HU211509A9 - Pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same and processes for preparation thereof - Google Patents

Pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same and processes for preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
HU211509A9
HU211509A9 HU95P/P00347P HU9500347P HU211509A9 HU 211509 A9 HU211509 A9 HU 211509A9 HU 9500347 P HU9500347 P HU 9500347P HU 211509 A9 HU211509 A9 HU 211509A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
substituted
salt
Prior art date
Application number
HU95P/P00347P
Other languages
English (en)
Inventor
Masaaki Matsuo
Kiyoshi Tsuji
Nobukiyo Konishi
Takashi Ogino
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929202442A external-priority patent/GB9202442D0/en
Priority claimed from GB929220427A external-priority patent/GB9220427D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU211509A9 publication Critical patent/HU211509A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány tárgyát új pirazol-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik.
Részletesebben, a találmány tárgyát gyulladáscsökkentő fájdalomcsillapító és trombózisellenes hatású, új pirazol-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, továbbá az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint az ezen vegyületek előállítására szolgáló eljárás képezik. A találmány tárgya továbbá eljárás a vegyületek gyógyászati alkalmazására, mégpedig emberen vagy állatokban a gyulladásos betegségek, a fájdalom különféle fajtái, kollagén betegségek, autoimmun betegségek, különféle immunológiai betegségek és trombózis gyógykezelésére és/vagy megelőzésére; és részletesebben az ízületek és izmok gyulladása és fájdalma (például reumás ízületi gyulladás, reumás csigolyagyulladás, csont- és ízületi gyulladás, köszvényes ízületi gyulladás és más, hasonlók); a bőr gyulladásos állapotai (például napozás okozta leégés, ekcéma és más hasonlók), a szem gyulladásos állapotai (például kötőhártyagyulladás és más hasonlók), a tüdő gyulladásos megbetegedései (például asztma, hörghurut, a galambtenyésztők tüdőbetegsége, a farmerek tüdőbetegsége és más hasonlók); a gyomorés bélrendszer gyulladással járó állapotai (például aftás fekély, Crohn-kór, atrófiás (sorvadásos) gyomorhurut, gastritis varialoforme (a gyomorhurut különféle formái), fekélyes vastagbélgyulladás, coeliákia (felszívódási zavar), tájéki csípőbélgyulladás, bél-túlérzékenységi tünetegyüttes és más hasonlók); fogínygyulladás, sebészeti műtétet vagy sérülést követő fájdalom vagy duzzanat, lázas állapot, a gyulladásos állapotokkal (és különösen azon állapotokkal, amelyekben a lipoxigenáz és ciklooxigenáz enzimnek szerepe van) kapcsolatos fájdalom és egyéb állapotok, szisztémás lupus erythematosus, scleroderma (a bőr megkeményedése), sokizomgyulladás, az artériák körüli csomós gyulladás, reumás láz, Sjögren-tünetegyüttes, Behcet-kór, pajzsmirigy-gyulladás, I típusú cukorbaj, nefrótikus tünetegyüttes, hiányos fejlődésből eredő vérszegénység, súlyos izomgyengeség, szemgyulladás, fertőző bőrgyulladás, pikkelysömör, Kawasaki-kór, sarcoidosis, Hodgkin-kór és más hasonlók gyógykezelésére és/vagy megelőzésére.
Továbbá várható, hogy a jelen találmány szerinti vegyületeket fel lehet majd használni bizonyos szív- és érrendszeri betegségek gyógyászati, az agyi erek betegségei, valamint magas vércukorszint és a vér magas lipidszintje által okozott betegségek és/vagy megelőző kezelésére szolgáló szerekként is.
így a jelen találmány tárgyát egyrészt olyan új és hasznos pirazol-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik, amelyeknek gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és trombózisellenes hatásuk van.
A találmány tárgya továbbá eljárás az említett pirazol-származékok és ezek sói előállítására.
A találmány tárgyát képezik továbbá az olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely említett pirazol-származékot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
A találmány tárgya továbbá gyógyászati eljárás a gyulladásos állapotok, a fájdalom különféle formái és más, a fentiekben említett betegségek gyógykezelésére és/vagy megelőzésére, amely abban áll, hogy az említett pirazol-származékokat vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmazzuk. Bizonyos, gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatású pirazol-származékokat már korábban leírtak, lásd például az 1 130 808 számú kanadai szabadalmi leírást, és a 272 704, 293 220 és 418 845 számú közzétett európai szabadalmi bejelentéseket.
A jelen találmány szerinti pirazol-származékok újak, és a vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol az (I) általános képletben
R1 jelentése helyettesített arilcsoport, ahol a helyettesítő például rövidszénláncú alkil-tio-csoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoport, hidroxilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített röviu3zénláncú alkilcsoport, cianocsoport, rövidszénláncú alkilén-dioxicsoport, acilcsoport, aciloxicsoport, ariloxicsoport és/vagy adott esetben acilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxicsoport lehet,
R2 jelentése halogénatom, halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport, cianocsoport vagy acilcsoport, és
R3 jelentése nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkiltio-csoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
R3 jelentése nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport, akkor
R1 jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfmil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoport.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit az
A-P reakcióvázlattal szemléltetett a)-p) eljárásváltozattal állíthatjuk elő.
Az említett reakcióvázlatokban szereplő általános képletekben
R1, R2 és R3 jelentése a fenti,
R2 jelentése halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport, cianocsoport vagy acilcsoport,
R3 jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal helyettesített arilcsoport,
Rb jelentése rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoport,
Rgjelentése halogénatom,
R'a jelentése karboxilcsoporttal helyettesített arilcsoport,
R’b jelentése karbamoilcsoporttal és adott esetben más csoporttal is helyettesített arilcsoport, ahol ez a másik helyettesítő csoport például rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport, rövidszénláncú cikloalkil2
HU 211 509 A9 csoport, hidroxilcsoport vagy egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos karbonsavból leszármaztatható acilcsoport lehet,
R2C jelentése adott esetben helyettesített karbamoilcsoport, ahol a helyettesítő például rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoport, hidroxilcsoport és/vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos karbonsavból leszármaztatható acilcsoport lehet,
R’c jelentése karbamoilcsoporttal helyettesített arilcsoport,
Rd jelentése cianocsoporttal helyettesített arilcsoport, Rj. jelentése acetilcsoporttal helyettesített arilcsoport, R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
Rf jelentése észteresített karboxilcsoporttal helyettesített arilcsoport,
Rg jelentése karboxilcsoporttal vagy észteresített karboxilcsoporttal helyettesített arilcsoport,
R'h jelentése hidroxi-metil-csoporttal helyettesített arilcsoport,
R* jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített arilcsoport,
Rj jelentése adott esetben acilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxi csoportot viselő rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport,
R'k jelentése aciloxicsoporttal helyettesített arilcsoport, R i jelentése észteresített karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport,
R'm jelentése karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport,
Rd jelentése észteresített karboxilcsoport,
R’n jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal helyettesített arilcsoport, és
R'o jelentése rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoport.
A jelen leírásban a fentiekben és a továbbiakban a találmány oltalmi körét megszabó, különféle meghatározásokra alkalmas példákat adunk, és ezeket a továbbiakban részletesen ismertetjük.
A „rövidszénláncú” kifejezés 1-6 szénatomot tartalmazó csoportot jelöl, ha külön másképp nem adjuk meg.
Egy alkalmas „rövidszénláncú alkilcsoport”, és a ,.rövidszénláncú alkil-tio-csoport”, „rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport”, „rövidszénláncú alkil-szulfinilcsoport”, „hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport” és „halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport” részét képező rövidszénláncú alkilcsoport lehet valamely egyenes vagy elágazó szénláncú ilyen csoport, mint például a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport, hexilcsoport és más, hasonlók, ahol előnyös a metilcsoport.
Egy alkalmas „rövidszénláncú cikloalkilcsoport” lehet például ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport és más, hasonlók, ahol előnyös a ciklohexilcsoport.
Egy alkalmas „rövidszénláncú alkoxicsoport” lehet például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, izobutoxicsoport, tercier-butoxi-csoport és más, hasonlók, ahol előnyös a metoxicsoport, etoxicsoport és az izopropoxicsoport.
Egy alkalmas „arilcsoport” és az „ariloxicsoport” részét képező arilcsoport lehet fenilcsoport, naftilcsoport és más, hasonlók, ahol előnyös a fenilcsoport.
Egy alkalmas „halogénatom” lehet fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, ahol előnyös a brómatom.
Egy alkalmas „halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport” lehet klór-metil-csoport, fluor-metil-csoport, bróm-metil-csoport, difluor-metil-csoport, diklór-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, triklór-metil-csoport, 2-fluor-etil-csoport és más, hasonlók, ahol előnyös a difluor-metil-csoport és a trifluor-metil-csoport.
Egy alkalmas „rövidszénláncú alkiléndioxicsoport” lehet valamely egyenes vagy elágazó szénláncú ilyen csoport, mint például metiléndioxicsoport, etiléndioxicsoport, trimetiléndioxicsoport, dimetil-metiléndioxicsoport, propiléndioxicsoport és más, hasonlók.
Egy alkalmas „acilcsoport” és az „aciloxicsoport” részét képező acilcsoport lehet karboxilcsoport; észteresített karboxilcsoport; adott esetben helyettesített karbamoilcsoport, ahol a helyettesítő például rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoport, arilcsoport és/vagy hidroxilcsoport lehet; rövidszénláncú alkanoilcsoport; aroilcsoport; rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoport; rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport; egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos karbonsavból leszármaztatható acilcsoport; és más, hasonlók.
Az észteresített karboxilcsoport lehet egy helyettesített, vagy helyettesítetlen rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-csoport, etoxikarbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport, butoxikarbonil-csoport, hexiloxi-karbonil-csoport, 2-jód-etoxi-karbonil-csoport, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport és más, hasonlók) egy helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxi-karbonil-csoport (például fenoxi-karbonil-csoport, 4-nitro-fenoxi-karbonil-csoport, 2-naftiloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók), egy helyettesített vagy helyettesítetlen, arilcsoportot viselő rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (például benziloxikarbonil-csoport, fenil-etoxi-karbonil-csoport, benzhidriloxi-karbonil-csoport, 4-nitro-benziloxi-karbonilcsoport és más, hasonlók), és más, hasonlók.
Egy rövidszénláncú alkanoilcsoport lehet formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutirilcsoport, valerilcsoport, izovalerilcsoport, pivaloilcsoport, hexanoilcsoport és más, hasonlók.
Egy aroilcsoport lehet benzoilcsoport, naftoilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport (például toluilcsoport, xiloilcsoport és más, hasonlók) és más, hasonlók.
Egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos karbonsavból leszármaztatható acilcsoport lehet valamely telített, 5-6-tagú, nitrogénatomot, nitrogénatomot és kénatomot, vagy nitrogénatomot és oxigénatomot tartalmazó heterociklusos karbonsavból leszármaztatható
HU 211 509 A9 acilcsoport, például pirrolidinil-karbonil-csoport, imidazolidinil-karbonil-csoport, piperidino-karbonil-csoport, piperazinil-karbonil-csoport, N-(rövidszénláncú alkil)-piperazinil-karbonil-csoport (például N-metil-piperazinil-karbonil-csoport, N-etil-piperazinil-karbonilcsoport és más, hasonlók), morfolino-karbonil-csoport, tiomorfolino-karbonil-csoport és más, hasonlók.
Egy alkalmas „rövidszénláncú alkil-tio-csoport”lehet metil-tio-csoport, etil-tio-csoport, propil-tio-csoport és más, hasonlók, ahol előnyös a metil-tio-csoport.
Egy alkalmas „rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport” lehet metil-szulfonil-csoport, etil-szulfonil-csoport, propil-szulfonil-csoport és más, hasonlók, ahol előnyös a metil-szulfonil-csoport.
Egy alkalmas „rövidszénláncú alkil-szulfínil-csoport” lehet metil-szulfinil-csoport, etil-szulfinil-csoport, propil-szulfinil-csoport és más, hasonlók, ahol előnyös a metil-szulfinil-csoport.
Előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése cianocsoporttal, rövidszénláncú alkanoilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport (még előnyösebben fenilcsoport),
R2 jelentése halogénatom vagy halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport, és
R3 jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoport (még előnyösebben fenilcsoport).
Még előnyösebbek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése metoxicsoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített arilcsoport (még előnyösebben fenilcsoport),
R2 jelentése brómatom, difluor-metil-csoport vagy trifluor-metil-csoport, és
R3 jelentése metil-tio-csoporttal, metil-szulfinil-csoporttal vagy metil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoport (még előnyösebben fenilcsoport), vagy pedig
R1 jelentése metoxicsoporttal helyettesített arilcsoport (még előnyösebben fenilcsoport),
R2 jelentése brómatom vagy difluor-metil-csoport, és R3 jelentése metil-tio-csoporttal, metil-szulfinil-csoporttal vagy metil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoport (még előnyösebben fenilcsoport). Legelőnyösebbek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése 4-metoxi-fenil-csoport,
R2 jelentése brómatom vagy difluor-metil-csoport, vagy pedig
R1 jelentése 4-ciano-fenil-csoport,
R2 jelentése trifluor-metil-csoport, és
R3 jelentése 4-(metil-tio)-fenil-csoport, 4-(metil-szulfinil)-fenil-csoport vagy 4-(metil-szulfonil)-fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmas, gyógyászatilag elfogadható sói a szokásos, nem-toxikus sók lehetnek, ilyenek például a fémsók, mint például az alkálifémsók (például nátriumsó, káliumsó és más, hasonlók), az alkáli-földfémsók (például kalciumsó, magnéziumsó és más, hasonlók) és más, hasonlók.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló a)-p) eljárásváltozatot az alábbiakban részletesen ismertetjük.
a) eljárásváltozat (A-reakcióvázlat)
Az (la) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
Az (la) és (Π) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
Egy (III) általános képletű vegyület alkalmas sója lehet például valamely olyan só, mint amelyet az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen megadtunk, továbbá egy savaddíciós só, mint például egy szervetlen savval képzett savaddíciós só (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát és más, hasonlók), szerves savval képzett savaddíciós só (például formiát, acetát, trifluor-acetát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát és más, hasonlók) és más, hasonlók.
E reakciót általában valamely szokásos oldószerben, például egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), dioxánban, tetrahidrofuránban, ecetsavban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, ezek elegyében vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában melegítés mellett hajtjuk végre.
b) eljárásváltozat (B-reakcióvázlat)
Az (Ic) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját egy oxidálószerrel reagáltatjuk.
Az (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
Egy alkalmas oldószer lehet például hidrogénperoxid, kumol-hidroperoxid, tercier-butil-hidroperoxid, Jones-reagens, egy persav (például perecetsav, perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav és más, hasonlók), krómsav, kálium-permanganát, egy alkálifémperjodát (például nátrium-perjodát és más, hasonlók) és más, hasonlók.
E reakciót általában valamely olyan oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. Ilyenek például az ecetsav, diklór-metán, aceton, etil-acetát, kloroform, víz, egy alkohol (például metanol, etanol és más, hasonlók), valamint ezek keverékei és más, hasonlók.
HU 211 509 A9
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre.
Ha e reakcióban kiindulási vegyületként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal helyettesített arilcsoport, akkor a reakció körülményeitől függően az így kapott (Ic) általános képletű vegyületben R1 jelentése rövidszénláncú alkil-szulfmil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoport is lehet.
Ezek a változatok is beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
c) eljárásváltozat (C-reakcióvázlat)
Az (Id) általános képletű vegyületeket és ezek sóit a következő módszerekkel állíthatjuk elő.
1. Valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját először egy nitrittel reagáltatjuk, majd
2. a kapott terméket egy réz(I)-halogeniddel reagáltatjuk.
Egy (Id) általános képletű vegyület alkalmas sója ugyanolyan lehet, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
Egy (IV) általános képletű vegyület alkalmas sója ugyanolyan lehet, mint amelyeket az a) eljárásváltozat ismertetése során a (III) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
Egy alkalmas nitrit lehet valamely alkálifém-nitrit (például nátrium-nitrit, kálium-nitrit és más, hasonlók), egy alkil-nitrit (például tercier-butil-nitrit és más, hasonlók) és más, hasonlók.
Egy alkalmas réz(I)-halogenid lehet réz(I)-klorid, réz(I)-bromid és más, hasonlók.
Az első reakciólépést előnyösen valamely sav (például kénsav és más, hasonlók) jelenlétében végezzük.
A reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonitrilben, ezek elegyeiben, vagy bármely más, olyan szerves oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót hűtés vagy melegítés mellett végezhetjük el.
A második reakciólépést előnyösen egy alkálifémhalogenid (például nátrium-bromid és más, hasonlók) és egy szervetlen sav (például bróm-hidrogénsav és más, hasonlók) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót melegítés vagy hevítés mellett hajtjuk végre.
d) eljárásváltozat (D-reakcióvázlat)
Az (If) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (le) általános képletű vegyületet, ennek karboxilcsoporton aktivált származékát vagy sóját egy aminnal, vagy pedig formamiddal és egy alkálifém-alkoholáttal reagáltatjuk.
Az (If) általános képletű vegyületek, az (le) általános képletű vegyületek, valamint ez utóbbiaknak a karboxilcsoporton aktivált származékainak alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
Egy alkalmas „amin” lehet például ammónia, egy rövidszénláncú alkil-amin, aril-amin, rövidszénláncú ciklo-alkil-amin, rövidszénláncú alkil-hidroxil-amin, egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyület és más, hasonlók.
A rövidszénláncú alkil-amin lehet valamely monovagy di(rövidszénláncú alkil)-amin, mint például metil-amin, etil-amin, propil-amin, izopropil-amin, butilamin, izobutil-amin, pentil-amin, hexil-amin, dimetilamin, dietil-amin, dipropil-amín, dibutil-amin, diizopropil-amin, dipentil-amin, dihexil-amin és más, hasonlók.
Az aril-amin lehet anilin, naftil-amin és más, hasonlók. A rövidszénláncú cikloalkil-amin lehet ciklopropil-amin, ciklobutil-amin, ciklopentil-amin, ciklohexil-amin és más, hasonlók.
A rövidszénláncú alkil-hidroxil-amin lehet metilhidroxil-amin, etil-hidroxil-amin, propil-hidroxil-amin, butil-hidroxil-amin, izopropil-hidroxil-amin és más, hasonlók.
A nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyület lehet egy telített, 5-6-tagú nitrogénatomot, nitrogénatomot és kénatomot, vagy nitrogénatomot és oxigénatomot tartalmazó heterociklusos vegyület, mint például pirrolidin, imidazolidin, piperidin, piperazin, N-(rövidszénláncú alkil)-piperazin (például N-metilpiperazin, N-etil-piperazin és más, hasonlók), morfolin, tiomorfolin és más, hasonlók.
Egy alkalmas „alkálifém-alkoholát” lehet nátriummetilát, nátrium-etilát, kálium-tercier-butilát és más, hasonlók.
Egy (le) általános képletű vegyületnek a karboxilcsoporton aktivált, alkalmas származéka lehet egy észter, egy savhalogenid, egy savanhidrid és más, hasonlók. Egy ilyen alkalmas, reakcióképes származék lehet egy savhalogenid (például savklorid, savbromid és más, hasonlók); egy szimmetrikus savanhidrid; 1,1’karbonil-diimidazollal vagy valamely savval, például egy alifás savval (például ecetsavval, pivalinsavval és más, hasonlókkal), egy helyettesített foszforsavval (például dialkil-foszforsavval, difenil-foszforsavval és más, hasonlókkal) képzett vegyes anhidrid; valamely észter, például egy rövidszénláncú alkil-észter (például metil-észter, etil-észter, propil-észter, hexil-észter és más hasonlók), egy helyettesített vagy helyettesítetlen, arilcsoportot viselő rövidszénláncú alkil-észter (például benzil-észter, benzhidril-észter, p-klór-benzil-észter és más, hasonlók), egy helyettesített vagy helyettesítetlen aril-észter (például fenil-észter, tolil-észter, 4-nitrofenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, pentaklór-fenilészter, naftil-észter és más, hasonlók), vagy N,N-dime5
HU 211 509 A9 til-hidroxil-aminnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel vagy l-hidroxi-6-klór-lH-benzotriazollal képzett észter, és más, hasonlók.
A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, például vízben, acetonban, dioxánban, kloroformban, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, tetrahidrofuránban, formamidban, etil-acetátban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, piridinben vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. Ezen oldószerek közül a hidrofil oldószereket vízzel képzett elegyeik formájában is használhatjuk.
Ha az (le) általános képletű vegyületet szabad sav formájában használjuk a reakcióhoz, akkor a reakciót előnyösen valamely szokásos, önmagában ismert kondenzálószer, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-(morfolino-etil)-karbodiimid, N-etilN’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, tionil-klorid, oxalil-klorid, a klór-hangyasav valamely rövidszénláncú alkil-észtere (például klór-hangyasav-etil-észter, klór-hangyasav-izobutil-észter és más, hasonlók), l-(pklór-benzol-szulfoniloxi)-6-klór-1 H-benzotriazol és más, hasonlók jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót előnyösen valamely szokásos, önmagában ismert bázis, például trietil-amin, piridin, nátriumhidroxid és más hasonlók jelenlétében végezzük el.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót hűtés vagy melegítés mellett hajthatjuk végre.
e) eljárásváltozat (E-reakcióvázlat)
Az (Ih) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (lg) általános képletű vegyületet, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékát vagy sóját egy aminnal, vagy pedig formamiddel és egy alkálifém-alkoholáttal reagáltatjuk.
Az (Ih) általános képletű vegyületek, az (lg) általános képletű vegyületek, valamint ez utóbbiaknak a karboxilcsoporton aktivált származékainak alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
A reakciót lényegében ugyanúgy végezzük, mint a
d) eljárásváltozatot, ezért a reakció kivitelezési módja és körülményei (például az oldószer, a reakcióhőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében utalunk a d) eljárás változat ismertetésénél leírtakra.
j) eljárásváltozat (F-reakcióvázlat)
Az (Ij) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ii) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy vízelvonószerrel reagáltatjuk.
Az (Ii) és (Ij) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
Egy alkalmas vízelvonószer lehet például egy foszfor-vegyület (például foszfor-pentoxid, foszfor-pentaklorid, foszfor-oxiklorid és más, hasonlók), tionil-klorid, egy savanhidrid (például ecetsav-anhidrid és más, hasonlók), foszgén, egy aril-szulfonil-klorid (például benzol-szulfonil-klorid, p-toluol-szulfonil-klorid és más, hasonlók), metán-szulfonil-klorid, szulfaminsav, ammónium-szulfamát, N,N’-diciklohexil-karbodiimid, a klór-hangyasav egy rövidszénláncú alkil-észtere (például klór-hangyasav-etil-észter és más, hasonlók) és más, hasonlók.
A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, például acetonitrilben, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, benzolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, piridinben vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a rakcióra.
Továbbá, abban az esetben, ha a fentiekben említett valamely vízelvonószer cseppfolyós halmazállapotú, akkor e reagenst oldószerként is használhatjuk.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót előnyösen melegítés vagy hevítés mellett végezzük.
g) eljárásváltozat (G-reakcióvázlat)
Az (II) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ik) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy vízelvonószerrel reagáltatjuk.
Az (Ik) és (II) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
A reakciót lényegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint az f) élj árás változatot, ezért a reakció kivitelezési módja és körülményei (például oldószer, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében utalunk az f) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.
h) eljárásváltozat (H-reakcióvázlat)
Az (lm) általános képletű vegyületeket az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő.
1. Valamely (le) általános képletű vegyületet, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékát vagy sóját először egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd
2. a kapott terméket elhidrolizáljuk.
Az (le) általános képletű vegyületnek és a karboxilcsoporton aktivált származékainak alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
Egy (le) általános képletű vegyületnek a karboxilcsoporton aktivált, alkalmas származéka lehet például egy savhalogenid (például savklorid, savbromid és más, hasonlók) és más, hasonlók.
A fenti első lépésben a reakciót előnyösen valamely bázis, például egy alkálifém (például lítium, nátrium, kálium és más, hasonlók), egy alkáli-földfém (például kalcium, magnézium és más, hasonlók), egy alkálifémhidrid (például nátrium-hidrid és más, hasonlók), egy
HU 211 509 A9 alkáli-földfém-hidrid (például kalcium-hidrid és más, hasonlók), egy alkálifém-alkoholát (például nátriummetilát, nátrium-etilát, kálium-tercier-butilát és más, hasonlók), egy alkáli-földfém-alkoholát (például magnézium-metilát, magnézium-etilát és más, hasonlók) és más, hasonlók jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót általában valamely olyan oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyenek például a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán és más, hasonlók.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót hűtés vagy melegítés mellett végezzük el.
E reakcióban (Iy) általános képletű, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, és
R'P jelentése di(rövidszénláncú alkoxi-karbonil)-acetil-csoporttal helyettesített arilcsoport, vegyületeket és ezek sóit állíthatjuk elő.
Az (Iy) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
Az (Iy) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit ezután elhidrolizáljuk, és így (lm) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
A hidrolízist előnyösen valamely sav jelenlétében végezzük.
Egy alkalmas sav lehet egy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav és más, hasonlók), egy szervetlen sav (például sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, kénsav és más, hasonlók), vagy egy Lewis-sav (például bórtribromid és más, hasonlók).
A reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), diklór-metánban, tetrahidrofuránban, ezek elegyeiben vagy bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakciókra. Egy cseppfolyós halmazállapotú bázist vagy savat oldószerként is használhatunk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük el.
i) eljárásváltozat (I-reakcióvázlat)
Az (In) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (le) általános képletű vegyületet, ennek karboxilcsoporton aktivált származékát vagy sóját egy hidroxi-vegyülettel reagáltatjuk.
Az (In) általános képletű vegyületek, az (le) általános képletű vegyületek, valamint az utóbbiaknak a karboxilcsoporton aktivált származékainak alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
Egy (le) általános képletű vegyületnek a karboxilcsoporton aktivált, alkalmas származéka lehet például egy savhalogenid (például sav-klorid, sav-bromid és más, hasonlók) és más, hasonlók.
Egy alkalmas hidroxi-vegyület lehet valamely alkohol (például metanol, etanol, propánok benzil-alkohol és más, hasonlók), fenol, naftol és más, hasonlók.
A reakciót általában egy szokásos oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.
Továbbá, abban az esetben, ha a fentiekben említett hidroxi-vegyület cseppfolyós halmazállapotú, akkor ezt oldószerként is használhatjuk.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük el.
Ha az (le) általános képletű vegyületet szabad sav formájában használjuk fel a reakcióhoz, akkor a reakciót előnyösen valamely sav jelenlétében végezzük. Egy alkalmas sav lehet például valamely olyan szerves sav, amelyet a h) eljárásváltozat fenti ismertetése során példaképpen megadtunk.
j) eljárásváltozat (J-reakcióvázlat)
Az (Ip) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Io) általános képletű vegyületet vagy sóját egy redukálószerrel reagáltatjuk.
Az (Io) és (Ip) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
Egy alkalmas redukálószer lehet például diborán, lítium-alumínium-hidrid és más, hasonlók.
A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre.
k) eljárásváltozat (K-reakcióvázlat)
Az (ír) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Iq) általános képletű vegyületet vagy sóját egy alkilezőszerrel reagáltatjuk.
Az (Iq) és (ír) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
Egy alkalmas alkilezőszer lehet egy rövidszénláncú alkil-halogenid, ahol az alkilcsoport rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy acilcsoporttal helyettesített lehet (például metil-jodid, etil-bromid, klór-metil-éter, bróm-ecetsav-etil-észter és más, hasonlók).
A reakciót előnyösen valamely bázis, például egy alkálifém (például nátrium, kálium és más, hasonlók), egy alkáli-földfém (például magnézium, kalcium és más, hasonlók) vagy ezek hidridjei, hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogén-karbonátja jelenlétében végezzük.
A reakciót általában valamely olyan, szokásos oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyenek például a víz, dioxán, egy alkohol (például metanol, etanol és más, hason7
HU 211 509 A9 lók), acetonitril, tetrahidrofurán, N,N-dimetil-formamid és ezek elegyei.
Továbbá, abban az esetben, ha a fentiekben említett valamely alkilezőszer cseppfolyós halmazállapotú, akkor ezt oldószerként is használhatjuk.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót hűtés vagy melegítés mellett végezhetjük el.
Ha e reakcióban kiindulási anyagként olyan (Iq) általános képletű vegyületet használunk, ahol R3 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített arilcsoport, akkor a reakciókörülményektől függően a reakció során olyan (ír) általános képletű vegyületet állíthatunk elő, ahol
R3 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport.
Ez az eset szintén beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe.
/) eljárásváltozat (L-reakcióvázlat)
Az (Is) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Iq) általános képletű vegyületet vagy sóját egy acilezőszerrel reagáltatjuk.
Az (Iq) és (Is) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
Az acilezőszer lehet például egy R5-OH általános képletű, ahol
R5 jelentése valamely, a fentiekben említett acilcsoport, szerves sav, vagy ennek reakcióképes származéka.
Egy szerves sav alkalmas, reakcióképes származéka lehet valamely szokásos, önmagában ismert ilyen származék, például egy savhalogenid (például savklorid, savbromid és más, hasonlók), egy savazid, savanhidrid, egy aktivált amid, aktivált észter és más, hasonlók.
Ha acilezőszerként a szabad savat használjuk, akkor az acilezési reakciót előnyösen valamely szokásos, önmagában ismert kondenzálószer, mint például N,N’diciklohexil-karbodiimid és más, hasonlók jelenlétében végezhetjük.
A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, például vízben, acetonban, dioxánban, kloroformban, diklór-metánban, acetonitrilben, 1,2-diklór-etánban, tetrahidrofúránban, etil-acetátban, Ν,Ν-dimetilformamidban, piridinben, ezek elegyeiben vagy bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót hűtés vagy melegítés mellett végezhetjük el.
m) eljárásváltozat (M-reakcióvázlat)
Az (Iu) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (It) általános képletű vegyületnek vagy sójának az észtercsoportját elhasítjuk.
Az (It) és (Iu) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
A reakciót valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel, például hidrolízis, redukció vagy más, hasonló módszer segítségével hajtjuk végre.
A hidrolízist előnyösen valamely bázis vagy valamely sav, beleértve a Lewis-savakat is, jelenlétében végezzük el.
Egy alkalmas bázis lehet például egy szervetlen vagy szerves bázis, mint például egy alkálifém (például nátrium, kálium és más, hasonlók), egy alkáli-földfém (például magnézium, kalcium és más, hasonlók), ezek hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai; egy trialkil-amin (például trimetil-amin, trietil-amin és más, hasonlók), pikolin, l,5-diazabiciklo(4.3.0)non-5-én, 1,4diazabicildo(2.2.2)oktán, 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undec7-én és más, hasonlók. Egy alkalmas sav lehet például egy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav és más, hasonlók), egy szervetlen sav (például sósav, bróm-hidrogénsav, jódhidrogénsav, kénsav és más, hasonlók), vagy egy Lewissav (például bór-tribromid és más, hasonlók).
A reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), diklór-metánban, tetrahidrofuránban, ezek elegyeiben vagy bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. Oldószerként használhatunk valamely, cseppfolyós halmazállapotú bázist vagy savat is. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük el.
A redukciót előnyösen olyan észtercsoportok elhasításához használjuk, mint például a 4-nitro-benzil-észter, 2-jód-etil-észter, 2,2,2-triklór-etil-észter és más, hasonlók. Az észtercsoport lehasításához használható redukciós módszer lehet kémiai redukció vagy katalitikus redukció.
A kémiai redukcióhoz használható, alkalmas redukálószerek például egy fém (például ón, cink, vas és más, hasonlók) vagy egy fémes vegyület (például króm(II)klorid, króm(II)-acetát és más, hasonlók), és egy szerves vagy szervetlen sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, brómhidrogénsav és más, hasonlók) kombinációi.
A katalitikus redukcióhoz használható, alkalmas katalizátorok a szokásos, önmagában ismert katalizátorok, mint például egy platina katalizátor (például platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, platina-oxid, platina-drót és más, hasonlók), egy palládium katalizátor (például palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, csontszenes palládium, kolloid palládium, bárium-szulfátra lecsapott palládium, bárium-karbonátra lecsapott palládium és más, hasonlók), egy nikkel katalizátor (például redukált nikkel, nikkeloxid, Raney-nikkel és más, hasonlók), egy kobalt katalizátor (például redukált kobalt, Raney-kobalt és más, hasonlók), egy vas katalizátor (például redukált vas,
HU 211 509 A9
Raney-vas és más, hasonlók), egy réz katalizátor (például redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz és más, hasonlók) és más, hasonlók.
A redukciót általában valamely szokásos, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyenek például a víz, egy alkohol (például metanol, etanol, propanol és más, hasonlók), Ν,Ν-dimetil-formamid és ezek elegyei. Továbbá, ha kémiai redukcióhoz használni kívánt, valamely fenti sav cseppfolyós halmazállapotú, akkor ezt oldószerként is használhatjuk. Ezenkívül a katalitikus redukcióhoz használható, alkalmas oldószer lehet valamely, a fentiekben említett oldószer, vagy valamely más, szokásos oldószer, mint például a dietil-észter, dioxán, tetrahidrofurán és más, hasonlók, és ezek elegyei.
E redukció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük el.
n) eljárásváltozat (N-reakcióvázlat)
Az (lg) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Iv) általános képletű vegyületben vagy sójában az észtercsoportot elhasítjuk.
Az (lg) és (Iv) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
E reakciót lényegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint az m) eljárásváltozatot, ezért a reakció kivitelezési módja és körülményei (például az oldószer, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt utalunk az m) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.
o) eljárásváltozat (O-reakcióvázlat)
Az (Iq) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ir) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját dezalkilezzük.
Az (Iq) és (Ir) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
A reakciót valamely szokásos, önmagában ismert módon, például hidrolízis útján vagy más, hasonló módszerrel végezzük.
A hidrolízist előnyösen valamely sav (beleértve a Lewis-savakat is, alkalmas ilyen savak például a sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, bór-tribromid, bróm-triklorid és más, hasonlók) vagy egy tri-(rövidszénláncú alkil)-szilil-jodid (például trimetil-szilil-jodid és más, hasonlók) jelenlétében végezzük.
A reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, ecetsavban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban, ezek elegyeiben vagy bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre.
Ha e reakcióban olyan (Ir) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol
R3 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport, akkor a reakció körülményeitől függően olyan (Iq) általános képletű vegyületet is kaphatunk, ahol R3 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített arilcsoport.
Ez az eset is beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe.
p) eljárásváltozat ( P-reakcióvázlat)
Az (Ix) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Iw) általános képletű vegyületet vagy sóját egy oxidálószerrel reagáltatjuk.
Az (Iw) és (Ix) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek esetében példaképpen megadtunk.
E reakciót lényegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint a b) eljárásváltozatot, ezért a reakció kivitelezés módja és körülményei (például az oldószer, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt utalunk a b) élj árás változat ismertetésénél leírtakra.
Ha e reakcióban olyan (Iw) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol
R3 jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal helyettesített arilcsoport, akkor a reakció körülményeitől függően olyan (Ix) általános képletű vegyületet is kaphatunk, ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoport.
Ez az eset is beletartozik a találmány oltalmi körébe.
A fenti eljárásváltozatokkal előállított vegyületeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel (például eldörzsölés, átkristályosítás, oszlop-kromatografálás, oldás és kicsapás és más, hasonlók) különíthetjük el és tisztíthatjuk meg.
Meg kell jegyeznünk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és más vegyületek is a bennük jelenlevő aszimmetriás szénatom(ok) révén egy vagy több sztereoizomer formájában létezhetnek, és a jelen találmány oltalmi köre kiterjed valamennyi ilyen izomerre és ezek keverékeire.
Az (I) általános képletű vegyületeknek és gyógyászatilag elfogadható sóiknak erős gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és trombózisellenes hatásuk van, és e vegyületeket bizonyos gyulladásos állapotok, a fájdalom különféle fajtái, kollagén betegségek, autoimmun betegségek, különféle immunológiai betegségek és trombózis gyógykezelésére és/vagy megelőzésére; és részletesebben, az ízületek és izmok gyulladása és fájdalma (például reumás ízületi gyulladás, reumás csigolyagyulladás, csont- és ízületi gyulladás, köszvényes ízületi gyulladás és más, hasonlók); a bőr gyulladásos állapotai (például napozás okozta leégés, ekcéma és más hasonlók), a szem gyulladásos állapotai (például kötőhártyagyulladás és más hasonlók), a tüdő gyulladásos megbetegedései (például asztma, hörghurut, a
HU 211 509 A9 galambtenyésztők tüdőbetegsége, a farmerek tüdőbetegsége és más, hasonlók); a gyomor- és bélrendszer gyulladással járó állapotai (például aftás fekély, Crohnkór, atrófiás (sorvadásos) gyomorhurut, gastritis varialoforme (a gyomorhurut különféle formái), fekélyes vastagbélgyulladás, coeliákia (felszívódási zavar), tájéki csípőbélgyulladás, bél-túlérzékenységi tünetegyüttes és más, hasonlók); fogínygyulladás, sebészeti műtétet vagy sérülést követő fájdalom vagy duzzanat, lázas állapot, a gyulladásos állapotokkal (és különösen azon állapotokkal, amelyekben a lipoxigenáz és ciklooxigenáz enzimnek szerepe van) kapcsolatos fájdalom és egyéb állapotok, szisztémiás lupus erythematosus, scleroderma (a bőr megkeményedése), sokizomgyulladás, az artériák körüli csomós gyulladás, reumás láz, Sjögren-tünetegyüttes, Behcet-kór, pajzsmirigy-gyulladás, I típusú cukorbaj, nefrótikus tünetegyüttes, hiányos fejlődésből eredő vérszegénység, súlyos izomgyengeség, szemgyulladás, fertőző bőrgyulladás, pikkelysömör, Kawasaki-kór, sarcoidosis, Hodgkin-kór és más, hasonlók gyógykezelésére és/vagy megelőzésére.
Továbbá várható, hogy a jelen találmány szerinti vegyületeket fel lehet majd használni bizonyos szív- és érrendszeri betegségek, az agyi erek betegségei, valamint magas vércukorszint és a vér magas lipidszintje által okozott betegségek gyógyászati és/vagy megelőző kezelésére szolgáló szerekként is.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hasznosságának szemléltetése céljából az alábbiakban megadjuk néhány (I) általános képletű vegyület farmakológiai vizsgálati eredményét.
A) Gyulladáscsökkentő hatás
Az adjuváns ízületi gyulladás elleni hatás vizsgálata patkányon
7. Vizsgálati módszer
Csoportonként 10 nőstény, Sprague-Dawley-törzsbeli patkányt használunk. Az állatok jobb hátsó talpába, a bőrük alá beinjektáljuk 0,5 mg Mycobacterium tuberculosis (Aoyama B törzs) 0,05 ml cseppfolyós parafinnal készült szuszpenzióját. A mikrobakteriális adjuváns helyi gyulladásos károsodást (elsődleges károsodást) okoz, majd körülbelül 10 nappal később mind az injektált, mind a kezeletlen talpon másodlagos károsodások alakulnak ki. A két talpnak az adjuváns injekció előtt és után mért térfogata különbsége az ízületi gyulladás jellemző adata. A hatóanyagokat 23 egymást követő napon, az 1. naptól kezdve, naponta egyszer orálisan (szájon át) adagoljuk.
2. Vizsgálati eredmények
Vizsgált vegyület (példa száma) Dózis (mg/kg) A másodlagos károsodás (kezeletlen talp) gátlása (%)
1. 3,2 93,6
2. 3,2 89,3
3. 3,2 99,1
Vizsgált vegyület (példa száma) Dózis (mg/kg) A másodlagos károsodás (kezeletlen talp) gátlása (%)
4. 3,2 81,0
7. 3,2 100
8-6. 3,2 95,7
13-4. 3,2 95,6
28-1. 3,2 100
28-2. 3,2 100
Ibuprofen 100 79,6
B) Fájdalomcsillapító hatás
Sütőélesztővel kiváltott gyulladásos fájdalom-túlérzékenység gátlása patkányon
7. Vizsgálati módszer
Csoportonként 10 hím, Sprague-Dawley-törzsbeli patkányt használunk. Az állatok jobb hátsó talpába beinjektáljuk 0,1 ml 5%-os sütőélesztő 0,5%-os metilcellulózzal készült szuszpenzióját. A fájdalom küszöbértékét 3 órával az élesztő beadása után úgy határozzuk meg, hogy nyomást gyakorolunk az állatok lábára és leolvassuk azt a nyomásértéket, amelynek hatására a patkány visszahúzza a lábát.
A hatóanyagokat orálisan, 2 órával az élesztő beadása után adagoljuk. A kezelt állatok fájdalom küszöbértékét összehasonlítjuk a kontroll állatok hasonló értékével.
2. Vizsgálati eredmények
Vizsgált vegyület (példa szám) Dózis (mg/kg) Relatív hatékonyság (kontroll = 1,0)
1. 10 1,36
2. 10 1,38
3. 10 1,47
9. 10 1,53
C) Reumaellenes hatás
A kollagénnel kiváltott ízületi gyulladás gátlása egéren
7. Vizsgálati módszer
Csoportonként 8 hím DBA/1 egeret használunk. II típusú szavarsmarha kollagént 0,1 mólos ecetsavban szolubilizálunk, és a kapott elegyet teljes Freund-adjuvánsban emulgeáljuk. Az egereket úgy kezeljük, hogy a farkuk tövénél a bőrükbe beadunk 0,2 mg II típusú kollagént a teljes Freund-adjuvánssal készült emulzió formájában. Ezt követően 21 nappal később ugyanilyen módon kezeljük az egereket. 10 nappal a kezelés után a hatóanyagokat 3 héten át, naponta egyszer orálisan adagoljuk, és hetente egyszer megfigyeljük, hogy van-e az egereken látható jele az ízületi gyulladásnak. A végtagok gyulladásos állapotának jellemzésére egy ízületi gyulladásra jellemző indexet használunk,
HU 211 509 A9 amelynek értéke 0 és 3 között változik, ahol az 1-es érték az ízületek duzzanatát és bőrpirosságot jelent, a
2-es érték látható ízületi rendellenességet, a 3-as értéke pedig kimutatható ízületmerevséget jelöl.
2. Vizsgálati eredmények
Vizsgált vegyület (példa száma) Dózis (mg/kg) Az ízületi gyulladásra jellemző index csökkenése (%)
1. 10 51,3
2. 10 61,7
7. 10 83,3
Gyógyászati célokra jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit olyan gyógyászati készítmények formájában használhatjuk, amelyek hatóanyagként valamely említett vegyületet tartalmaznak, valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyag, például egy orálisan (szájon át), parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) vagy külsőleg (helyileg) adagolható, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú töltőanyag kíséretében. A gyógyászati készítmények lehetnek kapszulák, tabletták, drazsék, granulátumok, belélegezhető készítmények, kúpok, oldatok, lotiók, szuszpenziók, emulziók, kenőcsök, gélek és más, hasonlók. Kívánt esetben e készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, puffer-anyagokat és más, önmagában ismert, szokásosan alkalmazott adalékanyagokat is.
Habár az (I) általános képletű vegyületek dózisa a kezelni kívánt beteg életkorától és állapotától függően változik, az (I) általános képletű vegyületeknek a fentiekben említett betegségek hatékony kezeléséhez szükséges, átlagos egyszeri dózisa körülbelül 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg vagy 1000 mg lehet. Általában naponta és kezelendő egyedenként körülbelül 0.1 mg és körülbelül 1000 mg közötti mennyiségeket alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
1. Kiindulási példa
10,2 g l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etil-észter és 3,7 g kálium-hidroxid 60 ml metanollal készült elegyét 30 percig forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vízben. A vizes oldatot toluollal mossuk, majd megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük, majd etil-acetáttal mossuk. Ily módon kristályos anyag formájában 8,8 g l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonsavat kapunk, op.: 238-239 °C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 2750, 2600, 1700, 1600, 1510 cm-1.
Tömegspektrum (m/z): 340 (M+).
2. Kiindulási példa
3.4 g l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonsav és 2,3 g foszfor-pentaklorid 20 ml diklór-metánnal készült elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, ily módon olaj formájában a megfelelő savkloridot kapjuk.
Az így kapott olaj 10 ml acetonnal készült oldatát hozzácsepegtetjük 0,65 g nátrium-azid 10 ml víz és 10 ml aceton elegyével készült, jeges fürdőben lehűtött oldatához. A fenti oldat beadagolása során a reakcióelegy pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával 8-9 értéken tartjuk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk. Az etil-acetátos részt vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, így olaj formájában a megfelelő savazidot kapjuk.
A fenti olajat feloldjuk 50 ml toluolban, és az oldatot 1 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, ily módon szilárd anyag formájában a megfelelő izocianátot kapjuk.
A fenti szilárd anyag, 10 ml tömény sósav és 10 ml ecetsav elegyét 5 órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet kloroformmal kirázzuk. A kloroformos részt vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroformot használunk. A megtisztított termékek etanolból átkristályosítva 0,8 g kristályos 3-amino-l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk, op.: 120-129 °C.
IR-spektrum (nujol): 3450, 3300, 3200, 1630, 1610, 1565, 1520 cm-1.
‘H-NMR-spektrum (CDC13). δ: 2,46 (3H, s), 3,32 (2H, br s), 3,80 (3H, s), 5,87 (1H, s), 6,7-7,2 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 311 (M+)·
/. példa
2.4 g 4,4-difluor-l-[4-(metil-tio)-fenil]-bután-l,3dion és 1,9 g 4-metoxi-fenil-hidrazin-hidroklorid 10 ml ecetsavval készült elegyét 1 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy 30 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként toluolt használunk. A megtisztított, olajos terméket etanolból kristályosítva
2,5 g kristályos 3-(difluor-metil)-l-(4-metoxi-fenil)-5[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk, op.: 100-101 °C.
IR-spektrum (nujol): 1610, 1520, 1500 cnr‘. 'H-NMR-spektrum (CDCi3), δ: 2,48 (3H, s), 3,82 (3H,
s), 6,5-7,3 (10H, m).
Tömegspektrum (m/z): 346 (M+).
2. példa g 3-(difluor-metil)-l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol és 0,56 g m-klór-perbenzoesav 23 ml diklór-metánnal készült elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána az elegyet vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az
HU 211 509 A9 olajos maradékot etanolból kristályosítva 0,82 g kristályos 3-(difluor-metil)-1 -(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metilszulfinil)-fenil]-pirazolt kapunk, op.: 123-124 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1615, 1590, 1520 cm1.
1 H-NMR-spektrum (CDClj), δ: 2,74 (3H, s), 3,83 (3H,
s), 6,5-7,7 (10H, m).
3. példa g 3-(difluor-metil)-l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-tío)-fenil]-pirazol, 2 ml 30%-os hidrogén-peroxid, 2 csepp kénsav és 5 ml ecetsav elegyét 1 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 0,86 g kristályos 3-(difluor-metil)-l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazolt kapunk, op.: 135 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1605, 1520 cm1. ‘H-NMR-spektrum (CDClj), δ: 3,07 (3H, s), 3,84 (3H,
s), 6,1-8,0 (10H, m).
Tömegspektrum (m/z): 378 (M+), 346.
4. példa g 3-amino-l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol, 1,2 ml kénsav, 3 ml víz és 6 ml acetonitril elegyéhez 5 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 492 mg nátrium-nitrit 0,6 ml vízzel készült oldatát és az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a kapott elegyet 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,25 g réz(I)-bromid, 1,2 g nátrium-bromid, 3,3 ml bróm-hidrogénsav és 6 ml víz 70-80 ’C hőmérsékletű elegyéhez, és az így kapott reakcióelegyet 30 percen át 80 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután a vizes részt leöntjük és az olajos maradékot toluollal kivonatoljuk. A toluolos részt vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az
1,1 g tömegű maradékot egy 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és n-hexán 2:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,62 g kristályos 3-bróm-l-(4-metoxi-fenil)-5[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk, op.: 144-145 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1605, 1510 cm1. Ή-NMR-spektrum (CDClj), δ: 2,47 (3H, s), 3,81 (3H,
s), 6,47 (1H, s), 6,8-7,3 (8H, m).
Tömegspektrum (m/z): 376 (M+).
5. példa
1,8 g l-[4-(metil-tio)-fenil]-4,4,4-trifluor-bután-l,3dion és 1,2 g 4-ciano-fenil-hidrazin-hidroklorid 30 ml ecetsavval és 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült elegyét 3 órán át 110 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyet vízre öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon bamaszínű, porszerű anyag formájában 2,5 g 1 -(4-ciano-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-(trifluor-metil)-pirazolt kapunk, op.: 145-147 ’C.
IR-spektrum (nujol): 2230, 1610, 1595, 1515 cm1. Ή-NMR-spektrum (CDClj), δ: 2,50 (3H, s), 6,75 (1H,
s), 7,0-7,8 (8H, m).
Tömegspektrum (m/z): 359 (M+).
6. példa
Az alábbi vegyületeket a 7. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.
1. 3-(Difluor-metil)- l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-5[4-metil-tio)-fenil]-pirazol
IR-spektrum (film): 1605, 1520, 1485 cm'. Ή-NMR-spektrum (CDClj), δ: 2,48 (3H, s), 5,99 (2H,
s), 6,6-7,3 (9H, m).
Tömegspektrum (m/z): 360 (M+).
2. l-(4-Karboxi-fenil)-3-(difluor-metiI)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol
Op.: 195-200 ’C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 2650, 2520, 1700,1640, 1610, 1515 cm'.
Ή-NMR-spektrum (DMDO-d6), δ: 2,47 (3H, s), 6,98,1 (10H, m).
Tömegspektrum (m/z): 360 (M+).
3. 1 - (4-Karboxi-fenil)-5- [4-metil-tio)-fenil ]-3 - (trifluor-metil)-pirazol op.: 148-151 ’C.
IR-spektrum (nujol): 2650, 1700, 1610, 1500 cm'. Ή-NMR-spektrum (DMD0-d6) δ: 2,51 (3H, s), 7,28,2(9H,m), 13,2( lH,s).
Tömegspektrum (m/z): 378 (M+).
4. 5-[4-(Metil-tio)-fenil ]-1 -(4-fenoxi-fenil)-3-(trifluor-metil)-pirazol
IR-spektrum (film): 1590 cm'.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ: 2,48 (3H, s), 6,72 (1H,
s), 6,9-7,5 (13H, m).
Tömegspektrum (m/z): 426 (M+).
5. l-(3,4-Metiléndioxi-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-(trifluor-metil)-pirazol
IR-spektrum (film:) 1590, 1490 cm'. Ή-NMR-spektrum (CDClj), δ: 2,48 (3H, s), 6,02 (2H,
s), 6,6-7,3 (8H, m).
Tömegspektrum (m/z): 378 (M+).
6. l-(4-Karboxi-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etil-észter
Op.: 145-146’C.
IR-spektrum (nujol): 1720, 1695, 1610, 1515 cm'. Ή-NMR-spektrum (CDClj), δ: 1,43 (3H, t, J = 7 Hz),
2,49 (3H, s), 4,47 (2H, q, J = 7 Hz), 7,03 (1H, s),
7,1-7,3 (4H, m), 7,47 (2H, d, J = 8 Hz), 8,10 (2H, d,
J = 8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 382 (M+).
7. l-(3,4-Metiléndioxi-fenil)-5-[4-(metil-üo)-fenil]-priazol-3-karbonsav-etil-észter Ή-NMR-spektrum (CDClj), δ: 1,42 (3H, t, J = 7 Hz),
2,48 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 6,02 (2H, s),
6,7-7,4 (8H, m).
Tömegspektrum (m/z): 382 (M+).
7. példa
2,5 g l-(4-ciano-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3(trifluor-metil)-pirazol és 3,2 g m-klór-perbenzoesav 100 ml diklór-metánnal készült elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot (amelynek tömege 3 g) egy szilikagéllel töltött
HU 211 509 A9 oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 40:1 arányú elegyét használjuk. A megtisztított terméket (tömege: 2,1 g) izopropanol és etanol elegyéből átkristályosítva sárgaszínű, kristályos anyag formájában 1,3 g l-(4-ciano-fenil)-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-3-(trifluor-metil)-pirazolt kapunk, op.: 140-142 C.
IR-spektrum (nujol): 2230, 1610,1515, 1500 cm-1. ’H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 3,11 (3H, s), 6,89 (IH,
s), 7,4-8,0 (8H, m).
Tómegspektrum (m/z): 391 (M+).
8. példa
Az alábbi vegyületeket a 9. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.
1. 3-(Difluor-metil)-1 -(3,4-metiléndioxi-fenil)-5[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 120-121 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1600, 1505, 1490 cm-1. ’H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 3,08 (3H, s), 6,05 (2H,
s), 6,5-7,1 (5H, m), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 392 (M+).
2. l-(4-Karbamoil-fenil)-3-(difluor-metil)-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 245-246 ’C.
IR-spektrum (nujol): 3430, 3370, 3250, 1650, 1615, 1575, 1520 cm-'.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ: 3,26 (3H, s), 7,18,1 (12H, m).
Tómegspektrum (m/z): 391 (M+), 375
3. 1 -(4-Ciano-fenil)-3-(difluor-metil)-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 140-141 ’C.
IR-spektrum (nujol): 2230, 1610, 1515 cm'1.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ: 3,11 (3H, s), 6,5-7,5 (6H, m), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8 Hz).
Tómegspektrum (m/z): 375 (M+)4. l-(4-Acetil-fenil)-3-(difluor-metil)-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 121-122 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1685, 1600, 1515 cm'1. ’H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 2,63 (3H, s), 3,10 (3H,
s), 6,5-7,5 (6H, m), 7,9-8,1 (4H, m). Tómegspektrum (m/z): 390 (M+), 375.
5. 5-[4-(Metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-fenoxi-fenil)3-(trifluor-metil)-pirazol
Op.: 132-133 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1590, 1515, 1500 cm'1. ’H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 3,08 (3H, s), 6,85 (IH,
s) 6,9-8,0 (13H, m).
Tómegspektrum (m/z): 458 (M+).
6. l-(4-Acetil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3trifluor-metil)-pirazol
Op.: 120-122’C.
IR-spektrum (nujol): 1690, 1605, 1500 cm'1. ’H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 2,63 (3H, s), 3,10 (3H,
s), 6,64 (IH, s), 7,1-8,0 (8H, m).
Tómegspektrum (m/z): 408 (M+).
7. 1 -(3,4-Metiléndioxi-fenil)-5-(4-(metil-szulfonil)fenil]-3-(trifluor-metil)-pirazol
Op.: 110-111 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1605, 1510 cm'1.
’H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 3,09 (3H, s), 6,06 (2H, s), 6,6-6,9 (4H, m), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 410 (M+).
8. N-Metil-l-(4-ciano-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)fenil]-pirazol-3-karboxamid
Op.: 228-230 ’C.
’H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 3,04 (3H, d, J = 5 Hz), 3,10 (3H, s), 6,9-8,0 (lÖH,m).
Tömegspektrum (m/z): 380 (M+).
9. l-(4-Acetil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav-etil-észter
IR-spektrum (nujol): 1720, 1685, 1605, 1510cm’. ’H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 1,44 (3H, t, J = 7 Hz),
2,63 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,48 (2H, q, J = 7 Hz), 7,15 (IH, s), 7,3-7,5 (4H, m), 7,8-8,0 (4H, m).
Tömegspektrum (m/z): 412 (M+).
10. l-(3,4-Metiléndioxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etil-észter
Op.: 188-190’C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 1715, 1605, 1505 cm'1. ’H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 1,43 (3H, t, J = 7 Hz),
3,08 (3H, s), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz), 6,05 (2H, s), 6,7-8,0 (8H, m).
Tömegspektrum (m/z): 414 (M+).
11. l-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]3-(trifluor-metil)-pirazol
Op.: 155-156 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1600, 1500cm“’.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ: 3,25 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,03 (2H, d, J = 8 Hz), 7,2-7,6 (5H, m), 7,93 (2H, d, J = 8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 396 (M+).
12. 3-(Klór-metil)l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 115-116’C
IR-spektrum (nujol): 1600, 1510cm'’.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ: 3,07 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,68 (IH, s), 6,8-7,9 (8H, m).
Tömegspektrum (m/z): 376 (M+).
13. 3-(Difluor-metil)-l-(2-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 152-153 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1600, 1510, 1500 cm'1. ’H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 3,04 (3H, s), 3,46 (3H,
s), 6,5-7,5 (8H, m), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 378 (M+).
14. l-(4-Metoxi-fenil)-5-[2-(metil-szulfonil)-fenil]3-(trifluor-metil )-pirazol
Op.: 128-129’C.
IR-spektrum (nujol): 1615, 1590, 1520, 1495 cm'1. Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ: 2,87 (3H, s), 3,75 (3H,
s), 6,7-6,9 (3H, m), 7,2-8,2 (6H, m).
Tömegspektrum (m/z): 396 (M+).
15. 3-(Difluor-metil)-l-(4-metoxi-fenil)-5-[2-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
HU 211 509 A9
Op.: 124-125 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1615, 1595, 1520, 1495 cm-1. Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ: 2,90 (3H, s), 3,75 (3H,
s) 6,5-7,4 (7H, m), 7,5-8,2 (3H, m).
Tömegspektrum (m/z): 378 (M+).
16. l-Ciklohexil-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(trifluor-metil )-pirazol
Op.: 180-181 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1610, 1505 cm'1. Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ: 1,1-1,2 (10H, m), 3,14 (3H, s,) 3,9-+1,2 (1H, m),6,55 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 372 (M+), 291.
9. példa
2,7 g 3-(difluor-metil)-l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-5[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol és 1,8 g m-klór-perbenzoesav 80 ml diklór-metánnal készült elegyét 4 órán át 5 ’C hőmérsékleten keveijük. Utána a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, a 2,9 g tömegű maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 25:1 arányú elegyét használjuk. A megtisztított terméket (tömege: 1,3 g) izopropanolból átkristályosítva 0,85 g 3-(difluor-metil)-l(3,4-metiléndioxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pir azolt kapunk, Op.: 104-105 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1610, 1510, 1490 cm'1. ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ: 2,77 (3H, s), 6,12 (2H, s), 6,7-7,8 (9H, m).
Tömegspektrum (m/z): 376 (M+), 359.
10. példa
3,6 g l-(4-karboxi-fenil)-3-(difluor-metil)-5-[4(metil-tio)-fenil]-pirazol 40 ml tionil-kloriddal készült szuszpenzióját 4 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot hozzáadjuk 50 ml 28%-os ammónium-hidroxid-oldat és 50 ml tetrahidrofurán 5 ’C hőmérsékleten kevert elegyéhez. Az így kapott reakcióelegyet másfél órán ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd sósavval megsavanyítjuk. Ezután az elegyet etil-acetáttal kirázzuk, az etilacetátos részt vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 3,6 g l-(4-karbamoilfenil)-3-(difluor-metil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk, Op.: 198-201 ’C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 3450, 3360, 1650, 1610, 1575 cm'1.
1 H-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ: 2,47 (3H, s), 6,88,1 (12H, m).
Tömegspektrum (m/z): 359 (M+).
//. példa
Az alábbi vegyületeket a 12. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.
1. 1 -(4-Karbamoil-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol - 3-karbonsa v-etil-észter Op.: 172-174 ’C.
IR-spektrum (nujol): 3450, 3200, 1715, 1660, 1615 cm'1.
1 H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 1,43 (3H, t, J = 7 Hz),
2,48 (3H, s), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz), 6,0 (2H, br),
7,0-7,9 (9H, m).
Tömegspektrum (m/z): 381 (M+).
2. l-(4-Karbamoil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(trifluor-metil)-pirazol
Op.: 210-215 ’C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 3430, 3300, 3190, 1660, 1620,
1580 cm-1.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ: 3,26 (3H, s), 7,38,2 (11H, m).
Tömegspektrum (m/z): 409 (M+), 393.
3. N-Metil-l-(4-ciano-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]pirazol-3-karboxamid
Op.: 210-220 ’C (bomlik).
‘H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 2,50 (3H, s), 3,02 (3H, d, J = 4 Hz), 6,9-7,7 (9H, m).
Tömegspektrum (m/z): 348 (M+).
4. 1 -(4-Karbamoil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 222-224 ’C.
IR-spektrum (nujol): 3470, 3350, 2250, 1660, 1610,
1510 cm'1.
1 H-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ: 3,26 (3H, s), 7,47.6 (6H, m), 7,9-8,2 (5H, m).
Tömegspektrum (m/z): 366 (M+), 350.
12. példa
1.7 g foszfor-oxiklorid 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát 30 percig 5 ’C hőmérsékleten keveijük. A kapott oldathoz hozzáadunk 2 g l-(4-karbamoil-fenil)-3-(difluor-metil)-5-[4-(metil-szulfonil)fenil]-pirazolt, és a reakcióelegyet 2 órán át 5 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután jeges vízre öntjük, és tetrahidrofurán és etil-acetát elegyével kirázzuk. A szerves részt vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 2,0 g l-(4-ciano-fenil)-3-(difluor-metil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk.
IR-spektrum (nujol): 2240, 1610, 1515, 1500 cm'1. Ή-NMR-spektrum (CDCI3), δ: 2,50 (3H, s), 6,5-7,7 (10H, m).
Tömegspektrum (m/z): 341 (M+)·
13. példa
Az alábbi vegyületeket a 14. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.
1. 1 -(4-Ciano-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonsav-etil-észter
Op.: 143-145 ’C.
IR-spektrum (nujol): 2250, 1725, 1605, 1510 cm'1. ‘H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 1,43 (3H, t, J = 7 Hz),
2,50 (3H, s), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,7 (9H, m). Tömegspektrum (m/z): 363 (M+).
2. l-(4-Karboxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonitril
Op.: 185-190’C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 2250, 1720, 1610, 1515 cm'1.
HU 211 509 A9 ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ: 3,26 (3H, s), 7,48,1 (9H, m).
Tomegspektrum (m/z): 367 (M+).
3. I -(4-Ciano-fenil)-5-[4-(metil-szulfoniI)-feniIjpirazol-3-karbonitril
Op.: 159-160 ’C.
IR-spektrum (nujol): 2250, 2240, 1610, 1550, 1505 cm'1.
’H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 3,11 (3H, s), 7,01 (IH, s), 7,4-8,0 (8H, m).
Tomegspektrum (m/z): 348 (M+).
4. 1 -(4-Acetil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-feniljpirazol-3-karbonitril
Op.: 155-156 ’C.
IR-spektrum (nujol): 2250, 1695, 1605, 1510 cm-1. ’H-NMR-spektrum (CDClj), δ: 2,64 (3H, s), 3,10 (3H,
s) 6,99 (lH,s) 7,1-8,1 (8H,m).
Tomegspektrum (m/z): 365 (M+), 350.
5. l-(3,4-Metiléndioxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 182-183 ’C.
IR-spektrum (nujol): 2250, 1605, 1495 cm1. Ή-NMR-spektrum (CDClj), δ: 3,09 (3H, s), 6,07 (2H,
s), 6,6-6,9 (3H, m), 6,94 (IH, s), 7,43 (2H, d, J = 8
Hz), 7,93 (2H, d, J = 8 Hz).
Tomegspektrum (m/z): 367 (M+).
14. példa g l-(4-karboxi-fenil)-3-(difluor-metil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazol és 20 ml tionil-klorid elegyét 3 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon l-[4-(klór-formil)-fenil]-3-(difluor-metil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk.
0,16 g magnézium, 0,2 ml etanol, 0,36 ml szén-tetraklorid és 5 ml dietil-éter elegyéhez keverés közben hozzácsepegtetjük 1,4 g dietil-malonát és 0,3 ml etanol 15 ml dietil-éterrel készült oldatát, és a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk. Utána ehhez az elegyhez hozzácsepegtetjük a fent leírt savklorid 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 1 órán át fonatjuk. Ezt követően az elegyet híg sósavra öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradék (tömege: 4 g), 40 ml ecelsav és 20 ml 20%-os kénsav elegyét 3,5 órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként toluol és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,4 g kristályos l-(4-acetil-fenil)-3-(difluor-metil)-5[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk, Op.: 143-145 ’C. IR-spektrum (nujol): 1680, 1600 cm1.
Ή-NMR-spektrum (CDClj), δ: 2,49 (3H, s), 2,61 (3H, s), 6,5-7,5 (8H, m), 7,95 (2H, d, J = 7 Hz).
Tomegspektrum (m/z): 358 (M+)· /5. példa
Az alábbi vegyületeket a 16. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.
1. l-(4-Acetil-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-(trifluor-metil-pirazol
IR-spektrum (film): 1690. 1610, 1500 cm1 . Ή-NMR-spektrum (CDClj), δ: 2,49 (3H, s), 2,61 (3H,
s) 6,75 (IH, s), 7,1-8,2 (8H, m).
Tömegspektrum (m/z): 376 (M+).
2. l-(4-Acetil-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonsav-etil-észter
IR-spektrum (film): 1725, 1690, 1600, 1515 cm1. ’H-NMR-spektrum (CDClj), δ: 1,43 (3H, t, J = 7 Hz),
2,49 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz),
7,02 (IH, s), 7,1-7,2 (4H, m), 7,46 (2H, d, J = 8
Hz), 7,95 (2H, q, J = 8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 380 (M+).
16. példa
3,55 g l-(4-karboxi-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3(trifluor-metilj-pirazol és 5,5 ml 30%-os hidrogén-peroxid 25 ml ecetsavval készült elegyét 2 órán át 45 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet jeges vízre öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3,2 g l-(4-karboxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(trifluor-metil) -pirazolt kapunk, Op.: 250-252 ’C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3450, 2650, 1700, 1615, 1500 cm1.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ: 3,26 (3H, s), 7,48.3 (9H, m).
Tömegspektrum (m/z): 410 (M+).
/ 7. példa
Az alábbi vegyületet a 18. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.
l-(4-Karboxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etil-észter Op.: 267-268 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1720, 1610, 1515 cm’. Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ: 1,33 (3H, t, J = 7
Hz), 3,26 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 7,34 (IH, s), 7,4-7,6 (4H, m), 7,9-8,1 (4H, m), 13,2 (IH, s).
Tömegspektrum (m/z): 414 (M+).
18. példa
2,2 g l-(4-karboxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(trifluor-metil)-pirazol és 50 ml sósavas etanol elegyét 6 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2,3 g kristályos l-[4-(etoxi-karbonil)-fenil]-5[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(trifluor-metil)-pirazolt kapunk, Op.: 159-161 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1730, 1610, 1510cm’. ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ: 1,36 (3H, t, J = 7
Hz), 3,27 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 7,5-8,3 (9H, m).
Tömegspektrum (m/z): 438 (M+), 406.
19. példa
2.4 g l-[4-(etoxi-karbonil)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenilj-3-(trifluor-metil)-pirazol és 0,25 g lítiumalumfnium-hidrid 20 ml tetrahidrofuránnal készült ele15
HU 211 509 A9 gyét 2 órán át 55 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána a reakciót metanol és víz hozzáadásával befagyasztjuk, és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetát és tetrahidrofurán elegyében. Az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 20:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehérszínű, porszerű anyag formájában 1,3 g l-[4-(hidroxi-metil)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(trifluor-metil)-pirazolt kapunk, Op.: 129-133 ’C.
IR-spektrum (nujol): 3450, 1610, 1520, 1500 cm-1. ‘H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 3,09 (3H, s), 4,7-4,9 (2H, m), 6,8-8,1 (9H, m).
Tomegspektrum (m/z): 396 (M+), 364.
20. példa
1,5 g l-(4-hidroxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-feniI]-3-(trifluor-metil)-pirazol 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 5 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 0,17 g nátrium-hidridet. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk 0,4 g (klór-metil)-metil-éter 2 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át 5 ’C hőmérsékleten, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően jég és híg sósav elegyére öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot (tömege: 1,3 g) izopropanolból átkristályosítva 1,3 g kristályos l-[4-(metoxi-metoxi)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(trifluor-metil)-pirazolt kapunk, Op,: 96-97 ’C. IR-spektrum (nujol): 1610, 1520, 1500 cm'1. ‘H-NMR-spektrum (CDCl,), δ: 3,08 (3H, s), 3,49 (3H,
s) 5,20 (2H, s), 6,84 (IH, s), 7,0-8,0 (8H, m). Tomegspektrum (m/z): 426 (M+).
21. példa
Ai alábbi vegyületeket a 22. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.
1. 4-[5-[4-(Metil-szulfonil)-fenil]-3-(trifluor-metil)-l-pirazolil]-fenoxi-ecetsav-etil-észter
Op.: 87-89 ’C.
IR-spektmm (nujol): 1755, 1610, 1520, 1500 cm1. 'H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 1,30 (3H, t, J = 7 Hz),
3,08 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 7 Hz), 4,65 (2H, s),
6,84 (IH, s), 6,8-8,0 (8H, m).
Tomegspektrum (m/z): 468 (M+).
2. 3-(Difluor-metil)-l-[4-(metoxi-metoxi)-fenil]-5[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 95-96 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1610, 1520 cm-1.
'H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 3,08 (3H, s), 3,49 (3H, s), 5,19 (2H, s), 6,5-7,5 (8H, m), 7,92 (2H, d, J = 8 Hz).
Tomegspektrum (m/z): 408.
3. 1 -(4-Etoxi-feni l)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil ]-3(trifluor-metil)-pirazol
Op.: 140’C.
IR-spektrum (nujol): 1610, 1600, 1520, 1500cm '. Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ: 1,43 (3H, t, J = 7 Hz),
3,07 (3H, s), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 6,8-7,5 (7H, m), 7,91 (2H, d, J = 8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 410 (M+).
4. l-(4-Izopropoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(trifluor-metil)-pirazol
Op.: 99-100’C.
IR-spektrum (nujol): 1610, 1525, 1510cm'. Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ: 1,35 (6H, d, J = 6 Hz),
3,07 (3H, s), 4,4-4,7 (IH, m), 6,8-7,5 (7H, m), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 424 (M+).
5. 3-(Difluor-metil)-l-(4-etoxi-fenil)-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 105-107 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1605, 1520, 1500 cm’1. Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ: 1,43 (3H, t, J = 7 Hz),
3,07 (3H, s), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 6,5-7,5 (8H, m), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 392 (M+).
6. 3-(Difluor-metil)-l-(4-izopropoxi-fenil)-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 90 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1605, 1515, 1500 cm'1. 'H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 1,35 (6H, d, J = 6 Hz),
3,07 (3H, s), 4,4-4,7 (IH, m), 6,5-7,5 (8H, m), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 406 (M+).
22. példa g l-(4-hidroxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]3- (trifluor-metil)-pirazol 10 ml piridinnel készült, jeges fürdőben lehűtött oldatához hozzácsepegtetünk 0,31 g acetil-kloridot, és az elegyet 3 órán át 5 ’C hőmérsékleten keverjük. Után vízre öntjük, sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 20:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárgaszínű, porszerű anyag formájában 0,9 g l-(4-acetoxi-fenil)-5-[4-(metiI-szulfonil)-feniI]-3-(trifluor-metilj-pirazolt kapunk, Op.: 142-145 ’C. IR-spektrum (nujol): 1760, 1605, 1500 cm*1. Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ: 2,32 (3H, s), 3,08 (3H,
s), 6,85 (ÍH, s), 7,1-7,5 (6H, m), 7,93 (2H, d, J = 8
Hz).
Tömegspektrum (m/z): 424 (M+), 382.
23. példa
1,7 g 4-[5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(trifluor-metil)-l-pirazolil]-fenoxi-ecetsav-etil-észter, 10 ml 10%os nátrium-hidroxid-oldat, 10 ml tetrahidrofurán és 40 ml etanol elegyét 3 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot vízben feloldjuk. A vizes oldatot sósavval megsavanyítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, és tetrahidrofuránnal, etanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 1,1 g
4- [5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(trifluor-metil)-1 -pirazolilj-fenoxi-ecetsavat kapunk, Op.: 245-250 ’C (bomlik).
HU 211 509 A9
IR-spektrum (nujol): 1720, 1610, 1520, 1500 cm’1. ‘H-NMR-spektrum (DMS0-d6), δ: 3,25 (3H, s), 4,43 (2H, s), 6,9-8,0 (9H, m).
Tomegspektrum (m/z): 440 (M+).
24. példa
2.8 g l-(4-ciano-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etil-észter, 10 ml 1 normál nátriumhidroxid, 50 ml etanol és 20 ml tetrahidrofurán elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vízben. A vizes elegyet sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 2,5 g l-(4-ciano-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonsavat kapunk, Op.: 168-173 ’C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 2240, 1710, 1605, 1510cm-'. 'H-NMR-spektrum (CDClj), δ: 2,50 (3H, sj, 7,0-7,7 (9H, m).
Tomegspektrum (m/z): 335 (M+).
25. példa
3.9 g l-(4-karboxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etil-észter, 3 g nátrium-metilát és 40 ml formamid elegyét 3 órán át 45 ’C hőmésékleten keverjük. Utána a reakcióelegyet jeges víz és sósav elegyére öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Ily módon 3,2 g kristályos l-(4-karboxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karboxamidot kapunk, Op.: 292-293 °C. IR-spektrum (nujol): 3430, 3350, 3200, 1715, 1695,
1650, 1590 cm-'.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ: 3,26 (3H, s), 7,19 (IH, s) 7,4-8,1 (10H, m), 13,2 (IH, s). Tomegspektrum (m/z): 385 (M+).
26. példa
Az alábbi vegyületeket a 27. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.
1. 1 -(4-Acetil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol- 3-karboxamid
Op.: 242-245 ’C (bomlik).
IR-spektrum (nujol): 3480, 3200, 1685, 1605 cm-'. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ: 2,61 (3H, s), 3,26 (3H, s), 7,18 (IH, s), 7,4-8,1 (10H, m). Tomegspektrum (m/z): 383 (M+), 368.
2. l-(3,4-Metiléndioxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)fenil]-pirazol-3-karboxamid
Op.: 283-285 ’C.
IR-spektrum (nujol): 3500, 3300, 1670, 1585, 1510 cm'1.
'H-NMR-spektrum (DMSO-46), δ: 3,25 (3H, s), 6,13 (2H, s), 6,7-8,0 (10H, m).
Tomegspektrum (m/z): 385 (M+).
27. példa
Az alábbi vegyületeket a 3. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.
1. l-(4-Metoxi-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-(trifluor-metil)-pirazol
Op.: 98-100’C.
IR-spektrum (nujol): 1605, 1520, 1500 cm-'. Ή-NMR-spektrum (CDClj), δ: 2,48 (3H, s), 3,82 (3H,
s), 6,71 (IH, s), 6,8-7,3 (8H, m).
Tömegspektrum (m/z): 364 (M+).
2. 3-(Klór-metil)-l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazol
IR-spektrum (film): 1600, 1510 cm-1.
'H-NMR-spektrum (CDClj), δ: 2,47 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,5-7,7 (9H, m).
Tömegspektrum (m/z): 344 (M+).
3. 3-(Difluor-metil)-l-(2-metoxi-fenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazol
Op.: 98-100 C.
IR-spektrum (nujol): 1605, 1515, 1500 cm-'. Ή-NMR-spektrum (CDClj), δ: 2,44 (3H, s), 3,50 (3H,
s) 6,4-7,5(1 OH, m).
Tömegspektrum (m/z): 346 (M+).
4. 1 -(4-Metoxi-fenil)5-[2-(metil-tio)-fenil]-3-(trifluor-metil)-pirazol
Op.: 78-80 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1610, 1590, 1520, 1490 cm-1. 'H-NMR-spektrum (CDClj), δ: 2,34 (3H, s), 3,77 (3H,
s) 6,6-7,4 (9H, m).
Tömegspektrum (m/z): 364 (M+).
5. 3-(Difluor-metil)-l-(4-metoxi-fenil)-5-[2-(metiltio)-fenil]-pirazol
Op.: 79-81 C.
IR-spektrum (nujol): 1615, 1590, 1520, 1490cm-'. 'H-NMR-spektrum (CDClj), δ: 2,33 (3H, s), 3,76 (3H,
s), 6,5-7,4(1 OH, m).
Tömegspektrum (m/z): 346 (M+).
6. 3-(Difluor-metil)-5-(4-metoxi-fenil)l-[4-(metiltio)-fenil]-pirazol
Op.: 90-92 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1610, 1545, 1495 cm-1. Ή-NMR-spektrum (CDClj), δ: 2,49 (3H, s), 3,81 (3H,
s), 6,4-7,3 (10H, m).
Tömegspektrum (m/z): 347 (M+l)+.
7. l-Ciklohexil-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-(trifluormetil)-pirazol
IR-spektrum (nujol): 1605, 1595, 1545 cm-1. Ή-NMR-spektrum (CDClj), δ: 1,1-2,1 (10H, m), 2,53 (3H, s), 4,0-4,2 (IH, m), 6,45 (IH, s), 7,2-7,4 (4H, m).
Tömegspektrum (m/z): 340 (M+).
8. 1 - [4-(Metí l-tio)-fenil]-5-(4-nitro-fenil)- 3-(trifluor-metil)-pirazol
Op.: 156-157 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1600, 1520, 1490 cm-1. Ή-NMR-spektrum (CDClj), δ: 2,50 (3H, s), 6,87 (IH,
s), 7,1-7,5 (6H, m), 8,15-8,3 (2H, m). Tömegspektrum (m/z): 38O[ (Μ + 1)]+.
28. példa
Az alábbi vegyületeket a 4. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.
1. 3-Bróm-l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol Op.: 140-142 ’C.
HU 211 509 A9
IR-spektrum (nujol): 1610, 1585, 1515 cm-1. Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ; 2,75 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,60 (1H, s), 6,85-7,63 (8H, m). Tomegspektrum (m/z): 392, 390, 377.
2. 1 -(4-Ciano-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-3(trifluor-metil)-pirazol
Op.: 121-122 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1605, 1510, 1495 cm'. Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ: 2,78 (3H, s), 6,85 (1H,
s), 7,3-7,8 (8H, m).
Tomegspektrum (m/z): 375 (M+)·
3. l-(4-Acetil-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-3(trifluor-metil)-pirazol
Op.: 145-146 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1690, 1600, 1500 cm'. 'H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 2,62 (3H, s), 2,76 (3H,
s), 6,84 (1H, s,) 7,3-8,0 (8H, m).
Tomegspektrum (m/z): 393 [(M+l)*].
4. 3-(Difluor-metil)-5-(4-metoxi-fenil)-l-[4-(metilszulfinil)-fenil]-pirazol
Op.: 123-124 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1610, 1550, 1500 cm'. 'H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 2,74 (3H, s), 3,83 (3H,
s), 6,4-7,7 (10H, m).
Tomegspektrum (m/z): 363 [(M+l)+],
29. példa
Az alábbi vegyületeket az 5. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.
1. 3-Bróm-1 -(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 177-178 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1610, 1515 cm'.
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ: 3,13 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,97-7,93 (9H, m).
Tomegspektrum (m/z): 408, 406.
2. 3-(Difluor-metil)-5-(4-metoxi-fenil)-l-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 118-120 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1615, 1595, 1500cm’. 'H-NMR-spektrum (CDC13), Ö: 3,07 (3H, s), 3,84 (3H,
s), 6,4-8,0(1 OH, m).
Tomegspektrum (m/z): 379 (M + 1)+.
3. l-[4-(Metil-szulfonil)-fenil]-5-(4-nitro-fenil)-3(trifluor-metil)-pirazol
Op.: 201-203 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1595, 1515 cm'.
'H-NMR-spektrum (CDC13), δ: 3,09 (3H, s), 6,92 (1H, s), 7,4-7,6 (4H, m), 7,9-8,3 (4H, m).
Tömegspektrum (m/z): 412 [(M+1)+],
30. példa
1,4 g l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(trifluor-metil)-pirazol 30 ml diklór-meténnal készült, jeges fürdőben lehűtött oldatához hozzáadunk 11 ml 1 mólos, diklór-metános bór-tribromid oldatot. A kapott elegyet 2 órán át 5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot híg sósavval eldörzsöljük, és az így kapott, porszerű anyagot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,91 g színtelen, kristályos l-(4-hidroxi-fenil)5-[4-(metiI-szulfoniI)-feniI]-3-(trifluor-metil)-pirazolt kapunk, Op.: 243-244 ’C.
IR-spektrum (nujol): 3370, 1605, 1525, 1505 cm'. Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ: 3,25 (3H, s), 6,83 (2H, d, J = 8 Hz), 7,1-7,6 (5H, m), 7,92 (2H, d, J =
Hz), 10,0 (1H, s).
Tömegspektrum (m/z): 382 (M+).
31. példa
Az alábbi vegyületet a 32. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
l-(4-Hidroxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3(difluor-metil)-pirazol Op.: 170-180 ’C.
IR-spektrum (nujol): 1595, 1500 cm1.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ: 3,25 (3H, s), 6,77,6 (8H, m), 7,92 (2H, d, J = 8 Hz), 9,29 (1H, s). Tömegspektrum (m/z): 364 (M+).
32. példa
3,71 g L-(+)-dietil-tartarát 75 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadunk
2,7 ml titán(rV)-izopropilátot. Az elegyet 5 percig keverjük, majd hozzáadunk 162 μΐ vizet, és az elegyet 25 percig erélyesen keverjük. Ezután hozzáadunk 6,24 g 3-(difluor-metil)-l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt. A kapott oldatot -30 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 40 percen át -30 —20 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetünk 3,00 ml kumolhidroperoxidot, majd 10 perc múlva az edényt lezárjuk, és éjszakán át -23 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően az elegyhez 3,03 ml vizet adunk, majd 90 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrlethez hozzáadunk 48 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 24 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldatot. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy 450 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 40:1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott terméket etanol és diizopropil-éter 1:4 arányú elegyéből nyolcszor átkristályosítva 0,71 g R-(+)-3-(difluor-metil)-l(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazolt kapunk, Op.: 113-114’C.
[a]g= +69,4 ’ (c = 1,00, CHClj).
IR-spektrum (nujol): 1615, 1590, 1520 cm'. Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ: 2,74 (3H, s), 3,83 (3H,
s), 6,5-7,7 (10H, m).
Tömegspektrum (m/z): 363 [(M+l)*].
33. példa
Az alábbi vegyületet a 34. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy D-(-)-dietil-tartarátot használunk.
S-(-)-3-(Difluor-metil)-l-(4metoxi-fenil)-5-[4(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol Op.: 112-114 ’C.
HU 211 509 A9 [α]§ = -70,9 ’ (c = 1,02, CHClj).
IR-spektrum (nujol):1610, 1590, 1515 cm1.
‘Η-NMR-spektrum (CDC13), δ: 2,75 (3H, s), 3,83 (3H,
s), 6,5-7,7 (10H,m).
Tómegspektrum (m/z): 363 [(M+l)+],

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület, ahol
    R1 jelentése arilcsoport, amely helyettesítőként egy vagy több csoportot, például rövidszénláncú alkiltio-csoportot, rövidszénláncú cikloalkilcsoportot, hidroxilcsoportot, hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportot, cianocsoportot, rövidszénláncú alkilén-dioxi-csoportot, acilcsoportot, aciloxicsoportot, ariloxicsoportot és/vagy adott esetben acilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxicsoportot visel,
    R2 jelentése halogénatom, halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport, cianocsoport vagy acilcsoport, és
    R3 jelentése nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkiltio-csoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
    R3 jelentése nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport, akkor
    R1 jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoport, vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek. ahol
    R] jelentése fenilcsoport, amely helyettesítőként egy vagy több csoportot, például hidroxilcsoportot, hidroxilcsoporttal helyettesíthető rövidszénláncú alkilcsoportot, cianocsoportot, rövidszénláncú alkiléndioxicsoportot, acilcsoportot, aciloxicsoportot, ariloxicsoportot és/vagy adott esetben acilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxicsoportot visel, és
    R3 jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R jelentése cianocsoporttal, rövidszénláncú alkanoilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és
    R2 jelentése halogénatom, vagy halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R1 jelentése cianocsoporttal vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    R2 jelentése brómatom, difluor-metil-csoport vagy trifluor-metil-csoport, és
    R3 jelentése metil-tio-csoporttal, metil-szulfínil-csoporttal vagy metil-szulfonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R1 jelentése metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és
    R2 jelentése brómatom vagy difluor-metil-csoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, nevezetesen a 3-(difluor-metil)-l-(4-metoxifenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, nevezetesen a 3-(difluor-metil)-l-(4-metoxifenil)-5-[4-(meui-szulfinil)-fenil]-pirazol.
  8. 8. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
    R1 jelentése arilcsoport, amely helyettesítőként egy vagy több csoportot, például rövidszénláncú alkiltio-csoportot, rövidszénláncú cikloalkilcsoportot, hidroxilcsoportot, hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportot, cianocsoportot, rövidszénláncú alkilén-dioxi-csoportot, acilcsoportot, aciloxicsoportot, ariloxicsoportot és/vagy adott esetben acilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxicsoportot visel,
    R2 jelentése halogénatom, halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport, cianocsoport vagy acilcsoport, és
    R3 jelentése nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkiltio-csoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
    R3 jelentése nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport, akkor
    R1 jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoport, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, és így (la) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
    R1 és R3 jelentése a fenti, és
    R2a jelentése halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport, cianosoport vagy acilcsoport; vagy
    b) valamely (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját egy oxidálószenei reagáltatjuk, és így (Ic) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
    R1 és R2 jelentése a fenti,
    HU 211 509 A9
    R3a jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal helyettesített arilcsoport,
    R3b jelentése rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoport, vagy
    c) valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját egy nitrittel reagáltatjuk, majd a kapott terméket egy réz(I)-halogeniddel reagáltatjuk, és így (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
    R* és R3 jelentése a fenti, és
    R2b jelentése halogénatom; vagy
    d) valamely (le) általános képletű vegyületet, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékát vagy sóját egy aminnal, vagy pedig formamiddal és egy alkálitém-alkoholáttal reagáltatjuk, és így (If) általános képletű vegyületet vagy annak sóját állítjuk elő, ahol
    R’ajelentése karboxilcsoporttal helyettesített arilcsoport,
    R’b jelentése karbamoilcsoporttal helyettesített arilcsoport, amely adott esetben egy vagy több csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, árucsoporttal. rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal helyettesített lehet, vagy pedig egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos karbonsavból leszármaztatható acilcsoport, és R2 és R3 jelentése a fenti, vagy
    e) valamely (lg) általános képletű vegyületet, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékát vagy sóját egy aminnal, vay pedig formamiddal és egy alkálifém-alkoholáttal reagáltatjuk, és így (Ih) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
    R1 és R3 jelentése a fenti, és
    R2C jelentése karbamoilcsoport, amely adott esetben egy vagy több csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, arilcsoporttal, rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal, és/vagy hidroxilcsoporttal helyettesített lehet, vagy pedig egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos karbonsavból leszármaztatható acilcsoport;
    vagy
    f) valamely (Ii) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy vízelvonószerrel reagáltatjuk, és így (Ij) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletben
    R1,. jelentése karbamoilcsoporttal helyettesített arilcsoport,
    R'd jelentése cianocsoporttal helyettesített arilcsoport, és
    R2 és R3 jelentése a fenti; vagy
    g) valamely (Ik) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy vízelvonószerrel reagáltatjuk és így (II) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
    R1 és R3 jelentése a fenti; vagy
    h) valamely (le) általános képletű vegyületet, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott terméket elhidrolizáljuk, és így (lm) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol a fenti általános képletekben
    R'a, R2 és R3 jelentése a fenti,
    R'e jelentése acetilcsoporttal helyettesített arilcsoport, és
    R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; vagy
    i) valamely (le) általános képletű vegyületet, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékát vagy sóját egy hidroxi-vegyülettel reagáltatjuk, és így (In) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
    R'a, R2 és R3 jelentése a fenti, és
    R'f jelentése észteresített karboxilcsoporttal helyettesített arilcsoport; vagy
    j) valamely (Io) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy redukálószerrel reagáltatjuk, és így (Ip) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
    R'g jelentése karboxilcsoporttal vagy észteresített karboxilcsoporttal helyettesített arilcsoport,
    R'h jelentése hidroxi-metil-csoporttal helyettesített arilcsoport, és
    R2 és R3 jelentése a fenti; vagy
    k) valamely (Iq) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy alkilezőszerrel reagáltatjuk, és így (ír) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
    R'i jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített arilcsoport,
    R'j jelentése adott esetben acilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot viselő rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport, és
    R2 és R3 jelentése a fenti; vagy
    l) valamely (Iq) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy acilezőszerrel reagáltatjuk, és így (Is) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
    R'i, R2 és R3 jelentése a fenti, és
    R’kjelentése aciloxicsoporttal helyettesített arilcsoport; vagy
    m) valamely (It) általános képletű vegyületben vagy ennek sójában szereplő észtercsoportot elhasítjuk, és így (lu) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
    R'i jelentése észteresített karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport,
    R‘m jelentése karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport, és
    HU 211 509 A9
    R2 és R3 jelentése a fenti; vagy
    n) valamely (Iv) általános képletű vegyületben vagy ennek sójában szereplő észtercsoportot elhasítjuk, és így (lg) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
    R1 és R3 jelentése a fenti, és
    R2d jelentése észteresített karboxilcsoport, vagy
    o) valamely (ír) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját dezalkilezzük, és így (Iq) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
    R1 i, R’j, R2 és R3 jelentése a fenti; vagy
    p) valamely (Iw) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy oxidálószerrel reagáltatjuk, és így (Ix) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol a fenti általános képletekben
    R’n jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal helyettesített arilcsoport, és
    R’o jelentése rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoport, és
    R2 és R3 jelentése a fenti.
  9. 9. Gyógyásazti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyület, ahol R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, vegyületet tartalmaz, egy gyógyászatilag elfogadható, lényegében nem-toxikus vivőanyag vagy töltőanyag kíséretében.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti valamely vegyület, amelyet gyógyászati célra használunk.
  11. 11. Eljárás bizonyos gyulladásos állapotok, a fájdalom különféle formái, kollagén betegségek, autoimmun betegségek vagy különféle immunológiai betegségek gyógyászati és/vagy megelőző kezelésére, azzal jellemezve hogy embereknek vagy állatoknak valamely (I) általános képletű, ahol
    R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott vegyületnek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk.
  12. 12. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
    R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, vegyületnek olyan gyógyszerek előállításához való felhasználására, amelyeket embereken vagy állatokon különféle gyulladásos állapotok, a fájdalom különféle formái, kollagén betegségek autoimmun betegségek vagy különféle immunológiai betegségek gyógyászati és/vagy megelőző kezelésére használhatunk.
  13. 13. Gyulladásos állapotok, különféle eredetű fájdalmak, kollagén betegségek, autoimmun betegségek, vagy különféle immunológiai betegségek gyógykezelésére és/vagy megelőzésére alkalmazható anyag vagy készítmény; az említett anyag vagy készítmény valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, és az említett alkalmazás során embernek vagy állatnak a kívánt hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségű említett anyagot vagy készítményt adagolunk.
  14. 14. Új vegyület, aminőt itt lényegében leírtunk.
  15. 15. A vegyület előállítására alkalmas új eljárás, aminőt itt lényegében leírtunk.
  16. 16. Új gyógyászati készítmény, aminőt itt lényegében leírtunk.
  17. 17. Anyag vagy készítmény felhasználása olyan kezelési eljárásban, aminőt itt lényegében leírtunk.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület új felhasználása, aminőt itt lényegében leírtunk.
  19. 19. Új módszer gyulladásos állapotok, fájdalmak vagy betegségek megelőzésére, aminőket itt lényegében leírtunk.
HU95P/P00347P 1992-02-05 1995-06-22 Pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same and processes for preparation thereof HU211509A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929202442A GB9202442D0 (en) 1992-02-05 1992-02-05 Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB929220427A GB9220427D0 (en) 1992-09-28 1992-09-28 Pyrazole derivatives processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211509A9 true HU211509A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=26300272

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300309A HUT63392A (en) 1992-02-05 1993-02-05 Pyrazole derivatives, their production and medical preparatives containing them
HU95P/P00347P HU211509A9 (en) 1992-02-05 1995-06-22 Pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same and processes for preparation thereof

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300309A HUT63392A (en) 1992-02-05 1993-02-05 Pyrazole derivatives, their production and medical preparatives containing them

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0554829B1 (hu)
JP (1) JPH05246997A (hu)
KR (1) KR100252151B1 (hu)
CN (1) CN1045767C (hu)
AT (1) ATE217613T1 (hu)
AU (1) AU663149B2 (hu)
CA (1) CA2088835A1 (hu)
DE (1) DE69331920T2 (hu)
ES (1) ES2173875T3 (hu)
HU (2) HUT63392A (hu)
IL (1) IL104311A (hu)
MX (1) MX9300579A (hu)
PH (1) PH30916A (hu)
RU (1) RU2128172C1 (hu)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2690440B1 (fr) * 1992-04-27 1995-05-19 Rhone Poulenc Agrochimie Arylpyrazoles fongicides.
FR2711140B1 (fr) * 1993-10-12 1996-01-05 Sanofi Sa 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
ATE212985T1 (de) * 1993-11-30 2002-02-15 Searle & Co Tricyclische,substituierte pyrazolyl- benzolsulfonamide und ihre verwendung als cyclooxygenase ii inhibitoren
US6716991B1 (en) 1993-11-30 2004-04-06 G. D. Searle & Co. Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
US6492411B1 (en) 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
AU3815495A (en) * 1994-11-08 1996-05-31 Eisai Co. Ltd. Pyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects
WO1996037476A1 (en) * 1995-05-25 1996-11-28 G.D. Searle & Co. Method of preparing 3-haloalkyl-1h-pyrazoles
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
GB9520584D0 (en) * 1995-10-09 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
ID21775A (id) * 1996-10-25 1999-07-22 Yoshitomi Pharmaceutical Senyawa-senyawa 1-fenilpirazol dan penggunaan farmasinya
EA003056B1 (ru) * 1996-12-23 2002-12-26 Дюпон Фармасьютикалз Компани АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
ZA985247B (en) * 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
AUPO941497A0 (en) * 1997-09-24 1997-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds
AU750356B2 (en) * 1997-09-24 2002-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,5-diphenylpyrazole derivatives
BR9813835A (pt) * 1997-12-22 2000-10-10 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento ou prevenção de uma desordem tromboembólica
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
DE19816880A1 (de) * 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Diphenyl-substituierte 5-Ring-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
KR19990080440A (ko) * 1998-04-17 1999-11-05 성재갑 신규한 피라졸 유도체
KR19990085450A (ko) * 1998-05-18 1999-12-06 성재갑 피라졸 구조를 갖는 새로운 mek 단백질 저해제
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6727238B2 (en) 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
DE19904391A1 (de) * 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Pyrazol-Alkylamide
ES2222919T3 (es) * 1999-08-27 2005-02-16 Abbott Laboratories Compuestos sulfonilfenilpirazoles utiles como inhibidores de cox-2.
TR200302047T4 (tr) 1999-12-03 2004-01-21 Pfizer Products Inc. Anti-iltihabik / analjezik maddeler olarak heteroaril fenil pirazol bileşikleri.
DE60018792T2 (de) 1999-12-03 2006-01-26 Pfizer Products Inc., Groton Heterocyclo-alkylsulfonylpyrazolderivate zur verwendung als anti-imflammatorische oder analgetische verbindungen
EP1104758B1 (en) 1999-12-03 2003-07-23 Pfizer Products Inc. Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
ATE234299T1 (de) 1999-12-03 2003-03-15 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes mittel
PL214230B1 (pl) * 2000-03-24 2013-07-31 Euro Celtique Sa Podstawione arylem pirazole i triazole, kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz ich zastosowanie
DE60204823T2 (de) 2001-07-05 2005-12-29 Pfizer Products Inc., Groton Heterocyclo-alkylsulfonyl Pyrazole als entzündungshemmende/analgetische Mittel
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
IL165355A0 (en) 2002-05-24 2006-01-15 Pharmacia Corp Synthesis of diaryl pyrazoles
WO2004002420A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US20060079566A1 (en) 2003-10-03 2006-04-13 Ching-Shih Chen PDK-1/Akt signaling inhibitors
JP4745971B2 (ja) * 2003-10-03 2011-08-10 ザ オハイオ ステート ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション ＰＤＫ−１／Ａｋｔシグナル伝達インヒビター
US20070060629A1 (en) * 2003-10-17 2007-03-15 Yasuhiro Imanishi Large conductance calcium-activated k channel opener
US8039502B2 (en) 2007-07-24 2011-10-18 The Ohio State University Research Foundation Anti-infective agents against intracellular pathogens
KR101571176B1 (ko) * 2007-11-13 2015-11-23 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 페닐피라졸 유도체
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008015032A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
DE102008062878A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung
DE102008062863A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
US20120108823A1 (en) 2009-04-22 2012-05-03 The Ohio State University Research Foundation Anti-francisella agents
DE102009036604A1 (de) 2009-07-30 2011-02-03 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung
ES2610185T3 (es) * 2010-09-21 2017-04-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composición farmacéutica
DE102011055815A1 (de) 2011-11-29 2013-05-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung
DE102012016908A1 (de) 2012-08-17 2014-02-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1130808A (en) * 1979-10-05 1982-08-31 Ronald G. Micetich 3-(or 5-) trifluoromethyl-1-aryl pyrazoles
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
AU611437B2 (en) * 1987-05-29 1991-06-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH08181316A (ja) * 1994-12-22 1996-07-12 Mitsubishi Electric Corp 半導体装置及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE217613T1 (de) 2002-06-15
IL104311A (en) 1997-07-13
AU663149B2 (en) 1995-09-28
CA2088835A1 (en) 1993-08-06
CN1075959A (zh) 1993-09-08
DE69331920T2 (de) 2002-09-26
PH30916A (en) 1997-12-23
CN1045767C (zh) 1999-10-20
MX9300579A (es) 1993-09-30
JPH05246997A (ja) 1993-09-24
KR930017873A (ko) 1993-09-20
RU2128172C1 (ru) 1999-03-27
ES2173875T3 (es) 2002-11-01
AU3217493A (en) 1993-08-12
HUT63392A (en) 1993-08-30
EP0554829A2 (en) 1993-08-11
IL104311A0 (en) 1993-05-13
DE69331920D1 (de) 2002-06-20
EP0554829A3 (en) 1994-06-08
EP0554829B1 (en) 2002-05-15
KR100252151B1 (ko) 2000-09-01
HU9300309D0 (en) 1993-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211509A9 (en) Pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same and processes for preparation thereof
DE69021472T2 (de) Pyrazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellung.
US5550147A (en) Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
ES2227519T3 (es) Inhibidores de c-amp-fosfodiesterasa.
ES2393950T3 (es) Inhibidores de la quinasa P38 con base en heterociclos de 5 miembros
KR960007163B1 (ko) 1,5-디아릴-3-치환된-피라졸, 이의 합성방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP0248523B1 (en) Pyrazoles
JP4795889B2 (ja) ベンゾフラン化合物
US4760064A (en) Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same
AU630196B2 (en) Heterocyclic substituted 4-amino phenol derivatives
FR2512818A1 (fr) Derives de carbostyryle, procede pour leur preparation et composition cardiotonique les contenant
KR19990063989A (ko) 염증 치료용의 1,3,5-삼치환된 피라졸 화합물
HU184257B (en) Process for preparing 5-substituted pyranone derivatives
EP1611094B1 (de) Pyrazolverbindungen
DE4038335A1 (de) Neue pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
US4296129A (en) (Carboxyacylamino)phenylalkenamides and esters thereof as SRS-A antagonists
HU201015B (en) Process for producing pyridine derivatives
DE3872576T2 (de) Leukotrienantagonisten.
US5258396A (en) Thiazole derivatives
US4820722A (en) Disubstituted tetrazoles and their use as leukotriene antagonists
JP2566843B2 (ja) ベンゾチアジン誘導体、その製法、及び医薬品として又は医薬品の合成中間体としてのその適用
HUT54125A (en) Process for producing triazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
DE69302515T2 (de) Antimagengeschwür Pyridyloxyderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US5051420A (en) 4-substituted-3-1H-imidazol-1-,2,5-thiadiazoles as antiarrhythmic agents
HU211979A9 (hu) Arii- vagy heteroaril-csoporthoz egy alifás, vagy heteroatomot tartalmazó, összekötő csoporton át kapcsolódó, fenilcsoportot tartalmazó vegyületek