JP4357004B2 - ピラゾール誘導体およびそれを含有するｃｏｘ阻害剤 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２阻害作用を有する新規なピラゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩およびそれを含有する薬剤に関する。本発明化合物は、炎症および炎症に伴う種々の症状の治療に有効に使用できるものである。
背景技術
アスピリン、インドメタシンなどに代表される従来の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、アラキドン酸からプロスタグランジン類を合成する酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害することにより、炎症のケミカルメディエーターの１つであるプロスタグランジン類の生合成を抑え、抗炎症作用を発揮することが知られている。しかし、プロスタグランジン類は、炎症以外に胃酸分泌の抑制、粘膜血流の増加等を始め、様々な生理作用に関わっており、従来のＮＳＡＩＤは炎症以外の生理作用に係るプロスタグランジン類の生合成も抑制するために、胃粘膜障害や腎障害などの副作用を発現する頻度が高く、しばしばその臨床利用が制限されていた。
最近になって、ＣＯＸにはアイソザイムが存在することが明らかとなった。すなわち、従来知られていた胃や腎臓等に常時存在するＣＯＸはＣＯＸ−１と呼ばれ、新たに発見された炎症部位において誘導されるＣＯＸはＣＯＸ−２と名付けられた。従来のＮＳＡＩＤは、このＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２の両者を阻害するため前記の副作用が現れたものと考えられる。そこで、このＣＯＸ−２の選択的な阻害剤であれば、目的とする抗炎症作用が優位に発現されるので、非選択的ＣＯＸ阻害作用を有する従来のＮＳＡＩＤで見られた前記の副作用が軽減されることが期待される。
このような観点から、現在まで、選択的ＣＯＸ阻害剤の探索を目的として幾つかの化合物が合成されている。これらの中で、抗炎症作用を有するピラゾール誘導体としては、例えば、特開平1-52758号、特開平3-141261号および特開平5-246997号等に記載の化合物が知られており、また、PCT出願公開9515315号、PCT出願公開9515316号およびPCT出願公開9515318号等には、一部選択的なＣＯＸ−２阻害作用を有し抗炎症活性を示すピラゾール誘導体が開示されている。
しかし、これらの化合物群も上記課題を解決する上で未だ充分なものとは言えず、薬理効果および安全性の面でさらに優れた、より選択的なＣＯＸ−２阻害作用を示す抗炎症剤の出現が望まれている。
発明の開示
本発明者らは、上記課題を解決するために種々の化合物について検討した結果、ベンゾチアゾール基などの含窒素複素環基を有する新規なピラゾール誘導体が、選択的なＣＯＸ−２阻害作用を示すことを見出し、さらに検討の結果、本発明化合物が薬理効果および安全性の面で従来のＮＳＡＩＤないしＣＯＸ阻害剤よりも優れていることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（１）
（式中、Ｒ1は水素原子またはハロゲン原子、Ｒ2およびＲ3は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基または低級アルカノイルオキシ基、Ｒ4はハロ低級アルキル基または低級アルキル基、Ｘはイオウ原子、酸素原子またはＮＨであり、Ｙは低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基またはスルファモイル基である）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩；及び該化合物またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物は、以下に示すようにピラゾール環に、▲１▼ベンゾチアゾール基、ベンゾキサゾール基およびベンズイミダゾール基からなる群から選択された含窒素複素環基（以下、本明細書では「ベンズアゾール基」と称することもある）および▲２▼低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基およびスルファモイル基からなる群から選択された含イオウ置換基で置換されたフェニル基を有する化合物であり、本発明の実施形態は以下のとおりである。
１） 一般式（１）
（式中、Ｒ1は水素原子またはハロゲン原子、Ｒ2およびＲ3は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基または低級アルカノイルオキシ基、Ｒ4はハロ低級アルキル基または低級アルキル基、Ｘはイオウ原子、酸素原子またはＮＨであり、Ｙは低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基またはスルファモイル基である）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩；
２） 一般式（２）
（式中、Ｒ1は水素原子またはハロゲン原子、Ｒ2およびＲ3は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基または低級アルカノイルオキシ基、Ｒ4はハロ低級アルキル基または低級アルキル基、Ｙは低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基またはスルファモイル基である）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩；
３）Ｒ4がハロ低級アルキル基であり、Ｙが低級アルキルスルホニル基またはスルファモイル基である上記２）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；
４） 上記１）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物；
５） 上記１）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有するＣＯＸ−２阻害剤；および
６）上記１）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する抗炎症剤。
上記一般式（１）および（２）で表される化合物の定義において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、好ましくはフッ素原子である。上記低級アルキル基とは、炭素原子数１〜３個のアルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。上記低級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜３個のアルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポキシ基である。上記低級アルカノイルオキシ基とは、炭素原子数２〜４個のアルカノイルオキシ基であり、具体的にはアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基またはイソブチリルオキシ基である。
上記ハロ低級アルキル基とは、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基であり、具体的にはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ジフルオロクロロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、ジフルオロプロピル基、ジクロロプロピル基、ブロモメチル基、ブロモエチル基等である。
上記低級アルキルチオ基とは、炭素原子数１〜３個のアルキルチオ基であり、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基またはイソプロピルチオ基である。上記低級アルキルスルホニル基とは、炭素原子数１〜３個のアルキルスルホニル基であり、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基またはイソプロピルスルホニル基である。
本発明における好ましい化合物は、上記一般式（１）で表される化合物であるが、より好ましい化合物としては上記一般式（２）で表される化合物が挙げられる。さらに好ましい化合物を挙げるならば、上記一般式（２）において、Ｒ4がハロ低級アルキル基であり、Ｙが低級アルキルスルホニル基またはスルファモイル基である化合物である。
本発明の具体的な化合物としては以下の化合物が例示される。
・２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・５−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・７−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・６−クロロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・６−メトキシ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−［５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（７−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・６−フルオロ−５−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−［５−（６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
また、上記例示化合物のそれぞれの３−トリフルオロメチル基を３−ジフルオロメチル基または３−ペンタフルオロエチル基に変えた以下の化合物が本発明の具体的な化合物として例示される。
・２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・５−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・７−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・６−クロロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・６−メトキシ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−［５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（７−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・６−フルオロ−５−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−［５−（６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
さらに、本発明の具体的な化合物として、次の化合物が例示される。
・４−［５−（６−フルオロベンゾキサゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾキサゾール
・６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾキサゾール
・４−［５−（７−フルオロベンゾキサゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・７−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾキサゾール
・６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンズイミダゾール
・４−［５−（６−フルオロベンズイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・７−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンズイミダゾール
・４−［５−（７−フルオロベンズイミダゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
本発明は、上記一般式（１）で表されるピラゾール誘導体の医薬的に許容される塩も含んでおり、このような塩としては、医学上もしくは薬学上からみて使用可能な無毒性ないし低毒性の無機酸および有機酸の塩が挙げられ、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。
本発明の化合物は、種々の方法で製造できるが、例えば一般式（１）（Ｘ＝イオウ原子）の化合物は下記製造工程ないしその変法に従って製造することができる。
すなわち、まず、一般式（３）（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同様）で表される化合物と、一般式（４）（式中、Ｒ4は前記と同様）で表される化合物を、塩基の存在下、好ましくは窒素等の不活性気体雰囲気中で反応させることにより、一般式（５）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同様）で表される化合物が製造される。本反応に使用される塩基としては、アルカリ金属アルコキサイド、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミドなどであり、具体的には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。本反応は溶媒の存在下もしくは非存在下に行うことができるが、溶媒の存在下に反応を行う場合は反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能であり、好適なものとしては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エーテル、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン等が使用される。反応温度は−８０〜１００℃程度であり、好ましくは−３０℃〜室温程度である。なお、一般式（３）で表される化合物は、公知の方法［ブレティン オブ ケミカル ソサイアティ オブ ジャパン（Bull. Chem. Soc. Jpn.）, 61, 3637（1988）；ジャーナル オブ ケミカル ソサイアティ（J. Chem. Soc.）, （C）, 1971, 1747］等により製造可能である。
次いで、一般式（５）で表される化合物と一般式（６）（Ｙ1＝低級アルキルチオ基）で表される化合物またはその酸付加塩を反応させることにより、本発明の好適な一つの化合物である一般式（１−Ａ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＹ1は前記と同様）および（１−Ｂ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＹ1は前記と同様）で表される化合物を製造することができる。
一般式（６）で表される化合物の酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の塩が挙げられる。本反応は、好ましくは溶媒の存在下に行われ、反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能であるが、好適なものとしては、酢酸、エタノール、ＤＭＦ等が使用される。反応温度は０〜２００℃程度であり、好適には５０℃〜溶媒の還流温度程度である。
一般式（１−Ａ）および（１−Ｂ）で表される本発明化合物は、１Ｈ−ピラゾール基の３位と５位の置換基の位置異性体であり、通常両者は混合物として得られるが、有機合成化学分野で通常採用される各種異性体の分離法により両者を分離することが可能である。すなわち、具体的な分離法としては、再結晶法、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等が挙げられる。
さらに、一般式（１−Ａ）および（１−Ｂ）で表される化合物を酸化反応に付すことにより、それぞれ一般式（１−Ｃ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同様であり、Ｙ2は低級アルキルスルホニル基である）および一般式（１−Ｄ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同様であり、Ｙ2は低級アルキルスルホニル基である）で表される本発明の他の好適な化合物を製造することができる。本反応に用いられる酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン一過硫酸化合物、過酸化水素水、過ヨウ素酸等が挙げられる。本反応は、溶媒の存在下もしくは非存在下に行うことができ、溶媒の存在下に反応を行う場合は反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能であるが、好適なものとして、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、水等が挙げられる。反応温度は−１０〜１００℃程度であり、好適には０〜５０℃程度である。
なお、一般式（１−Ｃ）および（１−Ｄ）で表される化合物は、一般式（１−Ａ）および（１−Ｂ）で表される化合物の混合物を上記と同様に酸化反応に付し、得られた一般式（１−Ｃ）および（１−Ｄ）で表される化合物の混合物を上記の方法で分離することにより製造することも可能である。
一方、一般式（５）で表される化合物と一般式（７）（Ｙ3＝低級アルキルスルホニルまたはスルファモイル基）で表される化合物またはその酸付加塩を反応させることにより、一般式（１−Ｅ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＹ3は前記と同様である）で表される本発明の他の好適な化合物を製造することができる。本反応は上記一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物またはその酸付加塩の反応と上記同様の条件で行うことが可能である。
このように、上記一般式（２）で表される化合物は、１Ｈ−ピラゾール基の５位にベンゾチアゾール基を有する化合物であり、例えば、上記製造工程における一般式（１−Ａ）、（１−Ｃ）および（１−Ｅ）の製造法に従って製造することができる。同時に、その異性体として一般式（１−Ｂ）および（１−Ｄ）の化合物が得られる。
上記製造工程は、一般式（１）（Ｘ＝酸素原子またはＮＨ）の化合物の製造にも同様に（ないしは適当なモデフィケーションを加えた形で）適用することができる。例えば、一般式（１）においてＸがＮＨである場合は、必要に応じてベンズイミダゾール基の一方の窒素原子をベンジル基、アシル基、アルコキシカルボニル基などの通常有機合成化学分野で使用されるアミノ基の保護基で保護した上で上記製造工程を適用し、次いで当該保護基を脱離させることにより目的とする本発明化合物を製造することができる。
本発明の他の形態は、上記一般式（１）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする薬剤としてのＣＯＸ−２阻害剤および抗炎症剤に関する。
ＣＯＸは生体内においてＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の２種類存在し、ＣＯＸ−１は胃、腎臓、血小板などに常時存在する構成酵素であり、ＣＯＸ−２は炎症時炎症部位に誘導される誘導酵素であることが知られている。本発明化合物は、ＣＯＸ−２には強い阻害作用を示すのに対し、胃、腎臓等に常在するＣＯＸ−１に対してはその阻害作用が弱いので、選択的に炎症部位におけるプロスタグランディン類の生合成を抑制することが可能であり、したがって、選択的ＣＯＸ−２阻害剤として、胃粘膜障害、腎障害等の副作用が発現しにくい抗炎症剤として有効に使用されるものである。
本発明化合物は上記のような選択的ＣＯＸ−２阻害作用を示すことより、炎症および炎症に伴う種々の症状、例えば浮腫、腫脹、疼痛および発熱などを抑制、改善することが可能である。加えて、本発明化合物の多くは比較的強い鎮痛作用を有するので、抗炎症剤としての使用のみならず、鎮痛性抗炎症剤としても使用し得るものである。さらに、本発明化合物は免疫調節作用を有するものであり、このことは、本発明化合物が、免疫系が関与した炎症等の疾病の治療改善に有効に使用できるものであることを示している。具体的には、ベンゾチアゾール基の４位に置換基を有する化合物〔例：実施例６の４−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール〕は、抗炎症作用を有するのみならず、免疫調節作用を評価する指標となる試験［III型アレルギー反応であるアルサス（Arthus）反応およびIV型アレルギー反応であるオキサゾロン（oxazolone）誘発皮膚遅延型過敏症］において、抑制作用を示し、免疫調節剤としての有用性が示唆された。すなわち、本発明の治療対象となる疾患としては、炎症および疼痛などの炎症に伴う種々の症状が挙げられ、その具体的な例としては、以下の疾患の炎症、疼痛、腫脹および発熱等が挙げられる：慢性関節リウマチ、その他の膠原病に伴う関節炎、変形性関節症、変形性脊椎症、腰痛症、腱・腱鞘炎、頚肩腕症候群、肩関節周囲炎、神経痛、かぜ症候群、上気道炎、気管支炎、後陣痛、骨盤内炎症、背盤内炎症、子宮付属器炎、月経困難症、膀胱炎、前立腺炎、前眼部炎症、手術・外傷・抜糸後の炎症、歯髄炎、歯根膜炎、帯状疱疹、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、遠心性環状紅斑、通風発作。
上記の疾患に対して、本発明の化合物は、単独で、好ましくは薬剤学的に許容される添加物を加えた製剤の形で投与され、その投与経路としては、経口および注射の経路のほか、眼、直腸、皮膚などの炎症部位等への局所投与による方法が採用される。上記製剤においては、いずれの投与経路による場合も、公知の製剤添加物から選択された成分（以下「製剤成分」ということもある）を使用することができる。例えば、経口投与による場合、上記添加物としては、経口剤を構成できる製剤成分であって本発明の目的を達成し得るものならばどのようなものでも良いが、通常は、賦形剤、結合材、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など公知の製剤成分が選択される。具体的な経口剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤などが挙げられる。
また、注射による場合、上記添加物としては、水性注射剤もしくは非水性注射剤を構成できる製剤成分が使用され、通常は溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などの公知の製剤成分が使用されるが、さらに投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤を構成する公知の製剤成分であっても良い。
さらに、眼、直腸、皮膚などへの局所投与による場合、上記添加物としては、水性または非水性の液剤、ゲル剤および軟膏剤を構成できる製剤成分が使用され、通常は溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン、プラチスベース（商品名：米国スクイブ・アンド・サンズ社）、ウイテップゾル（商品名：ダイナマトノーベル社）などの公知の製剤成分が使用される。
上記製剤成分を使用して所望の経口剤、注射剤または局所投与剤を得るためには、自体公知の製造法、例えば、第十三改正日本薬局方（日局XIII）記載の製造法ないしこれに適当なモデフィケーションを加えた製造法を採用することができる。
上記本発明薬剤の投与対象は哺乳動物、特にヒトであり、その投与量は、本発明化合物の量に換算した場合、経口剤として使用する場合は、通常５〜１，０００ｍｇ（／日）程度であり、好ましくは１０〜５００ｍｇ（／日）程度である。また、注射剤として使用する場合は、通常２〜２００ｍｇ（／日）程度であり、好ましくは５〜１００ｍｇ（／日）程度である。さらに、局所投与剤として使用する場合は、通常０．５〜２００ｍｇ（／日）程度であり、好ましくは１〜１００ｍｇ（／日）程度である。上記投与経路および投与量を具体的に決定する場面においては、患者の状態（一般的状態、病状、併発症の有無など）、年齢、性別、体重などを考慮してその経路および最適量が決められる。
試験例
次に、一般式（１）で表される本発明化合物の有効性および安全性に関する薬理試験の方法・成績について例示、説明する。
試験例１．ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害作用（１）
＜方法＞Tanakaらの方法［ジャパニーズ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Jpn. J. Pharmacol.）, 67, 305-314（1995）］に従い、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２としてカイマン ケミカル社（Cayman Chemical）の部分精製酵素を使用し、基質である［14Ｃ］−アラキドン酸から生成する［14Ｃ］−プロスタグランジンＥ2の放射活性を測定し、結果を表１に示した。表１のＩＣ50値（μM）はＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の活性をそれぞれ５０％抑制する試験化合物の濃度を表し、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２はそれぞれのＩＣ50値の比を表す。
＜結果＞表1からわかるように、本発明化合物はＣＯＸ−２に対し選択的な阻害活性を示している。
試験例２．アジュバント関節炎抑制作用（１）
＜方法＞Theisen-Poppらの方法［エイジェンツ アクションズ（Agents Actions）, 42, 50-55（1994）］に従い、ラットのアジュバント惹起関節炎に対する作用を試験した。アジュバントとしてはMycobacterium butyricumの乾燥死菌（Difco）を流動パラフィンに１％の濃度で懸濁したものを用い、雄性フィッシャーラット（１群５〜６匹）の右後肢足蹠皮下に50μlを注入することによって関節炎を惹起した。試験化合物は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液に懸濁し、関節炎惹起当日と惹起後３、７、１０、１４、１７、２０日の合計７回５mg／kgの用量で経口投与した。第２１病日に体重および左右後肢足浮腫を測定するとともに全身の炎症状態をスコア化した。また脾臓、胸腺を摘出して湿重量を測定し、体重１００gあたりの相対重量を求めた。結果は表２に示した。
＜結果＞表２からわかるように、本発明化合物は炎症足および非炎症足のいずれにおいても優れた浮腫抑制作用を示し、また、全身の炎症スコアにおいても優れた抑制作用を示した。さらに、試験期間中、本発明化合物投与群はいずれも良好な体重増加を示した。
試験例３．酢酸ライジング法における鎮痛作用
＜方法＞ddY系雄性マウスに０．７％酢酸溶液を１０ml／kg体重になるように腹腔内投与し、投与１０分後より１０分間に発現するライジングの回数を疼痛の指標として計数した。試験化合物は酢酸投与の１０分前または３０分前に経口投与した。結果は表３に示した。
＜結果＞表３からわかるように、本発明化合物は優れた鎮痛活性を示している。
試験例４．毒性試験
＜方法＞用量を漸増させる方法で試験を行い、ICR系雄性マウス（５週齢）を１０日間予備飼育後使用した。群構成は対照群、本発明化合物投与群、ＹＭ−１７７投与群（各群５匹）とした。試験化合物は０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁し、１日目に１２５mg／kg、２日目に２５０mg／kg、３日目に５００mg／kg、４日目に１，０００mg／kgの用量で投与した。対照群には、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液を１０ml／kgの用量で投与した。投与開始後より５日目まで毎日、マウスの生死を観察するとともに体重を測定した。
＜結果＞いずれの群においても試験化合物投与による死亡は認められず、また本発明化合物投与群、ＹＭ−１７７投与群ともに体重は対照群と同様に推移し、毒性所見は認められなかった。
試験例５．ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害作用（２）
＜方法＞上記試験例１と同様の試験方法で、本発明化合物および対照化合物（インドメタシン）についてＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対するIC50値およびそれらのIC50値の比を求め、表４に示した。
＜結果＞表４からわかるように、本発明化合物はＣＯＸ−２に対し選択的で優れた阻害活性を示している。
試験例６．アジュバント関節炎抑制作用（２）
＜方法＞アジュバントとして、Mycobacterium tuberculosis H37 RAの乾燥死菌を流動パラフィンに１％の濃度で懸濁したものを用い、雄性F344/Du（フィッシャー）系ラット（１群５〜６匹）の右後肢足蹠皮下に50μlを注入することによって関節炎を惹起した。試験化合物は０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁し、関節炎惹起当日から１日１回１ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの用量で１７日間連続経口投与した。最終投与の翌日に、体重および左右後肢足浮腫を測定するとともに、全身の炎症状態をスコア化した。また脾臓、胸腺を摘出して湿重量を測定し、体重１００gあたりの相対重量を求めた。結果は表５に示した。
＜結果＞表５からわかるように、本発明化合物は炎症足および非炎症足のいずれにおいても優れた浮腫抑制作用を示し、また、全身の炎症スコアにおいても優れた抑制作用を示した。さらに、試験期間中、本発明化合物投与群はいずれも良好な体重増加を示した。
試験例７．アルサス反応抑制作用
＜方法＞ラット抗白卵アルブミン血清を次の方法により作製した。すなわち、１mlの生理食塩水に溶解した１mgの卵白アルブミンを２分してSD系雄性ラット大腿部の筋肉内に投与し、同時にadjuvant complete freundとしてMycobacterium butyricumの０．０５％懸濁液を０．５ml腹腔内投与した。３日後に同じ操作を繰り返し、最初の感作１２日後に抗血清を得た。
アルサス反応は、SD系雄性ラット（１群４匹）に卵白アルブミン０．５mg／ml／ラットを静脈内投与し、直ちにラット抗卵白アルブミン血清１００μlを左後肢足蹠皮下に投与して惹起した。２時間後に左後肢容積をプレテシモメーターを用いて測定し、反応惹起前と比べた容積の増加量を求めた。試験には、本発明化合物（実施例６の化合物）および対照化合物（プレドニゾロン）をそれぞれ５０mg／kgおよび１０mg／ｋｇの用量で用い、試験化合物は、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁し、卵白アルブミン投与１時間前に経口投与した。コントロール群には、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液のみを投与した。なお、有意差検定はDunnett’s multiple range testで行った。
＜結果＞浮腫による左後肢容積の増加量は、コントロール群において、（０．７４±０．０６）mlであるのに対して、本発明化合物投与群およびプレドニゾロン投与群では、それぞれ（０．５４±０．０４）mlおよび（０．５１±０．０２）mlであり、それぞれ２７％および３１％の浮腫抑制率を示し、これらの浮腫抑制作用は危険率１％以下で有意差が認められた。
以上より、本発明化合物は、免疫調節作用を評価する指標となる試験法であるアルサス反応（即時型のIII型アレルギー反応）に対して、優れた抑制作用を示した。
試験例８．オキサゾロン誘発皮膚遅延型過敏症抑制作用
＜方法＞予め腹部および胸部を剃毛しておいたマウス（１群５〜６匹）に、１％オキサゾロン溶液（エタノール：アセトン＝３：１）１５０μlを塗布して感作を行った。感作４日後に０．８％オキサゾロン溶液（オリーブオイル）１０μlをマウスの左耳介に塗布して反応を惹起し、２４時間後の耳介厚をダイアルゲージ（Mitsutoyo製）を用いて測定した。チャレンジ直前の耳介厚を差し引いた値を反応の指標とした。試験には、本発明化合物（実施例６の化合物）および対照化合物（プレドニゾロン）をそれぞれ３０mg／kgおよび１０mg／ｋｇの用量で用い、試験化合物は０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁し、感作翌日より４日間連続経口投与し、最終投与の１時間後にチャレンジを行った。コントロール群には、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液のみを投与した。
＜結果＞浮腫によるマウス耳介厚の増加は、コントロール群において、（０．１２±０．０３）mmであるのに対して、本発明化合物投与群およびプレドニゾロン投与群では、それぞれ（０．０６±０．０１）mmおよび（０．０４±０．０１）mmであり、それぞれ４８％および７０％の浮腫抑制率を示した。
以上より、本発明化合物は、免疫調節作用を評価する指標となる試験法であるオキサゾロン誘発皮膚遅延型過敏症（細胞性免疫が関与するIV型アレルギー反応）において、優れた抑制作用を示した。
実施例
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されること無く様々な態様が含まれることは理解されるべきである。
実施例１
６−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールおよび６−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾチアゾール
１）窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシド（０．５８１mg、１．０８mmol）のＴＨＦ（１５ml）懸濁液にエチルトリフルオロアセテート（１．４５６g、１０．２mmol）ＴＨＦ（７ml）溶液を加えた後、氷冷下２−アセチル−６−フルオロベンゾチアゾール（２．００g、１０．２mmol）ＴＨＦ溶夜（２５ml）を滴下した。室温で１．５時間攪拌し、反応液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン（１．２６g，４２％）を得た。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:6.85（1H, s）, 7.23（1H, app dt, J=2.6Hz, 8.9Hz）, 7.59（1H, dd, J=2.6Hz, 8.2Hz）, 8.05（1H, dd, J=4.6Hz, 8.9Hz）;mp 175-178℃
２）１−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン（８２０mg、２．８２mmol）と４−メチルチオフェニルヒドラジン（５２９．５mg、３．４３mmol）を酢酸（２３ml）中１００℃で１３時間攪拌した。放冷後濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより６−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール（５００mg、４３％）および６−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾチアゾール（５８mg、５％）を得た。
６−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール：NMR（CDCl3）δ:2.55（3H, s）, 7.28（1H, app dt, J=2.6Hz, 8.9Hz）, 7.32（1H, s）, 7.31-7.44（4H, m）, 7.50（1H, dd, J=2.6Hz, 7.9Hz）, 7.98（1H, dd, J=4.6Hz, 8.9Hz）;mp 135-137℃
６−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾチアゾール：NMR（CDCl3）δ:2.56（3H, s）, 7.25（1H, app dt, J=2.6Hz, 8.9Hz）, 7.34-7.53（4H, m）, 7.51（1H, s）, 7.61（1H, dd, J=2.6Hz, 8.2Hz）, 8.03（1H, dd, J=4.6Hz, 8.9Hz）;mp 195-196℃
実施例２
６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
６−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール（２０mg、０．５mmol）の塩化メチレン（１ml）溶液に氷冷下、７０％ｍ−クロロ過安息香酸（２４mg）の塩化メチレン（１ml）溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応液に塩化メチレンを加え、水、重曹、水の順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し、得られた残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール（１５mg、６９％）を得た。
NMR（CDCl3）δ:3.11（3H, s）, 7.23（1H, app dt, J=2.6Hz, 8.9Hz）, 7.58（1H, dd, J=2.3Hz, 7.69Hz）, 7.72-8.10（4H, m）, 7.90（1H, dd, J=4.6Hz, 8.9Hz）;mp 194-196℃
実施例３
５−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールおよび５−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾチアゾール
１） 原料として２−アセチル−５−フルオロベンゾチアゾールを用い、実施例１と同様に操作し、次の化合物を得た。
１−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン：NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:6.77（1H, s）, 7.22（1H, app dt, J=2.6Hz, 8.9Hz）, 7.76（1H, dd, J=2.3Hz, 9.6Hz）, 7.87（1H, dd, J=5.1Hz, 8.9Hz）
２）上記化合物に４−メチルチオフェニルヒドラジンを作用させ、実施例１と同様に操作し次の化合物を得た。
５−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール：NMR（CDCl3）δ:2.55（3H, s）, 7.20（1H, app dt, J=2.6Hz, 8.9Hz）, 7.33（1H, s）, 7.32-7.44（4H, m）, 7.70（1H, dd, J=2.6Hz, 9.2Hz）, 7.74（1H, dd, J=5.3Hz, 8.9Hz）;mp 168-169℃
５−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾチアゾール：NMR（CDCl3）δ:2.56（3H, s）, 7.25（1H, app dt, J=2.6Hz, 8.9Hz）, 7.33-7.52（4H, m）, 7.53（1H, s）, 7.76（1H, dd, J=2.6Hz, 9.6Hz）, 7.85（1H, dd, J=5.0Hz, 8.9Hz）;mp 210-211℃
実施例４
５−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
５−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール（４０１mg、０．９８mmol）を用い、実施例２と同様に操作し酢酸エチルおよびイソプロピルエーテルから結晶化させ５−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール（３５８mg、８３％）を白色結晶として得た。NMR（CDCl3）δ:3.12（3H, s）, 7.27（1H, dd, J=2.3Hz, 8.9Hz）, 7.63（1H, dd, J=2.3Hz, 8.9Hz）, 7.73-8.09（4H, m）, 7.84（1H, dd, J=4.9Hz, 8.9Hz）;mp204-205℃
実施例５
４−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
１） 原料として２−アセチル−４−フルオロベンゾチアゾールを用い、実施例１と同様に操作し次の化合物を得た。
１−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン：NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:6.88（1H, s）, 7.13-7.23（1H, m）, 7.38（1H, dt, J=4.6Hz, 7.9Hz）, 7.65（1H, app d, J=7.3Hz）
２）上記化合物に４−メチルチオフェニルヒドラジンを作用させ、実施例１と同様に操作し次の化合物を得た。
４−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール：NMR（CDCl3）δ:2.55（3H, s）, 7.18-7.25（1H, m）, 7.33-7.45（4H, m）, 7.36（1H, s）, 7.38-7.60（2H, m）
実施例６
４−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
上記実施例５の２）で得られた４−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを、実施例２と同様に酸化反応に付し、４−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た。NMR（CDCl3）δ:3.12（3H, s）, 7.18-7.26（1H, m）, 7.31（1H, s）, 7.43（1H, dt, J=4.6Hz, 8.1Hz）, 7.67（1H, app d, J=8.3Hz）, 7.76-8.10（4H, m）;mp 208-209℃
実施例７
２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
１）原料として２−アセチルベンゾチアゾールを用い、実施例１と同様に操作し次の化合物を得た。
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン：NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:6.73（1H, s）, 7.40-7.60（2H, m）, 7.96-8.15（2H, m）
２） 上記化合物に４−メチルチオフェニルヒドラジンを作用させ、実施例１と同様に操作し次の化合物を得た。
２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール：NMR（CDCl3）δ:2.55（3H, s）, 7.31-7.44（4H, m）, 7.32-7.54（3H, m）, 7.83（1H, app d, J=8.6Hz）, 8.03（1H, app d, J=7.6Hz）
実施例８
２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
実施例７の２）で得られた２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを、実施例２と同様に酸化反応に付し、２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た。NMR（CDCl3）δ:3.11（3H, s）, 7.26（1H, s）, 7.44-7.57（2H, m）, 7.74-8.08（4H, m）, 7.89-7.98（2H, m）
実施例９
６−メトキシ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
４，４，４−トリフルオロ−１−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（３００mg、１．０mmol）および塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジン（２６０mg，１．１mmol）の混合物をエタノール（５０ml）中で３．５時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶を濾取し、エタノールおよび酢酸エチル−イソオクタンより再結晶し６−メトキシ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール（３５０mg、７７％）を得た。
NMR（CDCl3）δ:3.11（3H, s）, 3.89（3H, s）, 7.11（1H, dd, J=2.3Hz, 8.6Hz）, 7.20（1H, s）, 7.32（1H, d, J=2.3Hz）, 7.75（2H, d, J=8.6Hz）, 7.82（1H, d, J=8.6Hz）, 8.04（2H, d, J=8.6Hz）;mp 217-218℃
実施例１０
６−クロロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
４，４，４−トリフルオロ−１−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）ブタン−１，３−ジオンを原料として用い、実施例９と同様に操作して６−クロロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た。
NMR（CDCl3）δ:3.11（3H, s）, 7.26（1H, s）, 7.48（1H, dd, J=2.3Hz, 9.0Hz）, 7.73-7.89（4H, m）, 8.06（2H, d, J=8.5Hz）;mp195-196℃（エタノール）
実施例１１
４−［５−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として４，４，４−トリフルオロ−１−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）ブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して４−［５−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。
NMR（CDCl3）δ:3.88（3H, s）, 5.03（2H, bs）, 7.11（1H, dd, J=2.3Hz, 8.9Hz）, 7.20（1H, s）, 7.31（2H, d, J=2.3Hz）, 7.68（2H, d, J=8.6Hz）, 7.83（1H, d, J=8.9Hz）, 8.01（2H, d, J=8.6Hz）;mp 236-237℃（酢酸エチル-イソオクタン）
実施例１２
４−［５−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、４，４，４−トリフルオロ−１−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）ブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して４−［５−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:6.91（2H, bs）, 7.30-7.49（2H, m）, 7.63（2H, d, J=8.9Hz）, 7.88-7.91（2H, m）, 8.05（2H, d, J=8.9Hz）:mp 254-255℃（エタノール）
実施例１３
４−［５−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
４，４，４−トリフルオロ−１−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（８００mg、２．７mmol）および４−スルファモイルフェニルヒドラジン（７２０mg、３．８mmol）の混合物を酢酸（１０ml）中で１６時間加熱還流した。反応液を冷却後、水に注ぎ込み塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、分離精製することによって４−［５−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（５１０mg、４２％）を無色針状晶として得た。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:6.70（2H, bs）, 7.22-7.39（2H, m）, 7.57-7.67（3H, m）, 7.91-7.96（1H, m）, 8.05（2H, d, J=8.6Hz）;mp 260-261℃（トルエン）
実施例１４
４−［５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例７．１）で得られた１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンを実施例９と同様に操作して塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンと反応させ、４−［５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率４４％）。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:7.17（2H, s）, 7.33（1H, s）, 7.45-7.68（4H, m）, 7.92-8.08（4H, m）;mp 254-256℃（DMF-エタノール）
実施例１５
６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
原料として、１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た（収率４７％）。
NMR（CDCl3）δ:2.51（3H, s）, 3.10（3H, s）, 7.22（1H, s）, 7.52（1H, d, J＝8.2Hz）, 7.69（1H, s）, 7.73-7.76（3H, m）, 7.83（1H, d, J＝8.2Hz）, 8.04（2H, d, J＝8.9Hz）;mp 202.5-203.5℃（エタノール）
実施例１６
４−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率 ３６％）。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:2.50（3H, s）, 6.63（2H, s）, 7.32（1H, d, J＝8.5Hz）, 7.39（1H, s）, 7.63（2H, d, J＝8.6Hz）, 7.68（1H, s）, 7.84（1H, d, J＝8.5Hz）, 8.03（2H, d, J＝8.6Hz）;mp 257-258℃（エタノール）
実施例１７
７−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
原料として、１−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよびおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して７−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た（収率 ３８％）。
NMR（CDCl3）δ:3.11（3H, s）, 7.19（1H, app t, J=8.3Hz）, 7.28（1H, s）, 7.49（1H, dt, J=5.3Hz, 8.3Hz）, 7.73-7.78（3H, m）, 8.04-8.05（2H, m）;mp 186.5-187.5℃（メタノール−水）
実施例１８
４−［５−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率 ８８％）。
NMR（DMSO-d6）δ:7.46（1H, app t, J=8.3Hz）, 7.59（2H, bs）, 7.61（1H, dt, J=5.6Hz, 8.3Hz）, 7.82-7.85（1H, m）, 7.83-7.86（2H, m）, 7.91（1H, s）, 7.96-8.00（2H, m）;mp 251-253℃（メタノール−水）
実施例１９
６−フルオロ−５−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
原料として、１−（６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、６−フルオロ−５−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た（収率４１％）。
NMR（CDCl3）δ:2.40-2.41（3H, m）, 3.11（3H, s）, 7.21（1H, s）, 7.50-7.53（2H, m）, 7.72-7.77（3H, m）, 8.03-8.08（2H, m）;mp 193-194℃（エタノール）
実施例２０
４−［５−（６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率３３％）。
NMR（DMSO-d6）δ:2.35（3H, m）, 7.58（1H, s）, 7.79-8.06（7H, m）;mp 224-225℃（エタノール）
実施例２１
４−［５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率３７％）。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:6.86（1H, t, J=54.5Hz）, 7.12（2H, s）, 7.25（1H, s）, 7.43-7.66（4H, m）, 7.92-8.06（4H, m）;mp 247-249℃（DMF-エタノール）
実施例２２
６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
原料として、１−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た（収率 ６５％）。
NMR（DMSO-d6）δ:3.30（3H, s）, 7.23（1H, t, J=54.1Hz）, 7.38-7.46（1H, m）, 7.56（1H, s）, 7.83-7.88（2H, m）, 7.94-7.99（1H, m）, 8.05-8.13（3H, m）;mp 204-206℃（エタノール）
実施例２３
４−［５−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率５７％）。
NMR（DMSO-d6）δ:7.22（1H, t, J=54.1Hz）, 7.39-7.47（1H, m）, 7.53（1H, s）, 7.56（2H, brs）, 7.75-7.80（2H, m）, 7.93-8.00（3H, m）, 8.09-8.13（1H, m）;mp 255℃（エタノール−水）
実施例２４
４−［５−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。
NMR（DMSO-d6）δ:7.23（1H, t, J=54.1Hz）, 7.56（2H, bs）, 7.57（1H, s）, 7.56-7.60（1H, m）, 7.76-7.80（2H, m）, 7.93-7.97（3H, m）, 8.36（1H, d, J=2.3Hz）;mp 242-244℃（トルエン）
実施例２５
４−［３−ジフルオロメチル−５−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［３−ジフルオロメチル−５−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率１５％）。
NMR（DMSO-d6）δ:3.83（3H, s）, 7.21（1H, t, J＝54.1Hz）, 7.13（1H, dd, J＝2.6, 8.9Hz）, 7.46（1H, s）, 7.56（2H, s）, 7.74-7.77（3H, m）, 7.83（1H, d, J＝8.9Hz）, 7.94（2H, d, J＝8.6Hz）;mp 211-212℃（エタノール）
実施例２６
６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
原料として、１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た（収率８４％）。
NMR（CDCl3）δ:2.51（3H, s）, 3.10（3H, s）, 6.80（1H, t, J=54.8Hz）, 7.19（1H, s）, 7.33（1H, app d, J=8.3Hz）, 7.68（1H, bs）, 7.71-7.74（2H, m）, 7.81（1H, d, J=8.6Hz）, 8.01-8.04（2H, m）;mp 183-184℃（エタノール）
実施例２７
４−［３−ジフルオロメチル−５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［３−ジフルオロメチル−５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。
NMR（DMSO-d6）δ:2.45（3H, s）, 7.20（1H, t, J＝54.1Hz）, 7.37（1H, d, J＝8.6Hz）, 7.47（1H, s）, 7.57（2H, s）, 7.75（2H, d, J＝8.6Hz）, 7.82（1H, d, J＝8.6Hz）, 7.94（1H, s）, 7.95（2H, d, J＝8.6Hz）;mp 235-236℃（エタノール）
実施例２８
７−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
原料として、１−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、７−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た（収率 ６３％）。
NMR（CDCl3）δ:3.11（3H, s）, 6.81（1H, t, J=54.8Hz）, 7.09（1H, app t, J=8.6Hz）, 7.24（1H, s）, 7.48（1H, dt, J=5.4Hz, 8.0Hz）, 7.72-7.75（3H, m）, 8.03-8.07（2H, m）;mp 193-195℃（メタノール）
実施例２９
４−［５−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として１−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率 ４９％）。
NMR（DMSO-d6-D2O）δ:7.21（1H, t, J=54.1Hz）, 7.43（1H, app t, J=8.9Hz）, 7.62（1H, dt, J=5.6Hz, 8.1Hz）, 7.62（1H, s）, 7.77-7.80（2H, m）, 7.77-7.84（1H, m）, 7.97-8.01（2H, m）;mp 246-248℃（トルエン）
実施例３０
４−［５−（７−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として１−（７−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（７−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。
NMR（DMSO-d6）δ:7.24（1H, t, J=54.1Hz）, 7.56-7.68（5H, m）, 7.80（2H, d, J=8.6Hz）, 7.91-7.97（3H, m）;mp 238-239℃（エタノール）
実施例３１
４−［３−ジフルオロメチル−５−（７−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として１−（７−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［３−ジフルオロメチル−５−（７−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。
NMR（DMSO-d6）δ:2.54（3H, s）, 7.23（1H, t, J=54.1Hz）, 7.34-7.57（5H, m）, 7.75-7.78（3H, m）, 7.94（2H, d, J=8.6Hz）,;mp 264-265℃（酢酸エチル−エタノール）
実施例３２
６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
原料として、１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た（収率 ４５％）。
NMR（CDCl3）δ:2.45（3H, s）, 3.30（3H, s）, 7.37（1H, d, J＝8.6Hz）, 7.80-7.91（4H,m）, 7.98（1H, s）, 8.09（2H, d, J＝8.6Hz）;mp 195-196℃（エタノール）
実施例３３
４−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率 ５０％）。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:2.50（3H, s）,7.03（2H, s）,7.34（1H, d, J＝8.2Hz）, 7.53（1H, s）, 7.64（2H, d, J＝8.6Hz）, 7.71（1H, s）, 7.85（1H, d, J＝8.2Hz）, 8.04（2H, d, J＝8.6Hz）;mp 234-235℃（エタノール）
実施例３４
４−［５−（６−フルオロベンゾキサゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−フルオロベンゾキサゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（６−フルオロベンゾキサゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。
NMR（DMSO-d6）δ:7.35-7.28（1H, m）, 7.59（2H, bs）, 7.78-7.82（2H, m）, 7.90-8.01（5H, m）;mp 297-283℃（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）
実施例３５
４−［５−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として１−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。
NMR（DMSO-d6）δ:2.46（3H, s）, 7.23-7.27（1H, m）, 7.56-7.64（4H, m）, 7.88-8.02（5H, m）;mp 260-261℃（メタノール−水）
実施例３６
６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾキサゾール
原料として、１−（６−フルオロベンゾキサゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾキサゾールを得た。
NMR（CDCl3）δ:3.14（3H, s）, 7.11-7.18（1H, m）, 7.26-7.30（1H, m）, 7.47（1H, s）, 7.61-7.66（1H, m）, 7.82-7.85（2H, m）, 8.01-8.13（2H, m）;mp 216-218℃（ジイソプロピルエーテル）
実施例３７
６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾキサゾール
原料として、１−（６−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾオキサゾールを得た。
NMR（CDCl3）δ:2.50（3H, s）, 3.14（3H, s）, 7.19-7.22（1H, m）, 7.33（1H, s）, 7.45（1H, s）, 7.55-7.58（1H, m）, 7.81-7.85（2H, m）, 8.09-8.12（2H, m）;mp 209-210℃（メタノール−水）
実施例３８
６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンズイミダゾール
原料として１−（６−フルオロベンズイミダゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンズイミダゾールを得た（収率２５％）。
NMR（DMSO-d6）δ:3.35（3, s）, 7.12（1H, bs）, 7.40-7.44（1H, m）, 7.58-7.64（2H, m）, 7.83（2H, d, J=8.3Hz）, 8.06（2H, d, J=8.5Hz）, 13.3（1H, bs）;mp 278-280℃（酢酸エチル−イソオクタン）
実施例３９
４−［５−（６−フルオロベンズイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−フルオロベンズイミダゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（６−フルオロベンズイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率２４％）。
NMR（DMSO-d6）δ:7.11（1H, bs）, 7.39-7.43（1H, m）, 7.55-7.61（4H, m）, 7.73（2H, d, J=8.6Hz）, 7.92（2H, d, J=8.6Hz）, 13.31（1H, bs）;mp 309-310℃（酢酸エチル−イソオクタン）
実施例４０
４−［５−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率５４％）。
NMR（DMSO-d6）δ:3.78（3H, s）, 7.08（1H, d, J=7.2Hz）, 7.44（1H, appt, J=8.0Hz）, 7.60（2H, s）, 7.68（1H, d, J=7.2Hz）, 7.76（1H, s）, 7.81-7.99（4H, m）;mp 276-278℃
実施例４１
４−［５−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率２３％）。
NMR（DMSO-d6）δ:7.24（1H, t, J=54.1Hz）, 7.38-7.45（1H, m）, 7.49-7.57（1H, m）, 7.59（2H, brs）, 7.59（1H, s）, 7.77-7.83（2H, m）, 8.94-8.03（3H, m）;mp 243-245℃（エタノール−水）
参考例１ ２−アセチルベンゾアゾール誘導体の製造法
（１）２−アセチル−６−メチルベンゾチアゾール
６−メチルベンゾチアゾール（６．１g、４１mmol）の無水ＴＨＦ（１５０ml）溶液を−７８℃に冷却し、窒素気流下n-ブチルリチウム（１．６M n-ヘキサン溶液）（２８．１ml、４５mmol）を撹拌しながら滴加する。さらに同温でＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミド3.9ｇ（４５mmol）の無水ＴＨＦ（７０ml）溶液を滴加。滴加後さらに１時間撹拌し、室温に戻した。反応液を水に注ぎベンゼンで抽出し、抽出液は水洗後硫酸マグネシウムで乾燥。溶媒留去後、残留粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液n-ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）に付し、原料（２．５g）とともに２−アセチル−６−メチルベンゾチアゾールを淡黄色粉末として３．７g（４７％）得た。
NMR（CDCl3）δ:2.53（3H, s）, 2.81（3H, s）, 7.39（1H, d, J＝1.6Hz, 8.6Hz）, 7.76（1H, d, J＝1.6Hz）, 8.06（1H, d, J＝8.6Hz）;mp105-106℃（n-ヘキサン）
（２）２−アセチル−７−フルオロベンゾチアゾール
原料として、７−フルオロベンゾチアゾールを用い、参考例１（１）と同様に操作し、２−アセチル−７−フルオロベンゾチアゾールを得た。
NMR（CDCl3）δ:2.83（3H, s）, 7.25（1H, app t, J=8.9Hz）, 7.55（1H, dt, J=5.3Hz, 8.2Hz）, 8.00（1H, dd, J=1.0Hz, 8.2Hz）
（３）２−アセチル−６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾール
原料として、６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾールを用い、参考例１（１）と同様に操作し、２−アセチル−６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾールを得た（収率 ９３％）。
NMR（CDCl3）δ:2.44（3H, q, J＝0.6Hz）, 2.79（3H, s）, 7.56（1H, d, J＝8.9Hz）, 7.98（1H, d, J＝7.6Hz）;mp152-153℃（エタノール）
実施例化合物の製造に係る上記以外の２−アセチルベンゾチアゾール誘導体は、前記した公知の方法［ブレティン オブ ケミカル ソサイアティ オブ ジャパン（Bull. Chem. Soc. Jpn.）, 61, 3637（1988）；ジャーナル オブ ケミカル ソサイアティ（J. Chem. Soc.）, （c）, 1971, 1747］に従って製造した。
（４）２−アセチル−６−フルオロベンゾキサゾール
i）５−フルオロ−２−ニトロフェノール７．８６g（50mmol）、１０％Pd/C０．７８６gをエタノール５０mlに加え、水素気流下室温で３時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残留物をトルエンから再結晶し２−アミノ−５−フルオロフェノール ５．５２g（収率 ８７％）を得た。
NMR（DMSO-d6-D2O）δ:6.38（1H, dt, J=3.0Hz, 8.6Hz）, 6.49（1H, dd, J=3.0Hz, 10.5Hz）, 6.56（1H, dd, J=5.3Hz, 8.6Hz）
ii）２−アミノ−５−フルオロフェノール５．５０g（４３．３mmol）および８５−９２％乳酸６gをキシレンに懸濁し、反応で生成する水を除きながら一夜還流した。溶媒を塩化メチレンに置換後、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し残留物をジイソプロピルエーテルとヘキサン混合溶媒から再結晶し、６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾキサゾール４．８０g（収率 ６１％）を得た。
NMR（CDCl3）δ:1.71（3H, d, J=6.6Hz）, 3.03（1H, bs）, 5.10（1H, q, J=6.6Hz）, 7.09（1H, dt, J=2.3Hz, 9.2Hz）, 7.25（1H, dd, J=2.3Hz, 7.9Hz）, 7.64（1H, dd, J=5.0Hz, 8.9Hz）
iii）６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾキサゾール４．７１g（２６mmol）を塩化メチレン１００mlに溶解しクロロクロム酸ピリジニウム８．３８g（３９mmol）を少量づつ加えた。室温で４時間攪拌後、エーテルで希釈した。濾過後、濾液を濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィーに付した後、メタノールから再結晶し２−アセチル−６−フルオロベンゾキサゾール１．９２g（収率４１％）を得た。
NMR（CDCl3）δ:2.80（3H, s）, 7.23（1H, dt, J=2.6Hz, 9.2Hz）, 7.37（1H, dd, J=2.3Hz, 7.9Hz）, 7.86（1H, dd, J=4.9Hz, 8.9Hz）
（５）２−アセチル−６−メチルベンゾキサゾール
i）原料として、２−アミノ−５−メチルフェノールを用い、参考例１（４）ii）と同様に乳酸と反応させ、６−メチル−２−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾキサゾールを得た（収率92％）。
NMR（CDCl3）δ:1.70（3H, d, J=6.9Hz）, 2.49（3H, s）, 5.04-5.14（1H, m）, 7.15（1H, d, J=8.6Hz）, 7.32（1H, s）, 7.57（1H, d, J=8.3Hz）
ii）原料として、６−メチル−２−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾキサゾールを用い、参考例１（４）iii）と同様にクロロクロム酸ピリジニウムと反応させ、２−アセチル−６−メチルベンゾキサゾールを得た（収率 ２０％）。
NMR（CDCl3）δ:2.54（3H, s）, 2.80（3H, s）, 7.28（1H, d, J=8.9Hz）, 7.44（1H, s）, 7.76（1H, d, J=8.3Hz）
（６）２−アセチル−６−フルオロイミダゾール
４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（4.38g，34.5mmol）、乳酸（6.2g，69mmol）および3Ｎ塩酸（3ml）をキシレン中48時間加熱還流し、生成する水をDean-Starkトラップで除いた。反応液は減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶かしアンモニア水および水で洗浄。酢酸エチル溶液は硫酸マグネシウムで乾燥後留去。残留物は精製することなく酢酸（70ml）、水（2ml）および無水クロム酸（1.3g，13mmol）を加え65-70℃で1.5時間加温。さらに100℃で1時間加熱後減圧留去。残留物は水洗し、得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン＝3/7）に付し、２−アセチル−６−フルオロイミダゾールを0.8ｇ（収率12.9％）得た。
NMR（CDCl3）δ:2.84（3H, s）, 7.09-7.88（3H, m）, 10.75（1H, bs）;mp 191-193℃（エタノール）
参考例２ １−ベンゾアゾール−２−イル−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン誘導体の製造法
上記参考例１によってもしくは公知方法に従って得られた２−アセチルベンゾアゾール誘導体を用い、実施例１．１）と同様の操作でエチルトリフルオロアセテートを反応させることにより、次の化合物を得た。
（１）１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
NMR（DMSO-d6）δ:2.49（3H, s）, 6.83（1H, bs）, 7.13（1H, bs）, 7.49（1H, d, J＝1.6Hz）, 8.02（1H, s）, 8.09（1H, d, J＝8.6Hz）
（２）１−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
NMR（CDCl3）δ:7.18（1H, bs）, 7.26-7.33（1H, m）, 7.59（1H, dt, J=5.3Hz, 8.3Hz）, 8.02（1H, dd, J=1.0Hz,, 8.3Hz）
（３）１−（６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
NMR（DMSO-d6）δ:8.16-8.05（2H, m）, 6.75（1H, brs）, 2.50-2.40（3H, m）
（４）１−（６−フルオロベンゾキサゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
（５）１−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
（６）１−（６−フルオロベンズイミダゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
（７）１−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
なお、上記（４）〜（７）の化合物は、精製せずに実施例３４〜４０の原料として用いた。
参考例３ １−ベンゾアゾール−２−イル−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン誘導体の製造法
上記参考例１によってもしくは公知方法に従って得られた２−アセチルベンゾアゾール誘導体を用い、実施例１．１）と同様の操作でエチルジフルオロアセテートを反応させることにより、次の化合物を得た。
（１）１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
（２）１−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
NMR（CDCl3）δ:6.12（1H, t, J=54.1Hz）, 7.09（1H,s）, 7.39-7.32（1H, m）, 7.70-7.66（1H, m）, 8.18-8.13（1H,m）
（３）１−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
NMR（CDCl3）δ:6.12（1H, t, J=53.8Hz）, 7.10（1H, bs）, 7.57（1H, dd, J=2.0Hz,8.6Hz）, 7.99（1H, d, J=2.0Hz）, 8.10（1H, d, J=8.6Hz）
（４）１−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
（５）１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
NMR（CDCl3）δ:2.54（3H, s）, 6.31（1H, t, J=53.9Hz）, 7.06（1H, bs）, 7.42（1H, dd, J=1.5Hz,8.3Hz）, 7.79（1H, d, J=1.5Hz）, 8.06（1H, d, J=8.3Hz）
（６）１−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
NMR（CDCl3）δ:6.12（1H, t, J=53.8Hz）, 7.12（1H, bs）, 7.27（1H, t, J=8.6Hz）, 7.57（1H, dt, J=5.3Hz, 8.3Hz）, 8.01（1H, d, J=, 8.3Hz）
（７）１−（７−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
（８）１−（７−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
（９）１−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
なお、上記（１）、（４）、（７）、（８）および（９）の化合物は、精製せずにそれぞれ実施例２１、２５、３０、３１および４１の原料として用いた。
参考例４ １−ベンゾアゾール−２−イル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン−１，３−ジオン誘導体の製造法
２−アセチル−６−メチルベンゾチアゾールとペンタフルオロプロピオン酸エチルを用い、実施例１．１）と同様に操作し、次の化合物を得た。
１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン−１，３−ジオン
NMR（DMSO-d6）δ:2.50（3H, s）, 6.81（1H, bs）, 7.07（1H, bs）, 7.47（1H, dd, J＝1.3, 8.2Hz）, 8.02（1H, d, J＝1.3Hz）, 8.10（1H, d, J＝8.2Hz）
製剤例
製剤例１
錠剤１錠中の処方例（全量１８０mg）：本発明化合物５０mg、結晶セルロース１００mg、トウモロコシデンプン２８mg、ステアリン酸マグネシウム２mg
上記処方について日局XIIIの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得た。
製剤例２
カプセル剤１カプセル中の処方例（全量１８０mg）：本発明化合物５０mg、乳糖１００mg、トウモロコシデンプン２８mg、ステアリン酸マグネシウム２mg
上記処方について日局XIIIの製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得た。
製剤例３
本発明化合物１００mgを生理食塩水１５mlに溶解した。０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整したのち更に生理食塩水を加えて２０mlとした。アンプルに分注した後加熱滅菌を行い注射剤を得た。
製剤例４
微粉砕した本発明化合物１００mgを７０℃に加熱溶融したウイテップゾル（Ｈ−１５）（ダイナマイトノーベル社製）１０gの中に入れて分散したものを坐剤型に入れ、冷却固化することにより坐剤を得た。
製剤例５
微粉砕した本発明化合物１００mgと白色ワセリンを十分に混和し、軟膏剤を得た。
産業上の利用可能性
本発明は、ベンズアゾール基を有する新規なピラゾール誘導体に関し、炎症および疼痛等の炎症に伴う種々の症状を抑制、改善する薬剤を提供することを目的とする。本発明化合物は胃、腎臓等に常在するＣＯＸ−１に対して阻害作用が弱く、炎症時炎症部位に誘導されるＣＯＸ−２に対して強い阻害作用を示すので、選択的に炎症部位におけるプロスタグランディン類の生合成を抑制することが可能であり、選択的ＣＯＸ−２阻害剤として、胃粘膜障害、腎障害等の副作用が発現しにくい抗炎症剤として有効に使用され得るものである。
本発明は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２阻害作用を有する新規なピラゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩およびそれを含有する薬剤に関する。本発明化合物は、炎症および炎症に伴う種々の症状の治療に有効に使用できるものである。
背景技術
アスピリン、インドメタシンなどに代表される従来の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、アラキドン酸からプロスタグランジン類を合成する酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害することにより、炎症のケミカルメディエーターの１つであるプロスタグランジン類の生合成を抑え、抗炎症作用を発揮することが知られている。しかし、プロスタグランジン類は、炎症以外に胃酸分泌の抑制、粘膜血流の増加等を始め、様々な生理作用に関わっており、従来のＮＳＡＩＤは炎症以外の生理作用に係るプロスタグランジン類の生合成も抑制するために、胃粘膜障害や腎障害などの副作用を発現する頻度が高く、しばしばその臨床利用が制限されていた。
最近になって、ＣＯＸにはアイソザイムが存在することが明らかとなった。すなわち、従来知られていた胃や腎臓等に常時存在するＣＯＸはＣＯＸ−１と呼ばれ、新たに発見された炎症部位において誘導されるＣＯＸはＣＯＸ−２と名付けられた。従来のＮＳＡＩＤは、このＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２の両者を阻害するため前記の副作用が現れたものと考えられる。そこで、このＣＯＸ−２の選択的な阻害剤であれば、目的とする抗炎症作用が優位に発現されるので、非選択的ＣＯＸ阻害作用を有する従来のＮＳＡＩＤで見られた前記の副作用が軽減されることが期待される。
このような観点から、現在まで、選択的ＣＯＸ阻害剤の探索を目的として幾つかの化合物が合成されている。これらの中で、抗炎症作用を有するピラゾール誘導体としては、例えば、特開平1-52758号、特開平3-141261号および特開平5-246997号等に記載の化合物が知られており、また、PCT出願公開9515315号、PCT出願公開9515316号およびPCT出願公開9515318号等には、一部選択的なＣＯＸ−２阻害作用を有し抗炎症活性を示すピラゾール誘導体が開示されている。
しかし、これらの化合物群も上記課題を解決する上で未だ充分なものとは言えず、薬理効果および安全性の面でさらに優れた、より選択的なＣＯＸ−２阻害作用を示す抗炎症剤の出現が望まれている。
発明の開示
本発明者らは、上記課題を解決するために種々の化合物について検討した結果、ベンゾチアゾール基などの含窒素複素環基を有する新規なピラゾール誘導体が、選択的なＣＯＸ−２阻害作用を示すことを見出し、さらに検討の結果、本発明化合物が薬理効果および安全性の面で従来のＮＳＡＩＤないしＣＯＸ阻害剤よりも優れていることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（１）
発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物は、以下に示すようにピラゾール環に、▲１▼ベンゾチアゾール基、ベンゾキサゾール基およびベンズイミダゾール基からなる群から選択された含窒素複素環基（以下、本明細書では「ベンズアゾール基」と称することもある）および▲２▼低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基およびスルファモイル基からなる群から選択された含イオウ置換基で置換されたフェニル基を有する化合物であり、本発明の実施形態は以下のとおりである。
１） 一般式（１）
２） 一般式（２）
３）Ｒ4がハロ低級アルキル基であり、Ｙが低級アルキルスルホニル基またはスルファモイル基である上記２）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩；
４） 上記１）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物；
５） 上記１）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有するＣＯＸ−２阻害剤；および
６）上記１）に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する抗炎症剤。
上記一般式（１）および（２）で表される化合物の定義において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、好ましくはフッ素原子である。上記低級アルキル基とは、炭素原子数１〜３個のアルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。上記低級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜３個のアルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポキシ基である。上記低級アルカノイルオキシ基とは、炭素原子数２〜４個のアルカノイルオキシ基であり、具体的にはアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基またはイソブチリルオキシ基である。
上記ハロ低級アルキル基とは、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基であり、具体的にはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ジフルオロクロロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、ジフルオロプロピル基、ジクロロプロピル基、ブロモメチル基、ブロモエチル基等である。
上記低級アルキルチオ基とは、炭素原子数１〜３個のアルキルチオ基であり、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基またはイソプロピルチオ基である。上記低級アルキルスルホニル基とは、炭素原子数１〜３個のアルキルスルホニル基であり、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基またはイソプロピルスルホニル基である。
本発明における好ましい化合物は、上記一般式（１）で表される化合物であるが、より好ましい化合物としては上記一般式（２）で表される化合物が挙げられる。さらに好ましい化合物を挙げるならば、上記一般式（２）において、Ｒ4がハロ低級アルキル基であり、Ｙが低級アルキルスルホニル基またはスルファモイル基である化合物である。
本発明の具体的な化合物としては以下の化合物が例示される。
・２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・５−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・７−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・６−クロロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・６−メトキシ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−［５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（７−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・６−フルオロ−５−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−［５−（６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
また、上記例示化合物のそれぞれの３−トリフルオロメチル基を３−ジフルオロメチル基または３−ペンタフルオロエチル基に変えた以下の化合物が本発明の具体的な化合物として例示される。
・２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・５−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・７−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・６−クロロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・６−メトキシ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−［５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（７−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・６−フルオロ−５−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−［５−（６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
・４−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
さらに、本発明の具体的な化合物として、次の化合物が例示される。
・４−［５−（６−フルオロベンゾキサゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・４−［５−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾキサゾール
・６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾキサゾール
・４−［５−（７−フルオロベンゾキサゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・７−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾキサゾール
・６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンズイミダゾール
・４−［５−（６−フルオロベンズイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
・７−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンズイミダゾール
・４−［５−（７−フルオロベンズイミダゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
本発明は、上記一般式（１）で表されるピラゾール誘導体の医薬的に許容される塩も含んでおり、このような塩としては、医学上もしくは薬学上からみて使用可能な無毒性ないし低毒性の無機酸および有機酸の塩が挙げられ、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。
本発明の化合物は、種々の方法で製造できるが、例えば一般式（１）（Ｘ＝イオウ原子）の化合物は下記製造工程ないしその変法に従って製造することができる。
次いで、一般式（５）で表される化合物と一般式（６）（Ｙ1＝低級アルキルチオ基）で表される化合物またはその酸付加塩を反応させることにより、本発明の好適な一つの化合物である一般式（１−Ａ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＹ1は前記と同様）および（１−Ｂ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＹ1は前記と同様）で表される化合物を製造することができる。
一般式（６）で表される化合物の酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の塩が挙げられる。本反応は、好ましくは溶媒の存在下に行われ、反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能であるが、好適なものとしては、酢酸、エタノール、ＤＭＦ等が使用される。反応温度は０〜２００℃程度であり、好適には５０℃〜溶媒の還流温度程度である。
一般式（１−Ａ）および（１−Ｂ）で表される本発明化合物は、１Ｈ−ピラゾール基の３位と５位の置換基の位置異性体であり、通常両者は混合物として得られるが、有機合成化学分野で通常採用される各種異性体の分離法により両者を分離することが可能である。すなわち、具体的な分離法としては、再結晶法、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等が挙げられる。
さらに、一般式（１−Ａ）および（１−Ｂ）で表される化合物を酸化反応に付すことにより、それぞれ一般式（１−Ｃ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同様であり、Ｙ2は低級アルキルスルホニル基である）および一般式（１−Ｄ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同様であり、Ｙ2は低級アルキルスルホニル基である）で表される本発明の他の好適な化合物を製造することができる。本反応に用いられる酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン一過硫酸化合物、過酸化水素水、過ヨウ素酸等が挙げられる。本反応は、溶媒の存在下もしくは非存在下に行うことができ、溶媒の存在下に反応を行う場合は反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能であるが、好適なものとして、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、水等が挙げられる。反応温度は−１０〜１００℃程度であり、好適には０〜５０℃程度である。
なお、一般式（１−Ｃ）および（１−Ｄ）で表される化合物は、一般式（１−Ａ）および（１−Ｂ）で表される化合物の混合物を上記と同様に酸化反応に付し、得られた一般式（１−Ｃ）および（１−Ｄ）で表される化合物の混合物を上記の方法で分離することにより製造することも可能である。
一方、一般式（５）で表される化合物と一般式（７）（Ｙ3＝低級アルキルスルホニルまたはスルファモイル基）で表される化合物またはその酸付加塩を反応させることにより、一般式（１−Ｅ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＹ3は前記と同様である）で表される本発明の他の好適な化合物を製造することができる。本反応は上記一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物またはその酸付加塩の反応と上記同様の条件で行うことが可能である。
このように、上記一般式（２）で表される化合物は、１Ｈ−ピラゾール基の５位にベンゾチアゾール基を有する化合物であり、例えば、上記製造工程における一般式（１−Ａ）、（１−Ｃ）および（１−Ｅ）の製造法に従って製造することができる。同時に、その異性体として一般式（１−Ｂ）および（１−Ｄ）の化合物が得られる。
上記製造工程は、一般式（１）（Ｘ＝酸素原子またはＮＨ）の化合物の製造にも同様に（ないしは適当なモデフィケーションを加えた形で）適用することができる。例えば、一般式（１）においてＸがＮＨである場合は、必要に応じてベンズイミダゾール基の一方の窒素原子をベンジル基、アシル基、アルコキシカルボニル基などの通常有機合成化学分野で使用されるアミノ基の保護基で保護した上で上記製造工程を適用し、次いで当該保護基を脱離させることにより目的とする本発明化合物を製造することができる。
本発明の他の形態は、上記一般式（１）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする薬剤としてのＣＯＸ−２阻害剤および抗炎症剤に関する。
ＣＯＸは生体内においてＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の２種類存在し、ＣＯＸ−１は胃、腎臓、血小板などに常時存在する構成酵素であり、ＣＯＸ−２は炎症時炎症部位に誘導される誘導酵素であることが知られている。本発明化合物は、ＣＯＸ−２には強い阻害作用を示すのに対し、胃、腎臓等に常在するＣＯＸ−１に対してはその阻害作用が弱いので、選択的に炎症部位におけるプロスタグランディン類の生合成を抑制することが可能であり、したがって、選択的ＣＯＸ−２阻害剤として、胃粘膜障害、腎障害等の副作用が発現しにくい抗炎症剤として有効に使用されるものである。
本発明化合物は上記のような選択的ＣＯＸ−２阻害作用を示すことより、炎症および炎症に伴う種々の症状、例えば浮腫、腫脹、疼痛および発熱などを抑制、改善することが可能である。加えて、本発明化合物の多くは比較的強い鎮痛作用を有するので、抗炎症剤としての使用のみならず、鎮痛性抗炎症剤としても使用し得るものである。さらに、本発明化合物は免疫調節作用を有するものであり、このことは、本発明化合物が、免疫系が関与した炎症等の疾病の治療改善に有効に使用できるものであることを示している。具体的には、ベンゾチアゾール基の４位に置換基を有する化合物〔例：実施例６の４−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール〕は、抗炎症作用を有するのみならず、免疫調節作用を評価する指標となる試験［III型アレルギー反応であるアルサス（Arthus）反応およびIV型アレルギー反応であるオキサゾロン（oxazolone）誘発皮膚遅延型過敏症］において、抑制作用を示し、免疫調節剤としての有用性が示唆された。すなわち、本発明の治療対象となる疾患としては、炎症および疼痛などの炎症に伴う種々の症状が挙げられ、その具体的な例としては、以下の疾患の炎症、疼痛、腫脹および発熱等が挙げられる：慢性関節リウマチ、その他の膠原病に伴う関節炎、変形性関節症、変形性脊椎症、腰痛症、腱・腱鞘炎、頚肩腕症候群、肩関節周囲炎、神経痛、かぜ症候群、上気道炎、気管支炎、後陣痛、骨盤内炎症、背盤内炎症、子宮付属器炎、月経困難症、膀胱炎、前立腺炎、前眼部炎症、手術・外傷・抜糸後の炎症、歯髄炎、歯根膜炎、帯状疱疹、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、遠心性環状紅斑、通風発作。
上記の疾患に対して、本発明の化合物は、単独で、好ましくは薬剤学的に許容される添加物を加えた製剤の形で投与され、その投与経路としては、経口および注射の経路のほか、眼、直腸、皮膚などの炎症部位等への局所投与による方法が採用される。上記製剤においては、いずれの投与経路による場合も、公知の製剤添加物から選択された成分（以下「製剤成分」ということもある）を使用することができる。例えば、経口投与による場合、上記添加物としては、経口剤を構成できる製剤成分であって本発明の目的を達成し得るものならばどのようなものでも良いが、通常は、賦形剤、結合材、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など公知の製剤成分が選択される。具体的な経口剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤などが挙げられる。
また、注射による場合、上記添加物としては、水性注射剤もしくは非水性注射剤を構成できる製剤成分が使用され、通常は溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などの公知の製剤成分が使用されるが、さらに投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤を構成する公知の製剤成分であっても良い。
さらに、眼、直腸、皮膚などへの局所投与による場合、上記添加物としては、水性または非水性の液剤、ゲル剤および軟膏剤を構成できる製剤成分が使用され、通常は溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン、プラチスベース（商品名：米国スクイブ・アンド・サンズ社）、ウイテップゾル（商品名：ダイナマトノーベル社）などの公知の製剤成分が使用される。
上記製剤成分を使用して所望の経口剤、注射剤または局所投与剤を得るためには、自体公知の製造法、例えば、第十三改正日本薬局方（日局XIII）記載の製造法ないしこれに適当なモデフィケーションを加えた製造法を採用することができる。
上記本発明薬剤の投与対象は哺乳動物、特にヒトであり、その投与量は、本発明化合物の量に換算した場合、経口剤として使用する場合は、通常５〜１，０００ｍｇ（／日）程度であり、好ましくは１０〜５００ｍｇ（／日）程度である。また、注射剤として使用する場合は、通常２〜２００ｍｇ（／日）程度であり、好ましくは５〜１００ｍｇ（／日）程度である。さらに、局所投与剤として使用する場合は、通常０．５〜２００ｍｇ（／日）程度であり、好ましくは１〜１００ｍｇ（／日）程度である。上記投与経路および投与量を具体的に決定する場面においては、患者の状態（一般的状態、病状、併発症の有無など）、年齢、性別、体重などを考慮してその経路および最適量が決められる。
試験例
次に、一般式（１）で表される本発明化合物の有効性および安全性に関する薬理試験の方法・成績について例示、説明する。
試験例１．ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害作用（１）
＜方法＞Tanakaらの方法［ジャパニーズ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Jpn. J. Pharmacol.）, 67, 305-314（1995）］に従い、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２としてカイマン ケミカル社（Cayman Chemical）の部分精製酵素を使用し、基質である［14Ｃ］−アラキドン酸から生成する［14Ｃ］−プロスタグランジンＥ2の放射活性を測定し、結果を表１に示した。表１のＩＣ50値（μM）はＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の活性をそれぞれ５０％抑制する試験化合物の濃度を表し、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２はそれぞれのＩＣ50値の比を表す。
試験例２．アジュバント関節炎抑制作用（１）
＜方法＞Theisen-Poppらの方法［エイジェンツ アクションズ（Agents Actions）, 42, 50-55（1994）］に従い、ラットのアジュバント惹起関節炎に対する作用を試験した。アジュバントとしてはMycobacterium butyricumの乾燥死菌（Difco）を流動パラフィンに１％の濃度で懸濁したものを用い、雄性フィッシャーラット（１群５〜６匹）の右後肢足蹠皮下に50μlを注入することによって関節炎を惹起した。試験化合物は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液に懸濁し、関節炎惹起当日と惹起後３、７、１０、１４、１７、２０日の合計７回５mg／kgの用量で経口投与した。第２１病日に体重および左右後肢足浮腫を測定するとともに全身の炎症状態をスコア化した。また脾臓、胸腺を摘出して湿重量を測定し、体重１００gあたりの相対重量を求めた。結果は表２に示した。
試験例３．酢酸ライジング法における鎮痛作用
＜方法＞ddY系雄性マウスに０．７％酢酸溶液を１０ml／kg体重になるように腹腔内投与し、投与１０分後より１０分間に発現するライジングの回数を疼痛の指標として計数した。試験化合物は酢酸投与の１０分前または３０分前に経口投与した。結果は表３に示した。
試験例４．毒性試験
＜方法＞用量を漸増させる方法で試験を行い、ICR系雄性マウス（５週齢）を１０日間予備飼育後使用した。群構成は対照群、本発明化合物投与群、ＹＭ−１７７投与群（各群５匹）とした。試験化合物は０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁し、１日目に１２５mg／kg、２日目に２５０mg／kg、３日目に５００mg／kg、４日目に１，０００mg／kgの用量で投与した。対照群には、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液を１０ml／kgの用量で投与した。投与開始後より５日目まで毎日、マウスの生死を観察するとともに体重を測定した。
＜結果＞いずれの群においても試験化合物投与による死亡は認められず、また本発明化合物投与群、ＹＭ−１７７投与群ともに体重は対照群と同様に推移し、毒性所見は認められなかった。
試験例５．ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害作用（２）
＜方法＞上記試験例１と同様の試験方法で、本発明化合物および対照化合物（インドメタシン）についてＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対するIC50値およびそれらのIC50値の比を求め、表４に示した。
試験例６．アジュバント関節炎抑制作用（２）
＜方法＞アジュバントとして、Mycobacterium tuberculosis H37 RAの乾燥死菌を流動パラフィンに１％の濃度で懸濁したものを用い、雄性F344/Du（フィッシャー）系ラット（１群５〜６匹）の右後肢足蹠皮下に50μlを注入することによって関節炎を惹起した。試験化合物は０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁し、関節炎惹起当日から１日１回１ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの用量で１７日間連続経口投与した。最終投与の翌日に、体重および左右後肢足浮腫を測定するとともに、全身の炎症状態をスコア化した。また脾臓、胸腺を摘出して湿重量を測定し、体重１００gあたりの相対重量を求めた。結果は表５に示した。
試験例７．アルサス反応抑制作用
＜方法＞ラット抗白卵アルブミン血清を次の方法により作製した。すなわち、１mlの生理食塩水に溶解した１mgの卵白アルブミンを２分してSD系雄性ラット大腿部の筋肉内に投与し、同時にadjuvant complete freundとしてMycobacterium butyricumの０．０５％懸濁液を０．５ml腹腔内投与した。３日後に同じ操作を繰り返し、最初の感作１２日後に抗血清を得た。
アルサス反応は、SD系雄性ラット（１群４匹）に卵白アルブミン０．５mg／ml／ラットを静脈内投与し、直ちにラット抗卵白アルブミン血清１００μlを左後肢足蹠皮下に投与して惹起した。２時間後に左後肢容積をプレテシモメーターを用いて測定し、反応惹起前と比べた容積の増加量を求めた。試験には、本発明化合物（実施例６の化合物）および対照化合物（プレドニゾロン）をそれぞれ５０mg／kgおよび１０mg／ｋｇの用量で用い、試験化合物は、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁し、卵白アルブミン投与１時間前に経口投与した。コントロール群には、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液のみを投与した。なお、有意差検定はDunnett’s multiple range testで行った。
＜結果＞浮腫による左後肢容積の増加量は、コントロール群において、（０．７４±０．０６）mlであるのに対して、本発明化合物投与群およびプレドニゾロン投与群では、それぞれ（０．５４±０．０４）mlおよび（０．５１±０．０２）mlであり、それぞれ２７％および３１％の浮腫抑制率を示し、これらの浮腫抑制作用は危険率１％以下で有意差が認められた。
以上より、本発明化合物は、免疫調節作用を評価する指標となる試験法であるアルサス反応（即時型のIII型アレルギー反応）に対して、優れた抑制作用を示した。
試験例８．オキサゾロン誘発皮膚遅延型過敏症抑制作用
＜方法＞予め腹部および胸部を剃毛しておいたマウス（１群５〜６匹）に、１％オキサゾロン溶液（エタノール：アセトン＝３：１）１５０μlを塗布して感作を行った。感作４日後に０．８％オキサゾロン溶液（オリーブオイル）１０μlをマウスの左耳介に塗布して反応を惹起し、２４時間後の耳介厚をダイアルゲージ（Mitsutoyo製）を用いて測定した。チャレンジ直前の耳介厚を差し引いた値を反応の指標とした。試験には、本発明化合物（実施例６の化合物）および対照化合物（プレドニゾロン）をそれぞれ３０mg／kgおよび１０mg／ｋｇの用量で用い、試験化合物は０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁し、感作翌日より４日間連続経口投与し、最終投与の１時間後にチャレンジを行った。コントロール群には、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液のみを投与した。
＜結果＞浮腫によるマウス耳介厚の増加は、コントロール群において、（０．１２±０．０３）mmであるのに対して、本発明化合物投与群およびプレドニゾロン投与群では、それぞれ（０．０６±０．０１）mmおよび（０．０４±０．０１）mmであり、それぞれ４８％および７０％の浮腫抑制率を示した。
以上より、本発明化合物は、免疫調節作用を評価する指標となる試験法であるオキサゾロン誘発皮膚遅延型過敏症（細胞性免疫が関与するIV型アレルギー反応）において、優れた抑制作用を示した。
実施例
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されること無く様々な態様が含まれることは理解されるべきである。
実施例１
６−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールおよび６−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾチアゾール
１）窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシド（０．５８１mg、１．０８mmol）のＴＨＦ（１５ml）懸濁液にエチルトリフルオロアセテート（１．４５６g、１０．２mmol）ＴＨＦ（７ml）溶液を加えた後、氷冷下２−アセチル−６−フルオロベンゾチアゾール（２．００g、１０．２mmol）ＴＨＦ溶夜（２５ml）を滴下した。室温で１．５時間攪拌し、反応液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン（１．２６g，４２％）を得た。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:6.85（1H, s）, 7.23（1H, app dt, J=2.6Hz, 8.9Hz）, 7.59（1H, dd, J=2.6Hz, 8.2Hz）, 8.05（1H, dd, J=4.6Hz, 8.9Hz）;mp 175-178℃
２）１−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン（８２０mg、２．８２mmol）と４−メチルチオフェニルヒドラジン（５２９．５mg、３．４３mmol）を酢酸（２３ml）中１００℃で１３時間攪拌した。放冷後濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより６−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール（５００mg、４３％）および６−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾチアゾール（５８mg、５％）を得た。
６−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール：NMR（CDCl3）δ:2.55（3H, s）, 7.28（1H, app dt, J=2.6Hz, 8.9Hz）, 7.32（1H, s）, 7.31-7.44（4H, m）, 7.50（1H, dd, J=2.6Hz, 7.9Hz）, 7.98（1H, dd, J=4.6Hz, 8.9Hz）;mp 135-137℃
６−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾチアゾール：NMR（CDCl3）δ:2.56（3H, s）, 7.25（1H, app dt, J=2.6Hz, 8.9Hz）, 7.34-7.53（4H, m）, 7.51（1H, s）, 7.61（1H, dd, J=2.6Hz, 8.2Hz）, 8.03（1H, dd, J=4.6Hz, 8.9Hz）;mp 195-196℃
実施例２
６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
６−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール（２０mg、０．５mmol）の塩化メチレン（１ml）溶液に氷冷下、７０％ｍ−クロロ過安息香酸（２４mg）の塩化メチレン（１ml）溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応液に塩化メチレンを加え、水、重曹、水の順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し、得られた残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール（１５mg、６９％）を得た。
NMR（CDCl3）δ:3.11（3H, s）, 7.23（1H, app dt, J=2.6Hz, 8.9Hz）, 7.58（1H, dd, J=2.3Hz, 7.69Hz）, 7.72-8.10（4H, m）, 7.90（1H, dd, J=4.6Hz, 8.9Hz）;mp 194-196℃
実施例３
５−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールおよび５−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾチアゾール
１） 原料として２−アセチル−５−フルオロベンゾチアゾールを用い、実施例１と同様に操作し、次の化合物を得た。
１−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン：NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:6.77（1H, s）, 7.22（1H, app dt, J=2.6Hz, 8.9Hz）, 7.76（1H, dd, J=2.3Hz, 9.6Hz）, 7.87（1H, dd, J=5.1Hz, 8.9Hz）
２）上記化合物に４−メチルチオフェニルヒドラジンを作用させ、実施例１と同様に操作し次の化合物を得た。
５−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール：NMR（CDCl3）δ:2.55（3H, s）, 7.20（1H, app dt, J=2.6Hz, 8.9Hz）, 7.33（1H, s）, 7.32-7.44（4H, m）, 7.70（1H, dd, J=2.6Hz, 9.2Hz）, 7.74（1H, dd, J=5.3Hz, 8.9Hz）;mp 168-169℃
５−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾチアゾール：NMR（CDCl3）δ:2.56（3H, s）, 7.25（1H, app dt, J=2.6Hz, 8.9Hz）, 7.33-7.52（4H, m）, 7.53（1H, s）, 7.76（1H, dd, J=2.6Hz, 9.6Hz）, 7.85（1H, dd, J=5.0Hz, 8.9Hz）;mp 210-211℃
実施例４
５−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
５−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール（４０１mg、０．９８mmol）を用い、実施例２と同様に操作し酢酸エチルおよびイソプロピルエーテルから結晶化させ５−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール（３５８mg、８３％）を白色結晶として得た。NMR（CDCl3）δ:3.12（3H, s）, 7.27（1H, dd, J=2.3Hz, 8.9Hz）, 7.63（1H, dd, J=2.3Hz, 8.9Hz）, 7.73-8.09（4H, m）, 7.84（1H, dd, J=4.9Hz, 8.9Hz）;mp204-205℃
実施例５
４−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
１） 原料として２−アセチル−４−フルオロベンゾチアゾールを用い、実施例１と同様に操作し次の化合物を得た。
１−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン：NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:6.88（1H, s）, 7.13-7.23（1H, m）, 7.38（1H, dt, J=4.6Hz, 7.9Hz）, 7.65（1H, app d, J=7.3Hz）
２）上記化合物に４−メチルチオフェニルヒドラジンを作用させ、実施例１と同様に操作し次の化合物を得た。
４−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール：NMR（CDCl3）δ:2.55（3H, s）, 7.18-7.25（1H, m）, 7.33-7.45（4H, m）, 7.36（1H, s）, 7.38-7.60（2H, m）
実施例６
４−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
上記実施例５の２）で得られた４−フルオロ−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを、実施例２と同様に酸化反応に付し、４−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た。NMR（CDCl3）δ:3.12（3H, s）, 7.18-7.26（1H, m）, 7.31（1H, s）, 7.43（1H, dt, J=4.6Hz, 8.1Hz）, 7.67（1H, app d, J=8.3Hz）, 7.76-8.10（4H, m）;mp 208-209℃
実施例７
２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
１）原料として２−アセチルベンゾチアゾールを用い、実施例１と同様に操作し次の化合物を得た。
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン：NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:6.73（1H, s）, 7.40-7.60（2H, m）, 7.96-8.15（2H, m）
２） 上記化合物に４−メチルチオフェニルヒドラジンを作用させ、実施例１と同様に操作し次の化合物を得た。
２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール：NMR（CDCl3）δ:2.55（3H, s）, 7.31-7.44（4H, m）, 7.32-7.54（3H, m）, 7.83（1H, app d, J=8.6Hz）, 8.03（1H, app d, J=7.6Hz）
実施例８
２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
実施例７の２）で得られた２−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを、実施例２と同様に酸化反応に付し、２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た。NMR（CDCl3）δ:3.11（3H, s）, 7.26（1H, s）, 7.44-7.57（2H, m）, 7.74-8.08（4H, m）, 7.89-7.98（2H, m）
実施例９
６−メトキシ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
４，４，４−トリフルオロ−１−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（３００mg、１．０mmol）および塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジン（２６０mg，１．１mmol）の混合物をエタノール（５０ml）中で３．５時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶を濾取し、エタノールおよび酢酸エチル−イソオクタンより再結晶し６−メトキシ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール（３５０mg、７７％）を得た。
NMR（CDCl3）δ:3.11（3H, s）, 3.89（3H, s）, 7.11（1H, dd, J=2.3Hz, 8.6Hz）, 7.20（1H, s）, 7.32（1H, d, J=2.3Hz）, 7.75（2H, d, J=8.6Hz）, 7.82（1H, d, J=8.6Hz）, 8.04（2H, d, J=8.6Hz）;mp 217-218℃
実施例１０
６−クロロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
４，４，４−トリフルオロ−１−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）ブタン−１，３−ジオンを原料として用い、実施例９と同様に操作して６−クロロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た。
NMR（CDCl3）δ:3.11（3H, s）, 7.26（1H, s）, 7.48（1H, dd, J=2.3Hz, 9.0Hz）, 7.73-7.89（4H, m）, 8.06（2H, d, J=8.5Hz）;mp195-196℃（エタノール）
実施例１１
４−［５−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として４，４，４−トリフルオロ−１−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）ブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して４−［５−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。
NMR（CDCl3）δ:3.88（3H, s）, 5.03（2H, bs）, 7.11（1H, dd, J=2.3Hz, 8.9Hz）, 7.20（1H, s）, 7.31（2H, d, J=2.3Hz）, 7.68（2H, d, J=8.6Hz）, 7.83（1H, d, J=8.9Hz）, 8.01（2H, d, J=8.6Hz）;mp 236-237℃（酢酸エチル-イソオクタン）
実施例１２
４−［５−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、４，４，４−トリフルオロ−１−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）ブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して４−［５−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:6.91（2H, bs）, 7.30-7.49（2H, m）, 7.63（2H, d, J=8.9Hz）, 7.88-7.91（2H, m）, 8.05（2H, d, J=8.9Hz）:mp 254-255℃（エタノール）
実施例１３
４−［５−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
４，４，４−トリフルオロ−１−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（８００mg、２．７mmol）および４−スルファモイルフェニルヒドラジン（７２０mg、３．８mmol）の混合物を酢酸（１０ml）中で１６時間加熱還流した。反応液を冷却後、水に注ぎ込み塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、分離精製することによって４−［５−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（５１０mg、４２％）を無色針状晶として得た。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:6.70（2H, bs）, 7.22-7.39（2H, m）, 7.57-7.67（3H, m）, 7.91-7.96（1H, m）, 8.05（2H, d, J=8.6Hz）;mp 260-261℃（トルエン）
実施例１４
４−［５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例７．１）で得られた１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンを実施例９と同様に操作して塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンと反応させ、４−［５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率４４％）。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:7.17（2H, s）, 7.33（1H, s）, 7.45-7.68（4H, m）, 7.92-8.08（4H, m）;mp 254-256℃（DMF-エタノール）
実施例１５
６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
原料として、１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た（収率４７％）。
NMR（CDCl3）δ:2.51（3H, s）, 3.10（3H, s）, 7.22（1H, s）, 7.52（1H, d, J＝8.2Hz）, 7.69（1H, s）, 7.73-7.76（3H, m）, 7.83（1H, d, J＝8.2Hz）, 8.04（2H, d, J＝8.9Hz）;mp 202.5-203.5℃（エタノール）
実施例１６
４−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率 ３６％）。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:2.50（3H, s）, 6.63（2H, s）, 7.32（1H, d, J＝8.5Hz）, 7.39（1H, s）, 7.63（2H, d, J＝8.6Hz）, 7.68（1H, s）, 7.84（1H, d, J＝8.5Hz）, 8.03（2H, d, J＝8.6Hz）;mp 257-258℃（エタノール）
実施例１７
７−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
原料として、１−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよびおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して７−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た（収率 ３８％）。
NMR（CDCl3）δ:3.11（3H, s）, 7.19（1H, app t, J=8.3Hz）, 7.28（1H, s）, 7.49（1H, dt, J=5.3Hz, 8.3Hz）, 7.73-7.78（3H, m）, 8.04-8.05（2H, m）;mp 186.5-187.5℃（メタノール−水）
実施例１８
４−［５−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率 ８８％）。
NMR（DMSO-d6）δ:7.46（1H, app t, J=8.3Hz）, 7.59（2H, bs）, 7.61（1H, dt, J=5.6Hz, 8.3Hz）, 7.82-7.85（1H, m）, 7.83-7.86（2H, m）, 7.91（1H, s）, 7.96-8.00（2H, m）;mp 251-253℃（メタノール−水）
実施例１９
６−フルオロ−５−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
原料として、１−（６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、６−フルオロ−５−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た（収率４１％）。
NMR（CDCl3）δ:2.40-2.41（3H, m）, 3.11（3H, s）, 7.21（1H, s）, 7.50-7.53（2H, m）, 7.72-7.77（3H, m）, 8.03-8.08（2H, m）;mp 193-194℃（エタノール）
実施例２０
４−［５−（６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率３３％）。
NMR（DMSO-d6）δ:2.35（3H, m）, 7.58（1H, s）, 7.79-8.06（7H, m）;mp 224-225℃（エタノール）
実施例２１
４−［５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率３７％）。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:6.86（1H, t, J=54.5Hz）, 7.12（2H, s）, 7.25（1H, s）, 7.43-7.66（4H, m）, 7.92-8.06（4H, m）;mp 247-249℃（DMF-エタノール）
実施例２２
６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
原料として、１−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た（収率 ６５％）。
NMR（DMSO-d6）δ:3.30（3H, s）, 7.23（1H, t, J=54.1Hz）, 7.38-7.46（1H, m）, 7.56（1H, s）, 7.83-7.88（2H, m）, 7.94-7.99（1H, m）, 8.05-8.13（3H, m）;mp 204-206℃（エタノール）
実施例２３
４−［５−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率５７％）。
NMR（DMSO-d6）δ:7.22（1H, t, J=54.1Hz）, 7.39-7.47（1H, m）, 7.53（1H, s）, 7.56（2H, brs）, 7.75-7.80（2H, m）, 7.93-8.00（3H, m）, 8.09-8.13（1H, m）;mp 255℃（エタノール−水）
実施例２４
４−［５−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。
NMR（DMSO-d6）δ:7.23（1H, t, J=54.1Hz）, 7.56（2H, bs）, 7.57（1H, s）, 7.56-7.60（1H, m）, 7.76-7.80（2H, m）, 7.93-7.97（3H, m）, 8.36（1H, d, J=2.3Hz）;mp 242-244℃（トルエン）
実施例２５
４−［３−ジフルオロメチル−５−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［３−ジフルオロメチル−５−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率１５％）。
NMR（DMSO-d6）δ:3.83（3H, s）, 7.21（1H, t, J＝54.1Hz）, 7.13（1H, dd, J＝2.6, 8.9Hz）, 7.46（1H, s）, 7.56（2H, s）, 7.74-7.77（3H, m）, 7.83（1H, d, J＝8.9Hz）, 7.94（2H, d, J＝8.6Hz）;mp 211-212℃（エタノール）
実施例２６
６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
原料として、１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た（収率８４％）。
NMR（CDCl3）δ:2.51（3H, s）, 3.10（3H, s）, 6.80（1H, t, J=54.8Hz）, 7.19（1H, s）, 7.33（1H, app d, J=8.3Hz）, 7.68（1H, bs）, 7.71-7.74（2H, m）, 7.81（1H, d, J=8.6Hz）, 8.01-8.04（2H, m）;mp 183-184℃（エタノール）
実施例２７
４−［３−ジフルオロメチル−５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［３−ジフルオロメチル−５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。
NMR（DMSO-d6）δ:2.45（3H, s）, 7.20（1H, t, J＝54.1Hz）, 7.37（1H, d, J＝8.6Hz）, 7.47（1H, s）, 7.57（2H, s）, 7.75（2H, d, J＝8.6Hz）, 7.82（1H, d, J＝8.6Hz）, 7.94（1H, s）, 7.95（2H, d, J＝8.6Hz）;mp 235-236℃（エタノール）
実施例２８
７−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
原料として、１−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、７−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た（収率 ６３％）。
NMR（CDCl3）δ:3.11（3H, s）, 6.81（1H, t, J=54.8Hz）, 7.09（1H, app t, J=8.6Hz）, 7.24（1H, s）, 7.48（1H, dt, J=5.4Hz, 8.0Hz）, 7.72-7.75（3H, m）, 8.03-8.07（2H, m）;mp 193-195℃（メタノール）
実施例２９
４−［５−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として１−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率 ４９％）。
NMR（DMSO-d6-D2O）δ:7.21（1H, t, J=54.1Hz）, 7.43（1H, app t, J=8.9Hz）, 7.62（1H, dt, J=5.6Hz, 8.1Hz）, 7.62（1H, s）, 7.77-7.80（2H, m）, 7.77-7.84（1H, m）, 7.97-8.01（2H, m）;mp 246-248℃（トルエン）
実施例３０
４−［５−（７−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として１−（７−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（７−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。
NMR（DMSO-d6）δ:7.24（1H, t, J=54.1Hz）, 7.56-7.68（5H, m）, 7.80（2H, d, J=8.6Hz）, 7.91-7.97（3H, m）;mp 238-239℃（エタノール）
実施例３１
４−［３−ジフルオロメチル−５−（７−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として１−（７−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［３−ジフルオロメチル−５−（７−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。
NMR（DMSO-d6）δ:2.54（3H, s）, 7.23（1H, t, J=54.1Hz）, 7.34-7.57（5H, m）, 7.75-7.78（3H, m）, 7.94（2H, d, J=8.6Hz）,;mp 264-265℃（酢酸エチル−エタノール）
実施例３２
６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾール
原料として、１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾチアゾールを得た（収率 ４５％）。
NMR（CDCl3）δ:2.45（3H, s）, 3.30（3H, s）, 7.37（1H, d, J＝8.6Hz）, 7.80-7.91（4H,m）, 7.98（1H, s）, 8.09（2H, d, J＝8.6Hz）;mp 195-196℃（エタノール）
実施例３３
４−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−３−ペンタフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率 ５０％）。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ:2.50（3H, s）,7.03（2H, s）,7.34（1H, d, J＝8.2Hz）, 7.53（1H, s）, 7.64（2H, d, J＝8.6Hz）, 7.71（1H, s）, 7.85（1H, d, J＝8.2Hz）, 8.04（2H, d, J＝8.6Hz）;mp 234-235℃（エタノール）
実施例３４
４−［５−（６−フルオロベンゾキサゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−フルオロベンゾキサゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（６−フルオロベンゾキサゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。
NMR（DMSO-d6）δ:7.35-7.28（1H, m）, 7.59（2H, bs）, 7.78-7.82（2H, m）, 7.90-8.01（5H, m）;mp 297-283℃（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）
実施例３５
４−［５−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として１−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た。
NMR（DMSO-d6）δ:2.46（3H, s）, 7.23-7.27（1H, m）, 7.56-7.64（4H, m）, 7.88-8.02（5H, m）;mp 260-261℃（メタノール−水）
実施例３６
６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾキサゾール
原料として、１−（６−フルオロベンゾキサゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾキサゾールを得た。
NMR（CDCl3）δ:3.14（3H, s）, 7.11-7.18（1H, m）, 7.26-7.30（1H, m）, 7.47（1H, s）, 7.61-7.66（1H, m）, 7.82-7.85（2H, m）, 8.01-8.13（2H, m）;mp 216-218℃（ジイソプロピルエーテル）
実施例３７
６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾキサゾール
原料として、１−（６−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、６−メチル−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾオキサゾールを得た。
NMR（CDCl3）δ:2.50（3H, s）, 3.14（3H, s）, 7.19-7.22（1H, m）, 7.33（1H, s）, 7.45（1H, s）, 7.55-7.58（1H, m）, 7.81-7.85（2H, m）, 8.09-8.12（2H, m）;mp 209-210℃（メタノール−水）
実施例３８
６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンズイミダゾール
原料として１−（６−フルオロベンズイミダゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、６−フルオロ−２−［１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンズイミダゾールを得た（収率２５％）。
NMR（DMSO-d6）δ:3.35（3, s）, 7.12（1H, bs）, 7.40-7.44（1H, m）, 7.58-7.64（2H, m）, 7.83（2H, d, J=8.3Hz）, 8.06（2H, d, J=8.5Hz）, 13.3（1H, bs）;mp 278-280℃（酢酸エチル−イソオクタン）
実施例３９
４−［５−（６−フルオロベンズイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（６−フルオロベンズイミダゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（６−フルオロベンズイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率２４％）。
NMR（DMSO-d6）δ:7.11（1H, bs）, 7.39-7.43（1H, m）, 7.55-7.61（4H, m）, 7.73（2H, d, J=8.6Hz）, 7.92（2H, d, J=8.6Hz）, 13.31（1H, bs）;mp 309-310℃（酢酸エチル−イソオクタン）
実施例４０
４−［５−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率５４％）。
NMR（DMSO-d6）δ:3.78（3H, s）, 7.08（1H, d, J=7.2Hz）, 7.44（1H, appt, J=8.0Hz）, 7.60（2H, s）, 7.68（1H, d, J=7.2Hz）, 7.76（1H, s）, 7.81-7.99（4H, m）;mp 276-278℃
実施例４１
４−［５−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
原料として、１−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオンおよび塩酸４−スルファモイルフェニルヒドラジンを用い、実施例９と同様に操作して、４−［５−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドを得た（収率２３％）。
NMR（DMSO-d6）δ:7.24（1H, t, J=54.1Hz）, 7.38-7.45（1H, m）, 7.49-7.57（1H, m）, 7.59（2H, brs）, 7.59（1H, s）, 7.77-7.83（2H, m）, 8.94-8.03（3H, m）;mp 243-245℃（エタノール−水）
参考例１ ２−アセチルベンゾアゾール誘導体の製造法
（１）２−アセチル−６−メチルベンゾチアゾール
６−メチルベンゾチアゾール（６．１g、４１mmol）の無水ＴＨＦ（１５０ml）溶液を−７８℃に冷却し、窒素気流下n-ブチルリチウム（１．６M n-ヘキサン溶液）（２８．１ml、４５mmol）を撹拌しながら滴加する。さらに同温でＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミド3.9ｇ（４５mmol）の無水ＴＨＦ（７０ml）溶液を滴加。滴加後さらに１時間撹拌し、室温に戻した。反応液を水に注ぎベンゼンで抽出し、抽出液は水洗後硫酸マグネシウムで乾燥。溶媒留去後、残留粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液n-ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）に付し、原料（２．５g）とともに２−アセチル−６−メチルベンゾチアゾールを淡黄色粉末として３．７g（４７％）得た。
NMR（CDCl3）δ:2.53（3H, s）, 2.81（3H, s）, 7.39（1H, d, J＝1.6Hz, 8.6Hz）, 7.76（1H, d, J＝1.6Hz）, 8.06（1H, d, J＝8.6Hz）;mp105-106℃（n-ヘキサン）
（２）２−アセチル−７−フルオロベンゾチアゾール
原料として、７−フルオロベンゾチアゾールを用い、参考例１（１）と同様に操作し、２−アセチル−７−フルオロベンゾチアゾールを得た。
NMR（CDCl3）δ:2.83（3H, s）, 7.25（1H, app t, J=8.9Hz）, 7.55（1H, dt, J=5.3Hz, 8.2Hz）, 8.00（1H, dd, J=1.0Hz, 8.2Hz）
（３）２−アセチル−６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾール
原料として、６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾールを用い、参考例１（１）と同様に操作し、２−アセチル−６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾールを得た（収率 ９３％）。
NMR（CDCl3）δ:2.44（3H, q, J＝0.6Hz）, 2.79（3H, s）, 7.56（1H, d, J＝8.9Hz）, 7.98（1H, d, J＝7.6Hz）;mp152-153℃（エタノール）
実施例化合物の製造に係る上記以外の２−アセチルベンゾチアゾール誘導体は、前記した公知の方法［ブレティン オブ ケミカル ソサイアティ オブ ジャパン（Bull. Chem. Soc. Jpn.）, 61, 3637（1988）；ジャーナル オブ ケミカル ソサイアティ（J. Chem. Soc.）, （c）, 1971, 1747］に従って製造した。
（４）２−アセチル−６−フルオロベンゾキサゾール
i）５−フルオロ−２−ニトロフェノール７．８６g（50mmol）、１０％Pd/C０．７８６gをエタノール５０mlに加え、水素気流下室温で３時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残留物をトルエンから再結晶し２−アミノ−５−フルオロフェノール ５．５２g（収率 ８７％）を得た。
NMR（DMSO-d6-D2O）δ:6.38（1H, dt, J=3.0Hz, 8.6Hz）, 6.49（1H, dd, J=3.0Hz, 10.5Hz）, 6.56（1H, dd, J=5.3Hz, 8.6Hz）
ii）２−アミノ−５−フルオロフェノール５．５０g（４３．３mmol）および８５−９２％乳酸６gをキシレンに懸濁し、反応で生成する水を除きながら一夜還流した。溶媒を塩化メチレンに置換後、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し残留物をジイソプロピルエーテルとヘキサン混合溶媒から再結晶し、６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾキサゾール４．８０g（収率 ６１％）を得た。
NMR（CDCl3）δ:1.71（3H, d, J=6.6Hz）, 3.03（1H, bs）, 5.10（1H, q, J=6.6Hz）, 7.09（1H, dt, J=2.3Hz, 9.2Hz）, 7.25（1H, dd, J=2.3Hz, 7.9Hz）, 7.64（1H, dd, J=5.0Hz, 8.9Hz）
iii）６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾキサゾール４．７１g（２６mmol）を塩化メチレン１００mlに溶解しクロロクロム酸ピリジニウム８．３８g（３９mmol）を少量づつ加えた。室温で４時間攪拌後、エーテルで希釈した。濾過後、濾液を濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィーに付した後、メタノールから再結晶し２−アセチル−６−フルオロベンゾキサゾール１．９２g（収率４１％）を得た。
NMR（CDCl3）δ:2.80（3H, s）, 7.23（1H, dt, J=2.6Hz, 9.2Hz）, 7.37（1H, dd, J=2.3Hz, 7.9Hz）, 7.86（1H, dd, J=4.9Hz, 8.9Hz）
（５）２−アセチル−６−メチルベンゾキサゾール
i）原料として、２−アミノ−５−メチルフェノールを用い、参考例１（４）ii）と同様に乳酸と反応させ、６−メチル−２−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾキサゾールを得た（収率92％）。
NMR（CDCl3）δ:1.70（3H, d, J=6.9Hz）, 2.49（3H, s）, 5.04-5.14（1H, m）, 7.15（1H, d, J=8.6Hz）, 7.32（1H, s）, 7.57（1H, d, J=8.3Hz）
ii）原料として、６−メチル−２−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾキサゾールを用い、参考例１（４）iii）と同様にクロロクロム酸ピリジニウムと反応させ、２−アセチル−６−メチルベンゾキサゾールを得た（収率 ２０％）。
NMR（CDCl3）δ:2.54（3H, s）, 2.80（3H, s）, 7.28（1H, d, J=8.9Hz）, 7.44（1H, s）, 7.76（1H, d, J=8.3Hz）
（６）２−アセチル−６−フルオロイミダゾール
４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（4.38g，34.5mmol）、乳酸（6.2g，69mmol）および3Ｎ塩酸（3ml）をキシレン中48時間加熱還流し、生成する水をDean-Starkトラップで除いた。反応液は減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶かしアンモニア水および水で洗浄。酢酸エチル溶液は硫酸マグネシウムで乾燥後留去。残留物は精製することなく酢酸（70ml）、水（2ml）および無水クロム酸（1.3g，13mmol）を加え65-70℃で1.5時間加温。さらに100℃で1時間加熱後減圧留去。残留物は水洗し、得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン＝3/7）に付し、２−アセチル−６−フルオロイミダゾールを0.8ｇ（収率12.9％）得た。
NMR（CDCl3）δ:2.84（3H, s）, 7.09-7.88（3H, m）, 10.75（1H, bs）;mp 191-193℃（エタノール）
参考例２ １−ベンゾアゾール−２−イル−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン誘導体の製造法
上記参考例１によってもしくは公知方法に従って得られた２−アセチルベンゾアゾール誘導体を用い、実施例１．１）と同様の操作でエチルトリフルオロアセテートを反応させることにより、次の化合物を得た。
（１）１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
NMR（DMSO-d6）δ:2.49（3H, s）, 6.83（1H, bs）, 7.13（1H, bs）, 7.49（1H, d, J＝1.6Hz）, 8.02（1H, s）, 8.09（1H, d, J＝8.6Hz）
（２）１−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
NMR（CDCl3）δ:7.18（1H, bs）, 7.26-7.33（1H, m）, 7.59（1H, dt, J=5.3Hz, 8.3Hz）, 8.02（1H, dd, J=1.0Hz,, 8.3Hz）
（３）１−（６−フルオロ−５−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
NMR（DMSO-d6）δ:8.16-8.05（2H, m）, 6.75（1H, brs）, 2.50-2.40（3H, m）
（４）１−（６−フルオロベンゾキサゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
（５）１−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
（６）１−（６−フルオロベンズイミダゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
（７）１−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
なお、上記（４）〜（７）の化合物は、精製せずに実施例３４〜４０の原料として用いた。
参考例３ １−ベンゾアゾール−２−イル−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン誘導体の製造法
上記参考例１によってもしくは公知方法に従って得られた２−アセチルベンゾアゾール誘導体を用い、実施例１．１）と同様の操作でエチルジフルオロアセテートを反応させることにより、次の化合物を得た。
（１）１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
（２）１−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
NMR（CDCl3）δ:6.12（1H, t, J=54.1Hz）, 7.09（1H,s）, 7.39-7.32（1H, m）, 7.70-7.66（1H, m）, 8.18-8.13（1H,m）
（３）１−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
NMR（CDCl3）δ:6.12（1H, t, J=53.8Hz）, 7.10（1H, bs）, 7.57（1H, dd, J=2.0Hz,8.6Hz）, 7.99（1H, d, J=2.0Hz）, 8.10（1H, d, J=8.6Hz）
（４）１−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
（５）１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
NMR（CDCl3）δ:2.54（3H, s）, 6.31（1H, t, J=53.9Hz）, 7.06（1H, bs）, 7.42（1H, dd, J=1.5Hz,8.3Hz）, 7.79（1H, d, J=1.5Hz）, 8.06（1H, d, J=8.3Hz）
（６）１−（７−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
NMR（CDCl3）δ:6.12（1H, t, J=53.8Hz）, 7.12（1H, bs）, 7.27（1H, t, J=8.6Hz）, 7.57（1H, dt, J=5.3Hz, 8.3Hz）, 8.01（1H, d, J=, 8.3Hz）
（７）１−（７−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
（８）１−（７−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
（９）１−（４−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジフルオロブタン−１，３−ジオン
なお、上記（１）、（４）、（７）、（８）および（９）の化合物は、精製せずにそれぞれ実施例２１、２５、３０、３１および４１の原料として用いた。
参考例４ １−ベンゾアゾール−２−イル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン−１，３−ジオン誘導体の製造法
２−アセチル−６−メチルベンゾチアゾールとペンタフルオロプロピオン酸エチルを用い、実施例１．１）と同様に操作し、次の化合物を得た。
１−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン−１，３−ジオン
NMR（DMSO-d6）δ:2.50（3H, s）, 6.81（1H, bs）, 7.07（1H, bs）, 7.47（1H, dd, J＝1.3, 8.2Hz）, 8.02（1H, d, J＝1.3Hz）, 8.10（1H, d, J＝8.2Hz）
製剤例
製剤例１
錠剤１錠中の処方例（全量１８０mg）：本発明化合物５０mg、結晶セルロース１００mg、トウモロコシデンプン２８mg、ステアリン酸マグネシウム２mg
上記処方について日局XIIIの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得た。
製剤例２
カプセル剤１カプセル中の処方例（全量１８０mg）：本発明化合物５０mg、乳糖１００mg、トウモロコシデンプン２８mg、ステアリン酸マグネシウム２mg
上記処方について日局XIIIの製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得た。
製剤例３
本発明化合物１００mgを生理食塩水１５mlに溶解した。０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整したのち更に生理食塩水を加えて２０mlとした。アンプルに分注した後加熱滅菌を行い注射剤を得た。
製剤例４
微粉砕した本発明化合物１００mgを７０℃に加熱溶融したウイテップゾル（Ｈ−１５）（ダイナマイトノーベル社製）１０gの中に入れて分散したものを坐剤型に入れ、冷却固化することにより坐剤を得た。
製剤例５
微粉砕した本発明化合物１００mgと白色ワセリンを十分に混和し、軟膏剤を得た。
産業上の利用可能性
本発明は、ベンズアゾール基を有する新規なピラゾール誘導体に関し、炎症および疼痛等の炎症に伴う種々の症状を抑制、改善する薬剤を提供することを目的とする。本発明化合物は胃、腎臓等に常在するＣＯＸ−１に対して阻害作用が弱く、炎症時炎症部位に誘導されるＣＯＸ−２に対して強い阻害作用を示すので、選択的に炎症部位におけるプロスタグランディン類の生合成を抑制することが可能であり、選択的ＣＯＸ−２阻害剤として、胃粘膜障害、腎障害等の副作用が発現しにくい抗炎症剤として有効に使用され得るものである。
Claims (5)
- 一般式（２）
- Ｒ4がハロ低級アルキル基であり、Ｙが低級アルキルスルホニル基またはスルファモイル基である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有するＣＯＸ−２阻害剤。
- 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する抗炎症剤。
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