UA26130A - Сірковмісhі похідhі імідазолу, що мають гіпотеhзивhу активhість, спосіб їх отримаhhя, проміжhі сполуки і фармацевтичhа композиція - Google Patents
Сірковмісhі похідhі імідазолу, що мають гіпотеhзивhу активhість, спосіб їх отримаhhя, проміжhі сполуки і фармацевтичhа композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA26130A UA26130A UA5001537A UA5001537A UA26130A UA 26130 A UA26130 A UA 26130A UA 5001537 A UA5001537 A UA 5001537A UA 5001537 A UA5001537 A UA 5001537A UA 26130 A UA26130 A UA 26130A
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- product
- methyl
- сно
- biphenyl
- imidazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 4
- 229940036564 antithyroid preparations sulfur-containing imidazole derivative Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 30
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 191
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 71
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- -1 oxon Chemical compound 0.000 description 53
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 50
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 24
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 20
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-M 1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CN=CN1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 13
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 12
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 9
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 8
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072661 Angiotensin Amide Proteins 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000002315 pressor effect Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylbenzene Chemical compound [S]C1=CC=CC=C1 BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical group [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RINOYHWVBUKAQE-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1I RINOYHWVBUKAQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMFZXWHCJWDQQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-cyanoacetic acid Chemical compound N#CC(N)C(O)=O RQMFZXWHCJWDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIWPCYIUHAACNA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-methylsulfanyl-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(SC)=C(C(O)=O)N1 OIWPCYIUHAACNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQPCAPMUDDPGHJ-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-phenylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LQPCAPMUDDPGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004709 CaSi Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005267 amalgamation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical group N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCOC(C)=O LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N imidazole-4-methanol Chemical compound OCC1=CNC=N1 QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BXXLTVBTDZXPTN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1I BXXLTVBTDZXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 101150041594 soti gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003930 superacid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
Abstract
Винахід належить до нових сірковмісних похідних імідазолу і способу їх одержання. Воно стосується також нових проміжних сполук і фармацевтичної композиції на основі нових похідних імідазолу.
Description
с соединением формульі (ІП): «Сну (1) где 7 представляет собой атом галогена или сульфонат, а У" имеет значение, указанное вьіше для У, в котором возможнье функциональнье группьі могут бьть защищень с помощью защитньїх групп, с получением продукта формуль! (ІМ):
І т о 1 я, 2 (сб) В (м
ЕМ где ВА, В2, Аз и У имеют указаннье вьіше значения, которьій подвергают в случає необходимости одной или нескольким следующим реакциям, в произвольном порядке: а) реакция снятия защитньх групп, б) реакции омьіления сложнозфирной функциональной группьї в кислую функциональную группу, в) реакции окисления алкилтионильной или арилтионильной группьі в соответствующий сульфоксид или сульфон, г) реакция превращения функциональной нитрильной группьі в тетразолильную функциональную группу.
Согласно предпочтительному варианту осуществления способа используют соединение формульі ІЇ, в котором Аг или Аз означает алкилтио или фенилтио радикал, возможно замещенньй, которьій может бьіть окислен до сульфоксида или сульфона, а другой означает карбоксирадикал.
Реакции, которьїм могут бьіть подвергнуть! соединения формульї! (ІМ), могут производиться, например, следующим образом. а) Снятие защитньїх групп может производиться в соответствий с общепринятьми у специалистов методами, в частности, путем кислого гидролиза, виполняемого с использованием такой кислоть, как хлористоводородная кислота, бензолсульфокислота или паратолуолсульфокислота, муравьиная или трифторуксусная, или же путем каталитической гидрогенизации.
Группа фталимидо может бьїіть вьіделена гидразином.
Перечень различньїх используемьх защитньх групп можно найти, например, во французском патенте
ВЕ 2499995. б) Возможнье превращения сложнозфирньх групп в кислую функциональную группу указанньх вьіше продуктов могут при желаниий вьшпшолняться в общепринятьх у специалистов условиях, в частности методом кислого или щелочного гидролиза с использованием, например, едкого натра или едкого кали в спиртовой среде, как, например, в метаноле, или же с использованием хлористоводородной или серной
КИСЛлОтТьЬ!. в) Возможнье алкилтионильнье или арилтионильнье группьї описанньїх вьіше продуктов могут бьіть превращень в соответствующие сульфоксиднье или сульфоновье функциональньюе группь! в общепринятьїх у специалистов условиях такими надкислотами, как, например, надуксусная или метахлорнадбензойная кислоть, или же озоном, оксоном, периодатом натрия в растворителе, таком, как, например, метиленхлорид или диоксан, при комнатной температуре.
Получению сульфоксидной функциональной группьі может способствовать использование зквимолярной смеси продукта, включающего алкилтионильную группу, и реактива, такого, как, в частности, надкислота.
Получению сульфоновой функциональной группьі может способствовать использование смеси продукта, включающего алкилтионильную или арилтионильную группу, с избьтком реактива, такого, как, в частности, надкислота. г) Возможнье нитрильнье функциональнье группьі описанньїх вьше продуктов могут бьть превращень! в тетразол в общепринятьх у специалистов условиях, например циклическим добавлением азида металла, например азида триалкила олова, в нитрильную функциональную группу, как в методе, описанном в статье 4). Огдапатеїа|вНс Спетівігу 33, 337 (1971) С. Козима и др.
Найиболее интересньми представителями соединений согласно изобретению являются соединения, описаннье в нижеследующих примерах, а именно: -2-бутил1-(2'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|метил|-4-«(фенилтио)1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил1-(2'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|метил|-4-(метилтио)1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота, -4-Ц2-бутил-4-(зтилтио)5-(гидроксиметил)1 Н-имидазол-1-ил|метил)(1,1-бифенил)-2-карбоновая кислота, -2-бутил1-(2'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|метил|-4-(зтилсульфинил)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил1-(2'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|метил|-4-(зтилсульфонил)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутилі1-(2'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|метил|)|-4-(зтилтио)1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил1-(2'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|метил|-4-«-фенилсульфонил) 1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутилі1-(2'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|і4-(фенилсульфинил) 1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутилі1-(2'-тетразолил(1,1-бифенил)-4-ил|метил|-4-(метилтио)1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота.
Изобретение оотносится также к фармацевтической композиции, обладающей гипотензивной активностью, содержащей действующее начало и фармацевтические добавки, заключающейся в том, что в качестве действующего начала она содержит соединение общей формульї І в зффективном количестве.
Указаннье композиции могут бьіть твердьіми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму,
широко применяемую в фармацевтике, например простье или дражевиднье таблетки, капсуль, грануль, суппозитории, препаратьії для иньекций, мази, кремьї, гели и препаратьії в азрозольной упаковке; они производятся обьічньми методами. Действующее начало вводится в основьі, обьічно используемье при изготовлении фармацевтических составов, такиє, как тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао-масло, воднье или безводнье связующие, жирь животного или растительного происхождения, производнье парафина, гликоли, различнье увлажняющие, диспергирующие или змульсионньсє агенть, консерванть!.
Обьічно применяемьсе дозь! могут в зависимости от используемого препарата составлять 1 - 100Окг в день для взросльх при приеме внутрь.
Некоторье исходнье продуктьї формуль! (Ії) известньії и могут бьіть приготовленьі, например, как описано в патенте ЕЗС ЕР 168950.
Исходнье продуктьї формуль! (ІІ) могут, в частности, бьіть приготовлень! в соответствии с новьІм методом, заключающимся в том, что соединение формуль! (Іа):
НО-М:С-сСяМ
В (Па) 2 в которой Аг имеет значение, указанноеє вьіше для Не, где возможнье функциональньсе группьї защищеньї с помощью защитньх групп, подвергается воздействию восстановителя для получения соответствующего амина формульі (ПІБ): но Тй Сем (п) га в которой Аг имеет указанное вьіше значение, которьій подвергается воздействию соединения формуль! (Пе): щі іш че
В, ї і (Пс) в которой Ні имеет значение, указанное вьіше для Ні, где возможнье функциональньсе группьї защищеньї с помощью защитньїх групп, а м представляет собой гидроксильньй радикал или атом галогена, для получения продукта формуль! (Я): ден ди -С-КН-СН (19) 1 І зи 0 а в которой Аг и А» имеют указаннье вьше значения, которьій подвергается воздействию соединения формуль! (Пе): т - ЗН (Пе) в которой Нз' имеет значение, указанноеє вьіше для Нз, где возможнье функциональньсе группьї защищеньї с помощью защитньх групп, подвергается воздействию восстановителя для получения продукта формуль (11):
МН,
Ви -С-нН-сс ти 1, СВ (но в) К З в которой ВІ, Аг и Аз' имеют указанньєе вьіше значения, которьій подвергаєтся реакции циклизации для получения продукта формуль! (Ії), которьй подвергается при желаниий одной или нескольким из следующих реакций, в произвольной последовательности: а) реакции снятия защитньх групп с функциональньх групп, б) реакции превращения в соответствующую соль неорганической и органической кислоть! или основания, в) реакции превращения в сложньій зфир кислой функциональной группь!, г) реакции омьіления сложнозфирной функциональной группь!ї в кислую функциональную группу, д) реакции превращения функциональной цианогруппь! в кислую функциональную группу, е) реакции восстановления функциональной карбоксигруппь! в спиртовую функциональную группу, ж) реакции превращения функциональной алкоксигруппь! в гидроксильную функциональную группу, з) реакции окисления алкилтионильной или арилтионильной группь! в соответствующий сульфоксид или сульфон, и) реакции превращения функциональной сульфоксидной или сульфонной группь! в соответствующую сульфоксииминную функциональную группу, к) реакции окисления функциональной спиртовой группь! в альдегидную или кислую функциональную группу, л) реакции превращения функциональной нитрильной группьі в тетразолильную функциональную группу, м) реакции разделения рацемических форм на отдельньсе продукть, н) реакции превращения формильного радикала в карбамоильньїй, о) реакции превращения карбамоильного радикала в нитрильньй, причем полученнье таким образом продуктьї формуль! (І) могут иметь любье возможнье изомернье рацемические, знантиомернье и диастереоизомернье формь!.
В предпочтительньх условиях осуществления изобретения указанньй вьше способ проводят следующим образом:
восстановление оксима формуль! (Іа) для получения соединения формуль! (ІБ) может вьіполняться в соответствий с общепринятьмм у специалистов методами, как, например, амальгамирование алюминия, вьшполняемое в общепринятьхх условиях, например воздействием хлорида ртути на алюминий, реакция проводится в растворителе, таком, как, например, тетрагидрофуран или толуол, желательно при температуре около 5070; воздействие соединения формуль! (Іс), в которой М/ представляет собой в первую очередь атом хлора, но может также представлять собой атом брома, с амином формуль! (ІІБ), может вьіполняться в соответствии с общепринятьми у специалистов методами, например в присутствий основания, такого, как, например, пиридин или же тризтиламин; реакция вьіполняется желательно при температуре около 07; взаймодействие серосодержащего производного формуль! (Пе) с амидом формуль! (І4) для получения соединения формуль (І) вьіполняется, например, растворением амида формуль (4) в таком растворителе, как, например, спирт, такой, как зтиловьй или метиловьй, с последующим последовательньім добавлением основания, такого, как, например, тризтиламин, и соединения формульі (Пе), желательно при взбалтьіваний и при комнатной температуре; реакция циклизации полученного таким образом соединения формуль! (ІІ) до соединения формуль! (І) может вьполняться в растворителе, таком, как, например, дихлорметан, дихлорзтан или трихлорметан, реакция может вьіполняться, например, в присутствий пентахлорида фосфора: (РОС 15), предварительно растворенного в дихлорметане при температуре около -787С в присутствии основания, такого, как, например, пиридин или диметиламинопиридин; реакция может вьіполняться при взбалтьїваний при комнатной температуре.
Полученное соединениє формуль (І) может бьть оподвергнуто одной или нескольким из вьішеперечисленньїх реакций, причем указанньюе операции могут вьіполняться в тех же условиях, что и указанньєе вьіше для продуктов формульї (ІМ).
Соединением формуль! (Па) может бьіть, например, зтилизонитрозоцианоацетат, которьй можно найти, например, в форме продукта, виіпускаемого фирмой "Ланкастер" под номером 8930.
Исходнье соединения формуль! (І) встречаются в торговой сети, но могут бьіть приготовлень! с использованием общепринятьх у специалистов методов.
Один из методов получения некоторьїх продуктов формульї! (Ії) может заключаться в воздействий на иодобензоат метила, например в форме продукта, вьмпускаемого фирмой "Янсен", например иодотолуолом, например в форме продукта, вьіпускаемого фирмой "Флука", причем реакция протекаєт в присутствии порошковой меди при температуре приблизительно 100 - 300"С, для получения продукта: зе в котором радикал карбокси, превращенньй в сложньй зфир, может при желаний бьть освобожден от алкильного радикала общепринятьми у специалистов методами или вьшеуказанньми методами, например путем кислого или щелочного гидролиза, с виіполнением реакции бромирования на метиловом радикале общепринятьми у специалистов методами, например действием н-бромсукцинимида в тетрахлориде углерода.
Примерь! получения соединений формульї! (ІІ) описаньї в специализированной литературе, а примерь приводятся, в частности, в патенте США Ме4880804 или, например, Говардом и Колкауном в журнале "Спетівігу апа Іпдивзігу" от 7 сентября 1987тг., стр.612 - 617.
И, наконец, предметом изобретения, в качестве новьїх промьішленньїх продуктов и, в частности, в качестве промежуточньїх продуктов, необходимьїх для получения продуктов формуль! (І), являются соединения формуль! (Ії), в которой Ні не представляет метильньй радикал.
Приводимье далее примерьї иллюстрируют изобретение, вместе с тем не ограничивая его.
Препарат 1: 2-бутил4-(зтилтио)1 Н-имидазол-5-карбоксилатотила
Зтап А: аминоцианоацетат зтила
В течение 2мин производится перемешивание 4г алюминия в 40см3 5-процентного водного раствора хлорной ртути, после чего вьіполняєтся отстайвание, промьвка водой (два раза по ЗОсм3), а затем тетрагидрофураном. После зтого добавляют 150см3 тетрагидрофурана, а затем в течение Змин вводят раствор 10г циано(гидроксимино) ацетатотила в б0см3 тетрагидрофурана, Температура поддерживаєтся на уровне ниже 60"Сб, но не ниже 47"Сб. После 15-минутного взбалтьшвания реакционная среда фильтруется, а нерастворенная фракция промьівается тетрагидрофураном. Затем фильтрат вьіпаривают при пониженном давлений и получают 7г искомого продукта, используемого на следующем зтапе.
Зтап Б: циано((1-оксопентил)амино|ацетат зтила
В перемешиваемьй при температуре 0"С раствор 6,71г продукта, полученного на описанном вьіше зтапе А, в 100см3 метиленхлорида добавляют при 02С 4,24см3 пиридина, а затем в течениє ЗОмин вводят 6,31см3 пентаноилхлорида, поддерживая температуру на уровне ниже 6б"С. Затем вьполняют вьіпаривание досуха при пониженном давлений, удаляют избьток пиридина толуолом и забирают остаток в 200см3 метиленхлорида, дваждь промьївают водой и снова вьпаривают в вакууме. После сгущения полученного остатка в простом изопропиловом зфире получают 8,4г искомого продукта. Пл. - 8870.
Зтап В: З-амино3-(зтилтио)2-|(1-оксопентиламино)| пропеноат зтила.
В раствор 11,6г продукта, полученного, как на описанном вьіше зтапе Б, в 250см3 зтанола добавляют
0,7бсм3 тризтиламина и 8см3 зтантиола. Затем взбалтьшвают при комнатной температуре в течение 4 -
Бсут, ежедневно добавляя 8см3 зтантиола до исчезновения исходного продукта. После зтого вьіполняют вьіпаривание досуха при пониженном давлений и сгущениє остатка в зфире, в результате чего получают 10,8г искомого продукта. Пл. - 11070. Вторая доза в 1,2г целевого продукта получаєтся из маточного сгущающего раствора.
Зтап Г: 2-бутилі-(зтилтио)1 Н-имидазол-5-карбоксилатотила.
В раствор 3,035г пентахлорида в 50см? метиленхлорида, охлажденньй до -787С, добавляют 1,96г диметиламинопиридина, растворенного в 10см3 метиленхлорида, а затем раствор 2г продукта, полученного на зтапе В, в 20см3 метиленхлорида. Затем вьіполняют взбалтьіваниє в течение 16ч при комнатной температуре. После зтого реакционную среду вливают в 200см3 раствора бикарбоната натрия, взбалтьвают в течение іч и зкстрагируют с использованием метиленхлорида. Затем производят промьівку водой, насьіщенной хлоридом натрия, вьісушивают, фильтруют и вьшаривают досуха при пониженном давлений. Таким образом получают 2,6бг остатка, которьій подвергается хроматографии на двуокиси кремния (злюант: метиленхлорид-ацетон (9 : 1). В результате получают 1,24г искомого продукта.
Химический состав для С1і2Н2ОМ2О25 - 256,355 см. в табл.1.
Спектр ЯМР: 250МГц млн" СОСІз
Снз-Сне 0,93(0
СО2-СНо-СНз 1,370) 5-СнНаСНз 1,39() ї СН ТЕН, прибл, 1,37(т) - 1,71(т) з св, 2,37(т)
З-СНе-СНго 319(а)
СО2-СНо-СНз 4.35(4)
Мобильн. протон 10,0
Препарат 2: 2-бутил4-(фенилтио)1Н-имидазол-5-карбоксилат зтила.
Зтап А: З-амино2-(1-оксопентил)амино|3-(фенилтио)пропеноат зтила.
Операции вьіполняются, как на зтапе В препарата 1 на основе Зг продукта, полученного на зтапе Б препарата 1 с использованием 2,9см3 тиофенола, после чего через 1бч вновь добавляют 1,45см3 тиофенола, взбалтьвшают дополнительно в течение 48ч и получают 3,92г искомого продукта, которьй вьіделяют путем сгущения в простом изопропиловом зфире. Пл. - 1570.
Химический состав для СівНо2г2М2гО55 - 322,34 см. в табл.2.
Зтап Б: 2-бутил4-(фенилтио)1 Н-имидазол-5-карбоксилат зтила.
Операции вьіполняются, как на зтапе Г препарата 1 на основе З22мг продукта, полученного на зтапе
А. Таким образом, после хроматографии на двуокиси кремния (злюант: метиленхлорид-ацетон (9 : 1) получают 210мг искомого продукта. Пл. - 7470.
Химический состав для СієНгОМ2О»5С - 304,41 см. в табл.3.
Препарат 3: 4-(зтиолтио)2-метилі! Н-имидазол-5-метанол.
Препарат 3: 4-(зтиолтио)2-метилі! Н-имидазол-5-метанол.
В раствор 1г 4-(зтилтио)2-метил1 Н-имидазол-5-карбоксилат зтила (полученного, как в препарате 1 с использованием на зтапе Б ацетилхлорида вместо пентаноилхлорида) в 100см3 метиленхлорида добавляют в течение 1Омин при температуре -7020 11,64см3 раствора 1,2М гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Затем взбалтьівают в течение Зч при комнатной температуре, после чего виіполняют гидролиз добавлениєм їсмЗ водь. После зтого взбалтьвают в течениє 1Бмин, фильтруют, промьвают не растворенную фракцию с помощью 20см3 метиленхлорида, а затем 5 раз в 20см3 смеси метиленхлорида - метанола (9 : 1). После виісушивания фильтрат вьіпаривают при пониженном давленийи. Затем остаток (760мг) сгущают в 7,б6см3 метиленхлорида и получают 614мг целевого продукта. Пл. - 15326.
Инфракрасньй спектр: тре й
Комплексное поглощение в области ОН/МН.
Гетероароматическое соединение: 1582см" - 1524см".
Препарат 4: 2-бутил 4-(зтилтио)1Н-имидазол-5-метанол.
Операции вьіполняются, как в препарате 3, на основе 500мг продукта, полученного в препарате 1, в результате чего получают З20мг искомого продукта. Пл. - 128 - 13070.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид
СНз-(СНг)з 0,91(0
СНа-(СНг)»-СНе 1,937(т) - 1,68(т)
З-СНе-СНз 1,180)
З-СНе-СНз З,09(т) -6-снОоНн 4,64(5) он 4,56
Пример 1. 4-(5-(зтилтио)4-(гидроксиметил)2-метилі! Н-имидазол-1-ил|метил| (1,1-бифенил)-2- карбоксилат метила.
Во взвесь 95мг метилата натрия с 5см3 диметилформамида добавляют З0Омг продукта, полученного в препарате 3, в виде раствора в Зсм? диметилформамида. Затем взбалтьшвают в течениє 20мин при комнатной температуре и добавляют 1,19г 4(бромометил) (1,1-бифенил)-2-карбоксилат метила в виде раствора в 5см? диметилформамида, взбалтьвают в течение 1ч при комнатной температуре, вливают в
100см3 водьі, зкстрагируют с использованием зтилацетата, промьївают водой, насьщенной хлоридом натрия, вьісушивают и вьіпаривают досуха при пониженном давлении. Затем остаток (1,5г) подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюант: метиленхлорид - зтилацетат - метанол (5 :4 :1). В результате получают З90мг искомого продукта. Пл. «15072 и 165мг продукта примера 3.
Химический состав для СігНгОМ2гО»5 - 304,41 см. в табл.4.
Спектр ЯМР: СОСІ» - 250МГц
З-СНе-СНз 1,14(00
З-Сне-СНз 2,424)
СснОоНн 4,74(8) "М сних 2,37(8)
Хе
М-СНег-СвНа 5,28(5)
СО2-СНз 3,63(5)
Ароматические соединения 7,03 - 7,84
Пример 2. 4-(5-(зтилтио)4-(гидроксиметил)2-метилі! Н-имидазол-1-ил|метил| (1,1-бифенил)-2- карбоновая кислота.
В течение 7ч взбалтьівают в состояний кипения (с рефлюксом) раствор З0Омг продукта, полученного в примере 1, с 15см3 зтанола и 0,75см3 2н. раствора гидроокиси натрия. Затем раствор охлаждают и нейтрализуют добавлением 0,75см3 2н. хлористоводородной кислотьі. Затем производят вьіпаривание досуха при пониженном давлении. После зтого взбалтьвают в течение іБбБмин с 2см3 водь, центрифугируют и получают 255мг продукта, из которьїх 100мг рекристаллизуют из 10см3 изопропанола, содержащего 0,5см3 водь. В результате получают 8Омг искомого продукта. Пл. - 20520.
Химический состав для СгіНг2М2Оз5 - 382,49 см. в табл.5.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц
М сн - 2,28(8) 3 Мк
Ссн-Он 4,40(5)
Ссн-Он 4,77(8)
М-СНег-СвНа 5,30(5)
З-СНе-СНз 1,05()
З-СНе-СНз 2,А41(а)
СОН 12,70
Ароматические соединения 7,04-7,72
Пример 3. «4-(Ц4-(зтилТио)5-(гидроксиметил)2-метил и 1Н-имидазол-1-ил|метил| (1,1-бифенил)-2- карбоксилат метила
Искомьйй продукт получают хроматографией в примере 1. В результате получают 165мг продукта.
Спектр ЯМР: СОСІз 250МГц
М сну-Й 2,35(8)
М
З-СНе-СНз 1,22()
З-СНе-СНз 2.81(а)
СНег-СеНа 5,26(5)
Снз-оне 4,64(5)
СО2СНз 3,64(5)
Ароматические соединения 7,02 - 7,84
Пример 4. 4-(Ц4-(зтилтио)5-«(гидроксиметил)2-метил и 1Н-имидазол-1-ил|метил)|(1,1"-бифенил)-2- карбоновая кислота
Операции вьіполняются, как в примере 2 на основе 170мг продукта, полученного в примере 3. В результате получают 70мл искомого продукта, которьйй вьіделяют путем сгущения в зтилацетате. Пл. - 25076.
Химический состав для СгіНг2М2Оз5 - 382,49 см. в табл.б.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - ЗО0ОМГц
М сн 3 -4 2,19(8)
М
З-Сне-СНз 2.79(а)
З-СНе-СНз 1,14(00
Ссн-Он 4,44(5)
СО»-СНз 5,15(т) -СНе-СвНа 5,28(5)
Ароматические соединения 7,09 - 7,70
Пример 5. 2-бутил-4-(зтилтио)1-((2'-(метоксикарбонил) (1,1-бифенил)-4-ил|метил)|1 Н-имидазол-5- карбоксилат зтила
В течение 24ч взбалтьівают в состоянии кипения (с рефлюксом) раствор 257мг продукта, полученного в препарате 1, с 340мг 4(бромометил) (1,1-бифенил)-2-карбоксилат метила, 180мг карбоната калия и 20см3 диметилформамида. Затем вьшолняют 4-кратноеє зкстрагирование с использованиєм 100см3 зтилацетата, промьівают насьщенньї!м раствором хлорида натрия, вьиісушивают и вьиіпаривают досуха при пониженном давлении. После зтого остаток (500мг) подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюант: бензин С - зтилацетат (8 : 2)). В результате получают 258мг искомого продукта.
Спектр ЯМР: СОСІз млн"
СНз-Сно-СН»о 0,890()
СО2-СНо-СНз 1,33(О)
З-СНе-СНз 1,410
Снз-Сне 1,2 -1,5(т) 1,67(т) те, сн, 2,65(0
З-Сне-СНз 3.,21(а)
СО»-Сно-СНз 4,27(4)
М-СНег-СвНа 5,56(5)
Пример 6. 2-бутил1-(2'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|метилі|4-(зтилти0)1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота
Операции вьшполняют, как в примере 2, на основе 250мг продукта, полученного в примере 5. В результате получают 180мг продукта, которьій подвергают ректристаллизации из 1Осм?3 ацетона. В результате получают 88мг искомого продукта. Пл. - 19670.
Химический состав для СгаНоєМ2О45 - 438,55 см. в табл.7.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц
СНаз-Сно-СнНг 0,82(0
Снз-Сна-Сна-СНе 1,30 - 1,55(т)
СНно-С 2,62
З-СНе-СНз 1,300)
З-СНнНеСНз 3,07(а)
М-СНег-Св-На 5,59(5)
Ароматические соединения 7,04 - 7,71
Пример 7. 2-бутил1-Ц2-(1,1-диметилотокси)карбонил| /(1,1-бифенил)-4-ил|метил)|4-(зтилтио)1 Н- имидазол-5-карбоксилат зтила.
Операции вьіполняются, как в примере 5, на основе 200мг продукта, полученного в препарате 1 с использованием 40Б5мг 4-(бромометил) (1,1-бифенил)-2-карбоксилат трет-бутила. После зтого в результате хроматографии на двуокиси кремния (злюант: бензин а - метиленхлорид - зтилацетат (50:45: 5)). Получают З25мг искомого продукта.
Спектр ЯМР: СОСізмлн"!
СНнз-Сно-СНоСН» 0,91(0
З-СНе-СНз, СО2-СНз 1,3 -1,43
СНз-Сно-СнНо-СнНео
СНно-Снь-С- 1,7(т)
СНно-Снь-С- 2,65()
З-Сне-СНз 3.,21(а) о - 4,269) бо ся, св,
М-СНе-СвНа 5,27(8)
Ароматические соединения 7,02 - 7,77
Пример 8. 2-бутил 1-(Ц2'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|метил|4-(зтилти0)1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота.
В течениє 2ч взбалтьвают 325мг продукта, полученного в примере 7, с Зсм3 метиленхлорида и 1,1см3 трифторуксусной кислотьі. Затем виіпаривают досуха, увлекают с помощью триждь по Б5см3 толуола и получают 18Змг сьірого продукта. Пл. - 15670.
После рекристаллизации, полученной путем растворения в 2см3 горячего метиленхлорида и добавления 2см3 простого изопропилового зфира, получают 120мг искомого продукта. Пл. - 15626.
Химический состав для СееНзОМ2гОг5 - 466.6 см. в табл.8.
Спектр ЯМР: СОСІз»:
СНнзСне 0,83(0
СНзСНн» прибл. 1,3Омаскир., 1,57 (т)
Х- СН, 2,86() 2-СНз-СНе 1,210
СО»Еги 5-ЕЇ 1,910
З-СНе З19(а)
СО2-СНо-СНз 4,17(д4)
М-СНег-СвНа 5,58(5)
Ароматические соединения 7,03 - 7,71
Пример 9. 2-бутил-4-(зтилтио)1-((4-метоксикарбонил) фенил|метилі Н-имидазол-5-карбоксилат зтила.
В течение ЗОмин взбалтьвают 20,бмг гидрида натрия (5095) в масле, рассеянного в 4см3 диметилформамида, и раствор 100мг продукта, полученного в препарате 1, в 10м3 диметилформамида.
Затем добавляют 107,1мг 4-(бромометил)бензоат метила. После зтого взбалтьвшают в течение 5ч в состояний кипения (рефлюксом), вливают в воду, зкстрагируют с использованием зтилацетата, промьівают, виісушивают и вьіпаривают досуха при пониженном давлений. Таким образом получают 117мг искомого продукта.
Спектр ЯМР: СОСІз
СНз-(СНг)з- 0,86(0
СОО0-Сно-СНз 1,29(т)
Снз-Сно-СНг Сні-СНо-СНо-СНг 1,63(т) п
СН А сн, СН, С 2,59(І)
З-Сне-СНз 3.,21(а)
З-СНе-СНз 1,410
СОО-СНз 3,90(5)
СОО0-Сно-СНз 4,24(4) н-св,- 5,Бб(в)
А рнокя, 7.,б4(а) 7,97(а)
Пример 10. 2-бутил1-К(4-карбоксифенил)метилі|4-(зтилтио0)1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота.
Операции вьіполняются, как в примере 2, на основе 117мг продукта, полученного в примере 9. Таким образом получают бОмг сьірого продукта, которьй подвергают рекристаллизации из ацетона. В результате получают З5мг искомого продукта. Пл. - 16870.
Химический состав для СівНггМ2О45 - 362,45 см. в табл.9.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид
СНз-(СНг)з 0,79(0
СНза-(СНг)»- 1,25(т)
Зс-ск 1,51(т) нн 2,59(І)
З-СНе-СНз 1,3()
З-СНе-СНз 3,08(а4)
М-СНег-СвНа 5,62(5)
Нз, Н5 7.,09(а, |)
Не», Не 7.,09(а, |)
Пример 11. 4-(Ц2-бутилі-(зтилтио)5-(гидроксиметил). 1Н-имидазол-1-ил)(1,1-бифенил)-2-карбоксилат метила.
Операции вьіполняются, как в примере 1, на основе 2,35г продукта, полученного в препарате 4, с использованием 3,99г 4-(бромометил)(1-бифенил)-2-карбоксилат метила. Зто дает возможность получить б,Зг продукта, которне подвергаются хроматографии на двуокиси кремния (злюант: метиленхлорид - ацетон (5: 5)). В результате получают б09мг искомого продукта и 2,48г продукта, соответствующего примеру 13.
Спектр ЯМР: СОСІ» - 250МГц
СНз-(СНг)з 0,88(0
СНз-(СНег)-СНз 1,35(т)
Бе мч 1,69(т) н й си, 2,63(т) 5-СНо-СНз 1,22() 1,83(а4)
Ссн--оНн 4,62(5)
СО2-СНз 3,63(5)
СНег-СеНа 5,27(8)
Ароматические соединения 7,01 - 7,84
Пример 12. 4-Цбутило-(зтилтио)4-(гидроксиметил) 1Н-имидазол-1-ил|метилі)(1,1-бифенил)-2- карбоновая кислота.
Операции вьіполняются, как в примере 2, на основе 200мг продукта, полученного в примере 11. В результате получают 17бмг продукта, которьій подвергают рекристаллизации из 2,1см3 изопропанола, содержащего 0,5см3 водь. Таким образом получают 154мг искомого продукта. Пл. - 20820.
Химический состав для СгаНгвіМ2Оз5 - 424,54 см. в табл.10.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц
СНз-(СНг)з 0,83(0
СНз-(СНег)»-СНо 1,29(т)- 1,57(т)
З-СНе-СНз 1,03()
З-СНе 2.42(4)
СНз-(СНег)»-СНо 2,58(т)
М-СНег-СвНа 5,32(5) -бСнН-оНн 4,А1(5, 1) 1Н мобильн. 4,81(т)
Ароматические соединения 7,01 - 7,71
Пример 13. 4-(Ц2-бутил5-(зтилтио)4-(гидроксиметил) /1Н-имидазол-1-ил|метил)|(1,1"-бифенил)-2- карбоксилат метила.
Продукт получают путем хроматографии, как описано в примере 11. В результате получают 2,48г искомого продукта. Пл. - 11076.
Спектр ЯМР: СОСІ» - 250МГц
СНз-(СНг)з 0,88(0
СНз-(СНег)»-СНо 1,35(т) 1,68(т)
СНз-(СНег)»-СНо 2.63(т)
М-сн -с Н - 64 5,30(5) -бнН»-соНн 4,76(8)
З-Сне-СНз 11200 2,40(а)
СО2-СНз 3,63(5)
Ароматические соединения 7,00 - 7,83
Пример 14. «4-|(2-бутил-4-(зтилтио)5-(гидроксиметил) 1Н-имидазол-1-ил|метил(1,1-бифенил)-2- карбоновая кислота.
Операции вьіполняются, как в примере 2, на основе 16З3мг продукта, полученного в примере 13. В результате получают 1З3Омг продукта, которьій подвергают рекристаллизации из 1,5см3 изопропанола и 0О,Бсм3 водьі. Таким образом получают 2бмг искомого продукта. Пл. - 16020.
Химический состав для СгаНовМ2ОзоСо - 424,57 см. в табл.11.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц
СНз-(СНг)з 0,82(0
СНз-(СНег)»-СНо 1,27(т) 1,52(т)
СНз-(СНег)»-СНо 2,50(т)маскир.
М-СНег-СвНа 5,27(5, І)
З-СНе-СНз 1,140 - 2,70(а4) -бнН»-соНн 4,44(5, І) 1ТН мобильн. 5,20(т, широк.)
Ароматические соединения 7,02 - 7,60
Пример 15. 2-бутила-І(Ізтилсульфинил)1-|(2'-(метоксикарбонил) (1,1-бифенил)-4-ил|метил)1 Н- имидазол-5-карбоксилат зтила.
В течение 2ч взбалтьявают при комнатной температуре 500мг продукта, полученного в примере 5, с
Бсм3 метиленхлорида и 215мг метахлорнадбензойной кислоть. Затем раствор вливают в 50см3 водь, триждьї зкстрагируют с использованием 50см3 метилендихлорида, вьисушивают, фильтруют и доводят до сухого состояния при пониженном давлении. После зтого остаток (675мг) подвергается хроматографии на двуокиси кремния (злюант: метиленхлорид - ацетон (б : 4)). В результате получают 400мг искомого продукта.
Инфракрасньй спектр: СНСІз 5-0 1038см" схо 1716ст"
Спектр ЯМР: СОСІ» - 250МГц о;
І! ---6-Сс8 -СН 1.32 (9) 8-3 о
Й
5-СН -СсН 1.35(0 2 0 -- о ; в;
Ь сн, сн, 3,20
СО2-СНз 3,63(а)
СО 4,32(4)
М-СНе-СвНа 5,6(АВ)
СНа-(СНг)»-СНе 0,89(О
СНна-(СНг)»-СНе 1,4(т) - 1,72(т)
СНз-(СНег)»-СНо 2,74(т)
Ароматические соединения 7,02 - 7,84
Пример 16. 2-бутил1-((2'-карбокси(1,1-бифенил)-4ил| метилі|4-(зтилсульфинил)1 Н-имидазол-5- карбоновая кислота.
Операции вьіполняются, как в примере 2, на основе 0,2г продукта, полученного в примере 15. В результате получают 154мг продукта, которьій подвергают рекристаллизации из смеси изопропанола и водь (З : 7). Таким образом получают 100мг искомого продукта. Пл. - 18670.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц
СНз-(СНег)»-СНо 0,82(0
СНз-(СНег)»-СНо 1,29 -1,57
СНз-(СНег)»-СНо 2.67 о 11200 -5- - 1
СН, сн, Зло(4)
М -сН -С Н 5,69 --- 2 «64
Ароматические соединения 7,07 - 7,71
Пример 17. 2-бутилі4-(зтилсульфонид)1-|(2'-(метоксикарбонил) (11-бифенил)-4-ил|метил)|1 Н-имидазол- 5-карбоксилат зтила.
Операции вьіполняются, как в примере 15, на основе 220мг продукта, полученного в примере 15, с использованием 120мг метахлорнадбензойной кислотьі. В результате получают 400мг сьірого продукта, которьій подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюент: метиленхлорид - зтилацетат (7 : 3)). В результате получают 209мг искомого продукта.
Инфракрасньй спектр: 1324см"
ЗО» 1136бсм"
Спектр ЯМР: СОСІ» - 250МГц
СНз-(СНег)»-СНо 83()
СНз-(СНег)»-СНо 1,36 - 1,67
СНз-(СНег)»-СНо 2,70 5 а СН, с, г о
ЦІ. Н стос, 13ви142 502-СН2-СНз 3,5
СО 4,36
СО»Ме 3,64
Ароматические соединения 7,05 - 7,85
Пример 18. 2-бутил1-Г((2'-карбокси(1,1-бифенил)-4ил|метил|4-(зтилсульфинил) 1Н-имидазол-б- карбоновая кислота.
Операции вьіполняются, как в примере 2, на основе З04мг продукта, полученного в примере 17. В результате получают 210мг продукта, которьій подвергают рекристаллизации из смеси 2см3 изопропанола на бсм3 водь. Таким образом получают 111мг искомого продукта. Пл. - 19220.
Химический состав для СгаНовМ2гОво - 470,26 см. в табл.12.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц
СНз-(СНег)»-СНо 0,82(0
СНз-Сне-(СНг)2 1,27(т)
СНз-Сно-СнНо-СнНео 1,54(т)
СНа-(СНг)»-СНе 2,66()
З-СНе-СНз 1,200)
М-СНег-СвНа 5,55(5, 1)
Ароматические соединения 7,10-7,72
Пример 19. 2-бутил1-(2'-(метоксикарбонил)(1,1-бифенил)-4-ил| метилі|4-(фенилтио)1 Н-имидазол-5- карбоксилат зтила.
Операции вьіполняются, как в примере 5, на основе 16б5мг продукта, полученного в препарате 2. В результате получают 410мг продукта, которьій подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюант: метиленхлорид - зтилацетат (95 : 5)). Таким образом получают 16Змг искомого продукта и 102мг продукта, соответствующего продукту примера 23.
СНа-(СНг)»-СНе 0,86(0
СНз-Сне-(СНг)2 1,33(т)
Снз-Сна-Сна-СНе 1,62(т)
СНа-(СНг)»-СНе 2,63()
СО 1,27(00 4,25(4)
СО»Ме 3,62(5)
М-СНег-СвНа 5,58(5)
Ароматические соединения 7,03 - 7,82
Пример 20. 2-бутил1-((2'-карбокси(1,1-бифенил)-4ил|метил|4-(фенилтио)1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота.
Операция вьіполняется, как в примере 2, на основе 122мг продукта, полученного в примере 19. В результате получают 101мг продукта, которьій подвергают рекристаллизации из смеси 2см3 изопропанола и 0,4см3 водьі. Таким образом получают Збмг искомого продукта. Пл. - 155260.
Химический состав для СгвіНовМ2О45 - 486,59 см. в табл.13.
Пример 21. 2-бутил 1-(2-(метоксикарбонил)(1,1"-бифенил)-4-ил|метил|4-(метилтио)1 Н-имидазол-5- карбоксилат зтила.
Операции вьшполняются, как в примере 5, на основе 0,бг 2-бутил4-(метилтио) 1Н-имидазол-5-
карбоксилат зтила (полученного, как указано в зтапах В и Г препарата 1, с заменой зтантиола на метантиол), с использованием 907мг 4-(бромометил) (1,1-бифенил)-2-карбоксилат метила. В результате методом хроматографии на двуокиси кремния (злюант: метиленхлорид - зтилацетат (97 : 3) получают 0,8г искомого продукта.
Спектр ЯМР: СОСІ» - 250МГц
СНз-(СНг)з- 0,83(0
СНз-Сне-(СНг)2 1,38(т)
Снз-Сна-Сна-СНе 1,67(т)
СНз-(СНег)»-СНо 2.67(|)
З-СНз 2,61(8)
СО 1,950 4.28(4)
СО»Ме 3,62(5)
М-СНег-СвНа 5,57(5)
Ароматические соединения 7,03 - 7,82
Пример 22. 2-бутил 1-((2'-карбокси(1,1-бифенил)-4ил|метилі|4-(метилтио)1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота.
Операции вьіполняются, как в примере 2, на основе 505мг продукта, полученного в примере 21. В результате получают ЗО95мг продукта, которьій подвергают рекристаллизациий из смеси 12см3 изопропанола и 8см3 водьі. Таким образом получают З05мг искомого продукта. Пл. - 22026.
Химический состав для СгзНгаМ2О45 - 424,52 см. в табл.14.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц
СНз-(СНг)з- 0,82(0
СНз-(СНег)»-СНо 1,23 - 1,54(т)
СНа-(СНг)»-СНе 2,63()
З-СНз 2,46(5)
М-СНег-СвНа 5,6(5)
Ароматические соединения 7,04 - 7,70 1Н мобильн. 12,74(5)
Пример 23. 2-бутил1-|((2'-метоксикарбонил)(1,1-бифенил)-4-ил|метил|5-(фенилтио)-1Н-имидазол-4- карбоксилат зтила.
Операции вьіполняются, как в примере 19. В результате методом хроматографии получают 102мг искомого продукта.
Спектр ЯМР: СОСІ» - 250МГц
СНз-(СНг)з- 0,87(0
СНз-Сне-(СНг)»2- 1,63(т)
Снз-Сно-Сне-СнНеь- 1,65(т)
СНз-(СНег)»-СНо 2.68(т)
СО 1,33() 4,39(а)
СО2СНз 3,62(5)
М-СНег-СвНа 5,26(5)
Ароматические соединения 7,05 - 7,84
Пример 24. 2-бутил1-(2'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|метил|5-(фенилтио)1 Н-имидазол-4-карбоновая кислота.
Операции вьіполняются, как в примере 2, на основе 16б0мг продукта, полученного в примере 23. В результате получают 146бмг продукта, которьій подвергают рекристаллизации из смеси Зсм3 изопропанола и 0,6см3 водь. Таким образом получают 11Змг искомого продукта. Пл. - 21426.
Химический состав для СгвНагвМ2гОг5 - 486,59 см. в табл.15.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - ЗО0ОМГц
СНз-(СНг)з- 0,82(0
СНз-Сне-(СНг)»2- 1,28(т)
СНза-(СНг)-СНо-СнНь- 1,55(т)
СНз-(СНег)»-СНо 2,64(т)
М-СНег-СвНа 5,31(5, 1)
Ароматические соединения 6,96 - 7,71
Пример 25. 2-бутил1-|(2'-«метоксикарбонил)(1,1-бифенил)-4-ил|метил|4-(фенилсульфонил) 1 Н- имидазол-5-карбоксилат зтила.
Операции вьіполняются, как в примере 17, на основе 264мг продукта, полученного в примере 19. В результате методом хроматографии на двуокиси кремния (злюант: метиленхлорид - зтилацетат (95 : 5)) получают 176бмг искомого продукта.
Инфракрасньй спектр: СР;сдз 6-о 1719см"
Ароматические соединения -- 1598, 1575, 1518, гетероцикль! 1491, 1482см"
ЗО» 1327см7 - 115Бсм"
Спектр ЯМР: СОСІ» - ЗООМГц
СНз-(СНг)з- 0,86(О
СНз-Сне-(СнНг)з- 1,91(т)
СНз-Сно-СНе-СНе- 1,62(т)
СНз-(СНег)»-СНо 2.66(т)
СО 1,91 - 4,33(4)
СО»Ме 3,61(5)
М-СНе-СвНа 5,42(5)
Ароматические соединения 7 04 - 8,08
Пример 26. 2-бутил1-І((2'-карбокси(1,1-бифенил)--ил|метилІ|ї-(фенилсульфонил)1 Н-имидазол-5- карбоновая кислота.
Операции вьіполняются, как в примере 2, на основе 150мг продукта, полученного в примере 25. После рекристаллизации из водного изопропана получают 11Омг искомого продукта. Пл. - 14076.
Химический состав для СгвНавМ2гОво - 518,59 см. в табл.16.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц
СНз-(СНг)з- 0,78(0
СНз-Сне-(СНг)»2- 1,23(т)
СНаз-СнНа-СНе- 1,46(т)
СНз-(СНег)з-СНо 2,58(т)
М-СНег-СвНа 5,44(5)
Ароматические соединения 7,10 - 7,95
Пример 27. 2-бутил1-І|(2(метоксикарбонил)(1,1-бифенил)-4ил|4-(фенилсульфенил) 1 Н-имидазол-5- карбоксилат зтила.
Операции вьіполняются, как в примере 15, на основе 264мг продукта, полученного в примере 19, с использованием 101мг метахлорнадбензойной кислотьі. После хроматографии на двуокиси кремния (алюант: метиленхлорид - зтилацетат (9: 1)) получают 1б0мг искомого продукта.
Инфракрасньй спектр: СНСІз б-0 1716см"
Ароматические соединения 1600, 1515, - гетероцикль! 1484см" 5-0 1036бсм"
Спектр ЯМР: СОСІ» - 250МГц
СНз-(СНг)з- 0,84(
Сно-Сне-(СНг)»- 1,27(т)
Снз-Сно-Сне-СнНеь- 1,60(т)
СНа-(СНг)»-СНе 2.67(т)
СО 1,37( - 4,96(4)
СО»Ме 3,62(5)
Ароматические соединения 6,98 - 7,83
Пример 28. 2-бутил1-І((2'-карбокси(1,1-бифенил)--ил|метилІ|ї-(фенилсульфинил)1 Н-имидазол-5- карбоновая кислота.
Операции вьіполняются, как в примере 2, на основе 138мг продукта, полученного в примере 27. После рекристаллизации из водного изопропанола получают 10бмг искомого продукта. Пл. - 19576.
Химический состав для СгвіНовМ2гО5О - 502,59 см. в табл.17.
Инфракрасньй спектр: общее поглощение в области МН/ОН 3340см" б-0 1695см"
Ароматические соединения --1597, 1580, 1520, гетероцикль! 1487см" 5-0 1025см"
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц
СНз-(СНг)з- 0,75(0
СНне-(СНг)»- 119(т)
Снз-Сно-Сне-СнНеь- 1,43(т)
СМа-(СНг)»-СНо 2,59(т)
М-СНг-СеНа 5,65 (система А, В)
Ароматические соединения 7,05 - 7,70
Пример 29. 2-бутил1-((2-(метоксикарбонил)(1,1-бифенил)-4ил|метил|5-(фенилсульфонил) 1 Н- имидазол-4-карбоксилат зтила.
Операции вьіполняются, как в примере 25, на основе 264мг продукта, полученного в примере 23, с использованием 242мг 85-процентной метахлорнадбензойной кислотьі. После хроматографии на двуокиси кремния (злюант: метиленхлорид - зтилацетат (9 : 1)) получают 21бмг искомого продукта.
Спектр ЯМР: СОСІ» - 250МГц
СНз-(СНг)з- 0,87(0
СНз-Сне-(СНг)»2- 1,34(т)
Снз-Сно-Сне-СнНеь- 1,66(т)
СНз-(СНег)»-СНо 2.65(т)
М-СНег-СвНа 5,63(5)
СО2СНз 3,66(5)
СО 1,42() 4,46(9)
Н ароматическ. 6,88 - 7,87
Инфракрасньй спектр: СНСІз б-0 1728см"
Ароматические соєдинения 1597, 1585, 1565, - гетероцикль! 1518, 1499см"
ЗО» 11390см" 1149см"
Пример 30. 2-бутил1-Г((2'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|метил|5-(фенилсульфонил)1 Н-имидазол-4- карбоновая кислота.
Операции вьіполняются, как в примере 2, на основе 190мг продукта, полученного в примере 29. Таким образом получают 1бОмг продукта, которьій подвергают рекристаллизации из водного метанола, в результате чего получают 135мг искомого продукта. Пл. - 15570.
Химический состав для СгвНгвМ2гОво см. в табл.18.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц
Сна(Снг)з- 0,78(0
СНа-(СНг)»-СНе 1,24 - 1,51(т)
СНза-(СНг)» 2,56(т)
М-СНег-СвНа 5,58(5)
Ароматические соединения 6,82 - 7,89
Дополнительно к продуктам, описанньм в приведенньх вьше примерах, иллюстрирующих изобретение, не ограничивая его, однако, приводятся продуктьї, отвечающие формуле (1), как определено вьіше, в которой:
Ві представляєт собой бутильньй радикал, М представляет собой бифенильньй радикал, замещенньй в ортоположений фенильного радикала, не связанного с радикалом СНг, карбоксильньм радикалом, свободньім или превращенньм в сложньй зфир, или тетразолильньй радикал, и Аг и Аз, одинаковьне или различньюе, вьбрань среди таких радикалов, как: меркапто, метилтионильньій, пропилтионильньій, бутилтионильньй, аллилтионильньй, фтор метилтионильньїй, трифторметилтионильньй, 2,2,2-трифторзтилтионильньй, 3,3,3-трифторпропилтионильньй, вИнНИЛтТИОНИЛлЬНнЬЙй, 2-фторзтилтионильньй, фенилтионильньй, бензилтионильньїй, 4- гидроксибензилтионильньй, 4-(трифторметил) бензилтионильньїй, 2-пиридилтионильньйй, 4- (трифторметил) бензилтионильньій, 2-пиридилтионильньйй, (2-пиридил) метилтионильньй, (4-метил 1- пиперазинил) метилтионильньй, 2-(4-морфолинил) зтилтионильньй, 2-(4-(3-метоксифенил)1- пиперазинил|зтилтионильньй, 2-(бензилокси) Зтилтионильньй, 2-метокси ЗтТилтионильньй, аминометилтионильньй, 2-аминозтилтио (метиламино) метилтионильньй, (дизтиламино) метилтионильньій, гидроксиметилтионильньй, 2-гидроксизтилтионильньй, карбоксиметилтионильньй, (зтоксикарбонил) метилтионильньй, (трет-бутоксикарбонил) метилтионильньй, 2- карбоксизтилтионильньй, метилсульфинильньйй, зтилсульфинильньй, пропилсульфинильньй, бутилсульфинильньй, фенилсульфинильньй, метилсульфонильньй, зтилсульфинильньй, пропилсульфинильньйй, бутилсульфинильньй, фенилсульфинильньй, метилсульфонильньйй, зтилсульфонильньй, хлоросульфонильньй, фенилсульфонильньй, аминосульфонильньй, фторметилсульфонильньй, 2-(триметилсилил) зтилсульфонильньй, 2-фторзтилсульфонильньй, карбоксильньїй, зтоксикарбонильньїй, карбоксиметильньїй, гидроксиметильньй, формильньй, ацетоксиметильньій, М-тозил метилсульфонимидоильньй или М-тозил фенилсульфонимидоильньїй, представляют собой продукть, которье могут бьіть получень в рамках изобретения.
Пример 31. 4-(2-бутил5-(зтилсульфонил)4-(гидроксиметил)1 Н-имидазол-1-ил|метилі|-(11-бифенил)-2- карбоксилат метила.
Операции вьіполняются, как в примере 15, с использованием на первом зтапе 500мг продукта, полученного в примере 13, в 7,5см? метиленхлориде и 239мг метахлорнадбензойной кислоть!. Таким образом получают 287мг искомого продукта.
Спектр ЯМР: СОСІз
Ссн-Он 4,78(5) -5-сн -сн - з 2,51(т) и З12(т) її сн, сн 113
Сно-(СНг)»-СНз 0,93(О
СНна-(СНг)»-СНз 1,40(т) 1,74(т)
Сно-(СНг)»-СНз 2.79()
М-сне Сен 528,3 - 166) (а, 9 - 16,5)
СО2-СНз 3,67(5)
Ароматические соединения 7,05 - 7,87
Пример 32. 4-((2-бутило5-(зтилсульфинил)4-(гидроксиметил)1 Н-имидазол-1-ил|метилі- (171-бифенил)-2- карбоновая кислота.
Операции вьіполняются, как в примере 2, на основе 287мг продукта, полученного в примере 31. В результате получают 17Омг искомого продукта. Пл. - 24070.
Химический состав для СгаН25М2О45 - 440,27 см. в табл.19.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц
Снз--он 4,49 ца сна 2,75(т) и З,06(т)
і сна"сЯ, 1,01(9
М-СНе-СвНа 5 5,54(т)
Сно-(СНг)»-СНз 0,84(0
Сно-(СНг)»-СНз 1,9(т) 1,57(т)
Сно-(СНг)»-СНз 2.65()
Ароматические соединения 7,12 -7,74
Пример 33. 4-((2-бутил5-(зтилсульфонил)4-(гидроксиметил) 1Н-имидазол-1-ил|метилі|-(11-бифенил)-2- карбоксилат метила.
Операции вьіполняются, как в примере 15, с использованием на первом зтапе 500мг продукта, полученного в примере 13, в 5см? метиленхлорида и 474мг метахлорнадбензойной кислоть!. Таким образом получают З28мг искомого продукта.
Спектр ЯМР: СОСІз
Ссн--оНн 4,79(5) 2,79(а) ї сн, сн, «а-сн -Сн і о-нЗ 8 1,150
Сно-(СНг)»-СНз 0,94(О)
СНна-(СНг)»-СНз 1,42(т) 1,78(т)
Сно-(СНг)»-СНз 2.75()
М-СНег-СвНа 5,49(5)
СО2-СНз 3,67(5)
Ароматические соединения 7,04 - 7,85
Пример 34. 4-|((2-бутил5-(зтилсульфонил)4-(гидроксиметил)1 Н-имидазол-1-ил|метилі|-(11-бифенил)-2- карбоновая кислота.
Операции вьіполняются, как в примере 2, на основе З0Омг продукта, полученного в примере 33. В результате получают 16бОмг искомого продукта. Пл. - 21070.
Химический состав для СгаНгвМ2гО5о - 456,27 см. в табл.20.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц
Ссн--оНн 4,61(5) у сви св, 2,89(а) -5-сн -сН
В а - 1,04()
М-СНег-СвНа 5,53(5)
Сно-(СНг)»-СНз 0,85(0
Сно-(СНг)»-СНз 1,931(т) - 1,60(т)
СНна-(СНг)»-СНз 2.74(0
СО2-СНз 3,67(5)
Ароматические соединения 7,09 - 7,74
Пример З5. 2-бутил4-(метилсульфонил)1-((2'-метоксикарбонил) (11-бифенил)-4-ил|метил/)1 Н- имидазол-5-карбоксилат зтила.
Операции вьішполняются, как в примере 15, на основе 244мг продукта, полученного в примере 21, с использованием 222мг метахлорнадбензойной кислотьії. Таким образом получают 480мг сьірого продукта, которьій подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюант: метиленхлорид - зтилацетат (7 : 3)), что позволяет получить З0Омг искомого продукта.
Инфракрасньй спектр: 50» 1318см7" - 1157см"
Спектр ЯМР: СОСІ» - 250МГц
СНа-(СНг)»-СНе 0,99(О (Снз-СНег)2 1,37 (т) - 1,68(т)
СНз-(СНег)»-СНо 2,7Ф(т) 1,37(О и 4,37 (д)
ЗО2-СНз- 3,34(5)
М-СНег-СвНа 5,54(5)
СО»Ме З,54А(т)
Ароматические соединения 7,06 - 7,85
Пример 36, 2-бутил1-(2г'карбокси(1,1-бифенил)-4ил|метил|4-(метилсульфонил) 1 Н-имидазол-5- карбоновая кислота.
Операции вьіполняются, как в примере 2, на основе 217мг продукта, полученного в примере 35. Таким образом получают 210Омг продукта, которьйй подвергают рекристаллизации из смеси изопропанола и водь (80: 20). В результате получают 150мг искомого продукта. Пл. - 19676.
Химический состав для СгаНовМ2гОво - 470,26 см. в табл.21.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 1,55(т)
СНа-(СНг)»-СНе 2,66(1)
Фо
І У С, 12009
М-СНег-СвНа 5,58(5)
Ароматические соединения 7,10-7,72
Пример 37. 4-|(2-(ацетилокси)зтилтио0|2- бутил1-(2г'метоксикарбонил)(1,1-бифенил)-4-ил|метил/)1 Н- имидазол-5-карбоксилат зтила.
Операции вьшполняются, как в примере 5, на основе 6,49г 4-(2-(ацетилокси)зтилтио|2-бутил. 1Н- имидазол-5-карбоксилат зтила, полученного как указано в приведенном ниже рецепте приготовления, и 7,56г бромированиого производного. В результате после хроматографии на двуокиси кремния (злюант: метиленхлорид - ацетон (98: 2)) получают 10,31г целевого продукта.
Спектр ЯМР:
СНа-(СНг)»-СНе 0,89(0
СНз-(СНег)»-СНо 1,33(т) 1,67(т)
СНаз-(СНг)2-СНз 2.63(т)
СО-СНз(имидазол) 2,08(5)
СО2-СНо-СНз 1,33(О)
СО»-Сно-СНз 4,27(9)
З-СНо-СНг-0О-СО- 3,44()
З-Сно-СНг»-0О-С0 4,39(|)
СО»-СНз (фенил) 3,62(5)
М-СНег-СвНа 5,55(5)
Ароматические соединения 7,02 - 7,81
Приготовление 4-(2-(ацетилокси)зтилтио|2-бутил 1Н-имидазол-5-карбоксилат зтила, используемого на первом зтапе в примере 37.
Зтап А: 2-(ацетилокси) зтилтио
При температуре ниже 40" медленно вливают уксусньйй ангидрид в смесь, включающую 55г меркаптозтанола и 2,2см? 10-процентного раствора серной кислотьії в уксусной кислоте. Затем смесь нагревают до 60"С в течение 1ч и вьідерживают в течение 20ч при комнатной температуре. После зтого добавляют 500см3 зфира, промьівают водой, виісушивают, виіпаривают растворители. После дистилляции остатка при 62 - 6470 (1бмм рт.ст.) получают 75, 78г целевого продукта.
Зтап Б: 3-амино 3-(2-ацетилоксизтилтио) 2-((1-оксапентил)амино|пропеноат зтила. 14г продукта, полученного в зтапе Б препарата 1, растворяют в З00см3 зтанола, добавляют капля за каплей бб8Змг тризтиламина, а затем 9,52г продукта, полученного на зтапе А. После зтого смесь вьдерживают в течение 5 дней при комнатной температуре, удаляют растворитель при пониженном давлений, при комнатной температуре, забирают маслянистьй остаток в простом изопропиловом зфире, оставляют для кристаллизации при температуре 4"С, центрифугируют и вьісушивают полученньй продукт.
В результате получают 13,26г целевого продукта. Пл. - 8470.
Зтап В: 4-(2-(ацетилокси)зтилтио|2-бутил 1Н-имидазол-5-карбоксилат зтила.
Операции вьшполняют, как указано в зтапе Г препарата 1 с использованием 13,22г продукта, полученного в зтапе Б. В результате получают 6,55г целевого продукта. Пл. - 68270.
Спектр ЯМР:
СНа-(СНг)»-СНе 0,93(О
СНз-(СНег)»-СНо 1,39(т) 1,71(т)
СНз-(СНег)»-СНо 2,7 1(т)
СО2-СНо-СНз 1,39() 4,35(9)
З-Сно-СНг»-0О-С0 З,А1(т)
З-Сно-СНг»-0О-С0 4,35(т)
Оо-СО-СНз 2,08(5)
МН- 9,62
Пример 38. 2-бутил-1-|((2'-карбокси(1,1-бифенил)-4ил|метил)|4-(2-гидроксизтилтио)-1Н-имидазол-5- карбоновая кислота.
Операции вьіполняются, как в примере 2, на основе 254,4мг продукта, полученного в примере 37.
Таким образом получают 147,4мг сьрого продукта, которьйй подвергают рекристаллизации из 2см3 изопропанола и 1см3 водь. В результате получают 120,7мг целевого продукта. Пл. - 19426.
Спектр ЯМР:
СНа-(СНг)»-СНе 0,89(0
СНз-(СНег)»-СНо 1,36(т)
СНз-Сно-СнНо-СнНео 1,68(т)
СбОз-(СНнг)2-СНег 2.71(9 б-5-(СНг)»-О З,З0(т) 3,98(т)
СО»Ме 5,59(5)
М-СНег-СвНа 5,59(5)
Ароматические соединения 7,03 - 7,84
Пример 39. 4-|((2-бутил-4-(гидроксиметил)5-(фенилтио)1 Н-имидазол-1-ил|метил)-(1,1-бифенил)-2- карбоксилат метила.
Операции вьіполняются, как в примере 1, на основе 474мг продукта, полученного как указано в приведенном ниже рецепте приготовления, и б10мг бромированного производного. В результате после хроматографии на двуокиси кремния (злюант: метиленхлорид - зтилацетат (б : 4)) получают 530мг целевого продукта: изомера 4-гидроксиметил 5-фенилтио и 225мг изомера 5-гидроксиметил 4-фенилтио, в соответствий с примером 41: изомер 4-гидроксиметил 5-фенилтио.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид- 250МГц
СНа-(СНг)»-СНе 0,88(0
СНза-(СНг)-СНег 1,37(т) 1,67(т)
СНа-(СНг)»-СНе 2,65()
М-СНег-СвНа 5,15(5)
СснНн 4,77(8)
СО2-СНз 3,62(5)
Ароматические соединения 6,92 - 7,55(т) 7,82(аа)
Приготовление 2-бутилі4-фенилтио 1Н-имидазол-5-метанола.
Операции вьшполняются согласно рецепту препарата З с использованием бОЗ9мг имидазола, приготовленного в зтапе Б препарата 2 и 5см3 раствора 1,2М гидрида диизобутилалюминия в толуоле.
Таким образом получают 474мг целевого продукта. Пл. - 14570.
Пример 40. 4-|((2-бутил-4-(гидроксиметил)5-(фенилтио)1 Н-имидазол-1-ил|метил)-(1,1-бифенил)-2- карбоновая кислота.
Операции вьіполняются, как в примере 2, на основе 508мг продукта, полученного, как в примере 39 (изомер 5-фенилтио). Таким образом получают З8бмг целевого продукта. Пл. - 22076.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц
СНз-(СНг)з 0,82(0
СНз-Сно-СН»о 1,28(т) - 1,56(т)
СНз-(СНег)»-СНо 2.60(м) існу сн, 5,17(5) 4,44(д, 5 после
СноН обмена)
СОор-Н 12,75(т)
Ароматические соединения 6,90 - 7,72
Пример 41, 4-|((2-бутил-5-(гидроксиметил)4-(фенилтио)1 Н-имидазол-1-ил|метил)-(1,1-бифенил)-2- карбоксилат метила.
Продукт получают путем хроматографии, как описано в примере 39. В результате получают 225мМг искомого продукта.
Спектр ЯМР: СОСІ» - 250МГц
СНз-(СНг)з 0,88(0
СНз-Сно-СН»о 1,95(т) - 1,70(т)
СНз-(СНег)2-СНо 2,65(т) и - сну сен, Б.З2(8)
Ссн-Он 4,60(5)
СО2-СНз 3,62(5)
Ароматические 7,00 -7,55: соединения 7 84(аа)
Пример 42. 4-|((2-бутил-5-(гидроксиметил)4-(фенилтио)1 Н-имидазол-1-ил|метил)-(1,1-бифенил)-2- карбоновая кислота,
Операции вьіполняются, как в примере 2, на основе 18Змг продукта, полученного в примере 41. В результате получают 177мг продукта, которьій подвергают рекристаллизации из 1,77см3 изопропанола и 0,17см3 водьі. Таким образом получают 10Змг искомого продукта. Пл. - 21526.
Химический состав для СгаНгвіМ2Оз5 - 424,57 см. в табл.22.
Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц
СНз-(СНг)з 0,89(0
СНз-Сно-СН»о 1,26(т) - 1,52(т)
СНз-(СНег)»-СНо 2,54(т) маскир.
М-СНег-СвНа 5,38(5) -бнН»-соНн 4,49(а, 5 после обмена)
СОор-Н 12,75(5, 1)
Ароматические соединения 7,10 - 7,75(т)
Пример 43. 2-бутил1-(2г'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|метил|4-(2-фторотилтио)1 Н-имидазол-5- карбоксилат зтила.
Зтап А: 2-бутил1-(2'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|метил|4-(2-гидроксизтилтио)1Н-имидазол-5- карбоксилат зтила. 10,17г продукта, полученного в примере 37, растворяют в 50см3 зтанола, медленно добавляют 47см3 карбоната калия (1М) и взбалтьввают в течение Зч при комнатной температуре. Затем добавляют ї1л водь, зкстрагируют с использованием зтилацетата, промьшают органические зкстракть! соляньім раствором, вьісушивают и удаляют растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (злюант: зтилацетат - метиленхлорид (15 : 75)) получают 8,3 целевого продукта.
Спектр ЯМР: СОСІ» - 250МГц
СНз-(СНг)з 0,99(0
СНз-Сно-СН»о 1,34(т) - 1,70(т)
СНна(СНг)р»-СНг 2.64(т)
СО2-СНо-СНз 1,34() 4,30(9)
З-(СНнг)2»-О З,29(т) 4,02(т)
СО2-СНз 3,62(5)
М-СНег-СвНа 5,57(5)
Ароматические соединения 7,04 - 7,82
Зтап Б: 2-бутил1-|((2'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|метил|4-(2-фторзтилтио)1 Н-имидазол-5-карбоксилат зтила. 779,5мг трифторида дизтиламиносульфида в 50см3 метиленхлорида охлаждают до -7820. Затем добавляют 2г продукта, полученного в зтапе А в 50см? метиленхлорида, дают согреться до комнатной температурь, добавляют 1л ледяной водь и зкстрагируют с использованием зтилацетата. Затем удаляют растворитель при пониженном давлении, а остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюант: ацетон - метиленхлорид (2 : 98)). В конечном итоге получают 1,06бг целевого продукта. Пл. - 7926.
Спектр ЯМР: СОСІз
СНз-(СНг)з 0,99(0
СНа-(СНг)»-СНе 1,933(т) - 1,67(т)
СНз-(СНег)»-СНо 2.63(т)
СО2-СНо-СНз 1,33(О) 4,279)
СО2-СНз 3,62(5)
М-СНег-СвНа 5,55(5)
З-СНе- З, 51(а69у-1ви 7)
СнНе-Е 4,70(а,9-47и 7)
Ароматические соединения 7,03 - 7,82
Пример 44. 2-бутил1-(2г'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|метил|4-(2-фторотилтио)1 Н-имидазол-5- карбоновая кислота,
При комнатной температуре добавляют 2,25см3 2н. раствора гидроокиси натрия в 45Омг продукта, полученного в примере 43, растворенного в 10см3 зтанола, после чего вьістайвают в течениє Зсут. Затем растворители вьипаривают при пониженном давлений, забирают остаток в воде, добавляют 2,25см3 хлористоводородной кислотьії 2М/л. После зтого образовавшийся осадок фильтруют, промьївают водой, вьісушивают при пониженном давлении и получают З8Омг целевого продукта, которьійй подвергается рекристаллизации из изопропанола. Пл. - 185 - 18670.
Химический состав для СгаНозЕМгоОа5 - 456,54 см. в табл.23.
Пример 45. 2-бутил1-І((2'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|метил|4-(метилсульфинил)1 Н-имидазол-5- карбоксилат зтила.
Операции вьіполняются как в примере 15 на основе 1,55 продукта, полученного в примере 21, с использованием 213мг метахлорнадбензойной кислоть. В результате получают 1,8г сьтрого продукта, которьйй подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюант: метиленхлорид - ацетон (7 : 3)). Таким образом получают 1,5г искомого продукта.
Спектр ЯМР: СОСІ» - 250МГц
СНа-(СНг)»-СНе 0,99(0
СНа-(СНг)»-СНе 1,37(т) 1,75(т) вд ен» 2.74(О0 с 52 З 2,97 (в) 8) -СНе-СвНа 5,61
СО2-СНо-СНз 1,36() 4,35(4)
СО»Ме 3,64(5)
Ароматические соединения 7,04 - 7,84
Пример 46. 2-бутил1-І((2'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|метил|4-(метилсульфинил)1 Н-имидазол-5- карбоновая кислота.
Операции вьіполняются как в примере 2 на основе З80мг продукта, полученного в примере 45. В результате получают ЗбОмг продукта, которьій подвергают рекристаллизации из смеси Зсм3 изопропанола и Тсм3 водьі. Таким образом получают ЗбОмг искомого продукта Пл. - 20826.
Химический состав для СгзНгаМ2О55 - 440,52 см. в табл.24.
Спектр ЯМР: Диметилсульфоксид - 250МГц
СНна(СНг)р»-СНг 0,99(О
СНз-Сне-(СНг)2 1,36(т)
СНз-Сно-СНо-СнНег /-1,70(т)
СНз-(СНег)»-СНо 2,72(т)
о» сн 3 0 3,01(8)
М-СНег-СеНа 5,69(5)
Ароматические соединения 7,05 - 7,85
Пример 47. 2-бутил1-|((2'-метоксикарбонил)(1,1-бифенил)--ил|метил|4-(фенилметилотио) 1Н-имидазол- 5-карбоксилат зтила и соответствующий изомер 5-(фенилметилтио).
Операции вьіполняются, как в примере 5, на основе 172мг продукта, полученного, как указано в приведенном ниже рецепте приготовления. В результате получают З4мг продукта, которьій подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюант: метиленхлорид - зтилацетат (95 : 5)). Таким образом получают 250мг искомого продукта и ЗОмг соответствующего изомера 5-фенилтио.
Спектр ЯМР: СОСІ» - ЗООМГц 1 - изомер 4-(фенилметилтио)
СНз-(СНег)»-СНо 0,91(0
СНз-Сне-(СНг)2 1,36(т)
СНз-Сно-СнНо-СнНео 1,71(т)
СНа-(СНг)»-СНе 2.67(т)
СО 1,29(0 4.24(9)
СО»Ме 3,61(5) 5-СНе-СвНа 4,450)
М-Снг-СвНА 5,55(5)
Ароматические соединения 7,01 - 7,82 2 - изомер 5-«"фенилметилтио)
СНз-(СНег)»-СНо 0,87(0
СНз-Сне-(СНг)2 1,29(т)
СНз-Сно-СнНо-СнНео 1,54(т)
СНз-(СНег)»-СНо 2,55(т)
СО 1,470 4,48(9)
СО»Ме З,60(5)
З-СНе-СвНа 4,02(8)
М-СнагСНе-СеНа 4,74(5)
Ароматические соединения 6,83 - 7,82
Пример 48. 2-бутил1-І((2'-карбокси(1,1-бифенил)-4-ил|метилі|4-(фенилметил)тио)1 Н-имидазол-5- карбоновая кислота. 214мг продукта, полученного в примере 47, вводят в 4,28мл зтанола и 0,78мл едкого натра (2н.), доводят до состояния кипения (с рефлюксом) и взбалтьівают в течение Зч.
Затем концентрируют при пониженном давлений, растворяют в 5мл водьї, нейтрализуют добавлением 0,7вмл 2н. хлористоводородной кислотьії, взбалтьвают примерно 15мин, центрифугируют и промьівают водой.
После зтого виіполняют рекристаллизацию из 1мл горячего изопропанола с добавлением 0,5мл водьї, вьістаивают несколько часов и центрифугируют. В результате получают 17Омг целевого продукта. Пл. - 19070. Микроанализ см. в табл.25.
Инфракрасньй спектр в вазелиновом масле 6-0 1662см"
Сопряженнье системь! 1610см7 1574см" Ароматическиє соединения 1500см"
Пример 49. 2-бутила4-(метилтио)1-(2'-циано(1,1"-бифенил)-4-ил|метил)!1 Н-имидазол-5-карбоксилат зтила. 0,бг 2-бутил4-(метилтио)1Н-имидазол-5-карбоксилат зтила вводят 7,5мл диметилформамида, 0,313г бикарбоната калия и 0,616г 4-(бромометил)(1,1-бифенил) 2-карбонитрила и вьістайвают в течение примерно 24ч при комнатной температуре.
Затем вливают в бОмл водьій и бОмл зтилацетата, отстаивают, дваждь! повторно зкстрагируют с использованием БОмл зтилацетата, промьшают в дваждь 100мл водь), вьсушивают, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении.
После хроматографии (злюант: метиленхлорид - зтилацетат (95 : 5)) внісушивают и получают 0,737г целевого продукта.
Инфракрасньй спектр в трихлорметане --0 2226см" б-0 1690см"
Ароматические 1600 - 1597 - 1560 - соединения 1509 - 1500см"
Пример 50. 2-бутил4-(метилтио)1-(2'-(1Н-тетразол-б-ил) (1,1-бифенил)-4-ил|метил|-1 Н-имидазол-5- карбоксилат зтила. 1г продукта, полученного в примере 49, вводят 20мл ксилола и примерно 1,3 - 1,7г азида триметил олова.
После вьідержки в течение примерно 40 - 48ч при температуре около 115702 вниісушивают, забирают в
БОмл водьї, зкстрагируют с использованием триждь! 100мл метиленхлорида, вьиісушивают, фильтруют и вновь вьісушивают.
После хроматографии (злюант: метиленхлорид - метанол (85 : 15)) внисушивают при пониженном давлений и получают 858мг целевого продукта.
Инфракрасньй спектр в трихлорметане -6-МН ЗАа1Осм" б-0 1688см"
Сопряженная система - 1615 - 1600 - 1575см"
Ароматические соединения 1538 - 1509см"
Пример 51. 2-бутил4-(метилтио)1-(2'(1Н-тетразол-б5-ил) (1,1-бифенил)-4-ил|метил|-1Н-имидазол-5- карбоновая кислота. 0,9г продукта, полученного в примере 50, вводят в Умл зтанола и добавляют 2,85мл едкого натра (гн.).
Затем вьістайвают в течение около 1ч в состоянийи кипения (с рефлюксом), вьісушивают, забирают в 7мл водьї и добавляют 2,85мл 2н. хлористоводородной кислоть.
После зтого вьіполняют фильтрацию, промьявают водой и вьісушивают. Затем забирают в 2Змл горячего изопропанола, добавляют 25мг горячей водь и вьістайвают в течение примерно 48ч при температуре около 07С. Потом фильтруют, промьівают водой и вьісушивают.
В результате получают 716бмг целевого продукта. Пл. - 18070.
Микроанализ см. в табл.26.
Инфракрасньй спектр в вазелиновом масле
Ароматические соединения 1608 - 1516см'!
Гетероатом 1482см"
Продукть!, приведеннье в табл.27, которне представляют собой примерь! 52 - 113, соответствуют формуле: я, в которой А, В и С имеют значения, указаннье в табл.27, а ЮО имеет значения 1, 2, 3,4,51и6 1 представляет собой -СОСО»Ме, 2 представляет собой -СООН, З представляет й "км «4
КЕ собой -С-М, 4 представляет собой 5 представляет собой тетразольньй радикал, превращенньй в соль, а 6 представляет собой -СОІВИ.
Зти продуктьії бьіли теми же. методами, что и указаннье вьше. Пл."Сб означаєт температуру плавления продуктов.
Кроме зтого, продуктьї, которне представляют собой примерь 114 - 143, могут бьіть получень указанньіми вьіше методами (см. схемь! в конце описания).
Продуктьї, описаннье в приведенньх вьше примерах, могут также, в частности, вместо карбоксильного заменителя, включенного в бифенильньй радикал, связанного метиленньім радикалом с атомом азота имидазольного радикала, включать тетразольньй радикал, которьйй может бьіть превращен в соль, или радикал -(СНг)т-5(О)та-Х-ВНВіо, как определено вьіше, и в особенности следующие радикаль!: -505МН-СО-МНАСнНеСнН-СН. -505-МН-с0о-мн-СснН. сНнесНАСН, -«ЗкмН-СО-чи сні 5О.мНнсо-ня - снвсну З
Следующие четьюре продукта приготовленьі, в частности, в соответствии с зкспериментальньми условиями, описанньїми вьіше, и представляют собой примерь 144 - 147:
Лу В-сн, зу сося, с осн, по і ренні
КУ Кв
Й в-(сн.) ТОН ше оон ї КЕ ! г ші с к А 145 х М лк
М. ра -СН а КЕ й
Н т
Зо мв З
ХЕ Осн з вій ( їх оон и вн . Що ти
Об 7
Продукт примера 145, как определено вьіше, может иметь следующие результать анализа:
Инфракрасньй спектр см" в вазелиновом масле:
Поглощение в области ОН/МН -0 1660см"
Сопряженная система 1604см" щ 1574см"
Ароматические соединения 1520см"
Уф в ЕЮН для ММ - 478,56
Перегиб 225нм зпсилон - 28900
Перегиб 246нм зпсилон - 16500
Макс. 282нм зпсилон - 14700
Среди продуктов формуль! (1), как определено вьіше, составляющих продукть!, которье могут бьть полученьі в рамках изобретения, предпочтительньми являются те, в которьїх Н2 представляют собой радикал - АК, а Аз представляєт собой радикал -5(О)АКК, а также те, в которьїх В» представляет собой серусодержащий радикал, а именно -5-АЇК, о о -В лк и ре» или радикал О-АЇК, а Аз представляєт собой радикал -СООН или -СіН», при зтом радикал -АЇК в вьішеприведенньїх радикалах представляєет собой линейньй или разветвленньій алкильньйй радикал, включающий не более 4 атомов углерода, с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, вьібранньми среди галогенньїх атомов; гидроксильного радикала; аминного радикала, которьій сам может бьіть замещен одним или двумя алкильньми радикалами, включающими не более 4 атомов углерода; фенильного радикала, которьйй сам может бьть замещен одним или несколькими радикалами, вьібранньіми среди алкильньїхх или алкоксильньїх радикалов, включающих не более 4 атомов углерода, галогенньїх атомов, таких радикалов, как цианильньй, нитрильньй, карбоксильньй, свободньй или превращенньй в соль сложньй зфир, и тетразолильньй.
Пример 144 фармацевтического соединения.
Бьіли приготовлень! таблетки, отвечающие следующей формуле:
Продукт примера 51 БОмг
Основа для готовой таблетки 200 мг (деталировка основь!: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния).
Фармакологические результать!. 1. Тест на рецепторе ангиотензина ІІ.
Для данного текста используют свежий мембранньй препарат, полученньїй на основе печени крьсь.
Ткань измельчают политроном в буферном растворе Тгіє 5Оммоль рнН7,4, после чего вьіполняют З центрифугирования при 300009 в течение 15мин, с промежуточньми отборами осадков в буферном растворе Тіїз рН7,4.
Последние осадки вновь вводятся в виде взвесей в инкубационньій буферньй раствор (Тіз 20ммоль,
Масі 135ммоль, КСІ ТОммоль, глюкоза 5ммоль, МоСіг2 135ммоль, КСІ ТОммоль, глюкоза ммоль, МосСіг
ТОммоль, РМ5БЕ 0,Зммоль, бацитрацин 0,1ммоль, В5А 0,295).
Затем аликвотньсеє доли по 2мл распределяют в гемолизнье пробирки и добавляют "| ангиотензина І (25000ОРМ на пробирку) и продукт, подлежащий контролю. (Для начала продукт триждь! тестируют при 10: 5М). Когда контролируеємьй продукт смещаєт более 5095 радиоактивности, специфически связанньй с рецептором, его вновь тестируют согласно серии из 7 доз для определения дозь, которая ингибирует 5090 радиоактивности, специфически связанной с рецептором. Таким образом определяют ингибирующую концентрацию 5095.
Неспецифическая связь определяется добавлением продукта примера 94 патента ЕЗС 0253310 при 109М (триждьї). Затем производят инкубацию при 25"С в течениє 150мин, устанавливают на Бмин в водяную баню при 0"С, виіполняют вакуумную фильтрацию, ополаскивают буферньм раствором Ттгі5 рНІ.4 и измеряют радиоактивность в присутствии сцинтилятора Тритон.
Результат непосредственно вьражаєтся в ингибирующей концентрации 5095 (0150), то есть в концентрации исследуемого продукта, виіраженной в нмоль, необходимой для смещения 5095 удельной радисоактивности, зафиксированной на исследуемом рецепторе.
Полученньсе результать!:
Продукт примера Сіво в наномолях 28 10,2 17,0 26 47,0 22 49,0 48 5,7 70 3,6 74 5,8 51 1,9 83 1,3 92 0,5 84 0,8 2. Вніявлениєе антагонистической активности ангиотензина ІІ на изолированной воротной вене.
Воротная вена берется у самцов крьс Уистар (весом около З350г) (РЕА Стгедо Егапсє) после раздробления шейного позвонка и бьістро погружается в физиологический раствор (см. ниже) при комнатной температуре. Кольцо примерно в мм устанавливают в ванну с изолированньїм органом с 20мл следующего физиологического раствора (состав в ммоль: Масі 118,3 - КСІ 4,7 - Ма5О», 1,2 - КНгРО» 1,2 -
МансСОз 25 - глюкоза 11,1 - СаСі» 2,5), при зтом среда вьідерживаєтся при температуре 37" и насьіщаєтся кислородом смесью кислорода (9595) и углекислого газа (595). Сначала прилагают натяжение в іг, кольца оставляют в покое 60 - ЗОмин. Для предотвращения самопроизвольного сокращения в инкубационную ванну добавляют верапамил (1 . 109М).
В конце периода покоя ангиотензин ІІ (гипертезин І іра) З - 109М добавляют в инкубационную ванну и оставляют в контакте с препаратом в течение їмин. Зту операцию повторяют каждье ЗОмин, причем между двумя стимуляциями ангиотензином ткань 3 - 4 раза промьшвают. Исследуемое соединение вводится в ванну за 1їб5мин до новой стимуляции ангиотензином. Применяются все более вьісокие концентрации исследуеєемого продукта и вьічисляется Сіво (доза продукта, виізьвающая ингибирование 5095 реакции на ангиотензин) исследуемого продукта, вьираженная в наномолях.
Полученньсе результать!:
Продукт примера Сіво в наномолях 5 22 8 14 10 (5) 13 48 0,9 70 0,56 74 2 51 0,14 83 0,21
Тест на антагонистическую активность ангиотензана І! у крьісь! с удаленньім спинньім мозгом.
Самцьї крьіс Спраг-Даулей (весом 250 - З50г) подвергаются анестезий путем внутрибрюшинной иньекции пентобарбитал-натрия (бОмг/кг)у. Диастолическое артериальное давление измеряется с помощью гепарин-катетера (РЕ5О), вводимого в левую сонную артерию животного и соединенного с прибором для вьічисления давления (соціа, Ргеззиге Ргосев5ої) с помощью датчика давления Гулда.
Катетер вводится в правую яремную вену животного для впрьіскивания исследуемьїх молекул.
Животное переводится на компенсированное дьхание. Производится двухсторонний разрез на блуждающих нервах. Затем у крьісь! удаляєтся спинной мозг.
После достаточно продолжительного периода стабилизации исследования антагонизма молекул по отношению к ангиотензину ІІ (гипертензин, США) производится следующим образом. 1. Три последовательнье иньекции ангиотензина Ії (0,75мкг/кг)у с промежутком в 15мин позволяют получить воспроизводимую и стабильную прессорную реакцию. 2. Сохраняя периодичность в 1І5мин при введений ангиотензина Ії, молекуль! (0,01 - 1Омг/кг) вводятся за 5мин до ангиотензина ІІ.
Прессорнье зффекть ангиотензина ІІ в присутствийи антагониста вьтражаются в процентах прессорньх зффектов ангиотензина ІІ, введенного без антагониста. Таким образом определяется ингибиторная доза для 5095 исследуемого зффекта.
Каждое животное рассматриваеєется как собственное контрольное животное.
Полученньсе результать!:
Продукт примера Сіво в мг/кг 16 0,29 22 0,47 14 0,78 18 0,79 70 0,33 74 0,34 51 0,054 83 0,022 92 0,08 106 0,04
Табляца 4 96 полученньй 56.20. 280 10,70 12.40
Таблица 2 ри 5 5е расчетньй БО "6,88 | 8,59 96 полученньй 8950 100 ! 850. | 9.80
Таблица З о тя н п НЯ 9» расчетнвій ОМА 6,62 | 520 | 10,53 во полученньй Бо БО ал | 10.30. :
Таблица 4 с них МИ МОН: ТИЛ ИМОАВНЕ
І За расчетняй | 5313 | - 855 9,20 | 10,53 : і бо папученний 52.7. б Зо 30 : Таблица 5 расчетньм | 765,94 | 75 | В,
Зо палученняй 6510... 5,89. й 8.20 ! Таблица 6 9о расчетний | 65,9А | 5,79 7,32 8.38
І бо полученнвій | ба: 540. Б 7.80 ш ' Таблица 7 о Зарасчетньй | 55.73 | 5,97 8 ши зб лолученньй ! 6550 8.0 | 6.20 ШАНИ
Таблица 8 чо расчетньй | 56.93 6.48 65.0 6.87 з;попученньй 86.50 дір 5.0
Таблица 9
Зо расчетньм 5965. в12 ТЗ 8.84 зе полузеннькй | 590 83 , 7,5 880
Таблица їй
Зо расчетньй 57,9 6,65 Ї 5.8 7.85 95 полученньй 878 65 6,5 750
Таблица 13
Пн пт
Зо расчатний 657,89 6.64 8,59 7.55 чо полученньй 855,8 сш В, БТ ' Таблица 14
Зо расчетньй 8129 52 5,95 У В озаполученньй 0000 БІ 5 58 о бо
Таблица 15 з расчетньй 695,12 5,39 576 5,59 че получанняй М.....894 4 питній 6.бО .
Таблица їв з пасчетньй НИ КЕ М СЕ ШИ БО ДЗ 96 полученньй 53 сн си г:
Таблица 17 95 васчетнній ба 59 5.76 555
Зеплолученняй 00006963 58 6.50 ' Таблица 18 ! п Щи о расчетний 64,95 8,05 5,40 вл18 полученньй 543 З 3 | 8.00
Таблица 19 б5 расчетньй 56.81 5,21 5.57 537 полученньй Я СН сон 8.20
Таблица 20 2 расчетньй ва, 85 5,05 | 580 я б попученньй 550 й ві. 3.4 | Б.Л
Таблица 23 96 расчетньй 65,40 8,40 6,36 ТЯ ббполученний 655 54 на ЛИ 7.49 ! Таблица 22 «5 расчетньй 65317 518 с 613 ДН де полученньй 63.5 ве во
Таблица 23:
За рзсчетньй 50,5 Бей в 74 оЛополученньий 0 608 53 . б --880. ' Таблица М
Фо расчетний 146 5.87 552 65,78 і 55 попученньй 734. 81 58 55
Таблица 25 "За расчетньй 53,14 ВСУ 418 ВЗ
Зв полученньй -830 8560 4.10 6.10 шо Таблица 26
Фо расчетньй 51,7 5,45 5,35 тав
Фополученний 610 5583 7.20
Таблицз 27
За расчетньй 558 554 5.8 5.4 96 полученньй 659,5 5.7 5 Шо БА ' ! Таблица 28 нн ЗИ НО. ВИНИ ПОВ ТО ПОЛОН ЗННО
Чо расчетний 51.58 583. 18,3. 7.14 ав полученнвій 617 53 --185 сінної.
Табпкца ХХ у. пи о -сн, -0 ї 1 "Ву і ско рон 5-00) 53 "Ви 0 СНО і "А і
Ге! 54 "Ви 2 185 55 пи 1 сно -ро- пи що 7 -ІЮ 57 па «ож ' 53 пи 2 5а пи о Ям 1
ЦІ а ко пи «кю ї шт при о Ов 1
Й клю. тат, 4 Е о 52 пу о ! АХщОоН 2 182 шу з-д . ? (СН Ус, г!
Е- жі аву. "СН, «НУ З яви «ОН «Бон, 1 12 ві апВи «СН «НОМ 2 їз 85 Ви З нин , 5-ся шк: 0 ва яви 2 Уві 57 пди о «МУЕЇ 1 160
ІН
. тес,
книг: і осн ? п І ва вв «сов . у анус пу обо ж ' змейту но: в, с (Оу не
Ї та пви -«соон 2 те м пе «оон | 2 МЕ --сН (Ос 72 пи 1 ! збу 000освуо-іою "во ; . 1
ТСН нон ОМе вв) т яви «Нед Е! 1. сну) еВи «снеОн- 1 -в-н, (0) ! 74 пи «снУон 2 12 ау) 75 пац нин ! й ся) 75 пе НО і зді) ! пи «сно 1 -в-сви() 2 ! 77 ов о «нон 1 7 1-9 нс шия ши В щ пиши и и тла тв 2 хо п "Ви 9. «он ' 79
Вся н о
М "и ООН 2 1їю
Шо "и о ння З ! -в-сЕ !
Й о . шо аву , 4 83 "Ви шо «оон 4 чо ва пви " сок 5 - 20 а5 пви о шо: 1 -о сн ше
І ЩЕ и о в "йо «оон 2 ма |! - "Ви айс ї пи «НЕ ( о; шо З ти та ва НІ й (усю ООН 2 КІ є пВи «оон | о 2 гі аби у «о з - яву соті 3 а аби зсОМ 4 0) 2 ви | «оон 4 ча 53 пи й о) Й «дме 1 І І "Ве «ОЕ 1 ок аби (в) й «оон 2 2 ' 95 "ви «З-иВу сої . ші по | | ПИ З 178 ви ни т СН пише ин пви гу (в Ч за пи н 2 НВ ва. пвц ; жо ' щ тв-сниОу ом зв-сни (Сон 00 яви «снюн К т --С Ор
Не яву | іч 125
Три пу о 1 -5-2Н по? (о) в! в ва ! 2 т и пи св «оон З 00705 пи сон нО-С-ЕВи З п. " 0. 0 в пи 4 м ! три "Ви " со 4 вся, ще
Те Фо 1. . внут, зда пВе Косе ШЕ «2 188 708 Во о «ххіВи й и -5-с те! Ви «СНИ ! в | . чи "Ви , Моето, ЩЕ 2 ще ї пВи ЯБСЕ -со Шк 13 Ву й ООН і
. Й т . Й др
С, С, нн Гах
Ф я а щу -О с пи в З ери ре ва .е - хе
Й вм щук
Я Ом є зт ' - -д лани - я сп см ди Ди
Фі ф я ту і - -й ик ще зи чі, щі, іні с три як
КТ нд о ви о щі
-, НН
Зк би го
Бе ба ли" од повинно дк
Ф У
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9008538A FR2664271B1 (fr) | 1990-07-05 | 1990-07-05 | Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR9104882A FR2675503B1 (fr) | 1991-04-19 | 1991-04-19 | Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA26130A true UA26130A (uk) | 1999-06-07 |
Family
ID=26228128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA5001537A UA26130A (uk) | 1990-07-05 | 1991-07-04 | Сірковмісhі похідhі імідазолу, що мають гіпотеhзивhу активhість, спосіб їх отримаhhя, проміжhі сполуки і фармацевтичhа композиція |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5412101A (uk) |
| EP (1) | EP0465368B1 (uk) |
| JP (2) | JP3192171B2 (uk) |
| KR (1) | KR100216006B1 (uk) |
| CN (1) | CN1045769C (uk) |
| AT (1) | ATE166344T1 (uk) |
| AU (1) | AU653160B2 (uk) |
| CA (1) | CA2046265C (uk) |
| DE (1) | DE69129428T2 (uk) |
| DK (1) | DK0465368T3 (uk) |
| ES (1) | ES2117001T3 (uk) |
| FI (1) | FI111542B (uk) |
| HU (1) | HU217444B (uk) |
| IE (1) | IE912335A1 (uk) |
| IL (1) | IL98319A (uk) |
| MA (1) | MA22203A1 (uk) |
| MX (1) | MX9100092A (uk) |
| OA (1) | OA09506A (uk) |
| RU (1) | RU2086542C1 (uk) |
| UA (1) | UA26130A (uk) |
| WO (1) | WO2004074258A1 (uk) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| FR2687674B1 (fr) * | 1992-02-07 | 1995-05-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| DE69329982T2 (de) * | 1992-06-02 | 2001-09-27 | Sankyo Co | 4-Carboxyimidazolderivate als Angiotensin-II-Antagonisten und ihre therapeutische Verwendung |
| GB9213934D0 (en) * | 1992-06-30 | 1992-08-12 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
| GB9218449D0 (en) | 1992-08-29 | 1992-10-14 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| IT1255461B (it) * | 1992-07-28 | 1995-11-02 | Luso Farmaco Inst | Eteri di imidazoli ad attivita' a ii antagonista |
| US5376666A (en) * | 1992-11-30 | 1994-12-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Angiotension-II receptor blocking, azacycloalkyl or azacycloalkenyl |
| RU2109736C1 (ru) * | 1992-12-17 | 1998-04-27 | Санкио Компани Лимитед | Производные бифенила и способ их получения |
| FR2711367B1 (fr) * | 1993-10-19 | 1995-12-01 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus. |
| US5395844A (en) * | 1993-06-10 | 1995-03-07 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists |
| US5409926A (en) * | 1993-07-19 | 1995-04-25 | Merck & Co., Inc. | AT-2 antagonist inhibition of vascular restenosis |
| FR2716882B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
| WO1996010019A1 (fr) * | 1994-09-26 | 1996-04-04 | Shionogi & Co., Ltd. | Derive imidazole |
| EP0855392A3 (de) | 1997-01-22 | 2000-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19739113A1 (de) * | 1997-09-06 | 1999-03-11 | Gefinex Polymerschaeume Gmbh | Vorexpandierte polyolefinische Schaumpartikel |
| DE19820064A1 (de) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| KR20010048940A (ko) * | 1999-11-30 | 2001-06-15 | 서평원 | 프로세서의 디바이스 제어 시스템 |
| US7491748B2 (en) * | 2001-08-09 | 2009-02-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient |
| EP1752450A1 (en) | 2005-08-01 | 2007-02-14 | Merck Sante | Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US7828840B2 (en) | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
| CA2930674A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JP2011528375A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| WO2010029576A2 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-18 | Elder Pharmaceuticals Ltd. | Anti inflammatory compounds |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| JP6807684B2 (ja) * | 2016-09-08 | 2021-01-06 | ナブテスコ株式会社 | シールアダプタ |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179512A (en) * | 1977-03-01 | 1979-12-18 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-2-arylimidazoles |
| PT78388B (en) * | 1983-04-12 | 1986-09-15 | Smithkline Beckman Corp | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| US4882348A (en) * | 1987-12-29 | 1989-11-21 | Smithkline Beckman Corporation | 2-(aminoalkylthio)imidazoles as dopamine-β-hydroxylase inhibitors |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
-
1991
- 1991-05-31 IL IL98319A patent/IL98319A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-07-03 MA MA22476A patent/MA22203A1/fr unknown
- 1991-07-04 KR KR1019910011310A patent/KR100216006B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 IE IE233591A patent/IE912335A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 EP EP91401857A patent/EP0465368B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 RU SU915001537A patent/RU2086542C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 HU HU265/91A patent/HU217444B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 FI FI913250A patent/FI111542B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 CA CA002046265A patent/CA2046265C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-04 ES ES91401857T patent/ES2117001T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 AT AT91401857T patent/ATE166344T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 WO PCT/FR1991/000543 patent/WO2004074258A1/fr unknown
- 1991-07-04 US US07/838,289 patent/US5412101A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 DE DE69129428T patent/DE69129428T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-04 DK DK91401857T patent/DK0465368T3/da active
- 1991-07-04 UA UA5001537A patent/UA26130A/uk unknown
- 1991-07-04 AU AU80163/91A patent/AU653160B2/en not_active Ceased
- 1991-07-05 MX MX9100092A patent/MX9100092A/es active IP Right Grant
- 1991-07-05 OA OA60035A patent/OA09506A/fr unknown
- 1991-07-05 CN CN91105292A patent/CN1045769C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-05 JP JP19114491A patent/JP3192171B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-09 US US08/369,909 patent/US5599830A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-09 US US08/723,471 patent/US5684028A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-18 JP JP2000317651A patent/JP3261403B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA26130A (uk) | Сірковмісhі похідhі імідазолу, що мають гіпотеhзивhу активhість, спосіб їх отримаhhя, проміжhі сполуки і фармацевтичhа композиція | |
| JP3259915B2 (ja) | 新規な置換されたサリチル酸 | |
| NO152216B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk anvendbare substituerte 2-(2-benzimidazolyl)-pyridiner | |
| JPH04235165A (ja) | 鎮痛性抗炎症剤として有効な２−オキシインドール−１−カルボキサミド化合物製造用中間体 | |
| JP2003503396A (ja) | ２−ヘテロシクリルメチル安息香酸誘導体の製造方法 | |
| DK166678B1 (da) | Enolethere af oxicamer og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| EP0087375A1 (fr) | Nouveaux dérivés du cyano-2 benzimidazole, leur préparation et leur utilisation comme fongicides et acaricides | |
| CA2736364A1 (en) | Imidazolidine compounds and their use as androgen receptor modulators. | |
| FR2716882A1 (fr) | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. | |
| SI9200240A (en) | New acylates from imidazole-5-carboxylic acid derivatives and process for their preparation and their use | |
| KR100373968B1 (ko) | 사치환이미다졸유도체,그의제조방법,그에대한중간화합물,의약으로서의그의용도및그를함유하는제약조성물 | |
| WO1989001934A1 (en) | Hydantoin derivatives | |
| JPS6197267A (ja) | ヘテロ芳香族エーテル除草剤 | |
| EP0181846B1 (en) | New substituted benzimidazoles, a process for their preparation and their use for inhibiting gastric acid secretion | |
| CS268191B2 (en) | Method of new 4,5-dihydrooxazole derivatives production | |
| DE602004005488T2 (de) | Verfahren zur herstellung von candesartan cilexetil | |
| Kissane et al. | 1, 3-Dipolar cycloadditions of 2-thio-3-chloroacrylamides with diazoalkanes | |
| WO2013156871A9 (en) | Thromboxane receptor antagonists | |
| CN112961109B (zh) | 一种1，4-双磺酰化的全取代吡唑类化合物及其制备和应用 | |
| FR2593178A1 (fr) | Derives de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur preparation et leur application en tant que medicaments. | |
| RU2069212C1 (ru) | Производные имидазола | |
| JPS5939880A (ja) | カルバモイルトリアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする除草剤 | |
| PT96384A (pt) | Processo para a preparacao de agentes herbicidas com grupo alcenilo ou heteroariltio, sulfona.sulfoxido e de composicoes herbicidas que os contem | |
| NO743900L (uk) | ||
| CA2196219A1 (fr) | Nouveaux derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |