JP3398391B2 - アルドースレダクターゼ抑制剤として有用なｎ’−アルキル−スピロ−イソキノリン−ピロリジン テトラオン類およびその類似体 - Google Patents

アルドースレダクターゼ抑制剤として有用なｎ’−アルキル−スピロ−イソキノリン−ピロリジン テトラオン類およびその類似体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＮ'−アルキル−スピロ
−イソキノリン−ピロリジン テトラオン類およびその
医薬上許容される塩、それらの製造方法、該化合物を使
用する方法およびその医薬調製物に関する。該化合物
は、真性糖尿病に伴う合併症の予防または治療に有益な
医薬特性を有する。
【０００２】
【従来の技術および課題】真性糖尿病の治療におけるイ
ンスリンおよび／または経口血糖降下剤の使用は多くの
これらの患者の生命を延ばしてきた。しかしながら、該
薬剤の使用は、神経障害、腎障害、網膜症、白内障およ
び基礎代謝障害を伴う血管疾患のような糖尿病合併症の
発展に対して明白な影響力を有していない。慢性の高血
糖症がこれらの合併症の発生において主たる役割を果し
ており、血中グルコース濃度を完全に正規化することが
すべてではないとしても大部分の合併症を予防するであ
ろうことについてはほとんど問題はない。しかしなが
ら、多くの理由から、血中グルコース濃度の長期間にわ
たる正規化は一般的に利用される治療方法では達成され
ていない。
【０００３】糖尿病の長期間にわたる合併症はグルコー
ス摂取がインスリンと無関係である組織において発展す
る。レンズ、網膜、腎臓および末梢神経を包含するこれ
らの組織においては、糖尿病の全身性高血糖症は速やか
に高グルコース組織濃度へと移っていく。これらすべて
の組織において、この過剰グルコースはソルビトール経
路により速やかに代謝される。重度の糖尿病誘発のこの
経路を介するグルコースの流れが、ゆっくりと細胞機能
不全および構造障害まで進行する一連の生化学変化カス
ケードを引き起こすことは明らかである。ソルビトール
経路における鍵となる酵素のアルドースレダクターゼ
は、補因子ＮＡＤＰＨを犠牲にしてグルコースをソルビ
トールに還元する。糖尿病の動物実験において、アルド
ースレダクターゼを抑制する化合物が、高血糖症によっ
て誘発される生化学的、機能的および形態学的変化を抑
制することが示されている。ジェイ・エッチ・キノシタ
（Ｊ.Ｈ.Ｋinoshita）および共同研究者らによる初期の
研究では、アルドースレダクターゼが糖尿病白内障の病
因に関連していた。さらに最近の研究は、アルドースレ
ダクターゼがまた糖尿病性腎障害、網膜症および神経障
害の発生において有意な役割を果しているという明らか
な証拠を示している（マック・カレブ（ＭcＣaleb）
ら、ジェイ・ジアブ・コンプ（Ｊ.Ｄiab.Ｃomp.），
２，１６，１９８９；ロビソン（Ｒobison）ら、インベ
スティゲイティブ・オプタルモロジー・アンド・ビジュ
アル・サイエンス（Ｉnvest.Ｏpthalmol.Ｖis.Ｓc
i.），３０，２２８５，１９８９；ノトベストおよびイ
ンセラ（ＮotvestおよびＩnserra），ジアベテス（Ｄia
betes），３６，５００，１９８７参照）。
【０００４】最も近い先行文献は米国特許出願番号第３
５７５６３号であり、それは糖尿病およびガラクトース
血症の合併症を治療するためのアルドースレダクターゼ
抑制剤として有用な、式：
【化２３】 ［式中、Ｒ1は水素またはフッ素を意味する］で示され
るスピロ−イソキノリン−ピロリジン テトラオンを開
示している。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明のＮ'−アルキル
−スピロ−イソキノリン−ピロリジン テトラオン類
は、式(Ｉ)：
【化２４】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は独立して水素、炭素数１〜６の
アルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級アルコキシ、
トリフルオロメチル、ニトロ、アリールまたはアリール
(低級アルキル)オキシ（ここで、アリールは６〜１０個
の炭素原子を有し、低級アルキルは１〜６個の炭素原子
を有する）；Ｒ3は水素、炭素数１〜６の低級アルキ
ル、アリール、アリール(低級アルキル)またはハロゲン
置換アリール(低級アルキル)（ここで、アリールは６〜
１０個の炭素原子を有し、低級アルキルは１〜６個の炭
素原子を有する）、または式：
【化２５】 （式中、Ｒ5は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
１〜６の低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニト
ロ、アリールまたはアリール(低級アルキル)オキシ（こ
こで、アリールは６〜１０個の炭素原子を有し、低級ア
ルキルは１〜５個の炭素原子を有する）を意味する）で
示されるベンゾチアゾール；およびＲ4は炭素数１〜１
２のアルキル、アリール、アリール(低級アルキル)（こ
こで、アリールは６〜１０個の炭素原子を有し、低級ア
ルキルは１〜６個の炭素原子を有する）、または−(Ｃ
Ｈ2)nＣＯ2Ｈ、−(ＣＨ2)nＯＨ（ｎは１〜６）を意味す
る］で示される。
【０００６】さらに好ましい一群の本発明の化合物は、
Ｒ1およびＲ2が独立して水素またはハロゲンで；Ｒ3が
モノ−またはジハロゲン置換アリール(低級アルキル)
（ここで、アリールは６個の炭素原子を有し、低級アル
キルは１〜３個の炭素原子を有する）、または式：
【化２６】 （式中、Ｒ5は水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ルを意味する）で示されるベンゾチアゾールで；および
Ｒ4が炭素数１〜３のアルキルである式（Ｉ）の化合物
である。
【０００７】最も好ましい本発明の化合物を以下に示
す：２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]
−１'−メチルスピロ[イソキノリン−４(１Ｈ),３'−ピ
ロリジン]−１,２',３,５'(２Ｈ)−テトラオン；２−
[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−１'−
エチルスピロ[イソキノリン−４(１Ｈ),３'−ピロリジ
ン]−１,２',３,５'(２Ｈ)−テトラオン；２−[(４−ブ
ロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−１'−エチル−
６−フルオロスピロ[イソキノリン−４(１Ｈ),３'−ピ
ロリジン]−１,２',３,５'(２Ｈ)−テトラオン；２−
[[５−(トリフルオロメチル)−２−ベンゾチアゾリル]
メチル]−１'−メチルスピロ[イソキノリン−４(１Ｈ),
３'−ピロリジン]−１,２',３,５'(２Ｈ)−テトラオ
ン；および１'−エチル−６−フルオロ−２−[[５−(ト
リフルオロメチル)−２−ベンゾチアゾリル]メチル]ス
ピロ[イソキノリン−４(１Ｈ),３'−ピロリジン]−１,
２',３,５'(２Ｈ)−テトラオン。
【０００８】式（Ｉ）の化合物はすべて、少なくとも１
個の不斉炭素原子、すなわち、ピロリジン環の３'位に
スピロ炭素原子を有する。そのため、式（Ｉ）の化合物
は２種またはそれ以上の立体異性体形にて存在し、かつ
単離することができる。本発明は、ラセミ形またはいず
れかの光学活性形の式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０００９】Ｎ'−アルキル−スピロ−イソキノリン−
ピロリジン テトラオン類は、以下に記載する方法によ
り製造することができる。
【００１０】予防または緩和量の式（Ｉ）の化合物を糖
尿病哺乳動物に投与することにより該動物における真性
糖尿病に付随する合併症を予防または緩和する方法を提
供する。かかる合併症は、神経障害、腎障害、網膜症、
角膜症、糖尿病ブドウ膜炎および白内障を包含する。
【００１１】式（Ｉ）の化合物は、医薬上許容される担
体と混合され、前記方法に従って用いることのできる医
薬組成物を形成する。
【００１２】本発明のＮ'−アルキル−スピロ−イソキ
ノリン−ピロリジン テトラオン類は、哺乳動物、例え
ば、ヒト、ウシまたはウサギに、単独でまたは投与形、
すなわち、医薬上許容される賦形剤と組み合わせたカプ
セルまたは錠剤にて投与することができる。
【００１３】本発明の化合物は経口的に投与してもよ
い。しかしながら、本発明の活性成分を投与する方法
は、特定の投与方法に限定されると解すべきではない。
例えば、該化合物は、好ましくはpＨ７.２〜７.６の滅
菌、緩衝眼病用溶液の点眼形にて眼に局所的に直接投与
することができる。また、澱粉、乳糖、ある種の型のク
レイ等のようなかかる賦形剤を含有する固体形にて経口
投与してもよい。また、溶液形にて経口投与しても、ま
たは非経口的に注射してもよい。非経口投与の場合、該
化合物を、好ましくは、医薬上許容される緩衝剤を含有
するpＨ７.２〜７.６の滅菌溶液形にて用いることがで
きる。
【００１４】Ｎ'−アルキル−スピロ−イソキノリン−
ピロリジン テトラオン類の投与量は、投与形態および
選択される個々の化合物で変わる。さらには、治療を受
ける個々の患者によっても変わる。一般には、化合物の
最適用量よりも実質的に少ない用量で治療を開始する。
その後、効きめが得られるまで少しづつ投与量を増加さ
せる。一般には、どのような有害または身体に有害な副
作用も引き起こすことなく、一般に有効な結果をもたら
す濃度レベルにて本発明の化合物を投与することが最も
望ましい。局所投与の場合、０.０５〜１.０％溶液を点
眼投与することができる。点滴注入の頻度は治療を受け
る患者により２または３日に１回の点眼から１日に１回
まで変化する。経口または非経口投与の場合、前記の変
動はあるが、好ましい投与のレベルは１日当たり体重１
ｋｇに付き約０.１ｍｇ〜約１.０ｍｇの範囲にある。し
かしながら、約０.１ｍｇ〜約１.０ｍｇ／体重ｋｇ／日
の範囲にある用量レベルが最も満足のいくものである。
【００１５】カプセル、錠剤、ピル等のような単位投与
形は、医薬担体と一緒に約５.０ｍｇ〜約２５.０ｍｇの
本発明の活性成分を含有していてもよい。したがって、
経口投与の場合、カプセルは、医薬希釈剤と共にまたは
なしで、約５.０ｍｇ〜約２５.０ｍｇの本発明の活性成
分を含有することができる。発泡性または非発泡性のい
ずれかの錠剤は、従来の医薬担体と共に約５.０〜２５.
０ｍｇの本発明の活性成分を含有することができる。被
覆されていてもよく、発泡性または非発泡性のいずれで
あってもよいこのような錠剤は、公知技術に従って製造
することができる。不活性希釈剤または担体、例えば、
炭酸マグネシウムまたはラクトースは、通常の崩壊剤、
例えば、ステアリン酸マグネシウムと一緒に用いること
ができる。
【００１６】さらに、該Ｎ'−アルキル−スピロ−イソ
キノリン−ピロリジン テトラオン類はインスリンまた
は経口血糖降下剤と組み合わせて用い、真性糖尿病の治
療において効果的な作用を得ることができる。この場
合、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミ
ド、トルブタミドおよびフェンホルミンで示される商業
上入手可能なインスリン調製物または経口血糖降下剤が
適当である。本発明の化合物は、インスリンまたは経口
血糖降下剤と連続的にまたは同時に投与することができ
る。適当な投与方法、組成物およびインスリン調製物ま
たは経口血糖降下剤の投与量は、医学書；例えば、フィ
ジシャンス・デスク・リファレンス（Ｐhysicians' Ｄe
sk Ｒeference），第４２版，メディカル・エコノミッ
クス社（Ｍedical Ｅconomics Ｃo.），オラデル（Ｏra
dell），Ｎ.Ｊ.，Ｕ.Ｓ.Ａ.，１９８８に記載されてい
る。
【００１７】本発明の化合物のアルドースレダクターゼ
抑制特性および糖尿病合併症を予防、減少および緩和す
る該化合物の有用性は、ガラクトース血症のラットを用
いる実験で測定可能である；ドボルニック（Ｄvornik）
ら、サイエンス（Ｓcience），１８２，１１４６（１９
７３）参照。これら実験に関連する一般的説明を述べた
後にかかる実験結果を示す：
【００１８】（ａ）一群６匹の４群またはそれ以上の雄
の体重５０〜７０ｇ、スプラギュー−ダウレイ（Ｓprag
ue−Ｄawley）系のラットを用いた。第１群の対照群に
は実験室飼料（齧齒動物実験室飼料、プリナ（Ｐurin
a））および２０％（ｗ／ｗ％）濃度のグルコースの混
合物を与えた。非処理ガラクトース血症群のラットに
は、グルコースの代わりにガラクトースを用いた類似の
飼料を与えた。第３群には所定量の試験化合物をガラク
トース含有飼料と混合することにより調製した飼料を与
えた。該処理群の飼料中のガラクトース濃度は非処理ガ
ラクトース血症群のものと同じであった。
【００１９】（ｂ）４日後、該動物を殺した。レンズお
よび座骨神経の両方を摘出し、秤量し、ポリオール測定
用に凍結保存した。
【００２０】（ｃ）ポリオール測定はエム・クラムルお
よびエル・コシンス（Ｍ.ＫramlおよびＬ.Ｃosyns）、
クリニカル・バイオケミストリー（Ｃlin.Ｂioche
m.），２，３７３（１９６９）の修飾操作により行っ
た。わずか２種の重要でない試薬を変更した：（ａ）リ
ンス混合物は５％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸水溶液であ
り、（ｂ）ストック溶液は、ズルシトール２５ｍｇをト
リクロロ酢酸水溶液１００ｍｌに溶かすことにより調製
した。［注意：各実験で、グルコース飼料を与えたラッ
トの組織で得られた平均値をガラクトース飼料付与のラ
ットにおける対応する組織にて得られた個々の値から引
いて蓄積したポリオール量を求めた。］さらに、式
（Ｉ）の化合物のアルドースレダクターゼ抑制作用を、
エス・ハイマンおよびジェイ・エッチ・キノシタ（Ｓ.
ＨaymanおよびＪ.Ｈ.Ｋinoshita）、ジャーナル・オブ
・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ.Ｂiol.Ｃhe
m.），２４０，８７７（１９６５）に記載されているの
と同様の in vitro 試験操作を用いて試験した。この場
合、ハイマンおよびキノシタの操作は、ウシのレンズか
ら酵素を調製する際の最終クロマトグラフィー工程を省
略するように修飾した。
【００２１】以下の表に示されている結果は、本発明の
Ｎ'−アルキル−スピロ−イソキノリン−ピロリジン テ
トラオン類が in vivo において活性であり、ガラクト
ース飼料付与のラットのレンズ、座骨神経および横隔膜
においてズルシトール蓄積を減少させる特性を有するこ
とを示している。Ｌ、ＮおよびＤの下に示す数値は、非
処理ラットと比較した処理ラットでの、レンズ、座骨神
経および横隔膜の各々の組織におけるズルシトール蓄積
の％減少を示す。
【００２２】アルドースレダクターゼ抑制剤
【化２７】 in vitro での in vivo でのガラクチトール ％抑制 投与量 蓄積の％低下 Ｒ1 Ｒ4 １０-5Ｍ ｍｇ／ｋｇ ％Ｌ ％Ｎ ％Ｄ Ｈ −ＣＨ3 ０ ０.５ ＮＳ ５０ ６１ １.１ ＮＳ ７６ ７５ １０.２ ３１ ９５ ９４ Ｈ −ＣＨ2ＣＨ3 ０ ０.５ ＮＳ ３７ ５６ ０.９ ＮＳ ６５ ７３ Ｆ −ＣＨ2ＣＨ3 ０ ０.５ ＮＳ １９ ６５ １.０ ＮＳ ７４ ８４
【００２３】
【化２８】 in vitro での in vivo でのガラクチトール ％抑制 投与量 蓄積の％低下 Ｒ1 Ｒ4 Ｒ5 １０-6Ｍ mg/kg/日 ％Ｌ ％Ｎ ％Ｄ Ｈ ＣＨ3 ＣＦ3 ０ ９.５ ＮＳ ８２ １００ Ｆ Ｃ2Ｈ5 ＣＦ3 ０ １０ ＮＳ ＮＳ ５９
【００２４】製造方法Ａ 本発明のＮ'−アルキル−スピロ−イソキノリン−ピロ
リジン テトラオン類は以下の反応経路に従って製造し
た：
【００２５】
【化２９】
【００２６】
【化３０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記と同じ］
【００２７】
【００２８】
【００２９】工程ａ）Ｒ1およびＲ2が前記と同じである
式（ＩＩ）の２−ブロモ安息香酸または２−クロロ安息
香酸のいずれかを、触媒量のＣuＢrの存在下、マロン酸
ジメチルおよびＮaＨと反応させて、Ｒ1およびＲ2が前
記と同じである式（ＩＩＩ）のプロパンジ酸ジメチルエ
ステルを得る。
【００３０】本発明に必要な式（ＩＩ）の２−ブロモ安
息香酸または２−クロロ安息香酸は商業上入手可能な化
合物であるかまたは公知方法により製造することができ
る。
【００３１】工程ｂ）式（ＩＩＩ）のプロパンジ酸ジメ
チルエステルを、還流条件下、塩化チオニルと反応させ
て対応する酸塩化物を得、それを該反応に悪影響を及ぼ
さない通常の溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、ト
リエチルアミンの存在下、アミンＲ3−ＮＨ2で処理して
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が前記と同じである式（ＩＶ）の化
合物を得ることができる。
【００３２】工程ｃ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が前記と同じ
である式（ＩＶ）の化合物を、該反応に悪影響を及ぼさ
ない通常の溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中、炭酸カリウムのような無機塩基と反応させ、その
後、ブロモ酢酸tert−ブチルを加えてＲ1、Ｒ2およびＲ
3が前記と同じである式（Ｖ）の化合物を得る。
【００３３】工程ｄ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が前記と同じ
である式（Ｖ）の化合物を、該反応に悪影響を及ぼさな
い通常の溶媒、例えば、塩化メチレン中、トリフルオロ
酢酸のような有機酸で加水分解し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3
が前記と同じである式（ＶＩ）の化合物を得る。
【００３４】工程ｅ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が前記と同じ
である式（ＶＩ）の化合物を、還流条件下、塩化チオニ
ルと反応させて対応する酸塩化物を得、それをＲ4が前
記と同じであるＲ4−ＮＨ2で処理し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3お
よびＲ4が前記と同じである式（ＶＩＩ）のアミドを得
る。しかしながら、Ｒ4がＭｅである場合においては、
その最初に形成されるアミド（ＶＩＩ、Ｒ4＝Ｍe）は、
これらの条件下にてその最終生成物（Ｉ、Ｒ4＝Ｍe）に
環化する。
【００３５】工程ｆ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が前記と
同じである式（ＶＩＩ）のアミドを、該反応に悪影響を
及ぼさない通常の溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中、水素化ナトリウムのような塩基と反応さ
せ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が前記と同じである式
（Ｉ）の化合物を得る。
【００３６】工程ｇ）式（ＩＩＩ）のプロパンジ酸ジメ
チルエステルを、還流条件下、塩化チオニルと反応させ
て対応する酸塩化物を得、それを該反応に悪影響を及ぼ
さない通常の溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、Ｅ
t3Ｎで処理し、Ｒ1およびＲ2が前記と同じである式（Ｖ
ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３７】工程ｈ）Ｒ1およびＲ2が前記と同じである
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、該反応に悪影響を及ぼさな
い通常の溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
中、Ｅt3Ｎの存在下、アミノアセトニトリル塩酸塩と反
応させてＲ1およびＲ2が前記と同じである式（ＩＸ）の
化合物を得る。
【００３８】工程ｉ）Ｒ1およびＲ2が前記と同じである
式（ＩＸ）の化合物を、該反応に悪影響を及ぼさない通
常の溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、
炭酸カリウムのような無機塩基と反応させ、その後、ブ
ロモ酢酸tert−ブチルを加えてＲ1およびＲ2が前記と同
じである式（Ｘ）の化合物を得る。
【００３９】工程ｊ）Ｒ1およびＲ2が前記と同じである
式（Ｘ）の化合物を、還流条件下、該反応に悪影響を及
ぼさない通常の溶媒、例えば、エチルアルコール中、２
−アミノチオフェノール（Ｒ5は前記と同じ）と反応さ
せ、その後、該粗製生成物を、その反応に悪影響を及ぼ
さない通常の溶媒、例えば、塩化メチレン中、トリフル
オロ酢酸のような有機酸で処理してＲ1、Ｒ2およびＲ5
が前記と同じである式（ＸＩ）の化合物を得る。
【００４０】工程ｋ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ5が前記と同じ
である式（ＸＩ）の化合物を、還流条件下、塩化チオニ
ルと反応させて対応する酸塩化物を得、それを該反応に
悪影響を及ぼさない通常の溶媒、例えば、テトラヒドロ
フラン中、Ｒ4−ＮＨ2（Ｒ4は前記と同じ）で処理し
て、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が前記と同じである式（Ｘ
ＩＩ）の化合物を得る。しかしながら、最初に形成され
たアミドが該反応条件下で環化しない場合、工程ｆに記
載の方法と同様の方法にて環化を行うことができる。
【００４１】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。
【実施例】実施例１ ２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−
１'−メチルスピロ[イソキノリン−４(１Ｈ),３'−ピロ
リジン]−１,２',３,５'(２Ｈ)−テトラオン 工程ａ）(２−カルボキシフェニル)プロパンジ酸ジメチ
ルエステル 乾燥窒素流を混合物全体に通しながら、２−ブロモ安息
香酸３０.０ｇ（１４９.３２ミリモル）、臭化第一銅
２.１４ｇ（１４.９３ミリモル）およびマロン酸ジメチ
ル３００ｍｌの激しく撹拌した冷却懸濁液（０℃）に、
ＮａＨ１０.７５ｇ（８０％／鉱油、３５８.３７ミリモ
ル）を３０分間にわたって加えた。ＮａＨの添加が完了
した後、該混合物を室温にて１０分間、そして７０℃
（外側油浴温度）にて３０分間撹拌した。この時点で、
該懸濁液は固形塊化し、それをＨ2Ｏ（１０００ｍｌ）
に溶かした。水層をジエチルエーテル（３×５００ｍ
ｌ）で抽出し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化した。該混合物
をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。蒸発に
付して灰白色固体を得、それをＥｔ2Ｏ／ヘキサン（−
２０℃）から再結晶して白色固体３４.２ｇ（収率９０.
９％）を得た。
【００４２】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ３.６７［ｓ,６Ｈ,−ＣＨ(ＣＯ2ＣＨ3)2］、
５.７２［ｓ,１Ｈ,−ＣＨ(ＣＯ2ＣＨ3)2］、７.３（ｄ,
Ｊ＝７.７６Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.４５（ｄｔ,Ｊ
＝７.６６Ｈｚ,１.１２Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.６
（ｄｔ,Ｊ＝７.６６Ｈｚ,１.４５Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−
Ｈ）、７.９４（ｄｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１.３３Ｈｚ,１
Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、１３.２（ｓ,１Ｈ,−ＣＯ2Ｈ） ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）：３３００〜２７００（ｂ
ｒ）、１７５０（ｓ）、１７３０（ｓ）、１６８０
（ｓ）、１４３０（ｍ）、７３０（ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２（Ｍ+），２２０（Ｍ+−ＣＨ3
ＯＨ）、１８８（Ｍ+−２×ＣＨ3ＯＨ） 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,５７.１４；Ｈ,４.８０ 測定値(％)：Ｃ,５７.０５；Ｈ,４.７８ 融点：１１９〜１２０℃
【００４３】実施例１、工程ａ）の方法と実質的に同様
の方法にて次の化合物を製造した：(２−カルボキシ−
６−フルオロフェニル)プロパンジ酸ジメチルエステル1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ３.６
８［ｓ,６Ｈ,(−ＣＯ2Ｍｅ)2］、５.７９（ｓ,１Ｈ,Ａ
ｒ−Ｈ）、７.１２（ｄｄ,Ｊ＝１０.０６Ｈｚ,２.６１
Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.３３（ｄｔ,Ｊ＝８.４８Ｈ
ｚ,２.６４Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、８.０３（ｄｄ,８.
７７Ｈｚ,６.１７Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４００〜２７００（ｂ
ｒ）、１７３０（ｓ）、１６８０（ｓ）、７５０（ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０（Ｍ+），２３８（Ｍ+−ＣＨ3
ＯＨ）、２１０（Ｍ+−ＣＨ3ＯＨ,−ＣＯ）、１５１
（Ｍ+−ＣＨ3ＯＨ,−ＣＯ,−ＣＯ2ＣＨ3） 融点：１２１.５〜１２３.０℃
【００４４】工程ｂ）２−[(４−ブロモ−２−フルオロ
フェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,３
−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステ
ル (２−カルボキシフェニル)プロパンジ酸ジメチルエステ
ル５.０ｇ（１９.８４ミリモル）およびＳＯＣｌ2２０
ｇの混合物を１.５時間還流した。揮発分を真空下にて
除去し、該酸塩化物をＴＨＦ２０ｍｌに溶かした。４−
ブロモ−２−フルオロベンジルアミン４.６７ｇ（２２.
９１ミリモル）、トリエチルアミン１５.９６ｍｌ（１
１４.５５ミリモル）およびＴＨＦ１５０ｍｌを別のフ
ラスコに入れた。第１フラスコの内容物を第２のフラス
コに加え、該混合物を３０分間撹拌した。該形成した懸
濁液をＨ2Ｏ（１０００ｍｌ）中に注ぎ、１０分間撹拌
し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化した。該混合物をＥｔＯＡ
ｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。蒸発に付
して帯黄色固体を得、それをアセトン／エーテル／ヘキ
サン（−２０℃）から再結晶して白色固体６.０１ｇ
（収率７４.６％）を得た。
【００４５】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ［３.６７、３.９９（ｓ,３Ｈ,−ＣＯ2ＣＨ3,
互変異性体性）］、［５.０６（ｑ,Ｊ＝１５.４Ｈ
ｚ）、５.２９（ｓ），２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2−,互変異性体
性］、５.０３（ｓ,１Ｈ,−ＣＨＣＯ2ＣＨ3,互変異性体
性）、７.０７〜８.４４（ｍ,７Ｈ,Ａｒ−Ｈ,互変異性
体性） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１６７５（ｓ）、１６１０
（ｓ）、１４９０（ｓ）、７９５（ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５（Ｍ+），３７３（Ｍ+−ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,５３.２２；Ｈ,３.２３；Ｎ,３.４５ 測定値(％)：Ｃ,５２.９１；Ｈ,３.２０；Ｎ,３.２７ 融点：１４９〜１５０℃
【００４６】実施例１、工程ｂ）の方法と実質的に同様
の方法にて次の化合物を製造した： ２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−６
−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,３−ジオ
キソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ３.９
８（ｓ,３Ｈ,−ＣＯ2ＣＨ3）、５.２７（ｓ,２Ｈ,−Ｎ
ＣＨ2−）、７.０８（ｔ,Ｊ＝７.９５Ｈｚ,２Ｈ,Ａｒ−
Ｈ）、７.２（ｍ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.３４（ｍ,２Ｈ,
Ａｒ−Ｈ,−ＯＨ）、７.５４（ｍ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、
８.１〜８.２６（ｍ,２Ｈ,Ａｒ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１６８０（ｓ）、１６６０
（ｓ）、１６１０（ｓ）、７８５（ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３（Ｍ+），３９１（Ｍ+−ＣＨ3
ＯＨ） 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,５０.９７；Ｈ,２.８５；Ｎ,３.３０ 測定値(％)：Ｃ,５０.８６；Ｈ,２.８６；Ｎ,３.３３ 融点：１５７〜１５８℃
【００４７】工程ｃ）２−[(４−ブロモ−２−フルオロ
フェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−
(メトキシカルボニル)−１,３−ジオキソ−４−イソキ
ノリン酢酸１,１−ジメチルエチルエステル ＤＭＦ１００ｍｌ中、２−[(４−ブロモ−２−フルオロ
フェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,３
−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステ
ル４.７９ｇ（１１.５８ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3３.１９
ｇ（２３.１６ミリモル）の懸濁液に、ブロモ酢酸tert
−ブチル２.８１ｍｌ（１７.３７ミリモル）を加えた。
７５℃にて１時間撹拌した後、該混合物をＨ2Ｏ中に注
ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。蒸発
およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ，４／１）に付して精製して無色油５.６９ｇ
（収率９４.５％）を得た。
【００４８】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ１.０４［ｓ,９Ｈ,−Ｃ(ＣＨ3)3］、３.５３
（ｓ,３Ｈ,−ＣＯ2ＣＨ3）、３.６０［ｄｄ,Ｊ＝１７.
７Ｈｚ,２Ｈ,−ＣＨ2ＣＯ2Ｃ(ＣＨ3)3］、５.１４（ｓ,
２Ｈ,ＮＣＨ2−）、７.１７（ｔ,Ｊ＝８.２５Ｈｚ,１
Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.３６（ｄｄ,Ｊ＝８.３６Ｈｚ,１.７
５Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.６（ｍ,３Ｈ,Ａｒ−
Ｈ）、７.７７（ｄｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,１.２７Ｈｚ,１
Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、８.１９（ｄｄ,Ｊ＝８.２５Ｈｚ,１.５
４Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：１７２０（ｓ）、１６７
５（ｓ）、１３６０（ｓ）、７６５（ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２０（Ｍ＋Ｈ)+，４６４［Ｍ+−Ｃ
(ＣＨ3)3］
【００４９】実施例１、工程ｃ）の方法と実質的に同様
の方法にて次の化合物を製造した：２−[(４−ブロモ−
２−フルオロフェニル)メチル]−６−フルオロ−１,２,
３,４−テトラヒドロ−４−(メトキシカルボニル)−１,
３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸１,１−ジメチル
エチルエステル1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）：δ１.１
（ｓ,９Ｈ,−ＣＭｅ3）、３.５５（ｓ,３Ｈ,−ＣＯ2Ｃ
Ｈ3）、３.６２（ｄ,Ｊ＝１.７５Ｈｚ,１Ｈ,−ＣＨ2Ｃ
Ｏ2ＣＭｅ3）、３.７５（ｄ,Ｊ＝１７.５Ｈｚ,１Ｈ,−
ＣＨ2ＣＯ2ＣＭｅ3）、５.１５（ｓ,２Ｈ,−ＮＣＨ
2−）、７.１５（ｔ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、
７.３５（ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.４５
〜７.７（ｍ,３Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、８.３８（ｄｄ,Ｊ＝８.
１６Ｈｚ,５.７０Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７５０（ｓ）、１７２０
（ｓ）、１６７５（ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３８（Ｍ＋Ｈ)+，４８１（Ｍ+＋Ｈ,
−tert−ブチル） 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,５３.５５；Ｈ,４.１２；Ｎ,２.６０ 測定値(％)：Ｃ,５３.４９；Ｈ,４.００；Ｎ,２.６３
【００５０】工程ｄ）２−[(４−ブロモ−２−フルオロ
フェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−
(メトキシカルボニル)−１,３−ジオキソ−４−イソキ
ノリン酢酸 ２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−
１,２,３,４−テトラヒドロ−４−(メトキシカルボニ
ル)−１,３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸１,１−
ジメチルエチルエステル５.１９ｇ（９.８１ミリモ
ル）、ＣＨ2Ｃｌ2１００ｍｌおよびＣＦ3ＣＯ2Ｈ２０ｍ
ｌの混合物を室温にて５時間撹拌した。揮発分を真空下
にて除去し、残渣を酸洗浄シリカゲル（５％Ｈ3ＰＯ4／
ＭｅＯＨ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して白色固体４.１２ｇ（収率９０.５％）を得た。
【００５１】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ３.５４（ｓ,３Ｈ,−ＣＯ2ＣＨ3）、３.６４
（ｄｄ,Ｊ＝１７.６７Ｈｚ,２Ｈ,−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、
５.１２（ｄｄ,Ｊ＝１５.３４Ｈｚ,２Ｈ,−ＮＣＨ
2−）、７.１４（ｔ,Ｊ＝８.２２Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−
Ｈ）、７.３（ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.
５〜７.６（ｍ,３Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.７６（ｄ,７.４Ｈ
ｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、８.１６（ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１
Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、１２.３５（ｓ,１Ｈ,−ＣＯ2Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２８０（ｍ）、３５００〜
２５００（ｂｒ）、１７５０（ｓ）、１７２０（ｓ）、
１６７５（ｓ）、１３５０（ｓ）、８７５（ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３（Ｍ+），４４５（Ｍ+−Ｈ−Ｏ
Ｈ） 元素分析 ：Ｃ20Ｈ15ＢｒＦＮＯ6・０.２Ｈ2Ｏとして 計算値(％)：Ｃ,５１.２８；Ｈ,３.３０；Ｎ,２.９９ 測定値(％)：Ｃ,５１.２６；Ｈ,３.４８；Ｎ,２.９５ 融点：１３９〜１４０℃。
【００５２】実施例１、工程ｄ）の方法と実質的に同様
の方法にて次の化合物を製造した：２−[(４−ブロモ−
２−フルオロフェニル)メチル]−６−フルオロ−１,２,
３,４−テトラヒドロ−４−(メトキシカルボニル)−１,
３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ３.５
６（ｓ,３Ｈ,−ＣＯ2ＣＨ3）、３.６（ｄ,Ｊ＝１７.９
Ｈｚ,１Ｈ,−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、３.８（ｄ,Ｊ＝１７.９
Ｈｚ,１Ｈ,−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、５.１（ｄｄ,Ｊ＝１５.
５Ｈｚ,２Ｈ,−ＮＣＨ2−）、７.１２（ｄ,Ｊ＝８.２３
Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.３１（ｄｄ,Ｊ＝８.２８Ｈ
ｚ,１.６８Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.４５（ｄｔ,Ｊ＝
８.５６Ｈｚ,２.５Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.５４（ｄ
ｄ,Ｊ＝９.７７Ｈｚ,１.８９Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、
７.６４（ｄｄ,Ｊ＝９.６１Ｈｚ,２.４６Ｈｚ,１Ｈ,Ａ
ｒ−Ｈ）、８.２３（ｄｄ,Ｊ＝８.７９Ｈｚ,５.８１Ｈ
ｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、１２.６７（ｂｒｓ,１Ｈ,−ＣＯ2
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４００〜２７００（ｂ
ｒ）、１７４５（ｓ）、１７１０（ｓ）、１６７０
（ｓ）、７７０（ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１（Ｍ+），４０５（Ｍ+−ＣＯ2,
−ＣＨ3ＯＨ） 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,４９.８１；Ｈ,２.９３；Ｎ,２.９０ 測定値(％)：Ｃ,４９.９４；Ｈ,３.０３；Ｎ,２.８４ 融点：１３２〜１３３.５℃。
【００５３】工程ｅ、ｆ）２−[(４−ブロモ−２−フル
オロフェニル)メチル]−１'−エチルスピロ[イソキノリ
ン−４(１Ｈ),３'−ピロリジン]−１,２',３,５'(２Ｈ)
−テトラオン ２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−
１,２,３,４−テトラヒドロ−４−(メトキシカルボニ
ル)−１,３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸２.０ｇ
（４.３１ミリモル）およびＳＯＣｌ2１０ｇの混合物を
１時間還流した。揮発分を真空下にて除去し、該酸塩化
物をＴＨＦ１０ｍｌに溶かした。別のフラスコに、新た
に製造した飽和ＮＨ2Ｅｔ／ＴＨＦ溶液２０ｍｌを入
れ、第１フラスコの内容物をゆっくりと加えた。１０分
後、該混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性
化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ4で
乾燥した。蒸発に付して粗製生成物を得、それをＤＭＦ
１０ｍｌに溶かし、ＮａＨ１２９.３ｍｇ（８０％分散
液／油、４.３１ミリモル）を少しづつ加えた。２０分
後、該混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でクエンチし、ＥｔＯＡ
ｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。フラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４／１）で精製
し、エーテル／ヘキサン（−２０℃）から結晶化して白
色固体１.４ｇ（収率７０.７％）を得た。
【００５４】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ１.０１（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ,−ＮＣＨ2Ｃ
Ｈ3）、３.４（ｄ,Ｊ＝１８.２Ｈｚ,１Ｈ,−ＣＨ2ＣＯ
ＮＥｔ−）、３.４８（ｑ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,２Ｈ,−ＮＣ
Ｈ2ＣＨ3）、３.５２（ｄ,Ｊ＝１８.２Ｈｚ,１Ｈ,−Ｃ
Ｈ2ＣＯＮＥｔ−）、５.０７（ｓ,２Ｈ,−ＮＣＨ
2−）、７.１５（ｔ,Ｊ＝８.２３Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−
Ｈ）、７.３３（ｄｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１.７６Ｈｚ,１
Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.５３（ｄｄ,Ｊ＝９.８４Ｈｚ,１.９
Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.６１〜７.６５（ｍ,２Ｈ,Ａ
ｒ−Ｈ）、７.７８（ｄｔ,Ｊ＝７.６５Ｈｚ,１.４３Ｈ
ｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、８.１７（ｄｄ,Ｊ＝８.１９Ｈｚ,
１.４９Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７２０（ｓ）、１６９０
（ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５８（Ｍ+），３８７（Ｍ+−ＣＯＮ
Ｅｔ−），３５９（Ｍ+−ＣＯＮＥｔＣＯ−） 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,５４.９２；Ｈ,３.５１；Ｎ,６.１０ 測定値(％)：Ｃ,５４.９２；Ｈ,３.４０；Ｎ,６.１３ 融点：１５３〜１５４℃。
【００５５】実施例１、工程ｅ、ｆ）の方法と実質的に
同様の方法にて次の化合物を得た：２−[(４−ブロモ−
２−フルオロフェニル)メチル]−１'−エチル−６−フ
ルオロスピロ[イソキノリン−４(Ｈ),３'−ピロリジン]
−１,２',３,５'(２Ｈ)−テトラオン1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ１.０
（ｔ,Ｊ＝７.１７Ｈｚ,３Ｈ,−ＮＣＨ2ＣＨ3）、３.４
１〜３.４８（ｍ,４Ｈ,−ＣＨ2ＣＯＮＥｔ−,−ＮＣＨ2
ＣＨ3）、５.０５（ｓ,２Ｈ,−ＮＣＨ2−）、７.１４
（ｔ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.３３（ｄｄ,
Ｊ＝８.２Ｈｚ,１.６６Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.４７
（ｄｔ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２.４７Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、
７.５２（ｄｄ,Ｊ＝９.８Ｈｚ,１.９Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−
Ｈ）、７.７２（ｄｄ,Ｊ＝９.８Ｈｚ,１Ｈ,２.４２Ｈ
ｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、８.２３（ｄｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,
５.８６Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７２０（ｓ）、１６９５
（ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６（Ｍ+），４０５（Ｍ+−ＣＯＮ
Ｅｔ−），３７７（Ｍ+−ＣＯＮＥｔＣＯ−） 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,５２.８５；Ｈ,３.１７；Ｎ,５.８７ 測定値(％)：Ｃ,５２.７１；Ｈ,２.９７；Ｎ,５.８４ 融点：１８５〜１８６℃。
【００５６】２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニ
ル)メチル]−１'−メチルスピロ[イソキノリン−４
(Ｈ),３'−ピロリジン]−１,２',３,５'(２Ｈ)−テトラ
オン ２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)メチル]−
１,２,３,４−テトラヒドロ−４−(メトキシカルボニ
ル)−１,３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸２.０ｇ
（４.３１ミリモル）およびＳＯＣｌ2１０ｇの混合物を
１時間還流した。揮発分を真空下にて除去し、該酸塩化
物をＴＨＦ１０ｍｌに溶かした。別のフラスコに、新た
に製造した飽和ＮＨ2Ｍｅ／ＴＨＦ溶液２０ｍｌを入
れ、第１フラスコの内容物をゆっくりと加えた。１０分
後、該混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性
化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ4で
乾燥した。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４／１）に付して精製して灰
白色固体を得、それをエーテル／ヘキサン（−２０℃）
から再結晶して白色固体１.２ｇ（収率６２.５％）を得
た。
【００５７】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ２.９３（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3）、３.３２（ｓ,３
Ｈ,−ＣＯ2ＣＨ3）、３.４１（ｄ,Ｊ＝１８.２Ｈｚ,１
Ｈ,−ＣＨ2ＣＯＮＭｅ−）、３.５４（ｄ,Ｊ＝１８.２
Ｈｚ,１Ｈ,−ＣＨ2ＣＯＮＭｅ−）、５.０７（ｓ,２Ｈ,
−ＮＣＨ2−）、７.１６（ｔ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ
−Ｈ）、７.３３（ｄｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,２.５Ｈｚ,１
Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.５４（ｄｄ,Ｊ＝９.９６Ｈｚ,２.０
７Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.６１〜７.６７（ｍ,２Ｈ,
Ａｒ−Ｈ）、７.７７（ｄｔ,Ｊ＝７.２６Ｈｚ,１.４５
Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、８.１６（ｄｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,
１.８７Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７１０（ｓ）、１６８０
（ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４（Ｍ+），３８７（Ｍ+−ＣＯＮ
Ｍｅ−），３５９（Ｍ+−ＣＯＮＭｅＣＯ−） 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,５３.９５；Ｈ,３.１７；Ｎ,６.２９ 測定値(％)：Ｃ,５３.６９；Ｈ,２.８７；Ｎ,６.２１ 融点：７８〜７９℃。
【００５８】実施例２ ２−[[５−(トリフルオロメチル)−２−ベンゾチアゾリ
ル]メチル]−１'−メチルスピロ[イソキノリン−４(１
Ｈ),３'−ピロリジン]−１,２',３,５'(２Ｈ)−テトラ
オン 工程ｇ）３−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾ
ピラン−４−カルボン酸メチルエステル (２−カルボキシフェニル)プロパンジ酸ジメチルエステ
ル１０.０９ｇ（３９.６８ミリモル）およびＳＯＣｌ2
１００ｇの混合物を２時間還流した。揮発分を真空下に
て除去し、該粗製生成物（酸塩化物）をＴＨＦ２００ｍ
ｌに溶かした。トリエチルアミン２７.６４ｍｌ（１９
８.４ミリモル）を加え、該混合物を３０分間撹拌し
た。該帯黄色懸濁液をＨＣｌ（１Ｎ、１０００ｍｌ）中
に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液をＭｇＳＯ4
で乾燥した。蒸発およびアセトン／エーテル／ヘキサン
（−２０℃）からの結晶化に付して白色固体８７.６ｇ
（収率９４.４％）を得た。
【００５９】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ３.８２（ｓ,３Ｈ,−ＣＯ2Ｍｅ）、４.０３
（ｓ,３Ｈ,−ＯＭｅ）、７.４２（ｔ,Ｊ＝７.２６Ｈｚ,
１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.８（ｔ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ
−Ｈ）、７.９（ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、
８.１（ｄ,Ｊ＝７.２６Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７４０（Ｃ＝Ｏ）、１６８
５（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４（１６，Ｍ+），２０６（３８.
５，Ｍ+−ＣＯ），２０３（１２，Ｍ+−ＯＭｅ） 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,６１.５９；Ｈ,４.３０ 測定値(％)：Ｃ,６１.８２；Ｈ,４.２９ 融点：１２９〜１３０℃。
【００６０】実施例２、工程ｇ）の方法と実質的に同様
の方法にて次の化合物を製造した：６−フルオロ−３−
メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−４−
カルボン酸メチルエステル1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ３.８
１（ｓ,３Ｈ,−ＣＯ2ＣＨ3）、４.０６（ｓ,３Ｈ,−Ｏ
ＣＨ3）、７.２７（ｄｔ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−
Ｈ）、７.８（ｄｄ,Ｊ＝１１.８３Ｈｚ,２.４９Ｈｚ,１
Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、８.１６（ｄｄ,Ｊ＝８.９２Ｈｚ,６.２
Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７５０（Ｃ＝Ｏ）、１６８
５（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２（２４，Ｍ+），２２４（５
４，Ｍ+−ＣＯ） 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,５７.１５；Ｈ,３.６０ 測定値(％)：Ｃ,５７.１９；Ｈ,３.５７ 融点：１４２〜１４３℃。
【００６１】工程ｈ）２−(シアノメチル)−１,２,３,
４−テトラヒドロ−１,３−ジオキソ−４−イソキノリ
ンカルボン酸メチルエステル ＤＭＦ１００ｍｌ中、３−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ
−２−ベンゾピラン−４−カルボン酸メチルエステル
８.０ｇ（３４.１９ミリモル）の溶液に、アミノアセト
ニトリル塩酸塩６.３２ｇ（６８.３７ミリモル）を加
え、該懸濁液をすべての物質が溶解するまで撹拌した。
トリエチルアミン１４.３ｍｌ（１０２.５７ミリモル）
を加え、該混合物を１００℃にて３０分間撹拌し、つい
でＨ2Ｏ中に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥した。
蒸発およびアセトン／エーテル／ヘキサン（−２０℃）
からの結晶化に付して帯黄色固体６.５ｇ（収率７３.７
％）を得た。
【００６２】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ［３.７（ｓ）,３.９８（ｓ）,３Ｈ,−ＣＯ2Ｃ
Ｈ3,回転異性体性］、［４.９２（ｓ）,５.４４（ｓ）,
２Ｈ,−ＮＣＨ2ＣＮ,回転異性体性］、７.２〜８.４
（ｍ,４Ｈ,Ａｒ−Ｈ,回転異性体性） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４００（ＯＨ）、１６７０
（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５８（２０，Ｍ+），２２６（４
３，Ｍ+−ＭｅＯＨ），１９９（１３，Ｍ+−ＣＯ2Ｍ
ｅ） 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,６０.４７；Ｈ,３.９０；Ｎ,１０.８５ 測定値(％)：Ｃ,６０.２７；Ｈ,３.７７；Ｎ,１０.６９ 融点：１６９〜１７１℃。
【００６３】実施例２、工程ｈ）の方法と実質的に同様
の方法にて次の化合物を製造した：２−(シアノメチル)
−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,３−
ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,５６.５３；Ｈ,３.２８；Ｎ,１０.１４ 測定値(％)：Ｃ,５６.４５；Ｈ,３.２２；Ｎ,１０.１３ 融点：１７８〜１７９℃。
【００６４】工程ｉ）２−(シアノメチル)−１,２,３,
４−テトラヒドロ−４−(メトキシカルボニル)−１,３
−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸１,１−ジメチルエ
チルエステル ２−(シアノメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,
３−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエス
テル６.５ｇ（２５.１９ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3６.９５
ｇ（５０.３８ミリモル）および無水ＤＭＦ１００ｍｌ
の懸濁液に、ブロモ酢酸tert−ブチル６.１ｍｌ（３７.
７９ミリモル）を加えた。８５℃で３時間撹拌した後、
該混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し
てＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ4で乾
燥した。蒸発およびシリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４／１）による精製
に付して白色固体８.５ｇ（収率９０.７％）を得た。
【００６５】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨ
ｚ）：δ１.０３（ｓ,９Ｈ,−ＣＯ2ＣＭｅ3）、３.５８
（ｓ,３Ｈ,−ＣＯ2ＣＨ3）、３.６４（ｓ,２Ｈ,−ＣＨ2
ＣＯ2−）、５.０５（ｓ,２Ｈ,−ＮＣＨ2ＣＮ）、７.６
４（ｍ,２Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、７.７８（ｄｄ,Ｊ＝７.４Ｈ
ｚ,２.０Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、８.２４（ｄｄ,Ｊ＝
８.２Ｈｚ,１.６Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７４５（Ｃ＝Ｏ）、１７３
０（Ｃ＝Ｏ）、１６７０（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３（３８，Ｍ+＋Ｈ），３１７
（１００，Ｍ+＋Ｈ,−ＣＭｅ3） 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,６１.２８；Ｈ,５.４１；Ｎ,７.５２ 測定値(％)：Ｃ,６１.６１；Ｈ,５.４９；Ｎ,７.１３ 融点：４８〜５０℃。
【００６６】実施例２、工程ｉ）の方法と実質的に同様
の方法にて次の化合物を製造した：２−(シアノメチル)
−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−(メ
トキシカルボニル)−１,３−ジオキソ−４−イソキノリ
ン酢酸１,１−ジメチルエチルエステル 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,５８.４６；Ｈ,４.９１；Ｎ,７.１８ 測定値(％)：Ｃ,５８.６５；Ｈ,４.９８；Ｎ,７.０８ 融点：１３３〜１３５℃。
【００６７】工程ｊ）１,２,３,４−テトラヒドロ−４
−(メトキシカルボニル)−１,３−ジオキソ−２−[[(５
−トリフルオロメチル)−２−ベンゾチアゾリル]メチ
ル]−４−イソキノリン酢酸 ３−アミノ−４−メルカプトベンゾトリフルオリド塩酸
塩６.１ｇ（２６.２ミリモル）およびＥｔＯＨ１５０ｍ
ｌの混合物に、Ｅｔ3Ｎ３.６５ｍｌを加えた。１０分間
撹拌した後、２−(シアノメチル)−１,２,３,４−テト
ラヒドロ−４−(メトキシカルボニル)−１,３−ジオキ
ソ−４−イソキノリン酢酸１,１−ジメチルエチルエス
テル６.５ｇ（１７.４７ミリモル）を加え、該混合物を
１５時間還流し、Ｈ2Ｏ中に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸
性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ
4で乾燥した。蒸発に付して油９.６ｇを得、それをＣＨ
2Ｃｌ2８０ｍｌに溶かした。トリフルオロ酢酸２０ｍｌ
を加え、該混合物を室温にて８時間撹拌した。揮発分を
真空下にて除去し、残渣を酸洗浄（５％Ｈ3ＰＯ4／Ｍｅ
ＯＨ）のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
付して精製して白色固体６.３ｇ（収率７３.３％）を得
た。
【００６８】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ３.５７（ｓ,３Ｈ,−ＣＯ2ＣＨ3）、３.６８
（ｄｄ,Ｊ＝１７.８５Ｈｚ,２Ｈ,−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、
５.６１（ｓ,２Ｈ,−ＮＣＨ2−）、７.６２（ｍ,２Ｈ,
Ａｒ−Ｈ）、７.８１（ｍ,２Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、８.２（ｄ
ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１.０４Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、８.
３３（ｄｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,０.９２Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−
Ｈ）、８.３４（ｄ,Ｊ＝０.８３Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２００〜２５００（ＣＯ2
Ｈ）、１７５０（Ｃ＝Ｏ）、１７１０（Ｃ＝Ｏ）、１６
７０（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２（６，Ｍ+），４４８（６,Ｍ+
−ＣＯ2），４１６（６２，Ｍ+−ＣＯ2,−ＭｅＯＨ） 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,５３.６６；Ｈ,３.０７；Ｎ,５.６９ 測定値(％)：Ｃ,５３.４０；Ｈ,３.０１；Ｎ,５.５４ 融点：１９９〜２０１℃。
【００６９】実施例２、工程ｊ）の方法と実質的に同様
の方法にて次の化合物を製造した：１,２,３,４−テト
ラヒドロ−４−(メトキシカルボニル)−１,３−ジオキ
ソ−２−[(２−ベンゾチアゾリル)メチル]−４−イソキ
ノリン酢酸 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,５９.４３；Ｈ,３.８０；Ｎ,６.６０ 測定値(％)：Ｃ,５９.３７；Ｈ,３.７４；Ｎ,６.４３ 融点：１８９〜１９０℃。
【００７０】６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒド
ロ−４−(メトキシカルボニル)−１,３−ジオキソ−２
−[[(５−トリフルオロメチル)−２−ベンゾチアゾリ
ル]メチル]−４−イソキノリン酢酸 計算値(％)：Ｃ,５１.７７；Ｈ,２.７６；Ｎ,５.４９ 測定値(％)：Ｃ,５１.６２；Ｈ,２.９７；Ｎ,５.１８ 融点：１０３〜１０５℃。
【００７１】工程ｋ）２−[[(５−トリフルオロメチル)
−２−ベンゾチアゾリル]メチル]−１'−メチルスピロ
[イソキノリン−４(１Ｈ),３'−ピロリジン]−１,２',
３,５'(２Ｈ)−テトラオン １,２,３,４−テトラヒドロ−４−(メトキシカルボニ
ル)−１,３−ジオキソ−２−[[(５−トリフルオロメチ
ル)−２−ベンゾチアゾリル]メチル]−４−イソキノリ
ン酢酸２.０ｇ（４.０６ミリモル）およびＳＯＣｌ2２
０ｇの混合物を１時間還流した。揮発分を真空下にて除
去し、生成物（酸塩化物）をＴＨＦ１０ｍｌに溶かし
た。別のフラスコに新たに製造した飽和ＮＨ2Ｍｅ／Ｔ
ＨＦ溶液２０ｍｌを入れ、第１のフラスコの内容物をゆ
っくりと添加した。１０分間撹拌した後、該混合物をＨ
2Ｏ５００ｍｌ中に注ぎ、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、
ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。蒸発およ
びフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ，２／１）による精製に付して白色固体１.３５ｇ
（収率８０.３％）を得た。
【００７２】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）：δ２.９６（ｓ,３Ｈ,Ｎ−ＣＨ3）、３.４３（ｄ,
Ｊ＝１８.２６Ｈｚ,１Ｈ,−ＨＣＨＣＯ−）、３.５６
（ｄ,Ｊ＝１８.２６Ｈｚ,１Ｈ,−ＨＣＨＣＯ−）、５.
５６（ｓ,２Ｈ,−ＮＣＨ2−）、７.６６（ｍ,２Ｈ,Ａｒ
−Ｈ）、７.８２（ｍ,２Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、８.２０（ｄ,
Ｊ＝７.８８Ｈｚ,１Ｈ,Ａｒ−Ｈ）、８.３３（ｍ,２Ｈ,
Ａｒ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７２０（Ｃ＝Ｏ）、１７０
０（Ｃ＝Ｏ）、１６７０（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３（１００，Ｍ+） 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,５５.８１；Ｈ,２.９８；Ｎ,８.８８ 測定値(％)：Ｃ,５６.２２；Ｈ,２.９７；Ｎ,８.８０ 融点：１７９〜１８０℃。
【００７３】実施例２、工程ｋ）の方法と実質的に同様
の方法にて次の化合物を製造した：１'−エチル−６−
フルオロ−２−[[５−(トリフルオロメチル)−２−ベン
ゾチアゾリル]メチル]スピロ[イソキノリン−４(１Ｈ),
３'−ピロリジン]−１,２',３,５'(２Ｈ)−テトラオン 元素分析 ： 計算値(％)：Ｃ,５４.６６；Ｈ,２.９９；Ｎ,８.３１ 測定値(％)：Ｃ,５４.９７；Ｈ,２.８８；Ｎ,８.３５ 融点：１５４〜１５６℃。
【００７４】
【発明の効果】本発明によれば、真性糖尿病患者に付随
する合併症を予防または緩和するためのアルドースレダ
クターゼ抑制剤として有用な化合物、その製造方法およ
びその医薬組成物を得ることができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 27/12 27/12 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/10 101 A61K 31/4747 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、炭素数１〜６
    のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級アルコキ
    シ、トリフルオロメチル、ニトロ、アリールまたはアリ
    ール(低級アルキル)オキシ（ここで、アリールは６〜１
    ０個の炭素原子を有し、低級アルキルは１〜６個の炭素
    原子を有する）；Ｒ３は水素、炭素数１〜６の低級アル
    キル、アリール、アリール(低級アルキル)またはハロゲ
    ン置換アリール(低級アルキル)（ここで、アリールは６
    〜１０個の炭素原子を有し、低級アルキルは１〜６個の
    炭素原子を有する）、または式： 【化２】 （式中、Ｒ５は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
    １〜６の低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、アリールまたはアリール(低級アルキル)オキシ（こ
    こで、アリールは６〜１０個の炭素原子を有し、低級ア
    ルキルは１〜５個の炭素原子を有する）を意味する）で
    示されるベンゾチアゾール；およびＲ４は炭素数１〜１
    ２のアルキル、アリール、アリール(低級アルキル)（こ
    こで、アリールは６〜１０個の炭素原子を有し、低級ア
    ルキルは１〜６個の炭素原子を有する）、または−(Ｃ
    Ｈ２)ｎＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＨ（ｎは１〜６）を
    意味する］で示される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはハ
    ロゲンで；Ｒ３がモノ−またはジハロゲン置換アリール
    (低級アルキル)（ここで、アリールは６個の炭素原子を
    有し、低級アルキルは１〜３個の炭素原子を有する）、
    または式： 【化３】 （式中、Ｒ５は水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
    ルを意味する）で示されるベンゾチアゾールで；および
    Ｒ４が炭素数１〜３のアルキルである請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 ２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニ
    ル)メチル]−１'−メチルスピロ[イソキノリン−４(１
    Ｈ),３'−ピロリジン]−１,２',３,５'(２Ｈ)−テトラ
    オンである請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニ
    ル)メチル]−１'−エチルスピロ[イソキノリン−４(１
    Ｈ),３'−ピロリジン]−１,２',３,５'(２Ｈ)−テトラ
    オンである請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ２−[(４−ブロモ−２−フルオロフェニ
    ル)メチル]−１'−エチル−６−フルオロスピロ[イソキ
    ノリン−４(１Ｈ),３'−ピロリジン]−１,２',３,５'
    (２Ｈ)−テトラオンである請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ２−[[５−(トリフルオロメチル)−２−
    ベンゾチアゾリル]メチル]−１'−メチルスピロ[イソキ
    ノリン−４(１Ｈ),３'−ピロリジン]−１,２',３,５'
    (２Ｈ)−テトラオンである請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 １'−エチル−６−フルオロ−２−[[５
    −(トリフルオロメチル)−２−ベンゾチアゾリル]メチ
    ル]スピロ[イソキノリン−４(１Ｈ),３'−ピロリジン]
    −１,２',３,５'(２Ｈ)−テトラオンである請求項２記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 ａ）式（ＩＶ）： 【化４】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は後記と同じ］で示され
    る化合物を、通常の溶媒中、無機塩基と反応させ、その
    後、ブロモ酢酸tert−ブチルを加え、式（Ｖ）： 【化５】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は後記と同じ］で示され
    る化合物を得、 ｂ）該式（Ｖ）の化合物を、通常の溶媒中、有機酸を用
    いて加水分解し、式（ＶＩ）： 【化６】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は後記と同じ］で示され
    る化合物を得、 ｃ）該式（ＶＩ）の化合物を、通常の溶媒中、カップリ
    ング剤と反応させ、その後、Ｒ４−ＮＨ２を加えて式
    （ＶＩＩ）： 【化７】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は後記と同じ］で
    示される化合物を得、 ｄ）該式（ＶＩＩ）の化合物を、通常の溶媒中、塩基と
    反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることからなることを
    特徴とする式（Ｉ）： 【化８】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、炭素数１〜６
    のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級アルコキ
    シ、トリフルオロメチル、ニトロ、アリールまたはアリ
    ール(低級アルキル)オキシ（ここで、アリールは６〜１
    ０個の炭素原子を有し、低級アルキルは１〜６個の炭素
    原子を有する）；Ｒ３は水素、炭素数１〜６の低級アル
    キル、アリール、アリール(低級アルキル)またはハロゲ
    ン置換アリール(低級アルキル)（ここで、アリールは６
    〜１０個の炭素原子を有し、低級アルキルは１〜６個の
    炭素原子を有する）；およびＲ４は炭素数１〜１２のア
    ルキル、アリール、アリール(低級アルキル)（ここで、
    アリールは６〜１０個の炭素原子を有し、低級アルキル
    は１〜６個の炭素原子を有する）、または−(ＣＨ２)ｎ
    ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＨ（ｎは１〜６）を意味す
    る］で示される化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】 ａ）式（ＩＩＩ）： 【化１２】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は後記と同じ］で示される化合
    物を、ＳＯＣｌ２と反応させ、その後、通常の溶媒中に
    てＥt３Ｎを用いて処理し、式（ＶＩＩＩ） 【化１３】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は後記と同じ］で示される化合
    物を得、 ｂ）該式（ＶＩＩＩ）の化合物を、通常の溶媒中、Ｅt
    ３Ｎの存在下にてアミノアセトニトリル塩酸塩と反応さ
    せて式（ＩＸ）： 【化１４】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は後記と同じ］で示される化合
    物を得、 ｃ）該式（ＩＸ）の化合物を、通常の溶媒中、無機塩基
    と反応させ、その後、ブロモ酢酸tert−ブチルを加えて
    式（Ｘ）： 【化１５】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は後記と同じ］で示される化合
    物を得、 ｄ）該式（Ｘ）： 【化１６】 で示される化合物を、式： 【化１７】 ［式中、Ｒ５は前記と同じ］で示される２−アミノチオ
    フェノールと反応させて式： 【化１８】 で示されるtert−ブチルエステル化合物を得、 ｅ）該tert−ブチルエステルを、通常の溶媒中、有機酸
    で加水分解して式（ＸＩ）： 【化１９】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は前記と同じ］で示され
    る化合物を得、 ｆ）該式（ＸＩ）の化合物を塩化チオニルと反応させ、
    その後、通常の溶媒中にてＲ４−ＮＨ２を加えて式
    （Ｉ）： 【化２０】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は後記と同じ］で
    示される化合物を得ることからなることを特徴とする式
    （Ｉ）： 【化２１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、炭素数１〜６
    のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級アルコキ
    シ、トリフルオロメチル、ニトロ、アリールまたはアリ
    ール(低級アルキル)オキシ（ここで、アリールは６〜１
    ０個の炭素原子を有し、低級アルキルは１〜６個の炭素
    原子を有する）；Ｒ３は式： 【化２２】 （式中、Ｒ５は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
    １〜６の低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、アリールまたはアリール(低級アルキル)オキシ（こ
    こで、アリールは６〜１０個の炭素原子を有し、低級ア
    ルキルは１〜５個の炭素原子を有する）を意味する）で
    示されるベンゾチアゾール；およびＲ４は炭素数１〜１
    ２のアルキル、アリール、アリール(低級アルキル)（こ
    こで、アリールは６〜１０個の炭素原子を有し、低級ア
    ルキルは１〜６個の炭素原子を有する）、または−(Ｃ
    Ｈ２)ｎＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｎＯＨ（ｎは１〜６）を
    意味する］で示される化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 有効量の請求項１記載の化合物と医薬
    上許容される担体とからなる糖尿病哺乳動物における神
    経障害、腎障害、網膜症または白内障を予防または緩和
    する医薬組成物。
JP11447891A 1990-05-21 1991-05-20 アルドースレダクターゼ抑制剤として有用なｎ’−アルキル−スピロ−イソキノリン−ピロリジン テトラオン類およびその類似体 Expired - Fee Related JP3398391B2 (ja)

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