NO167916B

NO167916B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiolaktam-n-eddiksyrederivater

Info

Publication number: NO167916B
Application number: NO871526A
Authority: NO
Inventors: Kanji Meguro; Hitoshi Ikeda; Yujiro Yamamoto
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd; Senju Pharma Co
Priority date: 1986-04-17
Filing date: 1987-04-10
Publication date: 1991-09-16
Also published as: DK184587A; PT84704B; EP0243018B1; AR244674A1; ES2022889B3; FI89711C; AU602641B2; HK108293A; HU198699B; JPS63107970A; IE60246B1; NO167916C; CN1020098C; DK184587D0; FI871719A; EP0243018A1; PT84704A; NO871526L; GR3001210T3; CN87102891A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye kondenserte tiolaktam-N-eddiksyrederivater som har utmerket aldosereduktase-inhiberende og blodplateaggregeringsinhiberende aktiviteter. Nevnte forbindelse er egnet for hindring og behandling av diabetiske komplikasjoner slik som diabetisk katarakt, retinopati, nepropati og neuropati.

Publisert Japansk patentsøknad 40264/86 angir at forskjellige 3-tiokso-l,4-benzoksazin-4-eddiksyrederivater og 3-tiokso-1,4-benzotiazin-4-eddiksyrederivater utøver aldosereduktase-inhibering og er nyttige for behandling av perifere forstyr-relser p.g.a. diabetes (katarakt, diabetisk neuropati). Alle de forbindelser som faktisk er beskrevet i nevnte publika-sjon, er imidlertid bare svakt inhiberende overfor sorbitolakkumulering ved administrasjon oralt til diabetiske dyr, og er derfor ikke tilfredsstillende for praktisk anvendelse som legemidler.

Man har som et resultat av forskning med de ovenfor beskrevne forbindelser og beslektede forbindelser funnet at spesielle forbindelser som ikke er beskrevet i publisert Japansk patentsøknad 40264/86, er sterkt inhiberende in vivo overfor sorbltolakkumulering og har blodplateaggregeringsinhiberende egenskaper.

Ovennevnte nye terapeutisk aktive tiolaktam-N-eddiksyrederivater har den generelle formelen:

hvor R<1> og R<2> som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, halogen, laverealkyl, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy med 7-9 karbon-

atomer eller trlfluormetyl; R<3> er hydrogen eller metyl; R^ er karboksyl, alkoksykarbonyl med 2-6 karbonatomer, fenoksykarbonyl, p-metylfenyloksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl; og X er oksygen eller svovel; eller salter derav.

Disse nye tiolaktam-N-eddiksyrederivatene fremstilles Ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man:

(a) for fremstilling av forbindelser med formelen:

hvor R<1>, R<2>, R<3> og X har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, hydrolyserer en forbindelse som har den generelle formel: hvor R<5> er alkoksykarbonyl med 2-6 karbonatomer, fenoksykarbonyl, p-metylfenyloksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, og de andre symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller (b) for fremstilling av forbindelser som har den gene relle formel: hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<5> og X har de ovenfor angitte betydninger, omsetter en forbindelse som har den generelle formel:

hvor hvert symbol har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse som har den generelle formel:

Y<1>CH2R<5> (III)

hvor Y<1> er halogen, og R<5> har den ovenfor angitte betydning, for oppnåelse av en forbindelse som har den generelle formel:

hvor hvert symbol har de ovenfor angitte betydninger, og deretter omsetter den resulterende forbindelse med et tioneringsmiddel valgt fra fosforpentasulfid, og 1,3,2,4-ditia-difosfetan-2,4-disulfid-derivater representert ved formelen: hvor R er CH3S-, CH3CH2S-,

ved 10-150°C,

og, om ønsket, omdanner således oppnådde forbindelser til salter derav.

I de ovenfor angitte generelle formler er laverealkyl representert ved R<1> og R<2> fortrinnsvis rett eller forgrenet med 1-6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 6-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, heksyl og isoheksyl;

laverealkoksy har 1-6 karbonatomer og innbefatter dem dannet

ved binding av et oksygenatom til den ovenfor angitte alkylgruppe. Cykloalkyl representert ved R<1> og R<2> har som nevnt 3-7 karbonatomer, slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl, cykloheksyl og cykloheptyl. Halogen representert ved R<1> og R<2> innbefatter fluor, klor, brom og iod, hvor fluor og klor er foretrukne. Fenylalkyloksy representert ved R<1> og R<2 >har som nevnt 7-9 karbonatomer, slik som benzyloksy, 1-fenyletoksy, 2-fenyletoksy, 1-fenylpropyloksy, 2-fenylpropyloksy, og 3-fenylpropyloksy. R<1> og R<2> kan være til stede ved en hvilken som helst stilling i benzenringen, men fortrinnsvis ved 6-, 7- eller 8-stillingen. Spesielt, når enten R<1 >eller R<2> er alkyl eller cykloalkyl, er 8-stillingen den mest foretrukne stilling for alkyl eller cykloalkyl. Blant forbindelser (I) er 1,4-benzoksazin hvor X er oksygen, å foretrekke fremfor 1,4-benzotiazin hvor X er svovel.

Den forestrede karboksylgruppen representert ved R<4> og R<5 >innbefatter en alkoksykarbonyl med 2-6 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isoprop-oksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl), en aryl-oksykarbonyl med 7-9 karbonatomer (f.eks. fenoksykarbonyl med 7-9 karbonatomer (fenoksykarbonyl, p-metylfenyloksykarbonyl og benzyloksykarbonyl).

Som halogen representert ved Y<*> i formel (III) kan nevnes klor, brom og iod.

Saltet av forbindelsen med generell formel (Ia), spesielt farmasøytisk akseptabelt salt, omfatter et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt), et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt), og ammoniumsalt.

Forbindelsen med generell formel (I) eller saltet derav har et asymetrisk karbonatom, og således er dens optiske isomerer eller diastereomerer til stede. Isomerene kan oppnås i sin rene form om nødvendig. Spalting av et par av diastereomerer kan oppnås ved bruk av en vanlig metode slik som fraksjonert krystallisasjon og kromatografi på f.eks. sllisiumdloksydgel. Optisk spalting av et racemat til dets speilbildekomponenter kan også oppnås ved en vanlig metode slik som saltdannelse av (Ia) med en optisk aktiv base (f.eks. kinin, klnidln, sinkonin, sinkonidin, 1-fenyletylamin) fulgt av selektiv krystallisasjon eller fraksjonert krystallisasjon og deretter nøytralisering med en passende syre (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre) for oppnåelse av en fri syre. Optisk spalting av (Ia) kan også utføres ved (1) omdannelse av (Ia) til dens ester med en optisk aktiv alkohol (f.eks. metyl-laktat, etyllaktat, 1-fenyletylalkohol, mentol), (2) separe-ring av diastereoesterene ved omkrystallisasjon eller ved kromatografi, og deretter (3) hydrolysering av hver dia-stereoester til dannelse av hver speilbildeisomer (la). Kondensasjon av (la) med en optisk aktiv alkohol utføres f.eks. i et oppløsningsmiddel (f.eks. dlklormetan, kloroform, etylacetat, dimetylformamid), ved bruk av et kondensasjons-middel (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid) i nærvær av 4-dimetylaminopyridin ved 0-60°C. Hydrolyse av diastereo-esteren av (Ia) til den optisk aktive forbindelse (Ia) ut-føres på samme måte som hydrolysen av (Ib) som vil bli nevnt senere. (S)-isomeren foretrekkes fremfor (R)-isomeren for inhibering av aldosereduktase.

Forbindelsen med generell formel (I) og saltet derav er nye forbindelser som ikke finnes i litteraturen, og er sterkt inhiberende overfor aldosereduktase i pattedyr (f.ek. mus, rotte, kanin, hund, katt, bovin, menneske). Aldosereduktase er kjent for å redusere f.eks. glukose til sorbitol og derfor å akselerere akkumulering av sorbitol i vev slik som blodkar, nerver og linser, slik at det forårsakes forskjellige komplikasjoner hos pasienter med diabetes. Forbindelse (I) og saltet derav har vist seg Ikke bare å gi sterk inhibering av nevnte enzym in vitro, men også å være kjemisk stabil, bli godt absorbert gjennom fordøyelseskanalen og godt fordelt i vev. Forbindelsen med formel (I) og salt derav er derfor meget effektiv når det gjelder å inhibere sorbitolakkumulering i vev hos streptosin-indusert diabetisk rotte ved oral inngivelse. Forbindelsen (I) og salt derav har også blodplateaggregeringsinhiberende aktivitet. Det antas at forøket blodplateaggregering som ofte sees hos diabetiske pasienter, kan være en av årsakene til diabetisk mikroangiopati slik som retinopati og nefropati. Forbindelse (I) og salt derav er derfor forventet å være nyttig ved behandling av forøket blodplateaggregering for å hindre slike komplikasjoner.

Forbindelsen med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav har svak toksisk virkning uansett om det gis akutt eller kronisk, og er derfor meget nyttige som legemidler for hindring og behandling av diabetiske komplikasjoner hos mennesker (katarakt, retinopati, nefropati, neuropati, osv.).

Forbindelsen med generell formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav kan, når de benyttes som ovenfor beskrevne legemidler, gis oralt eller parenteralt i form av pulver, granuler, tabletter, kapsler eller injeksjon, fremstilt ved blanding med farmasøytisk akseptsable bærere, eksipienser eller fortynningsmidler, og også i form av øyedråper eller øyesalve benyttet som terapeutiske midler for katarakt. Dosen varierer avhengig av typen av forbindelse, admini-strasjonsvei, symptomer, pasientens alder og kroppsvekt, osv.; f.eks. for oral administrasjon til en voksen person med diabetes er den daglige dosen fra 50 til 1500 mg som med fordel oppdeles i 1 til 3 doser. I tilfelle for øyedråper er det ønskelig at et preparat eller en suspensjon inneholdende 0,001-l5é av den aktive forbindelse gis 3-5 ganger daglig i en dose fra en til flere dråper av gangen. I tilfelle for øyesalve gis et preparat fremstilt ved blanding av 0,001-196 av den aktive komponent i en vanlig øyesalvebasis, ca. 1-4 ganger pr. dag i overensstemmelse med symptomet.

I det ovenfor angitte fremgangsmåtealternativ (a) fremstilles forbindelsen med generell formel (Ia) og salter derav ved hydrolyse av forbindelsen med generell formel (Ib). Denne hydrolysen utføres fortrinnsvis i et oppløsnlngsmlddel i nærvær av et alkali slik som natrlumhydroksyd og kalium-hydroksyd. Slike oppløsningsmidler innbefatter alkoholer slik som metanol, etanol, propanol, 2-propsanol og metoksy-etanol, etere slik som dioksan, tetrahydrofuran og dimetoksy-etan, og blandinger av disse oppløsningsmidlene med vann. Nevnte hydrolyse kan utføres vanligvis ved 0—100°C, fortrinnsvis 10-60°C, og mengden av benyttet alkali er 1-5 mol, fortrinnsvis 1,1-3 mol, pr. 1 mol av benyttet forbindelse (Ib). I tilfelle for 3,4-dihydro-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-ediksyreestere uten noen substituent eller en rettkjedet alkylgruppe i 2-sti11Ingen, dannes også 2-oksoderivatet i rikelig mengde som biprodukt p.g.a. samtidig hydrolyse av 2-tiooksogruppen mens esterene hydrolyseres. Utbytte er derfor lavt, og rensing er vanskelig med slike forbindelser.

På den annen side er forbindelse (Ib) som har et oksygenatom som X motstandsdyktig overfor en slik sidereaksjon p.g.a. den alfa-forgrenede strukturen til substituenten i 2-stillingen, og har derfor den fordel ved fremstilling at ikke bare det ønskede produkt (Ia) oppnås i godt utbytte, men rensing av (Ia) er også lett. F.eks. oppnås krystallinsk produkt enten ved konsentrasjon av reaksjonsblandingen fulgt av fortynning med vann og deretter surgjøring med saltsyre, eller ved ekstraksjon med et hensiktsmessig oppløsnlngsmlddel (f.eks. etylacetat) etter surgjøring, fulgt av konsentrasjon. Det krystallinske produktet kan renses ytterligere ved omkrystallisering eller ved kromatografi om nødvendig. Forbindelsen (Ia) som har et svovelatom som X, er også kjemisk stabil og kan isoleres og renses på lignende måte. Forbindelsen (Ia) kan omdannes til et salt fordi det har en karboksylsyre-rest. Når en optisk aktiv utgangsforbindelse (Ib) anvendes, kan et optisk aktivt produkt (Ia) eller et salt derav, oppnås.

I det ovenfor angitte fremgangsmåtealternativ (b) fremstilles forbindelsen med den generelle formel (Ib) på følgende måte:

(Prosess 1)

Fobindelsen (IV) fremstilles ved omsetning av forbindelsen (II) med en halogeneddiksyreester (III). Denne reaksjon utføres i et passende oppløsnlngsmlddel i nærvær av en base. Slike oppløsningsmidler omfatter tetrahydrofuran, dimetoksy-etan, dioksan, N.N-dlmetylformamid og dimetylsulfoksyd, og nevnte baser omfatter natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-t-butoksyd, natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumamid, osv. Det er ønskelig at forbindelse (II) I denne reaksjonen får reagere med en base til dannelse av en anion av forbindelse (II) som deretter får reagere med forbindelsen (III). Reaksjonstemperaturen er fra -10 til 100°C, fortrinnsvis 0-60°C. Mengdene av basen og forbindelsen (III) som benyttes, er 1-1,5 mol pr. 1 mol av forbindelse (II).

(Prosess 2)

Forbindelsen (IV) oppnådd i (prosess 1) får reagere med et tioneringsmiddel for oppnåelse av forbindelse (Ib). Denne reaksjon kan utføres i et oppløsnlngsmlddel i nærvær av et tioneringsmiddel. Som oppløsnlngsmlddel kan nevnes aroma-tiske hydrokarboner slik som benzen, toluen, xylen og klor-benzen, i etere slik som tetrahydrofuran og metoksyetan, halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, diklormetan og dikloretan, og pyridin. Tioneringsmiddelet som benyttes, omfatter fosforpentasulfid, Lawesson-reagens og Davy-reagens. Reaksjonen utføres vanligvis ved 10-150°C, fortrinnsvis ved 20-130°C. Mengden av benyttet tioneringsmiddel er 0,5-3 mol, fortinnsvis 1-2 mol, pr. 1 mol av forbindelse (IV).

Forbindelse (II) hvor X er et oksygenatom, kan fremstilles f.eks. ved metoden beskrevet i Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5, 1378 (11962), eller ved en metode ifølge nevnte fremgangsmåte via den vei (metode A) som er beskrevet i det følgende.

hvor Z er et klor- eller bromatom, og de andre symbolene har de ovenfor angitte betydninger.

Forbindelsen (II) hvor X er et svovelatom, kan fremstilles f.eks. ved følgende metoder (metode B eller metode C).

Metode B

hvor R*1 er hydrogen eller laverealkyl med 1-4 karbonatomer, og de andre symbolene har de ovenfor angitte betydninger.

hvor Y<2> er et halogenatom, og de andre symbolene har de ovenfor angitte betydninger.

I de ovenfor angitte reaksjonsformler omfatter den lavere-alkylgruppen representert ved R<6> metyl, etyl, etyl, lsopropyl og butyl, og halogenatomet representert ved Y<2> omfatter fluor, klor og brom.

I metode B utføres reaksjonen mellom (VIII) og (IX) 1 et passende oppløsnlngsmlddel (f.eks. metanol, etanol, propanol, dloksan, tetrahydrofuran, dlmetoksyetan, dlmetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid), I nærvær av en base (f.eks. natrlum-karbonat, kallumkarbonat, trletylamln) om nødvendig, ved fra 0 til 100°C. I denne reaksjonen blir en forbindelse (XIII) representert ved formelen:

hvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger, først dannet som et mellomprodukt, fulgt av ringslutning til dannelse av (II-2). Når denne ringslutnlngsreaksjonen bare forløper langsomt, kan derfor ringslutnlngsreaksjonen akselereres ved hensiktsmessig oppvarming eller tilsetning av en syre (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, metan-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, eddlksyre), enten uten eller etter isolering av (XIII).

I metode C får (X) og (XI) reagere i nærvær av en base til dannelse av (XII) som deretter reduseres til (II-2). Reaksjonen mellom (X) og (XI) utføres i det samme opp-løsningsmiddelet som benyttet i metode B i nærvær av en base (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogen-karbonat, kaliumhydrogenkarbonat, trietylamin) ved ca. 0-100°C. Reduksjonen av (XII) utføres fordelaktig ved anvendelse av et metall og en syre, slik som Jern-eddiksyre, jern-saltsyre, sink-eddiksyre og tinn-saltsyre. Også I denne reaksjonen dannes forbindelsen (XIII) som et mellomprodukt, og derfor akselereres ringlukningsreaksjonen på en måte i likhet med den beskrevet i metode B.

Når optisk aktive utgangsforbindelser (VI), (IX) og (XI) benyttes i de ovenfor angitte metoder A-C, oppnås optisk aktive produkter (II). Inversjon av den absolutte konfigura-sjon inntreffer i ringslutnlngsreaksjonen av (VII) til dannelse av (II-l) i metode A og i reaksjonen av (VIII) med IX, til dannelse av (II-2) i metode B. Den absolutte konfigura-sjonen til (XI) bibeholdes i metode C.

I det følgende beskrives resultatene fra farmakologiske studier for å påvise effektiviteten til forbindelsene (I) sammenlignet med kontrollforbindelser.

1. Aldosereduktase- inhiberlng ( ln vitro studium)

Delvis renset aldosereduktase fra human plasenta hie benyttet for testen med aldosereduktase-inhlberende effekt Ifølge metoden til S. Hayman et al. beskrevet i Journal of Biologi-cal Chemlstry, 240, 877 (1965) eller metoden til J. H. Klnoshita et al. beskrevet i Metabolism, 28, supplement 1, 462 (1979). De inhiberende aktivitetene til hver forbindelse ved 10~<6> M og ved 10"^ M, uttrykt som prosent inhibering, er angitt i tabell 1.

2. Inhibering av sorbltolakkumulerin<g> i vev hos eksperimen-telt Indusert diabetisk rotte

Sprague-Dawley-rotter (hanndyr, 5 til 7 uker gamle, 5 dyr pr. gruppe) ble fastet i 18 timer og mottok injeksjon av 70 mg/kg streptozocin (Cal Biochem Co.) i halevenen under bedøvelse med eter slik at diabetiske rotter ble oppnådd. Fra umiddelbart etter injeksjonen av streptozocin ble disse rottene oralt gitt testforbindelsen i en mengde på 50 mg/kg eller 30 mg/kg 1 form av 556 gummi arabikum-suspensjon to ganger pr. dag (kl. 10 og kl. 17) i 2 dager. Under denne perioden fikk rottene ta CE-2 diett (Clea Japan, Inc.) og vann ad libitum. Om morgenen på den tredje dagen (kl. 9) ble rottene avlivet (dekapitering og årelating), og hoftenervene ble umiddelbart isolert hvorfra sorbitol ble ekstrahert ifølge metoden til M. J. Peterson et al., beskrevet i Metabolism, 28, 456 (1979) og sorbitolnivået ble bestemt ved den enzymatiske metoden ifølge P. S. Clements et al. i Science, 166, 1007 (1969). Resultatene er uttrykt i prosent (#), idet verdien for den ubehand-lede kontrollgruppen ble satt til 100, og vist i tabell 1.

Disse kontrollforbindelsene er kjent fra EP-A-0162776.

Selv om forbindelsene (formel (I)) bare var så effektive som eller endog litt mindre effektive enn kontrollforbindelsene ved inhibering av aldosereduktase in vitro, var deres inhiberende aktiviteter for sorbitolakkumulering in vivo, slik det fremgår av tabell 1, overlegne i forhold til aktivitetene til kontrollforbindelsene. Forskjellen er spesielt tydelig når sammenligningen gjøres mellom forbindelse nr. 2 og A, og mellom nr. 9 og nr. 11 med B og C, som er par av forbindelser som har sammenlignbare substituenter. Behandling av diabetiske pasienter krever vanligvis en lang periode og forbindelsene i foreliggende oppfinnelse som forventes å vise utmerket effekt ved en lavere dose, er derfor meget nyttige som terapeutiske midler.

3. Inhiberende virkning på blodplateaggregering

Effekt av 3,4-dihydro-22,8-diisopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-eddiksyre på blodplateaggregering ble undersøkt ved bruk av vaskede blodplater fra rotte.

(1) Metoder

Rotteblod ble oppsamlet i en plastsprøyte inneholdende 1/10 volum av 3,8# trinatriumcltrat fra aorta i buken hos 6-7 uker gamle Spraque-Dawley hannrotter under eterbedøvelse. Blod-platerikt plasma (PRP) ble preparert ved sentrifugering av blodet ved 150 x g i 15 min. ved romtemperatur. For å prepa-rere vaskede blodplater ble PRP-materialet sentrifugert ved 1500 x g i 10 min., og de utfelte blodplatene ble resuspen-dert i Tyrode's oppløsning. Antallet av blodplater som ble benyttet, var 7 x 10^ celler/mm<3.> Blodplateaggregering ble målt ved hjelp av den turbidmetriske metoden ved bruk av et aggregometer (Nikko Bioscience, model PAR-4M, Tokyo). Testforbindelsen oppløst i 10 pl vann ble tilsatt til 250 pl vasket blodplatesuspensjon og Inkubert ved 37°C i 3 min. før 10 pl aggregeringsmldler (5-10 pl/ml av kollagen, Nikko Bioscience eller 10 pm av ADP, Sigma, St. Louis, MO, ved slutt-konsentrasjonen) ble tilsatt. Den prosentvise inhibering av aggregering med testforblndelsen ble beregnet ved å dividere prosent aggregering med den observert i kontrollforsøket, og deretter multiplikasjon med 100.

(2) Resultater

Testforbindelsen inhiberte aggregering av vaskede blodplater Indusert med enten kollagen eller ADP på en doserelatert måte (tabell 2). Dens inhiberende effekt var mer virkningsfull enn den til lndometacin i ADP-indusert aggregering.

4. Akutt toksisitet

Akutt toksisitet til 3,4-dihydro-2,8-diisopropyl-3-tiokso-2H-1,4-benzoksazin-4-eddiksyre ble undersøkt i mus og rotter.

(1) Metoder

De forskjellige dosene av testforbindelsen suspendert i 5% gummi arabikum-oppløsning ble oralt administrert til ICR-hannmus (4 uker gamle) og Wistar-hannrotter (5 uker gamle), og deretter ble dødelighet observert i løpet av 14 dager. Hver gruppe besto av 5 dyr.

(2) Resultater

LD5Q-verdien for testforbindelsen er vist i tabell 3.

Eksempel 1

(1) til en oppløsning av 2-isopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on (19,1 g) i N ,N-dimetylf ormamid (200 ml), ble det tilsatt natriumhydrid (6056 i olje, 4,0 g) og omrøring ble foretatt ved romtemperatur i 30 min, og til dette ble det tilsatt en oppløsning av metylbromacetat (10 ml) i N,N-dimetylformamid (200 ml) dråpevls under isavkjøling. Etter omrøring med isavkjøling i 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og underkastet ekstraksJon med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgSC^) og inndampet til tørrhet, til dannelse av metyl-3,4-dihydro-2-isopropyl-3-okso-2H-l,4-benzoksazln-4-acetat som en olje. Utbytte var 26,0 g (98,956). (2) En blanding av metyl-3,4-dihydro-2-isopropyl-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-acetat (26,0 g), fosforpentasulfid (44,4 g) og toluen (250 ml) ble tilbakeløpskokt i 3 timer med oppvarming. Etter avkjøling ble det uoppløselige materialet

fjernet ved filtrering, og oppløsningsmiddelet ble avdampet. Til resten ble det tilsatt isopropyleter (200 ml), og det uoppløselige materialet ble fjernet ved filtrering. Opp-løsningsmiddelet ble lnndampet, og heksan ble tilsatt til resten, til dannelse av krystaller av metyl-3,4-dihydro-2-isopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-acetat. Utbytte var 22,5 g (80,696). Omkrystallisering fra isopropylalkohol ga gule prismer (smp. 60-61°C).

Elementanalyse for C14H17NO3S

Beregnet: C, 60,19; H, 6,13; N, 5,01

Funnet: C, 59,98: H, 6,18; N, 4,98 (3) Til en oppløsning av metyl-3,4-dihydro-2-isopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-acetat (16,7 g) i metanoldioksan (2:3, 150 ml), ble det dråpevis tilsatt 2N NaOH (60 ml) i løpet av 10 min. under omrøring. Etter fullføring av til-setningen ble omrøring fortsatt i ytterligere 15 min., og blandingen ble fortynnet med vann, surgjort med 2N HC1 og underkastet ekstraksjon med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket (MgSO^, og oppløsningsmiddelet ble avdampet. Til resten ble det tilsatt heksan for oppnåelse av krystaller av 3,4-dihydro-2-isopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-eddiksyre, utbytte 12,6 g (79,296). Omkrystallisering fra isopropyleter-heksan ga gule prismer (smp. 99-100°C), utbytte 11,2 g (70,656).

Elementanalyse for C13<H>15NO3S

Beregnet: C, 58,85; H, 5,70; N, 5,28

Funnet: C, 58,85; H, 5,69; N, 5,30

Eksempel 2

På samme måte som i eksempel 1 ble det fra utgangsforbindel-sen 6-fluor-2-isopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on oppnådd 6-fluor-3 , 4-dihydro-2-isopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-eddlksyre som lysegule prismer (omkrystalllsert fra isopropyleter-heksan). Smp. 132-133°C, totalt utbytte b0, 0%.

Elementanalyse for C13<H>14FNO3S

Beregnet: C, 55,55; H, 4,98; N, 4,94

Funnet: C, 55,13; H, 4,98; N, 4,95

Eksempel 3

På samme måte som 1 eksempel 1 ble det fra utgangsforbindel-sen 8-klor-3,4-dihydro-2-isopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on oppnådd 8-klor-3,4-dlhydro-2-isopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazln-4-eddlksyre som lysegule prismer (omkrystalllsert fra isopropyleter-heksan), smp. 144-145°C, totalt utbytte 69,5*.

Elementanalyse for C13H14CINO3

Beregenet: C, 52,09; H, 4,71; N, 4,67 Funnet: C, 52,40; H, 4,76; N, 4,63

Eksempel 4

På samme måte som i eksempel 1 ble det fra utgangsforbindel-sen 8-fluor-2-Isopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on oppnådd 8-f luor-3 ,4-dihydro-2-lsopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-eddlksyre som lysegule prismer (omkrystalllsert fra isopropyleter-heksan), smp. 125-127°C, totalt utbytte 70,756.

Elementanalyse for C13H14FNO3S

Beregnet: C, 55,11; H, 4,98; N, 4,94

Funnet: C, 55,36; H, 5,05; N, 4,96

Eksempel 5

På samme måte som i eksempel 1 ble det fra utgangsforblndelsen 2-lsopropyl-8-metoksy-2H-l,4-benzoksazln-3(4H)-on oppnådd 3 ,4-dlhydro-2-isopropyl-8-metoksy-3-tiokso-2H-l ,4-benzoksa-zln-4-eddlksyre som lysegule prismer (omkrystalllsert fra isopropyleter), smp. 159-160°C, totalt utbytte 69,9*.

Elementanalyse for C14H17N03S

Beregnet: C, 56,93; H, 5,80; N, 4,74

Funnet: C, 56,99; H, 5,83; N, 4,73

Eksempel 6

På samme måte som i eksempel 1 ble det fra utgangsforbindel-sen 2-isopropyl-8-metyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on oppnådd 3,4-dihydro-2-isopropyl-8-metyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-eddiksyre som lysegule nåler (omkrystalllsert fra isopropyleter-heksan), smp. 148-149°C, totalt utbytte 71,7*.

Elementanalyse for C^Hj^NOjjS:

Beregenet: C, 60,19; H, 6,13; N, 5,01 Funnet: C, 60,30; H, 5,98; N, 4,71

Eksempel 7

På samme måte som i eksempel 1 ble det fra uutgangsforbindel-sen 2-isopropyl-7-metoksy-2H-l,4-benoksazin-3(4H)-on oppnådd 3,4-dihydro-2-isopropyl-7-metoksy-3-tiokso-2H-l ,4-benzoksazin-4-eddlksyre som gule prismer (omkrystalllsert fra isopropyleter-heksan), smp. 128-129°C, totalt utbytte 68,2*.

Elementanalyse for C14<H>17NO4S:

Beregent: C, 56,93; H, 5,80; N, 4,74 Funnet: C, 57,11; H, 5,98; N, 4,71

Eksempel 8

På samme måte som i eksempel 1 ble det fra utgangsforbindel-sen 2,8-dilsopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on oppnådd 3,4-dihydro-2,8-diIsopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-eddiksyre som gule prismer (omkrystalllsert fra isopropyleter-heksan), smp. 158-159°C, totalt utbytte 72,4*.

Elementanalyse:

Beregnet: C, 62,51; H, 6,98; N, 4,56

Funnet: C, 62,80; H, 6,90; N, 4,51

Eksempel 9

(1) En oppløsning av 2-isopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on

i N,N-dimetylformamid (150 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (60*) i. olje, 12,0 g) i N,N-dimetylformamid (180 ml). Blandingen ble omrørt 1 30 min., og en oppløsning av metylbromacetat (30 ml) i N,N-dimetylformaid (60 ml) ble tilsatt dråpevis dertil under isavkjøling. Blandingne ble omkjølt i ytterligere 1 time med isavkjøling, helt i 1 liter isvann og underkastet ekstraksjon med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble krystallisert fra heksan til dannelse av metyl-3,4-dihydro-2-isopropyl-3-okso-2H-l,4-benzotiazin-4-acetat som krystaller. Utbytte var 60,3 g (72,0*). Omkrystalllsering fra 2-propanol-heksan ga farge-løse prismer, smp. 81-82°C.

Elementanalyse for C14<H>17NO3S

Beregnet: C, 60,19; H, 6,13; N, 5,01

Funnet: C, 60,30; H, 6,13; N, 5,04 (2) En blanding av metyl-3,4-dihydro-2-isopropyl-3-okso-2H-1,4-benzotiazin-4-acetat (50,0 g), fosforpentasulfid (79,5 g) og toluen (450 ml) ble tilbakeløpskokt i 5,5 timer under omrøring. Etter avkjøling ble det uoppløselige materialet fjernet ved filtrering, og oppløsningsmiddelet ble inndampet. Til resten ble isopropyleter (300 ml) tilsatt, og det uoppløselige materialet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert, og resten ble krystallisert fra 2-propanol til dannelse av metyl-3,4-dihydro-2-isopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzotiazin-4-acetat som krystaller, utbytte 27,0 g (51,0*). Omkrystallisering fra 2-propanol ga gule prismer, smp. 99-100°C.

Elementaanalyse for C14H17NO2S2

Beregenet: C, 56,92: H, 5,80; N, 4,74

Funnet: C, 57,05; H, 5,87; N, 4,73 (3) Metyl-3,4-dihydro-2-isopropyl-3-tiokso-2H-l,4-berizo-tiazin-4-acetat (20,65 g) ble oppløst i metanoldioksan (1:2, v/v, 210 ml), hvortil 2N-NaOH (70 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer, fortynnet med vann og surgjort med saltsyre. Det krystallinske bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystalllsert fra 2-propanol-vann til dannelse av 3,4-dihydro-2-isopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzotiazin-4-eddiksyre som gule prismer, utbytte 18,0 g (91,5*), smp. 175-176°C.

Elementanalyse for C13H15NO2S2

Beregnet: C, 55,49; H, 5,37; N, 4,98

Funnet: C, 55,63; H, 5,43; N, 4,97

Eksempel 10

På samme måte som i eksempel 9 ble det fra utgangsforbindel-sen 8-klor-2-isopropyl-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-on oppnådd 8-klor-3 ,4-dihydro-2-isopropyl-3-tiokso-2H-l ,4-benzotiazin-4-eddlksyre som gule prismer (omkrystalllsert fra etanol-vann), smp. 151-152°C, totalt utbytte 63,5*.

Elementanalyse for Ci3<H>^4ClN02S2

Beregnet: C, 49,44; H, 4,47; N, 4,43

Funnet: C, 49,50; H, 4,75; N, 4,42

Eksempel 11

På samme måte som eksempel 9 ble det fra utgangsforblndelsen 2-(l-metylpropyl)-2H-l,4-benzotlazln-3(4H)-on (1:1 diastereomer blanding) oppnådd 3,4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3-tiokso-2H-1,4-benzotiazin-4-eddlksyre (1:1 dlastereomer blanding) som gule prismer (omkrystalllsert fra isopropyleter-heksan), smp. 137-138°C. Totalt utbytte 43,9*.

Elementanalyse for C14H17NO2S2

Beregnet: C, 56,92; B, 5,80; N, 4,74

Funnet: C, 57,06; H, 5,99; N, 4,70

Eksempel 12

På samme måte som i eksempel 1 ble det fra utgangsforblndelsen 8-etoksy-2-isopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on oppnådd 8-et ok sy-3 ,4-dihydro-2-isopropyl - 3-t iokso-2H-l ,4-benzotiazin-4-eddiksyre som gule prismer (omkrystalllsert fra isopropyleter-heksan), smp. 138-139°C, totalt utbytte 72,4*.

Elementanalyse for C15<H>19NO4S

Beregnet: C, 58,23; H, 6,19; N, 4,53

Funnet: C, 58,45; H, 6,23; N, 4,59

Eksempel 13

På samme måte som 1 eksempel 1 ble det fra utgangsforblndelsen 8-etyl-2-lsopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on oppnådd 8-etyl - 3 , 4-dl hyd ro-2-1 sopropyl-3-tlokso-2H-l, 4-benzoksazin-4-eddiksyre som gule prismer (omkrystalllsert fra isopropyleter-heksan), smp. 117-118°C, totalt utbytte 73,1*.

Elementanalyse for C^gH^NC^S

Beregnet: C, 61,41; H, 6,53; N, 4,77

C, 61,55; H, 6,55; N, 4,81

Eksempel 14

På samme måte som i eksempel 1 ble det fra utgangsforbindel-sen 2-(1-metylpropyl)-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on (1:1 diastereomer blanding) oppnådd 3,4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3- tlokso-2H-l,4-benzoksazln-4-eddiksyre (1:1 diastereomer blanding) som gule prismer (omkrystalllsert fra isopropyleter-heksan), smp. 70-72°C, utbytte 44,8*.

Eksempel 15

På samme måte som 1 eksempel 1 ble det fra utgangsforbindel-sen 2-isopropyl-6-metyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on oppnådd 3,4-dihydro-2-isopropyl-6-metyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4- eddiksyre som gule prismer (omkrystalllsert fra isopropyleter-heksan), smp. 144-145°C. Totalt utbytte 76,7*.

Eksempel 16

På samme måte som i eksempel 1 ble det fra utgangsforbindel-sen 2-isopropyl-7-metyl-2H-l,4-benzoksazln-3(4H)-on oppnådd 3 ,4-dlhydro-2-isopropyl-7-metyl-3-tlokso-2H-l,4-benzoksazin-4-eddlksyre som gule prismer (omkrystalllsert fra isopropyleter-heksan), smp. 146-147°C, utbytte 72,2*.

