HU201544B - Process for production of derivatives of indol-2-ons, quinoline-2-ons, benzo/bazepin-2-ons, benzimidasole-2-ons and quinasoline-2-ons 1-hydroxi-2-piperidon-alkyl and medical compositions containing these derivatives - Google Patents

Process for production of derivatives of indol-2-ons, quinoline-2-ons, benzo/bazepin-2-ons, benzimidasole-2-ons and quinasoline-2-ons 1-hydroxi-2-piperidon-alkyl and medical compositions containing these derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU201544B
HU201544B HU893488A HU348889A HU201544B HU 201544 B HU201544 B HU 201544B HU 893488 A HU893488 A HU 893488A HU 348889 A HU348889 A HU 348889A HU 201544 B HU201544 B HU 201544B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
methyl
base
ons
Prior art date
Application number
HU893488A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50328A (en
Inventor
Jonathan Frost
Patrik Lardenois
Jean Bertin
Alfred Saarmets
Corinne Rousselle
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8809449A external-priority patent/FR2634206B1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT50328A publication Critical patent/HUT50328A/hu
Publication of HU201544B publication Critical patent/HU201544B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

A találmány indol-2-onok, kinolin-2-onok, benzo[b]-azepin-2-onok, benzimidazol-2-onok és kinazolin-2-onok 1 -hidroxi-2-piperidino-alkil-származékainak és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására vonatkozik.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek (I) általános képletében:
-Z -CH2-csoport, -C(CH3)2-csoportot, -CH=CHcsoportot, -(CH2)2-csoportot, -(CH2)3- csoportot, NH-csoportot vagy olyan -N(CH3)CH2- csoportot jelent, amely a nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a karbonilcsoporthoz;
- R1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
- R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent;
- R3 adott esetben halogénatommal vagy metilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenoxicsoport; naftiloxi-csoport; halogénatommal vagy metilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenil-metil-csoport, illetve abban az esetben nem helyettesített fenil-metil-csoport is lehet, ha Z a -CH=CH-csoporttól és a - (CH2)2-csoporttól eltérő jelentésű; bisz(4-fluor- feniljmetil-csoport; adott esetben haloténatommal vagy metilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenil-metoxi-csoport; 2-naftil-metoxi-csoport; adott esetben halogénatommal vagy metilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenoxi-metil-csoport vagy piridinil-oxi-csoport; és
- R4 hidrogénatomot jelent vagy R3 és R4 együttesen és a piperidingyűrűvel együtt spiro(2,3-dihidro-2- benzofürán-2:4’-piperidin-l-il)-csoportot alkot.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekkel analóg vegyületeket ismertetnek a következő szakirodalmi helyeken:
- Chemical Abstracts, 86. 189 739 n;
- Chemical Abstracts, 87. 53 098 r;
- 4 455 422. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás;
- 4 460 593. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás;
- 4 567 187. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás;
- 4 619 932. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás;
- 4 711 899. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás;
- 0099766. sz. európai szabadalmi bejelentés.
A találmány szerint előállított vegyületek lehetnek szabad bázisok vagy savaddíciós sók.
Abban az esetben, ha R2 hidrogénatomot jelent, a (I) általános képletű vegyületek molekulájában van egy aszimmetrikus szénatom. Ezek a vegyületek előfordulhatnak tehát tiszta enantiomerek vagy enantiomerelegyek formájában.
Abban az esetben, ha R2 metilcsoportot jelent, az (I) általános képletű vegyületek molekulájában két vicinális aszimmetrikus szénatom van. Ezek a vegyületek két diasztereoizomer: az eritro- és a treosztereoizomer formájában fordulhatnak elő és mindkettőnek két enantiomerje lehetséges. A találmány szerinti eljárással mind a felsorolt tiszta izomerek mind azok elegyei előállíthatók.
A találmány tárgyát képező eljárással a 2/2. rajzmellékleten látható reakcióvázlat szerint lehet előállítani (I) általános képletű vegyületeket.
Először egy (Π) általános képletű halogénezett ketont reagáltatunk egy (III) általános képletű piperidinszármazékkal, majd az így keletkezett (IV) általános képletű ketonszármazékot redukáljuk. A (II) és a (ΙΠ) általános képletekben Z, R1 és R*, valamint R3 és R4 jelentései ugyanazok, mint az (I) általános képletnél megadottak, X pedig halogénatomot - például klór- vagy brómatomot - jelent.
Eljárásunk két művelete során olyan reakciók játszódnak le, amelyek - mint reakciótípusok - jól ismertek a szakember előtt.
Az első művelet során egy halogénezett származék és egy szekunder amin között játszódik le a reakció valamilyen szervetlen bázis - így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát - jelenlétében vagy a (III) általános képletű piperidinbázis feleslegének a jelenlétében valamilyen oldószerben, mint például egy rövidszénláncú alkoholban vagy az acetonitrilben. A reakció során adott esetben víz is lehet jelen.
A második művelet során egy ketont alkohollá redukálunk, amit megtehetünk például nátrium-bórhidrid vagy kálium-bór-hidrid segítségével lúgos vagy savas közegben.
Az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeit ismert módszerekkel különíthetjük el elegyeikből.
Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (II) általános képletében Z -CH2-csoportot, R' pedig hidrogénatomot jelent, elő lehet állítani 3H-indol-2-onból és klór-acetil-kloridból vagy 2-klór-propanoil-kloridból kiindulva alumínium-klorid jelelétében, amint ezt a 0168003. sz. európai szabadalmi bejelentésben ismertették.
Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (II) általános képletében Z -C(CH3)2-csoportot és R1 hidrogénatomot jelent, elő lehet állítani 3,3-dimetil-3Hindol-2-onból (amelyet a J. Med. Chem. 29. kötetében, az 1832-1840. oldalakon ismertettek 1986-ban) klóracetil-kloriddal vagy 2-klór- propanoil-kloriddal, alumínium-klorid jelenlétében.
Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (II) általános képletében Z -(CH2)2-csoportot vagy CH=CH-csoportot jelent, R1 és R2 pedig egyaránt hidrogénatomot képvisel, a következő szakirodalmi helyen ismertették: Chem. Pharm. Bull. 34. 2. 682— 693 (1986).
Azokat a vegyületeket, amelyeknek (II) általános képletében R2 metilcsoport és Z -CH=CH-csoport, ismert eljárással analóg módon lehet előállítani, 1Hkinolin-2-onból és 2-klór-propanoil- kloridból kiindulva.
Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (II) általános képletében Z -(CH2)2-csoportot képvisel, 3,4-dihidro-lH-kinolin- 2-onból és klór-acetil-kloridból vagy 2-klór-propanoil-kloridból lehet előállítani alumínium-klorid jelenlétében, amint azt a 118172/1976. sz. japán szabadalmi bejelentésben ismertették.
Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (II) általános képletében R1 alkilcsoportot, Z pedig C(CH3)2-csoportot, -CH-CH-csoportot vagy -(Cégcsoportot jelent, elő lehet állítani például 3,3-dimetil-3H-indol-2-onból, lH-kinolin- 2-onból vagy 3,4dihidro-lH-kinolin-2-onból kiindulva - ezeket a vegyületeket a következő szakirodalmi helyeken ismer-21
HU 201544 Β tették: Zs. Org. Him. 7. 8. 1715-1721 (1971) és Rév. Latinoam. Quim., 9. 4. 190-192 (1978) - hagyományos alkilezéssel, például nátrium-hidrid és valamilyen alkil-bromid-származék felhasználásával.
Magától értetődik, hogy azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében Z -CH2-CH2csoportot jelent, elő lehet állítani egyébként katalitikus hidrogénezéssel azokból a megfelelő vegyületekből, amelyeknek (I) általános képletében Z -CH=CH-csoportot jelent.
Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (Π) általános képletében Z -(CH2)3-csoportot jelent, két lépésben lehet előállítani: az első lépésben 3,4-dihidro-2H-naftalin-l-on-oximot Beckman-féle átrendeződésnek vetünk alá olyan módon, ahogy azt a J. Am. Chem. Soc. 74. kötetének 5153-5155. oldalain 1952ben ismertették, majd a keletkezett vegyületet a már ismertetett körülmények mellett klór-acetil-kloriddal vagy 2-klór-propanoil- kloriddal reagáltatjuk.
Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (Π) általános képletében Z -NH-csoportot, R2 pedig hidrogénatomot jelent, benzimidazol-2-onból kiindulva lehet előállítani klór-acetil- kloriddal, alumínium-klorid jelenlétében, olyan módon, ahogy a Chemical Abstracts 101. 211 043 h. sz. referátumában ismertették.
Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (Π) általános képletében Z -NH-csoportot, R2 pedig metilcsoportot jelent, az előző bekezdésben ismertetetthez hasonló módon lehet előállítani; azzal a különbséggel, hogy klór-acetil-klorid helyett 2-klór-propanoil- kloridot alkalmazunk.
Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (Π) általános képletében Z -N(CH3)CH2-csoportot jelent, a J. Hét. Chem., 25. 789 (1988) szakirodalmi helyen leírt 3-metil-3,4-dihidro-lH-kinazolin-2-onból kiindulva lehet előállítani klór-acetil-kloriddal vagy 2-klórpropanoil-kloriddal alumínium- klorid jelenlétében, amint azt a következő szakirodalmi helyen ismertették: Chem. Pharm. Bull., 36. 6. 2253 (1988).
A (III) általános képletű piperidinszármazékok többségét ismertették már a szakirodalomban:
- J. Med. Chem., 17. 9. 1000 (1974) szakirodalmi helyen ismertették azokat a piperidinszármazékokat, amelyeknek (III) általános képletében R3 fenoxicsoportot R4 pedig hidrogénatomot jelent.
- a 4 443 462. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették azokat a piperidinszármazékokat, amelyeknek (III) általános képletében R3 naftil-oxi-csoportot, R4 pedig hidrogénatomot jelent;
- a 0106317. sz. európai szabadalmi leírásban ismertették azokat a piperidinszármazékokat, amelyeknek (III) általános képletében R3 helyettesített fenil-metil-csoportot, R4 pedig hidrogénatomot jelent;
- a 0077427. sz. európai szabadalmi leírásban ismertették azokat a piperidinszármazékokat, amelyeknek (III) általános képletében R3 fenil-metoxicsoportot és R4 hidrogénatomot jelent;
- a 4 529 730. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették azokat a piperidinszármazékokat, amelyeknek (ΙΠ) általános képletében R3 2-naftil-metoxi-csoportot és R4 hidrogénatomot jelent;
- a 836 394. sz. belga szabadalmi leírásban ismertették azokat a piperidinszármazékokat, amelyeknek (III) általános képletében R3 bisz(4-fluor-fenil)metil-csoportot és R4 hidrogénatomot képvisel;
- a C. A. 87, 84828h helyén ismertették azokat a (III) általános képletű piperidin-származékokat, amelyekben R3 jelentése fenoxi-metil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom, míg
- a J. Hét. Chem., 18. 4. 811 (1981) szakirodalmi helyen ismertették a spiro(2,3-dihidro-benzofurán2:4’-piperidint).
Azokat a piperidinszármazékokat, amelyeknek (Π) általános képletében R3 piridinil-oxi-csoportot jelent, elő lehet állítani l-(fenil-metil)-piperidin-4-olból kiindulva 2-fluor- piridinnel, nátrium-hidrid jelenlétében. A keletkezett 1-(fenil- metil)-4-(piridinil-oxi)-piperidin intermediert ezt követően katalitikusán debenzilezzük.
A következő példákkal részletesen ismertetjük néhány vegyületnek a találmányunk szerinti előállítását. A mikroanalízisek eredméyei, valamint az infravörös és az NMR-spektrumok igazolják az előállított vegyületek szerkezetét.
A példák címe mellett zárójelben megadott sorszámok megfelelnek a későbbiekben közölt táblázatban szereplő számoknak.
1. példa (±)-5-[2-{4-[(4-fluor-fenil)metil]-piperidin-l-il}-l -hidroxi- etil]-3H-indol-2-on előállítása (6. sz. vegyület)
a) 5-(klór-acetil)-3H-indol-3-on előállítása
Szuszpenziót készítettünk 40 g (300 mmól) alumínium-kloridból 22,53 g (vagyis 15,9 ml) (200 mmól) klór-acetil-kloridból és 60 ml diklór-metánból, majd ezt a szuszpentziót a környezet hőmérsékletén 15 percen keresztül kevertettük. Ezt követően a szuszpenzióhoz hozzáadtunk kis részletekben 13,32 g (100 mmól) 3H-indol-2-ont, majd a keletkezett elegyet visszafolyatás melett 40 percig forraltuk. Az elegyet 800 ml jégre öntöttük és 30 percen keresztül kevertettük, majd a szilárd anyagot elválasztottuk szűréssel, és először vízzel, majd dietil-éterrel mostuk, ezt követően pedig megszárítottuk. Ilyen módon 21,9 g mennyiségben okker színű kristályokat kaptunk, amelyeket minden további tisztítás nélkül használtunk fel a következő műveletben.
b) (+)-5-[2-{4-[(4-fluor-fenil)metil]-piperidin- 1-il}1-hidroxi- etil]-3H-indol-2-on előállítása
Két órán keresztül forraltunk visszafolyatás közben egy olyan elegyet, amely 4,78 g (22,8 mmól) 5(klór-acetil)-3H-indol-2-ont, 6,3 g (45,6 mmól) száraz kálium-karbonátot, 7,19 g (22,8 mmól) 4- (4-fluorfenil-metil)-piperidin-bezoátot és 60 ml etanolt tartalmazott. Hagytuk, hogy az elegy visszahűljön a környezet hőmérsékletére, majd hozzáadtunk először 10 ml vizet, majd 5 g kálium-bór-hidridet. A keletkezett elegyet 3,5 óra hosszat kevertettük a környezett hőmérsékletén, majd hozzáadtunk 200 ml vizet, és 36 órán keresztül állni hagytuk.
Ezt követően az elegyhez hozzáadtunk etil-acetátot, kevertettünk az így keletkezett elegyet, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk a szerves fázistól való elválasztás után. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. Ilyen módon 7,56 g mennyiségben rózsaszínű habot kaptunk, amelyet szilícium-dioxiddal töltött osz3
HU 201544 Β lopon kromatografálással tisztítottunk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használtuk. Ilyen módon 3,92 g anyagot kaptunk, amelyet etanolból átkristályosítottunk. Végül 2,87 g anyagot különítettük el, rózsaszínű kristályok alakjában. A termék olvadáspontja: 167-168 ’C.
2. példa (±) 5-[l-hidroxi-2-(-4-fenoxi-piperidin-l-il)etil]-3H-indol-2-on előállítása (1. sz. vegyület)
4,19 g (20 mmól) 5-(klór-acetil)-3H-indol-2-on, 4 g száraz nátrium-karbonát, 4,27 g (20 mmól) 4-fenoxi-piperidin-hidroklorid és 100 ml etanol elegyét argonatmoszférában visszafolyatás mellett 1 óra 15 percen keresztül forraltuk, majd lehűlés után hozzáadtunk az elegyhez először 10 ml vizet, majd 8 g kálium-bór- hidridet, és tovább folytattuk a kevertetést a környezet hőmérsékletén 2,5 óra hosszat. Az elegyhez ezután hozzáadtunk még 200 ml vizet és 30 percen keresztül folytattuk a kevertetést. Az elegyet leszűrtük, a szilárd anyagot vízzel mostuk, majd szárítottuk. Ilyen móson 4,67 g mennyiségben okker színű kristályokat kaptunk, amelyeket szilícium-dioxiddal töltött kolonnában kromatográfiásan tisztítottuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használtuk. Az így kapott, 2,95 g mennyiségű terméket etanolból átkristályosítottuk. Végül 2 g kristályos anyagot különítettünk el, amelynek az olvadáspontja 182-183 ’C.
3. példa (±) 5-{-hidroxi-2-[4-(fenil-metil)-piperidin-l-il]-etil}-3,3-dimetil-3H-indol-2-on előállítása (19. sz. vegyület)
a) 5-(klór-acetil)-3,3-dimetil-3H-indol-2-on előállítása
26,7 g (200 mmól) alumínium-klorid, 15 g (vagyis 10,58 ml) (133 mmól) klór-acetil-klorid és 60 ml diklór-metán szuszpenziójához lassan hozzáadtunk (1 óra alatt) 10,8 g (66,4 mmól) 3,3-dimetil- 3H-indol2-ont, majd az elegyet visszafolyatás mellett 1,5 óra hosszat forraltuk. A keletkezett barna színű szuszpenziót lassan ráöntöttük 500 ml jeges vízre, majd a kapott elegyet 30 percen keresztül kevertettük. A szűréssel elválasztott csapadékot kevés dietil-éterrel mostuk, majd szárítottuk. Ilyen módon 16,3 g kristályos anyagot kaptunk, amelyet minden további tisztítás nélkül használtuk fel a következő műveletben.
b) (±) 5-{l-hidroxi-2-[4-(fenil-metil)-piperidin-l-il]-etií)-3,3-dimetil-3H-indol-2-on előállítása
5,42 g (22,8 mmól) 5-(klór-acetil-)-3,3-dimeitl-3Hindol-2-on, 3,15 g (22,8 mmól) száraz kálium-karbonát, 4 g (vagyis 4 ml) (22,8 mmól) 4-(fenil-metil)-piperidin és 50 ml etanol elegyét argonatmoszférában 2 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett. Az elegyet ezután jeges füordőben lehűtöttük, majd hozzáadtunk 5 ml vizet és 10 g kálium-bór-hidridet és egy éjszakán keresztül folytattuk a kevertetést a környezet hőméréskletén. Az elegyhez ezután hozzáadtunk mintegy 200 ml vizet, majd 300 ml etil-acetátot, és elválasztottuk a szerves fázist.
A vizes fázist kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháltuk, majd egyesítettük a szerves fázisokat, vízzel mostuk, nátrium- szulfáton szárítottuk és bepároltuk. Ilyen módon 8 g mennyiségben barna színű, kristályos anyagot kaptunk, amelyet etanolból kristályosítottunk át. A kristályokat etanollal mostuk és szárítás után végül 3,57 g fehér színű kristályos anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 178-179 ’C.
4. példa (±) 1 -etil-5-[l -hidroxi-2-{4-[(4-metil-fenil)-metil]piperidin-l-il}etil]-3,3 -dimetil-3H-indol-2-on előállítása (23. sz. vegyület)
5,2 g (20 mmól) 5-(klór-acetil)-3,3-dimetil-l-etil3H-indol-2-on, 2,82 g (20,4 mmól) száraz káliumkarbonát, 3,86 g (20,4 mmól) 4-[(4-metil-fenil)-metil]-piperidin és 50 ml etanol elegyét argonatmoszférában 1,5 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, majd hagytuk hogy az elegy lehűljön. Az elegyehez hozzáadtunk 10 ml vizet, majd 10,5 g kálium-bór-hidridet, ezt követően 4 órán keresztül az elegyet a környezet hőmérsékletén, majd beadagoltuk 150 ml vizet.
A kapott csapadékot leszűrtük, és megszárítottuk foszfor-pentoxid jelenlétében. így 7,39 g mennyiségen narancs színű kristályokat kaptunk, amelyeket kromatográfiásan tisztítottunk szilícium- dioxiddal töltött oszlopon. Eluálószerként diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használtuk. 5,95 g mennyiségű olajszerű anyagot kaptunk, amelyet felvettünk 30 ml meleg etanolban. A keletkezett oldatot leszűrtük és a szűrletet hagytuk lehűlni. A lehűlés közben keletkezett csapadékot szűréssel választottuk el, mostuk etanollal, és vákuumban szárítottuk 80 ’C-on. Végül 3,37 g mennyiségben fehér színű kristályokat különítettünk el, amelyeknek az olvadáspontja 131-132 ’C.
5. példa (±) 6-[2-{4-[bisz(4-fluor-fenil)metil]-piperidin-l-il}l-hidroxi-etil]-3,4-dihidro-lH-kinolin-2-on semleges Jumarátsójának előállítása (31. sz. vegyület)
1,72 g (7,72 mmól) 6-(klór-acetil)-3,4-dihidro-lHkinolin-2-on, 2,5 g (7,72 mmól) 4-[bisz(4-fluor-fenil)metil]-piperidin, 1,5 g nátrium-karbonát és 50 ml etanol elegyét 1,5 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, majd az elegyet jeges fürdőn lehűtöttük, és beadagoltunk 4 ml vizet, majd 4,8 g kálium-bórhidridet, és folytattuk a keverést a környezet hőmérsékletén 12 órán keresztül. Ezt követően az elegyehez 100 ml vizet adtunk, és a kevertetést még tíz percen keresztül folytattuk. A keletkezett csapadékot eltávolítottuk szűréssel, vízzel, majd hexánnal mostuk és foszfor-pentoxid jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 3,36 g bázist kaptunk, amelyet feloldottunk 30 ml etanolban. A könnyű oldhatatlan anyagot szűréssel távolítottuk el, és beadagoltunk 0,8 g furámsavat. Az elegyet 15 percig forraltuk visszafolyatás közben, majd lehűlés után jeges fürdőbe helyeztük. A keletkezett, 1,3 g mennyiségű kristályokat kiszűrtük és 70 ml propanolból átkristályosítottuk. Végül 1,08 g mennyiségű, semleges fumarátsóit különítettünkk el, amelynek az olvadáspontja 161-163 ’C.
6. példa (±) eritro-6-{I-hidroxi-2-[spiro/2,3-dihidro-benzofurán-2:4’ -piperidin-1 -il]propil}-3,4-dihidro-lH-kinolin-2-on előállítása (33. sz. vegyület) g (17 mmól) 6-(2-klór-propanoil)-3,4-dihidrolH-kinolin-2-on, 3,2 (17 mmól) spiro/2,3-dihidro-ben-41
HU 201544 Β zofurán-2:4’-piperidin, 50 ml etanol és 2 g nátriumkarbonát elegyét 6 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, majd hagytuk lehűlni. A szervetlen csapadékot elválasztottuk szűréssel, és mostuk etanollal. A szűrlethez hozzáadtunk 50 ml ecetsavat, majd kis részletekben beadaltunk 7 g kálium-bór-hidridet. Az elegyet 12 órán keresztül kevertettük, majd hozzátettünk 200 ml jeges vizet és 70 ml koncentrált ammónium-hidroxidot, és az így kapott elegyet etil- acetáttal extraháltuk. A szerves fázist elkülönítettük, mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk, és a gumiszerű maradékot felvettük 50 ml etanollal. Az elegyet 1 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd leszűrtük a keletkezett, 2,7 g mennyiségű, fehér színű csapadékot és 75 ml etanolból átkristályosítottuk. Végül 1,9 g mennyiségű terméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 195-196 ’C.
7. példa (±) 6-{l -hidroxi-2-[4-(I-naftiloxi)-piperidin-1 -il]etll}-3,4-dihldro-lH-kinolin-2-on előállítása (28. sz. vegyület)
3,35 g (15 mmól) 6-(klór-acetil)-2,3-dihidro-lHkinolin-2-on, 4 g (15 mmól) 4-(l-nafitiloxi)-piperidinhidroklorid, 80 ml etanol és 3 g nátrium-karbonát elegyét két óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben. Az elegyet lehűtöttük, és hozzáadtuk az elegyhez 10 ml vizet, valamint 8 g kálium-bór-hidridet. Az így kapott elegyet 12 óra hosszat kevertettük, majd hozzáadtunk 150 ml vizet, és a kevertetést 30 percen keresztül folytattuk. A csapadékot leszűrtük, foszforpentoxid jelenlétében szárítottuk, és az így kapott 5,5 g mennyiségű anyagot kromatográfiásan tisztítottuk szilícium-dioxiddal töltött oszlopban. Eluálószerként diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használtuk. A tisztított, 4 g mennyiségű anyagot 100 ml etanolból kristályosítottuk át. Végül 3,68 g mennyiségben különítettük el a cím szerinti terméket, amelynek az olvadáspontja 158-159 ’C.
8. példa (±) 5-{l-hidroxi-2[4-(2-piridinil-oxi)-piperidin-l il]etil}-3H-indol-2-on elálítása (18. sz. vegyület) . a) 5-(klór-acetil)-3H-indol-2-on előállítása g (300 mmól) alumínium-kloridot, 22,53 g (vagyis 15,9 ml) klór- acetil-kloridot, valamint 60 ml diklór-metént tartalmazó szuszpenziót 15 percen át kevertettünk a környezet hőmérsékletén, majd kis részletekben hozzátettünk 13,32 g (100 mmól) 3Hindol-2-ont, és az így kapott elegyet visszafolyatás közben forraltuk 40 percen keresztül, majd 800 ml jeges vízre öntöttük, és a keverést még 30 percen át folytattuk. Szűréssel eltávolítottuk a keletkezett szilárd anyagot, először vízzel, majd egy kevés dietil-éterrel mostuk és szárítottuk. így 21,9 g mennyiségű, okker színű kristályos anyagot kaptunk, amelyet minden további tisztítás nélkül használtunk fel a következő műveletben, úgy ahogy volt.
b) 4-(2-piridinil-oxi)-piperidin előállítása
Egy óra hosszat 100 ’C hómérsékleten tartottunk egy olyan elegyet, amely 60,65 g (318 mmól) l-(fenil-metil)-piperidin-4- olt, 500 ml dimetil-formamidot, 46,25 g (vagyis 41 ml) (475 mmól) 2-fluor-piridint és 17 g 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenziót tarttalmazott. Az elegyet ezt követően lehűtöttük jeges fürdőben, hozzáadtunk 20 ml vizet, és a kevertetést 30 percen keresztül folytattuk. Ezután az elegyet körülbelül 200 ml térfogatra pároltuk be, majd hozzáadtunk 1 liter jeges vizet, és az így keletkezett elegyet 0 ’C-on kevertettük 30 percen keresztül, majd a csapadékot leszűrtük, mostuk és szárítottuk. Ilyen módon 90,71 g l-(fenil-metil)-4-(2-piridinil-oxi)-piperidint kaptunk, amelynek az olvadáspontja 75 ’C.
Az előző bekezdés szerint előállított termékből 45 grammot PaiT-készülékben hidrogéneztünk 250 ml etanol és 60 ml 1 normál sósavoldat jelenlétében 50 ’C-on, mintegy 0,35 MPa-os hidrogénnyomáson 4 óra alatt, 2,5 g 10 t %-os szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében. Ezután az elegyből eltávolítottuk a katalizátort szűréssel, és a szűrlethez hozzátettünk 60 ml 4 normál sósavoldatot. Az így kapott elegyet bepároltuk, a maradékot felvettük etanollal és az elegyet bepároltuk, majd a maradékhoz hozzátettünk 100 ml 2propanolt és kevertetés után szűréssel eltávolítottuk a keletkezett kristályokat, amelyeket 2-propanollal mostuk, majd szárítottuk. Ilyen módon 34,38 g dihidrokloridsót kaptunk fehér színű, kristályos anyag formájában. A termék olvadáspontja 192-194 ’C.
c) (±) 5-{l-hidroxi-2-[4-(2-piridinil-oxi)-piperidin-1 -il]etil }-3H-indol-2-on előállítása
4,19 g (20 mmól) 5-(klór-acetil)-3H-indol-2-on, 150 ml etanol, 6 g nátrium-karbonát és 5 g 4-(2-piridiniloxi)-piperidin- dihidroklorid elegyét 2,5 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben. Az elegyet ezt követően jeges fürdőben lehűtöttük, hozzáadtunk 10 ml vizet, majd 8 g kálium-bór-hidridet, és a keverést a környezet hőmérsékletén folytattuk 1 óra hosszat. Az elegyhez hozzáadtunk 300 ml vizet, majd etil-acetáttal extraháltunk, az extraktumot bepároltuk és a kapott maradékot kromatográfiásan tisztítottuk szilícium-dioxiddal töltött oszlopban. Eluálószerként diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használtuk. 2-propanolból végzett átkristályosítás után 1,88 g tiszta anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 164— 165 ’C.
9. példa (+) 6-[2-{4-[(4-fluor-fenil)-metoxiJ-piperidin-l-il}-1 -hidroxi-etil]-3,4-dihidro-l H-kinolin-2-on előállítása (45. sz. vegyület)
Három óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett 4,47 g (20 mmól) 6-(klór-acetil)-3,4-dihidro-lH-kinolinon, 5,98 g (20 mmól) 4-[(4-fluor-fenil)-metoxi]piperidin, 8 g nátrium-karbonát, 180 ml etanol és 20 ml víz elegyét, majd hagytuk lehűlni. Az elegyhez ezután 10 g kálium-bór-hidridet adtunk, és a-kévertetést 4 óra hosszat folytattuk a környezet hőmérsékletén. Az elegyből ezután annyi oldószert párologtattunk el, hogy körülbelül 80 ml-es végtérfogatot érjünk el. Ezután 30 ml vizet adagoltunk be és a kapott elegyet 15 percen keresztül kevertettük. A keletkezett csapadékot eltávolítottuk szűréssel, kipréselés után szárítottuk és 50 ml etanolból átkristályosítottuk. Végül 3,08 g kristályosanyagot különítettünk el, amelynek az olvadáspontja 158-159 ’C.
10. példa (±) eritro-7-[2-{4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}l -hidroxi-propil]-! ,3,4,5-tetrahidro-benzo(b)-azepin-2-on előállítása (60. sz. vegyület)
HU 201544 Β
a) 7-(2-klór-l-oxo-propil)-l ,3,4,5-tetrahidro-benzo(b)-azepin-2-on előállítása
A környezet hőmérsékletén kevertettünk 30 percen keresztül egy olyan elegyet, amely 28 g (210 mmól) alumínium-kloridot, 16,6 g (vagyis 13 ml) (130 mmól) 2-klór-propanol-kloridot és 20 ml diklór-metánt tartalmazott. Az elegyhez ezután hozzáadtunk kis részletekben 11,7 g (73 mmól) 1,3,4,5-tetrahidro-benzo(b)-azepin- 2-ont és az így kapott elegyet visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraltuk. Az elegyet hagytuk kihűlni, majd 600 ml jeges vízre öntöttük. Harminc perces kevertetés után a keletkezett csapadékot szűréssel távolítottuk el, vízzel és hexánnal mostuk, majd szárítottuk. Ilyen módon 16,4 g anyagot kaptunk, amelyet minden további tisztítás nélkül, úgy ahogy volt, használtuk fel a következő műveletben. (A terméknek az olvadápontja 136 °C.)
b) (±) eritro-7-[2-(4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-1 -hidroxi-propil]-1,3,4,5-tetrahidro-benzo(b)-azepin-2-on előállítása
Nyolc óra hosszat forraltunk visszafolyatás mellett egy olyan elegyet, amely 3,77 g (15 mmól) 7-(2klór-l-oxo-propil)-l,3,4,5- tetrahidro-benzo(b)-azepin2-ont, 4,7 g (15 mmól) 4-[(4-fluor- fenil)-metil]-piperidin-benzoátot, 3 g nátrium-karbonátot és 200 ml etanolt tartalmazót. Hagytuk az elegyet lehűlni, majd hozzáadtunk 50 ml ecetsavat és 10 ml vizet, majd kis részletekben 10 g kálium-bór-hidridet. A keletkezett elegyet egy éjszakán át kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd hozzáadtunk 250 ml jeges vizet, ezt követően - miután teljesen lehűtöttük - 70 ml koncentrált ammónium-hidroxid-oldatot. A kapott elegyet 15 percen keresztül kevertettük, a keletkezett szilárd anyagot kiszűrtük, felvettük diklór-metánnal, valamint vízzel. A szerves fázist elválasztottuk, nátrium-szulfáton megszárítottuk, bepároltuk, és a maradékot propanolból átkristályosítottuk. Végül 0,95 g kristályos terméket különítettünk el, amelynek az olvadáspontja 195-196 ’C.
11. példa (±) eritro-5-{l-hidroxi-2-[4-(fenil-metil)-piperidin1-il]-propil}-! H-benzimidazol-2-on előállítása (77. sz. vegyület)
a) 5-(2-klór-l-oxo-propil)-lH-benzimidazol-2-on előállítása g (600 mmól) alumínium-kloridból, 50,79 g (vagyis 39,83 ml) (400 mmól) 2-klór-propanoil-kloridból és 120 ml diklór-metánból szuszpenziót készítettünk, amelyet 15 percen át kevertettünk a környezet hőmérsékletén, majd kis adagokban hozzátettünk 26,82 g (200 mmól) lH-benzimidazol-2-ont. Amikor az adagolás befejeződött, az elegy hőmérsékletét 1 óra alatt a reflux- hőmérsékletre növeltük.
Lehűlés után az elegyet 1,5 liter jeges vízre öntöttük, majd az így kapott elegyet 30 percen keresztül kevertettük, és a keletekezett szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk, vízzel mostuk és szárítottuk. Ilyen módon 47,2 g mennyiségben szürke színű kristályokat kaptunk, amelyeket minden további tisztítás nélkül, úgy ahogyan voltak, használtunk fel a következő műveletben.
b) (±) eritro 5-{l-hidroxi-2-[4-(fenil-metil)-piperidin-J-il]-propil}-lH-benzimidazol-2-on előállítása
Öt óra hosszat forraltunk visszafolyatás mellett egy olyan elegyet, amely 4,49 g (20 mmól) 5-(2klór-l-oxo-propil)-ÍH-benzimidazol-2-ont, 100 ml etanolt, 2 g nátrium-karbonátot és 3,5 g (vagyis 3,52 ml) (20 mmól) 4-(fenil-metil)-piperidint tartalmazott. Az elegyhez lehűlés után hozzáadtunk 50 ml ecetsavat, majd - kis adagokban - 11 g kálium-bór-hidridet. A kevertetést egy éjszakán keresztül folytatottuk, majd az elegyhez hozzáadtunk 200 ml vizet, majd annyi koncentrált ammónium- hidroxidot, hogy az elegy pH-ja lúgos legyen. Az elegyet ezután kétszer extraháltuk etil-acetáttal, a szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, majd elpárologtattuk belőle az oldószert. 6,43 g maradékot kaptunk, amelyet kromatográfiásan tisztítottunk szilícium-dioxiddal töltött oszlopban. Eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. Etanolból végzett átkristályosítás után végül 1,39 g mennyiségben különítettünk el fehér színű kristályokat, amelyeknek az olvadáspontja 221— 222 ’C.
12. példa (±) 6-{l -hidroxi-2-[4-(fenoxi-metil)-piperidin-l-il]-etil}-3-metil-3,4-dihidro-lH-kinazolin-2-on előállítása (83. sz. vegyület) g (12,6 mmól) 6-(klór-acetil)-3-metil-3,4-dihidro-lH-kinazolin- 2-on, 2,4 g 4-(fenoxi-metil)-piperidin, 1,7 g nátrium-karbonát, 70 ml etanol és 15 ml víz elegyét 2 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, majd az elegyet lehűtöttük és lassan hozzáadtunk 6 g kálium-bór-hidridet. Az így kapott elegyet kevertettük, miközben hagytuk, hogy hőmérséklete elérje a környezetét. Az elegyhez ezt követően hozzáadtunk 125 ml vizet, a kevertetést 1 órán keresztül folytattuk, a szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk és átkristályosítottuk etanolból. így végül 5,1 g mennyiségben különítettük el a cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja 205 ’C.
A következő táblázaban bemutatjuk néhány, a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyület szerkezetét és közlünk fizikai tulajdonságokat is ezekre a vegyületekre vonatkozóan.
I. táblázat
O
R3
R4 (I) (±) ha R2 - H (±) eritro ha R2 - CH3
HU 201544 Β
Sorszám Z
Rl R2
R3
R4 só/ Op (’C) bázis
-CH22 -CH23 -CH2-
H bázis 182-183
H bázis 165-167
H bázis 200-201
-CH2H CH3
H bázis 157-158
5 -CH2- H H -CH2\Q\ H bázis 178-179
6 -CH2- H H H bázis 167-168
7 -CH2- H H -CH27(~p-CH3 H bázis 205-206
8 -CH2- H CH3 -CH2-xQ> H bázis 195-197
9 -CH2- H CH3 -f H bázis 183-184
10 -CH2- H ch3 •CHí-YVi-F H bázis 187-189
11 -CH2- H ch3 -°\ö H bázis 150-151
12 -CH2- H ch3 -°O'F H bázis 154-155
13 -CH2- H H -och2-tzO> H bázis 194-195
□λ
Ύο
14 -CH2- H H -OCH2^Q2 H bázis 202-203
15 -ch2- H H ^•^-F H bázis 183-184
16 -CH2- H H -OCH2-^2)) -Cl H bázis 184-185
17 -CH2- H H -OCH2-<r'Y)-CH3 H bázis 162-163
HU 201544 Β
Sorszám Z
Rl R2
R3
R4 só/ Op (’C) bázis
18 -ch2- H H
19 -C(CH3)2- H H
20 -C(CH3)2- H H
21 -C(CH3)2- H H
22 -C(CH3)2- c2h5 H
23 -C(CH3)2- C2H5 H
24 -CH=CH- H H
25 -(CH2)2- H H
26 -(CH2)2- H ch3
27 -(CH2)2- H ch3
28 -(CH2)2- H H
29 -(CH2)2- H H
30 -(CH2)2- H H
31 -(CH2)2- H H
32 -(CH2)2- H H
33 -(CH2)2- H ch3
34 -(CH2)2- c2h5 H
35 -(CH2)2- C2H5 H
36 -(CH2)2- c2h5 H
-ch2-ch3
H bázis 164-165
H bázis 178-179
H bázis 190-191
H bázis 178-180
H bázis 109-110
H bázis 131-132
H bázis 234-235
H bázis 191-192
H bázis 210-211
H bázis 186-187
H bázis 158-159
H bázis 173-174
H bázis 205-206
H fumarát 161-163
bázis 211-212
bázis 195-196
H bázis 91-93
H bázis 100-103
H bázis 104-105
HU 201544 Β
Sorszám Z
Rl R2
R3
R4
37 -(CH2)2- H H
38 -(CH2)2- H H
39 -(CH2)2- H CH3
40 -(CH2)2- H H
41 -(CH2)2- H ch3
42 -(CH2)2- H Η
43 -(CH2)2- H Η
44 -(CH2)2- H H
45 -(CH2)2- H H
46 -(CH2)2- H H -
47 -(CH2)2- H CH3
48 -(CH2)2- H H
49 -(CH2)2- H H
50 -(CH2)2- H H
51 -(CH2)2- H H
52 -(CH2)2- H H
53 -(CH2)3- H H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
só/ bázis Op (’C)
bázis 158-159
bázis 158-159
bázis 169-170
bázis 204-205
bázis 175-176
bázis 176-177
bázis 190-191
bázis 171-172
bázis 158-159
bázis 187-188
bázis 164-166
bázis 187-188
bázis 158-160
bázis 167-168
bázis 199-200
bázis 202-203
bázis 186-188
HU 201544 Β
Sorszám Z
Rl R2
R3
R4 só/ Op (°C) bázis
54 -(CH2)3- H H
55 -(CH2)3- H H
56 -(CH2)3- H H
57 -(CH2)3- H H
58 -(CH2)3- H CH3
59 -(CH2)3- H CH3
H bázis 192-193
H bázis 173-174
H bázis 142-143
H bázis 188-189
H bázis 197-198
H bázis 194-195
-(CH2)3- H
-(CH2)3- H
-(CH2)3- H
-(CH2)3- H
-(CH2)3- H
-(CH2)3- H
-(CH2)3- H
-(CH2)3- H
H
-CH3
H bázis 195-196
H bázis 201-202
H bázis 163-164
H bázis 156-157
H bázis 162-163
H bázis 173-174
H bázis 175-176
H bázis 154-155
-(CH2)369 -(CH2)370
-NH-NH-NH-CH2O-°<y
-CH2-ch2-<
-OCH2-Ú
-F
H bázis 189-190
H bázis 200
H bázis 224-226
H bázis 231-323
H bázis 238-239
H
H
-101
HU 201544 Β
Sorszám Ζ
Rl
R2
R3
R4 só/ Op (’C) bázis
-NH-NH-NH-NH-NH-NH-NH-NH„CH3
-N-CH2ZCH3
-N-CH2
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
CH3
H
H
H
H
H
H
H
-OCH2-Br
>’F
-o^O)'6113
-CH20-; nycH3 ’Vv
-O\C?
'N-OCH2
-CH20/ ))
H bázis 253-254
H bázis 247-248
H bázis 221-222
H bázis 252-254
H bázis 240-241
H bázis 237-238
H bázis 273-275
H bázis 235-236
H bázis 174
H bázis 205
A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeket különböző farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei 40 azt bizonyítják, hogy ezeknek a vegyületeknek gyógyászati szempontból értékes hatásaik vannak.
így például a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeket vizsgáltuk az egéragyvelőben előidézett teljes helyi vértelenségi állapottal (iszké- 45 miával) kapcsolatban (GIS teszt). A helyi vértelenséget úgy idéztük elő, hogy megállítottuk a szivet intravénásán gyorsan beadott magnézium-klorid-injekcióval. Ennek a vizsgálatnak a során mértük a „túlélési időt”, vagyis azt az időintervalumot, amely a mag- 50 nézium-korid-injekció beadásának pillanata és az egyes egereknél megfigyelhető utolsó légzőmozgás időpontja között van. Ezt az utolsó mozgást úgy tekintettük mint a központi idegrendszer egyik funkciójának utolsó megnyilvánulását.
A légzés megszűnését mintegy 19 másodperccel a magnézium-klorid-injekció beadása után tapasztaltuk.
Charles River CDI hímegereket vizsgáltunk tizes csoportokban. A vizsgálat előtt ad libitum tápláltuk és itattuk őket. A túlélési időt tíz perccel azután mértük, hogy a találmány szeritni eljárással előállított vegyületek hashártyán keresztül beadtuk az egereknek.
Az egerek egy tizes csoportjának csak a hordozófolyadékot adtuk be. Az eredményeket úgy adtuk meg, 65 hogy különbséget képeztünk a vegyülettel kezelt egerek tizes csoportja esetén mért tizes csoportja esetén mért túlélési időből. A túlélési idő változásait a vegyület dózisának függvényében féllogeritmikus papíron grafikusan ábrázoltuk.
Az ábrázoláskor kapott görbe lehetővé teszi az ún. „három másodperces hatásos dózis” (DE3,,) kiszámítását; vagyis anak a dózisnak a megadását, amely mg/kg-ban kifejezve 3 másodperccel megnöveli a túlélési időt a vegyülettel nem kezelt, tíz egérből álló csoport esetében mért túlélési idővel összehasonlítva.
A három másodpercei túlélési időnövekedés statisztikai szempontból szignifikáns, ugyanakkor reprodukálható.
Egyébként azt is tapasztaltuk, hogy még nem kifejlett patkány kisagyában a találmány szerinti el55 járássall előállított vegyületek gátolják az N-metil-Daszpartát (NMDA) stimuláló hatásait a ciklusos guanozin 3’,5’-monofoszfátjának a keletkezésére (cGMP). A vizsgálatot a következő szakirodalomi helyen ismertetett módon végezték el: J. Neurochem, 60 49. 1. 195-200 (1987) (GMP teszt). A CI50 koncentrációk azok az értékek, amelyek mellett 50 %- bán vannak gátolva az NMDA hatásai.
Largent és munkatársai (J. Pharm. Exp. Ther. 238, p. 739-748, 1986) módszere szerint (SGRB teszt) olyan vizsgálatot is végeztünk, amely a 3H-(+)-2-(311
-111
HU 201544 Β hidroxi-fenil)-N-(l-propil)-piperidin - rövidítve 3H-(+)-3-PPP - patkányagy receptorokhoz való kötődése gátlásának meghatározására irányul.
150-200 g tömegű Sprague-Dawley hím patkányokat elpusztítunk és az agykérget 25 térfogatnyi Trisz-HCl pufferben (pH 7,4, 50 mM, 25 ’C-on) homogenizáljuk Ultra-Turrax készülékkel, hűtés közben. A centrifugálást 10 percen át végezzük, 45000 g sebességgel; eközben a keveréket kétszer mossuk, a csapadékot friss pufferben szuszpendálva. A mosott csapadékot 20 térfogatnyi 50 mM-os Trisz- HC1 pufferben (pH 8,0, 22 ’C-on) szuszpendáljuk, és 75 μΐ térfogatú frakciókat 250 μΐ végtérfogatban 2 nM töménységű 3H-(+)-3-PPP-ben inkubálunk (fajlagos aktivitás 90 Ci/mmól; gyártó cég: New England Nuclear) 90 percen át 25 ’C-on, adott esetben kompetitív anyagok jelenlétében.
Inkubálás után a membránokat Whatman GF/B’” szűrőn való szűréssel kinyerjük (a szűrőket előzetesen 0,05 %-os polietilén- imin oldattal kezeljük Skatron Cell Harevester’” berendezés segítségével és a membránokat kb. 2,5 ml jéghideg Trisz-HCl pufferrel (pH 7,7, 0 ’C) mossuk.
Meghatározzuk az 1 μΜ mennyiségű haloperidollal kialakult aspecifikus kötődést, a szokásos módszerekkel elemezzük az adatokat és mindegyik vegyületre vonatkozóan meghatározzuuk azt a koncentrációt CI50-, amely 50 %-ban gátolja a 3H-(+)-3-PPP kötődését.
Az előbbiekben ismetetett három vizsgálat - GIS, GMP és SGRB teszt - kvantitatív eredményeit a következő táblázatban foglaljuk össze.
Vegyület GIS GMP SGRB
száma (DE3, mg/kg) (Cl50, μΜ) (CI50, μΜ)
1 14,50 5,000 0,186
2 2,10 3,500
3 39,00 >10 -
4 >10 —
5 >60 1,000 0,083
6 60 1,500 -
7 60,00 1,500 -
8 36,00 3,000 —
9 - >10 —
10 17,00 2,00 —
11 3,70 5,000 -
12 - 0,800
13 17,50 9,000 —
14 >60 1,000 0,2600
15 >60 0,600 0,0200
16 - 0,270 0,0210
17 >60 0,400 0,0340
18 - >10 0,2050
19 11,00 >10
20 15,00 >10
21 >60 10,000
22 6,10 >10
23 20,00 >10 —
24 23,00 2,00 0,0840
25 >60 0,400 0,0580
26 >60 0,350 0,1000
27 22,00 2,000 -
Vegyület száma GIS (DE3, mg/kg) GMP (CI50, mM) SGRB (CI50, mM)
28 14,00 3,500 -
29 >60 0,300 0,1000
30 >60 1,000 0,0880
31 >60 1,000 0,2090
32 — 10,000 0,2220
33 19,50 1,500 0,1490
34 6,60 >10 —
35 7,70 5,000 -
36 22,00 10,000 -
37 13,00 5,000 -
39 17,00 >10 -
40 33,50 >10
41 48,00 >10 -
42 4,10 >10
43 - 0,080 0,0270
44 - 0,250 0,1300
45 - 0,100 0,0870
46 0,080 0,0340
47 50,00 0,270 0,1270
48 - 1,000 0,0350
49 0,080 0,1100
50 - 0,050 0,0280
51 - 0,065 0,0068
52 14,00 4,000 0,3160
53 >60 2,500 0,0920
54 55,00 5,000 0,1570
55 >60 1,500 0,1000
56 - 2,000 -
57 0,650 0,0120
58 >60 3,00
59 8,00 >10 -
60 - 4,000 -
61 — >10 -
62 - 0,560 0,0090
63 >60 1,500 0,0200
64 - 2,200 0,0780
65 - 5,00 0,1360
66 - 0,400 0,0840
67 - 0,100 0,0210
68 - 1,300 0,0270
69 — >10 0,0560
70 52,00 4,000 0,1610
71 - 1,000 0,1150
72 - 6,000 0,1830
73 - 1,500 0,1990
74 - 0,130 0,3000
75 - 1,500 0,1290
76 - 0,260 0,2050
77 - 1,700 0,3050
78 - 6,000 0,1570
79 28,00 7,000 0,6050
80 - 0,270 0,0970
81 - 0,100 0,1500
82 - 6,000 0,7740
83 - 0,520 0,3850
84 - 0,120 0,0410
Az általunk elvégzett vizsgálatok eredményei igazolják, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket fel lehet használni agyi rendelleneségek kezelésére és megelőzésére. Ilyen rend-121
HU 201544 Β ellenességek lehetnek a következők például: iszkémiás roham, a szív vagy a légzőszervek leállása, agytrombózis vagy agyembólia, agyi sérülés következményei. A vegyületek továbbá alkalmazhatók az agyi szenilitás, a többszörös infarktus következményeként fellépő elmezavar, agykori elmegyengeség - például Alzheimer-kór vagy Pick-kór -, az olivo-ponto-cerebláris atrófia és más neurodegeneratív megbetegedések - például a Huntington-féle vitustánc -, a tinnitus, továbbá bizonyos rákbetegségek kezelésére.
A kívánt hatás eléréséhez a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületket minden megfelelő formában be lehet adni orálisan vagy parenterálisan, bármilyen megfelelő kötőanyaggal társítva. A dózisokat úgy kell megválasztani, hogy naponta 1-1000 mg hatóanyag-mennyiséget lehessen beadni.

Claims (6)

1. Eljárás olyan vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknek (I) általános képletében:
- Z -CH2-csoport, -C(CH3)2-csoportot, -CH=CHcsoportot, -(CH2)2-csoportot, -(CH2)3- csoportot, NH-csoportot vagy olyan -N(CH3)CH2- csoportot jelent, amely a nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a karbonilcsoporthoz;
- R1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
- R2 hidrogénatomot vagy metílcsoportot jelent;
- R3 adott esetben halogénatommal vagy metilcsoporttal egyszeresen helyetettesített fenoxicsoport; naftil-oxi-csoport; halogénatommal vagy metilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenil-metil-csoport, illetve abban az esetben nem helyettesített fenil-metilcsoport is lehet, ha Z a -CH-CH-csoporttól és a CH2)2-csoporttól eltérő jelentésű; bisz(4-fluor- fenil)metil-csoport; adott esetben haloténatommal vagy metilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenil-metoxicsoport; 2-naftil-metoxi-csoport; adott esetben halogénatommal vagy metilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenoxi-metil-csoport vagy piridinil-oxi-csoport; és
- R4 hidrogénatomot jelent vagy R3 és R4 együttesen és a piperidingyűrűvel együttesen spiro(2,3-dihidro-2- benzofurán-2:4’-piperidinil-l-il)-csoportot alkot;
azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű, halogénezett ketonszármazékot - a (II) általános képletben Z, R* és R2 jelentései a tárgyi körben megadottak, X halogénatomot, például klóratomot vagy brómatomot jelent egy (III) általános képletű piperidinszármazékkal reagáltaunk - a (ΠΙ) általános képletben R3 és R4 jelentései a tárgyi körben megadottak - valamilyen szervetlen bázis - például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát - vagy (III) általános képletű piperidinszármazék feleslegének a jelenlétében, valamilyen oldószerben - például alacsony szénatomszámú alkoholban vagy acetonitrilben - és adott esetben víz jelenlétében, majd az így kapott (IV) általános képletű ketonszármazékot - a (IV) általános képletben Z, R1, R2, R3 és R4 jelentései a tárgyi körben megadottak - nátrium-bór-hidroddel vagy kálium-bór- hidriddel redukáljuk lúgos vagy savas közegben, majd - kívánt esetben - az előállított (I) általános képletű vegyületböl ismert módon gyógyászati szempontból elfogadható sót képezünk. (Elsőbbsége: 1989. 07. 11)
2. Eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyago(ka)t vagy sóikat gyógyszerkészítménnyé dolgozuk fel. (Elsőbbsége: 1989. 07. 11.)
3. Eljárás olyan vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek (I) általános képletében:
-Z -CH2-csoport, -C(CH3)2-csoportot, -CH-CHcsoportot, vagy -(CH2)2-csoportot, -(CH2)2-csportot jelent;
- R1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
- R2 hidrogénatomot vagy metílcsoportot jelent;
- R3 adott esetben halogénatommal vagy metilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenoxicsoport; naftil-oxi-csoport; halogénatommal vagy metilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenil-metil-csoport, illetve abban az esetben nem helyettesített fenil-metilcsoport is lehet, ha Z a -CH-=CH-csoportt61 és a (CH2)2-csoporttól eltérő jelentésű; bisz(4-fluor- fenil)-metil-csoport vagy 2-naftil-metoxi-csoport; és
- R4 hidrogénatomot jelent vagy R3, R4 és a piperidingyűrűvel együttesen spiro(2,3-dihidro-2-benzofurán-2:4’-piperidinil-1 -il)-csoportot alkot;
azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű, halogénezett ketonszármazékot - a (Π) általános képletben Z, R1 és R2 jelentései a tárgyi körben megadottak, X halogénatomot, például klóratomot vagy brómatomot jelent - egy (III) általános képetű piperidinszármazékkal reagáltatunk - a (III) általános képletben R3 és R4 jelentései a tárgyi körben megadotak - valamilyen szervetlen bázis - például nátrium- karbonát vagy kálium-karbonát - vagy a (III) általános képletű piperidinszármazék feleslegének a jelenlétében valamilyen oldószerben - például alacsony szénatomszámú alkoholban vagy acetonitrilben - és adott esetben víz jelenlétében, majd az így kapott (IV) általános képletű ketonszánmazékot - a (IV) általános képletben Z, R1, R2, R3 és R4 jelentései a tárgyi körben megadottak - nátrium-bór-hidriddel vagy kálium-bór-hidriddel redukáljuk lúgos vagy savas közegben, majd - kívánt esetben - az előállított (I) általános képletű vegyületbeől ismert módon gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sót képezünk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 12.)
4. Eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyago(ka)t vagy sóikat gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1988. 07. 12)
5. Eljárás olyan vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek (I) általános képletében:
- Z -CH2-csoport, -C(CH3)2-csoportot, -CH-CHcsoportot, -(CH2)2-csoportot, -(CH2)3- csoportot jelent;
- R1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
-131
HU 201544 Β
- R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent;
- R3 adott esetben halogénatommal vagy metilcsoporttal egyszeresen helyetettesített fenoxicsoport; naftil-oxi-csoport; halogénatommal vagy metilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenil-metil-csoport, illetve abban az esetben nem helyettesített fenil-metilcsoport is lehet, ha Z a -CH=CH-csoporttól és a (CH2)2-csoporttól eltérő jelentésű; bisz(4-fluor- fenil)-metil-csoport; adott esetben haloténatommal vagy metilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenil-metoxi-csoport; 2-naftil-metoxi-csoport vagy piridil-oxicsoport; és
- R4 hidrogénatomot jelent vagy R3 és R4 együttesen és a piperidingyűrűvel együtt spiro(2,3-dihidro-2- benzofurán-2:4’-piperidin-l-il)-csoportot alkot;
azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű, halogénezett ketonszármazékot - a (II) általános képletben Z, R1, R2 jelentései a tárgyi körben megadottak, X halogénatomot, például klóratomot vagy brómatomot jelent - egy (III) általános képletű piperidinszármazékkal reagáltatunk - a (ΠΙ) általános képletben R3 és R4 jelentései a tárgyi körben megadottak - valamilyen szervetlen bázis például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát vagy a (ΙΠ) általános képletű piperidinszármazék feleslegének a jelenlétében valamilyen oldószerben például alacsony szénatomszámú alkoholban vagy acetonitrilben - és adott esetben víz jelenlétében, majd az így kapott (IV) általános képletű ketonszármazékot - a (IV) általános képletben Z, R1, R2, R3 és R4 jelentései a tárgyi körben megadottak - nátrium-bór-hidriddel vagy kálium- bór-hidriddel redukáljuk lúgos vagy savas közegben, majd - kívánt esetben - az előállított (I) általános képletű vegyületből ismert módon gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sót képezünk. (Elsőbbsége: 1988. 12. 13.)
6. Eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képeltű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyago(ka)t vagy sóikat gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1988. 12. 13.)
HU893488A 1988-07-12 1989-07-11 Process for production of derivatives of indol-2-ons, quinoline-2-ons, benzo/bazepin-2-ons, benzimidasole-2-ons and quinasoline-2-ons 1-hydroxi-2-piperidon-alkyl and medical compositions containing these derivatives HU201544B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8809449A FR2634206B1 (fr) 1988-07-12 1988-07-12 Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2 et quinoleinones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
FR888816373A FR2640266B2 (fr) 1988-07-12 1988-12-13 Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50328A HUT50328A (en) 1990-01-29
HU201544B true HU201544B (en) 1990-11-28

Family

ID=26226791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893488A HU201544B (en) 1988-07-12 1989-07-11 Process for production of derivatives of indol-2-ons, quinoline-2-ons, benzo/bazepin-2-ons, benzimidasole-2-ons and quinasoline-2-ons 1-hydroxi-2-piperidon-alkyl and medical compositions containing these derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5034401A (hu)
EP (1) EP0351282B1 (hu)
JP (1) JPH0272173A (hu)
KR (1) KR900001684A (hu)
AT (1) ATE96437T1 (hu)
AU (1) AU618378B2 (hu)
CA (1) CA1317292C (hu)
DE (1) DE68910210T2 (hu)
DK (1) DK341989A (hu)
ES (1) ES2062064T3 (hu)
FI (1) FI93012C (hu)
FR (1) FR2640266B2 (hu)
HU (1) HU201544B (hu)
IE (1) IE62216B1 (hu)
IL (1) IL90908A0 (hu)
NO (1) NO174100C (hu)
NZ (1) NZ229903A (hu)
PT (1) PT91126B (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5182278A (en) * 1989-02-28 1993-01-26 Adir Et Compagnie Analgesic benzoxazolinones having at the 6-position a 1-hydroxy-3-morpholinopropyl side chain
CA2023492A1 (en) * 1989-08-31 1991-03-01 Barry Clifford Lange Herbicidal glutarimides
BR9106432A (pt) * 1990-05-10 1993-05-04 Pfizer Indolona neuroprotetora e derivados correlatos
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
FR2668149B1 (fr) * 1990-10-18 1994-09-23 Synthelabo Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique.
TW197435B (hu) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0524846A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-27 Synthelabo Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2678270B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
AU655840B2 (en) * 1991-07-17 1995-01-12 Pfizer Inc. 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
TW263504B (hu) * 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
FR2684379B1 (fr) * 1991-12-02 1995-04-28 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5462934A (en) * 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
TW218875B (hu) * 1992-03-09 1994-01-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
FR2688504B1 (fr) * 1992-03-13 1995-05-05 Synthelabo Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
US6255322B1 (en) 1992-06-19 2001-07-03 Pfizer Inc. 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
WO1994010166A1 (en) * 1992-10-30 1994-05-11 Pfizer Inc. Neuroprotective 3,4-dihydro-2(1h)-quinolone compounds
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
CA2182101C (en) * 1994-01-31 1999-08-03 Todd W. Butler Neuroprotective compounds
EP0709384B1 (de) * 1994-10-31 1998-12-23 MERCK PATENT GmbH Benzylpiperidinderivate mit hoher Affinität zu Bindungsstellen von Aminosäure-Rezeptoren
KR19990044479A (ko) * 1995-09-08 1999-06-25 에.뚜레 레메뜨르 4-(시클로알킬)피페리딘 유도체와 4-(시클로알킬알킬)피페리딘유도체,그것들의 제법 및 치료학적 사용
FR2738568B1 (fr) * 1995-09-08 1997-10-17 Synthelabo Derives de 4-(cycloalkyl)piperidines et 4-(cycloalkylalkyl) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
NZ503626A (en) * 1997-11-05 2002-05-31 Neurosearch As Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ACh receptor modulators
GB9725541D0 (en) * 1997-12-02 1998-02-04 Pharmacia & Upjohn Spa Amino-benzothiazole derivatives
AR033485A1 (es) * 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
ES2691671T3 (es) 2010-06-24 2018-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato
MA41169A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3217011A (en) * 1965-05-07 1965-11-09 Sterling Drug Inc 1-(indolyglyoxalyl)-piperidines
JPS51125291A (en) * 1974-12-07 1976-11-01 Otsuka Pharmaceut Co Ltd A process for preparing novel carbostyryl derivatives
JPS51118772A (en) * 1975-04-09 1976-10-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Method for preparing carbostyryl derivatives
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FR2528043A1 (fr) * 1982-06-03 1983-12-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-amino-ethyl/2h-indol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US4788201A (en) * 1987-01-22 1988-11-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 3-methylenespiro (benzofuranpiperidines)

Also Published As

Publication number Publication date
CA1317292C (en) 1993-05-04
NO892870L (no) 1990-01-15
NO174100B (no) 1993-12-06
PT91126A (pt) 1990-02-08
IE62216B1 (en) 1995-01-11
US5034401A (en) 1991-07-23
FI893365A (fi) 1990-01-13
FI93012B (fi) 1994-10-31
NO174100C (no) 1994-03-16
AU3802989A (en) 1990-01-18
DE68910210T2 (de) 1994-05-11
FR2640266B2 (fr) 1992-07-10
EP0351282B1 (fr) 1993-10-27
DK341989A (da) 1990-04-25
IL90908A0 (en) 1990-02-09
NZ229903A (en) 1991-04-26
ATE96437T1 (de) 1993-11-15
FR2640266A2 (fr) 1990-06-15
NO892870D0 (no) 1989-07-11
EP0351282A1 (fr) 1990-01-17
FI893365A0 (fi) 1989-07-11
FI93012C (fi) 1995-02-10
PT91126B (pt) 1994-12-30
JPH0272173A (ja) 1990-03-12
DE68910210D1 (de) 1993-12-02
AU618378B2 (en) 1991-12-19
IE892237L (en) 1990-01-12
ES2062064T3 (es) 1994-12-16
DK341989D0 (da) 1989-07-11
KR900001684A (ko) 1990-02-27
HUT50328A (en) 1990-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201544B (en) Process for production of derivatives of indol-2-ons, quinoline-2-ons, benzo/bazepin-2-ons, benzimidasole-2-ons and quinasoline-2-ons 1-hydroxi-2-piperidon-alkyl and medical compositions containing these derivatives
EP0553191B1 (en) Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diarylmethyl- piperidines or piperazines, compositions and use thereof
US4686228A (en) Quinoline therapeutic agents
US5589476A (en) Imidazol-4-ylpiperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
EP0409435B1 (en) Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
PL172852B1 (pl) Nowe pochodne piperydyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL
JPH04506222A (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
JP2006503106A (ja) 統合失調症を処置するためのヘテロ環式置換ピペラジン
EP0607864B1 (en) Tricyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementic
HUT62573A (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA2354606C (en) Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof
Chapleo et al. Heteroaromatic analogs of the. alpha. 2-adrenoreceptor partial agonist clonidine
US20040132735A1 (en) Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use aginst depression and anxiety
JP2001521035A (ja) ３−置換テトラヒドロピリドピリミジノン−誘導体、その製造方法及びその使用
KR100485020B1 (ko) 옥타하이드로-2Ｈ-피리도[1,2-ａ]피라진 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
US4778812A (en) 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
AU688186B2 (en) (Thiophen-2-YL)-piperidin or tetrahydropyridin carboxamides
CZ281775B6 (cs) Neuroleptické 2-substituované perhydro-1H-pyrido/ 1,2-a/pyraziny
JPH06102659B2 (ja) 新規ビス（アリール）アルケン誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する医薬品組成物
EP0703232A2 (en) 2,3-Dihydro-1H-isoindole derivates, a process for their preparation and their use as serotonin reuptake inhibitors
US4851411A (en) 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments
US5434159A (en) 6,11-cyclyl-1,2,3,4,5,6,11,11a-octahydrobenzo[b]quinolines and compositions and method of use thereof
JPS62198686A (ja) テトラヒドロベンゾ〔ｃ，ｄ〕インド−ル誘導体及びそれらの塩、それらの製造方法、それらの製造用中間体、それらの医薬としての使用並びにそれらを含有する組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees