JPH08208631A - ２−置換ベンゾチアゾール誘導体およびそれを含有する糖尿病合併症予防・治療剤 - Google Patents
２−置換ベンゾチアゾール誘導体およびそれを含有する糖尿病合併症予防・治療剤Info
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- JPH08208631A JPH08208631A JP32944695A JP32944695A JPH08208631A JP H08208631 A JPH08208631 A JP H08208631A JP 32944695 A JP32944695 A JP 32944695A JP 32944695 A JP32944695 A JP 32944695A JP H08208631 A JPH08208631 A JP H08208631A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】優れたアルドースリダクターゼ阻害作用を有
し，糖尿病合併症の予防・治療に有用なベンゾチアゾー
ル誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 〔式中，Ｘはハロゲン原子，Ｒ1 およびＲ2 は同一もし
くは相異なる水素原子又はハロゲン原子，Ａはメチレン
基またはイオウ原子，−Ｂ−ＣＯＯＲ3 は，下記一般式
（２）〜（５）｛上式中，Ｒ3 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ
3 の低級アルキル基，Ｙは水素原子，ハロゲン原子，Ｃ
1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，カルボキシル基又はジ低級
アルキルアミノ基，ｎは１〜３の整数，Ｚは酸素原子又
はイオウ原子，Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基又は
置換基を有してもよいフェニル基等，ｍは２〜５の整
数｝のいずれかで表される基を示す〕で表されるベンゾ
チアゾール誘導体及びそれを有効成分として含有する糖
尿病合併症予防・治療剤。 【化２】
し，糖尿病合併症の予防・治療に有用なベンゾチアゾー
ル誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 〔式中，Ｘはハロゲン原子，Ｒ1 およびＲ2 は同一もし
くは相異なる水素原子又はハロゲン原子，Ａはメチレン
基またはイオウ原子，−Ｂ−ＣＯＯＲ3 は，下記一般式
（２）〜（５）｛上式中，Ｒ3 は水素原子又はＣ1 〜Ｃ
3 の低級アルキル基，Ｙは水素原子，ハロゲン原子，Ｃ
1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，カルボキシル基又はジ低級
アルキルアミノ基，ｎは１〜３の整数，Ｚは酸素原子又
はイオウ原子，Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基又は
置換基を有してもよいフェニル基等，ｍは２〜５の整
数｝のいずれかで表される基を示す〕で表されるベンゾ
チアゾール誘導体及びそれを有効成分として含有する糖
尿病合併症予防・治療剤。 【化２】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は，糖尿病の合併症の
治療に効果的なアルドースリダクターゼ阻害作用を有す
る新規な２−置換ベンゾチアゾール誘導体またはその医
薬的に許容される塩およびそれを含有する薬剤に関す
る。
治療に効果的なアルドースリダクターゼ阻害作用を有す
る新規な２−置換ベンゾチアゾール誘導体またはその医
薬的に許容される塩およびそれを含有する薬剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従来
より糖尿病の発症が増加してきており，その治療薬とし
てインシュリンや種々の血糖降下剤が用いられている。
しかし，これらの治療薬は，糖尿病の増加と共に問題と
なっている種々の合併症の治療薬としてはその有効性に
は限界があり，新しい概念に基づく糖尿病合併症治療剤
が望まれている。
より糖尿病の発症が増加してきており，その治療薬とし
てインシュリンや種々の血糖降下剤が用いられている。
しかし，これらの治療薬は，糖尿病の増加と共に問題と
なっている種々の合併症の治療薬としてはその有効性に
は限界があり，新しい概念に基づく糖尿病合併症治療剤
が望まれている。
【０００３】糖尿病で高血糖状態になると，末梢神経，
網膜，水晶体，角膜，血管，腎糸球体などのインスリン
非依存性組織のグルコース濃度が高まり，ポリオール経
路を介したグルコース代謝が亢進され，ソルビトールな
どのポリオールが蓄積され合併症を引き起こす。そこ
で，グルコース代謝の酵素であるアルドースリダクター
ゼを阻害することにより，糖尿病性合併症の予防および
治療を行う方法が研究されている。
網膜，水晶体，角膜，血管，腎糸球体などのインスリン
非依存性組織のグルコース濃度が高まり，ポリオール経
路を介したグルコース代謝が亢進され，ソルビトールな
どのポリオールが蓄積され合併症を引き起こす。そこ
で，グルコース代謝の酵素であるアルドースリダクター
ゼを阻害することにより，糖尿病性合併症の予防および
治療を行う方法が研究されている。
【０００４】これらの目的で合成された化合物のうち，
例えば，特開昭64-3173 号，特開平1-211585号，特開平
3-5481号，特開平4-234321号，特開平5-92961 号，特開
平6-172353号，特開平6-199851号，特開平6-279423号お
よび特開平6-279453号公報においてはある種のベンゾチ
アゾール誘導体がアルドースリダクターゼ阻害作用を有
することが記載されている。しかし，これらの化合物群
も未だ充分なものとは言えず，さらに優れたアルドース
リダクターゼ阻害活性を有する糖尿病合併症治療剤の開
発が望まれている。
例えば，特開昭64-3173 号，特開平1-211585号，特開平
3-5481号，特開平4-234321号，特開平5-92961 号，特開
平6-172353号，特開平6-199851号，特開平6-279423号お
よび特開平6-279453号公報においてはある種のベンゾチ
アゾール誘導体がアルドースリダクターゼ阻害作用を有
することが記載されている。しかし，これらの化合物群
も未だ充分なものとは言えず，さらに優れたアルドース
リダクターゼ阻害活性を有する糖尿病合併症治療剤の開
発が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は，一般式（１）
【化１５】 （１） 〔式中，Ｘはハロゲン原子，Ｒ1 およびＲ2 は同一もし
くは相異なる水素原子またはハロゲン原子，Ａはメチレ
ン基またはイオウ原子，−Ｂ−ＣＯＯＲ3 は，一般式
（２）
くは相異なる水素原子またはハロゲン原子，Ａはメチレ
ン基またはイオウ原子，−Ｂ−ＣＯＯＲ3 は，一般式
（２）
【化１６】 （２） （式中，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキ
ル基，Ｙは水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級
アルキル基，カルボキシル基またはジ低級アルキルアミ
ノ基，ｎは１〜３の整数）または，一般式（３）
ル基，Ｙは水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級
アルキル基，カルボキシル基またはジ低級アルキルアミ
ノ基，ｎは１〜３の整数）または，一般式（３）
【化１７】 （３） （式中，Ｒ3 ，Ｙ，ｎは前記と同様）または，一般式
（４）
（４）
【化１８】 （４） （式中，Ｚは酸素原子またはイオウ原子，Ｒ3 は前記と
同様，Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ3の低級アルキル基または置換基
を有してもよいフェニル基，ベンジル基もしくはフェネ
チル基）または，一般式（５）
同様，Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ3の低級アルキル基または置換基
を有してもよいフェニル基，ベンジル基もしくはフェネ
チル基）または，一般式（５）
【化１９】 （５） （式中，Ｒ3 は前記と同様，ｍは２〜５の整数，但し，
Ａがイオウ原子である場合を除く）のいずれかで表され
る基を示す〕で表されるベンゾチアゾール誘導体または
その医薬的に許容される塩，これらを有効成分として含
有するアルドースリダクターゼ阻害剤およびこれらを有
効成分として含有する糖尿病合併症予防・治療剤に関す
る。
Ａがイオウ原子である場合を除く）のいずれかで表され
る基を示す〕で表されるベンゾチアゾール誘導体または
その医薬的に許容される塩，これらを有効成分として含
有するアルドースリダクターゼ阻害剤およびこれらを有
効成分として含有する糖尿病合併症予防・治療剤に関す
る。
【０００６】上記一般式（１）において，Ｘはハロゲン
原子で，具体的にはフッ素原子または塩素原子であり，
好ましくはフッ素原子である。また，Ｒ1 およびＲ2 は
同一もしくは相異なる水素原子またはハロゲン原子で，
ハロゲン原子としてはフッ素原子または塩素原子が含ま
れ，なかでもフッ素原子が好ましい。
原子で，具体的にはフッ素原子または塩素原子であり，
好ましくはフッ素原子である。また，Ｒ1 およびＲ2 は
同一もしくは相異なる水素原子またはハロゲン原子で，
ハロゲン原子としてはフッ素原子または塩素原子が含ま
れ，なかでもフッ素原子が好ましい。
【０００７】上記一般式（２）および一般式（３）にお
いて，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 （炭素が１ない
し３個）の低級アルキル基であり，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級ア
ルキル基としては，メチル基，エチル基，ｎ−プロピル
基およびｉ−プロピル基が含まれる。また，Ｙは水素原
子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，カル
ボキシル基またはジ低級アルキルアミノ基であり，ハロ
ゲン原子としてはフッ素原子，塩素原子，臭素原子およ
びヨウ素原子が含まれ，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基と
しては，メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基およびｉ
−プロピル基が含まれ，ジ低級アルキルアミノ基として
は，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジｎ−プロ
ピルアミノ基，およびジｉ−プロピルアミノ基が含まれ
る。
いて，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 （炭素が１ない
し３個）の低級アルキル基であり，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級ア
ルキル基としては，メチル基，エチル基，ｎ−プロピル
基およびｉ−プロピル基が含まれる。また，Ｙは水素原
子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，カル
ボキシル基またはジ低級アルキルアミノ基であり，ハロ
ゲン原子としてはフッ素原子，塩素原子，臭素原子およ
びヨウ素原子が含まれ，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基と
しては，メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基およびｉ
−プロピル基が含まれ，ジ低級アルキルアミノ基として
は，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジｎ−プロ
ピルアミノ基，およびジｉ−プロピルアミノ基が含まれ
る。
【０００８】上記一般式（４）において，Ｒ4 はＣ1 〜
Ｃ3 の低級アルキル基または置換基を有してもよいフェ
ニル基，ベンジル基もしくはフェネチル基であり，Ｃ1
〜Ｃ3 の低級アルキル基としては，メチル基，エチル
基，ｎ−プロピル基およびｉ−プロピル基が含まれ，置
換基を有してもよいフェニル基，ベンジル基もしくはフ
ェネチル基としては，ベンゼン環上の任意の位置に，ハ
ロゲン原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基を置換基
として有してもよいフェニル基，ベンジル基もしくはフ
ェネチル基が含まれ，具体的には，フェニル基，ベンジ
ル基，フェネチル基，ハロゲン原子としてフッ素原子，
塩素原子もしくは臭素原子で置換されたフェニル基，ベ
ンジル基，フェネチル基およびＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキ
ル基として，メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基もし
くはｉ−プロピル基で置換されたフェニル基，ベンジル
基，フェネチル基が含まれる。
Ｃ3 の低級アルキル基または置換基を有してもよいフェ
ニル基，ベンジル基もしくはフェネチル基であり，Ｃ1
〜Ｃ3 の低級アルキル基としては，メチル基，エチル
基，ｎ−プロピル基およびｉ−プロピル基が含まれ，置
換基を有してもよいフェニル基，ベンジル基もしくはフ
ェネチル基としては，ベンゼン環上の任意の位置に，ハ
ロゲン原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基を置換基
として有してもよいフェニル基，ベンジル基もしくはフ
ェネチル基が含まれ，具体的には，フェニル基，ベンジ
ル基，フェネチル基，ハロゲン原子としてフッ素原子，
塩素原子もしくは臭素原子で置換されたフェニル基，ベ
ンジル基，フェネチル基およびＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキ
ル基として，メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基もし
くはｉ−プロピル基で置換されたフェニル基，ベンジル
基，フェネチル基が含まれる。
【０００９】本発明は，一般式（１）における−Ｂ−Ｃ
ＯＯＲ3 が上記一般式（２）で表されるベンゾチアゾー
ル誘導体を含み，好適なものとしては，一般式（６）
ＯＯＲ3 が上記一般式（２）で表されるベンゾチアゾー
ル誘導体を含み，好適なものとしては，一般式（６）
【化２０】 （６） （式中，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｙおよびｎは前記と同
様）で表されるベンゾチアゾール誘導体を包含する。当
該化合物として，具体的には次のような化合物が挙げら
れる。
様）で表されるベンゾチアゾール誘導体を包含する。当
該化合物として，具体的には次のような化合物が挙げら
れる。
【００１０】(1) ３−［（４，５−ジフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 (2) ３−［（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−２−
イル）メチル］フェニル酢酸 (3) ３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）メチル］フェニル酢酸 (4) ３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）メチル］フェニルプロピオン酸 (5) 上記カルボン酸のメチル，エチル，ｎ−プロピルお
よびｉ−プロピルの各エステル
アゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 (2) ３−［（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−２−
イル）メチル］フェニル酢酸 (3) ３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）メチル］フェニル酢酸 (4) ３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）メチル］フェニルプロピオン酸 (5) 上記カルボン酸のメチル，エチル，ｎ−プロピルお
よびｉ−プロピルの各エステル
【００１１】また，本発明は，一般式（１）における−
Ｂ−ＣＯＯＲ3 が上記一般式（３）で表されるベンゾチ
アゾール誘導体を含み，好適なものとしては，一般式
（７）
Ｂ−ＣＯＯＲ3 が上記一般式（３）で表されるベンゾチ
アゾール誘導体を含み，好適なものとしては，一般式
（７）
【化２１】 （７） （式中，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｙおよびｎは前記と同
様）で表されるベンゾチアゾール誘導体を包含する。当
該化合物として，具体的には次のような化合物が挙げら
れる。
様）で表されるベンゾチアゾール誘導体を包含する。当
該化合物として，具体的には次のような化合物が挙げら
れる。
【００１２】(1) ３−［２−（４，５−ジフルオロベン
ゾチアゾール−２−イル）エチル］安息香酸 (2) ３−［２−（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−
２−イル）エチル］安息香酸 (3) ３−［２−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）エチル］安息香酸 (4) ３−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）プロピル］安息香酸 (5) 上記カルボン酸のメチル，エチル，ｎ−プロピルお
よびｉ−プロピルの各エステル
ゾチアゾール−２−イル）エチル］安息香酸 (2) ３−［２−（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−
２−イル）エチル］安息香酸 (3) ３−［２−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）エチル］安息香酸 (4) ３−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）プロピル］安息香酸 (5) 上記カルボン酸のメチル，エチル，ｎ−プロピルお
よびｉ−プロピルの各エステル
【００１３】さらに，本発明は，一般式（１）における
−Ｂ−ＣＯＯＲ3 が上記一般式（４）で表されるベンゾ
チアゾール誘導体を含み，好適なものとしては，一般式
（８）
−Ｂ−ＣＯＯＲ3 が上記一般式（４）で表されるベンゾ
チアゾール誘導体を含み，好適なものとしては，一般式
（８）
【化２２】 （８） （式中，Ｘ，Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は前記と
同様）または，一般式（９）
同様）または，一般式（９）
【化２３】 （９） （式中，Ｘ，Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は前記と
同様）で表されるベンゾチアゾール誘導体を包含する。
当該化合物として，具体的には次のような化合物が挙げ
られる。
同様）で表されるベンゾチアゾール誘導体を包含する。
当該化合物として，具体的には次のような化合物が挙げ
られる。
【００１４】(1) Ｎ−［３−（４，５−ジフルオロベン
ゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチル
グリシン (2) Ｎ−［３−（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−
２−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルグリシン (3) Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルグリシ
ン (4) Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェニルグリ
シン (5) Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフル
オロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］グリ
シン (6) Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェネチルグ
リシン (7) Ｎ−［３−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）−１−チオキソプロピル］−Ｎ−メチルグ
リシン (8) Ｎ−［３−（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−
２−イル）−１−チオキソプロピル］−Ｎ−メチルグリ
シン (9) Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］−Ｎ−メ
チルグリシン (10)Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］−Ｎ−フ
ェニルグリシン (11)Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフル
オロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロ
ピル］グリシン (12)Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］−Ｎ−フ
ェネチルグリシン (13)Ｎ−［２−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−フェニルグリ
シン (14)上記カルボン酸のメチル，エチル，ｎ−プロピルお
よびｉ−プロピルの各エステル
ゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチル
グリシン (2) Ｎ−［３−（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−
２−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルグリシン (3) Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルグリシ
ン (4) Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェニルグリ
シン (5) Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフル
オロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］グリ
シン (6) Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェネチルグ
リシン (7) Ｎ−［３−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）−１−チオキソプロピル］−Ｎ−メチルグ
リシン (8) Ｎ−［３−（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−
２−イル）−１−チオキソプロピル］−Ｎ−メチルグリ
シン (9) Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］−Ｎ−メ
チルグリシン (10)Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］−Ｎ−フ
ェニルグリシン (11)Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフル
オロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロ
ピル］グリシン (12)Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］−Ｎ−フ
ェネチルグリシン (13)Ｎ−［２−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−フェニルグリ
シン (14)上記カルボン酸のメチル，エチル，ｎ−プロピルお
よびｉ−プロピルの各エステル
【００１５】上記に加えて，本発明は，一般式（１）に
おける−Ｂ−ＣＯＯＲ3 が上記一般式（５）で表される
ベンゾチアゾール誘導体を含み，好適なものとしては，
一般式（１０）
おける−Ｂ−ＣＯＯＲ3 が上記一般式（５）で表される
ベンゾチアゾール誘導体を含み，好適なものとしては，
一般式（１０）
【化２４】 （１０） （式中，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびｍは前記と同様）
または，一般式（１１）
または，一般式（１１）
【化２５】 （１１） （式中，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびｍは前記と同様）
で表されるベンゾチアゾール誘導体を包含する。当該化
合物として，具体的には次のような化合物が挙げられ
る。
で表されるベンゾチアゾール誘導体を包含する。当該化
合物として，具体的には次のような化合物が挙げられ
る。
【００１６】(1) ４−（４，５，７−トリフルオロベン
ゾチアゾール−２−イル）ブタン酸 (2) ５−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）ペンタン酸 (3) ６−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−
イル）ヘキサン酸 (4) ６−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）ヘキサン酸 (5) ７−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）ヘプタン酸 (6) ５−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−
イルチオ）ペンタン酸 (7) ５−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イルチオ）ペンタ ン酸 (8) 上記カルボン酸のメチル，エチル，ｎ−プロピルお
よびｉ−プロピルの各エステル
ゾチアゾール−２−イル）ブタン酸 (2) ５−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）ペンタン酸 (3) ６−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−
イル）ヘキサン酸 (4) ６−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）ヘキサン酸 (5) ７−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）ヘプタン酸 (6) ５−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−
イルチオ）ペンタン酸 (7) ５−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イルチオ）ペンタ ン酸 (8) 上記カルボン酸のメチル，エチル，ｎ−プロピルお
よびｉ−プロピルの各エステル
【００１７】さらに、本発明の好適な化合物として、具
体的に次のような化合物が挙げられる。 （１）２−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 （２）４−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 （３）３−［（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］フェニル酢酸 （４）３−［（６，７−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］フェニル酢酸 （５）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］−５−メチルフェニル酢酸 （６）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］−５−エチルフェニル酢酸 （７）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］−５−フルオロフェニル酢酸 （８）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］−５−クロロフェニル酢酸 （９）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］−５−ブロモフェニル酢酸 （１０）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）メチル］−５−ヨードフェニル酢酸 （１１）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）メチル］−５−カルボキシルフェニル酢酸 （１２）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）メチル］−５−ジメチルアミノフェニル酢
酸 （１３）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］−２−クロロフェニル酢酸 （１４）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］−５−メチルフェニル酢酸 （１５）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］−５−フルオロフェニル酢
酸 （１６）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］−５−クロロフェニル酢酸 （１７）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモフェニル酢酸 （１８）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］−５−ヨードフェニル酢酸 （１９）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］−５−カルボキシルフェニ
ル酢酸 （２０）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］−５−ジメチルアミノフェ
ニル酢酸 （２１）上記カルボン酸のメチル，エチル，ｎ−プロピ
ルおよびｉ−プロピルの各エステル
体的に次のような化合物が挙げられる。 （１）２−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 （２）４−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 （３）３−［（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］フェニル酢酸 （４）３−［（６，７−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］フェニル酢酸 （５）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］−５−メチルフェニル酢酸 （６）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］−５−エチルフェニル酢酸 （７）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］−５−フルオロフェニル酢酸 （８）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］−５−クロロフェニル酢酸 （９）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］−５−ブロモフェニル酢酸 （１０）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）メチル］−５−ヨードフェニル酢酸 （１１）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）メチル］−５−カルボキシルフェニル酢酸 （１２）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）メチル］−５−ジメチルアミノフェニル酢
酸 （１３）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］−２−クロロフェニル酢酸 （１４）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］−５−メチルフェニル酢酸 （１５）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］−５−フルオロフェニル酢
酸 （１６）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］−５−クロロフェニル酢酸 （１７）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモフェニル酢酸 （１８）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］−５−ヨードフェニル酢酸 （１９）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］−５−カルボキシルフェニ
ル酢酸 （２０）３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］−５−ジメチルアミノフェ
ニル酢酸 （２１）上記カルボン酸のメチル，エチル，ｎ−プロピ
ルおよびｉ−プロピルの各エステル
【００１８】本発明は，上記一般式（１）で表されるベ
ンゾチアゾール誘導体の医薬的に許容される塩も含んで
おり，このような塩としては，医学上もしくは薬学上か
らみて使用可能な無毒性ないし低毒性の塩基性塩または
酸性塩が含まれる。当該塩基性塩としては，無機塩基お
よび有機塩基の塩が挙げられ，具体的にはアルカリ金属
塩，アルカリ土類金属塩，有機アミン塩が挙げられ，よ
り具体的には，リチウム塩，ナトリウム塩，カリウム
塩，カルシウム塩，マグネシウム塩，トリエチルアミン
塩，ピリジン塩等が挙げられる。また，酸性塩として
は，無機酸塩および有機酸塩が含まれ，具体的には，塩
酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，酢酸塩，プロピオン酸
塩，クエン酸塩，コハク酸塩，酒石酸塩およびメタンス
ルホン酸塩等が含まれる。
ンゾチアゾール誘導体の医薬的に許容される塩も含んで
おり，このような塩としては，医学上もしくは薬学上か
らみて使用可能な無毒性ないし低毒性の塩基性塩または
酸性塩が含まれる。当該塩基性塩としては，無機塩基お
よび有機塩基の塩が挙げられ，具体的にはアルカリ金属
塩，アルカリ土類金属塩，有機アミン塩が挙げられ，よ
り具体的には，リチウム塩，ナトリウム塩，カリウム
塩，カルシウム塩，マグネシウム塩，トリエチルアミン
塩，ピリジン塩等が挙げられる。また，酸性塩として
は，無機酸塩および有機酸塩が含まれ，具体的には，塩
酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，酢酸塩，プロピオン酸
塩，クエン酸塩，コハク酸塩，酒石酸塩およびメタンス
ルホン酸塩等が含まれる。
【００１９】本発明の化合物は，種々の方法で製造でき
るが，その代表的な方法として，例えば次のようにして
製造することができる。 （Ａ）本発明の好適な化合物である一般式（６）
るが，その代表的な方法として，例えば次のようにして
製造することができる。 （Ａ）本発明の好適な化合物である一般式（６）
【化２６】 （６） （式中，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｙおよびｎは前記と同
様）で表されるベンゾチアゾ−ル誘導体は，例えば，
［製造法１］に示す方法により製造することができる。
様）で表されるベンゾチアゾ−ル誘導体は，例えば，
［製造法１］に示す方法により製造することができる。
【化２７】 ［製造法１］
【００２０】すなわち，一般式（６）の化合物は，一般
式（１２）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記と同様）
で表される化合物またはその酸付加塩と，一般式（１
３）（式中，Ｒ3 ，Ｙおよびｎは前記と同様）で表され
る化合物を，必要なら塩基の存在下，好ましくは不活性
気体雰囲気下で反応させることにより製造できるが，一
般式（１３）の酸塩化物に代えて，カルボン酸自体の他
にそのエステル体や酸無水物などの自体公知の反応性誘
導体を用いることも可能である。本反応は溶媒の存在下
もしくは非存在下に行うことができ，溶媒の存在下に反
応を行う場合は反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が
使用可能であるが，好適なものとして，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられ
る。反応温度は２０〜２００℃程度，好ましくは６０℃
〜還流温度程度である。
式（１２）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記と同様）
で表される化合物またはその酸付加塩と，一般式（１
３）（式中，Ｒ3 ，Ｙおよびｎは前記と同様）で表され
る化合物を，必要なら塩基の存在下，好ましくは不活性
気体雰囲気下で反応させることにより製造できるが，一
般式（１３）の酸塩化物に代えて，カルボン酸自体の他
にそのエステル体や酸無水物などの自体公知の反応性誘
導体を用いることも可能である。本反応は溶媒の存在下
もしくは非存在下に行うことができ，溶媒の存在下に反
応を行う場合は反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が
使用可能であるが，好適なものとして，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられ
る。反応温度は２０〜２００℃程度，好ましくは６０℃
〜還流温度程度である。
【００２１】一般式（６）で表されるベンゾチアゾール
誘導体がエステル体で得られた場合は，当該エステル
を，塩基または酸の存在下，加水分解に付すことによ
り，相当するカルボン酸を製造することができる。この
加水分解反応に用いられる好適な塩基としては，例えば
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩等が挙げられる。また，好適な酸としては，ギ
酸，酢酸，プロピオン酸，トリフルオロ酢酸，ベンゼン
スルホン酸，パラトルエンスルホン酸等の有機酸および
塩酸，臭化水素酸，硫酸，燐酸等の無機酸が挙げられ
る。
誘導体がエステル体で得られた場合は，当該エステル
を，塩基または酸の存在下，加水分解に付すことによ
り，相当するカルボン酸を製造することができる。この
加水分解反応に用いられる好適な塩基としては，例えば
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩等が挙げられる。また，好適な酸としては，ギ
酸，酢酸，プロピオン酸，トリフルオロ酢酸，ベンゼン
スルホン酸，パラトルエンスルホン酸等の有機酸および
塩酸，臭化水素酸，硫酸，燐酸等の無機酸が挙げられ
る。
【００２２】加水分解反応は，通常，水，アセトン，ジ
オキサン，ジクロロメタン，メタノール，エタノール，
プロパノール，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒また
はそれらの混合物中で行われ，この反応で使用される塩
基または酸が溶液状である場合には，それを溶媒として
使用することもできる。反応温度は特に限定されず，冷
却下から加熱下までの範囲で反応が行われる。
オキサン，ジクロロメタン，メタノール，エタノール，
プロパノール，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒また
はそれらの混合物中で行われ，この反応で使用される塩
基または酸が溶液状である場合には，それを溶媒として
使用することもできる。反応温度は特に限定されず，冷
却下から加熱下までの範囲で反応が行われる。
【００２３】一般式（１２）で表される化合物は，公知
の方法［ジャーナル オブ メディシナル ケミストリ
ー（Journal of Medicinal Chemistry），３４巻，１０
８−１２２頁，１９９１年］等により製造可能であり，
また，一般式（１３）で表される化合物は，公知の方法
［インターナショナル ジャーナル オブ プレパラテ
ィブ プロテイン リサーチ （Int. Journal of Prp
t. Protein Res.），２９巻，３３１−３４６頁，１９
８７年］等により製造可能である。
の方法［ジャーナル オブ メディシナル ケミストリ
ー（Journal of Medicinal Chemistry），３４巻，１０
８−１２２頁，１９９１年］等により製造可能であり，
また，一般式（１３）で表される化合物は，公知の方法
［インターナショナル ジャーナル オブ プレパラテ
ィブ プロテイン リサーチ （Int. Journal of Prp
t. Protein Res.），２９巻，３３１−３４６頁，１９
８７年］等により製造可能である。
【００２４】（Ｂ）本発明の好適な化合物である一般式
（７）
（７）
【化２８】 （７） （式中，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｙおよびｎは前記と同
様）で表されるベンゾチアゾ−ル誘導体は，例えば，
［製造法２］に示す方法により製造することができる。
様）で表されるベンゾチアゾ−ル誘導体は，例えば，
［製造法２］に示す方法により製造することができる。
【化２９】 ［製造法２］
【００２５】すなわち，一般式（７）の化合物は，一般
式（１２）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記と同様）
で表される化合物またはその酸付加塩と，一般式（１
４）（式中，Ｒ3 ，Ｙおよびｎは前記と同様）で表され
る化合物とを，好ましくは不活性気体雰囲気下で反応さ
せることにより製造できる。このときの好適な溶媒とし
ては，メタノール，エタノール，プロパノール等の低級
アルコールを用いるのがよい。また，反応温度として
は，２０〜２００℃，好ましくは６０℃〜用いた溶媒の
還流温度が好適であるが，一方，この様な溶媒を用いな
い場合は，化合物（１２）の酸付加塩と化合物（１４）
とを９０〜２５０℃の温度で溶融することによって反応
させてもよい。ここで得られたエステル体の加水分解は
［製造法１］における場合と同様に行うことができる。
式（１２）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記と同様）
で表される化合物またはその酸付加塩と，一般式（１
４）（式中，Ｒ3 ，Ｙおよびｎは前記と同様）で表され
る化合物とを，好ましくは不活性気体雰囲気下で反応さ
せることにより製造できる。このときの好適な溶媒とし
ては，メタノール，エタノール，プロパノール等の低級
アルコールを用いるのがよい。また，反応温度として
は，２０〜２００℃，好ましくは６０℃〜用いた溶媒の
還流温度が好適であるが，一方，この様な溶媒を用いな
い場合は，化合物（１２）の酸付加塩と化合物（１４）
とを９０〜２５０℃の温度で溶融することによって反応
させてもよい。ここで得られたエステル体の加水分解は
［製造法１］における場合と同様に行うことができる。
【００２６】（Ｃ）本発明の好適な化合物である一般式
（８）
（８）
【化３０】 （８） （式中，Ｘ，Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は前記と
同様）で表されるベンゾチアゾール誘導体は，例えば，
［製造法３］に示す方法により製造することができる。
同様）で表されるベンゾチアゾール誘導体は，例えば，
［製造法３］に示す方法により製造することができる。
【化３１】 ［製造法３］
【００２７】すなわち，一般式（８）の化合物は，一般
式（１５）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記と同様）
で表される化合物と一般式（１６）（式中，Ｒ3 および
Ｒ4は前記と同様）で表される化合物を縮合反応に付す
ことにより製造される。この反応は，１）ＤＣＣ（ジシ
クロヘキシルカルボジイミド）またはＷＳＣ｛１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド｝等の脱水縮合剤を用いる方法，２）酸ハロゲン化物
を経る方法，３）混合酸無水物を経る方法等により行う
ことができる。
式（１５）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記と同様）
で表される化合物と一般式（１６）（式中，Ｒ3 および
Ｒ4は前記と同様）で表される化合物を縮合反応に付す
ことにより製造される。この反応は，１）ＤＣＣ（ジシ
クロヘキシルカルボジイミド）またはＷＳＣ｛１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド｝等の脱水縮合剤を用いる方法，２）酸ハロゲン化物
を経る方法，３）混合酸無水物を経る方法等により行う
ことができる。
【００２８】上記１）の方法は，ＤＣＣまたはＷＳＣ等
の縮合剤の存在下，溶媒中で３級アミンの存在下または
非存在下に行うことができる。本反応に好適な溶媒とし
ては，塩化メチレン，テトラヒドロフラン，クロロホル
ム，ジエチルエーテル，ベンゼン，トルエン，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド等が挙げられ，好適な３級アミン
としては，ピリジン，トリエチルアミン，ピコリン等が
挙げられる。
の縮合剤の存在下，溶媒中で３級アミンの存在下または
非存在下に行うことができる。本反応に好適な溶媒とし
ては，塩化メチレン，テトラヒドロフラン，クロロホル
ム，ジエチルエーテル，ベンゼン，トルエン，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド等が挙げられ，好適な３級アミン
としては，ピリジン，トリエチルアミン，ピコリン等が
挙げられる。
【００２９】上記２）の方法は，一般式（１５）のカル
ボン酸を前記１）と同様の溶媒の存在下もしくは非存在
下，塩化チオニル，オキサリルクロリド等の酸ハロゲン
化物と−２０℃〜還流温度程度で反応させ，得られた一
般式（１５）の酸ハロゲン化物を前記１）の場合と同様
の溶媒および３級アミンを用いて，一般式（１６）の化
合物と反応させることにより行われる。
ボン酸を前記１）と同様の溶媒の存在下もしくは非存在
下，塩化チオニル，オキサリルクロリド等の酸ハロゲン
化物と−２０℃〜還流温度程度で反応させ，得られた一
般式（１５）の酸ハロゲン化物を前記１）の場合と同様
の溶媒および３級アミンを用いて，一般式（１６）の化
合物と反応させることにより行われる。
【００３０】上記３）の方法は，一般式（１５）のカル
ボン酸を前記１）と同様の溶媒の存在下もしくは非存在
下に，前記１）と同様の３級アミンの存在下，クロロギ
酸エチル，ピバロイルクロリド，トシルクロリド，メシ
ルクロリド等の酸ハロゲン化物と反応させて得られた一
般式（１５）の酸無水物を，一般式（１６）と前記１）
と同様の溶媒中反応させることにより行われる。これら
１）〜３）の方法においてはいずれも反応温度は２０〜
６０℃程度であり，アルゴン，窒素等の不活性ガス雰囲
気下，無水条件で行うことが好ましい。
ボン酸を前記１）と同様の溶媒の存在下もしくは非存在
下に，前記１）と同様の３級アミンの存在下，クロロギ
酸エチル，ピバロイルクロリド，トシルクロリド，メシ
ルクロリド等の酸ハロゲン化物と反応させて得られた一
般式（１５）の酸無水物を，一般式（１６）と前記１）
と同様の溶媒中反応させることにより行われる。これら
１）〜３）の方法においてはいずれも反応温度は２０〜
６０℃程度であり，アルゴン，窒素等の不活性ガス雰囲
気下，無水条件で行うことが好ましい。
【００３１】上記の方法により，一般式（８）の化合物
においてＺが酸素原子のものが得られるが，これらを溶
媒中五硫化リン等の硫化剤と反応させることにより，一
般式（８）の化合物においてＺがイオウ原子のものが製
造できる。本反応は，通常，ベンゼン，トルエン，キシ
レン，ヘキサンなど反応に悪影響を及ぼさない常用の溶
媒中で行われ，反応温度は−２０℃〜還流温度程度であ
る。
においてＺが酸素原子のものが得られるが，これらを溶
媒中五硫化リン等の硫化剤と反応させることにより，一
般式（８）の化合物においてＺがイオウ原子のものが製
造できる。本反応は，通常，ベンゼン，トルエン，キシ
レン，ヘキサンなど反応に悪影響を及ぼさない常用の溶
媒中で行われ，反応温度は−２０℃〜還流温度程度であ
る。
【００３２】以上のようにして得られる一般式（８）の
化合物のエステル体は，必要なら一般式（６）の化合物
の場合と同様にして加水分解反応に付すことにより，相
当するカルボン酸を製造することができる。
化合物のエステル体は，必要なら一般式（６）の化合物
の場合と同様にして加水分解反応に付すことにより，相
当するカルボン酸を製造することができる。
【００３３】（Ｄ）本発明の好適な化合物である一般式
（９）
（９）
【化３２】 （９） （式中，Ｘ，Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は前記と
同様）で表されるベンゾチアゾール誘導体は，例えば，
［製造法４］に示す方法により製造することができる。
同様）で表されるベンゾチアゾール誘導体は，例えば，
［製造法４］に示す方法により製造することができる。
【化３３】 ［製造法４］
【００３４】すなわち，一般式（９）の化合物におい
て，Ｚが酸素原子である化合物のエステル体（９ａ）
は，一般式（１７）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記
と同様）で表される化合物と一般式（１８）（式中，Ｗ
はハロゲン原子，メンタンスルホニル基またはパラトル
エンスホニル基，Ｒ3 およびＲ4 は前記と同様；ただ
し，Ｒ3 が水素原子である場合を除く）で表される化合
物を適当な塩基の存在下，必要なら不活性気体雰囲気下
で反応させることにより製造できる。本反応に用いられ
る塩基とは，例えば，水素化ナトリウム等のアルカリ金
属水素化物，水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水
素化物，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカ
リ金属水酸化物，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩，ナトリウムメトキシド，ナトリウム
エトキシド，カリウム第３級ブトキシド等のアルカリ金
属アルコキシド等が挙げられる。なお，一般式（１８）
の化合物におけるハロゲン原子としては，特に塩素原子
または臭素原子が好ましい。
て，Ｚが酸素原子である化合物のエステル体（９ａ）
は，一般式（１７）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記
と同様）で表される化合物と一般式（１８）（式中，Ｗ
はハロゲン原子，メンタンスルホニル基またはパラトル
エンスホニル基，Ｒ3 およびＲ4 は前記と同様；ただ
し，Ｒ3 が水素原子である場合を除く）で表される化合
物を適当な塩基の存在下，必要なら不活性気体雰囲気下
で反応させることにより製造できる。本反応に用いられ
る塩基とは，例えば，水素化ナトリウム等のアルカリ金
属水素化物，水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水
素化物，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカ
リ金属水酸化物，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩，ナトリウムメトキシド，ナトリウム
エトキシド，カリウム第３級ブトキシド等のアルカリ金
属アルコキシド等が挙げられる。なお，一般式（１８）
の化合物におけるハロゲン原子としては，特に塩素原子
または臭素原子が好ましい。
【００３５】上記の反応は通常反応に悪影響を及ぼさな
い常用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。特に
好ましい溶媒としては，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシド等が挙
げられる。反応温度は特に限定されないが，好ましくは
０〜１００℃程度である。
い常用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。特に
好ましい溶媒としては，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシド等が挙
げられる。反応温度は特に限定されないが，好ましくは
０〜１００℃程度である。
【００３６】上記の方法により，エステル体（９ａ）が
製造できるが，相当するカルボン酸（９ｂ）は，上記
［製造法４ii）］において一般式（１９）（式中，Ｘ，
Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ4 は前記と同様）で表される化合物
をモノクロル酢酸またはモノブロム酢酸等のモノハロゲ
ン化酢酸と適当な塩基の存在下，必要なら不活性気体雰
囲気下で反応させることにより製造できる。本反応は，
通常反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒またはそれら
の混合物中で行われ，特に好ましい溶媒としては，Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等が
挙げられる。また，用いられる塩基としては，例えば，
炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カ
リウム第３級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド
等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが，好ま
しくは−２０〜８０℃程度である。
製造できるが，相当するカルボン酸（９ｂ）は，上記
［製造法４ii）］において一般式（１９）（式中，Ｘ，
Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ4 は前記と同様）で表される化合物
をモノクロル酢酸またはモノブロム酢酸等のモノハロゲ
ン化酢酸と適当な塩基の存在下，必要なら不活性気体雰
囲気下で反応させることにより製造できる。本反応は，
通常反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒またはそれら
の混合物中で行われ，特に好ましい溶媒としては，Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等が
挙げられる。また，用いられる塩基としては，例えば，
炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カ
リウム第３級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド
等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが，好ま
しくは−２０〜８０℃程度である。
【００３７】（Ｅ）本発明の好適な化合物である一般式
（１０）
（１０）
【化３４】 （１０） （式中，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびｍは前記と同様）
で表されるベンゾチアゾール誘導体は，例えば，［製造
法５］に示す方法により製造することができる。
で表されるベンゾチアゾール誘導体は，例えば，［製造
法５］に示す方法により製造することができる。
【化３５】 ［製造法５］
【００３８】すなわち，一般式（１０）の化合物は，一
般式（１２ａ）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記と同
様）で表される化合物もしくはその酸付加塩を，一般式
（２０）（式中，Ｒ3 およびｍは前記と同様）または一
般式（２１）（式中，Ｒ3 およびｍは前記と同様）で表
される化合物と，必要なら塩基の存在下，好ましくは不
活性気体雰囲気下で反応させることにより製造できる。
この反応は上記［製造法１］または［製造法２］と実質
的に同様な条件で反応を行うことができ，また，得られ
たエステルを同様に加水分解して相当するカルボン酸を
製造することができる。
般式（１２ａ）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記と同
様）で表される化合物もしくはその酸付加塩を，一般式
（２０）（式中，Ｒ3 およびｍは前記と同様）または一
般式（２１）（式中，Ｒ3 およびｍは前記と同様）で表
される化合物と，必要なら塩基の存在下，好ましくは不
活性気体雰囲気下で反応させることにより製造できる。
この反応は上記［製造法１］または［製造法２］と実質
的に同様な条件で反応を行うことができ，また，得られ
たエステルを同様に加水分解して相当するカルボン酸を
製造することができる。
【００３９】また，一般式（１０）で表される化合物の
カルボン酸は，一般式（１２ａ）の化合物と一般式（２
２）（式中，ｍは前記と同様）で表される酸無水物との
反応により製造することができる。この反応は溶媒の存
在下もしくは非存在下に行うことができ，溶媒の存在下
に反応を行う場合，反応に悪影響を及ぼさない常用の溶
媒が使用可能であるが，特に好適なものは，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド，Ｎ−メチルピロリドン等が挙げら
れる。反応温度は特に限定されないが，室温〜１５０℃
程度が好ましい。
カルボン酸は，一般式（１２ａ）の化合物と一般式（２
２）（式中，ｍは前記と同様）で表される酸無水物との
反応により製造することができる。この反応は溶媒の存
在下もしくは非存在下に行うことができ，溶媒の存在下
に反応を行う場合，反応に悪影響を及ぼさない常用の溶
媒が使用可能であるが，特に好適なものは，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド，Ｎ−メチルピロリドン等が挙げら
れる。反応温度は特に限定されないが，室温〜１５０℃
程度が好ましい。
【００４０】（Ｆ）本発明の好適な化合物である一般式
（１１）
（１１）
【化３６】 （１１） （式中，Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびｍは前記と同様）
で表されるベンゾチアゾール誘導体は，例えば，［製造
法６］に示す方法により製造することができる。
で表されるベンゾチアゾール誘導体は，例えば，［製造
法６］に示す方法により製造することができる。
【化３７】 ［製造法６］
【００４１】すなわち，一般式（１１）の化合物は，一
般式（１７）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記と同
様）で表される化合物と一般式（２３）（式中，Ｗはハ
ロゲン原子，メンタンスルホニル基またはパラトルエン
スホニル基，ｍおよびＲ3 は前記と同様）で表される化
合物を，前記［製造法４i ）］と同様な条件で反応する
ことにより製造することができ，また，得られたエステ
ルを同様に加水分解して相当するカルボン酸を製造する
ことができる。
般式（１７）（式中，Ｘ，Ｒ1 およびＲ2 は前記と同
様）で表される化合物と一般式（２３）（式中，Ｗはハ
ロゲン原子，メンタンスルホニル基またはパラトルエン
スホニル基，ｍおよびＲ3 は前記と同様）で表される化
合物を，前記［製造法４i ）］と同様な条件で反応する
ことにより製造することができ，また，得られたエステ
ルを同様に加水分解して相当するカルボン酸を製造する
ことができる。
【００４２】（Ｇ）さらに、本発明の好適な化合物であ
る一般式（２６）（式中、Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 および
Ｙは前記と同様）で表される誘導体は、例えば、［製造
法７］に示す方法により製造することができる。
る一般式（２６）（式中、Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 および
Ｙは前記と同様）で表される誘導体は、例えば、［製造
法７］に示す方法により製造することができる。
【化３８】 ［製造法７］すなわち、一般式（２６）の化合物は、一
般式（１２）の化合物もしくはその酸付加塩と一般式
（２４）（式中、Ｙは前記と同様）で表される化合物
を、必要なら塩基の存在下、好ましくは不活性気体雰囲
気下で反応させた後、一般式（２５）（式中、Ｒ3 は前
記と同様）で表される化合物と反応させることにより製
造される。一般式（２５）の化合物としては、水，メタ
ノール，エタノール等が好ましい。一般式（１２）の化
合物と一般式（２４）の化合物の反応の好ましい溶媒
は、Ｎ−メチルピロリドン，ジメチルホルムアミドであ
り、反応温度は氷冷下〜１００℃程度が好ましい。一般
式（２６）の化合物がエステルで得られた場合、加水分
解して相当するカルボン酸を製造することができる。ま
た、一般式（２６）の化合物は、一般式（１２）の化合
物もしくはその酸付加塩と一般式（２７）（式中、Ｙは
前記と同様）で表される化合物を反応して得られる一般
式（２８）（式中、Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＹは前記と同
様）の化合物を酸加水分解に付すことにより製造するこ
とができる。一般式（１２）の化合物と一般式（２７）
の化合物の反応は、必要ならば酸の存在下、好ましくは
不活性気体雰囲気下で行われる。本反応は溶媒の存在
下、もしくは非存在下に行うことができ、溶媒の存在下
に反応を行う場合は、反応に悪影響を及ぼさない常用の
溶媒が使用可能であるが、好適なものとして、メタノー
ル，エタノール，プロパノール等が挙げられる。また、
酸としては、塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の
無機酸および蟻酸，酢酸等の有機酸が挙げられるが、中
でも硫酸，塩酸等の強酸が好ましく、反応温度は６０〜
２００℃程度が好ましい。一般式（２７）の化合物は、
公知の物質であるか、または公知の方法（例：特開昭６
４−１９０６７号）により容易に製造可能である。一般
式（２８）の化合物の酸加水分解に好適な酸としては、
硫酸，塩酸，臭化水素酸，リン酸，トリフルオロ酢酸等
が挙げられる。本反応は、水，アセトン，ジオキサン等
の反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒またはそれらの
混合物中で行われ、反応温度は６０℃〜還流温度が好ま
しい。
般式（１２）の化合物もしくはその酸付加塩と一般式
（２４）（式中、Ｙは前記と同様）で表される化合物
を、必要なら塩基の存在下、好ましくは不活性気体雰囲
気下で反応させた後、一般式（２５）（式中、Ｒ3 は前
記と同様）で表される化合物と反応させることにより製
造される。一般式（２５）の化合物としては、水，メタ
ノール，エタノール等が好ましい。一般式（１２）の化
合物と一般式（２４）の化合物の反応の好ましい溶媒
は、Ｎ−メチルピロリドン，ジメチルホルムアミドであ
り、反応温度は氷冷下〜１００℃程度が好ましい。一般
式（２６）の化合物がエステルで得られた場合、加水分
解して相当するカルボン酸を製造することができる。ま
た、一般式（２６）の化合物は、一般式（１２）の化合
物もしくはその酸付加塩と一般式（２７）（式中、Ｙは
前記と同様）で表される化合物を反応して得られる一般
式（２８）（式中、Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＹは前記と同
様）の化合物を酸加水分解に付すことにより製造するこ
とができる。一般式（１２）の化合物と一般式（２７）
の化合物の反応は、必要ならば酸の存在下、好ましくは
不活性気体雰囲気下で行われる。本反応は溶媒の存在
下、もしくは非存在下に行うことができ、溶媒の存在下
に反応を行う場合は、反応に悪影響を及ぼさない常用の
溶媒が使用可能であるが、好適なものとして、メタノー
ル，エタノール，プロパノール等が挙げられる。また、
酸としては、塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の
無機酸および蟻酸，酢酸等の有機酸が挙げられるが、中
でも硫酸，塩酸等の強酸が好ましく、反応温度は６０〜
２００℃程度が好ましい。一般式（２７）の化合物は、
公知の物質であるか、または公知の方法（例：特開昭６
４−１９０６７号）により容易に製造可能である。一般
式（２８）の化合物の酸加水分解に好適な酸としては、
硫酸，塩酸，臭化水素酸，リン酸，トリフルオロ酢酸等
が挙げられる。本反応は、水，アセトン，ジオキサン等
の反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒またはそれらの
混合物中で行われ、反応温度は６０℃〜還流温度が好ま
しい。
【００４３】上記のような製造法で得られる本発明の化
合物中，一般式（８）
合物中，一般式（８）
【化３９】 （８） （式中，Ｘ，Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 は前記と
同様）で表される化合物は，アミドの回転障害に基づく
（Ｅ）体と（Ｚ）体の幾何異性体の混合物を含むが，こ
れらは必要に応じて自体公知の手段によって純粋な異性
体に分離することができるので，本発明はこれらの幾何
異性体も包含している。
同様）で表される化合物は，アミドの回転障害に基づく
（Ｅ）体と（Ｚ）体の幾何異性体の混合物を含むが，こ
れらは必要に応じて自体公知の手段によって純粋な異性
体に分離することができるので，本発明はこれらの幾何
異性体も包含している。
【００４４】本発明の化合物は，例えば，抽出，分画，
クロマトグラフィー，分別，結晶化，再結晶等の常法に
より単離，精製することができる。このようにして製造
された本発明の化合物は，所望に応じて常法により医薬
として許容される塩類に変化させることができる。
クロマトグラフィー，分別，結晶化，再結晶等の常法に
より単離，精製することができる。このようにして製造
された本発明の化合物は，所望に応じて常法により医薬
として許容される塩類に変化させることができる。
【００４５】本発明は，上記一般式（１）で表されるベ
ンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩
を有効成分として含有するアルドースリダクターゼ阻害
剤およびこれらを有効成分として含有する糖尿病合併症
予防・治療剤にも関する。
ンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩
を有効成分として含有するアルドースリダクターゼ阻害
剤およびこれらを有効成分として含有する糖尿病合併症
予防・治療剤にも関する。
【００４６】アルドースリダクターゼは，アルド・ケト
還元酵素の一員で，グルコースをソルビトールに変換す
る酵素であり，生体内の各組織に広く分布している。本
酵素は，ソルビトールをフルクトースに変換するソルビ
トール脱水素酵素とともにグルコースからソルビトール
を経てフルクトースに到る「ポリオール代謝経路」にお
いて働く酵素であるが，糖尿病状態においては，慢性的
な高血糖症により，細胞内へのグルコース取り込みが上
昇し，ポリオール代謝経路を介したグルコース代謝が亢
進され，ソルビトールなどのポリオールが蓄積され種々
の合併症を引き起こすと考えられている。本発明の化合
物は，上記アルドースリダクターゼの活性を阻害するも
のであり，糖尿病合併症の成因に係わりのあるとされて
いるソルビトールなどのポリオールの蓄積を抑制する作
用を有するので，種々の糖尿病合併症の予防・治療に有
用である。ここで，糖尿病合併症としては，具体的に，
白内障，角膜症，網膜症，末梢その他の神経障害，腎症
等が挙げられ，本発明の化合物は上記作用等によりこれ
らの疾病に対してその予防剤としても治療剤としても使
用し得るものである。
還元酵素の一員で，グルコースをソルビトールに変換す
る酵素であり，生体内の各組織に広く分布している。本
酵素は，ソルビトールをフルクトースに変換するソルビ
トール脱水素酵素とともにグルコースからソルビトール
を経てフルクトースに到る「ポリオール代謝経路」にお
いて働く酵素であるが，糖尿病状態においては，慢性的
な高血糖症により，細胞内へのグルコース取り込みが上
昇し，ポリオール代謝経路を介したグルコース代謝が亢
進され，ソルビトールなどのポリオールが蓄積され種々
の合併症を引き起こすと考えられている。本発明の化合
物は，上記アルドースリダクターゼの活性を阻害するも
のであり，糖尿病合併症の成因に係わりのあるとされて
いるソルビトールなどのポリオールの蓄積を抑制する作
用を有するので，種々の糖尿病合併症の予防・治療に有
用である。ここで，糖尿病合併症としては，具体的に，
白内障，角膜症，網膜症，末梢その他の神経障害，腎症
等が挙げられ，本発明の化合物は上記作用等によりこれ
らの疾病に対してその予防剤としても治療剤としても使
用し得るものである。
【００４７】本発明におけるアルドースリダクターゼ阻
害剤および糖尿病合併症予防・治療剤は，本発明の化合
物単独で用いてもよいが，好ましくは薬剤学的に許容さ
れる添加物を加えるのが良い。本発明薬剤の投与経路と
しては，経口，注射および眼，口腔，直腸などへの粘膜
投与による方法が採用され，各投与経路に応じた具体的
な製剤は以下の通りである。経口投与による場合，上記
添加物としては，経口剤を構成できる製剤成分であって
本発明の目的を達成し得るものならばどのようなもので
も良いが，通常は賦形剤，結合剤，崩壊剤，滑沢剤，コ
ーティング剤など公知の製剤成分が選択される。従っ
て，本発明薬剤における具体的な経口剤としては，錠
剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロップ剤，カプセル剤な
どの剤形が挙げられる。
害剤および糖尿病合併症予防・治療剤は，本発明の化合
物単独で用いてもよいが，好ましくは薬剤学的に許容さ
れる添加物を加えるのが良い。本発明薬剤の投与経路と
しては，経口，注射および眼，口腔，直腸などへの粘膜
投与による方法が採用され，各投与経路に応じた具体的
な製剤は以下の通りである。経口投与による場合，上記
添加物としては，経口剤を構成できる製剤成分であって
本発明の目的を達成し得るものならばどのようなもので
も良いが，通常は賦形剤，結合剤，崩壊剤，滑沢剤，コ
ーティング剤など公知の製剤成分が選択される。従っ
て，本発明薬剤における具体的な経口剤としては，錠
剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロップ剤，カプセル剤な
どの剤形が挙げられる。
【００４８】注射による場合，上記添加物としては，水
性注射剤あるいは非水性注射剤を構成できる製剤成分が
使用され，通常は溶解剤ないし溶解補助剤，懸濁化剤，
ｐＨ調整剤，安定剤などの公知の製剤成分が使用される
が，さらに投与時に溶解あるいは懸濁して使用するため
の粉末注射剤を構成する公知の製剤成分であっても良
い。粘膜投与による場合，上記添加物としては，水性あ
るいは非水性の液剤，ゲル剤および軟膏剤を構成できる
製剤成分が使用され，通常は溶解剤，溶解補助剤，懸濁
化剤，乳化剤，緩衝剤，安定剤，保存剤，ワセリン，精
製ラノリン，流動パラフィン，プラチスベース（商品
名：米国スクイブ・アンド・サンズ社）などの公知の製
剤成分が使用される。
性注射剤あるいは非水性注射剤を構成できる製剤成分が
使用され，通常は溶解剤ないし溶解補助剤，懸濁化剤，
ｐＨ調整剤，安定剤などの公知の製剤成分が使用される
が，さらに投与時に溶解あるいは懸濁して使用するため
の粉末注射剤を構成する公知の製剤成分であっても良
い。粘膜投与による場合，上記添加物としては，水性あ
るいは非水性の液剤，ゲル剤および軟膏剤を構成できる
製剤成分が使用され，通常は溶解剤，溶解補助剤，懸濁
化剤，乳化剤，緩衝剤，安定剤，保存剤，ワセリン，精
製ラノリン，流動パラフィン，プラチスベース（商品
名：米国スクイブ・アンド・サンズ社）などの公知の製
剤成分が使用される。
【００４９】上記製剤成分を使用して所望の経口剤，注
射剤ないし粘膜投与剤を得るためには，第十二改正日本
薬局方（日局XII ）記載の製造法ないしこれに適当なモ
デフィケーションを加えた製造法によって製造すること
ができる。本発明薬剤の投与対象は哺乳動物，ヒトであ
るが，前述のようにアルドースリダクターゼの活性を阻
害し，組織内のソルビトールの蓄積，増加を抑制する目
的で使用できるので，本発明薬剤は，殊に，インシュリ
ンおよび合成血糖降下剤のような血糖調節剤のみでは発
症を防ぎきれず治療が困難な種々の糖尿病合併症の予防
・治療のため有効である。
射剤ないし粘膜投与剤を得るためには，第十二改正日本
薬局方（日局XII ）記載の製造法ないしこれに適当なモ
デフィケーションを加えた製造法によって製造すること
ができる。本発明薬剤の投与対象は哺乳動物，ヒトであ
るが，前述のようにアルドースリダクターゼの活性を阻
害し，組織内のソルビトールの蓄積，増加を抑制する目
的で使用できるので，本発明薬剤は，殊に，インシュリ
ンおよび合成血糖降下剤のような血糖調節剤のみでは発
症を防ぎきれず治療が困難な種々の糖尿病合併症の予防
・治療のため有効である。
【００５０】本発明薬剤に係わる化合物は低毒性であ
り，その投与量は，本発明化合物の量に換算した場合，
経口剤として使用する場合は，通常１〜１，５００ｍｇ
（／日）程度であり，好ましくは５〜１，０００ｍｇ
（／日）程度であり，また，注射剤として使用する場合
は通常１〜５００ｍｇ（／日）程度であり，好ましくは
３〜３００ｍｇ（／日）程度である。さらに，粘膜投与
剤として使用する場合は，通常１〜５００ｍｇ（／日）
程度であり，好ましくは３〜３００ｍｇ（／日）程度で
ある。上記投与量は，具体的には糖尿病の罹病期間，患
者の年齢，性別，体重などを考慮してその最適量が決め
られる。本発明薬剤を治療剤として使用する場合の治療
対象は，白内障，角膜症，網膜症，末梢その他の神経障
害，腎症などの糖尿病合併症の発症患者であるが，これ
らの合併症が未発症の患者に対して合併症の予防の目的
で投与することもできる。なお，本発明薬剤は単独で用
いても良いが，もちろんインシュリンおよび糖尿病用剤
（例：クロルプロパミド，アセトヘキサミド，トルブタ
ミド）などと併用することが可能である。
り，その投与量は，本発明化合物の量に換算した場合，
経口剤として使用する場合は，通常１〜１，５００ｍｇ
（／日）程度であり，好ましくは５〜１，０００ｍｇ
（／日）程度であり，また，注射剤として使用する場合
は通常１〜５００ｍｇ（／日）程度であり，好ましくは
３〜３００ｍｇ（／日）程度である。さらに，粘膜投与
剤として使用する場合は，通常１〜５００ｍｇ（／日）
程度であり，好ましくは３〜３００ｍｇ（／日）程度で
ある。上記投与量は，具体的には糖尿病の罹病期間，患
者の年齢，性別，体重などを考慮してその最適量が決め
られる。本発明薬剤を治療剤として使用する場合の治療
対象は，白内障，角膜症，網膜症，末梢その他の神経障
害，腎症などの糖尿病合併症の発症患者であるが，これ
らの合併症が未発症の患者に対して合併症の予防の目的
で投与することもできる。なお，本発明薬剤は単独で用
いても良いが，もちろんインシュリンおよび糖尿病用剤
（例：クロルプロパミド，アセトヘキサミド，トルブタ
ミド）などと併用することが可能である。
【００５１】
【試験例】次に，一般式（１）で表される本発明の化合
物の有効性を示す薬理試験例の方法・成績について説明
するが，ここに例示していない本発明の化合物について
も同様の効果が認められた。
物の有効性を示す薬理試験例の方法・成績について説明
するが，ここに例示していない本発明の化合物について
も同様の効果が認められた。
【００５２】１）アルドースリダクターゼ阻害作用 〈酵素の調製〉アルドースリダクターゼ酵素標品の調製
は，ブタ水晶体よりハイマン（S.Hayman）らの方法〔ジ
ャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Jour
nal of Biological Chemistry ），２４０巻，８７７〜
８８２頁，１９６５年〕により行った。すなわち，冷凍
保存（−８０℃）したブタの水晶体を蒸留水にてホモジ
ナイズし，１０，０００Ｇで１５分間遠心分離した。そ
の上清を４０％硫酸アンモニウム溶液とし，さらに１
０，０００Ｇで１０分間遠心分離して得た上清を０．０
５Ｍ塩化ナトリウム溶液中で一晩透析して得た透析内液
を酵素標品として用いた。
は，ブタ水晶体よりハイマン（S.Hayman）らの方法〔ジ
ャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Jour
nal of Biological Chemistry ），２４０巻，８７７〜
８８２頁，１９６５年〕により行った。すなわち，冷凍
保存（−８０℃）したブタの水晶体を蒸留水にてホモジ
ナイズし，１０，０００Ｇで１５分間遠心分離した。そ
の上清を４０％硫酸アンモニウム溶液とし，さらに１
０，０００Ｇで１０分間遠心分離して得た上清を０．０
５Ｍ塩化ナトリウム溶液中で一晩透析して得た透析内液
を酵素標品として用いた。
【００５３】〈活性測定〉アルドースリダクターゼの活
性測定は，上記ハイマン等の方法により行った。すなわ
ち，最終濃度０．４Ｍ硫酸リチウム，０．１ｍＭ ＮＡ
ＤＰＨ（還元型nicotinamide adenine dinucleotide ph
osphate ）および基質として３ｍＭ dl −グリセルアル
デヒドを含むように調製した４０ｍＭリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ６．２）２００μｌに上記の酵素溶液２５μｌおよび
１％ＤＭＳＯに溶解させた種々の濃度の被験化合物溶液
２５μｌをそれぞれ加えた。その後，３７℃で２分間反
応させ，３４０ｎｍの吸光度変化を自動分析装置（日立
７０７０）を用いて測定した。また，被験化合物溶液の
代わりに１％ＤＭＳＯを加えた場合の吸光度変化量を１
００％とした。被験化合物の阻害作用を表１に示した。
表中のＩＣ50値（Ｍ）はアルドースリダクターゼ活性を
５０％抑制する本発明の化合物の濃度を表す。
性測定は，上記ハイマン等の方法により行った。すなわ
ち，最終濃度０．４Ｍ硫酸リチウム，０．１ｍＭ ＮＡ
ＤＰＨ（還元型nicotinamide adenine dinucleotide ph
osphate ）および基質として３ｍＭ dl −グリセルアル
デヒドを含むように調製した４０ｍＭリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ６．２）２００μｌに上記の酵素溶液２５μｌおよび
１％ＤＭＳＯに溶解させた種々の濃度の被験化合物溶液
２５μｌをそれぞれ加えた。その後，３７℃で２分間反
応させ，３４０ｎｍの吸光度変化を自動分析装置（日立
７０７０）を用いて測定した。また，被験化合物溶液の
代わりに１％ＤＭＳＯを加えた場合の吸光度変化量を１
００％とした。被験化合物の阻害作用を表１に示した。
表中のＩＣ50値（Ｍ）はアルドースリダクターゼ活性を
５０％抑制する本発明の化合物の濃度を表す。
【００５４】
【表１】
【００５５】２）実験的糖尿病ラットにおける組織内ソ
ルビトール蓄積抑制作用 （予防的効果）Sprague-Dawleyラット（雄，６週齢，１
群５〜６匹）を１８時間絶食し，ストレプトゾトシン
（ＳＩＧＭＡ社）６０ｍｇ／ｋｇを尾静脈に注射して糖
尿病ラットを作製した。被験化合物はストレプトゾトシ
ンを注射してから４，８及び２４時間後に１０ｍｇ／ｋ
ｇもしくは３０ｍｇ／ｋｇをそれぞれ０．５％カルボキ
シメチルセルロース懸濁液として経口投与した。この間
ラットは飼料と水を自由に与えて飼育し，最終投与３時
間後に組織（坐骨神経，レンズ）中のソルビトール含量
をベルグメイヤー（H.U.Bergmeyer ）らの方法〔メソッ
ズ オブ エンザイマティック アナリシス（Methods
of Enzymatic Analysis ），３巻，１３２３〜１３３０
頁，１９７４年〕によりＳＤＨ（ソルビトール脱水素酵
素）とＮＡＤ（β-nicotinamide adenine dinucleotid
e）を用いる酵素法にて測定した。結果は，被験化合物
の代わりに溶媒である０．５％カルボキシメチルセルロ
ース溶液を投与したコントロール群の値を１００％とし
たときの百分率（％）として示した。本発明化合物につ
いての結果を表２に示す。
ルビトール蓄積抑制作用 （予防的効果）Sprague-Dawleyラット（雄，６週齢，１
群５〜６匹）を１８時間絶食し，ストレプトゾトシン
（ＳＩＧＭＡ社）６０ｍｇ／ｋｇを尾静脈に注射して糖
尿病ラットを作製した。被験化合物はストレプトゾトシ
ンを注射してから４，８及び２４時間後に１０ｍｇ／ｋ
ｇもしくは３０ｍｇ／ｋｇをそれぞれ０．５％カルボキ
シメチルセルロース懸濁液として経口投与した。この間
ラットは飼料と水を自由に与えて飼育し，最終投与３時
間後に組織（坐骨神経，レンズ）中のソルビトール含量
をベルグメイヤー（H.U.Bergmeyer ）らの方法〔メソッ
ズ オブ エンザイマティック アナリシス（Methods
of Enzymatic Analysis ），３巻，１３２３〜１３３０
頁，１９７４年〕によりＳＤＨ（ソルビトール脱水素酵
素）とＮＡＤ（β-nicotinamide adenine dinucleotid
e）を用いる酵素法にて測定した。結果は，被験化合物
の代わりに溶媒である０．５％カルボキシメチルセルロ
ース溶液を投与したコントロール群の値を１００％とし
たときの百分率（％）として示した。本発明化合物につ
いての結果を表２に示す。
【００５６】
【表２】
【００５７】３）安全性試験 本発明の化合物の安全性を下記試験により確認した。正
常ＩＣＲ系マウス（雄，７週齢，１群５匹）を１８時間
絶食した後，実施例１-ii)，５-ii)，１９-ii)，２１，
２２-ii)および２３-ii)の化合物１０００ｍｇ／ｋｇを
それぞれ０．５％カルボキシメチルセルロース懸濁液と
して経口投与した。対照群には０．５％カルボキシメチ
ルセルロース溶液のみを経口投与し，その後７日間にわ
たり観察した。この間マウスは飼料と水を自由に与えて
飼育した。その結果，前記実施例の化合物を投与された
マウスにはいずれも死亡例はなく，体重も対照群と同様
に推移した。
常ＩＣＲ系マウス（雄，７週齢，１群５匹）を１８時間
絶食した後，実施例１-ii)，５-ii)，１９-ii)，２１，
２２-ii)および２３-ii)の化合物１０００ｍｇ／ｋｇを
それぞれ０．５％カルボキシメチルセルロース懸濁液と
して経口投与した。対照群には０．５％カルボキシメチ
ルセルロース溶液のみを経口投与し，その後７日間にわ
たり観察した。この間マウスは飼料と水を自由に与えて
飼育した。その結果，前記実施例の化合物を投与された
マウスにはいずれも死亡例はなく，体重も対照群と同様
に推移した。
【００５８】４）実験的糖尿病ラットにおける組織内ソ
ルビトール蓄積抑制作用 （治療的効果）Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット
（雄，６週齢，１群５〜６匹）を１８時間絶食し、スト
レプトゾトシン（ＳＩＧＭＡ社）６０ｍｇ／ｋｇを尾静
脈内に投与して糖尿病ラットを作製した。被験化合物
は、ストレプトゾトシンの投与７日後から１日１回５日
間 １〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で０．５％カルボキシメ
チルセルロース懸濁液として経口投与した。この間ラッ
トは飼料と水を自由に与えて飼育した。最終投与３時間
後に組織（坐骨神経，レンズ）中のソルビトール含量を
ベルグメイヤー（Ｈ．Ｕ．Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ）らの方
法［メソッズ オブエンザイマティック アナリシス
（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ＥｎｚｙｍａｔｉｃＡｎａｌ
ｙｓｉｓ），３巻，１３２３−１３３０頁，１９７４
年］により、ＳＤＨ（ソルビトール脱水素酵素）とＮＡ
Ｄ（β−ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ
ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）を用いる酵素法にて測定し
た。結果は、被験化合物の代わりに溶媒である０．５％
カルボキシメチルセルロース溶液を投与したコントロー
ル群の値を１００％としたときの百分率（％）として示
した。本発明化合物についての結果を表３に示す。
ルビトール蓄積抑制作用 （治療的効果）Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット
（雄，６週齢，１群５〜６匹）を１８時間絶食し、スト
レプトゾトシン（ＳＩＧＭＡ社）６０ｍｇ／ｋｇを尾静
脈内に投与して糖尿病ラットを作製した。被験化合物
は、ストレプトゾトシンの投与７日後から１日１回５日
間 １〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で０．５％カルボキシメ
チルセルロース懸濁液として経口投与した。この間ラッ
トは飼料と水を自由に与えて飼育した。最終投与３時間
後に組織（坐骨神経，レンズ）中のソルビトール含量を
ベルグメイヤー（Ｈ．Ｕ．Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ）らの方
法［メソッズ オブエンザイマティック アナリシス
（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ＥｎｚｙｍａｔｉｃＡｎａｌ
ｙｓｉｓ），３巻，１３２３−１３３０頁，１９７４
年］により、ＳＤＨ（ソルビトール脱水素酵素）とＮＡ
Ｄ（β−ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ
ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）を用いる酵素法にて測定し
た。結果は、被験化合物の代わりに溶媒である０．５％
カルボキシメチルセルロース溶液を投与したコントロー
ル群の値を１００％としたときの百分率（％）として示
した。本発明化合物についての結果を表３に示す。
【００５９】
【表３】
【００６０】
実施例１ ｉ）モノメチル１，３−フェニレンジアセテート（531m
g ，2.6mmol ）をベンゼン（5ml ）に溶解し，塩化チオ
ニル（607mg ，5.2mmol ）をゆっくりと加えた。２時間
加熱還流した後，過剰な塩化チオニルを減圧下留去して
モノメチル１，３−フェニレンジアセテート酸塩化物を
得た。窒素気流下２−アミノ−３，４，６−トリフルオ
ロチオフェノール（507mg ，2.8mmol ）をＮ−メチルピ
ロリドン（ＮＭＰ）（5ml ）に溶解し，これに得られた
モノメチル１，３−フェニレンジアセテート酸塩化物を
ゆっくりと加え，１００℃で２時間攪拌した。放冷後，
反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を乾
燥後溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルカラムで精製
し，メチル ３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル］フェニルアセテート
（267mg ，27％）を油状物として得た。
g ，2.6mmol ）をベンゼン（5ml ）に溶解し，塩化チオ
ニル（607mg ，5.2mmol ）をゆっくりと加えた。２時間
加熱還流した後，過剰な塩化チオニルを減圧下留去して
モノメチル１，３−フェニレンジアセテート酸塩化物を
得た。窒素気流下２−アミノ−３，４，６−トリフルオ
ロチオフェノール（507mg ，2.8mmol ）をＮ−メチルピ
ロリドン（ＮＭＰ）（5ml ）に溶解し，これに得られた
モノメチル１，３−フェニレンジアセテート酸塩化物を
ゆっくりと加え，１００℃で２時間攪拌した。放冷後，
反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を乾
燥後溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルカラムで精製
し，メチル ３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル］フェニルアセテート
（267mg ，27％）を油状物として得た。
【００６１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.64(2H,s),3.7
0(3H,s),4.45(2H,s),6.9-7.1(1H,m),7.2−7.4(4H,m) ＭＳ：351 （Ｍ+ ）,291,277
0(3H,s),4.45(2H,s),6.9-7.1(1H,m),7.2−7.4(4H,m) ＭＳ：351 （Ｍ+ ）,291,277
【００６２】ｉｉ）メチル ３−［（４，５，７−トリ
フルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニ
ルアセテート（231mg ，0.66mmol）を水（5ml ）−ジオ
キサン（5ml ）の混合液に溶解し２規定水酸化ナトリウ
ム（2ml ，４mmol）を滴下した後，２時間攪拌した。反
応液を水で希釈しエーテルで洗浄後，１０％塩酸で酸性
とし酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後溶媒留去し
得られた残渣をイソプロピルエーテルから再結晶し，３
−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル］フェニル酢酸（134mg ，90％）を無色
粉末として得た。
フルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニ
ルアセテート（231mg ，0.66mmol）を水（5ml ）−ジオ
キサン（5ml ）の混合液に溶解し２規定水酸化ナトリウ
ム（2ml ，４mmol）を滴下した後，２時間攪拌した。反
応液を水で希釈しエーテルで洗浄後，１０％塩酸で酸性
とし酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後溶媒留去し
得られた残渣をイソプロピルエーテルから再結晶し，３
−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル］フェニル酢酸（134mg ，90％）を無色
粉末として得た。
【００６３】融点132 〜134 ℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.67(2H,s),4.45(2H,s),6.9-
7.1(1H,m),7.2-7.4(4H,m) ＭＳ：337 （Ｍ+ ）,293,277
7.1(1H,m),7.2-7.4(4H,m) ＭＳ：337 （Ｍ+ ）,293,277
【００６４】実施例２ ｉ）３−ヨード安息香酸エチル（2g，7.2mmol ），酢酸
パラジウム（16mg，0.072mmol ），トリエチルアミン
（729mg ，7.2mmol ）及びアクリロニトリル（480mg ，
9.0mmol ）をアセトニトリル（10ml）に溶解し，窒素気
流下３時間還流攪拌した。さらに酢酸パラジウム（16m
g，0.072mmol ）を反応液に加えた後，９時間還流攪拌
した。反応液を水で希釈した後，酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後，乾燥し溶媒留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムで精製し３−（２−シ
アノビニル）安息香酸エチル（808mg ，55％）をＥ体と
Ｚ体の混合物（Ｅ：Ｚ＝３：１）の油状物として得た。
パラジウム（16mg，0.072mmol ），トリエチルアミン
（729mg ，7.2mmol ）及びアクリロニトリル（480mg ，
9.0mmol ）をアセトニトリル（10ml）に溶解し，窒素気
流下３時間還流攪拌した。さらに酢酸パラジウム（16m
g，0.072mmol ）を反応液に加えた後，９時間還流攪拌
した。反応液を水で希釈した後，酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後，乾燥し溶媒留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムで精製し３−（２−シ
アノビニル）安息香酸エチル（808mg ，55％）をＥ体と
Ｚ体の混合物（Ｅ：Ｚ＝３：１）の油状物として得た。
【００６５】ＮＭＲ（Ｅ：Ｚ＝３：１）（ＣＤＣｌ3 ）
δ：1.42(3H,t,J=7.3Hz),4.41(2H,q,J=7.3Hz),5.98(5.5
4)(1H,d,Jtrans=16.8Hz,Jcis=12.6Hz),7.45(7.24)(1H,
d,Jtrans=16.8Hz,Jcis=12.6Hz),7.50(7.55)(1H,dd,J=8.
0Hz and 7.7Hz),7.63(1H,d,J=7.7Hz),8.11(8.16)(1H,d,
J=8.0Hz),8.14(8.31)(1H,s)
δ：1.42(3H,t,J=7.3Hz),4.41(2H,q,J=7.3Hz),5.98(5.5
4)(1H,d,Jtrans=16.8Hz,Jcis=12.6Hz),7.45(7.24)(1H,
d,Jtrans=16.8Hz,Jcis=12.6Hz),7.50(7.55)(1H,dd,J=8.
0Hz and 7.7Hz),7.63(1H,d,J=7.7Hz),8.11(8.16)(1H,d,
J=8.0Hz),8.14(8.31)(1H,s)
【００６６】ｉｉ）３−（２−シアノビニル）安息香酸
エチル（800mg ，4.0mmol ）をメタノール（30ml）に溶
解し，１０％パラジウム炭素を静かに加えた。この反応
液を水素雰囲気下，３気圧で１０時間攪拌した。反応液
中の固形物を濾別後，濾液を溶媒留去し，３−（２−シ
アノエチル）安息香酸エチル（682mg ，84％）を無色油
状物として得た。
エチル（800mg ，4.0mmol ）をメタノール（30ml）に溶
解し，１０％パラジウム炭素を静かに加えた。この反応
液を水素雰囲気下，３気圧で１０時間攪拌した。反応液
中の固形物を濾別後，濾液を溶媒留去し，３−（２−シ
アノエチル）安息香酸エチル（682mg ，84％）を無色油
状物として得た。
【００６７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.40(3H,t,J=7.
3Hz),2.67(1H,t,J=7.3Hz),3.02(1H,t,J=7.3Hz),4.39(2
H,q,J=7.3Hz),7.3-7.5(2H,m),7.91(1H,s),7.96(1H,d,J=
6.3Hz)
3Hz),2.67(1H,t,J=7.3Hz),3.02(1H,t,J=7.3Hz),4.39(2
H,q,J=7.3Hz),7.3-7.5(2H,m),7.91(1H,s),7.96(1H,d,J=
6.3Hz)
【００６８】ｉｉｉ）塩化亜鉛（26mg，0.19mmol）をク
ロロベンゼン（3ml ）に溶解した。これに，２−アミノ
−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（26
9mg，1.2mmol ）及びエチル ３−（２−シアノエチ
ル）ベンゾエート（254mg ，1.2mmol ）をそれぞれクロ
ロベンゼン（1ml ）に溶解したものを加え，４０時間加
熱還流を行った。反応液の溶媒を留去し，塩化メチレン
を加えた。水洗，乾燥後溶媒留去し得られた残渣をシリ
カゲルカラムで精製し，エチル ３−［２−（４，５，
７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）エチ
ル］ベンゾエート（133mg ，30％）を油状物として得
た。
ロロベンゼン（3ml ）に溶解した。これに，２−アミノ
−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（26
9mg，1.2mmol ）及びエチル ３−（２−シアノエチ
ル）ベンゾエート（254mg ，1.2mmol ）をそれぞれクロ
ロベンゼン（1ml ）に溶解したものを加え，４０時間加
熱還流を行った。反応液の溶媒を留去し，塩化メチレン
を加えた。水洗，乾燥後溶媒留去し得られた残渣をシリ
カゲルカラムで精製し，エチル ３−［２−（４，５，
７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）エチ
ル］ベンゾエート（133mg ，30％）を油状物として得
た。
【００６９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.40(t,3H,J=7.
2Hz),3.28(t,2H,J=7.8Hz),3.48(t,2H,J=7.8Hz),4.38(q,
2H,J=7.2Hz),6.9-7.1(1H,m),7.37(br.t,1H,J=7.6Hz),7.
43(br.d,1H,J=7.6Hz),7.92(br.d,1H,J=7.6Hz),7.95(1H,
s)
2Hz),3.28(t,2H,J=7.8Hz),3.48(t,2H,J=7.8Hz),4.38(q,
2H,J=7.2Hz),6.9-7.1(1H,m),7.37(br.t,1H,J=7.6Hz),7.
43(br.d,1H,J=7.6Hz),7.92(br.d,1H,J=7.6Hz),7.95(1H,
s)
【００７０】ｉｖ）エチル ３−［２−（４，５，７−
トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）エチル］ベ
ンゾエート（133mg ，0.36mmol）を水（5ml ）−ジオキ
サン（5ml ）の混合溶媒に溶解し，２規定水酸化ナトリ
ウム（2ml ）を滴下し，室温で７時間攪拌した。反応液
を水で希釈した後エーテルで洗浄し，水層を１０％塩酸
で酸性とし，酢酸エチルで抽出した。乾燥後，溶媒留去
し得られた粗結晶をエーテルから再結晶し，３−［２−
（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イ
ル）エチル］安息香酸（82mg，68% ）を無色結晶として
得た。
トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）エチル］ベ
ンゾエート（133mg ，0.36mmol）を水（5ml ）−ジオキ
サン（5ml ）の混合溶媒に溶解し，２規定水酸化ナトリ
ウム（2ml ）を滴下し，室温で７時間攪拌した。反応液
を水で希釈した後エーテルで洗浄し，水層を１０％塩酸
で酸性とし，酢酸エチルで抽出した。乾燥後，溶媒留去
し得られた粗結晶をエーテルから再結晶し，３−［２−
（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イ
ル）エチル］安息香酸（82mg，68% ）を無色結晶として
得た。
【００７１】融点１９０℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.31(2H,t,J=7.6Hz),3.51(2
H,t,J=7.6Hz),6.9-7.1(1H,m),7.42(1H,t,J=7,6Hz),7.50
(1H,d,J=7.6Hz),8.00(1H,d,J=7.6Hz),8.03(1H,s) ＭＳ：337 （Ｍ+ ）,319,291,216,135
H,t,J=7.6Hz),6.9-7.1(1H,m),7.42(1H,t,J=7,6Hz),7.50
(1H,d,J=7.6Hz),8.00(1H,d,J=7.6Hz),8.03(1H,s) ＭＳ：337 （Ｍ+ ）,319,291,216,135
【００７２】実施例３ ｉ） Method Ａ ＮＭＰ（6ml ）に２−アミノ−３，４，６−トリフルオ
ロチオフェノール（1.61g ，9mmol ）とエチルサクシニ
ルクロリド（1.48g ，9mmol ）を加え，窒素気流下に１
００℃で１時間加熱，攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ
込み，酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶
媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムで精製して
エチル ３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル）プロピオナート（1.12g ，43% ）を油
状物として得た。メタノール（8ml ），水（6ml ），２
規定水酸化ナトリウム（2ml ，4mmol ）の混合液にエチ
ル ３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）プロピオナート(1.1g ，3.8mmol ）を加
え，室温で１５分間攪拌した。反応液を水で希釈した後
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留去
し得られた残渣をヘキサン−イソプロピルエーテルから
再結晶して３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）プロピオン酸（840mg ，85% ）を無
色針状晶として得た。
ロチオフェノール（1.61g ，9mmol ）とエチルサクシニ
ルクロリド（1.48g ，9mmol ）を加え，窒素気流下に１
００℃で１時間加熱，攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ
込み，酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶
媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムで精製して
エチル ３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル）プロピオナート（1.12g ，43% ）を油
状物として得た。メタノール（8ml ），水（6ml ），２
規定水酸化ナトリウム（2ml ，4mmol ）の混合液にエチ
ル ３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）プロピオナート(1.1g ，3.8mmol ）を加
え，室温で１５分間攪拌した。反応液を水で希釈した後
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留去
し得られた残渣をヘキサン−イソプロピルエーテルから
再結晶して３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）プロピオン酸（840mg ，85% ）を無
色針状晶として得た。
【００７３】融点１２３〜１２５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.06(2H,t,J=7.1Hz),3.46(2
H,t,J=7.1Hz),6.98-7.09(1H,m)
H,t,J=7.1Hz),6.98-7.09(1H,m)
【００７４】Method Ｂ 窒素気流下に無水コハク酸（1.0g，10mmol）のＮＭＰ
（5ml ）溶液を，２−アミノ−３，４，６−トリフルオ
ロチオフェノール（1.79g ，10mmol）のＮＭＰ（5ml ）
溶液に室温で滴下した後，１００℃に１時間加熱した。
反応液を炭酸ナトリウム水溶液で希釈して塩基性にした
後，エーテルで洗浄した。水層を７％塩酸で酸性にした
後酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留
去して得られた粗結晶をヘキサン−イソプロピルエーテ
ルで洗い３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル）プロピオン酸（2.16g ，83% ）を得
た。
（5ml ）溶液を，２−アミノ−３，４，６−トリフルオ
ロチオフェノール（1.79g ，10mmol）のＮＭＰ（5ml ）
溶液に室温で滴下した後，１００℃に１時間加熱した。
反応液を炭酸ナトリウム水溶液で希釈して塩基性にした
後，エーテルで洗浄した。水層を７％塩酸で酸性にした
後酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留
去して得られた粗結晶をヘキサン−イソプロピルエーテ
ルで洗い３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル）プロピオン酸（2.16g ，83% ）を得
た。
【００７５】ｉｉ）サルコシンエチルエステル塩酸塩
（307mg ，2mmol ）及び１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（WSC ・HCl
）（422mg ，2.2mmol ），３−（４，５，７−トリフ
ルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオン酸（52
2mg ，2mmol ），トリエチルアミン（220mg ，2.2mmol
）を塩化メチレン（10ml）に加え室温で１５時間攪拌
した。反応液を水洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムで精製してＮ−［３−（４，５，７
−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオ
ニル］−Ｎ−メチルグリシン エチルエステル（610mg
，85% ）を油状物として得た。
（307mg ，2mmol ）及び１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（WSC ・HCl
）（422mg ，2.2mmol ），３−（４，５，７−トリフ
ルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオン酸（52
2mg ，2mmol ），トリエチルアミン（220mg ，2.2mmol
）を塩化メチレン（10ml）に加え室温で１５時間攪拌
した。反応液を水洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムで精製してＮ−［３−（４，５，７
−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオ
ニル］−Ｎ−メチルグリシン エチルエステル（610mg
，85% ）を油状物として得た。
【００７６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.26(1.29)(3H,
t,J=7.2Hz),3.06(2.92)(2H,t,J=6.9Hz),3.13(3.00)(3H,
s),3.45(2H,t,J=6.9Hz),4.13(4.10)(2H,q,J=7.2Hz),6.9
5-7.06(1H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により４：１と推定される。 ＭＳ：360 （Ｍ+ ）,243,215
t,J=7.2Hz),3.06(2.92)(2H,t,J=6.9Hz),3.13(3.00)(3H,
s),3.45(2H,t,J=6.9Hz),4.13(4.10)(2H,q,J=7.2Hz),6.9
5-7.06(1H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により４：１と推定される。 ＭＳ：360 （Ｍ+ ）,243,215
【００７７】ｉｉｉ）Ｎ−［３−（４，５，７−トリフ
ルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−
Ｎ−メチルグリシン エチルエステル（290mg ，0.8mmo
l ）のメタノール（2ml ）溶液に２規定水酸化ナトリウ
ム（0.5ml ，1mmol ）を加え室温で３０分間攪拌した。
反応液を水で希釈し，エーテル洗浄した後，水層を７％
塩酸で酸性にして酢酸エチル抽出した。有機層を水洗，
乾燥後溶媒留去して得られた残渣をエタノール−イソプ
ロピルエーテルから再結晶してＮ−［３−（４，５，７
−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオ
ニル］−Ｎ−メチルグリシン（185mg ，70% ）を得た。
ルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−
Ｎ−メチルグリシン エチルエステル（290mg ，0.8mmo
l ）のメタノール（2ml ）溶液に２規定水酸化ナトリウ
ム（0.5ml ，1mmol ）を加え室温で３０分間攪拌した。
反応液を水で希釈し，エーテル洗浄した後，水層を７％
塩酸で酸性にして酢酸エチル抽出した。有機層を水洗，
乾燥後溶媒留去して得られた残渣をエタノール−イソプ
ロピルエーテルから再結晶してＮ−［３−（４，５，７
−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオ
ニル］−Ｎ−メチルグリシン（185mg ，70% ）を得た。
【００７８】融点１３８〜１４０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.08(2.98)(2H,t,J=6.9Hz),
3.16(3.01)(3H,s),3.50(2H,t,J=6.9Hz),4.18(4.15)(2H,
s),6.95-7.06(1H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により４：１と推定される。 ＭＳ：348 （Ｍ+ ）,216
3.16(3.01)(3H,s),3.50(2H,t,J=6.9Hz),4.18(4.15)(2H,
s),6.95-7.06(1H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により４：１と推定される。 ＭＳ：348 （Ｍ+ ）,216
【００７９】実施例４ ｉ）トルエン（5ml ）- Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）（1ml ）混合溶液に実施例３−ｉ）で得られ
た３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）プロピオン酸（522mg ，2mmol ）を溶解し，
塩化チオニル（357mg ，3mmol ）を加えて室温で１時間
攪拌した。この反応液に氷冷下，Ｎ−フェニルグリシン
メチルエステル塩酸塩（403mg ，2mmol ）とトリエチル
アミン（400mg ，4mmol ）を加え，２時間攪拌した。反
応液を水で希釈し，酢酸エチル抽出した。有機層を水
洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムで精製してＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェ
ニルグリシン メチルエステル（240mg ，29% ）を油状
物として得た。
（ＤＭＦ）（1ml ）混合溶液に実施例３−ｉ）で得られ
た３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）プロピオン酸（522mg ，2mmol ）を溶解し，
塩化チオニル（357mg ，3mmol ）を加えて室温で１時間
攪拌した。この反応液に氷冷下，Ｎ−フェニルグリシン
メチルエステル塩酸塩（403mg ，2mmol ）とトリエチル
アミン（400mg ，4mmol ）を加え，２時間攪拌した。反
応液を水で希釈し，酢酸エチル抽出した。有機層を水
洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムで精製してＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェ
ニルグリシン メチルエステル（240mg ，29% ）を油状
物として得た。
【００８０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.78(2H,t,J=6.
9Hz),3.44(2H,t,J=6.9Hz),3.73(3H,s),4.40(2H,s),6.93
-7.03(1H,m),7.3-7.5(5H,m) ＭＳ：408 （Ｍ+ ）,244,215
9Hz),3.44(2H,t,J=6.9Hz),3.73(3H,s),4.40(2H,s),6.93
-7.03(1H,m),7.3-7.5(5H,m) ＭＳ：408 （Ｍ+ ）,244,215
【００８１】ｉｉ）水（3ml ）−ジオキサン（6ml ）の
混合溶媒にＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベン
ゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェニ
ルグリシン メチルエステル（420mg ，1mmol ）を溶解
し，氷冷下攪拌しながら２規定水酸化ナトリウム（1.2m
mol ）を滴下した。室温で１時間攪拌を続けた後，反応
液を水で希釈し，エーテル洗浄した。水層を７％塩酸で
酸性にして酢酸エチル抽出した。有機層を水洗，乾燥後
溶媒留去して得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから結晶化させてＮ−［３−（４，５，７−ト
リフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニ
ル］−Ｎ−フェニルグリシン（210mg ，52% ）を無色粉
末として得た。
混合溶媒にＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベン
ゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェニ
ルグリシン メチルエステル（420mg ，1mmol ）を溶解
し，氷冷下攪拌しながら２規定水酸化ナトリウム（1.2m
mol ）を滴下した。室温で１時間攪拌を続けた後，反応
液を水で希釈し，エーテル洗浄した。水層を７％塩酸で
酸性にして酢酸エチル抽出した。有機層を水洗，乾燥後
溶媒留去して得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから結晶化させてＮ−［３−（４，５，７−ト
リフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニ
ル］−Ｎ−フェニルグリシン（210mg ，52% ）を無色粉
末として得た。
【００８２】融点１２１〜１２４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.77(2H,t,J=6.8Hz),3.43(2
H,t,J=6.8Hz),4.41(2H,s),6.93-7.03(1H,m),7.3-7.5(5
H,m) ＭＳ：394 （Ｍ+ ）,376,245,244
H,t,J=6.8Hz),4.41(2H,s),6.93-7.03(1H,m),7.3-7.5(5
H,m) ＭＳ：394 （Ｍ+ ）,376,245,244
【００８３】実施例５ ｉ）塩化メチレン（10ml）に実施例３−ｉ）で得られた
３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）プロピオン酸（522mg ，2mmol ）及びＷＳＣ・
ＨＣｌ（422mg ，2.2mmol ），Ｎ−ベンジルグリシン
エチルエステル（386mg ，2mmol ）を加え，室温で１５
時間攪拌した。この反応液を７％塩酸，水の順に洗い有
機層を乾燥後溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムで
精製してＮ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリ
フルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］
グリシン エチルエステル（680mg ，78% ）を油状物と
して得た。
３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）プロピオン酸（522mg ，2mmol ）及びＷＳＣ・
ＨＣｌ（422mg ，2.2mmol ），Ｎ−ベンジルグリシン
エチルエステル（386mg ，2mmol ）を加え，室温で１５
時間攪拌した。この反応液を７％塩酸，水の順に洗い有
機層を乾燥後溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムで
精製してＮ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリ
フルオロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］
グリシン エチルエステル（680mg ，78% ）を油状物と
して得た。
【００８４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.23(3H,t,J=7.
1Hz),3.16(2.98)(2H,t,J=6.6Hz),3.53(3.56)(2H,t,J=6.
6Hz),4.04(4.03)(2H,s),4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.69(4.6
7)(2H,s),6.95-7.05(1H,m),7.2-7.4(5H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により２：１と推定される。 ＭＳ：436 （Ｍ+ ）,244,216,192
1Hz),3.16(2.98)(2H,t,J=6.6Hz),3.53(3.56)(2H,t,J=6.
6Hz),4.04(4.03)(2H,s),4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.69(4.6
7)(2H,s),6.95-7.05(1H,m),7.2-7.4(5H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により２：１と推定される。 ＭＳ：436 （Ｍ+ ）,244,216,192
【００８５】ｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，
５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プ
ロピオニル］グリシン エチルエステル（650mg ，1.5m
mol ）を用い，実施例４−ｉｉ）の合成に準じて操作し
イソプロピルエーテルから結晶化させＮ−ベンジル−Ｎ
−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）プロピオニル］グリシン（535mg ，87% ）
を無色粉末として得た。
５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）プ
ロピオニル］グリシン エチルエステル（650mg ，1.5m
mol ）を用い，実施例４−ｉｉ）の合成に準じて操作し
イソプロピルエーテルから結晶化させＮ−ベンジル−Ｎ
−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）プロピオニル］グリシン（535mg ，87% ）
を無色粉末として得た。
【００８６】融点１４４〜１４６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.17(2.98)(2H,t,J=6.9Hz),
3.53(3.56)(2H,t,J=6.9Hz),4.08(4.06)(2H,s),4.70(4.6
7)(2H,s),6.95-7.06(1H,m),7.15-7.45(5H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により３：１と推定される。 ＭＳ：408 （Ｍ+ ）,244,216,164
3.53(3.56)(2H,t,J=6.9Hz),4.08(4.06)(2H,s),4.70(4.6
7)(2H,s),6.95-7.06(1H,m),7.15-7.45(5H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により３：１と推定される。 ＭＳ：408 （Ｍ+ ）,244,216,164
【００８７】実施例６ ｉ）Ｎ−フェネチルグリシン エチルエステル（414mg
，2mmol ）を用い，実施例５−ｉ）の合成に準じて操
作し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させてＮ−［３−
（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イ
ル）プロピオニル］−Ｎ−フェネチルグリシン エチル
エステル（680mg ，76% ）を無色粉末として得た。
，2mmol ）を用い，実施例５−ｉ）の合成に準じて操
作し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させてＮ−［３−
（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イ
ル）プロピオニル］−Ｎ−フェネチルグリシン エチル
エステル（680mg ，76% ）を無色粉末として得た。
【００８８】融点７８〜８１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.25(1.27)(3H,t,J=7.2Hz),
2.78-2.98(4H,m),3.39(3.50)(2H,t,J=6.9Hz),3.65(3.6
2)(2H,t,J=6.9Hz),4.02(3.93)(2H,s),4.17(4.20)(2H,q,
J=7.2Hz),6.95-7.05(1H,m),7.15-7.35(5H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により７：３と推定される。 ＭＳ：450 （Ｍ+ ）,244,216
2.78-2.98(4H,m),3.39(3.50)(2H,t,J=6.9Hz),3.65(3.6
2)(2H,t,J=6.9Hz),4.02(3.93)(2H,s),4.17(4.20)(2H,q,
J=7.2Hz),6.95-7.05(1H,m),7.15-7.35(5H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により７：３と推定される。 ＭＳ：450 （Ｍ+ ）,244,216
【００８９】ｉｉ）Ｎ−［３−（４，５，７−トリフル
オロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ
−フェネチルグリシン エチルエステル（225mg ，0.5m
mol）を用い，実施例４−ｉｉ）の合成に準じて操作し
Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェネチルグリシ
ン（185mg ，88% ）を無色粉末として得た。
オロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ
−フェネチルグリシン エチルエステル（225mg ，0.5m
mol）を用い，実施例４−ｉｉ）の合成に準じて操作し
Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェネチルグリシ
ン（185mg ，88% ）を無色粉末として得た。
【００９０】融点１３９〜１４０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.76-2.95(4H,m),3.38(3.51)
(2H,t,J=6.9Hz),3.67(3.64)(2H,t,J=6.9Hz),4.06(3.96)
(2H,s),6.95-7.05(1H,m),7.1-7.35(5H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により９：２と推定される。 ＭＳ ：331,318,244
(2H,t,J=6.9Hz),3.67(3.64)(2H,t,J=6.9Hz),4.06(3.96)
(2H,s),6.95-7.05(1H,m),7.1-7.35(5H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により９：２と推定される。 ＭＳ ：331,318,244
【００９１】実施例７ ｉ）ベンゼン（10ml）に実施例３−ｉｉ）で得られたＮ
−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルグリシン エ
チルエステル（610mg ，1.7mmol ）と５硫化燐（378mg
，1.7mmol ）を加え６０℃で３時間加熱した。有機層
をデカントした後，残渣をエーテルで抽出した。全有機
層を集め水洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣をヘキ
サン−イソプロピルエーテルから結晶化させてＮ−［３
−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−
イル）−１−チオキソプロピオニル］−Ｎ−メチルグリ
シンエチルエステル（225mg ，35% ）を無色結晶として
得た。
−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルグリシン エ
チルエステル（610mg ，1.7mmol ）と５硫化燐（378mg
，1.7mmol ）を加え６０℃で３時間加熱した。有機層
をデカントした後，残渣をエーテルで抽出した。全有機
層を集め水洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣をヘキ
サン−イソプロピルエーテルから結晶化させてＮ−［３
−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−
イル）−１−チオキソプロピオニル］−Ｎ−メチルグリ
シンエチルエステル（225mg ，35% ）を無色結晶として
得た。
【００９２】融点８３〜８５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.28(1.32)(3H,t,J=6.9Hz),
3.33(3.21)(2H,t,J=6.9Hz),3.45(3.51)(3H,s),3.75(3.7
8)(2H,t,J=6.9Hz),4.24(4.27)(2H,q,J=6.9Hz),4.76(4.5
2)(2H,s),6.96-7.06(1H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により４：１と推定される。 ＭＳ:376（Ｍ+ ）,259,227,216
3.33(3.21)(2H,t,J=6.9Hz),3.45(3.51)(3H,s),3.75(3.7
8)(2H,t,J=6.9Hz),4.24(4.27)(2H,q,J=6.9Hz),4.76(4.5
2)(2H,s),6.96-7.06(1H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により４：１と推定される。 ＭＳ:376（Ｍ+ ）,259,227,216
【００９３】ｉｉ）水（3ml ）−ジオキサン（6ml ）の
混合溶媒にＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベン
ゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］−
Ｎ−メチルグリシン エチルエステル（190mg ，0.5mmo
l ）を溶解し，氷冷下攪拌しながら２規定水酸化ナトリ
ウム（0.6mmol ）を滴下した。室温で１時間攪拌を続け
た後，反応液を水で希釈し，エーテル洗浄した。水層を
７％塩酸で酸性にして酢酸エチル抽出した。有機層を水
洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣をイソプロピルエ
ーテルから結晶化させてＮ−［３−（４，５，７−トリ
フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソ
プロピル］−Ｎ−メチルグリシン（155mg ，88% ）を淡
褐色粉末として得た。
混合溶媒にＮ−［３−（４，５，７−トリフルオロベン
ゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］−
Ｎ−メチルグリシン エチルエステル（190mg ，0.5mmo
l ）を溶解し，氷冷下攪拌しながら２規定水酸化ナトリ
ウム（0.6mmol ）を滴下した。室温で１時間攪拌を続け
た後，反応液を水で希釈し，エーテル洗浄した。水層を
７％塩酸で酸性にして酢酸エチル抽出した。有機層を水
洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣をイソプロピルエ
ーテルから結晶化させてＮ−［３−（４，５，７−トリ
フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソ
プロピル］−Ｎ−メチルグリシン（155mg ，88% ）を淡
褐色粉末として得た。
【００９４】融点１５０〜１５２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.32(3.21)(2H,t,J=6.8Hz),
3.45(3.50)(3H,s),3.74(3.71)(2H,t,J=6.8Hz),4.75(4.5
2)(2H,s),7.07-7.17(1H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により４：１と推定される。 ＭＳ:348（Ｍ+ ）,216
3.45(3.50)(3H,s),3.74(3.71)(2H,t,J=6.8Hz),4.75(4.5
2)(2H,s),7.07-7.17(1H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により４：１と推定される。 ＭＳ:348（Ｍ+ ）,216
【００９５】実施例８ ｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフル
オロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］グリ
シン エチルエステル（実施例５−ｉ) ）（700mg ，1.
6mmol ）を用い，実施例７−ｉ）の合成法に準じて操作
し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させてＮ−ベンジル
−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル）−１−チオキソプロピル］グリシン
エチルエステル（330mg ，46% ）を無色粉末として得
た。
オロベンゾチアゾール−２−イル）プロピオニル］グリ
シン エチルエステル（実施例５−ｉ) ）（700mg ，1.
6mmol ）を用い，実施例７−ｉ）の合成法に準じて操作
し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させてＮ−ベンジル
−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル）−１−チオキソプロピル］グリシン
エチルエステル（330mg ，46% ）を無色粉末として得
た。
【００９６】融点８６〜８８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.23(1.26)(3H,t,J=7.2Hz),
3.43(3.27)(2H,t,J=6.7Hz),3.79(3.85)(2H,t,J=6.7Hz),
4.19(4.20)(2H,q,J=7.2Hz),4.62(4.45)(2H,s),5.03(5.3
9)(2H,s),5.94-7.04(1H,m),7.1-7.5(5H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により３：１と推定される。 ＭＳ:452（Ｍ+ ）,259,227,216
3.43(3.27)(2H,t,J=6.7Hz),3.79(3.85)(2H,t,J=6.7Hz),
4.19(4.20)(2H,q,J=7.2Hz),4.62(4.45)(2H,s),5.03(5.3
9)(2H,s),5.94-7.04(1H,m),7.1-7.5(5H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により３：１と推定される。 ＭＳ:452（Ｍ+ ）,259,227,216
【００９７】ｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４，
５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−
１−チオキソプロピル］グリシン エチルエステル（22
0mg ，0.5mmol ）を用い，実施例７−ｉｉ）の合成法に
準じて操作し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させてＮ
−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］
グリシン（170mg ，80%）を無色粉末として得た。
５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−
１−チオキソプロピル］グリシン エチルエステル（22
0mg ，0.5mmol ）を用い，実施例７−ｉｉ）の合成法に
準じて操作し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させてＮ
−ベンジル−Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピル］
グリシン（170mg ，80%）を無色粉末として得た。
【００９８】融点１３８〜１４０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.44(3.29)(2H,t,J=6.8Hz),
3.80(3.84)(2H,t,J=6.8Hz),4.68(4.51)(2H,s),5.03(5.3
9)(2H,s),6.96-7.06(1H,m),7.1-7.5(5H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により４：１と推定される。 ＭＳ:424（Ｍ+ ）,408,391,315
3.80(3.84)(2H,t,J=6.8Hz),4.68(4.51)(2H,s),5.03(5.3
9)(2H,s),6.96-7.06(1H,m),7.1-7.5(5H,m) 本品は異性体ＥとＺの混合物と考えられその存在比はＮ
ＭＲ法により４：１と推定される。 ＭＳ:424（Ｍ+ ）,408,391,315
【００９９】実施例９ ｉ）塩化メチレン（20ml）にＮ−フェニルグリシン メ
チルエステル（2.02g，10mmol）とピリジン（1.58g ，2
0mmol）を加え攪拌した。この混合物にクロルアセチル
クロライド（1.13g ，10mmol）の塩化メチレン（3ml ）
溶液を室温で滴下し，１５時間攪拌を続けた後，反応液
を水で洗浄，乾燥後溶媒留去した。残渣をイソプロピル
エーテルから結晶化させてＮ−クロロアセチル−Ｎ−フ
ェニルグリシンメチルエステル（1.67g ，70% ）を無色
粉末として得た。 ＴＬＣ（CH2Cl2:MeOH ＝19:1） Rf＝0.75
チルエステル（2.02g，10mmol）とピリジン（1.58g ，2
0mmol）を加え攪拌した。この混合物にクロルアセチル
クロライド（1.13g ，10mmol）の塩化メチレン（3ml ）
溶液を室温で滴下し，１５時間攪拌を続けた後，反応液
を水で洗浄，乾燥後溶媒留去した。残渣をイソプロピル
エーテルから結晶化させてＮ−クロロアセチル−Ｎ−フ
ェニルグリシンメチルエステル（1.67g ，70% ）を無色
粉末として得た。 ＴＬＣ（CH2Cl2:MeOH ＝19:1） Rf＝0.75
【０１００】ｉｉ）ＤＭＳＯ（6ml ）に４，５，７−ト
リフルオロ−２−メルカプトベンゾチアゾ−ル（442mg
，2 mmol）およびＮ−クロロアセチル−Ｎ−フェニル
グリシン メチルエステル（479mg ，2 mmol），炭酸カ
ルシウム（276mg ，2 mmol），ヨウ化カリウム（20mg）
を加え室温で１時間攪拌した。反応液を水で希釈し，７
％塩酸で酸性とした後酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗，乾燥した後溶媒留去して得られた残渣をイソプロ
ピルエーテルから結晶化させてＮ−［２−（４，５，７
−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）アセ
チル］−Ｎ−フェニルグリシン メチルエステル（700m
g ，82 %）を無色粉末として得た。
リフルオロ−２−メルカプトベンゾチアゾ−ル（442mg
，2 mmol）およびＮ−クロロアセチル−Ｎ−フェニル
グリシン メチルエステル（479mg ，2 mmol），炭酸カ
ルシウム（276mg ，2 mmol），ヨウ化カリウム（20mg）
を加え室温で１時間攪拌した。反応液を水で希釈し，７
％塩酸で酸性とした後酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗，乾燥した後溶媒留去して得られた残渣をイソプロ
ピルエーテルから結晶化させてＮ−［２−（４，５，７
−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）アセ
チル］−Ｎ−フェニルグリシン メチルエステル（700m
g ，82 %）を無色粉末として得た。
【０１０１】融点１４５〜１４７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.74(3H,s),4.08(2H,s),4.44
(2H,s),6.88-6.99(1H,m),7.39-7.60(5H,m)
(2H,s),6.88-6.99(1H,m),7.39-7.60(5H,m)
【０１０２】実施例１０ ｉ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（15ml）にα−
クロロアセトアニリド（850mg ，5mmol ）及び４，５，
７−トリフルオロ−２−メルカプトベンゾチアゾール
（1.1g，5mmol ），炭酸カリウム（690mg ，5mmol ），
ヨウ化カリウム（50mg）を加え，室温で４時間攪拌し
た。反応液を水で希釈し，７％塩酸で酸性とした後酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留去して
得た粗生成物をシリカゲルカラムで精製して２−（４，
５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチ
オ）−Ｎ−フェニルアセトアミド（0.97g ，52% ）を得
た。
クロロアセトアニリド（850mg ，5mmol ）及び４，５，
７−トリフルオロ−２−メルカプトベンゾチアゾール
（1.1g，5mmol ），炭酸カリウム（690mg ，5mmol ），
ヨウ化カリウム（50mg）を加え，室温で４時間攪拌し
た。反応液を水で希釈し，７％塩酸で酸性とした後酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留去して
得た粗生成物をシリカゲルカラムで精製して２−（４，
５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチ
オ）−Ｎ−フェニルアセトアミド（0.97g ，52% ）を得
た。
【０１０３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：4.09(2H,s),6.9
9-7.10(1H,m),7.10(1H,t),7.32(2H,dd),7.57(2H,d),9.5
5(1H,bs)
9-7.10(1H,m),7.10(1H,t),7.32(2H,dd),7.57(2H,d),9.5
5(1H,bs)
【０１０４】ｉｉ）ＤＭＳＯ（5ml ）に２−（４，５，
７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）−
Ｎ−フェニルアセトアミド（354mg ，1mmol ）及びブロ
モ酢酸（278mg ，2mmol ），炭酸カリウム（414mg ，3m
mol ）を加え，窒素気流下室温で５時間攪拌した。反応
液を水で希釈し，酢酸エチルで洗浄した。水層を７％塩
酸で酸性にした後酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗，乾燥後溶媒留去して得た粗結晶を酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶してＮ−［２−（４，５，７−トリフル
オロベンゾチアゾール−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ
−フェニルグリシン（80mg，19% ）を微黄色結晶として
得た。
７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）−
Ｎ−フェニルアセトアミド（354mg ，1mmol ）及びブロ
モ酢酸（278mg ，2mmol ），炭酸カリウム（414mg ，3m
mol ）を加え，窒素気流下室温で５時間攪拌した。反応
液を水で希釈し，酢酸エチルで洗浄した。水層を７％塩
酸で酸性にした後酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗，乾燥後溶媒留去して得た粗結晶を酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶してＮ−［２−（４，５，７−トリフル
オロベンゾチアゾール−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ
−フェニルグリシン（80mg，19% ）を微黄色結晶として
得た。
【０１０５】融点１７４〜１７６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.40(2H,s),4.10(2H,s),6.71
-6.82(1H,m),7.40-7.60(5H,m) ＭＳ:412（Ｍ+ ）,394,368,367
-6.82(1H,m),7.40-7.60(5H,m) ＭＳ:412（Ｍ+ ）,394,368,367
【０１０６】実施例１１ ２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール
（200mg ，1.1mmol ）を窒素気流下Ｎ−メチルピロリド
ン（ＮＭＰ）（1ml ）に溶解し，この溶液に無水グルタ
ル酸（127mg ，1.1mmol ）を室温下ゆっくりと加え，１
００℃で６時間攪拌した。反応液を自然放冷した後，水
で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナト
リウムで洗い，アルカリ層を１０％塩酸で酸性とし，再
び酢酸エチルで抽出した。全有機層を乾燥後溶媒留去し
て得られた残渣をアセトニトリルから再結晶し，４−
（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イ
ル）ブタン酸（133mg ，44% ）を得た。
（200mg ，1.1mmol ）を窒素気流下Ｎ−メチルピロリド
ン（ＮＭＰ）（1ml ）に溶解し，この溶液に無水グルタ
ル酸（127mg ，1.1mmol ）を室温下ゆっくりと加え，１
００℃で６時間攪拌した。反応液を自然放冷した後，水
で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナト
リウムで洗い，アルカリ層を１０％塩酸で酸性とし，再
び酢酸エチルで抽出した。全有機層を乾燥後溶媒留去し
て得られた残渣をアセトニトリルから再結晶し，４−
（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イ
ル）ブタン酸（133mg ，44% ）を得た。
【０１０７】融点１１３〜１１４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.26(2H,tt,J=7.6Hz and 7.3
Hz),2.56(2H,t,J=7.3Hz),3.25(2H,t,J=7.6Hz),6.9-7.1
(1H,m) ＭＳ:275（Ｍ+ ）,257,216
Hz),2.56(2H,t,J=7.3Hz),3.25(2H,t,J=7.6Hz),6.9-7.1
(1H,m) ＭＳ:275（Ｍ+ ）,257,216
【０１０８】実施例１２ アジピン酸（10.0g ，68mmol）を無水酢酸（50ml）中
で，３時間加熱還流した。過剰量の無水酢酸を減圧下除
去し，無水アジピン酸（7.4g）を得た。２−アミノ−
３，４，６−トリフルオロチオフェノール（200mg ，1.
1mmol ）を窒素気流下ＮＭＰ（1ml ）に溶解し，この溶
液に無水アジピン酸（143mg ，1.1mmol ）をゆっくりと
加え１００℃で６時間加熱攪拌した。反応液を自然放冷
した後，水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を炭
酸水素ナトリウム水溶液で抽出後，アルカリ層を１０％
塩酸で酸性とし，再び酢酸エチルで抽出した。全有機層
を乾燥後溶媒留去して得られた残渣をアセトニトリルか
ら再結晶し，５−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）ペンタン酸（81mg，26% ）を得
た。
で，３時間加熱還流した。過剰量の無水酢酸を減圧下除
去し，無水アジピン酸（7.4g）を得た。２−アミノ−
３，４，６−トリフルオロチオフェノール（200mg ，1.
1mmol ）を窒素気流下ＮＭＰ（1ml ）に溶解し，この溶
液に無水アジピン酸（143mg ，1.1mmol ）をゆっくりと
加え１００℃で６時間加熱攪拌した。反応液を自然放冷
した後，水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を炭
酸水素ナトリウム水溶液で抽出後，アルカリ層を１０％
塩酸で酸性とし，再び酢酸エチルで抽出した。全有機層
を乾燥後溶媒留去して得られた残渣をアセトニトリルか
ら再結晶し，５−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）ペンタン酸（81mg，26% ）を得
た。
【０１０９】融点１２２〜１２４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.7-1.9(1H,m),1.9-2.2(1H,
m),2.45(2H,t,J=7.2Hz),3.18(2H,t,J=7.4Hz),6.9-7.1(1
H,m) ＭＳ:289（Ｍ+ ）,216
m),2.45(2H,t,J=7.2Hz),3.18(2H,t,J=7.4Hz),6.9-7.1(1
H,m) ＭＳ:289（Ｍ+ ）,216
【０１１０】実施例１３ ｉ）２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノ
ール塩酸塩（647mg ，3mmol ）及び６−シアノヘキサン
酸 エチルエステル（507mg ，3mmol ），エタノール
（0.5ml ）をキシレン（6ml ）に加え，窒素気流下６０
時間加熱還流した。反応液を水洗，乾燥後溶媒留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムで精製して６−（４，
５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヘ
キサン酸エチルエステル（395mg ，40% ）を油状物とし
て得た。
ール塩酸塩（647mg ，3mmol ）及び６−シアノヘキサン
酸 エチルエステル（507mg ，3mmol ），エタノール
（0.5ml ）をキシレン（6ml ）に加え，窒素気流下６０
時間加熱還流した。反応液を水洗，乾燥後溶媒留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムで精製して６−（４，
５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヘ
キサン酸エチルエステル（395mg ，40% ）を油状物とし
て得た。
【０１１１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.25(3H,t,J=7.
1Hz),1.46-1.98(6H,m),2.33(2H,t,J=7.3Hz),3.15(2H,t,
J=7.4Hz),4.12(2H,q,J=7.1Hz),6.95-7.06(1H,m) ＭＳ:331（Ｍ+ ）,203
1Hz),1.46-1.98(6H,m),2.33(2H,t,J=7.3Hz),3.15(2H,t,
J=7.4Hz),4.12(2H,q,J=7.1Hz),6.95-7.06(1H,m) ＭＳ:331（Ｍ+ ）,203
【０１１２】ｉｉ）メタノール（3ml ）に６−（４，
５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヘ
キサン酸 エチルエステル（390mg ，1.18mmol）及び２
規定水酸化ナトリウム（0.7ml ，1.4mmol ）を加え，室
温で１時間攪拌した。反応液を水で希釈し，エーテル洗
浄した後，水層に７％塩酸を加えて酸性とし酢酸エチル
抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留去して得られた
残渣をヘキサン−イソプロピルエーテルから結晶化させ
て，６−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）ヘキサン酸（170mg ，48% ）を無色粉末と
して得た。
５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヘ
キサン酸 エチルエステル（390mg ，1.18mmol）及び２
規定水酸化ナトリウム（0.7ml ，1.4mmol ）を加え，室
温で１時間攪拌した。反応液を水で希釈し，エーテル洗
浄した後，水層に７％塩酸を加えて酸性とし酢酸エチル
抽出した。有機層を水洗，乾燥後溶媒留去して得られた
残渣をヘキサン−イソプロピルエーテルから結晶化させ
て，６−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）ヘキサン酸（170mg ，48% ）を無色粉末と
して得た。
【０１１３】融点８４〜８６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.45-1.98(6H,m),2.39(2H,t,
J=7.3Hz),3.16(2H,t,J=7.8Hz),6.95-7.06(1H,m) ＭＳ:303（Ｍ+ ）,203,167
J=7.3Hz),3.16(2H,t,J=7.8Hz),6.95-7.06(1H,m) ＭＳ:303（Ｍ+ ）,203,167
【０１１４】実施例１４ ｉ）スベリン酸モノメチルエステル（500mg ，2.7mmol
）をベンゼン（5ml ）に溶解し，室温下塩化チオニル
（632mg ，5.4mmol ）をゆっくりと加え，２時間加熱還
流した。過剰量の塩化チオニルを減圧下留去した後，２
−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール
（500mg ，2.8mmol ）のＮＭＰ（5ml ）溶液に，室温下
ゆっくりと加え１００℃で窒素気流下２３時間加熱攪拌
した。反応液を自然放冷した後，水で希釈し酢酸エチル
で抽出した。有機層を乾燥後溶媒留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムで精製し７−（４，５，７−トリフ
ルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヘプタン酸 メチ
ルエステル（407mg ，46% ）を油状物として得た。
）をベンゼン（5ml ）に溶解し，室温下塩化チオニル
（632mg ，5.4mmol ）をゆっくりと加え，２時間加熱還
流した。過剰量の塩化チオニルを減圧下留去した後，２
−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール
（500mg ，2.8mmol ）のＮＭＰ（5ml ）溶液に，室温下
ゆっくりと加え１００℃で窒素気流下２３時間加熱攪拌
した。反応液を自然放冷した後，水で希釈し酢酸エチル
で抽出した。有機層を乾燥後溶媒留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムで精製し７−（４，５，７−トリフ
ルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヘプタン酸 メチ
ルエステル（407mg ，46% ）を油状物として得た。
【０１１５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.2-1.6(4H,m),
1.6-1.8(2H,m),1.8-2.0(2H,m),2.31(2H,br.t,J=5.5Hz),
3.14(2H,br.t,J=6.3Hz),3.67(3H,s),6.9-7.1(1H,m) ＭＳ:331（Ｍ+ ）,258,216,202
1.6-1.8(2H,m),1.8-2.0(2H,m),2.31(2H,br.t,J=5.5Hz),
3.14(2H,br.t,J=6.3Hz),3.67(3H,s),6.9-7.1(1H,m) ＭＳ:331（Ｍ+ ）,258,216,202
【０１１６】ｉｉ）７−（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）ヘプタン酸 メチルエステ
ル（407mg ，1.2mmol)を水（7ml ）−ジオキサン（7ml
）の混合溶媒に溶解し，室温下２規定水酸化ナトリウ
ム（4ml ）を滴下した後，室温下５時間攪拌した。さら
に２規定水酸化ナトリウム（2ml ）を滴下し，１時間攪
拌した。反応液を水で希釈し，酢酸エチルで抽出し，水
層に塩酸を加えて酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣をイソプロ
ピルエーテルから結晶化させて，７−（４，５，７−ト
リフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヘプタン酸
（189mg ，50% ）を無色粉末として得た。
ンゾチアゾール−２−イル）ヘプタン酸 メチルエステ
ル（407mg ，1.2mmol)を水（7ml ）−ジオキサン（7ml
）の混合溶媒に溶解し，室温下２規定水酸化ナトリウ
ム（4ml ）を滴下した後，室温下５時間攪拌した。さら
に２規定水酸化ナトリウム（2ml ）を滴下し，１時間攪
拌した。反応液を水で希釈し，酢酸エチルで抽出し，水
層に塩酸を加えて酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗，乾燥後溶媒留去して得られた残渣をイソプロ
ピルエーテルから結晶化させて，７−（４，５，７−ト
リフルオロベンゾチアゾール−２−イル）ヘプタン酸
（189mg ，50% ）を無色粉末として得た。
【０１１７】融点１１６〜１１８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.3-1.5(4H,m),1.5-1.8(2H,
m),1.8-2.0(2H,m),2.37(2H,t,J=7.4Hz),3.15(2H,t,J=7.
8Hz),6.9-7.1(1H,m) ＭＳ:317（Ｍ+ ）,258,216,203
m),1.8-2.0(2H,m),2.37(2H,t,J=7.4Hz),3.15(2H,t,J=7.
8Hz),6.9-7.1(1H,m) ＭＳ:317（Ｍ+ ）,258,216,203
【０１１８】実施例１５ ｉ）水素化ナトリウム（60％in oil）（220mg ，5.5mmo
l ）をＤＭＦ（2ml ）に懸濁し水浴中で攪拌した。４，
５，７−トリフルオロ−２−メルカプトベンゾチアゾー
ル（1.1g，5mmol ）のＤＭＦ（5ml ）溶液を氷冷下に滴
下した後，室温で３０分間攪拌を続けた。再度反応液を
水浴中で冷却し，エチル ５−ブロモペンタノエート
（1.05g ，5mmol ）のＤＭＦ（3ml ）溶液を滴下した
後，室温で２時間攪拌した。反応液を水で希釈後，７％
塩酸で酸性化し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗い，乾燥後溶媒を留去した。残渣の油状物を
シリカゲルカラムで精製し，５−（４，５，７−トリフ
ルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）ペンタン酸
エチルエステル（1.1g，64% ）を油状物として得た。
l ）をＤＭＦ（2ml ）に懸濁し水浴中で攪拌した。４，
５，７−トリフルオロ−２−メルカプトベンゾチアゾー
ル（1.1g，5mmol ）のＤＭＦ（5ml ）溶液を氷冷下に滴
下した後，室温で３０分間攪拌を続けた。再度反応液を
水浴中で冷却し，エチル ５−ブロモペンタノエート
（1.05g ，5mmol ）のＤＭＦ（3ml ）溶液を滴下した
後，室温で２時間攪拌した。反応液を水で希釈後，７％
塩酸で酸性化し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗い，乾燥後溶媒を留去した。残渣の油状物を
シリカゲルカラムで精製し，５−（４，５，７−トリフ
ルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）ペンタン酸
エチルエステル（1.1g，64% ）を油状物として得た。
【０１１９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.26(3H,t,J=7H
z),1.75-1.95(4H,m),2.38(2H,t,J=6.9Hz),3.42(2H,t,J=
6.9Hz),4.15(2H,q,J=7.1Hz),6.89-6.98(1H,m) ＭＳ:349（Ｍ+ ）,303,247,221
z),1.75-1.95(4H,m),2.38(2H,t,J=6.9Hz),3.42(2H,t,J=
6.9Hz),4.15(2H,q,J=7.1Hz),6.89-6.98(1H,m) ＭＳ:349（Ｍ+ ）,303,247,221
【０１２０】ｉｉ）ジオキサン（5ml ），メタノール
（2.5ml ）及び水（2.5ml ）の混合液に５−（４，５，
７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）ペ
ンタン酸エチルエステル（590mg ，2mmol ）と水酸化ナ
トリウム（100mg ，2.5mmol ）を加え室温で１５時間攪
拌した。反応液を水で希釈し，エーテルで洗浄した後，
水層を７％塩酸で酸性化し，酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗い，乾燥後溶媒留去した。残渣の
油状物をシリカゲルカラムで精製した後ヘキサン−イソ
プロピルエーテルから結晶化させ，５−（４，５，７−
トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）ペンタ
ン酸（170mg ，31% ）を無色粉末として得た。
（2.5ml ）及び水（2.5ml ）の混合液に５−（４，５，
７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）ペ
ンタン酸エチルエステル（590mg ，2mmol ）と水酸化ナ
トリウム（100mg ，2.5mmol ）を加え室温で１５時間攪
拌した。反応液を水で希釈し，エーテルで洗浄した後，
水層を７％塩酸で酸性化し，酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗い，乾燥後溶媒留去した。残渣の
油状物をシリカゲルカラムで精製した後ヘキサン−イソ
プロピルエーテルから結晶化させ，５−（４，５，７−
トリフルオロベンゾチアゾール−２−イルチオ）ペンタ
ン酸（170mg ，31% ）を無色粉末として得た。
【０１２１】融点５６〜５８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.78-1.99(4H,m),2.45(2H,t,
J=7.1Hz),3.43(2H,t,J=6.9Hz),6.88-6.99(1H,m) ＭＳ:321（Ｍ+ ）,248,234,221
J=7.1Hz),3.43(2H,t,J=6.9Hz),6.88-6.99(1H,m) ＭＳ:321（Ｍ+ ）,248,234,221
【０１２２】実施例１６ ｉ）１，３−フェニレンジ酢酸 モノエチルエステル
（１．４８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）をベンゼン（１５ｍ
ｌ）に溶解し塩化チオニル（１．６ｇ，１３．４ｍｍｏ
ｌ）を室温下で滴下して加えた。反応液を２時間加熱還
流した後、溶媒を減圧下留去して酸クロリドを得た。酸
クロリドをＮＭＰ（２．０ｍｌ）中に溶解し窒素気流下
氷冷しながら撹拌した。２−アミノ−４，６−ジフルオ
ロチオフェノール（１．００ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をＮ
ＭＰ（２．０ｍｌ）中に溶解して滴下しながら加えた後
一晩撹拌した。再び氷冷した反応液にトリエチルアミン
（０．６３ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を加えてさらに１００
℃で６時間撹拌した。水で希釈後酢酸エチルで抽出、有
機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥後減圧下溶媒
を留去して油状残渣を得た。この油状残渣をシリカゲル
カラムで精製しイソプロピルエーテルより結晶化して３
−［（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イ
ル）メチル］フェニル酢酸 エチルエステル（０．６９
０ｇ，３２％）を得た。
（１．４８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）をベンゼン（１５ｍ
ｌ）に溶解し塩化チオニル（１．６ｇ，１３．４ｍｍｏ
ｌ）を室温下で滴下して加えた。反応液を２時間加熱還
流した後、溶媒を減圧下留去して酸クロリドを得た。酸
クロリドをＮＭＰ（２．０ｍｌ）中に溶解し窒素気流下
氷冷しながら撹拌した。２−アミノ−４，６−ジフルオ
ロチオフェノール（１．００ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をＮ
ＭＰ（２．０ｍｌ）中に溶解して滴下しながら加えた後
一晩撹拌した。再び氷冷した反応液にトリエチルアミン
（０．６３ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を加えてさらに１００
℃で６時間撹拌した。水で希釈後酢酸エチルで抽出、有
機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥後減圧下溶媒
を留去して油状残渣を得た。この油状残渣をシリカゲル
カラムで精製しイソプロピルエーテルより結晶化して３
−［（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イ
ル）メチル］フェニル酢酸 エチルエステル（０．６９
０ｇ，３２％）を得た。
【０１２３】融点６６−６７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.24(3H,t,J=7.3Hz),3.62(2H,
s),4.15(2H,q,J=7.3Hz),4.42(2H,s),7.2-7.4(4H,m),6.8
9(1H,ddd,J=2.3,9.2 and 9.2Hz),7.51(1H,bdd,J=2.3 an
d 9.2Hz). ＭＳ：３４７（Ｍ+ ），３１８，２７４．
s),4.15(2H,q,J=7.3Hz),4.42(2H,s),7.2-7.4(4H,m),6.8
9(1H,ddd,J=2.3,9.2 and 9.2Hz),7.51(1H,bdd,J=2.3 an
d 9.2Hz). ＭＳ：３４７（Ｍ+ ），３１８，２７４．
【０１２４】ii）３−［（５，７−ジフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 エチルエ
ステル（６１０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を用い実施例４
−ii）の合成に準じて操作しイソプロピルエーテルから
結晶化させ３−［（５，７−ジフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）メチル］フェニル酢酸（４３０ｍｇ，７
５％）を白色粉末として得た。
アゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 エチルエ
ステル（６１０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を用い実施例４
−ii）の合成に準じて操作しイソプロピルエーテルから
結晶化させ３−［（５，７−ジフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）メチル］フェニル酢酸（４３０ｍｇ，７
５％）を白色粉末として得た。
【０１２５】融点１０２−１０４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.66(2H,s),4.42(2H,s),6.88(1
H,ddd,J=2.3, 9.2 and9.2Hz),7.2-7.4(4H,m),7.51(1H,b
dd,J=2.3 and 8.9Hz). ＭＳ：３１９（Ｍ+ ），２７５，２５９．
H,ddd,J=2.3, 9.2 and9.2Hz),7.2-7.4(4H,m),7.51(1H,b
dd,J=2.3 and 8.9Hz). ＭＳ：３１９（Ｍ+ ），２７５，２５９．
【０１２６】実施例１７ ｉ）１，３−フェニレンジ酢酸 モノエチルエステル
（２．８７ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５，
６−ジフルオロチオフェノール（２．０ｇ，１１．７ｍ
ｍｏｌ）を用い、実施例１６−ｉ）の合成に準じて操作
し３−［（６，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−
イル）メチル］フェニル酢酸 エチルエステル（１．８
９ｇ，４４％）を淡黄色油状物として得た。
（２．８７ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５，
６−ジフルオロチオフェノール（２．０ｇ，１１．７ｍ
ｍｏｌ）を用い、実施例１６−ｉ）の合成に準じて操作
し３−［（６，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−
イル）メチル］フェニル酢酸 エチルエステル（１．８
９ｇ，４４％）を淡黄色油状物として得た。
【０１２７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.24(3H,t,J=7.3H
z),3.62(2H,s),4.15(2H,q,J=7.3Hz),4.40(2H,s),7.2-7.
4(4H,m),7.6-7.8(1H,m). ＭＳ：３４７（Ｍ+ ），３１８，３０１，２７４．
z),3.62(2H,s),4.15(2H,q,J=7.3Hz),4.40(2H,s),7.2-7.
4(4H,m),7.6-7.8(1H,m). ＭＳ：３４７（Ｍ+ ），３１８，３０１，２７４．
【０１２８】ii）３−［（６，７−ジフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 エチルエ
ステル（１．２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を用い実施例４−
ii）の合成に準じて操作しイソプロピルエーテルから結
晶化させ３−［（６，７−ジフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）メチル］フェニル酢酸（１．０ｇ，９０
％）を無色粉末として得た。
アゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 エチルエ
ステル（１．２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を用い実施例４−
ii）の合成に準じて操作しイソプロピルエーテルから結
晶化させ３−［（６，７−ジフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）メチル］フェニル酢酸（１．０ｇ，９０
％）を無色粉末として得た。
【０１２９】融点１０９−１１１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.66(2H,s),4.41(2H,s),7.2-7.
4(5H,m),7.6-7.8(1H,m). ＭＳ：３１９（Ｍ+ ），２７５，１３６．
4(5H,m),7.6-7.8(1H,m). ＭＳ：３１９（Ｍ+ ），２７５，１３６．
【０１３０】実施例１８ ｉ）１，４−フェニレンジ酢酸 モノエチルエステル
（５１０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）と２−アミノ−３，
４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（２．０
ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６−ｉ）の合
成に準じて操作し４−［（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 エ
チルエステル（２７０ｍｇ，３５％）を無色粉末として
得た。
（５１０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）と２−アミノ−３，
４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（２．０
ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６−ｉ）の合
成に準じて操作し４−［（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 エ
チルエステル（２７０ｍｇ，３５％）を無色粉末として
得た。
【０１３１】融点７５−７７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.26(3H,t,J=7.1),3.62(2H,s),
4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.44(2H,s),6.9-7.1(1H,m),7.29(2
H,br.d,J=8.6Hz),7.34(2H,br.d,J=8.6Hz). ＭＳ：３６５（Ｍ+ ），２９２，１４６，１０４．
4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.44(2H,s),6.9-7.1(1H,m),7.29(2
H,br.d,J=8.6Hz),7.34(2H,br.d,J=8.6Hz). ＭＳ：３６５（Ｍ+ ），２９２，１４６，１０４．
【０１３２】ii）４−［（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 エ
チルエステル（２５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を用い実
施例４−ii）の合成法に準じて操作し酢酸エチルより結
晶化して４−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸（９８ｍｇ，
４２％）を無色板状晶として得た。
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 エ
チルエステル（２５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を用い実
施例４−ii）の合成法に準じて操作し酢酸エチルより結
晶化して４−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸（９８ｍｇ，
４２％）を無色板状晶として得た。
【０１３３】融点１７３−１７５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.67(2H,s),4.45(2H,s),6.9-7.
1(1H,m),7.30(2H,br.d,J=8.6Hz),7.35(2H,br.d,J=8.6H
z). ＭＳ：３３７（Ｍ+ ），２９２，２６７．
1(1H,m),7.30(2H,br.d,J=8.6Hz),7.35(2H,br.d,J=8.6H
z). ＭＳ：３３７（Ｍ+ ），２９２，２６７．
【０１３４】実施例１９ ｉ）１，３−フェニレンジ酢酸 モノエチルエステル
（８４７ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）と２−アミノ−３，４
−ジクロロチオフェノール塩酸塩（８３１ｍｇ，４．３
ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６−ｉ）の合成に準じて操
作し３−［（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−２−
イル）メチル］フェニル酢酸 エチルエステル（７０６
ｍｇ，５６％）を淡黄色油状物として得た。
（８４７ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）と２−アミノ−３，４
−ジクロロチオフェノール塩酸塩（８３１ｍｇ，４．３
ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６−ｉ）の合成に準じて操
作し３−［（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−２−
イル）メチル］フェニル酢酸 エチルエステル（７０６
ｍｇ，５６％）を淡黄色油状物として得た。
【０１３５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.24(3H,t,J=7.3H
z),4.48(2H,s),3.61(2H,s),4.15(2H,q,J=7.3Hz),7.2-7.
4(4H,m),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,d,J=8.6Hz). ＭＳ：３７９（Ｍ+ ），３０６，２９１．
z),4.48(2H,s),3.61(2H,s),4.15(2H,q,J=7.3Hz),7.2-7.
4(4H,m),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,d,J=8.6Hz). ＭＳ：３７９（Ｍ+ ），３０６，２９１．
【０１３６】ii）３−［（４，５−ジクロロベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 エチルエス
テル（６４７ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例４
−ii）の合成に準じて操作し、メタノールから結晶化さ
せ３−［（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−２−イ
ル）メチル］フェニル酢酸（４７７ｍｇ，８０％）を針
状結晶として得た。
ゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 エチルエス
テル（６４７ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例４
−ii）の合成に準じて操作し、メタノールから結晶化さ
せ３−［（４，５−ジクロロベンゾチアゾール−２−イ
ル）メチル］フェニル酢酸（４７７ｍｇ，８０％）を針
状結晶として得た。
【０１３７】融点１５０−１５２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.66(2H,s),4.48(2H,s),7.2-7.
4(4H,m),7.57(1H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,d,J=8.6Hz). ＭＳ：３５１（Ｍ+ ），３０７，２９１，１５２．
4(4H,m),7.57(1H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,d,J=8.6Hz). ＭＳ：３５１（Ｍ+ ），３０７，２９１，１５２．
【０１３８】実施例２０ ｉ）１，２−フェニレンジ酢酸（２．０ｇ，１０．３ｍ
ｍｏｌ）をベンゼン（４０ｍｌ）に溶解し室温下塩化チ
オニル（６．２０ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと
加えた。反応液を２時間加熱還流した後、冷却後、溶媒
を減圧下留去した。得られた酸クロリド（２．３８ｇ，
１０．３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍｌ）に溶解し氷冷
下撹拌した。２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチ
オフェノール（０．６１５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）をＮＭ
Ｐ（１０ｍｌ）に溶解し反応液に添加し、窒素気流下１
時間撹拌した後、エタノール（１０ｍｌ）を添加した。
過剰なエタノールを減圧下留去し、さらに１００℃で２
時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチル抽出した。有機
層は、乾燥後減圧下濃縮し残渣を得た。この残渣をシリ
カゲルカラムで精製し２−［（４，５，７−トリフルオ
ロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸
エチルエステル（０．５０３ｇ，４１％）を淡黄色油
状物として得た。
ｍｏｌ）をベンゼン（４０ｍｌ）に溶解し室温下塩化チ
オニル（６．２０ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと
加えた。反応液を２時間加熱還流した後、冷却後、溶媒
を減圧下留去した。得られた酸クロリド（２．３８ｇ，
１０．３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍｌ）に溶解し氷冷
下撹拌した。２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチ
オフェノール（０．６１５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）をＮＭ
Ｐ（１０ｍｌ）に溶解し反応液に添加し、窒素気流下１
時間撹拌した後、エタノール（１０ｍｌ）を添加した。
過剰なエタノールを減圧下留去し、さらに１００℃で２
時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチル抽出した。有機
層は、乾燥後減圧下濃縮し残渣を得た。この残渣をシリ
カゲルカラムで精製し２−［（４，５，７−トリフルオ
ロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸
エチルエステル（０．５０３ｇ，４１％）を淡黄色油
状物として得た。
【０１３９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.20(3H,t,J=7.3H
z),3.71(2H,s),4.08(2H,q,J=7.3Hz),4.56(2H,s),6.9-7.
1(1H,m),7.3-7.4(4H,m). ＭＳ：３６５（Ｍ+ ），３１９，２９０．
z),3.71(2H,s),4.08(2H,q,J=7.3Hz),4.56(2H,s),6.9-7.
1(1H,m),7.3-7.4(4H,m). ＭＳ：３６５（Ｍ+ ），３１９，２９０．
【０１４０】ii）２−［（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 エ
チルエステル（４４５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を用い実
施例４−ii）の合成に準じて操作し、クロロホルム−ヘ
キサンより結晶化して２−［（４，５，７−トリフルオ
ロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸
（２０９ｍｇ，４８％）を無色針状晶として得た。
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸 エ
チルエステル（４４５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を用い実
施例４−ii）の合成に準じて操作し、クロロホルム−ヘ
キサンより結晶化して２−［（４，５，７−トリフルオ
ロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］フェニル酢酸
（２０９ｍｇ，４８％）を無色針状晶として得た。
【０１４１】融点１２４−１２６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.75(2H,s),4.52(2H,s),6.9-7.
0(1H,m),7.2-7.4(4H,m). ＭＳ：３３７（Ｍ+ ），３１９，２９０．
0(1H,m),7.2-7.4(4H,m). ＭＳ：３３７（Ｍ+ ），３１９，２９０．
【０１４２】実施例２１ １，３−フェニレンジ酢酸（１．５ｇ，７．７ｍｍｏ
ｌ）をベンゼン（３０ｍｌ）に溶解し室温下塩化チオニ
ル（３．２８ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え
た。反応液を２時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去
した。得られた酸クロリド（１．０５ｇ，４．６ｍｍｏ
ｌ）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（１．５ｍｌ）
に溶解し氷冷下撹拌した。２−アミノ−３，４−ジフル
オロチオフェノール（１．１１ｇ，６．９ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン（０．７０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を
反応液に添加した後、窒素気流下、１００℃で２時間撹
拌した。水で希釈後、酢酸エチル抽出したのち、有機層
を乾燥後減圧下濃縮し残渣を得た。この残渣をシリカゲ
ルカラムで精製した。さらにイソプロピルエーテルより
結晶化して３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）メチル］フェニル酢酸（０．２４５ｇ，
１７％）を無色粉末として得た。
ｌ）をベンゼン（３０ｍｌ）に溶解し室温下塩化チオニ
ル（３．２８ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え
た。反応液を２時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去
した。得られた酸クロリド（１．０５ｇ，４．６ｍｍｏ
ｌ）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（１．５ｍｌ）
に溶解し氷冷下撹拌した。２−アミノ−３，４−ジフル
オロチオフェノール（１．１１ｇ，６．９ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン（０．７０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を
反応液に添加した後、窒素気流下、１００℃で２時間撹
拌した。水で希釈後、酢酸エチル抽出したのち、有機層
を乾燥後減圧下濃縮し残渣を得た。この残渣をシリカゲ
ルカラムで精製した。さらにイソプロピルエーテルより
結晶化して３−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）メチル］フェニル酢酸（０．２４５ｇ，
１７％）を無色粉末として得た。
【０１４３】融点１５４−１５５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.66(2H,s),4.45(2H,s),7.1-7.
4(5H,m),7.4-7.5(1H,m). ＭＳ：３１９（Ｍ+ ），２７５，１５６．
4(5H,m),7.4-7.5(1H,m). ＭＳ：３１９（Ｍ+ ），２７５，１５６．
【０１４４】実施例２２ ｉ）１，３−ビスシアノメチル−５−メチルベンゼン
（２．８９ｇ，１７ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，
４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（３．６６
ｇ，１７ｍｍｏｌ）を無水エタノールに加え、オートク
レーブ中窒素雰囲気下で１７０℃で１５時間加熱した。
反応後溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製後、
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−［（４，５，
７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチ
ル］−５−メチルフェニルアセトニトリル（１．８６
ｇ，３３％）を得た。
（２．８９ｇ，１７ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，
４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（３．６６
ｇ，１７ｍｍｏｌ）を無水エタノールに加え、オートク
レーブ中窒素雰囲気下で１７０℃で１５時間加熱した。
反応後溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製後、
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−［（４，５，
７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチ
ル］−５−メチルフェニルアセトニトリル（１．８６
ｇ，３３％）を得た。
【０１４５】融点１１０−１１３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：2.36(3H,s),3.71(2H,s),4.42(2
H,s),6.95-7.05(1H,m),7.10-7.14(3H,m). ＭＳ：３３２（Ｍ+ ），３０５，２９０．
H,s),6.95-7.05(1H,m),7.10-7.14(3H,m). ＭＳ：３３２（Ｍ+ ），３０５，２９０．
【０１４６】ii）３−［（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−メチルフェ
ニルアセトニトリル（４２０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）
を５０％硫酸中で２時間加熱還流した後、水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し乾燥後溶媒留去
して得られた粗結晶をエタノール−ヘキサンから再結晶
して３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）メチル］−５−メチルフェニル酢酸（２
９０ｍｇ，８７％）を無色粉末として得た。
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−メチルフェ
ニルアセトニトリル（４２０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）
を５０％硫酸中で２時間加熱還流した後、水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し乾燥後溶媒留去
して得られた粗結晶をエタノール−ヘキサンから再結晶
して３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）メチル］−５−メチルフェニル酢酸（２
９０ｍｇ，８７％）を無色粉末として得た。
【０１４７】融点１２７−１２９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：2.34(3H,s),3.62(2H,s),4.41(2
H,s),7.0-7.1(4H,m). ＭＳ：３５１（Ｍ+ ），３０７．
H,s),7.0-7.1(4H,m). ＭＳ：３５１（Ｍ+ ），３０７．
【０１４８】実施例２３ ｉ）１，３−ビスシアノメチル−５−メチルベンゼン
（６８０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，４
−ジフルオロチオフェノール塩酸塩（８８８ｍｇ，４．
５ｍｍｏｌ）を用い実施例２２−ｉ）の合成に準じて操
作し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−
［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）
メチル］−５−メチルフェニルアセトニトリル（２１０
ｍｇ，１７％）を無色の粉末として得た。
（６８０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，４
−ジフルオロチオフェノール塩酸塩（８８８ｍｇ，４．
５ｍｍｏｌ）を用い実施例２２−ｉ）の合成に準じて操
作し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−
［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イル）
メチル］−５−メチルフェニルアセトニトリル（２１０
ｍｇ，１７％）を無色の粉末として得た。
【０１４９】融点８４−８６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：2.36(3H,s),3.72(2H,s),4.42(2
H,s),7.09-7.28(4H,m),7.45-7.50(1H,m). ＭＳ：３１４（Ｍ+ ），２８７．
H,s),7.09-7.28(4H,m),7.45-7.50(1H,m). ＭＳ：３１４（Ｍ+ ），２８７．
【０１５０】ii）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル］−５−メチルフェニルア
セトニトリル（４００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を用い
実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、エタノール−
ヘキサンから再結晶して３−［（４，５−ジフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−メチルフェ
ニル酢酸（３４０ｍｇ，８０％）を無色の粉末として得
た。
アゾール−２−イル）メチル］−５−メチルフェニルア
セトニトリル（４００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を用い
実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、エタノール−
ヘキサンから再結晶して３−［（４，５−ジフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−メチルフェ
ニル酢酸（３４０ｍｇ，８０％）を無色の粉末として得
た。
【０１５１】融点１３９−１４１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：2.33(3H,s),3.62(2H,s),4.40(2
H,s),7.0-7.5(5H,m). ＭＳ：３３３（Ｍ+ ），２８８，２７２．
H,s),7.0-7.5(5H,m). ＭＳ：３３３（Ｍ+ ），２８８，２７２．
【０１５２】実施例２４ ｉ）１，３−ビスシアノメチル−２−クロロベンゼン
（８７０ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−
３，４−ジフルオロチオフェノール塩酸塩（９５６ｍ
ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を用い実施例２２−ｉ）の合成に
準じて操作し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３
−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イ
ル）メチル］−２−クロロフェニルアセトニトリル（２
９５ｍｇ，２０％）を無色粉末として得た。
（８７０ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−
３，４−ジフルオロチオフェノール塩酸塩（９５６ｍ
ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を用い実施例２２−ｉ）の合成に
準じて操作し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３
−［（４，５−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イ
ル）メチル］−２−クロロフェニルアセトニトリル（２
９５ｍｇ，２０％）を無色粉末として得た。
【０１５３】融点１５２−１５４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.89(2H,s),4.64(2H,s),7.22-
7.55(5H,m). ＭＳｍ／ｚ：３３４（Ｍ+ ），２９９，２５９．
7.55(5H,m). ＭＳｍ／ｚ：３３４（Ｍ+ ），２９９，２５９．
【０１５４】ii）３−［（４，５−ジフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル］−２−クロロフェニルア
セトニトリル（４００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を用い
実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、アセトニトリ
ル−エタノールから再結晶して３−［（４，５−ジフル
オロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−２−クロ
ロフェニル酢酸（３８０ｍｇ，９０％）を無色の粉末と
して得た。
アゾール−２−イル）メチル］−２−クロロフェニルア
セトニトリル（４００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を用い
実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、アセトニトリ
ル−エタノールから再結晶して３−［（４，５−ジフル
オロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−２−クロ
ロフェニル酢酸（３８０ｍｇ，９０％）を無色の粉末と
して得た。
【０１５５】融点１９８℃（ｄｅｃ．） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.66(2H,s),4.51(2H,s),7.15-
7.48(5H,m). ＭＳ：３１８（Ｍ+ −Ｃｌ），２７２．
7.48(5H,m). ＭＳ：３１８（Ｍ+ −Ｃｌ），２７２．
【０１５６】実施例２５ ｉ）１，３−ビスシアノメチル−２−クロロベンゼン
（９５３ｍｇ，５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，
４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（１，０７
８ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）の合
成に準じて操作し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ
て３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）メチル］−２−クロロフェニルアセトニト
リル（４１０ｍｇ，２３％）を無色粉末として得た。
（９５３ｍｇ，５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，
４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（１，０７
８ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）の合
成に準じて操作し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ
て３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール
−２−イル）メチル］−２−クロロフェニルアセトニト
リル（４１０ｍｇ，２３％）を無色粉末として得た。
【０１５７】融点１４８−１５１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.89(2H,s),4.64(2H,s),7.0-7.
1(1H,m),7.3-7.6(3H,m). ＭＳ：３５２（Ｍ+ ），３１７，２７７．
1(1H,m),7.3-7.6(3H,m). ＭＳ：３５２（Ｍ+ ），３１７，２７７．
【０１５８】ii）３−［（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−２−クロロフェ
ニルアセトニトリル（３７０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）
を用い、実施例２２−ii）の合成に準じて操作しエタノ
ール−ヘキサンから結晶化させて３−［（４，５，７−
トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−
２−クロロフェニル酢酸（２９０ｍｇ，８７％）を得
た。
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−２−クロロフェ
ニルアセトニトリル（３７０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）
を用い、実施例２２−ii）の合成に準じて操作しエタノ
ール−ヘキサンから結晶化させて３−［（４，５，７−
トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−
２−クロロフェニル酢酸（２９０ｍｇ，８７％）を得
た。
【０１５９】融点１５６−１５８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.89(2H,s),4.64(2H,s),6.96-
7.05(1H,m),7.3-7.4(3H,m). ＭＳ：３３６（Ｍ+ −Ｃｌ），２９０．
7.05(1H,m),7.3-7.4(3H,m). ＭＳ：３３６（Ｍ+ −Ｃｌ），２９０．
【０１６０】実施例２６ ｉ）１，３−ビスシアノメチル−５−フルオロベンゼン
（１．６ｇ，９．２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，
４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（１．９８
ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）の合成
に準じて操作しイソプロピルエーテルから結晶化させて
３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］−５−フルオロフェニルアセトニト
リル（８６８ｍｇ，２８％）を無色粉末として得た。
（１．６ｇ，９．２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，
４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（１．９８
ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）の合成
に準じて操作しイソプロピルエーテルから結晶化させて
３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］−５−フルオロフェニルアセトニト
リル（８６８ｍｇ，２８％）を無色粉末として得た。
【０１６１】融点９１−９４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.77(2H,s),4.46(2H,s),6.9-7.
1(3H,m),7.14(1H,bs). ＭＳ：３３６（Ｍ+ ），３０９，２９５．
1(3H,m),7.14(1H,bs). ＭＳ：３３６（Ｍ+ ），３０９，２９５．
【０１６２】ii）３−［（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−フルオロフ
ェニルアセトニトリル（６００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）
を用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、イソプ
ロピルエーテルから再結晶して３−［（４，５，７−ト
リフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５
−フルオロフェニル酢酸（７１７ｍｇ，８５％）を無色
の粉末として得た。
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−フルオロフ
ェニルアセトニトリル（６００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）
を用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、イソプ
ロピルエーテルから再結晶して３−［（４，５，７−ト
リフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５
−フルオロフェニル酢酸（７１７ｍｇ，８５％）を無色
の粉末として得た。
【０１６３】融点１３９−１４２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.66(2H,s),4.44(2H,s),6.9-7.
1(3H,m),7.08(1H,bs). ＭＳ：３５５（Ｍ+ ），３１１，２９５．
1(3H,m),7.08(1H,bs). ＭＳ：３５５（Ｍ+ ），３１１，２９５．
【０１６４】実施例２７ ｉ）１，３−ビスシアノメチル−５−クロロベンゼン
（６５０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−
３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（７３
５ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）の
合成に準じて操作しイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）メチル］−５−クロロフェニルアセトニ
トリル（３３３ｍｇ，２８％）を無色粉末として得た。
（６５０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−
３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（７３
５ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）の
合成に準じて操作しイソプロピルエーテルから結晶化さ
せて３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）メチル］−５−クロロフェニルアセトニ
トリル（３３３ｍｇ，２８％）を無色粉末として得た。
【０１６５】融点１１４−１１７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.75(2H,s),4.45(2H,s),6.9-7.
1(1H,s),7.24(1H,bs),7.31(1H,bs),7.35(1H,bs). ＭＳ：３５２（Ｍ+ ），３２５，２７７．
1(1H,s),7.24(1H,bs),7.31(1H,bs),7.35(1H,bs). ＭＳ：３５２（Ｍ+ ），３２５，２７７．
【０１６６】ii）３−［（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−クロロフェ
ニルアセトニトリル（３００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を
用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、イソプロ
ピルエーテルから再結晶して３−［（４，５，７−トリ
フルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−
クロロフェニル酢酸（２４４ｍｇ，７７％）を無色の粉
末として得た。
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−クロロフェ
ニルアセトニトリル（３００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を
用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、イソプロ
ピルエーテルから再結晶して３−［（４，５，７−トリ
フルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−
クロロフェニル酢酸（２４４ｍｇ，７７％）を無色の粉
末として得た。
【０１６７】融点１７７−１７９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.64(2H,s),4.43(2H,s),6.9-7.
1(1H,m),7.19(1H,bs),7.26(1H,bs),7.29(1H,bs). ＭＳ：３７１（Ｍ+ ），３２７，２９０．
1(1H,m),7.19(1H,bs),7.26(1H,bs),7.29(1H,bs). ＭＳ：３７１（Ｍ+ ），３２７，２９０．
【０１６８】実施例２８ ｉ）１，３−ビスシアノメチル−５−ブロモベンゼン
（１．９ｇ，８．１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，
４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（１．７４
ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）の合成
に準じて操作しイソプロピルエーテルから結晶化させて
３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］−５−ブロモフェニルアセトニトリ
ル（５３２ｍｇ，１８％）を無色粉末として得た。
（１．９ｇ，８．１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，
４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（１．７４
ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）の合成
に準じて操作しイソプロピルエーテルから結晶化させて
３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−
２−イル）メチル］−５−ブロモフェニルアセトニトリ
ル（５３２ｍｇ，１８％）を無色粉末として得た。
【０１６９】融点１１９−１２４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.74(2H,s),4.44(2H,s),6.9-7.
1(1H,m),7.29(1H,bs),7.47(1H,bs),7.50(1H,bs). ＭＳ：３９６（Ｍ+ ），３７１，２７７．
1(1H,m),7.29(1H,bs),7.47(1H,bs),7.50(1H,bs). ＭＳ：３９６（Ｍ+ ），３７１，２７７．
【０１７０】ii）３−［（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモフェ
ニルアセトニトリル（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を
用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、イソプロ
ピルエーテルから再結晶して３−［（４，５，７−トリ
フルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−
ブロモフェニル酢酸（３７２ｍｇ，７１％）を無色の粉
末として得た。
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモフェ
ニルアセトニトリル（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を
用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、イソプロ
ピルエーテルから再結晶して３−［（４，５，７−トリ
フルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−
ブロモフェニル酢酸（３７２ｍｇ，７１％）を無色の粉
末として得た。
【０１７１】融点１８３−１８５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.64(2H,s),4.42(2H,s),6.9-7.
1(1H,m),7.24(1H,bs),7.42(1H,bs),7.45(1H,bs). ＭＳ：４１５（Ｍ+ ），３７１，２９０．
1(1H,m),7.24(1H,bs),7.42(1H,bs),7.45(1H,bs). ＭＳ：４１５（Ｍ+ ），３７１，２９０．
【０１７２】実施例２９ ｉ）１，３−ビスシアノメチル−５−ヨードベンゼン
（４２０ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−
３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（３２
１ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）
の合成に準じて操作し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化
させて３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル）メチル］−５−ヨードフェニルアセト
ニトリル（２４０ｍｇ，３６％）を無色粉末として得
た。
（４２０ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−
３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩（３２
１ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）
の合成に準じて操作し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化
させて３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル）メチル］−５−ヨードフェニルアセト
ニトリル（２４０ｍｇ，３６％）を無色粉末として得
た。
【０１７３】融点１２７−１３０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.72(2H,s),4.41(2H,s),7.0-7.
1(1H,m),7.32(1H,bs),7.66(1H,bs),7.70(1H,bs). ＭＳ：４４４（Ｍ+ ），４１７，２７７．
1(1H,m),7.32(1H,bs),7.66(1H,bs),7.70(1H,bs). ＭＳ：４４４（Ｍ+ ），４１７，２７７．
【０１７４】ii）３−［（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ヨードフェ
ニルアセトニトリル（２４０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）
を用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶して３−［（４，５，７−ト
リフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５
−ヨードフェニル酢酸（１６３ｍｇ，６５％）を無色の
粉末として得た。
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ヨードフェ
ニルアセトニトリル（２４０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）
を用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶して３−［（４，５，７−ト
リフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５
−ヨードフェニル酢酸（１６３ｍｇ，６５％）を無色の
粉末として得た。
【０１７５】融点１７１−１７３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.61(2H,s),4.40(2H,s),7.0-7.
1(1H,m),7.27(1H,bs),7.62(1H,bs),7.65(1H,bs). ＭＳ：４６３（Ｍ+ ），４１９，２９０．
1(1H,m),7.27(1H,bs),7.62(1H,bs),7.65(1H,bs). ＭＳ：４６３（Ｍ+ ），４１９，２９０．
【０１７６】実施例３０ ｉ）３，５−ビスシアノメチル安息香酸（１，８１９ｍ
ｇ，８．５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，４，６−
トリフルオロチオフェノール塩酸塩（２，０１５ｍｇ，
９．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）の合成に準
じて操作し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて３−
［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−
イル）メチル］−５−シアノメチル安息香酸 メチル
（４７０ｍｇ，１５％）を無色粉末として得た。
ｇ，８．５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３，４，６−
トリフルオロチオフェノール塩酸塩（２，０１５ｍｇ，
９．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−ｉ）の合成に準
じて操作し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて３−
［（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−
イル）メチル］−５−シアノメチル安息香酸 メチル
（４７０ｍｇ，１５％）を無色粉末として得た。
【０１７７】融点１３０−１３２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.82(2H,s),3.94(3H,s),4.53(2
H,s),7.56(1H,s),7.98(1H,s),8.03(1H,s). ＭＳ：３７６（Ｍ+ ），３４９，３１６，２７７．
H,s),7.56(1H,s),7.98(1H,s),8.03(1H,s). ＭＳ：３７６（Ｍ+ ），３４９，３１６，２７７．
【０１７８】ii）３−［（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−シアノメチ
ル安息香酸 メチル（３７６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を用い
実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、酢酸エチル−
イソプロピルエーテルから再結晶して３−［（４，５，
７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチ
ル］−５−カルボキシメチル安息香酸（１７０ｍｇ，４
５％）を無色の粉末として得た。
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−シアノメチ
ル安息香酸 メチル（３７６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を用い
実施例２２−ii）の合成に準じて操作し、酢酸エチル−
イソプロピルエーテルから再結晶して３−［（４，５，
７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチ
ル］−５−カルボキシメチル安息香酸（１７０ｍｇ，４
５％）を無色の粉末として得た。
【０１７９】融点２０３−２０５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.65(2H,s),4.51(2H,s),7.0-7.
1(1H,m),7.51(1H,s),7.95(2H,s). ＭＳ：３８１（Ｍ+ ），３３５，３１９，２９０．
1(1H,m),7.51(1H,s),7.95(2H,s). ＭＳ：３８１（Ｍ+ ），３３５，３１９，２９０．
【０１８０】実施例３１ ｉ）１，３−ビスシアノメチル−５−ジメチルアミノベ
ンゼン（４４０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）および２−アミ
ノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩
（４７４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−
ｉ）の合成に準じて操作しイソプロピルエーテルから結
晶化させて３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル］−５−ジメチルアミノフ
ェニルアセトニトリル（２３４ｍｇ，３０％）を無色粉
末として得た。
ンゼン（４４０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）および２−アミ
ノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩
（４７４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２−
ｉ）の合成に準じて操作しイソプロピルエーテルから結
晶化させて３−［（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル］−５−ジメチルアミノフ
ェニルアセトニトリル（２３４ｍｇ，３０％）を無色粉
末として得た。
【０１８１】融点９９−１００℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：2.98(6H,s),3.70(2H,s),4.39(2
H,s),6.58(1H,s),6.62(2H,s),6.9-7.0(1H,m). ＭＳｍ／ｚ：３６１（Ｍ+ ）．
H,s),6.58(1H,s),6.62(2H,s),6.9-7.0(1H,m). ＭＳｍ／ｚ：３６１（Ｍ+ ）．
【０１８２】ii）３−［（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ジメチルア
ミノフェニルアセトニトリル（２００ｍｇ，０．５５ｍ
ｍｏｌ）を用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作
し、エタノール−ヘキサンから再結晶して３−［（４，
５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メ
チル］−５−ジメチルアミノフェニル酢酸（１５８ｍ
ｇ，７５％）を無色の粉末として得た。
ンゾチアゾール−２−イル）メチル］−５−ジメチルア
ミノフェニルアセトニトリル（２００ｍｇ，０．５５ｍ
ｍｏｌ）を用い実施例２２−ii）の合成に準じて操作
し、エタノール−ヘキサンから再結晶して３−［（４，
５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メ
チル］−５−ジメチルアミノフェニル酢酸（１５８ｍ
ｇ，７５％）を無色の粉末として得た。
【０１８３】融点１１４−１１５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：2.96(6H,s),3.61(2H,s),4.39(2
H,s),6.58(1H,s),6.61(1H,s),6.64(1H,s),6.9-7.0(1H,
m). ＭＳ：３８０（Ｍ+ ），３３６，３１９，２９０．
H,s),6.58(1H,s),6.61(1H,s),6.64(1H,s),6.9-7.0(1H,
m). ＭＳ：３８０（Ｍ+ ），３３６，３１９，２９０．
【０１８４】実施例３２ ｉ）Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
ゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェニルグリ
シン メチルエステル（３６５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）
を用い、実施例７−ｉ）の合成に準じて操作し、シリカ
ゲルカラムにより精製し、Ｎ−［３−（４，５，７−ト
リフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキ
ソプロピオニル］−Ｎ−フェニルグリシン メチルエス
テル（３１０ｍｇ，７３％）を油状物として得た。
ゾール−２−イル）プロピオニル］−Ｎ−フェニルグリ
シン メチルエステル（３６５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）
を用い、実施例７−ｉ）の合成に準じて操作し、シリカ
ゲルカラムにより精製し、Ｎ−［３−（４，５，７−ト
リフルオロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキ
ソプロピオニル］−Ｎ−フェニルグリシン メチルエス
テル（３１０ｍｇ，７３％）を油状物として得た。
【０１８５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.02(2H,t,J=6.9H
z),3.69(2H,t,J=6.9Hz),3.75(3H,s),4.90(2H,s),6.9-7.
0(1H,m),7.3-7.5(5H,m). ＭＳ：４２４（Ｍ+ ），３１６，２１６．
z),3.69(2H,t,J=6.9Hz),3.75(3H,s),4.90(2H,s),6.9-7.
0(1H,m),7.3-7.5(5H,m). ＭＳ：４２４（Ｍ+ ），３１６，２１６．
【０１８６】ii）Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオ
ロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピ
オニル］−Ｎ−フェニルグリシン メチルエステル（３
００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を用い実施例４−ii）の合
成に準じて操作しイソプロピルエーテルから結晶化させ
Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）−１−チオキソプロピオニル］−Ｎ−フ
ェニルグリシン（２３５ｍｇ，８２％）を淡褐色粉末と
して得た。
ロベンゾチアゾール−２−イル）−１−チオキソプロピ
オニル］−Ｎ−フェニルグリシン メチルエステル（３
００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を用い実施例４−ii）の合
成に準じて操作しイソプロピルエーテルから結晶化させ
Ｎ−［３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）−１−チオキソプロピオニル］−Ｎ−フ
ェニルグリシン（２３５ｍｇ，８２％）を淡褐色粉末と
して得た。
【０１８７】融点１７３−１７６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：3.02(2H,t,J=6.9Hz),3.69(2H,
t,J=6.9Hz),4.94(2H,s),6.9-7.0(1H,m),7.3-7.5(5H,m). ＭＳ：４１０（Ｍ+ ），２４５，２１７．
t,J=6.9Hz),4.94(2H,s),6.9-7.0(1H,m),7.3-7.5(5H,m). ＭＳ：４１０（Ｍ+ ），２４５，２１７．
【０１８８】製剤例１ 錠剤１錠中の処方例（全量２００ｍｇ）：本発明化合物
５０ｍｇ，結晶セルロ−ス １００ｍｇ，乳糖 ４８
ｍｇ，トウモロコシデンプン ５０ｍｇ，ステアリン酸
マグネシウム ２ｍｇ 上記処方について日本薬局方（日局XII ）製剤総則の公
知方法に従って錠剤を製した。
５０ｍｇ，結晶セルロ−ス １００ｍｇ，乳糖 ４８
ｍｇ，トウモロコシデンプン ５０ｍｇ，ステアリン酸
マグネシウム ２ｍｇ 上記処方について日本薬局方（日局XII ）製剤総則の公
知方法に従って錠剤を製した。
【０１８９】製剤例２ カプセル剤１カプセル中の処方例（全量２００ｍｇ）：
本発明化合物 ５０ｍｇ，乳糖 １２０ｍｇ，トウモロ
コシデンプン ２８ｍｇ，ステアリン酸マグネシウム
２ｍｇ 上記処方について日本薬局方（日局XII ）製剤総則の公
知方法に従ってカプセル剤を得た。
本発明化合物 ５０ｍｇ，乳糖 １２０ｍｇ，トウモロ
コシデンプン ２８ｍｇ，ステアリン酸マグネシウム
２ｍｇ 上記処方について日本薬局方（日局XII ）製剤総則の公
知方法に従ってカプセル剤を得た。
【０１９０】製剤例３ 注射剤１アンプル中の処方例（全量２ｍｌ）：本発明化
合物 ５ｍｇ，塩化ナトリウム ３ｍｇ，公知のｐＨ調
整剤 適量（ｐＨ６．５〜７．５に調整），メチルパラ
ベン １ｍｇ，注射用水 適量 上記処方について日本薬局方（日局XII ）製剤総則の公
知方法に従って注射剤を得た。
合物 ５ｍｇ，塩化ナトリウム ３ｍｇ，公知のｐＨ調
整剤 適量（ｐＨ６．５〜７．５に調整），メチルパラ
ベン １ｍｇ，注射用水 適量 上記処方について日本薬局方（日局XII ）製剤総則の公
知方法に従って注射剤を得た。
【０１９１】製剤例４ 点眼剤１容器中の処方例（全量１５ｍｌ）：本発明化合
物 １０ｍｇ，塩化ナトリウム １０ｍｇ，メチルパラ
ベン ７．５ｍｇ，滅菌精製水 適量 上記処方について日本薬局方（日局XII ）製剤総則の公
知方法に従って点眼剤を得た。
物 １０ｍｇ，塩化ナトリウム １０ｍｇ，メチルパラ
ベン ７．５ｍｇ，滅菌精製水 適量 上記処方について日本薬局方（日局XII ）製剤総則の公
知方法に従って点眼剤を得た。
【０１９２】
【発明の効果】本発明の化合物は，優れたアルドースリ
ダクターゼ阻害作用を有し，白内障，角膜症，網膜症，
末梢その他の神経障害，腎症などの糖尿病合併症の予防
並びに治療に有用である。本発明の化合物を上記の疾病
の治療あるいは予防を目的として投与する場合は，経口
的または非経口的に投与可能である。
ダクターゼ阻害作用を有し，白内障，角膜症，網膜症，
末梢その他の神経障害，腎症などの糖尿病合併症の予防
並びに治療に有用である。本発明の化合物を上記の疾病
の治療あるいは予防を目的として投与する場合は，経口
的または非経口的に投与可能である。
Claims (19)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中，Ｘはハロゲン原子，Ｒ1 およびＲ2 は同一もし
くは相異なる水素原子またはハロゲン原子，Ａはメチレ
ン基またはイオウ原子，−Ｂ−ＣＯＯＲ3 は，一般式 【化２】 （式中，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキ
ル基，Ｙは水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級
アルキル基，カルボキシル基またはジ低級アルキルアミ
ノ基，ｎは１〜３の整数）または，一般式 【化３】 （式中，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキ
ル基，Ｙは水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級
アルキル基，カルボキシル基またはジ低級アルキルアミ
ノ基，ｎは１〜３の整数）または，一般式 【化４】 （式中，Ｚは酸素原子またはイオウ原子，Ｒ3 は水素原
子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ
3 の低級アルキル基または置換基を有してもよいフェニ
ル基，ベンジル基もしくはフェネチル基）または，一般
式 【化５】 （式中，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキ
ル基，ｍは２〜５の整数，但し，Ａがイオウ原子である
場合を除く）のいずれかで表される基を示す〕で表され
るベンゾチアゾ−ル誘導体またはその医薬的に許容され
る塩。 - 【請求項２】 −Ｂ−ＣＯＯＲ3 が，一般式 【化６】 （式中，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキ
ル基，Ｙは水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級
アルキル基，カルボキシル基またはジ低級アルキルアミ
ノ基，ｎは１〜３の整数）である請求項１に記載のベン
ゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。 - 【請求項３】 一般式 【化７】 （式中，Ｘはハロゲン原子，Ｒ1 およびＲ2 は同一もし
くは相異なる水素原子またはハロゲン原子，Ｒ3 は水素
原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，Ｙは水素原
子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，カル
ボキシル基またはジ低級アルキルアミノ基，ｎは１〜３
の整数）で表される請求項２に記載のベンゾチアゾール
誘導体またはその医薬的に許容される塩。 - 【請求項４】 Ｘがフッ素原子である請求項３に記載の
ベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される
塩。 - 【請求項５】 ｎが１である請求項４に記載のベンゾチ
アゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。 - 【請求項６】 −Ｂ−ＣＯＯＲ3 が，一般式 【化８】 （式中，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキ
ル基，Ｙは水素原子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級
アルキル基，カルボキシル基またはジ低級アルキルアミ
ノ基，ｎは１〜３の整数）である請求項１に記載のベン
ゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。 - 【請求項７】 一般式 【化９】 （式中，Ｘはハロゲン原子，Ｒ1 およびＲ2 は同一もし
くは相異なる水素原子またはハロゲン原子，Ｒ3 は水素
原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，Ｙは水素原
子，ハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，カル
ボキシル基またはジ低級アルキルアミノ基，ｎは１〜３
の整数）で表される請求項６に記載のベンゾチアゾール
誘導体またはその医薬的に許容される塩。 - 【請求項８】 Ｘがフッ素原子である請求項７に記載の
ベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される
塩。 - 【請求項９】 ｎが１である請求項８に記載のベンゾチ
アゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。 - 【請求項１０】 −Ｂ−ＣＯＯＲ3 が，一般式 【化１０】 （式中，Ｚは酸素原子またはイオウ原子，Ｒ3 は水素原
子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ
3 の低級アルキル基または置換基を有してもよいフェニ
ル基，ベンジル基もしくはフェネチル基）である請求項
１に記載のベンゾチアゾール誘導体またはその医薬的に
許容される塩。 - 【請求項１１】 一般式 【化１１】 （式中，Ｘはハロゲン原子，Ｒ1 およびＲ2 は同一もし
くは相異なる水素原子またはハロゲン原子，Ｚは酸素原
子またはイオウ原子，Ｒ3 は水素原子またはＣ1-Ｃ3 の
低級アルキル基，Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基ま
たは置換基を有してもよいフェニル基，ベンジル基もし
くはフェネチル基）で表される請求項１０に記載のベン
ゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。 - 【請求項１２】 Ｘがフッ素原子である請求項１１に記
載のベンゾチアゾ−ル誘導体またはその医薬的に許容さ
れる塩。 - 【請求項１３】 一般式 【化１２】 （式中，Ｘはハロゲン原子，Ｒ1 およびＲ2 は同一もし
くは相異なる水素原子またはハロゲン原子，Ｚは酸素原
子またはイオウ原子，Ｒ3 は水素原子またはＣ1-Ｃ3 の
低級アルキル基，Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基ま
たは置換基を有してもよいフェニル基，ベンジル基もし
くはフェネチル基）で表される請求項１０に記載のベン
ゾチアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。 - 【請求項１４】 Ｘがフッ素原子で，Ｒ4 が置換基を有
してもよいフェニル基である請求項１３に記載のベンゾ
チアゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩。 - 【請求項１５】 −Ｂ−ＣＯＯＲ3 が一般式 【化１３】 （式中，Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキ
ル基，ｍは２〜５の整数，但し，Ａがイオウ原子である
場合を除く）である請求項１に記載のベンゾチアゾール
誘導体またはその医薬的に許容される塩。 - 【請求項１６】 一般式 【化１４】 （式中，Ｘはハロゲン原子，Ｒ1 およびＲ2 は同一もし
くは相異なる水素原子またはハロゲン原子，Ｒ3 は水素
原子またはＣ1 〜Ｃ3 の低級アルキル基，ｍは２〜５の
整数）で表される請求項１５に記載のベンゾチアゾール
誘導体またはその医薬的に許容される塩。 - 【請求項１７】 Ｘがフッ素原子で，ｍが４である請求
項１６に記載のベンゾチアゾ−ル誘導体またはその医薬
的に許容される塩。 - 【請求項１８】 請求項１に記載のベンゾチアゾール誘
導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として
含有するアルドースリダクターゼ阻害剤。 - 【請求項１９】 請求項１に記載のベンゾチアゾール誘
導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として
含有する糖尿病合併症予防・治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32944695A JP3798836B2 (ja) | 1994-11-29 | 1995-11-27 | ２−置換ベンゾチアゾール誘導体およびそれを含有する糖尿病合併症予防・治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31780994 | 1994-11-29 | ||
| JP6-317809 | 1994-11-29 | ||
| JP32944695A JP3798836B2 (ja) | 1994-11-29 | 1995-11-27 | ２−置換ベンゾチアゾール誘導体およびそれを含有する糖尿病合併症予防・治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208631A true JPH08208631A (ja) | 1996-08-13 |
| JP3798836B2 JP3798836B2 (ja) | 2006-07-19 |
Family
ID=26569149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32944695A Expired - Fee Related JP3798836B2 (ja) | 1994-11-29 | 1995-11-27 | ２−置換ベンゾチアゾール誘導体およびそれを含有する糖尿病合併症予防・治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3798836B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006089399A (ja) * | 2004-09-22 | 2006-04-06 | Hajime Fukuda | ２型糖尿病治療剤 |
| WO2008047694A1 (fr) * | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Procédé de fabrication d'un composé benzothiazole |
-
1995
- 1995-11-27 JP JP32944695A patent/JP3798836B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006089399A (ja) * | 2004-09-22 | 2006-04-06 | Hajime Fukuda | ２型糖尿病治療剤 |
| WO2008047694A1 (fr) * | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Procédé de fabrication d'un composé benzothiazole |
| JP5244604B2 (ja) * | 2006-10-13 | 2013-07-24 | あすか製薬株式会社 | ベンゾチアゾール化合物の製造方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3798836B2 (ja) | 2006-07-19 |
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