JP2009534416A - 抗精子形成、殺精子および/または抗真菌組成物ならびに前記組成物の使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R2は、そのアルコール部位が極性置換基もしくは置換を有するカルボン酸エステル基であり;または
R5が、Cl、Brもしくは127Iでない場合、R2は、カルボン酸、カルボン酸エステルもしくはin vivoでカルボン酸へと変換可能な基(例えば、メチル、ヒドロキシメチル、ホルミル等)であり;
R3は、 H、ハロゲン、(置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニルまたはOR6{式中、R6は、H、C1-4アルキル、ペルフルオロアルキルもしくはCnH1〜2n+1CO(フッ素で置換されていてもよく、n=1から8である)である}であり;
R4は、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニルまたはC2-4アルケニルであり、これらは、フッ素で置換されていてもよく;
R5は、1つもしくは複数のπ結合によって特徴付けられる、C、H、N、OおよびSの組み合わせを含む基であり、この基は、C-8/R5結合の周りで回転する時に、x=y=z=7オングストロームの寸法の立方体の体積以下の体積を掃き、加えて、この基は、この体積を超えて広がることができるR7基{R7は、炭素、水素、窒素、酸素および硫黄原子の組み合わせCmHoNpOqSr(式中、m=0から12、o=0から25、p=0から5、q=0から5およびr=0から2)である}で置換されていてもよく;または
R5は、R11R12R13Sn-(式中、R11、R12およびR13は、それぞれ、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニルもしくはC2-6アルキニルである)であり;または
R5は、125I、123I、131I、76Br、77Br、18F、19Fもしくは3Hであり;または
R2が、COOH、COO-CnH2n+1(式中、nは1から4の整数である)、CH2OHもしくはCHOでない場合、R5は、Cl、Brもしくは127Iである]
R1が、(置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニルであり;
R2が、そのアルコール部分がケタールおよび/もしくはヒドロキシル置換基を含むカルボン酸エステル、または、in vivoでヒドロキシルへと変換可能な基であり;または
(R5が、Cl、Brもしくは127Iでない場合) R2が、カルボキシルもしくはカルボン酸エステル基COO-CnH2n+1(式中、nは、0から4の整数である)、CH2OHまたはCHOであり;
R3が、H、ハロゲン、(置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニルまたはOR6{式中、R6は、H、C1-4アルキル、ペルフルオロアルキルもしくはCnH1〜2n+1CO(フッ素で置換されていてもよく、n=1から8である)である}であり;
R4が、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニルまたはC2-4アルケニルであり、これらは、フッ素で置換されていてもよく;
{R2が、COOH、COOCnH2n+2(式中、nは1から4の整数である)、ヒドロキシメチルもしくはホルミルでない場合}R5が、ハロゲンであり、あるいは、R5が、アジドまたはシアノまたはC2-4アルキニル、C2-4アルケニル、一環式アリールもしくは5もしくは6員環の一環式ヘテロアリールもしくはジヒドロヘテロアリールを含む基であり、この基は、R7基{R7は、炭素、水素、窒素、酸素および硫黄原子の組み合わせCmHoNpOqSr(式中、m=0から12、o=0から25、p=0から5、q=0から5およびr=0から2)である}で置換されていてもよく;または
R5が、R11R12R13Sn-(式中、R11、R12およびR13は、それぞれ、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニルもしくはC2-6アルキニルである)であり;または
R5が、125I、123I、131I、76Br、77Br、18F、19Fもしくは3Hである;
構造1およびその塩を有する。
R1が、(置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニルであり;
R2が、COOR8{式中、R8は、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピルもしくはCH2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)であり、R8は、不斉中心が存在する場合、R、SもしくはR,Sとすることができ;または、R5が、Cl、Brもしくは127Iでない場合、R8は、HもしくはCtHu(式中、tは1から18の整数であり、uは3から37の整数である)である}であり、
R3が、H、ハロゲン、(置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニルまたはOR6{式中、R6は、H、C1-4アルキル、ペルフルオロアルキルもしくはCnH1〜2n+1CO(フッ素で置換されていてもよく、n=1から8である)である}であり;
R4が、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニルまたはC2-4アルケニルであり、これらは、フッ素で置換されていてもよく;
R5が、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、一環式アリールもしくは5もしくは6員環の一環式ヘテロアリールもしくはジヒドロヘテロアリールを含む基であり、この基は、R7基{R7は、炭素、水素、窒素、酸素および硫黄原子の組み合わせCmHoNpOqSr(式中、m=0から12、o=0から25、p=0から5、q=0から5およびr=0から2)である}で置換されていてもよく;または
R5が、R11R12R13Sn-(式中、R11、R12およびR13は、それぞれ、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニルもしくはC2-6アルキニルである)であり;または
R5が、125I、123I、131I、76Br、77Br、18F、19Fもしくは3Hであり;または
R2が、COOH、COO-CnH2n+1(式中、nは1から4の整数である)、CH2OHもしくはCHOでない場合、R5は、F、Cl、Brもしくは127Iである;
構造1およびその塩を有する。
R1が、(置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニルであり;
R2が、COOR8(式中、R8は、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピルもしくはCH2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)であり、R8は、不斉中心が存在する場合、R、SもしくはR,Sとすることができる)であり;または、
R5が、Cl、Brもしくは127Iでない場合、R2は、COOR9(R9は、H、メチル、エチルもしくはプロピルである)であり;
R3が、H、ハロゲン、(置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニルまたはOR6{式中、R6は、H、C1-4アルキル、ペルフルオロアルキルもしくはCnH1〜2n+1CO(フッ素で置換されていてもよく、n=1から8である)である}であり;
R4が、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニルまたはC2-4アルケニルであり、これらは、フッ素で置換されていてもよく;
R5が、アジド、シアノ、エチニルまたはC2-4アルキニル、C2-4アルケニル、一環式アリールもしくは5もしくは6員環の一環式ヘテロアリールもしくはジヒドロヘテロアリールを含む基であり、この基は、R7基{R7は、炭素、水素、窒素、酸素および硫黄原子の組み合わせCmHoNpOqSr(式中、m=1から12、o=0から25、p=0から5、q=0から5およびr=0から2)である}で置換されており;または
R5が、125I、123I、131I、76Br、77Br、18F、19Fもしくは3Hであり;または
R2が、COOH、COO-CnH2n+1(式中、nは1から4の整数である)、CH2OHもしくはCHOでない場合、R5は、F、Cl、Brもしくは127Iである;
構造1およびその塩を有する。
R1が、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、アリルまたはシクロプロピルであり;
R2が、COOR8(式中、R8は、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピルもしくはCH2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)であり、R8は、不斉中心が存在する場合、R、SもしくはR,Sとすることができる)であり;または、
R5が、Cl、Brもしくは127Iでない場合、R2は、COOR8(R8は、H、メチル、エチルもしくはプロピルである)であり;
R3が、H、ハロゲン、CH3、CF3、CHO、COCH3、OH、OCH3またはOCF3であり;
R4が、CH3、CF3またはC2H5であり;
R5が、ハロゲン、アジド、シアノ、エチニル、プロピニル、エテニル、プロペニル、トリアゾール-4-イル、C2-4アルケニル、一環式アリールまたは5もしくは6員環の一環式ヘテロアリールもしくはジヒドロヘテロアリールであり、化学的に可能であれば、この基は、R7基{R7は、炭素、水素、窒素、酸素および硫黄原子の組み合わせCmHoNpOqSr(式中、m=0から12、o=0から25、p=0から5、q=0から5およびr=0から2)である}で置換されていてもよく;または
R2が、COOH、COO-CnH2n+1(式中、nは1から4の整数である)、CH2OHもしくはCHOでない場合、R5は、F、Cl、Brもしくは127Iであり;または
R5が、125I、123Iもしくは131Iである;
構造1およびその塩を有する。
R1が、エチルであり;
R2が、COOR8(式中、R8は、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピルまたはCH2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)であり、R8は、不斉中心が存在する場合、R、SまたはR,Sとすることができる)であり;
R3が、Hであり;
R4が、メチルであり;
R5が、ハロゲン、トリメチルスタニル、エチニルまたは(1-(2-(N-ピペリジノ)エチル))-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルである;
構造1およびその塩を有する。
R1が、エチルであり;
R2が、COOR8(式中、R8は、H、メチル、エチルまたはプロピルである)であり;
R3が、Hであり;
R4が、メチルであり;
R5が、トリメチルスタニル、エチニルもしくは(1-(2-(N-ピペリジノ)エチル))-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルであり;または
R5が、125I、123Iもしくは131Iである;
構造1およびその塩を有する。
R1が、エチルであり;
R2が、COOR8(式中、R8は、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピルもしくはCH2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)であり、R8は、不斉中心が存在する場合、R、SもしくはR,Sとすることができる)であり;または
R5が、127Iでない場合、R2は、COOR8(R8は、H、メチル、エチルもしくはプロピルである)であり;
R3が、Hであり;
R4が、メチルであり;
R5が、トリメチルスタニル、123I、125I、127I、131I、エチニルまたは(1-(2-(N-ピペリジノ)エチル))-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルである;
構造1およびその塩を有する。
- 精子を含む組成物を、構造1の化合物を含む殺精子組成物と接触させる工程;
を含む、移動精子の移動を妨害または阻害する方法に関する。
- 対象に、生理学的に許容可能な担体中に殺精子有効量の構造1の第1の化合物を含む組成物を、経口投与すること;
- 前記対象または前記対象の性的パートナーによって、殺精子有効量の第2の化合物および担体を含む殺精子処理避妊具を同時に使用すること;
を含む、避妊方法であって、
バリア型避妊具を用いる、または用いず、
前記構造1の第1の化合物および第2の化合物が、同一または異なっている、避妊方法において使用することができる。
精子の移動に対する化合物の直接的な効果を、以下のプロトコールに従って測定する。基本的には、精子は、ラットの場合は、精巣上体尾から得て、または、ウサギの場合は、人工腔を使用して回収した射精した精子から得る。精子の最初の移動は、手動で測定、または、Hamilton Thorn IVOS精子分析機を使用することによって測定する。精子を、その後、34℃の一定の温度に保ち、10×106/mlの一定の濃度に希釈し、約3mlのバッファーまたは培地へと加える。移動をこの時点で再度測定し、変化を記録する。その後、異なる濃度の試験化合物を、精子調製物に加える。精子サンプルを、その後、1時間、同じ温度で保ち、移動を測定する。結果を、サンプル中の運動精子の割合として記録する。
(概要)
精子を、実験期間を通じて、34℃に保つ。精子の濃度は、約10×106/mlである(注意:サンプルを、この濃度にするために、バッファーまたは培地を用いて希釈する必要があると思われる)。
HBSSバッファー+BSA中の1mMストックのインデノピリジン(10ml中5mg=0.5μg/μl;0.5μg/ml=1μM)を調製し、以下のように加える:
1μM=1μlのストック+949μlのHBSSバッファー+BSA+50μlの希釈した精子
3μM=3μlのストック+947μlのHBSSバッファー+BSA+50μlの希釈した精子
10μM=10μlのストック+940μlのHBSSバッファー+BSA+50μlの希釈した精子
30μM=30μlのストック+920μlのHBSSバッファー+BSA+50μlの希釈した精子
100μM=100μlのストック+850μlのHBSSバッファー+BSA+50μlの希釈した精子
300μM=300μlのストック+650μlのHBSSバッファー+BSA+50μlの希釈した精子
1000μM=1000μlのストック+50μlの希釈した精子
精子の移動を1時間後に測定する。
BSAを用いたM-199培地の1mMストックのインデノピリジン(5ml中2.5mg=0.5μg/μl;0.5μg/ml=1μM)を調製し、以下のように加える:
1μM=1μlのストック+949μlのM-199培地+BSA+50μlの希釈した精子
3μM=3μlのストック+947μlのM-199培地+BSA+50μlの希釈した精子
10μM=10μlのストック+940μlのM-199培地+BSA+50μlの希釈した精子
30μM=30μlのストック+920μlのM-199培地+BSA+50μlの希釈した精子
100μM=100μlのストック+850μlのM-199培地+BSA+50μlの希釈した精子
300μM=300μlのストック+650μlのM-199培地+BSA+50μlの希釈した精子
1000μM=1000μlのストック+50μlの希釈した精子
精子の移動を1時間後に測定する。
化合物を、8週齢のオスのCD-1マウスに、単回投与で、経口で与えた。72時間後に、マウスを屠殺し、睾丸の重量を測定した。1つの睾丸を組織化学的分析に供し、Failの精子形成インデックス(SI)に従ってスコア付けした(方法については、Cook et al., J. Med. Chem. 38(5), 753-763, 1995を参照)。全ての新規のエステルは、ラセミ体である8-ヨード化合物RTI-4587-073から調製し、それ故、ラセミ4aSR、5RS、9bSR立体化学を有している。化合物RTI-4587-107から-110は、鏡像異性化合物RTI-4587-073(1)から調製し、それ故、4aS、5R、9bS立体化学を有する。比較のため、第一の標準グループに、8-ヨード4'-メトキシカルボニルアナログであるRTI-4587-073(1)を与え、第二の標準グループに、4'-メトキシカルボニルアナログであるRTI-4587-056(1)を与え、ベヒクルコントロールグループも分析した。データを以下の表に示す。
〈1.0 睾丸膜の調製〉
〈1.1 組織バッファー〉
10mM TRIS-HCL、pH 7.2
1mM MgCl2
1mM CaCl2
(注意:全ての化合物は、Sigma Chemical Co., St. Louis, MOから得たものであり、試薬用または組織培養用のグレードである。バッファーおよび組織は、実験の間、氷上で冷却し続けるべきである)
1. 冷凍のラットの睾丸(Sprague-Dawleyオスラット、7-8週齢、Pel-Freez Biologicals, Rogers, ARに由来)を溶かし、切除の間に除去できなかったならば、被膜を除去した。
2. 組織の重量を測定し、ビーカー内に入れ、組織重量の5倍のmlの前記の冷却した組織バッファーを加えた。
3. 20秒間、Polytron組織ホモゲナイザー(probe no. PTA 10S, 12mm)を用いて、中間のセッティングで(10のレオスタットスケールで4-6)または円滑な懸濁物が得られるまで、組織をホモゲナイズした。
4. ホモジネートを、冷却した50mlの遠心管に入れ、0-4℃で500xg(IEC CENTRA-7Rで〜1540rpm)で10分間遠心した。
5. 上清を、新しい10mlの遠心管にデカンテーションし、必要であれば、複合管を使用した。
6. デカンテーションした上清を、0-4℃で、17000xg(Sorvall SS-34ローターで〜11900rpm)で12分間遠心した。
7. 上清をデカンテーションし、捨てた。ペレットを、元のウェット組織重量の1.5倍(ml)の前記バッファー中で、再懸濁して組み合わせた。再懸濁したペレットについて、総タンパク質アッセイを行った。
ウシ血清アルブミン(BSA、カタログ#A-3294または相当物、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)に由来する標準タンパク質を、以下のように調製した:
A. 20mg BSA + 10mL バッファ-3 = 2.0mg/mL
B. 0.75mL A + 0.25mL バッファ-3 = 1.5mg/mL
C. 0.50mL A + 0.50mL バッファ-3 = 1.0mg/mL
D. 0.25mL A + 0.25mL バッファ-3 = 0.5mg/mL
E. 0.05mL A + 0.95mL バッファ-3 = 0.1mg/mL
(標準を-20℃で保存)
1.Bio-Rad Protein Assay染色試薬(カタログno.500-0006、Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を、1部の染色剤を4部のDI/DS H2Oで混合することによって調製した。ろ過した。
2.40μLの各標準を、標識した13×100mmのガラス試験管に加えた。ブランク試薬を、40μlの組織バッファーを試験管に加えることによって、調製した。
3.5-20μLの組織調製物を、適切な試験管に加えた。2サンプルずつアッセイを行った。
4.2mLの染色試薬を、各試験官に加え、ボルテックスに供した。
5.反応混合物を、室温で、5から60分間インキュベートした。
6.再度ボルテックスに供し、595nMでブランク試薬を用いて、分光光度計をゼロ補正した。標準および試験サンプルの吸光度を測定し、記録した。
7.標準の吸光度から、回帰曲線を作成し、標準曲線から組織の濃度を求めた。得られた組織の濃度を、使用した40μL中の割合に基づいて、適切な希釈係数でかけた。
8.一回のアッセイセットを実施するのに十分な組織が存在するように、試験用組織調製物を、クリオバイアル(cryovial)へと小分けした。組織を-70℃で保存した。
スキャッチャードアッセイにより、広い濃度範囲にわたる放射線標識した試験化合物の、非-放射性化合物の非存在下(トータルの結合)および存在下(非特異的結合)の両方における、膜受容体への結合を測定した。得られたアッセイデータの計算により、試験化合物のKdが求まった。
・アッセイバッファー: 10mM TRIS-HCL、pH 7.2
1mM MgCl2
1mM CaCl2
5mg/mL BSA
・洗浄バッファー: 50mM TRIS-HCL、pH 7.2
1.1.2mLのポリプロピレンチューブを、2つずつ、それぞれ、[125I]074(d)標準のトータルの結合測定および非特異的な結合(NSB)測定のためにラベルし、96穴マトリクス試験管ラックに置いた。フリーの放射性素測定のために、液体シンチレーションバイアルをラベルした。
2.約1から200nMの濃度の範囲または他の望む濃度範囲の[125I]074(d)の希釈液を調製した。NSB測定のために、最も濃度の高い放射線標識標準(例えば20-40□M)の少なくとも100倍の濃度の、冷やした試薬を調製した。
3.アッセイを以下のようにセットアップした。
5.25℃で2時間、30-35rpmで穏やかに攪拌しながら、インキュベートした(例えば、Precision Scientific Reciprocal Shakerまたは相当物)。
6.GF/C 96穴フィルタープレート(ガラス繊維フィルタープレート カタログno.6005174、Plerkin Elmer LAS, Shelton, CT)を、アッセイバッファーに入れ、少なくとも30分間浸した。
7.インキュベーション時間の最後近くに、ブランク洗浄プレートをセルハーベスター(model MPXR-96T, Brandel Scientific, Gaithersburg, MD)に入れた。冷やした洗浄バッファーを、ハーベスターを供給するリザーバーに入れた。バッファーを用いて、ハーベスターを準備した。ダミーフィルタープレートを、予め浸しておいたプレートと交換した。
8.インキュベーション時間の最後に、チューブをインキュベーターから外した。ハーベスターのプラグをチューブに入れ、反応混合物をフィルタープレートへと移すためにバキュームした。反応チューブを、冷やしたバッファーを用いて3から4回リンスし、フィルタープレートを介してバキュームした。
9.フィルタープレートをハーベスターから取り出し、必要であれば温かいオーブンを用いて、完全に乾燥させた。
10.プレートの底をシールした。プレートを、カクテルディスペンサー(cocktail dispenser)へと入れ、カクテル(Micro-Scint 20, Perkin Elmer LAS, Shelton, CT)を各ウェルへと加えた。
11.プレートの入り口をシールした。プレートを少なくとも1時間または一晩静置させ、その後カウントした。
1.各濃度の標準について、フリーの化合物のCPM(基本的には、トータルの加えた放射性に相当する)、トータルの結合した化合物のCPM、および非特異的に結合(NSB)した化合物のCPMを求めた。
2.各標準濃度について、NSBのCPMを対応するトータルのCPMから引き、各標準濃度についての特異的な結合を求めた。
3.同位体についての比放射能、カウンター効率(counter efficiency)(Packard Model 1900TR Liquid Scintillation Analyzerでは125Iについては〜70%)および標識した物質のアッセイ希釈因子を利用して、フリーの場合のCPM、特異的に結合した場合のCPMおよび非特異的に結合した場合のCPMを、質量ベース(例えばpM)へと変換した。
4.各標準濃度については、特異的に結合した化合物の濃度を、対応する加えたフリーの化合物の量で割った。
5.スキャッチャード分析については、直線回帰分析(x = 特異的に結合した化合物、y = 対応する特異的に結合した化合物/加えたフリーの化合物の比)を実施した。
6.「Kd = -1/得られた直線の傾き」とした。
7.例示の目的で、結合等温線(x = フリーの化合物、y = トータルの結合した化合物、非特異的に結合した化合物および特異的に結合した化合物)を作成することができた。
置換アッセイを用いて、試験受容体に結合した既知の放射性標識した一定量の薬物と競合し、この薬物を置換する、試験薬物の能力を、広い濃度範囲にわたって測定した。得られたアッセイデータの計算により、試験薬物のKiが求まった。
・アッセイバッファー: 10mM TRIS-HCL、pH 7.2
1mM MgCl2
1mM CaCl2
5mg/mL BSA
・洗浄バッファー: 50mM TRIS-HCL、pH 7.2
1.1.2mLのポリプロピレンチューブを、2つずつ、それぞれ、標準薬物濃度、トータルの結合および非特異的な結合(NSB)測定についてラベルし、96穴マトリクス試験管ラックに置いた。
2.約10から200mMの濃度の範囲または他の望む濃度範囲の試験置換薬物の希釈液を調製した。
3.約20nMの濃度の[125I]074(d)を調製した。非特異的な結合測定のために、40μMの非標識の074(d)を調製した。
4.アッセイを以下のようにセットアップした。
6.25℃で2時間、30-35rpmで穏やかに攪拌しながら、インキュベートした(例えば、Precision Scientific Reciprocal Shakerまたは相当物)。
7.96穴GF/Cフィルタープレートをアッセイバッファーに入れ、少なくとも30分間浸した。
8.インキュベーション時間の最後近くに、ブランク洗浄プレートをセルハーベスターに入れた。冷やした洗浄バッファーを、ハーベスターを供給するリザーバーに入れた。バッファーを用いて、ハーベスターを準備した。ダミーフィルタープレートを、予め浸しておいたプレートと交換した。
9.インキュベーション時間の最後に、チューブをインキュベーターから外した。ハーベスターのプラグをチューブに入れ、混合物をフィルタープレートへと移すために、反応液をバキュームした。反応チューブを、冷やしたバッファーを用いて3から4回リンスした。
10.フィルタープレートをハーベスターから取り出し、必要であれば温かいオーブン(〜55℃)を用いて、完全に乾燥させた。
11.プレートの底をシールした。プレートを、カクテルディスペンサーへと入れ、適切な量のカクテルを各ウェルへと加えた。
12.プレートの入り口をシールした。プレートを数時間または一晩静置させ、その後カウントした。
1.各濃度の標準について、以下の式から、特異的に結合したCPMを計算した。
幾つかのヘキサヒドロインデノピリジン化合物についての、平均Kiに関する結合アッセイの結果の例を、表2に示す。これまでのところ最も有用な化合物であるRTI-4587-074(d)は、0.027マイクロモーラー(μM)のKi(この場合はKd)を有するのに対して、8-ヨード置換基が存在しないアナログであるRTI-4587-054(d)は、0.54μMのKiを有していることが求まった。この結合親和性のオーダーは、Cook, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2111-2112に記載された、著しくより大きな-074(d)のin vivoでの活性と一致した。また、-054(d)の光学異性体であり、in vivoでマウスで不活性であるRTI-4587-054(l)は、より大きなKi(330μM)を有していた。これは、-002(d)(生物学的に活性、6.1μMのKi)に対する-002(l)(生物学的に不活性、66μMのKi)の場合でもそうであった。-002(d)のKiは、そのin vivo活性に基づいて予測されるよりもはるかに大きく、このことは、有効なカルボン酸種へと代謝されるという仮説を支持するものである。カルボン酸エステルは、そのカルボン酸アナログと比較して穏やかな結合を有し、このことは、その酸へのin vivoでの代謝と一致するものである。
〈一般的な実験の条件〉
特定の製品、指示、クロマトグラフィーに関する物質、化学物質の提供者等の指定は、例示のためのみであり、他の類似の品目の使用を除外するものではない。一般的な試薬および溶媒を購入し、更なる精製無しに使用した。ヘキサメチルジチン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、およびクロロアミン-T(N-クロロ-p-トルエンスルホンアミドナトリウム塩、水和物)を、Aldrich Chemical Companyから購入し、メタ重亜硫酸ナトリウムを、Fisher Scientific Companyから購入した。担体-フリー[125I]NaIを、0.1N NaOHの溶液として、NEN(登録商標)Life Science Product, Inc.から購入した。水を蒸留し、使用前に逆浸透圧精製に供した。NMRスペクトルを、Bruker Avance装置を用い300MHzで求めた。マルチプレットの位置を、マルチプレットの適切な中心とした。全てのピークが、各化合物について得られたというわけではなかった。正確な質量についてのマススペクトルを、University of Michigan Instrument Servicesで、葉酸を加えた陽イオンエレクトロスプレーの使用により測定した。TLCを、シリカゲル60 F254プレート(EM Separations Technology)を用いて実施した。攪拌は、Teflon(登録商標)-コーティング・マグネティックスターラーバーを用いて実施した。構造については図3を参照。
(4aS, 5R, 9bS)-5-(4-カルボメトキシフェニル)-2-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-8-ヨード-7-メチル-1H-インデノ[1,2-c]ピリジンの塩酸塩 [A3a HCl, (R1 = Et、R2 = COOMe、R3 = H、R4 = Me、R5 = IであるA3 HCl)] (1.1g) (Cook, C. E.; Jump, J. M.; Zhang, P.; Stephens, J. R.; Lee, Y.; Fail, P. A.; Anderson, S. A. J. Med. Chem., 1997, 40, 2111-2112; U. S. Patent No. 5,319,084)を、重炭酸ナトリウム水溶液(50mL、5重量%)と塩化メチレン(3×30mL)との間で分配した。抽出物を、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。ろ過および溶媒のエバポレーションにより、遊離塩基A3a(1.0g、収率98%)を得た:TLC Rf 0.21, Whatman(登録商標) LK C18F, メタノール-水 (9:1, v/v), 可視化について, TLCプレートを短い波長の紫外線下で可視化し、その後、ヨウ素で染色した;1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.12 (t, 3, J = 7.2 Hz), 2.33 (s, 3), 2.43 (q, 2, J=7.2 Hz), 3.92 (s, 1), 4.17 (d, 1, J = 9.78 Hz,), 6.78 (s, 1), 7.22 (d, 2, J = 8.2 Hz), 7.71 (s, 1, 9-H), 8.04 (d, 2, J = 8.2 Hz)。
1-(2-アジドエチル)ピペリジンを、Converso, A.; Burrow K.; Marzinzik, A.; Sharpless, B. K.; Finn, M. G. J. Org. Chem. 2002, 66 (12), 4386-4392に記載された方法と類似の方法によって得た。N,N-ジメチルホルムアミド(DMF, 30mL)に溶かしたアジ化ナトリウム(2.00g, 30.8mmol, MW 65.01)に、1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(3.77g, 20.4mmol)および水酸化カリウム(1.38g, 24.6mmol)を加えた。攪拌した反応混合物を、2時間還流し、室温に冷却し、0-5℃で水に注ぎこみ、エチルエーテル(50mLおよび4×20mL)で抽出した。抽出液をブライン(50mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過および溶媒エバポレーションにより、開始物質を含む粗精製生成物(2.77g)を得た。DMF(30mL)に溶かした粗精製生成物の、アジ化ナトリウム(2.00g)を用いた72時間の室温での処理、および、前記したワークアップにより、中間体として使用するのに十分な純度を有する1-2-(アジドエチル)ピペリジンが得られた:1H NMR (CDCl3, 300Mz) δ1.43 (m, 2), 1.59 (m, 4), 2.42 (apparent br t, 4, J = 5 Hz), 2.55 (t, 3, J = 6.3 Hz), 3.34 (t, 3, J = 6.3 Hz)。
アルゴン雰囲気下の無水条件下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.8mg, 0.005mmol)を、マグネティックスターラーバー、ストッパー、還流冷却器および乾燥アルゴンのための注入チューブを装着した二首フラスコに加えた。CuI (2.9mg, 0.015mmol)、0.5mLの乾燥ベンゼンおよび75μLのヨードベンゼン (137mg, 0.67mmol)を、連続して加え、混合物を5分間攪拌し、その後すぐに、Et3Nを加えた。エチニル化合物A1a(70.2mg, 0.19mmol)を、1mLの乾燥ベンゼンに溶かし、反応混合物に、0.3mLの乾燥ベンゼンと一緒に加えた。混合物を攪拌し、45℃で1時間加熱した。90(MeOH:Et3N, 100:1):10 H2O (v/v)を用いて展開したTLC(Whatman(登録商標) LK C18F 逆相プレート)によりモニターすることによって、反応が完全であることが示された。混合物を、7.5mLの飽和NH4Cl水溶液および22.5mLのH2Oに加えて、CH2Cl2で抽出した(3×12mL)。組み合わせた抽出液を、連続して、H2O(30mL)および飽和NaCl水溶液(30mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒エバポレーション(ロータリーエバポレーション)の残渣を、5mLのMeOHに溶かし、連続して接続した2つの逆相カートリッジ(Waters Sep-Pak(登録商標) Plus C-18, MeOH、H2OおよびMeOHで予め洗浄)に通した。メタノールを用いた溶出により、最初の15mLに生成物が得られた(前記のTLC系により分析)。この溶液を、5mLまで濃縮し、43gの逆相(C18)カラム(Isco Redi-Sep(商標) C-18 RPカラム)を用いて、オートマチッククロマトグラフィーシステム(Isco Flash Chromatography Companion, MeOHで平衡化し、その後、MeOH:H2O(9:1, v:v)で平衡化)の使用により、クロマトグラフィーに供した。240nmでUV吸収をモニターしながら、8カラム容量分についてMeOH:H2O(9:1, v:v, 溶媒B)を用いて最初に溶出し、その後、4.4カラム容量分にわたって、80%の溶媒Aおよび20%のMeOHへとリニアグラジエントをかけることにより、7−10カラム容量において、望む生成物が溶出された。このフラクションの真中の画分には、溶媒エバポレーション後に、38.6mgの生成物が得られた(収率46%):1H NMR (CDCl3, 300 Mz) δ1.12 (t, 3, J = 7 Hz), 1.64 (m, 2), 1.90 (m, 2), 2.20 (m, 1), 2.42 (m, 5), 2.52 (m, 1), 2.76 (m, 1), 2.94 (m, 1), 3.92 (s, 3), 4.23 (d, 1, J = 10 Hz), 6.77 (s, 1), 7.25 (d, 2, J = 8 Hz, 部分的にCHCl3ピークと重複), 7.35 (m, 3), 7.42 (s, 1), 7.52 (m, 2), 8.01 (d, 2, J = 8 Hz)。 MS (葉酸を加えた陽イオンエレクトロスプレー) [M+H]+ 450.2427, C31H31NO2は、450.2433であることを要求する。
アルゴン雰囲気下の無水条件下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.1mg, 0.0044mmol)を、マグネティックスターラーバー、ストッパー、還流冷却器および乾燥アルゴンのための注入チューブを装着した二首フラスコに加えた。CuI (2.5mg, 0.013mmol)および0.5mLの乾燥ベンゼンを連続して加え、その後、1-(4-ヨードフェニル)ピロリジン-2-オン[M. S. Manhas and S. J. Jeng, J. Org. Chem. 32:1246 (1967)](エタノールで結晶化し、真空下で乾燥させた。175mg, 0.61mmol)および0.5mLのベンゼンを加えて、混合物を攪拌し、大部分のヨード化合物が溶解するまで穏やかに加熱した。エチニル化合物A1a(61mg, 0.16mmol)を、1mLの乾燥ベンゼンに溶かし、0.3mLの乾燥ベンゼンとともに、反応混合物に加えた。混合物を5分間攪拌し、その後すぐに、1.3mLのEt3Nを加え、その後、45℃で1時間加熱した。その一部をワークアップした(以下参照)。90(MeOH:Et3N, 100:1):10 H2O (v/v)を用いて展開したTLC(Whatman(登録商標) LK C18F 逆相プレート)によりモニターすることによって、反応が完全であることが示された。混合物を、10mLの飽和NH4Cl水溶液および30mLのH2Oに加えて、CH2Cl2で抽出した(3×10mL)。組み合わせた抽出液を、連続して、H2O(10mL)および飽和NaCl水溶液(10mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒エバポレーション(ロータリーエバポレーション)の残渣を、一晩、真空下で乾燥させ、その後、5mLのMeOHに溶かし、連続して接続した2つの逆相カートリッジ(Waters Sep-Pak(登録商標) Plus C-18, MeOH、H2OおよびMeOHで予め洗浄)に通した。メタノールを用いた溶出により、最初の15mLに生成物が得られた(前記のTLC系により分析)。この溶液を、5mLまで濃縮し、43gの逆相(C18)カラム(Isco Redi-Sep(商標) C-18 RPカラム)を用いて、オートマチッククロマトグラフィーシステム(Isco Flash Chromatography Companion, MeOHで平衡化し、その後、MeOH:H2O(9:1, v:v)で平衡化)の使用により、クロマトグラフィーに供した。240nmでUV吸収をモニターしながら、MeOH:H2O(9:1, v:v)を用いた溶出により、望む生成物が得られた(TLC分析)。溶媒エバポレーションおよび真空乾燥により、50.9mgの生成物が得られた(収率59%):1H NMR (CDCl3, 300 Mz) δ1.12 (t, 3, J = 7 Hz), 1.64 (m, 2), 1.91 (m, 2), 2.18 (m, 3), 2.43 (m, 5), 2.53 (m, 1), 2.64 (t, 2, J = 8 Hz), 2.76 (m, 1), 2.94 (m, 1), 3.34 (m, 1), 3.89 (m, 5), 4.23 (d, 1, J = 10), 6.76 (s, 1), 7.25 (d, 2, J = 8 Hz, 部分的にCHCl3のピークと重複), 7.41 (s, 1), 7.51 (d, 2, J = 9 Hz), 7.64 (d, 2, J = 9 Hz), 8.01 (d, 2, J = 8 Hz)。 MS (葉酸を加えた陽イオンエレクトロスプレー) [M+H]+ 533.2797, C35H36N2O3は、533.2804であることを要求する。
Zhong D, Pravin K, Wyrick, CD, Seltzman HH, Kepler JA, Boja JW, Kuhar MJ, Carroll FI. J Label Compd Radiopharm 1999; 42:281-286に記載された方法と類似の方法において、トルエン(2mL)に溶かしたラセミ体A3a(35mg, 0.074mmol)に、アルゴン雰囲気下の無水条件下で、ヘキサメチルジチン(62mg, 0.19mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1mg)を加えた。反応混合物を6時間還流した後に、週末にかけて室温で攪拌した。シリカゲル60カラムクロマトグラフィー[10g, 230-400メッシュ, E. Merck, 直径2.2cmのカラム, メタノール-クロロホルム(5:95, v/v)]による精製により、ラセミ体A6aが得られた(25mg, 収率66%):1H NMR (CDCl3) δ0.34 (s, 9), 1.16 (t, 3, J = 7.2 Hz), 2.35 (s, 3), 2.47 (q, 2, J = 7.2 Hz), 3.94 (s, 3), 6.76 (s, 1, 6-H), 7.28 (d, 2, J = 8.2 Hz), 7.33 (s, 1, 9-H), 8.02 (d, 2, J = 8.2 Hz);MS m/z 513 (82), 511(64), 72 (100), C26H35NO2Snは、重量513であることを必要とする。Waters Radial Pak A columnを用いたHPLC分析[C-18, 8x100 mm, 10μm, 240nmでのUV検出器, 1mL/min メタノール-トリエチルアミン(100:1, v/v)]によって、ラセミ体A6aは95%のAUC純度であり、開始ラセミ体A3a(主な副産物)を有していた:A6aについてはtR 7.09分、A3aについてはtR 6.22分。
数μgの物質を含む反応中に使用した全てのガラス製品は、トルエン中のジクロロジメチルシラン(5:95, v/v)をガラス製品に加え、10分後に、メタノールで一回、トルエンで二回リンスし、その後、ガラス製品を120℃でオーブン内で乾燥させることによって、シラン化した。
[125I]-A3aの10mL溶液の1mlを、Teflon(登録商標)-コーティングの三角スターラーバーを備えたコニカルバイアル中の0.25mLの1N水酸化ナトリウムへと加えた。反応バイアルを、Teflon(登録商標)で裏打ちしたキャップで蓋をし、60℃±5℃で18時間、攪拌しながら加熱した。混合物を室温へ冷却後に、0.25mLの1N塩酸を加え、その後、反応混合物のpHが約6になるまで(EM Science pH 0-14 stripで測定)、5μlの1N塩酸(トータルで15μl加えた)を加えた。反応混合物の一部を、Whatman KC18F TLCプレートに、非標識A3bと重ねてスポットした。プレートを、30%(v) H20-70% [メタノール-トリエチルアミン(100:1,v/v)]で展開させた後に、同時にスポットした非標識A3aを、単波長UV光下で、可視化した(Rf 0.35)。Bioscan AR-2000 Radioactivity Imaging Scannerを用いた分析により、>99%の放射性純度が示された。[125I]-A3bの溶液を計算したところ、1.04mCi/mLを含んでおり、[125I]-A3aと同じ比放射能を有することが推測された。
(4aRS, 5SR, 9bRS)-5-(4-カルボキシフェニル)-2-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-8-ヨード-7-メチル-1H-インデノ-[1,2-c]ピリジン メチルエステル 塩酸塩 (A3a HCl (R1 = Et, R2 = COOMe, R3 = H, R4 = Me, R5 = IであるA3 HCl) (米国特許第5,319,084号明細書)を、酢酸:6N HClの1:1混合物とともに、一晩還流し、溶液を濃縮し、生成物を結晶化することによって、(4aRS,5SR,9bRS)-5-(4-カルボキシフェニル)-2-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-8-ヨード-7-メチル-1H-インデノ-[1,2-c]ピリジン 塩酸塩 (A3b HCl (R1 = Et, R2 = COOH, R3 = H, R4 = Me, R5 = IであるA3 HCl)を調製した。カルボン酸(75mg, 0.15mmol)を、SOCl2(2mL)および8μlのN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)で処理し、無水条件(アルゴン雰囲気)下で、24時間還流した。SOCl2を、蒸発させた(ロータリーエバポレーター)。CH2Cl2(3mL)を加え、蒸発させた。その後、残渣に、2mLのCH2Cl2中の2.52mgの4-N,N-ジメチルアミノピリジンの溶液を加えた後、49μlのピリジンおよび105μlのn-ヘキサノールを加えた。混合物を24時間、アルゴン雰囲気下で還流し、その後、15mLのCH2Cl2および25mLの5%(w/v)KHCO3を加えた。有機相を分離し、CH2Cl2を用いて更に2回の抽出を行った。組み合わせた有機相を、水(2×15mL)および飽和NaCl(15mL)で洗い、Na2SO4で1時間乾燥させた。固体をろ過して取り除き、ろ液をエバポレーションに供した。残渣を、2回、トルエン(5-10mL)とエバポレーションに供し、その後、5-10mLのCH2Cl2とエバポレーションに供した。残渣を、2mLの酢酸エチル/CH2Cl2(2:8, v:v)中に溶かし、酢酸エチル/CH2Cl2(2:8, v/v)を用いてスラリーとして詰めたシリカゲル(36g, 230-400メッシュ)のカラム(直径1.4cm)にアプライし、連続して、酢酸エチル/CH2Cl2 (2:8, v:v, 16 mL)、酢酸エチル/CH2Cl2/EtOH (20:80:5, v:v:v, 16 mL)、および酢酸エチル/CH2Cl2/EtOH (20:80:10, v:v;v, 16 mL)を用いて溶出した。フラクションを回収して、TLC(シリカゲル, 酢酸エチル/CH2Cl2/EtOH (20:80:10, v:v:v)によって分析した。似たフラクションを組み合わせ、エバポレーションにより生成物を得た。残渣を1mLのCH2Cl2に加え、Et2O中の無水HClの1M溶液を0.2mL添加し、十分に混合し、窒素流の存在下でエバポレーションに供することによって、HCl塩へと変換した。穏やかな加熱および超音波処理により、0.5mLのCH2Cl2に、HCl塩を溶かした。一晩室温に保った後で、冷凍庫に数時間置き、酢酸エチル(0.25mL)を加えた。5日後に、A4a HClの結晶が、遠心分離によって得られ、50℃で一晩乾燥させたところ、28.3mg得られた(収率32%):1H NMR (CDCl3, 300 Mz) δ0.9 (t, 3, J = 7 Hz), 1.14 (t, 3, J = 7 Hz), 1.26-2.03 (m, 8), 2.27 (m, 1), 2.33 (s, 3), 2.48 (m, 3), 2.76 (m, 1), 2.95 (m, 1), 3.37 (m, 1), 4.16 (d, 1, J = 10 Hz), 4.31 (t, 2, J = 7 Hz), 6.75 (s, 1), 7.22 (d, 2, J = 8 Hz), 7.71 (s, 1), 8 (d, 2, J = 8 Hz); MS (葉酸を加えた陽イオンエレクトロスプレー) [M+H]+ 546.1850, C28H36INO2は、[M + H]+ = 546.1869であることを要求する。
実施例8の化合物についての方法と類似の方法であるが、450mgの化合物A3b HClを用いて開始し、1,3-プロパンジオールをヘキサノールに置き換え、応じて試薬を増加させた方法によって、表記化合物を得た(収率65%):1H NMR (CDCl3, 300 Mz) δ1.2 (t, 3, J = 7.2 Hz), 1.66 (m, 1), 2.03 (m, 3), 2.33 (s, 3), 2.39 (m, ), 2.58 (m, 4), 2.92 (m, 1), 3.07 (m, 1), 3.46 (m, 1), 3.78 (t, 2, J = 6 Hz), 4.16 (d, 1, J = 10.2 Hz), 4.5 (t, 2, J = 6 Hz), 6.77 (s, 1), 7.22 (d, 2, J = 8.1 Hz), 7.73 (s, 1), 8 (d, 2, J = 8.1 Hz); (葉酸を加えた陽イオンエレクトロスプレー) [M+H]+ 520.1360, C25H30INO3は、[M + H]+ = 520.1349であることを要求する。
実施例8の化合物についての方法と類似の方法であるが、225mgの化合物A3b HClを用いて開始し、S-(+)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール[S-(+)-Soketal(登録商標)]をヘキサノールに置き換え、応じて試薬を増加させたが、HCl塩へは変換しなかった方法によって、表記化合物を得た(100mg, 収率38%):1H NMR (CDCl3, 300 Mz) δ1.12 (t, 3, J = 7 Hz), 1.39 (s, 3), 1.46 (s, 3), 1.65 (m, 2), 1.87 (m, 1), 1.95 (t, 1, J = 11 Hz), 2.21 (m, 2), 2.33 (s, 1), 2.42 (q, 3, J = 7 Hz), 2.52 (m, 2), 2.74 (m, 1), 2.9 (m, 1), 3.33 (m, 2), 3.85 (m, 1), 4.38 (d, 1, J = 5.4 Hz), 4.39 (s, 1), 4.46 (m, 1), 6.77 (s, 1), 7.23 (d, 2, J = 8 Hz), 7.71 (s, 1), 8.02 (d, 2, J = 8 Hz), MS (葉酸を加えた陽イオンエレクトロスプレー) [M+H]+ 576.1601, C28H34INO4は、[M + H]+ = 576.1611であることを要求する。(エステル部分の不斉中心の立体配置は、置換の手順の順番が変化するので、開始物質の立体配置から変化することに注意せよ)。
実施例10の化合物を70-75mg、2mLのジオキサンに溶かし、その後、0.2mLの水および1mLのEt2O中の1M HClに溶かした。反応混合物を、2時間アルゴン雰囲気下で、コック付きフラスコ中で攪拌した。溶媒をエバポレーションに供し、残渣を真空下で室温で乾燥させた。CH2Cl2を加え(5mL)、エバポレーションに供した。残渣を、2-3mLの水に溶かし、溶液を凍結乾燥させて、65mg(基本的には定量的収率)の表記化合物を得た:1H NMR (CDCl3/CD3OD (9:1, v:v),300 Mz) δ1.48 (m, 3), 1.85 (m, 1), 2.34 (s, 3), 2.58 (m, 2), 2.75 (m, 1), 2.97 (m, 1), 3.14 (m, 2), 3.67 (m, 4), 3.96 (m, 2), 4.17 (d, 1, J = 10.7 Hz), 4.34 (d, 2, J = 5.4 Hz), 6.76 (s, 1), 7.27 (d, 2, J = 7.7 Hz), 7.8 (s, 1), 8.06 (d, 2, J = 7.6 Hz), MS (葉酸を加えた陽イオンエレクトロスプレー) [M+H]+ 536.1277, C25H30INO4は、[M + H]+ = 536.1298であることを要求する。
実施例10の化合物についての方法と類似の方法であるが、150mgの化合物A3b HClを用いて開始し、S-(+)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール[R-(-)-Soketal(登録商標)]をそのR-異性体に置き換え、応じて試薬を増加させた方法によって、表記化合物を得た(109mg, 収率63%):1H NMR (CDCl3/CD3OD (9:1, v:v), 300 Mz) δ1.12 (m, 3), 1.39 (s, 3), 1.46 (s, 3), 1.62 (m, 1), 1.93 (m, 3), 2.22 (m, 1), 2.33 (s, 3), 2.42 (q, 2, J = 7 Hz), 2.51 (m, 1), 2.7 (m, 1), 2.89 (m, 1), 3.33 (m, 1), 3.87 (m, 1), 4.15 (m, 2), 4.38 (d, 1, J = 5.3 Hz), 4.39 (s, 1), 4.46 (m, 1), 6.77 (s, 1), 7.23 (d, 2, J = 8.2 Hz), 7.71 (s, 1), 8.01 (d, 2, J = 8.2 Hz), MS (葉酸を加えた陽イオンエレクトロスプレー) [M+H]+ 576.1590, C28H34INO4は、[M + H]+ = 576.1611であることを要求する。(エステル部分の不斉中心の立体配置は、置換の手順の順番が変化するので、開始物質の立体配置から変化することに注意せよ)。
実施例11の方法と類似の方法であるが、62mg(0.11mmol)の実施例12の化合物A4eを用いて開始した方法によって、51mgの表記化合物を得た(収率88%):1H NMR (CDCl3/CD3OD (9:1, v:v), 300 Mz) δ1.48 (m, 3), 1.85 (m, 1), 2.34 (s, 3), 3.14 (m, 2), 3.96 (m, 3), 4.17 (d, 1, J = 11 Hz), 4.39 (d, 2, J = 5.4 Hz), 6.76 (s, 1), 7.27 (d, 2, J = 7 Hz), 7.8 (s, 1), 8.06 (d, 2, J = 7 Hz), MS (葉酸を加えた陽イオンエレクトロスプレー) [M+H]+ 536.1290, C25H30INO4は、[M + H]+ = 536.1298.であることを要求する。
Claims (31)
- 構造1:
R2は、そのアルコール部位が極性置換基もしくは置換を有するカルボン酸エステル基であり;または
R5が、Cl、Brもしくは127Iでない場合、R2は、カルボン酸、カルボン酸エステルもしくはin vivoでカルボン酸へと変換可能な基であり;
R3は、 H、ハロゲン、(置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニルまたはOR6{式中、R6は、H、C1-4アルキル、ペルフルオロアルキルもしくはCnH1〜2n+1CO(フッ素で置換されていてもよく、n=1から8である)である}であり;
R4は、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニルまたはC2-4アルケニルであり、これらは、フッ素で置換されていてもよく;
R5は、1つもしくは複数のπ結合によって特徴付けられる、C、H、N、OおよびSの組み合わせを含む基であり、この基は、C-8/R5結合の周りで回転する時に、x=y=z=7オングストロームの寸法の立方体の体積以下の体積を掃き、加えて、この基は、この体積を超えて広がることができるR7基{R7は、炭素、水素、窒素、酸素および硫黄原子の組み合わせCmHoNpOqSr(式中、m=0から12、o=0から25、p=0から5、q=0から5およびr=0から2)である}で置換されていてもよく;または
R5は、R11R12R13Sn-(式中、R11、R12およびR13は、それぞれ、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニルもしくはC2-6アルキニルである)であり;または
R5は、125I、123I、131I、76Br、77Br、18F、19Fもしくは3Hであり;または
R2が、COOH、COO-CnH2n+1(式中、nは1から4の整数である)、CH2OHもしくはCHOでない場合、R5は、Cl、Brもしくは127Iである]
の化合物およびその塩。 - R1が、(置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニルであり;
R2が、そのエステルのアルコール部分がケタールおよび/もしくはヒドロキシル置換基を含むカルボン酸エステル、または、in vivoでヒドロキシルへと変換可能な基であり;または
(R5が、F、Cl、Brもしくは127Iでない場合) R2が、カルボキシルもしくはカルボン酸エステル基COO-CnH2n+1(式中、nは、0から4の整数である)、CH2OHまたはCHOであり;
R3が、H、ハロゲン、(置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニルまたはOR6{式中、R6は、H、C1-4アルキル、ペルフルオロアルキルもしくはCnH1〜2n+1CO(フッ素で置換されていてもよく、n=1から8である)である}であり;
R4が、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニルまたはC2-4アルケニルであり、これらは、フッ素で置換されていてもよく;
(R2が、カルボン酸、カルボン酸エステルもしくはin vivoでカルボン酸へと変換可能な基でない場合)R5が、ハロゲンであり、あるいは、R5が、アジドまたはシアノまたはC2-4アルキニル、C2-4アルケニル、一環式アリールもしくは5もしくは6員環の一環式ヘテロアリールもしくはジヒドロヘテロアリールを含む基であり、この基は、R7基{R7は、炭素、水素、窒素、酸素および硫黄原子の組み合わせCmHoNpOqSr(式中、m=0から12、o=0から25、p=0から5、q=0から5およびr=0から2)である}で置換されていてもよく;または
R5が、R11R12R13Sn-(式中、R11、R12およびR13は、それぞれ、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニルもしくはC2-6アルキニルである)であり;または
R5が、125I、123I、131I、76Br、77Br、18F、19Fもしくは3Hである、
請求項1に記載の化合物およびその塩。 - R1が、(置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニルであり;
R2が、COOR8{式中、R8は、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピルもしくはCH2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)であり、R8は、不斉中心が存在する場合、R、SもしくはR,Sとすることができ;または、R5が、Cl、Brもしくは127Iでない場合、R8は、HもしくはCtHu(式中、tは1から18の整数であり、uは3から37の整数である)である}であり、
R3が、H、ハロゲン、(置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニルまたはOR6{式中、R6は、H、C1-4アルキル、ペルフルオロアルキルもしくはCnH1〜2n+1CO(フッ素で置換されていてもよく、n=1から8である)である}であり;
R4が、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニルまたはC2-4アルケニルであり、これらは、フッ素で置換されていてもよく;
R5が、C2-4アルキニル、C2-4アルケニル、一環式アリールもしくは5もしくは6員環の一環式ヘテロアリールもしくはジヒドロヘテロアリールを含む基であり、この基は、R7基{R7は、炭素、水素、窒素、酸素および硫黄原子の組み合わせCmHoNpOqSr(式中、m=0から12、o=0から25、p=0から5、q=0から5およびr=0から2)である}で置換されていてもよく;または
R5が、R11R12R13Sn-(式中、R11、R12およびR13は、それぞれ、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニルもしくはC2-6アルキニルである)であり;または
R5が、125I、123I、131I、76Br、77Br、18F、19Fもしくは3Hであり;または
R2が、COOH、COO-CnH2n+1(式中、nは1から4の整数である)、CH2OHもしくはCHOでない場合、R5は、F、Cl、Brもしくは127Iである、
請求項1に記載の化合物およびその塩。 - R1が、(置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニルであり;
R2が、COOR8(式中、R8は、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピルもしくはCH2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)であり、R8は、不斉中心が存在する場合、R、SもしくはR,Sとすることができる)であり;または、
R5が、Cl、Brもしくは127Iでない場合、R2は、COOR9(R9は、H、メチル、エチルもしくはプロピルである)であり;
R3が、H、ハロゲン、(置換されていてもよい)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニル、C2-4アルケニルまたはOR6{式中、R6は、H、C1-4アルキル、ペルフルオロアルキルもしくはCnH1〜2n+1CO(フッ素で置換されていてもよく、n=1から8である)である}であり;
R4が、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-4アルキニルまたはC2-4アルケニルであり、これらは、フッ素で置換されていてもよく;
R5が、アジド、シアノ、エチニルまたはC2-4アルキニル、C2-4アルケニル、一環式アリールもしくは5もしくは6員環の一環式ヘテロアリールもしくはジヒドロヘテロアリールを含む基であり、この基は、R7基{R7は、炭素、水素、窒素、酸素および硫黄原子の組み合わせCmHoNpOqSr(式中、m=1から12、o=0から25、p=0から5、q=0から5およびr=0から2)である}で置換されており;または
R5が、125I、123Iもしくは131Iであり;または
R2が、COOH、COO-CnH2n+1(式中、nは1から4の整数である)、CH2OHもしくはCHOでない場合、R5は、F、Cl、Brもしくは127Iである、
請求項1に記載の化合物およびその塩。 - R1が、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、アリルまたはシクロプロピルであり;
R2が、COOR8(式中、R8は、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピルもしくはCH2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)であり、R8は、不斉中心が存在する場合、R、SもしくはR,Sとすることができる)であり;または、
R5が、Cl、Brもしくは127Iでない場合、R2は、COOR8(R8は、H、メチル、エチルもしくはプロピルである)であり;
R3が、H、ハロゲン、CH3、CF3、CHO、CH3CO、OH、OCH3またはOCF3であり;
R4が、CH3、CF3またはC2H5であり;
R5が、ハロゲン、アジド、シアノ、エチニル、プロピニル、エテニル、プロペニル、トリアゾール-4-イル、C2-4アルケニル、一環式アリールまたは5もしくは6員環の一環式ヘテロアリールもしくはジヒドロヘテロアリールであり、化学的に可能であれば、この基は、R7基{R7は、炭素、水素、窒素、酸素および硫黄原子の組み合わせCmHoNpOqSr(式中、m=0から12、o=0から25、p=0から5、q=0から5およびr=0から2)である}で置換されていてもよく;または
R2が、COOH、COO-CnH2n+1(式中、nは1から4の整数である)、CH2OHもしくはCHOでない場合、R5は、F、Cl、Brもしくは127Iであり;または
R5が、125I、123Iもしくは131Iである、
請求項1に記載の化合物およびその塩。 - R1が、エチルであり;
R2が、COOR8(式中、R8は、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピルまたはCH2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)であり、R8は、不斉中心が存在する場合、R、SまたはR,Sとすることができる)であり;
R3が、Hであり;
R4が、メチルであり;
R5が、ハロゲン、エチニルまたは(1-(2-(N-ピペリジノ)エチル))-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルである、
請求項1に記載の化合物およびその塩。 - R1が、エチルであり;
R2が、COOR8(式中、R8は、H、メチル、エチル、プロピル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピルまたはCH2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)であり、R8は、不斉中心が存在する場合、R、SまたはR,Sとすることができる)であり;
R3が、Hであり;
R4が、メチルであり;
R5が、123I、125I、127I、131I、Me3Sn、エチニルまたは(1-(2-(N-ピペリジノ)エチル))-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルである、
請求項1に記載の化合物およびその塩。 - R1が、エチルであり;
R2が、COOR8(式中、R8は、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピルもしくはCH2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)であり、R8は、不斉中心が存在する場合、R、SもしくはR,Sとすることができる)であり;または
R5が、127Iでない場合、R2は、COOR8(R8は、H、メチル、エチルもしくはプロピルである)であり;
R3が、Hであり;
R4が、メチルであり;
R5が、トリメチルスタニル、123I、125I、127I、131I、エチニルまたは(1-(2-(N-ピペリジノ)エチル))-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルである、
請求項1に記載の化合物およびその塩。 - 哺乳類への有効量の請求項1に記載の化合物の投与による、前記哺乳類の妊娠の調節のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記哺乳類が男性のヒトである、請求項9。
- 前記哺乳類が野生動物または野獣である、請求項9。
- 前記哺乳類が、マウス、ラット、コヨーテ、ディンゴ、小型のロバ、シカ、ウッドチャック、コヨーテまたはウマである、請求項11。
- - 精子を含む組成物を、請求項1に記載の化合物を含む殺精子組成物と接触させること;
を含む、移動精子を殺傷および/または移動精子を動けなくする方法。 - 殺精子有効量の請求項1に記載の化合物および生理学的に許容可能な担体を含む、殺精子組成物。
- 殺精子有効量の請求項1に記載の化合物および担体、ならびにバリア型避妊具を含む、殺精子処理した避妊具。
- - 対象に、生理学的に許容可能な担体中に殺精子有効量の請求項1に記載の第1の化合物を含む組成物を、経口投与すること;
- 前記対象または前記対象のパートナーによって、殺精子有効量の第2の化合物および担体を含む殺精子処理避妊具、ならびに、バリア型避妊具を同時に使用すること;
を含む、避妊方法であって、
前記式I(a)の第1の化合物および第2の化合物が、同一または異なっている、避妊方法。 - 請求項1に記載の化合物[R5が、R11R12R13Sn-(式中、R11、R12およびR13は、それぞれ、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルである)であり、R1、R2、R3およびR4が、請求項1で定義したものである]の、構造1の化合物(R5が、放射性原子であり、R1、R2、R3およびR4が、請求項1で定義したものである)の調製のための使用。
- 請求項1に記載の化合物(R1がEtであり、R2が-COOMeまたは-COOHであり、R3がHであり、R4がMeであり、R5 がMe3Sn-である)の、構造1の化合物(R1がEtであり、R2が-COOMeまたは-COOHであり、R3がHであり、R4がMeであり、R5 が123I、125Iまたは131Iである)の調製のための使用。
- 抗精子形成化合物または殺精子化合物を結合する部位および分子を同定する、位置を求めるまたは定量するための、放射性原子による置換によって放射性を持たせた、請求項1に記載の化合物(R1、R2、R3、R4およびR5が、請求項1に定義したものである)の使用。
- 潜在的な抗精子形成化合物または殺精子化合物の構造活性相関を同定し、新規の抗精子形成化合物または殺精子化合物の同定および開発に役立たせるアッセイのための、放射性原子による置換によって放射性を持たせた、請求項1に記載の化合物(R1、R2、R3、R4およびR5が、請求項1に定義したものである)の使用。
- R1がEtであり、R2が-COOMeまたは-COOHであり、R3がHであり、R4がMeであり、R5が123I、125Iまたは131Iである、請求項19。
- R1がEtであり、R2が-COOMeまたは-COOHであり、R3がHであり、R4がMeであり、R5が125Iである、請求項20。
- 前記部位が、睾丸またはその副画分に存在する、請求項19。
- 前記部位が、睾丸またはその副画分に存在する、請求項21。
- 前記部位が、睾丸またはその副画分に存在する、請求項22。
- 放射性原子による置換によって放射性を持たせた、請求項1に記載の化合物(R1、R2、R3、R4およびR5が、請求項1に定義したものである)を使用する、受容体についての化合物の相対的親和性を求めるためのアッセイ。
- 前記受容体が、睾丸に位置している、請求項26。
- 前記受容体が、睾丸ホモジネートの膜画分または睾丸の特定の細胞コンポーネントに存在する、請求項26。
- R1がEtであり、R2が-COOHであり、R3がHであり、R4がMeであり、R5が125Iである、請求項26。
- 前記受容体が、睾丸に位置している、請求項29。
- 前記受容体が、睾丸ホモジネートの膜画分または睾丸の特定の細胞コンポーネントに存在する、請求項29。
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