ES2206449T3 - Inhibidores de colinesterasas, composiciones farmaceuticas y sus usos. - Google Patents
Inhibidores de colinesterasas, composiciones farmaceuticas y sus usos.Info
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Abstract
CARBAMATOS SUBSTITUIDOS DE COMPUESTOS TRICICLICOS QUE TIENEN UN ATOMO DE AZUFRE CICLICO, PROPORCIONAN UNA ACTIVIDAD BLOQUEANTE ANTAGONISTA COLINERGICA SELECTIVA DE ALTA POTENCIA Y SON UTILES COMO AGENTES FARMACEUTICOS. LAS ENFERMEDADES COLINERGICAS TALES COMO GLAUCOMA, MYASTHENIA GRAVIS, ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, SE TRATAN CON ESTOS COMPUESTOS. TAMBIEN SE PREVEN METODOS PARA INHIBIR LAS ESTERASAS, ACETILCOLESTERASA Y BUTIRILCOLESTERASA.
Description
Inhibidores de colinesterasas, composiciones
farmacéuticas y sus usos.
La presente invención se refiere a inhibidores
de colinesterasas, composiciones farmacéuticas y sus usos. Más
concretamente, la invención se refiere a análogos del carbamato de
tiafisovenina y el uso de estos compuestos como potentes
inhibidores de colinesterasas.
La fisostigmina, también denominada eserina, y
los derivados particulares de la fisostigmina son inhibidores de la
anticolinesterasa los cuales son bien conocidos. Dichos compuestos
conocidos son también útiles en el tratamiento de glaucoma,
Miastenia Gravis, la enfermedad de Alzheimer y como antídotos
contra la intoxicación con organofosfatos.
Se ha descubierto que el isómero natural de la
fisostigmina presenta propiedades de bloqueo así como propiedades
agonistas en el AChR neuromuscular. En cambio, la
(+)-fisostigmina muestra solamente una inhibición
insignificante de la colinesterasa (ChE). Véase Brossi y otros,
FEES Lett., Vol. 201, páginas 190-192 (1986).
Si bien la (+)-fisostigmina tiene
solamente una inhibición insignificante de la actividad inhibitoria
de la ChE, es tan efectiva como un fármaco de pretratamiento
protector contra múltiples dosis letales de sarin, véase
Albuquerque y otros, Fundam. Appl. Caltoxicol., Vol. 5, páginas
182-203 (1985). La beneficiosa protección observada
parece deberse a interacciones directas de los carbamatos con el
AChR nicotínico postsináptico. La eficacia protectora de los
carbamatos contra los organofosfatos parece estar relacionada a la
capacidad directa de los carbamatos para reducir la hiperactivación
provocada por la acumulación del neurotransmisor.
La información anterior, disponible debido a la
investigación en este campo, es importante para la evaluación
nuevos agentes farmacológicos potenciales para el tratamiento de
desórdenes colinérgicos, por ejemplo, Miastenia Gravis y la
enfermedad de Alzheimer. La potencia de los agentes potenciales
pueden evaluarse in vitro analizando los agentes contra la
acetilcolinesterasa (AChE) de "electrophorus electricus" y
butirilcolinesterasa de plasma humano (BChE).
J. Phar. Exp. Ther., Vol. 249(1), páginas
194-202 (1989) describe la síntesis de una serie de
análogos carbamoil- y N(1)-sustituidos de
fisostigmina y compara las potencias in vitro de dichos
compuestos con las de la fisostigmina y otras anticolinesterasas
tradicionales contra eritrocitos humanos y AChE del cerebro y AChE
de "electrophorus electricus" y contra BChE de cerebro y
plasma humano.
De los dos enzimas que se conocen que hidrolizan
la acetilcolina (ACh) in vivo, la AChE, que se encuentra en
los glóbulos rojos, en el cerebro y en tejidos nerviosos, parece
ser más específica que la BChE, que se encuentra en el suero, el
páncreas y en el hígado. Sin embargo, no se ha mostrado
anteriormente en la técnica que compuestos que inhiban de manera
selectiva uno de los dos enzimas más que el otro ofrezca una
ventaja médica. El alcaloide (-)-fisostigmina, su
metabolito potencial (-)-(N1)-norfisostigmina, y el
alcaloide natural fisovenina que se utilizan como estándares
biológicos en este campo de la técnica, inhiben la AChE y la BChE
in vitro de manera similar en concentraciones similares.
En consecuencia, existe una necesidad en la
técnica de agentes altamente selectivos contra el AChE o el BChE en
tanto que no sea potente contra el otro para así realizar un mejor
tratamiento de un desorden colinérgico particular y minimizar
efectos secundarios negativos. Dichos compuestos serían de una gran
importancia médica en el tratamiento de desordenes
colinérgicos.
Un objetivo de la presente invención es disponer
compuestos altamente potentes y agonistas colinérgicos selectivos y
de bloqueo.
Otro objetivo de la presente invención es
disponer mejoras en la terapia relativa a enfermedades colinérgicas
tales como el glaucoma, Miastenia Gravis, la enfermedad de
Alzheimer, e intoxicación por organofosfatos.
Todavía otro objetivo de la presente invención es
disponer compuestos con una actividad de la acetilcolinesterasa
selectiva.
Es incluso otro objetivo de la presente invención
disponer compuestos (3aS-cis) isómeros con una
configuración absoluta idéntica a la de la fisostigmina natural,
que es un compuesto de la fórmula
donde R^{3} y R^{4} son ambas H o un grupo
-CH_{3}; o R^{3} se selecciona del grupo que consiste en el
grupo metil, etil, e isopropil y R^{4} es H; incluyendo isómeros
ópticos.
La figura n° 1 ilustra los índices de inhibición
in vivo y la duración de la actividad para inhibir la enzima
acetilcolinesterasa (AChE) con Tacrina (THA),
(-)-fisostigmina, y
(-)-tiafisovenina;
La figura n° 2 compara los índices de inhibición
in vivo y la duración de la actividad de la tiafisovenina y
fenilcarbamatos de tiafisovenol para inhibir la AChE.
De acuerdo con la presente invención, se
describen compuestos de la fórmula I
donde R^{3} y R^{4} son ambas H o un grupo
-CH_{3}; o R^{3} se selecciona del grupo que consiste en el
grupo metil, etil, e isopropil y R^{4} es H; incluyendo isómeros
ópticos de la serie
3aS.
Los compuestos anteriores son derivados del ácido
carbámico de tiafisovenol que presentan una elevada potencia en la
inhibición de la acetilcolinesterasa. Estos carbamatos eras más
específicos para la AChE que para la BChE.
En la técnica anterior se conocen otros
inhibidores de la colinesterasa. La fisostigmina y la fisovenina
son alcaloides ópticamente activos con una configuración
(3aS)-absoluta en el átomo de carbono quiral
C(3a). Ambos de estos compuestos son potentes inhibidores de
las colinesterasas in vitro e in vivo, bloqueando la
conversión de la acetilcolina en colina de manera reversible. Se ha
encontrado que la fisostigmina tiene útiles aplicaciones médicas en
desórdenes que tienen como resultado un mal funcionamiento de este
proceso.
De manera sorprendente, los carbamatos de
tiafisovenol de acuerdo con la presente invención han mostrado una
elevada potencia. De este modo, los carbamatos con cadenas
laterales alifáticas más largas son de acción prolongada y parecen
ser menos tóxicos que los análogos de los carbamatos de la
fisovenina y la fisostigmina. En consecuencia, los presentes
compuestos representan un avance importante en la técnica
anterior.
Las composiciones dentro del ámbito de la
invención incluyen composiciones en las que el ingrediente activo
se encuentra contenido en una cantidad efectiva para conseguir su
objetivo pretendido. Los compuestos pueden ser administrados en una
cantidad farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, en cantidades
que oscilan entre 0,001 gramos y aproximadamente 1 gramo por
kilogramo de peso corporal. En base a la información que aquí se
presenta, la determinación de las cantidades efectivas es bien
conocida para el profesional experto en la materia. Los compuestos
se utilizan generalmente en composiciones farmacéuticas (% en peso)
que contienen el ingrediente activo con un portador o vehículo en
la composición en una cantidad aproximadamente de un 0,1 a un 99%
en peso y preferiblemente de un 25-85% en peso
aproximadamente.
Pueden prepararse fácilmente formas de dosaje
unitario fluido o bien sólido para administración oral. Por
ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden mezclarse con
ingredientes convencionales tales como fosfato dicálcico, silicato
de aluminio y magnesio, estearato de magnesio, sulfato cálcico,
almidón, talco, lactosa, acacia, metilcelulosa y materiales
funcionalmente similares como excipientes o portadores
farmacéuticos. Puede utilizarse opcionalmente una formulación de
liberación mantenida. En pacientes mayores o no coherentes pueden
incluso preferirse formulaciones de liberación mantenida. Pueden
formularse cápsulas mezclando el compuesto con un diluyente
farmacéutico que sea inerte e insertar esta mezcla en una cápsula
de gelatina dura que presente el tamaño adecuado.
Si se desean cápsulas blandas, puede encapsularse
una suspensión del compuesto con petróleo ligero vegetal aceptable
u otro aceite inerte formándolo dentro de una cápsula de
gelatina.
Pueden utilizarse suspensiones, jarabes y
elixires para la administración oral de formas de dosaje unitario
fluido. Puede utilizarse un preparado de fluido que incluya aceite
para formas solubles en aceite. Un aceite vegetal tal como aceite
de maíz, aceite de cacahuete o aceite de cártamo, por ejemplo,
junto con agentes aromatizantes, endulzantes y cualquier
conservante produce un preparado de fluido aceptable. Puede
añadirse un surfactivo al agua para formar un jarabe para dosajes
unitarios fluidos. Pueden utilizarse preparados farmacéuticos
hidroalcohólicos que tengan un endulzante aceptable, tal como el
azúcar, la sacarina o un endulzante biológico y un agente
aromatizante en forma de elixir.
Las composiciones farmacéuticas para
administración parenteral y por supositorio pueden obtenerse
también utilizando técnicas estándar en la técnica.
Los usos preferidos de los compuestos de acuerdo
con la invención son como agentes farmacéuticos adecuados para
administración oral. Otro uso preferido de los compuestos es en
formulaciones parenterales transdérmicas, que son particularmente
útiles en el tratamiento de desórdenes colinérgicos tales como
glaucoma, Miastenia Gravis, la enfermedad de Alzheimer, e
intoxicación por organofosfatos. En consecuencia, las composiciones
adecuadas para la administración en estas áreas están
particularmente incluidas en la invención. Las soluciones o
suspensiones parenterales anteriores pueden administrarse de manera
transdérmica y suministrarse con un parche epidérmico. Si se desea,
pueden administrarse por inyección en un excipiente adecuado tal
como aceite de sésamo.
En consecuencia, la administración de los
compuestos activos y una matriz de liberación lenta pueden
implementarse para una administración transdérmica. Los compuestos
pueden administrarse de manera transdérmica en cantidades de
aproximadamente un 0,01 a un 99% de la composición y
preferiblemente de un 0,01 a un 99% aproximadamente del ingrediente
activo en el vehículo o portador.
Los sistemas terapéuticos transdérmicos son
formas de dosaje autónomo que, cuando se aplican a una piel
intacta, suministran fármacos) a una velocidad controlada a la
circulación sistémica. Las ventajas de utilizar la vía transdérmica
incluyen: una eficacia terapéutica mejorada, una reducción de la
frecuencia de dosificación, una reducción de los efectos
secundarios debido a la optimización de la concentración de sangre
respecto al perfil de tiempo, una mejor adaptabilidad del paciente
debido a la eliminación de programas de dosificación múltiples, se
evita el metabolismo hepático de "primera pasada", se evitan
incompatibilidades gastrointestinales y se proporciona una duración
de actividad predecible y extensible. Sin embargo, la función
principal de la piel es actuar de barrera para la entrada de
compuestos. En consecuencia, se ha preferido la terapia
transdérmica para un número limitado de fármacos que poseen las
propiedades fisicoquímicas deseables para la difusión a través de
la barrera de la piel. Un procedimiento efectivo para evitar la
función de barrera de la piel es incluir un intensificador de
penetración en la formulación del sistema terapéutico
transdérmico.
El intensificador de penetración es un compuesto
químico que, cuando se incluye en una formulación, aumenta
temporalmente la permeabilidad de la piel a una línea de fármacos
que permite absorber más de un fármaco en un período de tiempo más
corto. Se han presentado distintos tipos de intensificadores de
penetración tales como dimetilsulfóxido,
n-decilmetilsulfóxido,
N,N-dimetil-acetamida
N,N-dimetilformamida,
1-dodecilazacicloheptano-2-ona
(Azona), propilenglicol, etanol, pirrolidonas tales como
N-metil-2-pirrolidona
(NMP) y surfactivos.
Los compuestos anteriores pueden estar presentes
en el recipiente solos o en combinación con portadores
farmacéuticos. Los portadores farmacéuticos aceptables para los
objetivos de la presente invención son los portadores conocidos en
la técnica que no afectan de manera negativa al fármaco, al
huésped, o al material que comprende el dispositivo de suministro
del fármaco. Portadores farmacéuticos adecuados incluyen agua
estéril, solución salina, dextrosa, dextrosa en agua o solución
salina; productos de condensación de aceite de ricino y óxido de
etileno combinando aproximadamente 30 a 35 moles de óxido de
etileno por mol de aceite de ricino, ácido líquido, alcanoles
inferiores, aceites tales como aceite de maíz, aceite de cacahuete,
aceite de sésamo y similares, con emulgentes tales como mono o
diglicérido de un ácido graso; o una fosfatida, por ejemplo,
lecitina, y similares; glicoles, glicoles polialquilenos, medio
acuoso en presencia de un agente de suspensión, por ejemplo,
carboximetil celulosa de sodio, alginato de sodio,
poli-(vinilpirrolidona), y similares, solos o con agentes
dispensadores tales como la lecitina, estearato de polioxietileno,
y similares. El portador también puede contener adyuvantes tales
como agentes conservantes, agentes estabilizadores, agentes
humidificadores, agentes emulgentes y similares junto con un
intensificador de penetración y los compuestos de la presente
invención.
La dosis efectiva para mamíferos puede variar
debido a factores tales como la edad, el peso, el nivel de
actividad o el estado del sujeto que se está tratando. Típicamente,
una dosis efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención es de
1 a 800 miligramos aproximadamente si se administra mediante dosis
oral o bien rectal de 1 a 3 veces por día. Esto es aproximadamente
de 0,002 a aproximadamente 50 miligramos por kilo de peso del
sujeto administrados por día. Preferiblemente, se administran
aproximadamente de 10 a aproximadamente 300 miligramos por vía oral
o rectal de 1 a 3 veces por día para un humano adulto. La dosis
requerida es considerablemente menor si se administra
parenteralmente. Preferiblemente, puede administrarse
aproximadamente de 0,01 a aproximadamente 150 miligramos por vía
intramuscular o transdérmica, una o dos veces por día para un
humano adulto.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse tópicamente en cantidades aproximadamente de un 0,01
a aproximadamente un 99% en peso de la composición, y
preferiblemente aproximadamente de un 25 a un 85% en peso. Los
presentes compuestos también son útiles para el tratamiento de
desórdenes colinérgicos tales como el glaucoma, Miastenia Gravis,
la enfermedad de Alzheimer, y como antídoto contra la intoxicación
con organofosfatos. De acuerdo con la invención, se dispone también
por lo tanto el uso de un compuesto de acuerdo con la invención
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
desórdenes y/o para el tratamiento de intoxicación con
organofosfatos en un mamífero. En otro aspecto, la invención
dispone el uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la
inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa en un
mamífero.
Sorprendentemente, los compuestos de acuerdo con
la invención han mostrado una actividad agonista colinérgica y de
bloqueo. De los dos enzimas que se conocen que hidrolizan la
acetilcolina in vivo, la acetilcolinesterasa (AChE), que se
encuentra en los glóbulos rojos, en el cerebro y en tejidos
nerviosos, parece ser más específica que la butirilcolinesterasa
BChE, que se encuentra en el suero, el páncreas y en el hígado. Sin
embargo, no se ha mostrado anteriormente en la técnica que
compuestos que inhiban de manera selectiva uno de los dos enzimas
más que el otro, ofrezca una ventaja médica.
La presente invención se refiere a la inhibición
selectiva como sigue: el alcaloide (-)-fisostigmina,
su metabolito potencial (-)-(N1)-norfisostigmina, y
el alcaloide natural fisovenina que se utilizaron como estándares
biológicos en el AChE y el BChE in vitro inhibidos de manera
similar en concentraciones similares.
A continuación se dan tres secciones que ilustran
compuestos. La primera sección (Comparativa) muestra compuestos
estándar (A, B, y C), cuya actividad biológica se utiliza para
comparar con los compuestos de acuerdo con la presente
invención.
La segunda sección (Esquema 1) es un diagrama de
flujo que muestra una reacción general que produce compuestos de
acuerdo con la presente invención y evita la separación de isómeros
conservando la estructura
(3aS-cis)-absoluta.
La tercera sección (Esquema 2) es un diagrama de
flujo que muestra un esquema de reacción general para una síntesis
completa para producir compuestos de acuerdo con la presente
invención.
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
Los carbamatos de tiafisovenol de acuerdo con la
invención se producen mediante el siguiente procedimiento general
de acuerdo con el Esquema de reacción 1, que se ha ilustrado
anteriormente.
El material de partida en el Esquema de reacción
1, (-)-eserolina, se obtiene a partir de la
(-)-fisostigmina natural de la configuración
(3aS-cis)-absoluta mediante el
procedimiento descrito por Yu y otros (Heterocycles, 26, página
1271 (1987)). Esta (-)-eserolina se somete entonces
a una degradación de Hofmann utilizando un alquil haluro, un
dialquil haluro, un dialquil sulfato, un bencil haluro, o similar.
Los reactivos de Hofmann preferidos son metil bromuro, metil yoduro
y bencil bromuro. Esta reacción da una carbinolamina que, al
reaccionar, por ejemplo, con metil yoduro, produce una sal
cuaternaria como intermedio en la reacción mostrada en el Esquema
1. En este intermedio, el grupo fenólico del primer producto de
reacción del Esquema 1 también se ha convertido en un éter, por
ejemplo, un metil éter. (En los intermedios del Esquemas 1 y 2, R
se utiliza para representar el grupo sustituyente del éter, por
ejemplo un grupo metilo.)
Esta segunda estructura intermedia del Esquema de
reacción 1 se trata con el nucleófilo -SH (por ejemplo, bisulfuro
sódico) en agua lo que produce la formación del sistema de anillos
de tienoindol y proporciona un intermedio crucial en la síntesis de
tiafisoveninas. El (-)-tiafisovenol metil éter es
un sólido cristalino que tiene una rotación específica muy
negativa. Específicamente, por ejemplo, una reacción de sustitución
con 7 N de mercáptido de sodio produce el cierre del anillo y da
lugar a un rendimiento de un 50-60% de tioéter
cristalino, que se caracteriza totalmente por datos espectrales. La
parte metil éter de la estructura tricíclica reacciona para
separar el grupo metil éter y convertir el fenol en carbamatos de
tiafisovenol. La misma reacción también puede aplicarse a otros
éteres del tiafisovenol, tales como el etil éter o el bencil éter.
Los reactivos preferidos para la separación son los ácidos de Lewis
tales como AlCl_{3} o BBr3. Estos ácidos de Lewis también separan
otros éteres aromáticos tales como etil éteres o bencil éteres, que
pueden preferirse sobre el metil éter. La estructura intermedia
(-)-tiafisovenol es la tercera estructura mostrada
en la reacción.
Otra reacción del tiafisovenol en el Esquema 1
con un isocianato
o un haluro carbamoilo
disustituido,
con X representando un grupo saliente haluro,
mediante un protocolo estándar (véase por ejemplo, Yu y otros,
Heterocycles, 27, página 745 (1988), da lugar a carbamatos de
acuerdo con la cuarta estructura mostrada en el Esquema de reacción
1.
Tal como resulta claro a partir del Esquema de
reacción 1, la configuración (3aS-cis) absoluta
presente en la (-)-eserolina se conserva en los
carbamatos de tiafisovenol final.
En consecuencia, la presente invención incluye un
proceso para producir compuestos utilizando un proceso de acuerdo
con el Esquema de reacción 1. El proceso de la presente invención
se describe como sigue:
Un proceso para la preparación de un compuesto de
o un haluro carbamoilo disustituido, acuerdo con la presente
invención tal como se ha establecido anteriormente que evita la
separación de isómeros mediante la conservación de la configuración
(3aS-cis)-absoluta durante todo el
procedimiento sintético, cuyo proceso comprende
(a) someter la (-)-eserolina, que
presenta la configuración
(3aS-cis)-absoluta
a una degradación de Hofmann utilizando un alquil
haluro, un dialquil haluro, un bencil haluro, o un dialquil
sulfato, que mediante una reacción de eliminación produce una
carbinolamina bicíclica, que reacciona con el alquil haluro, el
dialquil haluro, el bencil haluro, o el dialquil sulfato para
producir la sal cuaternaria que tiene la fórmula
siguiente:
donde R es un grupo alquilo o
bencilo.
(b) tratar la sal de amonio cuaternaria de la
etapa (a) con bisulfuro sódico en agua lo cual produce el cierre
del anillo y la formación del sistema de anillos del tienoindol
para proporcionar un compuesto de la siguiente fórmula
(c) tratar el intermedio éter R de la etapa (b)
con un ácido de Lewis para separar el grupo éter R para producir un
compuesto intermedio fenol denominado
(-)-tiafisovenol que presenta la siguiente
fórmula
y (d) hacer reaccionar el
(-)-tiafisovenol de la etapa (c) con un compuesto
de la
fórmula
donde R^{3} y R^{4} son tal como se ha
definido anteriormente y X es un grupo saliente, para proporcionar
un compuesto de carbamato de tiafisovenol de acuerdo con la
presente invención que presenta la configuración
(3aS-cis)
absoluta.
\newpage
Una segunda vía para producir los compuestos de
acuerdo con la presente invención es un procedimiento sintético
total, tal como se muestra a través del Esquema de reacción 2,
expuesto anteriormente.
La primera estructura del Esquema de reacción 2
es un compuesto de nitrilo bicíclico cuyo grupo fenólico en la zona
benzo ha sido eterificado (Julian y otros, J.A.C.S., 57, página 563
(1935); y Schonenberger y otros, Helv. Chim. Acta., 69, página 1486
(1986)). Esta primera estructura se hace reaccionar mediante un
protocolo publicado (Yu y otros, Heterocycles, 27, página 1709
(1988)) para conseguir un éter de
N(1)-noreserolina racémico, por ejemplo, un
metil éter en la segunda estructura mostrada en el Esquema de
reacción 2. Por ejemplo, este metil éter de
N(1)-noreserolina racémico puede prepararse
a partir del nitrilo haciéndolo reaccionar con hidruro de litio y
aluminio, hidruro de diisobutil-aluminio (DIBAH), o
un agente reductor similar, en tetrahidrofurano.
La segunda estructura
(N(1)-noreserolina racémica) mostrada en el
Esquema de reacción 2, se somete entonces a la separación de éter y
la reacción del fenol con isocianatos o haluros carbamoil
disustituidos.
En primer lugar, el metil éter de la
N(1)-noreserolina del Esquema de reacción
(2) se somete a una degradación de Hofmann y a la reacción con
metil yoduro como en el Esquema de reacción 1, para producir una
sal de amonio cuaternaria racémica. Esta sal corresponde a la
segunda estructura mostrada en el Esquema de reacción 1, pero es
ópticamente inactiva. Esta sal es una mezcla del compuesto mostrado
en el Esquema 1 con la estructura (3aS)-absoluta y
su enantiómero (isómero óptico).
La siguiente etapa sigue el protocolo utilizado
en la serie de isómeros (3aS) ópticamente activos mostrados en el
Esquema 1: la reacción del racémico: sal de amonio cuaternaria con
el nucleótido SH^{-} (bisulfuro sódico) en agua da lugar a la
formación de tiafisovenol metil éter racémico, el correspondiente
fenol (tiafisovenol racémico) se obtiene tras el tratamiento con
ácido de Lewis, realizado preferiblemente en un disolvente al como
cloruro de metileno o tetracloruro de carbono. La reacción de este
fenol con isocianatos o cloruros de carbamoil disustituido
proporciona los ésteres de carbamato racémicos deseados. Éstos se
purifican mediante cromatografía.
Los ésteres racémicos pueden descomponerse en
isómeros ópticos sobre columnas quirales, o mediante cromatografía
en triacetato de celulosa tal como se describe en la literatura
para derivados de fisovenina racémica (véase por ejemplo, Yu y
otros, Helv. Chim. Acta, 74, página 761 (1991)).
La etapa de reacción de ambos Esquemas de
reacción 1 y 2 que hace reaccionar la sal de amonio cuaternaria con
el nucleófilo -SH (por ejemplo, bisulfuro sódico) para producir la
estructura de tienoindolina es una etapa de reacción nueva e
importante. Esta etapa es esencial para la preparación de los
carbamatos cubiertos por la presente solicitud. Este procedimiento
no se ha presentado tampoco en la literatura con anterioridad. Las
carbinolaminas de amonio cuaternarias pueden separarse o reaccionar
con un nucleófilo -SH para producir una estructura de
tienoindolina.
Aunque la conversión de pirrolindoles en
furanoindoles para producir fisoveninas se realizó sin aislamiento
de las carbinolaminas cuaternarias intermedias, se mostró que de
hecho son en última instancia los precursores en esta reacción
(Dale y otros, J. Pharm. Pharmacol, 22, página 889 (1970)).
Tal como se ha descrito anteriormente en la
explicación de los Esquemas 1 y 2, para producir los carbamatos de
acuerdo con la presente invención pueden seguirse los
procedimientos generales presentados en la literatura para la
producción de carbamatos de la serie de fisovenina y la serie de
fisostigmina. Por ejemplo, en los Esquemas de reacción 1 y 2, los
carbamatos N-disustituidos se prepararon a partir
de (-)-tiafisovenol o sus equivalentes racémicos
por reacción con cloruro de dimetil carbamoilo, tal como se
presenta en la serie de fisostigmina. También, los
NH-carbamatos se obtienen con
(-)-tiafisovenol o sus equivalentes racémicos por
reacción con isocianatos sustituidos.
En consecuencia, la presente invención también
incluye un proceso para la elaboración de compuestos de la serie
racémica de acuerdo con la presente invención utilizando el Esquema
de reacción 2 tal como se ha descrito anteriormente, seguido por la
resolución de la mezcla racémica. Los procedimientos son como
sigue.
Un proceso sintético total para la producción de
compuestos de acuerdo con la presente invención produce primero un
derivado de carbamato racémico seguido de la separación de los
compuestos de acuerdo con la presente invención a partir del
racemato, cuyo proceso comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de nitrilo
bicíclico éter-sustituido, en el que R representa el
sustituyente unido al átomo de oxígeno para formar el grupo éter (R
es metil, por ejemplo, pero puede sustituirse por otro grupo
alquilo tal como etil, el cual se utilizó a través de la síntesis
total de Julian (Julian y otros, J.A.C.S. 57, página 563 (1935)) o
bencilo; donde el compuesto de nitrilo
éter-sustituido presenta la siguiente fórmula
donde R es un grupo protector alquilo o bencil
fenol sustituible, con hidruro de litio y aluminio o DIBAH, en un
disolvente inerte para producir un compuesto de éter de
N(1)-noreserolina racémica que tiene la
siguiente
fórmula
(b) someter el éter R de
N(1)-noreserolina racémica, que se produce
mediante la etapa (a) a una degradación de Hofmann utilizando un
alquil haluro, un dialquil haluro, un bencil haluro, o un dialquil
sulfato, que mediante una reacción de eliminación produce una
carbinolamina bicíclica, que reacciona con el alquil haluro, el
dialquil haluro, el bencil haluro, o el dialquil sulfato para
producir la sal cuaternaria racémica que tiene la siguiente
fórmula
donde R es un alquilo o un
bencilo,
(c) tratar la sal de amonio cuaternaria de la
etapa (b) con bisulfuro sódico en agua lo cual produce el cierre
del anillo y la formación del sistema de anillos de tienoindol para
proporcionar un compuesto racémico de la siguiente fórmula
(d) (i) tratar el intermedio éter R de la etapa
(c) para eliminar el grupo éter R y producir un intermedio fenólico
de la fórmula
Y
(ii) hacer reaccionar el compuesto intermedio
fenólico de la etapa (d:i) con un compuesto de la fórmula
donde R^{3} y R^{4} son tal como se ha
definido anteriormente y donde X es un grupo saliente;
o
(iii) hacer reaccionar el fenol de la etapa (d:i)
con un compuesto de isocianato sustituido de la fórmula
donde R^{3} y R^{4} son tal como se ha
definido anteriormente, en presencia de un catalizador de un metal
alcalino en un disolvente inerte; para proporcionar un compuesto de
carbamato de tiafisovenol racémico de la
fórmula
donde R^{3} y R^{4} son tal como se ha
definido anteriormente;
y
(e) separar la mezcla racémica para producir un
compuesto de carbamato de tiafisovenol racémico que presenta la
configuración (3aS-cis) absoluta.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
enumeran en la Tabla I.
\newpage
| COMP. | R_{3} | R_{4} |
| 1. | -H | -H |
| 2. | -CH_{3} | -H |
| 3. | -CH_{2}-CH_{3} | -H |
| 4. | -CH(-CH_{3})_{2} | -H |
| 5. | -CH_{3} | -CH_{3} |
M.p. (no corregido): aparato de
Fisher-Johns; espectros de
^{1}H-RMN (300 MHz), espectrómetro Varian
XL-300, \delta en ppm respecto al TMS (= 0,0 ppm)
como estándar interno; espectros de masas para inonización química
(CI-MS, m/z): espectrómetro de masa
Finnigan-1015D, y para impacto electrónico
(EI-MS) y medición de masa de alta resolución
(HRMS): espectrómetro de masa VG-Micro Mass 7070F;
rotación óptica ([\alpha]_{D}): polarímetro automático
Perkin-Elmer-241 MC; se adquirieron
placas de gel de sílice de Analtech Inc., Newark, N. J.;
cromatografía de columna (GHLF): Merk 60 (malla
230-400), sistemas disolventes utilizados para TLC:
(A) CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH= 90/9/1; (B)
CHCl_{3}/CH_{3}OH = 94/4.
La (-)-eserolina (la primera
estructura del Esquema de reacción 1) se prepara a partir de la
(-)-fisostigmina a través de un procedimiento
conocido en la técnica tal como se ha descrito anteriormente.
Experimento
1
Se disolvió (-)-eserolina (2,66
g, 12,10 mmoles) en DMSO (150 ml) bajo una atmósfera de N_{2} a
temperatura ambiente. Se añadió KOH en polvo (2,80 g, 49,9 mmoles).
Tras agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente en una
atmósfera de N_{2} se añadió CH_{3}I (3,59 g, 25,3 mmoles), y la
agitación continuó durante una hora. Entonces, se añadió CH_{3}I
(7,3 g, 51,4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante otra
hora. Se lavó con Et_{2}O (50 ml x 2) para eliminar el exceso de
CH_{3}I y DMSO, y la solución restante se evaporó en vacío para
eliminar los disolventes de bajo punto de ebullición, luego se
añadió con 7 N de NaHS (115 ml) y se deja refluir durante 2 horas.
Tras enfriar, la mezcla de reacción se extrajo con Et_{2}O (100
ml x 3). Los extractos combinados se lavaron con un 10% de ácido
cítrico (50 ml x 3) y salmuera (50 ml x 2), se secaron
(Na_{2}SO_{4} anh.) y se evaporaron en vacío para dar 2,33 g de
un aceite amarillento el cual se hizo pasar a través de una
cromatografía de columna (gel de sílice, eluido mediante
CH_{2}Cl_{3}(CH_{3}OH (250(1)] para dar 1,82 g
(63,6%) de metil éter como cristales incoloros: m.p.
40-41°C; CI-MS: MH^{+} 236;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,45 (s, 3H,
C(3a)-CH_{3}), 2,21-2,85
(m, 4H, 2, 3-CH_{2}), 2,79 (s, 3H,
N-CH_{3}), 3,78 (s, 3H,
O-CH_{3}), 5,10 (s, 1H,
C(8a)-H), 6,39 (d, 1H, J = 8,2,
7-H), 6,66 (d, 1H, J= 2,5, 4-H),
6,70 (dd, 1H, J = 2,5, 8,2, 6-H) ppm;
[\alpha]_{D} - 246,14° (c 1,33, EtOH).
Un Calc. Anal. para Cl_{3}H_{17}NSO
(235,341); C 66, 34, H 7,28, N 5,95. S 13,62; encontró: C 66,30, H
7,32, N 5,93, S 13,53.
Experimento
2
Producción de tiafisovenol a partir del metil
éter producido en el Experimento 1.
El metil éter del Experimento 1 (1,87 g, 8
mmoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y después se añadió
la solución de BBr_{3} (7 ml) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) gota a
gota con agitación bajo una atmósfera de N_{2} a temperatura
ambiente. Tras dos horas, se añadió MeOH cautelosamente bajo
enfriamiento (un baño de agua), y los gases volátiles se liberaron
mediante la apertura del recipiente de reacción. El disolvente se
evaporó en vacío. El residuo se disolvió en H_{2}O (22 ml), se
hizo alcalino por la adición de un 10% de NaHCO_{3} y se extrajo
con Et_{2}O (100 ml x 3). La fase del Et_{2}O se lavó con
salmuera (30 ml x 2), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se evaporó
en vacío para dar 1,57 g de una espuma amarillenta que fue sometida
a una cromatografía flash (gel de sílice, eluido mediante
CH_{2}Cl_{2}) para dar unos cristales rosados que se trituró en
iso-octano para dar 1,2 g de tiafisovenol como
cristales blanquecinos (67,9%): m.p. 112-113°C;
CI-MS: MH^{+} 222; ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 1,41 (s, 3H, C(3a)- CH_{3}),
2,18-2,81 (m, 4H, 2, 3-CH_{2}),
2,75 (s, 3H, N-CH_{3}), 4,28 (s, 1H, intercambia
con D_{2}O, 0-H), 5,07 (s, 1H,
C(8a)-H), 6,30-6,60 (m, 3H
Ar-H) ppm; [\alpha]_{D} -262,92° (c 0,
99, EtOH).
Un Calc. Anal. para C_{12}H_{15}NSO (221,31);
C 65, 12, H 6,83, N 6,33. S 14,49; encontró: C 65,06, H 6,87, N
6,29, S 14,42.
\newpage
Experimento
3
El tiafisovenol (1 mmol) se disolvió en éter
anhidro (20 ml) y se añadió una pequeña parte de sodio (1 mg ca.).
Tras agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente en una
atmósfera de N_{2}, se añadió N-butilisocianato
(1,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}, entonces se
extrajo el sodio, el disolvente se evaporó en vacío y el residuo se
disolvió en EtOAc. La fase de EtOAc se lavó con 0,1 N de NaOH,
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4} and.) y se evaporó en vacío para
dar una espuma rosada que fue sometida a una cromatografía de
columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (250/1)) para
dar el butil carbamato. Se cristalizó con
EtOAc-hexano para dar el butil carbamato como
cristales incoloros (47,5%): m.p. 92-93°C;
CI-MS: MH^{+} 321; ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 0,95 (t, 3H, J= 7,2,
cadena-CH_{3}), 1,43 (s, 3H,
C(3a)-CH_{3}), 1,37-1,57
(m, 4,
cadena-CH_{2}CH_{2}-CH_{3}),
2,18-2,81 (m, 4H, 2, 3-CH_{2}),
2,79 (s, 3H, N(8) -CH_{3}), 3,25 (q, 2H, J = 6, 8,
cadena-N-CH_{2}), 4,90 (br, 1H,
N-H), 5,07 (s, 1H, C (8a) -H),
6,35-6,85 (m, 3H, Ar-H) ppm;
[\alpha]_{D} -217,97° (c 0,76, EtOH).
Un Calc. Anal. para
C_{17}H_{24}N_{2}SO_{2} (329,444); C 63,71, H 7,55, N 8,74.
S 10,01; encontró: C 63,65, H 7,61, N 8,74, S 10,09.
Experimento
4
Se siguió el mismo procedimiento general que en
el Experimento 3, pero se utilizó N-fenilisocianato
como reactivo: el carbamato resultante se cristalizó con éter para
dar el fenil carbamato como cristales incoloros (69,0%): m.p.
175-176°C; CI-MS: MH^{+} 341;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,45 (s, 3H, C
(3a) -CH_{3}), 2,81 (s, 3H, N-CH_{3}),
2,15-2,82 (m, 4H, 2, 3-CH_{2}),
5,09 (s, 1H, C(8a)-H),
6,38-6,93 (m, 3H, Ar-H),
7,07-7,45 (m, 5H, Ar-H) ppm;
[\alpha]_{D} -258,76° (c 0,84, CHCl_{3}).
Un Calc. Anal. para
C_{19}H_{20}N_{2}S0_{2} (340,434); C 67,03, H 5, 92, N 8,
93, S 9,42; encontró: C 66, 94, H 5, 95, N 8, 26, S 9,48.
Experimento
5
Se siguió el mismo procedimiento general que en
el Experimento 3, pero se utilizó
N-(2-metilfenil)isocianato como reactivo. El
carbamato resultante era una espuma incolora (66,5%):
CI-MS: MH^{+} 355; ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 1,45 (s, 3H, C(3a) -CH_{3}), 2,32
(s, 3H, cadena-2' -CH_{3}), 2,80 (s, 3H,
N-CH_{3}), 2,18-2,83 (m, 4H, 2,
3-CH_{2}), 5,09(s, 1H,
C(8a)-H), 6,38-6,94 (m, 3H,
Ar-H), 7,03-7,25 (m, 4H,
Ar-H) PPM; [\alpha]_{D} -148,53° (c 0,
68, CHCl_{3}).
Un Calc. Anal. para
C_{20}H_{22}N_{2}S0_{2} 0,75 \bullet H_{2}0 (367,979):
C 65,28, H 6,44, N 7,61, S 8,71; encontró: C 65,66, H 6,20, N 7,57,
S 8,68.
Experimento
6
Se siguió el mismo procedimiento general que en
el Experimento 3, pero se utilizó
N-(2-etilfenil)isocianato como reactivo. Era
una espuma incolora (70,5%): CI-MS: MH^{+}
369,222 (100%); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
1,28 (t, 3H, J= 7,57, cadena-2'
-C-CH_{3}), 1,44 (s, 3H, C (3a) -CH_{3}),
2,15-2,84 (m, 6H, 2, 3-CH_{2} y
cadena -2' -CH_{2}-CH_{3}), 2,80 (s, 3H,
N-CH_{3}), 5,09 (s, 1H,
C(8a)-H), 6,38-6,93 (m, 3H,
Ar-H), 7,08-7,23 (m, 4H,
Ar-H) ppm; [\alpha]_{D} -237,7° (c 0,27,
CHCl_{3}).
Un Calc. Anal. para
C_{21}H_{24}N_{2}SO_{2} 0,75 \bullet H_{2}O (372,989):
C 67,62, H 6,62, N 7,51, encontró: C 67,59, H 6,60, N 7,52.
Experimento
7
Se siguió el mismo procedimiento general que en
el Experimento 3, pero se utilizó
N-(2-isopropilfenil)isocianato como reactivo.
Era un aceite incoloro (86,5%): CI-MS: MH^{+}
383,222 (100%); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
1,29 (d, 6H, cadena-2' -C- (CH_{3})_{2}),
1,44 (s, 3H, C (3a) -CH_{3}), 2,20 (m, 1H,
cadena-2'-CH- Me_{2}),
2,54-2,83 (m, 4H, 2,3-CH_{2}),
2,80 (s, 3H, N-CH_{3}), 5,09 (s, 1H,
C(8a)-H), 6,38-6,94 (m, 3H,
Ar-H), 7,16-7,31 (m, 4H,
Ar-H) ppm; [\alpha]_{D} -211,22° (c
0,41, CHCl_{3}).
Un Calc. Anal. para
C_{22}H_{26}N_{2}SO_{2} (382,514); C 69, 07, H 6, 85, N 7,
33, S 8,38; encontró: C 68, 93, H 6, 90, N 7, 26, S 8,28.
Experimento
8
Se siguió el mismo procedimiento general que en
el Experimento 3, pero se utilizó
N-(2,4-dimetilfenil)isocianato como reactivo.
Era una espuma blanquecina (58,2%): m.p. 51-53°C;
CI-MS: MH^{+} 369; ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 1,44 (s, 3H, C (3a) -CH_{3}), 2,29 (d, 6H,
cadena-2', 4' -CH_{3}), 2,15-2,83
(m, 4H, 2, 3-CH_{2}), 2,80 (s, 3H,
N-CH_{3}), 5,09 (s, 1H,
C(8a)-H), 6,38-6,93 (m, 3H,
Ar-H), 7,01-7,04 (d, 3H,
Ar-H) ppm; [\alpha]_{D} -193,5° (c 1,18,
EtOH).
Un Calc. Anal. para
C_{21}H_{24}N_{2}SO_{2} (368,484); C 68,45, H 6, 56, N 7,
60, S 8,70; encontró: C 68, 45, H 6, 57, N 7, 57, S 8,76.
El procedimiento sintético completo de acuerdo
con el Esquema 2 se indica por medio de los siguientes
experimentos.
Experimento
9
A una solución agitada de LiAlH_{4} en THF
(solución de 91 ml, 1,9 M) se añadió, gota a gota, una solución de
nitrilo que tiene la fórmula mostrada por la primera estructura del
Esquema de reacción 2, (10,5 g, 45,6 mmoles) en THF (25 ml) a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla de
reacción se agitó primero a temperatura ambiente durante una hora y
después se dejó refluir durante una media hora adicional. Tras el
enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con THF (92 ml), fue
tratada con H_{2}O (3,9 ml), una solución acuosa de NaOH al 15%
(3,9 ml) y H_{2}O (11 ml) en un baño de hielo. Se agitó durante
15 minutos y después se filtró. El filtrado se vaporó en vacío para
dar un aceite marrón, el cual se disolvió en 2 N de HC1. La
solución acuosa ácida se lavó con Et_{2}O (50 ml x 2) y después
se ajustó a pH 9 con K_{2}CO_{3} y se extrajo con Et_{2}O
(100 ml x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (40
ml x 2), se secaron (Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentraron a
aproximadamente 50 ml, y se añadió una solución de 5,28 g EtOH
saturado de ácido fumárico. La recristalización de la sal de EtOH
proporcionó el fumarato de
(\pm)-O-metil-N(1)-noreserolina
(7,6 g, 50%): m.p. 201-203°C (d);
CI-MS: MH^{+} 219; ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 1,42 (s, 3H, C (3a) -CH_{3}),
1,74-3,09 (m, 4H, 2, 3-CH_{2}),
2,79 (s, 3H, N (8)-CH_{3}), 3,75 (s, 3H,
O-CH_{3}), 4,42 (s, 1H, C (8a) -H),
6,25-6,68 (m, 3H, Ar-H) ppm.
Un Calc. Anal. para
C_{13}H_{18}N_{2}O\bulletC_{4}H_{4}O_{4} (334,37): C
61,06, H 6,63, N 8,38, S 8,70; encontró: C 60,99, H 6,60, N
8,35.
Experimento
10
La base libre del fumarato de (\pm)
-O-metil-N(1)–noreserolina
del Experimento 9 se obtuvo regulando el pH a 8. Se siguió el
mismo procedimiento general que para el Experimento 1, pero
utilizando la base libre
(\pm)-O-metil
N(1)-noreserolina como material de partida en
lugar de (-)-eserolina, y se añadió CH_{3}I
después en lugar de antes de añadir el KOH. El procedimiento
produce
(\pm)-3,3a,8,8a-tetrahidro-3a,
8-dimetil-2H-tieno[2,3-b]indol-5-ol
metil éter como un aceite incoloro (27%). El TLC, MS,
^{1}H-RMN fueron idénticos al compuesto
3aS-cis producido en el Experimento 1 anterior;
HRMS M^{+} (calc. para C_{13}H_{17}NSO): 235,1031, M^{+}
(encontrado) 235,1039.
Experimento
11
El metil éter fue desmetilado tal como se
describe en el Experimento 2 anterior. Se obtuvo un aceite (66,2%):
el TLC, MS, ^{1}H-RMN fueron idénticos al
(-)-tiafisovenol; HRMS M^{+} (calc. para
C_{12}H_{15}NSO): 221, 0874, M^{+} (encontrado):
221,0880.
Experimento
12
Se sigue el mismo procedimiento que en el
Experimento 8, pero se utiliza tiafisovenol racémico como material
de partida. Se obtuvo un aceite incoloro (43,8%). El TLC, MS,
^{1}H-RMN fueron idénticos al
(-)-isómero descrito en el Experimento 8.
Un Calc. Anal. para
C_{21}H_{24}N_{2}O_{2} 0,75 H_{2}O (381,999): C 66,02, H
6,73, N 7,34, S 8,39; encontró: C 66,29, H 6,52, N 7,40, S
8,32.
Experimento
12
La resolución óptica de la mezcla racémica se
lleva a cabo mediante cromatografía sobre columnas de triacetato de
celulosa tal como se describe para la fisovenina (Yu y otros, Helv.
Chim. Acta, 74, página 761 (1991)). Tras la resolución el TLC, MS,
^{1}H-RMN resultantes y la rotación óptica son
idénticos al (-)-3,3a,8,
8a-tetrahidro-3a,8-dimetil-2H-tieno[2,3-b]indol-5-ol
2'-metil-fenilcarbamato preparado
en el Experimento 5 anterior.
Se llevó a cabo un análisis de la inhibición
enzimática clásico con el fin de cuantificar la actividad de los
derivados de los compuestos de control (A, B, y C) contra el AChE y
el BChE. La actividad de la colinesterasa se determinó contra AChE
de eritrocitos humanos y BChE de plasma en 0,1 M de tampón
Na_{3}PO_{4} (pH 8,0), utilizando el procedimiento
espectrofotométrico de Ellman y otros (Biochem. Pharmacol. 7, página
88, (1961)). Se centrifugó sangre recién extraída (6000 x g, 10
min., 4°C), el plasma se separó y se diluyó 1:125 con 0,1 de
Na_{3}PO_{4} (pH 7,4). Los eritrocitos se lavaron tres veces en
una solución salina isotónica, se lisaron mediante la adición de 9
volúmenes de Na_{3}PO_{4} que contenían un 0,5% de
Triton-X (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) (pH
7,4 en hielo durante 30 minutos) y se diluyó con 19 volúmenes de
0,1M de Na_{3}PO_{4} (pH 7,4), a una disolución final de 1:200.
Se utilizó
acetil-\beta-metiltiocolina (0,5
mM) (Sigma) y s-butiriltiocolina (0,5 mM) (Sigma)
como substratos específicos para el análisis del AChE y BChE,
respectivamente. Para cada preparación de colinesterasa se
añadieron 25 \mul de enzima hasta un volumen de incubación final
de 0,75 ml.
Los compuestos analizados se disolvieron
inicialmente en Tween 80/EtOH (3:1, V:V, 75 \mul volumen total),
se diluyeron con 0,1 M de Na_{3}PO_{4} (pH 8,0) en medios
intervalos de registro hasta un intervalo de concentración final de
entre 1 x 10^{-5} M y 3 x 10^{-10} M, y fueron preincubados con
enzima (30 minutos a 21°C) antes de la adición de substratos. El
Tween 80/EtOH se diluyó en un exceso de 1:1000 y no afectó a la
actividad del AChE o del BChE. Tras 25 minutos de incubación, a
37°C, se midió la producción de un anión de tionitrobenzoato
amarillo con un espectrofotómetro ajustado a una longitud de onda
de 412 nm. No se determinó hidrólisis del substrato específica
bajo condiciones de inhibición completa del enzima (por adición de
fisostigmina 1 x 10^{-5} M), y el cambio asociado en la
absorbencia se restó del observado con los compuestos de prueba.
Además, la actividad de cada compuesto se evaluó junto a la de la
fisostigmina, como estándar externo, cuya actividad se ha
presentado con anterioridad (véase Yu y otros, Helv. Chim. Acta 74,
página 761 (1991) y Yu y otros, 31, página 2297 (1988)).
La actividad farmacológica de cada compuesto se
expresó como un IC_{50}, que se define como la concentración, en
nanomoles, necesaria para inhibir un 50% de la actividad enzimática
del AChE y el BChE, por separado. Para la determinación de los
valores del IC_{50}, la actividad enzimática de cada
concentración se expresó como un porcentaje del que se determina en
ausencia de cada compuesto. Éste se transformó entonces en un
formato logit, en el que logit \approx In (% actividad/ [100 - %
actividad]), y se trazó como una función de la concentración
logarítmica del compuesto. Los valores IC_{50} (es decir, logit
\approx In (50/[100 - 50]= 0) se determinaron solamente a partir
de unos coeficientes de correlación de menos de -0,985, y cuando
se consiguió una inhibición de más del 50% a partir de muestras
repetidas.
Cada compuesto se analizó entre 4 y 8 ocasiones.
Se realizó una prueba t de dos colas para comparar dos medios
(véase Miller, Simultaneous Statistical Inferences, McGraw
Hill, New York, NY, página 76 (1966)). Cuando se compararon más de
dos, se utilizó un análisis de varianza de un factor y la prueba t
múltiple de Bonferroni (véase Miller, Simultaneous Statistical
Inferences, McGraw Hill, New York, NY, página 76 (1966)). La
relevancia estadística se tomó en el nivel de p< 0,05.
La Tabla II que sigue enumera los datos
biológicos importantes para compuestos de acuerdo con la invención.
Se enumeran los valores de IC_{50} y los niveles de actividad
para la inhibición del AChE y el BChE en comparación con los
compuestos estándar de la técnica anterior. Los números de los
compuestos Ej. 1-5 se refieren a las mismas
estructuras de compuestos que se enumeraron como compuestos
1-5 de la Tabla I anterior.
Se aplicaron unos catéteres llenos de solución
salina heparinizada en la vena y arteria femoral derecha de ratas
macho anestesiadas, que se contuvieron después en un molde de yeso
y se dejaron recuperar de la anestesia en un recinto a temperatura
controlada. Se extrajeron muestras de plasma para cuantificar
niveles no tratados de actividad del AChE. A 90 minutos tras la
intervención, se administró bromuro de hexametonio (5 mg/Kg, por
vía i.p.) seguido de metilbromuro atropina (4 mg/kg, por vía s.c.)
10 minutos después. Estos antagonistas nicotínicos y muscarínicos
cuaternarios no se introducen en el cerebro e inhiben el
funcionamiento rápido colinérgico periférico asociado a la
inhibición de la colinesterasa el cual puede resultar perjudicial
para el animal. Dos horas después de la intervención, se administró
(i) fisostigmina, derivados de fisostigmina (ii), o bien (iii) THA
por vía intravenosa. Las muestras de plasma se extrajeron a
intervalos entre dos minutos y 8 horas, se congelaron
inmediatamente a -70°C y después se analizó la inhibición de la
colinesterasa. La inhibición del AChE se midió tal como se ha
descrito anteriormente, con las modificaciones necesarias
requeridas para la cuantificación a partir de plasma de rata.
Todos los fármacos se formularon de un modo de
acuerdo con la administración por vía intravenosa. En particular,
los fármacos se disolvieron en Tween 80/EtOH (3:1, V:V),
aproximadamente 100 \nuI, y después se diluyeron en exceso de 1:9
(V:V) con una solución salina isotónica. El uso de Tween 80/EtOH no
afectó a la actividad inhibidora del AChE ni el BChE de los
compuestos en los estudios in vitro (Yu y otros, Helv. Chim. Acta
74, páginas 761-766, (1991)). Las dosis se
determinaron en estudios anteriores los cuales implicaban la
medición de temperatura y temblor rectal; dos acciones mediadas
centralmente de inhibidores de la colinesterasa y agonistas
colinérgicos.
La figura n° 1 demuestra la inhibición in
vivo de la enzima acetilcolinesterasa (AChE), es decir, la
actividad de los inhibidores de la colinesterasa tales como la
(-)-fisostigmina y la
(-)-tiafisovenina tiene unas buenas propiedades de
inhibición (tal como predecían los estudios in vitro), pero
su duración de la acción es corta. En comparación con el THA
(tacrina); la inhibición del THA se consigue solamente a una dosis
elevada (cercana a la toxicidad), pero tiene una mayor
duración.
La figura n° 2 muestra la inhibición de la AChE
por vía intravenosa de (-)-tiafisovenina,
(-)-fenil- y (-)-2',
4'-dimetilfenil-tiafisovenina en
plasma de rata. La actividad y la persistencia de dosis de 5 mg/kg
de los compuestos analizados se compararon durante un período de
480 minutos. La figura n° 2 muestra que mientras la
(-)-tiafisovenina tiene una corta duración de
acción (véase también la figura n° 1), los carbamatos, es decir,
los fenilcarbamatos, presentan una alta inhibición de larga
duración. Esto se consigue a dosis sin efectos laterales o
toxicidad. Tales resultados son sorprendentes y proporcionan nuevos
AChE in vivo potentes.
La siguiente descripción de las realizaciones
específicas revelará la naturaleza general de la invención tan en
detalle que otros, aplicando el conocimiento actual, pueden
modificar con facilidad y/o adaptar para diversas aplicaciones
tales realizaciones específicas sin apartarse del concepto genérico
y por consiguiente tales aplicaciones están destinadas quedar
comprendidas en el significado y el alcance de los equivalentes de
las realizaciones descritas. Se comprenderá que la fraseología o
terminología utilizada aquí es solamente para fines de descripción
y no de limitación.
Claims (10)
1. Compuesto de la fórmula
caracterizado en
que
R^{3} y R^{4} son ambos un grupo H o
-CH_{3}, o
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
un grupo, metil, etil, e isopropil y R^{4} es H;
incluyendo isómeros ópticos de la serie 3aS.
2. Compuesto racémico de acuerdo con la
fórmula
caracterizado en
que
R^{3} y R^{4} son ambos un grupo H o
-CH_{3}, o
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
un grupo, metil, etil, e isopropil y R^{4} es H.
3. Proceso para la preparación de un compuesto de
la reivindicación 1, el cual evita la separación de isómeros
conservando la configuración
(3aS-cis)-absoluta por todo el
procedimiento sintético, cuyo proceso comprende
(a) someter la (-)-eserolina, que
presenta la configuración
(3aS-cis)-absoluta
a una degradación de Hofmann utilizando un alquil
haluro, un dialquil haluro, un bencil haluro, o un dialquil
sulfato, que mediante una reacción de eliminación produce una
carbinolamina biciclica, que reacciona con un elemento del grupo
que consiste en alquil haluro, dialquil haluro, bencil haluro, o
dialquil sulfato para producir la sal cuaternaria que tiene la
fórmula
siguiente:
donde R es un grupo alquilo o
bencilo,
(b) tratar la sal de amonio cuaternaria de la
etapa (a) con bisulfuro sódico en agua lo cual produce el cierre
del anillo y la formación del sistema de anillos del tienoindol
para proporcionar un compuesto de la siguiente fórmula
(c) tratar el intermedio éter R de la etapa (b)
con un ácido de Lewis para separar el grupo éter R para producir un
compuesto intermedio fenol denominado (-)- tiafisovenol que tiene la
siguiente fórmula
y (d) hacer reaccionar el
(-)-tiafisovenol de la etapa (c) con un compuesto
de la
fórmula
donde R^{3} y R^{4} son tal como se ha
definido en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente, para
proporcionar un compuesto de carbamato de tiafisovenol de acuerdo
con la reivindicación 1 que presenta la configuración
(3aS-cis)
absoluta.
4. Proceso sintético total para la producción de
un compuesto según la reivindicación 1, produciendo primero un
derivado de carbamato racémico seguido de la separación de los
compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 a partir del
racemato, cuyo proceso comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de nitrilo
bicíclico éter-sustituido de la fórmula
en el que R es un grupo protector fenol
sustituible seleccionado del grupo que consiste en alquilo o
bencilo, con hidruro de litio y aluminio o DIBAH en un disolvente
inerte para producir un compuesto de éter de
N(1)-noreserolina racémico que tiene la
siguiente
fórmula
(b) someter el éter R de
N(1)-noreserolina racémica, que se produce
mediante la etapa (a) a una degradación de Hofmann utilizando un
alquil haluro, un dialquil haluro, un bencil haluro, o un dialquil
sulfato, que mediante una reacción de eliminación produce una
carbinolamina bicíclica, que reacciona con un elemento del grupo
que consiste en alquil haluro, dialquil haluro, bencil haluro, o
dialquil sulfato para producir la sal cuaternaria racémica que
tiene la siguiente fórmula
donde R es un alquilo o un
bencilo,
(c) tratar la sal de amonio cuaternaria de la
etapa (b) con bisulfuro sódico en agua lo cual produce el cierre
del anillo y la formación del sistema de anillos de tienoindol para
proporcionar un compuesto racémico de la siguiente fórmula
(d) (i) tratar el intermedio éter R de la etapa
(c) para eliminar el grupo éter R y producir un intermedio fenólico
de la fórmula
Y
(ii) hacer reaccionar el compuesto intermedio
fenólico de la etapa (d:i) con un compuesto de la fórmula
donde R^{3} y R^{4} son tal como se ha
definido en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente;
o
(iii) hacer reaccionar el fenol de la etapa (d:i)
con un compuesto de isocianato sustituido de la fórmula
donde R^{3} y R^{4} son tal como se ha
definido en la reivindicación 1, en presencia de un catalizador de
un metal alcalino en un disolvente inerte; para proporcionar un
compuesto de carbamato de tiafisovenol racémico de la
fórmula
donde R^{3} y R^{4} son tal como se ha
definido anteriormente;
y
(e) separar la mezcla racémica para producir un
compuesto de carbamato de tiafisovenol según la reivindicación 1
que presenta la configuración (3aS-cis)
absoluta.
5. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2 o cuando se produce por
medio un proceso según la reivindicación 3 o la reivindicación 4 y
un excipiente.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5 para administración transdérmica.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
o la reivindicación 2 para la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de desórdenes colinérgicos en un mamífero.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 7
en el cual el desorden colinérgico es glaucoma, Miastenia Gravis o
la enfermedad de Alzheimer.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
o la reivindicación 2 para la elaboración de un medicamento para la
inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa en un
mamífero.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación
1 o la reivindicación 2 para la producción de un medicamento para
el tratamiento de intoxicación con organofosfatos en un
mamífero.
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