CS249541B2

CS249541B2 - Způsob výroby nových derivátů 1,2,4-oxadiazinu

Info

Publication number: CS249541B2
Application number: CS851950A
Authority: CS
Inventors: Kalman Takacs; Ilonna Kiss; Antal Simay; Nagy-Peter Literati; Maria Hetyey; Marian Ecsery; Jozsef Szegi; Sandor Viragh; Nagy S Juhasz
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-10-11
Filing date: 1985-03-20
Publication date: 1987-03-12

Abstract

ivátů 1,2,4-oxadiazinu obecného vzorce I, kde znamenají R* 1 fenyl, popřípadě monosubstituovaný atomem chloru nebo methylovou skupinu, R2 *fenyl, R4 atom vodíku nebo methyl, R5 cyklohexyl nebo R4 a R5 dohromady skupinu obecného vzorce V, přičemž R6 znamená vodík nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n a m mají hodnotu 0 nebo 1. Tyto sloučeniny se vyrobí reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde význam R1, R2, man je stejný jako shora a Z znamená atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III, kde význam R4 a R5 je stejný jako shora. Nové sloučeniny vykazují antiflogistický, diuretický a antiarytmický účinek.

Description

Vynález se týká způsobu výroby novýchderivátů 1,2,4-oxadiazinu obecného vzorce I /NH_V

CHj 'Χθχ Λ (I) kde znamenají

.....--------. · r·,-- ......

R¹ fenyl, popřípadě monosubstituovaný atomem chloru nebo methylovou skupinou,

R² fenyl,

R⁴ vodík nebo methyl,

R⁵ cyklohexyl nebo

R⁴ a R⁵ dohromady znamenají skupinu obecného vzorce V

ÍV) přičemž

R⁶ znamená vodík nebo alkoxýskupinu s 1 až se 4 atomy uhlíku a man mají hodnotu 0 nebo 1.

Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i farmakologicky nezávadné adiční soli s kyselinamiakvartérnísolisežorzaé linami a kvartérní soli se podle vynálezu vyrobí tak, že se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce II . NH.

R'-(C,4)_m-(CH )_n-c' ^ct^H2. j , ii l

R² S Shl ~ CH,~Z ‘0 cm význam R¹, R², m a n je stejný jako shora a

Z znamená atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III

R⁴ /

HN (ΙΠ)

B—i¹ ji fil kde význam R⁴ a R⁵ je stejný jako shora.

Reakce se provádí v tavenině nebo v rozpouštědle zahřátím, s výhodou na teploty mezi 80 až 180 °C. Jako rozpouštědlo může sloužit také amin obecného vzorce III, použitý v přebytku. Jako organická rozpouštědla mohou přicházet v úvahu aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen nebo jejich chlorované deriváty. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti prostředku, který váže kyseliny.

Jako prostředky, které váží kyseliny jsou výhodné hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, jakož i v přebytku použitý amin.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrobit známými methodami [Chem. Ber. 108, 1911 (1975)], z odpovídajících derivátů 6-hydroxymethyl-l,2,4-oxadiazinů halogenaci nebo acylací halogenidy sulfonových kyselin.

Sloučeniny obecného vzorce I, získané podle shora uvedeného způsobu, se mohou izolovat o sobě známým způsobem, například extrakcí nebo krystalizaci z reakční směsi.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami v odpovídající adiční soli s kyselinami nebo se mohou ze svých solí uvolňovat. Reakcí s alkylhalogenidy nebo s alkylsulfáty se sloučeniny obecného vzorce I mohou převádět v odpovídající kvartérní soli.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazuji silný a dlouhodobý účinek způsobující rozšíření periferních cév a snižující krevní tlak. Zvyšují průchodnost koronárních tepen a vedle antiflogistického a diuretického účinku je významný i jejich antiarytmický účinek.

Z literatury byly až dosud známy pouze ty deriváty 1,2,4-oxadiazinu, které obsahovaly v poloze 5 iminoskupinu [J. Heterocycl. Chem. 9, 435 (1972)], nebo jsou substituovány nitrof urylovou skupinou [C. A. 75, 20 450 (1971]]. Známé sloučeniny mají antibakteriální účinek.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat ve farmacii ve formě účinné látky, jakož i preparátů obsahujících inertní pevné nebo kapalné, anorganické nebo orga249541 nické nosiče. Preparáty se připravují způsobem obvyklým pro výrobu léčiv.

Preparáty se mohou formulovat ve formě tablet, dražé, roztoků, emulzí atd.

Obsah účinné látky v preparátech se může měnit v širokých mezích a pohybuje se mezi 0,005 až 90 %.

Denní lávka účinné látky se může měnit v širokých mezích a záleží na stáří, hmotnosti a stavu nemocného, dále na druhu formulace, jakož i na aktivitě té, které účinné látky. Denní dávka je obecně 1 až 500 miligramů/kg. Tyto údaje mají orientační charakter; podle požadavků jednotlivého případu a lékařského předpisu může se odchylka pohybovat směrem nahoru nebo dolu.

Další podrobnosti vynálezu lze seznat z následujících příkladů, jejichž údaje ale nejsou omezující.

Příklad 1

K 5,0 g 3-fenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinu (Chem. Ber. 108, 1911 (1975)] se přidá 37 ml cyklohexylaminu, načež se reakční směs vaří 10 hodin pod zpětným chladičem. Přebytek cyklohexylaminu se odpaří ve vakuu, ke zbytku se přidá 100 ml ethylacetátu, potom se směs zahřeje na teplotu varu a nerozpustný podíl se odfiltruje. Mateěný louh se odpaří, potom se zbytek rozpustí v isopropanolu a získaný roztok se okyselí zaváděním plynného chlorovodíku. Získají se 4,0 g 3-fenyl-6-cyklohexylaminomethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazinhydrochloridu.

T. t.: 240 až 244 °C (za rozkladu] z isopropanolu.

Analýza pro C16H25N3OCI2 vypočteno:

55,49 % C, 7,28 % H, 12,14 % N,

20,48 % Cl;

nalezeno:

55.27 % C, 7,40 % H, 12,04 % N,

20,25 % Cl.

LD50 = 51 mg/kg t. v. u myší. U narkotizovaných koček sníží sloučenina krevní tlak o 20 % při dávce 2,5 mg/kg i, v. za 10 minut po aplikaci. U psů sníží sloučenina periférní rezistenci o 15 % při dávce 10 mg/kg i. v. Při dávce 5,1 mg/kg poskytuje sloučenina 15% ochranný účinek při dextranovém edematózním testu u krys.

Příklad 2

Způsobem popsaným v příkladu 1 se reakcí 3-fenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazinu s methylcyklohexylaminem vyrobí 3-f enyl-6- (N-methyl-N-cyklohexyl6 amino)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinhydrochlorid.

T. t.: 243 až 246 °C (z abs. alkoholu). Analýza pro C17H27N3OCI2 vypočteno:

56,66 % C, 7,55 % H, 11,66 % N,

19,68 % Cl;

nalezeno:

57,07 % C, 7,91 % H, 11,35 % N,

20,09 % Cl.

Příklad 3

Ke 2,0 g 3-fenyl-6-tosyloxymethyl-l,5.6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinu se přidá 30 ml chlorbenzenu a 3 ml methylcyklohexylaminu. Reakční směs se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučený produkt odfiltruje, rozpustí v ethylacetátu a roztok se okyselí alkoholem okyseleným kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 1,1 g 3-f enyl-6- (N-methyl-N-cyklohexylamino) -methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazindihydrochloridu. Produkt je identický s produktem z příkladu 2.

Příklad 4

K 10,5 g 3-fenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinu se přidá 6,7 g 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, 6,9 g bezvodého uhličitanu draselného a 8Ó ml chlorbenzenu. Reakční směs se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem, potom se roztok za tepla zfiltruje a ochladí. Získá se 6,5 g 3-fenyl-6- (l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl) -methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinu v krystalické formě.

T. t.: 187 až 189 °C.

Příklad 5

K 3,46 g 3-fenyl-6-tosyloxymethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazlnu se přidá 1,33 g 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, 1,38 g bezvodého uhličitanu draselného a 30 ml chlorbenzenu. Reakční směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem, potom se za tepla odbarví a zfiltruje. Po ochlazení se získá 1,95 gramu 3-f enyl-6- (l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl) -methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinu v krystalické formě. Produkt taje při teplotě 187 až 189 °C

Příklad 6

Postupuje se stejně jako v příkladu 5, jen s tím rozdílem, že se reakce provádí místo v chloroformu v 60 ml butanolu. Získá se 1,88 g 3-fenyl-6-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isochi249541 nolyl) -methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinu.

T. t.: 187 až 189 °C.

Příklad 7

Způsobem popsaným v příkladu 5 se získá reakcí 2,7 g 3-fenyl-6-mezyloxymethyl-5,6-dihydro-lH-l,2,4-oxadiazinu s 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinem 1,86 g 3-fenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl) -methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinu. Produkt je identický s produktem příkladu 4.

T. t.: 187 až 189 °C.

Příklad 8

Způsobem popsaným v příkladu 4 se reakcí s 3-fenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazinu s 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinem vyrobí 3-fenyl-6-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydr o-2-isochinolyl) -methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin.

T. t.: 162 až 163 °C (z abs. alkoholu). Analýza pro C21H55N3O3 vypočteno:

68,64 % C, 6,86 % H, 11,44 % N; nalezeno*

68,48 % C, 7,20 % H, 11,85 % N.

Hydrogenmaleinová sůl produktu se vyrobí v alkoholickém roztoku s kyselinou maleinovou.

T. t.: 177 °C.

Analýza pro C25H29N3O7 vypočteno:

62,10 % C, 6,05 % H, 8,69 % N;

Πί)1Ρ7ΡΓ)Ω’

61,85 % C, 5,97 % H, 8,62 % N.

LD50 = 148 mg/kg i. v. u myší. V dávce 10 mg/kg i. v. snižuje sloučenina krevní tlak trvale u narkotizovaných koček.

P ř í k 1 a d 9

Způsobem popsaným v příkladu 4 se reakci 3- (2-chlorf enyl) -6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinu s 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinem vyrobí 3-(2-chlorfenyl)-6- (1,2,3,4-tetrahydr o-2-isochinolyl) -methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin.

T. t.: 147 až 150 °C (z ethylacetátu). Molekulární hmotnost: 341,83

Analýza pro C19H20N3OCI vypočteno:

66,76 % C, 5,90 % H, 12,29 % N,

10.37 0/0 Cl;

nalezeno:

66.38 % C, 5,83 % H, 12,00 % N,

10,69 % Cl.

Sůl dihydrochloridu produktu se vyrobí v isopropanolovém roztoku zaváděním plynného chlorovodíku.

T. t.: 227 až 230 °C.

Analýza pro C19H22N3OCI3 vypočteno:

25,65 % Cl;

nalezeno:

25,42 % Cl.

Příklad 10

Způsobem popsaným v příkladu 4 reakcí 3- (4-chlorf enyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinu s 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinem se vyrobí 3-(4-chlorfenyl) -6-(1,2.3.4- tetrahydro-2-isochinolyl)-methyl-5,6dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinhemihydrát.

T. t.: 190 až 192 °C (z 96% alkoholu). Analýza pro C19H20N3OCI. 0,5 H2O vypočteno:

65,04 % C, 6,03 % H, 11,98 % N,

10,11 % Cl;

nalezeno:

65,48 % C, 6,20 % H, 11,84 % N,

10,50 % Cl.

Sůl dihydrochloridu produktu se vyrobí v isopropanolu zaváděním plynného chlorovodíku.

T. t.: 249 až 252 °C.

Analýza pro C19H22N3OCI3 vypočteno:

25,56 % Cl;

nalezeno:

25,32 % Cl.

Příklad 11

K 5,94 g 3-(4-tolyl)-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinu se přidá 5,32 g

1.2.3.4- tetrahydroisochinolinu, 5,52 g bezvodého uhličitanu draselného a 40 ml absolutního xylenu. Reakčni směs se vaří 8 ho249541 din pod zpětným chladičem, potom se nerozpustná část odfiltruje. Po ochlazení filtrátu se produkt vyloučený v krystalech odfiltruje, usuší a v isopropanolovém roztoku zaváděním plynného chlorovodíku převede v sůl dihydrochloridu. Získá se 4,1 g 3- (4-tolyl )-6-( l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl) -methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazindihydrochloridu.

T. t.: 250 °C.

Analýza pro C20H25N3OCI2 vypočteno:

17.98 % Cl;

nalezeno:

18,44 % Cl.

LD50 = 69 mg/kg i. v. Sloučenina snižuje krevní tlak narkotizovaných koček.

Příklad 12

Způsobem popsaným v příkladu 1 se reakcí 3- (2,2-difenylethyl) -6-chlormethyl-5,6-dlhydro-4H-l,2,4-oxadiazinu s cyklohexylaminem vyrobí 3- (2,2-difenylethyl) -6-cyklohexylaminomethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinhydrochlorid.

T. t.: 252 až 255 °C.

Analýza pro C24H33N3OCI2 vypočteno:

63.99 % C, 7,38 % H, 9,33 % N,

15,74 % Cl;

nalezeno:

64,15 % C, 7,49 % H, 9,28 % N,

15,66 % Cl.

LD50 = 160 mg/kg i. v. na myších.

Příklad 13

Způsobem popsaným v příkladu 1 se reakcí 3-(2,2-difenylethyl J-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinu s methylcyklohexylaminem vyrobí 3-(2,2-difenylethyl)-6- (N-methylcyklohexylamino) -methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazindihydrochlorid.

T. t.: 227 až 230 °C.

Analýza pro C25H33N3OCI2 vypočteno:

64,64 % C, 7,60 % H, 9,05 % N,

15,27 % Cl;

nalezeno:

65,01 % C, 7,75 % H, 9,14 % N,

14,94 % Cl.

LD50 = 160,0 mg/kg i. v. na myších. 5 minut po aplikaci zvyšuje sloučenina v dávce 1 mg/kg u narkotizovaných psů průtok stehenní tepnou o 70 %. V dávce 1 mg/kg i. v. snižuje krevní tlak narkotizovaných koček o 20 %. V dávce 16 mg/kg poskytuje sloučenina 55% ochranný účinek při dextranedematózním testu u krys. Sloučenina zvyšuje množství vyloučené moči u krys při dávce 16 mg/kg na 160 % (kontrola 100 %). Příklad 14

K 1,2 g 3-(2,2-difenylethyl )-6-mezyloxymethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinu se přidá 1,0 ml 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 15 ml chlorbenzenu. Reakční směs se vaří 10 hodin pod zpětným chladičem, potom se rozpouštědlo odpaří a ke zbytku se přidá ethylacetát. Získá se 0,6 g 3- (2,2-difenylethyl )-6- (l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl) -methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinu.

T. t.: 163 °C.

Příklad 15

Postupuje se stejně jako v příkladu 14, jen s tím rozdílem, že se jako výchozí produkt použijí 2,0 g 3- (2,2-difenylethyl j-6-tosyloxymethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinu. Získá se 1,0 g 3-(2,2-difenylethyl)-6- (1,2,3,4-tetrahydr o-2-isochinolyl) -methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazinu.

T. t.: 163 °C.

Produkt je identický s produktem z příkladu 14.

Příklad 16

Vyrobí se tablety následujícího složení:

Účinná látka

3-f enyl-6- (l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-methyl-4H-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazindihydrochloridu 25 mg škrob 80 mg silikagel 22 mg stearát hořečnatý 3 mg

Příklad 17

Vyrobí se kapsle následujícího složení: Účinná látka

3-fenyl-6- (l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl )-methyl-4H-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazindihydrochloridu 25 mg laktóza 40 mg plnivo 5 mg

Claims

PREDM2T vynalezu

1. Způsob výroby nových derivátů 1,2,4-oxadiazinu obecného vzorce I

Cli-Cfj_QN.

kde znamenají ch,

P (!) kde

R¹ fenyl, popřípadě monosubstituovaný atomem chloru nebo methylovou skupinou,

R² fenyl,

R⁴ atom vodíku nebo methyl,

R⁵ cyklohexyl nebo

R⁴ a R⁵ dohromady znamenají skupinu obecného vzorce V

R⁶ znamená vodík nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a m a n mají hodnotu 0 nebo 1, jakož i farmakologicky nezávadných adičních solí s kyselinami a kvartérních solí, vyznačující se tím, že se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce II ft-ÍCH)_m-(CHp_n-C CH,

K~ Νχθ/CH-CHj-Z (II) význam R⁴ a R⁵ je stejný jako shora, a

Z znamená atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III

R⁴

Z

HN (III) kde význam R¹, R², m a n je stejný jako shora
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v tavenině nebo v organickém rozpouštědle při teplotě varu použitého rozpouštědla.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti prostředku, který váže kyseliny.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že prostředkem, který váže kyseliny je v přebytku použitý amin obecného vzorce III nebo hydroxid alkalického kovu nebo uhličitanu alkalického kovu.