HU198699B

HU198699B - Process for producing benzoxazine and benzthiazine derivatives of acetic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components

Info

Publication number: HU198699B
Application number: HU871690A
Authority: HU
Inventors: Kanji Meguro; Hitoshi Ikeda; Yujiro Yamamoto
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd; Senju Pharma Co
Priority date: 1986-04-17
Filing date: 1987-04-16
Publication date: 1989-11-28
Also published as: CN1020098C; CA1287629C; NO871526L; EP0243018B1; HK108293A; NO167916B; US4771050A; SU1538895A3; AR244674A1; ES2022889B3; PT84704A; DE3765682D1; NO871526D0; GR3001210T3; HUT45515A; IE871012L; JPH034550B2; PT84704B; IE60246B1; CN87102891A

Description

A találmány tárgya eljárás tiolaktám-N-ecetsav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új kondenzált tiolaktám-N-ecetsav-származékok kiváló aldóz-reduktáz-gátló és a vérlemezke-aggregációt gátló aktivitással rendelkeznek, fenti hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként cukorbetegséggel járó betegségek, például diabetikus hályog, recehártya-betegség, vesebaj, a neurózis kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.

A 40264/86. számú japán szabadalmi leírásból ismert, hogy különféle 3-tioxo-l,4-benzoxazin-4-ecetsav-származékok és 3-tioxo-l,4-benzotiazin-4-ecelsav-származékok aldóz-reduktáz-gátló aktivitással rendelkeznek, és a cukorbetegségnek tulajdonítható betegségek — például hályog, diabetikus vesebaj — kezelésére alkalmazhatók, azonban a fenti szabadalmi leírásban konkrétan ismertetett vegyületek csak gyengén gátolják a szorbit felhalmozódását cukorbeteg állatoknak orálisan adagolva, és így gyógyszerként való gyakorlati alkalmazhatóságuk nem kielégítő.

A fenti ismert vegyületekre és hasonló szerkezetű vegyületekre irányuló vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy bizonyos, a 40264/86. számú japán szabadalmi leírásban nem ismertetett vegyületek erősen gátolják in vivő a szorbit felhalmozódását, és vérlemezke-aggregációt gátló aktivitással is rendelkeznek.

A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek — a képletben

R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncú alkil- alkoxi-, 3 — 7 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport,

R³jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy adott esetben rövidszénláncú karbalkoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanollal észterezett karboxilcsoport, és

X jelentése oxigén- vagy kénatom — és sóik előállítására vonatkozik.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lb) általános képletű vegyületek - a képletben

R¹, R³ és X jelentése a tárgyi körben megadott és

R⁵ jelentése az R⁴ jelentésére megadott módon észterezett karboxilcsoport - előállítására egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

R¹, R³ és X jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben

Y¹ jelentése halogénatom, és

R⁵ jelentése az R⁴ jelentésére megadott módon észterczett karboxilcsoport reagáltatunk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R , R³, R⁵ és X jelentése a fenti — tionálószerrel reagáltatjuk, majd kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott (lb) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, majd kívánt esetben a savat újraészterezzük.

A találmány tárgya továbbá eljárás a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó, cukorbetegséggel járó betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására olymódon, hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

A fenti képletekben az R^l jelentésére megadott rövidszénláncú alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 — 6 szénatomot tartalmazó csoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil , izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, hexil- és Ízohexil-csoportot jelent. A rövidszénláncú alkoxicsoport 1 — 6 szénatomos csoportot jelöl, amelyet úgy kapunk, hogy a fenti alkilcsoporthoz e^y oxigénatomot kapcsolunk. Az R¹ jelentésére megadott cikloalkilcsoport 3-7 szénatomos csoportot — például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportot jelenthet. Az R¹ jelentésére megadott halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent.

Az R*a benzolgyűrűhöz tetszőleges helyzetben kapcsolódhat, előnyös a 6-os, 7-es és 8-as helyzetű kapcsolódás. Közelebbről, ha R¹ jelentése alkil- vagy cikloalkilcsoport, ez legelőnyösebben 8-as helyzetben kapcsolódhat.

Az (I) általános képletű vegyületek közül az

1,4-benzoxazin-származékok — ahol X jelentése oxigénatom — előnyösebbek, mint az 1,4-benzotiazin-származékok - ahol X jelentése kénatom.

Az R⁴ és R^s jelentésére megadott észterezett karboxilcsoport például 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-esoport - így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-csoport - lehet.

Az Y¹ jelentésére megadott halogénatom a (III) általános képletben klór-, bróm- vagy jódatom lehet.

Az (la) általános képletű vegyületek sói, különösen gyógyászatilag elfogadható sói például alkálifémsók — fgy kálium- vagy nátriumsők -, alkáliföldfémsók — így kalciumsók — vagy alumíniumsók lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, (gy optikai izomerek vagy diasztereomerek formájában is létezhetnek. Az izomereket kívánt esetben tiszta formában is előállíthatjuk. A diasztereomer-párok rezolválását szokásos módszerek alkalmazásával, például frakcionált kristályosítással, vagy például szilikagélen való kromatografálással végezhetjük el. A racemátok optikai rezolválását a tükörképi komponensekké szintén ismert eljárásokkal végezhetjük, például oly módon, hogy az (la) általános képletű vegyületet optikailag aktív bázissal - például kininnel, kiridinnel, cinkoinnal, cinkonidinnel, 1-fenil-etil-21

HU 198699 Β

-aminnal — sóvá alakítjuk, majd frakcionáltan kristályosítjuk, végül megfelelő savval - például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy kénsavval - semlegesítve szabad savvá alakítjuk. Az (la) általános képletű vegyületek optikai rezolválását úgy is elvégezhetjük, hogy az (la) általános képletű vegyületet egy optikailag aktív alkohollal — például metil-laktáttal, elil-laktáttál, 1-fenil-etil-alkohollal, metanollal - észterré alakítjuk, a diasztereomer-észtereket átkristályosítással vagy kromatográfiásan elválasztjuk, majd az egyes diasztereomer észtereket hidrolizálva az (la) általános képletű vegyületek tükörképi izomerjeivé alakítjuk. Az (la) általános képletű vegyületek kondenzálását az optikailag aktív alkohollal például oldószerben — így diklór-metánban, kloroformban, etil-acetátban, dimetilformamidban - végezhetjük, kondenzálószer — például diciklohexil-karbodiimid — alkalmazásával, 4-(dimelil-amino)-piridin jelenlétében, 0 ^eC és 60 °C közötti hőmérsékleten. Az (IA) általános képletű diasztereomer-észter (la) általános képletű optikailag aktív vegyületté való hidrolizálását ugyanolyan körülmények között végezhetjük, mint amelyeket az (1b) általános képletű vegyületek hidrolízisével kapcsolatban később említünk. Az aldóz-reduktáz-gálló aktivitás szempontjából az (S)-izomerek előnyösebbek, mint az (R)-izomerek.

Az. (I) általános képletű vegyületek és sóik új vegyületek, és erősen gátolják emlősök — például egér, patkány, nyúl, kutya, macska, marha, ember — aldóz-reduktáz enzimjét. Az aldóz-reduktáz — mint tudjuk — például a glükózt szorbittá redukálja, ezáltal fokozza a szorbit felhalmozódását a szövetekben, például véredényekben, idegekben vagy szemlencsében, ezáltal cukorbetegek esetén különféle komplikációkat okoz.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik nemcsak in vitro gátolják erősen a fenti enzimet, hanem kémiailag is stabilak, jól felszívódnak az emésztőrendszeren keresztül, és szöveti megoszlásuk is jó. Ezért az (I) általános képletű vegyületek és sóik igen erősen gátolják a szorbit felhalmozódását a streptozocinnal cukorbeteggé tett patkányok szöveteiben, orális adagolás esetén.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik vérlemezke-aggregációt gátló hatással is rendelkeznek. Feltételezhető, hogy a cukorbetegeknél gyakori fokozott vérlemezke-aggregáció az egyik oka a diabetikus hajszálérbántalmaknak, például a reeehártya-bántalomnak és a vesebajnak, Ezért az (1) általános képletű vegyületek és sóik várhatóan használhatók a fokozott vérlemezke-aggregáció kezelésére is, a fenti szövődmények megelőzése céljából

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik toxieitása csekély, akut vagy krónikus adagolás esetén, így gyógyszerkészítmények hatóanyagaként diabetikus szövődmények — például hályog, rccchártya-bántalom, vesebaj, neurózis stb. — kezelésére és megelőzésére használhatók a humán gyógyászat területén.

Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat gyógyszerként alkalmazva orálisan és parenterálisan is adagolhatjuk, például por, granula, tabletta, kapszula vagy injekció formájában. A fenti készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozó-, segéd- vagy hígítóanyagikkal összekeverjük. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat szemcsepp vagy szemkenócs formájában is alkalmazhatjuk hályog kezelésére. A dózis a hatóanyagtól, az alkalmazás módjától, a tünetektől, a beteg korától és testtömegétől stb. függően változik, felnőtt cukorbeteg páciens orális kezelésére például a napi dózis közel 50 — 1500 mg lehel, amelyet előnyösen 1—3 adagra osztunk szét. Szemcsepp esetén a közel 0,001 — 1% hatóanyagot tartalmazó készítményt vagy szuszpenziót célszerűen naponta 3 — 5 alkalommal adagoljuk, alkalmanként egy —több dózisban. Szemkenőcs esetén a közel 0,001 — 1% hatóanyag szokásos szemkenőcs-bázisba való keverésével előállított készítményt naponta 1—4 alkalommal adjuk a betegnek, a tünetektől függően.

Az (la) általános képletű vegyületeket és sóikat az (Ib) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő. A fenti hidrolízist előnyösen oldószerben játszatjuk le, lúg — például kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid — jelenlétében. Az oldószer például alkohol, így metanol, etanol, propanol, 2-propanol vagy metoxi-etanol; éter, így dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxietán; és a fenti oldószerek vízzel alkotott elegyei lehetnek. A hidrolízist rendszerint 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen közel 10 — 60 °C-on játszatjuk le, és az alkalmazott lúg menyttyisége közel 1—5 mól, előnyösen közel 1,1 — 3 mól, 1 mól (lb) általános képletű vegyülethez viszonyítva. Az ismert 2-es helyzetben szubsztituálatlan, vagy egyenes szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 3,4-dihidro-3-tioxo-2H- 1,4-benzoxazin-4-ecetsav-észterek esetén melléktermékként jelentős mennyiségben keletkezik a 2-oxoszármazék is, mivel az észter hidrolízisével egyidejűleg a 2-tioxo-csoport is hidrolizálódik. Ezért ezen vegyületek esetén a hozam alacsony és a tisztítás nehéz. Ugyanakkor az X helyén oxigénatomot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületek ellenállók a fenti mellékreakcióval szemben, a 2-es helyzetű szubsztituens a-elágazó szerkezete következtében, így az új vegyületeket szolgáltató eljárás előnye nemcsak az, hogy az i,Ia) általános képletű termék jó hozammal képződik, hanem az (la) általános képletű termék tisztítása is könnyű. így például kristályos terméket kapunk, akár úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet koncentráljuk, majd vízzel hígítjuk és hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, akár megfelelő oldószerrel — például etil-acetáttal- extraháljuk a savanyítás után, majd az extraktumot koncentráljuk. A kristályos terméket átkristályosítással vagy kívánt esetben kromatográfiás eljárással továbbisztíthatjuk. Az X helyén kénatomot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek kémiailag szintén stabilak, így hasonló módon

HU 198699 Β izolálhatók és tisztít hatók. Az (la) általános képletű vegyületek szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, így sóvá alakíthatók. Ha optikailag aktív (Ib) általános képletű kiindulási vegyületet használunk, optikailag aktív (la) általános képletű terméket vagy annak sóját kapunk.

Az (Ib) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárási lépésekkel állíthatjuk elő:

1. eljárási lépés

A (IV) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű együletet egy (III) általános képletű halogén-ecetsav-észter-származékkal reagáltatunk. A reakciót megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében játszatjuk le. Oldószerként például tetrahidrofuránt, dímetoxi-etánt, dioxánt, Ν,Ν-dimetil-formamidot, vagy dimetil-szulfoxidot használunk. A bázis például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, káliumterc-butoxíd, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, nátrium-amid, stb. lehet. Célszerűen úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet egy bázissal reagáltatjuk és az így kapott (II) általános képletű vegyület anionját reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel. A reakcióhőmérséklet általában — 1(1 °C és 100 ’C között lehet, előnyösen közelítőleg 0-60 ’C. A bázist és a (III) általános képletű vegyületet közel 1 — 1,5 mól mennyiségben használjuk, 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva.

2. eljárási lépés

Az 1. eljárási lépéssel kapott (IV) általános képletű vegyületet tionálószerrel reagáltatva (Ib) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót oldószerben, tionálószer jelenlétében játszatjuk le. Oldószerként például aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt és klórbenzolt; étereket, így tetrahidrofuránt és metoxietánt; halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, diklór-metánt és diklór-etánt; és piridint használhatunk. A tionálószer például foszforpentaszulfid, Lawesson-reagens és Davy-reagens lehet. A reakciót rendszerint 10 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-130 ’C-on játszatjuk le. A tionálószer! közel 0,5 — 3 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben használjuk a (IV) általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva.

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, például a (Journal of Medicina! and Pharmaceutical Chemistry 5, 1378 (1962)) irodalmi helyen ismertetett eljárással vagy azzal analóg eljárással állíthatjuk elő, az A. reakcióvázlatnak megfelelően. A reakcióvázlat képleteiben

Z jelentése klór- vagy brómatom, és a többi szimbólum jelentése a fent megadott.

Azokat a (II) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében X jelentése kénatom, például a B. vagy a C. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.

A B. reakcióvázlat képleteiben R⁶ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú 1 — 4 szénatomos alkilcsoport és a többi szimbólum jelentése a fent megadott.

A C, reakcióvázlat képleteiben Y² jelentése halogénatom és a többi szimbólum jelentése a fent megadott.

A fenti reakcióvázlatok képleteiben az R⁶ jelentésére megadott rövidszénláncú alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, és butilcsoport, és az Y² jelentésére megadott halogénatom például fluor-, klór- vagy brómatom lehet.

A B. reakcióvázlat szerinti eljárásban a (VIII) általános képletű vegyületet a (IX) általános képletű vegyülettel megfelelő oldószerben — például metanolban, etanolban, propanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimeloxi-etánban, dimetil-szulfoxidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban — reagáltatjuk, bázis — például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin — jelenlétében, amennyiben szükséges, 0 és 100 ’C közötti hőmérsékleten. A fenti reakcióban köztitermékként először egy (XIII) általános képletű vegyületet — a képletben a szimbólumok jelentése a fent megadott - keletkezik, amely gyűrűzárással (II-2) általános képletű vegyületté alakul. Ezért abban az esetben, ha ez a gyűrűzárási reakció lassan menne végbe, a gyűrűzárást melegítéssel vagy sav — például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, ecetsav - hozzáadásával meggyorsíthatjuk, a (Xlll) általános képletű köztitermék izolálása nélkül, vagy annak elválasztása után.

A C. reakcióvázlat szerinti eljárásban egy (X) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, bázis jelenlétében, majd a kapott (XII) általános képletű vegyületet (II-2) általános képletű vegyületté redukáljuk. A (X) általános képletű vegyületet a (XI) általános képletű vegyülettel ugyanolyan oldószerben reagáltathatjuk, mint amelyet a fenti B. reakcióvázlat szerinti eljárásban használunk, bázis - például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, trietil-amin — jelenlétében, közel 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten. A (XII) általános képletű vegyület redukálására előnyösen egy fémet és savat - például vas/ecetsavat, vas/hidrogén-kloridot, cink/ecetsavat, ón/ , hidrogén-kloridot — használunk. A fenti reakcióban is (ΧΙΠ) általános képletű vegyület keletkezik köztitermékként, ezért a gyűrűzárási reakciót a B. reakcióvázlattal kapcsolatban ismertetett módon gyorsíthatjuk meg.

Ha a fenti A-C. reakcióvázlatok szerinti eljárásokban optikailag aktív (VI), (IX) és (XI) általános képletű kiindulási vegyületeket használunk, optikailag aktív (11) általános képletű vegyületeket kapunk. Az abszolút konfiguráció inverziója következik be a (VII) általános képletű vegyület (II — 1) általános képletű vegyületté való gyűrűzárási reakciója (A. reakcióvázlat szerinti eljárás) és a (VIII) általános képletű vegyületet (IX) általános képletű vegyület (IX) általános képletű vegyülettel való, (II —2) általános képletű vegyületet eredményező reakciója (B. reakcióvázlat szerinti eljárás) során. A (XI) álta-41

HU 198699 Β lános képletű vegyület abszolút konfigurációja változatlan marad a C. reakcióvázlat szerinti eljárásban.

Az (I) általános képletű vegyületek kontroll vegyületekhez viszonyított farmakológiai hatását az alábbi vizsgálatokkal bizonyítjuk:

1. Aldóz-reduktáz gátlása (in vitro vizsgálat):

Az aldóz-reduktáz-gátló hatás vizsgálatát humán placentából származó részlegesen tisztított aldóz-reduklázzal végezzük, S. Hayman és munkatársai |Journal of Biological Chemistry 240, 877 (1965)} módszere szerint, vagy J. H. Kinoshita és munkatársai [Metabolism, 28, Supplement 1, 462 (1979)) módszere szerint, A 10'⁵ és 10‘⁷ mól/1 koncentrációban mért gátló hatásokat %-os értékben kifejezve az 1. táblázatban ismertetjük.

2. Szorbit-felhalmozódás Rátlása kísérletesen cukorbeteggé tett patkányok szöveteiben:

— 7 hetes, hím, Spargue-Dawley patkányokat — csoportonként 5 állatot — 218 órán keresztül éheztetünk, majd éteres altatás mellett a farokvénába 70 mg/kg dózisban streptozocint (Cal Biochem Co.) injektálunk, íly módon cukorbeteg patkányokat kapunk. A streptozocin-injekció beadása után az állatoknak azonnal 50 mg/kg $ vagy 30 mg/kg dózisban adjuk orálisan a vizsgálandó vegyületet, 5%-os gumiarábikumos szuszpenzió formájában, naponta két alkalommal (délelölt 10 órakor és délután 17 órakor) két napon keresztül. A fenti időtartam alatt a patkányokat CE-2 diétán tartjuk (Clea Japan, Inc.) és vizet ad libitum adunk. A harmadik nap reggelén (9 órakor) a patkányokat fejlevágással és érvágással lelöljük, az ülőidegeket azonnal izoláljuk, és azokból a szorbitot M.J. Peterson és munkatársai [Metabolism 28, 456 (1979)] módszere szerint extraháljuk, és a szorbit-szintet P, S. Clements és munkatársai [Science 166, 1007 (1969)] enzimatikus módszere szerint meghatározzuk. Az eredményeket %-ban kifejezve, a ke20 zeletlen csoport értékéi 100-nak tekintve az 1. táblázatban ismertetjük.

1. táblázat

Vegyület (példa száma)	IO'⁶	In vitro gátlás (%) 10^Ύ (mól/1)	Szorbit-felhalmozódás (%)
50	30 (mg/kg)
1.	46,7	19,1	18·”'	51-
2.	43,9	8,7	12’·'·	33’···
3	48,9	8,9	23····
4.	45,6	3,8	14 ’	45'
5.	48,1	17,3	if-	29—
6.	48,2	9,4	16-·	33—
7.	50,0	14,9		27·”·
8.	50,2	9,1		30 ”
9.	46,4	20,0	46’···	60
11.	47,1	15,2	38-·	67-
12.	43,0	19,2		58”
13.	46,8	14,9		35’··
17.	45,7	2,6		62’
19.	39,3	8,0		15 '
20.	38,4	4,6		25”··
Kontroll^{1 2}
A.	50,8	25,0	60	73
B.	43,1	15,7	78’
C.	48,7	19,6	71’	-

1) Student-féle t-teszt:

• p<0,05 ♦♦ p<0,02 ·*♦ p<0,01 ·♦· p<0,001

2) A: 6-fluor-3,4-dhidro-3-lioxo-2H-1,4-benzoxazin-4-ecetsav,

B: 3,4-dihidro-3-tioxo-2H-l,4-benzotiazin-4-ecetsav,

C: 3,4-dihidro-2-metil-3-tioxo-2H-l,4-benzotiazin-4-ecetsav.

Az 1. táblázat eredményeiből látható, hogy míg a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek ugyanolyan hatásosak, vagy csak kevésbé hatásosak az aldóz-reduktáz in vitro gátlásában, mint a kontroll vegyületek, szorbit-akkumulációt gátló hatásuk in vivő felülmúlja a kontroll vegyületekét. A különbség különösen szembetűnő, ha a 2. példa szerint előállított vegyületet az A. vegyülettel, a 9. és 11. példa szerint előállított vegyületet a B. és C. vegyülettel hasonlítjuk össze, mivel ebben a párosí65

HU 198699 Β fásban a vegyületek szubsztituensei összehasonlíthatók. A cukorvetegek kezelése rendszerint hosszú időt igényel, ezért a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek alacsony dózisokban is ilyen kiváló hatást mutatnak, nagyon ígéretes gyógyszer-hatóanyagoknak tűnnek.

