ES2264195T3 - Compuestos de hexahidroindenopiridina que tienen actividad antiespermatogenica. - Google Patents
Compuestos de hexahidroindenopiridina que tienen actividad antiespermatogenica.Info
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Abstract
Compuestos de hexahidroindenopiridina que tienen la fórmula (I) y estereoquímica relacionada en la que R{sup,1} es alquilo C{sub,1-6}; R{sup,2} es hidrógeno o alquilo C{sub,1-6}; R{sup,3} es carboxilo o un grupo que se metaboliza a un grupo carboxilo en las condiciones fisiológicas de un mamífero; R{sup,4} es halógeno; las mezclas de dicho compuesto y sus sales de adición ácida presentan una potente actividad antiespermatogénica y se utilizan en un procedimiento para inhibir la espermatogénesis en mamíferos.
Description
Compuestos de hexahidroindenopiridina que tienen
actividad antiespermatogénica.
La presente invención se dirige a compuestos de
hexahidroindenopiridina que interrumpen la espermatogénesis y causan
infertilidad. Estos compuestos son útiles como agentes
contraceptivos en varones y para control de la fertilidad de
animales asilvestrados, salvajes y domésticos.
Durante muchos años se han buscado fármacos
contraceptivos masculinos, activos oralmente, eficaces y seguros.
Sin embargo, el desarrollo de un fármaco que pueda interrumpir de
forma segura la espermatogénesis sin afectar la libido y por ello
funcionar como un agente contraceptivo masculino ha demostrado ser
una tarea difícil.
Un contraceptivo ideal masculino sería uno que
detuviera de forma eficaz la producción de espermatozoides o
bloqueara su capacidad de fertilización sin afectar a la libido o a
los órganos sexuales accesorios y a sus funciones. Además, debería
tener una amplia separación de las dosis tóxica y eficaz y el método
debería ser reversible. Dicho agente contraceptivo masculino ideal
actualmente no está disponible.
Algunos tóxicos celulares generales tales como
agentes anticancerígenos y agentes de alquilación afectan a la
espermatogénesis, pero obviamente no son aceptables como
contraceptivos. Compuestos que interfieren con los procesos de
energía celular, tales como los tioazúcares también interfieren con
la espermatogénesis, pero no son suficientemente selectivos.
Andrógenos tales como la testosterona y sus análogos, cuando se dan
en dosis suficientemente altas, interfieren con la espermatogénesis,
probablemente a través de un mecanismo que implica el eje
hipotalámico-pituitario. Estos compuestos de
esteroides han sido usados satisfactoriamente en estudios clínicos.
Sin embargo, las propiedades anabólicas de estos esteroides pueden
dar lugar a efectos secundarios indeseables.
Se han investigado activamente los homólogos de
la hormona de liberación de gonatropina (GNRH) como compuestos que
bloquean de forma eficaz la espermatogénesis. Sin embargo, los
análogos de GNRH interfieren con la producción endógena de
testosterona y por tanto disminuyen la libido a menos que se
administren andrógenos suplementarios.
Una aproximación a los contraceptivos masculinos
está basada en la identificación y explotación de la bioquímica de
los procesos reproductivos masculinos. El testículo consta de tres
compartimentos funcionales. El primero, responsable de la producción
de esperma, consta de tubos seminíferos que contienen células germen
en desarrollo. El segundo es la célula de Sertoli, también
localizado dentro del tubo seminífero, que contribuye a la
coordinación funcional y de organización del proceso
espermatogénico y probablemente tiene funciones paracrinas y
autocrinas. Debido a la compleja relación de organización entre la
célula de Sertoli y las células germen en desarrollo y a la
presencia de fuertes uniones entre las células vecinas de Sertoli,
se forma una barrera hemato-testicular, que divide
los tubos seminíferos en áreas que están aisladas del acceso directo
mediante nutrientes o agentes químicos hemotransportados. Rodeando
los tubos, en el tejido intersticial, están las células de Leydig
que tienen diversas funciones endocrinas y paracrinas, siendo la
producción de testosterona la mejor descrita.
Las células germen se dividen y diferencian
progresivamente, moviéndose a medida que maduran desde la membrana
basal al lumen tubular. Los espermatogonios se encuentran en el
compartimiento basal y los espermatogonios selectivamente reclutados
se dividen de forma mitótica para o bien llegar a ser células que
persisten como espermatogonios o bien diferenciarse en
espermatocitos primarios. Los espermatocitos primarios migran a
través de las uniones entre las células de Sertoli y se dividen
meióticamente para formar espermatocitos secundarios. Los
espermatocitos secundarios se dividen para formar espermátidos. A
continuación, los espermátidos se diferencian en espermatozoides
maduros. La diferenciación de los espermátidos se denomina
espermatogénesis.
Un resumen de las funciones de la célula de
Sertoli es como sigue: a) sostén y nutrición del epitelio
seminífero, b) liberación de espermátidos tardíos en el lumen
tubular, c) formación de una barrera
hemato-testicular morfológica y fisiológica, d)
fagocitosis de células germen degenerativas y e) regulación del
ciclo del epitelio seminífero.
La célula de Leydig también soporta la
espermatogénesis. La hormona luteoestimulante (LH) de la pituitaria
estimula la producción de testosterona mediante la célula de Leydig.
La testosterona y su metabolito, la dihidrotestosterona, son
necesarios para soportar la espermatogénesis normal. Los receptores
de testosterona están presentes en varios tipos de células germen.
La testosterona se entrega a través de la barrera
hemato-testicular, probablemente por transporte
hasta la célula de Sertoli, donde es metabolizada en estradiol,
dihidrotestosterona o permanece sin cambios.
Algunos, si no todos, los tipos de células
germen, interactúan con la célula de Sertoli y/o de Leydig. Estas
interacciones son en forma de mensajeros químicos que son producidos
por la o las células germen, de Sertoli y de Leydig. Por ejemplo, el
espermatocito del paquiteno modula la secreción de un factor de
proteína de la célula de Sertoli que a su vez estimula la
esteroidogénesis por la célula de Leydig. La unión de espermátidos
sólo le ocurre a las células de Sertoli que se hacen competentes o
funcionales por exposición al FSH. La célula de Sertoli de ratas
segrega diversas proteínas de una forma cíclica, teniendo lugar la
producción máxima en una etapa específica del epitelio seminífero;
esto es, cuando está en asociación con un grupo específico de
células germen. El agrupamiento se produce de forma máxima por las
células de Sertoli cuando el epitelio seminífero está en una
configuración de Etapa VII u VIII que es independiente de la
estimulación del FSH, sugiriendo una regulación local de la función
secretora de Sertoli por las células germen.
El compuesto de hexahidroindenopiridina nº
20-438 desarrollado por Sandoz, Ltd. (compuesto 1 en
la figura 1) ha demostrado proporcionar una inhibición reversible de
la espermatogénesis bajo administración oral en animales. Véase
Arch. Toxicol. Suppl., 1984, 7:171-173; Arch.
Toxicol. Suppl., 1978, 1:323-326; y Mutation
Research, 1979, 66:113-127.
La síntesis de una variedad de compuestos de
indenopiridina como mezclas racémicas es conocida y se describe, por
ejemplo, en los documentos de Estados Unidos 2.470.108, 2.470.109,
2.546.652, 3.627.773, 3.678.057, 3.462.443, 3.408.353, 3.497.517,
3.574.686, 3.678.058 y 3.991.066. Estos compuestos de indenopiridina
tienen una variedad de usos que incluyen el uso como antagonistas de
la serotonina que exhiben propiedades antiflogísticas y analgésicas,
compuestos neurolépticos, sedantes, inhibidores de la agregación de
hematoblastos, así como compuestos anorexigénicos, hipotensivos y
ulcero-protectores.
El documento de Estados Unidos 5.319.084 divulga
compuestos de hexahidroindenopiridina que tienen actividad
antiespermatogénica en los cuales la posición 5 está sustituida con
un anillo fenilo que tiene un sustituyente en la posición para.
A pesar de la extensa investigación en este
campo, continúa existiendo una necesidad de fármacos antifertilidad
masculinos, reversibles, activos oralmente, que tengan efectos
secundarios limitados. Un problema continuado es la necesidad de
administrar compuestos conocidos en grados de dosificación que
puedan causar efectos secundarios. Un problema adicional en este
campo es la ausencia de agentes de contraste adecuados que tengan
sitios de unión específicos sobre o en los testículos. Existe una
necesidad de compuestos que se puedan usar como agentes de contraste
en el estudio de la función testicular y en la diagnosis de
disfunción testicular.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención es proporcionar un fármaco contraceptivo masculino activo
oralmente que no afecte a la libido, que tenga actividad y potencia
altas y que tenga toxicidad o efectos secundarios mínimos.
Un objeto adicional de la presente invención es
proporcionar un fármaco contraceptivo masculino activo oralmente que
inhiba la espermatogénesis y un método de inhibición de
espermatogénesis usando este fármaco.
Estos y otros objetos de la presente invención
se han conseguido por el descubrimiento de los compuestos de
hexahidroindenopiridina de la presente invención y el descubrimiento
de que estos compuestos son muy potentes e interrumpen la
espermatogénesis.
Los compuestos de la presente invención
resuelven los problemas indicados anteriormente. Los compuestos de
la invención exhiben alta potencia a dosis relativamente inferiores
que el compuesto 1 conocido y por ello reducen la cantidad de
efectos secundarios, tales como los efectos sedantes observados con
este compuesto. Además, los compuestos de la invención interactúan
con un sitio macromolecular en los testículos. Los compuestos de la
invención que contienen una etiqueta, tal como una etiqueta
radioactiva, superan el problema de los agentes de contraste
inadecuados proporcionando un agente de contraste que es útil en el
estudio de la función testicular y en la diagnosis de la disfunción
testicular.
La figura 1 muestra la estructura de tres
compuestos de hexahidroindenopiridina e indica el sistema de
numeración para estos compuestos.
La figura 2 muestra un proceso para preparar
precursores de los compuestos de la presente invención.
La figura 3 muestra una síntesis
enantioselectiva de compuestos precursores de los compuestos de la
invención.
La figura 4 muestra un esquema de síntesis para
iodinar los compuestos precursores preparados como se muestra en las
figuras 2 y 3 y la conversión de los compuestos de yodo a compuestos
adicionales dentro del alcance de la invención.
\newpage
Se ha descubierto ahora que los compuestos de
hexahidroindenopiridina que tienen la estructura (1) mostrada a
continuación
- en la que los átomos de hidrógeno en posiciones 4a, 5 y 9b tienen la estereoquímica relativa mostrada (los hidrógenos en posiciones 4a y 5 están en trans, los hidrógenos en 4a y 9b están en cis entre ellos) y en la que: R^{1} es un alquilo C_{1-6} ramificado o de cadena lineal, preferiblemente alquilo C_{1-3}; R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} ramificado o de cadena lineal, preferiblemente alquilo C_{1-3}; R^{3} es alquilo C_{1-6} ramificado o de cadena lineal, o es CHO, CH_{2}OH, COOH, COOR donde R es alquilo C_{1-10}, arilo C_{6-10} o aralquilo C_{7-10}, o R^{3} es CH_{2}OC(O)R donde R es como se definió anteriormente; y R^{4} es halógeno;
son antiespermatogénicos y tienen
actividades tan altas como aproximadamente cuarenta veces la
actividad antiespermatogénica oral de los mejores compuestos
conocidos.
Los compuestos de la presente invención tienen
la estereoquímica relativa mostrada en la estructura (I). Esta
invención incluye tanto las formas enantioméricas individuales
(esencialmente ópticamente puras) así como cualesquiera mezclas de
estas formas, por ejemplo una mezcla racémica.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos que tienen la estructura (I) mostrada anteriormente
también se incluyen dentro de esta invención. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a,
sales con ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, yodhídrico,
sulfato, fosfato, difosfato, bromhídrico y nitrato o sales con ácido
orgánico tales como acetato, malato, maleato, fumarato, tartatro,
succinato, citrato, lactato, metalosulfonato,
p-toluenosulfonato, palmoato, salicilato y
estearato.
El sustituyente R^{1} es preferiblemente un
grupo isoalquilo o alquilo (n-alquilo) de cadena
lineal, tal como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e
isohexilo. Lo más preferiblemente, R^{1} es etilo.
El sustituyente R^{1} también es
preferiblemente un grupo isoalquilo o de cadena lineal como se
describió para R^{1} anteriormente.
El sustituyente R^{3} es preferiblemente
hidroximetilo (CH_{2}OH), formilo (CHO), carboxilo (COOH), éster
de ácido carboxílico (COOR donde R es alquilo
C_{1-10}, arilo C_{6-10},
aralquilo C_{1-10}) y éster de hidroximetilo
(CH_{2}OC(O)-R donde R es como se definió
anteriormente).
El sustituyente R^{4} es halógeno incluyendo
I, Br, Cl y F. La potente actividad de estos compuestos es
sorprendente. El halógeno puede ser un isótopo radiactivo, por
ejemplo ^{123}I, ^{125}I o ^{131}I. Otros isótopos
radioactivos, tales como por ejemplo ^{11}C, tritio (^{3}H) o
^{18}F, o isótopos radiactivos de bromo y cloro, pueden ser
sustituidos por los isótopos usuales (no radiactivos) en los
compuestos anteriores.
El compuesto 1 es una mezcla racémica. La
estructura del compuesto 1 se muestra en la figura 1, compuesto 1.
Las hexahidroindenopiridinas tienen tres centros asimétricos que
pueden ser definidos usando la nomenclatura conocida.
Alternativamente, la estereoquímica relativa se puede definir por
las relaciones cis-trans de los átomos de hidrógeno
enlazados al sistema de carbono en las posiciones 4a, 5 y 9b del
sistema de anillo tricíclico, lo que lleva a las asignaciones
estereoquímicas. Siguiendo esta nomenclatura, la estereoquímica y el
nombre del compuesto 1 es (4aRS, 5SR,
9bRS)-2-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-7-metil-5-(4-metilfenil)-1H-indeno[1,2-c]piridina.
El compuesto 1 tiene un sustituyente metilo
hidrófobo en el grupo 5-fenilo que corresponde al
sustituyente R^{3} en la estructura (I) mostrada anteriormente. La
actividad antiespermatogénica del compuesto 1 reside exclusivamente
en el isómero (+), que es un fármaco antiespermatogénico eficaz en
ratones. La sustitución del grupo metilo R^{3} del compuesto 1 por
un átomo de hidrógeno ligeramente menos hidrófobo o por un grupo
metoxi más polar destruye esta actividad.
El grupo o los grupos carboxilo muy polares que
pueden ser metabolizados bajo las condiciones fisiológicas de
mamíferos a un grupo carboxilo pueden estar presentes en la posición
para del anillo 5-fenilo de los compuestos de la
invención reteniendo la actividad antiespermatogénica. Por ejemplo,
los compuestos en los que la posición para está sustituida por
grupos hidroximetilo (CH_{2}OH), formilo (CHO), carboxilo (COOH) y
metoxicarbonilo (C(O)OCH_{3}) retienen una potente
actividad antiespermatogénica. Estos compuestos exhiben actividad
antiespermatogénica oral a pesar de la presencia de un sustituyente
polar en la posición para del anillo 5-fenilo.
Por "metabolizado en condiciones fisiológicas
de mamíferos" se quiere decir un grupo funcional R^{3} que es
convertido a un grupo carboxilo cuando un compuesto que tiene la
estructura (I) se administra a un mamífero vivo para el cual se
desea un tratamiento antiespermatogénico. La administración puede
ser oral, interperitoneal o intravenosa. La conversión el grupo
R^{3} a un grupo carboxilo se determina fácilmente por seguimiento
de los metabolitos del compuesto que tiene estructura (I) en la
sangre o en la orina. Los metabolitos pueden ser controlados usando
métodos de análisis convencionales tales como espectrometría de
masas (EM), cromatografía de gas (CG), etc.
Preferiblemente al menos el 50%, más
preferiblemente al menos el 80% e incluso más preferiblemente el
90%, 95% o 100% de los grupos funcionales R^{3} son metabolizados
a un grupo carboxilo tras la administración a mamíferos. El
porcentaje de conversión puede ser determinado analizando
cuantitativamente una muestra de sangre o de orina para determinar
las cantidades relativas de compuestos no convertidos que contienen
el grupo funcional R^{3} con relación a los compuestos en los que
R^{3} se ha convertido en un grupo carboxilo usando uno de los
métodos de análisis convencionales apuntados anteriormente.
La actividad antiespermatogénica del compuesto 1
se observa después de una dosis oral única de 30 mg/kg en ratas,
reduciendo drásticamente los pesos de los testículos en 24 horas. Se
observan cambios degenerativos en los tubos seminíferos. Los
espermátidos se hacen picnóticos, formando ocasionalmente
asociaciones multinucleares. Las células de Sertoli parecen ser
citológicamente normales. Parece que el compuesto 1 se dirige a los
espermátidos o a la célula de Sertoli asociada con estos
espermátidos debido a que primero se observan cambios histológicos
en estos espermátidos.
El compuesto 1 provoca alguna letargia y
sedación en ratones a una dosis oral de 30 mg/kg y una letargia
extrema a la misma dosis proporcionada subcutáneamente. La letargia
y la sedación son obviamente efectos secundarios no deseables en
agentes contraceptivos. A diferencia de la letargia y la sedación
observadas con el compuesto 1, los compuestos de la presente
invención producen letargia mínima.
Los compuestos de la presente invención permiten
a uno separar la actividad antifertilidad de la actividad sedante
observada con el compuesto 1. Los compuestos de la invención son,
por consiguiente, fármacos antifertilidad efectivos en los cuales
los efectos secundarios no deseados de sedación y letargia están
marcadamente disminuidos.
Los compuestos de la invención fueron ensayados
en ratones en cuanto a sus efectos sobre la espermatogénesis tres
días después de una dosis oral unitaria por el procedimiento
descrito en Cook y col. (1995) de más adelante. Los compuestos
activos en este ensayo han demostrado ser también compuestos
antifertilidad.
Los compuestos fueron investigados en cuanto
actividad antiespermatogénica dosificando a un ratón macho el día 1
una dosis de alimentación forzada de excipiente control, control
positivo (compuesto 1) o compuesto de la invención. 72 horas después
de la dosificación, los animales fueron sacrificados y los
testículos fueron extirpados, quitados la grasa y pesados. Un
testículo se examinó histológicamente y se valoró en cuanto a
potencial espermatogénico usando el Índice Espermatogénico [J. M.
Whitsett, P. F. Noden, J. Cherry y A. D. Lawton, J. Reprod. Fertil.,
72, 277 (1984)], que es una estimación semicuantitativa de la
capacidad de producir esperma de los testículos. El índice está
basado en la apariencia histológica de las células espermatogénicas
en los tubos seminíferos. Se usa una escala de 1 a 6 siendo de 5 a 6
la situación normal. Una segunda evaluación estuvo basada en el peso
de los testículos.
Las tablas 1 y 2 muestran los resultados
biológicos pertinentes en términos del cambio en el peso de los
testículos (PT) y del índice espermatogénico (IE) relativos a un
control que contiene sólo el excipiente de administración, pero no
indenopiridina.
Con un patrón sustituyente de
4'-carbometoxilo u
8-yodo-7-metil-4'-carboxilo,
una dosis oral de 2 \mumol/kg (1 mg/kg) del racemato resultó en
una disminución de 57-67% del índice espermatogénico
y fue al menos tan eficaz como una dosis de 79 \mumol/kg (30
mg/kg) del análogo correspondiente sin el sustituyente
8-yodo. En el caso de análogos de
8-bromo u 8-cloro, la dosis más baja
ensayada (6 ó 2 \mumol/kg; 3 ó 1 mg/kg) fue también al menos tan
eficaz como la dosis de 79 \mumol/kg (30 mg/kg) del análogo no
halogenado (véase la tabla 1). La comparación del
(levo)enantiómero activo del análogo
8-yodo-7-metil-4'-carbometoxilo
con el enantiómero activo del análogo
8-H-7-metil-4'-carbometoxilo
(véase la tabla 2) mostró que el primer compuesto tiene el mismo
efecto o mayor a 0,6 y 2 \mumol/kg (0,3 y 1 mg/kg) que el
compuesto último a 25 y 75 \mumol/kg (10 y 30 mg/kg). Así, se
consiguió un incremento de la potencia molar de aproximadamente 40
veces mediante la halogenación de la posición 8.
| Compuesto | R^{3} | R^{4} | Dosis (mg/kg) | Cambio PT^{b} (%) | Cambio IE^{c} (%) |
| 1 | Me | H | 30 | -19%* | -55%* |
| 2 | CO_{2}H | H | 10 | 2% | -24%* |
| 2 | CO_{2}H | H | 30 | -7% | -52%* |
| 18 | CO_{2}Me | I | 1 | -16% | -57%* |
| 18 | CO_{2}Me | I | 3 | -27%* | -69%* |
| 18 | CO_{2}Me | I | 10 | -36%* | -74%* |
| 17 | CO_{2}H | I | 1 | -18% | -67%* |
| 17 | CO_{2}H | I | 3 | -9% | -66%* |
| 17 | CO_{2}H | I | 10 | -32%* | -76%* |
| 19 | CO_{2}H | Br | 3 | -8% | -69%* |
| 19 | CO_{2}H | Br | 10 | -28%* | -71%* |
| 19 | CO_{2}H | Br | 30 | -39%* | -72%* |
| 20 | CO_{2}H | Cl | 1 | -16% | -55%* |
| 20 | CO_{2}H | Cl | 3 | -23% | -66%* |
| 20 | CO_{2}H | Cl | 10 | -22% | -72%* |
| ^{a} \begin{minipage}[t]{155mm} Los valores son calculados a partir de la media (n = 5) como (100(ensayo-control)/control). Para los compuestos que eran inactivos sólo se muestra la dosis más alta. Una dosis única de indenopiridina o excipiente se dio a ratones, mediante alimentación forzada, a 10 ml/kg. El excipiente fue 90% de agua, 7% de Tween-20 y 3% de etanol. La necropsia se realizó el día 3, empezando aproximadamente 72 h tras la dosificación. \end{minipage} | |||||
| ^{b} Peso testículo [cambio % del control excipiente de 217-8+/-46,0 (S.E.) mg]. | |||||
| ^{c} Índice espermatogénico [cambio % del control excipiente de 5,8+/-0,2 (S.E.)]. | |||||
| * \begin{minipage}[t]{150mm} Significativamente diferente del control excipiente; ensayo T de una muestra de Dunnett, p<0,05. El análisis estadístico se llevó a cabo sobre los datos iniciales antes de la conversión a cambio %. \end{minipage} |
| Compuesto | R^{3} | R^{4} | Dosis (mg/kg) | Cambio PT^{b} (%) | Cambio IE^{c} (%) |
| 1 | Me | H | 30º | -24%* | -61%* |
| \vartheta-3 | CO_{2}Me | H | 1 | 8% | 3% |
| \vartheta-3 | CO_{2}Me | H | 3 | -12% | -2% |
| \vartheta-3 | CO_{2}Me | H | 10^{e} | -13% | -33%* |
| \vartheta-3 | CO_{2}Me | H | 30 | -30%* | -64%* |
| \vartheta-18 | CO_{2}Me | I | 0,3 | -11%* | -34%* |
| \vartheta-18 | CO_{2}Me | I | 1 | -21%* | -66%* |
| \vartheta-18 | CO_{2}Me | I | 3 | -27%* | -71%* |
| \vartheta-18 | CO_{2}Me | I | 10^{e} | -31%* | -72%* |
| ^{a} Los valores son calculados a partir de la media (n = 5) como [100(ensayo-control)/control]. | |||||
| \hskip0,1cm Una dosis única de indenopiridina o excipiente se dio a ratones, mediante alimentación forzada, a 10 ml/kg. | |||||
| \hskip0,1cm La necropsia se realizó el día 3, empezando aproximadamente 72 h tras la dosificación. | |||||
| \hskip0,1cm El excipiente fue 1% de Tween-20 en agua. | |||||
| ^{b} Peso testículo (cambio % del control excipiente de 227,5+/-8,6 mg). | |||||
| \hskip0,1cm Índice espermatogénico (cambio % del control excipiente de 5,7+/-0,2). | |||||
| ^{c} n = 6 | |||||
| ^{e} n = 4 | |||||
| * Significativamente diferente del control excipiente; | |||||
| \hskip0,2cm Ensayo T de una muestra de Dunnett, p<0,05. | |||||
| \hskip0,2cm El análisis estadístico se llevó a cabo sobre los datos iniciales antes de la conversión a cambio %. |
Los precursores de los compuestos de la
invención se pueden preparar por el método divulgado en el documento
de Estados Unidos 5.319.084 usando modificaciones del método
divulgado en el documento de Estados Unidos 3.678.057. Estas
patentes se incorporan al presente documento en su totalidad como
referencia. Los sustituyentes R^{3} se introducen en la molécula
usando un reactivo de Grignard adecuado o un reactivo de fenil
litio. Las mezclas de enantiómeros producidas por este proceso se
resuelven en enantiómeros puros por formación de sal tras la
cromatografía o cristalización selectiva. Por ejemplo, la resolución
del compuesto 1 se puede efectuar por la formación de sal con ácido
S(+) y
R(-)-2,2-(1,1'-binaftil)fosfórico
y la resolución del compuesto 3 se puede efectuar por la formación
de sal con ácido R- y S-mandélico como se describe
en C. E. Cook y col., J. Med. Chem., 38:753 (1995). La pureza
óptica se establece por cromatografía líquida de alta presión (HPLC)
en una columna QUIRACEL-OD.
Los compuestos de esta invención pueden ser
preparados partiendo de ácido carboxílico 2 o uno de sus ésteres
(por ejemplo, 3). Compuestos tales como 2 y 3 se preparan como se
describe en el documento de Estados Unidos 5.319.084.
Alternativamente, se pueden elaborar por el proceso mostrado en la
figura 2, en la que un éster (4) de ácido
3-arilhexahidropiridin-4-carboxílico
sustituido en N se hidroliza a ácido carboxílico 5, que entonces es
tratado con cloruro de tionilo para dar cloruro de ácido 6. El
tratamiento de este compuesto con AlCl_{3} hace cíclico el
compuesto a la acetona tricíclica 7. La reacción de la cetona 7 con
un haluro de magnesio p-sustituido con fenilo o con
un fenil litio p-sustituido con halógeno
(4-bromofenil litio) forma un alcohol terciario 8,
que tras el tratamiento con trialquilsilano, por ejemplo un
trialquilsilano C_{1-6} tal como trietilsilano y
BF_{3} se reduce al compuesto 9, que a continuación refluye con
una base fuerte (por ejemplo KOH) en un disolvente de alcohol,
preferiblemente de alto punto de ebullición, tal como
n-butanol para dar el compuesto de bromofenilo 10
que tiene la estereoquímica deseada. La conversión del grupo
bromofenilo a un grupo fenil litio, por ejemplo con un compuesto de
alquil Li C_{1-5} y la carboxilación (CO_{2})
usando reactivos conocidos produce el ácido carboxílico 2, que
puede ser esterificado por métodos convencionales bien conocidos en
la técnica, por ejemplo reacción con alcanol
C_{1-6}, para obtener el éster 3.
La síntesis apuntada anteriormente puede ser
modificada para proporcionar una síntesis enantioselectiva de los
enantiómeros activos de los compuestos 2 y 3, que entonces pueden
ser usados para sintetizar los enantiómeros activos de la presente
invención como se muestra en la figura 3. Así, un ácido
1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-carboxílico
N-sustituido se convierte en su cloruro ácido y el
último compuesto se usa para acilar
1R(+)-(2,10)-camforsultama o
1S(-)-(2,10)-camforsultama. Cuando la enoilsultama
resultante (13) se trata con un magnesio haluro de arilo sufre una
adición en 1 y 4 con alta selectividad diastereofacial para
introducir un grupo arilo en la posición 3 en alto exceso
enantiomérico. La cristalización produce el enantiómero puro 14. La
función amida es hidrolizada y el adyuvante quiral puede entonces
ser recuperado. Los ácidos carboxílicos se convierten entonces en la
cetona tricíclica 7 como se describió anteriormente. Este compuesto
puede convertirse en uno de forma esencial enantioméricamente pura
2 y 3 mediante el tratamiento con bromofenil litio y posteriores
etapas como se muestra en la figura 2. Alternativamente, la cetona
quiral 7 se puede convertir en un 2 y 3 enantioméricamente
enriquecidos por el procedimiento descrito para la síntesis de
racematos en el documento de Estados Unidos 5.319.084. El grado de
enriquecimiento depende del catalizador y la temperatura en la
reducción del análogo de tetrahidroindenopiridina enantiomérico al
intermedio 5. Véase la figura 3 del documento de Estados Unidos
5.319.084. Así, hubo un exceso enantiomérico (ee) del 73% a 23ºC
con PdCl_{2}/NaBH_{4}/3 atm H_{2}, pero racemización completa
a 55ºC; mientras con Pt/C/H_{2} el ee a 60ºC fue comparable al de
23ºC (67% y 70%, respectivamente).
Bien el ácido carboxílico 2 o sus ésteres, tales
como metiléster 3, se pueden iodinar para dar los análogos de
8-yodo 17 o 18 por reacción con yodo en condiciones
de oxidación o con una forma oxidada de yodo (figura 4). Por
ejemplo, la reacción de 3 con aproximadamente 1 mol de yodo en
presencia de óxido mercúrico lleva en alto grado al compuesto de
8-yodo 18. El éster y el ácido se pueden convertir
uno en otro mediante técnicas químicas estándares bien conocidas en
la técnica. Se pueden usar bien los racematos o los enantiómeros.
Uno también puede usar un isótopo radiactivo de yodo, tal como
^{125}I, ^{123}I o ^{131}I para dar un análogo
radioetiquetado de 17 ó 18. Dichos compuestos son útiles para
determinar la localización y el sitio de acción de estos compuestos
y se pueden usar como agentes de contraste para la diagnosis de
desórdenes reproductivos masculinos.
Los compuestos de yodo, en particular el ácido
de 8-yodo 17, se pueden convertir en compuestos de
bromo y cloro mediante la formación de una sal metálica del ácido,
por ejemplo la sal de sodio, y a continuación mediante la formación
de un producto intermedio de 8-metal en el que el
metal es un metal tal como litio o un metal sustituido con
reactivos conocidos tal como t-BuLi. La reacción del
producto intermedio de 8-metal con una fuente de
halógeno tal como hexacloroetano o
1,2-dibromoetileno conduce a los análogos
sustituidos en 8 correspondientes tales como los compuestos 19 ó 20
mostrados en la figura 4. Los compuestos de flúor correspondientes
se pueden preparar haciendo reaccionar el producto intermedio de
8-metal con clorotrimetilsilano para formar el
compuesto de 8-trimetilsililo correspondiente y
entonces hacer reaccionar este compuesto con tetracetato de plomo en
presencia de DF_{3}-ET_{2}O. Véase De Mio y
col., 1993, Tetrahedron, 49:8129-8138.
Uno puede obtener análogos radioactivos de los
diferentes compuestos objeto mediante, por ejemplo, tratamiento de
producto intermedio de 8-metal con un reactivo que
contenga una átomo de halógeno electrofílico como su isótopo
reactivo o, como se apuntó anteriormente, uno puede hacer los
análogos radioactivos de los compuestos 17 ó 18 sustituyendo un
isótopo radioactivo de yodo en la síntesis de los compuestos
descrito anteriormente. El compuesto de etiquetado de tritio de la
invención puede ser obtenido, por ejemplo, mediante reducción de
los compuestos de 8-yodo con gas de titrio
catalizado por un metal noble, tal como paladio o platino. Los
análogos de carbono 14 se pueden elaborar, por ejemplo, usando
dióxido de carbono etiquetado C^{14} en la etapa "g" de la
síntesis del compuesto 2 como se muestra en la figura 2. También se
pueden aplicar otros métodos para el etiquetado isotópico de los
compuestos comúnmente usados en la técnica de síntesis
radioquímica.
Los compuestos de la presente invención son
útiles como fármacos antifertilidad masculinos para controlar la
fertilidad en mamíferos, incluyendo humanos. Además de su uso
potencial en la planificación familiar, los compuestos de la
invención también son útiles para controlar la fertilidad en
animales asilvestrados, salvajes o domésticos, donde las medidas
letales no son prácticas o deseables. Por ejemplo, el control de
poblaciones de ciervos es un problema en algunas áreas de los
Estados Unidos. La administración oral de los compuestos de la
presente invención a animales que se reproducen estacionariamente
tales como ciervos por medio de pienso cebado que contenga estos
compuestos a intervalos apropiados reduciría sustancialmente la
capacidad reproductiva. Otros animales objetivo incluyen roedores
tales como ratones, ratas, perros de la pradera, etc., así como
cabras, cerdos, caballos asilvestrados, etc. La administración de
los compuestos de esta invención a animales cautivos de zoológico
proporciona un medio para controlar la reproducción en especies que
llegan a ser superpobladas.
Por "control de la fertilidad" como se usa
en el presente documento se quiere indicar reducir la capacidad
reproductiva o la fertilidad de los mamíferos tratados. La longitud
de la infertilidad es una función de la dosis tal que con dosis
suficientes uno pueda extender el periodo de infertilidad tanto como
para usar esencialmente los compuestos de esta invención para
realizar la esterilización; así, los compuestos de la invención
pueden reemplazar la vasectomía quirúrgica como medio de la
esterilización masculina. Cuando se realiza dicha esterilización,
los compuestos de la invención se administran en una dosis única o
en una pluralidad (dos o más) de dosis en las que las dosis son
suficientes para reducir la capacidad de producción de esperma del
mamífero (índice espermatogénico) a un nivel de infertilidad. Esto
es, los compuestos de la invención se administran en una cantidad y
durante un espacio de tiempo suficientes para reducir la cantidad de
esperma a un nivel que no es suficiente para la reproducción.
Para los usos anteriormente mencionados, la
dosis del compuesto de la invención variará naturalmente dependiendo
del compuesto específico empleado, el modo de administración y la
duración de la infertilidad deseada. Sin embargo, se obtienen
resultados satisfactorios en mamíferos con dosis orales desde
aproximadamente 0,02 hasta aproximadamente 10 mg/kg,
preferiblemente aproximadamente 0,1-3 mg/kg de peso
corporal por día. Para animales mayores, se puede administrar una
cantidad de dosis diaria de aproximadamente 10-100
mg en una dosis unidad única oral o en unidades de dosificación
divididas que contengan aproximadamente 0,1-10 mg
del compuesto de la presente invención. Cuando se administra un
enantiómero activo único, uno puede administrar generalmente una
dosis menor que cuando se administra un compuesto racémico. Si se
desea o si es necesario, los compuestos de la invención se pueden
administrar junto con portadores sólidos o líquidos o diluyentes o
en forma de liberación lenta. La formulación de estas formas
farmacéuticas es bien conocida en la técnica y se puede usar
cualquier método convencional para preparar las formulaciones de
liberación lenta, líquidas y sólidas con los compuestos de la
presente invención. Los compuestos de la invención también se pueden
administrar por medio de implantes convencionales o parches de piel
que son bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de la invención se pueden usar en
la contracepción humana en varones, bien bloqueando de forma
reversible la espermatogénesis o en una esterilización no
quirúrgica. En el último uso, la administración de dosis
adecuadamente grandes causará los efectos de la vasectomía sin el
uso de cirugía y con la eliminación de los efectos secundarios
potenciales de la vasectomía.
Los compuestos de la invención también son
útiles en el control de la reproducción de animales de zoológico,
asilvestrados, salvajes o domésticos. Por ejemplo, los compuestos
pueden ser para el control de la reproducción en los animales de
zoológico. Las poblaciones de animales asilvestrados y fieros
cercanas a los asentamientos humanos, por ejemplo ciervos, o
poblaciones de animales que impacten fuertemente en la ecología
natural, por ejemplo mustangos salvajes y cerdos asilvestrados, se
pueden controlar cebando selectivamente, sin usar medios letales
tales como disparo o envenenamiento. El comportamiento animal no se
afecta en este proceso, sólo la fertilidad.
Cuando R^{4} es una etiqueta radioactiva, los
compuestos de la invención son útiles para estudiar la función
testicular y diagnosticar una disfunción testicular. La
administración de los compuestos en las dosificaciones apuntadas
anteriormente enlaza el tejido testicular.
El alto grado de quimio-, estereo- y
enantioselectividad de los compuestos junto con su falta de efectos
generales, tal como sobre la libido, indica que están interactuando
con una macromolécula específica en el testículo. El tratamiento
del testículo o fracciones de testículo con un derivado radioactivo
de los compuestos seguido por la detección de radioactividad por
técnicas bien conocidas en la técnica de radioquímica permiten a uno
localizar e identificar la porción del testículo y la macromolécula
implicada en el efecto antiespermatogénico. Esto se puede usar para
detectar e identificar un componente importante del testículo, cuyo
trastorno puede llevar a un efecto de infertilidad. La comparación
de la capacidad de otros compuestos (tales como análogos de los
compuestos actuales o los de las bibliotecas combinatoriales) para
inhibir la unión del compuesto radioetiquetado puede llevar a
compuestos antiespermatogénicos incluso más selectivos y potentes.
Además, administrando una dosis pequeña (demasiado pequeña para
tener un efecto clínico sobre la fertilidad) del compuesto
radioetiquetado a un sujeto humano o animal y a continuación
midiendo la cantidad de radioactividad en el testículo o en áreas
específicas del testículo, uno puede mostrar si un problema
existente de fertilidad está relacionado con la falta de esta
macromolécula. La radioactividad se puede medir en un humano o
animal vivo mediante técnicas tales como PET y SPECT que son muy
conocidas en las técnicas de formación de imágenes de tejidos
biológicos.
Los compuestos también son útiles como
estándares internos para fines analíticos. Así por ejemplo un
compuesto tal como 20 se puede añadir en cantidad conocida a una
muestra de sangre, plasma o tejido de un animal o humano dosificado
con el compuesto 17. La muestra de sangre, plasma o tejido se puede
extraer a continuación con un disolvente orgánico y el extracto ser
sometido a cromatografía líquida de alta resolución analítica o a
cromatografía de gas, bien con o sin conversión en un derivado tal
como el éster de metilo. La medida de las áreas de los picos
cromatográficos asociados con 17 y 20 y la comparación de las
razones de área de cantidades conocidas de 17 y 20 sometidos a las
mismas condiciones permite a uno determinar la concentración de 17
en la muestra de sangre, plasma o tejido. Debido al gran parecido
estructural entre 17 y 20, las propiedades fisicoquímicas de los
dos compuestos serán similares para la extracción, así haciendo uno
un estándar casi ideal para el otro.
Otras características de la presente invención
se pondrán de manifiesto en el transcurso de las siguientes
descripciones de realizaciones ejemplares que se dan para ilustrar
la invención y no se pretende que sean limitativas de la misma.
Se añadió iodoetano (540 g, 3,41 moles) en
metanol (500 ml) a isonicotinato de etilo (500 g, 3,31 moles). La
mezcla se sometió a reflujo poco a poco toda la noche. Se añadió en
porciones borohidruro de sodio (140 g) a la disolución anterior
bajo refrigeración (baño de hielo). Tras la adición completa de
NaBH_{4}, la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la
noche. Se evaporó la mayoría del etanol, se añadieron agua y éter a
la disolución y la capa de éter se separó. La evaporación de la capa
de éter seco (Na_{2}SO_{4}) dio un aceite. La destilación de
este aceite rojo dio un aceite amarillo (470 g, 78%): p.f. 160ºC a
0,5 mm.
Se añadió gota a gota el compuesto anterior (146
g, 0,8 moles) en éter seco (200 ml) a bromuro de
p-tolilmagnesio 1M en éter (600 ml, 1,6 mol a
-10ºC). Tras ser agitado durante 3 horas, la mezcla de reacción se
vertió en disolución de NH_{4}Cl acuoso (200 ml) al 10%. La capa
acuosa se extrajo con éter. La evaporación de la capa de éter seco
(Na_{2}SO_{4}) dio un aceite marrón amarillento. Este aceite se
disolvió en HCl acuoso (500 ml) al 18% y se extrajo con éter. La
disolución de HCl acuoso se sometió a reflujo durante 2 horas. La
evaporación del disolvente dio el correspondiente aminoácido (181 g,
rendimiento 80%), el cual (82 g) se mezcló con ácido polifosfórico
(500 g) y se agitó vigorosamente a 140ºC durante 3 horas. La mezcla
de reacción se refrigeró y se añadió cautelosamente una disolución
acuosa de KOH al 50%. La disolución basificada se extrajo con éter.
La evaporación de la capa de éter seco (Na_{2}SO_{4}) dio
2-etil-7-metil-2,3,4,4a\alpha,5,9b\alpha-hexahidro-1H-indeno[1,2c]piridin-5-ona
como un aceite (22,6 g, 87%). Se obtuvo una muestra analítica
mediante paso a través de una pequeña columna de SiO_{2} usando
un gradiente de MeOH en CHCl, (0,5%): ^{1}H-RMN
(90 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,5 (1H, s, H-6), 7,3
(2H, m, H-8, H-9), 3,5 (1H, m), 3,0
(1H, m), 2,6 (2H, m), 2,3 (3H, s, 7-Me), 2,2 (3H,
m), 1,9-1,7 (3H, m), 1,1 (3H, t, Me);
EMHR(M+): calc. para C_{15}H_{19}NO: m/z 229,1467.
Encontrado: m/z 229,1466.
Se añadió gota a gota a una disolución
mecánicamente agitada de ácido para-bromobenzoico
(1,6 g, 8,0 moles) en tetrahidrofurano (THF) (15 ml) a -78ºC
n-butillitio (16,2 mmoles, 6 ml de una disolución
2,5 M en hexano) durante un periodo de 45 minutos. Después de que
la mezcla fuese agitada durante 1,5 horas adicionales, se añadió
gota a gota la cetona tricíclica (1,1 g, 5,1 mmoles) a una
disolución en THF (5 ml) durante un periodo de 30 minutos y la
agitación continuó durante un periodo de 2,5 horas a -78ºC. La
mezcla se vertió en HCl (75 ml) de baño de hielo y se extrajo con
éter (2 x 30 ml). La capa acídica acuosa se agitó durante 15 horas
a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para dar
un sólido. Este sólido se purificó mediante cromatografía en
columna de centelleo sobre sílice con una elución de gradiente de
MeOH en CHCl_{3} al 10-20% y dio cloruro de
2-etil-7-metil-2,3,4,9b-tetrahidro-5-(p-carboxifenil)-1H-indeno[1,2c]piridina
como un sólido amarillo (1,1 g, 58%). ^{1}H-RMN
(250 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,54 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,35 (3H,
bs), 2,25-2,42 (1H, m), 2,50-2,72
(1H, m), 2,94-3,0 (1H, m), 3,15-3,30
(2H, m), 3,50-3,80 (2H, m),
4,17-4,30 (1H, m), 4,40-4,52 (1H,
m), 7,0-7,12 (2H, m), 7,32 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,45
(2H, d, J=8,4 Hz), 8,20 (2H, d, J=8,4 Hz), EMHR(M+): PM
calc. para C_{22}H_{23}NO_{2}: m/z 333,1729. Encontrado: m/z
333,1725.
A una disolución del compuesto anterior (370 mg,
1.03 mmoles) en etanol/agua (40 ml de una mezcla 1:1) se añadió
NaCl (81 mg), PdCl_{1} (98 mg), NaBH_{4} (100 mg) y HCl
concentrado (10 gotas). Tras haber batido la mezcla en un aparato
Parr en atmósfera de hidrógeno (310,28 kPa) a 50ºC durante 15 horas,
se filtró mediante Celite y el filtrado se concentró bajo presión
reducida. El sólido resultante fue suspendido en etanol absoluto,
filtrado mediante Celite, y el filtrado se concentró bajo presión
reducida para dar cloruro de
(4aRS,5SR,9bRS)2-etil-7-metil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-5-(p-carboxifenil)-1H-indeno[1,2c]piridina.
^{1}H-RMN (250 MHz, CDCL_{3}) \delta 1,4 (3H,
t, J=7,2 Hz), 1,50-1,60 (1H, m),
1,85-2,00 (1H, m), 2,20 (3H, s),
2,20-2,40 (1H, m), 2,70-2,90 (3H,
m), 2,90-3,15 (2H, m), 3,50-3,65
(1H, m), 3,90-4,10 (1H, m), 4,50 (1H, d, J=7,3 Hz),
6,95 (1H, bs), 7,10 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,20 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,30
(2H, d, J=8,0 Hz), 8,00 (2H, d, J=8,0 Hz). EMHR(M+): PM
calc. para C_{22}H_{25}NO_{2}: m/z 335,18853. Encontrado: m/z
335,1887.
A una disolución de hidruro potásico (15 g) en
n-butanol (60 ml) se añadió el compuesto anterior
(2,99 g, 8,0 mmoles) en una porción. Tras ser sometido a reflujo
durante 20 horas, la mezcla marrón oscuro se refrigeró a 0ºC y se
acidificó a pH\cong1 con HCl al 18%. Se eliminó el disolvente en
vacío para dar un sólido amarillo. Este sólido fue llevado a
CHCl_{3}, filtrado mediante Celite, y el filtrado se concentró en
vacío para dar cloruro de
(4aRS,5SR,9bRS)2-etil-7-metil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-5-(p-carboxifenil)-1H-indeno[2,2c]piridina
crudo como un sólido blanco apagado. Este sólido se purificó
mediante cromatografía en columna de centelleo usando
MeOH-CHCl_{3} al 10% y dio 1,23 g (41%) del
compuesto título como un sólido blando. P.f. = 280ºC (desc.).^{
1}H-RMN (250 MHz,
CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta 1,45 (3H, t, J=7,3
Hz), 1,8 (1H, bd, J=14,7 Hz), 2,2 (3H, s), 2,4-2,7
(2H, m), 3,0-3,4 (4H, m), 3,4-3,7
(2H, m), 3,7-4,0 (1H, m), 4,2 (1H, d, 11 Hz), 6,6
(1H, bs), 7,0-7,2 (4H, m), 8,0 (1H, d, J=7,7 Hz).
EMHR(M+): calc. PM para C_{22}H_{25}NO_{2}: m/z
335,18853. Encontrado: m/z 335,18830.
Calc. analit. para
C_{22}H_{26}ClNO_{2}·½H_{2}O: C, 69,37, H, 7,14, N, 3,68.
Encontrado: C, 69,72, H, 7,15, N, 3,55.
A una disolución del ácido carboxílico del
Ejemplo 1 (3,6 g, 9,69 mmoles) en metanol (50 ml) a -10ºC se añadió
cloruro de tionilo (1,1 ml, 14,5 mmoles) durante un periodo de 10
minutos. Se dejó en reposo la disolución resultante en un
refrigerador a 5ºC durante 68 horas, tiempo en el que el producto
había empezado a cristalizar como finas agujas blancas. Se
obtuvieron tres tandas y se combinaron para dar 2,65 g del compuesto
título. P.f. = 204ºC (sublimado). ^{1}H-RMN (250
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,1 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,6 (1H, bd, J=14,2
Hz), 1,80-2,00 (2H, m), 2,1-2,2
(1H, m), 2,2 (3H, s), 2,4(2H, q, J=7,2 Hz),
2,5-2,6 (1H, m), 2,7-2,8 (1H, m),
2,9 (1H, dd, J=5,94, 11,64 Hz), 3,3-3,4 (1H, m), 3,9
(3H, s), 4,2 (1H, d, J=10,0 Hz), 6,7 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,2 (1H, d,
J=7,5 Hz), 7,3 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,0 (2H, d, 8,0 Hz).
Calc. analit. para
C_{23}H_{29}ClNO_{2}·¼H_{2}O: C, 70,75, H, 7,36, N, 3,59.
Encontrado: C, 70,67, H, 7,36, N, 3,59.
A una disolución en agitación de
(4aRS,5SR,9bRS)-2-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-7-metil-5-(4-carbometoxifenil)-1H-indeno[1,2c]piridina
(341 mg, 0,88 mmoles) en ácido acético glacial (2 ml) se añadió
HCLO_{4} (1 ml) acuoso seguido por HgO (205 mg, 0,95 mmoles). La
mezcla se sometió a ultrasonidos para lograr una disolución
homogénea. Se añadió gota a gota una disolución de yodo (235 mg,
0,925 mmoles) en ácido acético glacial (17 ml) durante 15 minutos y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche.
La mezcla rojo-naranja se vertió en agua (100 ml),
se refrigeró a 5ºC, se basificó a pH 12 con NaOH al 30%, y se
extrajo con éter (3 x 75 ml). Los extractos de éter sin color,
transparentes se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua (20
ml) y salmuera (30 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se
concentraron en vacío para dar una base libre cruda de 18 (448 mg).
Este material se transformó en la sal de HCl usando cloruro de
hidrógeno metanólico al 3% y se recristalizó de
EtOAc-MeOH. Rendimiento=400 mg (89%). P.f.=>190ºC
(desc.) ^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}, como base
libre); \delta 1,15 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,65 (1H, bd),
1,8-2,1 (3H, m), 2,32 (3H, s), 2,48 (3H, q, J=7,2
Hz), 2,80 (1H, bd), 2,97 (1H, dd, 11,8, 5,8 Hz), 3,41 (1H, m), 3,91
(3H, s), 4,19 (1H, d, J=9,8 Hz), 6,78 (1H, s), 7,22 (2H, d, J=8,3
Hz), 7,73 (1H, s), 8,0 (2H, d, J=8,3 Hz). EMHR: Cal. para
C_{23}H_{26}ClNO_{2}I (correspondiente a la base libre): m/z
475,1008. Encontrado: m/z 475,1004. Calc. analit. para
C_{23}H_{26}ClNO_{2}·½H_{2}O: C, 53,04; H, 5,42; N, 2,69.
Encontrado: C, 52,70; H, 5,60; N, 2,57. El enantiómero activo,
(\vartheta-18), se sintetizó de forma similar
partiendo de
(\vartheta-3).[\alpha]_{D}=-5,6(c=1,8,
CHCl_{3}).
A clorato de
(4aRS,5SR,9bRS)-2-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-7-metil-5-(4-carboxifenil)-1H-indeno[1,2c]piridina
(250 mg, 0,673 mmoles) en 2 ml de ácido acético se añadieron 6 ml
de una mezcla 1:1 de ácido acético y ácido perclórico. Se añadió
HgO (1,35 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente hasta que el HgO se disolvió. Se añadió gota a gota a la
mezcla de reacción mediante embudo de adición una disolución de
I_{3} (427 mg, 1,68 mmoles) en 4 ml de ácido acético y 6 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a
temperatura ambiente y a continuación se filtró mediante Celite. El
sólido rojo se lavó con agua y CH_{2}Cl_{2}. El filtrado
bifásico combinado se separó por embudo de separación. La fase
orgánica se lavó con disolución saturada de bisulfito de sodio, se
secó sobre sulfato de sodio (anhidro), se filtró y se concentró
para dar 234 mg de sólido marrón amarillo, se convirtió al clorato
en la forma usual. ^{1}H-RMN (250 MHz,
CDCl_{3}/CD_{3}OH); \delta 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz),
2,0-2,1 (1H, m), 2,3 (3H, s), 2,56 (2H, m), 3,04
(3H, m), 3,24 (1H, m), 3,46 (2H, m), 4,18 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,13
(2H, d, J=8,2 Hz), 7,71 (1H, s), 7,89 (2H, d, J=8,2 Hz). EMHR: Cal.
para C_{22}H_{24}ClNO_{2}I (correspondiente a la base libre):
m/z 461,0852. Encontrado: m/z 461,0857.
Se disolvió clorato de
(4aRS,5SR,9bRS)-2-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-8-iodo-7-metil-5-(4-carboxifenil)-1H-indeno[1,2c]piridina
(200 mg, 0,402 mmoles) en 20 ml de THF y 0,4 ml de
hexametilfosforamida. A esta disolución se añadieron 50 mg de
hidruro de sodio (60% en aceite mineral). La mezcla se sometió a
reflujo durante 1 hora y a continuación se refrigeró hasta -78ºC.
Se añadió lentamente disolución de terbutillitio (0,73 ml, 1,1 M en
pentano, 0,804 mmoles). Después de la adición la mezcla se agitó a
-78ºC durante 20 minutos. Se añadió
1,2-dibromoetileno (1 ml). La mezcla se agitó a
-78ºC durante otros 30 minutos y a continuación se calentó hasta
temperatura ambiente. Se añadió a la disolución ácido clorhídrico
al 5% hasta que la disolución se hizo ácida. La mezcla se extrajo
con cloruro de metileno. La disolución de cloruro de metileno se
lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El producto crudo se
purificó mediante cromatografía en columna de centelleo (sílice;
cloruro de metileno y metanol, 10:1) para dar el compuesto del
título: 30 mg, rendimiento 17%, p.f., 169,6-170,3ºC.
^{1}H-RMN (250 MHz,
D_{2}O-CDCl_{3}); \delta 1,25 (3H, t, J=7,0
Hz), 1,72 (1H, d, J=15 Hz), 1,9-2,15 (1H, m), 2,19
(3H, s), 2,36 (1H, t, J=12,5 Hz), 2,5-2,65 (1H, m),
2,7-3,0 (3H, m), 3,2-3,4 (4H, m),
3,4-3,6 (1H, m), 4,13 (1H, d, J=10,5 Hz), 6,71 (1H,
s), 7,11 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,43 (1H, s), 7,89 (2H, d, J=8,0 Hz).
EM:413 (M). Analit. (C_{22}H_{25}O_{2}BrClN·1/8H_{2}O):
Calculado C, 54,68; H, 5,22; N, 2,90; Encontrado: C, 54,77; H,
5,52; N, 2,57. EMHR calc. para C_{22}H_{24}NO_{2}Br
(correspondiente a la base libre): m/z 413,0990. Encontrado: m/z
413,0994.
Se disolvió clorato de
(4aRS,5SR,9bRS)-2-etil-8-iodo-7-metil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-5-(4-carboxifenil)-1H-indeno[1,2c]piridina
(250 mg, 0,5 mmoles) en 25 ml de THF y 0,5 ml de HMPA. A esta
disolución se añadieron 60 mg de hidruro de sodio (60% en aceite
mineral). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora y a
continuación se refrigeró hasta -78ºC. Se añadió lentamente
disolución de terbutillitio (0,91 ml, 1,1 M en pentano, 1,044
mmoles). Después de la adición la mezcla se agitó a -78ºC durante
otros 30 minutos y a continuación se calentó hasta temperatura
ambiente. Se añadió a la disolución ácido clorhídrico al 5% hasta
que la disolución se hizo ácida. La mezcla se extrajo con cloruro
de metileno. La disolución de cloruro de metileno se lavó con
salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El producto crudo se purificó
mediante cromatografía en columna de centelleo (cloruro de metileno
y metanol, 10:1) para dar el compuesto del título, 60 mg,
rendimiento 30%. ^{1}H-RMN (250 MHz,
D_{2}O-CDCl_{3}); \delta 1,35 (3H, t, J=7,25
Hz), 1,75-1,95 (1H, m), 2,30 (3H, s),
2,45-2,75 (2H, m), 2,80-3,15 (2H,
m), 3,20-3,50 (4H, m), 3,50-3,70
(1H, m), 4,25 (1H, d, J=10 Hz), 6,80 (1H, s), 7,25 (2H, d, J=7,5
Hz), 7,32 (1H, s), 8,0 (2H, d, J=7,5 Hz). EM: 370 (M). Analit.
(C_{22}H_{25}O_{2}Cl_{2}N): Calculado C, 65,50; H, 6,20; N,
3,45; Encontrado: C, 65,65; H, 6,73; N, 3,59. EMHR calc. para
C_{22}H_{24}NO_{2}Cl (correspondiente a la base libre): m/z
369,1495. Encontrado: m/z 369,1494.
Se disolvió
1-etil-3-(4-metilfenil)-4-piridincarboxilato
de metilo crudo (preparado como se describe en el documento de
Estados Unidos 5.319.084 para el éster de etilo análogo) a partir de
165 g de
1-etil-1,2,5,6-tetrahidropiridincarboxilato
de metilo en 1 litro de HCl acuoso al 18% y se extrajo con éter
(300 ml) para eliminar el bitolilo remanente como subproducto de su
síntesis. A continuación, la disolución acuosa se sometió a reflujo
durante 48 horas y a continuación se concentró bajo presión
reducida con acetonitrilo (azeótropo) añadido para dar clorato de
ácido
1-etil-1,2,5,6-tetrahidropiridincarboxílico
(283 g), que se secó vigorosamente a 100ºC en alto vacío. Como este
material es muy higroscópico, se almacenó en nitrógeno. Se añadió
cuidadosamente cloruro de tionilo (150 ml) al 7 puro (45 g, 159
mmoles) a 5ºC. Después de la adición, se eliminó el baño de hielo; y
la disolución homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. El exceso de SOCl_{2} se eliminó en vacío para
dar una masa pastosa, espesa, oscura. A este material se añadió
1,2-dicloroetano (250 ml) y se eliminaron en vacío
30 ml de disolvente para eliminar cualquier SOCl_{2} residual. A
la mezcla turbia se añadió AlCl_{3} (53 g, 397 mmoles) en
porciones durante un periodo de 45 minutos. La temperatura se
controló mediante un baño de agua a aproximadamente 25ºC. Después
de la adición, la disolución marrón-rojiza, oscura,
se agitó a 35-40ºC durante una hora y a continuación
se vertió en un vaso de precipitados que contenía aproximadamente
400 g de hielo picado y 50 ml de HCl concentrado. La capa acuosa se
basificó a pH de aproximadamente 12 con NaOH al 30%
(aproximadamente 350 ml) con refrigeración en un baño de agua de
hielo. La mezcla resultante se extrajo con refrigeración en un baño
de agua de hielo. La mezcla resultante se extrajo con éter (3 x 400
ml), y las capas de éter combinadas se lavaron sucesivamente con
agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron bajo atmósfera reducida para dar un aceite rojo
anaranjado. Este aceite se destiló usando un aparato Kugelrohr
(125-135ºC a 0,5 mm Hg) para dar 21,6 g (59%) de
cetona 7 como un sólido brillante amarillo, con propiedades de RMN
idénticas al material auténtico.
Los enantiómeros se describen como (d) o (1) en
base a la rotación óptica de la línea D del sodio en el disolvente
dado. Compuestos que tienen el mismo signo de rotación no tienen
necesariamente la misma configuración absoluta.
Se sometió a reflujo en 250 ml de HCl 1,5 M
durante 4 horas clorato de
1-etil-4-carboxi-1,2,5,6-tetrahidropiridina.
1-etil-1,2,5,6-tetrahidropiridincarboxilato
de metilo (11). La mezcla se concentró hasta sequedad usando calor
aplicado y un chorro de nitrógeno para dar un sólido altamente
cristalino. El sólido se cristalizó de nuevo a partir de MeOH para
dar 19,6 g de la sal de HCl de 12; p.f.=265ºC (desc.). Calc. anal.
para C_{8}H_{14}ClNO_{2}: C, 50,14; H, 7,36; N, 7,31.
Encontrado: C, 50,23; H, 7,36; N, 7,28.
(\vartheta)-enoil sultama
[(\vartheta-13) derivado de 1S(-)-(2,10)
camforsultama]. Al clorato de 12 (1,3 g, 6,79 mmoles) se añadió
cloruro de tionilo (15 ml) y la mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 2 horas. El exceso de SOCl se eliminó en vacío, y
el residuo se trituró con 10 ml de tolueno seco y se concentró en
vacío. El proceso de trituración se repitió dos veces para dar un
sólido pulverulento, amarillo. En una vasija separada, se añadió
gota a gota n-butillitio (15 mmoles, 6,0 ml de una
disolución 2,5M en hexano) a una disolución de
1S-(-)2,10-camforsultama (3,16 g, 14,7 mmoles) en
THF (30 ml) a 5ºC. Después de la adición, la disolución sin color,
transparente, se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 45
minutos adicionales. A continuación, la disolución de anión sultama
se introdujo mediante una cánula en un matraz que contenía el
clorato de cloruro de aminoácido a 5ºC. Después de la adición, se
dejó a la mezcla naranja llegar a temperatura ambiente y se agitó
durante 18 horas. La reacción fue detenida mediante la adición de
NH_{4}Cl saturado (aproximadamente 1 ml) y se concentró en vacío
hasta un residuo alquitranado marrón. El residuo se dividió entre
éter y agua, y la capa de éter se lavó una vez más con agua. A
continuación, la capa de éter se lavó con HCl (aproximadamente 5%)
acuoso diluido y se separó. La sultama libre (capa de éter) se
obtuvo (1,2 g) tras cristalización de EtOH absoluto. El producto
[(\vartheta-13)] se obtuvo basificando la capa
acuosa acídica con NH_{4}OH concentrado hasta pH 12, extracción
con éter y recristalización de n-hexano del residuo
de evaporación de la capa de éter. Esto dio 1,9 g de
(\vartheta-13) con agujas gruesas, blancas;
p.f.=120ºC.[\alpha]^{21}_{D}=-74,8 (c=1,0,
CHCl_{3}), ^{1}H-RMN idéntico a su antípoda
(véase a continuación). Anal. calc. para
C_{18}H_{28}N_{2}O_{3}S: C, 61,33; H, 8,01; N, 7,95.
Encontrado: C, 61,35; H, 8,06; N, 7,86.
(d)-enoil sultama enantiómero de
13 derivado de 1R-(+)-(2,10)-camforsultama. Este se
preparó a partir del clorato del aminoácido 12 (6,5 g, 34, 1
mmoles) y 1R(+)-2,10 camforsultama (15,4 g, 71,4
mmoles) en un procedimiento similar al descrito para el antípoda
(véase lo anterior) con rendimiento del 86%.
P.f.=118,5ºC-119,6ºC (recristalizado de hexano como
hojas color paja, gruesas); [\alpha]^{21}_{D}=+74,1
(c=1,0, CHCl_{3}), ^{1}H-RMN (250 MHz,
CDCl_{3}); \delta 1,00 (3H, s), 1,12 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,22
(3H, s), 1,3-1,5 (2H, m), 1,8-2,1
(5H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 2,55 (2H, q, J=7,1 Hz),
2,6-2,7 (3H, m), 3,1-3,3 (2H, m),
3,38 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,50 (1H, d, J=13,6 Hz),
4,0-4,1 (1H, m), 6,5-6,6 (1H, m);
Anal. calc. para C_{18}H_{28}N_{2}O_{3}S: C, 61,33; H,
8,01; N, 7,95. Encontrado: C, 61,48; H, 8,02; N, 7,98. La forma
cristalina de este material varió dependiendo de cómo de rápido
precipitase del hexano y de la concentración durante la etapa de
purificación.
1,4-aducto(\vartheta)-14
derivado de (\vartheta)-13. A una disolución de
enoil sultama (\vartheta)-13 (5,6 g, 16,0 mmoles)
en tolueno (200 ml) a -78ºC se añadió bromuro de
p-tolilmagnesio (33,6 mmoles, 33,6 ml de una
disolución 1,0M en éter) durante 10 minutos. Después de agitarse 30
minutos adicionales a -78ºC, la mezcla de reacción se colocó en un
congelador (-10ºC) toda la noche y a continuación calentado a +5ºC
durante dos horas adicionales. Se paró la mezcla mediante la
adición de NH_{4}Cl saturado (200 ml). Después de la extracción
de la capa acuosa con éter (400 ml), la capa de éter se extrajo con
HCl al 3% (3 x 200 ml). Se combinaron las capas acídicas, se
hicieron básicas con NH_{4}OH concentrado (pH=12), se extrajeron
con éter (3 x 200 ml), y las capas de éter se lavaron con salmuera,
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo
presión reducida para dar un sólido naranja (7,12 g). Este sólido se
recristalizó de éter-hexano (aproximadamente 40 ml
de una mezcla aproximadamente 1:2, respectivamente).
Rendimiento=3,64 g. Una segunda tanda dio otros 1,24 g. Total=4,68
g. (66%). P.f.=150,5-141,7ºC
(éter-hexano; primas de color paja, gruesos,
densos); [\alpha]^{21}_{D}=26,2 (c=1,14, CHCl_{3}),
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}); \delta 0,44
(3H, s), 0,82 (3H, s), 1,13 (3H, t, J=7,16 Hz),
1,20-1,30 (2H, m), 1,40-1,55 (1H,
m), 1,62-1,65 (1H, m), 1,70-1,85
(3H, m), 1,95-2,05 (1H, m),
2,05-2,10 (1H, m), 2,27 (3H, s) 2,55 (2H, q, J=7,16
Hz), 2,55-2,62 (1H, m), 2,68-2,72
(1H, m), 2,82 (1H, dd, J=10,64, 3,47 Hz), 3,12 (1H, t, J=10,8 Hz),
3,24-3,28 (1H, m), 3,30 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,32
(1H, d, J=14,0 Hz), 3,55-3,60 (1H, m),
3,67-3,71 (1H, in), 7,02 (2H, d, J=7,96 Hz), 7,15
(2H, d, J=7,96 Hz); Anal. calc. para
C_{25}H_{36}N_{2}O_{3}S: C, 67,53; H, 8,16; N, 6,30.
Encontrado: C, 67,58; H,8,15; N, 6,30.
Cetona enantioméricamente pura
(d)-7 derivada de (\vartheta)-14.
A una disolución de
1,4-aducto(\vartheta)-14
(6,86 g, 15,45 mmoles) en THF (40 ml) se añadió una disolución
recién preparada de LiOH·H_{2}O (6,43 g, 153 mmoles) en agua (40
ml). La mezcla heterogénea resultante se agitó vigorosamente a un
reflujo suave durante 26 horas. La mezcla se refrigeró a
aproximadamente +5ºC, se acidificó a pH=0 con HCl concentrado, y la
masa de los componentes volátiles se eliminó dirigiendo una
corriente moderadamente fuerte de gas nitrógeno sobre la superficie
de la muestra mientras se sumergía en un baño de agua caliente
(Temp.=50ºC). El sólido remanente se secó totalmente en alto vacío.
El material crudo obtenido se hizo cíclico a cetona
(d)-7 de forma similar a un material racémico
(véase lo anterior) usando cloruro de tionilo y a continuación
AlCl_{3} en 1,2-dicloroetano. Esto dio 1,12 g de
cetona de base libre (d)-7 como un aceite que
solidificó tras reposar toda la noche. Una porción de este material
se purificó tras ser recuperado de la siguiente etapa para conseguir
datos físicos. [\alpha]^{20}_{D}=+95,9º (base libre,
c=1,2, CHCl_{3}), [\alpha]^{21}_{D}=+71,9º (sal HCl,
c=1,1, CHCl_{3}).
Olefina enantioméricamente pura
(d)-15 derivada de cetona (d)-7.
Este material se obtuvo de la cetona (d)-7 (1,12 g,
4,89 mmoles) de forma similar al procedimiento racémico (véase el
documento de Estados Unidos 5.319.084). El rendimiento fue 850 mg
(47%). [\alpha]^{21}_{D}=+21,2º (c=1,24,
CHCl_{3}).
La síntesis de
(\vartheta)-2-etil-7-metil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-5-(4-bromofenil)-5-hidroxi-1H-indeno[1,2-c]piridina.
A una disolución vigorosamente agitada de
4-bromoiodobenceno (13,8 g, 48,9 mmoles) en 160 ml
de THF a -78ºC se añadió una disolución de
n-butillitio (19,6 ml, 2,5 M en pentano, 49 mmoles)
muy lentamente. Después de la adición, la disolución se agitó a
-78ºC durante 10 minutos. La disolución se hizo amarilla y turbia.
Se añadió una disolución de
(d)-2-etil-7-metil-1,2,3,4,4a,5,9b-hexahidroindeno[1,2-c]piridin-5-ona
(8 g, 34,9 mM) en 40 ml de THF. A continuación se agitó la mezcla a
-78ºC durante 2 horas. Se eliminó el baño refrigerante y la mezcla
se paró con agua. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se
extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron,
se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La
evaporación del disolvente proporcionó el producto crudo, que fue
recristalizado de cloruro de metileno para producir el compuesto
del título (10,8 g, 80%). P.f. 169,6-170,3ºC.
^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}); \delta 1,00
(3H, t, J=7,3 Hz), 1,70-2,00 (2H, m),
2,15-2,30 (1H, m), 2,29 (3H, s) 2,38 (2H, q, J=7,3
Hz), 2,5-2,7 (2H, m), 2,7-2,85 (1H,
m), 2,85-3,00 (1H, m), 3,30-3,50
(1H, m), 6,84 (1H, s), 7,17 (2H, q, J=7,5 Hz), 7,31 (2H, d, J=11
Hz), 7,43 (2H, d, J=11 Hz); EM: 386 (M), 230 (100%).
[\alpha]_{Z}=-11,5º (c=1,03, CHCl_{3}). Anal.
(C_{22}H_{24}OBrN): Calculado C, 65,28; H, 6,26; N, 3,62;
Encontrado: C, 65,11; H, 6,21; N, 3,64.
La síntesis del
(\vartheta)-enantiómero de
(4aSR,5RS,9bSR)-2-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-5-(4-bromofenil)-1H-indeno[1,2-c]piridina
(\vartheta). Se refrigeró a -78ºC una disolución de
(\vartheta)-10-2-etil-7-metil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-5-(4-bromofenil)-5-hidroxi-1R-indeno[1,2-c]piridina
(4,5 g, 13 mmoles) y 10 ml de trietilsilano en 300 ml de cloruro de
metileno anhidro. Se burbujeó gas trifluoroborano en la disolución
durante 10 minutos. La disolución sin color se volvió naranja. La
mezcla se calentó a temperatura ambiente y se añadieron 10 g de
carbonato potásico, seguido por agua. Se separó la fase orgánica y
se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno. Se combinaron
las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre
MgSO_{4}. Se evaporó el disolvente para el producto crudo.
El producto crudo se disolvió en 40 ml de
n-butano. Se añadió hidróxido potásico (9 g). La
mezcla se calentó a reflujo con agitación. Después de ser sometido
a reflujo durante 20 horas, la mezcla se refrigeró a temperatura
ambiente y se vertió en hielo. La mezcla se extrajo con cloruro de
metileno. La disolución de cloruro de metileno se lavó con salmuera
y se secó sobre MgSO_{4}. Se evaporó el disolvente y el extracto
crudo se dividió entre éter de dietilo y disolución de ácido
clorhídrico al 18%. Se separaron las capas y la disolución acuosa se
lavó una vez con éter de dietilo. La disolución acuosa se refrigeró
a 0ºC y se basificó con una disolución de hidróxido sódico al 50%
hasta pH>14. La mezcla se extrajo tres veces con cloruro de
metileno. La disolución orgánica se lavó con salmuera y se secó
sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente proporcionó el
disolvente puro, que fue purificado mediante cromatografía de
columna de centelleo (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} y MeOH,
100:3) para dar el compuesto del título
(\vartheta)-10, 3,2 g, rendimiento 67% (en dos
etapas). La sal de clorato se hizo de la forma usual, p.f. 240ºC
(descomponerse). ^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3});
\delta 1,12 (3H, t, J=7,25 Hz), 1,6-1,8 (1H, m),
1,80-2,05 (2H, m), 2,15-2,40 (2H,
m), 2,26 (3H, s), 2,70-2,85 (1H, m),
2,90-3,10 (1H, m), 3,30-3,45 (1H,
m), 4,12 (1H, d, J=10,25 Hz), 6,72 (1H, s),
7,00-7,30 (4H, m), 7,44 (2H, q, J=9,0 Hz). EM: 370
(M). [\alpha]_{D}=-7,8º (c=0,83, MeOH). Anal.
(C_{21}H_{24}BrN·HCl): Calculado C, 62,00; H, 6,19; N, 3,44;
Encontrado: C, 61,96; H, 6,23; N, 3,35.
La síntesis del
(\vartheta)-enantiómero del clorato
(4aSR,5RS,9bSR)-2-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-7-metil-5-(4-carboxifenil)-1H-indeno[1,2-c]piridina
[(\vartheta)-2]. Se refrigeró a -78ºC una
disolución de 100 mg (0,27 mmoles) del compuesto
(\vartheta)-10 en 5 ml de THF. A esta disolución
se añadieron 0,54 ml de disolución de n-butillitio
(2,5M en pentano, 1,35 mmoles). La disolución se agitó a -78ºC
durante 30 minutos. Se burbujeó dióxido de carbono en la disolución
durante 10 minutos a través de una aguja. La mezcla se agitó a -78ºC
durante 10 minutos más y se calentó a temperatura ambiente. Se
evaporó el THF y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico al
18%. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La disolución se
concentró para dar el producto crudo. La cromatografía en columna
(gel de sílice, CH_{2}Cl y MeOH, 10:1 a 1:1) del producto crudo
dio 72 mg (rendimiento 71%) (-)-2.[\alpha]:=-15,5º
(c=1,24, MeOH).
Síntesis del (d)-enantiómero del
clorato
(4aSR,5RS,9bSR)-2-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-7-metil-5-(4-carboximetoxifenil)-1H-indeno[1,2-c]piridina
[(d)-3]. Una disolución de
(\vartheta)-2 (20 mg) en 1 ml de metanol se
refrigeró hasta -10ºC (hielo-acetona). Se añadió
cloruro de tionilo en exceso. Tras la adición, la mezcla se calentó
hasta temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Se arrastró en
disolvente y el cloruro de tionilo en exceso con nitrógeno y el
residuo se secó en vacío. El producto crudo se analizó con HPLC
(Sumichiral, QA-4900, 4 mm x 25 cm; disolventes:
53,8% de 1,2-dicloroetano, 44% de hexano, 2,2% de
etanol y 0,1% de TFA; velocidad de flujo: 0,8 ml/minuto;
\vartheta=254 nm), que mostró un ee>97% que
(d)-3.
Síntesis del (d)-enantiómero del
clorato
(4aSR,5RS,9bSR)-2-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-7-metil-5-(4-carboxifenil)-1H-indeno[1,2-c]piridina
[(d)-2] y del
(\vartheta)-enantiómero del clorato
(4aSR,5RS,9bSR)-2-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-7-metil-5-(4-carboximetoxifenil)-1H-indeno[1,2-c]piridina
[(\vartheta)-3]. Estos dos compuestos se pueden
sintetizar partiendo de la enoilsultama (d)-13
descrita anteriormente y llevando a cabo los pasos siguientes antes
usados para la síntesis de sus enantiómeros. Sus propiedades han
sido previamente descritas. Véase Cook y col., J. Med. Chem.,
38:753-763 (1995).
Obviamente, son posibles numerosas
modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de
las enseñanzas anteriores. Por tanto, tiene que entenderse que,
dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención
puede ser practicada de manera distinta a la específicamente
descrita en el presente documento.
Claims (23)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
en el que dicho compuesto tiene la
estereoquímica relativa mostrada en la fórmula (I) o es el
enantiómero de la misma, y en el
que:
- R^{1} es alquilo C_{1-6} ramificado o de cadena lineal;
- R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} ramificado o de cadena lineal;
- R^{3} es alquilo C_{1-6} ramificado o de cadena lineal o es CHO, CH_{2}O, COOH, COOR donde R es alquilo C_{1-10}, arilo C_{6-10} o aralquilo C_{7-10} o R^{3} es CH_{2}OC(O)R donde R es como se definió anteriormente;
- R^{4} es halógeno;
mezclas de dicho compuesto y sales
de adición del ácido de los
mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es COOR donde R es alquilo
C_{1-3}.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R es metilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es hidroximetilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es formilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es carboxilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es CH_{2}OC(O)R donde R es alquilo
C_{1-6}.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es alquilo C_{1-3}.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es alquilo C_{1-3}.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es hidrógeno.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es un enantiómero único y posee actividad
antiespermatogénica.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto es una mezcla de dos enantiómeros.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{4} es Cl, Br o I.
14. El compuesto de la reivindicación 13, en el
que R^{1} es etilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es COOH o
COOCH_{3} y R^{4} es Cl, Br o I.
15. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad antiespermatogénicamente eficaz de un compuesto de la
reivindicación 1 y un portador o diluyente.
\newpage
16. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad antiespermatogénicamente eficaz de un compuesto de la
reivindicación 14 y un portador o diluyente.
17. La composición farmacéutica de la
reivindicación 15 para inhibir la espermatogénesis en un
mamífero.
18. La composición farmacéutica de la
reivindicación 16 para inhibir la espermatogénesis en un
mamífero.
19. Una composición de diagnóstico para
diagnosticar la disfunción testicular en un mamífero que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 que tiene
uno o más átomos de los átomos del compuesto sustituido por un
átomo radioactivo.
20. La composición de la reivindicación 19, en
la que dicho átomo radioactivo es ^{123}I, ^{125}I, ^{131}I,
^{18}F, ^{13}C o ^{3}H.
21. Una composición para esterilizar un mamífero
que comprende una cantidad antiespermatogénicamente de un compuesto
de la reivindicación 1, siendo esta composición administrada en una
cantidad y durante un tiempo suficientes para hacer a dicho
mamífero no fértil.
22. Un método de síntesis de enantiómeros
individuales de un compuesto de la reivindicación 1, que comprende
las etapas de:
(a) tratar un enantiómero único de
2-etil-7-metil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-indeno[1,2-c]piridin-5-ona
con un haluro de fenil magnesio sustituido en para- con halógeno o
un compuesto de fenil litio sustituido en para- con halógeno para
formar una
2-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-7-metil-5-hidroxi-5-(4-halofenil)-1H-indeno[1,2-c]piridina,
(b) poner en contacto el producto de la etapa
(a) con trifluoruro de boro y un trialquilsilano,
(c) tratar el producto de la etapa (b) con una
base en un disolvente de alcohol para dar un enantiómero de
(4aRS,5SR,9bRS)-2-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-7-metil-5-(4-halofenil)-1H-indeno[1,2-c]piridina,
(d) poner en contacto el producto de la etapa
(c) con un alquillitio seguido por dióxido de carbono, y,
opcionalmente,
(e) trata el producto de la etapa (d) con una
mezcla de cloruro de tionilo y un alcohol.
23. El método de la reivindicación 22, en el que
dicho halógeno es bromo, dicho trialquilsilano es trietilsilano,
dicha base es KOH, dicho alcohol es n-butanol, dicho
alquillitio es t-BuLi, y dicho alcanol es
metanol.
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