ein Carbodiimid (wie es im folgenden in (g) näher beschrieben wird)

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oder 1,1♦- arbonyldiimidazol eingesetzt wird, dies vorzugsweise zusammen mit einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie sie weiter, oben für den Einsatz im" Zusammenhang mit einem Säurehalogenid erwähnt wurden.

Im allgemeinen werden die Acylierungen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0._e.60 ⁰G und dabei zweckmäßigerweise bei oder nahe Umgebungstemperatur durchgeführt .

(c) Pur jene Verbindungen der Formel III oder IV ist dies das Umsetzen eines Indol- oder Indazolderivats der Formel VII - in welcher A für =CH- oder -IT= steht - mit einem alkylisrenden Agens der Formel VIII, in welcher U eine geeignete abgehende Gruppe ist, wie zum Beispiel Halogen (insbesondere Chlor, Brom oder Iod) oder Alkan- oder Aren-Sulfonyloxy (insbesondere Methansulfonyloxy oder p_-Toluensulfonyloxy). .

Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer geeigneten Base wie beispielsweise eines Alkalimetallhydrids wie etwa Natrium- oder Kaliumhydrid in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,2-Dirnethoxyethan, N-Methylpyrrolidon oder N,N-Dimethylformamid vorgenommen. Anderenfalls kann das Indol- oder Indazol-Derivat der Formel VII in Form seines vorgeformten wasserfreien Älkalimetallsalzes verwendet werden, so beispielsweise durch vorhergehende Reaktion mit einem molekularen Äquivalent einer geeigneten 3ase wie etwa Natrium- oder Kaliummethoxid oder -hydrid oder Butyllithium; in diesem Falle kann ein breiterer Bereich von konventionellen Lösungs- oder Verdünnungsmitteln für die Reaktion mit dem Alkylierungsmittel der Formel VIII

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genutzt werden. In jedem Falle wird die Alkylierung im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -10...40 C und dabei bequemerweise bei oder nahe Umgebungstemperatur durchgeführt.

(•d) Für jene Verbindungen der Formel. I, in denen Z einem 1 (H)-Tetrszol-5-yl-Radikal der Formel II (Rh=H) entspricht·, ist dies das Reagieren eines Cyan-Derivats der Formel IX mit. einem Azid.

Ein speziell geeignetes Azid ist beispielsweise ein Alkalimet allazid wie etwa Natrium- oder Kaliumazid, dies vorzugsweise gemeinsam mit einem Ammoniumhalogenid wie zum Beispiel Ammoniumchlorid, Ammoniumbromid oder Triethy1ammoηiumchlorid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten polaren Lösungsmittel wie zum Beispiel Ii,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon sowie bequemerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 50...160 ⁰C vorgenommen.

(e) Für jene Verbindungen der Formel I, in denen Ra einem Halogen entspricht, ist dies das Halogenieren der entsprechenden Verbindung der Formel I, in welcher Ra für Wasserstoff steht.

Die Reaktion kann unter Anwendung eines im Fachgebiet der heterozyklischen Chemie bekannten konventionellen HaIogenierungsverfahrens, welches sich mit den anderen, in der Verbindung vorhandenen Gruppen verträgt, vorgenommen werden. So kann zum Beispiel ein Chlor- oder Brom-Substituent inkorporiert werden, indem N-Chloro- oder I\i-Bromosukzinimid oder ein vergleichbares N-Halogeno-Reagens zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise

einem Halocarbon-Lösungsmittel wie etwa Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 20...100 G verwendet wird.

(f) Für eine Verbindung der Formel I, in welcher Re.L für eine Gruppe der Formel Re.X.GO.NH.oder Re.X.CS.NH steht, wobei X Oxy oder Thio ist, ist dies das Reagieren eines Isocyanate oder Isothiocyanate der Formel X, in welcher Xb für Sauerstoff oder Schwefel steht, mit der passenden Verbindung der Formel Re.XH, zum Beispiel einem Amin der Formel Re.UHp» ^einem Alkohol der Formel Re.OH oder einem Thiol der Formel Re.SH.

Generell wird der Prozeß bei einer Temperatur im· Bereich von beispielsweise 0...60 C vorgenommen, und zweckmäßigerweise erfolgt er in einem geeigneten inerten Verdünnungsoder Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid, Diethylether, Methyl-t_-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Das Ausgangs-Isocyanat oder -Isothiocyanat der Formel X kann bequemerweise durch Reaktion des entsprechenden Amins der Formel VI mit Phosgen oder Thiophosgen (oder einem äquivalenten Reagens wie etwa Trichloromethyl-chloroformiat zur Erzeugung eines Isocyanate) in einer herkömmlichen -Weise gewonnen werden.

(g) Für eine Verbindung der Formel I, in welcher Z einer Gruppe der Formel CO.NH.SO .Rg entspricht, ist dies das Reagieren einer Verbindung der Formel I, in welcher Z für Carboxy steht (im folgenden "Säure der Formel I") mit einem Sulfonamid-Derivat der Formel Rg.SO .NHo·

So kann beispielsweise eine freie Säure der Formel I mit •einem geeigneten dehydratisierenden Agens, wie zum Beispiel mit Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-(Dimethylamine)prοpyI)-

3-ethylcarbodiimid oder mit einem davon abgeleiteten Hydrochlorid- oder Hydrobromid-Salz umgesetzt werden, wobei dies wahlweise gemeinsam mit einer organischen Base wie beispielsweise 4-(Dimethylamino)pyridin in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie zum Beispiel Methylenchlorid bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10...50 ⁰C - jedoch vorzugsweise bei oder nahe Umgebungstemperatur - erfolgen kann.

Alternativ dazu kann ein reaktives Derivat einer Säure der Formel I wie beispielsweise ein Saurehalogenid (wie etwa das Säurechlorid), Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid (wie etwa jenes, das aus ΙΤ,Ν-Diphenylc ar baroid säure und der Säure der Formel I durch Reaktion des Natriumsalzes der letzteren mit Ν,ΙΤ-Diphenylcarbamoylpyridiniumchlorid gebildet wurde) mit einem Alkalimetallsalz (wie etwa dem Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz) des geeigneten SuIfonamids der Formel Rg.SO₂NHp zur Reaktion'gebracht werden, wobei dies zweckmäßigerweise bei oder nahe Raumtemperatur sowie in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, N,F-Dimethylformamid oder Methylenchlorid erfolgt.

(h) Für eine Verbindung der Formel I, in welcher Ra einen Carboxy-Substituenten trägt und/oder Rh für Carboxy-(1 ... 3C)Alkyl oder (Carboxyphenyl)methyl steht, ist dies das Zersetzen eines entsprechenden Esters der Formel I, in welcher Ra einen ((1...6C)Alkozy)carbonyl-Substituenten und/ oder ((1...6C)Alkoxy)carbonyl-(1...3C)alkyl oder ((1...6C) Alkoxycarbony!phenyl)methyl trägt.

Im allgemeinen können ähnliche Zersetzungsbedingungen genutzt werden, wie sie für Verfahren (a) beschrieben wurden.

(i) Für eine Verbindung der Formel I, in welcher Z einer Acylsulfonamid-Gruppe der Formel CO.M.SO Rg entspricht,

ρ η ·

G eine direkte Bindung zu Z darstellt und Q für Sauerstoff oder Schwefel steht, ist dies das Reagieren einer Verbindung der Formel XI, in welcher Xb für Oxy oder Thio steht, mit einem Isocyanat-Derivat der Formel OGlI.SO .Rg.

Das Verfahren kann unter generell ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie weiter oben für das Verfahren (f) beschrieben wurden.

(j) Für eine Verbindung der Formel I, in welcher Z eine Acylsulfonamid-Gruppe der Formel GO.NH.SO₂.Rg ist, ist dies das Oxidieren des entsprechenden Acylsulfinamids der Formel I, in welcher Z einer Gruppe der Formel GO.NH.SO.Rg entspricht. , .

Das Verfahren kann unter Verwendung irgendeines konventionellen und für die Herstellung von SuIfonen aus SuIfoxiden bekannten Oxidationsmittels durchgeführt werden, welches sich mit dem Vorhandensein anderer sensitiver Gruppierungen im betreffenden Molekül verträgt. So kann beispielsweise Wasserstoffperoxid, gasförmiger Sauerstoff in Anwesenheit von Platin, Kaliumpermanganat, Chromiumtrioxid oder alkalisches Persulfat verwendet werden, wobei dies passenderweise in einem geeigneten polaren Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie etwa wäßrigem Aceton oder Tetrahydrofuran sowie bei einer möglichst niedrigen Temperatur, die mit einer zweckmäßigen Reaktionsgeschwindigkeit gekoppelt ist - also zum Beispiel nahe oder bei Umgebungstemperatur, d. h.

im Bereich von 15..·30 ⁰C - erfolgt.

(k) Für eine Verbindung der Formel I, in welcher Ra für (2...6C)Alkyl steht, das wahlweise einen.Carboxy- oder ((1...4C)Alkoxy)-carbonyl-Substituenten trägt, ist dies das Reduzieren der entsprechenden Verbindung der Formel I, in welcher Ra für (2...6C)Alkenyl steht, das v/ahlweise einen Carboxy- oder ((1...4C)Alkoxy)-carbonyl-Substituenten trägt.

Die Reduktion kann im allgemeinen unter Anwendung konventioneller Hydrierungsbedingungen vorgenommen werden, so beispielsweise unter Einsatz von Wasserstoff bei einem Druck von beispielsweise 1...4 Bar in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators wie zum Beispiel eines Edelmetallkatalysators wie etwa Palladium oder Platin, dies zweckmäßigerweise auf einem inerten Trägerstoff wie etwa Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie zum Beispiel einem (1...4C)Alkanol (wie etwa Methanol oder Ethanol) oder in Tetrahydrofuran, wahlweise in Anwesenheit von Wasser und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 15...35 ⁰C.

Wird im- Anschluß an irgendeines der obigen Verfahren ein pharmazeutisch annehmbares Salz benötigt, so kann dies durch Reaktion der azidischen Form der Verbindung der Formel I mit einer ein physiologisch akzeptables Kation liefernden Base oder' durch irgendeine andere konventionelle Vorgehensweise gewonnen v/erden.

Die erforderlichen Ausgangsstoffe für die oben beschriebenen Vorgehensweisen können unter Anwendung von Standardtechniken der organischen Chemie und durch Analogien mit der Synthese bekannter, strukturell ähnlicher Verbindungen

hergestellt werden. So können beispielsweise die Ausgangs-Ester der Formel,V unter Anwendung der weiter oben für das Verfahren (b) beschriebenen Vorgehensweise hergestellt werden, wobei jedoch vom analogen Amin der Formel VI ausgegangen wird (d. h. in welchem Z einer Gruppe der Formel -COpRi entspricht), oder aber es kann die für das obige Verfahren (c) beschriebene allgemeine Vorgehensweise angewendet werden, wobei vom Indol- oder Indazol-Derivat der Formel VII und dem analogen Alkylierungsmittel der Formel VIII ausgegangen wird (d. h. in welchem Z einer Gruppe der Formel -GOpRi entspricht). Die Ausgangsamine der Formel VI können beispielsweise durch Alkylieren eines geeigneten jJitroindol- oder Nitroindazöl-Derivats der Formel XII unter Verwendung eines Alkylierungsmittels der Formel VIII in Anwesenheit einer geeigneten Base wie etwa Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel wie etwa Aceton mit anschließender konventioneller Reduktion zur Erlangung des geforderten Amins der Formel VI gewonnen werden. Die Amine der Formel VI oder die entsprechenden Ester (d. h. jene, in denen Z einer Gruppe der Formel -CO₂Ri entspricht) können darüber hinaus in zweckmäßiger Weise für den in-situ-Einsatz im obigen Acylierungsprozeß (b) - sofern das hierbei verwendete Acylierungsmittel eine, freie Garbonsäure der Formel Re.COpH ist - durch Reduktion der entsprechenden Kitro-Verbindung wie beispielsweise durch katalytische Hydriei^ung oder durch Verwendung eines reduzierenden Metallsystems wie beispielsweise Eisen- oder Zinkstaub in einem Überschuß der Säure der Formel Re.COpH gewonnen werden.

Die Ausgangs-Indol- und -Indazol-Derivate der Formel VII können beispielsweise gewonnen werdeni-

(i) aus den Nitro-Derivaten der Formel XII, d. h» durch konventionelle Reduktion zum entsprechenden Amin der Formel XIII mit anschließender Acylierung unter Anwendung der gleichen allgemeinen Vorgehensweise, wie sie weiter oben in (b) beschrieben wurde; oder

(ii) - wenn Re.L für Re.NH.CO- steht - aus dem geeigneten Indol- oder Indazolearbonsäureester der Formel XIV, in welcher Ri die oben genannte Bedeutung hat (vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Phenyl) durch Reaktion mit dem geeigneten Amin der Formel Re.NH₂· ^i^e Ausgangsmaterialien der Formel XI können beispielsweise in Analogie mit der im Ausführungsbeispiel 301 weiter unten beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Erzeugung der Mehrheit der obigen Ausgangsmaterialien wird in den beiliegenden Ausführungsbeispielen veranschaulicht.

Bei den Ester-Ausgangsstoffen der Formel V handelt es sich um neuartige und wertvolle Intermediärprodukte, die als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung vermittelt werden.

Wie bereits erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I Leukotrien-Antagonistenwirkungen. So wirken sie den Aktionen eines oder mehrerer der als Leukotriene bekannten Arachidonsäuremet about en wie z. B. C., D, und/oder E, entgegen, von denen bekannt ist, daß es sich hierbei um starke Spasmogene (speziell in der Lunge) handelt, welche die Gefäßpermeabilität steigern und die in Zusammenhang mit der Pathogenese von Asthma und Entzündungen (siehe J.L. Marx, Science, 1982, 215, 1380-1383) wie auch von endotoxischem

und traumatischem Schock gebracht worden sind. Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher zur Behandlung von Krankheiten, an denen Leukotriene beteiligt sind und bei denen ein antagonistischer Einfluß auf die Leukotrienwirkung erwünscht ist. Zu derartigen Krankheiten gehören beispielsweise allergische Lungenfuktionsstörungen wie etwa Asthma, Heufieber und allergische Rhinitis sowie bestimmte Entzündungskrankheiten wie etwa Bronchitis, ektopisches und atopisches Ekzem, Psoriasis sowie auch die vasospastische kardiovaskuläre Erkrankung und endotoxische sowie traumatische Schockzustände.

Darüber hinaus werden die Verbindungen der Formel I durch ihre starken Eigenschaften als Leukotrien-Antagonisten wertvoll als pharmakologische Werkzeuge und Standards für die Entwicklung und Standardisierung neuer Krankheitsmodelle sowie Biotests für. den Einsatz bei der Entwicklung neuer therapeutischer Agenzien zur Behandlung der Krankheiten, an denen die Leukotriene beteiligt sind.

Bei Verwendung zur Behandlung einer oder mehrerer der oben genannten Krankheiten wird eine Verbindung der Formel I im allgemeinen in Gestalt einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, welche eine Verbindung der Formel I gemäß weiter oben gegebener Definition gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Trägerstoff umfaßt, wobei die Zusammensetzung der jeweils ausgewählten speziellen Verabreichungsroute angepaßt wird. Derartige Zusammensetzungen werden als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung vermittelt. Sie können unter Anwendung konventioneller Verfahren und Exzipienten gewonnen werden und in einer Vielfalt von Dosierungsformen vorliegen, Beispielsweise können sie in Gestalt von Tabletten,

Kapseln, Lösungen oder (Suspensionen für die orale Verabreichung, in Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung, in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen für die Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion, in Form von Aerosolen oder Sprühlösungen oder Suspensionen für die Verabreichung per Inhalation sowie in Form von Pulvern zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren inerten festen Verdünnungsstoffen wie etwa Lactose für die Verabreichung durch Insufflation vorliegen.

Für die orale Verabreichung kann passenderweise eine Tablette oder Kapsel mit bis zu 250 mg (und typischerweise 5 bis 100 mg) einer Verbindung der Formel I verwendet werden

Ähnlicherweise kann zweckmäßigerweise für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oaer Suspension mit bis zu 10 % M/M (und typischerweise 0,05 bis 5 % M/M) einer Verbindung der Formel I verwendet werden.

Die zu verabreichende Dosis der Verbindung der Formel I wird notwendigerweise entsprechend den im Fachgebiet weithin bekannten Prinzipien variiert werden, wobei dem Verabreichungsweg und der Schwere des Krankheitszustandes wie auch der Größe und dem Alter des in der Behandlung befindlichen Patienten Rechnung getragen wird. Im allgemeinen wird eine Verbindung der Formel I einem Warmblüter (wie etwa dem Menschen) in einer Weise verabreicht, so daß eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,05 bis 25 mg/kg (und dabei gewöhnlich 0,5 bis 10 mg/kg) verabfolgt werden.

Die Leukotrien-Antagonisteneigenschaften einer Verbindung der Formel I können unter Anwendung von Standard-Tests demonstriert werden, So können sie zum Beispiel in vitro unter Anwendung der Standardpräparation von Äieerschwein-Luftröhrenstreifen demonstriert werden, wie sie von Krell (J, Pharmacol. Exp. Ther. 1979, 211, 436) beschrieben wurde. Bei diesem Verfahren werden Streifen des Luftröhrengewebes in Gruppen zu je acht angelegt, wobei jeweils vier Streifen als Zeit/Träger-Kontrollen sowie vier Streifen für jede der Prüfverbindungen verwendet werden. Sämtliche Streifen werden 8x10 M Leukotrien E.(LTE.) ausgesetzt,' worauf nach einer 50-minütigen Äquilibrierungsperiode die Reaktion aufgezeichnet wird. Bei dieser LTE.-Konzentration handelt es sich um jene, die etwa 70...80 % der maximalen Agonistenwirkung in diesem Gewebe entspricht. Das LTE, wird 40...45 min lang ausgewaschen, worauf das Verfahren noch zweimal wiederholt wird, um zu gewährleisten, daß mit dem LTE. reproduzierbare Reaktionen erzielt werden. Im gleichen Verfahren kann Leukotrien C. (LTC_A) oder D. (LTD.) bei einer Konzentration von 8x10 M anstelle von LTE. eingesetzt werden»

Nachdem einmal die Gewebs-Reproduzierbarkeit festgestellt worden ist, werden nach der 40...45-minütigen Auswaschungsperiode die Prüfverbindungen vier Bädern zugesetzt. Nach einer zehnminütigen Inkubation mit Prüfverbindung oder Trägersubstanz werden 8x10 ^J M LTE., LTD. oder LTC. zugesetzt, worauf die Reaktion aufgezeichnet wird. Die prozentuale Inhibition durch die Prüfverbindung oder die prozentuale Veränderung in den Trägerstoff-Kontrollen werden für jedes Gewebe nach der folgenden Gleichung berechnet : % Inhibition = 100 χ (mg Tensionsanstieg der vorangegange-

nen Reaktion minus mg Tensionsanstieg bei Vorhandensein der Verbindung) dividiert durch mg Tensionsanstieg der vorangegangenen Reaktion. Die mittlere prozentuale Veränderung für Trägerkontrollen und Prüfverbindung werden errechnet und durch den Student-t-Test für unpaarige Daten hinsichtlich des Vorhandenseins signifikanter Differenzen geprüft. Die den Prüfverbindungen ausgesetzten Gewebe wurden nach einer 25-minütigen Auswaschungsperiode erneut hinsichtlich ihrer Reaktionsfähigkeit gegenüber LTE., LTD. oder LTG, getestet. Entsprach die Reaktionsfähigkeit des Gev/ebes dabei der Reaktionsfähigkeit vor der Behandlung mit der Prüfverbindung, dann wurden zusätzliche Untersuchungen angestellt. Wurde die Reaktionsfähigkeit durch den Auswaschvorgang nicht wieder hergestellt, dann wurden die Gewebe verworfen. Bei sämtlichen Bestimmungen ist der Cyclooxygenase-Inhibitor Indomethacin in einer Konzentration von 5x10" M vorhanden.

Im allgemeinen zeigen die Verbindungen der Formel I eine statistisch gesicherte Aktivität als LIC.-, LTD₄- und/oder ΙΤΞ,-Antagonisten im obigen Test bei einer Konzentration von etwa 10 M oder wesentlich darunter.

Die Selektivität der Wirkung als Leukotrien-Antagonisten gegenüber nichtspezifischen Depressiva des glatten Ivluskels kann auch dargestellt werden, indem das obige in-vitro-Verfahren unter Verwendung des nichtspezifischen Spasmogens Bariumchlorid bei einer Konzentration von 1,5x10 M, erneut in Anwesenheit von 5x10" M Indomethacin, durchgeführt wird. - .

Die Aktivität als Leukotrien-Antagonist kann auch in vivo an !abortieren nachgewiesen werden, so beispielsweise in einem Routine-Meerschwein-Aerosoltest, bei dem Merrschweine (im allgemeinen zwischen 15 min und 1 h) vor einer Aerosol-Verabreichung von Leukotrien LTD, (30 kikrogramm/ml) mit der PrüfVerbindung vorversorgt werden, worauf die Wirkung der Prüfverbindung auf die durchschnittliche Zeit der leukotrien-initiierten Änderung des Atemverhaltens (wie etwa das Einsetzen von Atemnot) aufgezeichnet und mit jener bei nichtbehandelten Kontroll-Keerschweinen verglichen wird. Generell erzeugen die Verbindungen der Formel I einen signifikanten Anstieg der Zeit des Einsetzens leukotrieninitiierter AtmungsVeränderungen nach entweder oraler, intravenöser oder intraperitonaler Verabreichung in einer Dosis von 100 mg/kg oder auch weit darunter, ohne daß dabei Anzeichen von unerwarteten Nebenwirkungen beim Mehrfachen der wirksamen Mindestdosis wahrgenommen werden. Die in den Ausführungjsbeispielen 262, 158 und 168 beschriebenen Verbindungen beispielsweise erzeugten signifikante Zeitzunahmen bis zum Einsetzen von Leukotrien-D,-bedingter Atemhot, nachdem 1 bis 2 h vor der Leukotrien-Provokation Dosierungen von etwa 5 mg/kg, 43 mg/kg bzw. 50 mg/kg oral verabreicht worden waren.

Ausführungs be ispiel

Die Erfindung wird im folgenden anhand der nachstehenden, nicht eingrenzenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht, in denen - sofern nicht anderweitig angegeben -i

(i) sämtliche Operationen bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von 18...25 °G durchgeführt wurden;

(ii) die Evaporation des Lösungsmittels unter -Einsatz eines Rotationsverdampfers in vacuo bei einer Badtemperatur von bis zu 50 C erfolgte;

(iii) die Blitzchromatographie auf Merck-Kieselgel (Art 9385) und die Säulenchromatographie auf Merck-Kieselgel 60 (Art 7734) durchgeführt wurde;

(diese Substanzen wurden von der Fa. E. Merck, Darmstadt, BRD, bezogen); die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Analtech 0,25 mm Kieselgel-üHLP-Platten (Art. 21521) durchgeführt, welche überAialtech, Iiewark, DE, USA bezogen werden können;

(iv) die Schmelzpunkte unkorrigiert angegeben werden, wobei eine Zersetzung durch "Z" gekennzeichnet wird;

(v) sämtliche Endprodukte laut TLC im wesentlichen rein vorlagen;

(vi) die Ausbeuten lediglich zum Zwecke der Veranschaulichung angegeben werden und sich im Falle von kristallinen Endprodukten auf die Masse des rekristallisierten Feststoffes beziehen, sofern kein Vermerk in Gestalt

x)

eines ^y erfolgt; Carbonsäure-Sndprodukte wurden beispielsweise aus Bthylacetat/Hexan rekristallisiert und

(vii) die MviR-Daten gegebenenfalls in Form von Delta-Werten

für die hauptsächlichen diagnostischen Protonen angegeben werden, wobei dies in ppm relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard - ermittelt bei 80 MHz oder 250 MHz unter Verwendung von CDCl., oder dg-DMSO als Lösungsmittel - erfolgt; es werden die herkömmlichen Abkürzun'gen für die Signalgestalt verwendet, also ζ. B. s, Singulett; d, Dublett; m, Multiplettj br, breit usw..

Ausführungsbeispiel 1

Eine verrührte Lösung' von 0,45 g Methyl-4(6-aniinöindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (A) in 10 ml Methylenchlorid wurde auf 0 C abgekühlt und mit 0,30 ml Triethylamin sowie anschließend mit 0,22 ml Hexano.ylchlorid behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei 0 ⁰C 15 min lang sowie dann bei Raumtemperatur 30 min lang verrührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und in kaltes Wasser geschüttet. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit 10 %iger V/V Salzsäure, Wasser und Sole gewaschen; getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde vermittels BlitzChromatographie auf einer 4 x 18 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von 35 folgern (V/V) Ethylacetat in Hexan als Eluent gereinigt, um 0,36 g (61 %) Methyl-4-(6-hexanarnidoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat als weißen Peststoff zu ergeben; MiIR; 0,9 (t, 3H, CH₃CH₂), 1,4 (m, 4H, CH₃CH₂CH₂), 1,7 (m, 2H, 00.CH₂CH₂), 2,3 (t, 2H, CO.CH₂), 3,9 (s, 3H, OCH₃), 4,0 (s, 3H, OCH₃), 5,3 (s, 2H, WCH₂), 6,5 (d, 1H, H³-Indol), 6,6 (d, 1H, In-MeCC₆H₃), 6,9 (d, 1H, H⁵-Indol), 7,1 (d, 1H, H²-Indol), 7,2 (br s, 1H, NH), 7,5 (d, 1H, £-&eO:CgH₃), 7,6 (m, 2H)., 8,0 (br s, IH, H⁷-Indol) .

Der Aminoester A wurde folgendermaßen gewonnen :-

(a) Eine Lösung von 4,0 g 6-lJitroindol und 6,71 g Kethyl-4-bromomethyl-3-methoxybenzoat (B) in 125-ml trockenem Aceton wurde mit 4,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt. Das Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen 48 h lang erhitzt. Das trübe Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert, und der Peststoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingedampft, und das restliche öl wurde vermittels Blitzchromatographie auf einer 6 χ 30 cm Kieselgel-Säule unter Einsatz von 50 %igem -(V/7) Methylenchlorid, in Hexan als Eluent gereinigt, um 8,0 g (95 %) Methyl 3-methoxy-4-(6-nitroindol-1-ylmethyl)-benzoat (ü) als hellgelbes Pulver zu ergeben; HMR: 3,9 (s, 3H, OCH₃), 4,0 (s, 3H, OCH₃), 5,4 (s, 2H, HCH₂), 6,7 (dd, 1H, H³-Indol), 6,8 (d, 1H, m-Me0.CgH₃) 7,4 (d, 1H, H²-Indol), 7,5...7,7 (m, 3H), 8,0 (dd, 1H, H⁵-Indol), 8,-3 (br s, 1H, H⁷-Indol) .

(b) Eine Lösung von 1,38 g C in 15 ml Ethylacetat, welche

2 Tropfen 20 %ige (V/V) Essigsäure in Ethylacetat enthielt, wurde einer Suspension von 0,34 g vorreduziertem 10 %igem MAl Palladium-auf-Holzkohle in 5 ml Ethylacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde unter einem Wasserstoffdruck von 3,45 Bar 24 h lang geschüttelt und dann durch Diatomeenerde filtriert. Der Rückstand wurde mit heißem Chloroform gewaschen, worauf das zusammengefaßte Piltrat und die Waschmengen eingedampft wurden, um 1,19 g (95 %) Methyl-4-(6-aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (A) in Gestalt eines lohfarbe- nen Pulvers zu ergeben; IiR: 3,6 (br, 2H, NH ), 3,9 (s, 3H, OCH₃), 4,0 (s, .3H, OCH₃), 5,3 (s, 2H, NCH₂), 6,4 (d, 1H, . H³-Indol), 6,5 (s, 1H, H⁷-Indol), 6,6 (m, 2H), 6,9 (d, 2H

H²-Indol), 7,5 (m, 3H).

Die Ausgangs-Bromethyl-Verbindung B ihrerseits wurde folgendermaßen gewonnen i-

(c) Eine Lösung von 6,0 g 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure in 120 ml Methanol wurde mit 6 ml Acetylchlorid behandelt und 36 h lang verrührt. Die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol aufgelöst, worauf die Lösung eingedampft wurde. Diese Prozedur wurde wiederholt, um 6,34 g (98 %) Methyl 3-methoxy-4-methylbenzoat (D) in Gestalt eines farblosen Öls zu ergeben; M¹IRi 2,2 (s, 3H, CHo), 3,9 (2s, 6H, OGH-,), 7,1 (d, 1H, m-MeO.C.Hj, 7,5 (m, 2H).

(d) Sine verrührte Lösung von 121,2 g D in 1,4 1 Tetrachlorkohlenstoff wurde unter vorsichtigem Rückfluß mit einer 35O-Watt-Wolframlampe erwärmt und vermittels eines an eine Wasserstrahlpumpe angeschlossenen T-Rohres einer Luftdurchspülung unterzogen. Über 4 h hinweg wurde eine Lösung von 107,2 g Brom in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise zugesetzt. Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab einen hellgelben Peststoff, welcher mit 500 ml 10 tigern (V/V) Ether in Hexan zerrieben wurde. Der Peststoff wurde durch Filtration gesammelt, um 111,7 g (64 %) Methyl 4-bromomethyl-3-methoxybenzoat (B) in Gestalt eines hellgelben Peststoffes zu ergeben, Schmelzpunkt 87...90 ⁰C; MIR: 3,9 (2s, 6H, OG¹H₃), 4,5 (s, 2H, BrCH₂), 7,4 (m, 3H, aromatisch H).

Ausführungsbeispiele 2 bis 8

Unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise, wie sie in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben wurde, wurden - ausgehend

S* V \J

von dem passenden Säurechlorid der Formel Re.CO.Cl - die folgenden Eater der Formel 1 gewonnen:-

Ausfhr

bspL

Re

Ausbeute

Partielle MIR

Propyl

Heptyl

ETonyl

100

96

70

1,3-Pentadien5^rl 60

Benzyl

2-Phenylethyl

3-Phenylpropyl

79 41

0,9 (t, 3H, ₂₃

2.6 (m, 2H, CH₃CH₂), 2,3 Ct, 2H, CCCH₂)

0,9 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,2 (m, 8H), 1,6 (m, 2H, CCCH₂CH₂), 2,3 (t, 2H, CCCH₂)

0,9 (t, 3H₁ CH₂CH₃), '1,3 (m, 12H), 1,7 (m, 2H, 00.CH₂CH₂), 2,4 (t, 2H, CO.CH₂)

1,9 (m, 3H, CHCH₃),

5,8...6,2 (m, 3H, Vinyl)

DMSOs 3,6 (s, 2H, C(O)CH₂)

2.7 (t, 2H, PhCH₂), 3,0 (t, 2H, CO.CH₂)

2,0...2,4 (m, 4H, 2,7 (t, 2H, CO.CH₂)

^J Anmerkung: Säurechlorid wurde In situ mit Thionylchlorid hergestellt

Ausführungsbeispiel 9

Eine Lösung von 0,318 g 2-Phenylbuttersäure und 0,335 g 1,1 '-Carbonyldiimidazbl in 2 ml Iviethylenchlorid wurde unter Rückflußbedingungen 30 min lang erhitzt und dann mit einer Lösung von 0,5 g Methyl 4-(6-aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (A) in 2 ml Kethylenchlorid behandelt. Das

Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen 30 min lang erhitzt, 24 h lang bei Raumtemperatur verrührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Diese organische Lösung wurde nacheinander mit 10 %iger V/7 Salzsäure, Wasser, und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO,) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie auf einer 4 χ 18 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von 60 %igem V/V Ethylacetat in Hexan als Eluent gereinigt, um 0,493 g (74 %) Methyl 3-methoxy-4-(6(2-phenylbutanamido)indol-1-ylmethyl)benzoat in Gestalt eines weißen Peststoffes zu ergeben; MvIRi 0,9 (1, 3H, CH₂CH₃), 2,0 (m, 2H, CH₃CH₂), 3,4 (m, 1H, PhCH), 3,9 (s, 3H, OCH₃), 4,0 (s, 3H, OCH₃), 5,3 (s, 2H, IiCH₂), 6,5 (d, 1H, H³-Indol), 6,7 (m, 2H), 7,1 (d, 1H, H²-Indol), 7,2 (br, 1H, IJH), 7,4 (m, 8H, aromatisches H), 7,9 (br s,' 1H, H⁷-Indol)..

Ausführungsbeispiele 10 bis,14

Unter Anwendung einer Vorgehensweise, die der in Ausführungsbeispiel 9 beschriebenen ähnelt, wobei jedoch von der entsprechenden Carbonsäure der Formel Re.CO₂H ausgegangen wurde, wurden die folgenden Ester der Formel 1 gewonnen :-

Ausf.- bspl.	- Re	Ausbeute	2,0	(m,	Partielle MkR	HC=C),
10	3-Butyn-1-yl	95	2,6	(br	1H,	^f it ) OU · OiIp UIIp J
			3,7	(s,	s,	CO.CH2)
11	4-Chlorobenzyl	100	3,7	.(s,	2H,	CO.CH2)
12	4-CF--Benzyl	62	5,1	.(s,	2H,	CO. CH),,
13	Benzhydryl	64	7-, 3	(s,	1H,	, (G6H5)2)
			3,9	(m,	1OH	2 OCH3 +
14	2-Thieny!methyl	47	CO.	CH2)	8H,

Ausführungsbeispiel I5

Unter Anwendung einer analogen Vorgeiiensweise, wie sie unter Ausführungsbeispiel 1 beschrieben wurde, jedoch ausgehend von 6-Nitroindolin, wurde Methyl 4-(6-hexanamidoindolin-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat· in Gestalt eines bernsteinfarbenen Sirups in einer Ausbeute von 28 % gewonnen; MMRi 0,9 (br t, 3H, CH₃GH₂), 1,3 (m, 4H, GH₃GH₂CH₂), 1,7 (m, 2H, CO.CH₂GH₂), 2,3 (t, 2H, GCCH₂), 3,0 (m, 2H, NCH₂CH₂), 3,5 (m, 2H, NGH₂CH₂), 3,9 (s, 6H, OCH₃), 4,3 (s, 2H, NCH₂), 6,6...7,0 (m, 3H, aromatischer-H), 7,3...7,7 (m, 3H, aromatischer-H).

Ausführungsbeispiel 16

Eine Lösung von 2,50 g Methyl 4-(6-Aminoindol-1-ylniethyl)-3-methoxybenzoat .(A) in 20 ml Methylenchlorid wurde mit 0,92 ml Butylisocyanat vermischt und dann 72 h lang verrührt. Die Eindampfung ergab ein öl, welches sich beim Verreiben mit Ethylacetat verfestigte, um 3,3 g (100 %) Methyl 4-(6-N'-butylureidoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat zu ergeben; MkRs 0,9 (m, 3H, CH₂CH₃), 1,3 (m, 4H, CH CH CHg), 3,2 (br q, 2HNHCH₂), 3,9 (s, 3H, OCH₃), 4,0 (s, 3H, OGH₃), 4,9 (br t, 1H, .CH₂NH), 5,3 (s, 2H, NCH₂), 6,4 (br s, 1H, ArNH), 6,5 (d, 1H, H³-Indol), 6,7 (d, 1H, m-MeÖCgH-), 6,8 (dd, 1H, H⁵-Indol), 7,1 (d, 1H, H²-Indol), 7,5 (m, 4H).

Ausführungsbeispiel 17 bis 20

Unter Anwendung einer analogen Vorgehensweise, wie sie unter Ausführungsbeispiel 16 beschrieben wurde, jedoch ausgehend von dem passenden Isocyanat oder Isothiocyanat, wurden die folgenden Ester der Formel.2 gewonnen:-

- ι

Ausf.-bspl.

Xa

Ausbeute %

Partielle HMR

17 -t-Butyl 18 Hexyl

19 Benzyl

20 Butyl

46

85

100

68

1,3 (s, 9H, 1-Bu), 4,6 (br s, 1H, t-BuHH)

0,9 (m, 3H, CH₂CH₃), 1,3 (m, 8H) 3,2 (br q,

2H, IJHCH₂), 5,0 (br t, 1H,

4,4 (d, 2H, PhCH₂), 5,1 (br t, 1H, CH

0,9 (m, 3H, CH₂CH₃), 1,4 (m, 4H,'CH₃CH₂CH₂), 3,6 (br q, 2H, NHCH₂), 5,9 (br t, CH₂HH).

Ausführungsbeispiel 21

Unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise, wie·, sie unter Ausführungsbeispiel 9 beschrieben wurde, jedoch ausgehend von Cyclopentancarbonsäure anstelle von 2-Phenylr buttersäure, wurde Methyl 4-(6-cyclopentancarboxamidoindol-1-ylmethyl)-3-niethoxybenzoat in Gestalt eines Peststoffes in 56 %iger Ausbeute gewonnen; Partielle KMR: 1,5...2,0 (br m, 8H, (CHg)₄), 2,5...2,8 (br m, 1H, (CHg)₄CH), 7,2 (br s, 1H, HH).

Ausführungsbeispiel 22

Eine Lösung von 3,0 g Methyl 4-(6-aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (A) in 48 ml Methylenchlorid wurde auf 0 ⁰C abgekühlt und mit 2,02 ml Triethylamin sowie an-

schließend'mit 1,35 ml Butylchloroformiat behandelt. Die resultierende Lösung wurde 15 min lang bei 0 C verrührt sowie anschließend 24 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Ein Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Das FiI-trat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde vermittels Blitzchromatographie auf einer 6 χ 25 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von 35 %ig«m V/V .athylacetat in Hexan als Eluent gereinigt. Auf diese Weise wurden 1,96 g (45 %) Methyl-4-(6(IT-butoxycarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat in Gestalt eines elfenbeinfarbenen Feststoffes gewonnen? BMRj 0,9 '(t, 3H, CH₂GH₃), 1,5 (m, 4H, CH₃CH₂-CH₂), 3,9 (s, 3H, OCH₃), 4,0 (m, 3H, OCH₃), 4,2 (t, 2H, OCH₂), 6,5 (dd, 1H, H^-Indol), 6,7 (m, 2H), 6,9 .(dd, 1H, H⁵-Indol), 7,1 (d, 1H, H²-Indol), 7,5 (m, 4H).

-Ausführungsbeispiel 23

Einer verrührten Schlämme von 24 mg Natriumhydrid (herausgewaschen) in 1 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) wurde eine Lösung von 230 mg 6-Hexanamidoindol (Ξ) in 8 ml DMF zugesetzt. Das dunkle Gemisch wurde' 30 min lang verrührt, sodann mit einer Lösung von 275 mg Methyl-4-bromoethylbenzoat (F) in 1 ml DIvIF behandelt sowie über Nacht verrührt. Die Reaktion wurde durch Zusetzen von gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid abgeschreckt, in Wasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, um 300 mg (79 %) Methyl 4-(6-Hexanamidoindol-1-ylmethyl)benzoat in Gestalt eines dunklen Öls zu ergeben; UHR: 0,9 (m, 3H, CH₂CH₃), 1,4 (m, 4H, CH₃CH₂CH₂), 1,7 (m, 2H, CO.CH₂CH₂), 2,3 (t, 2H, CO.CH₂), 3,9 (s, 3H, OCH₃), 5_t3 (s, 2H, ITCH₂), 6,5 (d, 1H, H³-Indol), 6,9 (dd, 1H, H⁵-Indol), 7,0...8,0 (m, 8H).

Das Ausgangsmaterial (E) wurde folgendermaßen gewonnen:-

(a) Eine gelbe Lösung von 5,2 g 6-Nitroindol in 150 -ml Ethyl ac et at wurde zu 1,25 g zuvor reduziertem 10 %igem W./IHi Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator in 50 ml Ethylacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde unter 3,45 Bar Wasserstoff über Nacht geschüttelt und dann durch Kieselgur gefiltert. Der Rückstand wurde mit 150 ml heißem Chloroform gewaschen, worauf das zusammengefaßte farblose FiItrat und die Waschmengen eingedampft wurden, um eine quantitative Ausbeute von 6-Arninoindol in Gestalt eines dunklen Öls zu ergeben; MR: 3,5 (br s, 2H, IiH₂), 6,4 (m, 1H, H³), 6,5 (m, 2H,

H⁵ + H⁷), 7,0 (dd, 1H, H²), 7,4 (d, 1H, H⁴), 7,8 (br, 1H, NH).

(b) Eine Lösung von 4,24 g 6-Aminoindol in 300 ml Methylenchlorid wurde bei 0 ⁰C verrührt und mit 5,4 ml Triethylamin sowie anschließend 4,2 ml Hexanoylchlorid versetzt« Das dunkle Gemisch wurde 1 h lang verrührt und dann gefiltert, um einen weißen Niederschlag zu entfernen. Das .FiI-trat wurde mit Methylenchlorid verdünnt, sodann nacheinander mit 10 %igem M/V Natriumhydrogensulfat-Wasser sowie Sole gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat und Hexan kristallisiert, um 6-Hexanamidoindol (E) in Gestalt eines weißen Feststoffes zu ergeben. Die teilweise Eindampfung der Mutterflüssigkeit ergab eine zweite Ausbeute an Peststoff, woraus sich eine Gesamtausbeute von 4,5 g (65 %) ergab; NMR: 0,9 (t, 3H, GH₃), 1,4 (in, 4H, GH₃CH₂CH₂), 1,8 (m, 2H, CO-CH₂CH₂), 2,4 (t, 2H, CCCH₂), 6,5 (m, 1H, H³), 6,8 (dd, 1H, H⁵),

^{2 4}

(m, 2H, CO.NH + H²), 7,5 (d, 1H, H⁴), 8,1 (bs, 1H, H*), 8,3 (br, 1H, NH)₀

Der Ausgangs-Bromester (P) wurde folgendermaßen hergestellt ;-

(o) Zu 200 ml Methanol bei 0 ⁰G wurden unter Verrühren über 20 min hin?/eg 48,4 g 4-Methylbenzoylchlorid zugesetzt, ^ach dem Zusetzen wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur eine Stunde lang verrührt. Das Methanol wurde abgedampft, und der Rückstand wurde destilliert, um 43 g Methyl 4-Meth-. ylbenzoat als farblose Flüssigkeit, Siedepunkt 103...108 ⁰C bei 20 mm Hg zu ergeben.

(d) Bromierung von Methyl 4-Methylbenzoat unter Anwendung der in Teil (d) von Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise ergab eine 97 .%ige Ausbeute von Methyl 4-bromomethylbenzoat (F) in Gestalt eines Öls, Siedepunkt 88... 95 ⁰C bei 0,16 mm Hg, welches nach Destillation kristallisierte.

Ausführungsbeispiel 24

Unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise, wie sie unter Ausführungsbeispiel 23 beschrieben wurde, jedoch unter Ersetzen des Bromesters (P) durch Methyl 5-chloromethyl- furan-2-carboxylat wurde Methyl 5-(6-hexanamidoindol-1-ylmethyl)furan-2-carboxylat in 34 i&iger Ausbeute als ein weißer Pest stoff gewonnen; partielle HER: 3,9 (s, 3H, OCH.,), 5,3 (s, 2H, HCH₂), 6,2 (d, 1H, H⁴-Furan).

Ausführungsbeispiel 25

Ausgehend von 2,3,5-Trimethyl-6-nitroindol (G) und unter Anwendung von Methoden analog zu den in Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen wurde Methyl 4-(6-hexanaffiido-2, 3, S-triinethylindol-i-ylmethy^-O-inethoxyb.enzoat in einer Ausbeute von

40 % als grünlicher Peststoff gewonnen; HMR: 0,9 (m, 3H, CH₂CH₃), 1,3 (m,..,4H, CH₃CH₂CH₂), 1,7 (m, 2H, CCCH₂CH₂), 2,2...2,4 (11H, 3CH₃ + CCCH₂), 3,9 (s, I3H, OCH₃), 4,0 Cs, 3H, OCH₃), 5,3 (s, 2H, ITCH₂), β, 3 (d, 1H, 51-MeO-C₆H₃, 6,9 (br, 1H, ITH),. 7,3.. .7,6. (3H, aromatischer H), 7,7 (br s, 1H, H⁷-Indol).

Das Ausgangs-Indol G wurde folgendermaßen gewonnen:

(a) Eine lebhaft verrührte Schlämme von 4,0 g pulverisiertem 4-Methyl-3-nitroanilin in 8,4 ml konzentrierter Salzsäure und 30 ml Wasser wurde auf 0 C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 2,4-g Natriumnitrit in 4 ml Wasser in einer solchen Rate behandelt, daß die Temperatur des Reaktionsgemische s unter 5 C blieb. Eine kleine henge an unlöslichem Material wurde durch Schnellfiltration entfernt. Das klare gelbe Piltrat wurde unverzüglich einer lebhaft verrührten Lösung von 9,0 g Natriumsulfit und 0,8 g Natriumhydroxid in 30 ml V/asser bei 0 C zugesetzt. Das resultierende dunkle Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang verrührt und dann mit konzentrierter Salzsäure behandelt, bis sich die Färbung aufhellte und ein Niederschlag erschien. Das Gemisch wurde sodann auf 40 ⁰C erwärmt, auf pH 1 gesäuert und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der orangefarbene Niederschlag wurde vermittels Filtration gesammelt und. in 50 ml heißem Wasser aufgelöst, um eine dunkelrote Lösung zu ergeben, welche heiß gefiltert und mit konzentrierter Salzsäure auf 100 ml verdünnt wurde.' Nach dem Abkühlen wurden 2,12 g 4-l»lethyl-3-nitrophenylhydrazin-HydroChlorid (H) mit einer geringfügigen Verunreinigung durch Natriumchlorid durch Filtration in Gestalt eines hellbraunen Peststoffes gesammelt und direkt weiterverwendet.

(b) Einem bei 60 ⁰G verrührten Gemisch von 4,OgH und 60 ml wasserfreiem Ethanol wurden 2 ml Methylethylketon zugesetzt. Die resultierende rote Lösung wurde unter Rückflußbedingungen 2 h lang erhitzt. Durch Filtration der heißen Lösung wurde eine kleine ^enge eines weißen Peststoffes entzogen. Das Filtrat wurde eingedampft. Der gewonnene gummiartige, orangefarbene Rückstand des Hydrazons wurde mit 50 ml Essigsäure und 3,3 ml Bortrifluoridetherat vermischt. Das Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen 2 h lang erhitzt, worauf der Peststoff durch heiße Filtration entfernt wurde. Das dunkelgrüne Filtrat wurde zu einem grünen Öl eingedampft, welches in Sthylacetat aufgelöst wurde. Die Lösung wurde mit 10 tigern M/V Natriumcarbonat gewaschen und dann vermittels Blitzchromatographie auf einer 6 χ 20 cm Säule aus Kieselgel unter Verwendung von 30 %igem V/V Ethylacetat in Hexan gereinigt. Die Eindampfung der frühen Fraktionen erbrachte 0,64 g (16 %) 2,3,5-Trimethyl-6-nitroindol (G) in Gestalt eines orangefarbenen Feststoffes; MiR: 2,3 (s, 3H, GH₃), 2,5 (s, 3H, GH₃), 2,7

(s, 3H, CHO, 7,3 (s, 1H, H⁴), 8,0 (br, 1H, ITH), 8,1 (s,

1H, H). Spätere Fraktionen erbrachten 0,43 g 2,3',5-Tri-

methyl-4-nitroindol in Gestalt eines orangefarbenen Feststoffes; MSi: 2,1 (s, 3H, CH₃), 2,4 (2s, 6H, 2GH₃), 6,9 (d, IH), 7,3 (d, 1H) und 7,9 (br, 1H, UH).

Ausführungsbeispiele 26 bis 32

Unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise, wie sie unter Ausführungsbeispiel 1 beschrieben wurde, wurden die folgenden Ester der Formel 3 gewonnen, wobei von den geeigneten 4- oder 6-Aminoindol-Derivaten der Formel 4 ausge-

gangen wurde und wobei die letztgenannten Derivate unter Anwendung der in den vorangegangenen Ausführungsbeispielen beschriebenen Vorgehensweisen aus bekannten ilitro-Indolen gewonnen wurde:-

Ausf.-bspl.

R, Ra

Re

Ausbeute Partielle MvIR

26	GH.	4	Pentyl	6	68	2,2 2,3	(s, (s,	3H, 3H,	GH3), GH3)
27	(GH)	U	Cyclo- pentyl.O	6	90	1,55 8H, 1H,	...1 (CH2 GHO)	,86 >4>>	(br hi, 5,15 (m,
28	(GH2	4	Pentyl	6	99	1,9 2,7	(m, (m,	4H), 4H)	2,5... .
29 30	CH3 (CH)	h	Pentyl Cyclo- pentyloCH2	4 6	72 78	2,2 2,5 2,35 CHCH	(s, (s, (br 2>	3H, 3H, s,	CH3), CH3) 3H,
31	(GH2	4	Pentyl	4	99	1,9 2,7	(m, (m,	4H), 4H)	2,5...
32	(CH)	Pentyl	4	31	6,4. Ar +	• · 8, NH)	2 (1	1H,

^; Position der Amid-Anbringung am Indol-Nucleus

Ausführungsbeispiel 33

Unter Anwendung der in Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise, jedoch ausgehend von Methyl 4-(6-aminoindazοIt1-ylmethyl)benzoat (gewonnen durch katalytische Reduktion von Methyl 4-(6-nitroindazol-1-ylmethyl)benzoat (J)), wurde Methyl 4-(6-hexanamidoindazol-1-ylmethyl)benzoat

OB W^W J

in Gestalt eines weißen Peststoffes gewonnen; Schmelzpunkt 122,5...123 ⁰C

Der Ausgangs-Nitroester (J) wurde folgendermaßen gewonnen:-

Ein Gemisch von 3,7 g Natrium. 6-nitroindazolid, 4,58 g Methyl-4-bromomethylbenzoat (P) und 120 ml Aceton wurde unter Rückflußbedingungen 54 h lang in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt und dann mit 250 ml Ethylacetat sowie 40 ml 50 folger M/V Sole verdünnt.Die organische Schicht wurde separiert, mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, um einen braunen Peststoff zu ergeben. Frühe Fraktionen des Chromatographierens des Peststoffes auf einer Waters 500 HPLC-Säule (SiO₂, 25 %iges V/V Sthylacetat in Hexan) erbrachten einen Peststoff, welcher aus Bthylacetat kristallisiert wurde, um Methyl 4-(6-nitroindazol-1-yl)-methylbenzoat (J) in Gestalt hellgelber Nadeln zu ergeben, 1,71 g (28 %)i Schmelzpunkt 171... 172,5 ⁰C; Partielle ¹³C-NMRi 134,10 (C-3).

Ausführungsbeispiel 34

Ein Gemisch von 0,505 g Methyl 4-(6-hexanamido-2,3-dimethylindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat, 0,29 g lithiumhydroxidhydrat, 7 ml Tetrahydrofuran, 2 ml Methanol und 2 ml Wasser wurde über Nacht verrührt. Das Gemisch wurde'sodann eingedampft. Der gewonnene weiße Peststoff y/urde in 40 ml 'wasser aufgelöst. Die Azidifikation dieser homogenen alkalischen Lösung durch tropfenweises Zusetzen von 10 %iger V/V Salzsäure ergab einen feinen weißen Niederschlag, v/elcher durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat/Hexan rekristallisiert wurde. Auf diese Weise wurden 0,33 g (68 %) A-(G-

Hexanamido-2, 3-dimethylindol-1-ylmethyl)-3-niethoxybenz;oesäure in Gestalt eines weißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 220...222 (Z) ⁰G; Mikroanalyse, gefunden: G, 71,07; H, 7,14; IT, 6,38 %\ G₂₅H₃₀H₂O₄ erfordert: G, 71,07; H, 7,16; N, 6,63 %. '

Ausführungsbeispiele 35 bis 66

Unter Anwendung der in Ausführungsbeispiel 34 beschriebenen allgemeinen Vorgehensweise können die folgenden' Säuren der Formel 5 durch Hydrolyse der entsprechenden Methylester der Formel 1 gewonnen werden:-

Ausf.- „ -Schmelz- . Ausbeute

bspl. ^e punkt (⁰C) . (%)

35	Pentyl	221	...223 (Z)	39
36	Propyl	225	...228	24
37	Heptyl	200	...201	40
38	Nonyl	194	...196	74
39	•1,3-Pentadienyl	238	...240 (Z)	27
40	Benzyl	249	...250	29
41	2-Phenylethyl	225	...227	62
42	3-Phenylpropyl	186	...188	49
43	1-Phenylpropyl	215	...216	52
44	3-3utyn-1-yl	230	...231	34
45 '	• 4-Ghlorobenzyl		225	45
46	4-CFo-Benzyl	>	250	49
47	Benzhydryl	262	...263	39
48	2-Thieny!methyl	244	...245	62

In ähnlicher Weise wurde - ausgehend vom entsprechenden Methylester (Ausführungsbeispiel 15) - 4-(6-Hexahamido-

indolin-1-ylmethyl)-3-niethoxybenzoesäure (Ausführungsbeispiel 49).als Feststoff gewonnen, Schmelzpunkt 145...148 (Z) ⁰C, Ausbeute 39 %.

Äianlicherweise wurden die folgenden Säuren der Formel 6 aus den geeigneten Methylester-Ausgangsstoffen gewonnen J-

Ausf.- ~ γ _v Schmelz- Ausbeute bspl. ^{Re Ά Ά&} punkt (⁰G) {%)

50	Butyl	ΈΕ	0	193..	.194	(Z)	76
51	t-3utyl	NH	0	181..	.182		30
52	Hexyl	NH	0	204..	.205	(Z)	73
53	Benzyl	ΉΕ	0	204..	.205		VJl
54 .	Butyl	HH	S	200..	.201		62
55	Cyelo-	direkte	0	271 ..	.272+	26
	pentyl	Bindung
56	Butyl	0	0	174..	.175	21

partielles Hydrat.

In ähnlicher Weise können die folgenden Säuren der Formel I gewonnen werden i-

Ausf.- _r1 _{H A} l^t^1Z~ Ausbeute

bsp. ^G -Q-^°2^{H A} Pg^

57	4-Carboxybenzyl	CH	194.	..195	26
58	5-Carboxyfur-2-ylmethyl	CH	200.	..202	x80
59	4-Carboxybenzyl	N	215.	..215,	5 Χ8Ί

Ähnlicherv/eise können die folgenden Säuren der Formel 8 gewonnen werden (Ausführungsbeispiele 60, 62, 63, 65, 66; Re = Pentyl; Ausführungsbeispiel 61 : Re = Cyclopentyl.O; Ausführungsbeispiel 64 : Re = Cyclopentyl.CH₉):-

253 6

Ausf.-bspl.

R, Ra

Amid-Position

Re

Schmelzpunkt ( C)

Ausbeute

60	Methyl
61	(GH)4
62	(GH2L
63	Methyl
64	(GH),
65	(CH2)4
66	CCH) .

6 6 6 4 6 4 4

5-Methyl	278	...280	(Z)
H	254	...255+
H	194	...195	(Z)
H .	190	(Z)
H	288	...289+
H	222	...223	(Z)
H		245

XX

46 54 14 51 65 51 37

Anmerkungen: xx _{rekrigtallisier}t _aus wäßrigem Ethanol»

partielles Hydrat.

Ausführun^sbeispiel 67

Ein Gemisch aus 189 mg 6-Hexanarnido-1-(4-cyano-2-methoxybenzyl)indol, 99 mg Natriumazid, 105 mg Triethylamin-Hydrochlorid und 3,7 ml N-Methylpyrrolidon wurde bei 150 ⁰G unter Stickstoff 3,5 h lang verrührt. Wach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser verdünnt, mit 10 %'iger V/V Salzsäure auf pH 1 gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert . Die organische "-Ohicht wurde mit 10 %igem M/V Natriumhydroxid extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde mit Ether gewaschen und dann azidifiziert. Die Ethylacetat-Extraktion dieser azidifizierten wäßrigen Schicht ergab nach dem Eindampfen einen Peststoff, welcher aus wäßrigem Methanol rekristallisiert wurde, um 90 mg (43 %) 6-Hexanamido-1-(2-methoxy-4-(1(H)-tetrazol-5-yl)benzyl)indol zu erbringen, °chmelzpunkt 210...212 G; Kikroanalyse, gefunden: C, 65,62; H, 6,15; N, 20,08 ^; G₂₃H₂₆N₆O₂ erfordert: C, 66,01; H, 6,26; N, 20,28.

Das Ausgangs-Amidonitril wurde folgendermaßen hergestellt:-

(a) Einer verrührten Suspension von 9,97 g unter Rückflußbedingungen und Stickstoffatmosphäre erhitzter 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure in 18 ml Methylenchlorid wurde über 45 min hinweg tropfenweise eine Lösung von 5,35 ml ühlorsulfonylisocyanat (1,025 Äquivalente) in 3 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die resultierende homogene, leuchtendrote lösung wurde unter Rückflußbedingungen 45 min lang erhitzt, in einem ^Aisbad abgekühlt und über 15 min hinweg tropfenweise mit 9,5 ml Dimethylformamid behandelt. Nach 30-minütigem Verrühren bei 0 C wurde die orangefarbene Lösung auf £<i_s geschüttet. Die organische Schicht wurde separiert, fünfmal mit 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Waters-500-HPLC-Säule (SiO₂, 10 %iges (V/V) Hexan in Toluen) chromatographiert, um 5,28 g (60 %) 3-Methoxy-4-methylbenzonitril in Gestalt eines weißen Feststoffes zu ergeben, Schmelzpunkt 51...52,5 ⁰G.

(b) Eine Lösung von 2,65 g 3-Methoxy-4-methylbenzonitril in 90 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wurde mit 3,20 g IJ-Bromosuccinimid und 5 mg Benzoylperoxid behandelt. Das Gemisch wurde dann mit einer 250-7/att-V/olframlarnpe 15 min lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 90 ml Petroleumether (Siedepunkt 60...80 ⁰G) verdünnt, unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Methylenchlorid-Petroleumether rekristallisiert, um 2,64 g (65 %) , 4-Bromomethyl-3-methoxybenzonitril in Gestalt eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt 87...91 G, zu ergeben.

(c) Unter Anwendung der in Ausführungs'oeispiel 23 beschriebenen Vorgehensv/eise, jedoch ausgehend von 4-Bromomethyl-

3-nieth.oxybenicnitril anstelle von Methyl 4-bromomethylbenzoat wurde 6-Hexanamido-1-(4-cyano-2-methoxy-benzyl)indol, Schmelzpunkt 136...13S ⁰C, in einer Ausbeute von 68 % gewonnen.

Ausführungsbeispiel 68

Unter Anwendung der* in Ausführungsbeispiel 67 beschriebenen Vorgehensweise, jedoch ausgehend von 1-(4-Cyanophenylmethyl)-6-hexanamidoindol, wurde 6-Hexanamido-1-(4-(1(H)-tetrazol-5-yl)-benzyl)indol in 50 %±ger Ausbeute als ein Hemihydrat gewonnen,^: Schmelzpunkt 134...136 ⁰G. Das Ausgangsmaterial wurde analog zu der in Ausführungsbeispiel beschriebenen Vorgehensweise hergestellt, wobei jedoch 4-Bromomethylbenzonitril anstelle von ^Jiiethyl-4-bromomethylbenzoat verwendet wurde und wobei das ^usgangsmaterial in 59 ?öiger Ausbeute in Gestalt eines Peststoffes, Schmelzpunkt 106...109 G, gewonnen wurde.

Ausführungsbeispiele 69 bis 72

Unter Anwendung einer Vorgehensweise, die der in Ausführungsbeispiel 67 beschriebenen Vorgehensweise ähnelte, wurden die folgenden Tetrazole der Formel 9 aus den entsprechenden Nitrilen der Formel 10 gewonnen:

_ , ________ _ Nitr.il TC

-, G Schmelz- Ausbeute Schmelz- . Ausbeute ^osp1· punkt C⁰G) (%) punkt (⁰C) (%)

69 (CE₂)₃ -149...15O^x . 51 ' 96..,98 30

70 (GH₂)₄ 114...115 43 xx' 67

71 (GH₂)₅ 158...161^X 73 71...72 70 72 (CH₀). 133...135 72 86...88 55

-. 50 -

Partielles Hydrat

^xx Partielles NMR; 1,6 (in, 2H, NCH₂CH₂), 2,0 (m, 2H,

CH₂CH₂ClJ), 2,4 (t, 2H, CH₂CN), 4,2 (t, 2H,. IJCH₂). -

Die obigen Nitrile der Formel 10 wurden durch Anwendung der allgemeinen Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 23 gewonnen, wobei von 6-Hexanamidoindol und dem geeigneten Bromonitril der Formel Br.G .CN ausgegangen wurde.

Ausführungsbeispiel 73

Eine verrührte Suspension von 19 mg Natriumhydrid in 5 ml trockenem Dimethylformamid wurde bei 0 C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 33 mg 1 (H)-Ietrazol-5-thiol behandelt. Nach 10 min wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit 76 mg 6-Hexanarnido-1-(3-chloropropyl)indol (K) versetzt. Nach 25-minütigem Verrühren wurde dieses Gemisch mit 30 ml Wasser verdünnt, mit 1H Salzsäure auf pH 2 gesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisierte, aus Ethylacetat/Hexan. Die Rekristallisation aus wäßrigem Methanol ergab 22,8 mg (25 %) 6-Hexanamido-1-(3-(1(H)-tetrazol-5-ylthiol)propyl)indol in Gestalt eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt 117...119 ⁰C; Mikroanalyse, gefunden: C, 57,97j H, 6,43; N, 22,22 %; C₁₈H₂₄N₆OS erfordert: C, 58,04; H, 6,49; N, 22,56 %.

Das Ausgangs-Indolderivat (K) wurde als ein weißer Feststoff gewonnen (partielle WJH 2,4 (m, 2H, NCH₂CH₂), 3,4 (t, 2H, CH₂Cl), 4,3 (t, 2H, CH₂N)), wobei die gleiche allgemeine Vorgehensweise angewendet wurde, wie sie in -"-us-

führungsbeispiel 23 beschrieben ist, wobei allerdings Methyl 4-bromomethylbenzoat durch i-Bromo-3-chloropropan ersetzt wurde.

Ausführungsbeispiel 74

Sine Lösung von 1,10g 2-Phenylbuttersäure in 10 ml Methylenchlorid wurde mit 1,09 g 1,1'-Carbonyldiimidazol in mehreren Portionen behandelt. Nachdem sich das Aufperlen gesetzt hatte, wurde das Gemisch unter Rückflußbedingungen 5 min lang erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Diesem Gemisch wurde eine Lösung von 0,70 g Methyl 4-(6-aminoindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (L) in 10. ml Methylenchlorid sowie anschließend 0,027 g 4-N,N-Dimethylaminopyridin zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 24 h lang verrührt und dann mit 75 ml Ethylacetat verdünnt. Diese organische Lösung wurde nacheinander mit 0,5 M Salzsäure, gesättigtem Natriumcarbonat und Sole gewaschen, ge- ' trocknet (MgSO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde vermittels Blitzchromatographie auf 30 g Kieselgel unter Verwendung von 30 %igem V/V Ethylacetat in Petroleumether (Siedepunkt 60...80 ⁰G) als Eluent gereinigt, um 1,0 g (97 %) Methyl 4-(6-(2-phenylbutanamido)indazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat in Gestalt eines hellrosafarbenen Peststoffes zu ergeben; Schmelzpunkt 57...61 ⁰G.

Der Ausgangs-Sster (L) wurde in 92 %iger Ausbeute als Peststoff, Schmelzpunkt 131,5...132 ⁰G, gewonnen, wobei analog zu der in Ausführungsbeispiel 33 beschriebenen Vorgehensweise verfahren wurde, wobei jedoch von Methyl 4-brome«sfchyl· 3-methoxybenzoat und der Zwischenprodukt isolation von Methyl 4-(6-nitroindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat in

28 % iger Ausbeute, als blaßgelbes Pulver, Schmelzpunkt 162..#165 G, ausgegangen wurde.

Ausführungsbeispiel 75

Eine Lösung von 0,70 g Methyl 4-(6-aminoindazol-1-ylmethyl)· 3-methoxybenzoat (L) und 0,33 ml 2,6-Lutidin in 10 ml Methylenchlorid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf -20 ⁰G gekühlt und formiat behandelt.

-20 ⁰C gekühlt und tropfenweise mit 0,30 ml n-Butylchloro-

Die gewonnene Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang verrührt und dann mit 75 ml -^thylacetat verdünnt.'Dieses Gemisch wurde nacheinander mit gesättigtem Natriumcarbonat und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie auf 25 g Kieselgel unter Verwendung von 25. %igem V/7 Ethylacetat in Petroleumether (Siedepunkt 60...80 G) gereinigt, und der gewonnene Feststoff wurde aus 50 tigern V/V Ether/Petroleumether (Siedepunkt 40...60 ⁰C) rekristallisiert, um 0,79 g (85 %) Methyl 4-(6-(butoxycarbonyl) =:aminoindazol-1-ylmethyl) -3-methoxybeiizoat als weißen Feststoff zu gewinnen; Schmelzpunkt 112. . .112,5 ⁰Gj Mikroanalyse, gefunden: C, 64,16;

H, 6,17 j Ii, 9,85 %\ ^G22^H25^N3°5 ^{erfordert ; G}» 64,22; H, 6,1ß Έ, 10,2 %.

Ausführungsbeispiele 76 bis 77

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 34 beschriebenen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei von den entsprechenden ^ethylestern ausgegangen wurde :-

(Ausführungsbeispiel 76)

4-(6-(2-Phenylbutanamido)indazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure als ein weißer Pest stoff j in 76 foiger Ausbeute, Schmelzpunkt 244...245 (Z) ⁰G; Mikroanalyse, gefunden:

C, 70,18; H, 5,56; N, 9,25 %\ ^C ₂6^H25^F3°4 ^{erfordert: G}> 70,40; H, 5,68; N, 9,47 %.

(Ausführungsbeispiel 77)

4-(6-(Butoxycarbonyl)aminoindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure als weißer Peststoff in 88 %iger Ausbeute; Schmelzpunkt 213,5...214 (Z) ⁰C; Mikroanalyse, gefunden; C, 63,11; H, 6,17; H, 10,31 %\ G₂₁H₂₃N₃O₅ fordert: G, 63,45; H, 5,83; N, 10,57 %.

Ausführungsbeispiele 78 bis 83

Nach ähnlicher Vorgehensweise 'wie der in Ausführungsbeispiel 9 "beschriebenen, jedoch ausgehend von der geeigneten Carbonsäure der Pormel Re.COpH, wurden die folgenden E der Pormel I gewonnen:-

Ausf .· bspl.

Re

Ausbeute

Partielle NMR

78 1-Ph-ethyr

79 1-Ph-pentyl 80 . 3-Heptyl

46

55

36

1,6 (d, 3H, CH₃), 3,6 (t, 1H, PhCH), 7,3 (s, 5H, Ph)

0,9 (t, 3H, ₃

3.4 (t, 1H, PhCH), 7,3 (s, 5H, Ph)

0,9 (t, 6H, 2CH₃),

1.5 (m, 9H)

3 6 1

Ausf.-bspl.

Re

Ausbeute

Partielle MiR

81 Cyclopentylmethyl 22 82 4-Methylbenzyl

72

1,6 (m, 9H),

2.3 (s, 2H, GH₂)

2.4 (s, 3H, CH₃), 3,6 (s, 2H, PhCH₂)

Ph = Phenyl

In ähnlicher Weise wurden, ausgehend von Methyl 4-06-aniino-2,3,5-trimethylindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (welches seinerseits unter Anwendung der für A in ^X1usführungsbeispiel 1 beschriebenen Vorgehensweisen, jedoch ausgehend von 2,3,5-Trimethyl-6-nitroindol (G), gewonnen wurde) und 2-Phenylbuttersäure

Methyl 3-methoxy-4-(2,3,5-trimethyl-6-(2-phenylbutanamido)-indol-1-ylmethyl)-benzoat (Ausführungsbeispiel 83) in 32 %iger Ausbeute in Gestalt eines weißen Peststoffes gewonnen; partielle NMR.· 0,9 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,2 (m, 2H, CH₂CH₃), 3,4 (t, 1H, CHPh), 7,3 (s, 5H, Ph).

Ausführungsbeispiele 84 bis 85

Unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise, wie sie in Ausführungsbeispiel 16 beschrieben wurde, jedoch ausgehend von dein geeigneten Isocyanat, wurden gewonnen 1-

(Ausführung^ beispiel 84)

Methyl 4-(6-l'-cyclohexylureidoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat in 51 %iger Ausbeute als ein Peststoff; Teilweises MRi 1,4 (bra, 10H), 4,5 (br d, 1H);

(Ausführungsbeispiel 85)

Methyl 3-methoxy-4-(6-N'-£-trifluoromethylphenylureidoindol-1-ylmethyl)benzoat in 63 %iger Ausbeute als ein Peststoff; partielle MIvIRi 6,3. ..7,5 (aromatischer H).

Ausführungsbeispiele 86 bis 89

Unter anwendung einer analogen Vorgehensweise wie der in ^usführungsbeispiel 22 beschriebenen, jedoch ausgehend von dem geeigneten Ghloroformiat der Formel" ReO.CO.Cl, wurden die folgenden Ester der Formel 11 gewonnen :-

Ausf.- -. Ausbeute -n . . -, _Ί ,,^₇₀ • _n xie /^x Partielle M

bspl. (%;

86 Hexyl 99 1,9 (t, 3H, CH₃),

1,3 (m, 6H), 1,7 (m, 2H), 4,1 (t, 2H₉ OCH₂) -

87 1-]ilenthol⁺ 76 ' 0,8 (d, 3H, CH₃),

0,9 (d, 6H, CH₃), 4,6 (m, 1H, OCH)

88 Benzyl . 99 5,2 (s, 2H, CH

7,3 (2,5H, Ph)

von 1-Menthol abgeleitet)

In ähnlicher V/eise, ausgehend von kethyl 4-(6-amino-2,3,5-trimethylindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat und Butylchloroformiat v^xrde iiethyl 4-(6- (butoxycarbonyl)amino-2, 3,5-trimethylindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (Ausführungsbeispiel 39) in 99 %iger Ausbeute als ein weißer Feststoff gewonnen; partielle NIiIR: 0,9 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,3 (m, 2H,

CH₂CH₃), 1,5 (m, 2H, CH₂OCH₂O), 4,1 (t, 2H, CH₂O), 4,1 (t, 2H,,CH₂O).

Ausführungsbeispiel 90

Eine Lösung von 0,80 g Methyl 4-(6-aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (A) in 13 ml wasserfreiem Dioxan wurde mit einer Lösung von 0,31 ml Trichloromethylchloroformiat in 13 ml Dioxan behandelt. Das Reaktionsgefäß wurde kontinuierlich mit Stickstoff durchspült, und das abgehende Medium perlte durch wäßriges Kaiiumhydroxid, um etwaiges freigesetztes Phosgen zu zerstören. Der in-situ-Bildung des Isocyanats von A folgte eine Dünnschichtchromatographie <, Nach 30 min wurden der Reaktionslösung 0,75 ml Cyclopentanol sowie eine katalytische Menge Triethylamin zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 2,5 h lang auf 80 ⁰C erhitzt und daran anschließend evaporiert wurde. Der resultierende Rückstand wurde vermittels Blitzchromatographie auf einer 6 χ 25 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von 7 tigern V/V Ethylacetat in Toluen als Eluent gereinigt, um 0,92 g (84 %) Methyl 4-(6-(cyclopentyloxycarbonyl)amidoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat in Gestalt eines weißen Peststoffes zu gewinnen; MxRi 1,7 (m, 8H, (GHg)₄), 3,9 (s, 3H, OCH₇),- 4,0 (s, 3H, OCH₃), 5,2 (br, 1H, CHO), 5,3 (s, 2H,'.NCH₂), 6,5 (dd, 1H,H³-Indol), 6,6 (br, d, 2H, aromatisch + UH), 6,8 .(dd, 1H, H⁵-Indol), 7,1 (d, 1H, H²-Indol), 7,2 (d, 1 aromatisch H), 7,4·..7,5 (m, 3 aromatisch H), 7,6 (br s, 1H, H⁷-Indol).

Ausführungsbeispiele 91 bis 95

Analog zur in -^usführungsbeispiel 90 beschriebenen Vorgehensweise, jedoch ausgehend vom geeigneten Alkohol, wurden die folgenden lister der Formel 11 gewonnen:-

έ Ο J

Ausf.-' ~ Ausbeute □ , . -,-, .„,-

bspl. ^Re (%) Partielle HMl

91 3-Pentyl . 65 i 0,9 (t, 6H, 2CH₃),

1.5 (m, 4H, 2CHg),

4.6 (m, 1H, CHO)

92. üyclöbutyl 57 0,9 (br m, 6H,'

5,0 (t, 1H, CHO).

93 1-Phenylpropyl 31 0,9 (t, 3H, CH₃),

1,8 (m, 2H, CH₂),

5,6 (t, 1H, CHO),

7,3 (s, 5H, Ph)

94 t-Butyl 21 1,4 (s, 9H, C(CH₃)_,)

95 Cyclohexyl 69 1,1...1,8 (br m, 1OH,

.4,6 (br, TH, CHO)

Ausführung be isp iel 96 .

Ähnlich der in Ausführungsbeispiel 90 beschriebenen Vorgehensweise, jedoch unter Verwendung von Cyclopentyiamin anstelle von Cyclopentanol, wurde Methyl 4-(6-!T'-cyclopentylureidoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat in 54 %iger Ausbeute als·ein blaßgelber Peststoff gewonnen; partielle MRi 1,2...2,0 (br m, 8H, (CHg)₄), 4,4 (m, 1H, CHUH), 4,9 (d, 1Hj CHIiH).

Ausführungsbeispiel 97

Ähnlich der in Ausführungsbeispiel 22 beschriebenen Vorgehensweise, ' jedoch ausgehend von Methyl 5-(6-aininoindol-1-ylmethyl)furan-2-carboxylat und Cyclopentylchloroformiat

wurde Methyl 5-(6-(cyclopentyloxycarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl)furan-2-carboxylat in einer Ausbeute von 53 % als ein weißlicher Peststoff gewonnen; partielle MiRs 1,5...2,0 (br m, 8H, (OHg)₄), 6,2 (d, 1H, CH.CH=G), 6,6 (br s, 1H, NH)

Das Ausgangs-Aminoindol wurde als ein Peststoff mit einer Ausbeute von 99 % und partieller MR: 3,5 (s, 2H,

3,9 (s, 3H, OCH₃), 5,2 (s, 2H, NCH₂) unter Anwendung einer Vorgehensweise gewonnen, welche der in den Teilen (a) und (b) von Ausführungsbeispiel 1 ähnelte, wobei jedoch von Methyl 5-chloromethylfuran-2-carboxylat ausgegangen wurde.

Ausführungsbeispiel 98

Ähnlich der in Ausführungsbeispiel 23 beschriebenen Vorgehensweise, jedoch unter Ersetzen des Bromesters (F) durch Methyl-7-bromoheptanoat, wurde Methyl 7-(6-hexanamidoindol-1-ylmethyl)-heptanoat in einer Ausbeute von 35 % als Peststoff gewonnen, Schmelzpunkt 61...63 ⁰C.

Ausführungsbeispiel 99

Ähnlich der in Ausführungsbeispiel 23 beschriebenen Vorgehensweise, jedoch unter Verwendung von 6-(2-Ethylhexanainido)indol (M) anstelle von 6-Hexanamidoindol (E), wurde Methyl 4-(6-(2-ethylheptanaaiido)indol-1-ylmethyl)-benzoat als ein weißer Peststoff in einer -Ausbeute von 32 % gewonnen, Schmelzpunkt 139...141⁰C.

Das Ausgangsindol M wurde analog zu der in Teil (b) von Ausführungsbeispiel 23 für 6-Hexanamidoindol (Ξ) beschriebenen Weise gewonnen, wobei jedoch 2-Ethylhexanoylchlorid anstelle von Hexanoylchlorid verwendet wurde und wobei ein

hellbraunes Pulver in einer Ausbeute von 56 % gewonnen wurde, Schmelzpunkt 154*. »156 ⁰G.

Ausführungsbeispiele 100 bis 104

Ähnlich der in Ausführungsbeispiel 99 beschriebenen Vorgehensweise wurden die folgenden Ester der !Formel 12 (in welcher R = Methyl) unter Verwendung des geeigneten Benzylbromid-Derivats der Formel 13 gewonnen:-

Ausf.-	H	G2 (und	Lage	Bindung	(3)	Aus	1	Schmelz
bspl.	2-F	auf Q)		Bindung	(4)	beute	1	punkt, 0C
100	2-OGH3	direkte	Bindung	Mn· TiQ y» +		39	1	25...126
101	3-Br	direkte	Bindung		(4)	40		55...157
102	2-0.Butyl	Vinyl (5)		(4)	42		50...152
103	Anmerkungen: x	direkte	-! ei	33		X
104	direkte	63	XX
		1 c TJRiP	α f a

1 aromatischer H),

nichtkristallin; Mikroanalyse, gefunden:. C, 73,00; H, 8,04; IT, 5,60 %; O₂₉H₃₈Ii₂O₄ erfordert: C, 72,77; H 8,00; N, 5^85 %.

Methyl 4-bromomethyl-3-butoxybenzoat (für Ausführungsbeispiel 104 benötigt) kann in einer -"usbeute von 66 % als ein Öl (partielle SIIiR: 3,94 (s, 3H, CO₂CH₃), 4,10 (m, 2H, CH₂O) 4,58 (s, 2H, GH₂Br)) durch Bromierung von Methyl 3-butoxy-4-methylbenzoat (Ti) unter Anwendung der für (B) in Ausführungsbeispiel 1(d) beschriebenen allgemeinen Vorgehensweise gewonnen werden, wobei die Reinigung jedoch durch Blitzchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 2%igem V/V Ethylacetat' in Petrolether (Siedepunkt 60...80 ⁰G) erfolgt. Der Ausgangsester N selbst wurde als ein blaßgelbes

Öl in einer Ausbeute von 92 % (partielle MVIR: 2,2.6 (s, 3H, CH₃.G), 3,90 (s, 3H, GO₂GH₃), 4,03 (m, 2H, GH₂O)) durch Alkylierung von Methyl 3-hydroxy-4-methylbenzoat (O) unter Einsatz von Butylbromid und Kaliumcarbonat in rückflußkochendem Aceton gewonnen. Der Ester 0 wurde in einer Ausbeute von 73 % als ein Peststoff gewonnen, Schmelzpunkt 112...114 G, (rekristallisiert aus Ether/Petrolether (Siedepunkt 40...60 ⁰C)) wobei dies durch eine konventionelle, säurekatalysierte Veresterung von 3-Hydroxy-4-methylbenzoesäure erfolgte.

Ausführungsbeispiele 105 bis 110

Unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise, wie sie in Ausführungsbeisp iel 1 beschrieben wurde, wurden die folgenden Ester der formel 14 durch Acylierung des geeigneten 6-Aminoindolesters der Formel 4 unter Verwendung des geeigneten Säurechlorids der Formel Re.X.CO.Cl gewonnen, wobei die erforderlichen Ausgangsester der Formel 4 aus bekannten 6-Nitroindole.n unter Anwendung von Verfahren gewonnen werden, wie sie den in den voraufgegangenen Ausführungsbeispielen beschriebenen Vorgehensweisen analog sind J-

Ausf.-. _ „ _v Aus- Partielle bspl. ^{R ita Re X} beute .„..

105 (GHp)₂.CH(Et)CH₂ Pentyl direkte 99 1,0 (t, 3H,

. ' Bindung GH₂GH₃)

106 (GH)₂.CH(Et)CH Pentyl direkte 40 2,8 (q, 2H,

Bindung .

107 CH₃ CH₃ Ph.GH(Et)direkte 49 0,9 (t, 3H,

Bindung CH₂OH₃),

2,0 (m, 2H, CH₂CH₃)

Ausfobspl.

Ra

Re

Ausbeute

Partielle

MR

108 GH

Butyl

70

Butyl

44

0,9	(t,	3H,
GH2C 4,1	/tin ) (t,	2H,
och. C	,)
2,3	I	3H,
6,3 (s, 1H, H3-Indol).

Anmerkung; (i) In Ausfüiirungsbeispiel 105, 106 ist das an "CH(Et)"- angrenzende Methylen am 0 des Indols angelagert, d, h. an Ra;

(ii) Ph = Phenyl, et = Ethyl.

In ähnlicher Weise wurde, ausgehend von Methyl 4-(4-aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat und Hexanoylchlorid, Methyl 4-(4-hexanamidoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (Ausführungsbeispiel 110) in einer 'Ausbeute von 74 % als ein nichtkristalliner Peststoff gewonnen, partielle MvIR: 7,0 (t, 1H, H⁶-Indol), 7,1 (d, 1H, H⁵-Indol), 7,6 (d, 1H, H⁷-Indol).

AusführungsbeisOJele 111 bis 145

Unter Anwendung der in Ausführungsbeispiel 34 beschriebenen allgemeinen Vorgehensweise können die folgenden Säuren der Formel . 5 durch Hydrolyse ihrer entsprechenden Methylester gewonnen werden:-

Ausf,- ρ Schmelz- 'Ausbeute

bspl. punkt (⁰C) (%)

111	1-Phenylethyl	209.	..210X	38
112	1-Phenylpentyl	230'.	..231	62
113	3-Heptyl	230,	..231Z	- 68
114	^yclopentylmethyl	259.	..260	35
115	4-Methylbenzyl	254.	..255	5A

Als ein partielles Hydrat isoliert.

Ahnlicherweise wurden die folgenden Säuren der Formel 6 (Xa = Sauerstoff) durch Hydrolyse ihrer entsprechenden Methylester gewonnen:-

Ausf.- bspl.	Re	X	Schmelzpunkt (0C)	..254 (Z)	Ausbeute (%)
116	Cyclohexyl	WH	252.	..225 H2O)	41
117	2-Ciy-Phenyl	HH	223. (0,5	..174	6
118	Hexyl	0	172.	..206	36
119	1-MenthyI	0	205.	..178	55
120	Benzyl	0	176.	..233	13
121	3-Pentyl.	0	232.	..239	20
122	CycIobutyl	0	238.	..198	67
123	1-Phenylpropyl	0	197.	..201	36
124	t-Butyl	0	200.	. .243	48
125	Cyclohexyl	0	242.	'..248 (Z)	49
126	Cyclopentyl	NH	247.	42

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Säuren der Formel (R = Wasserstoff) durch Hydrolyse ihrer entsprechenden Methylester gewonnen:-

Ausf.- bspl.	Rd	G2 (und	Lage aui	' Q)	Bindung	(4)	Aus beute	208	Schmelz punkt 0C
127	H	direkte	Bindung	(4)	Bindung	(4)	91	216	...210
128 ^	H'	direkte	Bindung-	(3)		98	215	...218
129	2-F	direkte	Bindung (4)	96	202	...216,5
130	2-OCH3	Vinyl (5) ' .	75	186	...205
131	3-Br	direkte	43	197	... 187
132	2-Q(CH0KCH	ο direkte	70	...199

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Säuren der Formel durch Hydrolyse ihrer entsprechenden Methylester gevronnen;-

Ausf.- bspl.	' R	Ra	Re	X	Rc	üchme punkt	.243	Aus- beut e	36	Et	Hydrat isoliert
133	GH3	CH1	Ph. CH(Et-)	-	H	242..	.281 +	(Z).	6		= Eti
134	CH3		Ph.CH(Et)	-	CH3	280..	.189	(Z)	36		iyl
135	CH.,	CH^	Butyl	0	H ·	188..	.226		29
136	OH3		Butyl	0	CH3	225..	.146		46
137	CH3	H-.	Butyl	0	H	145..	.208		61
138	.. H	Cl	Butyl	0	H	207..	.249		50
139	H	COCH3	1-Et-Pentyl	-	H	248..	.268		47
140	H	CH3	1-Et-Pentyl	-	H	267..	Für die Ausführungsbeispiele 133	(Z)
Anmerkungen	: (i)		139 und 140	, 134,	entspricht X einer direkten
		Bindung
		+ als partielles
	(ü)	Ph = Phenyl,
	(iü)

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Säuren der Formel I durch Hydrolyse ihrer entsprechenden Methylester gewonnen:-

(Ausführungsbeispiel 141)

4-(6-Bthyl-2-hexanamidocarbazol-9-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure, in 29 %±ger Ausbeute als Feststoff-Monohydrat, Schmelzpunkt 185...186⁰Gj

(Ausführungsbeispiel 142)

4-(3-Ethyl-7_hexanainido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure, in 38 %iger Ausbeute als ein Feststoff, Schmelzpunkt 241...242 ⁰G;

(Ausführungsbeispiel 143)

4-(4-Hexana^rnidoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure, in 78 %iger Ausbeute als Feststoff, Schmelzpunkt 204...205 ⁰G.

(Ausführungsbeispiel 144)

6-(6-Hexanamidoindol-i-yl)hexansäure, in 56 %iger Ausbeute als ein Feststoff, Schmelzpunkt 86...89 ⁰C; und.

(Ausführungsbeispiel 145)

S-iö-iCyclopentyloxycarbonyliaminoindol-i-ylmethyli-furan-2-carbonsäure in 60 %iger Ausbeute als ein Feststoff, Schmelzpunkt 208...209 ⁰C-.

Ausführungsbeispiele 146 bis

Ähnlich der in Ausführungsbeispiel 67 beschriebenen Vorgehensweise, jedoch ausgehend vom geeigneten Kitril, wurden die folgenden Tetrazolderivate gewonnen:-

Sm V

(Ausführungsbeispiel 146)

6-Hexanamido-1-(7~(1(H)-tetrazol-5-yl)heptyl)indol in 15 %iger Ausbeute als ein Peststoff, Schmelzpunkt 134...

135 ⁰G, ausgehend von 6-Hexanamido-1-(7-cyanoheptyl)-indol (P);

(Ausführungebeispiel 147)

6-Hexanamido-.1-(8-(1 (H)-tetrazol-5-yl)octyl) indol in 23 %iger Ausbeute als ein partielles Hydrat, Schmelzpunkt 129... 131 ⁰C, ausgehend von 6-Hexanainido-1-(8-cyanooctyl)indol (Q);

(AuBführungsbeispiel 148)

6-Hexanamido-1-(4-(1(H)-tetrazol-5-yl)benzyl)indol in

50 %iger Ausbeute als ein Hernihydrat, Schmelzpunkt 134...

136 ⁰G,, ausgehend von 1-(4-Cyanobenzyl)-6-hexanamiäoihdol (R); und

(Ausführungsbeispiel 149)

6-Hexanamido-1-(3-(1(H)-tetrazol-5-yl)benzyl)indol in

51 %iger -"-usbeute als ein Peststoff, Schmelzpunkt 214... 216 G, ausgehend von 1-(3-Cyanobenzyl)-6-hexanamidoindol (S).

Das erforderliche Ausgangsmaterial P wurde folgendermaßen gewonnen:-

Eine verrührte Lösung von 140 mg 1-(7-Bromoheptyl)-6-hexanamidoindol (gewonrien in 69 %±ger ausbeute als ein hellgelbes Pulver, Schmelzpunkt 98...101 C, durch Natrium-

hydrid-Alkylierung von 6-Hexanamidoindol mit 1,7-Dibromheptan entsprechend der allgemeinen Methode von A_Usführungsbeispiel 23) in 6 ml Dimethylsulfoxid, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und mit 54 mg Uatriurncyanid sowie anschließend durch 100 mg 18-Kron-6 (1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyloctadecan) behandelt. IJach einer Stunde wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mit üthylacetat extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit "'asser und anschließend mit Sole gewaschen, getrocknet (EIgSO.) und eingedampft, um nach Rekristallisation aus Ethylacetat/Hexan 1-(7-Cyanoheptyl)indol (P) als weißen Peststoff (82 mg, 67 % Ausbeute), Schmelzpunkt 85...86 C, zu ergeben.

Das Ausgangsmaterial Q wurde in analoger V/eise unter Verwendung von 1,8-Dibromoctan hergestellt und in 77 %iger Ausbeute als ein weißer Feststoff, schmelzpunkt 104...105 ⁰G gewonnen. ·

Die Ausgangsstoffe R und S wurden als Feststoffe mit Schmelzpunkten von 106...109 ⁰G bzw. 133....136 °ü in Ausbeuten von 59 % bsw. 44 % durch ^atriumhydrid-Alkylierung von 6-Hexanamidoindol mit 4 Bromomethyl- bzw. 3-Bromomethylbenzonitril unter Anwendung der allgemeinen Methode von Ausführungsbeispiel 23 gewonnen.

Ausführungsbeispiel 150

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 67 beschriebenen, jedoch ausgehend von 1-(4-Gyano-2-methoxyben2yl)-6-(2-ethylhexanamido)indol (T), wurde 6-(2-Ethylhexanamido)-1-(2-methoxy-4-(1(H)-tetrazol-5-yl)benzyl)-indol in einer Ausbeute von 73 % als ein Feststoff, Schmelz-

punkt 211...212 ⁰G, gewonnen.

Das Ausgangs-Nitril T wurde in 53 %iger Ausbeute als ein weißer Peststoff, Schmelzpunkt 177·..178 ⁰G, durch Natriumhydrid-Alkylierung von 6-(2-Ethylhexanamido)indol mit 4-Bromomethyl-3-methoxybenzonitril unter Anwendung der allgemeinen Methode von Ausführungsbeispiel 23 gewonnen.

Ausführungsbeispiele 151 bis 154

Nach ähnlicher Vorgehensweise, v/ie sie in Äusführungsbeispiel 67 beschrieben wurde, erfolgte die Herstellung der nachstehenden Tetrazolderivate der Formel 16 aus den entsprechenden Nitrilen der Formel 17 J-

Ausf.-	2-0CH3	G (+ Position	auf	Schmelz-	Aus-
bspl.	H	Ring Q)		punki	X)O)
151	H	direkte Bindung	(4)	118..	29
152	H	Vinyl (4)		252..	15
153	!»!ethylen (4)		151 ..	23
154	Methylen (3)		167..	76
	;, 0G
	..120x
. .255X
..153
..170x

^x Hemihydrat

Die notwendigen -"usgangsnitrile der Formel 17 für die Ausführungsbeispiele 151 und 152 wurden durch Natriumhydrid-Alkylierung von 6-(2-Phenylbutanamido)indol (U) mit dem geeigneten Bromomethylbenzen unter Anwendung der allgemeinen Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 23 gewonnen und hatten die folgenden Eigenschaften:-

(a) (für Ausführungsbeispiel 151) J Feststoff, Schmelzpunkt 70...72 G, gewonnen in 54 %iger Ausbeute unter Verwendung von 4-Bromomethyl-3-methoxybenzonitril und U;

(b) (für Ausführungsbeispiel 153) : Peststoff, Schmelzpunkt 132...134 C, gewonnen in 51 ^iger Ausbeute unter Verwendung von 3-(4-3romometiiylpiienyl) acrylnitril und U.

Die erforderlichen Nitrile der Formel 17 für die Ausführungsbeispiele1 53 lind 154 wurden analog zu der in Ausführungsbeispiel 146 für P beschriebenen Vorgehensweise gewonnen, d. h. durch Natriumhydrid-Alkylierung von U mit dem geeigneten Alpha, Alpha'-Dibromoxylen sowie anschließende Reaktion des intermediären 1-(3romomethylbenzyl)~6-(2-phenylbutanamido)indols mit Natriumcyanid in Anwesenheit von 18-Kron-6. Die Nitrile sowie die intermediären Bromomethylbenzyl-Derivate würden ohne Charakterisierung verwendet.

Das Ausgangs-Indol U wurde folgendermaßen gewonnen:-

Einer Lösung von 221 mg 1,1'-Carbonyldiimidazol in 2 ml Methylenchlorid, welche 30 min lang unter Rückflußbedingungen in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt und dann abgekühlt worden war, wurde eine Lösung von 200 mg 6-Aminoindol in 2 ml kethylenchlorid zugesetzt.' Das Gemisch wurde 16 h lang verrührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetat-Lösung wurde, sodann nacheinander mit 10 %iger H/V wäßriger Salzsäure, Wasser sowie gesättigter Sole gewaschen, daran anschließend getrocknet (kgSO ) und eingedampft. Das gewonnene restliche öl wurde chromatographisch auf Xieselgei unter Einsatz von 20 %igem V/V Ethylacetat/Hexan als Eluent gereinigt, um 6-(2-Phenylbutanamido)indol (U) in 69 ^iger Ausbeute als Peststoff, Schmelzpunkt 143...144 ⁰C, zu ergeben.

Ausführungsbeispiele 155 bis 156

Wach ähnlicher Vorgehensweise, wie sie in Ausführungsbeispiel 73 beschrieben wurde, erfolgte die Herstellung der folgenden Tetrazole j-'

(Aüsführungsbeispiel 155)

6-Hexanamido-1-(7-(1(H)-tetrazol-5-ylthio)heptyl)indol, in 11 %iger Ausbeute als ein partielles Hydrat, Schmelzpunkt 116...117 ⁰G, ausgehend von 1-(7-Bromoheptyl)-6-hexanamidoindol; und

(Aiisfühi-ungsbeisp iel 156) , .

6-Hexanamido-1-(5-(1(H)-tetrazol-5-ylthio)pentyl)indol, in 21 %iger Ausbeute als ein Peststoff, Schmelzpunkt 108..„ 109 G, ausgehend von 1-(5-Bromopentyl)-6-hexa,namidoindol (seinerseits gewonnen in 61 %iger Ausbeute als Peststoff, Schmelzpunkt 60,5...62 ⁰G, durch Natriumhydrid-Alkylierung von 6-Hexanamidoindol mit 1,5-Dibrompentan unter Anwendung der in Ausführungsbeispiel 23 beschriebenen allgemeinen Vorgehensweise).

Ausführungsbeispiel 157

Eine Lösung von 4,0 g 6-Amino-(2-methoxy-4-(1(H)tetrazol-5-yl)-benzyl)indol (V) in einem Gemisch aus 10 ml N-Methylpyrrolidon, 10 ml Tetrahydrofuran und 2,2 ml 2,6-Lutidin wurde tropfenweise einer verrührten, eisgekühlten Lösung von 2,57 g Butylchloroforrniat in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, welche unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde. Dem Gemisch wurde Gelegenheit gegeben, während einer Frist von 2 Stunden Raumtemperatur anzunehmen, worauf es

14 ώ. lang stehengelassen wurde. Der Peststoff wurde durch Filtration entfernt, und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde in 35 ml 20 %iger M/V Kaliumcarbonatlösung aufgelöst, mit 10 %iger L/V ITatriumhydroxidlösung auf pH iO alkalisiert und mit Bthylacetat extrahiert. Diese Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit 6M Salzsäure auf pH 1 gesäuert und mit Sthylacetat reextrahiert. Diese Extrakte wurden zusammengefaßt, mit Wasser und dann mit gesättigter Sole ge-. waschen, getrocknet (LgSO.) und eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Ethylacetat rekristallisiert, um 2,8 g (54 %) 6-(Butoxycarbonyl)amino-1-(2-methoxy-4-(1(H)-tetrazol-5-yl)benzyl)indol als gelbes Pulver zu ergeben, Schmelzpunkt 194...195 °G; kikroanalyse, gefunden: G, 62,69j H, 5,72j N, 20,00 %; C₂₂H₂₄IIgO₃ erfordert: C, 62,58; H, 5,75j N, 19,99 %.

Das Ausgangsmaterial V wurde folgendermaßen -gewonnent-

(a) 6-iTitroindol v/urde in Anv/esenheit von Kaliumcarbonat unter Anwendung der in Ausführungsbeispiel 1 (a) bescJarie— Denen Vorgehensweise mit 4-3romomethyl-3-methoxybenzonitril alkyliert, um 1-(4-Gyano-2-methoxybenzyl)-6-nitroindol (W) in einer Ausbeute von 78 % als Peststoff.zu ergeben, Schmelzpunkt 190,5...191 °C.

(b) Das iiitril W wurde zum entsprechenden Tetrazol, 1-(2-Lethoxy-4-(1-(H)-tetrazol-5-yl)bensyl).indol (X), umgewandelt, welches unter anwendung der allgemeinen Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 67 in 86 %iger Ausbeute als ein gelb_i:rüner Peststoff, Schmelzpunkt 258...260 ⁰G (Z) gewonnen wurde.

(c) Eine Lösung von 4,76 g Σ in 2,3 ml 6IvI Kaliumhydroxidlo'sung und 180 ml Methanol wurde mit 480 mg 10 %igem M/M Palladium auf Holzkohle behandelt und dann bei einem Druck von 3,45 Bar 2 h lang hydriert. Der Katalysator wurde vermittels Filtration durch Kieselgur entfernt, und das FiI-trat wurde eingedampft. Die Behandlung des restlichen öls mit gesättigter monobasiseher Uatriumphosphatlösung ergab einen Niederschlag, welcher gesammelt und getrocknet wurde, um 6-Amino-1 -(2-methoxy-4-(1 (H)-tetrazol-1 -5-yl)benzyl)-indol (V) in quantitativer Ausbeute als ein graues Pulver zu erbringen; HMR: 4,0 (s, 3H, OGH₃), 5,2 (s, 2H, NGH₂), 6,3 (d, 1H, H³-Indol), 6,4 (d,. 1H, H⁵-Indol), 6,5' (s, 1 aromatischer H), 6,7 (d, 1 aromatischer H), 7,1 (d, 1H, H²-Indol), 7,2 (d, 1H, H⁴-Indol), 7,5 (d, 1 aromatischer H), 7,7 (s, 1H, H⁷-Indol).

Ausführungsbeispiele 158 bis 160

Unter Anwendung einer dem in Ausführungsbeispiel 157 beschriebenen Verfahren ähnelnden Vorgehensweise, jedoch unter Einsatz von Gyclopentylchloroformiat als acylierendem Agens, wurde 6-(Gyclopentyloxycarbonyl)amino-1-(2-methos:y-4-(1(H)-tetraaol-5-yl)-benzyl)indol (Ausführnngsbeisp iel 158) in 57 £>iger Ausbeute als Feststoff, Schmelzpunkt 216...218 ⁰G, gewonnen; Mikroanalyse, gefunden; G, 6.3,63; H, 5,28, II, 19,21 %i ^G23^H24^N6⁰^ ^{erfordert : G}> 63,87; H, 5,59; N, 19,43 %.

In ähnlicher Weisa wurde unter Verwendung von Butylchloroformiat und 6-Amino-1-(6-(1(H)-tetrazol-5-yl)hexyl)indol (Y) 6-(3ut oxyc arbony1)amino-1 -(6-(1(H)-1 e trazol-5-yl)hexyl)-indol (Ausführungsbeispiel 159) in 44 zeiger Ausbeute als

ein weißer Feststoff, Schmelzpunkt 117...118 ⁰G, gewonnen. Mikroanalyse, gefunden: C, 62,27; K, 7,34; N, 21,67 %; C₂₀H₂₈N₆O₂ erfordert: C, 62,48; H, 7,34; U, 21,86 %.

In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von Cyclopentylchloroformiat und Indol Y 6-(Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-(6-(1(H)-tetrazol~5-yl)hexyl)indol (Ausführungsbeispiel 160) in 28 %±ger Ausbeute als ein blaßgelbes Pulver gewonnen, Schmelzpunkt 141,5...142,5 C; Mikroanalyse, gefunden: C, 63,78 ; H, 7,10; IT, 21,03 %\ ^C ₂1^H28^N6°2 ^{erfordert :} C, 63,-62; H, 7,12; IT, 21,20-%.

Das Ausgangsmaterial Y wurde aus 6-jtfitroindol und 7-3romoheptanonitril unter Anwendung einer analogen Vorgehensweise gewonnen, wie sie für V im Ausführungsbeispiel 159 angegeben wurde.

Ausführungsbeispiel 161

6-Arnino-(2-methoxy-4-(1(H)-tetrazol-5-yl)benzyl)indazol (Z) wurde unter Anwendung der in Ausführungsbeispiel 159 beschriebenen Vorgehensweise mit Butylchloroformiat acyliert, um 6-(Butyloxycarbonyl)amino-1 -(2-methoxy-4-(1(H)-tetrazol-5-yl) benzyl) indazol in 40 %iger Ausbeute als einen weißen Peststoff, Schmelzpunkt 210,5...211,5 °C (Z), zu ergeben; Mikroanalyse, gefunden: C, 59,84; H, 5,69; Ii, 23,17 %\ C₂₁H₂₃LI O₃ erfordert: C, 59,84; H, 5,50; Έ, 23,26 %.

Das Ausgangsmaterial Z wurde folgendermaßen gewonnen :-

(a) 4-(6-lTitroindazol-1-yl)methyl-3-methoxybenzonitril (AA) wurde in 24 /oiger Ausbeute als ein Peststoff, Schmelzpunkt

207...208 ⁰C, aus l\Tetrium-6-nitroindazolid und 4-3romomethyl-3-nieth.oxybenzonitril unter Anwendung einer analogen Vorgehensweise gewonnen, wie sie für J in Ausführungsbeispiel 33 beschrieben wurde.

(b) 1-(2-Ivlethoxy-4-(1 (H)-tetrazol-5-yl)benzyl-6-nitroindazol (BB) wurde in 98 %iger Ausbeute als ein Peststoff, 'Schmelzpunkt 152...153,5 ⁰G (Z), durch Reaktion von ^enzonitril AA mit Natriumazid und Triethylamin-Hydrochlorid in N-Methylpyrrolidon bei 150 G über 3 h hinweg unter einer Stickstoff atmosphäre unter Anwendung der für Ausführungsbeispiel 67 beschriebenen Vorgehensweise gewonnen.

(c) 6-Aniino-1-(2-methoxy-4-(1(H)-tetrazöl-5-yl)benzyl)-indazol (Z) wurde in 79 %iger ausbeute als ein blaßgelber Peststoff, Schmelzpunkt 247...248 °C (Zersetzung), durch Hydrierung mit einem Katalysator aus 10 tigern Έ/Μ Palladium auf Holzkohle (1,1 Bar für 2 Stunden) der Nitroverbindung B3 unter Anwendung der für V in Ausführungsbeispiel 157 beschriebenen ^orgehensweise gewonnen.

Ausführungsbeispiel 162

Unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise, wie sie in Ausführungsbeispiel 161 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von 'Gyclopentylchloroformiat als Acylierungs-^ mittel, wurde 6-(Gyclopentyloxycarbonyl)amino-1-(2-rnethoxy-4-(1(H)-tetrazol-5-yl)benzyl)indazol als ein weißer Feststoff in 66 %iger Ausbeute gewonnen, Schmelzpunkt 203,5... 204,5 G (Zersetzung); Mikroanalyse, gefunden: G, 60,90; H, 5,43; E, 22,24 %\ G₂₂H₃₃N₇O₃ fordert; G, 60,95; H, 5,34; 6 '

Ausführungsbeispiel 163

Unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise, wie sie in' Ausführungsbeispiel 161 beschrieben wurde, jedoch ausgehend von 2-Ethylhexanoylchlorid und 6-Amino-1-(2-methoxy-4-(1(H)-tetrazol-5-yl)benzyl)indazol (V), wurde 6-(2-Ethylhexanamido)-1-(2-methoxy-4-(1(H)-tetrazöl-5-yl)benzyl)-indazol in 56 %iger Ausbeute als ein v/eißer Feststoff, Schmelzpunkt 203...204 ⁰C, gewonnen; Mikroanalyse, gefunden; C, 64,35; H, 6,43; H, 21,80 %; C₂₄H₂₉N₇O₂ erfordert: G, 64,41; H, 6,53; N, 21,90.$. .

Ausführungsbeisp iel 164

Unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise, wie sie in Ausführungsbeispiel 9 beschrieben wurde, jedoch ausgehend von 2-Phenylbuttersäure und 6-Arnino-1-(2-methoxy-4-(1(H)-tetrazol-5-yl)benzyl)indazol (V), wurde 1-(2-J,iethoxy-4-(1(H)-tetrazol-5-yl)benzyl)-6-(2-phenylbutananiido)indazol in 48 %iger Ausbeute als ein blaßrosafarbener Feststoff, Schmelzpunkt 202»..203 G (Zersetzung), gewonnen: Mikroanalyse, gefunden: C, 66,05; H, 5,40; N, 20,70 %; G₂₆H₂-W₇O₂.0,25 H₂O erfordert; G, 66,15; H, 5,44; N, 20,77 %.

Ausführungsbeispiel 165

Unter Anwendung einer analogen Vorgehensweise, wie sie in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben wurde, jedoch ausgehend von Methyl 4-(6-aminoindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat und 2-Kthylhexanoylchlorid, wurde Methyl 4-(6-(2-Ethylhexanamido)indazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat in 68 /Siger Ausbeute als ein weißer Feststoff, Schmelzpunkt 135,5... 136,5 ⁰G, gewonnen; Mikroanalyse-, gefunden: G, 68,37;

H, 7,10; IT, 9,43 %i G₂₅H₃₁^N₃O₄ erfordert: C, .68,64; H, 7,14; M, 9,60 %.

Ausführungsbeispiel 166

Unter Anwendung einer analogen Vorgehensweise, wie sie in Ausführungsbeispiel 75 beschrieben wurde, jedoch ausgehend von Cyclopentylchloroformiat und kethyl 4-(6-aminoindazol-1-yimethyl)-3-methoxybenzoat, wurde kethyl 4-(6-(cyclopentyloxycarbonyl)aminoindazol-1-ylmethyl)-3-rnethoxybenzoat in 73 %iger Ausbeute als ein blaßrosafarbener Peststoff, Schmelzpunkt 150.. ₀151 C, gewonnen; Mikroanalyse, gefunden G, 65,05; K, 5,95; N, 9,47 %\ O₂ H₂₅I₃O₅ erfordert: C, 65,24; H, 5,95; ii, 9,92 %.

Ausführungsbeispiele 167 bis 170

Unter -Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise, wie sie in Ausführungsbeispiel 34 beschrieben wurde, wurden die folgenden Garbonsäuren der Formel 18 durch Hydrolyse der entsprechenden Methylester gewonnen J-

Ausf.-bspl. ·

Re

ochmelzpunkt, G

Ausbeute

167 168 169 170

1-Phenylpropyl Butoxy 3-Heptyl Cyclopentyloxy

244...245 (Z) 213,5...214 (Z) 249...250,5 235...236,5

76 88 69 39

Ausführungsbeispiel 171

Eine Lösung von 0,52 g t_-Butyl 4-(6-aminoindol-1-yinietüyl) 3-methcxybenzoat (GQ) und 0,31 ml 'Triethylamin in 8 ml

Methylenchlorid wurde bei 0 ⁰C mit 0,24.ml Heptafluorobutyrylchlorid behandelt. Nach 24-stundigem Verrühren wurde die Lösung mit Methylenchlorid verdünnt, nacheinander mit 10 %±ger V/V Salzsäure, Wasser und Sole gewaschen und daran anschließend getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde vermittels Blitzchromatographie auf einer 6 χ 20 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von 5 /Sigem V/V Ethylacetat in Hexan als Eluent gereinigt, um 0,41 g (51 %) _t-Butyl 4-(6-heptafluorobutanamidoindol-1-yl-methyl)-3-methoxybenzoat als einen gelben Peststoff zu ergeben; MiR: 1,6 (s, 9H, (CH₃)₃C)., 3»9 (s,- 3H, OCH₂), 5,3 (s, 2H, ₂, 6,5 (d, 1H, H³-Indol),' 6,7 (d, 1H, Ar)j 7,0 (d, 1H, H⁵-Indol), 7,4 (d, 1H, H²-Indol), 7,S (d, 1H, H⁷-Indol)j 8,0 (s, 1H, CO.NH).

Das Äusgangs-Amin (CC), wurde f olgendermai3en gewonnen :~

(a) Eine Lösung von 10,0 g 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure, 1 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200 ml kondensiertem Isobutylen in 200 ml kethylenchlorid wurde in ein Druckgefäß eingebracht und Λ 6 h lang verrührt. Das Gefäß wurde sodann geöffnet, um nicht·in Reaktion gegangenes Isobutylen abzulassen. Die verbleibende Flüssigkeit wurde in 150 ml 10 %ige (iVi/V) Natriumhydroxidlösung geschüttet und zweimal mit Bthylacetat extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit gesättigter Sole gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde vermittels Slitzchrometographie auf einer 7 x 18 cm Kieselgelsäüle unter Verwendung von 10 %igern V/V Ethylacetat in Hexan als Eluent gereinigt, uin 9,1 g (70 %) t_-Butyl 3-methoxy-4-meth2rlbenzoat in Gestalt eines farblosen Öls zu ergeben; MvJTi: 1,6 (s, 9H, C(CH₃J₃), 2,27 (s, 3H, CH₃), 3,86 (s, 3H, OCH₃), 7,11 (d, lH)/7,49 (m, 2H).

(b) Eine Suspension von 8,92 g t_-Butyl 3-me thoxy-4-methylbenzoat, 8,57 g H-Bromosuccinimid und 0,1 g Senzoylperoxid in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde bis zum Rückfluß erhitzt und mit einer Höhensonne 1 h lang bestrahlt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Pest stoff durch Filtration aus der Suspension entfernt. Das Piltrat wurde eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde vermittels Blitzchromatographie auf einer 7 σ 18 cm ICieselgel-Säule unter "Verwendung von 5 /sigem V/V JSthylacetat in Hexan als Eluent gereinigt, um 11,52 g (95 %) Jt₁-Butyl 3-methoxy-4-bromomethylbenzoat als ein blai3gelbes Öl zu ergeben; MJR; 1,5 (s, 9H, C(CH₃)₃), 3,9 (s, 3H, OCH₃), 4,5 (s, 2H, CH₂Br), 7,15 (d, 1H), 7,4 (m, 2H).

(c) _t-Butyl 3-methoxy-4-bromomethylbenzoat wurde nach der in Teil (a) von Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise mit 6-Hitroindol und Kaliumcarbonat zur Reaktion gebracht, um in 98 %iger Ausbeute t_-Butyl 4-(6-nitroindol-1-ylmethyl)-3-rnethoxybenzoat als einen gelben Peststoff zu ergeben; KIiR: 0,6 (s, 9H, 0(CH)₃), 4,9^:(s, 3H, OCH₃), ^: . 5,4 (s, 2H, NCH₂), 6,6 (dd, 1H, H³-Indol), 6,8 (d, 1 aromatischer H), '6,8...8,0 (m, 5H, Ar), 8,4 (d, 1H, H⁷-Indol).

(d) t_-Butyl. 4-(6-nitroindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat wurde unter Anwendung der in Teil (b) von Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise katalytisch hydriert, um eine quantitative Ausbeute von _t-Butyl 4-(6-arninoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (CC) als einen hellbraunen Peststoff zu ergeben; partielle rIT,.R: 1,6 (s, 9H, (.CH₃)-,C), 4,1 (br. d, 2H, NH₂), 5,2 (s, 2H,

- 7R —

Ausführungsbeisgiel 172

Bine Lösung von 0,25 g t_-Butyl 4-(6-heptafluorobutanamidoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat und 152,3 ^ikroliter Triethylamin in 1,O ml Dioxan wurde mit 185 Mikroliter Trimethylsilyltriflat behandelt, worauf die Mischung 48 h lang verrührt wurde. Das nachfolgende Zusetzen von Yv'asser ergab einen Niederschlag, welcher durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat/Hexan rekristallisiert wurde, um 22 mg (10 %) 4-(6-Heptafluorobutanamidoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure als ein hellbraunes Pulver zu ergeben, Schmelzpunkt 213...215 ⁰C; Mikroanalyse, gefunden: G, 51,27; H, 3,24; N, 5,47 %\ G₂₁H₁₅S₂O₄P₇ erfordert; C, 51,23; H, 3,07; Ή, 5,69 %.

Ausführungsbeispiel 173

Sine Losung von 0,76 g Methyl 4-(6-(U-butoxycarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde einer Suspension von 0,25' g !T-Chlor osuccinimid in 9 ml Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt. Das Gemisch wurde unter -ftückflußbedingungen 45 min lang erhitzt, abgekühlt und dann durch Filtration vom Succinimid befreit. Das Filtrat wurde mit gesättigter Katriumbioarbonatlösung und dann- mit Sole gewaschen, getrocknet (kgSO,) und eingedampft. Der Huckstand wurde vermittels Blitschromatographie auf einer 4 x 20 cm Kieselgel-Säule unter Verwendung von" 25 %igem V/V in'Methylenchlorid als L'luent gereinigt. Auf diese Weise wurden 0,36 g (44 %) Methyl 4-(6-(butoxycarbonyl)-amino-3-chloroindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat als ein weißer Feststoff gewonnexi; ITkR; 0,9 (t, 3H, (GHq) -,GH-,), 1,4 (bra, 4H, CH₂(CH₂J₂CH₃), 3,8 (s,. 3K, OCH₃), 3,9'(s,

3H, OCH₃), 4,1 (t, 2H, CH_-2(CH₂)₂CH₃), 5,2 (s, 2H, NCH₂), 6,6 (d, 1 aromatischer H), 6,75 (dd, 1H, H⁵-Indol), 6,8 (s, 1H, ITH), 7,0 (3, 1H, H²-Indol), 7,4 (d, 1 'aromatischer H), 7,5 (s, 1 aromatischer H), 7,7 (s, 1H), H⁷-Jndol). -

Ausführungsbeispiel 174 .

Sine Lösung von 0,5 g 3-Acetyl-6-(2-ethylhexanamido)indol (DD) in 4 ml Dimethylformamid wurde einer Aufschlämmung von 0,072 g Sfatriumhydrid in 2 ml Dimethylformamid zugesetzt, worauf das Gemisch 1 h lang verrührt wurde. Sodann wurde eine Lösung von 0,518 g Lethyl 4-bromomethyl-3-ßiethoxybenzoat in 2 ml Dimethylformamid zugesetzt, worauf das Gemisch eine weitere Stunde lang verrührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Zusetzen von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung abgelöscht, mit Wasser verdünnt und mit ^thylacetat extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit 'wasser und dann mit gesättigter Sole gewaschen, getrocknet (MgSO^) und eingedampft. Der Rückstand wurde vermittels Blitzchromatographie auf einer 5 x 20 cm Kieselgelsäule unter Verwendung von 50 tigern V/V Ethylacetat in Hexan als Eluent gereinigt, um 0,3 g Methyl-4-(3-acetyl-6-(2-ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat als einen weißen Feststoff zu ergeben; ÜLIR: 0,9 (t, 6H, 2CH₀), 2,1- (t, 1H, CO.CH), 2,4 (s, 3H, CO.CH₃), 3,8 (s, 3H, OCH-,'), 3,9 -(s, 3H, OCH₃), 5,3 (s, 2H, JTCH₂), 'β, 8 (d, 1 aromatischer H), 6,9 (dd, 1H, H³-Indol), 7,3 (s, 1H, NH), 7,48 (dd, 1 aromatischer H), 7,5 (s, 1H, H -Indol), 7,6 (s, 1 aromatischer H), 8,2 (d, 1H, H⁴-Indol), 8,3 (s, 1H, H⁷-Indol).

Das Ausgangs-Indol DD wurde folgendermaßen gewonnen:-

1,9 g Phosphoroxychlorid wurden langsam bei 0 C zu 1,48 g Ν,Ν-Dimethylacetamid zugesetzt. i)em Gemisch wurde Zeit gelassen, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, worauf eine Lösung von 1,0 g 6-(2-Sthylhexanamido)indol in 2 ml Ii, N-Dimethylacetamid zugesetzt wurde. Nach 15 min wurde die Reaktionslösung mit 20 %±ger K/V Natriumhydroxid-Lösung auf pH 14 alkalisiert, unter Rückflußbedingungen kurz erhitzt, sodann abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit Wasser und dann mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO.) sowie eingedampft, um 0,93 g (80 %) 3-Acetyl-6-(2-ethylhexanamido)indol (DB) in Gestalt eines orangefarbenen Pulvers zu ergeben; partielle MiRi 2,5 (s, 3H), COCH₃), 7,7 (d, 1H, H²-Indol), 9,8 (br s, 1H, NH).

Ausführungsbeis^iel 175 "

Unter Anv/endung einer ähnlichen Vorgehensweise, wie sie in Ausführungsbtiispiel 174 beschrieben wurde, jedoch ausgehend von 6-(2-Iüthylhexanaiuido)-3-xnetliylindol (ΞΞ) und Methyl 4-bromomethyl-3-methoxybenzoat, wurde !«ethyl 4-(6-(2-ethylhexanamido)-3-methylindol-1~ylmethyl)-3-methoxybenzoat in 42 %iger Ausbeute als ein weißer Peststoff gewonnen; partielle !ß:R: 0,9 (t, 6a, 2CH.,), 2,3 (d, 3H, Indol-CH₃),

3,8 (s, 3H, OCH₃), 3,9 (s, 3H, OCH₃), 5,2 (s, 2H, ₂ 6,6 (d, 1H, Ea-OCH₃), 6,8 (dd, 1H, H⁵-Indol), 7,2 (s, 1H, NH), 8,0 (d, 1H, H⁷-Indol).

Das 3-I-ethylindol EE wurde folgendermaßen gewonnen i-

(a) D-(2-Ethylhexanaiiiido)-3-formylindol wurde in 71 /feiger Ausbeute als ein weißer Peststoff (partielle Nidi; 8,7

(d, 1H, H²-Indol), 11,0 (s, 1H, COoH), 11,7 (br s, 1N, UH)) hergestellt, wobei eine Vorgehensweise angewendet wurde, die der für DD in Äusführungsbeispiel 176 beschriebenen analog war, wobei jedoch anstelle von Ii,N-DimethyIacetamid Dimethylformamid verwendet wurde.

(b) 0,239 g Lithiumaluminiumhydrid wurden langsam einer Lösung von 0,9 g 6-(2-Ethylhexanazaido)-3-forrnylindol in frisch destilliertem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen 30 min lang erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit 10 %±ger M/V Natriumsulfat-Lösung versetzt, bis das Moussieren aufhörte. Der sich bildende weiße, granuläre niederschlag wurde durch Filtration beseitigt. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde vermittels Blitzchromatographie auf einer 6 χ 20 cm Kieselgel-Säule unter Verwendung von 25 /äigem V/V Ethylacetat in Hexan als Eluent gereinigt, um 0·, 51 g (60 %) 6-(2-Ethylhexanamiäo)-3-methylindol (EE) als ein weißes Pulver zu ergeben} partielle MiR: 2,3 (s, 3H, Indol-CH,).

Ausführungsbeispiel 176

Unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise*·, wie sie in Ausführungsbeispiel 34 beschrieben wurde, wurde 4-(6-(Cyclopentyloxycarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl)-3-metho:xybenzoesäure in 55 %iger Ausbeute als ein weißer Feststoff, Schmelzpunkt 237·.·238 C, durch Hydrolyse des entsprechenden iV-ethylesters gewonnen.

Ausführung^ beispiele 177 bis 179

Nach ähnlicher Vorgehens.weise wie der in Aus führung s be ispiel .9 beschriebenen, jedoch ausgehend von der geeigneten Garbonsäure der Formel Re.GO₂H, wurden'die folgenden ^ der Formel 1 gewonnen :-r

«« ^AU(%)^Ute Partielle. Μ«

177 Cyclohexylmethyl 57 2,2 (d,-2H, GH₂

7,2 (br s, 1H, NH)

178 1-Phenylpropyl⁺ .62' ( 0,91 (t, 3H, GH₂CH₃),

( 3,4 (t, 1H, GHCH₂), .( 7,1 (br s, 1H₅ !TH),

179 1-Phenylpropyl⁺⁺ 71 ( 7,4 (s,.5H, Ph)

⁺ ausgehend von R(-)-2-Phenylbuttersäure ⁺⁺ ausgehend von S(+)-2-Phenylbuttersäure

Ausführungsbeispiele 180 bis 181

Unter Anwendung des gleichen Chlorierungsverfahrens, wie es in Ausführungsbeispiel 173 beschrieben ist, wurden gewonnen :-

(Ausführungsbeispiel 180)

!.!ethyl 4-(3-chloro-6-(cyclopentyloxycarbonyl)aminoindol-1 ylinethyl)-3-methoxybenzoat, in 21 %iger Ausbeute als ein Feststoff, partielle MItIi: 1,7...1,8 (br m, 8H, (CHg)₄), 3,88 (s, 3H, OGH.), 3,94 (s, 3H, OCH,), 6,6 (br s, IH, Mi),

7,0 (s, 1H, H -Inrlol), ausgehend von Lie thy 1 4-(6-(lT-cyclopentyioxycarbonylamino)indol-1-ylmethyl)-3-iiiethoxyben2oat j und

(Ausfuhruagsbeispiel 181)

Methyl 4-(3-chloro-6-(2-cyciopentylacetamido)indol-1-ylmethyl)-3-methocybenzoat, in 75 %iger Ausbeute als ein Peststoff, partielle :&R j 2,3 (br s, 3H, CHCH₂), 3,88 (s, 3H, OCH₃), 3,93 (s, 3H, OCH₃), 7,0. (s, 1H, H²-Indol), 7,2 (br s, IK, !7H), ausgehend von F.ethyl 4-(6-(2-cyclopentyl~ aceta-aido)indol-1-ylmethyl;-3-inethoxybenzoat.

Ausführungsbeispiele 182 bis 184

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 90 beschriebenen, Jedoch ausgehend vom passenden Alkohol, wurden die folgenden jüster der Formel 11 gewonnen;-

Ausf.- He Ausbeute - ,. _Ί, ,„._τ.

Partielle hitx.

182 Isopropyl . · 71 1,9 (d, 6H, CE(OE )₂)_t

3,87 + 3,94 (2s, 2x3H, OCH₃), 4,8...5,2 (m, 1H, CK(CH₃J₂)

183 Tetrahydrofur-3-yl 68 1,9...2,3 (m, 2H, CH₂CH),

3,7..'.4,1 (m, 4H, CH₂OCH₂) 5,2...5,4 (m, 1H, CH.0)

184 i-Cyclohexen-4-yl 56 1,5...2,5 (m, 6H, CH₂GH.

(CHp)₂), 4,9...5,2 (m, 1H, CK.Ö), 5,2...5,7 (m, 2H, CH=CH)

Aus führun gs0 e i s ρ i e1 185

Ein Gemisch aus 0,91 g iviethyl 4-(6-aaiinoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybensoat, 0,57 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-

carbodiimid-hydrochlorid, 0,37 g 4-Dimethylaminopyridin und 0,61 g 2-Cyclopentyl-2~phenylessigsaure' in 15 ml Methylenchlorid wurde 24 h lang verrührt. Die Reaktionslösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit 10 %iger V/V Salzsäure, Wasser, 20 folgern M/V Natriumhydroxid, Wasser und Sole gewaschen; sodann getrocknet (kgS0<) und eingedampft, um 0,96 g (66 %) Methyl 4-(6-(2-cyclopentyl-2-phenylacetaraidoindol)-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat in Gestalt eines hellbraunen Feststoffes zu ergeben; MüR: 0,9r..1,8 (br η, 8H, (GH₂),), 2,6 (m, 1H, GHGHCO), 3,87 '(s, 3H, OCH₃), 3,9 (s, 3H, OCH₃), 5,2 (s, 2H, JIGH₂), 6,5 (d, 1H, H³-Indol), 6,6 (d, 1H, In-MeO-G₅H-^), 6,8 (dd, 1H, H⁵-Indol), 7,1 (d, 1H, Η²-Ιηάο1), 8,0 (br s, 1H, H⁷-Indol).

Ausfuhrungsbeispiele 186 bis 190

iiach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbei- -spiel 185 beschriebenen, jadoch ausgehend von der geeigneten Säure He.GO₂H, wurden die folgenden -^ster der Formel 1 gewonnen:-'

Ausf·.- Re . Aus- _Pnr+ipllp ™™ bspl. beute{%) ^}^^art2-^elle ^-^

186 1-Cyclohexylpropyl 40 0,74...1,3 (br m, 5H,

GH₂GH₃), 1,4...2,0 (br m, 12H)

187 1-Methyl-1-phenylethyl 59 1,65 (s, 6H, GCCH₃)₂)

188 1-Phenyicyclopentyi 30 1,5...2,8 (br m, 9H,

(GH₂)₄CH), 6,69 (br s,

> 1H, HH)

Ausf.-bspl.

189 Alpha-Methoxybenzyl 46 3,4 (s, 3H, OCH₃), 4,7

(s, 1H, GHOGH₃), 8,6 br s, 1H, NH)

190 1-Cyclopentylbutyl 34 0,9 (t, 3H, GH₂CH₃),

1,0...2,1 (br m, 14H, (OH₂) ₄CH. CH-( CH₂-) ₂), 7,1 (br s, 1H, Wd)

Ausführungsbeispiel 191

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 174 beschriebenen, jedoch ausgehend von 3-Acetyl-6-(N-cyclopentyloxycarbonylJaminoindol und Methyl 4-bromomethyl-3-methoxybenzoat sowie unter Verwendung von Kaliumcarbonat anstelle von Natriumhydrid wurde Methyl 4-(3-acetyl-G-iN-cyclopentyloxycarbonylamino)indol-1-ylmethyl)-.3-methoxybenzoat in 78 %iger Ausbeute als ein weißlicher Peststoff gewonnen; partielle MvIRi 1,5...2,0 (br m, 8H, (CH₂)₄), 2,5 (s, 3H, GO.CH₃), 3,88 (s, 3H, OCH₃), 3,94 (s, 3H, OCH₃), 5,2 (m, 1H, CH.0). _:

Das Ausgangs-Indol wurde unter· Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 174 für das Indol DD beschriebenen, jedoch ausgehend von 6-(K-Cyclopentyloxycarbonylamino)indol, gewonnen und in 31 %iger Ausbeute als ein hellbraunes Pulver isoliert, partielle W.B. ι 1,5...2,0 (br m, 8H,". (GH₂) ₄), 2,5 (s, 3H, 00.GH₃), 5,2 (m, 1H, CH.0), 7,3 (d, 1H, H²-Indol).

G- (I'i-Cyclopentyloxycarbonylaminö) indol seinerseits wurde in 44 /5iger Ausbeute als ein weißer Peststoff; "JLR: 1,5... 2,0 C br m, 8 H, (CHg)₄), 5,1...5,4 (m, 1Fi, CH. 0), 6,4.(m, 1H, Η"³-Indol), 6,5 (br s, 1H, Pi?!), 7,1 (m, UI, H²-Indol); durch Reaktion von 6-Ar;iinoindol mit Cyclopentyl-Chloroformiat unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 22 beschriebenen gewonnen.

Ausführungsoeispiei 192

ϊ-Tach ähnlicher Vorgehensweise vie der in Ausführungsbeispiel 165 beschriebenen, jedoch ausgehend von L.ethyl 4-(6-arr.iiioinaolin-1-ylir.6t.hyl)-3--^rnethoxyben2Oat und 2-Cyciopcntylessigsiiure wurde kethyl 4- (C- (2-cyclopanlyiacetaniic.o) indclin-1-yliiiStii;⁷-l)-3-ffisthoxyben2ioat in 26 zeiger Ausbeute als ein weiblicher Feststoff gewonnen, partielle IiLn.; 2,3

(br s, 3H, CHCHp), 3,0 (t, 2H, H³-Indolin), 3,4 (t, 2H,

H -Indolin).

ausführungsbeispiel-193

^Jine Lüsun^ von 0,5 g 5-(L"-Pentylcaroan-oyl)indol (P'¹) in 7 :";1 ΐί,Ιί-lJi lethylformaruia (DLP¹) vrarc^e einer verrohrten Aufschi Miarnung von 0,095-g i^atriumhydrid in 2 nil LO' zugesetzt. Nach einer 3tunde wurde eine Lösung von 0,68 g I.ethyl 4-bron₁oi::etnyl~3-iiiethoxyben3oat in 5 ml Dj.-? sugesetzt. Das Verrühren v/urde 24 h lang fortgesetzt, worauf die reaktion curch Zusetzen von gesättigter .-Un/noniuiaChiorid-Lösung abgelöscht wurde. Las gewonnene Geiuisch vrurde mit wasser verdünnt und r.:it Üthylacetat extrahiert. J3ie organische Phase wurde n:iö Wasser und oole gewaschen, getrocknet (LgSC_x,) und ein^edamuft. Der Rückstand wurde vermittels Bliiachroniato-

graphie (β χ 20 cm Kieselgelsäule) unter Verwendung von 30 tigern V/V Ethylacetat in Hexan als Sluent gereinigt,* um 0,51 g (57 %) Lethyl 3-methoxy-4-(5-(N-pentylcarbamoyl)-indol-1-ylmethyl)benzoat als einen weißlichen Peststoff zu ergeben; teilweise NKR: 0,9 (t, 3H, (CHg)₄(GH,), 1,2... 1,8 (br in, 6H, CH₃(CHg)₃), 3,3...3,6 (m, 2H, (GKg)₃CH₂), 3,87 (s, 3H, OGH₃), 3,9 (s, 3H, OCH₃), 5,4 (s, 2H, MGH₂).

Das Ausgangs-Garbamoylindöl FP wurde folgenderiraßen gewonnen :-

Eine Lösung von 0,5 g Indol-5-carbonsäure und 0,54 g 1,1'-Carbonyldiimidazol in 10 ml Lethylenchlorid wurde unter riückflußbedingungen 30 min lang erhitzt.·Sodann wurde eine Lösung von 0,3 g Pentylamin in 2 ml !».ethylenchlorid zugesetzt, worauf das Rückflußerhitzen weitere 30 min lang fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgernisch wurde mit.Chloroform verdünnt, nacheinander mit 10 %iger V/V Salzsäure, Wasser und Sole gewaschen, sodann getrocknet (MgSO.) und eingedampft, um 0,51 g (71 %) 5-(B-Pentylcarbamoyl)indol in Gestalt eines weißlichen Peststoffes zu ergeben; partielle MoH: 0,9 (t, 3H, CH₃(CH₂)₄), 1,2...1,9 (br E, 8H, CH₃(CHg)₄, 6,2 (br s, I'd, Η¹-Ιηάο1), 6,6 (m, 1Η, H³-Indol), 8,6 (br s, 1H,. NH).

Ausführungs be ispiel 194

!'lach ähnlicher Vorgehens weise wie der in Ausführungsbeispiel 174 beschriebenen, jedoch ausgehend, von 3-Eutyryl-6— cyclopentylacetamidoindol, wurde kethyl 4-(3-butyryl-6-cyclopentylacetamiaoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat in 77 %iger Ausbeute als ein weißer Peststoff gewonnen; KUR: 0,94

Ct, 3H, CH₂CH₃), 2,26 (br 'S, 3H, CHCH₂), 2,79 (t,2H, COCH₂) 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,97.(a, 3H, OCH₃), 5,42 (s, 2H, NCH₂), 6,89 (d, 1H, m-CHO.C₆H₃), 7,24 (dd, 111, H⁵-Indol) 9,81 (s, 1H, !JH).

^a s führung sbeispiel 195

Losung von 1,54 g t_~Butyl 4-(6-(2-etiiylJaexana:;iido)-3-forir:ylindol-1-ylmethyl)-3-ineth.oxybenzoat und 2,24 g I-ethyl-(triphenylphosphoranylinden)aceta,t in 30 ml Moxan wurde -unter iiückflußbedingungen 2 Tage lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Hackstand wurde vermittels Blitzchrojnatographie (6 χ'20 cm Kieseigelsäule) unter Ver- , v/endung von 20 %±ßora V/V .Hexan in Ethylacetat als Eluent gereinigt, um 1,69 g (99 %) Jt-Butyl 4-(3-(2-inethoxycarbonyl ethylindenyl)-6-(2-ethylhexanamiao)inaol-1-ylmethyi)-3-methoxybenzoat als einen weii3en Feststoff zu gewinnen; partielle NLK: 0,96 (t, 6H, (OH₂CH₃)-₂), 1,54 (s, 9H, C(CH₃)₃), 3,79 (s, 3H, OCH₃), 3,92 (s, 3H, UCH₃), 2,89 (s, 2H, ICH₂), 6,35 (d, 1H-, CH=CH), 7,83 (d, 1H, CH=CH).

Das Ausgangs-Indol wurde nach einer aimlichen Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeisp iel 174 beschriebenen, jedoch ausgehend von 6-(2-Ethylhexanarriic]o)-3-formylindoi und t.-Butyl 4-bromomethyl-3-methoxybenzoat, gewonnen und in 77 feiger ausbeute als ein weißer Peststoff isoliert ; M-IR: 0,96 (t, 6H, CH₂CH₃).,), 1,57 (s, 9H, C(GH₃)₃), 3,92 (s, 3H, OCH₃), 5,34 (s, 2H^NCH₂), 9,92 (s, 1H, 00.H).

Ausführungsbeispiei 196

Einer AufschlAlnunung von 0,075 g 4-(3-(2-Letaoxycarbonyivinyl β- (2-ethylhexanajnido) indol-1 -ylinetiiyl) -3-methoxy-

benzoesäure in 5 ml JLethanol wurden 25 ---ükroliter 6k Kaliumhydroxid-Lösung zugesetzt. Die gewonnene Lösung wurde in Anwesenheit von 0,02 g 10 %igem h/L· Palladium auf Holzkohle hydriert, wobei Wasserstoff bei einem Druck von 3,45 Bar eingesetzt wurde. Der katalysator wurde sodann vermittels Filtration durch Diatomeenerde beseitigt. Das Filtrat wurde gesäuert (10 %ige It./V Salzsäure). Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat/ Hexan rekristallisiert, um 15,6 mg (21 %) 4-(3-(2-Lethoxycarbonylethyl)-6-(2-ethylhexanamido)-indol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure in Gestalt eines weißen Peststoffes zu erbringen, Schmelzpunkt 189...1S0 ⁰O; Likrο analyse, gefunden: C, 65,92; H, 7,05; Ιΐ 4,93 %;. C₂₉OH₇₆N₂Og .H₂O erfordert: G, 66,14; H, 7,27; Έ, 5,31 %.

Ausführungsbeispiel 197 ' " ·

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 185 beschriebenen, jedoch ausgehend von !viethyl 4-(6-amino-5-bromoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (GG) und Cyciopentylessigsaure,. wurde Lethyl 4-(5-bromo-6-cyclo-'pentylacetairiidoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat in 60 %±gQi Ausbeute als ein weißlicher Peststoff gewonnen; .partielle "MIRs 1,6 (br a, 8H, (CHg)₄), 3,8 (s, 3H, OGH₃), J,9 (s, 3H, OuH₃), 5,3 (s, 2H, NCH₂), 6,4 (dd, 1H, H³-Indol), 7,1 (d, 1H, H²-Incol), 7,7 (br, 1H, ITII), 7,8 (s, 1H, H⁴-Indol), 8,5 (br s, 1H, H⁷-Indol).

Das Ausgangs-5-Bromoindol GG wurde folgendermaßen gewonnen :-

(a) --ine Lösung von 1,21 g 5-Bromo-6-nitroinciolin und 1,35 g Ciiloranil in 30 ml XyIen wurde unter iiückflußbedingungen

4,5 h lang erhitzt. Das dunkle Gemisch wurde gefiltert. Das Piltrat wurde zweimal mit 10 %igem V/V Natriumhydroxid, dann mit Wasser sowie anschließend mit Sole gewaschen und daran anschließend getrocknet (MgSO,) und eingedampft. Der Rückstand wurde vermittels Blitzchromatographie (6 χ 18 cm Kieselgelsäule) unter Verwendung von 20 %igem V/V Hexan in Methylenchlorid als Eluent gereinigt, um 0,68 g (57 %) 5-Bromo-6-nitroindol als einen gelben Feststoff zu ergeben; BMR: 6,6 (br m,.1H, H³), 7,5 (dd, 1H, H²), 7,9 (s, 1H, H⁴), 8,1 (dd, 1H, H⁷), 8,6 (br, 1H, HH).

(b) !fach, der in Teil (a) von Ausführungsbeispiel 1 beschrie benen Vorgehensweise wurde 5-Bromo-6-nitroindol mit Methy1-4-bromomethyl-3~methoxybenzoat zur Reaktion gebracht, um . Methyl 4-(5-bromo-6-nitroindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (HH) in 65 folger Ausbeute sowie als einen hellgelben Peststoff zu ergeben; partielle NMRi 3,89 (s, 3H, OCH,), 3,94 (s, 3H, OGH₃), 5,35 (s, 2H, NCH₂), 6,53 (dd, 1H, H³-Indol), ^{2 4}

.7,38 (d, 1H, H²-Indol), 7,89 (s, 1H, H⁴-Indol), 8,03 (br s, 1H, H⁷-Indol).

(c) Eine Lösung von 0,66 g HH in 100 ml 10 %iger V/V Essigsäure in Ethylacetat wurde in Anwesenheit von 0,10 g 5 folgern E/M Platin auf Kohlenstoff hydriert, wobei 4 h lang Wasserstoff bei einem Druck von 2,76 Bar eingesetzt wurde. Der Katalysator wurde vermittels Piltration durch Diatomeenerde entfernt. Das Piltrat wurde nacheinander mit 10M Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und Sole gewaschen, sodann getrocknet (MgSO.) und eingedampft, um 0,61 g Methyl 4-(6-amino-5-bromoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (GG) in Gestalt

eines 01s zu ergeben; partielle NIvIRi 6,37 (dd, 1H, H -Indol), 6,59 Cs, 1H, H⁷-Indol), 6,93 (d, 1H, H²-Indol), 7,69 (s, 1H, H⁴-Indol).

Ausführungsbeispiel 198 "

Nach, ähnlicher Vorgehens v/eise wie der in Ausführungsbeispiel 193 beschriebenen, jedoch ausgehend von 5-N-(2-Methyl~ propyl)-carbamoylindol, v/urde Methyl 4-(5-N-(2-methylpropyl)-carbamoylindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat in 4 %iger Ausbeute als ein weißer Peststoff gewonnen; IWiR: 1,00 (d, 6H, (CH₃)₂CH), 3,31 (t, 2H,· GHGH₂), 3,88 (s, 3H, OCH₃), 3,94 (s, 3H, OCH₃), 5,36 (s, 2H, NGH₂), 5,14 (br s, 1H, NH).

Das Ausgangs-Carbamoylindol wurde nach ähnlicher Vorgehensweise wie der für das Ausgangs-Indol in Ausführungsbeispiel 193 beschriebenen gewonnen, wobei Isobutylamin anstelle von Pentylamin verwendet wurde und die Isolierung in 78 feiger Ausbeute in Gestalt eines weißen Schaumes erfolgte; MMRi 0,95 (s, 3H, GH₃GH), 1,03 (s, 3H, GH₃GH), 3,32 (t, 2H, GHCH₂), 6,23 (br s, 1H, FH), 6,57 (m, 1H, H³-Indol), 8,07 (br s, 1H, H⁴-Indol), 8,73 (br s, 1H, NH).

Ausführungsbeispiel 199

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 193 beschriebenen, jedoch ausgehend von 6-N-(Cyclo- pentylmethyl)carbamoylindol (II) wurde Methyl .3-methox3'--4-(6-N-(cyclopentylmethyl)carbamoylindol-1~ylinetiiyl)benzoat in 37 folger Ausbeute als ein weißlicher Feststoff gewonnen; NLR: 1,41...1,79 (m, 8H, (GHg)₄), 3,39 (t, 2H, GH₂NH), 3,88 (s, 3H, OCH₃), 3,92 (s, 3H, OCH₃), 4,24 (s, 2H, NCH₂), 6,17 (t, 1H, CH₂NH), 6,62 (d, 1H, H³-Indol), 6,72 (d, 1H, Hi-CH₃O-G₆H₃), 7,91 (s, 1H, H⁷-Indol).

Das Ausgangs-Indol II wurde folgendermaßen gewonnen:-

(a) eine lösung von 4,46 g Methyl 4-methyl-3-nitrobenzoat

in 23 ml DMP wurde mit 8,18 g N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal behandelt und 2 h lang auf 130 ⁰G erhitzt. Das DMP wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Ether verrieben, um 5,58 g (98%) Methyl 4-(2E-N,lT-dimethylaminovinyl-3-nitrobenzoat (JJ) als rotes Pulver zu. gewinnen; IEiR: 2,98 (s, 6H, B-(CHJ₂), 5,90 (ά, 1H, CHlO, 7,14 (d, 1H, GH-CHlO", 7,45 (d, 1H, Phenyl-H⁵), 7,90 (dd, 1H, 5-Phenyl-H⁶), 8,47 (d, 1H, Phenyl-H²).

(b) Eine Lösung von 5,58 g JJ in 100 ml THP wurde bei 3,45 Bar in Anwesenheit von 1,1 g 10 %igem M/M Palladium auf Kohlenstoff 35 min lang hydriert. Der Katalysator wurde· vermittels Filtration durch Diatomeenerde entfernt, und das' Piltrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethyl-.acetat aufgelöst, und die gewonnene Lösung wurde nacheinander mit 10 %iger Y/V Salzsäure, V/asser und Sole gewaschen, sodann getrocknet (MgSO,) und eingedampft, um 3,32 g (85 %) Methyl indol-6-carboxylat als einen weißen Peststoff zu ergeben; NMR: 3,92 (s, 3H, OCH₃), 6,57 (m, 1H, H³-Indol), 7,32 (t, 1H, H²-Indol), 7,10 (d, 1H, H⁴-Indol), 7,87 (d,d, 1H, H⁵-Indol), 8,16 (br s, 1H, H⁷-Indol).

(c) Eine Lösung von 3,32 g Methyl indol-6-carboxylat in 48 ml THF und 48 ml Methanol wurde .bei 50 ⁰C 2 h lang mit einer Lösung von 4,78 g Lithiumhydroxidmonohydrat in 19 ml Wasser verrührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Die so gewonnene alkalische Lösung wurde langsam gesäuert (HCl), und der sich bildende Niederschlag wurde gesammelt, um 2,8 g (92 %) Indol-6-carbonsäure als ein braunes. Pulver zu ergeben; IMR: 6,51 (m, 1H, H³-Indol), 8,04 (m, 1H, H^-Indol), 11,43

(br s, 1H, ITH), 12,42 (br s, 1H, OH).

(d) Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der für Indol GG in Ausfiüirungsbeispiel 193 beschriebenen wurde Indol-6-carbon säure mit 1-Cyclopentylmetiiylamin zur Reaktion gebracht, um ö-N-iCyclopentylmethylJcarbamoylindol (II) in einer Aus beute von 42 % als blaßrosa Pulver zu ergeben; NMR:·3,19 (d, 2H, CH₂IiH), 6,46 (d, 1H, H³-Indol), 7,91 (d, 1H, H⁷-Indol), 8,29 (t, 1H,

/— - ' Ausführungsbeispiel 200

Nach ähnlicher Vorgehensweise v/ie der in Ausführungsbeispiel 99 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von Methyl 7-(bromomethyl)benzo(b)-furan-4-carboxylat (KK) als Alkylierungsm.ittel, wurde Methyl 7-(6-(2-ethylhexanamido)indol 1-ylmethyl)benzo(b)furan-4-carboxylät in 23 %iger Ausbeute als Peststoff gewonnen, Schmelzpunkt 164...167 ⁰C; partiel le EMR (250'MHz; dgDMSO) : 0,84 (2t, 6H, 2XCH₃), 1,0...1,6 (m, 8H); 2,25 (m, 1H, CHCO)₅ 3,89 (m, 3H, OCH₃); 5,75 (s, 2H, N)

Das Ausgan^smaterial JJ wurde folgendermaßen gewonnen :-

( (a) Ein Gemisch von 3,46 g Kaliumcarbonat, 3,32 g laethyl 3~hydroxy-4-methylbenzoat und. 2,16 ml Allylbromid in 80 ml Aceton wurde unter RückfluBbedingunf'en. 6 h lang, erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde durch Filtration separiert. Der Filterkuchen wurde mit Aceton gewaschen, worauf die Waschmengen mit dem Piltrat zusammengefaßt und eingedampft wurden, um 3,85 g (93 %) Methyl-3-allyloxy-4-methylbenzoat in Gestalt eines klaren Öls zu ergeben; partielle MvIR:" 2,3 (s, 3H, C-CH₃), 3,9 (s, 3H, 0.CH₃), 4,6 (in, 2H, 0

-. 94 -

(b) 1,2 g der 3-Allyloxy-Verbindung von (a) wurden unter ₎

Stickstoffatmosphäre 5 h lang auf 200 ⁰C erhitzt, abgekühlt und vermittels Blitzchromatographie (Kieselgelsäule mit 5 cm Durchmesser) unter Verwendung von 92:8 V/V Hexan in Ethylacetat als Eluent gereinigt, um 0,79 g (66 %) Methyl 2-allyl-3-hydroxy-4-methylbenzoat in Gestalt eines weißen Peststoffes zu ergeben, Schmelzpunkt 53·..56 ⁰C, zufriedenstellendes BMR-Spektrum.

(c) In eine Lösung von 0,78 g der 2-Allyl-Verbindung von (b) in 25 ml Methanol wurde 10 min lang bei -78 ⁰C ein Strom von Ozon in Sauerstoff eingeperlt. Die Reaktion wurde' dann durch zweiminütlges Hindurchleiten von Stickstoff durch die Lösung sowie anschließendes Zusetzen von 1,5 ml Dimethylsulfid vom Ozon befreit, worauf dem Gemisch Gelegenheit gegeben wurde, Raumtemperatur zu erreichen. Nach 3 h wurde das Lösungsmittel eingedampft, und das verbleibende Öl wurde vermittels Blitzchromatographie (Kieselgelsäule von 4 cm Durchmesser) unter Verwendung von 40:60 V/V Ethylacetat in Hexan als Eluent gereinigt, um 0,33 g (42 %) Methyl 2-hydroxy-7-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-4-carboxylat als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 112...115 °C, mit einem zufriedenstellenden BER-Spektrum zu ergeben.

(d) 0,5 g des in (c) gewonnenen Benzo(b)furans wurden in Toluen (10 ml) aufgelöst und mit 3 mg p-Toluensulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde verrührt und 6 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Ether verdünnt und nacheinander mit gesättigter -Itfatriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und Sole gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel eingedampft v/urde, um auf diese Weise 0,43 g (94 /2) Methyl 7-methylbenzo(b)furan-

4-carboxylat als farbloses Öl zu erbringen; BMRj 2,58 (s, 3H, CCH₃), 3,96 (s, 3H, 0.CH₃), 7,10 (d J= 7,7 Hz, 1H, H⁶), 7,35 (d J=2,1 Hz, 1H, H³), 7,90 (d J=7,7 Hz, 1H, H⁵).

(e) Ein Gemisch von 0,42 g des in (d) gewonnenen Esters gemeinsam mit 0,409 g Ii-Br omo sue cinimid und 5 mg 3enzoylperoxid in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde verrührt und unter Rückflußbedin^ungen 3 h lang mit Infrarotbestrahlung erhitzt. Das abgekühlte Semisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand vermittels Blitzchromatographie (Kieselgelsäule mit 4 cm Durchmesser) unter Verwendung von 2,5:97,5 V/V Ether in Hexan als Eluent gereinigt, um li-ethyl 7-(bromomethyl)benzo(b)furan-4-carboxylat (JJ) als einen Feststoff zu ergeben, welcher durch Rekristallisation atis Hexan bei -20 ⁰G gereinigt wurde, um 0,27 g (47 %) bljaßgelben Peststoff, Schmelzpunkt 73·..80 ⁰C, mit einem zufriedenstellenden MiR-Spektrum zu ergeben. -

Ausführungsbeispiele 201 bis 206

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 99 beschriebenen, jedoch unter Verwendung der geeig-

neten Bromoinethyl-Verbindung der Formel 13 (R =011-,) wurden

1 ^

die folgenden Ester der Formel 12 (R =CH,) gewonnen:-

Ausf.- „, G (und Lage Aus- Schmelzbspl. ^Λα auf Q) . beute{%) punkt, ⁰G

201	2-OCH3	direkte	Bindung	(3)	37	107..	.110
202	4-OCH3	direkte	Bindung	(3)	45	144..	.145
203	3-0CH7	direkte	Bindung	(3)	23		( + )
204	2-Cl	direkte	Bindung	(4)	38		(++)
205	2,6-(0CH3)2	direkte	-Bindung	(4)	65	185..	.186
206	2-GH3	direkte	Bindung	(4)	55	169..	.171

^{( + )} partielle- MR: 5,2 (s, 2H, GH₂H), 3,85 (s, 3H, 0.CH₃),

3,78 (s, 3H, 0.GH₃), 2,0 (m, 1H, GH.CO).

(⁺⁺) Mikroanalyse, gefunden: G, 67,85ί Η, 6,94; Ii, 5,62 %; ^a25^H29^C1H2°3 ^erfordert ' ^G> .⁶⁸,09; H, 6,63s IT, 6,35 %.

Die erforderlichen Ausgangsstoffe der Formel 13 (R=CH-) wurden folgendermaßen unter Anwendung von Vorgehensweisen gewonnen, wie sie .den in den Teilen (c) und (d) von Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen ähnelten:-

(a) (für Ausführungsbeispiel 201)

Methyl 3-bromomethyl-2-metho:x:ybenzoat, gewonnen in 72 %iger Ausbeute als 01} .EIiR: 3,9 (s, 3H, OGH₃), 4,0 (s, 3H, OGH₃), 4,6 (s, 2H, GH₂Br), 7,07...7,8 (m, 3H); durch Brornierung von. Methyl 2-methoxy-3-methylbenzoat, welches seinerseits als ein Öl in 87 %iger Ausbeute durch Veresterung der entsprechenden Säure gewonnen wurde.

(b) (für Ausführungsbeispiel 202)

• Methyl S-bromomethyl^-methoxybenzoat, gewonnen in 47 %±ger Ausbeute als ein weißer Peststoff, Schmelzpunkt 78...79 °C, durch Bromierung von Methyl-2-methoxy-5-methylbenzoat, welches seinerseits durch Veresterung der entsprechenden Säure als ein öl gewonnen wurde.

(c) (für Ausführungsbeispiel 203)

Methyl 4-bromomethyl-2-methoxybenzoat, gewonnen als öl durch Bromierung von Methyl-2-methoxy-4-methylbenzoat, v/elches seinerseits durch Veresterung der entsprechenden Säure als ein Öl gewonnen wurde j

(ά) (für Ausführungsbeispiel 204)

Methyl 4-bromomethyl-3-chlorobenzoat, gewonnen als Öl durch Bromierung von Methyl 3-chloro-4-methylbenzoat.

(c) (für Ausführungsbeispiel 205)

Methyl 4-bromomethyl-3,5-dimethoxybenzoat, gewonnen in 85 %iger Ausbeute als ein Peststoff, Schmelzpunkt 117... 118 ⁰C (rekristallisiert aus Ether/Petroleumether (40... 60 C Siedepunkt), durch Ή-Bromosuccinimid-Bromierung von Methyl 3,5-dimethoxy-5-methylbenzoat unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise, wie sie in Teil (e) von Ausführungsbeispiel 200 beschrieben wurde, sowie lviethyl-3,5-dimethoxy-5-methylbenzoat, gewonnen in 71 !^iger Ausbeute als Peststoff, Schmelzpunkt 98...99 ⁰G, durch Reaktion von 3,5-Dihydroxy-4-methylbenzoesäure mit Dimethylsulfat und Kaliumcarbonat in kochendem Aceton über 16 h hinweg;

(f) (für Ausführungsbeispiel 206)

Methyl 4-bromomethyl-3-methylbenzoat wurde folgendermaßen gewonnen:

1,36 g Triphenylphosphin wurden portionsweise über 35 min hinweg einer Lösung von 722 mg Methyl 4-hydroxymethyl-3-methylbenzoat und 1,72 g Tetrabromkohlenstoff in 10 ml Kethylenchlorid bei 0 G zugesetzt, wach weiteren 40 min wurde dem verrührten Gemisch eine Extramenge von 118 mg Triphenylphosphin zugesetzt. liach weiteren 30 min wurde das Reaktionsgemisch auf Kieselgel absorbiert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde dem Oberteil einer Kieselgelsäule zugesetzt, worauf eine chromato-

graphische Bestimmung unter Verwendung von 60:40 V/V Methylenchlorid in Hexan als Eluent durchgeführt. wurde.. Auf diese Y/eise wurden 0,914 g (94 %) Methyl 4-bromomethyl-3-methylbenzoat in Gestalt eines Öls gewonnen; partielle MiRi 2,45 (s, 3H, GH₃), 3,90 (s, 3H, 0.GH₃), 4,50 (s, 2H, CH₂Br),

Ausführungsbeispiele 207 bis 208

"Wach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 23 beschriebenen wurden die folgenden Ester der Formel I gewonneni-

(Ausführungsbeispiel 207)

Sthyl 6-(6-(2-ethylhexanarnido)indol-1-yl)-4(S)-hexenoat in 40 %iger Ausbeute als ein weii3er Peststoff, Schmelzpunkt 65·.»66 C (nach Reinigung vermittels Blitzchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 1:20 V/V Bthylacetat in Toluen als Eluent), durch Reaktion von Bthyl-6-bromo-4(E)~ hexenoat mit 6-.(2-Ethylhexanamido)indol j

(Ausftüirungsbeispiel 208)

Methyl 4-(1-(6-(2-cyclopentylacetamido)indol-1-yl)ethyl)-benzoat in 30 %lger Ausbeute als ein Peststoff, partielle MiR (d⁶-DMSO) : 1,88 (d, 3H, CH₃), 3,81 (s, 3H, OGH₃), 5,75 (q, 1H, CH), durch Reaktion von Methyl 4-(1-bromoethyl)-benzoat mit 6-(2-Gyclopentylacetamido)indol.

Methyl 4-(1-bromoethyl)benzoat wurde folgendermaßen gewonnen :-

(a) 2M Methanolische Salzsäure wurde portionsweise einer verrührten Suspension von 3,6 g Methyl 4-acetylbenzoat

(durch konventionelle Veresterung der entsprechenden Säure ' als ein Peststoff, Schmelzpunkt 90...92 ⁰C, gewonnen) und 1,4 g Natriumcyanoborohydrid in Methanol, ein einzelnes Kristall des Indikators Methylorange enthaltend, zugesetzt, so daß eine-rote Färbung beibehalten wurde. Nach 4 Stunden wurden weitere 173 -mg Natriumcyanoborohydrid zugesetzt, und· die rote Färbung wurde weiterhin durch Zusetzen von 2E methanolischer Salzsäure aufrechterhalten. Eine Stunde nach dem letztmaligen Zusetzen von Reagenzien wurden die Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser auf-.gelöst. Die gewonnene Lösung wurde mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden sodann getrocknet (Na^SO,) und eingedampft. Der Rückstand wurde vermittels Chromatographie auf. Silikanmqterial unter Verwendung von 3i97 V/V Ether und Chloroform als Eluent gereinigt, um 2,9 g (80 %) Methyl 4-(1-hydroxyethyl)benzoat als gelbes Öl zu erbringen; partielle MR: 1,50 (d, 3H, CH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 4,94 (q, 1H, CH.OH).

(b) Eine Lösung von 1,47 g Methyl 4-(1-hydroxyethyl)benzöat und 3,61 g Tetrabromkohlenstoff in 25 ml Ivlethylenchlorid wurde mit 2,70 g Triphenylphosphin behandelt. Nach einer Stunde wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde vermittels Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid in Hexan als Eluent gereinigt, um 1,52 g (67 %) &ethyl-4-(1-bromoethyl)benzoat in Gestalt eines öls zu ergeben; partielle NInIR: 2,04 (d, 3H, CH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 5,10 (q, 1H, CH.Br).

Ausführungsbeispiele 209 bis 238

Nach einer ähnlichen Hydrolyse-Vorgehensweise wie der in

Ausführungsbeispiel 34 beschriebenen können die folgenden Carbonsäuren der Formel 5 durch Hydrolyse der entsprechenden Methylester gewonnen werden:-

Ausf.-	Λο	Schmelz	..253	Ausbeute
bspl.	Cyc1ohexylme thyI	punkt 0C	..278	(%)
209	1-Cyclohexylpropyl	252.	..231	67
210	1 -Phenylpropyl4"	277.	..231	66
211	1-Phenylpropyl++	230.	..210	17
212	1-Methyl-1-phenylethyl	230.	..147	30
213	1-Phenyl-cyclopentyl	209.	..195	12
214	Alpha-Methoxybenzyl	145.	..237 (Z)	, 54
215	Alpha-Cyclopentylbenzyl	193.	..269	98
216	1-Cyclopentylbutyl	236.	39
217	268.	63

⁺ aus R(-)-2-Phenylbuttersäure ⁺⁺ aus S(+)-2-Phenylbuttersäure

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Carbonsäuren der Formel 15 (R=H) durch Hydrolyse der entsprechenden Kethylester gewonnen:-

Ausf.- ~ -ν- ' T3„ ^_n Schmelz- Ausbeute

bspl. ^Re'^X . ^{Ra Ro} punkt °C (56)

218	Isopropyloxy	H	H	235.	..356+	58
219	'Tetrahydrofuran-3-yloxy	H	H	214.	. .215	36
220	1-Cyclohexen-4-yloxy	H	H	236.	..237	43
221	Cyclopentyloxy	Cl	H	234.	..235+	12
222	Cyclopentyloxy CO	.CH3	H	262.	..263	36
223	Cyclopentylmethyi	H	Br	237.	..238	63
224	Cyclopentylmethyl	Cl	H	263.	..264	(Z) 67
225	Cyclopentylmethyi CO.	C3H7	H	237.	..238	69

⁺ isoliert als ein partielles Hydrat.

In ähnlicher V/eise wurden die folgenden Carbonsäuren der Formel 12 (R =H) durch Hydrolyse der entsprechenden Methylester gewonnens-

Ausf.- p-, G (und Lage Schmelz- Ausbeute

bspl. auf Q) punkt,

226	2-OCH3	direkte	Bindung	(3)	200.	..201	(Z)	64
227	. 4-OCH3	direkte	Bindung	(3)	171 .	..174	(Z)	69
228	3-OCH3	direkte	Bindung	(4)	189.	..190		69
229	2-01	direkte	Bindung	(4)	222.	..232	45
230	2,6-(0CH3)2	direkte	Bindung	(4)	274.	..275	83
231	2-CH3	direkte	-bindung	(4)	239.	..240	91

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Carbonsäuren der Formel I durch Hydrolyse ihrer entsprechenden Methylester gewonnen (in Ausführungsbeispiel 238 wurde der Ethylester verwendet):- .

(Ausführun^sbeispiel 232)

4-(6-(2-Cyclopentylacetamido)indolin-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure, in 14 %iger Ausbeute als ein Feststoff^ Schmelzpunkt 212...213 ⁰C;

(Ausführungsbeispiel 233)

4-(5-(N-Isobutyl)carbamoylindöl-1-yliaethyl)-3-methoxybenzoesäure, in 32 %iger Ausbeute als ein Hemihydrat, Schmelzpunkt 157...158 ⁰C;

(Auaführungsbeispiel 234)

4-(6-(lT-Cyclopentylmethyl)carbamoylindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure, in 50 %iger Ausbeute als ein Peststoff,

Schmelzpunkt 245...246 ⁰Cj

(Ausführungsbeispiel 235) ·

4-(5-(N-Pentyl)carbamoylindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure, in 86 %lger Ausbeute als ein Peststoff, Schmelzpunkt 142...143 ⁰C;

(Ausführungsbeispiel 236)

4-(1-(6-(2-Cyclopentylacetamido)indol-1-yl)ethyl)benzoesäure, in 56 %iger Ausbeute als ein Peststoff, Schmelzpunkt 216. ..217,5 ⁰G; -

(Ausführungsbeispiel 237)

7-(6-(2-Bthylhexanamido)indol-1-ylmethyl)benzo(b)furan-4-carbonsäure, in 60 %iger Ausbeute als ein Peststoff, Schmelzpunkt 249·..251 ⁰C; und

(Ausführungsbeispiel 238)

6-(6-(2-Ethylhexanamido)indol-1-yl)-4(Ξ)-hexensäure, in 89 %iger Ausbeute, als ein Peststoff, Schmelzpunkt 113... 114 ⁰C

Ausführungsbeispiel 239

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 90 beschriebenen, jedoch ausgehend von Cyclopentanthiol und t_-Butyl-4-(6-aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat, wurde t_-Sutyl 4-(6-(cyclopentylthiocarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat in 38 %iger Ausbeute als

ein weißer Schaum gewonnen j partielle MiR: 1,5 (s, 9ΓΙ» G(CH₃)₃, 1,6 (m, 6H, (CHg)₃), 2,0 (m, 2H, -GH₂-), 3,6 (br, 1H, CHS), 3,9 (s, 3H, OCH.), 5,3 (s, 2H, NCH₉), .6,4 (d, IH,

3 ^

H -Indol), 6,6 (d, 1H, aromatisch), 7,0 (d, 1H, aromatisch), 7,3...7,4 (m, 4H, aromat-isch), 7,6 (br s, 1H, H⁷-Indol), 10,0 (br s, 1H, IiH).

Ausführungsbeispiele 240 bis 241

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 172 beschriebenen wurden die folgenden Säuren der Formel I aus den entsprechenden Jb-Butyl-Kstern gewonnen:-.

(Ausführungsbeispiel 240)

4-(6-(Gyclopentylthioolocarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure, in 68 %±ger Ausbeute als ein Peststoff, Schmelzpunkt 228...230 ⁰G (Zersetzung); und

(Ausführungsbeispiel 241)

4-(3-(2-Methoxycarbonylvinyl)-6-(2-ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure, in 54 %iger Ausbeute als ein Peststoff, Schmelzpunkt 242...243 ⁰G.

Ausführungsbeispiele 242 bis 243

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 67 beschriebenen wurden die folgenden Tetrazol-Derivate der Formel I gewonnen :-

(Ausführungsbeispiel 242)

6-(2-Phenylbutanamido)-1-(6-(1(H)-tetrazol-5-yl)hexyl)indol, in 45 %iger Ausbeute als ein Peststoff, Schmelzpunkt

163,5...165 °C, ausgehend von 1-(6-Cyanohexyl)-6-(2-phenyl-' butanamido)indol, welches seinerseits als ein Feststoff Schmelzpunkt 105...106 ⁰C, durch Natriumhydrid-Alkylierung von 6-(2-?henylbutanainido)indol mit 7-Bromoheptanonitril unter Anwendung ähnlicher Bedingungen gewonnen wurde, wie sie in Ausführungsbeispiel 23 beschrieben wurden; und

(Ausführungsbeispiel 243)

6-(2-Ethylhexanamido)-1-(6-(1(H)-tetrazol-5-yl)hexyl)indol, f~_s in 58 folger Ausbeute als ein partielles Hydrat, Schmelz-. punkt 149...150 ⁰C, ausgehend von 1-(6-Cyanohexyl)-6-(2-ethylhexanamido)indol, welches seinerseits als ein Feststoff, Schmelzpunkt 98...99 ⁰C, durch Natriumhydrid-Alkylierung von 6-(2-Ethylhexanamido)indol mit 7 Bromoheptanonitril unter Anwendung ähnlicher Bedingungen gewonnen wurde, wie sie in Ausführungsbeispiel 23 beschrieben sind.

Ausführungsbeispiele 244 bis 248

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 157 beschriebenen wurden die folgenden Tetrazol-Deri-' vate der Formel I gewonnen:-

(Ausführungsbeispiel 244)

6-(N'-(1-Phenylethyl)ureido)-1-(6-(1(H)-tetrazol-5-yl)-hexyl)indol, in 20 %±ger Ausbeute, als ein Feststoff, Schmelzpunkt 114...116 C (rekristallisiert aus wäßrigem Acetonitril), unter Verwendung von 6-Amino-1-(6-(1-(H)-tetrazol-5-yl)hexyl)indol und S(-)-Alpha-Kethylbenzylisocyanat;

(Ausführungsbeispiel 245)

^x6-(¥'-(1-Phenylethyl)ureido)-1-(6-(1 (H)-tetrazol-5-yD-hexyl)indol, in 10 %iger Ausbeute als ein Peststoff, Schmelzpunkt 114.-«116 ⁰C (rekristallisiert aus wäßrigem Acetonitril), unter Verwendung von 6-Amino-1-(6-(1(H)-tetrazol-5-yl)hexyl)indol und R(+)-Alpha-Methylbenzylisocyanat j

(Ausführungsbeispiel 246)

6-(N-Cyclopentyloxycarbonylamino)-1-(8-(1(H)-tetrazol-5-yl)octyl)indol, in 23 %iger Ausbeute als ein Peststoff, Schmelzpunkt 138...140 G, unter Verwendung von Cyelopentylchloroformiat und 6-Amino-1-(8-(1(H)-tetrazol-5-yl)octyl)-indol, welches seinerseits durch Alkylierung von 6-liitroindol mit 8-Bromo-octanonitril sowie anschließende katalytische Reduktion nach einem analogen Verfahren zu dem für V in Ausführungsbeispiel 157 beschriebenen Verfahren gewonnen wurde.

(Ausführungsbeispiel 247)

6-(lT-Butoxycarbonylamino)-1-(8-(1(H)-tetrazol-5-yl)octyl)-indol, in 37 folger Ausbeute als ein Peststoff, Schmelzpunkt 122...123 ⁰G, unter Verwendung von Butylchloroformiat und 6-Amino-1-(8-(1(H)-tetrazol-5-yl)octyl)indol; und

(Ausführungsbeispiel 248)

6-(N-Cyclopentyloxycarbonylamino)-1-(4-(1(H)-tetrazol-5-yl)butyl)indol, in 54 %iger Ausbeute als ein Peststoff, Schmelzpunkt 163...165 G, unter Verwendung von Gyclopentylchloroformiat und 6-Amino-1-(4-(1(H)-tetrazol-5-yl)-butyl)-

indol, welches seinerseits analog zu 6-Amino-1-(8-(1(H)-tetrazol-5-yl)octyl)indol anfangs ausgehend von 6-Nitroindol und 4-Bromobutyronitril gewonnen wurde.

Ausführungsbeispiel 249

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbei_ spiel 73 beschriebenen wurde 6-(2-Cyclopentylacetamido)-1-(4-((1H)-tetrazol-5-ylthiol)-2E-butenyl)indol in 40 %iger Ausbeute als ein weißer Feststoff, Schmelzpunkt 134... 135 ⁰C, ausgehend von 1-(4-BromQ-2-butenyl)-6-(2-cyclopentylacetamido)indol gewonnen, wobei letzteres seinerseits in 12 %±ger Ausbeute durch Natriumhydrid-Alkylierung von 6-(2-Cyclopentylacetaraido)indol mit 1,4-Dibromo-2-buten unter Anwendung ähnlicher Reaktionsbedingungen wie den in Ausführungsbeispiel 23 beschriebenen gewonnen wurde.

Ausführungsbeispiel 250

Nach analoger Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 9 beschriebenen, jedoch ausgehend von 6-Amino-1-(6-(1-(H)-tetrazol-5-yl)hexyl)indol und 3-Cyclopentylpropionsäure, wurde 6-(3-Cyclopentylpropionamido)-1-(6-(1(H)-tetrazol-5-yl)hexyl)indol in 41 %iger Ausbeute, Schmelzpunkt 143...145 ⁰C, gewonnen.

Ausführungsbeispiele 251 bis 254

Einer Suspension von 340 mg Ethyl 5-(4-(6-(lI-butoxycarbonylamino)indol-1-ylmethyl)-3-methoxyphenyl(-3(H)-tetrazol-3-acetat in 5 ml 1M Natriumhydroxid wurden 5 ml Ethanol zugesetzt. Nach 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und einem 2:3 V/V Gemisch aus Ethylacetat/Hexan verdünnt,

azidifiziert COM HCl) und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 16 g Kieselgel (mit Octadecylsilan behandelt) chromatographiert, wobei ein Methanol/Phosphatpuffer-Gradient (50/50 -60/40 V/V) als Eluent verwendet wurde. Die Säuerung der geeigneten Fraktionen erbrachte 240 mg (75 %) 5(4-(-Butoxycarbonyl)-aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxyphenyl)-3(H)-tetrazol-3-essigsäure (Ausführungsbeispiel 251) in Gestalt eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt 92... 95 ⁰C; Mikroanalyse, gefunden? C, 59,92j H, 5,35; N, 17,33 %; C₂₄H₂₆N₆O₅ erfordert: C, 60,25; H, 5,47; Ή, 17,56 %.

Wach einer ähnlichen Vorgehensweise wurden die folgenden Carbonsäuren der Formel I durch Hydrolyse der entsprechenden Methyl- oder Sthylester gewonnen:-

(Ausführungsbeispiel 252)

5-(4-(6-(Butoxycarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxyphenyl)-1(H)-tetrazol-i-essigsäure, in einer Ausbeute von 40 % als Feststoff isoliert; Mikroanalyse, gefunden: C, 60,5 %\ H, 5,49; N, 17,47 ^i ^G24^H26^N6°5 erfordert: C, 60,25; H, 5,47; N, 17,56;

.(Ausführungsbeispiel 253)

£- (5-.(4- ( 6- (ϊΤ-But oxycarbonylamino) indol-1 -ylmet hyl) -3-methoxyphenyl)-3(H)-tetrazol-3-ylmethyl)benzoesäure, in einer Ausbeute von 63 % als Feststoff isoliert; Mikroanalyse, gefunden: C, 62,64; H, 5,26; N, 14,36 %; ^C3o^H ₃₀ ^1T6⁰5*^H2⁰ erfordert: C, 62,94; H, 5,59; N, 14,69 %.

(Ausführung be is piel 254)

£-(5-(4-(6-(N-Butoxycarbonylaraino)indol-1-ylmethyl)-3-methoxyphenyl)-1(H)-tetrazol-1-ylinethyl)benzoesäure, in einer Ausbeute von 48 % als Peststoff isoliert j Mikroanalyse, gefunden: C, 64,85; H, 5,57; N, 14,97 %; ^C _3O ^H3O^H6°5 ' erfordert; C, 64,97; H, 5,45; N, 15,4 %.

Die Ausgangs-Ester wurden folgendermaßen gewonnen:- (a) (Für die Ausführungsbeispiele 251, 252)

Einer Suspension von 500 mg 6-Butoxycarbonyl)amino-1-(2-methoxy-4-(2(H)-tetrazol-5-yl)benzyl)indol, 67 mg Kaliumiodid und 167 mg Kaliumcarbonat in 12 ml 2-Butanon wurden 0,14 ml Ethylbromoacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde unter RückfluJ3bedingungen 3 h lang erhitzt. Der Peststoff wurde durch Filtration entfernt, und das Piltrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf 35 g Kieselgel unter Verwendung -von einem Ethylacetat/Toluen-Gradienten (1:15...1:10 V/7) als Eluenten gereinigt. Auf diese Weise wurden 348 mg (57 %) Ethyl 5-(4-(6-(Butoxycarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl)-3(H)-tetrazol-3-acetat in Gestalt eines Peststoffes, Schmelzpunkt 46...48 ⁰G, gewonnen; partielle MMR (dg-DMSO) ; 1,21 (t, 3H, OCH₂CH₃), 4,00 (s, 3H, OCH₃), 4,10 (q, 2H, OCH₂CH₃), 5,33 (s, 2H, Benzyl-CH₂), 5,86 (s, 2H, CH₂CH₂); und 77 mg (12 %) Ethyl 5-(4-(6-(Butoxycarbonyl)aminoindo1-1-ylmethyl)-3-methoxyphenyl)-1(H)-tetrazol-i-acetat in Gestalt eines 01s; partielle MR Cd₆DKSO): 1,04 (t, 3H, OCH₂CH₃), 3,96 (s, 3H, OCH₃), 4,06 (q, 2H, OCH₂CH₃), 5,35 (s, 2H, Benzyl-CH₂), 5,63 (s, '2H, CH₀CO₀).

(b) (Für Ausführungsbeispiele 253« 254)

Uach ähnlicher Vorgehensweise wie der für (a) weiter oben beschriebenen, jedoch unter Verwendung von Methyl 2-Bromomethylbenzoat anstelle von Ethylbromoacetat, wurde Methyl _o-(5-(4-(6-(butoxycarbonyl)aminoindol-1-ylme.thyl)-3-methoxy-' phenyl)-3(H)-tetrazol-3-ylmethyl)benzoat in einer Ausbeute von 76 % als ein Peststoff gewonnen, Schmelzpunkt 55...58 ⁰Cj partielle MMR (d⁶-DMSO) ; 3,81 (s, 3H, GO₂GH₃), 3,98 (s, 3H₁ OCH₃), 5,32 (s, 2H, .InOOl-CH₂), 6,28 (s, 2H, Tetrazol-CHg); und Methyl £-(5-(4-(6-(butoxycarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxyphenyl)-1(H)-tetrazol-1-ylmethyl)benzoat, in 9 %-iger Ausbeute als öl isoliert,· partielle NMR (dgDMSO) : 3,66 (s, 3H, CO₂CH₃), 3,88 (s, 3H, OCH₃), 5,33 (s, 2H, Indol CH₂); 6,03 (s, 2H, Tetrazol CH₂).

Ausführungsbeispiel 255

99 mg Natriumhydrid (50 %ige MAi Dispersion in Mineralöl) wurden zweimal mit Hexan gewaschen und in 1 ml trockenem Dimethylformamid (DHP) suspendiert. Die Suspension wurde verrührt und mit einer Lösung von 355 mg Benzensulfonamid in 1 ml DMP versetzt. Das Gemisch wurde 1 h lang verrührt, bis das Moussieren aufhörte. Nunmehr wurde eine Lösung von 253 mg 4-(6-(2-Ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoe-l^N-diphenylcarbamidanhydrid in 0,5 ml DMP zugesetzt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde lang verrührt und in 20 ml Wasser geschüttet. Das wäßrige Gemisch wurde mit Essigsäure auf pH6 gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und anschließend mit gesättigter Sole gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde vermittels Blitzchromatographie (unter Verwendung von 8 %igem V/V Sthylacetat in

Toluen mit einem Gehalt an 1 % V/V Essigsäure) sowie anschließend durch Rekristallisation (aus Bthylacetat/Petroleumether (Siedepunkt 60...80 ⁰C)) gereinigt, um 130 mg (57 %) N-(4-(6-(2-Ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid als einen weißen Peststoff, Schmelzpunkt 216,5...218 ⁰G, zu ergeben; Mikroanalyse, gefunden: C, 66,Hj H, 6,34; N, 7,13 %\ C₃₁H₃₅N₃O₅S erfordert: '.C, 66,29; H, 6,28; N, 7,48 %.

Das Ausgangs-Diphenylcarbamidanhydrid wurde folgendermaßen gewonnen:- '

Eine Lösung von 3,1 g 4-(6-(2-2thylhexanamido)indol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure und 1,0 ml Triethylamin in 30 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 2,5 g N,N-Diphenylcarbamoylpyridiniumchlorid in 30.ml Methanol behandelt. Der resultierende Niederschlag wurde vermittels Filtration gesamm-elt, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 3,54 g (79 %) 4-(6-(2-Ethylhexanamido)indol-1-ylrnethyl)-3-methoxybenzoe-N,N-diphenylcarbamidsäureanhydrid als weißen Peststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 159... 162 ⁰C; Mikroanalyse, gefunden: C, 73,77; H, 6,37; U, 6,67; C₃₈H₃₉U₃O₅ erfordert: C, 73,88; H, 6,36; N, 6,80 %.

Ausführungsbeispiele 256 bis 257

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbei- spiel 255 beschriebenen wurden die folgenden Verbindungen der Formel I gewonnens-

(Ausführungsbeispiel 256) N-(4-(6-(Cyclopentyloxycarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl)-3-

methoxybenzoyl)benzensulfonamid, in 34 %iger Ausbeute als ein Hemihydrat, Schmelzpunkt 186...188 ⁰C; und

(Ausführungsbeispiel 257)

U-(4-(6-(2-Phenylbutanamido)indol-1-ylmethyl-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid, in einer Ausbeute von 41 % als ein Monohydrat, Schmelzpunkt 214...216 ⁰G.

Die Ausgangs-N^T-Diphenylcarbamidsaureanhydride wurden aus den entsprechenden Benzoesäuren der Pormel I analog der in Ausführungsbeispiel 255 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt.

Ausführungsbeisgiele 258 bis 260

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 255 beschriebenen, jedoch ausgehend vom geeigneten Arylsulfonamid, wurden gewonnen;-

(Ausführungsbeispiel 258)

N-(4-(6-2-Ethylhexanamido) ind.ol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)methansulfonamid in einer Ausbeute von 55 % als ein Peststoff, Schmelzpunkt 214...21 5, 5 ⁰C'.

(Ausführungsbeispiel 259)

U-(4-(6-(2-Ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)-jD-toluensulfonamid in einer Ausbeute von 48 % als ein Peststoff, Schmelzpunkt 228...229 °0.

(Ausführungsbeispiel 260)

N-(4-(6-(2-Ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl)-3-metlioxybenzoyl-o-toluensulfonamid in einer Ausbeute von 27 % als

ein Peststoff, Schmelzpunkt 221...222 ⁰C.

Ausführungsbeispiel 261 . .

48 mg Natriumhydrid (50 folge MOM Dispersion in Mineralöl) wurden zweimal mit Petroleumether (Siedepunkt 40...60 ⁰C) gewaschen und in 2 ml trockenem Dimethylformamid (DKP) suspendiert. Das Eeaktionsgefäß wurde mit Stickstoff gespült und mit 188 mg Benzensulfonamid versetzt. Das Gemisch wurde 30 min lang verrührt, bis das Moussieren aufhörte. Sodann wurde eine Lösung von 260 mg 3-Methoxy-4-(6-(2-phenylbutanamido)indazol-1-ylmethyl)benzoe-N,N-diphenylcarbamidsäureanhydrid in 1 ml DMF augesetzt, worauf das Gemisch 30 min lang verrührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit' 30 ml Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 5 ml 1M Salzsäure, 5 ml Wasser (2x) und 5 ml gesättigter Sole gewaschen, sodann getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Der gewonnene Rückstand wurde vermittels Blitzchromatographie unter Verwendung von 30 tigern V/V Ethylacetat in Toluen mit 1 % V/V Essigsäure als Eluent gereinigt, um einen Peststoff zu ergeben, welcher aus Ethylacetat/Petroleumether (Siede- · punkt 60...80 ⁰C) rekristallisiert wurde. Auf diese Weise wurden 161 mg (69 %) N-(4-(6-(2-Phenylbutanamido)indazol-1-ylmethyl·)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid als ein weißer Peststoff,· Schmelzpunkt 140»..I4I ⁰G, gewonnen}. Mikroanalyse, gefunden: G, 65,94$ H, 5,18; N, 9,31 %; C₃₂H₃₀N₄O₅S erfordert: G, 65,95; H, 5,19} N, 9,61 %.

Das Ausgangs-iTjN-Diphenylcarbamidsäureanhydrid wurde folgendermaßen gewonnen J-

Ein Gemisch aus 177 mg 3-Methoxy-4-(6-(2-phenylbutanamido)-indazol-1-ylmethyl)benzoesäure, 2,5 ml Methanol und 0,4 ml 1IvI Natriumhydroxid-Lösung wurde einer Lösung von 149 mg

ITjN-Diphenylcarbamoylpyridiniumchlorid in 0,8 ml Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min lang verrührt und mit 30 ml Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde sodann mit 5 ml Wasser und anschließend mit 5 ml Sole gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, um 260 mg 3-Methoxy-4-(6-(2-phenylbutanamido)indazol-1-ylmethyl)-benzoe-N,N-diphenylcarbamidsäureanhydrid als ein gelbes Öl zu ergeben, welches laut Dünnschichtchromatographie (Retentionsfaktor-Wert = 0,8 auf SiO₂; Eluent 50 %±ges V/V Sthylacetat/ Toluen mit 2 % Essigsäure) im wesentlichen rein war und welches ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung v/eiterverwendet wurde.

Ausführungsbeispiel 262

204 mg 4-(6-(Cyclopentyloxycarbonyl)aminoindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure wurden einer verrührten Lösung von 79 mg Benzensulfonamid, 4-Dimethylaminopyridin und 96 mg 1-(3-(Dimethylamino)propyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid in 5 ml trockenem Methylenchlorid zugesetzt. Nach 15 min wurde das Gemisch homogen. Es wurde weitere 18h lang verrührt, sodann mit 20 ml Ilethylenchlorid verdünnt und nacheinander mit 20-ml-Portionen 1E Salzsäure, Wasser und gesättigter Sole gewaschen. Die Lösung wurde' sodann getrocknet (MgSO,) und eingedampft, um 27.8 mg eines amorphen Peststoffes zu ergeben. Dieser wurde aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diethylether und Petroleumether (Siedepunkt 40...60 ⁰C) kristallisiert, um 184 mg (67 %) IT-(4-(6-(Cyclopentyloxycarbonyl)aminoindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid als einen weißen Feststoff,-Schmelzpunkt 181...182,5 ⁰C, zu ergeben; Mikroanalyse, gefunden C, 61,46; H, 5,17; N, 10,19 %\ ^G ₂8^H28^N4°6^{S erfor}" dert; G, 61,30; H, 5,14; N, 10,21 %.

Ausführungsbeispiele 263 bis-264

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 2'62 beschriebenen wurden die folgenden Sulfonamide der Formel I.gewonnen J-

'(Ausführungsbeispiel 263)

l·!-(4-(6-(2-Cyclopentylacetamido)indazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid, isoliert in einer Ausbeute von 48 % als ein Peststoff, Schmelzpunkt 167... 169 °C; Mikroanalyse, gefunden: G, 63,73; H, 5,61; N, 9,98 %; C₂₉H₃₀N₄O₅S erfordert: C, 63,72; H, 5,53; Ii, 10,25 %;

(Ausführungsbeispiel 264) :

N-(4-(6-(2-Cyclopentylacetamido)indazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)-£-toluensulfonamid, isoliert in einer Ausbeute von 60 % als ein Feststoff, Schmelzpunkt 183,5 ... 185 °Gj Mikroanalyse, gefunden: G, 64,27; H, 5,81; N, 9,78 %; C₃₀H₃₂N₄O₅S erfordert: G, 64,27; H, 5,75; N, 9,99 %\

Ausführungsbeispiele 265 bis 269

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in-Ausführungsbeispiel 262 beschriebenen, jedoch ausgehend von der geeigneten Garbonsäure der Formel I (Z=CO₂H) sowie dem Sulfonamid der Formel HpH.SO₂.Rg, wurden die folgenden Sulfonamid-Derivate der Formel 19 (Ha=H, ReX=Cyclopentylmethyl) gewonnen :- . · ·

Ausf,- Schmelz- Ausbeute

bspl. Rg punkt, ⁰C {%)

265	£-Tolyl	218.	..220	63
266	2-Aminophenyl	140.	..155	30

Ausf.- bspl.	Hg	Schmelz punkt, 0G	..148 ..147 ..246 (Z)	Ausbeute (56).
267 268 269	2-Thienyl 1 -Napht Jtiyl 6-Chloro-3-pyridyl	144.. 144.. 244.,		64 60 42
Ausführungsbeispiele 270 bis	276

ITach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 255 beschriebenen, jedoch ausgehend von den geeigneten Sulfonamid-Derivaten der Formel 19 (Ra=H, ReX=I-Ethylpentyl), wurden gewonnen :-

Ausf.-bspl.

Schmelzpunkt , G

Ausbeute (56)

270	4-Kethoxyphenyl-	197	...199	- 18
271	Benzyl	212	...213,5	73
272	4-Chlorοphenyl	182	,5...184	64
273	4-Fluorophenyl	176	...178	65.
274	4-Nitrophenyl	212	...214	45
275	Isopropyl	206	...207	32
276	Butyl	157	...159	20
Ausführungsbeispiel 277

Eine Lösung von 8,9 g 4-(3-Acetyl-6-(cyclopentyloxycarbonyl)· aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure, 2,5 g 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 4,0 g Hydrochiorid und 3,2 g Benzensulfonamid in 100 ml Methylenchlorid wurde 24 h lang verrührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure (ca. 2M), Wasser und

Sole gewaschen, Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO,), und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Rekristallisation aus einem Gemisch aus Methanol, THP und Wasser gereinigt, um 7,5 g (64 %) N-(4-(3-Acetyl-6-(cyclopentyloxycarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid in Gestalt eines weißen Peststoffes zu erbringen, Schmelzpunkt 245...246 ⁰C. Mikroanalyse, gefunden: G, 62,98; H, 5,37; N, 6,94 %; C₃₁H₃₁-N₃O₇S erfordert: C, 63>14; H, 5,30; N, 7,13 %.

Ausführungsbeispiele 278 bis

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 277 beschriebenen, jedoch ausgehend von der geeigneten 4—(Indol-1-yl- oder Indolin-1-yl-methyl)-3-methoxybenzoesäure, wurden die folgenden N-Benzensulfonarnid-Derivate der Formel-19 gewonnen (Rg= Phenyl, Ra = H, außer bei AusführuAgsbeispiel 279, in dem Ra = Chlor ist und außer Ausführungsbeispiel 283, in welchem Ra = 2(E)(Methoxycarbonyl)vinyl ist) :-

Ausf.- ρ _T Schmelz- Ausbeute

bspl. ^Ke'^A punkt, ⁰C (%)

Anmerkung: ⁺ konohydrat

Cyclopentyl	225.	..226	(Z) +	52
Cyclopentyloxy	199.	..200	(Z)	18
Cyclopentylmethyl	194.	..196		42
Cyclopentylamino	227.	..228		50
Tetrahydrofur-3-yloxy	183.	..184	25
1-Ethylpentyl	199.	..201	54

(Ausführungsbeispiel 284)

H-(4-(β-(2-Cyclopentylacetamido)indolin-1-ylmethyl) -3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid, in einer Ausbeute von 7 % als Feststoff, Schmelzpunkt 136...137 ⁰C (Dihydrat);

(Ausführungsbeispiel 285)

N-(4-(6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoyl)indol-1-ylmethyl) -3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid, in einer Ausbeute von 63 % als ein Peststoff, Schmelzpunkt 207...208 ⁰G.

(Ausführungsbeispiel 286)

1-(4-(5-(N-Pentylcarbamoyl)indol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyDbenzensulfonamid, in einer Ausbeute von 56 % als ein Peststoff, Schmelzpunkt 223...225 ⁰G;

(Ausführungsbeispiel 287)

N-(5-(6-(N-Cyclopentyloxycarbonylamino)indol-1-ylmethyl)-2-furoyl)benzensulfonamid, in einer Ausbeute von 29 % als ein Peststoff, Schmelzpunkt 228...229 ⁰Gj und

(Ausführungsbeispiel 288)

Ii-(4-(6-(2-Ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl)-2-methoxybenzoyl)benzensulfonamid, in einer Ausbeute von 71 $ als ein Peststoff, Schmelzpunkt 134...136 ⁰G.

Ausführungsbeispiel 289

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 255 beschriebenen, jedoch ausgehend von Benzensulfinamid, wurde N-(4-(6-(2-Ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl)-

3-methoxybenzoyl)benzensulfinamid in einer Ausbeute von 28 % als ein Peststoff gewonnen, Schmelzpunkt 122...126 ⁰Cj Mikroanalyse, gefunden: C, 67,61 j H, 6,97; N, 7,39; C₁ H^ IT₃O₄S erfordert: G, 68,23; H, 6,46; N, 7,70.

Benzensulfinamid wurde durch Reagieren von Benzensulfinylchlorid mit Ammoniak in Ether, anfangs bei -78 ⁰C und schließlich bei Umgebungstemperatur, , hergestellt und in einer Ausbeute von 17 % als ein Peststoff isoliert, Schmelzpunkt 112 115 ⁰C.

Ausführungsbeispiel 290

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 157 beschriebenen, jedoch .ausgehend von 2-Cyclopentylacetylchlorid und N-(4-(6-Äminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid, kann N-(4-(6-(2-Cyclopentylaeetamido)indol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid als ein Peststoff gewonnen werden, der in seinen physikalischen Eigenschaften mit dem in Ausführungsbeispiel 280 gewonnenen im wesentlichen identisch ist.

Das Ausgangs-Aminoindol-Derivat wurde folgendermaßen gewonnen i- .

(a) Stickstoff wurde durch eine Lösung hindurchgesetzt, welche 1,39 g Methyl 3-methoxy-4-(6-nitroindol-1-ylmethyl)-benzoat in 1:1 V/V Methanol und THP gemeinsam mit 0,86 g Lithiumhydroxidmonohydrat in 25 ml Wasser enthielt. Nach einer Minute wurde das Reaktionsgemisch verschlossen und 3 Tage lang verrührt. Sodann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, gesäuert (1M Salzsäure) und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte

wurden mit Wasser und dann mit Sole gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO.). Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab eine 3-Methoxy-4-(6-nitroindol-1-ylmethyl)benzoesäure in einer Ausbeute von 91 % als Peststoff, Schmelzpunkt 243··.245,5 ⁰G, welcher ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.

(b) Eine Suspension von 1,22 g Nitrosäure von obigem (a) in 15 ml Methanol und 3,7 ml 1Lu. Natriumhydroxid-Lösung wurde mit 1,38 g NjN-Diphenylcarbamoylpyridiniumchlorid während einer Minute behandelt. Sodann wurden 50 ml Bthylacetat und daran anschließend ausreichend HtP zugesetzt, um eine homogene Lösung zu erzeugen. ..Diese Lösung wurde mit V/asser und anschließend mit Sole gewaschen, sodann getrocknet (MsSO.)

^w 4 und abschließend eingedampft, um 3-Methoxy-4-(6-nitroindol-1-ylmethyl)benzoe-N,N-diphenylcarbamidanhydrid als ein gelbes Öl zu ergeben. Dies wurde dann nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 255 beschriebenen mit Benzensulfonamid zur Reaktion gebracht, um N-(3-Methoxy-4-(6-nitroindol-1-ylmethyl)benzoyl)benzensulfonamid in einer Ausbeute von 77 % als einen Peststoff zu ergeben; partielle HKR (dg-DMSO)i 3,93 (s, 3H, OCH₃), 5,56 (s, 2H, NCH₂).

(c) Das Nitrosulfonamid-Derivat vom obigen (b) wurde nach ähnlicher Vorgehensv/eise wie der in Teil (c) von Ausführungsbeispiel 157 beschriebenen reduziert, um N-(4-(6-Aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid in einer Ausbeute von 80 % als einen Peststoff, Schmelzpunkt 151... 155 C, zu ergeben.

Ausfuhrungsbeispiel 291

Sin Gemisch von 306 mg 4-(6-(Cyclopentyloxycarbonyl)aminoindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure in 4 ml Methanol und 6 ml Methylenchlorid wurde mit 0,75 ml "IM Natriumhydroxid-L'osung behandelt. Nach 15 min wurde das Gemisch eingedampft, und der Rückstand wurde aus Ether/Methyienchlorid/ Methanol rekristallisiert, um Natrium 4-(6-(cyclopentyloxycarbonyl)aminoindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat in einer Ausbeute, von 78 % als einen Peststoff zu ergeben, Schmelzpunkt > 280 ⁰C (Zersetzung); Mikroanalyse, gefunden: C,

59,80;. H, 5,06; N, 9,20 %% G₂₂H₂PH₃O₅Na.0.5H₂O erfordert.; G, 59,99; H, 5,26; N, 9,54 %.

Ausführungsbeispiele 292 bis 293

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 292 beschriebenen, jedoch unter Verwendung der äquivalenten Mengen an Natriumhydroxid-Lösung, wurden die Natriumsalze von N-4-(6-(2-Ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid (i) und 6-Gyclopentyloxy-, carbonyl)amino-1 -(2-methoxy-4-(1(H)tetrazol-5-yl)benzyl)-indazoi (ii) als Feststoffe gewonnen:-

(i) in einer Ausbeute von 93 %, Schmelzpunkt 258...259 ⁰C; Mikroanalyse, gefunden: C, 63,74; H, 5,93; N, 7,35 %; G₃.H N₃O₅SNa,erfordert: G₅ 63,79; H, 5,87; N, 7,20 %; und

(ii) in im wesentlichen quantitativer Ausbeute (nicht rekristallisiert), Schmelzpunkt 200...210 ⁰C (Zersetzung); Mikroanalyse, gefunden: G, 55,91; H, 5,54; N, 20,76 %;

H₂O erfordert: C, 55,81; H, 5,11; N, 20,70 %_o'

Ausführungsbeispiel 294 '

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 261 beschriebenen wurde U-(4-(6-(Butoxycarbonyl)-amino indazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid in einer Ausbeute von 35 % als ein Feststoff gewonnen, Schmelzpunkt 153...154 °Cj Mikroanalyse, gefunden j G, 60,34; H, 5,16; N, 10,52 %; ^C ₂7^H28^IT4°6^{S erfordert : G}» ^6o»42; H, 5,25; IT, 10,44 %.

Ausführungsbeispiel 295

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 67 beschriebenen, wurde 6-(2-Cyclopentylacetamido)-1-(2-methoxy-4-(1(H)-tetrazol-5-yl)benzyl)indol in einer Ausbeute von 29 % als ein Feststoff, Schmelzpunkt 218...220 ⁰C (1/4 HpO) gewonnen, wobei von 6-(2-Gyclopen.tylacetamido)-1-(4'-cyano-2-methoxybenzyl)indol ausgegangen wurde, welches seinerseits durch Alkylierung von 6-(2-Gyclopentylacetamido)indol unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 67 (c) beschriebenen gewonnen wurde.

Ausführung-sbeispiele 296 bis 297

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 262 beschriebenen, jedoch ausgehend von den geeigneten Carbonsäuren der Formel I (Z=CO₂H), wurden gev/onnen :-

(Ausführungsbeisoiel 296)

M-(4-(6-(2-Ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl)-3,5-dimethoxybenzoyl)benzensulfonamid, in einer Ausbeute von 39 % als ein Feststoff, Schmelzpunkt' 220...221,5 ⁰Gj Mikroanalyse,

gefunden: C, 65,19; H, 6,65; N, 6,53 %; G₃₂H₇H₃OgS erfordert : G, 64,97 j H, 6,30; N, 7,1 %; und

(Ausführungsbeispiel 297)

N-(4-(6-(2-Ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl)benzoyl)benzensulfonamid, in einer Ausbeute von 37 % als ein Peststoff, Schmelzpunkt 166...174 ⁰G; Mikroanalyse, gefunden: C, 64,16; H, 6,03; N, 7,87 %\ C₃₀H₃₃II₃O₄S.! 1/2 H₂O erfordert : G, 64,49; H, 6,49; N, 7,52 %. " . .

Ausführungsbeispiel 298

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 185 beschriebenen wurde Kethyl 4-(6-(2~cyclopentylacetamido)indazol-T-ylmethyl)-3-methoxybenzoat in einer Ausbeute von 79 % gewonnen, wobei von Methyl 4-(6-aminoindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat und 2-Cyclopentylessigsäure ausgegangen wurde und wobei die Isolierung als Feststoff erfolgte, Schmelzpunkt 195...197,5 °G; Mikroanalyse, gefunden: G, 68,07; H, 6,37; N, 9,57 %; G₂₄H₃₇N₃O₄ erfordert : C, 68,39; H, 6,46; N, 9,96 %.

Ausführungsbeispiel 299

Nach ähnlichem Hydrolyseverfahren wie dem in Ausfahrungsbeispiel 34 beschriebenen wurde 4-(6-(2-Cyclopentylacetamido)indazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure in einer Ausbeute von 99 % als ein Peststoff gewonnen, Schmelzpunkt 254...256 ⁰C; Mikroanalyse, gefunden: G, -67,41; H, 6,37; N, 10,28 %; C₂3^H25^I>I3°4 ^{erfordert: G}> ⁶7,79; H, 6,18; N, 10,31 %.

Ausführung^ beispiel 300

Eine Lösung von 0,16 g 3-Butyryl-6-(2-cyclopentylacetamido)-indol in 0,5 ml DMF wurde einer verrührten Aufschlämmung von 9 mg Natriumhydrid in 0,2 ml EMF bei 0...4 ⁰C zugesetzt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 30 min lang verrührt und dann mit einer Lösung von 0,16 g N-(4-Bromomethyl-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid und 10 mg Natriumhydrid in 1,5 ml DLiF behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 24 h lang verrührt und dann auf 0...4 ⁰C abgekühlt. Ss wurden weitere 9 mg Natriumhydrid zugesetzt, worauf das Verrühren bei Umgebungstemperatur 30 min lang fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgeraisch wurde erneut auf 0...4 C gekühlt, und das überschüssige Natriumhydrid wurde durch Zusetzen einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung zerstört. Das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und Sole gewaschen und daran anschließend getrocknet (MgSO.). und eingedampft. Der Rückstand wurde zunächst aus THF/Petroleumether (Siedepunkt 60...80 °C)_aund dann aus Methanol/ Wasser rekristallisiert, um 12,8 mg (5 %) N-(4-(3-Butyryl-6-(2-cyclopentylacet amido-) indol-1-ylmethyl )-3-me thoxybenzoyl)benzensulfonamid in Gestalt eines weißen Feststoffs, Schmelzpunkt 143...145 ⁰G, zu ergeben; Mikroanalyse, gefunden: C, 64,47; H, 6,00; N, 6,41 %\ C₃₄H₃₇N₃OgS₁IH₂O'erfordert : C, 64,44; H, 6,20; N, 6,63 %.

Das Ausgangs-Butyrylindol-Derivat wurde analog zu der für das Acetylindol (DD) in Ausführungsbeispiel 174 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt, wobei jedoch von 6-(2-Cyclopentylacetamido)indol und Ν,Ν-Dimethylbutyramid ausgegangen wurde und die Isolierung in einer Ausbeute von

99 % in Gestalt eines Peststoffes erfolgte; partielle 1,03 (t, 3H, CH₃), 2,40 (br s, 3H, CHCH₂), 2,89 (t, 2H, CO.CH₂), 7,24 (dd, 1H, H⁵-Indol), 8,30 (d, 1H, H²-Indol), 9,$0 (s, 1H, EfH), 11,90 (br s, 1H, M).

Das Ausgangs-Sulfonamid-Derivat wurde vermittels leicht katalysierter N-Bromosuccinimid/Benzoylperoxid-Bromierung unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehens weise gewonnen, wie sie in Teil (e) von Ausführungsbeispiel 200 beschrieben ist, wobei, jedoch von N-(3-Methoxy-4-methylbenzoyl)benzensulf onamid ausgegangen wurde. Auf diese Weise wurde N-(4-3romomethyl-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid in im wesentlichen quantitativer Ausbeute als ein weißer !Peststoff, Schmelzpunkt 190...195 °C, gewonnen. N-(3-Methoxy-4-methylbenzoyl)benzensulfonamid seinerseits wurde nach analoger Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 277 beschriebenen gewonnen,-wobei jedoch 3-Methoxy~4-methylbenzoesäure und Benzensulfonamid verwendet wurden und die Isolierung in einer Ausbeute von 67 % als ein Feststoff erfolgte, Schmelzpunkt 159...160 ⁰C.

Ausführungsbeispiel 301

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen wurde N-(7-(6-Hexanamidoindol-1-yl)-heptanoyl)benzensulfonamid in einer Ausbeute von 13 % als ein Feststoff, Schmelzpunkt 97...99 ⁰C, gewonnen, wobei von Hexanoylchlorid und N-(7-(6-Aminoindol-1 -yl)heptanoyl)-benzensulfonamid ausgegangen wurde. Die letztgenannte Verbindung wurde folgendermaßen gewonnen:-

Zunächst wurde Methyl 7-(6-Nitroindol-1-yl)heptanoat als Feststoff in einer Ausbeute von 52 % sowie mit zufrieden-

stellendem IMR-Spektrum gewonnen, indem analog zu der für C in Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen Weise vorgegangen wurde (allerdings unter Verwendung von Methyl-7-Bromoheptanoat als Alkylierungsraittel), worauf unter ebenfalls jenem Ausführungsbeispiel ähnelnden Bedingungen hydrolysiert wurde, um die entsprechende Säure zu ergeben.'Diese wurde mit Benzensulfonarnid und Dicyclohexylcarbodiimid zur Reaktion gebracht, wobei ähnliche Bedingungen wie die Ausführungsbeispiel 277 beschriebenen angewendet wurden, um N-(7-Nitroindol-1-yl)heptanoyl)benzensulfonamid als einen gelben Peststoff, Schmelzpunkt 117... 121 ⁰G, zu ergeben; Mikroanalyse, gefunden: C, 58,74;.H, 5,44; N, 9,47 %; G₂₁H₂₃N₃O₅S erfordert i G, 58,73;. H, 5,40; N, 9,78 %.. Dieses 6-Nitro-Derivat wurde dann unter ähnlichen Bedingungen wie den in Teil (c) von Ausführungsbeispiel 157 beschriebenen reduziert, um N-(7-(6-Aminoindol-1-yl)heptanoyl)benzensulfonamid in im .wesentlichen quantitativer Ausbeute als einen Peststoff zu erbringen, welcher ohne Charakterisierung weiterverwendet wurde.

Ausführungsbeispiel 302

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 157 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von Cyclopentylchloroformiat und N-(7-(6-Aminoindol-1-yl)heptanoyl)-benzensulfonamid, wurde N-(7-(6-(Cyclopentyloxycarbonyl)-aminoindol-1-yl)heptamoyl)benzensulfonamid in einer Ausbeute von 51 % als ein Peststoff gewonnen, Schmelzpunkt 74ο.ο7β C; Mikroanalyse, gefunden: C, 62,74; H, 6,54; N, 7,84 %; G₂₇H₃₃N₃O₅S, 1/4 H₃O erfordert: C, 62,83; H, 6,54; N, 8,14 %. -".

Ausführungsbeispiel 303

Bine Lösung von 220 -mg Benzensulfonylisocyanat in 5 ml Benzen und 6 ml Methylenehlοrid wurde mit 221 mg 3-(6-Hexanamidoindol-1-yl)propanol zusammengegeben. ITach 15 min wurde das Gemisch unter Verrühren langsam zu 75 ml-Hexan hinzugegeben. Der sich bildende Peststoff wurde vermittels Filtration gesammelt und durch Chromatographie auf Kieselgel (unter Verwendung von 10 folgern V/V Hexan/Ethylacetat als Bluent) gereinigt. Das nichtkristalline Produkt wurde in einem Gemisch von 2 ml Ethanol und 4 ml Ethylacetat aufgelöst. Das Zusetzen dieser Lösung zu einem lebhaft verrührten Gemisch von 40 ml Ether und 20 ml Hexan ergab N-(1-(6-Hexanamidoindol-1-yl)propoxycarbonyl)benzensulfonamid in einer Ausbeute von 14 % als einen weißen Peststoff, Schmelzpunkt >► 130 ⁰C (Zersetzung); Mikroanalyse, gefunden; C, 57,61; H, 5,89} N, 8,10 %; C₂₄H₂₉W₃O₅S.!,40 H₃O erfordert i C, 58,02; H, 6,45; N, 8,46 %.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen gewonnen:

(a) Eine Lösung von 4,61 g 3-Bromopropanol in 150 ml Methylenchlorid bei 0 C wurde mit 5,1 ml Dihydropropyran und anschließend mit 55 mg p-Toluensulfonsäure behandelt und dann auf Raumtemperatur erwärmt, itfach einer Stunde wurde dem Gemisch Phosphatpuffer (pH: 7,5) zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und eingedampft. Das gewonnene gelbe Öl wurde vermittels Chromatographie auf triethylaminbehandeltem Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten-Lösungsmittelsystems (reines Hexan - 50 %iges V/V Ethylether/Hexan) als Eluent gereinigt, um 2-(3-Bromopropyl)tetrahydro-2H-pyran in einer Ausbeute von 69 % als ein Öl mit zufriedenstellendem MiR-Spektrum zu ergeben.

(b) 6-Hexanamidoindol wurde mit 2-(3-Bromopropyl)tetrahydro-2H-pyran nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 23 beschriebenen alkyliert, um 2-(3-(6-Hexanami<3cindol-1-yl)propyl)tetrahydro-2H-pyran in einer Ausbeute von 81 % als ein Öl zu ergeben, welches ohne Charakterisierung weiterverwendet wurde.

(c) Eine Lösung von 656 mg des Pyran-Derivats zum obigem (b) in 10 ml Methanol und 2 ml Wasser wurde mit 10 mg jD-Toluensulfonsäure behandelt. Nach 72 Stunden wurde das Gemisch mit Phosphatpuffer (pHi 7,5) .behandelt, worauf das Methanol abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Natriumbicarbonat-Lösung sowie anschließend mit Sole gewaschen, sodann getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Das verbleibende gelbe Öl wurde vermittels Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten-Lösungsmittelsystems (17 % V/V Sther/Methylenchlorid zu 50 %igem V/V EtherA^ethylenchlorid als Eluent gereinigt,· um 3-(6-Hexanamidoindol-1-yl)propanol in einer Ausbeute von 77 % als einen weißen Peststoff, Schmelzpunkt 87··»88 C, zu ergeben.

' Ausführungsbeispiel 304

Nach ähnlichem Hydrolyseverfahren wie dem in Ausführungsbeispiel 34 beschriebenen wurde N-(4-(3-(2(E)-Carboxyvinyl)-6-(2-ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)-benzensulfonamid in einer Ausbeute von 52 % als ein Peststoff, Schmelzpunkt 200..ο201 ⁰C, gewonnen, wobei vom entsprechenden Methylester (Ausführungsbeispiel 283) ausgegangen wurde.

Ausführungsbeispiel 305

Nach ähnlicher Vorgehensweise wie der in Ausführungsbeispiel 277 beschriebenen, wurde N-(4-(6-(Cyclopentylthiolocarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid in einer Ausbeute von 38 % als ein Peststoff, Schmelzpunkt 199...200 G, gewonnen, wobei von 4-(6-(Cyclopentylthiolocarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl)-3-niethoxybenzoesäure und Benzensulfonamid ausgegangen wurde-

XXXXXXXX

Anmerkung i Das als Ausgangsmaterial beispielsweise in Ausführungsbeispiel 74 verwendete Methyl-(6-aminoindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (L) kann auch folgendermaßen "gewonnen werden i-

Ein Gemisch aus 2,19 g Natrium 3-chloro-6-nitroindazolid

in 50 ml Methanol wurde 2 h.lang mit 2,85 g Methyl 3-methoxy-4-bromomethylbenzoat verrührt. Nach Zusetzen von 150 ml Wasser wurde der resultierende Niederschlag gesammelt und aus Ethylacetat rekristallisiert, um Methyl 4-(3-chloro-6-nitroindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat in einer Ausbeute von 70 % als einen Peststoff, Schmelzpunkt 167...'(68,5 °C, zu ergeben. Bin Gemisch von 1,25 g dieses Peststoffes wurde in Anwesenheit von 385 mg 5 %igem M/M Palladium auf GaIciumcarbonat in 20 ml Ethylacetat und 20 ml Methanol 3 h lang bei einem Druck von 1,1 Bar hydriert. Der Katalysator wurde vermittels Filtration durch Diatomeenerde beseitigt. Das Piltrat wurde in vacuo auf ein niedriges Volumen konzentriert, und der Rückstand (ca. 3 ml) wurde mit Ether und Petroleumether (Siedepunkt 40...60 ⁰G) verdünnt sowie auf -20 ⁰G abgekühlt. Der ausgefallene Peststoff wurde gesam-

melt und bei 80 G getrocknet, um den Ester L in einer Ausbeute von 90 %, Schmelzpunkt 131...131»5 °G, zu ergeben.

Ausführungsbeispiel 306

Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen veranschaulicht, die für die therapeutische oder prophylaktische Verabreichung einer azidischen Verbindung der Formel I (d. h. Z entspricht gemäß obiger Definition einer azidischen Verbindung) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze (im folgenden als Verbindung X bezeichnet) verwendet werden können:-

Tablette 1	mg/Tablette
Verbindung X	100
Lactose Ph.lur.	132,75
AcDiSoI ·	12,0
Maisstärkepaste (5 $ige M/M Paste)	2,25
Magnesiumstearat	3,0
Tablette 2	mg/Tablette
Verbindung X	20
Mikrokristalline Zellulose	420
Polyvinylpyrrolidon (5 %ige M/V Paste)	14,0
Stärke (vorgelatiniert)	43,0
Magnesiumstearat	3,0
Kapsel'	mg/Kapsel
Verbindung X	10
Lactose Ph.Sur.	488,5
Magnesiumstearat	1,5

(iv) Injektion 1 (10 mg/ml)

Verbindung X (freie Säureform) 1,0 % M/V

Natriumphosphat BP ' 3,6 % M/V

0,1 M Natriumhydroxid-Lösung .15,0 % M/V Wasser zur Injektion .... bis 100 %

(v) Injektion 2 (auf pH 6 gepuffert) (1 mg/ml)

Verbindung X (freie Säureform) 0,1'% M/V

Natriumphosphat BP . 2,26 % M/V

Zitronensäure 0,38 % M/V

Polyethylenglycol 400' 3,5 % E/V

(vi) Aerosol mg/ml

Verbindung X 0,2

Sorbitantrioleat 0,27

Trichlorofluoromethan 70,0

Dichlorofluoromethan ' 280,0

Dichlorotetrafluoroethan 1094,0

Ss versteht sich, daß die obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen unter Wahrung der wohlbekannten pharmazeutischen Techniken zur Unterbringung von unterschiedlichen Mengen und Arten des Wirkstoffes X variiert werden können. Das Aerosol (vi) kann in Verbindung mit einer normalen, maßabgefüllten Druckzerstäuberdose verwendet werden«

xxxxxxx

Im Original der Patentschrift folgen 8 Seiten Formelaufzeichnungen - d.U.

Claims (7)

1. Srfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung neuer Indol-Derivate der Formel I (gemäß Formelaufstellung in der Anlage), worin

   die Gruppe A *!*CRa ausgewählt wird, aus Di-Radikalen der Formel: -CRb=CRa-, -CHRb.CHRa- und -N=CRa-, in welcher Ra für Wasserstoff, kethyl, Halogen, (2...6C)Alkenoyl, (2...6C)Alkenyl oder (2...6C)Alkyl steht,' von denen die letzteren zwei wahlweise einen Carboxy- oder ((1...4C)Alkoxy)carbonyl-Substituenten tragen können, (V . und Rb ist Wasserstoff oder (1...40)Alkyl; oder Ra und Rb bilden gemeinsam Tetramethylen, welches wahlweise 1 oder 2 (1...4C)Alkyl-Substituenten trägt und Wahlweise 1 oder 2 ungesättigte Bindungen enthält;

   Rc, Rd, Rf werden unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, (1 ...4C)Alkyl und (1...4C)Alkoxy ausgewählt ; . '

   die Gruppe Re.L steht für amidische Radikale der Formel; Re.X."CO.WH-, Re.X.CS.NH- oder Re.NH.CO-, die an der Position 4, .5 oder 6 der weiter unten in Formel I dargestellten Benzenoid-Komponente angelagert sind und in welcher Re (2...10C)Alkyl-ist, welches wahlweise 1 oder mehrere Fluor-Substituenten enthält, oder Re ist (3... 10C)Alkenyl oder (3...1OC)Älkynyl; oder Re ist Phenyl, .Phenyl-(1...60)Alkyl- oder Thionyl-(1...6C)Alkyl, wobei die (1...6C)Alkyl-Komponente wahlweise einen (1'...4C)-Alkoxy-, (3...6C) Cycloalkyl- oder Phenyl-Substituenten tragen kann und wobei eine Phenyl- oder Thienyl-Xompo-

   - ίο

   nente wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, welche unter Halogen, (1 ....4C)Alkyl, (1 .. .4C)Alkoxy und Trifluoromethyl ausgewählt wurden; oder Re ist (3...8C)Cycloalkyl, (3...8C)Cycloalkyl- (1...6C)Alkyl oder (4.·.6C)0xyheterocyclyl, wobei deren cyclische Komponente wahlweise eine ungesättigte Bindung enthalten oder einen oder zwei (1...4C)Alkyl-Substituenten oder einen Phenyl-Substituenten tragen kann, -wobei der letztgenannte selbst wahlweise einen Halogen-, (1...4C)Alkyl-, (1...4G)Alkoxy- oder Trifluoromethyl-Substituenten tragen kann; X ist Oxy, Thio, Imino oder eine direkte Bindung an Re;

   Q ist eine direkte Bindung an G oder steht für Oxy, Thio, m-Phenylen, r>-Phenylen oder Heteroarylen;

   G¹ ist (1...8C)Alkylen oder (2...6C)Alkenylen;

   G ist Methylen, Vinylen oder eine direkte Bindung an Z;

   Z ist eine azidische Gruppe, die unter Carboxy, einem Acylsulfonamid-Rest der Formel -CO.NH.SO Rg und einem Tetrazolyl-Rest der Formel II (laut Abbildung in den beiliegenden Darstellungen) ausgewählt wird, in welcher η das Ganzzahlige 1 oder 2 ist, Rg ist (1...6C)Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl(1...4C)Alkyl, wobei in jeder dieser •Gruppen die aromatische oder heteroaromatische Komponente einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, (1...4C)Alkyl, (1...4C)Alkoxy, Trifluoromethyl, Itfitro und Amino ausgewählt wurden, und. Rh ist Wasserstoff, Carboxy(1 .. .3C)Alkyl oder (Carboxyphenyl)metiiyl;

   1 2

   dies unter der Voraussetzung, daß G ,. Q und G zusammengenommen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und

   daß G für Methylen oder Vinylen steht, wenn Q Oxy oder Thio ist und Z für Carboxy steht;

   oder eines daraus abgeleiteten, pharmazeutisch annehmbaren Salzes, gekennzeichnet dadurch, daß es besteht;

   (_a) bei einer Verbindung der Formel I, in welcher Z einer Carbonsäure-Gruppe entspricht, aus dem Zerlegen eines geeigneten Esters der Formel V, in welcher Ri für (1...6C)Alkyl mit wahlweise einem Acetoxy-, (1...4C) Alkoxy- oder (1...4C)Alkylthio-Substituenten oder für Phenyl, oder Benzyl steht}

   (b) bei einer Verbindung der Formel I, in welcher Re.L für eine Gruppe der Formel Re .X.GO.ITH- oder Re .X. CS.ITH-steht, aus dem Acylieren eines Amins der Formel VI;

   (c) bei einer Verbindung der Formel I, in welcher die Gruppe A.CRa für das Di-Radikal -CRb=CRa- oder -N=CRa steht, aus dem Reagieren eines Indol-.oder Indazol-Derivates der Formel VII, in welcher A für =CH- oder -IT= steht, mit einem alkylierenden Agens der Formel VIII, in welcher U einer geeigneten abgehenden Gruppe entspricht ;

   (d) bei einer Verbindung der Formel I, in welcher Z einem 1(H)-Tetrazol-5-yl-Radikal entspricht, - aus dem Reagieren eines Cyano-Derivats der Formel IX mit einem Azid;

   (e) bei einer Verbindung der Formel I, in welcher Ra für Halogen steht, - aus dem Halogenieren der entsprechenden Verbindung der Formel I, in welcher Ra Wasserstoff ist;

   (f) bei einer Verbindung der Formel I, in welcher die Gruppe Re.L für eine Gruppe der Formel Re.X.CO.NH- oder Re.X.CS.NH- steht, in. v/elcher X für Oxy oder Thio steht, - aus dem Reagieren eines Isocyanate oder Isothiocyanats der Formel X, in welcher Xb für Sauerstoff oder Schwefel steht, mit der geeigneten Verbindung der Formel Re.XH5

   (g) bei einer Verbindung der Formel I, in welcher Z für eine Gruppe der Formel -CO.IH.SO .Rg steht, - aus dem Reagieren einer Verbindung der Formel I, in welcher Z für Carboxy steht, mit einem Sulfonamid-Derivat der Formel Rg.SO NH₂;

   (h) bei einer Verbindung der Formel I, in welcher^sRa einen Carboxy-Substituenten trägt und/oder Rh für Carboxy-(1...3C)Alkyl oder (Carboxyphenyl)methyl steht, aus dem Zerlegen eines entsprechenden Esters der Formel I, in welcher Ra ein ((1...6C)Alkoxy)carbonyl und/ oder Rh ((1...6C)Alkoxycarbonyl)-(1...3Oalkyl oder ((1...6C)Alkoxycarbonylphenyl)methyl trägt;.

   (i). bei einer Verbindung der Formel I, in welcher Z einer Acylsulfonamid-Grupüe der Formel CO.NH.SO .Rg

   2 ⁿ

   entspricht, G einer direkten Bindung an Z entspricht und Q für Sauerstoff oder Schwefel steht, - aus dem

   -.135 -

   Reagieren einer Verbindung der Formel XI, in welcher Xb für Oxy oder Thio.steht, mit einem Isocyanat-Derivat der Formel ONC.SO Rgj

   (j) bei einer Verbindung der Formel I, in welcher Z einer Acylsulfonamid-Gruppe der Formel CO.NH.SO₂.Hg entspricht, - aus dem Oxidieren des ,entsprechenden Acylsulfonamids der Formel I, in welcher,Z einer Gruppe der Formel CO.NH.SO.Rg entspricht; oder

   (k) bei einer Verbindung der Formel I, in welcher Ra für (2...6C)Alkyl mit wahlweise einem Carboxy- oder ((1...4C)Alkoxy)carbonyl-Substituenten steht, - aus dem Reduzieren der entsprechenden Verbindung der Formel I, in welcher Ra für (2...6C)Alkenyl mit wahlweise einem Carboxy- oder ((1...4C)Alkoxy)carbonyl-Substituenten steht;

   worauf, wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz gefordert wird, das Produkt durch Reaktion der azidischen Form der Verbindung der Formel I mit einer ein physiologisch akzeptables Kation liefernden Base gewonnen werden kann;

   und wobei die Formel I bis XI die in der beiliegenden Abbildung dargestellten Strukturen aufweisen und wobei Ra, Rb, Ru, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, A, L, G¹, G², Q und η die in den Punkten 1 bis 7 definierten Bedeutungen tragen.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin Ra für

   Wasserstoff, Methyl, Chlor, Brom, Acetyl, Propionyl oder Butyryl steht; oder Ethyl, Propyl, Butyl, Vinyl, Allyl oder i-Propenyl mit wahlweise einem Carboxy-, Methoxy-. carbonyl- oder Ethoxy. carbonyl-Substituent en ist; und wobei Rb _ sofern vorhanden - für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht; oder Ra und Rb bilden gemeinsam 1-Butenylen oder 1,3-Butadienylen mit wahlweise 1 oder 2-Ke/thyl-- oder Ethyl-Substituenten; Rc, Rd und Rf werden unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt; Re ist Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 1-Ethyl propyl', Hexyl, Heptyl, 1-Ethylpentyl, 2,2,2-Trifluoroethyl, Allyl 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1,3-Pentadienyl, 2-Propynyl oder 3-Butyryl; oder Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, Thien-2-ylmethyl, Thien-3-ylmethyl, 1-Phenylpropyl, -2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 1-Methyl-1-phenylethyl oder 1-Phenylbutyl: wobei die Alkyl-Komponente wahlweise einen Methoxy-, Ethoxy-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenyl-Substituenten tragen kann und. wobei eine Phenyl- oder Thienyl-Komponente wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluoromethyl ausgewählt werden; oder Re ist CyclopropyJL, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl., Cycloheptyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, CyclohexyliTiethyl, 1-Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentylmethyl, 1-Cyclopentylpropyl, 1-Cyclohexylpropyl, 1-Cyclopentyibutyl, 1-Cyclohexylbut^l, Tetrahydrofur-2-yl, T6trahydrofur-3-yl, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, uyclohexenyl,

   Cyclohexenylmethyl oder 1-(Cyclohexenyl)butylί wobei die zyklische Komponente wahlwe ise 1 oder 2 Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder Phenyl-Substituenten tragen kann und wobei der letztgenannte seinerseits wahlweise einen Fluor-, Chlor-, Brom-, Methyl-, Methoxy- oder Trifluoromethyl-Substituenten tragen kann; 'Q ist eine direkte Bindung zu G oder steht für Oxy, Thio, m-Phenylen, p_- Phenylen, 2,5-Furandiyl, 2,5-Thiophenediyl, 2,5-Pyridindiyl oder 4,7-Benzo(b)furandiyl; G ist Kethylen, Ethylen, Ethyliden, Trimethylen, Tetramethylen, Pentemethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Vinylen, ·.'": . Propenylen, 1-Butenylen oder 2-Butenylen; Rg ist F;ethyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl oder steht für Phenyl, 1-Naphthyl,. 2-Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Benzyl, 1-Iiaphthylmethyl, 2-Naphthy!methyl, Fury!methyl, Thieny!methyl oder Pyridylmethyl% wobei deren aromatische oder heteroaromatische Komponente wahlweise 1 oder 2 Substituenten tragen kann, welche unabhängig voneinander unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluoromethyl, Nitro und Amino ausgewählt ^s werden, und Rh ist Wasserstoff, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl oder £-Carböxyphenylmethyl.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin Ra für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Allyl, 2-Car boxy vinyl, 2-(Iv.ethoxycarbonyl) vinyl oder 2-(Liethoxycarbonyl)ethyl steht; und Rb - sofern vorhanden - ist Wasserstoff oder Methyl; oder Ra und Rb bilden gemeinssm Tetramethylen oder 1,3-Butadienylen mit wahlweise einem Methyl- oder Ethyl-Substituenten; Rc ist V/asserstoff, JLethyl, Chlor oder Brom;

   Rd und Rf v/erden unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Methyl, Methoxy* Butoxy, Fluor, Chlor und Brom ausgewählt; Re ist Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Heptyl, 1-Ethylpentyl, Nonyl, Heptafluoropropyl, 1,3-Pentadienyl, 3-Butynyl, Phenyl, 4-Methylphenyl, 2-Trifluoromethylphenyl, 2-Thienyl, Benzyl, 4-Chlorobenzyl, 4-Trifluoromethylbenzyl, 4-Iv"ethylbenzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, Thien-2-ylmethyl, 1-Phenylpropyl, 1-Phenylpentyl, Alpha-Cyclopentylbenzyl, Alpha-Methoxybenzyl, Benzylaryl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Phenylcyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylraethyl, 2-Cyclopentylethyl, 1-Cyclopentylbutyl, 1-Cyclohexylpropyl, 1-Cyclohexylbutyl, 5-Methyl-2-(1-methylethyl)cyclohexyl, 1-Cyclohexen-4-yl, Tetrahydrofur-2-yl oder Tetrahydrofur-3-yl>

   Q, einschließlich der v/ahlweisen Substituenten Rd Lind Rf, ist eine direkte Bindung, Oxy, Thio, m-Phenylen, 2-ivIethoxy-1,3-phenylen, 4-Methoxy-1,3-phenylen, £-Phenylen, 2-Methoxy-1,4-phenylen, 2-3utoxy-1,4-phenylen, 2-lviethyl-1,4-phenylen, 2-Bluoro-1,4-phenylen, 2-Chloro-1,4-phenylen,.2-3romo-1,4-phenylen, 2,6-Dimethoxy-1,4-phen-ylen, 2, 5-Furandiyl oder 4,7-Benzo(b)furandiyl: wobei Q in der Position 1 und 4 an G angelagert ist; G (wenn Q für wahlweise substituiertes Phenylen oder für 1,5-JPurandiyl oder 4,7-Benzo(b)furandiyl gemäß obiger Definition steht) ist Methylen oder Ethyliden,. oder (wenn Q für Oxy oder Thio steht) ist Trimethylen, Pentamethylen, Heptamethylen oder 2-Butenylen; oder (wenn Q einer direkten Bindung entspricht) es steht für Ethylen,

   Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder Heptamethylen; Rg ist Methyl, Isopropyl, Butyl, Phenyl, 4-Fluorophenyl, 4-Chlorophenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Aminophenyl, 1-Naphthyl, Thien-2-yl oder 6-Chloropyrid-3-yl; und Rh ist Wasserstoff, Carboxymethyl oder cj-Carboxyphenylmethyl. .

   Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin die Gruppe A.CRa einem. Di-Radikal der.Formel -GRb=GRa- oder -N=CRa- entspricht., in welcher Ra, Rb', Rc, Rd, Rf, Rg,

   12

   Rh, G , G ,.Z und die Gruppe Re.L irgendeine der in Punkt 1, 2 oder 3 definierten Bedeutungen aufweist.

   Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin Ra für Wasserstoff, Chlor, Acetyl, Butyryl-steht und daß Rb -sofern vorhanden - für Wasserstoff steht; Rc, Rf und Rh sind Wasserstoff; die Gruppe Re.L steht für eine Gruppe der Formel Re.X.CO.NH-, in welcher das Radikal Re.X.CO ausgewählt wird unter verzweigtem (4·..10C)Alkanoyl, 2-((4... 6C)Cycloalk2rl)-acetyl, 2-((2.._o5G)Alkyl)-2-phenylacetyl, (4...6C)Cycloalkyloxycarbonyl, (4».„6C)Cycloalkylthiolocarbonyl, (4...6G)Gycloalkylcarbonyl und (3...6G)Alkyloxycarbonyl;

   1 2

   die Anordnung G . .G (gemeinsam mit Rd) ist 2-Methoxyalpha, 4-toluendiylj Rg ist Phenyl mit wahlweise einem Fluor-, Chlor-, Methyl-, llitro- oder Amino-Substituenten; und η ist 2₀
4. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen gemäß Punkt 5 hergestellt werden, worin die Gruppe Re.L an der 6er Position des Nucleus lokalisiert ist.
5. 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen nach irgendeinem der vorstehenden Punkte hergestellt werden, worin Z einem Acylsulfonymid-Rest der Formel -COoIIHSOaR entspricht,. in welcher Rg irgendeine

   <- g

   der in irgendeinem der Punkte 1 bis 6 definierten Bedeutungen aufweist.
6. 8. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, die ausgewählt ist unter:

   IT-(4(6-(Cyclopentyloxycarbonyl)aminoindol-1-yXmethyl)-3-metho:£y"benzoyl) benzensulf onamid; U_ (4_.( 6- (2-Phenylbut anarnido) indazol-1 -ylmet hyl) - 3-methoxybenzoyl)-benzensulfonamid;

   Ή-(4-(6-Cyclopentyloxycarbonyl)aminoindazol-1-ylmethyl) 3-methoxybenzoyl)benzensulfonamidj N-(4-(6-(2-Gyclopentylacetamido)indazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfoamid;

   N-(4-(6-(2-Gyclopentylacetamido)indazol-1-ylmethyl)-3-me thoxybenzoyl )-o_-toluensulf onamid; U-(4_(6-(2-Gyclopentylacetamido)indol-1-ylmethyl)-3— methoxybenzoyl)o-toluensulfonamidj 2-Amino-N-(4-(6-(2-C3'-clopenty !acetamido )ind öl-1-ylmet hyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid; !T-(4-(3-Acetyl-6-(cyclopentyloxycarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid;

   U-(4-(6- (Cyclopentylcarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid;

   N-(4-(3-Chloro~6-(2-cyclopentylacetamido)indol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid; li-(4-(6-(2-Cyclopentylacetamido)indolin-1-ylnieth.yl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid;

   Ή-(4(6-(2-Cyclopentylacetamido)indol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid;

   H-(4-(6-(Butoxycarbonyl)amino indazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid;

   N-(4-(3-Butyryl-6-(2-cyclopentylacetamido)indol-1-ylmethyl )-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid; N-(6-(2-Gyclopentylacetamido)indol-1-ylmethyl)-3- .

   methoxybenzoesliure;

   4-(6-(Cyclobutyloxycarbony1)aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure;

   4-(6-(Cyclopentyloxycarbonyl)aminoindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure;

   4-(6-(Gyclopentyl.oxycarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure ,·

   4-(β-(2-Gyclohexylacetamido)indol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure j

   4-(3-Chlorο-β-(cyclopentyloxycarbonyl)aminoindol-1-y1-methyl-3-methoxybenzoesäure;

   4-(3-Acetyl-6-(cyclopentyloxycarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl) -3-methoxybenzoesäure j

   4-(3-Ghloro-G-(2-cyclopenty!acetamido)indol-1-ylmethyl) 3-methoxybenzoesäure;

   4-(3-(2-(Methoxycarbonyl)vinyl)-6-(2-ethylhexanamido)-indol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäurej

   6-(Butoxycarbonyl) ainino-1-(2-methoxy-4-(1(H)-tetrazol-5-yl) benzyl ).indol j

   6-(Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1~(2-methoxy-4-(1(H)-tet'razol-5-yl)benzyl)indol j ~

   6-(Butoxycarbonyl)amino-1-(2-methoxy-4-(1(H)-tetrazol-5-yl)benzyl)-indazol;

   6-(Cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-(2-methoxy-4-(1(H)-tetrazol-5-yl)benzyl)indazol; und

   6-(2-Ethylhexanamido)-1-(2-methoxy-4-(1(H)-tet-razol-5-yl)benzyl)indazolj

   oder einem davon abgeleiteten, pharmazeutisch annehmbaren Salz.

   ο Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß l_(4-(6-(Cyclopentylos:ycarbonyl}aminoindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid, oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze hergestellt
   wird.
7. 10. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein Salz einer Verbindung nach irgendeinem der vorgenannten Punkte hergestellt wird, bei dem es sich um ein Salz mit einer 3ase handelt, welche ein physiologisch annehmbares Kation bildet.

   8 Sei hen