3. Vérlemezke-aggregációt gátló hatás:

A 3,4 dihidro-3,8-diÍzopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsav vérlemezke-aggregációt gátló hatását mosott patkány-vérlemezkéken vizsgáljuk, az alábbiak szerint:

— 7 hetes, hím Spargue-Dawley patkányok hasi aortájából térfogatának 1/10-ed részében 3,8%-os trinátrium-citrát-oldatot tartalmazó műanyag fecskendőbe gyűjtjük a vért, éteres altatás közben. A vérlemezkében gazdag plazmát (PRP-t) szobahőmérsékleten, 150x g-vel 15 percen ál végzett centrifugálással különítjük el a vérből. Mosott vérlemezke előállítása céljából a PRP-t 1500 x g-vel 10 percen keresztül centrifugáljuk, és a kicsapódott vérlemezkéket Tyrodeoldatban újraszuszpendáljuk. A vérlemezkék száma 7xl(P sejt/mm³. A vérlemezke-aggregációt turbidimetriás eljárással mérjük, aggregométert (Nikko Bioscience, Model PAR-4M, Tokió) használva. A vizsgálandó vegyületeket 10 μΐ vízben oldjuk és 250 μί mosott vérlemezke-szuszpenzióhoz adjuk, majd az elegyet 37 °C-on 3 percen át inkubáljuk, és ezután hozzáadunk 10 μ! aggregálószert [5—10 μΐ kollagént (Nikko

Bioscience) vagy 10 μΐηόΐ/ΐ végkoncentrációban ADP-t (Shigma, St. Louis, MO, USA)] A vizsgálat vegyület általi %-os aggregációt osztjuk a kontroliban mért %-os aggregációval, és az eredményt 100-zal szorozzuk.

Az eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük. A 2. táblázat eredményei azt mutatják, hogy a vizsgált vegyület gátolja a mosott vérlemezke kollagénnel vagy ADP-vel indukált aggregációját, dózistól függő módon. A gátló hatás még erő20 teljesebb, mint az indometaciné, ADP-vel indukált aggregáció esetén.

2. táblázat

Induktor	3xl0⁵	Vizsgált vegyület koncentrációja	Indometacin koncentrációja
(mól/l) 6xl0'⁵	lxlO⁴	(mól/l) 3xl0⁴ lxl θ’⁴	3x10⁴
Kollagén	74,5±5,5*	46,5 ±1,3**	31,8±0,9*·	24,1±3,4 28,5±1,9	-
ADP	-	-	90,0± 6,0	42,0±7,l 101,5±8,4	97,2±6,4

átlagérték ± standard deviáció (N = 3) 35 **:p< 0,001 és *: p<0,01 kontrollal szemben (víz)

4. Akut toxicitás vizsgálata:

A 3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4- 40 -benzoxazin-4-ecetsav akut toxieitását egéren és patkányon vizsgáljuk.

A vizsgálandó vegyület 5%-os gumiarábikum oldattal készült szuszpenzióját különböző dózisokban orálisan adagoljuk 4 hetes hím ICR ege- 45 reknek, illetve 5 hetes Wistar patkányoknak, majd 14 napon keresztül megfigyeljük az állatok pusztulását. Minden csoport 5 állatból áll.

Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük.

3. táblázat

Kísérleti	LD₅₀
állat	(mg/kg).
egér	1800
patkány	2830

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal 60 kívánjuk ismertetni, a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa (1) 19,1 g 2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 4,0 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 10 ml metil-bróm-acetátot 200 ml dimetil-formamidban oldva. Az elegyet jeges hűtés közben 1 órán keresztül keverjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 26,0 g (98,9%) metil-3,4-dihidro-2-izopropil-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4-acetátot kapunk, olaj formájában.

(2) 26,0 g metil-3,4-dihidro-2-izopropil-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4-acetát, 44,4 g foszfor-pentaszulfid és 250 ml toluol elegyét 3 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 200 ml izopropil-étert adunk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz hexánt adunk. 22,5 g

HU 198699 Β (80,6%) metil-3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazjn-4-acetátoi kapunk, kristályos formában. Az anyagot izopropanolból átkristályosítva sárga prizmás kristályokat kapunk, olvadáspont: 60-61 ’C.

Elemanalízis eredmények a C17H17NO3S öszszegképlet alapján:

számított: C. 60,19, H. 6,13, N: 5,01%, talált: C: 59,98, H. 6,18, N: 4,96%.

(3) 16,7 g metil-3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-acetát 150 ml 2:3 térfogatarányú metanol-dioxán-eleggyel készült oldalához 60 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk cseppenként, 10 perc alatt, keverés közben. A lúg hozzáadása után az elegyet 15 percen keresztül továbbkeverjük, majd vízzel hígítjuk, 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz hexánt adunk. 1,26 g (79,2%) 3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H- l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, kristályos formában. Az anyagot izopropil-éter és hexán elegyéből átkristáiyosítva sárga prizmás kristályokat kapunk, olvadáspont: 99 —100 ’C, a hozam 11,2 g (70,6%).

Elemanalízis eredmények a C^H^NC^S öszszegképlet alapján:

számított: C: 58,85, H: 5,70, N: 5,28%, talált: C: 58,85, H: 5,69, N: 5,30%.

2. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 6-fluor-l-izopropil-2H-l,4-benz.oxazin-3(4H)-ont használunk. 6-Fluor-3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, halványsárga prizmás kristályok formájában, olvadáspontja izopropil-éter és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 132 -133 °C, az összhozam 60,0%.

Elemanalízis eredmények a CjjH^FNOjS összegképlet alapján:

számított: C: 55,11, H: 4,98, N: 4,94%, talált: C: 55,13, H: 4,98. N: 4,95%.

3. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 8-klór-3,4-dihidro-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4)-ont használunk.

8-Klór-3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxazo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, halványsárga

Erizmás kristályok formájában (izopropil-éter és exán elegyéből átkristáiyosítva), olvadáspontja 144 -145 ’C, az összhozam 69,4%.

Elemanalizis eredmények a C13H14CINO3S összegképlet alapján:

számított: C: 52,09, H: 4,71, N: 4,67%, talált: C: 52,40, H: 4,76, N: 4,63%.

4. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 8-fluor-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ont használunk. 8-Fluor-3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-í'cetsavat kapunk, halványsárga prizmás kristályos formában (izopropil-éter és hexán elegyéből átkristáiyosítva), olvadáspontja 125 — 127 ’C. Az összhozam 70,7%.

Elemanalízis eredmények a C^H^FNC^S összegképlet alapján:

számított:! - C: 55,11, H: 4,98, N: 4,94%, talált: C: 55,36, H: 5,05, N: 4,96%

5. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 2-izopropil-8-metoxi-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ont használunk. 3,4-Dihidro-2-izopropil-8-metoxi-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, halványsárga prizmás kristályok formájában (izopropil-éterből átkristályosítva), olvadáspont: 159-160 ’C. Az összhozam 69,9%.

Elemanalízis eredmények a CpH^NOjS öszszegképlet alapján:

számított: C: 56,93, H: 5,80, N: 4,74%, talált: C: 56,99, H: 5,83, N: 4,73%

6. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 2-izopropil-8-metil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ont használunk. 3,4-Dihidro-2-izopropil-8-metil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, sárga, tűs kristályok formájában (izopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva), az olvadáspont 148-149 ’C. Az összhozam 71,7%.

Elemanalízis eredmények a C^HpNC^S öszszegképlet alapján:

számított: C: 60,19, H: 6,13, N: 5,01%, talált: C: 60,30, H: 6,18, N: 5,01%.

7. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 2-izopropil-7-metoxi-2H-l,4-benzoxazin-3 = 4H)-ont használunk. 3,4-Dih idro-2-izo p ro p il-7-me t oxi-3-1 ioxo-2H-1,4-be nzoxazin-4-ecetsavat kapunk, sárga prizmás kristályok formájában (izopropil-éter és hexán elegyéből átkristáiyosítva), az olvadáspont 128—129 ’C, összhozam: 68,2%.

Elemanalizis eredmények a C^HpNO^S öszszegképlet alapján:

számított: C: 56,93, H: 5,80, N: 4,74%, talált: C: 57,11, H: 5,98, N: 4,71%.

8. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 2,8-diizopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-opt használunk. 3,4-Dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, sárga prizmás kristályok formájában (izopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva), olvadáspont 158 — 159 ’C, az összbozam 72,4%.

Elemanalízis eredmények a C₁₆H₂iNO₃S öszszegképlet alapján:

számított: C: 62,51, H: 6,98, N: 4,56%, talált: C: 62,80, H: 6,90, N: 4,51%.

9. példa

HU 198699 Β (1) 62,1 g 2-izopropil-2H-l,4-benzoliazin-3(4H)-on 150 ml Ν,Ν-dimeiil-formamiddal készült oldatát becsepegtetjük 12,0 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió 180 ml N.N-dimetil-formamiddal készült, kevert szuszpenziójába. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 30 ml metil-bróm-acetátot 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldva. Az elegyet jeges hűtés közben 1 órán keresztül továbbkeverjük, majd 1 liter jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot hexánból kristályosítva metil-3,4-Dihidro-2-izoporpil-3-oxo-2H-l,4-benzotiazin-4-acetátot kapunk, kristályos formában. A hozam 60,3 g (72,0%). Az anyagot 2 propanol és hexán elegyéből átkristályositva színtelen prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontja 81—82 °C.

Elemanalízis eredmények a C^HpNOjS öszszegképiet alapján:

számított: C: 60,19, H: 6,13, N: 5,01%, talált: C: 60,30, H: 6,13, N: 5,04%.

(2) 50,0 g metil-3,4-dihidro-2-izopropil-3-oxo-2H-l,4-benzotiazin-4-acetát, 79,5 g foszfor-pentaszulfid és 450 ml toluol elegyét 5,5 órán keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz 300 ml izopropil-étert adunk és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet koncentráljuk és a maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. Metil-3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzotiazin-4-acetátot kapunk, kristályos formában. A hozam 27,0 g (51,0%). Az anyagot 2-propánolból átkristályositva sárga prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontja 99—100 °C.

Elemanalízis eredmények a C]₄Hj₇NO₂S2 összegképlet alapján:

számított: C: 56,92, H: 5,80, N: 4,74%, talált: C: 57,05, H: 5,87, N: 4,73%.

(3) 20,65 g metil-3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzotiazin-4-acetátot 210 ml 1:2 térfogatarányú metanol-dioxán-elegyben oldunk, és keverés közben cseppenként hozzáadunk 70 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül továbbkeverjük, vízzel hígítjuk és 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A kristályos csapadékot leszűrjük és 2-propanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. 3,4-Dihidro-- izopropil-3-tioxo-2H-1,4-benzotiazin-4-ecetsavat kapunk, sárga prizmás kristályok formájában, a hozam 18,Og (91,5%), olvadáspont: 175 -176 °C.

Elemanalizis eredmények a C^HuNC^Sj összegképlet alapján:

számított: C: 55,49, H: 5,37, N: 4,98%, tatólt: C: 55,63, H: 5,43, N: 4,97%.

10. példa

A 9. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 8-klór-2-izopropil-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-ont használunk. 8-Klór-3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzotiazin-4-ecetsavat kapunk, sárga kristályos formában (etanol és víz elegyéből átkristályositva). Olvadáspontja 151 — 152°C, az összhozam 63,5%.

Elemanalizis eredmények a CjjH^CINOjSí összegképlet alapján:

számított: C: 49,44, H: 4,47, N: 4,43%, talált: C: 49,50, H: 4,75, N: 4,42%.

11. példa

A 9. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 2-(l-metil-propil)-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-ont használunk, 1:1 arányú diasztereomer elegy formájában. 3,4-Dihidro-2-(l-metil-propil)-3-tioxo-2H-l,4-benzotiazin-4-ecetsavat kapunk, 1:1 arányú diasztereomer elegyként, sárga prizmás kristályok formájában, izopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva. Az olvadáspont 137 — 138 ’C, az összhozam 43,9%.

Elemanalízis eredmények a C^H^NOjSj összegképlet alapján:

számított: C: 56,92, H: 5,80, N: 4,74%, talált: C: 57,08, H: 5,99, N: 4,70%.

12. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 8-etoxi-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ont használunk. 8-Etoxi-3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, sárga prizmás kristályok formájában (izopropil-éter és hexán elegyéből átkristályositva). Olvadáspont: 138—139 ’C, az összhozam 72,4%.

Elemanalizis eredmények a C15H19NO4S öszszegképlet alapján:

számított: C: 58,23, H: 6,19, N: 4,53%, talált: C: 58,45, H. 6,23, N: 4,59%.

13. példa

Az 1. példában leirtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 8-etil-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ont használunk. 8-Etil-3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, sárga prizmás kristályok formájában (izopropil-éter és hexán elegyéből átkristályositva). Olvadáspontja 117 — 118 ’C, az összhozam 73,1%.

Elemanalízis eredmények a C1H19NO3S öszszegképlet alapján:

számított: C: 61,41, H: 6,3, N: 4,77, talált: C: 61,55, H: 6,55, N: 4,81%.

14. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 2-(l-metil-propil)-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ont használunk, 1:1 arányú diasztereomer elegy formájában. 3,4-Dihidro-2-(l-metil-propil)-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, 1:1 arányú diasztereomer elegyként, sárga prizmás kristályok formájában (izopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva). Olvadáspont: 70 - 72’C, az összhozam 44,8%.

15. példa

HU 158699 Β

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 2-izopropil-6-metil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ont használunk. 3,4-Dihidro-2-izopropÍl-6-metil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, sárga prizmás kristályok formájában (izopropil-éter és hexán eiegyéből átkristályosítva). Olvadáspontja 144-145 °C, az összhozam 76,7%.

16. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 2-izopropil-7-metil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ont használunk. 3,4-Dihidro-2-izopropil-7-metil-3-tioxo-2H-l,4-bénzoxazin-4-ecetsavat kapunk, sárga prizmás kristályok formájában (izopropil-éter és hexán eiegyéből átkristályosítva). Olvadáspontja 146-147 ^eC, az összhozam 72,2%.

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 7-fluor-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ont használunk. 7-Fluor-3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, sárga prizmás kristályok formájában (izopropil-éter és hexán eiegyéből átkristályosítva). Olvadáspontja 113—114 “C, az összhozam 62,4%.

18. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 2-izopropil-6-metoxi-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ont használunk. 3,4-Dihidro-2-Ízopropil-6-metoxi-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, sárga lemezes kristályok formájában (izopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva). Olvadáspontja 140 — 141 ’C, az összhozam 77,8%.

19. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 8-(terc-butil)-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin‘-3(4H)-ont használunk. 8-(terc-Butil)-3,4-dihidro-2-Ízopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, halványsárga prizmás kristályok formájában (izopropiléterből átkristályosítva). Olvadáspontja 188—189 °C, az összhozam 68,9%.

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 8-ciklohexil-3,4-dihidro-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ont használunk. 8-Ciklohexil-3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, halványsárga prizmás kristályok formájában (etanolból átkristályosítva). Olvadáspontja 164—165 ’C, az összhozam 81,7%.

21. példa

6,14 g 3,4-dihidro-2,8-diizopropíl-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsav, 8,32 g (S)-metil-laklát, 1,22 g 4-(dimetil-amino)-piridin, 4,94 g diciklohexil-karbodiimid és 80 ml diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. A csapadékot leszűrjük és a szűrletet koncentráljuk. A maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 95:5 térfogatarányú hexán —etiléter-eleggyel végezzük. Az alábbi két vegyületei kapjuk:

(S)-Melil-2-{((R)-3,4-dihiro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazÍn-4-ilj-acetoxi}-propionál (olaj), hozam: 1,55 g, |aj^22,5D“ +61,2 (c = 0,35, metanol).

H-NMR (CDC1₃) í ppm: 0,97 (3H, d, J-7,5 Hz). 1,07 (3H, d, J — 7,5Hz), 1,20 (3H, d, J-7,5 Hz), 1,27 (3H, d, J = 7,5Hz), 1,55 (3H, d, J-7,5 Hz) 2,35 (IH, sext. J = 7,5Hz), 3,43 (IH, kvin. J -7,5Hz), 3,77 (3H, s), 4,73 (IH, d, J - 18Hz), 4,87 (IH, d, J = 7,5Hz), 5,23 (IH, q, J = 7,5Hz), 593 (IH, d, J = 18Hz), 6,71 - 7,08 (3H, m); és (S)-Melil-2-{[(S)-3,4-dihtdro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ill-acet0xi}-propionái (olaj), hozam: 1,2 g, [a]^22,5o= —78’ (c = 0,4 metanol).

H-NMR (CDC1₃) f ppm: 0,98 (3H, d, J-7,5 Hz), 1,05 (3H, d, J — 7,5Hz), 1,18 (3H, d, J -7,5 Hz). 1,30 (3H, d, J-7,5Hz), 1,48 (3H, d, J-7,5 Hz), 2,45 (IH, sext. J-7,5Hz), 3,25-3,58 (IH, m), 3,73 (3H, s), 4,7 (IH, d, J = 7,5Hz), 5,00 (IH, d, J = 18Hz), 5,18 (IH, q, J = 7,5Hz), 5,60 (IH, d, J= 8Hz), 6,73-7,05 (3H, m).

22. példa

1,55 g (S)-Metil-2-{[(R)-3,4-dihiro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-il]-acetoxi}-propionát 10 ml dioxán és 10 ml metanol elegyével készült, kevert oldatát szobahőmérsékleten .30 percen keresztül 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet sósavoldatial megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az eti.-acctátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot hexánnal kezelve 0,12 g kristályos (£ )-3,4-dihidro-2,8-diízopropíI-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, amely a termék enyhe racemizálódásának eredményeként keletkezik. Az anyalúgot koncentráljuk és a maradékot hexánban oldjuk. Az oldatból állás közben 0,55 g (R)-( + )-3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazίη-4-ecetsav kristályosodik ki, olvadáspontja 110-111 °C, M^md - +107,2° (c - 0,45, metanol).

Elemanalízis eredmények a CiéH₂iNO₃S öszszegképlet alapján:

számított: C: 62,51, H: 6,89, N: 4,56% talált: C: 62,79, H: 6,99, N: 4,52%.

23. példa '

1,1 g (S)-Metil-2-{((R)-3,4-dihiro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-il]-acetoxi}-propionátot a 22. példában ismertetett módon hidrolizálva és feldolgozva 0,53 g (S)-( -)-3,4-di h idro-2,8-d iizopropil-3- tioxo-2H -1,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, olvadáspontja 109-110 °C, [o J²³d - -105’ (c - 0,48, metanol).

Elemanalízis eredmények a Cj₆H₂iNO₃S öszszegképlet alapján:

számított: C: 62,51, H: 6,89, N: 4,56%,

HU 198699 Β talált: C: 62,86, H: 6,93, N: 4,55%.

24. példa (1) 4,66 g (S)-2,8-diizopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddaI készüli oldatához részletekben 0,84 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 2,0 ml metil-bróm-acetátot 6,0 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot hexánból kristályosítva 4,95 g (81,1%) (S)-metil-3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4-acetátot kapunk. Az anyagot hexánból átkristályosítva színtelen tűs kristályokat kapunk, olvadáspontja 67 — 68 °C, [<*]²³n = +3,7° (c = 0,95, metanol).

Elemanakzis eredmények a C17H23NO4 öszszegképlet alapján:

számított: C: 66,86, H: 7,59, N: 4,59%, talált: C: 66,90, H: 7,69, N: 4,56%.

(2) 3,05 g (S)-metil-3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-oxo-2H-l,4-ditiadifoszfoetán-2,4-diszulfid (Davy-reagens/metil), és 60 ml toluol elegyét 50 °C-on 64 órán keresztül keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet koncentráljuk. A maradékot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-éter 85:15 térfogatarányú elegyével végezzük. 3,00 g (S)-metil-3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-acetátot kapunk, olaj formájában.

(3) A (2) lépésen kapott olajat 9 ml dioxán és 9 ml metanol elegyében oldjuk, és hozzáadunk

9,3 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen keresztül keverjük, majd vízzel hígítjuk, hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot hexánnal kezelve 0,8 g racém (í )-3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk. Az anyalúgot koncentráljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk. 1,28 g (41,7%) (S)-(-)-3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat kapunk, olvadáspontja 109-110 °C, l«l²²D“ -101,Γ (c = 0,71, metanol).

Gyógyszerkészítmények előállítása

Tabletta előállítása

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket cukorbetegséggel járó szövődmények kezelésére például az alábbi összetételben használhatjuk.

(1) 3,4-dihidro-2-izopropil-8-metil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsav 100 g (2) laktóz 50 g (3) kukoricakeményítő 15 g (4) kalcium-karboxi-metil-cellulóz 44 g (5) magnézium-sztearát 1 g

1000 tabletta 210 g

Az (1), (2) és (3) komponens teljes mennyiségét és 30 g (4) komponenst vízzel összegyúrunk, csökkentett nyomáson szárítjuk és granuláljuk. A granulátumhoz 14 g (4) komponenst és 1 g (5) komponenst adunk, összekeverjük, és tablettázógéppel 1000 db taglettává formáljuk. 1 tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmaz.

Szemcsepp előállítása

A szemcseppet szokásos módon készítjük, az

alábbi komponensekből: 3,4-dihidro-2-izopropil-8- -metil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-
-4-ecetsav	0,050 g
egybázisú nátrium-
-foszfát-dihidrál	0,200 g
kétbázisú nátrium-
foszfát-dodekahidrát	0,500 g
poliszorbát 80	0,200 g
nátrium-klorid	0,750 g
metil-p-hidroxi-benzoát	0,026 g
propil-p-hidroxi-benzoát	0,024 g
steril pufferolt víz	100 ml-re

Szemkenőcs előállítása

A szemkenőcsöt szokásos módon készítjük, az alábbi összetevőkből:

3,4-dihidro-2-izopropil-8- metil-3-tioxo-2H- 1,4-benzoxazin- 4-ecetsav 0,1 g folyékony paraffin 1,0 g fehér vazelin 100 g-ra

1. referenciapélda (1) 27,25 g 2-amino-fenol, 31,5 g nátrium-hidrogén-karbonát, 250 ml etil-acetát és 200 ml víz elegyéhez jeges hűtés és keverés közben hozzáadjuk 49,8 g 2-bróm-3-metil-butiril-klorid 100 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az elegyet jeges hűtés közben további 1 órán keresztül keverjük, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot hexánból kristályosítva 59,7 g (87,9%) 2-((2-bróm-3-metil-butiril)-aminoJ-fenolt kapunk, az anyagot izopropil-éterből átkristályositva színtelen prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontja 110-111 ·(2) 58,0 g 2-((2-bróm-3-metil-butiril)-aminoJ-fenol, 38,3 g porított kálium-karbonát és 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk és a csapadékot összegyűjtjük. Kristályos formában 38,1 g (93,4%) 2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ont kapunk. Az anyagot etanolból átkristályositva színtelen lemezes kristályokat kapunk, olvadáspont: 118 —119 “C.

-101

HU 198699 Β

Az 1. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.

2. rcfcrenciapélda (1) 2-((2-Bróm-3-metÍl-butiril)-amino]-4-fluor-fenol, olvadáspont: 93-94 * (izopropil-éter és hexán elegyéből át kristályosítva), hozam: 81,9%.

(2) 6-Fluor-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, olvadáspont: 138-139 ‘C (etanolból átkristályosítva), hozam: 94,0%.

3. referenciapélda (1) 2-f (2- Bróm-3-metil-butiril)-amino]-6-klór-fenol, olvadáspont: 98 — 99 ’C (izopropil-éter - hexán-e légyből átkristályosítva), hozam: 52,3%.

(2) 8-Klór-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, olvadáspont: 132 — 133 ’C (etanolból átkristályosítva), hozam: 84,6%.

4. referenciapélda (1) 2-[(2-Bróm-3-metil-butiril)-aminoJ-6-fluor-fenol, olvadáspont: 123 —124’C (izopropil-éterből átkristályosítva), hozam: 88,5%.

(2) 8-Fluor-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, olvadáspont: 146 — 147 ’C (etanol—víz-elegyből átkristályosítva), hozam: 91,0%.

5. referenciapélda (1) 2-[(2-Bróm-3-metil-butiril)-amino)-6-metoxi-fenol, olaj.

(2) 2-Izopropil-8-metoxi-2H-l,4-benzoxazin3(4H)-on, olvadáspont: 149 — 150 ’C (etanol— víz-elegyből átkristályosítva), összhozam: 56,2%.

6. referenciapélda (1) 2-|(2-Bróm-3-metil-butiril)-amino]-6-metil-fenol, olvadáspont: 109 — 110 ’C (izopropil-éterből átkristályosítva), hozam: 87,4%.

(2) 2-Izopropil-8-metil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, olvadáspont: 109-110 ’C (etanol—víz-elegyből átkristályosítva), hozam: 91,9%.

7. referenciapélda (1) 2-[(2-Bróm-3-metil-butiril)-aminof-5-metoxi-fenol, olvadáspont: 143 —144’C (etií-acetátból átkristályosítva), hozam: 87,5%.

(2) 2-Izopropil-7-metoxi-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, olvadáspont: 126—127 ’C (etanolból átkristályosítva), hozam: 86,9%.

8. referencia példa (1) 2-J (2-Bróm-3-metil-butiril)-amino]-6-izopropil-fenol, olvadáspont: 90 —91 ’C (izopropil-éter — hexánelegyből átkristályosítva, hozam: 71,6%.

(2) 2,8-Diizopropil-2H- l,4-benzoxazín-3(4H)-on, olvadáspont: 129-130 ’C (etanolból átkristályosítva), hozam: 95,2%.

9. rcferenciapélda

78,0 g metil-2bróm-3-metil-acetát, 55,2 g porított kálium-karbonát és 400 ml N,N-dimetilformamid elegyéhez keverés közben cseppenként hozzáadunk 50,0 g 2-amino-tiofenolt. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül továbbkeverjük, majd cseppenként hozzáadunk 60 ml koncentrált hidrogén-klorid-oldatot. Az elegyet 80 ’C-on 30 percen keresztül melegítjük, majd vízzel hígítjuk. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtve 76,0 g (91,8%) 2-izopropil-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-ont kapunk. Az anyagot etanolból átkristályosítva színtelen, tűs kristályokat kapunk, olvadáspont: 152 — 153 ’C.

Elemanalízis eredmények a CuH^NOS öszszegképlet alapján:

számított: C: 63,74, H: 6,32, N: 6,76%, talált: C: 63,84, H: 6,23, N: 6,76%.

10. referenciapélda (1) 3,84 g 2,3-dÍklór-nitrobenzol, 2,96 g metil-2-merkapto-3-metil-butirát, 2,37 g kálium-karbonát és 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztillálva kvantitatíve metil-2-(2-klór-6-nitro-feniltio)-3-metil-butirátot kapunk, olaj formájában.

(2) A fent kapott olajat 40 ml 3:1 térfogatarányú ecetsav-víz-elegyben oldjuk és keverés közben, részletekben hozzáadunk 6,72 g vasport. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 percen keresztül keverjük, a csapadékot szűréssel eltávolítjuk és forró Ν,Ν-dimetil-formaiddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vízzel hígítjuk. 4,0 g (83,0%) kristályos 8-klór-2-izopropsl-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-ont kapunk. Az anyagot metanolból átkristályosítva színtelen, lemezes kristályokat kapunk, olvadáspont: 158-159 ’C, a hozam 3,46 g (71,8%).

Elemanalízis eredmények a CjjHijCINOS összegképlet alapján:

számított: C: 54,65, H: 5,00, N: 5,79%, talált: C: 54,63, H: 5,04, N: 5,69%.

11. referenciapélda

A 9. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, metil-2-bróm-3-metil-valerátot (1:1 arányú diasztereomer elegy) és 2-amino-tiofenolt reagáltatunk, majd ciklizálunk. 2-(l-metil-propil)-2H-l,4-benzotiazin-3-(4H)-ont kapunk diasztereomerek 1:1 arányú elegyeként, színtelen prizmás kristályok formájában, olvadáspont: 99-100 ’C (etanolból átkristályosítva). A hozam 72,6%.

Az 1. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.

12. referenciapélda (1) 2-[(2-Br6m-3-metil-butíriI)-amino]-6-el· oxi-fenol (olaj).

(2) 8-Etoxi-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, olvadáspont: 129-130 ’C (etanol- víz-elegyből átkristályosítva), hozam: 87,2%.

13. referenciapélda (1) 2-[(2-Bróm-3-metil-butiril)-amÍnoJ-6-etÍl11

-111

HU 198699 Β

-fenol, olvadáspont: 106-107 °C (izopropil-éterból átkrístályosítva), hozam: 83,3%.

(2) 8-Etil-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, olvadáspont: 93-94 °C (izopropil-éterből átkristályosítva), hozam: 93,9%.

14. referenciapélda (1) 2 ((2-Bróm-3-metil-valerÍI)-amino]-fenol (1:1 arányú diasztereomer elegy), olvadáspont: 108- 109 ’C (izopropil-éter - hexán-elegyböl átkristályosítva), hozam: 81,6%.

(2) 2-(l-Metil-propil)-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on (1:1 arányú diasztereomer elegy), olvadáspont: 94 — 95 ’C (etanol—víz-elegyből átkristályosítva), hozam: 90,1%.

15. referenciapélda (1) 2-[(2-Bróm-3-metil-butiril)-amino]-4-metil-fenol, olvadáspont: 119—120 ’C (izopropil-étciből át kristályosítva), hozam: 89,7%.

(2) 2-lzopropil-6-metil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, olvadáspont: 131-132 ’C (etanolból átkrístályosítva), hozam: 91,8%.

16. referenciapélda (1) 2-j(2-Bróm-3-mctil-butiril)-aminoJ-5-metil-fenol, olvadáspont: 109—110 ’C (izopropil-éterből átkrístályosítva), hozam: 85,1%.

(2) 2-Izopropil-7-metil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, olvadáspont: 129—130 °C (etanol— víz-elegyből átkristályosítva), hozam: 95,2%.

17. referenciapélda (1) 2-((2-Bróm-3-metil-butiril)-amino]-5-fluor-fenol, olvadáspont: 105-106 °C (izopropil-éter — hexán-elegyből átkrístályosítva), hozam: 85,1%.

(2) 7-FIuor-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on olvadáspont: 178- 179 °C(etanolból átkristályosítva), hozam: 96,0%.

18. referenciapélda (1) 2-f (2-Bróm-3-metil-butiril)-aminoJ-4-metoxi-fenol, olvadáspont: 130 — 131 ’C (izopropil-éterből átkrístályosítva), hozam: 88,4%.

(2) 2-Izopropil-6-metoxi-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, olvadáspont: 129 — 130 ’C (etanol- víz-elegyből átkrístályosítva, hozam: 91,0%.

19. referenciapélda (1) 2-[(2-Bróm-3-metil butiril)-amino]-6-(terc-butil)-fenol, olvadáspont: 103—104 ’C (izopropil-éterből átkristályosítva), hozam: 77,2%. ' (2) 8-(terc-Butil)-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, olvadáspont: 170-171 ’C (etanolból átkristályosítva), hozam: 75,7%.

20. referenciapélda (1) l-[(2-Bróm-3-metil-butiril)-amino]-6-ciklobcxil-fenol (olaj), hozam: 95,0%.

(2) 8-Ciklohexil-2-izopropil-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, olvadáspont: 164 — 165 “C (etanolból átkrístályosítva), hozam: 81,7%.

21. referenciapélda (1) 15,0 g 2-amino-6-izopropil-fenol-hidrogén-klorid, 200 ml etil-acetát, 100 ml víz és 20,0 g nátrium-hidrogén-karbonát jéggel hűtött, kevert oldatához cseppenként hozzáadjuk 16,0 g (R)-2-bróm-3-metil-butinl-klorid 30 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítva

19,1 g (76,1%) (R)-2-[(2-bróm-3-metil-butiril)-aminoj-6-izopropil-fenoll kapunk, kristályos formában. Az anyagot izopropil-éterból átkristályosítva színtelen, tűs kristályokat kapunk, olvadáspont 108 -109 ’C, [<, )²³n - + 44,8’ (c » 0,82, metanol).

Elemanalízis eredmények a C_l4H_2öBrNO₂összegképlet alapján:

számított: C: 53,51, H: 6,42, N: 4,46%,

Talált: C: 53,48, H: 6,45, N: 4,42%.

(2) 18,5 g (R)-2-[(2-bróm-3-metil-butiril)amino)-6-izopropil-fenol 120 N,N-dimetilformamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 ÓTán keresztül 9,75 g porított kálium-karbonáttal kezeljük. Az elegyet vízzel hígítjuk, a kivált kristályokat 2-propanolból átkristályosítjuk. 11,0 g (80,3%) (S)-2,8-diizopropil-2H-l,4benzoxazin-3(4H)-ont kapunk, színtelen, prizmás kristályok formájában, olvadáspont: 151—152 ’C, [a |²³p = — 5,6’ (c = 1,0, metanol).

Elemanalízis eredmények a C^H^NC^ öszszegképlet alapján:

számított: C: 72,07, H: 8,21, N: 6,00%, falált: C: 72,06, H: 8,28, N: 5,97%.

Fémsók előállítása

307 mg 3,4-dihidro-2,8-diizopropÍI-3-tioxo- 2H-1,4-benzoxazin-4-ecetsav, 2,0 ml metanollal készült oldatához 1,8 ml 28%-os metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éterrel kezelve 253 mg (76,9%) nátrium-3,4-dihidro-2,8-diÍzopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-acetátot kapunk, halványsárga kristályok formájában, olvadáspontja: 250-254 ’C.

H-NMR (DMSO-d₆) 6 ppm: 0,90 (3H, d, J - 6 Hz), 1,05, (3H, d, J = 6Hz), 1,13 (3H, d, J-6 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6Hz), 2,30 (IH, szextett, J = 6Hz), 3,33 (IH, kvintett, J = 6Hz), 4,45 (IH, d, J = 16,5Hz), 4,71 (IH, d, J-6Hz), 5,18 (IH, d, J - 16,5Hz), 6,87 - 7,07 (3H, m).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az,(I) általános képletű ecetsav- származékok — képletben

R* jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, 3-7 szénalomos cikloalkilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, vagy t rifluor-met il-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy adott esetben rövidszénláncú karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanollal észterezett karboxilcsoport és

X jelentése oxigénatom vagy kénatom — és

-121

HU 198699 Β sóik előállítására, azzal jeUemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (íb) általános képletű vegyületek - képletben R¹, R³ és X jelentése a tárgyi körben megadott és

R⁵ jelentése a tárgyi körben R⁴ jelentésére megadott módon észterezett karboxilcsoport — előállítására egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R*, R³ és X jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben

Y¹ jelentése halogénatom, és

R⁵ jelentése a fenti reagáltatunk, és egy kapott (ÍV) általános képletű vegyületet — a képletben R\ R³, R⁵ és X jelentése a fenti — tionálószerrel reagáltatunk, majd kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott (Ib) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, majd kívánt esetben a savat újraészterezzük és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet rezolválunk. (Elsőbbsége: 1986.06. 20.)
2, Eljárás az (I) általános képletö tiolaktára-N-ecetsav-származékok — a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, vagy trifluor-metil-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy adott esetben rövidszénláncú karbalkoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanollal észterezett karboxilcsoport, és

X jelentése oxigénatom vagy kénatom — és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületek — a képletben R¹, R³ és X jelentése a tárgyi körben megadott és

R⁵ jelentése a tárgyi körben az R⁴ jelentésére megadott módon észterezett karboxilcsoport — előállítására egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R', R³ és X jelentése a tárgyi körben megadott — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben Y¹ jelentése halogénatom, és R⁵ jelentése a fenti — reagáltatunk, és a kanott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R³, R³ és X jelentése a fenti — tionálószerrel reagáltatjuk, majd kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott (Ib) általános képletű vegyületet hidrolizálunk.

(Elsőbbsége: 1986.04.17)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 20.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1986. 06. 20.)
5. Az l. igénypont szerinti eljárás 8-ciklohexil-3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet használjuk.

(Elsőbbsége: 1986. 06. 20.)
6. Eljárás diabetikus szövődmények kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot — a képletben R¹, R³, R⁴ és X jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 06. 20.)
7. A 2. igénypont szerinti eljárás az X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 04.17.)
8. A 2. igénypont szerinti eljárás

8-etil-3,4-dibidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsav,

3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsav, vagy

8-(terc-butil)-3,4-dihidro-2-izopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1986.04. 17.)
9. Eljárás diabetikus szövődmények kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot — a képletben R^l, R³, R⁴ és X jelentése a 2. igénypontban megadott — vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.