FI73426C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensoxazoler och benstiazoler. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensoxazoler och benstiazoler. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73426C FI73426C FI810535A FI810535A FI73426C FI 73426 C FI73426 C FI 73426C FI 810535 A FI810535 A FI 810535A FI 810535 A FI810535 A FI 810535A FI 73426 C FI73426 C FI 73426C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- substituted
- methyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Eyeglasses (AREA)
Description
1 73426
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita bentsoksat-soleja ja bentstiatsoleja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla bensoxazoler och benstiazoler
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita bentsoksatsoleja ja bentstiatsoleja, joiden kaava (I) on R5 jossa
Rl on mahdollisesti alemmalla alkyyliryhmällä tai allyyli-ryhmällä substituoitu hydroksi- tai merkaptoryhmä, heksyyli-merkapto-, metoksi-bentsyylimerkapto- tai 2-(aminodikloori-fenyyli)-etyylimerkaptoryhmä, mahdollisesti fenyyliryhmällä substituoitu alempi alkyyliryhmä, syanifenyyli-, amino- tai dimetyyliaminoryhmä, alkyyliaminoryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, joka voi olla substituoitu metoksiryhmällä, fenyyli-aminoryhmä, jossa fenyyliydin voi olla substituoitu metyyli-, metoksi-, trifluorimetyyli-, syani- tai nitroryhmällä tai kloori- tai bromiatomilla, dikloorifenyyliamino-, metoksi-nitrofenyyliamino-, trimetyylifenyyliamino-, sykloheksyyli-amino-, dimetoksifenyylietyyliamino- tai etoksikarbonyyli-aminoryhmä, R4 on vetyatomi tai metyyliryhmä, R5 on metyyliryhmä, ja X on happi- tai rikkiatomi, ja niiden fysiologisesti sopivia additiosuoloja.
2 73426
Uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti kardiovaskulaarisia vaikutuksia, nimittäin kardiotoninen, verenpainetta alentava ja/tai antitromboottinen vaikutus.
Keksinnön mukaan uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet saadaan seuraavilla menetelmillä: a) syklisoidaan yleiskaavan (II) mukainen yhdiste R5 z r4—
R, -C=N
1 Ns,— . N-H
] (II) γ-ϋΛ,/ jossa
Rl, R4, R5 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, Y on vetyatomi tai alkanoyy1iryhmä, jossa on 2 tai 3 hiili-atomia ja Z on imidatsolyyli-(1)-ryhmä, merkaptoryhmä tai mahdollisesti alemmalla alkyyliryhmällä substituoitu hydroksiryhmä ja poistetaan suojaryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti 1iuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, bentseenissä, tolueenissa, dimetyyliformamidissa, dimetyy1ietyyliglykolissa tai sulfo-laanissa, mahdollisesti kondensointiaineen, kuten Ν,Ν'-di-sykloheksyylikarbodi-imid in, karbonyylidi-imidätsolin, p-tolueenisulfonihapon, fosforioksikloridin, tionyylikloridin, suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai polyfosforihapon läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 25 ja 300°C, parhaiten kuitenkin reaktioseoksen kiehumislämpötilassa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 50 ja 285°C. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös sulatteessa.
3 73426 b) Yleiskaavan (III) mukainen karboksyylihappo 0 R.
N ^ ^ - . 4
/, - C - C - CH2 - COOH
R1-^ R5 (III) jossa
Rl, R4, R5 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen anhydridi, esteri, tioesteri, amidi, imidatsolidi tai halogenidi saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, jääetikassa, propionihapossa ja/tai hydratsiinin tai hydratsiinihydraatin ylimäärässä lämpötiloissa välillä 0 ja 200°C, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 20 ja 150°C, parhaiten kuitenkin reaktioseoksen kiehumislämpötilassa, ja mahdollisesti, kun mukana on kondensointlaineena happoa, kuten rikkihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta.
c) Yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste *5 N. (IV) // -ks ^n-h
^J|"JN
jossa R4, R5 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja 4 73426 A on hydroksi- tai merkaptoryhmä tai ryhmä, jonka kaava on
H
-N
^ r2' jolloin R2 ' tarkoittaa vetyä tai alempaa alkyyliryhmää, alkyloidaan yleiskaavan (V) mukaisella yhdisteellä
Rl' - U (V) jossa
Rl' on mahdollisesti fenyyliryhmällä tai 1-3 hiiliatomisella alkoksiryhmällä substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiili-atomia, jolloin fenyyliydin voi olla mono-, di- tai trisubsti-tuoitu alkyyli- tai alkoksiryhmällä, joissa on kulloinkin 1-3 hiiliatomia, halogeeniatomeilla ja/tai aminoryhmällä, mahdollisesti alkoksiryhmällä, jossa on 1-3 hiiliatomia, substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 4-7 hiiliatomia, 3-6 hiiliatominen alkenyyliryhmä tai 3-7 hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, ja U on bromi- tai jodiatomi.
Alkylointi suoritetaan vastaavalla alkylointiaineella, kuten fenyylialkyylihalogenidi.lla, alkyylihalogenidilla, dialkyyli-sulfaatilla tai trialkyylioksonium-tetrafluoriboraatilla, esimerkiksi bentsyylikloridilla, fenyy1ietyylibromidilla, metyylijodidilla, dimetyylisulfaatilla, dietyylisulfaatilla tai etyylibromidilla, tarkoituksenmukaisesti 1iuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, metanoli/vedessä, dimetyyli-formamidissa tai dioksaanissa, mahdollisesti, kun mukana on emästä, kuten natriumkarbonaattia, natriumbikarbonaattia, natriumhydroksid ia, natriumraetylaattia tai kaliumkarbonaattia, lämpötiloissa aina käytetyn liuottimen kiehumislämpötilaan asti, 5 73426
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan lisäksi muuntaa fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa. Happoina tulevat tähän kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromi-vetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, fumaarihappo, meri-pihkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo tai maleiinihappo.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II ja III mukaiset yhdisteet saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmllä. Siten esimerkiksi yleiskaavan II mukainen yhdiste saadaan saattamalla vastaava 3-(nitro-hydroksibentsoyyli )-voihappoesteri reagoimaan hydratsiinin kanssa, pelkistämällä tämän jälkeen nitroryhmä ja lopuksi saattamalla näin saatu yhdiste reagoimaan vastaavan karboksyylihappojohdoksen kanssa.
Yleiskaavan III mukainen yhdiste saadaan saattamalla yleiskaavan VI mukainen yhdiste *4 C1 CO - C- Hal (VI) R5 reagoimaan maloniesterin kanssa. Näin saatu yhdiste saippuoidaan, dekarboksyloidaan, nitrataan, klooriatomi korvataan hydroksi- tai merkaptoryhmällä, pelkistetään nitroryhmä ja näin saatu aminoyhdiste, joka ensin on saatettu reagoimaan vastaavan karboksyylihappojohdoksen kanssa, syklisoidaan halutuksi bentsoksatsoliksi tai -tiatsoliksi.
Lähtöaineena käytetty yleiskaavan IV mukainen yhdiste _________ ΤΠΓ 6 73426 saadaan sulkemalla vastaavan tiourean rengas, tarkoituksenmukaisesti oheisen keksinnön menetelmällä a).
Uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden optisesti aktiivisilla antipodeilla sekä niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa on, kuten jo on mainittu, arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti kardiovaskulaarisia vaikutuksia, nimittäin kardiotoninen, verenpainetta laskeva ja/tai antitromboottinen vaikutus.
Esimerkiksi seuraavien yhdisteiden: A = 5-metyyli-6-[2'-etyyliamino-bentsoksatsol-5'-yyli]-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni, B = 5-metyy1i-6-[2'-sykloheksyyliamino-bentsoksatsol-5'-yyli)- 4.5- dihydro-3(2H)pyridatsinoni, C = 5-metyy1i-6-[2'-n-butyyliamino-bentsoksatsol-5'-yyli]- 4.5- dihydro-3(2H)pyridatsinoni, D = 5-metyyli-6-[2'-(4-metoksifenyyliamino)-bentsoksatsol-5'-yyli]-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni, E = 5-metyyli-6-[2'-merkapto-bentsoksatsol-5'-yyli]-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni, F = 5-metyyli-6-[2'-hydroksi-bentsoksatsol-5'-yyli]-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni, ja G = 5-metyyli-6-[2'-dimetyyliamino-bentsotiatsol-5’-yyli]-4,5 dihydro-3 (2H)pyridatsinoni,
Biologiset ominaisuudet tutkittiin seuraavasti: 7 73426 1. Trombosyyttien kasautumisen määrittäminen Born'in ja Cross'in menetelmällä (,j. Physiol. 170, 397 (1964)):
Trombosyyttien kasautuminen mitattiin terveiden koehenkilöiden runsaasti verihiutaleita sisältävässä plasmassa. Optisen tiheyden pieneneminen mitattiin fotometrisesti ja rekisteröitiin sen jälkeen, kun oli annettu kaupallista kollageenia, Sigma, St. Louis/USA, joka sisälsi 1 mg kollageeni-fibrillejä ml:ssa. Tiheyskäyrän kaltevuuskulmasta laskettiin kasautumisnopeus (Vmax). "Optical density" (0.D) laskettiin siitä käyrän pisteestä, jossa valonlä-päisevyys oli suurin. Maksimaalinen kasautuminen laukaistaan lisäämällä noin 0,01 ml kollagemiliuosta 1 ml:aan runsas-hiutaleista plasmaa.
Saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa:
Taulukko I
Yhdiste ^50» A 1,4 F 0,4 2. Verenpainetta laskevan ja positiivisen inotrooppisen vaikutuksen määrittäminen narkotisoiduilla kissoilla:
Kokeet suoritettiin kissoilla, jotka oli narkotisoitu pentobarbitaali-natriumilla (40 mg/kg i.p.). Eläimet hengittivät spontaanisti. Valtimoverenpaine mitattiin Aorta abdominalis-valtimossa Statham-painemuuntimella (P 23 Dc). Positiivisen inotrooppisen vaikutuksen selvittämiseksi mitattiin paine vasemmassa sydänkammiossa katetrimanometrillä (Milliar PC-350 A). Tästä saatiin kontraktiliteettiparametri dp/dtmax analogiadifferen- 8 73426 tointilaitteen avulla.
Tutkittavat yhdisteet injisoitiin Vena femoralis-laskimoon. Liuottimena käytettiin fysiologista keittosuolaliuosta tai Polydiol 200. Jokainen yhdiste tutkittiin vähintään kolmella kissalla, annos 0,1 tai 2,0 mg/kg i.v. Tutkittujen yhdisteiden vaikutusaika oli kulloinkin vähintään 45 minuuttia.
Taulukko II
Annos Verenpaineen dp/dt:n nousu
Yhdiste mg/kg i.v. muutos mmHg__% A 0,1 -40/33 + 79 B 0,1 -32/33 + 39 C 0,1 -27/27 + 62 D 2,0 -32/42 + 92 E 0,1 - 8/17 + 29 F 0,1 -18/19 + 65 G I 0,1__-25/-28 + 26 ______ 3. Akuutti toksisuus
Tutkittavien yhdisteiden akuutti toksisuus määritettiin suuntaa-antavasti valkoisilla hiirillä antamalla yhdistettä oraalisesti yksi annos (tarkkailuaika: 14 päivää):
II
73426
Taulukko lii
Yhdiste Akuutti toksisuus mg/kg p.o., A £ 300 (6 eläimestä kuoli 2) B ä 300 (6 eläimestä kuoli 0) C ^ 300 (6 eläimestä kuoli 1) D ^ 300 (6 eläimestä kuoli 0)
Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella sopivat keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden optisesti aktiiviset antipodit ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa kroonisen sydämen toimintavajavuuden tai Angina Pectoris'in hoitoon ja/tai arteriaalisten tromboembolioiden ja arteriaalisten verisuonisairauksien profylaksiaan.
Tätä varten voidaan uudet yhdisteet, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää tavanomaisiksi farmaseuttisiksi käyttömuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, jauheiksi, suspensioiksi, lääkepuikoiksi tai ampulleiksi. Yksittäisannos on tällöin aikuisilla 1-4 kertaa päivässä appiikitaessa intravenöösisti 10 - 50 mg, parhaiten 20 - 40 mg, ja applikoitaessa oraalisesti 50 - 150 mg, parhaiten 75 - 100 mg.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: lo 73426
Esimerkki I
N-etyyli“Nl-/2-hydroksi-5-(5-metyyli-4.5-dihydro- 3(2H)pyridatsinon-6-yyli)fenyyli/tiourea 10,8 g (50 millimoolia) 2-amino-4-(5-metyyli-4,5-dihydro-.3(2H)-pyridatsinon-6-yyli)fenolia suspendoidaan 250 ml:aan tetrahydrofuraania, suspensioon lisätään 25 ml (0,29 moolia) etyyli-isotiosyanaattia ja seosta kuumennetaan refluksoiden ja samalla sekoittaen 3,5 tuntia. Jo lyhyen ajan kuluttua muodostuu tällöin kirkas liuos. Reaktioajan kuluttua liuotin haihdutetaan ja keltainen öljymäinen jäännös kiteytetään lisäämällä eetteriä. Saostunut tuote erotetaan imulla, pestään eetterillä ja kuivataan huoneen lämpötilassa.
Saanto: 13,0 g (91,5 % teoreettisesta)'
Sulamispiste: 137 - 139°C
C14H18N4°2S
Laskettu: C 54,88 H 5,92 N 18,29 S 10,47 Saatu: 55,10 6,10 17,90 10,30
Esimerkki II
2-etyyliamino-5-(3-metyyli-4-okso-voihappo-4-yyli)bentsok* satsoli 3,24 g (10,0 millimoolia) N-etyyli-N'-/2-hydroksi-5-(3-metyyli-4-oksovoihappo-4-yyli)fenyyli/tioureaa liuotetaan 150 ml:aan tetrahydrofuraania, liuokseen lisätään 4,17 g (20,0 millimoolia) N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä ja kuumennetaan refluksoiden 5 tuntia. Reaktioajan kuluttua haihdutetaan puoleen tilavuuteen, kiehautetaan vielä kerran nopeasti ja kiteytetään jäähdyttämällä. Muodostunut tuote erotetaan imulla, kiteytetään uudelleen tetrahydro-furaanista ja kuivataan huoneen lämpötilassa.
Il il 73426
Saanto: 0,71 g (24,3 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 160 - 162°C
Esimerkki 1 5-metyyli-6-/2l-metyyliaminö-bentsoksatsol-5l-yyli/-4.5- dihydro-3(2H)pyridatsinoni 3,36 g (11,5 millimoolia) N-metyyli-N'-/2-hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon-6-yyli)-fenyyli/tioureaa liuotetaan 150 ml:aan tetrahydrofuraania, liuokseen lisätään 3,13 g (15 millimoolia) N,N'-disyklo-heksyylikarbodi-imidiä ja kuumennetaan refluksoiden 5 tuntia. Reaktioajan kuluttua haihdutetaan puoleen, kiehautetaan vielä kerran nopeasti ja kiteytetään jäähdyttämällä. Syntynyt tuote erotetaan imulla, kiteytetään uudelleen metanolista ja kuivataan huoneen lämpötilassa. Saanto: 0,84 g (28,3 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 241 - 242°C
C13H14N4°2 (258’3)
Laskettu: C 60,46 H 6,46 N 21,69
Saatu: 60,28 5,61 21,50
Esimerkki 2 5- metyyli-6-/2l-n-butyyliamino-bentsoksatsol-5l-yyli/- 4.5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-n-butyyli-N'-/2-hdyroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon- 6- yyli)fenyyli/tioureasta.
Saanto: 39,7 % teoreettisesta Sulamispiste: 186 - 188°C
C16H20N4°2 (300’4>
Laskettu: C 63,98 H 6,71 N 18,65
Saatu: 63,99 6,96 18,54 12 73426
Esimerkki 3 5- metyyli-6-/2'-isopropyyliamino-bentsoksatsol-5l-yyli/- 4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-isopropyyli-N'-/2-hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon- 6- yyli)fenyyli/tioureasta.
Saanto: 32 % teoreettisesta Sulamispiste: 239 - 241°C
C15H18N4°2 (286’34)
Laskettu: C 62,92 H 6,34 N 19,57
Saatu: 62,65 6,33 19,25
Esimerkki 4 5- metyyli-6-/2l-sykloheksyyliamino-bentsoksatsol-5l-yyli/-4.5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-sykloheksyyli-N'-/2-hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon- 6- yyli)fenyyli/tioureasta.
Saanto: 59,1 % teoreettisesta Sulamispiste: 235 - 237°C
C18H22N4°2 (326>4)
Laskettu: C 66,24 H 6,79 N 17,16
Saatu: 66,00 6,90 16,99
Esimerkki 5 5- metyyli-6-/2,-(3t4-dimetoksifenetyyliamino)bentsoksatsol-5l-yyli/-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaiset! N-3,4-dimetoksifenetyy-li-N'-/2-hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatinon- 6- yyli)-fenyyli/tioureasta.
Il.
13 73426
Saanto: 48,2 % teoreettisesta Sulamispiste: 79 - 72°C
C22H N4°4 X HC1 (444’93)
Laskettu: C 59,39 H 5,87 N 12,59 Cl 7,99
Saatu: 59,40 5,69 12,89 8,00
Esimerkki 6 5-metyyli-6-/2,-fenyyliamino-bentsoksatsol-5l-yyli/- 4.5- dihydro-3(2H)-pyridatsinoni 5 ml hydratsiinihydraattia (99-prosenttista) lisätään annoksittain 20 ml:aan jääetikkaa noin 20°C:ssa samalla sekoittaen ja jäähdyttäen. Sen jälkeen lisätään 6,5 g (20,0 millimoolia) 2-fenyyliamino-5-(3-metyyli- 4- okso-voihappo-4-yyli)bentsoksatsolia ja näin saatua suspensiota kuumennetaan refluksoiden. Tunnin reaktioajan kuluttua jäähdytetään huoneen lämpötilaan, laimennetaan vedellä, saostunut tuote erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan 80°C;ssa.
Saanto: 2,80 g (43,7 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 214 - 217°C
C18H16N4°2 <320’34)
Laskettu: C 67,49 H 5,03 N 17,49
Saatu: 67,00 5,32 17,12
Esimerkki 7 5- metyyli-6-/2l-(2-kloorianilino)-bentoksatsol-5'-yyli/- 4.5- dihydro-3(2H)pyridatsiinoni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-2-kloorifenyyli-N'-/2-hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon- 6- yyli)fenyyli/tioureasta.
Saanto: 33,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 193 - 195°C
C18H15N4°2C1 <354*8> 14 734 2 6
Laskettu: C 60,93 H 4,26 N i5,79 Cl 9,99 Saatu: 60,90 4,25 15,93 10,20
Esimerkki 8 5-metyyli-6-/2l-(4-trifluorimetyylifenyyliamino)bentsoksatsol-5,-yyli/-4.5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-4-trifluorimetyyli- fenyyli-N'-/2-hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)py- ridatsinon-6-yyli)-fenyyli/tioureasta.
Saanto: 57,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 249 - 25l°C
C19H15N4°2F3 (388»36)
Laskettu: C 58,76 H 3,89 N 14,42
Saatu: 59,00 4,13 14,31
Esimerkki 9 5- metyyli-6-/2,-(3.4-dikloorifenyyliamino)bentsoksatsol-5l-yyli/-4.5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-3,4-dikloorifenyyli-N'-/2-hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon- 6- yyli)fenyyli/-tioureasta.
Saanto: 73,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 253 - 256°C
C18H14N4°2C12 ^389»3)
Laskettu: C 55,54 H 3,63 Cl 18,22
Saatu: 55,40 3,83 18,14
II
Esimerkki ΙΟ 15 7 3426 5- metyyli-6-/2l-(4-bromifenyyliamino)-bentsoksatsol-51 -yyli/-4t5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-4-bromifenyyli-N'-/2-hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon- 6- yyli)fenyyli/tioureasta.
Saanto: 65,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 234 - 235°C
C18H15N4°2Br (390*27>
Laskettu: C 55,40 H 3,87 N 14,36 0r 20,48
Saatu: 55,00 4,05 13,95 20,76
Esimerkki 11 5- metyyli-6-/2>-(4-metoksif enyyliamino)bentsoksatsol-5'-yyli/-4.5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-4-metoksifenyyli-N'-/2-hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon- 6- yyli)fenyyli/-tioureasta.
Saanto: 40,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 220 - 222°C
C19H18N4°3 <350»4>
Laskettu: C 65,13 H 5,18 N 15,99
Saatu: 65,30 5,20 15,83
Esimerkki 12 5-metyyli-6-/2>-(2-metoksi-4-nitrofenyyliamino)bentsoksat-sol-5 *-yyli/-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-2-metoksi-4-nitro-fenyyli-N'-/2-hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)py-ridatsinon-6-yyli)fenyyli/tiorueasta.
16 73426
Saanto: 65,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 223 - 225°C
C19H17N5°5 <395>4>
Laskettu: C 57,Θ2 H 4,33 N 17,71
Saatu: 58,27 4,25 18,17
Esimerkki 13 5-metyyli-6-/21 -(4-metyylifenyyliamino)-bentsoksatsol-5 1 -yyli/~4/5- dihydro-3(2H)pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 1'mukaisesti N-4-metyylifenyyli-N'- /2-hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon-6- yyli)fenyyli/tioureasta.
Saanto: 52,1 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 273 - 275°C
C19H18N4°2 (334’39)
Laskettu: C 68,25 H 5,43 N 16,76
Saatu: 68,10 5,59 16,88
Esimerkki 14 5-metyyli-6-/2l-(2,4t6-trimetyylifenyyliamino)bentsokaat- sol-5l-yyli/-4.5-dihydn-3(2H)pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-2,4,6-trimetyy1i- fenyyli-N'-/2-hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)- pyridatsinon-6-yyli)-fenyyli/tioureasta.
Saanto: 76,4 ft teoreettisesta,
Sulamispiste: 225 - 228°C
C21H22N4°2 ^362»4)V
Laskettu: C 69,59 H 6,12 N 15,46
Saatu: 69,79 6,37 15,65 17 73426
Esimerkki 15 5- metyyli-6-/2l-(4-svanofenyyliamino)bentsoksatsol-5l-yyli/-4t5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-4-syanofenyyli-N'-/2-hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon- 6- yyli)fenyyli/-tioureasta,
Saanto: 59,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 318 - 320°C
^19^15^5^2 ^ 5 L (345,37)
Laskettu: C 66,08 H 4,38 N 20,28
Saatu: 66,14 4,58 20,03
Esimerkki 16 5-metyyli-6-/2l-etoksikarbonyyliamino)bentsoksatsol-5l- yyli/-4.5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaissti N-etoksikarbonyyli-N'-/2-hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon-6-yyli)fenyyli/-tioureasta.
Saanto: 19,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 235 - 239°C
C15H16N4°4 (316’33>
Laskettu: C 56,95 H 5,10 N 17,71
Saatu: 55,81 5,14 17,08
Esimerkki 17 5- metyyli-6-/2l-n-pentyyliamino-bentsoksatsol-5'-yyli/- 4.5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-n-pentyyli-N'-/2-hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon- 6- yyli)fenyyli/-tiourea8ta.
ie 7 3426
Saanto: 52,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 154 - 155°C
C17H22N4°2 (314>4>
Laskettu: C 64,95 H 7,05 N 17,82
Saatu: 65,26 7,12 17,88
Esimerkki 18 5- metyyli-6-/2l-etyyliamino-bentsokdatsol-5l-yyli/-4.5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-etyyli-N'-/2- hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon-6- yyli)fenyyli/tioureasta.
Saanto: 71,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 244 - 246°C
C14H16N4°2 (272’3>
Laskettu: C 61,75 H 5,92 N 20,57
Saatu: 61,95 5,98 20,85
Esimerkki 19 5pmetyyli-6-/2l-(3-metoksipropyyliamino)bentsoksatsol-5l- yyli/-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-3-metoksipropyyli-N'_/2-hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinon- 6- yyli)fenyyli/tioureasta.
Saanto: 55,5 % teoreettisesa,
Sulamispiste: 153 - 154°C
C16H20N4°3 (316-4)
Laskettu: C 60,75 H 6,37 N 17,71
Saatu: 61,00 6,40 17,56
II
Esimerkki 20 19 73426 5-metyyli-6-/2l-amino-bientsoksatsol>5l-yyli/-4t5-dihvdro- 3(2H)pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti N-/2-hydroksi-5-(5-metyyli-4,5-d ihydro-3(2H)pyridatsinon-6-yyli)fenyyli/-tioureasta.
Saanto: 42,1 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 283 - 287°C.
Esimerkki 21 3,3-dimetyyli-6-/2,-(c(-fenyylietyyli)bentsoksatsol-3l-yyli/-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni a) 4-(4-kloorifenyyli)-3t 3-dimetyyli-4-okso-Voihappo 30 g (0,688 moolia) natriumhdyridiä (50-prosenttinen öljysuspensio) lisätään huoneen lämpötilassa 1200 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja sekoitetaan 15 minuuttia. Sen jälkeen lisätään pieninä annoksina 52 g (0,288 moolia) 4-(4-kloorifenyyli)-3-metyyli- 4-okso-voihappoa. Lisäyksen jälkeen kuumennetaan ref-luksoiden 2 tuntia. Tämän jälkeen jäähdytetään 40°C:een ja lisätään tipottain 64 ml (1,02 moolia) metyylijodidia. Tämän jälkeen kuumennetaan vielä 3 tuntia refluksoiden. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja reaktioseos sekoitetaan veteen. Helposti haihtuvat ainekset tislataan pois pyörö-haihduttimessa. Vesipitoinen alkaliliuos pestään kaksi kertaa petrolieetterillä. Sen jälkeen säädetään happameksi väkevällä suolahapolla. Tällöin saostunut öljy kiteytyy sekoitettaessa. Kiteet erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.
Saanto: 52 g (94,7 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 95 - 97°C.
20 7 3 4 2 6 b) 4-(4-kloori-3-nitrofenyyli)-3.3-dimetyyli-4-okso-voihappo 48 g (0,2 moolia) 4-(4-kloorifenyyli)-3,3-dimetyyli-4-okso-voihappoa lisätään sekoittaen ja annoksittain -15 - -10°C:ssa 500 ml:aan savuavaa typpihappoa. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia -10°C:ssa, kaadetaan jääveteen, saostunut tuote erotetaan imulla, pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan.
Saanto: 47,5 g (83,1 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 118 - 120°C.
c) 2-nitro-4-(5,5-dimetyyli-4t5-dihydro-3(2H)pyridatsinon- 6-yyli)-klooribentsoli 43 ml hydratsiinihydraattia (99-prosenttista) lisätään annoksittain ja samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen noin 20°C:ssa 400 ml:aan jääetikkaa. Tämän jälkeen lisätään 43 g (0,15 moolia) 4-(4-kloori-3-nitrofenyyli)-5,5-dimetyyli4-okso-voihappoa ja reaktioseos kuumennetaan refluksoituvaksi. Tunnin kuluttua jäähdytetään, laimennetaan vedellä, saostunut tuote erotetaan imulla pestään uudelleen vedellä ja kuivataan.
Saanto: 33 g (78,1 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 193 - 194°C.
d) 2-nitro-4-(5.5-dimetyyli-4.5-dihydro-3(2H)pyridatsinon- 6-yyli)fenoli 28 g (0,1 moolia) 2-nitro-4-(5,5-dimetyyli-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinon-6-yyli)klooribentseeniä suspendoidaan 750!iml:aan glykolia ja suspensioon lisätään liuos, jossa on 40 g jauhemaista kaliumhydroksidia 250 ml:ssa glykolia. Saatua liuosta kuumennetaan sen jälkeen 2 tuntia 160°C öljyhaudelämpötilassa. Tämän jälkeen jäähdytetään huoneen
II
21 73426 lämpötilaan, sekoitetaan noin 3 litraan jäävettä ja säädetään happameksi väkevällä suolahapolla. Tällöin saostunut tuote erotetaan imulla. Suodos uutetaan neljä kertaa 250 ml:lla etikkahappoetyyliesteriä, orgaaninen faasi kuivataan natriumulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös ja kiinteä tuote yhdistetään, hierretään veden kanssa, erotetaan imulla ja kuivataan.
Saanto: 20 g (76 % teoreettisesta).
Sulamispiste: 211 - 213°C.
e) 2-amino-4-(5,5-dimetyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon- 6-yyli) fenoli 20 g (0,076 moolia) 2-nitro-4-(5,5-dimetyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon-6-yyli)fenolia 600 ml:ssa dimetyyliform-amidia pelkistetään vedyllä (5 bar) huoneen lämpötilassa Parr-laitteessa käyttämällä katalyyttinä 2 g palladium/ hiiltä (10-prosenttista). Veden kulutuksen lakattua katalyytti erotetaan imulla ja suodos haihdutetaan. Jäännökseen saadaan kiinteätä ainetta, joka hierretään eetterin kanssa. Tämän jälkeen erotetaan imulla, pestään eetterillä ja kuivataan.
Saanto: 17 g (96 S teoreettisesta).
Sulamispiste: 260 - 263°C.
f) 2-(2-fenyylipropionyyliamino)-4-(5,5-dimetwli-4.5-dihydro-(3(2H)pyridatsinon-6-yyli)fenoli 2,8 g (0,012 moolia) 2-amino-4-(5,5-dimetyyli-4,5-di-hydro-3(2H)pyridatsinon-6-yyli)fenolia suspendoidaan seokseen, jossa on 40 ml absoluuttista tetrahydrofuraania ja 40 ml absoluutista dimetyyli formamidia. Sen jälkeen lisätään tipottain huoneen lämpötilassa 3,03 g (0,018 moolia) 3-fenyylipropionihappokloridia. 1,5 tunnin kuluttua reaktioseos sekoitetaan veteen ja uutetaan useita kertoja etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen faasi kuivataan 22 73426 natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu tuote puhdistetaan pylväskromatograafisesti (piihappogeeli , raesuuruus: 0,05 - 0,20 mm, eluointiaine: kloroformi/etanoli 1 %).
Näin saatu tuote saatetaan reagoimaan edelleen puhdistamatta .
Saanto: 1,7 g (38,8 % teoreettisesta)
g) 5,5-dimetyy1Ϊ-6-/21-(g-fenyylietyyli)bentsoksatsol-51 -y y 1 i/ -4,5-dihydro-3 (2H)pyridatsinonjL
1,7 g (0,0046 moolia) 2-(2-fenyy1ipropionyyliamino)-4-(5,5-dimetyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon-6-yyli)fenolia suspendoidaan 12 mlraan sulfolaania ja kuumennetaan 5 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen reaktioseos sekoitetaan kuumana jääveteen. Muodostunut öljymäinen tuote uutetaan etikkahappoetyyliesterillä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (piihappogeeli, raesuuruus: 0,05 - 0,20 mm, eluointiaine: klorof ormi/etanoli 1 ?ό). Vastaavat jakeet yhdistetään, suodatetaan aktiivihiilellä ja haihdutetaan. Jäännöksenä saadaan öljyä, joka kiteytetään petrolieetterillä.
Saanto: 1 g (62,5 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 131 - 135°C.
C21H21N3°2 (347’4)
Laskettu: C 72,61 H 6,09 N 12,10
Saatu: 72,18 6,30 11,91
Esimerkki 22 5.5-dimetyyli-6-(2l-amino-bentsoksatsol-5,-yyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoni 2,1 g (0,0072 moolia) N-/2-hydroksi-5-(5,5-dimetyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon-6-yyli)fenyyli/tioureaa (valmistettu hydrolysoimalla alkalisesti N'-bentsoyyli-N-/2-hydroksi-5-(5,5-dimetyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon-
II
23 73426 6-yyli ) fenyyli/tioureaa) liuotetaan' 40 mitään absoluuttista tetrahydrofuraania, liuokseen lisätään 2,05 g (0,01 moolia) N,N'-disykloheksyy1i-karbodi-imidiä ja kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden ja samalla sekoittaen. Sen jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan, saostunut tuote erotetaan imulla ja pestään tetrahydrofuraanilla. Tämän jälkeen tuote suspendoidaan 1 N ammoniakkiin, sekoitetaan 30 minuuttia, erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan. Saanto: 1,0 g (54 % teoreettisesta)
Sulamispiste: > 250°C.
C13H14Vz (258-3>
Laskettu! C 60,45 H 5,46 N 21,69
Saatu: 60,67 5,41 21,44
Esimerkki 23 5-metyyli-6-/2'-dimetyyliamino-bentsotiatsol-5'-yvli)- 4.5- dihydro-3(2H)pyridatsinoni a) 4-(3-amino-4-merkaptofenyyli)-3-metyyli-4-okso-voihappo 27 g (0,1 moolia) 4-(3-nitro-4-kloorifenyyli)-3-metyyli- 4-okso-voihappoa lisätään liuokseen, joka sisältää 72 g (0,3 moolia) natriumsulfidi x 9 h^O 500 ml:ssa vettä, ja kuumennetaan 35 tuntia höyryhauteella. Tämän jälkeen jäähdytetään 10°C:een ja säädetään pH-arvoon 4,5 jääetikalla. Tämän jälkeen uutetaan useita kertoja etikkahappoetyyliesterillä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös saatetaan reagoimaan edelleen puhdistamatta.
Saanto: 27,5 g (noin 100 % teoreettisesta).
b) 5-metyyli-6-/2l-dimetyyliaminobentsotiatsol-5l-yyli/- 4.5- dihydro-3(2H)pyridatsinoni
Liuokseen, joka sisältää 2,8 g (0,012 moolia) 2-amino-4-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon-6-yyli)tiofenolia (valmistettu saattamalla 4-(3-amino-4-merkaptofenyy1i ) - 73426 24 3- metyyli-4-okso-voihappo ja hydratsiini reagoimaan keskenään) 40 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään huoneen lämpötilassa ja samalla sekoittaen 2,2 g (0,018 moolia) dimetyylitiokarbamoyylikloridia.
20 tunnin kuluttua erotetaan saostunut tuote suodattamalla, suodos laimennetaan vedellä ja uutetaan kaksi kertaa etikkahappoetyyliesterillä. Tämän jälkeen vesifaasi säädetään alkaliseksi 22 N natriumhydroksidilla ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaati1la ja haihdutetaan. Aluksi saadaan öljymäistä tuotetta, joka kiteytyy seisotettaessa yön yli. Saatu raakatuote (1 g) puhdistetaan py1väskromatograafisesti (piihappogeeli, raesuuruus: 0,05 - 0,20 mm, eluointiaine: kloroformi/etanoli 1 Ä) .
Saanto: 550 mg (16 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 177 - 184°C.
C14H16N40S (288’4)
Laskettu: C 58,31 H 5,59 N 19,43 S 11,12
Saatu: 58,41 5,69 19,12 11,01
Esimerkki 24 5-metyyli-6-/2l-(4-syanifenyyli)bentsoksatsol-5,-yyli/- 4.5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni 0,5 ml 10-prosenttista suolahappoa lisätään 2,07 g:aan (5,3 millimoolia) l-asetoksi-2-(4'-syanibentsoyyliamino)- 4- (5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon-6-yyli)bentseeniä 50 ml:ssa sulfolaania. Kuumennetaan 4 tuntia 240°C:ssa, minkä jälkeen tämä seos sekoitetaan 150 ml:aan vettä ja muodostunut sakka erotetaan imulla. Tuote puhdistetaan py1väskromatograafisesti (piihappogeeli, kloroformi + 1 % etanoli).
Saanto: 145 mg (8,3 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 278 - 280°C.
C19H14N4°2 (330,35)
II
25 73426
Laskettu: C 69,08 H 4,27 N 16,96
Saatu:’ 68,24 4,34 16,86
Esimerkki 25 5-metyyli-6-(2t-hydroksi-bentsoksatsol-3l-yyli)-4.5- dihydro-3(2H)pyridatsinoni 1,08 g (0,005 moolia) 2-amino-4-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon-6-yyli)fenolia suspendoidaan 50 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja suspensioon lisätään sekoittaen 1 g (0,006 molia) N,N'-karbonyylidi-imidatsolia. Sen jälkeen kuumennetaan 45 minuuttia refluksoiden.
Tämän jälkeen haihdutetaan ja jäännös sekoitetaan veden kanssa. Saadut kiteet erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan. Tämän jälkeen raakatuote liuotetaan kloroformi : etanolin =9:1, suodatetaan kuumana aktiivihiilen läpi ja suodos haihdutetaan, kunnes kiteytyminen alkaa. Tämän jälkeen jäädytetään jäähauteessa. Saostunut tuote erotetaan imulla, pestään eetterillä ja kuivataan.
Saahto: 0,55 g (44,7 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 250 - 253°C
C12H11N3°3 (245’2)
Laskettu: C 58,77 H 4,52 N 17,13
Saatu: 58,77 4,46 17,22
Esimerkki 26 5-metyyli-6-(2l-etoksi-bentsoksatsol-5,-yyli)-4,5-dihydro- 3(2H)pyridatsinoni 2,19 g (0,01 moolia) 2-amino-4-(5-metyy1i-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon-6-yyli )fenolia suspendoidaan 10 inhaan ortohiilihappotetraetyyliesteriä ja suspensioon lisätään 3 ml dimetyyliformamidia. Tämän jälkeen kuumennetaan 1 tunti 180°C öljyhaudelämpötilassa. Tämän jälkeen reak-tioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, saostunut 26 73426 tuote erotetaan imulla ja pestään eetterillä. Tämän jälkeen kiteytetään uudelleen 2 kertaa 100 ml:sta etanolia kummallakin kertaa lisäämällä aktiivihiiltä.
Saanto: 900 mg (33 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 193 - 194°C.
C14H15N3°3 (273>3)
Laskettu: C 61,53 H 5,53 N 15,38
Saatu: 61,59 5,52 15,65
Esimerkki 27 5-metyyli-6-(2l-merkapto-bentsokatsol-5l-yyli)-4.5-dihydro- 3(2H)pyridatsinoni 22 g (0,1 moolia) 2-amino-4-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)py-ridatsinon-6-yyli)fenolia suspendoidaan 500 ml:aan etanolia ja suspensioon lisätään sekoittaen 24 g (0,15 moolia) kaliummetyyliksantogenaattia. Tämän jälkeen kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan, saostunut tuote erotetaan imulla ja pestään kylmällä etanolilla ja eetterillä. Näin saatu kaliumsuola liuotetaan 1000 ml:aan vettä, suodatetaan aktiivihiilen läpi ja suodos neutraloidaan 2 N etikkahapolla. Saostunut tuote erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan tyhjökuivauskaapissa.
Saantos 15 g (57,7 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 250°C.
C12H11N3°2S (261>3)
Laskettu: C 55,16 H 4,24 N 16,08 S 12,27 Saatu: 55,09 4,16 15,93 12,10
Esimerkki 28 5-metyyli-6-(2l-metyylimerkapto-bentsoksatsol-5'-yyli)- 4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni 27 7 3 4 2 6 653 mg (0,0025 moolia) 5-metyyli-6-(2?-merkapto-bents-oksatsol-5 '-yyli)-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinonia liuotetaan 10 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään 210 mg (0,0025 moolia) natriumvetykarbonaattia. Tämän jälkeen lisätään 2 ml metyylijodidia ja sekoitetaan 15 tuntia 40°C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitetaan veteen ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaati11a ja haihdutetaan.
Saatu kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saanto: 340 mg (49,4 ?£ teoreettisesta),
Sulamispiste: 178 - 180°C.
C13H13N3°2S (275>3>
Laskettu: C 56,71 H 4,76 N 15,26 S 11,65 Saatu: 56,20 4,78 15,41 11,57
Esimerkki 29 5-metyyli-6-(2l-n-heksyylimerkapto-bentsoksatsol-5l-yyli)- 4.5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni 2,99 g (0,01 moolia) 5-metyyli-6-(2'-merkapto-bentsoksatsol-5'-yyli)-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni-kaliumsuolaa liuotetaan 20 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään sekoittaen 1,5 ml n-heksyylibromidia. Tämän jälkeen sekoitetaan 1 tunti 40°C:ssa, reaktioseos sekoitetaan veteen ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saanto: 2,4 g (69,6 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 119 - 121°C.
C18H’23N3°2S
Laskettu: C 62,57 H 6,71 N 12,16 S 9,28 Saatu: 62,65 6,79 12,17 9,05 28 734 2 6
Esimerkki 30 5-metyy li-i6-( 2 1- allyy limerkapto-bentsoksatsol-S'-yyli )-4,5-dihydro-3(2H)-pyrldatsinoni
Valmistetaan esimerkin 29 mukaisesti 5-metyy1i-6-(2 ' -merkapto-bentsoksatsol-5'-yyli)-4,5-dihydro-*3(2H)pyridatsi-non-kaliumsuolasta ja allyylibromidista.
Saanto: 73 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 113 - 114°C.
C15H15N3°2S
Laskettu: C 39,78 H 3,02 N 13,94 S 10,63
Saatu: 60,01 5,21 14,28 10,50
Esimerkki 31 5-metyyli-6-(2'-p-metoksibentsyylimerkapto-bentsoksatsol- 5l-yyli)-4.5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 29 mukaisesti 5-metyyli-6-(2* -merkapto-bentsoksatsol-5'-yyli)-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsino-ni-kaliumsuolasta ja p-metoksi-bentsyylibromidista.
Saanto: 66,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 174 - 176°C.
C20H19N3°3S (381’5)
Laskettu: C 62,97 H 5,02 N 11,02 S 8,41
Saatu: 63,47 5,08 11,34 8,63
Esimerkki 32 5-metyyli-/21-/2-(4-amino-3.5-dikloorifenyyli)etyylimer-kapto/bentsoksatsol-5,-yyli/-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsi-noni
Valmistetaan esimerkin 29 mukaisesti 5-metyyli-6-(2'-mer- kapto-bentsok3atsol-5'-yyli)-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni- 29 73426 kaliumsuolasta ja 2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)etyyli--bromidista.
Saanto: 52 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 205 - 208°C.
Esimerkki 33 5-metyyli-/2l-metyylibentsoksastol-5l-yyli/-4.5-dihydro- 3(2H)pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 21g mukaisesti 2-asetyyiiamino- 4- (5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinon-6-yyli)fenolista kuumentamalla sulfolaanissa.
Saanto: 75,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 210 - 213°C.
Esimerkki 34 5- metyyli-/2l-isopropyylibentsoksatsol-5l-yyli/-4.5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni
Valmistetaan esimerkin 21g mukaisesti 2-isobytyryyliamino- 4-(5-metyyli-4,5-dihydro-3(2H)pyridatsinoni-6-yyli)fenolis-ta kuumentamalla sulfolaanissa.
Saanto: 52,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 160 - 162°C.
Claims (2)
- 30 73426 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita bents-oksatsoleja ja bentstiatsoleja, joiden kaava (I) on R5 // I. N-H Rx _ζ ^ (1) jossa Rl on mahdollisesti alemmalla alkyyliryhmällä tai allyyli-ryhmällä substituoitu hydroksi- tai merkaptoryhmä, heksyyli-merkapto-, metoksi-bentsyylimerkapto- tai 2-(aminodikloori-fenyyli)-etyylimerkaptoryhmä, mahdollisesti fenyyliryhmällä substituoitu alempi alkyyliryhmä, syanifenyyli-, amino- tai dimetyyliaminoryhmä, alkyyliaminoryhmä, jossa on 1-5 hiili-;· - atomia, joka voi olla substituoitu metoksiryhmällä, fenyyli-^ aminoryhmä, jossa fenyyliydin voi olla substituoitu metyyli-, *;;/ metoksi-, trifluorimetyyli-, syani- tai nitroryhmällä tai ·*-' kloori- tai bromiatomilla, dikloorifenyyliamino-, metoksi-nitrofenyyliamino-, trimetyylifenyyliamino-, sykloheksyyli-amino-, dimetoksifenyylietyyliamino- tai etoksikarbonyyli-aminoryhmä, R4 on vetyatomi tai metyyliryhmä, R5 on metyyliryhmä, ja f. X on happi- tai rikkiatomi, ja niiden fysiologisesti sopivia additiosuolo ja, tunnettu siitä, että *· *: a) syklisoidaan yleiskaavan (II) mukainen yhdiste 3i 734 2 6 V o Z R _ R -C=N I (II)
- 1 N-H Il ^ ^ N/ γ-χΑ^ j ossa Rl, R4, R5 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, Y on vetyatomi tai alkanoyyliryhmä, jossa on 2 tai 3 hiili-atomia ja Z on imidatsolyyli-(1)-ryhmä, merkaptoryhmä tai mahdollisesti alemmalla alkyyliryhmällä substituoitu hydroksiryhmä, ja poistetaan suojaryhmä, b) yleiskaavan (III) mukainen karboksyylihappo O R4 N ^ " ' /. \X C-C-CH--COOH R1 —( I *5 (m) jossa Rl, R4, R5 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen anhydridi, esteri, tioesteri, amidi, imidatsolidi tai halogenidi saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, tai c) yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste *5 (iv) A—^ jjjj 32 73426 jossa R4, R5 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on hydroksi- tai merkaptoryhmä tai ryhmä, jonka kaava on ____^ H -N jolloin R21 tarkoittaa vetyä tai alempaa alkyyliryhmää, alkyloidaan yleiskaavan (V) mukaisella yhdisteellä Rl' - U (V) jossa R1' on mahdollisesti fenyyliryhmällä tai 1-3 hiiliatomisella alkoksiryhmällä substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiili-atomia, jolloin fenyyliydin voi olla mono-, di- tai trisubsti-tuoitu alkyyli- tai alkoksiryhmällä, joissa on kulloinkin 1-3 hiiliatomia, halogeeniatomeilla ja/tai aminoryhmällä, mahdollisesti alkoksiryhmällä, jossa on 1-3 hiiliatomia, substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 4-7 hiiliatomia, 3-6 hiiliatominen alkenyyliryhmä tai 3-7 hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, ja U on bromi- tai jodiatomi, ja saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste mahdollisesti muunnetaan fysiologisesti sopivaksi additiosuolakseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa. 11 33 734 26 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla bensoxazoler och benstiazoler med formeln (I) h _^N "N'H (I) där Rl är eventuellt med en lägre alkyl eller allyl substituerad hydroxi- eller merkaptogrupp, en hexylmerkapto-, metoxi-bensylmerkapto- eller 2-(aminodiklorfenyl)-etylmerkaptogrupp, en eventuellt med en fenylgrupp substituerad lägre alkylgrupp, en cyanfenyl-, amino- eller dimetylaminogrupp, en alkylamino-grupp med 1-5 kolatomer, som kan vara substituerad med en metoxigrupp, en fenylaminogrupp där fenylkärnan kan vara substituerad med en metyl-, metoxi-, trifluormetyl-, cyan-eller nitrogrupp, eller en klor- eller bromatom, en diklor-fenylamino-, metoxi-nitro-fenylamino-, trimetylfenylamino-, syklohexylamino-, dimetoxi-fenyletylamino- eller etoxikarbonyl-aminogrupp R4 är en väteatom eller en metylgrupp, R5 är en metylgrupp, och X är en syre- eller svavelatom och deras fysiologiskt lämpliga additionsalter, kännetecknad därav, att a) en föreningen med den allmänna formeln (II) 73426 R5 där Rl / R4» R5 och X avser det samma som ovan, Y är en väteatom eller alkanoylgrupp med 2 eller 3 kolatomer och Z är imidazolyl-(1)-grupp, en merkaptogrupp eller en eventuellt med en lägre alkyl substituerad hydroxigrupp, cykliseras och skyddsgruppen avlägsnas b) en karboxylsyra med den allmänna formeln (III) N 0 r4 / - C-C-CH_-COOH Rl~\ Jj'j R5 <Iin där Rl f R4, R5 och X avser der samma som ovan eller dess anhydrid, ester, tioester, amid, imidazolid eller halogenid omsätts med hydrazin, eller c) en förening med den allmänna formeln (IV) R5 ° -L n-h (IV) -CCP·'
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803006671 DE3006671A1 (de) | 1980-02-22 | 1980-02-22 | Neue benzoxazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneumittel |
| DE3006671 | 1980-02-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810535L FI810535L (fi) | 1981-08-23 |
| FI73426B FI73426B (fi) | 1987-06-30 |
| FI73426C true FI73426C (fi) | 1987-10-09 |
Family
ID=6095308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810535A FI73426C (fi) | 1980-02-22 | 1981-02-20 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensoxazoler och benstiazoler. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0034743B1 (fi) |
| JP (1) | JPS56131581A (fi) |
| AT (1) | ATE7696T1 (fi) |
| AU (1) | AU543524B2 (fi) |
| CA (1) | CA1166252A (fi) |
| DE (2) | DE3006671A1 (fi) |
| DK (1) | DK151018C (fi) |
| ES (3) | ES499378A0 (fi) |
| FI (1) | FI73426C (fi) |
| GR (1) | GR74154B (fi) |
| HK (1) | HK50785A (fi) |
| IE (1) | IE51012B1 (fi) |
| IL (1) | IL62181A (fi) |
| NO (1) | NO157895C (fi) |
| NZ (1) | NZ196313A (fi) |
| PH (1) | PH21232A (fi) |
| PT (1) | PT72546B (fi) |
| SG (1) | SG885G (fi) |
| ZA (1) | ZA811130B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1199027A (en) * | 1981-11-12 | 1986-01-07 | Stuart D. Mills | Heterocyclic derivatives of pyridazinone, thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone |
| EP0809492A4 (en) | 1995-02-17 | 2007-01-24 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS |
| US6262113B1 (en) | 1996-03-20 | 2001-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
| US6211373B1 (en) | 1996-03-20 | 2001-04-03 | Smithkline Beecham Corporation | Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor |
| US6133319A (en) * | 1996-06-27 | 2000-10-17 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
| EP0915651A4 (en) | 1996-06-27 | 2001-10-24 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS |
| UY32138A (es) | 2008-09-25 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables |
| UY32470A (es) | 2009-03-05 | 2010-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones |
| US8586604B2 (en) | 2010-08-20 | 2013-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1 |
| US8759537B2 (en) | 2010-08-20 | 2014-06-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents |
| US8674113B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8486968B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-07-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8466186B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2516040C2 (de) * | 1974-06-10 | 1984-12-20 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2436279A1 (de) * | 1974-07-27 | 1976-02-12 | Henkel & Cie Gmbh | Neue benzoxazol-2-yl-substituierte imidazoline und tetrahydropyrimidine, deren herstellung sowie diese enthaltende kosmetische praeparationen |
-
1980
- 1980-02-22 DE DE19803006671 patent/DE3006671A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-02-09 EP EP81100890A patent/EP0034743B1/de not_active Expired
- 1981-02-09 AT AT81100890T patent/ATE7696T1/de active
- 1981-02-09 DE DE8181100890T patent/DE3163797D1/de not_active Expired
- 1981-02-12 ES ES499378A patent/ES499378A0/es active Granted
- 1981-02-19 GR GR64191A patent/GR74154B/el unknown
- 1981-02-19 DK DK073781A patent/DK151018C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 NZ NZ196313A patent/NZ196313A/xx unknown
- 1981-02-20 FI FI810535A patent/FI73426C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 JP JP2323281A patent/JPS56131581A/ja active Granted
- 1981-02-20 AU AU67519/81A patent/AU543524B2/en not_active Ceased
- 1981-02-20 NO NO810586A patent/NO157895C/no unknown
- 1981-02-20 IL IL62181A patent/IL62181A/xx unknown
- 1981-02-20 ZA ZA00811130A patent/ZA811130B/xx unknown
- 1981-02-20 PH PH25242A patent/PH21232A/en unknown
- 1981-02-20 IE IE343/81A patent/IE51012B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 PT PT72546A patent/PT72546B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 CA CA000371339A patent/CA1166252A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-02-12 ES ES509533A patent/ES509533A0/es active Granted
- 1982-02-12 ES ES509532A patent/ES509532A0/es active Granted
-
1985
- 1985-01-04 SG SG8/85A patent/SG885G/en unknown
- 1985-07-04 HK HK507/85A patent/HK50785A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT72546B (de) | 1982-10-21 |
| ES8206519A1 (es) | 1982-08-16 |
| NZ196313A (en) | 1984-07-06 |
| JPS56131581A (en) | 1981-10-15 |
| FI73426B (fi) | 1987-06-30 |
| DE3006671A1 (de) | 1981-08-27 |
| ES8302699A1 (es) | 1983-01-16 |
| PH21232A (en) | 1987-08-21 |
| NO157895B (no) | 1988-02-29 |
| EP0034743A1 (de) | 1981-09-02 |
| DK151018C (da) | 1988-06-20 |
| IL62181A (en) | 1984-10-31 |
| NO810586L (no) | 1981-08-24 |
| JPS6334154B2 (fi) | 1988-07-08 |
| DK151018B (da) | 1987-10-12 |
| PT72546A (de) | 1981-03-01 |
| IL62181A0 (en) | 1981-03-31 |
| ES8302700A1 (es) | 1983-01-16 |
| NO157895C (no) | 1988-06-08 |
| AU543524B2 (en) | 1985-04-26 |
| ES499378A0 (es) | 1982-08-16 |
| EP0034743B1 (de) | 1984-05-30 |
| AU6751981A (en) | 1981-08-27 |
| ES509533A0 (es) | 1983-01-16 |
| IE51012B1 (en) | 1986-09-03 |
| FI810535L (fi) | 1981-08-23 |
| DK73781A (da) | 1981-08-23 |
| ATE7696T1 (de) | 1984-06-15 |
| GR74154B (fi) | 1984-06-06 |
| ZA811130B (en) | 1982-10-27 |
| IE810343L (en) | 1981-08-22 |
| HK50785A (en) | 1985-07-12 |
| SG885G (en) | 1985-11-15 |
| CA1166252A (en) | 1984-04-24 |
| ES509532A0 (es) | 1983-01-16 |
| DE3163797D1 (en) | 1984-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66372C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler | |
| FI73426C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensoxazoler och benstiazoler. | |
| US4879301A (en) | Antiallergic and antiinflammatory benzothiazolinone derivatives | |
| FI76797C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tiadiazinon-, oxadiazinon- och triazinonderivat. | |
| PT98171A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados da pirimidina antagonistas dos receptores da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| NZ201294A (en) | Imidazoquinoxaline derivatives | |
| JPS6324996B2 (fi) | ||
| JPS60226866A (ja) | １，５‐ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法 | |
| DK160762B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl- eller 2-pyridyl-pyrazolooe4,3-caaquinolin-3(1 og 5h)-on-forbindelser eller de 3-hydroxytautomere eller salte deraf | |
| CS258483B2 (en) | Method of new thienopyridones production | |
| JPH0347188A (ja) | チアゾロ［５，４―ｂ］アゼピン誘導体 | |
| US3541110A (en) | Indazole-5-sulfonamides | |
| US5051515A (en) | Novel generation of heteroaryl thio, sulfoxy, or sulfonyl alkyl azoles | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| US4104388A (en) | 3-Substituted benzisothiazole, 1,1-dioxides | |
| NO845169L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater | |
| DK171379B1 (da) | 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater, fremgangsmåder til fremstilling af samme, farmaceutisk sammensætning omfattende samme samt mellemproduktforbindelse til anvendelse ved fremgangsmåden | |
| CA2099743A1 (en) | Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same | |
| DK166779B1 (da) | 1,5-benzoxatiepinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf, samt farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| US4644064A (en) | 1,2-benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof | |
| DK153942B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylpenylethylsulfonyl- eller -sulfinylderivater | |
| US4399145A (en) | Lactams Compositions and pharmaceutical methods of use | |
| JPH0680059B2 (ja) | 新規なイソオキサゾール誘導体 | |
| US3291824A (en) | Nu-(2-halo-lower alkanoyl) anthranilic acid derivatives | |
| US4504669A (en) | 1,2-Benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |