JP3261403B2 - イミダゾールの新規な硫黄誘導体の製造方法 - Google Patents

イミダゾールの新規な硫黄誘導体の製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、イミダゾールの新
規な硫黄誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アンジオテ
ンシンII受容体に対して拮抗性を有するイミダゾールの
新規な硫黄誘導体の製造方法を提供することを目的とす
る。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の主題は、式（Ｉ
B）：
【化１２】 ［式中、Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル若
しくはアルキルチオ基（これらの基は線状若しくは分岐
状であり、多くとも１０個の炭素原子を含有する）又は
３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わ
し、これらの基の全ては、ハロゲン原子、次の基：ヒド
ロキシル、多くとも６個の炭素原子を含有するアルコキ
シ、アルキルチオ、アシル、遊離の、塩形成された若し
くはエステル化されたカルボキシ、シアノ、アミノ（多
くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同
等若しくは異なっアルキル基により置換されていてよ
い）、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル及
びアリール（ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多
くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル
及びアルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロア
ルキルチオ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリー
ルアルコキシ、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、
遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボ
キシ、テトラゾリル、シアノ、ニトロ、アミノ（多くと
も６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同等若
しくは異なっアルキル基により置換されていてよい）及
びフェニル基（ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、
多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコ
キシ、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若し
くはエステル化されたカルボキシ及びテトラゾリルから
選択される１個以上の基により置換されていてよい）か
ら選択される１個以上の同等若しくは異なった基により
置換されていてよく、Ｒ2B及びＲ3Bは、同一であっても
異なっていてもよく、 ａ）水素原子、次の基：メルカプト、ホルミル、アシ
ル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカ
ルボキシ、ニトロ、シアノ、−ＰＯ3（Ｒ）2（Ｒは水素
原子、アルキル又はアリール基を表わす）、アミノ又は
カルバモイル基（以下に定義するような式：−（Ｃ
Ｈ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10の基、多くとも４個の
炭素原子を含有するアルキル及びアルキニル基から選択
される１個又は２個の基により置換されていてよい）、 ｂ）式：
【化１３】 ［ここでｎは１、２又は３の値を表わし、Ｘはアリール
基（ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも６
個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアル
コキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチ
オ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコ
キシ、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊離の、
塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、テ
トラゾリル、シアノ、ニトロ、アミノ（多くとも６個の
炭素原子を含有する１個若しくは２個の同等若しくは異
なったアルキル基により置換されていてよい）及びフェ
ニル基（ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多くと
も４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、
トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエ
ステル化されたカルボキシ及びテトラゾリルから選択さ
れる１個以上の基により置換されていてよい）から選択
される１個以上の同等若しくは異なった基により置換さ
れていてよい）を表わし、Ｒ4Bは式： −（ＣＨ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10 （ここで、ｍ１は０〜４の整数を表わし、ｍ２は０〜
２、好ましくは２の整数を表わし、ｍ１が０でないとき
は、Ｘ−Ｒ10はアミノ基（多くとも６個の炭素原子を含
有する１個又は２個のアルキル基により置換されていて
よい）を表わし、或いはｍ１の値が何であろうとも、Ｘ
は単結合又は−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−及び−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−を表わし且つＲ10はアルキル、アルケニル又
はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、次
の基：ヒドロキシル、多くとも６個の炭素原子を含有す
るアルコキシ、アルキルチオ、アシル、遊離の、塩形成
された若しくはエステル化されたカルボキシ、シアノ、
ニトロ、アミノ（多くとも６個の炭素原子を含有する１
個若しくは２個の同等若しくは異なったアルキル基によ
り置換されていてよい）、３〜７個の炭素原子を含有す
るシクロアルキル及びアリール（ハロゲン原子、次の
基：ヒドロキシル、多くとも６個の炭素原子を含有する
アルキル、アルケニル及びアルコキシ、ハロアルキル、
アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ア
リールオキシ、アリールアルコキシ、カルバモイル、ア
シル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若しくはエ
ステル化されたカルボキシ、テトラゾリル、シアノ、ニ
トロ、アミノ（多くとも６個の炭素原子を含有する１個
若しくは２個の同等若しくは異なったアルキル基により
置換されていてよい）及びフェニル基（ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するア
ルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル基、遊離
の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ
基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基によ
り置換されていてよい）から選択される１個以上の同等
若しくは異なった基により置換されていてよい）の基を
表わし、或いはＲ4Bは水素原子又はアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びアシル基から選択される基（これら
の基のそれぞれは線状又は分岐状であり、多くとも６個
の炭素原子を含有し、硫黄、酸素又は窒素原子から選択
される１個以上の複素原子により中断されていてよい）
を表わし、或いはＲ4Bはアミノ基（多くとも６個の炭素
原子を含有するアルキル基から選択される１個又は２個
の同等又は異なった基により置換されていてよい）、３
〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はアリ
ール基を表わし、これらのアルキル、アルケニル、シク
ロアルキル及びアリール基は次の基： ・ハロゲン原子、 ・ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケ
ニルチオ、アルキニルチオ、メルカプト、アシルチオ、
ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、シアノ、アジド、
ニトロ基、 ・−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ5）3又は−Ｓｉ（Ｒ5）3基（ここで、
Ｒ5は多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を
表わす）、 ・アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、
アリールチオ、アリールオキシ及びアリールアルコキシ
基（該アルキル、アルケニル及びアルコキシ基は多くと
も６個の炭素原子を含有し、該アリール基はハロゲン原
子、ヒドロキシル、多くとも６個の炭素原子を含有する
アルキル、アルケニル及びアルコキシ基、ハロアルキ
ル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキ
シ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、カルバモイ
ル、アシル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若し
くはエステル化されたカルボキシ、テトラゾリル、シア
ノ、ニトロ、アミノ（多くとも６個の炭素原子を含有す
る１個若しくは２個の同等若しくは異なったアルキル基
により置換されていてよい）及びフェニル基（ハロゲン
原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有
するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル
基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカ
ルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上
の基により置換されていてよい）から選択される１個以
上の同等若しくは異なった基により置換されていてよ
い）、 ・多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケ
ニル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された若しくは
エステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル、アシ
ル、ホルミル、アシルオキシ、−ＳＯ3Ｈ基、及び ・式：
【化１４】 （ここで、 Ｒ6及びＲ7又はＲ8及びＲ9は、同一であっても異なって
いてもよく、 ・水素原子、 ・アミノ酸、 ・多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアル
ケニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基又は多くとも
６個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される
１個以上の同等又は異なった基基により置換されていて
よい）、 ・アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル
基（該アルキル及びアルケニル基は線状又は分岐状であ
って多くとも６個の炭素原子を含有し、これらのアリー
ル、アリールアルキル及びアリールアルケニル基はそれ
らが構成し又はそれらが含有する該アリール基が５、６
若しくは７員の炭素環式基又は８〜１４員の縮合環より
構成される基であるようなものであり、これらの基は酸
素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上の複素原
子を含有でき、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ
基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アル
ケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミ
ノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは
２個の同等若しくは異なったアルキル基により置換され
ていてよい）、遊離の、塩形成された若しくはエステル
化されたカルボキシ基、テトラゾリル、アリール及びア
リールアルキル基（後者の二つの基はハロゲン原子、ヒ
ドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ基、遊離の、
塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及
びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置
換されていてよい）から選択される１個以上の基により
置換されていてよい）、 ・前記した通りの式：−（ＣＨ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ
−Ｒ10の基から選択され、或いはＲ6及びＲ7又はＲ8及
びＲ9は、それらが結合している窒素原子と共にそれぞ
れ一緒になって、５、６若しくは７員の炭素環式基又は
８〜１４員の縮合環より構成される基を形成し、これら
の同等又は異なった基は酸素、窒素及び硫黄原子から選
択される１個以上の複素原子を含有でき、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、ニトロ、多くとも６個の炭素原子
を含有するアルキル、アルケニル、ハロアルキル、アル
コキシ及びアシル基、アミノ基（多くとも６個の炭素原
子を含有する１個若しくは２個の同等若しくは異なっア
ルキル基により置換されていてよい）、遊離の、塩形成
された若しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラ
ゾリル、アリール及びアリールアルキル基（後者の二つ
の基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオルメ
チル、ニトロ基、遊離の、塩形成された若しくはエステ
ル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択さ
れる１個以上の基により置換されていてよい）から選択
される１個以上の基により置換されていてよく、或いは
Ｒ8及びＲ9は、同一であっても異なっていてもよく、ア
シル基を表わし、又はＲ8若しくはＲ9の一つはカルバモ
イル、アルコキシカルボニル若しくはベンジルオキシカ
ルボニル基を表わし又はＲ8とＲ9はそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になってフタルイミド若しくはスクシ
ンイミド基を形成する）の基から選択される１個以上の
同等又は異なる基により置換されていてよい）の基、 ｃ）式：−Ｓ−Ｓ−Ｒ4B ’の基（ここで、Ｒ4B ’はアミ
ノ及びアルコキシ基を除いたＲ4Bについて定義した意味
を表わす）から選択され、ただし、Ｒ2B及びＲ3Bの少な
くとも一つは−ＯＲ4B基又は式：
【化１５】 の基の一つを表わし、Ｒ2B及びＲ3Bは同時に−Ｓ−Ｓ−
Ｒ4B ’の基を表わさないものとし、ｍは０、１又は２の
値を表わし、ＹBは式： −Ｙ1B−Ｂ−Ｙ2B （ここで、Ｙ1Bは５、６若しくは７員の炭素環式基又は
８〜１０員の縮合環より構成される基を表わし、これら
の基は酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上
の複素原子を含有でき、Ｒ2B及びＲ3Bにより表わされる
基から選択される１個以上の基により置換されていてよ
く、ＢはＹ1BとＹ2Bとの間の単結合か又は次の２価の
基：−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ
−若しくは−Ｏ−（ＣＨ2）ｐ−（ｐは１、２又は３の
値を表わす）の一つを表わし、Ｙ2Bは、 ・Ｂ及びＹ2Bの意味がＹ1Bと同一又は異なっていようと
も、Ｙ1Bについて定義した意味、 ・又はＢが単結合を表わすならば、水素原子、シアノ
基、遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボ
キシ基のいずれかを表わす）の基を表わす］の化合物
（式（ＩB）の化合物は可能なラセミ、エナンチオマー
又はジアステレオマー異性体の形態にある）並びに式
（ＩB）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩
基との付加塩を製造する方法である。
【０００４】この製造方法は、式（II）：
【化１６】 ［式中、Ｒ1’、Ｒ2B’及びＲ3B’は、Ｒ1、Ｒ2B及びＲ
3Bにつきそれぞれ上に記載した意味を有し、その存在し
得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい］
の化合物を式(III) ： Ｚ−（ＣＨ2）m −ＹB’ (III) ［式中、Ｚはハロゲン原子又はスルホネートを示し、Ｙ
B’はＹBにつき上に示した意味を有し、その存在し得る
反応性官能基は保護基により保護されていてよい］の化
合物と反応させて式（IV）：
【化１７】 ［式中、Ｒ1’、Ｒ2B’、Ｒ3B’及びＹB’は上記の意味
を有する］の化合物を得、式（IV）の化合物を必要なら
ば及び所望ならば次の反応： ａ）保護された反応性官能基により支持され得る保護基
の除去反応、 ｂ）無機若しくは有機酸による又は塩基による対応の塩
を得るための塩形成反応、 ｃ）酸官能基のエステル化反応、 ｄ）エステル官能基から酸官能基への鹸化反応、 ｅ）シアノ官能基から酸官能基への転化反応、 ｆ）カルボキシ官能基からアルコ−ル官能基ヘの還元反
応、 ｇ）アルコキシ官能基からヒドロキシル官能基への転化
反応、 ｈ）アルキルチオ又はアリールチオ基から対応するスル
ホキシド又はスルホンへの酸化反応、 ｉ）スルホキシド又はスルホン基から対応するスルホキ
シイミン官能基への転化反応、 ｊ）アルコール官能基からアルデヒド又は酸官能基への
酸化反応、 ｋ）ニトリル官能基からテトラゾールへの転化反応、 ｌ）ラセミ型から分割された化合物への分割反応、 ｍ）ホルミル基からカルバモイル基への転化反応、 ｎ）カルバモイル基からニトリル基への転化反応 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付することを
特徴とする。
【０００５】さらに本発明の主題は、式（Ｉ）：
【化１８】 ［式中、Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル若
しくはアルキルチオ基（これらの基は線状若しくは分岐
状であり、多くとも１０個の炭素原子を含有する）又は
３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わ
し、これらの基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシ
ル、多くとも６個の炭素原子を含有するアルコキシ、ア
ルキルチオ、アシル、遊離の、塩形成された若しくはエ
ステル化されたカルボキシ、シアノ、アミノ基（多くと
も６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同等若
しくは異なっアルキル基により置換されていてよい）、
３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基及びア
リール基（ハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも６個
の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアルコ
キシ基、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチ
オ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコ
キシ、カルバモイル、アシル、アシルオキシ基、遊離
の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ
機、テトラゾリル、シアノ、ニトロ、アミノ基（多くと
も６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同等若
しくは異なっアルキル基により置換されていてよい）及
びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも
４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、
トリフルオルメチル基、遊離の、塩形成された若しくは
エステル化されたカルボキシ機及びテトラゾリル基から
選択される１個以上の基により置換されていてよい）か
ら選択される１個以上の同等若しくは異なった基により
置換されていてよく、Ｒ2及びＲ3は、同一であっても異
なっていてもよく、 ａ）水素原子、次の基：メルカプト、ホルミル、アシ
ル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカ
ルボキシ、ニトロ、シアノ又は−ＰＯ3（Ｒ）2（Ｒは水
素原子、アルキル又はアリール基を表わす）、 ｂ）式：
【化１９】 ［ここでｎは１、２又は３の値を表わし、Ｘはアリール
基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも６個の炭
素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアルコキシ
基、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、
ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキ
シ、カルバモイル、アシル、アシルオキシ基、遊離の、
塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ機、
テトラゾリル、シアノ、ニトロ基、アミノ基（多くとも
６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同等若し
くは異なったアルキル基により置換されていてよい）及
びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くと
も４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ
基、トリフルオルメチル基、遊離の、塩形成された若し
くはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基
から選択される１個以上の基により置換されていてよ
い）から選択される１個以上の同等若しくは異なった基
により置換されていてよい）を表わし、Ｒ4は水素原
子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又
はアシルオキシ基から選択される基（これらの基のそれ
ぞれは線状又は分岐状であり、多くとも６個の炭素原子
を含有する）、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含
有するアルキル基から選択される１個又は２個の同等又
は異なった基により置換されていてよい）、３〜６個の
炭素原子を含有するシクロアルキル基又はアリール基を
表わし、これらのアルキル、アルケニル、アルコキシ、
シクロアルキル及びアリール基は次の基： ・ハロゲン原子、 ・ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキルチオ、メルカ
プト、アシルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキ
シ、シアノ、アジド、ニトロ基、 ・−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ5）3又は−Ｓｉ（Ｒ5）3基（ここで、
Ｒ5は多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を
表わす）、 ・アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、
アリールチオ、アリールオキシ及びアリールアルコキシ
基（該アルキル、アルケニル及びアルコキシ基は多くと
も６個の炭素原子を含有し、該アリール基はハロゲン原
子、ヒドロキシル、多くとも６個の炭素原子を含有する
アルキル、アルケニル及びアルコキシ基、ハロアルキ
ル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキ
シ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、カルバモイ
ル、アシル、アシルオキシ基、遊離の、塩形成された若
しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル、
シアノ、ニトロ、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を
含有する１個若しくは２個の同等若しくは異なったアル
キル基により置換されていてよい）及びフェニル基（ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子
を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメ
チル基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化され
たカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個
以上の基により置換されていてよい）から選択される１
個以上の同等若しくは異なった基により置換されていて
よい）、 ・多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケ
ニル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された若しくは
エステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル、アシ
ル、アシルオキシ基、−ＳＯ3Ｈ基、及び ・式：
【化２０】 （ここで、Ｒ6及びＲ7又はＲ8及びＲ9は、同一であって
も異なっていてもよく、 ・水素原子、 ・多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアル
ケニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基又は多くとも
６個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される
１個以上の同等又は異なった基基により置換されていて
よい）、 ・アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル
基（該アルキル及びアルケニル基は線状又は分岐状であ
って多くとも６個の炭素原子を含有し、これらのアリー
ル、アリールアルキル及びアリールアルケニル基はそれ
らが構成し又はそれらが含有する該アリール基が５、６
若しくは７員の炭素環式基又は８〜１４員の縮合環より
構成される基であるようなものであり、これらの基は酸
素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上の複素原
子を含有でき、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ
基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アル
ケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミ
ノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは
２個の同等若しくは異なったアルキル基により置換され
ていてよい）、遊離の、塩形成された若しくはエステル
化されたカルボキシ基、テトラゾリル基、アリール及び
アリールアルキル基（後者の二つの基はハロゲン原子、
ヒドロキシル医、トリフルオルメチル、ニトロ基、遊離
の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ
基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基によ
り置換されていてよい）から選択される１個以上の基に
より置換されていてよい）、から選択され、或いはＲ6
及びＲ7又はＲ8及びＲ9は、それらが結合している窒素
原子と共にそれぞれ一緒になって、５、６若しくは７員
の炭素環式基又は８〜１４員の縮合環より構成される基
を形成し、これらの同等又は異なった基は酸素、窒素及
び硫黄原子から選択される１個以上の複素原子を含有で
き、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ基、多くとも
６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、ハロ
アルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基（多くと
も６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同等若
しくは異なっアルキル基により置換されていてよい）、
遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボ
キシ基、テトラゾリル基、アリール及びアリールアルキ
ル基（後者の二つの基はハロゲン原子、ヒドロキシル
基、トリフルオルメチル、ニトロ基、遊離の、塩形成さ
れた若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラ
ゾリル基から選択される１個以上の基により置換されて
いてよい）から選択される１個以上の基により置換され
ていてよく、或いはＲ8及びＲ9は、同一であっても異な
っていてもよく、アシル基を表わし、又はＲ8若しくは
Ｒ9の一つはカルバモイル、アルコキシカルボニル若し
くはベンジルオキシカルボニル基を表わし又はＲ8とＲ9
はそれらが結合している窒素原子と一緒になってフタル
イミド若しくはスクシンイミド基を形成する）の基から
選択される１個以上の同等又は異なる基により置換され
ていてよい）の基、 ｃ）式：−Ｓ−Ｓ−Ｒ4B ’の基（ここで、Ｒ4B ’はアミ
ノ及びアルコキシ基を除いたＲ4Bについて定義した意味
を表わす）から選択され、ｍは０、１又は２の値を表わ
し、Ｙは式： −Ｙ1−Ｂ−Ｙ2 （ここで、Ｙ1は５、６若しくは７員の炭素環式基又は
８〜１０員の縮合環より構成される基を表わし、これら
の基は酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上
の複素原子を含有でき、Ｒ2及びＲ3により表わされる基
から選択される１個以上の基により置換されていてよ
く、ＢはＹ1とＹ2との間の単結合か又は次の２価の基：
−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−若
しくは−Ｏ−（ＣＨ2）ｐ−（ｐは１、２又は３の値を
表わす）の一つを表わし、Ｙ2は、 ・Ｂ及びＹ2の意味がＹ1と同一又は異なっていようと
も、Ｙ1について定義した意味、 ・又はＢが単結合を表わすならば、水素原子、シアノ
基、遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボ
キシ基のいずれかを表わす）の基を表わす。ただし、Ｒ
2B及びＲ3Bの少なくとも一つは−ＯＲ4B基又は式：
【化２１】 の基の一つを表わし、Ｒ2B及びＲ3Bは同時に−Ｓ−Ｓ−
Ｒ4B ’の基を表わさないものとする］に対応する化合物
（この式（Ｉ）の化合物はその全ゆる可能なラセミ、エ
ナンチオマー若しくはジアステレオマー型異性体にあり
得る）並びに式（Ｉ）の化合物と無機若しくは有機酸と
の又は無機若しくは有機塩基との付加塩の製造方法であ
る。
【０００６】式（ＩB）及び（Ｉ）の化合物、並びに以
下の説明においては、種々の基は次の意味を有する。線
状若しくは分枝鎖アルキル基という用語は好ましくはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル基を意味する
が、さらにペンチル基若しくはヘキシル基、特にイソペ
ンチル及びイソヘキシル基を示すこともできる。線状若
しくは分枝鎖アルケニル基という用語は好ましくはビニ
ル、アリル、１−プロペニル、ブテニル基、特に１−ブ
テニル若しくはペンテニル基を意味し；線状若しくは分
枝鎖アルキニル基という用語は好ましくはエチニル、プ
ロパルギル、ブチニル若しくはペンチニル基を意味す
る。１個若しくはそれ以上の複素原子により中断される
アルキル基としてはメトキシメチル、メトキシエトキシ
メチル、プロピルチオプロピル、プロピルオキシプロピ
ル、プロピルチオエチル、メチルチオメチル基を挙げる
ことができる。ハロゲン原子という用語は好ましくは塩
素原子を意味するが、さらに弗素、臭素若しくは沃素原
子を示すこともできる。線状若しくは分枝鎖アルコキシ
基という用語は好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ若しくはイソプロポキシ基を意味するが、さらに線
状、第二若しくは第三ブトキシ基を示すこともできる。
アシル基という用語は好ましくは１〜６個の炭素原子を
有する基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル若しくはベンゾイル基を意味するが、さらにペ
ンタノイル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイ
ル若しくはカルバモイル基をも意味する。１個若しくは
２個のアルキル基により置換されたアミノという用語は
好ましくはアルキル基が例えばメチルアミノ若しくはエ
チルアミノにおけるモノアルキルアミノにつき或いはジ
メチルアミノ若しくはメチルエチルアミノにおけるジア
ルキルアミノにつき上記したようなアルキル基から選択
される基を意味する。アシルオキシ基という用語は例え
ばアシル基が上記の意味を有する基を意味し、好ましく
はホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ若しくはベンゾイルオキシ基を意味
しする。シクロアルキル基という用語は好ましくはシク
ルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシ
クロヘキシル基を意味する。
【０００７】式（１B）及び（Ｉ）の化合物、並びに以
下の説明においては、種々の基は次の意味を有する。単
環式基及び縮合環により形成される基という用語は飽和
若しくは不飽和の炭素環式若しくは複素環式基を意味
し、上記の複素環式基は酸素、窒素若しくは硫黄原子か
ら選択される１個若しくはそれ以上の複素原子を有する
ことができ、さらにこれら複素環式基が２個以上の複素
原子を有する場合、これら複素環式基の複素原子は同一
でも異なってもよい。単環式基という用語は好ましくは
５〜７個の結合を有する基を意味し、飽和炭素環式の単
環式基としては例えばシクロヘキシル及びシクロペンチ
ル基を挙げることができ、不飽和炭素単環式の単環式基
としては例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、
シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル基及び炭
素環式アリール基、例えばフェニル基を挙げることがで
き；飽和複素環式の単環式基としては例えばピロリジニ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジ、ピ
ペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼ
ピニル基を挙げることができ；不飽和複素環式の単環式
基としては例えばチエニル、フリル、ピラニル、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジ
アゾリル、オキサゾリル、フラザニル及びピロリニル基
（例えばΔ２−ピロリニル）、イミダゾリニル（Δ２−
イミダゾリニル）、ピラゾリニル（例えばΔ３−ピラゾ
リニル）、並びにこれら基により含まれうる複素原子の
位置異性体、例えばイソチアゾリル若しくはイソキサゾ
リル基を挙げることができる。縮合環により構成される
基という用語は好ましくは８〜１４個の結合を有する基
を意味し、飽和炭素環式縮合環により構成される基とし
ては例えばインダニルビシクロ−［４，４，０］−デシ
ル若しくはビシクロ［４，４，１］ウンデシル基を挙げ
ることができ；不飽和炭素環式縮合環により構成される
基としてはアリール基、例えばナフチル若しくはフェナ
ンスリル、インデニル基を挙げることができ；飽和複素
環式縮合環により構成される基としては例えば１−オキ
サ−スピロ［４，５］デシル、テトラヒドロピラン−２
−スピロシクロヘキシル、シクロヘキサンスピロ−２’
−（テトラヒドロフラン）若しくは１，１０−ジアザ−
アンスラ−４−イルを挙げることができ；不飽和複素環
式縮合環により構成される基としてはアリール基、例え
ばベンゾチエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、イ
ンデニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、クロ
メニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリ
ジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリ
ル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノ
リル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニ
ル、カルバゾリル、β−カルボリニル、アクリジニル、
フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、
インドリニル、イソインドリニルを挙げることができ；
さらに上記複素環式の単環式化合物により構成される縮
合多環式基系、例えばフロ［２，３−ｂ］ピロール若し
くはチエノ［２，３−ｂ］−フランを挙げることもでき
る。
【０００８】アリール基としう用語は単環式又は縮合環
により構成された炭素環式若しくは複素環式不飽和基を
意味し、複素環式基は酸素、窒素若しくは硫黄原子から
選択される１個若しくはそれ以上の複素原子を有するこ
とができ、さらにこれら複素環式基が２個以上の複素原
子を有する場合はこれら複素環式基の複素原子は同一で
も異なってもよいと理解され、即ちアリール基という用
語により示されるこれらの基は上記の基から選択するこ
とができる。この種のアリール基の例としては次の基を
挙げることができる：フェニル、ナフチル、チエニル
（例えば２−チエニル及び３−チエニル）、フリル（例
えば２−フリル）、ピリジル（例えば３−ピリジル）、
ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾ
リル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾ
リル、３−若しくは４−イソキサゾリル；縮合複素環式
基は少なくとも１個の硫黄、窒素及び酸素から選択され
る複素原子を有し、例えばベンゾチエニル、、例えば３
−ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、チオナフチル、
インドリル若しくはプリニルである。
【０００９】式（ＩB）及び（Ｉ）の化合物、及び以下
の説明において、種々の基は次の通りである。アリール
アルキル及びアリールアルケニルという用語はそれぞれ
アルキル、アルケニル及びアリール基がこれらの基につ
き上記した意味を有しうる基を意味し、例えばこの種の
アリールアルキル基としては次の基を挙げることがで
き；ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル、ナフチルメチル、インデニルメチル、チエニルメチ
ル（例えば２−チエニルメチル）、フリルメチル（例え
ばフルフリル）、ピリジルメチル、ビリミジルメチル若
しくはピロリルメチル；限定しないが上記した基の例と
してアルキル基は全く同等に例えばフェニルエチル基に
おけるようにエチル、プロピル若しくはブチル基によっ
て示すことができると理解される。アリールアルケニル
基の例としてはアルキル基を例えばフェニルビニル若し
くはフェニルアリル基におけるようにアルケニル基によ
って置換したアリールアルキル基につき上記した例を挙
げることができ、これら基においてフェニル基は全く同
等にナフチル若しくはピリジル基により又は例えばアラ
ルキル基の限定的でない意味で上記したアリール基の１
種により置換しうると理解される。ハロアルキル基とい
う用語は好ましくはアルキル基が上記の意味を有しかつ
例えばブロモエチル、トリフルオロメチル、トリフルエ
ロエチル又はさらにペンタフルオロエチルにおけるよう
に上記の１個若しくはそれ以上のハロゲン原子により置
換された基を意味する。アルキルチオ基という用語は好
ましくはアルキル基が上記の意味を有し、例えばメチル
チオ若しくはエチルチオのような基を意味する。ハロア
ルキルチオ基という用語は好ましくはアルキル基が上記
の意味を有しかつ例えばブロモエチルチオ、トリフルオ
ロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ又はペンタフル
オロエチルチオにおけるように上記の１個若しくはそれ
以上のハロゲン原子により置換された基を意味する。ハ
ロアルコキシ基という用語は好ましくはアルコキシ基が
上記の意味を有しかつ例えばブロモエトキシ、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロエトキシ又はペンタフルオ
ロエトキシにおけるような上記の１個若しくはそれ以上
のハロゲン原子により置換された基を意味する。アリー
ルオキシ基という用語は好ましくはアリール基が上記の
意味を有する例えばフェノキシのような基を意味する。
アリールアルコキシ基という用語は好ましくはアリール
基及びアルコキシ基が上記した基を示し、例えばベンジ
ルオキシ、フェニルエトキシ若しくはフェニルイソプロ
ポキシのような基を意味する。カルバモイル基という用
語はさらに置換カルバモイル基、例えばカルバモイル低
級Ｎ−モノアルキル基、例えばＮ−メチルカルバモイ
ル、Ｎ−エチルカルバモイル、低級Ｎ，Ｎ−ジアルキル
カルバモイル基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−（低級ヒドロ
キシアルキル）カルバモイル基、例えばＮ−（ヒドロキ
シメチル）カルバモイル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）カ
ルバモイル、低級カルバモイルアルキル基、例えばカル
バモイルメチル、カルバモイルエチルを意味する。アシ
ルオキシ基という用語はアシル基が上記の意味を有する
基、例えば好ましくはアセトキシ若しくはプロピオニル
オキシ基を意味する。アリールチオ基という用語は好ま
しくはアリール基が上記の基を示す、例えばフェニルチ
オのような基を意する。アルキルチオ基により置換され
たアリール基という用語は例えばベンジルチオ基を示
す。
【００１０】式（ＩB）及び（Ｉ）の化合物、並びに以
下の説明において、Ｒ2及びＲ3により示すことができ、
Ｒ2及びＲ3により示しうる基−Ｓ（Ｏ）n Ｒ4 により含
まれることができ、又はＲ2及びＲ3により支持されるこ
とができるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル及びアリール基は、１個若しくはそれ以上の同
一若しくは異なる置換基により置換しうる或いは置換し
得ないこれらの基につき上記した意味を有することがで
きる。Ｒ2及びＲ3は、従って例えばアルキルチオ、アリ
ールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ
ル、アルキルスルホニル若しくはアリールスルホニル基
だけでなくシクロアルキルチオ基、例えばシクロヘキシ
ルチオを示すこともできる。アルキルチオ、アルキルス
ルフィニル及びアルキルスルホニル基という用語は線状
若しくは分枝鎖アルキル基が例えばアルキル基につき上
記した意味を示しうる基を意味し、従ってこれらの基は
好ましくはメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、エチル
チオ、アミノエチルチオ、メチルスルフィニル、エチル
スルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル基
を示すだけでなくプロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、イソ
ペンチルチオ若しくはイソヘキシルチオ又はチオ基がス
ルフィニル若しくはスルホニル基まで酸化されたような
基をも示す。アリールチオ、アリールスルフィニル及び
アリールスルホニル基という用語はアリール基が例えば
アリール基につき上記した意味を示しうる基を意味し、
例えばフェニルチオ、ピリジルチオ若しくはピリミジル
チオ、イミダゾリルチオ、Ｎ−メチルイミダゾリルチオ
を示し、又はチオ基がスルフィニル若しくはスルホニル
基まで酸化された、例えばフェニルスルフィニル若しく
はフェニルスルホニルのような基を示す。
【００１１】アリール基により置換されたアルキル基の
例としては、例えば次の基を挙げることができる。ベン
ジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ナフチ
ルメチル、インデニルメチル、チエニルメチル（例えば
２−チエニルメチル）、フリルメチル（例えばフルフリ
ル）、ピリジルメチル、ピリミジルメチル若しくはピロ
リルメチル；さらに上記した基の限定しない例としてア
ルキル基は全く同等にエチル、プロピル若しくはブチル
基により示しうると理解され、例えばフェニルエチル基
である。アリール基により置換されたアルケニル基の例
としては、例えばアルキル基が例えばフェニルビニル若
しくはフェニルアリル基におけるようにアルケニル基に
より置換されたアリールアルキル基につき上記した例を
挙げることができ、これら基においてフェニル基は全く
同等にナフチル若しくはピリジル基又は例えば上記した
アリール基の１種により置換することができる。
【００１２】上記の炭素環式若しくは複素環式基は好ま
しくはフェニル、ベンジル、フェネチル、ナフチル、イ
ンドリル、インドリニル、チエニル、フリル、ピロリ
ル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリ
ノ、ピペラジニルを意味し、これらの基は例えばメチル
ピペラジニル、フルオロメチルピペラジニル、エチルピ
ペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジ
ニル若しくはベンジルピペラジニルにおけるように上記
した１個若しくはそれ以上の基により置換することがで
きる。
【００１３】式（ＩB）及び（Ｉ）の化合物、並びに以
下の説明で規定する基の随意の置換基の１個若しくはそ
れ以上により示すことができ又は支持することができ、
特に式：
【化２２】 の基により示しうるカルバモイル及びアミノ基は、２個
の同一若しくは異なる基が窒素原子に結合した基を意味
し、水素原子から選択されて特にアミノ基を形成し、上
記アルキル基から選択されて好ましくはモノアルキル−
若しくはジアルキルアミノ基を形成し、ここで線状若し
くは分枝鎖アルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、特
にメチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、メ
トキシエチル、エトキシエチル基である。Ｒ6、Ｒ7、Ｒ
8及びＲ9により示しうる炭素環式若しくは複素環式基
は、これらの基につき上記した意味を有することがで
き、特にフェニル、ベンジル、フェネチル、ナフチル、
インドリル、インドリニル、チエニル、フリル、ピロリ
ル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリ
ノ、ピペラジニルであり、これらの基は例えばメチルピ
ペラジニル、フルオロメチルピペラジニル、エチルピペ
ラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニ
ル若しくはベンジルピペラジニルにおけるように上記し
た１個若しくはそれ以上の基により置換することができ
る。
【００１４】アミノ酸という表現は、好ましくは例えば
グリシン、アラニン、バリンのような天然アミノ酸の１
種又は当業者に知られた他の天然アミノ酸の１種の誘導
体残部を意味する。
【００１５】一方ではＲ6及びＲ7また他方ではＲ8及び
Ｒ9がこれらに結合した窒素原子と一緒になって複素環
を形成する場合、これは例えば次の環の１種である。ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、イン
ドリニル、プリニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペ
リジノ、モルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、アゼピン。こ
れらの基は必要に応じ既に上記した置換基により、特に
塩素及び弗素原子、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンゾイ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルから選択
される１個若しくはそれ以上の基により、例えばメチル
ピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジ
ニル、フェニルピペラジニル若しくはベンジルピペラジ
ニルにおけるように置換することができ、これらのうち
最後の２種の基においてフェニル及びベンジル基は例え
ばクロルフェニル若しくはトリフルオロフェニルにおけ
るようにアリール、アリールアルキル及びアリールアル
ケニル基において上記したように置換することができ
る。一方ではＲ6及びＲ7により、他方ではＲ8及びＲ9に
よりこれらが結合した窒素原子と一緒に形成しうる複素
環は好ましくは飽和複素環を示す。Ｒ8及びＲ9により示
しうるアシル基は上記の意味を有しかつ例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル若しくはカ
ルバモイル基から選択することができる。同一若しくは
異なるＲ2及びＲ3の一方若しくは両方がカルバモイル若
しくはアミノ基を有する場合、即ち基：
【化２３】 の場合には、同一若しくは異なるＲ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9
は全部で４種の脂肪族若しくは環化した連鎖を示すこと
ができ、或いは一方ではＲ6及びＲ7又は他方ではＲ8及
びＲ9の一方若しくは両方はこれらが結合した窒素原子
と一緒になって上記の複素環を形成することもできる。
【００１６】式：
【化２４】 の置換カルバモイル及び式：
【化２５】 の置換アミノ基は、それぞれ窒素原子を上記の各基から
選択される１個若しくは２個の基により置換しうる基を
意味する。限定しないが例としては、置換カルバモイル
基として低級Ｎ−モノアルキルカルバモイル基、例えば
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル；低
級Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、例えばＮ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル；Ｎ−（低級ヒドロキシアルキル）カルバモイル基、
例えばＮ−（ヒドロキシメチル）カルバモイル、Ｎ−
（ヒドロキシエチル）カルバモイル；低級カルバモイル
アルキル基、例えばカルバモイルメチル、カルバモイル
エチル；フェニルカルバモイル；ピリジルカルバモイ
ル；ベンジルカルバモイル；Ｎ−メチル Ｎ−フェニル
カルバモイル；ピリジルメチルカルバモイルを挙げるこ
とができる。置換アミノ基は、アルキル基がメチル、エ
チル若しくはイソプロピル基から選択される、例えばモ
ノアルキル−若しくはジーアルキルアミノ基とすること
ができる。この種の置換アミノ基の例を後記の実験の部
に示す。
【００１７】Ｒ8若しくはＲ9がアルコキシカルボニル基
を示す場合、この基は好ましくはｔ−ブチルオキシカル
ボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である。
【００１８】ｍが０、１又は２の数のいずれを示すかに
応じて、−（ＣＨ2 ）m −基は単結合、メチレン基又は
エチレン基を示す。
【００１９】基Ｙ1及びＹ2は、単環式又は縮合環により
構成されるアリール基につき上記した意味を示すことが
できる。Ｂが単結合を示す場合は、Ｙ2 はさらに水素原
子、シアノ基又は遊離の、塩形成された若しくはエステ
ル化カルボキシ基を示すこともできると理解される。同
一又は異なる基Ｙ1若しくはＹ2は、適宜１個若しくはそ
れ以上の、好ましくはハロゲン原子及び次の基から選択
される基により置換されたアリール基を示す。ヒドロキ
シル、ニトロ、テトラゾリル、遊離、塩形成若しくはエ
ステル化カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルコキ
シ及びアシル（これらの基は上記の通りである）。式
（Ｉ）の好適な化合物のうちには、Ｙ1が置換されずか
つＹ2が遊離若しくはエステル化カルボキシ基により或
いはテトラゾリル基により置換された化合物がある。
【００２０】式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基は塩形成
することができ或いは当業者に知られた各種の基により
エステル化することができる。そのうち例えば次の化合
物を挙げることができる。塩形成化合物としては、例え
ばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグ
ネシウム若しくはアンモニウムのような無機塩基、又は
例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、
ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミ
ン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ
−メチルグルカミンのような有機塩基がある。さらにエ
ステル化用化合物としては、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル若し
くはベンジルオキシカルボニルのようなアルコキシカル
ボニル基を形成するためのアルキル基があり、これらア
ルキル基は例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコ
キシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ若
しくはアリール基から選択される基により、例えばクロ
ルメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルア
ミノエチル、ベンジル若しくはフェネチル基におけるよ
うに置換することができる。
【００２１】式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸と
の付加塩は、例えば次の酸により形成された塩とするこ
とができる。塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫
酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、蟻酸、安息香酸、マレ
イン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、修
酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン
酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキル
ジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、α，β−エ
タンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベ
ンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸。
【００２２】Ｒ2とＲ3との両者が式−Ｓ（Ｏ）nＲ4の硫
黄基を示しかつＲ2及びＲ3が同一若しくは異なるもので
ある場合、本発明の好適化合物は特にこれら硫黄基が同
じ酸化程度を有する式（Ｉ）の化合物である。本発明の
好適な化合物のうちで、特にＲ2及びＲ3の一方が適宜上
記したように−Ｓ（Ｏ）nＲ4により酸化された硫黄基を
示すと共にＲ2及びＲ3の他方が上記したＲ4基を示し、
好ましくは適宜上記の１個又はそれ以上の置換基により
置換されたアルキル、アルケニル若しくはアリール基を
示す式（Ｉ）の化合物がある。
【００２３】本発明の好適な化合物としては、特にＲ2
が硫黄基を示す式（Ｉ）の化合物がある。Ｒ2又はＲ3が
−Ｓ（Ｏ）n Ｒ4基を示しかつＲ4がアミノ基を示す場
合、ｎは好ましくは２に等しい。Ｒ2B及びＲ3Bは特にア
ルキルチオ、アルケニルチオ若しくはアルキニルチオ基
を示すことができ、これらは必要に応じ次の基から選択
される１個若しくはそれ以上の基により置換される。ホ
ルミル；ヒドロキシル；アルコキシ；アシルオキシ；遊
離、塩形成若しくはエステル化カルボキシ；アミン；置
換アミノ；カルバモイル；置換カルバモイル；メルカプ
ト；アルキルチオ；アシルチオ、例えばアセチルチオ；
アリールチオ、例えばフェニルチオ；スルホ、シクロア
ルキル、例えばシクロヘキシル；ピリジニル；ピリミジ
ニル；フェニル。
【００２４】基Ｒ2B及びＲ3Bにより支持しうる置換基の
うち、アミノ及びカルバモイル基は特にアルキル基及び
２０種の天然アミノ酸（例えば特にプロリン又は例えば
グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン
若しくはフェニルアラニンから選択される）から選択さ
れた１個若しくは２個の基により置換することができ
る。基Ｒ2B及びＲ3Bにより支持しうるアミノ及びカルバ
モイル基は、さらに窒素原子と上記しかつ後記する置換
基との間に環式基を形成して環化された誘導基を構成す
ることもできる。Ｒ2B及びＲ3Bは特にアルキルチオ基を
示すことができ、これは例えば塩素及び弗素のような１
個若しくはそれ以上のハロゲン原子により置換され、例
えば次の基である。 −Ｓ−ＣＦ3；−Ｓ−ＣＨＦ2；−Ｓ−ＣＨ2Ｆ；−Ｓ−
ＣＦ2−ＣＨＦ2；−Ｓ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ。 従って基Ｒ2B及びＲ3Bは同一若しくは異なるｍ、ｍ１及
びｍ２が０〜６の値を示す次の基を表わすことができ
る。基
【化２６】 ［式中、Ｘ1はＨ、ＯＨ、シクロヘキシル、ピリジル、
ピリミジル、フェニル、ナフチル、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、
ＮＨ2若しくは基
【化２７】 を示す］。さらに基Ｒ2B及びＲ3Bは特に次の基を示すこ
ともできる。 ＣＯＯＨ；−ＮＨ2；−Ｃ＝Ｎ；−ＯＭｅ；−ＯＥｔ；
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ；テトラゾリル；基
【化２８】 その全ゆる異性体及びｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体型。 −ＣＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ2 ＣＯＯＨ −ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＯＯ−Ｘ2 −ＮＨ−ＣＯＯ−Ｘ2 ［ここでＸ2はアルキル若しくはアリール基を示す］。
基Ｒ2B及びＲ3Bは特に次の基を示すことができる。 −（ＣＨ2 ）m3−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＡＡ ［ここでｍ３は０〜４の数を示し、ＡＡは例えば特にプ
ロリン若しくはグリシンのような天然アミノ酸、並びに
式
【化２９】 の基を示す］。
【００２５】従って、式（ＩB）の化合物は特にＲ2B及
びＲ3Bが上記の意味を有する化合物、特にＲ2Bが適宜置
換された上記アルキルチオ基又は例えばメトキシのよう
なアルコキシ基を示すと共にＲ3Bが遊離、塩形成若しく
はエステル化された又はアミド化されたカルボキシ基、
特に例えばＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＮＨ2若
しくは式：
【化３０】 の基を示す化合物である。
【００２６】式（Ｉ1B）の化合物におけるＲ2B及びＲ3B
につき上記したこれら意味はＹB につき上記した意味、
特にオルト位置がホルミル、遊離、塩形成若しくはエス
テル化カルボキシ、シアノ又は適宜置換されたテトラゾ
リル基、或いは上記した−（ＣＨ2 ）m1−ＳＯ2−Ｘ−
Ｒ10基、特に下記する基により置換されたビフェニル基
と関連する。
【化３１】
【００２７】特に本発明の主題は、式（ＩC）：
【化３２】 ［式中、Ｒ1aは多くとも４個の炭素原子を有する線状又
は分枝鎖アルキル又はアルケニル基を示し、Ｒ2c及びＲ
3cは同一又は異なるものであって、 ａ）水素原子；メルカプト基；ホルミル基；遊離の、塩
形成された若しくはエステル化カルボキシ基；ハロゲン
原子；ヒドロキシル基；多くとも６個の炭素原子を有す
るアルコキシ基；シアノ；ニトロ；ベンゾイル；アシル
基、 ｂ）基Ｒ4c、−Ｓ（Ｏ）nＲ4c（ここでｎは０、１又は
２の数を示す）及び−ＯＲ4c（ここでＲ4cは多くとも６
個の炭素原子を有する線状若しくは分枝鎖アルキル若し
くはアルケニル基、シクロヘキシル基、フェニル、ピリ
ジル、ピリミジニル又はイミダゾリル基を示し、これら
の基の全ては、 ・ハロゲン原子、 ・ヒドロキシル、メルカプト、アシルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメト
キシ、シアノ、アジド、ニトロ、ホルミル、スルホ基、 ・多くとも６個の炭素原子を有するフェニル、フェニル
チオ、シクロアルキル、アルキル、アルキルチオ及びア
ルコキシ基（これらの基はそれ自身で１個又はそれ以上
のハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素
原子を有するアルコキシ基、フェニル及び遊離の、塩形
成された若しくはエステル化カルボキシ基から選択され
る基により置換されていてよい）、 ・遊離の、塩形成された若しくはエステル化カルボキシ
基、テトラゾリル、アシル、アシルオキシ基、 ・イソキサゾリル、ピロリジニル、ピロリジニルカルボ
ニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、ジアゾリ
ル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル（これらの基
の全てはメチル、エチル又はニトロ基により置換されて
いてよい）、 ・式：
【化３３】 （ここで、Ｒ6a、Ｒ7a、Ｒ8a及びＲ9aは同一又は異なる
ものであって、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ酸、
アルキル、アルコキシ、アシルオキシ又はアシル基（こ
れらの基は多くとも６個の炭素原子を有する）、遊離
の、塩形成された若しくはエステル化カルボキシ基、フ
ェニル、ベンジル、フェネチル、アゼピン、ピペリジ
ル、モルホリン、ピロリジニル、ピペラジニル基から選
択され、又は一方においてＲ6aとＲ7a及び他方において
Ｒ8aとＲ9aはそれぞれこれらが結合する窒素原子と一緒
になって次の基：イミダゾリル、ピロリル、ピロリニ
ル、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、フェ
ニルピペラジニル、ピペリジル、オキサゾリル、モルホ
リニル及びチオモルホリニル、アゼピン、インドリル
（これらの基は必要に応じ１個又はそれ以上の同一又は
異なるハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ、シア
ノ、アシル、トリフルオロメチル、アルキル及びアルコ
キシ基から選択される基により置換されると共に多くと
も６個の炭素原子を有する）、遊離の、塩形成された若
しくはエステル化カルボキシ基、テトラゾリル、フェニ
ル及びオキサゾリル基から選択される同一又は異なる複
素環式基を形成する）の基から選択される同等の又は異
なった１個以上の基により置換されていてよい）から選
択され、Ｙcは式：−Ｙ1c−Ｂa−Ｙ2c：（ここでＹ1cは
フェニル基を示し、Ｂaは単結合又は−ＣＯ−ＮＨ−基
を示し、Ｙ2cは、Ｂaが単結合又は−ＣＯ−ＮＨ−基を
示せば必要に応じ１個又はそれ以上の遊離の、塩形成さ
れた若しくはエステル化カルボキシ基、シアノ基、テト
ラゾリル基及び−（ＣＨ2）p−ＳＯ2−Ｘc−Ｒ10c基か
ら選択される基により置換されたフェニル基を示し、こ
こでｐは数値０又は１を示し、Ｘcは基−ＮＨ−、−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−又は単結合を示し、
さらにＲ10cは次の基の１つを示し、メチル、エチル、
プロピル、ビニル、アリル、ピリジル、フェニル、ベン
ジル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジル、
テトラゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル
又はテトラヒドロフラニル（これらの基は全て必要に応
じ１個又はそれ以上のハロゲン原子、ヒトロキシル、多
くとも４個の炭素原子を有するアルキル及びアルコキシ
基、トリフルオロメチル及びニトロ基から選択される置
換基により置換される）、又はＢaが単結合を示せばＹ
2cはシアノ基又は遊離の、塩形成された若しくはエステ
ル化カルボキシ基又はテトラゾリル基を示すようなもの
である）の基を表わす］に対応する化合物（この式（Ｉ
c）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマ
ー及びジアステレオマー型異性体の形態にある）並びに
式（Ｉc ）の化合物と無機若しくは有機酸との又は無機
若しくは有機塩基との付加塩の製造方法である。
【００２８】特に、本発明の主題は、上記式（ＩB）の
化合物において、Ｒ1が多くとも４個の炭素原子を有す
るアルキル基を示し、Ｒ2B及びＲ3Bが同一又は異なるも
のであって、 ・水素原子； ・遊離の、塩形成された又はアルキル基によりエステル
化されたカルボキシ基； ・ホルミル、アシルオキシ、スルホ基； ・置換されていてよいアルキル及びアルコキシ基； ・フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフ
ィニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル及びアルキ
ルスルフィニル基（これらは必要に応じＲ2B及びＲ3Bに
より示しうるこれら全ての基におけると同様に適宜置換
される。さらにアルキル及びアルコキシ基が多くとも６
個の炭素原子を含有し、アルキル、アルコキシ及びフェ
ニル基はハロゲン原子及びヒドロキシル基、トリフルオ
ロメチル、アシルオキシ基、遊離の、塩形成された若し
くはエステル化カルボキシ基、フェニル、ピリジル、テ
トラゾリル、多くとも４個の炭素原子を有すると共に必
要に応じ多くとも４個の炭素原子を有するアルコキシ基
により置換されたアルキル及びアルコキシ基から選択さ
れる１個以上の基により置換されていてよい）から選択
され、ＹBが−Ｙ1B−Ｂ−Ｙ2B基（ここで、Ｙ1Bはフェ
ニル基を示し、Ｂは炭素−炭素単結合を示し、Ｙ2Bは遊
離又は多くとも４個の炭素原子を有する線状又は分枝鎖
アルキル基によりエステル化されたカルボキシ基又は必
要に応じてカルボキシ基により置換されたフェニル基を
示し、このカルボキシ基は遊離又は多くとも４個の炭素
原子を有する線状又は分枝鎖アルキル基、シアノ基又は
必要に応じて塩形成されたテトラゾリル基によりエステ
ル化されてなる）を表わす化合物（この式（ＩB）の化
合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジ
アステレオマー型異性体の形態にある）並びに式
（ＩB）の前記化合物と無機若しくは有機酸との又は無
機若しくは有機塩基との付加塩の製造方法である。
【００２９】さらに、本発明の主題は、特に式
（Ｉa）：
【化３４】 ［式中、Ｒ1aは多くとも４個の炭素原子を有する線状又
は分枝鎖のアルキル又はアルケニル基を示し、Ｒ2a及び
Ｒ3aは同一又は異なるものであって、 ａ）水素原子；メルカプト基；ホルミル基；遊離の、塩
形成された若しくはエステル化カルボキシ基； ｂ）基Ｒ4a及び−Ｓ（Ｏ）n Ｒ4a（ここでｎは０、１又
は２の数を示し、Ｒ4aは多くとも４個の炭素原子を有す
る線状又は分枝鎖のアルキル又はアルケニル基、シクロ
ヘキシル基、フェニル、ピリジル、ピリミジニル又はイ
ミダゾリル基を示し、これらの基の全ては、次の基： ・ハロゲン原子； ・ヒドロキシル、メルカプト、アシルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメト
キシ、シアノ、アジド又はニトロ基； ・フェニル基； ・多くとも４個の炭素原子を有するアルキル及びアルコ
キシ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化カル
ボキシ基、テトラゾリル、アシル、アシルオキシ基； ・式：
【化３５】 （ここでＲ6a、Ｒ7a、Ｒ8a及びＲ9aは同一又は異なるも
のであって水素原子、ヒドロキシル基、アルキル、アル
コキシ、アシルオキシ又はアシル基（これらの基は多く
とも６個の炭素原子を有する）、遊離の、塩形成された
若しくはエステル化カルボキシ基、フェニル、ベンジ
ル、フェネチル、アゼピン、ピペリジル、モルホリン、
ピロリジニル又はピペラジニル基から選択され、又は一
方においてＲ6aとＲ7a及び他方においてＲ8aとＲ9aはそ
れぞれこれらが結合する窒素原子と一緒になって次の基
から選択される同一又は異なる基を形成する。イミダゾ
リル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピリジ
ル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラ
ジニル、ピペラジニル、フェニルピペラジニル、ピペリ
ジル、オキサゾリル、モルホリニル及びチオモルホリニ
ル、アゼピン、インドリル（これらの基は１個又はそれ
以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシル、ト
リフルオロメチル、アルキル及びアルコキシ基（これら
の基は多くとも６個の炭素原子を有する）により置換さ
れていてよい))の基から選択され、ただし、Ｒ2a又はＲ
3aの少なくとも一方は−Ｓ（Ｏ）nＲ4a基を表わすもの
と理解され、Ｙaは−Ｙ1a−Ｂa−Ｙ2a基：（ここで、Ｙ
1aはフェニル基を示し、Ｂa は単結合又は−ＣＯ−ＮＨ
−基を示し、Ｙ2aは、Ｂaが単結合又は−ＣＯ−ＮＨ−
基を示せばオルト位置が遊離の、塩形成された若しくは
エステル化カルボキシ基又はテトラゾリル基により置換
されたフェニル基を示し、又はＢaが単結合を示せばシ
アノ基又は遊離の、塩形成された若しくはエステル化カ
ルボキシ基又はテトラゾリル基を示すようなものであ
る）を表わす］に対応する化合物（この式（Ｉa）の化
合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジ
アステレオマー型異性体の形態にある）並びに式
（Ｉa）の化合物と無機若しくは有機酸との又は無機若
しくは有機塩基との付加塩の製造方法である。
【００３０】上記の−（ＣＨ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−
Ｒ10基は、例えば（ＣＨ2）m1がアルキレン基の意味、
例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン又はｎ−ブ
チレンを示すことができかつＲ10が上記の意味から選択
されるアルキル又はアルケニル基を示し又は上記の意味
から選択されるアリール基、例えばフェニル、ビフェニ
ル、ナフチル、テトラゾリルを示しうる基を示し、Ｒ10
基により示しうるアルキル又はアルケニル基は必要に応
じ上記の意味から選択されるアリール基により置換して
アラルキル又はアラルケニル基を形成することもでき
る。これらアルキル又はアルケニル、アリール、アラル
キル及びアリールアルケニル基はそれ自身これらの基に
つき上記したように置換することができる。限定はしな
いが、例えば次の基を挙げることができる。−ＳＯ2−
ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ
Ｆ3、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ6Ｈ5、−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＨ2−
Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＳＯ2−Ｎ
Ｈ−Ｃ6Ｈ5、−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｓ
Ｏ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6Ｈ5、−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ
−ＮＨ−ＣＦ3、−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−
Ｃ6Ｈ5、−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｄ［ここで、Ｄ
は適宜塩素原子で置換されたフェニル、ピリジン又はピ
リミジン基を示す］、
【化３６】 −ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、２位
置における−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（−
Ａ）＝ＣＨ（−Ｂ）［ここで、Ａ及びＢは同一又は異な
るものであって水素原子、フェニル、ピリジル又はピリ
ミジン基から選択される］、
【化３７】 （ｎ＝１又は２）。Ｙ1Bにより示されるアリール基は、
Ｒ2B及びＲ3Bの意味から選択される１個又はそれ以上の
基により、特に基（ＣＨ2 ）m1−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ10が例
えば上記の意味を有することができる−ＮＨ（ＣＨ2 ）
m1−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ10及びＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2 ）m1−Ｓ
Ｏ2−Ｘ−Ｒ10基により置換することができる。例えば
限定はしないが、次の基を挙げることもできる。 −ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ5、−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−ＣＦ3、−ＮＨ−ＣＨ2−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ6
Ｈ5、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ2Ｈ5、−ＣＯ−ＮＨ−Ｓ
Ｏ2−ＣＨ3、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ2−Ｃ6Ｈ5。
【００３１】特に、本発明の主題は、上記式（Ｉ）にお
いてＲ1が多くとも４個の炭素原子を有するアルキル基
を示し、Ｒ2及びＲ3が同一又は異なっていて、次の基； ・遊離の、塩形成された又は多くとも４個の炭素原子を
有する線状又は分枝鎖アルキル基によりエステル化され
たカルボキシ基、ホルミル、アシルオキシ、 ・多くとも４個の炭素原子を有し必要に応じヒドロキシ
ル基により置換されたアルキル、 ・フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフ
ィニル、 ・アルキルチオ、アルキルスルホニル及びアルキルスル
フィニル（ここでアルキル基は多くとも４個の炭素原子
を有する） から選択され、Ｙが−Ｙ1−Ｂ−Ｙ2基（ここで、Ｙ1 は
フェニル基を示し、Ｂは炭素−炭素単結合を示し、Ｙ2
は遊離又は多くとも４個の炭素原子を有する線状又は分
枝鎖アルキル基によりエステル化されたカルボキシ基又
はフェニル基を示し、前記フェニル基は必要に応じ遊離
又は多くとも４個の炭素原子を有する線状又は分枝鎖ア
ルキル基によりエステル化されたカルボキシ基により置
換されてなる）を表わす式（Ｉ）の化合物（この式
（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオ
マー及びジアステレオマー型異性体の形態にある）並び
に式（Ｉ）の化合物と無機若しくは有機酸との又は無機
若しくは有機塩基との付加塩の製造方法である。
【００３２】特に、本発明の主題は、上記式（Ｉ）に対
応する式（ＩB）の化合物においてＲ2又はＲ3の一方が
Ｒ2又はＲ3の一方がアルコキシ、アルキルチオ又はアリ
ールチオ基を示し、これは最後の２種の基が必要に応じ
スルホキシド又はスルホンとして酸化され、これら３種
の基が必要に応じ置換され、さらにＲ2又はＲ3の他方が
遊離の、塩形成された若しくはエステル化カルボキシ基
を表わす化合物（この式（Ｉ）の化合物はその全ての可
能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異
性体の形態にある）並びに式（Ｉ）の前記化合物と無機
若しくは有機酸との又は無機若しくは有機塩基との付加
塩の製造方法である。
【００３３】要すれば酸化されるアルキルチオ、アルコ
キシ、アリールチオ及びアリールオキシ基の置換基のう
ち、例えば次の基を挙げることができる。ヒドロキシ
ル、アルコキシ、遊離、塩形成若しくはエステル化カル
ボキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、フェニル及
びハロゲン原子。
【００３４】本発明の主題である化合物のうち、特に化
学名に対応する式（Ｉ）の化合物を挙げることができ
る。２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−（１，１’
−ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−（フェニル
チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、２−ブ
チル−１−[[２’−カルボキシ−（１，１’−ビフェニ
ル）−４−イル］メチル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルボン酸、４’−[[２−ブチル
−４−（エチルチオ）−５−（ヒドロキシメチル）−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−（１，１’−
ビフェニル）−２−カルボン酸、２−ブチル−１−
[[２’−カルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−
イル］メチル］−４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸、２−ブチル−１−[[２’
−カルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
メチル］−４−（エチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボン酸、２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチ
ル］−４−（エチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸、２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−
（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボン酸、２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−
（フェニルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸、２−ブチル−１−[[２’−テトラゾリル−
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−４−
（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン
酸。
【００３５】本発明の式（ＩB）の化合物の製造方法
は、式（II）：
【化３８】 ［式中、Ｒ1’、Ｒ2B’及びＲ3B’は、Ｒ1、Ｒ2B及びＲ
3Bにつきそれぞれ上に記載した意味を有し、その存在し
得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい］
の化合物を式(III) ： Ｚ−（ＣＨ2）m −ＹB’ (III) ［式中、Ｚはハロゲン原子又はスルホネートを示し、Ｙ
B’はＹBにつき上に示した意味を有し、その存在し得る
反応性官能基は保護基により保護されていてよい］の化
合物と反応させて式（IV）：
【化３９】 ［式中、Ｒ1’、Ｒ2B’、Ｒ3B’及びＹB’は上記の意味
を有する］の化合物を得、式（IV）の化合物を必要なら
ば及び所望ならば次の反応： ａ）保護された反応性官能基により支持され得る保護基
の除去反応、 ｂ）無機若しくは有機酸による又は塩基による対応の塩
を得るための塩形成反応、 ｃ）酸官能基のエステル化反応、 ｄ）エステル官能基から酸官能基への鹸化反応、 ｅ）シアノ官能基から酸官能基への転化反応、 ｆ）カルボキシ官能基からアルコ−ル官能基ヘの還元反
応、 ｇ）アルコキシ官能基からヒドロキシル官能基への転化
反応、 ｈ）アルキルチオ又はアリールチオ基から対応するスル
ホキシド又はスルホンへの酸化反応、 ｉ）スルホキシド又はスルホン基から対応するスルホキ
シイミン官能基への転化反応、 ｊ）アルコール官能基からアルデヒド又は酸官能基への
酸化反応、 ｋ）ニトリル官能基からテトラゾールへの転化反応、 ｌ）ラセミ型から分割された化合物への分割反応、 ｍ）ホルミル基からカルバモイル基への転化反応、 ｎ）カルバモイル基からニトリル基への転化反応 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付することを
特徴とする。
【００３６】本発明を実施する好適条件において、式
（II）のイミダゾールの遊離アミン基に対し式(III) の
化合物を付加することにより、式（IV）の化合物を得る
ことができる。式(III) の化合物においてＺがハロゲン
原子を示す場合、Ｚは好ましくは臭素原子を示すが、さ
らに塩素又は沃素原子を示すこともでき、式(III) の化
合物においてＺはさらに式−Ｏ−ＳＯ2 −のスルホネー
トを示すこともでき、ここでＡは好ましくは多くとも４
個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル又はア
リール基、例えば適宜多くとも４個の炭素原子を有する
メチル基のようなアルキル基により置換されたフェニル
を示す。Ａは従って、例えばメチル基又はトリル基を示
して、例えばトシレートを形成することもできる。
【００３７】式(III) の化合物と式（II）の化合物との
反応は、例えばジメチルホルムアミド又はさらにテトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジメチルスルホキ
シドのような溶剤中で、この溶剤の還流下に或いは室温
にて好ましくは撹拌しながら達成することができる。こ
の反応は、好ましくは例えば水素化ナトリウム又はカリ
ウム或いは炭酸ナトリウム又はカリウム、ナトリウム又
はカリウムメチラート又はエチラート又はｔ−ブチラー
トのような塩基の存在下に行なわれる。Ｒ1’、
Ｒ2B’、Ｒ3B’及びＹB’の意味に応じ、式（IV）の化
合物は式（ＩB）の化合物を構成したり或いは構成しな
い。
【００３８】上記反応の化合物の幾種かにより支持しう
る各種の反応性基は必要に応じ保護することができる。
これらは例えばヒドロキシル、アシル、遊離カルボキシ
又はアミノ及びモノアルキルアミノ基であって、適当な
保護基により保護することができる。限定はしないが例
として次の反応性基の保護を挙げることができる。ヒド
ロキシル基は、例えばｔ−ブチルのようなアルキル基、
トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキ
シメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチ
ルによって保護することができる。アミノ基は、例えば
アセチル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、フタルイミド基又はペプチドの化学で知られた他の
基により保護することができる。例えば、ホルミル基の
ようなアシル基は、例えばジメチル−又はジエチルケタ
ール又はエチレンジオキシケタールのような環式又は非
環式ケタールの形態で保護することができる。上記化合
物の酸官能基は、所望ならば例えば塩化メチレン中で例
えば１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩の存在下に室温にてアミド化すること
ができる。酸官能基は、例えば容易に開裂しうる例えば
ペプチドの化学で知られたベンジル又はｔ−ブチルエス
テルのようなエステル類で形成されたエステルの形態に
て保護することができる。
【００３９】上記式（IV）の化合物が受けうる反応は、
所望ならば或いは必要に応じ、例えば後記するように行
なうことができる。 ａ）例えば上記したような保護基の除去は当業界で知ら
れた通常の条件下に、特に例えば塩酸、ベンゼンスルホ
ン酸、パラトルエンスルホン酸、蟻酸又はトリフルオロ
酢酸のような酸を用いて行なわれる酸加水分解により或
いはさらに接触水素化により行なうことができる。フタ
ルイミド基はヒドラジンによって除去することができ
る。使用しうる各種の保護基の例は、例えばベルギー特
許第2,499,995号公報に見られる。 ｂ）上記化合物は所望ならば例えば当業者に知られた常
法に従って無機酸又は有機酸により塩形成反応にかける
ことができる。 ｃ）上記化合物は所望ならば任意のカルボキシ基にて無
機又は有機塩基による塩形成反応にかけ或いはエステル
化反応にかけることができ、これらエステル化及び塩形
成反応は当業者に知られた常法により行なうことができ
る。 ｄ）上記化合物におけるエステル基から酸基への任意の
変換は所望ならば当業者に知られた通常の条件下に特に
例えばメタノールにおけるようなアルコール媒体中のソ
ーダ又はカリによるアルカリ又は酸加水分解によって或
いは塩酸又は硫酸によって行なうことができる。 ｅ）上記化合物の任意のシアノ基は所望ならば当業者に
知られた通常の条件下で例えば硫酸、氷酢酸及び水混合
物（これら３種の化合物は好ましくは等しい比率で存在
する）のような酸性媒体中又はソーダとエタノールと水
との混合物にて還流下に行なわれる二重加水分解により
酸基まで変換することができる。 ｆ）上記化合物の任意の遊離若しくはエステル化カルボ
キシ基は所望ならば当業者に知られた方法によりアルコ
ール基まで還元することもでき、任意のエステル化カル
ボキシ基は所望ならば当業者に知られた方法により特に
例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン又はエチルエ
ーテルのような溶剤中で水素化リチウムアルミニウムに
よりアルコール基まで還元することができる。上記化合
物の任意の遊離カルボキシ基は所望ならば特に水素化硼
素によってアルコール基まで還元することができる。 ｇ）上記化合物の特にメトキシのような任意のアルコキ
シ基は所望ならば当業者に知られた通常の条件下で例え
ば塩化メチレンのように溶剤中での三臭化硼素により、
又はピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩により、或い
は水又は酢酸中での臭化水素酸若しくは塩酸により還流
下にヒドロキシル基まで変換することができる。 ｈ）上記化合物の任意のアルキルチオ又はアリールチオ
基は所望ならば当業者に知られた通常の条件下で、例え
ば過酢酸又はメタクロル過安息香酸のような過酸により
或いはオゾン、オキソン、過沃素酸ナトリウムにより、
例えば塩化メチレン又はジオキサンのような溶剤中で室
温にて対応のスルホキシド又はスルホン基まで変換する
ことができる。スルホキシド基の形成は、アルキルチオ
又はアリールチオ基を有する化合物と例えば特に過酸の
ような試薬との当モル混合物により促進することができ
る。スルホン基の形成は、アルキルチオ又はアリールチ
オ基を有する化合物と過剰の例えば特に過酸のような試
薬との混合物により促進することができる。 ｉ）上記化合物の任意のスルフィド、スルホキシド又は
スルホン基は所望ならば対応のスルホキシム基まで変換
して、Ｒ2又はＲ3が式：
【化４０】 の基を示す化合物を当業者に知られた通常の条件下で製
造することもできる。スルホキシイミン基を有する化合
物の限定はしないが製造例を下記に示す。例えばＮ−
（アリールスルホニル）スルホキシイミンのような化合
物を製造する場合、及びＸ’により示されるアリール基
がトルエン基である場合、スルホキシイミンは対応のス
ルホキシド（即ち−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3）に対する窒化パラ
トルエンスルホン酸の、好ましくは次の文献に示される
ような銅の存在下での作用により得ることができる。
Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、第95巻、第4287頁（1973）、Ｃ．
Ｒ．ジョンソン等。 さらに使用される他の方法は、例
えばクロラミン「Ｔ」の作用によりスルフィドから作成
されたＮ−トシルスルフィルイミンを例えば次亜塩素酸
ナトリウムのような酸化剤で、例えば次の文献に示され
るような相転移条件にて処理することからなっている。
ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、第49巻、第
2282頁（1984）、Ｋ．アクタガワ等。 ｊ）上記化合物の任意のアルコール基は所望ならば当業
者に知られた通常の条件下で酸化して、例えば酸化マン
ガンの作用によりアルデヒド又は酸基まで変換してアル
デヒドを得、又はジョーンズ試薬の作用により変換して
酸を得ることができる。 ｋ）上記化合物の任意のニトリル基は所望ならば当業者
に知られた通常の条件下で、例えば下記する論文に記載
された方法に示すようにニトリル基に対するトリアルキ
ル錫アジドのような金属アジドの環式付加によってテト
ラゾールまで変換することができる。ジャーナル・オー
ガノメタリック・ケミストリー、第33巻、第337 頁（19
71）、Ｓ．コジマ等。 ｌ）式（ＩB）の化合物における任意の光学活性型は、
当業者に知られた常法にしたがいラセミ体の分割によっ
て製造することができる。ホルミル基からカルバモイル
基への及びカルバモイル基からニトリル基への変換反応
は、当業者に知られた通常の条件に従って行なわれる。
これら反応、並びにニトリル基からテトラゾールへの変
換は、好ましくはこれら置換基が−ＹB により示しうる
ビフェニル置換基のα位置に支持される場合に行なわれ
る。
【００４０】上記式（ＩB）の化合物、並びに酸による
その付加塩は有用な薬理学的性質を有する。これら化合
物はアンジオテンシンII受容体に関し拮抗性を有すると
共に、アンジオテンシンIIの作用、特に心臓収縮作用及
び筋細胞のレベルにおける栄養作用の阻止剤となる。
【００４１】本発明の化合物は薬物として動脈高血圧
症、心不全症、腎不全症の治療、及び狭窄症の血管形成
術後の再発予防に使用することができる。さらに、これ
らは或る種の胃腸障害及び産婦人科障害の処置、特に子
宮レベルにおける弛緩作用に使用することもできる。本
発明の化合物は、活性成分とし上記の化合物の少なくと
も１種を含有する医薬組成物として提供される。これら
医薬組成物は舌下ルート又は経腸ルートにより又は非経
口ル−トにより或いは皮膚及び粘膜に対する局部塗布と
しての局部ルートにより投与することができる。これら
組成物は固体又は液体とすることができ、現在人間医薬
中に例えば普通錠又は糖衣錠、カプセル、顆粒、座薬、
注射製剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエアロゾル製剤で
使用される全ゆる医薬形態にて提供することができる。
これらは常法に従って作成される。活性成分は、これら
医薬組成物中に一般に用いられる例えばタルク、アラビ
ヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココ
ア脂、水性又は非水性ベヒクル、動物性又は植物性の脂
肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤
剤、分散剤又は乳化剤、並びに保存料のような賦形薬と
共に混入することができる。供用する化合物、処置する
患者及び問題とする症状に応じて変動しうる通常の投与
量は、例えば経口ル−トにて成人につき毎日１〜１００
ｍｇとすることができる。
【００４２】式（II）の或る種の出発物質は公知であ
り、例えばヨーロッパ特許ＥＰ168,950号公報に示され
たように製造することができる。式（II）の出発化合物
は特に新規な製造方法により製造することができ、従っ
て本発明はさらに上記式（II）の出発化合物の新規な製
造方法に関し、この方法は、式（IIa）：
【化４１】 ［式中、Ｒ2B’はＲ2Bにつき上に示した意味を有し、そ
の存在し得る反応性官能基は保護基により保護されてい
てよい］の化合物を還元剤の作用にかけて式（IIb）：
【化４２】 ［式中、Ｒ2B’は前記の意味を有する］の対応アミンを
得、これを式（IIc）：
【化４３】 ［式中、Ｒ1’はＲ1につき上に記載の意味を有し、その
存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていて
よく、Ｗはヒドロキシル基又はハロゲン原子を示す］の
化合物の作用にかけて式（IId）：
【化４４】 ［式中、Ｒ1’及びＲ2B’は上記の意味を有する］の化
合物を得、これを式（IIe）： Ｒ3B’−ＳＨ （IIe） ［式中、Ｒ3B’はＲ3Bにつき上に記載の意味を有し、そ
の存在し得る反応性官能基は保護基により保護されてい
てよい］の化合物と反応させて式（IIf）：
【化４５】 ［式中、Ｒ1’、Ｒ2B’及びＲ3B’は上記の意味を有す
る］の化合物を得、これを環化反応にかけて式（II）の
化合物を得、式（II）の化合物を所望ならば及び必要に
応じて次の反応： ａ）保護された反応性官能基により支持され得る保護基
の除去反応、 ｂ）無機若しくは有機酸による又は塩基による対応の塩
を得るための塩形成反応、 ｃ）酸官能基のエステル化反応、 ｄ）エステル官能基から酸官能基への鹸化反応、 ｅ）シアノ官能基から酸官能基への転化反応、 ｆ）カルボキシ官能基からアルコ−ル官能基ヘの還元反
応、 ｇ）アルコキシ官能基からヒドロキシル官能基への転化
反応、 ｈ）アルキルチオ又はアリールチオ基から対応するスル
ホキシド又はスルホンへの酸化反応、 ｉ）スルホキシド又はスルホン基から対応するスルホキ
シイミン官能基への転化反応、 ｊ）アルコール官能基からアルデヒド又は酸官能基への
酸化反応、 ｋ）ニトリル官能基からテトラゾールへの転化反応、 ｌ）ラセミ型から分割された化合物への分割反応、 ｍ）ホルミル基からカルバモイル基への転化反応、
（ｎ）カルバモイル基からニトリル基への転化反応 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付することを
特徴とする（このように得られる式（II）の化合物は全
ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマ
ー型異性体の形態にあり得る）。
【００４３】本発明を実施するための好ましい条件下で
は、上記の方法は次のように行なわれる。式（IIB）の
化合物を得るための式（IIa）のオキシムの還元は当業
者に知られた常法にしたがい、例えばアルミニウムに対
する塩化第二水銀の作用によるような通常の条件下で作
成されたアルミニウムアマルガムによって行なうことが
できる。この反応は、例えばテトラヒドロフラン若しく
はトルエンのような溶剤中で好ましくは約５０℃の温度
で行なわれる。Ｗが好ましくは塩素原子を示すがさらに
臭素原子をも示しうる式（IIC）の化合物の上記で得ら
れた式（IIb）のアミンに対する付加は当業者に知られ
た方法にしたがい、例えばピリジン又はトリエチルアミ
ンのような塩基の存在下に行なうことができる。この反
応は、好ましくは約０℃の温度で行なわれる；このよう
に得られた式（IId）のアミドに対する式（IIf）の化合
物を得るための式（IIe）の硫黄誘導体の付加は、例え
ば式（IId）のアミドを例えばエタノール若しくはメタ
ノールのような溶剤に溶解し、次いで例えばトリエチル
アミンのような塩基と式（IIe）の化合物とを好ましく
は撹拌下に室温にて順次に添加しながら行なわれる。こ
のように得られた式（IIf）の化合物から式（II）の化
合物への環化反応は、例えばジクロメタン、ジクロルエ
タン若しくはさらにクロルホルムのような溶媒中で行な
うことができる。この反応は、例えば予めジクロルメタ
ンに溶解させた五塩化燐（ＰＣｌ5）の存在下に約−７
８℃の温度で例えばピリジン若しくはジメチルアミノピ
リジンのような塩基の存在下に行なうことができる。こ
の反応は、撹拌下に室温で行なうことができる。このよ
うに得られた式（II）の化合物は上記反応の１つ若しく
はそれ以上にかけることができ、これら反応は式（IV）
の化合物につき上記したと同じ条件下で行なうことがで
きる。式（IIa）の化合物は、例えば名称８９３０とし
てランカスター社から市販入手しうる製品の形態で見ら
れるエチルイソニトロソシアノアセテートとすることが
できる。式(III) の出発化合物は市販入手することがで
き、或いは当業者に知られた常法により製造することが
できる。
【００４４】上記式(III) の或る種の化合物の製造方法
は、式（IIIa）：
【化４６】 の化合物（即ち、例えばヤンセン社から市販入手しうる
製品の形態で見られるイオド安息香酸メチル）を式（II
Ib）：
【化４７】 の化合物（即ち、例えばフルカ社から市販入手しうる製
品の形態で見られるイオドトルエン）の作用にかけるこ
とからなり、この反応は例えば粉末化銅の存在下に約１
００〜３００℃の温度で行なって式（IIIC）：
【化４８】 の化合物を得、そのエステル化カルボキシル基を所望な
らば当業者に知られた標準法により或いは例えば上記の
酸若しくはアルカリ加水分解によりアルキル基から遊離
させることができ、これをメチル基につき当業者に知ら
れた標準法によって例えば四塩化炭素中でのｎ−ブロモ
スクシンイミドの作用により臭素化反応にかけることが
できる。
【００４５】式(III) の化合物に関する製造例は文献に
記載されており、特に米国特許第4,880,804 号又は例え
ば文献ケミストリー・アンド・インダストリー、1987年
9月7日、ハワード及びコルクフーン、第612〜617頁に
例が示されている。 最後に本発明の主題は、新規な工
業製品としての及び特に式（Ｉ）の化合物を製造するの
に必要な中間化合物としてのＲ1’がメチル基を示さな
い式（II）の化合物である。
【００４６】以下、限定はしないが実施例により本発明
を説明する。
【００４７】製造例１：２−ブチル−４−（エチルチ
オ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル工程Ａ ：アミノシアノ酢酸エチル 水中の５％塩化第二水銀の溶液４０ｍｌにおける４ｇの
アルミニウムを２分間撹拌し、次いでデカントし、水洗
し（３０ｍｌで２回）、次いでテトラヒドロフランで洗
浄した。１５０ｍｌのテトラヒドロフランを添加し、次
いでテトラヒドロフラン６０ｍｌにおける１０ｇの酢酸
シアノ−（ヒドロキシイミノ）−エチルの溶液を３分間
かけて導入した。温度を６０℃未満であるが４７℃より
高く維持した。１５分間の撹拌の後、反応媒体を濾過
し、不溶部分をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を
減圧下で蒸発させて７ｇの所望の生成物を得、これを次
の工程にそのまま使用した。工程Ｂ ：シアノ−［（１−オキソ−ペンチル）−アミ
ノ］−酢酸エチル ４．２４４ｍｌのピリジン、次いで３０分間かけて６．
３１ｍｌの塩化ペンタノイルを塩化メチレン１００ｍｌ
における上記工程Ａで得られた６．７１ｇの生成物の０
℃で撹拌された溶液に添加し、その際６℃未満の温度を
維持した。次いで混合物を減圧下で蒸発乾固させ、過剰
のピリジンをトルエンで同伴させ、残留物を塩化メチレ
ン２００ｍｌに溶解し、水で２回洗浄し、次いで再び減
圧下に蒸発させた。得られた残留物をイソプロメピルエ
ーテル中でペースト化して８．４ｇの所望の生成物を回
収した（Ｍ．ｐ．＝８８℃）。
【００４８】工程Ｃ：３−アミノ−３−（エチルチオ）
−２−［（１−オキソ−ペンチル）−アミノ］−プロペ
ン酸エチル ０．７６ｍｌのトリエチルアミンと８ｍｌのエタンジオ
ールとを、エタノール２５０ｍｌにおける工程Ｂで得ら
れた１１．６ｇの生成物の溶液に添加した。この混合物
を室温で４〜５日間にわたり撹拌すると共に、毎日８ｍ
ｌのエタンチオールをもはや出発物質が存在しなくなる
まで添加した。減圧下で蒸発乾固させた後、残留物をエ
ーテル中でペースト化して１０．８ｇの所望の生成物を
得た（Ｍ．ｐ．＝１１０℃）。期待された生成物１．２
ｇの第２ロットがペースト化用母液から回収された。工程Ｄ ：２−ブチル−４−（エチルチオ）−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−カルボン酸エチル 塩化メチレン１０ｍｌ中の溶液における１．９６ｇのジ
メチルアミノピリジン、次いで塩化メチレン２０ｍｌに
おける工程Ｃで得られた生成物２ｇの溶液を塩化メチレ
ン５０ｍｌにおける五塩化燐３．０３５ｇの溶液に添加
し、次いで−７８℃に冷却した。反応媒体を室温にて１
６時間撹拌し、次いで２０００ｍｌの重炭酸ナトリウム
の溶液に注ぎ込み、１時間撹拌し、次いで塩化メチレン
により抽出した。抽出物を塩化ナトリウムで飽和された
水により洗浄し、脱水し、濾過し、次いで減圧下に蒸発
乾固させた。２．６ｇの残留物が得られ、これをシリカ
上でクロマトグラフにかけた（溶出剤：塩化メチレン−
アセトン（９−１))。１．２４ｇの所望の生成物が得ら
れた。
【００４９】製造例２：２−ブチル−４−（フェニルチ
オ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル工程Ａ ：３−アミノ−２−[(１−オキソ−ペンチル）−
アミノ］−３−（フェニルチオ）−プロピオン酸エチル 製造例１の工程Ｃにおけると同様に製造例１の工程Ｂで
得られた３ｇの生成物から出発して操作を行ない、２．
９ｍｌのチオフェノールを使用し、次いで１６時間後に
さらに１．４５ｍｌのチオフェノールを添加し、撹拌を
さらに４８時間行なって３．９２ｇの所望の生成物を
得、これをイソプロピルエーテル中でペースト化した後
に単離した。Ｍ．ｐ．＝１１５ ℃。 工程Ｂ：２−ブチル−４−（フェニルチオ）−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸エチル 上記工程Ａで得られた３２２ｍｇの生成物から出発し、
製造例１の工程Ｄにおけると同様に操作を行なった。シ
リカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン
−アセトン（９−１))の後、２１０ｍｇの所望の生成物
が得られた。Ｍ．ｐ．＝７４ ℃。
【００５０】製造例３：４−（エチルチオ）−２−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．２
Ｍ溶液１１．６４ｍｌを−７０℃で１０分間かけて塩
化メチレン１００ｍｌにおける４−（エチルチオ）−２
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
（塩化ペンタノイルの代りに塩化アセチルを工程Ｂで用
いて製造例１における様に得られる）１ｇの溶液に添加
した。この混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで１ｍ
ｌの水を添加して加水分解させた。１５分間撹拌した
後、濾過し、不溶部分を２０ｍｌの塩化メチレンで洗浄
し、次いで２０ｍｌの塩化メチレン−メタノール混液
（９−１）で５回洗浄した。乾燥後、濾液を減圧下で乾
燥させた。残留物（７６０ｍｇ）を７．６ｍｌの塩化メ
チレン中でペースト化させて６１４ｍｇの期待の生成物
を得た。Ｍ．ｐ．＝１５３ ℃。ＩＲスペクトル ： 不存在 Ｃ＝Ｏ 吸収ＯＨ／ＮＨ複素領域 ヘテロ芳香族 1582cm-1−1524cm-1
【００５１】製造例４：２−ブチル−４−（エチルチ
オ）−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール 製造例１で得られた５００ｍｇの生成物から出発して製
造例３におけると同様に操作を行ない、このようにして
３２０ｍｇの所望の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝１２
８／１３０ ℃。ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯＣＨ 3 −（ＣＨ2）3 0.91(t) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2−ＣＨ2 1.37(m) −1.68(m) Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ 3 1.18(t) Ｓ−ＣＨ 2−ＣＨ3 3.09(m) ＨＯ−Ｃ（＝）−ＣＨ 2−ＯＨ 4.64(s) 、4.56
【００５２】実施例１：４’−[[５−（エチルチオ）−
４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビフェニ
ル）−２−カルボン酸メチル ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の溶液における製造例３
で得られた３００ｍｇの生成 物を、ジメチルホルムアミド５ｍｌによるナトリウムメ
チラート９５ｍｇの懸濁物に添加した。この混合物を室
温で２０分間撹拌し、次いでジメチルホルロアミド５ｍ
ｌ中の溶液における１９ｇの４’−（ブロモメチル）−
（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチルを添
加し、撹拌を室温にて１時間行ない、次いで混合物を１
００ｍｌの水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、抽出物
を塩化ナトリウムで飽和された水により洗浄し、脱水
し、次いで減圧下に蒸発乾固させた。残留物（１．５
ｇ）をシリカ上でのクロマトグラフ（溶出剤：塩化メチ
レン−酢酸エチル−メタノール（５−４−１))にかけ
た。３９０ｍｇの所望の生成物（Ｍ．ｐ．＝１５０℃）
及び１６５ｍｇの実施例３の生成物が得られた。 ＮＭＲスペクトル：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚ Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ 3 1.14(t) Ｓ−ＣＨ 2−ＣＨ3 2.42(q)ＣＨ 2 −ＯＨ 4.74(s)ＣＨ 3 （−Ｎ）（＝Ｎ） 2.37(s) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.28(s) ＣＯ2 −ＣＨ 3 3.63(s) 芳香族 7.03−7.84
【００５３】実施例２：４’−[[５−（エチルチオ）−
４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビフェニ
ル）−２−カルボン酸 実施例１で得られた３００ｍｇの生成物と１５ｍｌのエ
タノール及び０．７５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
との溶液を還流下に７時間撹拌した。この混合物を冷却
し、次いで０．７５ｍｌの２Ｎ塩酸の添加により中和
し、次いで減圧下に蒸発乾固させた。撹拌を２ｍｌの水
と共に１５分間行ない、次いで分離を行なって２５５ｍ
ｇの生成物を得、その１００ｍｇを０．５ｍｌの水を含
有する１０ｍｌのイソプロパノールから再結晶化させ
た。８０ｍｇの所望の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝２
０５℃。 ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（−Ｎ）（＝Ｎ） 2.28(s)ＣＨ 2 −ＯＨ 4.40(s) ＣＨ2−ＯＨ 4.77(s) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.30(s) Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ 3 1.05(t) Ｓ−ＣＨ 2−ＣＨ3 2.41(q) ＣＯ2 Ｈ 12.70 芳香族 7.04−7.72
【００５４】実施例３：４’−[[４−（エチルチオ）−
５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビフェニ
ル）−２−カルボン酸メチル 実施例１におけると同様にクロマトグラフィーにより所
望の生成物を得た。１６５ｍｇの生成物が得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（−Ｎ）（＝Ｎ） 2.35(s) Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ 3 1.22(t) Ｓ−ＣＨ 2−ＣＨ3 2.81(q)ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ4 5.26(s)ＣＨ 2 −ＯＨ 4.64(s) ＣＯ2ＣＨ3 3.64(s) 芳香族 7.02−7.84
【００５５】実施例４：４’−[[４−（エチルチオ）−
５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビフェニ
ル）−２−カルボン酸 実施例３で得られた１７０ｍｇの生成物から出発して、
実施例２におけると同様に操作を行なった。７０ｍｇの
所望の生成物が得られ、酢酸エチル中でペースト化させ
た後に単離した。Ｍ．ｐ．＝２５０℃。 ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ ３００ ＭＨｚＣＨ 3 −（−Ｎ）（＝Ｎ） 2.19(s) Ｓ−ＣＨ 2−ＣＨ3 2.70(q) Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ 3 1.14(t)ＣＨ 2 −ＯＨ 4.44(s) ＣＯ2−ＣＨ3 5.15(m)ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ4 5.28(s) 芳香族 7.09−7.70
【００５６】実施例５：２−ブチル−４−（エチルチ
オ）−１−[[２’−（メトキシカルボニル）−（１，
１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸エチル ２５７ｍｇの製造例１で得られた生成物と３４０ｍｇの
４’−（ブロモメチル）−（１，１’−ビフェニル）−
２−カルボン酸メチルと１８０ｍｇの炭酸カリウムと２
０ｍｌのジメチルホルムアミドとを還流下に２４時間撹
拌した。１００ｍｌの酢酸エチルで抽出を４回行ない、
抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水し、
次いで減圧下に蒸発乾固させた。残留物（５００ｍｇ）
をシリカ上でのクロマトグラフ（溶出剤：エッセンスｇ
−酢酸エチル（８−２))にかけた。２５８ｍｇの所望の
生成物が得られた。
【００５７】実施例６：２−ブチル−１−[[２’−カル
ボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチ
ル］−４−（エチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸 実施例５で得られた２５０ｍｇの生成物から出発して、
実施例２におけると同様に操作を行なった。１８０ｍｇ
の生成物が得られ、これを１０ｍｌのアセトンから再結
晶化させた。８８ｍｇの所望の生成物が回収された。
Ｍ．ｐ．＝１９６℃。 ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −ＣＨ2−ＣＨ2 0.82(t) ＣＨ3−ＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＨ2 1.30−1.55(m)ＣＨ 2 −Ｃ（＝）（−） 2.62 Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ 3 1.30(t) Ｓ−ＣＨ 2−ＣＨ3 3.07(q) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.59(s) 芳香族Ｈ 7.04−7.71
【００５８】実施例７：２−ブチル−１−[[２’−
[(１，１−ジメチル−エトキシ）−カルボニル］−
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−４
−（エチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン
酸エチル 製造例１で得られた２００ｍｇの生成物から出発し、４
０５ｍｇの４’−（ブロモメチル）−（１，１’−ビフ
ェニル）−２−カルボン酸ｔ−ブチルを用いて、実施例
５におけると同様に操作を行なった。シリカ上でのクロ
マトグラフィー（溶出剤：エッセンスｇ−塩化メチレン
−酢酸エチル（５０−４５−５)) の後、３２５ｍｇの
所望の生成物が得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ｐｐｍＣＨ 3 −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2 0.91(t) Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ 3、ＣＯ2−ＣＨ 3 1.3 −1.43 ＣＨ3−ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ2 ＣＨ 2 −ＣＨ2−Ｃ＝ 1.7(m) ＣＨ2−ＣＨ 2−Ｃ＝ 2.65(t) Ｓ−ＣＨ 2−ＣＨ3 3.21(q) Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3 4.26(q) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.27(s) 芳香族 7.02−7.77
【００５９】実施例８：２−ブチル−１−[[２’−カル
ボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチ
ル］−４−（エチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸 実施例７で得られた３２５ｍｇの生成物と３ｍｌの塩化
メチレン及び１．１ｍｌのトリフルオロ酢酸とを２時間
撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、５ｍｌのトルエ
ンで３回同伴させて１８３ｍｇの粗生成物を得た。Ｍ．
ｐ．＝１５６℃。熱塩化メチレン２ｍｌに溶解させると
共に２ｍｌのイソプロピルエーテルを添加して得られた
再結晶化の後に１２０ｍｇの所望の生成物を得た。Ｍ．
ｐ．＝１５６℃。 Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓに関する分析＝４６６．６ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 66.93 6.48 6.0 6.87 ％実測値 66.50 6.4 5.8 6.80 ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ＣＨ 3 −ＣＨ2 0.83(t) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2 − 約1.30マスクド、1.57(m) Ｃ（＝）−ＣＨ 2 2.66(t) ２ −ＣＨ 3−ＣＨ2 1.21(t) ＣＯ2Ｅｔ及びＳ−ｔ 1.31(t) Ｓ−ＣＨ 2 3.10(q) ＣＯ2−ＣＨ 2−ＣＨ3 4.17(q) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.58(s) 芳香族 7.03−7.71
【００６０】実施例９：２−ブチル−４−（エチルチ
オ）−１−［[(４−メトキシ−カルボニル）−フェニ
ル］−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
エチル ジメチルホルムアミド４ｍｌに分散させた油中の５０％
水素化ナトリウム２０．６ｍｇと、ジメチルホルムアミ
ド１ｍｌにおける製造例１で得られた１００ｍｇの生成
物の溶液とを30分間撹拌した。次いで１０７．１ｍｇの
４−（ブロモメチル）−安息香酸メチルを添加した。媒
体を還流下に５時間撹拌し、水中に注ぎ込み、さらに酢
酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し、脱水し、次いで
減圧下に蒸発乾固させた。１７７ｍｇの所望の生成物が
得られた。
【００６１】実施例１０：２−ブチル−１−[(４−カル
ボキシ−フェニル）−メチル］−４−（エチルチオ）−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 実施例９で得られた１１７ｍｇの生成物から出発して、
実施例２におけると同様に操作を行なった。６０ｍｇの
粗生成物が得られ、これをアセトンから再結晶化させ、
このようにして３５ｍｇの所望の生成物を回収した。
Ｍ．ｐ．＝１６８℃。
【００６２】実施例１１：４’−[[２−ブチル−４−
（エチルチオ）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビフ
ェニル）−２−カルボン酸メチル 製造例４で得られた２．３５ｇの生成物から出発し、
３．９９ｇの４’−（ブロモメチル）−（１，１’−ビ
フェニル）−２−カルボン酸メチルを用いて実施例１に
おけると同様に操作を行なった。６．３ｇの生成物が得
られ、これをシリカ上でのクロマトグラフ（溶出剤：塩
化メチレン−アセトン（５−５))にかけた。６０９ｍｇ
の所望の生成物と２．４８ｇの実施例１３に対応する生
成物とが得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）3 0.88(t) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2 −ＣＨ2 1.35(m) 1.69(m) Ｃ（＝Ｎ）（−Ｎ）−ＣＨ 2 2.63(m) Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3 1.22(t) 、1.83(q) ＣＨ 2 −ＯＨ 4.62(s) ＣＯ2−ＣＨ 3 3.63(s) ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ4 5.27(s) 芳香族 7.01−7.84
【００６３】実施例１２：４’−[[２−ブチル−５−
（エチルチオ）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビフ
ェニル）−２−カルボン酸 実施例１１で得られた２００ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。１７６
ｍｇの生成物が得られ、これを０．５ｍｌの水を含有す
る２．１ｍｌのイソプロパノールから再結晶化させた。
１５４ｍｇの所望の生成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝２
０８℃。
【００６４】実施例１３：４’−[[２−ブチル−５−
（エチルチオ）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビフ
ェニル）−２−カルボン酸メチル 実施例１１のクロマトグラフィーに際し生成物が得られ
た。２．４８ｇの所望の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝
１１０℃。
【００６５】実施例１４：４’−[[２−ブチル−４−
（エチルチオ）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビフ
ェニル）−２−カルボン酸 実施例１３で得られた１６３ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。１３０
ｍｇの生成物が得られ、これを１．５ｍｌのイソプロパ
ノールと０．５ｍｌの水とから再結晶化させた。２６ｍ
ｇの所望の生成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝１６０℃。 Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓに関する分析＝４２４．５７ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 67.89 6.64 6.59 7.55 ％実測値 66.8 6.7 6.5 7.80 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）3 0.82(t) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2 −ＣＨ2 1.27(m) 1.52(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.50（マスクド） Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.27(s、l) Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3 1.14(t) −2.70(q) ＣＨ 2 −ＯＨ 4.44(s、l) 移動性１Ｈ 5.20(m、ワイド） 芳香族 7.02−7.60
【００６６】実施例１５：２−ブチル−４−（エチルス
ルフィニル）−１−[[２’−（メトキシカルボニル）−
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 実施例５で得られた５００ｍｇの生成物と５ｍｌの塩化
メチレン及び２１５ｍｇのメタクロル過安息香酸とを室
温にて２時間撹拌した。この混合物を５０ｍｌの水に注
ぎ込み、５０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出し、抽出物
を脱水し、濾過し、次いで減圧下に乾固させた。残留物
（６７５ｍｇ）をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶
出剤：塩化メチレン−アセトン（６−４))にかけた。４
００ｍｇの所望の生成物が得られた。ＩＲスペクトル ：ＣＨＣｌ3 Ｓ＝Ｏ 1038cm-1 Ｃ（＝Ｏ） 1716cm-1 ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚ Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ 3 1.32(t) 、1.35(t) Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ 3 1.32(t) 、1.35(t) Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ 2−ＣＨ3 3.20 ＣＯ2−ＣＨ 3 3.63(d) ＣＯ2Ｅｔ 4.32(q) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.6(AB) ＣＨ 3 −（ＣＨ2）2−ＣＨ2 0.89(t) ＣＨ2−（ＣＨ 2）2−ＣＨ2 1.4(m) 1.72(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.74(m) 芳香族 7.02−7.84
【００６７】実施例１６：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（エチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボン酸 実施例１５で得られた０．２ｇの生成物から出発して、
実施例２におけると同様に操作を行なった。１５４ｍｇ
の生成物が得られ、これをイソプロパノール−水の混液
（３−７）から再結晶化させた。１００ｍｇの所望の生
成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝１８６℃。
【００６８】実施例１７：２−ブチル−４−（エチルス
ルホニル）−１−[[（２’−メトキシカルボニル）−
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル）−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 実施例１５で得られた２２０ｍｇの生成物から出発し、
１２０ｍｇのメタクロル過安息香酸を用いて実施例１５
におけると同様に操作を行なった。４００ｍｇの粗生成
物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフィー
（溶出剤：塩化メチレン−酢酸エチル（７−３))にかけ
た。２０９ｍｇの所望の生成物が得られた。
【００６９】実施例１８：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−カルボン酸 実施例１７で得られた３０４ｍｇの生成物から出発し、
実施例２におけると同様に操作を行なった。２１０ｍｇ
の生成物が得られ、これを２ｍｌのイソプロパノールと
６ｍｌの水との混液から再結晶化させた。１１１ｍｇの
所望の生成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝１９２℃。 ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）2−ＣＨ2 0.82(t) ＣＨ3−ＣＨ 2−（ＣＨ2）2 1.27(m) ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2 1.54(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.66(t) Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ 3 1.20(t) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.55(s、l) 芳香族 7.10−7.72
【００７０】実施例１９：２−ブチル−１−[[２’−
（メトキシカルボニル）−（１，１’−ビフェニル）−
４−イル］−メチル］−４−（フェニルチオ）−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボン酸エチル 製造例２で得られた１６５ｍｇの生成物から出発し、実
施例５におけると同様に操作を行なった。４１０ｍｇの
生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフィ
ー（溶出剤：塩化メチレン−酢酸エチル（９５−５))に
かけて１６３ｍｇの所望の生成物と１０２ｍｇの実施例
２３の生成物とを回収した。ＣＨ 3 −（ＣＨ2）2−ＣＨ2 0.86(t) ＣＨ3−ＣＨ 2−（ＣＨ2）2 1.33(m) ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2 1.62(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.63(t) ＣＯ2Ｅｔ 1.27(t) 4.25(q) ＣＯ2Ｍｅ 3.62(s) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.58(s) 芳香族 7.03−7.82
【００７１】実施例２０：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−
５−カルボン酸 実施例１９で得られた１２２ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。１０１
ｍｇの生成物が得られ、これを２ｍｌのイソプロパノー
ルと０．４ｍｌの水とから再結晶化させた。８６ｍｇの
所望の生成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝１５５ ℃。
【００７２】実施例２１：２−ブチル−１−[[２’−
（メトキシカルボニル）−（１，１’−ビフェニル）−
４−イル］−メチル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸エチル ０．６ｇの２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸エチル（エタンジオールの
代りにメタンジオールを用いて製造例１の工程Ｃ及びＤ
に示したように作成）から出発し、９０７ｍｇの４’−
（ブロモメチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カ
ルボン酸メチルを用いて実施例５におけると同様に操作
を行なった。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出
剤：塩化メチレン−酢酸エチル（９７−３))の後、０．
８ｇの所望の生成物が得られた。ＮＭＲスペクトル：Ｃ
ＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）3 − 0.83(t) ＣＨ3−ＣＨ 2−（ＣＨ2）2 1.38(m) ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2 1.67(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.67(t) Ｓ−ＣＨ3 2.61(s) ＣＯ2Ｅｔ 1.3(t) 4.28(q) ＣＯ2Ｍｅ 3.62(s) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.57(s) 芳香族 7.03−7.82
【００７３】実施例２２：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボン酸 実施例２１で得られた５０５ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。３９５
ｍｇの生成物が得られ、これを12ｍｌのイソプロパノー
ルと８ｍｌの水との混液から再結晶化させた。３０５ｍ
ｇの所望の生成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝２２０℃。 ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）3− 0.82(t) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2−ＣＨ2 1.23−1.54(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.63(t) Ｓ−ＣＨ3 2.46(s) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.6(s) 芳香族 7.04−7.70 移動性１Ｈ 12.74(s)
【００７４】実施例２３：２−ブチル−１−[[２’−
（メトキシカルボニル）−（１，１’−ビフェニル）−
４−イル］−メチル］−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−
イミダゾール−４−カルボン酸エチル 実施例１９におけると同様に操作を行なって、クロマト
グラフィーの後に１０２ｍｇの所望の生成物を回収し
た。
【００７５】実施例２４：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−
４−カルボン酸 実施例２３で得られた１６０ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。１４６
ｍｇの生成物が得られ、これを３ｍｌのイソプロパノー
ルと０．６ｍｌの水との混液から再結晶化させた。１１
３ｍｇの所望の生成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝２１４
℃。 ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ ３００ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）3− 0.82(t) ＣＨ3−ＣＨ 2−（ＣＨ2）2− 1.28(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）−ＣＨ 2−ＣＨ2− 1.55(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.64(m) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.31(s、l) 芳香族 6.96−7.71
【００７６】実施例２５：２−ブチル−１−[[２’−
（メトキシカルボニル）−（１，１’−ビフェニル）−
４−イル］−メチル］−５−（フェニルスルホニル）−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 実施例１９で得られた２６４ｍｇの生成物から出発し
て、実施例１７におけると同様に操作を行なった。シリ
カ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン−
酢酸エチル（９５−５))の後、１７６ｍｇの所望の生成
物が得られた。ＩＲスペクトル：ＣＨＣｌ3 Ｃ＝Ｏ 1719cm-1 芳香族＋複素環 1598、1575、1518、1491、1482cm-1 ＳＯ2 1327cm-1 1155cm-1 ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ３００ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）3− 0.86(t) ＣＨ3−ＣＨ 2−（ＣＨ2）3− 1.31(m) ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2− 1.62(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.66(m) ＣＯ2Ｅｔ 1.31−4.33(q) ＣＯ2Ｍｅ 3.61(s) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.42(s) 芳香族 7.04−8.08
【００７７】実施例２６：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボン酸 実施例２５で得られた１５０ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。水性イ
ソプロパノールからの再結晶化の後、１１０ｍｇの所望
の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝１４０℃。 ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）3− 0.78(t) ＣＨ3−ＣＨ 2−（ＣＨ2）2− 1.23(m) ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2− 1.46(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.58(m) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.44(s) 芳香族 7.10−7.95
【００７８】実施例２７：２−ブチル−１−[[２’−
（メトキシカルボニル）−（１，１’−ビフェニル）−
４−イル］−メチル］−４−（フェニルスルフィニル）
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 実施例１９で得られた２６４ｍｇの生成物から出発し、
１０１ｍｇのメタクロル過安息香酸を用いて実施例１５
におけると同様に操作を行なった。シリカ上でのクロマ
トグラフィー（溶出剤：塩化メチレン−酢酸エチル（９
−１))の後、１６０ｍｇの所望の生成物が得られた。ＩＲスペクトル ：ＣＨＣｌ3 Ｃ＝Ｏ 1716cm-1 芳香族＋複素環 1600、1515、1484cm-1 ＳＯ−−＞Ｏ 1036cm-1 ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）3− 0.84(t) ＣＨ2−ＣＨ 2−（ＣＨ2）2− 1.27(m) ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2− 1.60(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.67(m) ＣＯ2Ｅｔ 1.37(t) −4.36(q) ＣＯ2Ｍｅ 3.62(s) 芳香族 6.98−7.83
【００７９】実施例２８：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（フェニルスルフィニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボン酸 実施例２７で得られた１３８ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。水性イ
ソプロパノールからの再結晶化の後、１０６ｍｇの所望
の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝１９５℃。 Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓに関する分析＝502.59 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 66.91 5.21 5.57 6.37 ％実測値 66.4 5.1 5.5 6.20 ＩＲスペクトル ：一般的吸収ＮＨ／ＯＨ3340-1 Ｃ＝Ｏ 1695cm-1 芳香族＋複素環 1597、1580、 1520 、1487cm-1 Ｓ＝Ｏ 1025cm-1 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚ ＣＨ3−（ＣＨ2）3− 0.75(t) ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ 2）2− 1.19(m) ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2− 1.43(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.59(m) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.65（A 、B 系) 芳香族 7.05−7.70
【００８０】実施例２９：２−ブチル−１−[[２’−
（メトキシカルボニル）−（１，１’−ビフェニル）−
４−イル］−メチル］−５−（フェニルスルホニル）−
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル 実施例２３で得られた２６４ｍｇの生成物から出発し、
２４２ｍｇの８５％メタクロル過安息香酸を用いて実施
例２５におけると同様に操作を行なった。シリカ上での
クロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン−酢酸エチ
ル（９−１))の後、２１６ｍｇの所望の生成物が得られ
た。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）3− 0.87(t) ＣＨ3−ＣＨ 2−（ＣＨ2）2− 1.34(m) ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2− 1.66(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.65(m) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.63(s) ＣＯ2ＣＨ3 3.66(s) ＣＯ2Ｅｔ 1.42(t) 4.46(q) 芳香族Ｈ 6.88−7.87ＩＲスペクトル ：ＣＨＣｌ3 Ｃ＝Ｏ 1728cm-1 芳香族＋複素環 1597、1585、1565、1518、1499cm-1 ＳＯ2 1130cm-1 1149cm-1
【００８１】実施例３０：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−カルボン酸 実施例２９で得られた１９０ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。１６０
ｍｇの生成物が得られ、これを水性メタノールから再結
晶化させて１３５ｍｇの所望の生成物を回収した。。
Ｍ．ｐ．＝１５５℃。 ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）3− 0.78(t) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2−ＣＨ2 1.24−1.51(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.56(m) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.58(s) 芳香族 6.82−7.89
【００８２】限定はしないが、本発明を例示する上記実
施例に記載した生成物の他に、上記式（Ｉ）に対応する
化合物：ここでＲ1 はメチル基を示し；ＹはＣＨ2 基に
結合していないフェニル基のオルト位置が遊離若しくは
エステル化カルボキシ基又はテトラゾリル基により置換
されたビフェニル基を示し；Ｒ2 及びＲ3 は同一若しく
は異なるものであって次の基から選択される：メルカプ
ト、メチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、アリルチ
オ、フルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、
２，２，２−トリフルオロエチルチオ、３，３，３−ト
リフルオロプロピルチオ、ビニルチオ、２−フルオロエ
チルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、４−ヒドロキ
シベンジルチオ、４−（トリフルオロメチル）−ベンジ
ルチオ、２−ピリジルチオ、（２−ピリジル）−メチル
チオ、（４−メチル−１−ピペニジニル）−メチルチ
オ、２−（４−モルホリニル）−エチルチオ、２−［４
−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−エ
チルチオ、２−（ベンジルオキシ）−エチルチオ、２−
メトキシエチルチオ、アミノメチルチオ、２−アミノエ
チルチオ（メチルアミノ）メチルチオ、（ジエチルアミ
ノ）メチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキ
シエチルチオ、カルボキシメチルチオ、（エトキシカオ
ルボニル）メチルチオ、（ｔ−ブトキシカルボニル）メ
チルチオ、２−カルボキシエチルチオ、メチルスルフィ
ニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブ
チルスルフィニル、フェニルスルフィニル、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、クロルスルホニル、フェニ
ルスルホニル、アミノスルホニル、フルオロメチルスル
ホニル、２−（トリメチルシリル）−エチルスルホニ
ル、２−フルオロエチルスルホニル、カルボキシ、エト
キシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチ
ル、アセトキシメチル、Ｎ−トリルメチル−スルホンイ
ミドイル若しくはＮ−トシルフェニルスルホンイミドイ
ルは本発明の範囲内で得られる化合物を構成する。
【００８３】実施例３１：４’−[[２−ブチル−５−
（エチルスルフィニル）−４−（ヒドロキシメチル）−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，
１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル 塩化メチレン７．５ｍｌにおける実施例１３で得られた
５００ｍｇの生成物と２３９ｍｇのメタクロル過安息香
酸とから出発し、実施例１５におけると同様に操作を行
なった。２８７ｍｇの期待の生成物が得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ＣＨ 2 −ＯＨ 4.78(s) Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ 2−ＣＨ3 2.51(m) 及び3.12(m) Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ 3 1.13 ＣＨ2−（ＣＨ2）2−ＣＨ 3 0.93(t) ＣＨ2−（ＣＨ 2）2−ＣＨ3 1.40(m) 1.74(m) ＣＨ 2 −（ＣＨ2）2−ＣＨ3 2.70(t) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.23(d、J=16.5)5.46(d 、J=16.5) ＣＯ2−ＣＨ 3 3.67(s) 芳香族 7.05−7.87
【００８４】実施例３２：４’−[[２−ブチル−５−
（エチルスルフィニル）−４−（ヒドロキシメチル）−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，
１’−ビフェニル）−２−カルボン酸 実施例３１で得られた２８７ｍｇの生成物から出発し、
実施例２におけると同様に操作を行なった。１７０ｍｇ
の期待の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝２４０℃。 Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓに関する分析＝４４０．２７ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 65.40 6.40 6.36 7.26 ％実測値 65.5 6.4 6.5 7.40 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 2 −ＯＨ 4.49 Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ 2−ＣＨ3 2.75(m) 及び3.06(m) Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ 3 1.01(t) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.54(m) ＣＨ2−（ＣＨ2）2−ＣＨ 3 0.84(t) ＣＨ2−（ＣＨ 2）2−ＣＨ3 1.3(m) 1.57(m)ＣＨ 2 −（ＣＨ2）2−ＣＨ3 2.65(t) 芳香族 7.12−7.74
【００８５】実施例３３：４’−[[２−ブチル−５−
（エチルスルホニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’
−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル 塩化メチレン５ｍｌにおける実施例１３で得られた５０
０ｍｇの生成物と４７４ｍｇのメタクロル過安息香酸と
から出発し、実施例１５におけると同様に操作を行なっ
た。３２８ｍｇの期待の生成物が得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ＣＨ 2 −ＯＨ 4.79(s) Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−ＣＨ 2−ＣＨ3 2.79(q) Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ 3 1.13(t) ＣＨ2−（ＣＨ2）2−ＣＨ 3 0.94(t) ＣＨ2−（ＣＨ 2）2−ＣＨ3 1.42(m) 1.78(m) ＣＨ 2 −（ＣＨ2）2−ＣＨ3 2.75(t) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.49(s) ＣＯ2−ＣＨ3 3.67(s) 芳香族 7.04−7.85
【００８６】実施例３４：４’−[[２−ブチル−５−
（エチルスルホニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’
−ビフェニル）−２−カルボン酸 実施例３３で得られた３００ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。１６０
ｍｇの期待の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝２１０℃。 Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓに関する分析＝456.27 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 63.17 6.18 6.13 7.02 ％実測値 63.5 6.2 6.2 7.0 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 2 −ＯＨ 4.61(s) Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−ＣＨ 2−ＣＨ3 2.89(q) Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ 3 1.04(t) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.53(s) ＣＨ2−（ＣＨ2）2−ＣＨ 3 0.85(t) ＣＨ2−（ＣＨ 2）2−ＣＨ3 1.31(m) −1.60(m) ＣＨ 2 −（ＣＨ2）2−ＣＨ3 2.74(t) ＣＯ2−ＣＨ3 3.67(s) 芳香族 7.09−7.74
【００８７】実施例３５：２−ブチル−４−（メチルス
ルホニル）−１−[[２’−（メトキシカルボニル）−
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 実施例２１で得られた２４４ｍｇの生成物から出発し、
２２２ｍｇのメタクロル過安息香酸を用いて実施例１５
おけると同様に操作を行なった。４８０ｍｇの粗生成物
が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフィー（溶
出剤：塩化メチレン−酢酸エチル（７−３))にかけた。
３００ｍｇの所望の生成物が得られた。 ＩＲスペクトル ： ＳＯ2 1318cm-1−1157cm-1 ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）2−ＣＨ2 0.90(t) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2−ＣＨ2 1.37(m) −1.68(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.70(m) Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ 3 1.37(t) 及び4.37(q) ＳＯ2−ＣＨ 3 − 3.34(s) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.54(s) ＣＯ2Ｍｅ 3.64(m) 芳香族 7.06−7.85
【００８８】実施例３６：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−カルボン酸 実施例３５で得られた２１７ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。２１０
ｍｇの生成物が得られ、これをイソプロパノールと水と
の混液（８０−２０）から再結晶化させた。１５０ｍｇ
の所望の生成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝１９６℃。
【００８９】実施例３７：４−［２−（アセチルオキ
シ）−エチルチオ］−２−ブチル−１−[[２’−（メト
キシカルボニル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル］−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
エチル下記製造に示すように得られる６．４９ｇの４−
［２−（アセチルオキシ）−エチルチオ］−２−ブチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルと７．５
６ｇの臭素誘導体とから出発し、実施例５におけると同
様に操作を行なった。１０．３１ｇの期待の生成物がシ
リカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン
−アセトン（９８−２))の後に得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＨ 3 −（ＣＨ2）2−ＣＨ2 0.89(t) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2−ＣＨ2 1.33(m) 1.67(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.63(m) ＣＯ−ＣＨ3 （イミダゾール） 2.08(s) ＣＯ2−ＣＨ2−ＣＨ 3 1.33(t) ＣＯ2−ＣＨ 2−ＣＨ3 4.27(q) Ｓ−ＣＨ 2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ− 3.44(t) Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ 2−Ｏ−ＣＯ− 4.39(t) ＣＯ2−ＣＨ 3 （フェニル） 3.62(s) Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4 5.55(s) 芳香族 7.02−7.81
【００９０】実施例３７の開始に際し用いた４−［２−
（アセチルオキシ）−エチルチオ］−２−ブチル−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルボン酸エチルの製造 工程Ａ ：２−（アセチルオキシ）−エチルチオ ４０℃より低い温度にて無水酢酸を５５ｇのメルカプト
エタノールと酢酸における１０％硫酸溶液２．２ｍｌと
を含有する混合物に徐々に添加した。この混合物を６０
℃まで１時間加熱し、次いで室温にて２０分間放置し
た。５００ｍｌのエーテルを添加し、次いで水洗し、脱
水し、さらに溶剤を蒸発させた。６２〜６４℃（１６mm
Hｇ）にて残留物を蒸留した後、７５．７８ｇの期待の
生成物が得られた。工程Ｂ ：３−アミノ−３−（２−アセチルオキシ−エチ
ルチオ）−２−[(１−オキソ−ペンチル）−アミノ］プ
ロペン酸エチル 製造例１の工程Ｂで得られた１４ｇの生成物を３００ｍ
ｌのエタノールに溶解させ、６６８ｍｇのトリエチルア
ミンを滴下し、次いで９．５２ｇの上記工程Ａで得られ
た生成物を添加した。全体を室温にて５日間にわたり放
置し、溶剤を減圧下で室温にて除去し、油状残留物をイ
ソプロピルエーテルに溶解させ、４℃にて結晶化させ、
分離し、次いで得られた生成物を乾燥した。１３．２６
ｇの期待の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝８４℃。工程Ｃ ：４−［２−（アセチルオキシ）−エチルチオ］
−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エ
チル 製造例１の工程Ｄに示したように操作を行ない、工程Ｂ
で得られた１３．２２ｇの生成物を用いた。６．５５ｇ
の期待の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝６８℃。ＮＭＲスペクトル ：ＣＨ 3 −（ＣＨ2）2−ＣＨ2 0.93(t) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2−ＣＨ2 1.39(m) 1.71(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.71(t) ＣＯ2−ＣＨ2−ＣＨ 3 1.39(t) 4.35(q) Ｓ−ＣＨ 2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ− 3.41(m) Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ 2−Ｏ−ＣＯ− 4.35(m) Ｏ−ＣＯ−ＣＨ 3 2.08(s) ＮＨ− 9.62
【００９１】実施例３８：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（２−ヒドロキシ−エチルチオ）−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボン酸 実施例３７で得られた２５４．４ｍｇの生成物から出発
して、実施例２におけると同様に操作を行なった。１４
７．４ｍｇの粗生成物が得られ、これを２ｍｌのイソプ
ロパノールと１ｍｌの水とから再結晶化させた。このよ
うにして１２０．７ｍｇの期待の生成物が回収された。
Ｍ．ｐ．＝１９４℃。ＮＭＲスペクトル ：ＣＨ 3 −（ＣＨ2）2−ＣＨ2 0.89(t) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2−ＣＨ2 1.36(m) ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2 1.68(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.71(t) Ｃ−Ｓ−（ＣＨ2）2−Ｏ 3.30(m) 3.98(m) ＣＯ2Ｍｅ 5.59(s) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.59(s) 芳香族 7.03−7.84
【００９２】実施例３９：４’−[[２−ブチル−４−
（ヒドロキシメチル）−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビ
フェニル）−２−カルボン酸メチル 下記製造例で得られる４７４ｍｇの生成物と６１０ｍｇ
の臭素誘導体とから出発して実施例１におけると同様に
操作を行ない、シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出
剤：塩化メチレン−酢酸エチル（６−４))の後に５３０
ｍｇの期待の生成物、即ち４−ヒドロキシメチル−５−
フェニルチオ異性体と実施例４１の４−ヒドロキシメチ
ル−５−フェニルチオ異性体に対応する２２５ｍｇの５
−ヒドロキシメチル−４−フェニルチオ異性体とを得
た。ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）2−ＣＨ2 0.88(t) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2−ＣＨ2 1.37(m) 1.67(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.65(t) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.15(s) ＣＨ2ＯＨ 4.77(s) ＣＯ2−ＣＨ3 3.62(s) 芳香族 6.92−7.55(m) 7.82(dd)
【００９３】２−ブチル−４−フェニルチオ−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−メタノールの製造 製造例２の工程Ｂで作成された６０９ｍｇのイミダゾー
ルとトルエンにおける水素化ジイソブチルアルミニウム
の１．２Ｍ溶液５ｍｌとを用いて、製造例３におけると
同様に操作を行なった。４７４ｍｇの期待の生成物が得
られた。Ｍ．ｐ．＝１４５℃。
【００９４】実施例４０：４’−[[２−ブチル−４−
（ヒドロキシメチル）−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビ
フェニル）−２−カルボン酸 製造例３９で得られた５０８ｍｇの生成物（５−フェニ
ルチオ異性体）から出発して実施例２におけると同様に
操作を行ない、３８６ｍｇの期待の生成物を得た。Ｍ．
ｐ．＝２２０℃。ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）3 0.82(t) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2−ＣＨ2 1.28(m) −1.56(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.60(m) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.17(s) ＣＨ2−ＯＨ 4.44(d、s 交換後） ＣＯ2−Ｈ 12.75(m) 芳香族 6.90−7.72
【００９５】実施例４１：４’−[[２−ブチル−５−
（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルチオ）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビ
フェニル）−２−カルボン酸メチル 製造例３９のクロマトグラフィーに際し生成物が得られ
た。２２５ｍｇの所望の生成物が得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）3 0.88(t) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2−ＣＨ2 1.35(m) −1.70(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.65(m) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.32(s) ＣＨ2−ＯＨ 4.60(s） ＣＯ2−ＣＨ 3 3.62(s) 芳香族 7.00−7.55；7.84(dd)
【００９６】実施例４２：４’−[[２−ブチル−５−
（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルチオ）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビ
フェニル）−２−カルボン酸 実施例４１で得られた１８３ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。１７７
ｍｇの生成物が得られ、これを１．７７ｍｌのイソプロ
パノールと０．１７ｍｌの水とから再結晶化させた。１
０３ｍｇの所望の生成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝２１
５℃。 Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓに関する分析＝４２４．５７ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 71.16 5.97 5.92 6.78 ％実測値 72.2 6.1 5.6 6.5 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2） 0.80(t) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2−ＣＨ2 1.26(m) −1.52(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.54（マスクド） Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.38(s) ＣＨ 2 −ＯＨ 4.49(d、s 交換後） ＣＯ2−Ｈ 12.75(s 、l ） 芳香族 7.10−7.75(m)
【００９７】実施例４３：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（２−フルオロ−エチルチオ）−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸エチル工程Ａ ：２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−（１，
１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−４−［２
−ヒドロキシ−エチルチオ］−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボン酸エチル １０．１７ｇの実施例３７で得られた生成物を５０ｍｌ
のエタノール中に溶解し、４７ｍｌの炭酸カリウム（１
Ｍ）をゆっくり添加し、さらに室温にて撹拌を３時間行
なった。１リットルの水を添加し、抽出を酢酸エチルで
行ない、有機抽出物を塩水で洗浄し、脱水し、次いで溶
剤を減圧下に除去した。シリカ上でのクロマトグラフィ
ー（溶出剤：酢酸エチル−塩化メチレン（１５−７５))
の後、８．３ｇの期待の生成物が得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）3 0.90(t) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2−ＣＨ2 1.34(m) −1.70(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.64(m) ＣＯ2−ＣＨ2−ＣＨ3 1.34(t) 4.30(q) Ｓ−（ＣＨ 2）2−Ｏ 3.29(m) 4.02(m) ＣＯ2−ＣＨ 3 3.62(s) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.57(s) 芳香族 7.04−7.82
【００９８】工程Ｂ：２−ブチル−１−[[２’−カルボ
キシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチ
ル］−４−（２−フルオロ−エチルチオ）−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−カルボン酸エチル 塩化メチレン５０ｍｌにおける７９．５ｍｇのジエチル
アミノスルフィド三弗化物を−７８℃まで冷却した。塩
化メチレン５０ｍｌにおける工程Ａで得られた２ｇの生
成物を添加し、温度を室温に戻し、１リットルの冷水を
添加し、次いで酢酸エチルで抽出を行なった。溶剤を減
圧下に除去し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフ
（溶出剤：アセトン−塩化メチレン（２−９８))にかけ
た。１．０６ｇの期待の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝
７９℃。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ＣＨ 3 −（ＣＨ2）3 0.90(t) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2−ＣＨ2 1.33(m) 1.67(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.63(m) ＣＯ2−ＣＨ2−ＣＨ3 1.33(t) 4.27(q) ＣＯ2−ＣＨ3 3.62(s) Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4 5.55(s) Ｓ−ＣＨ2− 3.51(dt 、J=18及び7) ＣＨ2−Ｆ 4.70(dt 、J=47及び7) 芳香族 7.03−7.82
【００９９】実施例４４：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（２−フルオロエチルチオ）−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−カルボン酸 水酸化ナトリウムの２Ｎ溶液２．２５ｍｌをエタノール
１０ｍｌに溶解された実施例４３で得られた４５０ｍｇ
の生成物に室温にて添加し、次いで混合物を３日間放置
した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を水に溶解し、
２．２５ｍｌの塩酸（２Ｍ／リットル）を添加した。生
成した沈殿物を濾過し、水洗し、減圧下で乾燥させて３
８０ｍｇの期待の生成物を得、これをイソプロパノール
から再結晶化させた。Ｍ．ｐ．＝１８５〜１８６℃。
【０１００】実施例４５：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボン酸エチル 実施例２１で得られた１．５５ｇの生成物から出発し、
２１３ｍｇのメタクロル過安息香酸を用いて実施例１５
におけると同様に操作を行なった。１．８ｇの粗生成物
が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフ（溶出
剤：塩化メチレン−アセトン（７−３))にかけた。１．
５ｇの所望の生成物が得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）2−ＣＨ2 0.90(t) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2−ＣＨ2 1.37(m) 1.75(m) ＣＨ3−（ＣＨ 2）2−ＣＨ 2 2.74(t) Ｓ（＝Ｏ−ＣＨ3 2.97(s)ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ4 5.61 ＣＯ2−ＣＨ2−ＣＨ3 1.36(t) 4.35(q) ＣＯ2Ｍｅ 3.64(s) 芳香族 7.04−7.84
【０１０１】実施例４６：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボン酸 実施例４５で得られた３８０ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。３６０
ｍｇの生成物が得られ、これを３ｍｌのイソプロパノー
ルと１ｍｌの水との混液から再結晶化させた。３００ｍ
ｇの所望の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝２０８℃。 ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2）2−ＣＨ2 0.90(t) ＣＨ3−ＣＨ 2−（ＣＨ2）2 1.36(m) ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2 1.70(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.72(m) Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ 3 3.01(s) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.69(s) 芳香族 7.05−7.85
【０１０２】実施例４７：２−ブチル−１−[[２’−
（メトキシカルボニル）−（１，１’−ビフェニル）−
４−イル］−メチル］−４−（フェニルメチルチオ）−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル及び対応の
５−（フェニルメチルチオ）異性体 下記製造例で得られる１７２ｍｇの生成物から出発し
て、実施例５におけると同様に操作を行なった。３４ｍ
ｇの生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラ
フ（溶出剤：塩化メチレン−酢酸エチル（９５−５))に
かけて、２５０ｍｇの所望の生成物と３０ｍｇの対応の
５−フェニルチオ異性体とを回収した。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ３００ ＭＨｚ １：４−（フェニルメチルチオ）異性体ＣＨ 3 −（ＣＨ2）2−ＣＨ2 0.91(t) ＣＨ3−ＣＨ 2−（ＣＨ2）2 1.36(m) ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2 1.71(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.67(m) ＣＯ2Ｅｔ 1.29(t) 4.24(q) ＣＯ2Ｍｅ 3.61(s) Ｓ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 4.45(d) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 5.55(s) 芳香族 7.01−7.82 ２：５−（フェニルメチルチオ）異性体ＣＨ 3 −（ＣＨ2）2−ＣＨ2 0.87(t) ＣＨ3−ＣＨ 2−（ＣＨ2）2 1.29(m) ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2 1.54(m) ＣＨ3−（ＣＨ2）2−ＣＨ 2 2.55(m) ＣＯ2Ｅｔ 1.47(t) 4.48(q) ＣＯ2Ｍｅ 3.60(s) Ｓ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 4.02(s) Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 4.74(s) 芳香族 6.83−7.82
【０１０３】実施例４８：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（フェニルメチル）−チオ］−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−カルボン酸 実施例４７で得られた２１４ｍｇの生成物を４．２８ｍ
ｌのエタノール及び０．７８ｍｌのソーダ（２Ｎ）に導
入し、この混合物を還流させると共に３時間撹拌した。
減圧下で乾燥させた後、残留物を５ｍｌの水に溶解し、
０．７８ｍｌの２Ｎ塩酸を添加して中和を行ない、次い
で約１５分間にわたり撹拌し、分離し、次いで水により
濯いだ。１ｍｌの熱イソプロパノールとこれに添加され
た０．５ｍｌの水とから再結晶化を行ない、数時間にわ
たり静置した後に分離した。１７０ｍｇの期待の生成物
が得られた。Ｍ．ｐ．＝１９０℃。 ヌジョール中でのＩＲスペクトル： Ｃ＝Ｏ 1662cm-1 共役 1610cm-1 システム 1574cm-1 ＋芳香族 1500cm-1
【０１０４】実施例４９：２−ブチル−４−（メチルチ
オ）−１−[[２’−シアノ−（１，１’−ビフェニル）
−４−イル］−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボン酸エチル ０．５ｇの２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸エチルを７．５ｍｌのジメ
チルホルムアミド、０．３１３ｇの重炭酸カリウム及び
０．６１６ｇの４’−（ブロモメチル）−（１，１’−
ビフェニル）−２−カルボニトリルに導入し、この混合
物を室温にて約２４時間放置した。全体を５０ｍｌの水
及び５０ｍｌの酢酸エチルに注ぎ込み、次いでデカント
し、２ｘ５０ｍｌの酢酸エチルで再抽出し、２ｘ１００
ｍｌの水で洗浄し、脱水し、濾過し、次いで減圧下に乾
燥させた。クロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン
−酢酸エチル（９５−５))及び乾燥の後、０．７３７ｇ
の期待の生成物が得られた。クロロホルム中でのＩＲスペクトル −Ｃ＝Ｏ 2226cm-1 Ｃ＝Ｏ 1690cm-1 芳香族 1600−1597−1560−1509−1500cm-1
【０１０５】実施例５０：２−ブチル−４−（メチルチ
オ）−１−[[２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 実施例４９で得られた１ｇの生成物を２０ｍｌのキシレ
ン及び約１．３〜１．７ｇの窒化トリメチル錫に導入し
た。約１１５℃の温度にて約４０〜４８時間の後、混合
物を乾燥させ、５０ｍｌの水に溶解し、３ｘ１００ｍｌ
の塩化メチレンで抽出し、脱水し、濾過し、再び乾燥さ
せた。クロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン−メ
タノール（８５−１５))及び減圧下での乾燥の後、８５
８ｍｇの期待の生成物が得られた。クロロホルム中でのＩＲスペクトル ＝Ｃ−ＮＨ 3410cm-1 Ｃ＝Ｏ 1688cm-1 共役システム 1615−1600−1575cm-1 ＋芳香族 1538−1509cm-1
【０１０６】実施例５１：２−ブチル−４−（メチルチ
オ）−１−[[２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 実施例５０で得られた０．９ｇの生成物を９ｍｌのエタ
ノール中に導入し、２．８５ｍｌのソーダ（２Ｎ）を添
加した。全体を還流下に約１時間放置し、次いで乾燥さ
せ、７ｍｌの水に溶解し、次いで２．８５ｍｌの２Ｎ塩
酸を添加した。混合物を濾過し、水洗し、脱水し、２３
ｍｌの熱イソプロパノールに溶解させ、２５ｍｌの水を
熱いうちに添加し、全体を約０℃にて約４８時間放置
し、次いで濾過し、水洗し、さらに乾燥させた。７１６
ｍｇの期待の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝１８０℃。 ヌジョール中でのＩＲスペクトル： 芳香族 1608−1516cm-1 複素原子 1482cm-1 実施例５２〜１１３を構成する下表に記載した化合物は
次式：
【化４９】 ［式中、Ａ、Ｂ及びＣは下表に示した意味を有し、Ｄは
次の意味１、２、３、４、５及び６を示し、即ち１は−
ＣＯ2 Ｍｅを示し、２は−ＣＯＯＨを示し、３は−Ｃ≡
Ｎを示し、４は
【化５０】 を示し、５は塩形成テトラゾール基を示し、６は−ＣＯ
2 ｔＢｕを示す］に相当する。これら生成物は上記に示
したと同じ方法に従って得られた。Ｍ．ｐ．℃はこれら
生成物の融点を示す。
【０１０７】
【表１】
【０１０８】
【表２】
【０１０９】
【表３】
【０１１０】これら化合物の他に、特に上記方法により
実施例１１４〜１４３として得られる下記化合物を挙げ
ることができる。
【０１１１】
【化５１】
【０１１２】
【化５２】
【０１１３】
【化５３】
【０１１４】
【化５４】
【０１１５】上記実施例１４５の化合物は次の分析結果
を特徴とする：ＩＲスペクトル （ヌジョール） Ｃ＝Ｏ 1660cm-1 共役 1604cm-1 システム 1574cm-1 ＋芳香族 1520cm-1 ＵＶスペクトル （ＥｔＯＨ） Ｍ：４７８．５６につき 変曲点 225nm ε＝28900 変曲点 246nm ε＝16500 最大 282nm ε＝14700
【０１１６】上記実施例に示した化合物は、イミダゾー
ル基の窒素原子にメチレン基を介し結合されたビフェニ
ル基により支持されるカルボキシ置換基の位置に適宜塩
形成されたテトラゾール基又は上記の−（ＣＨ2 ）m1−
Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10基、特に次の基を有する。
【化５５】 特に、次の４種の化合物が上記の実験条件に従って製造
された。
【０１１７】
【化５６】
【化５７】
【０１１８】
【化５８】
【０１１９】本発明の範囲内で得ることができる化合物
を構成する上記した式（Ｉ）の化合物のうち、好適な化
合物はＲ2 が−Ａｌｋ基を示し且つＲ3 が−Ｓ（Ｏ）Ａ
ｌｋ基を示すもの、並びにＲ2 が硫黄基、特に−Ｓ−Ａ
ｌｋ、−Ｓ（Ｏ）−Ａｌｋ及び−Ｓ（Ｏ）2 −Ａｌｋ若
しくはＯ−Ａｌｋ基を示し且つＲ3 が−ＣＯＯＨ若しく
は−ＣＨ2 ＯＨ基を示し、上記基における−Ａｌｋ基が
最高４個の炭素原子を有し且つ１個以上のハロゲン原
子、ヒドロキシル基、アミノ基（これ自身も１個若しく
は２個の最高４個の炭素原子を有するアルキル基により
置換されていてよい）、フェニル基（これ自身も最高４
個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルコキシ基、
ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、遊離の、塩形成若しく
はエステル化されたカルボキシ及びテトラゾリル基から
選択される基により置換されていてよい）から選択され
る１個以上の基により置換されていてよい線状又は分枝
鎖アルキル基を示すものである。
【０１２０】実施例１４４：医薬組成物 次の処方に対応する錠剤を作成した： 実施例５１の生成物…………………………５０ｍｇ 右の量で完成する錠剤の賦形薬……………２００ｍｇ （賦形薬の詳細：乳糖、タルク、澱粉、ステアリン酸マ
グネシウム）
【０１２１】薬理学的結果： １：アンジオテンシンII受容体に対する試験 ラットの肝臓から得られた新鮮な膜調製物を使用した。
組織をトリス50mM緩衝液（ｐＨ７．４）中でポリトロン
にて磨砕し、磨砕に続いて３０，０００Ｇで１５分間に
わたり３回遠心分離し、その間に付着物をトリス緩衝液
（ｐＨ７．４）に溶解させた。最後の付着物を培養緩衝
液（トリス２０ｍＭ、ＮａＣｌ １３５ｍＭ、ＫＣｌ１
０ｍＭ、グルコース５ｍＭ 、ＭｇＣｌ2 １３５ｍＭ
、ＫＣｌ １０ｍＭ、グルコース５ｍＭ、ＭｇＣｌ2
１０ｍＭ 、ＰＭＳＦ ０．３ｍＭ、バシトラシン０．
１ｍＭ 、ＢＳＡ０．２％）に懸濁させた。２ｍｌづつ
のフラクションを血液分解チューブに分割し、Ｉ125 ア
ンジオテンシンII（チューブ１本当り２５，０００ＤＰ
Ｍ）と試験すべき化合物とを添加した。（この化合物は
最初に３ｘ１０-5Ｍにて３回試験した）。試験した化合
物が受容体に特異的に結合した５０％より多い放射能を
排除する場合、これを再び７回の投与の範囲に従って試
験し、受容体に特異的に結合した放射能を５０％阻止す
る投与量を決定した。このようにして、５０％阻止濃度
を決定した。ヨーロッパ特許第０，２５３，３１０ 号
の実施例９４における生成物を１０- 5 Ｍで添加（３
回）することにより非特異性結合を決定した。媒体を２
５℃にて１５０分間培養し、０℃の水浴中に５分間入
れ、減圧下で濾過し、トリス緩衝液（ｐＨ７．４）で濯
ぎ、次いで放射能をシンチレーショントリトンの存在下
に計数した。その結果を５０％阻止濃度（ＩＣ50）とし
て、即ち試験受容体に固定された特定放射能の５０％を
排除するのに必要な試験化合物の濃度（ｎＭとして現
す）として直接示す。
【０１２２】
【０１２３】２：分離した門脈静脈に対するアンジオテ
ンシンIIの拮抗活性の評価 雄ウィスター種ラット（約３５０ｇ）（ＩＦＦＡクレド
・フランス社）の門脈静脈を頚部切除の後に剔出し、迅
速に室温にて生理溶液（下記）に入れた。約１ｍｍのリ
ングを、分離メカニズムを備えると共に２０ｍｌの次の
生理溶液［組成（ｍＭ）: ＮａＣｌ １１８．３−ＫＣ
ｌ ４．７−ＭｇＳＯ4 １．２−ＫＨ 2 ＰＯ4 １．
２−ＮａＨＣＯ3 ２５−グルコース１１．１−ＣａＣ
ｌ2 ２．５］を含有する浴に装着し、媒体を３７℃に
維持し、さらに酸素（９５％）と二酸化炭素（５％）と
の混合物で酸素化した。加えた初期圧力を１ｇとし、リ
ングを６０〜９０分間にわたり静置させた。自然収縮を
回避するため、培養浴にベラパミル（１．１０-6Ｍ）を
添加した。静止期間の後、アンジオテンシンII（チバ・
ハイパーテンシン）３．１０-8Ｍを培養浴に添加し、調
製物と接触させながら１分間放置した。この操作を３０
分間毎に反復し、組織をアンジオテンシンによる２回の
刺戟の間に３回若しくは４回洗浄した。試験すべき化合
物を浴中に、アンジオテンシンで新たに刺戟する１５分
前に導入した。試験すべき化合物の増加濃度を用い、試
験すべき化合物のＩＣ50（アンジオテンシンに呼応して
５０％阻止をもたらす投与量）を計算し、これをナノモ
ルで現す。
【０１２４】
【０１２５】３：デメジュレイトされた（demedullate
d）ラットにおけるアンジオテンシンIIの拮抗活性に関
する試験 雄スプラグ・ドーリー種ラット（２５０〜３５０ｇ）
を、ナトリウムペントバルビタールの腹腔内注射（６０
ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔した。拡張期の動脈圧を、動
物の左頚動脈に挿入されてゴウルド圧力センサによる圧
力計算機（ゴウルド、プレッシャ−・プロセッサ）に接
続されたヘパリン処理カテーテル（ＰＥ50）によって記
録した。カテーテルを動物の右頚静脈に導入して、試験
すべき分子の注入を行なった。動物を補助呼吸の下に置
き、迷走神経の対称切断を行なった。次いで、ラットを
デメジュレートした。適する安定化期間の後、アンジオ
テンシンII（ＣＩＢＡハイパ−テンシン）に対するこれ
ら分子の拮抗性の試験を次のように行なった： １：１５分間離した３回のアンジオテンシンII（０．７
５μｇ／ｋｇ）の順次の注射は再現性のある安定な圧力
反応を得ることができた。 ２：アンジオテンシンIIの投与につき１５分間の時間間
隔を保ちながら、分子（０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ）を
アンジオテンシンIIの５分前に注射した。拮抗剤の存在
下におけるアンジオテンシンIIの圧力作用を、アンジオ
テンシンIIのみを投与した際の圧力作用の％として現
す。試験した作用を５０％阻止する投与量は、このよう
に決定された。
【０１２６】各動物をそれ自身の比較として考える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/10 Ｃ０７Ｄ 403/10 (72)発明者 ジル・アモン フランス国ル・ランシ、ブルバール・ ド・ルウェスト、７ (72)発明者 シモーヌ・ジューケ フランス国パリ、リュ・デ・ピレネ、 137 (72)発明者 ジャンポール・ブベール フランス国パンタン、リュ・ルージェ・ ド・リル、５

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（ＩB）： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アルキニル若しくはア
    ルキルチオ基（これらの基は線状若しくは分岐状であ
    り、多くとも１０個の炭素原子を含有する）又は３〜７
    個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わし、こ
    れらの基の全ては、ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシ
    ル、多くとも６個の炭素原子を含有するアルコキシ、ア
    ルキルチオ、アシル、遊離の、塩形成された若しくはエ
    ステル化されたカルボキシ、シアノ、アミノ（多くとも
    ６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同等若し
    くは異なったアルキル基により置換されていてよい）、
    ３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル及びアリ
    ール（ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも
    ６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びア
    ルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキル
    チオ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアル
    コキシ、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊離
    の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキ
    シ、テトラゾリル、シアノ、ニトロ、アミノ（多くとも
    ６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同等若し
    くは異なっアルキル基により置換されていてよい）及び
    フェニル基（ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多
    くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキ
    シ、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しく
    はエステル化されたカルボキシ及びテトラゾリルから選
    択される１個以上の基により置換されていてよい）から
    選択される１個以上の同等若しくは異なった基により置
    換されていてよく、 Ｒ2B及びＲ3Bは、同一であっても異なっていてもよく、 ａ）水素原子、次の基：メルカプト、ホルミル、アシ
    ル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカ
    ルボキシ、ニトロ、シアノ、−ＰＯ3（Ｒ）2（Ｒは水素
    原子、アルキル又はアリール基を表わす）、アミノ又は
    カルバモイル基（以下に定義するような式：−（Ｃ
    Ｈ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10の基、多くとも４個の
    炭素原子を含有するアルキル及びアルキニル基から選択
    される１個又は２個の基により置換されていてよい）、 ｂ）式： 【化２】 ［ここでｎは１、２又は３の値を表わし、 Ｘはアリール基（ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシ
    ル、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アル
    ケニル及びアルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、
    ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、
    アリールアルコキシ、カルバモイル、アシル、アシルオ
    キシ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化された
    カルボキシ、テトラゾリル、シアノ、ニトロ、アミノ
    （多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個
    の同等若しくは異なったアルキル基により置換されてい
    てよい）及びフェニル基（ハロゲン原子、次の基：ヒド
    ロキシル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル
    及びアルコキシ、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成
    された若しくはエステル化されたカルボキシ及びテトラ
    ゾリルから選択される１個以上の基により置換されてい
    てよい）から選択される１個以上の同等若しくは異なっ
    た基により置換されていてよい）を表わし、 Ｒ4Bは式： −（ＣＨ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10 （ここで、 ｍ１は０〜４の整数を表わし、ｍ２は０〜２、好ましく
    は２の整数を表わし、 ｍ１が０でないときは、Ｘ−Ｒ10はアミノ基（多くとも
    ６個の炭素原子を含有する１個又は２個のアルキル基に
    より置換されていてよい）を表わし、 或いはｍ１の値が何であろうとも、Ｘは単結合又は−Ｎ
    Ｈ−、−ＮＨ−ＣＯ−及び−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を表わ
    し且つＲ10はアルキル、アルケニル又はアリール基を表
    わし、これらの基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシ
    ル、多くとも６個の炭素原子を含有するアルコキシ、ア
    ルキルチオ、アシル、遊離の、塩形成された若しくはエ
    ステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ
    （多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個
    の同等若しくは異なったアルキル基により置換されてい
    てよい）、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキ
    ル及びアリール（ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシ
    ル、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アル
    ケニル及びアルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、
    ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、
    アリールアルコキシ、カルバモイル、アシル、アシルオ
    キシ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化された
    カルボキシ、テトラゾリル、シアノ、ニトロ、アミノ
    （多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個
    の同等若しくは異なったアルキル基により置換されてい
    てよい）及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル
    基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びア
    ルコキシ基、トリフルオルメチル基、遊離の、塩形成さ
    れた若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラ
    ゾリル基から選択される１個以上の基により置換されて
    いてよい）から選択される１個以上の同等若しくは異な
    った基により置換されていてよい）の基を表わし、 或いはＲ4Bは水素原子又はアルキル、アルケニル、アル
    キニル及びアシル基から選択される基（これらの基のそ
    れぞれは線状又は分岐状であり、多くとも６個の炭素原
    子を含有し、硫黄、酸素又は窒素原子から選択される１
    個以上の複素原子により中断されていてよい）を表わ
    し、 或いはＲ4Bはアミノ基（多くとも６個の炭素原子を含有
    するアルキル基から選択される１個又は２個の同等又は
    異なった基により置換されていてよい）、３〜６個の炭
    素原子を含有するシクロアルキル基又はアリール基を表
    わし、 これらのアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びア
    リール基は次の基： ・ハロゲン原子、 ・ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケ
    ニルチオ、アルキニルチオ、メルカプト、アシルチオ、
    ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、シアノ、アジド、
    ニトロ基、 ・−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ5）3又は−Ｓｉ（Ｒ5）3基（ここで、
    Ｒ5は多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を
    表わす）、 ・アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、
    アリールチオ、アリールオキシ及びアリールアルコキシ
    基（該アルキル、アルケニル及びアルコキシ基は多くと
    も６個の炭素原子を含有し、該アリール基はハロゲン原
    子、ヒドロキシル、多くとも６個の炭素原子を含有する
    アルキル、アルケニル及びアルコキシ基、ハロアルキ
    ル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキ
    シ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、カルバモイ
    ル、アシル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若し
    くはエステル化されたカルボキシ、テトラゾリル、シア
    ノ、ニトロ、アミノ（多くとも６個の炭素原子を含有す
    る１個若しくは２個の同等若しくは異なったアルキル基
    により置換されていてよい）及びフェニル基（ハロゲン
    原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有
    するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル
    基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカ
    ルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上
    の基により置換されていてよい）から選択される１個以
    上の同等若しくは異なった基により置換されていてよ
    い）、 ・多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケ
    ニル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された若しくは
    エステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル、アシ
    ル、ホルミル、アシルオキシ、−ＳＯ3Ｈ基、及び ・式： 【化３】 （ここで、 Ｒ6及びＲ7又はＲ8及びＲ9は、同一であっても異なって
    いてもよく、 ・水素原子、 ・アミノ酸、 ・多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアル
    ケニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基又は多くとも
    ６個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される
    １個以上の同等又は異なった基により置換されていてよ
    い）、 ・アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル
    基（該アルキル及びアルケニル基は線状又は分岐状であ
    って多くとも６個の炭素原子を含有し、これらのアリー
    ル、アリールアルキル及びアリールアルケニル基はそれ
    らが構成し又はそれらが含有する該アリール基が５、６
    若しくは７員の炭素環式基又は８〜１４員の縮合環より
    構成される基であるようなものであり、これらの基は酸
    素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上の複素原
    子を含有でき、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ
    基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アル
    ケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミ
    ノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは
    ２個の同等若しくは異なったアルキル基により置換され
    ていてよい）、遊離の、塩形成された若しくはエステル
    化されたカルボキシ基、テトラゾリル、アリール及びア
    リールアルキル基（後者の二つの基はハロゲン原子、ヒ
    ドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ基、遊離の、
    塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及
    びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置
    換されていてよい）から選択される１個以上の基により
    置換されていてよい）、 ・前記した通りの式：−（ＣＨ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ
    −Ｒ10の基から選択され、 或いはＲ6及びＲ7又はＲ8及びＲ9は、それらが結合して
    いる窒素原子と共にそれぞれ一緒になって、５、６若し
    くは７員の炭素環式基又は８〜１４員の縮合環より構成
    される基を形成し、これらの同等又は異なった基は酸
    素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上の複素原
    子を含有でき、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニト
    ロ、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アル
    ケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミ
    ノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは
    ２個の同等若しくは異なっアルキル基により置換されて
    いてよい）、遊離の、塩形成された若しくはエステル化
    されたカルボキシ基、テトラゾリル、アリール及びアリ
    ールアルキル基（後者の二つの基はハロゲン原子、ヒド
    ロキシル基、トリフルオルメチル、ニトロ基、遊離の、
    塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及
    びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置
    換されていてよい）から選択される１個以上の基により
    置換されていてよく、 或いはＲ8及びＲ9は、同一であっても異なっていてもよ
    く、アシル基を表わし、又はＲ8若しくはＲ9の一つはカ
    ルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジルオ
    キシカルボニル基を表わし又はＲ8とＲ9はそれらが結合
    している窒素原子と一緒になってフタルイミド若しくは
    スクシンイミド基を形成する）の基から選択される１個
    以上の同等又は異なる基により置換されていてよい）の
    基、 ｃ）式：−Ｓ−Ｓ−Ｒ4B ’の基（ここで、Ｒ4B ’はアミ
    ノ及びアルコキシ基を除いたＲ4Bについて定義した意味
    を表わす）から選択され、 ただし、Ｒ2B及びＲ3Bの少なくとも一つは−ＯＲ4B基又
    は式： 【化４】 の基の一つを表わし、Ｒ2B及びＲ3Bは同時に−Ｓ−Ｓ−
    Ｒ4B ’の基を表わさないものとし、 ｍは０、１又は２の値を表わし、 ＹBは式： −Ｙ1B−Ｂ−Ｙ2B （ここで、 Ｙ1Bは５、６若しくは７員の炭素環式基又は８〜１０員
    の縮合環より構成される基を表わし、これらの基は酸
    素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上の複素原
    子を含有でき、Ｒ2B及びＲ3Bにより表わされる基から選
    択される１個以上の基により置換されていてよく、 ＢはＹ1BとＹ2Bとの間の単結合か又は次の２価の基：−
    ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−若し
    くは−Ｏ−（ＣＨ2）ｐ−（ｐは１、２又は３の値を表
    わす）の一つを表わし、 Ｙ2Bは、 ・Ｂ及びＹ2Bの意味がＹ1Bと同一又は異なっていようと
    も、Ｙ1Bについて定義した意味、 ・又はＢが単結合を表わすならば、水素原子、シアノ
    基、遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボ
    キシ基のいずれかを表わす）の基を表わす］の化合物
    （式（ＩB）の化合物は可能なラセミ、エナンチオマー
    又はジアステレオマー異性体の形態にある）並びに式
    （ＩB）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩
    基との付加塩を製造するにあたり、式（II）： 【化５】 ［式中、Ｒ1’、Ｒ2B’及びＲ3B’は、Ｒ1、Ｒ2B及びＲ
    3Bにつきそれぞれ上に記載した意味を有し、その存在し
    得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい］
    の化合物を式(III) ： Ｚ−（ＣＨ2）m −ＹB’ (III) ［式中、Ｚはハロゲン原子又はスルホネートを示し、Ｙ
    B’はＹBにつき上に示した意味を有し、その存在し得る
    反応性官能基は保護基により保護されていてよい］の化
    合物と反応させて式（IV）： 【化６】 ［式中、Ｒ1’、Ｒ2B’、Ｒ3B’及びＹB’は上記の意味
    を有する］の化合物を得、式（IV）の化合物を必要なら
    ば及び所望ならば次の反応： ａ）保護された反応性官能基により支持され得る保護基
    の除去反応、 ｂ）無機若しくは有機酸による又は塩基による対応の塩
    を得るための塩形成反応、 ｃ）酸官能基のエステル化反応、 ｄ）エステル官能基から酸官能基への鹸化反応、 ｅ）シアノ官能基から酸官能基への転化反応、 ｆ）カルボキシ官能基からアルコ−ル官能基ヘの還元反
    応、 ｇ）アルコキシ官能基からヒドロキシル官能基への転化
    反応、 ｈ）アルキルチオ又はアリールチオ基から対応するスル
    ホキシド又はスルホンへの酸化反応、 ｉ）スルホキシド又はスルホン基から対応するスルホキ
    シイミン官能基への転化反応、 ｊ）アルコール官能基からアルデヒド又は酸官能基への
    酸化反応、 ｋ）ニトリル官能基からテトラゾールへの転化反応、 ｌ）ラセミ型から分割された化合物への分割反応、 ｍ）ホルミル基からカルバモイル基への転化反応、 ｎ）カルバモイル基からニトリル基への転化反応 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付することを
    特徴とする、式（ＩB）の化合物（この式（ＩB）の化合
    物はその全てな可能なラセミ、エナンチオマー及びジア
    ステレオマー型異性体の形態にあり得る）並びにそれら
    の塩類の製造方法。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の式（II）の出発化合物
    を製造するにあたり、式（IIa）： 【化７】 ［式中、Ｒ2B’はＲ2Bにつき請求項１に示した意味を有
    し、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護さ
    れていてよい］の化合物を還元剤の作用にかけて式（II
    b）： 【化８】 ［式中、Ｒ2B’は前記の意味を有する］の対応アミンを
    得、これを式（IIc）： 【化９】 ［式中、Ｒ1’はＲ1につき請求項１に記載の意味を有
    し、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護さ
    れていてよく、Ｗはヒドロキシル基又はハロゲン原子を
    示す］の化合物の作用にかけて式（IId）： 【化１０】 ［式中、Ｒ1’及びＲ2B’は上記の意味を有する］の化
    合物を得、これを式（IIe）： Ｒ3B’−ＳＨ （IIe） ［式中、Ｒ3B’はＲ3Bにつき請求項１に記載の意味を有
    し、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護さ
    れていてよい］の化合物と反応させて式（IIf）： 【化１１】 ［式中、Ｒ1’、Ｒ2B’及びＲ3B’は上記の意味を有す
    る］の化合物を得、これを環化反応にかけて式（II）の
    化合物を得、式（II）の化合物を所望ならば及び必要に
    応じて次の反応： ａ）保護された反応性官能基により支持され得る保護基
    の除去反応、 ｂ）無機若しくは有機酸による又は塩基による対応の塩
    を得るための塩形成反応、 ｃ）酸官能基のエステル化反応、 ｄ）エステル官能基から酸官能基への鹸化反応、 ｅ）シアノ官能基から酸官能基への転化反応、 ｆ）カルボキシ官能基からアルコ−ル官能基ヘの還元反
    応、 ｇ）アルコキシ官能基からヒドロキシル官能基への転化
    反応、 ｈ）アルキルチオ又はアリールチオ基から対応するスル
    ホキシド又はスルホンへの酸化反応、 ｉ）スルホキシド又はスルホン基から対応するスルホキ
    シイミン官能基への転化反応、 ｊ）アルコール官能基からアルデヒド又は酸官能基への
    酸化反応、 ｋ）ニトリル官能基からテトラゾールへの転化反応、 ｌ）ラセミ型から分割された化合物への分割反応、 ｍ）ホルミル基からカルバモイル基への転化反応、
    （ｎ）カルバモイル基からニトリル基への転化反応 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付することを
    特徴とする式（II）の出発化合物（このように得られる
    式（II）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマ
    ー及びジアステレオマー型異性体の形態にあり得る）の
    製造方法。
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE69329982T2 (de) * 1992-06-02 2001-09-27 Sankyo Co 4-Carboxyimidazolderivate als Angiotensin-II-Antagonisten und ihre therapeutische Verwendung
GB9213934D0 (en) * 1992-06-30 1992-08-12 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
IT1255461B (it) * 1992-07-28 1995-11-02 Luso Farmaco Inst Eteri di imidazoli ad attivita' a ii antagonista
US5376666A (en) * 1992-11-30 1994-12-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Angiotension-II receptor blocking, azacycloalkyl or azacycloalkenyl
RU2109736C1 (ru) * 1992-12-17 1998-04-27 Санкио Компани Лимитед Производные бифенила и способ их получения
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
US5395844A (en) * 1993-06-10 1995-03-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists
US5409926A (en) * 1993-07-19 1995-04-25 Merck & Co., Inc. AT-2 antagonist inhibition of vascular restenosis
FR2716882B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-05 Roussel Uclaf Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques.
WO1996010019A1 (fr) * 1994-09-26 1996-04-04 Shionogi & Co., Ltd. Derive imidazole
EP0855392A3 (de) 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19739113A1 (de) * 1997-09-06 1999-03-11 Gefinex Polymerschaeume Gmbh Vorexpandierte polyolefinische Schaumpartikel
DE19820064A1 (de) * 1998-05-06 1999-11-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
KR20010048940A (ko) * 1999-11-30 2001-06-15 서평원 프로세서의 디바이스 제어 시스템
US7491748B2 (en) * 2001-08-09 2009-02-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7828840B2 (en) 2007-11-15 2010-11-09 Med Institute, Inc. Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
WO2010029576A2 (en) 2008-09-02 2010-03-18 Elder Pharmaceuticals Ltd. Anti inflammatory compounds
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JP6807684B2 (ja) * 2016-09-08 2021-01-06 ナブテスコ株式会社 シールアダプタ

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179512A (en) * 1977-03-01 1979-12-18 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-2-arylimidazoles
PT78388B (en) * 1983-04-12 1986-09-15 Smithkline Beckman Corp Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4882348A (en) * 1987-12-29 1989-11-21 Smithkline Beckman Corporation 2-(aminoalkylthio)imidazoles as dopamine-β-hydroxylase inhibitors
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids

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