JP2003503396A - ２−ヘテロシクリルメチル安息香酸誘導体の製造方法 - Google Patents

２−ヘテロシクリルメチル安息香酸誘導体の製造方法

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JP2003503396A
JP2003503396A JP2001507005A JP2001507005A JP2003503396A JP 2003503396 A JP2003503396 A JP 2003503396A JP 2001507005 A JP2001507005 A JP 2001507005A JP 2001507005 A JP2001507005 A JP 2001507005A JP 2003503396 A JP2003503396 A JP 2003503396A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ｎ、Ｘ及びＺは詳細な説明において述べた意味を有する。］の２−ヘテロシクリルメチル安息香酸誘導体の新規な製造方法に関し、この製造方法は優れた収率と高純度を提供する。本発明は、一般式（ＩＩ） 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、製薬上及び農業上の使用に適する活性化合物を製造するための中間
体として使用し得る２−ヘテロシクリルメチル安息香酸誘導体を製造するための
新規な方法に関する。
【０００２】 ２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン類（“フタリド類”）をフタルイミドカ
リウム塩と反応させると、対応するＮ−（２−カルボキシベンジル）フタルイミ
ド誘導体を生じることが知られている（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ
Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ（１９６３），８１０−８１２；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ
．３１８（１９８５），６４０−６４９；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉ
ｃａｔｉｏｎｓ．２８（１９９８），４５２５−４５３０参照）。
【０００３】 しかしながら、フタリド類をアリールアルキルアミン類と反応させると、反応
の同一過程の場合に予期される通りに、２−アリ−ルアルキルアミノメチル安息
香酸を生成せずにＮ−アリールアルキル−２−ヒドロキシメチルベンズアミド誘
導体が得られることも知られている（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３１８（１９８５
），６４０−６４９参照）。
【０００４】 ところで、一般式（Ｉ）
【０００５】
【化７】
【０００６】 ［式中、ｎは数字０、１、２もしくは３を表し、 Ｘは、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ハロゲンを表すか、
又はそれぞれの場合に場合により置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノもしくはジアルキルアミノスルホニルを表し、そして ＺはＮ（窒素）を介して結合したヘテロシクリルを表す。］ の２−ヘテロシクリルメチル安息香酸誘導体は、一般式（ＩＩ）
【０００７】
【化８】
【０００８】 ［式中、ｎ及びＸは上で定義した通りである。］ のフタリド類を、非プロトン性極性希釈剤の存在下、また適切であれば塩基性反
応助剤の存在下で、一般式（ＩＩＩ） Ｈ−Ｚ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは上で定義した通りである。］ の窒素複素環化合物と反応させるか、又は一般式（ＩＩＩ）の窒素複素環化合物
の金属塩と反応させると、優れた収率と、高純度で得られることが判明した。
【０００９】 驚くべきことに、上述の先行技術によれば、Ｎ−ヘテロシクリル−２−ヒドロ
キシメチル−ベンズアミド誘導体の生成が副反応の結果として比較的大きな百分
率で生じると予期されたけれども、本発明方法により一般式（Ｉ）の２−ヘテロ
シクリルメチル安息香酸誘導体を優れた収率及び高純度で選択的に得ることがで
きる。
【００１０】 本発明方法は、公知の方法で簡単に得られるフタリド類をもとにして２−ヘテ
ロシクリルメチル安息香酸誘導体を得るための、工業的規模で容易に行うことの
できる手段を提供する。環開裂を行うと、所望の安息香酸誘導体が直ちに得られ
る。
【００１１】 ２−ハロゲノメチル安息香酸エステル類と式（ＩＩＩ）の窒素複素環化合物と
の反応による代替的合成は、２−メチル安息香酸エステル類の合成を必要とする
。この合成は多くの段階を必要とすると共に、複雑になることが多い。対応する
安息香酸類はエステル類を加水分解して製造する必要があるけれども、エステル
の加水分解の条件下では他の置換基の全てが安定であるとは限らない。
【００１２】 前述及び後述の基及び式の好ましい置換基もしくは範囲を以下に定義する。
【００１３】 ｎは、好ましくは数字０、１、２もしくは３を表す。
【００１４】 Ｘは、好ましくは、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ハロ
ゲンを表し、それぞれの場合にアルキル基中に４個までの炭素原子を有する、そ
れぞれの場合にハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−
Ｃ4アルキルスルフィニルもしくはＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルで場合により置
換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルもしくは
アルキルスルホニルを表すか、又はそれぞれの場合にアルキル基中に４個までの
炭素原子を有するアルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ
スルホニルを表す。
【００１５】 Ｚは、好ましくは、下記の複素環式基
【００１６】
【化９】
【００１７】
【化１０】
【００１８】 ［該基中、それぞれの場合に破線による結合は単結合もしくは二重結合であり、
Ｑは酸素もしくは硫黄を表し、 Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ハロゲンを表し、それぞれ
の場合にアルキル基中に６個までの炭素原子を有する、それぞれの場合にシアノ
、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルス
ルフィニルもしくはＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルで場合により置換されたアルキ
ル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、
アルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニルを表し、それぞれの場合にア
ルキル基中に６個までの炭素原子を有する、それぞれの場合にハロゲンで場合に
より置換されたアルキルアミノもしくはジアルキルアミノを表し、それぞれの場
合にアルケニルもしくはアルキニル基中に６個までの炭素原子を有する、それぞ
れの場合にハロゲンで場合により置換されたアルケニル、アルキニル、アルケニ
ルオキシ、アルケニルチオもしくはアルケニルアミノを表し、それぞれの場合に
シクロアルキル基中に３個乃至６個の炭素原子を有すると共に、場合によりアル
キル部分に４個までの炭素原子を有する、それぞれの場合にハロゲンで場合によ
り置換されたシクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロ
アルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロ
アルキルアルキルチオもしくはシクロアルキルアルキルアミノを表すか、又はそ
れぞれの場合にハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシで場合
により置換されたフェニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、
ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルチオもしくはベンジルアミノを表すか、又
は―２つの隣接基Ｒ1及びＲ1が二重結合に配置されている場合に―隣接基Ｒ1と
一緒になってベンゾ基を表し、そして Ｒ2は、水素、ヒドロキシル、アミノ、４個までの炭素原子を有するアルキリデ
ンアミノを表し、それぞれの場合にアルキル基中に６個までの炭素原子を有する
、それぞれの場合にシアノ、ハロゲンもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシで場合により
置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくは
アルカノイルアミノを表し、それぞれの場合にアルケニルもしくはアルキニル基
中に６個までの炭素原子を有する、それぞれの場合にハロゲンで場合により置換
されたアルケニル、アルキニルもしくはアルケニルオキシを表し、それぞれの場
合にシクロアルキル基中に３個乃至６個の炭素原子を有すると共に、場合により
アルキル部分に３個までの炭素原子を有する、それぞれの場合にハロゲンで場合
により置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはシクロアル
キルアミノを表すか、又はそれぞれの場合にハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしく
はＣ1−Ｃ4アルコキシで場合により置換されたフェニルもしくはベンジルを表す
か、又は隣接基Ｒ1もしくはＲ2と一緒になって３個乃至５個の炭素原子を有する
、ハロゲンもしくはＣ1−Ｃ4アルキルで場合により置換されたアルカンジイルを
表し、 その場合、個々の基Ｒ1及びＲ2は―その複数が同じ複素環式基に結合している場
合には―上述の定義の範囲内で同一もしくは異なる意味を表すことができる。］
の中の１つを表す。
【００１９】 ｎは、特に好ましくは数字０、１もしくは２を表す。
【００２０】 Ｘは、特に好ましくは、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、
弗素、塩素、臭素を表し、それぞれの場合に弗素及び／又は塩素、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−もしくはｉ−プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−もしくは
ｉ−プロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニ
ルもしくはエチルスルホニルで場合により置換されたメチル、エチル、ｎ−もし
くはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチルを表し、それぞれの場
合に弗素及び／又は塩素、メトキシ、エトキシ、ｎ−もしくはｉ−プロポキシで
場合により置換されたメトキシ、エトキシ、ｎ−もしくはｉ−プロポキシを表し
、それぞれの場合に弗素及び／又は塩素で場合により置換されたメチルチオ、エ
チルチオ、ｎ−もしくはｉ−プロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル、ｎ−もしくはｉ−プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル、ｎ−もしくはｉ−プロピルスルホニルを表すか、又はメチルアミノ、
エチルアミノ、ｎ−もしくはｉ−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジメチルアミノスルホニルもしくはジエチルアミノスルホニルを表す。 Ｚは、特に好ましくは、下記の複素環式基
【００２１】
【化１１】
【００２２】
【化１２】
【００２３】 ［該基中、それぞれの場合に破線による結合は単結合もしくは二重結合であり、
Ｑは酸素もしくは硫黄を表し、 Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素
を表し、それぞれの場合に弗素、塩素、メトキシ、エトキシ、ｎ−もしくはｉ−
プロポキシ、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ
、ｎ−もしくはｉ−プロピルチオ、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチルチオ、
メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−もしくはｉ−プロピルスルフィ
ニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−もしくはｉ−プロピルスルホ
ニルで場合により置換されたメチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−
、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−もしくはｉ−プロ
ポキシ、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ
−もしくはｉ−プロピルチオ、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチルチオ、メチ
ルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−もしくはｉ−プロピルスルフィニル
、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−もしくはｉ−プロピルスルホニル
を表し、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−もしくはｉ−プロピルアミノ、ｎ−
、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
−ｎ−プロピルアミノもしくはジ−ｉ−プロピルアミノを表し、それぞれの場合
に弗素及び／又は塩素で場合により置換されたエテニル、プロペニル、ブテニル
、エチニル、プロピニル、ブチニル、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、プロ
ペニルチオ、ブテニルチオ、プロペニルアミノもしくはブテニルアミノを表し、
それぞれの場合に弗素及び／又は塩素で場合により置換されたシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルオキシ、シク
ロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピ
ルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロ
プロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシル
アミノ、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、
シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シク
ロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロプロピルメチルチオ、シ
クロブチルメチルチオ、シクロペンチルメチルチオ、シクロヘキシルメチルチオ
、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメ
チルアミノもしくはシクロヘキシルメチルアミノを表すか、又はそれぞれの場合
に弗素、塩素、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−
もしくはｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−もしくはｉ−プロポキシで場合
により置換されたフェニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、
ベンジル、ベンジルオキシ、エンジルチオもしくはベンジルアミノを表すか、又
は―２つの隣接基Ｒ1及びＲ1が二重結合に配置されている場合には―隣接基Ｒ1
と一緒になってベンゾ基をも表し、そして Ｒ2は、水素、ヒドロキシル、アミノを表し、それぞれの場合に弗素及び／又は
塩素、メトキシもしくはエトキシで場合により置換されたメチル、エチル、ｎ−
もしくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、もしくはｓ−ブチル、メトキシ、エトキシ
、ｎ−もしくはｉ−プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノもしくはジメチル
アミノを表し、それぞれの場合に、弗素及び／又は塩素で場合により置換された
エテニル、プロペニル、エチニル、プロピニルもしくはプロペニルオキシを表し
、それぞれの場合に弗素及び／又は塩素で場合により置換されたシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シ
クロブチルメチル、シクロペンチルメチルもしくはシクロヘキシルメチルを表す
か、又はそれぞれの場合に弗素、塩素、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロ
ピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−もしく
はｉ−プロポキシで場合により置換されたフェニルもしくはベンジルを表すか、
又は隣接基Ｒ1もしくはＲ2と一緒になってそれぞれメチル及び／又はエチルで場
合により置換されたプロパン−１，３−ジイル（トリメチレン）、ブタン−１，
４−ジイル（テトラメチレン）もしくはペンタン−１，５−ジイル（ペンタメチ
レン）を表し、 その場合、個々の基Ｒ1及びＲ2は―それらの複数が同じ複素環式基に結合してい
る場合には―上述の定義の範囲内で同一もしくは異なる意味を表すことができる
。］ の中の１つを表す。
【００２４】 Ｚは、極めて特に好ましくは、下記の複素環式基
【００２５】
【化１３】
【００２６】 ［該基中、Ｑ、Ｒ1及びＲ2はＺの特に好ましい定義において定義した通りである
。］ の中の１つを表す。
【００２７】 Ｚの極めて特に好ましい定義の中で、下記の複素環式基：
【００２８】
【化１４】
【００２９】 ［該基中、Ｒ1及びＲ2は、Ｚの極めて特に好ましい定義において定義した通りで
ある。］ が強調される。
【００３０】 例えば出発物質として５−フルオロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンと
１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジンを用いる場合、本発明方法の反応の経過は
下記の反応式で具体的に説明することができる：
【００３１】
【化１５】
【００３２】 本発明方法において出発物質として必要な一般式（ＩＩ）のフタリド類は知ら
れており及び／又はそれ自体公知の方法で製造することができる（Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｅｓ ３１（１９９０），１２６１−１２７０；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．２０（１９９０），２６４１−２６５２；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７
（１９９２），２０２９−２０３３参照）。
【００３３】 本発明方法用の出発物質としてさらに必要な一般式（ＩＩＩ）の窒素複素環化
合物は合成用の化学薬品であり、この化学薬品の大部分は知られている。
【００３４】 一般式（ＩＩＩ）の窒素複素環化合物の金属塩類としては、特にアルカリ金属
及びアルカリ土類金属の塩類、例えばリチウム、ナトリウム、ルビジウム、セシ
ウム、マグネシウム、カルシウム及びバリウムの塩類、特に極めて好ましくはこ
れらの複素環化合物のナトリウム及びカリウム塩類が適切である。
【００３５】 一般式（Ｉ）の化合物を製造するための本発明方法は、非プロトン性極性希釈
剤を用いて行う。これらの希釈剤としては、特にエーテル類、例えばジイソプロ
ピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はエチレングリコールジメチ
ルエーテルもしくはエチレングリコールジエチルエーテル；ケトン類、例えばア
セトン、ブタノン、メチルイソプロピルケトンもしくはメチルイソブチルケトン
；ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリルもしくはブチロニトリ
ル；アミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメイルアセト
アミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはヘキサメチ
ルリン酸トリアミド；エステル類、例えば酢酸メチルもしくは酢酸エチル；スル
ホキシド類、例えばジメチルスルホキシド、並びにスルホン類、例えばテトラメ
チレンスルホン（スリホラン）が挙げられる。
【００３６】 ケトン類、例えばメチルイソブチルケトン及びアミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは極めて特に好ましい希釈
剤である。
【００３７】 一般式（Ｉ）の化合物を製造するための本発明方法は、適切であれば、塩基性
反応助剤を用いて行う。本発明方法に適切な反応助剤は、一般に、通例の無機塩
基もしくは有機塩基又は酸受容体である。これらのものとしては、好ましくはア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属の酢酸塩類、アミド類、炭酸塩類、重炭酸塩類
、水素化物、水酸化物又はアルコキシド類、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム又は酢酸カルシウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド又
はカルシウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸カルシウム、重炭
酸ナトリウム、重炭酸カリウム又は重炭酸カルシウム、水素化リチウム、水素化
ナトリウム、水素化カリウム又は水素化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム又は水酸化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、ナトリウムｎ−もしくはｉ−プロポキシド、ナトリウムｎ−
、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブトキシド、又はカリウムメトキシド、カリウムエト
キシド、カリウムｎ−もしくはｉ−プロポキシド、カリウムｎ−、ｉ−、ｓ−も
しくはｔ−ブトキシド；更に、塩基性有機窒素化合物、例えば、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エチル−ジイ
ソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、エチル−ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン、Ｎ
，Ｎ−ジメチル−ベンジルアミン、ピリジン、２−メチル−、３−メチル−、４
−メチル−、２，４−ジメチル−、２，６−ジメチル−、３，４−ジメチル−及
び３，５−ジメチル−ピリジン、５−エチル−２−メチル−ピリジン、４−ジメ
チルアミノ−ピリジン、Ｎ−メチル−ピペリジン、１，４−ジアザビシクロ−［
２．２．２］−オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０
］−ノン−５−エン（ＤＢＮ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウ
ンデク−７−エン（ＤＢＵ）が挙げられる。
【００３８】 アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物及びアルコキシド類
、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムもしくは水素化カ
ルシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化
カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−も
しくはｉ−プロポキシド、ナトリウムｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブトキシド
又はカリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｎ−もしくはｉ−プロ
ポキシド、カリウムｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブトキシドは、極めて特に好
ましい塩基性反応助剤である。
【００３９】 本発明方法を行う場合、反応温度は比較的広い範囲内で変えることができる。
一般に、本方法は０℃〜２００℃の温度、好ましくは１０℃〜１８０℃の温度で
行う。
【００４０】 本発明方法は、通常大気圧下で行う。しかしながら、本発明方法を高圧もしく
は減圧下―一般に０．１バール〜１０バールで行うことも可能である。
【００４１】 本発明方法を行うためには、一般式（ＩＩ）のフタリドのモル当たり、通常０
．８〜１．２モル、好ましくは０．９５〜１．０５モルの一般式（ＩＩＩ）の窒
素複素環化合物もしくはその塩を用いる。
【００４２】 好ましい実施態様においては、反応成分を室温で、もしくは冷却しながら混合
し、次にこの反応混合物を、反応が終了するまで―好ましくは高温で―撹拌する
。 後処理は通例の方法で行うことができる。例えば混合物を減圧下で濃縮し、
ほとんど完全に水に混和しない有機溶媒で残留物を洗浄し、次に水の中に入れ、
強酸、例えば塩酸を加えて生成物を沈殿させ、吸引濾過して単離する（製造実施
例参照）。
【００４３】 本発明方法で製造した、一般式（Ｉ）の２−ヘテロシクリルメチル安息香酸誘
導体は、製薬上及び農業上の使用に適する活性化合物を製造するための中間体と
して用いることができる（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ２７
（１９７７），２３６４−２３６８−Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ８８：９
８８９３に引用されている；ＧＢ−Ａ−１４２７４０８；ＤＥ−Ａ−１９８３３
３６０参照）。
【００４４】 製造実施例： 実施例１
【００４５】
【化１６】
【００４６】 ４−メチル−５−トリフルオロメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−オン１０．０ｇ（６０ミリモル）をメチルイソブチルケト
ン１００ｍｌ中に入れ、撹拌しながら８５％濃度の水酸化カリウム４．０ｇ（６
０ミリモル）を一度に少しずつ用いて処理する。この混合物を一晩撹拌し、次に
吸引濾過して固体を単離し、減圧下で８０℃で乾燥させる。
【００４７】 得られた４−メチル−５−トリフルオロメチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−オンのカリウム塩１．０３ｇ（５ミリモル）と２
−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（フタリド）０．６７ｇ（５ミリモル）をＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍｌ中に入れ、この反応混合物を還流下で８時間
加熱する。次にこの混合物を水流ポンプによる真空下で濃縮し、残留物をジエチ
ルエーテルで洗浄し、水に溶解し、２Ｎ塩酸で酸性化する。生じた結晶性生成物
を吸引濾過して単離する。
【００４８】 このようにして、融点１３２℃の２−［（４−メチル−３−トリフルオロメチ
ル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−メチル］−安息香酸１．１ｇ（理論値の７４％）が得られる。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：３．４６（ｓ），５．５９（ｓ），７．１１ （ｄ），７．４１（ｔ），７．５５（ｔ）， ８．１１（ｄｄ）． 実施例２
【００４９】
【化１７】
【００５０】 ４−メチル−５−メチルチオ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−オン２．９ｇ（２０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６
０ｍｌ中に溶解し、水素化ナトリウム０．８８ｇ（２２ミリモル）を加えた後に
、混合物を室温（約２０℃）で３０分間撹拌する。次に２−ベンゾフラン−１（
３Ｈ）−オン（フタリド）２．６８ｇ（２０ミリモル）を加え、この反応混合物
を還流下で２時間加熱する。次にこの混合物を水流ポンプによる真空下で濃縮し
、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、次に水に溶解し、２Ｎ塩酸で酸性化する
。生じた結晶性生成物を吸引濾過して単離する。
【００５１】 このようにして、融点１２２℃の２−［（４−メチル−３−メチルチオ−５−
オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−メ
チル］−安息香酸３．５ｇ（理論値の６３％）が得られる。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２．５５（ｓ），３．２５（ｓ），５．４４ （ｓ），７．１８（ｄ），７．３９（ｄｔ）， ７．４９（ｄｔ），７．９９（ｄｄ）． 実施例１及び２に類似的に、また、本発明製造方法の一般的な説明に従って、
例えば下記表１に列挙する一般式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。
【００５２】
【表１】
【００５３】
【表２】
【００５４】
【表３】
【００５５】
【表４】
【００５６】
【表５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 253/08 Ｃ０７Ｄ 253/08 263/58 263/58 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シユバルツ，ハンス−ゲオルク ドイツ・デー−40764ランゲンフエルト・ シユテテイナーシユトラーセ７アー Ｆターム(参考） 4C055 AA04 AA13 BA02 BA42 CA03 CA39 DA01 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE03 CA15 CC07

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ｎは数字０、１、２もしくは３を表し、 Ｘは、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ハロゲンを表すか、
    又はそれぞれの場合に場合により置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチ
    オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキル
    アミノもしくはジアルキルアミノスルホニルを表し、そして Ｚは、Ｎ（窒素）を介して結合したヘテロシクリルを表す。］ の２−ヘテロシクリルメチル安息香酸誘導体の製造方法において、 一般式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、ｎ及びＸは上で定義した通りである。］ のフタリド類を、非プロトン性極性希釈剤の存在下、また適切であれば塩基性反
    応助剤の存在下で、一般式（ＩＩＩ） Ｈ−Ｚ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは上で定義した通りである。］ の窒素複素環化合物と反応させるか、 又は一般式（ＩＩＩ）の窒素複素環化合物の金属塩と反応させることを特徴とす
    る前記製造方法。
  2. 【請求項２】 ０℃と２００℃の間の温度で反応を行うことを特徴とする、
    請求項１に記載の製造方法。
  3. 【請求項３】 ｎは数字０、１、２もしくは３を表し、 Ｘは、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ハロゲンを表し、そ
    れぞれの場合にアルキル基中に４個までの炭素原子を有する、それぞれの場合に
    ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスル
    フィニルもしくはＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルで場合により置換されたアルキル
    、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニ
    ルを表すか、又はそれぞれの場合にアルキル基中に４個までの炭素原子を有する
    アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはジアルキルアミノスルホニルを表し
    、 Ｚは下記の複素環式基 【化３】 【化４】 ［該基中、それぞれの場合に破線で示した結合は単結合もしくは二重結合を表し
    、そして Ｑは酸素もしくは硫黄を表し、 Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ハロゲンを表し、それぞれ
    の場合にアルキル基中に６個までの炭素原子を有する、それぞれの場合にシアノ
    、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルス
    ルフィニルもしくはＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルで場合により置換されたアルキ
    ル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、
    アルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニルを表し、それぞれの場合にア
    ルキル基中に６個までの炭素原子を有する、それぞれの場合にハロゲンで場合に
    より置換されたアルキルアミノもしくはジアルキルアミノを表し、それぞれの場
    合にアルケニルもしくはアルキニル基中に６個までの炭素原子を有する、それぞ
    れの場合にハロゲンで場合により置換されたアルケニル、アルキニル、アルケニ
    ルオキシ、アルケニルチオもしくはアルケニルアミノを表し、それぞれの場合に
    シクロアルキル基中に３個乃至６個の炭素原子を有すると共に、場合によりアル
    キル部分に４個までの炭素原子を有する、それぞれの場合にハロゲンで場合によ
    り置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シ
    クロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シ
    クロアルキルアルキルチオもしくはシクロアルキルアルキルアミノを表すか、又
    はそれぞれの場合にハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシで
    場合により置換されたフェニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルアミ
    ノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルチオもしくはベンジルアミノを表すか
    、又は―２個の隣接基Ｒ1及びＲ1が二重結合に配置されている場合に―隣接基Ｒ 1 と一緒になってベンゾ基をも表し、そして Ｒ2は、水素、ヒドロキシル、アミノ、４個までの炭素原子を有するアルキリデ
    ンアミノを表し、それぞれの場合にアルキル基中に６個までの炭素原子を有する
    、それぞれの場合にシアノ、ハロゲンもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシで場合により
    置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくは
    アルカノイルアミノを表し、それぞれの場合にアルケニルもしくはアルキニル基
    中に６個までの炭素原子を有する、それぞれの場合にハロゲンで場合により置換
    されたアルケニル、アルキニルもしくはアルケニルオキシを表し、それぞれの場
    合にシクロアルキル基中に３個乃至６個の炭素原子を有すると共に、場合により
    アルキル部分に３個までの炭素原子を有する、それぞれの場合にハロゲンで場合
    により置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはシクロアル
    キルアミノを表すか、又はそれぞれの場合にハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしく
    はＣ1−Ｃ4アルコキシで場合により置換されたフェニルもしくはベンジルを表す
    か、又は、隣接基Ｒ1もしくはＲ2と一緒になって３個乃至５個の炭素原子を有す
    る、ハロゲンもしくはＣ1−Ｃ4アルキルで場合により置換されたアルカンジイル
    を表し、 その場合、個々の基Ｒ1及びＲ2は―その複数が同じ複素環式基に結合している場
    合には、上述の定義の範囲内で同一もしくは異なる意味を表し得る。］ の中の１つを表すことを特徴とする、請求項１もしくは２に記載の製造方法。
  4. 【請求項４】 ｎは０、１もしくは２を表し、 Ｘはニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、弗素、塩素、臭素を表
    し、それぞれの場合に弗素及び／又は塩素、メトキシ、エトキシ、ｎ−もしくは
    ｉ−プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−もしくはｉ−プロピルチオ、メ
    チルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルもしくはエチルスル
    ホニルで場合により置換されたメチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ
    −、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチルを表し、それぞれの場合に弗素及び／又は塩
    素、メトキシ、エトキシ、ｎ−もしくはｉ−プロポキシで場合により置換された
    メトキシ、エトキシ、ｎ−もしくはｉ−プロポキシを表し、それぞれの場合に弗
    素及び／又は塩素で場合により置換されたメチルチオ、エチルチオ、ｎ−もしく
    はｉ−プロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−もしくは
    ｉ−プロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−もしく
    はｉ−プロピルスルホニルを表すか、又はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−も
    しくはｉ−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ
    スルホニルもしくはジエチルアミノスルホニルを表し、 Ｚは下記の複素環式基 【化５】 【化６】 ［該基中、それぞれの場合に破線による結合は単結合もしくは二重結合であり、
    Ｑは酸素もしくは硫黄を表し、 Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素
    を表し、それぞれの場合に弗素、塩素、メトキシ、エトキシ、ｎ−もしくはｉ−
    プロポキシ、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ
    、ｎ−もしくはｉ−プロピルチオ、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチルチオ、
    メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−もしくはｉ−プロピルスルフィ
    ニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−もしくはｉ−プロピルスルホ
    ニルで場合により置換されたメチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−
    、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−もしくはｉ−プロ
    ポキシ、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ
    −もしくはｉ−プロピルチオ、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチルチオ、メチ
    ルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−もしくはｉ−プロピルスルフィニル
    、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−もしくはｉ−プロピルスルホニル
    を表し、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−もしくはｉ−プロピルアミノ、ｎ−
    、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
    −ｎ−プロピルアミノもしくはジ−ｉ−プロピルアミノを表し、それぞれの場合
    に弗素及び／又は塩素で場合により置換されたエテニル、プロペニル、ブテニル
    、エチニル、プロピニル、ブチニル、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、プロ
    ペニルチオ、ブテニルチオ、プロペニルアミノもしくはブテニルアミノを表し、
    それぞれの場合に弗素及び／又は塩素で場合により置換されたシクロプロピル、
    シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルオキシ、シク
    ロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピ
    ルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロ
    プロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシル
    アミノ、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、
    シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シク
    ロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロプロピルメチルチオ、シ
    クロブチルメチルチオ、シクロペンチルメチルチオ、シクロヘキシルメチルチオ
    、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメ
    チルアミノもしくはシクロヘキシルメチルアミノを表すか、又はそれぞれの場合
    に弗素、塩素、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−
    もしくはｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−もしくはｉ−プロポキシで場合
    により置換されたフェニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、
    ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルチオもしくはベンジルアミノを表すか、又
    は２つの隣接基Ｒ1及びＲ1が二重結合に配置されている場合には隣接基Ｒ1と一
    緒になってベンゾ基をも表し、そして Ｒ2は、水素、ヒドロキシル、アミノを表し、それぞれの場合に弗素及び／又は
    塩素、メトキシもしくはエトキシで場合により置換されたメチル、エチル、ｎ−
    もしくはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−もしくはｓ−ブチル、メトキシ、エトキシ、
    ｎ−もしくはｉ−プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノもしくはジメチルア
    ミノを表し、それぞれの場合に弗素及び／又は塩素で場合により置換されたエテ
    ニル、プロペニル、エチニル、プロピニルもしくはプロペニルオキシを表し、そ
    れぞれの場合に弗素及び／又は塩素で場合により置換されたシクロプロピル、シ
    クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロ
    ブチルメチル、シクロペンチルメチルもしくはシクロヘキシルメチルを表すか、
    又はそれぞれの場合に弗素、塩素、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル
    、ｎ−、ｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−もしくはｉ
    −プロポキシで場合により置換されたフェニルもしくはベンジルを表すか、又は
    隣接基Ｒ1もしくはＲ2と一緒になって、それぞれの場合にメチル及び／又はエチ
    ルで場合により置換されたプロパン−１，３−ジイル（トリメチレン）、ブタン
    −１，４−ジイル（テトラメチレン）もしくはペンタン−１，５−ジイル（ペン
    タメチレン）を表し、 その場合、個々の基Ｒ1及びＲ2は―その複数が同じ複素環式基に結合している場
    合には、上述の定義の範囲内で同一もしくは異なる意味を表すことができる。］
    の中の１つを表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の製造方
    法。
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