PL129081B1 - Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-oxadiazines - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1,2,4-oksadiazyn i pólpro¬ duktów stosowanych do ich wytwarzania.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku odpowiadaja ogólnemu wzorowi 1, w którym R1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsta- wioma jedno- albo kilkalkroitinie atoanem chlorow¬ ca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, grupe feny¬ lowa, R* oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo acylowa o 1—4 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru albo grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, R* oznacza grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, grupe alkilo¬ wa o 1^6 atomach wegla, ewentualnie podsta¬ wiona w pierscieniu fenylowym atomem chlorow¬ ca, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo grupa nitrowa, grupe alkilofenylowa, albo R1 i R5 razem oznaczaja grupe o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rym R6, oznacza atom wodoru albo grupe alko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla, min oznaczaja li¬ czbe 0 lub 1.W zakresie oclrrony wchodzi równiez sposób wytwarzania fizjologicznie dopuszczalnych -soli ad¬ dycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych zwiazków o wzorze ogólnym 1. Wyrazenie grupa alkilowa, oznacza zarówno grupe alkilowa jako taka jak równiez w polaczeniu, na przyklad: gru¬ pa alkoksylowa albo alkanoilowa, oznacza proste 10 15 20 25 so albo rozgalezione alifatyczne nasycone grupy we¬ glowodorowe.Jako grupa acylowa, w znaczeniu podstawnika R* wystepuje korzystnie grupa alkanoilowa o 1—4 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupa al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa nitrowa albo atomem chlorowca, grupa benzoilowa albo tozylowa.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne z (kwasami i sole czwartorzedowe wy¬ twarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w kierunku Raf Ra, min maja wyzej podane znaczenie, a R7 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Z oznacza atom chlorowca albo grupe sulfonyloksylowa, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R8 oznacza atom wodoru ewentualnie acyluje sie albo gdy R8 we wzorze 1 oznacza grupe acy¬ lowa hydrolizuje sie i ewentualnie otrzymane zwia¬ zki o wzorze 1 przeprowadza sie w sole addy¬ cyjne z kwasami, albo sole czwartorzedowe albo z ich soli uwalnia.Sposobem wedlug wynalazku, reakcje prowadzi sie w rozpoiszczalnoiku oargandczmyim przez ogrzewa¬ nie, korzystnie do temperatury 80—180°C. Jako rozpuszczalnik mozna takze stosowac nadmiar ami¬ ny o wzorze ogólnym 3. Jako rozpuszczalnik moga 129 081129 081 byc stosowane aromatyczne weglowodory takie jak benzen, toluen, ksylen, albo ich chlorowane pochod¬ ne jak chlorobenzen, dwuchlorobenzen itd. Reakcje korzystnie prowadzi si$ w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas. Jako srodki wiazace kwas stosuje sie wodorotlenki-, weglany-, wodoroweglany- me¬ tali alkalicznych, zwlaszcza nadmiar aminy o wzo¬ rze 3.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwa¬ rza sie znanymi metodami (chem. Ber. 108, 1911, 1975 r.) z odpowiednich pochodnych 6-hydroksyme- tylo-l,2,4-oksadiazyny na drodze chlorowania albo acylowania halogenkami kwasów sulfonowych.Acylowanie zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R* oznacza atom wodoru a R1, R2, R4, R5, min maja wyzej podane znaczenie, prowadzi sie korzystnie w organicznym rozpuszczalniku. Jako srodki acylujace korzystnie stosuje sie halogenki kwasowe, bezwodniki kwasowe i azydki kwasowe.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytworzone wyzej opisanym sposobem mozna izolowac z mieszaniny reakcyjnej ogólnie znanymi metodami na przyklad przez ekstrakcje albo krystalizacje. Zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 mozna w reakcji z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami przeprowadzac w od¬ powiednie sole addycyjne albo z ich soli uwalniac.Mozna równiez zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R* oznacza atom wodoru w reakcji z ha¬ logenkami albo siarczanami metali alkalicznych przeprowadzac w odpowiednie sole czwartorze¬ dowe.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja silne i dlugotrwale dzialanie rozszerzajace naczynia ob¬ wodowe, oraz obnizajace cisnienie krwi. Podwyz¬ szaja one krazenie wiencowe i wykazuja obok dzialania przeciwzapalnego i moczopednego takze wyrazne dzialanie przeciw arytmii.Dotychczas znane z literatury sa tylko takie po¬ chodne 1,2,4-oksadiazyny, które posiadaja w polo¬ zeniu 5 grupe iminowa (J. Heterocycl. Chem. 9, 435 (1972) albo sa podstawione grupa nitrofurylowa (C. A. 75, 20450 (1971). Te znane zwiazki wykazuja dzialanie przeciwbakteryjne.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga byc stoso¬ wane w farmacji jako substancje czynne, oraz w preparatach zawierajacych równiez obojetne stale albo ciekle, nieorganiczne albo organiczne nosniki.Preparaty te wytwarza sie ogólnie znanymi w far¬ macji metodami, i moga wystepowac w postaci tabletek, drazetek, roztworów, emulsji itd. Zawar¬ tosc substancji czynnej w preparacie moze zmie¬ niac sie w szerokich granicach i wynosi 0,005— 90%.Dzienna dawka substancji czynnej moze równiez zmieniac sie w szerokim zakresie i zalezy od wie¬ ku, wagi ciala i stanu chorego, nastepnie od ro¬ dzaju preparatu oraz kazdorazowo od aktywnosci substancji czynnej. Dzienna dawka wynosi na ogól 1—500 mg/kg. Dane te maja charakter orienta¬ cyjny. Zaleznie od wymagan w kazdym przypadku dawki te moga byc wieksze albo nizsze. Sposób wedlug wynalazku objasnia ponizsze przyklady.Przyklad I. Do 5,0 g 3-fenylo-6-chloromety- lo-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiazyny (Chem. Ber. 108, 1911 (1975) dodaje sie 37 ml cykloheksyloaminy po czym utrzymuje mieszanine reakcyjna w tempe¬ raturze wtrzenda pod chlodnica ziwo^tna, w czasie 10 godzin. Nadmiar cykloheksyloaminy oddestylo- wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a* ido po- % zostalosci dodaje 100 ml octanu etylu, po czym mieszanine ogrzewa do wrzenia i odsacza czesc nierozpuszczalna. Lugi macierzyste zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalos^ rozpuszcza w izopropanolu i otrzymany roztwór zakwasza 1§ przepuszczajac gazowy chlorowodór. Otrzymuje sie 4,0 g dwuchlorowodorku 3-fenylo-6-cykIoheksylo- aminometylo-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiazyny, o temperaturze topnienia 240—244°C (z rozkladem) po krystalizacji z izopropanolu. 15 Analiza dla ClftHj5NsOCl2 wyliczono: C 55,49% H 7,28% N 12,14% Cl 20,48% znaleziono: C 55,27% H 7,40% N 12,04% Cl 20,25% LD50 = 51 mg/kg dla myszy, przy podaniu dozyl¬ nym. Zwiazek w dawce 2,5 mg/kg podany dozyl¬ nie zmniejsza u uspionych kotów cisnienie krwi o 20% w 10 minut po podaniu.Zwiazek w dawce 10 mg/kg podany dozylnie zmniejsza u psów o 15% obwodowa opornosc.Zwiazek o dawce 5,1 mg/kg wykazuje 15% dzia¬ lanie ochronne w próbie obrzeku dekstranowego u szczurów.Przyklad II. W sposób opisany w przykla- 39 dzie I poddawano reakcji 3-fenylo-6-chlorometylo- -5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiazyne z metylocyklohe- ksyloamina wytwarzajac dwuchlorowodorek 3-fe- nylo-6-/N-metylo-N-cykloheksyloamino/-metylo- -5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiazyny, o temperaturze jg topnienia 243—246°C, po krystalizacji z absolut¬ nego alkoholu.Analiza dla CnH^NsOCfe wyliczono: C 56,66% H 7,55% N 11,66% Cl 19,68% 40 znaleziono: C 57,07% H 7,91% N 11,35% Cl 20,09% Przyklad III. Do 2,0 g 3-fenylo-6-tozyloksy- metylo-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiazyny dodaje sie 30 ml chlorobenzenu i 3 ml metylocykloheksylo- 45 aminy. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie we wrzeniu, pod chlodnica zwrotna, w czasie 8 go- dzia. Po schlodzeniu odsacza sie wytracony pro¬ dukt, rozpuszcza go w octanie etylu i roztwór za¬ kwasza alkoholowym roztworem kwasu solnego.Otrzymuje sie 1,1 g dwuchlorowodorku 3-fenylo- -6-/'N-metylo-N-cykloheksyloamino/-metylo-5,6- -dihydro-4H-l,2,4-oksadiazyny. Produkt jest iden¬ tyczny z otrzymanym w przykladzie II.Przyklad IV. Do 10,5 g 3-fenylo-6-chlorome- 55 tylo-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiazyny dodaje sie 6,7 g 1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny, 6,9 g bezwod¬ nego weglanu potasu i 80 ml chlorobenzenu. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w czasie 6 godzin, po czym go- go racy roztwór saczy sie i schladza. Otrzymuje sie 6,5 g 3-fenylo-6-/l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolilo/- -metylo-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiazyny w krysta¬ licznej postaci, o temperaturze topnienia 187— 189°C.^ Przyklad V. Do 3,46 g 3-fenylo-6-tozyloksy-5 129081 « inetylo-5,S-dihydr^-4H-l,2v4-olcsa 1,33 g 1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny, 1,38 g bezwod¬ nego weglami potasu i 30 ml cldorabenuena. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w czasie 1 godzin, po czym na cieplo odbarwia sie i saczy. Bo aefetoriofeniu otrzy¬ muje sie w krystalicznej postaci 1,^5 g 3-fenylo- -^l^A^-tetraliydi«o^«-lzochliioia!0/-fnetyk)-5,«- -dihydr«-4H-l,2,4--oksadiazyny, * temperaturze top¬ nienia 187—1«9°C.Przyklad VI. Reakcje prowadzi sie sposo¬ bem opisanym w przykladzie VI, z ta róznica, ze zamiast chlorobenzenu stosuje sie W ml butanolu.Otrzymuje «e 1,88 g 3^enylo-#^,I,3,'4-tetrahyd^ -2-teDchiinoM^ diazyny o temperaturze topnienia 187—180^.Przyklad VII. W sposób opisany w przykla¬ dzie VI, w reakcji 2,7 g 3-fenyto-6-mezyloksyme- tylo*5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiazyny z 1,2,3,4-tetra- hydroizochmoLina otrzymuje sie 1,86 g 3-f^nylo- -6Vll2^,4-tetrahydt^-2-izochinolilo/-me hyclro-4H-ll2J4H3fesaddazyttiyl o toluperatwrze topmie- nia 187—109^.Przyklad Viii. W sp*s6b opisany w przykla¬ dzie V, w reakcji 3-f«nylo~t-cnlororaetylo-5,8-di- hydro-4H-l,2,4-oksadMizyny z 6,7-dwumetoksy-l,2,3, 4-tetrahydroizochinolina wytwarza sie 3-fenylo- -*H#,7-dametoksy-l,2£,4-tetr^^^ Hii^yao^^Hdahytdro-4H^A4H3teadiaayina, o tempe¬ raturze topnienia 162—1B3°C, po krystalizacji z ab¬ solutnego alkoholu.Analiza dla C^HnNtO, wyliczono: C 68,*4% H 6*6% N 11,44% znaleziono: C *8,48% H 1,20% N 11,85% Wodoromaleinian produktu otrzymuje sie wytra¬ cajac go z alkoholowego roztworu produktu kwa¬ sem maleinowym. Temperatura topnienia soli wy¬ nosi 177°C.Analiza dla CfsHaNfOr wyliczono: C 62,10% H 8,05% N 8,69% znaleziono: C 61,86% H 5,97% N 8,62% !£= 148 mg/fcg dla myszy, przy podaniu dozyl¬ nym. Zwiazek w dawce 10 mg/kg podany dozylnie powoduje utrzymujace sie zmniejszone cisnienie krwi u uspionych kotów.Przyklad IX. W sposób opisany w przykla¬ dzie IV w reakcji 3-/2-chlorofenylo/-6-chloromety- lo-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiazyny z 1,2,3,4-tetra- hydroizochinolina wytwarza sie 3-/2-chlorofenylo/- -6-/l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolilo/-metylo-5,6-di- hydro-4H-l,2,4-oksadiazyne, o temperaturze topnie¬ nia 147—150°C, po krystalizacji z octanu etylu.Analiza dla CuHtfNiOCl ciezar molowy: 341,83 wyliczono: C 66,76% H 5,90% N 12,29% Cl 10,37% znaleziono: C 66,38% H 5,83% N 12,00% Cl 10,69% Dwuchlorowodorek produktu wytwarza sie przepu¬ szczajac przez jego izopropanolowy roztwór gazo¬ wy chlorowodór. Temperatura topnienia dwuchlo- rowodorku wynosi 227—230°C.Analiza dla CiBHatNfOCl, wyliczono: Cl 26,65% znaleziono: €125,42% Pr z y klad X. W sposób opisany w przykladzie t IV, w reakcji 3-/4-ch!teittfeTrylo/-6^chlorometylo- -5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiazyny z 1,2,3,4-tetraby- droizochmolina wytwarza sie pólwodzian 3-/4- -chlorofenylo/-8-/l,2,3,4-1«trahydro-2-izochinorilc/- -metyik)-5,6Hiihydro-4H-l,2,4-oksadiazynyl o tempe- lf ratotrze topnienia ISO—**2*C, po krystalizacji z 96% etanolu.Analiza dla ClgH,oN*OCl • *,5HfO wyliczono: C 05,1)4% H «,fls% N 11^8% Cl 10,11% t% znaleziono: C 64,43% Ii «,20% N 11,84% Cl 10,51)% Dwuchlorowodorek produktu otrzymuje sie prze¬ puszczajac przez jego izopropanolowy roztwór ga¬ zowy chlorowodór, temperatura topnienia dwuchlo- w rowbdorku wynosi 149—252*C.Analiza dla C^HtjNjOClt wyliczono: Cl 25,65% znaleziono: Cl 25,32% Przyklad XI. Do 5,94 g S-/M metylo-5,6-dIhydro-4H-l,4,4-olksadiazyny dodaje sie 5,32 g 1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny, 5,52 g bezwod¬ nego weglanu potasu i 46 ml absolutnego ksyte- nu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie we wrze¬ niu pod chlodnica zwrotna w czasie 8 godzin.Nierozpuszczalne substancje odsacza sie na goraco, przesacz schladza do temjfpeuatury pokojowej, sa¬ czy wytracony krystaliczny t»ad i suszy. Produkt rozpuszcza sie w izopropanelu i przepuszcza gazo¬ wy chlorowodór. Otrzymuje sie 4,1 g dwuchloro- wodorku 3-/4-t r2to/^ety^5,*^ihydro-4H-l,2,4- temperaturze topnienia 2*5fl°C.* Analiza dla CwHaNrfOCl, wyliczano: Cl 17,*fr% znaleziono: Cl 18,44% LDM: 69 mg/kg dozylnie dla myszy. Dawka ta ob- 45 niza cisnienie krwi u uspionych kotów.Przyklad XII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, ale wychodzac z 3-/2,2-dwumety- loetylo/-6-chlorometylo-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksa- diazyny i cykloheksyloaminy otrzymuje sie dwu- 60 chlorowodorek 3-/2,2-dwufenyloetylo/-6-cykloheksy- loaminoetylo-5,6-dihydro-l,2,4-oksadiazyny, o tem¬ peraturze topnienia 252—255°C.Analiza dla C^HsaNjOCU wyliczono: C 63,99% H 7,38% N 9,33% Cl 15,74% 55 znaleziono: C 64,15% H 7,49% N 9,28% Cl 15,66% LD50 = 16,0 mg/kg przy podaniu dozylnym u myszy.Przyklad XIII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, ale wychodzac z 3-/2,2-dwufenylo- 60 etylo/-6-chlorometylo-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadia- zyny z metylocykloheksyloamina otrzymuje sie dwuchlarowodarek 3-/2^-dwU'toiyloetylo/-6-/N-one- tylo-N-cykloheksyloamino/-metylo-5,6-dihydro-4H- -1,2,4-oksadiazyny, o temperaturze topnienia 227— w 230°C.7 129 081 8 Analiza dla CuHssNfOCl wyliczono: C 64,64% H 7,60% N 0,05% Cl 15,27% znaleziono: C 65,01% H 7,75% N 9,14% Cl 14,94% LD = 160 mg/kg, przy podaniu dozylnym u myszy.Zwiazek w 5 minut po podaniu w dawce 1 mg/kg podnosi u uspionych psów o 70% przeplyw tetnicy udowej. W dawce 1 mg/kg, przy podaniu dozyl¬ nym, zmniejsza cisnienie krwi u uspionych kotów o 20%. W dawce 16 mg/kg wykazuje zwiazek 55% dzialanie ochronne w próbie obrzeku dekstrano¬ wego u szczurów.Zwiazek podany w dawce 16 mg/kg dootrzew- nowo podnosi ilosc wydzielonego moczu u szczu¬ rów do 160% (próba kontrolna 100%).Przyklad XIV. Do 1,2 g 3-/2,2-dwufenyloety- lo/-6-mezyloksymetylo-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksa- diazyny dodaje sie 1,0 ml 1,2,3,4-tetrahydroizochi- noliny i 15 ml chlorobenzenu. Mieszanine reak¬ cyjna utazyimuje sie we wnzeniiu pod chlodnica zwrotna w czasie 10 godzin, po czym oddestylo- wuje sie rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodaje octan etylu. Otrzymuje sie 0,5 g 3-/2,2-dwufenylo- etylo/-6-/l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolilo/-metylo- -5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksydiazyny o temperaturze topnienia 163°C.Przyklad XV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XIV, ale stosujac jako surowiec wyjsciowy 2,0 g 3-/2,2-dwufenyloetyló/-6-tozyloksy- metylo-5,6-dihydro-4H-lj2,4-oksydiazyne otrzymu¬ je sie 1,0 g 3-/2,2-dwufenyloetylo/-6-/l,2,3,4-tetra- hydro-2-izochinolilo/-metylo-5,6-dihydro-4H-l,2,4- -oksadiazyny o temperaturze topnienia 163°C.Przyklad XVI. Do 2,0 g 3-fenylo-6-/l,2,3,4- -tetrahydro-2-izochinolilo/-metylo-5,6-dihydro-4H- -1,2,4-oksydiazyny dodaje sie 1,0 g bezwodnego we¬ glanu potasu, 5,0 ml jodku metylu i 80 ml abso¬ lutnego acetonu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w czasie 3 godzin, odsacza na goraco nieroz- piuszczone czesci, a pnzesacz zatejza. Po krystali¬ zacji pozostalosci z 96-procentowego etanolu otrzy¬ muje sie 1,45 g dwujodometanolanu 3-fenylo-4-me- tylo-6-/l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolilo/-metylo-5,6- -dihydro-l,2,4-oksydiazyny, o temperaturze topnie¬ nia 226—230°C.Analiza dla C^H^jOJj wyliczono: C 43,66% H 4,83% N 6,94% znaleziono: C 43,18% H 4,66% N 7,02% Zastrzezenia patentowe .1, Sposób, wytwarzania nowych pochodnych 1,24- -oksadiazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R1 5 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona^ jedno- albo kilkakrotnie atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1^-4 atomach wegla, Rf oznacza grupe; alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalki- Iowa o 5—7 atomach wegla, grupe fenylowa, R* 10 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla albo acylowa o 1—4 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R6 oznacza grupe cykloalkilo- wa o 5—7 aitomach wejgla, girupe alkilowa o 1—fc 1$ atomach wegla, ewentualnie podstawiona w pier¬ scieniu Jenylowym atomem chlorowca, grupa alko- ksylowa o 1-—4 atomach wegla, albo grupa nitrowa grupe alkilofenylowa, albo R4 i R5 razem ozna¬ czaja grupe o wzorze ogólnym 5, w którym R* oznacza atom wodoru albo grupe alkoksylowa o* 1—4 atomach wegla, min oznaczaja liczbe 0 lub t oraz ich soli addycyjnych i czwartorzedowyeh* znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, t w którym R1, R1, min maja wyzej podane zna- czenie, a R7 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Z oznacza atom chlorowca albo grupe sulfonyloksylowa poddaje sie* reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R4 i R* maja wyzej podane znaczenie, i otrzyj mane zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rr oznacza atom wodoru ewentualnie acylujesie albo gdy Rl we wzorze 1 oznacza grupe acylowa hy¬ drolizuje sie i ewentualnie otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie w sole addycyjne z* kwasami albo sole. czwartorzedowe albo z ich soli uwalnia. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku orga¬ nicznym w temperaturze wrzenia stosowanego* „ rozpuszczalnika. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze 45 jako srodek wiazacy kwas stosuje sie nadmiar aminy o wzorze ogólnym 3 albo wodorotlenek lub weglan metalu alkalicznego.129 081 R3 I 'N— R4 rMch^-ich^-c" ^h2 CH.-K \r5 R2 ^jbH-CH^KC WZÓR 1 R7 r2 N^CH-CH^-Z WZÓR 2 ,4 R HN.V WZÓR 3 PL PL PL

Claims (4)

1.Zastrzezenia patentowe .1, Sposób, wytwarzania nowych pochodnych 1,24- -oksadiazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R1 5 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona^ jedno- albo kilkakrotnie atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1^-4 atomach wegla, Rf oznacza grupe; alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalki- Iowa o 5—7 atomach wegla, grupe fenylowa, R* 10 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla albo acylowa o 1—4 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R6 oznacza grupe cykloalkilo- wa o 5—7 aitomach wejgla, girupe alkilowa o 1—fc 1$ atomach wegla, ewentualnie podstawiona w pier¬ scieniu Jenylowym atomem chlorowca, grupa alko- ksylowa o 1-—4 atomach wegla, albo grupa nitrowa grupe alkilofenylowa, albo R4 i R5 razem ozna¬ czaja grupe o wzorze ogólnym 5, w którym R* oznacza atom wodoru albo grupe alkoksylowa o* 1. —4 atomach wegla, min oznaczaja liczbe 0 lub t oraz ich soli addycyjnych i czwartorzedowyeh* znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, t w którym R1, R1, min maja wyzej podane zna- czenie, a R7 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Z oznacza atom chlorowca albo grupe sulfonyloksylowa poddaje sie* reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R4 i R* maja wyzej podane znaczenie, i otrzyj mane zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rr oznacza atom wodoru ewentualnie acylujesie albo gdy Rl we wzorze 1 oznacza grupe acylowa hy¬ drolizuje sie i ewentualnie otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie w sole addycyjne z* kwasami albo sole. czwartorzedowe albo z ich soli uwalnia.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku orga¬ nicznym w temperaturze wrzenia stosowanego* „ rozpuszczalnika.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze 45 jako srodek wiazacy kwas stosuje sie nadmiar aminy o wzorze ogólnym 3 albo wodorotlenek lub weglan metalu alkalicznego.129 081 R3 I 'N— R4 rMch^-ich^-c" ^h2 CH.-K \r5 R2 ^jbH-CH^KC WZÓR 1 R7 r2 N^CH-CH^-Z WZÓR 2 ,4 R HN. V WZÓR 3 PL PL PL