KR850001338B1 - 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸의 제조방법 - Google Patents

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KR850001338B1
KR850001338B1 KR1019810000570A KR810000570A KR850001338B1 KR 850001338 B1 KR850001338 B1 KR 850001338B1 KR 1019810000570 A KR1019810000570 A KR 1019810000570A KR 810000570 A KR810000570 A KR 810000570A KR 850001338 B1 KR850001338 B1 KR 850001338B1
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하이더 요하임
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아우슈텔 볼크하르트
라이펜 만프레드
디데렌 빌리
하르만 발터
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닥터 칼토메 게젤샤프트 미트 베슈렝 크터하프퉁
쿠터, 좀머
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
벤즈옥사졸 및 벤조티아졸의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 심장혈관 질환의 치료에 유효한 다음 일반식(Ⅰ)의 벤즈옥사졸과 벤조티아졸, 이들의 광학적으로 활성인 대장체 및 생리학적으로 무독한 이들의 유기 또는 무기산 또는 염기와의 부가염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서, R1은 탄소수 1내지 6의 알킬그룹 또는 탄소수 3내지 6의 알케닐 그룹에 의해 임의로 치환된 하이드록시 또는 메르캅토그룹 ; 알킬부위의 탄소수가 1내지 3이고 페닐핵이 탄소수 1내지 3의 알콕시그룹. 할로겐원자 및/또는 아미노 그룹중에서 선택된 서로 같거나 다를 수 있는 치환체로 일-, 이-또는 삼치환될 수 있는 페닐알킬 그룹으로 치환된 하이드록시 또는 메르캅토 그룹 ; 페닐그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 1내지 3의 알킬 그룹·메톡시 또는 시아노그룹 또는 할로겐원자에 의해 임의로 치환된 페닐그룹 ; 또는 식
Figure kpo00002
의 그룹(여기서, R2는 수소원자 ; 탄소수 1내지 3의 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1내지 7의 직쇄 또는 측쇄알킬 그룹 ; 탄소수 3내지 7의 사이클로알킬그룹 ; 탄소수 1내지 3의 알콕시 그룹 1 또는 2개에 의해 치환될 수 있는 페닐그룹으로 치한된 탄소수 1내지 3의 알킬그룹 ; 탄소수 1내지 3의 알킬 또는 알콕시그룹, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 시아노그룹, 불소, 염소 또는 브롬원자에 의해 치환될 수 있는 페닐그룹, 이 전술한 일-치환된 페닐그룹중의 하나는 추가로 탄소수 1내지 3의 알킬그룹하나 또는 두개, 탄소수 1내지 3의 알콕시그룹 또는 불소, 염소 또는 브롬원자에 의해 치환될 수 있고 ; 또는 총 탄소수 2내지 4의 알콕시카르보닐그룹을 나타내며, R3는 수소원자 또는 탄소수 1내지 3의 알킬그룹을 나타냄)을 나타내며, R4및 R5는 서로 같거나 다를 수 있는 그룹으로서, 수소원자 또는 탄소수 1내지 3의 알킬 그룹을 나타내며, X는 산소 또는 황원자를 나타낸다.
또한 본 발명에 따른 상기 구조식(I)의 화합물에 있어서, R1은 예를들어 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 알릴옥시, 크로틸옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시, 벤질옥시, 메톡시-벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 메르캅토, 메틸메르캅토, 에틸메르캅토, 프로필-메르캅토, 이소프로필메르캅토, 부틸메르캅토, 이소부틸메르캅토, 3급부틸메르캅토, 펜틸메르캅토, 네오펜틸메르캅토, 3급펜틸메르캅토, 헥실메르캅토, 알릴메르캅토, 크로틸메르캅토, 펜테닐메르캅토, 헥세닐메르캅토, 벤질메르캅토, 메톡시벤질메르캅토, 클로로벤질메르캅토, 브로모벤질메르캅토, 디메톡시벤질메르캅토, 1-페닐에틸메르캅토, 2-페닐에틸메르캅토, 2-(메톡시페닐)-에틸메르캅토, 2-(디메톡시페닐)-에틸메르캅토, 2-(클로로페닐)-에틸메르캅토, 2-(클로로-메톡시페닐)-에틸메르캅토, 2-(아미노-디클로로페닐)-에틸메르캅토, 3-페닐프로필메르캅토, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필. 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸. 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 페닐, 메톡시페닐, 시아노페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 플루오로페닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 3급-부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 3급-펜틸아미노, 헥실아미노, 헵틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 메틸-에틸아미노, 메틸-프로필아미노, 에틸-이소프로필아미노, 메틸-부틸아미노, 에틸-펜틸아미노, 메틸-헵틸아미노, 메톡시에틸아미노, 메톡시프로필아미노, 메톡시부틸아미노, 메톡시펜틸아미노, 메톡시헵틸아미노, 에톡시에틸아미노, 프로폭시프로필아미노, N-메틸에톡시에틸아미노, N-에틸메톡시프로필아미노, 사이클로프로필아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노, 사이클로헵틸아미노, N-메틸-사이클로헥실아미노, N-에틸-사이클로헥실아미노, N-프로필-사이클로헥실아미노, 페닐아미노, 메틸페닐아미노, 디메틸페닐아미노, 트리메틸페닐아미노, 에틸페닐아미노. 프로필페닐아미노, 이소프로필페닐아미노, 메톡시페닐아미노, 디메톡시페닐아미노, 이소프로폭시페닐아미노, 플루오로페닐아미노, 디플루오로-페닐아미노, 클로로페닐아미노, 디클로로페닐아미노, 브로모페닐아미노, 디브로모페닐아미노, 트리플루오로메틸-페닐아미노 니트로페닐아미노, 시아노페닐아미노 메틸플루오로페닐아미노, 메틸클로로페닐아미노, 메톡시클로로-페닐아미노, 메톡시브로모페닐아미노, 메톡시시아노페닐아미노, 메톡시트리플루오로 메틸페닐아미노, 메톡시니트로페닐아미노, 에톡시니트로페닐아미노, 프로폭시니트로페닐아미노, 벤질아미노 1-페닐에틸아미노, 2-페닐에틸아미노, 3-페닐프로필아미노, 메톡시벤질아미노, 디메톡시벤질아미노, 2-디메톡시페닐에틸아미노, 2-디에톡시페닐에틸아미노, 2-디프로폭시페닐에틸아미노, 3-(메톡시-에톡시-페닐)-에틸아미노, N-메틸페닐아미노, N-에틸-메틴페닐아미노, N-메틸메톡시페닐아미노, N-에틸-디메톡시-페닐아미노, N-메틸-벤질아미노, N-에틸-2-페닐에틸아미노 또는 N-메틸-메톡시벤질 아미노 그룹을 나타낼 수 있으며, R4또는 R5는 각각 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 그룹을 나타낼 수 있다.
바람직한 일반식(I)의 화합물은, R1이 탄소수 1내지 3의 알킬그룹 또는 알릴그룹에 의해 임의로 치환된 하이드록시 또는 메르캅토그룹 ; 헥실메르캅토, 메톡시벤질메르캅토, 또는 2-(아미노-디클로로페닐)-에틸메르캅토그룹 ; 페닐그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 1내지 3의 알킬그룹 ; 시아노페닐아미노-또는 디메틸아미노그룹 ; 메톡시그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1내지 5의 알킬아미노그룹 ; 페닐핵이 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노-또는 니트로그룹, 염소 또는 브롬원자에 의해 치환될 수 있는 페닐아미노그룹 ; 디클로로페닐아미노, 디브로모페닐아미노, 디메톡시페닐아미노, 메톡시-니트로페닐아미노, 트리메틸페닐아미노, 사이클로헥실아미노, 디메톡시페닐에틸아미노 또는 에톡시카보닐아미노 그룹을 나타내며, R4가 수소 원자 또는 에틸그룹을 나타내고, R5가 에틸그룹을 나타내며, X가 산소 또는 황원자를 나타내는 화합물로서 특히 피리다지노 그룹이 5위치에 있는 화합물 및 이들의 생리학적으로 무독한 부가염이다.
특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ia)의 화합물 및 이들의 생리학적으로 무독한 부가염이다.
Figure kpo00003
상기 일반식에서, R1은 메르캅토, 메틸메르캅토, 하이드록시, 에톡시, 4-메톡시페닐아미노, 2-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-에틸메르캅토, 아미노, 디메틸아미노 또는 사이클로헥실아미노그룹 ; 탄소수 1내지 5의 알킬아미노그룹 ; 또는 하나 또는 두개의 메톡시그룹에 의해 임의로 치환된 페닐아미노그룹이고, X는 산소 또는 황원자를 나타내며, 특히 X는 산소 원자를 나타내는 것이좋다.
본 발명에 의한 일반식(I)의 신규 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조한다.
a) 반응 혼합물 중에서 임의로 제조된 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 폐환시킨다.
Figure kpo00004
상기 일반식에서, R1, R4, R5및 X는 앞에서 정의한 바와 같고, Y는 수소원자 또는 아실그룹을 나타내며, Z는 친핵성 유리기를 나타내며, Y는 예를들면 아실그룹으로서 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 또는 P-톨루엔설포닐그룹을 나타내며, Z는 예를들면 염소 또는 브롬원자, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 메르캅토, 메틸메르캅토, 에틸메르캅토, 프로필메르캅토, 벤질메르캅토, 페닐메르캅토 또는 이미다졸릴카보닐그룹을 나타낸다.
이 반응은 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸에틸렌글리콜 또는 설포란과 같은 용매중에 경우에 따라 N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드, 카보닐디이미다졸, P-톨루엔설폰산, 옥시염화인, 티오닐클로라이드, 염산, 황산, 인산 또는 폴리인산 등과 같은 축합제의 존재하에 25°내지 300℃, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점온도, 예를들어 50°내지 285℃의 온도에서 수행하는 것이 적합하다. 그러나 이 반응은 용융 상태에서 수행할 수도 있다.
b) 다음 일반식(Ⅲ)의 카본산 화합물, 이들의 무수물, 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 이미다졸리드 또는 할로겐화물을 히드라진과 반응시킨다.
Figure kpo00005
상기 일반식에서, R1, R4, R5및 X는 앞에서 정의한 바와 같다.
이 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 빙초산, 프로피온산과 같은 용매중에서 및/또는 과량의 히드라진 또는 히드라진 수화물 중에서, 0°내지 200℃, 예를들면 20°내지 150℃, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점온도에서 경우에 따라 황산이나 P-톨루엔설폰산과 같은 축합제로서 산존재하에 수행하는 것이 적합하다. 그러나 이 반응은 용매없이 수행할 수도 있다.
c) 다음 일반식(Ⅳ)이 화합물을 일반식(V)의 화합물로 알킬화시킨다.
Figure kpo00006
상기 일반식에서, R4, R5및 X는 앞에서 정의한 바와 같고, A는 하이드록시 또는 메르캅토그룹 또는 식
Figure kpo00007
(여기서 R2'는 전술한 페닐기를 제외하고는 R2및 R3에서 정의한 바와 같음)의 그룹을 나타내며, R1'는 페닐그룹 또는 탄소수 1내지 3의 알콕시그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 1내지 3의 알킬그룹, 이때 페닐핵은 탄소수 1내지 3의 알킬 또는 알콕시그룹, 할로겐원자 및/또는 아미노그룹에 의해 일-, 이- 또는 삼 치환될 수 있고 ; 탄소수 1내지 3의 알콕시그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 4내지 7의 알킬그룹 ; 탄소수 3내지 6의 알케닐그룹 ; 또는 탄소수 3내지 7의 사이클로알킬그룹을 나타내며, u는 할로겐원자 또는 설폰산 에테르 라디칼, 예를들어 염소, 브롬 또는 요드원자, 메탄설포닐옥시, P-톨루엔설포닐옥시 또는 메톡시설포닐옥시 그룹과 같은 친핵성 교환 가능그룹을 나타낸다.
이 알킬화 반응은 페닐알킬 할로겐화물, 알킬할로겐화물, 디알킬설페이트 또는 트리알킬옥소늄-테트라플루오로보레이트, 예를들면 벤질클로라이드, 페닐 에틸브로마이드, 메틸 요다이드, 디메틸설페이트, 디에틸설페이트, 또는 에틸 브로마이드와 같은 상응하는 알킬화제를 사용하여 적절하게는 메탄올, 에탄올, 메탄올/물, 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 용매 중에서, 경우에 따라 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 나트륨메틸레이트 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에, 사용된 용매의 비점 이하의 온도에서 수행한다.
라디칼 R4및 R5가 같은 의미를 나타내지 않을 경우에는 피리다지논환의 5위치에서 광학적으로 활성인 탄소원자를 기초로 하여, 수득된 일반식(Ⅰ)화합물을 광학적으로 활성인 대장체로 분리시킬 수 있다. 이 분리는 타타르산, 디벤조일 타타르산, 말산, 캄포산 도는 캄포설폰산과 같은 광학적으로 활성인 산으로 상응하는 염을 분별 결정화시키거나 광학적으로 활성인 흡착제로 크로마토그라피하여 수행하는 것이 적합다.
또한 수득된 일반식(I)의 화합물은 이들의 생리학적으로 무독한 유기 또는 무기산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 산으르는 예를들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타타르산 또는 말레산이 있다.
출발 화합물로서 사용되는 일반식(Ⅱ)및 (Ⅲ)의 화합물은 간행물에 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있다. 따라서 예를 들면 일반식(Ⅱ)의 화합물은 상응하는 3-(니트로-하이드록시벤조일)-부티르산 에스테르를 하이드라진과 반응시키고, 이어서 니트로 그룹을 환원시킨 다음 수득된 화합물을 상응하는 카복실산 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물을 말론산 에스테르와 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00008
수득된 화합물은 차례로 검화, 탈카복실화시키고 염소원자는 하이드록시 또는 메르캅토그룹으로 치환하고 니트로그룹은 환원시킨 후 수득된 아미노 화합물을 상응하는 카복실산 유도체와 반응시킨 후 폐환시켜 원하는 벤즈옥사졸 또는 티아졸로 만든다.
출발물질로 사용되는 일반식(Ⅳ)의 화합물은 상응하는 티오우레아를, 적절하게는 본 발명의 a) 방법에 의해 폐환시켜 제조할 수 있다.
상기에 이미 언급한 바와 같이 본 발명의 일반식(I)의 신규 화합물, 이들의 광학적으로 활성인 대장체및 이들의 생리학적으로 무독한 무기 또는 유기산과의 산부가염들은 심장혈관 질환에 대한 활성, 즉 강심작용, 혈압강하작용 및/또는 항혈전 작용이 있다. 다음과 같은 화합물을 사용하여 생물학적 특성에 관한 시험을 하였다 :
A=5-메틸-6-[2'-에틸아미노-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논.
B=5-메틸-6-[2'-사이클로헥실아미노-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디이하드로-3(2H)-피리다지논.
C=5-메틸-6-[21-n-부틸아미노-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논.
D=5-메틸-6-[2'-(4-메톡시페닐아미노)-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)피리다지논.
E=5-메틸-6-(2'-메르캅토-벤즈옥사졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논.
F=5-메틸-6-(2'-하이드록시-벤즈옥사졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논.
다음과 같은 시험을 수행하였다.
1. 본과 크로스의 간행물(Born and Cross J. physiol. 170, 397 (1964))에 따른 혈소판 응집측정.
혈소판응집 측정은 건강한 사람의 혈소판이 풍부한 혈장에서 측정한다. mℓ당 1mg의 콜라겐 섬유소를 함유하는 Messrs. Sigma, St. Louis, U.S.A.의 시판품인 콜라겐을 첨가한 후 광학 밀도의 감소를 광도계로 측정하여 기록한다. 응집속도(Vmax)는 밀도 곡선의 경사각도로 측정한다. 곡선에서 빛을 대부분 투과시키는 점에서 광학밀도(o.d.)를 측정한다. 최대 응집을 유발시키기 위해 혈소판이 풍부한 혈장 1mℓ에 콜라겔 용액 약 0.01mℓ를 첨가한다. 그 결과는 다음 표와 같다.
[표 1]
Figure kpo00009
2. 고양이의 혈압강하작용 및 수축력 증가작용의 측정
이 시험은 펜토바비탈 나트륨(40mg/kg 복강내)으로 마취시킨 고양이를 사용하여 수행한다. 이 동물은 자발적으로 호흡한다. 동맥혈압을 복부내 동맥에서 스태탐(statham) 압력전달기(P23DC)로 측정한다. 카테테르 팁마노미터(millar PC350A)를 사용하여 좌심방에서의 압력을 측정함으로써 수축력 증가효과를 측정한다. 수축성 척도 dp/dt max는 유추미분 회로에 의해 기록한다. 시험 물질을 대퇴부 정맥에 주사한다. 생리학적 하이포아염산나트륨 용액 또는 폴리디올 200을 용매로서 사용한다. 각 물질당 적어도 3마리의 고양이에 대하여 시험하며 용량은 0.1 또는 2.0mg/kg(정맥내)이다. 시험물질은 적어도 45분간 그 활성이 유지된다.
다음 표는 평균값을 나타낸다.
Figure kpo00010
3. 급성독성
시험 화합물의 급성독성은 흰쥐에게 1회 용량을 경구투여한 후 측정한다(관찰기간 : 14일).
[표 Ⅲ]
Figure kpo00011
Figure kpo00012
본 발명에 따라 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 광학적으로 활성인 대장체 및 생리학적으르 무독한 무기 또는 유기산과의 산부가염들은 그의 약제학적 특성을 기초로 하여 탄성 심부전증 또는 협심증의 치료 및/또는 동맥폐색증 및 혈전증의 예방에 적합하다.
일반식(I)의 화합물 및 이들의 생리학적으로 무독한 산부가염은 통상의 제제, 예를들어 정제, 코팅정제, 분제, 현탁제, 좌제 또는 앰플제 등으로 만들어 투여할 수 있다. 성인에 대한 1회 투여량은 10내지 50mg(정맥내 투여)으로서 1일에 1내지 4회 투여하며 바람직하게는 20내지 40mg이고, 경구 투여시의 용량은 50 내지 150mg, 바람직하게는 75내지 100mg이다.
다음은 본 발명의 제조방법에 사용되는 출발물질의 제조 실시예를 설명한다.
[제조 실시예 Ⅰ]
N-에틸-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리 다지논-6-일)페닐] 티오우레아
10.8g(50밀리몰)의 2-아미노-4-(5-메틸-4.5-디하이드로-3(2H)-피라다지논-6-일) -페놀을 250mℓ의 테트라하이드로푸란중에 현탁시킨다. 이 현탁액을 25mℓ(0.29몰)의 에틸 이소티오시아네이트와 혼합시키고 이 혼합물을 3.5시간 동안 환류시키면 단시간내에 맑은 용액이 형성된다. 반응시간이 지난 후 혼합물을 증발시키고 황색오일상 잔류물에 에테르를 첨가하여 결정화시킨다. 침전 생성물을 흡인여과하고 에테르로 세척한 후 실온에서 건조시킨다.
수득량 : 13.0g(이론량의 91.5%)
융 점 : 137°내지 139℃
C14H18N4O2S (306.4)
계산치 : C 54.88 H 5.92 N 18.29 S 10.47
실측치 : 55.10 6.10 17.90 10.30
[제조 실시예 Ⅱ]
2-에틸아미노-5-(3-메틸-4-옥소-부티르산-4-일)-벤즈옥사졸
3.24g(10.0밀리몰)의 N-에틸-N' -[2-하이드록시-5-(3-메틸-4-옥소-부티르산-4-일)-페닐]-티오우레아를 150mℓ의 테트라하이드로푸란 중에 녹인다. 이 용액을 4.17g(20.0섬리몰)의 N, N'-디사이클로헥실카보디이미드와 혼합하고 5시간동안 환류시킨다. 환류시킨 후 용액을 1/2용량으로 증발시키고 다시 잠시동안 가열한 후 결정이 형성될 때까지 냉각시킨다. 수득된 생성물을 흡인여과하고 테트라하이드로푸란으로 재결정화한 후 실온에서 건조시킨다.
수득량 : 0.71g(이론량의 24.3%)
융 점 : 160°내지 162℃
다음 실시예를 들어 본 발명의 제조방법을 더욱 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
5-메틸-6-[2'-메틸아미노-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논.
3.36g(11.5밀리물)의 N-메틸-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페닐] 티오우레아를 150mℓ의 테트라하이드로푸란중에 녹인다. 이 용액을 3.13g(15밀리몰)의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드와 혼합하고 5시간동안 환류시킨다. 환류시킨 후 반응 혼합물을 1/2용량까지 증발시키고 다시 잠깐 동안 가열한 후 결정이 형성될때까지 냉각시킨다. 수득된 생성물을 흡인여과 하고 메탄올에서 재결정화한 후 실온에서 건조시킨다.
수득량 : 0.84g(이론량의 28.3%)
융 점 : 24l°내지 242℃
C13H14N4O2(258.3)
계산치 : C 60.46 H 5.46 N 21.69
실측치 : 60.28 5.61 21.50
[실시예 2]
5-메틸-6-[2'-n-부틸아미노-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2 H)-피리다지논
실시예 1과 유사한 방법으르 N-n-부틸-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페닐] 티오우레아로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 39.7%
융 점 : 186°내지 188℃
C16H20N4O2(300.4)
계산치 : C 63.98 H 6.71 N 18.65
실측치 : 63.99 6.96 18.54
[실시예 3]
5-메틸-6-[2'-이소프로필아미노-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 1과 유사한 방법으로 N-이소프로필-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피지다지논-6-일)-페닐] 티오우레아로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 52%
융 점 : 239°내지 241℃
C15H18N4O2(286.34)
계산치 : C 62.92 H 6.34 N 19.57
실측치 : 62.65 6.33 19.25
[실시예 4]
5-메틸-6-[2'-사이클로헥실아미노-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 1과 유사한 방법으로 N-사이클로헥실-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페닐] 티오우레아로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 59.1%
융 점 : 235°내지 237℃
C18H22N4O2(326.4)
계산치 : C 66.24 H 6.79 N 17.16
실측치 : 66.00 6.90 16.99
[실시예 5]
5-메틸-6-[2'(3,4-디메톡시펜에틸아미노)-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로 -3(2H)-피리다지논
실시예
1과 유사한 방법으로 N-3,4-디메톡시펜에틸-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일]-페닐) 티오우레아로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 48.2%
융 점 : 70°내지 72℃
C22H24N4O4x염산(444.93)
계산치 : C 59.39 H 5.87 N 12.59 Cℓ 7.99
실측치 : 59.40 5.69 12.89 8.00
[실시예 6]
5-메틸-6-[2'-페닐아미노-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
5mℓ의 히드라진 수화물(99%)을 약 20℃에서 20mℓ의 빙초산에 교반 및 얼음 냉각시키면서 조금씩 첨가한다. 이어서 반응 혼합물에 6.5g(20.0밀리몰)의 2-페닐아미노-5-(3-메틸-4-옥소-부티르산-4-일)-벤즈옥사졸을 첨가하고 수득된 현탁액을 환류시킨다. 1시간후 이 현탁액을 실온까지 냉각시키고 물로 희석한다. 침전된 생성물을 흡인여과하고 물로 세척한 후 80℃에서 건조시킨다.
수득량 : 2.80g (이론량의 43.7%)
융 점 : 214°내지 217℃
C18H16N4O2(320.34)
[실시예 7]
5-메틸-6-[2'-(2-클로로아닐리노)-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 1과 유사한 방법으로 N-2-클로로페닐-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피지다지논-6-일)-페닐] 티오우레아로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 33.9%
융 점 : 193°내지 195℃
C18H15N4O2Cℓ (354.8)
계산치 : C 60.93 H 4.26 N 15.79 Cℓ 9.99
실측치 : 60.90 4.25 15.93 10.20
[실시예 8]
5-메틸-6[2'(4-트리플루오로메틸페닐아미노)-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-일디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 1과 유사한 방법으로 N-4-트리플루오로메틸-페닐-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페닐] 티오우레아로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 57.3%
융 점 : 249°내지 251℃
C19H15N4O2F3(388.36)
계산치 : C 58.76 H 3.89 N 14.42
실측치 : 59.00 4.13 14.31
[실시예 9]
5-메틸-6-[2'-(3,4-디클로로페닐아미노)-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디 하이드로-3-(2H)-피리다지논
실시예 1과 유사한 방법으로 N-3,4-디클로로페닐-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3-(2H)-피리다지논-6-일)-페닐) 티오우레아로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 73.5%
융 점 : 253°내지 256℃
C18H15N4O2Cℓ2(389.3)
계산치 : C 55.54 H 3.63 Cℓ 18.22
실측치 : 55.40 3.83 18.14
[실시예 10]
5-메틸-6-[2'-(4-브로모페닐아미노)-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 1과 유사한 방법으로 N-4-브로모페닐-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페닐] 티오우레아로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 65.4%
융 점 : 243°내지 245℃
C18H15N4O2Br (390.27)
계산치 : C 55.40 H 3.87 N 14.36 Br 20.48
실측치 : 55.00 4.05 13.95 20.76
[실시예 11]
5-메틸-6-[2'-(4-메톡시페닐아미노)-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 1과 유사한 방법으로 N-4-메톡시페닐-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-페닐] 티오우레아로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 40.3%
융 점 : 220°내지 222℃
C19H18N4O3(350.4)
계산치 : C 65.13 H 5.18 N 15.99
실측치 : 65.30 5.20 15.83
[실시예 12]
5-메틸-6-[2'-(2-메톡시-4-니트로페닐아미노)-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 1과 유사한 방법으로 N-2-메톡시-4-니트로페닐-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페닐) 티오우레아로부터 제조한다
수 율 : 이론량의 65.6%
융 점 : 223°내지 225℃
C19H17N5O5(395.4)
계산치 : C 57.82 H 4.33 N 17.71
실측치 : 58.27 4.25 18.17
[실시예 13]
5-메틸-6-[2'-(4-메틸페닐아미노)-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 1과 유사한 방번으로 N-4-메틸페닐-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페닐] 티오우레아로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 52.1%
융 점 : 273°내지 275℃
C19H18N4O2(334.39)
계산치 : C 68.25 H 5.43 N 16.76
실측치 : 68.10 5.59 16.88
[실시예 14]
5-메틸-6-[2'-(2,4,6-트리메틸페닐아미노)-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 1과 유사한 방번으로 N-2,4,6-트리메틸페닐-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드르-3(2H)-피리다지논-6-일)-페닐] 티오우레아로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 76.4%
융 점 : 225°내지 228℃
C21H22N4O2(362.4)
계산치 : C 69.59 H 6.12 N 15.46
실측치 : 69.79 6.37 15.65
[실시예 15]
5-메틸-6-[2'-(4-시아노페닐아미노)-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 1과 유사한 방법으로 N-4-시아노페닐-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페닐] 티오우레아로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 59.7%
융 점 : 318°내지 320℃
C19H15N5O2(345.37)
계산치 : C 66.08 H 4.38 N 20.28
실측치 : 66.14 4.58 20.03
[실시예 16]
5-메틸-6-[2'-에톡시카보닐아미노)-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 1과 유사한 방법으로 N-에톡시카르보닐-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페닐] 티오우레아로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 19.8%
융 점 : 235°내지 239℃
C15H16N4O4(316.33)
계산치 : C 56.95 H 5.10 N 17.71
실측치 : 55.81 5.14 17.08
[실시예 17]
5-메틸-6-[2'-n-펜틸아미노-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 1과 유사한 방법으로 N-n-펜틸-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페닐] 티오우레아로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 52.3%
융 점 : 154°내지 155℃
C17H22N4O2(314.4)
계산치 : C 64.95 H 7.05 N 17.82
실측치 : 65.26 7.12 17.88
[실시예 18]
5-메틸-6-[2'-에틸아미노-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H) -피리다지논
실시예 1과 유사한 방법으로 N-에틸-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페닐] 티오우레아로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 71.9%
융 점 : 244°내지 246℃
C14H15N4O2(272.3)
실측치 : C 61.95 H 5.98 N 20.85
계산치 : 61.75 5.92 20.57
[실시예 19]
5-메틸-6-[2'-(3-메톡시프로필아미노)-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 1과 유사한 방법으로 N-3-메톡시프로필-N'-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페닐] 티오우레아로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 55.5%
융 점 : 153°내지 154℃
C16H20N4O3(316.4)
계산치 : C 60.75 H 6.37 N 17.71
실측치 : 61.00 6.40 17.56
[실시예 20]
5-메틸-6-[2'-아미노-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피 리다지논
실시예 1과 유사한 방법으로 N-[2-하이드록시-5-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페닐] 티오우레아로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 42.1%
융 점 : 285°내지 287℃
[실시예 21]
5,5-디메틸-6-[2'-(α-페닐에틸)-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
a) 4-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-4-옥소-부티르산
30g (0.688몰)의 수소화나트륨(50%오일 현탁액)을 실온에서 1200mℓ의 무수 테트라하이드로푸란에 첨가하고 이 혼합물을 15분동안 교반한다. 52g (0.228몰)의 4-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-옥소-부티르산을 조금씩 첨가한 후 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 이어서 이 혼합물을 40℃까지 냉각시키고 64mℓ(1.02몰)의 메틸 요다이드를 적가한다. 3시간 더 환류시킨 후 실온까지 냉각시키고 이 반응 혼합물을 물에 교반시키며 첨가하고 유기부분을 회전증발기 속에서 증류시킨다. 알칼리 수용액을 석유 에테르로 2회 세척하고 농염산으로 산성화시킨다. 침전된 오일은 더 교반하면 결정화된다. 이 결정을 흡인 여과하여 물로 세척한 후 건조시킨다.
수득량 : 53g (이론량의 94.7%)
융 점 : 95°내지 97℃
b) 4-(4-클로로-3-니트로페닐)-3,3-디메틸-4-옥소-부티르산
48g (0.2몰)의 4-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-4-옥소부티르산을-15℃ 및 500mℓ에서 -10℃의 발연 질산에 교반하며 조금씩 첨가한다. -10℃에서 30분간 교반한 후 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 침전된 생성물을 흡인여과한 후 물로 세척하여 중화하고 건조시킨다.
수득량 : 47.5g (이론량의 83. 1%)
융 점 : 118°내지 120℃
c) 2-니트로-4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-클로로벤젠
43mℓ의 히드라진 무수물(99%)을 약 20℃에서 400mℓ의 빙초산에 교반 및 얼음냉각시키고 조금씩 첨가한다. 이어서 43g (0.15몰)의 4-(4-클로로-3-니트로페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-부티르산을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 침전된 생성물을 흡인여과하고 물로 다시 세척한 후 건조시킨다.
수득량 : 33g (이론량의 78.1%)
융 점 : 193°내지 194℃
d) 2-니트로-4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페놀
28g (0.1몰)의 2-니트로-4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-클로로벤젠을 750mℓ의 글리콜에 현탁시키고 이 현탁액을 40g의 분말 수산화칼륨을 250mℓ의 글리콜에 녹인 용액과 혼합한다. 수득된 용액을 160℃에서 2시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시킨 후 이 용액을 약 3ℓ의 얼음물에 붓고 농염산으로 산성화시킨다. 침전된 생성물을 흡인여과한다. 여액은 250mℓ씩의 에틸아세테이트로 4회 추출하고 유기상은 황산나트륨 상에서 탈수시킨 후 건조시킨다. 잔류물과 고형 생성물을 합하여 물과 함께 분쇄하고 흡인여과한 후 건조시킨다.
수득량 : 20g (이론량의 76%)
융 점 : 211°내지 213℃
e) 2-아미노-4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페놀
20g (0.076몰)의 2-니트로-4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피 리다지논-6-일)-페놀을 600mℓ의 디메틸포름아미드에 녹인 용액을 실온의 파르(parr) 장치내에서 수소(5bar)와 2g의 pd/c (10%) 촉매를 사용하여 환원시킨다. 수소의 흡수가 중지되면 촉매를 흡인여과해내고 여액을 증발시킨다. 고형 생성물이 수득되면 에테르와 함께 분쇄한다. 흡인여과 한 후 생성물을 에테르로 세척하고 건조시킨다.
수득량 : 17g (이론량의 96%)
융 점 : 260°내지 263℃
f) 2-(2-페닐프로피오닐아미노)-4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일) 페놀
2.8g (0.012몰)의 2-아미노-4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페놀을 40mℓ의 무수 테트라하이드로푸란과 40mℓ의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 3.03g (0.018몰)의 2-페닐프로피온산 클로라이드를 실온에서 적가한다. 1.5시간 후 반응 혼합물을 물에 교반하며 첨가하고 에틸 아세테이트로 수회 세척한다. 유기상을 황산 나트륨으로 탈수시키고 증발시킨다. 수득된 생성물을 칼럼크로마토그라피(실리카겔, 핵의 크기, 0.05내지 0.20mm, 용출제 : 클로로포름/에탄올 1%)로 정제한다. 수득된 생성물은 불순한 상태로 다음 반응에 사용한다.
수득량 : 1.7g (이론량의 38.8%)
g) 5,5-디메틸-6-[2'-(α-페닐에틸)-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
1.7g (0.0046물)의 2-(2-페닐프로피오닐아미노)-4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페놀을 12mℓ의 설포란에 현탁시키고, 이 현탁액을 5시간 동안 환류시킨다. 이어서 뜨거운 반응 생성물을 얼음물에 교반하며 붓는다. 침전된 오일상 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 황산나트륨으로 탈수시킨다. 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔, 핵의크기 : 0.05내지 0.20mm, 용출제 : 클로로포름/에탄올 1%)로 정제한다. 상응하는 획분을 합하여 목탄을 통해 여과시킨 후 중발시킨다. 오일상의 잔류물을 석유 에테르로 결정화시킨다.
수득량 : 1g (이론량의 62.5%)
융 점 : 131°내지 135℃
C21H21N3O2(347.4)
계산치 : C 72.61 H 6.09 N 12.10
실측치 : 72.18 6.30 11.91
[실시예 22]
5,5-디메틸-6-(2'-아미노-벤즈옥사졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H )-피리다지논
2.1g (0.0072몰)의 N-[2-하이드록시-5-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-페닐) 티오우레아 ｛N'-벤조일-N-[2-하이드록시-5-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페닐]-티오우레아를 알칼리성 가수분해시켜 제조}를 40mℓ의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인다. 2.05g(0.01몰)의 N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드를 첨가하고 반응혼합물을 교반상태하에 2시간 동안 환류시킨다. 실온까지 냉각시킨 후 침전된 생성물을 홉인여과하고 테트라하이드로 푸란으로 세척한다. 반응 생성물을 1N 암모니아로 현탁시키고 30분간 교반한 후 흡인여과하고 물로 세척한 후 건조시킨다.
수득량 : 1.0g (이론량의 54%)
융 점 : >250℃
C13H14N4O2(258.3)
계산치 : C 60.45 H 5.46 N 21.69
실측치 : 60.67 5.41 21.44
[실시예 23]
5-메틸-6-[2'-디메틸아미노-벤조티아졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
a) 4-(3-아미노-4-메르캅토페닐)-3-메틸-4-옥소-부티르산
27g (0.1몰)의 4-(3-니트르-4-클로로페닐)-3-메틸-4-옥소-부티르산을, 72g (0.1몰)의 나트 륨설파이드 x 9H2O를 500mℓ의 물에 녹인 용액에 첨가하고 35분간 증기욕 상에서 가열한다. 10℃까지 냉가시킨 후 빙초산을 사용하여 반응혼합물의 pH를 4.5로 조절한다. 이어서 반응혼합물을 에틸아세테이트로 수회 추출하고 유기상은 황산 나트륨으로 탈수시킨 후 건조시킨다. 수득된 잔류물은 불순한 상태로 다음 단계의 반응에 사용한다.
수득량 : 27.5g (이론량의 약 100%)
b) 5-메틸-6-(2'-디메틸아미노-벤조티아졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
2.2g (0.018몰)의 디메틸티오 카바모일 클로라이드를 실온에서, 2.8g (0.012몰)의 2-아미노-4-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-티오페놀 [4-(3-아미노-4-메르캅토페페닐)-3-메틸-4-옥소-부티르산과 하이드라진을 반응시켜 제조]을 40mℓ의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액에 교반하며 첨가한다. 20시간후 침전된 생성물을 여과한다. 여액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 이어서 수성상은 2N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 알칼리성화하고 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 탈수시키고 증발시킨다. 오일상의 생성물이 수득되며 이것은 하룻밤 방치하면 결정화된다. 수득된 조생성물(1g)을 칼럼 크로마토그라피로 정제한다(실리카겔, 핵의 크기 : 0.005내지 0.20mm, 용출제 : 클로로포름/에탄올 1%).
수득량 : 550mg (이론량의 16%)
융 점 : 177°내지 184℃
C14H16N4OS (288.4)
계산치 : C 58.32 H 5.59 N 19.43 S 11.12
실측치 : 58.41 5.69 19.12 11.02
[실시예 24]
5-메틸-6-[2'-(4-시아노페닐)-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
2.07g (5.3밀리몰)의 1-아세톡시-2-(4'-시아노벤조일아미노))-4(5-메 틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-벤젠을 50mℓ의 설포란에 녹인 용액을 0.5mℓ의 10% 염산과 혼합한다. 240℃에서 4시간 동안 가열한 후 이 혼합물을 150mℓ의 물에 교반하며 첨가하고 수득된 침전물을 흡인여과한다, 생성물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔, 클로로포름＋1%에탄올) 로정제한다.
수득량 : 145mg (이론량의 8.3%)
융 점 : 278°내지 280℃
C19H14N4O2(330.35)
계산치 : C 69.08 H 4.27 N 16.96
실측치 : 68.24 4.34 16.86
[실시예 25]
5-메틸-6-(2'-하이드록시-벤즈옥사졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
1.08g (0.005몰)의 2-아미노-4-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페놀을 50mℓ의 무수 테트라하이드로푸란에 현탁시키고 이 현탁액을 1g (0.006몰)의 N,N'-카보닐디이미다졸과 교반하며 혼합한다. 45분간 환류시킨 후 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물과 함께 교반한다. 수득된 결정을 흡인여과하고 물로 세척한 후 탈수시킨다. 이어서 이 조 생성물을 클로로포름 : 메탄올=9 : 1에 녹이고 뜨거울때 활성탄을 통과시켜 여과하고 여액은 결정이 형성될 때까지 증발시킨다. 반응 생성물을 얼음욕에 냉각 시키고 침전된 생성물을 흡인여과하고 에테르로 세척하여 건조시킨다.
수득량 : 0.55g (이론량의 44.7%)
융 점 : 250°내지 253℃
C12H11N3O3(245.2)
계산치 : C 58.77 H 4.52 N 17.13
실측치 : 58.77 4.46 17.22
[실시예 26]
5-메틸-6-(2'-에톡시-벤즈옥사졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
2.19g (0.01몰)의 2-아미노-4-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페놀을 10mℓ의 테트라에틸 카보네이트에 현탁시키고 3mℓ 디메틸포름아미드를 첨가한다. 180℃ (오일욕)에서 1시간동안 가열한 후 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 침전된 생성물을 흡인여과한 후 에테르로 세척한다. 이어서 반응 생성물을 100mℓ씩의 에탄올에서 활성탄을 첨가하여 2회 재결정화한다
수득량 : 193mg(이론량의 33%)
융 점 : 193°내지 194C
C14H15N3O3(273.3)
계산치 : C 61.53 H 5.53 N 15.38
실측치 : 61.59 5.52 15.65
[실시예 27]
5-메틸-6-(2'-메르캅토-벤즈옥사졸-5-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
22g (0.1몰)의 2-아미노-4-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페놀을 500mℓ의 에탄올에 현탁시키고 24g (0.15몰)의 칼륨 에틸 크산투게나이트를 교반하며 첨가한다. 3시간동안 환류시킨 후 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 침전된 생성물을 흡인 여과하고 냉에탄올과 에테르로 세척한다. 수득된 칼륨염을 1000mℓ의 물에 녹이고 활상탄을 통과시켜 여과하고 여액은 2N 아세트산으로 중화시킨다. 침전된 생성물은 흡인 여과하고 진공건조기로 건조시킨다.
수득량 : 15g (이론량의 57.7%)
융 점 : >250℃
C12H11N3O2S (261.3)
계산치 : C 55.16 H 4.24 N 16.08 S 12.27
실측치 : 55.09 4.16 15.93 12.10
[실시예 28]
5-메틸-6-(2'-메틸메르캅토-벤즈옥사졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H )-피리다지논
653mg (0.0025몰)의 5-메틸-6-(2'-메르캅토-벤즈옥사졸-5-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논을 10mℓ의 무수 디메릴포름아미드에 녹이고 이 용액을 210mg (0.0025몰)의 중탄산 나트륨과 혼합한다. 지논을 2mℓ의 메틸 요다이드를 첨가한 후 이 반응 혼합물을 40℃에서 15분간 교반한다. 이 반응 혼합물을 물에 교반하며 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 탈수시키고 증발시킨다. 수득된 고체 잔류물을 에탄올에서 재결정화 한다.
수득량 : 340mg (이론량의 49.4%)
융 점 : 178°내지 180℃
C13H13N3O2S (275.3)
계산치 : C 56.71 H 4.76 N 15.26 S 11.65
실측치 : 56.20 4.78 15.41 11.57
[실시예 29]
5-메틸-6-(2'-n-헥실메르캅토-벤즈옥사졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
2.99g (0.01몰)의 5-메틸-6-(2'-메르캅토-벤즈옥사졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-칼륨염을 20mℓ의 무수 디메틸포름아미드에 녹인다. 1.5mℓ의 n-헥실 브로마이드를 교반하여 첨가하고 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 물에 교반하며 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 탈수시킨 후 증발시킨다. 수득된 잔류물을 에탄올로부터 재결정화한다.
수득량 : 2.4g (이론량의 69.6%)
융 점 : 119°내지 121℃
C18H23O2S (245.5)
계산치 : C 62.57 H 6.71 N 12.16 S 9.28
실측치 : 62.65 6.79 12.17 9.05
[실시예 30]
5-메틸-6-(2'-알릴메르캅토-벤즈옥사졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H )-피리다지논
실시예 29와 유사한 방법으로 5-메틸-6-(2-메르캅토-벤즈옥사졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-칼륨염과 알릴 브로마이드로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 73%
융 점 : 113°내지 114℃
C15H15N3O2S (301.4)
계산치 : C 59.78 H 5.02 N 13.94 S 10.63
실측치 : 60.01 5.21 14.28 10.50
[실시예 31]
5-메틸-6-(2'-P-메톡시벤질메르캅토-벤즈옥사졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 29와 유사한 방법으로 5-메틸-6-(2'-메르캅토-벤즈옥사졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-칼륨염과 P-메톡시벤질 브로마이드로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 66.6%
융 점 : 174°내지 176℃
C20H19N3O3S (381.5)
계산치 : C 62.97 H 5.02 N 11.02 S 8.41
실측치 : 63.47 5.08 11.34 8.63
[실시예 32]
5-메틸-[2'[2-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-에틸메르캅토]-벤즈옥사졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 29와 유사한 방법으로 5-메틸-6-(2'-메르캅토-벤즈옥사졸-5'-일)-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-칼륨염과 2-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-에틸브로마이드로부터 제조한다.
수 율 : 이론량의 52%
융 점 : 205°내지 208℃
[실시예 33]
5-메틸-[2'-메틸벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
실시예 21(g)와 유사한 방법으로 2-아세틸아미노-4-(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페놀을 설포란중에 가열하여 제조한다.
수 율 : 이론량의 75.3%
융 점 : 210°내지 213℃
[실시예 34]
5-메틸-[2'-이소프로핀벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피 리다지논
실시예 21(g)와 유사한 방법으로 2-이소부티릴아미노-4(5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논-6-일)-페놀을 설포란중에 가열하여 제조한다.
수 율 : 이론량의 52.5%
융 점 : 160°내지 162℃
[실시예 A]
100mg의 5-메틸-6-[2'-에틸아미노벤즈옥사졸-5' -일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논을 함유하는 정제
조 성 :
1정제당 함량 ;
Figure kpo00013
활성 성분과 락토오즈를 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 균질하게 가습시킨다.
습식스크리닝 : 1.5mm
건 조 : 50℃의 회전 공기전조기 중에서
건식 스크리닝 : 1mm
이 과립과 나머지 보조제들을 혼합하여 정제를 압축한다.
정제중량 : 175mg
펀치 : 8mmφ
[실시예 B]
50mg의 5-메틸-6-[2'-에틸아미노-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논을 함유하는 코팅정제
1코텅 정제당 함량 :
Figure kpo00014
활성 성분과 전분을 가용성전분 수용액으로 균질하게 가습시킨다.
습식 스크리닝 : 1.0mm
건식 스크리닝 1.0mm
건조 : 50℃의 회전 공기전조기 중에서 과립과 나머지 보조제를 혼합하여 정제로 압축한다.
나정의 중량 : 80mg
펀 치 : 6mm
곡률반경 : 5mm
곡률반경 : 6mm
이 정제를 통상의 방법으로 설탕 코팅제로 코텅한다.
코팅정제의 중략 : 120mg
[실시예 C]
75mg의 5-메틸-6-[2'-에틸아미노-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논을 함유하는 좌제
Figure kpo00015
(제조방법)
좌제기재를 용융시킨다. 38℃에서 분쇄된 활성성분을 이 용융물내에 균질하게 분산시킨다. 이 좌제기재를 35℃까지 식히고 미리 냉각시킨 틀에 붓는다.
좌제중량 : 1.7g
[실시예 D]
25mg의 5-메틸-6-[2'-에틸아미노-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(3H)-피리다지논을 함유하는 앰플제
조 성
1앰플당 함유 :
활성 성분 25.0mg
염화나트륨 45.0mg
폴리에틸렌글리클 600 1.0mℓ
용해매체(예 : 하이드록시-에틸화 수화피마자유) 0.5mℓ
주사용수 5.0mℓ까지 첨가
(제조방법)
활성 성분을 폴리에틸렌글리클, 용해매체 및 약 l/2량의 물의 혼합물에 용량 눈금이 있는 적절한 용기속에서 교반하며 녹인다. 이 용액을 염화나트륨의 등장액과 혼합하고 물로 원하는 용량으로 만든다.
[실시예 E]
5mℓ당 75mg의 5-메틸-6-[2'-에틸아미노-벤즈옥사졸-5'-일]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논을 함유하는 현탁제
현탁제 100mℓ당 함량 :
활성 성분 1.5g 글리세린 5.0g
카복시메틸 셀룰로오즈 0.1g 소르비트 용액70% 20.0g
메틸 P-하이드록 시벤조에이트 0.05g 향료 0.3g
프로필 P-하이드록시 벤조에이트 0.03g 증류수 100.0mℓ
사탕수수 설탕 10.0g
(제조방법)
증류수를 70℃까지 가열하고 교반시키면서 메틸 P-하이드록시 벤조에이트, 프로필 P-하이드록시 벤조 에이트, 글리세린 및 카복시메틸셀롤로오즈를 용해시킨다.
이 용액을 실온까지 냉각시키고 활성 성분을 교반하여 첨가하여 균질하게 분산시킨다. 이어서 설탕, 소르비트 용액 및 향료를 첨가하고 용해시켜 진공 상태에서 교반하며 현탁제를 증발시킨다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(I)의 벤즈옥사졸과 벤조더아졸을 제조하는 방법
    Figure kpo00016
    상기 일반식에서, R1은 페닐그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 1내지 3의 알킬그룹 : 시아노 그룹에 의해 치환된 페닐그룹 ; 또는 식
    Figure kpo00017
    의 그룹(여기서, R2는 수소원자 ; 탄소수 1내지 3의 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄알킬그룹 ; 탄소수 3내지 7의 사이클로알킬그룹 ; 탄소수 1내지 3의 알콕시 그룹 1 또는 2개에 의해 치환될 수 있는 페닐그룹으로 치환된 탄소수 1내지 3의 알킬그룹 ; 또는 탄소수 1내지 3의 알킬 또는 알콕시그룹, 트리플루오로메틸. 니트로 또는 시아노그룹, 염소 또는 브롬 원자에 의해 치환될 수 있는 페닐그룹. 이 전술한 일치환된 페닐그룹중의 하나는 추가로 탄소수 1내지 3의 알킬그룹 하나 또는 두개, 탄소수 1내지 3의 알콕시그룹 또는 염소원자에 의해 치환될 수 있고 ; 또는 총 탄소수 2내지 4의 알콕시카르보닐그룹을 나타내며, R3는 수소원자 또는 탄소수 1내지 3의 알킬그룹을 나타냄)을 나타내며, R4및 R5는 서로 같거나 다를 수 있는 그룹으로서, 수소원자 또는 탄소수 1내지 3의 알킬그룹을 나타내며, X는 산소 또는 황원자를 나타내며, Y는 수소원자 또는 아실그룹을 나타내며, Z는 산소 또는 황을 나타낸다.
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