Eksempel 17

På samme måte som i eksempel 1 ble det fra utgangsforbindel-sen 7-fluoro-2-isopropyl-2H-l,4-benzoksazin-2H-l,4-benzoksazin-4-eddiksyre oppnådd 7-fluor-3,4-dihydro-2-isopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-eddiksyre som gule prismer (omkrystalllsert fra isopropyl-heksan), smp. 113-114°C. Totalt utbytte 62,4*.

Eksempel 18

På samme måte som i eksempel 1 ble det fra utgangsforbindel-sen 2-lsopropyl-6-metoksy-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on oppnådd 3,4-dihydro-2-isopropyl-6-metoksy-3-tiokso-2H-l ,4-benzoksa-zln-4-eddiksyre som gule plater (omkrystalllsert fra isopropyleter-heksan), smp. 140-141°C, totalt utbytte 77,8*.

Eksempel 19

På samme måte som i eksempel 1 ble det fra utgangsforbindel-sen 8-t-butyl-2-isopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on oppnådd 8-t-butyl-3,4-dihydro-2-isopropyl-3-tiokso-2H-l ,4-benzoksazin-4-eddiksyre som lysegule prismer (omkrystalllsert fra isopropyleter), smp. 188-189°C, utbytte 68,9*.

Eksempel 20

På samme måte som 1 eksempel 1 ble det fra utgangsforbindel-sen 8-cykloheksyl-3,4-dihydro-2-isopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on oppnådd 8-cykloheksyl-3,4-dihydro-2-isopropyl-3-tlokso-2H-l,4-benzoksazin-4-eddlksyre som lysegule prismer (omkrystalllsert fra etanol), smp. 164-165°C, totalt utbytte 81,7*.

Eksempel 21

En blanding av 3,4-dihydro-2,8-dlisopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-eddiksyre (6,14 g), (S)-metyllaktat (8,32 g), 4-metylaminopyridin (1,22 g), dicykloheksylkarbodiimid (4,94 g) og diklormetan (80 ml) ble omrørt ved romtemperatur 1 18 timer. Bunnfallet ble frafUtrert og filtratet konsentrert. Resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel (400 g) ved bruk av heksan-etyleter (95:5, v/v) som elueringsmiddel til dannelse av følgende forbindelser.

(S)-metyl-2-[(R)-3,4-dihydro-2,8-diisopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl]acetoksypropionat:olje. Utbytte 1,55 g, [a]22,<5> + 61,2° (c = 0,35, MeOH).

NMR (CDC13) å: 0,97 (3H, d, J=7,5 Hz), 1,07

(3, d, J=7,5 Hz), 1,20 (3H, d, J=7,5 Hz), 1,27

(3H, d, J=7,5 Hz), 1,55 (3H, dd, J=7,5 Hz), 2,35

(1H, sext., J=7,5), 3,43 (1H, quin., J=7,5 Hz),

3,77 ( 3H, s), 4,73 (1H, d, J=18 Hz), 4,87 (1H, d,

7,5 Hz), 5,23 (1H, q, J=7,5 Hz), 5,93 (1H, d, J=18

Hz), 6,71-7,08 (3H, m)

(S)-metyl-2-[(S)-3,4-dihydro-2,8-diisopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl]acetoksypropionat:olje. Utbytte 1,2 g.

[a]22,5 78o (c-0,4, MeOH).

NMR (CDCI3) S: 0,98 (3H, d, J=7,5 Hz), 1,05

(3H, d, J-7,5 Hz), 11,18 (3H, d, J=7,5 Hz), 1,30

(3H, d, J=7,5 Hz), 1,48 (3H, d, J=7,5 Hz), 2,45

(1H, sext., J-7,5 Hz), 3,25-3,58 (1H, m), 3,73

(3H, s), 4,7 g (1H, d, J=7,5 Hz), 5,00 (1H, d,

J-18 Hz), 5,18 (1H, q, J-7,5 Hz), 5,60 (1H, d, J=18 Hz), 6,73-7,05 (3H, m)

Eksempel 22

En oppløsning av (S)-metyl-2-[(R)-3,4-dihydro-2,8-diisopro-pyl-3-tlokso-2H-l,4-benzoksazin-4-yl]acetoksypropionat (1,55 g) 1 en blaandingg av dioksan (10 ml) og MeOH (10 ml) ble behandlet med 2N-Na0H (10 ml) ved romtemperatur 1 30 min. Blandingen ble surgjort med HC1, fortynnet med vann og ekstrajert med etylacetat. Etyulacetatlaget ble vasket med vann, tørket over MgS04 og konsentrert. Resten ble behandlet med heksan til dannelse av 0,12 g krystaller av (±)-3,4-dihydro-2 ,8-di i sopropyl-3-tiokso2H-l ,4-benzoksazin-4-eddiksyre som ble dannet som et resultat av en svak racemisering av produktet. Moderluten ble konsentrert, og resten ble oppløst 1 heksan. Når oppløsningen ble hensatt, ble (R)-(+)-3 , 4-dlhydro-2 ,8-diisopropyl-3-diokso-2H-l, 4-benzoksazin-4-eddiksyre oppnådd som krystaller (0,55 g), smp. 110-110°C.

[a]2<4> + 107,2° (c-0,45, MeOH).

Elementanalyse for C16H21NO3S

Beregnet: C, 62,51; H, 6,89; N, 4,56

Funnet: C, 62,79; H, 6,99; N, 4,52

Eksempel 23

(S )-metyl-2-[(S)-3 ,4-dihydro-22 ,8-di lsopropyl-3-tiokso-2H-1,4-benzoksazin-4-yl]acetoksyproplonat (1,1 g) ble hydroly-ser t og opparbeidet på samme måte som benyttet i eksempel 22

til dannelse av (S)-(-)-3,4-dihydro-2,8-diisopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-eddiksyre (0,53 g), smp. 109-110°C, [a]23 -105° (c= 0,48, MeOH).

Elementanalyse for C15H21NO3S

Beregnet: C, 62,51; H, 6,89; N, 4,56

Funnet: C, 622,86; H, 6,93; N, 4,55

Eksempel 24

(1) Til en oppløsning av (S)-2,8-diisopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on (4,66 g) i dimetylformamid (60 ml) ble det porsjonsvis tilsatt 60* natriumhydrid i olje (0,84 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min., og en oppløsning av metylbromacetat (2,0 ml) i dimetylformamid (6,0 ml) ble tilsatt dertil. Det hele ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. , fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble krystallisert fra heksan til dannelse av (S)-metyl-3,4-dihydro-2,8-diisopropyl-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-acetat som krystaller (4,95 g, 81,1*). Omkrystallisering fra heksan ga fargeløse nåler, smp. 67-68°C. [a]23 + 3,7° (c=0,95, MeOH).

Elementanalyse for C17H23NO4

Beregnet: C, 66,86; H, 7,59; N, 4,59

Funnet: C, 66,90; H, 7,69; N, 4,56

(2) En blanding av (S)-metyl-3,4-dihydro-2,8-diisopropyl-3-okso-2H-l,4-benzoksazin-4-acetat (3,05 g), 2,4-bis(metyltio)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid (Davy metylreagens)

(2,84 g) og toluen (60 ml), ble omrørt ved 50°C i 64 timer. Det uoppløselige materialet ble frafUtrert, og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumoksydgel (100 g) ved bruk av heksan-etyleter (85:15 v/v) som elueringsmiddel til dannelse av (S )-metyl-3,4-

dihydro-2,8-diisopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-acetat som en olje (3,00 g).

(3) Oljen oppnådd 1 (2) ble oppløst i en blanding av dloksan (9 ml) og MeOH, (9 ml), og 2N NaOH (9,3 ml) ble tilsatt dertil. Det hele ble omrørt ved romtemperatur i 45 min., fortynnet med vann, surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble behandlet med heksan til dannelse av den racemiserte forbindelsen, (±)-3,4-dihydro-2,8-diisopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-eddiksyre (0,8 g). Moderluten ble konsentrert, og resten ble krystallisert fra heksan til dannelse av (S)-(-)-3,4-dihydro-2,8-diisopro-pyl-3-tiokso-2H-l,4-beenzoksazin-4-eddiksyre (1,28 g, 41,7*), smp. 109-110°C. [a]<22> - 101,1° (c=0,71, MeOH).

Referanseekseempel 1

(1) Til en blanding av 2-aminofenol (27,25 g), natrium-hydrogenkarbonat (31,5 g), etylacetat (250 ml) og vann (200 ml), ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2-brom-3-metylbutyrylklorid (49,8 g) i etylacetat (100 ml) under is-avkjøling og omrøring. Etter omrøring med isavkjøling i ytterligere 1 time ble etylacetatlaget separert, vasket med vann og tørket (MgS04), og oppløsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble krystallisert fra heksan til dannelse av 2-(2-brom-3-metylbutyryl)aminofenol. Utbytte var 59,7 g (87,9*). Omkrystallisering fra isopropyleter ga fargeløse prismer, smp. 110-111°C. (2) En blanding av 2-(2-brom-3-metylbutyryl)aminofenol (58,0 g) pulverformig kaliumkarbonat (38,3 g) og N,N-dimetylformamid (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer.

Blandingen ble fortynnet med vann, og bunnfallet oppsamlet til dannelse av 2-isopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on som krystaller. Utbytte var 38,1 g (93,4*). Omkrystallisering fra etanol ga fargeløse plater (smp. 118-119°C).

På samme måte som i referanseeksempel 1 ble følgende forbindelser oppnådd.

Referanseeksempel 2

(1) 2-(2-brom-3-metylbutyryl)amlno-4-fluorfenol, smp. 93-94°C, (omkrystalllsert fra isopropyleter-heksan), utbytte 81,9*. (2) 6-fluor-2-isopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on, smp. 138-139°C (rekrystallisert fra etanol). Utbytte 94,0*.

Referanseeksempel 3

(1) 2-(2-brom-3-metylbutyryl)amino-6-klorfenol, smp. 98-99°C (omkrystalllsert fra isopropyleter-heksan), utbytte 52,3*. (2) 8-klor-2-isopropyl-2H-l,4-benzoksazln-3(4H)-on, smp. 132-133°C (omkrystalllsert fra etanol), utbytte 84,6*.

Referanseeksempel 4

(1) 2-(2-brom-3-metylbutyryl)amino-6-fluorfenol, smp. 123-124°C (omkrystalllsert fra isopropyleter), utbytte 88,5*. (2) 8-fluor-2-isopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on, smp. 146-147°C (omkrystalllsert fra etanol-vann), utbytte 91,0*.

Referanseeksempel 5

(1) 2-(2-brom-3-metylbutyryl)amino-6-metoksyfenol, olje.

(2) 2-lsopropyl-8-metoksy-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on, smp. 1149-150°C (omkrystalllsert fra etanol-vann), totalt utbytte 56,2*.

Referanseeksempel 6

(1) 2-(2-brom-3-metylbutyryl)amino-6-metylfenol, smp. 109-110°C (omkrystalllsert fra Isopropyleter), utbytte 87,4*. (2) 2-lsopropyl-8-metyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on, smp. 109-110°C (omkrystalllsert fra etanol-vann), utbytte 91,9*.

Referanseeksempel 7

(1) 2-(2-brom-3-metylbutyryl)amino-5-metoksyfenol, smp. 1143-144°C (omkrystalllsert fra etylacetat), utbytte 87,5*. (2) 2-lsopropyl-7-metoksy-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on, smp. 126-127°C (omkrystalllsert fra etanol), utbytte 86,9*.

Referanseeksempel 8

(1) 2-(2-brom-3-metylbutyryl)amlno-6-isopropylfenol, smp. 90-91°C (omkrystalllsert fra Isopropyleter-heksan), utbytte 71,6*. (2) 2,8-dllsopropyl-2H-l,4-benzoksazln-3(4H)-on, smp. 129-130°C (omkrystalllsert fra etanol), utbytte 95,2*.

Referanseeksempel 9

Til en blanding av metyl-2-brom-3-metylacetat (78,0 g), pulverformig kaliumkarbonat (55,2 g), og N,N-dimetylformamld (400 ml), ble 2-aminotlofenol (50,0 g) tilsatt dråpevis under omrøring. Etter omrøring ved romtemperatur i ytterligere 1 time ble konsentrert saltsyre (60 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 30 min. og fortynnet med vann. Det resulterende bunnfall av 2-isopropyl-2H-ll,4-benzotiazln-3(4H)-on (76,0 g, 91,8*) ble oppsamlet ved filtrering. Omkrystallisering fra etanol ga fargeløse nåler, smp. 152-153°C.

Elementanalyse for CnH^NOS

Beregnet: C, 63,74; H, 6,32; N, 6,76

Funnet: C, 63,84; H, 6,23; N, 6,76

Referanseeksempel 10

(1) En blanding av 2,3-diklornitrobenzen (3,84 g), metyl-2-merkapto-3-metylbutyrat (2,96 g), kaliumkarbonat (2,37 g), og N,N-dimetylformamid (40 ml) ble omrørt ved romtemperaur i 5 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann og tørket (MgS04), og herfra ble oppløsningsmiddelet avdampet til kvantitativ dannelse av metyl-2-(2-klor-6-nitrofenyltio)-3-metylbutyrat som en olje. (2) Den ovenfor oppnådde oljen ble oppløst I eddiksyre-vann (3:1, 40 ml), hvortil jernpulver (6,72 g) ble tilsatt porsjonsvis under omrøring. Etter omrøring ved romtemperatur i 40 min. ble bunnfallet fjernet ved filtrering og vasket med varm N,N-dimetylformamid. Filtratet og vaskeoppløsningene ble kombinert og fortynnet med vann til dannelse av krystaller av 8-klor-2-isopropyl-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-on.

Utbytte var 4,0 g (83,0*). Omkrystallisering fra metanol ga fargeløse plater, smp. 158-159°C, utbytte 3,46 g (71,8*).

Elementanalyse:

Beregnet: C, 54,65; H, 5,00; N, 5,79 Funnet: C, 54,63; H, 5,04; N, 5,69

Referanseeksempel 11

På samme måte som 1 referanseeksempel 9 fikk metyl-2-brom-3-metylvalerat (1:1 diastereomer blanding) og 2-aminotiofenol reagere fulgt av ringslutningsreaksjon til dannelse av 2-(l-metylpropyl)-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-on, (1:1 diastereomer blanding) som fargeløse prismer, smp. 99-100°C (omkrystalllsert fra etanol), utbytte 72,6*.

På samme måte som i referanseeksempel 1 ble følgende forbindelser oppnådd.

Referanseeksempel 12

(1) 2-(2-brom-3-metylbutyryl)amino-6-etoksyfenol, olje

(2) 8-etoksy-2-isopropyl-2H-ll,4-benzoksazin-3(4H)-on, smp. 129-130°C (omkrystalllsert fra etanol-vann), totalt utbytte 87,2*.

Referanseeksempel 13

(1) 2-(2-brom-3-metylbutyryl)amino-6-etylfenol, smp. 106-1107°C (omkrystalllsert fra isopropyleter), utbytte 83,3*. (2) 8-etyl-2-isopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on, smp. 93-94°C (omkrystalllsert fra isopropyleter), utbytte 93,9*.

Referanseeksempel 14

(1) 2-(2-brom-3-metylvaleryl)aminofenol, (1:1 diastereomer blanding), smp. 108-109°C (omkrystalllsert fra Isopropyleter-heksan), utbytte 81,6*. (2) 2-(1-metylpropyl)-2H-l,4-benzoksazln-3(4H)-on, (1:1 diastereomer blanding), smp. 94-95°C, (omkrystalllsert fra etanol-vann), utbytte 90,1*.

Referanseeksempel 15

(1) 2-(2-brom-3-metylbutyryl)amino-4-metylfenol, smp. 119-120°C (omkrystalllsert fra isopropyleter), utbytte 89,7*. (2) 2-isopropyl-6-metyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on, smp. 131-132°C (omkrystalllsert fra etanol), utbytte 91,8*.

Referanseeksempel 16

(1) 2-(2-brom-3-metylbutyryl)amino-5-metylfenol, smp. 109-110°C (omkrystalllsert fra isopropyleter), utbytte 85,1*. (2) 2-isopropyl-7-metyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on, smp. 129-130°C (omkrystalllsert fra etanol-vann), utbytte 95,2*.

Referanseeksempel 17

(1) 2-(2-brom-3-metylbutyryl)amino-5-fluorfenol, smp. 105-106°C (omkrystalllsert fra isopropyleter-heksan), utbytte 85,1*. (2) 7-fluor-2-isopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on, smp. 178-179°C (omkrystalllsert fra etanol), utbytte 96,0*.

Referanseeksempel 18

(1) 2-(2-brom-3-metylbutyryl)amlno-4-metoksyfenol, smp. 130-131°C (omkrystalllsert fra Isopropyleter), utbytte 88,4*. (2) 2-lsopropyl-6-metoksy-2H-l,4-benzoksazln-3(4H)-on, smp. 129-130°C), omkrystalllsert fra etanol-vann, utbytte 91,0*.

Referanseeksempel 19

(1) 2-(2-brom-3-metylbutyryl)amlno-6-t-butylfenol, smp. 103-104°C (omkrystalllsert fra Isopropyleter), utbytte 77,2*. (2) 8-t-2-lsopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on, smp. 170-171°C (omkrystalllsert fra etanol), utbytte 75,7*.

Referanseeksempel 20

(1) 2-(2-brom-3-metylbutyryl)amlno-6-cykloheksylfenol, olje. Utbytte 95,0*. (2) 8-cykloheksyl-2-1sopropyl-2H-1,4-benzoksazln-3(4H)-on, smp. 164-165°C (omkrystalllsert fra etanol), utbytte 81,7*.

Referanseeksempel 21

(1) Til en omrørt, lsavkjølt blanding av 2-amlno-6-lso-propylfenolhydroklorid (15,0 g), etylacetat (200 ml), vann (100 ml) og natrlumbikarbonat (20,0 g) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning (R)-2-brom-3-metylbutyrylklorid (16,0

g) i etylacetat (30 ml). Det hele hie omrørt 1 30 min., og etylacetatlaget hie separert, vasket med vann og tørket over

MgSC"4. Fjerning av oppløsningsmiddelet ga (R)-2-(2-brom-3-metylbutyryl)amino-6-isopropylfenol som krystaller (19,1 g, 76,1*). Omkrystallisering fra isopropyleter ga fargeløse nåler, smp. 108-109°C [a]<23> + 44,8 (c=0,82, MeOH).

Elementanalyse for C^4<H>2oBrN02

Beregnet: C, 53,52; H, 6,42; N, 4,46

Funnet: C, 53,48; H, 6,45; N, 4,42 (2) En oppløsning av (R)-2-(2-brom-3-metylbutyryl)amlno-6-isopropylfenol (18,5 g) 1 dimetylformamid (120 ml) ble behandlet med pulverformig kaliumkarbonat (9,75 g) ved romtemperatur i 3 timer. Fortynning med vann ga krystaller som ble omkrystalllsert fra 2-propanol til dannelse av (S)-2,8-diisopropyl-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on som fargeløse prismer (11,0 g, 80,3*), smp. 151-152°C, [a]^3 -5,6° (c=l,0, MeOH).

Elementanalyse for Ci4H^gN02

Beregnet: C, 72,07; H, 8,21; N, 6,00

Funnet: C, 72,06; H, 8,28; N, 5,97

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tiolaktam-N-eddiksyrederivater med den generelle formel: hvor R<1> og R<2> som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, halogen, laverealkyl, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy med 7-9 karbonatomer eller trifluormetyl; R<3> er hydrogen eller metyl; R<4> er karboksyl, alkoksykarbonyl med 2-6 karbonatomer, fenoksykarbonyl, p-metylfenyloksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl; og X er oksygen eller svovel; eller salter derav, karakterisert ved at man (a) for fremstilling av forbindelser med formelen: hvor R<1>, R<2>, R<3> og X har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, hydrolyserer en forbindelse som har den generelle formel: hvor R<*> er alkoksykarbonyl med 2-6 karbonatomer, fenoksykarbonyl, p-metylfenyloksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, og de andre symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller (b) for fremstilling av forbindelser som har den gene relle formel: hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<5> og X har de ovenfor angitte betydninger, omsetter en forbindelse som har den generelle formel: hvor hvert symbol har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse som har den generelle formel: hvor Y<*> er halogen, og R<5> har den ovenfor angitte betydning, for oppnåelse av en forbindelse som har den generelle formel: hvor hvert symbol har de ovenfor angitte betydninger, og deretter omsetter den resulterende forbindelse med et tioneringsmiddel valgt fra fosforpentasulfid, og 1,3,2,4-ditia-difosfetan-2,4-disulfid-derivater representert ved formelen: hvor R er CH3S-, CH3CH2S-, ved 10-150°C, og, om ønsket, omdanner således oppnådde forbindelser til salter derav.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 8-etyl-3,4-dihydro-2-isopropyl-3-tlokso-2H-l,4-benzoksazin-4-eddiksyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3,4-dihydro-2,8-diisopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-eddlksyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 8-t-butyl-3,4-dihydro-2-isopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-eddiksyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 8-cykloheksyl-3,4-dihydro-2-isopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksazin-4-eddiksyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .