DE10114775A1 - 2-Mercapto-4,5-diarylimidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie - Google Patents

2-Mercapto-4,5-diarylimidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie

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DE10114775A1
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Linda Hahn
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Abstract

Die Erfindung betrifft 2-Mercapto-4,5-diarylimidazolderivate der Formel I DOLLAR F1 worin die Reste R·1·, R·2·, R·3· und R·4· die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine immunmodulierende und Cyclooxygenase-inhibierende Wirkung und sind daher geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Mercapto-4,5-diaryl- imidazolderivate mit immunmodulierender und Cyclooxygenase­ inhibierender Wirkung, pharmazeutische Mittel, welche die Ver­ bindung enthalten, und ihre Verwendung in der Pharmazie.
Die Wirkung herkömmlicher nicht-steroidaler Antiphlogistika, wie Acetylsalicylsäure, beruht im Wesentlichen auf der Hemmung der Cyclooxygenase, einem Enzym der Arachidonsäure-Kaskade, das auch als Prostaglandin-G/H-Synthase bekannt ist. Inzwi­ schen wurden zwei unterschiedliche Formen der Cyclooxygenase gefunden, die als COX-1 und COX-2 bezeichnet werden. Trotz zahlreicher Untersuchungen ist die biochemische Wirkungsweise der beiden Enzyme noch nicht vollständig geklärt. Verschiedene Studien haben jedoch gezeigt, dass sie eine wesentliche Rolle bei zahlreichen Erkrankungen und entzündlichen Prozessen spielen.
Pharmakologisch wirksame Imidazolverbindungen, welche die Cyclooxygenase-1 und -2 (Cox-1 und Cox-2) hemmen, sind bereits bekannt. In J Med. Chem. 1996, 39, 3927-37 werden beispiels­ weise Imidazolderivate mit 5-Lipoxygenase- und Cyclooxygenase­ inhibierender Wirkung beschrieben, wobei 2-(4-Methylsulfinyl­ phenyl)-4-(4-fluorphenyl-5-(pyrid-4-yl)-imidazol auch eine Cytokin-inhibierende Wirkung besitzt.
Die WO 95/00501 beschreibt ferner Phenylheterocyclen, die eine Cyclooxygenaseinhibierende Wirkung besitzen, darunter auch 4,5-Diaryl-substituierte Imidazole, zur Behandlung von Erkran­ kungen, die mit der Cyclooxygenase in Zusammenhang stehen.
Weiter bekannt sind pharmazeutisch wirksame Imidazolderivate, die 4,5-Di(hetero)arylimidazol-Elemente enthalten und in 2- Position eine Substitution aufweisen. Das US-Patent 4,585,771 offenbart beispielsweise 4,5-Diphenylimidazolderivate, die an der 2-Position mit einem Pyrrolyl-, Indolyl-, Imidazolyl- oder Thiazolylrest substituiert sind und eine antiinflammatorische und antiallergische Aktivität besitzen. Ferner beschreiben die US-Patente 4,528,298 und 4,402,960 4,5-Di(hetero)arylimidazol­ derivate, die in 2-Position über eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe mit einem Phenyl-, Pyridyl-, N-Oxypyridyl-, Pyrimidyl-, Thiazolyl- oder Thienylrest substituiert sind, und eine antiinflammatorische und antiallergische Aktivität be­ sitzen.
DE 198 42 833 betrifft 4-Heteroarly-5-phenylimidazolderivate, die an der 2- Position mit einer Phenylalkylthiogruppe substituiert sind. Diese Verbindungen wirken als Entzündungshemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokinfreisetzung. Die WO 99/03837, WO 93/14081 und DE 198 42 833 beschreiben 2- substituierte Imidazole, die die Synthese einer Anzahl inflammatorischer Cytokine hemmen. Diese Verbindungen haben wahlweise einen weiteren Substituenten am Stickstoffatom in der 1-Position.
Es ist bekannt, dass die herkömmlichen nicht-steroidalen Anti­ phlogistika eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen aufweisen, insbesondere gastrointestinale Nebenwirkungen, Nephrotoxizität und allergische Reaktionen. Ferner wurde gefunden, dass die bekannten Verbindungen nicht stabil und schwer zu verarbeiten sind oder eine geringe Wirksamkeit aufweisen.
Trotz der zahlreichen bekannten Verbindungen besteht daher weiterhin ein Bedarf nach Verbindungen mit antiphlogistischer, antipyretischer und antialgetischer Wirkung. Insbesondere durch die Bedeutung der COX-Enzyme für eine Reihe weiterer pathologischer Prozesse, z. B. Coloncarcinom, überschießende Angiogenese, excitatorische neuronale Prozesse, Wundheilung etc., kommen der Entwicklung von COX-Inhibitoren neue und zusätzliche Bedeutungen zu.
Die Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung solcher Ver­ bindungen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte 2-Mer­ capto-4,5-diarylimidazolderivate stabile, leicht zu verarbeitende Verbindungen darstellen, die eine hohe Cyclooxygenase­ inhibierende Wirkung mit variabler COX-1/COX-2-Selektivität aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher die 2-Mercapto-4,5-diarylimidazolderivate der Formel I
worin
R1 die folgenden Bedeutungen besitzt:
  • - CONR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder C1-C6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und O, bilden;
  • - A-CONR5R6, worin A für C1-C6-Alkylen, das gegebenenfalls durch C1-C3-Alkyl-CO substituiert ist, steht und R5 und R6 unabhängig voneinander für H, C1- C6-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch ein oder 2 Halogenatome substituiert ist, stehen;
  • - C1-C6-Alkylen-R7, wobei R7 für NR5R6, einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, S und O, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert sein kann, oder COOR8 steht, R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder C1-C6-Alkyl stehen und R8 für H oder C1-C6-Alkyl steht;
  • - C1-C6-Alkylen-CO-R9, wobei R9 für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, steht;
  • - C1-C6-Alkylen-NR10-CO-R11, wobei R10 für H oder C1-C6- Alkyl steht,
  • - R11 für
  • - Phenyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, CN, NO2, CF3, OC1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkyl,
  • - Naphthyl,
  • - C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Phenylgruppen substituiert ist,
  • - C2-C6-Alkenyl,
  • - CH=CH-Phenyl,
  • - einen aromatischen, heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S, oder
  • - NR5R6 steht, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder C1-C6-Alkyl stehen;
  • - C1-C6-Alkylen-NR10-SO2-R12, worin n für 0, 1 oder 2 steht,
R12
für
  • - Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, NO2, CF3, OC1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, NH2 und NHCOC1-C3-Alkyl,
  • - C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Phenylgruppen substituiert ist, oder
  • - Naphthyl, steht
R10
für H oder C1
-C6
-Alkyl steht,
R2
für H, C1
-C6
-Alkyl oder (CH2
)o
COOH steht,
R3
und R4
, die gleich oder verschieden sein können für H, OH, OC1
-C6
-alkyl, Halogen oder C1
-C6
-Alkyl, das mit 1, 2 oder 3 Halogenatomen substituiert ist, stehen,
n für 0, 1 oder 2 steht und
o für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
und die optischen Isomere und physiologisch verträglichen Salze davon.
Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen Asymetriezentren aufweisen, sind Racemate sowie optische Isomere (Enantiomere, Diastereomere) umfasst.
Der Ausdruck "Alkyl" (auch in Verbindungen mit anderen Grup­ pen, wie Aminoalkyl, Alkylsulfonyl etc.) umfasst geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- und i- Propyl, n-, i- und t-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Wenn Alkyl mit Halogen substituiert ist, sind vorzugsweise 1, 2 oder 3 Halogensubstituenten vorhanden. Bevorzugte Beispiele für halogensubstituiertes Alkyl sind Chlormethyl, CHF2 und insbesondere CF3.
Der Ausdruck "Alkylen" steht vorzugsweise für eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, wie Methylen, Ethylen, Ethyliden, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,6- Hexylen.
Der Ausdruck "Alkenyl" steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 und insbesondere 2 bis 4 C-Atomen, wie -CH=CH2, -CH=CH-CH3 oder -CH2-CH=CH2.
Der Ausdruck "Halogen" steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, insbesondere ein Fluor- oder Chloratom.
Nicht-aromatische heterocyclische Reste sind vorzugsweise Piperidinyl, Pyranyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl.
Bevorzugte aromatische heterocyclische Reste sind Pyridyl, insbesondere 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Furyl, insbesondere 2- Furyl, Thienyl, insbesondere 2-Thienyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl. Bevorzugt sind Furyl und Thienyl.
Wenn R7 für einen mit einem Benzolring kondensierten Rest steht, handelt es sich vorzugsweise um Chinolyl, insbesondere 2-Chinolyl, oder Benzimidazol, insbesondere 2-Benzimidazol.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei einer der Reste R3 und R4 für eine OH- oder C1-C6-Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxygruppe steht. Weiter bevorzugt stehen beide Reste R3 und R4 für eine OH- oder C1-C6-Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxygruppe. Besonders bevorzugt stehen einer oder beide Reste R3 und R4 für eine C1-C6-Alkoxygruppe, insbesondere für OCH3.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, vorzugsweise Wasserstoff.
R1 steht vorzugsweise für CONR5R6, insbesondere für CON (C2H5)2; C1-C6-Alkylen-R7, wobei R7 für den erwähnten aromatischen heterocyclischen Rest oder für COOR8 steht, insbesondere CH2- Pyridyl oder CH2COOH; oder C1-C6-Alkylen-NR10-CO-R11, wobei R11 für C1-C6-Alkyl oder Phenyl steht, insbesondere CH2CH2NHCO- isopropyl.
Die physiologisch verträglichen Salze können im vorliegenden Fall Säureadditions- oder Basenadditionssalze sein. Für Säure­ additionssalze werden anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure eingesetzt oder organische Säuren wie Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Gluconsäure und der­ gleichen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in einem zweistufigen Verfahren. Zunächst erfolgt die Synthese eines 4,5-Diaryl-1H-imidazol-2-thiols. Dieses wird dann im zweiten Schritt so umgesetzt, dass die gewünschten Substituen­ ten eingeführt werden. Die Substituenten werden vorzugsweise in den Positionen 1 und 2 am Stickstoff bzw. Schwefelatom eingeführt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird beispielhaft an Verbindungen erläutert, worin R3 und R4 beide für eine Methoxygruppe stehen. Verbindungen mit anderen Resten R3 und R4 können in entsprechender Weise hergestellt werden.
1. Herstellung der 4,5-Diaryl-1H-imidazol-2-thiole a) Symmetrisch substituierte 4,5-Diaryl-1H-imidazol-2-thiole
Durch Umsetzen der entsprechenden Benzoine (Verbindungen 1), die durch Benzoinkondensation, z. B. gemäß Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 7/2a, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1973, 653-671, erhältlich sind, mit Thioharnstoff werden nach dem Verfahren aus Schema I symmetrisch substituierte 4,5-Diaryl-1H-imidazol-2-thiole (Verbindungen 2) synthetisiert. Das Verfahren ist in Liebigs Ann. Chem. 1895, 284, 24-29 beschrieben.
Schema 1
Synthese symmetrisch substituierter 4,5-Diaryl-1H-imidazol-2- thiole
b) Unsymmetrisch substituierte 4,5-Diaryl-1H-imidazol-2-thiole
Unsymmetrisch substituierte 4,5-Diaryl-1H-imidazol-2-thiole werden hingegen vorzugsweise nach dem Verfahren aus Schema II synthetisiert. Dabei wird ein Aldehyd in Gegenwart einer Säure mit 1,3-Propandithiol umgesetzt, wobei der elektrophile Kohlenstoff der Carbonylgruppe durch Umwandlung zum cyclischen Dithioacetal umgepolt wird. Die Methylgruppe zwischen den beiden Schwefelatomen lässt sich mit einer starken Base wie n- Butyllithium deprotonieren, was die Addition an einen anderen Aldehyd ermöglicht, siehe J. Org. Chem. 1966, 31, 4303-4304. Die Thioacetalfunktion wird dann durch Zugabe eines Quecksilbersalzes in die entsprechende Carbonylverbindung überführt, siehe Liebigs Ann. Chem. 1981, 10-19. Die so erhaltenen Benzoine werden dann nach der bereits beschriebenen Kondensation mit Thioharstoff umgesetzt, wobei die unsymmetrisch substituierten 4,5-Diaryl-1H-imidazol-2-thiole der Formel 2 in Schema 2 entstehen.
Schema 2
Synthese unsymmetrisch substituierter 4,5-Diaryl-1H-imidazol- 2-thiole
2. Einführung der gewünschten Substituenten
Die Substitutionen der 4,5-Diaryl-1H-imidazol-2-thiole können durch übliche Verfahren erfolgen. Dazu gehören Reaktionen zur Substitution des Schwefels in Position 2 des Imidazolrings durch nukleophile Substitution zur Einführung einer Gruppe mit einer Alkyl-, Amin-, Arylketon-, Essigsäureethylester-, Carbonyl- und substituierter Carbonylfunktion.
Die nukleophile Substitution der Thiole erfolgt durch Umsetzung mit der einzuführenden Seitenkette, die eine geeignete Abgangsgruppe aufweist, z. B. ein Halogenatom, insbesondere ein Brom- oder Iodatom, die Methansulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder es wird das Natrium- oder Kaliumsalz des Thiols eingesetzt, das durch Umsetzung des Thiols mit einer Base, wie einem Natrium- oder Kaliumalkoholat, erzeugt wird. Die Substitution wird im allgemeinen in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid etc. und bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Einführung einer Seitenkette mit einer Carbonsäureamid- oder Sulfonamidgruppierung erfolgt zweckmäßigerweise gemäß dem nachfolgenden Schema 3:
Schema 3
Synthese von Verbindungen der Formel I mit Carbonsäureamid- oder Sulfonamid-Seitenketten
Die Verbindung T15 wird durch nucleophile Substitution wie oben beschrieben hergestellt. Die Umsetzung von T15 erfolgt dann in einem polaren, aprotischen organischen Lösugsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan etc., bei einer Temperatur im Bereich von -60°C bis etwa Umgebungstemperatur.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I mit einer Harnstoffgruppe in der Seitenkette erfolgt in analoger Weise.
Die Oxidation des Schwefels in 2-Position des Imidazols zur entsprechenden Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung erfolgt nach üblichen Verfahren mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z. B. m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid, Benzoylperoxid etc.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente selektive In­ hibitoren der Cyclooxygenase. Die Cyclooxygenase ist ein Enzym der Arachidonsäure-Kaskade, bei der aus der C20-Carbonsäure Arachidonsäure Prostaglandine, beispielsweise die Prostaglan­ dine G2 und H2, und Thromboxane gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich durch ihre die Cyclooxygenase-hemmende Wirkung als antiphlogistische, anti­ pyretische und analgetische Wirkstoffe zur Behandlung von Er­ krankungen, die im Zusammenhang mit einer Störung des Immun­ systems stehen. Sie eignen sich beispielsweise zur Hemmung vorzeitig einsetzender Wehen, zur Behandlung von Krebs, bspw. Kolonkarzinom, und Morbus Alzheimer. Weitere Verwendungsmög­ lichkeiten bieten sich bei der Behandlung von Autoimmunerkran­ kungen, rheumatischer Arthritis, Gicht, septischem Schock, Os­ teoporosis, neuropathischem Schmerz, Alopezie, Psoriasis, akuter Pankreatitis, Abstoßungsreaktionen bei allogenen Trans­ plantaten, allergisch bedingter Lungenentzündung, Arterio­ sklerose, Multipler Sklerose, Kachexie und Inflammatory-Bowel- Disease (IBD), adenomatöse Polyposis (Gardner-Syndrom), Colon- Carcinom, zur Inhibierung der Angiogenese im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen. Darüber hinaus sind die Verbindungen brauchbar zur topischen Behandlung von Entzündungen unterschiedlicher Genesis (Kontaktekzem, Erytheme, wie UV- Erythem).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzel­ ne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Die Verbindun­ gen können systemisch oder als topische Wirkstoffe verabreicht werden. Die Verbindungen können alleine verabreicht werden, im Allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel dosiert und verabreicht, d. h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungs­ mitteln. Zur systemischen Wirkung können die Verbindungen oder Mittel oral oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise werden sie in oralen Dosierungsformen gegeben.
Die Art des pharmazeutischen Mittels oder Trägers bzw. des Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungs­ form ab. Orale Mittel können bspw. als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten wie Binde­ mittel (z. B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Mais­ stärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglycol oder Silici­ umdioxid), desintegrierende Mittel (z. B. Stärke) oder Netz­ mittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Flüssige Oralpräparate können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere oder Sprays und dergleichen sein. Sie können auch als Trockenpulver vorliegen, das zur Rekonsti­ tution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger aufbe­ reitet wird. Derartige flüssige Präparate können übliche Addi­ tive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Ver­ dünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mittel können an Säu­ ger (Mensch oder Tier) in einer Dosis von etwa 0,5 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen gegeben werden. Das Wirkungsspektrum der Verbindungen als Inhibitoren der Cyclo­ oxygenasen (COX-1 und COX-2) wurde anhand nachstehender Test­ systeme untersucht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als pharmazeu­ tische Zubereitungen zur topischen Verabreichung vorliegen, beispielsweise in Form von Emulsionen, Pasten, Salben, Gelen, Crems, Lotionen, Puder oder Sprays. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können neben dem oder den Wirkstoffen übliche Trägerstoffe enthalten. Zubereitungen in Form von Salben, Pasten, Crems oder Gelen können z. B. tierische und/oder pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellu­ losederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kiesel­ säure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische davon enthalten. Puder und Sprays können neben den Wirkstoffen z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver enthalten. Emulsionen und Lotionen können übliche Lösungsmittel, Verdünner und Emulgatoren enthalten.
In-vitro-Testverfahren zur Bestimmung der COX-1-Hemmung
Die Hemmung des Cyclooxygenase-Weges erfolgt durch fluori­ metrische Quantifizierung von Malondialdehyd (MDA). Dieser kondensiert im sauren Medium mit der doppelten molaren Menge Thiobarbitursäure zu einem roten Pigmentfarbstoff, der eine Fluoreszenz bei λExcitation: 533 nm, λEmission: 550 nm aufweist.
Eine aus Schweineblut gewonnene Thrombozytensuspension wird 10 min bei 37°C mit der Testsubstanz vorinkubiert. Die Konzentra­ tion der Suspension sollte 8 × 108 Zellen/ml betragen. Die Arachidonsäurekaskade wird anschließend durch Zugabe des Anti­ biotikums Calcium-Ionophor A23187 (5 mol/l) aktiviert. Nach weiteren 10 min bei 37°C wird die Reaktion mit einer Trichlor­ essigsäurelösung gestoppt. Die Proben werden zentrifugiert und der Überstand mit Thiobarbitursäure 30 min bei 70°C inkubiert. Nach dem Abkühlen (30 min bei Raumtemperatur) werden die Proben fluorimetrisch bei 533/550 nm gemessen und daraus an­ hand einer Eichkurve die IC50-Werte der Testverbindungen ermittelt.
In-vitro-Testverfahren zur Bestimmung der COX-2-Hemmung
Das Verfahren erfolgt an LPS-stimulierten humanen Monocyten, die durch Ficoll-Extraktion gewonnen werden. Als Messgröße dient das gebildete PGE2, das mittels ELISA bestimmt wird.
Die Ergebnisse der in-vitro-Tests für die COX-1-Hemmung sind in nachstehenden Tabellen 1 bis 17 gezeigt.
Tabelle 1
Hemmaktivitäten der Carbaminsäurethioester der Formel
Tabelle 2
Hemmaktivitäten der Sulfanylacetamide der Formel
Tabelle 3
Hemmaktivitäten der Amine der Formel
Tabelle 4
Hemmaktivitäten der Arylketone der Formel
Tabelle 5
Hemmaktivitäten der Heteroarylmethylsulfide der Formel
Tabelle 6
Hemmaktivitäten der N1-Essigsäure-Derivate der Formel
Tabelle 7
Hemmaktivitäten der Arylamide der Formel
Tabelle 8
Hemmaktivitäten der Arylsulfonamide der Formel
Tabelle 9
Hemmaktivitäten der Alkylamide der Formel
Tabelle 10
Hemmaktivitäten der Alkylsulfonamide der Formel
Tabelle 11
Hemmaktivitäten der Heteroaryl- und Naphthylamide der Formel
Tabelle 12
Hemmaktivitäten der Naphthylsulfonamide der Formel
Tabelle 13
Hemmaktivitäten der Harnstoff-Derivate der Formel
Tabelle 14
Hemmaktivitäten der Sulfone und deren Sulfid-Analoga der Formel
Tabelle 15
Hemmaktivitäten der N,N-Acetamide der Formel
Tabelle 16
Hemmaktivitäten der Dimethyl-Verbindungen der Formel
Tabelle 17
Hemmaktivitäten der Methyl-Derivate der Formel
Erfindungsgemäß besonders geeignete Verbindungen sind die Verbindungen T2, T11, T51, T70, T71 und T80 mit IC50-Werten im molaren Bereich von 10-9. Diese Verbindungen zeigen eine besonders hohe Wirksamkeit zur Hemmung der Cyclooxygenase-1.
Die Ergebnisse der in-vitro-Tests für die COX-2-Hemmung sind in nachstehender Tabelle 18 gezeigt.
Tabelle 18
COX-2-Hemmung durch Verbindungen der Formel
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäße Verbindung T29 beide Isoenzyme, COX-1 und COX-2, mit etwa gleich hoher Potenz hemmt. Eine mittelstarke Hemmung für beide Enzyme wurde bei der Verbindung T109 beobachtet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Verfahren zu ihrer Herstellung werden nun an nachstehenden Beispielen näher be­ schrieben, welche die Erfindung in keiner Weise beschränken.
Beispiele
In den Beispielen werden zunächst die Synthesen der mit Z benannten Zwischenverbindungen Z1 bis Z22 beschrieben aus denen die nachfolgenden erfindungsgemäßen Verbindungen T1 bis T111 gewonnen wurden.
a) Synthese symmetrischer Benzoine Beispiel 1 Synthese von 1,2-Bis(4-chlorphenyl)-2-hydroxy­ ethanon(4,4'-dichlorbenzoin) (Z1)
42,2 g 4-Chlorbenzaldehyd und 5 g KCN wurden in 300 ml einer 1 : 1 Mischung von Ethanol und Wasser 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Ethanol abgezogen, der Rückstand im Eisbad gekühlt und die überstehende wässrige Phase abdekantiert. Das Produkt wurde aus Ethanol/Petrolether umkristallisiert und getrocknet. Es wurden 22 g der im Titel genannten Verbindung Z1 gewonnen.
Beispiel 2 Synthese von 1,2-Bis(4-fluorphenyl)-2-hydroxy­ ethanon(4,4'-dichlorbenzoin) (Z2)
50 g 4-Fluorbenzaldehyd wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 umgesetzt. Es wurden 29 g gewonnen.
Beispiel 3 Synthese von 1,2-Bis[4-(trifluormethyl)phenyl]-2- hydroxyethanon(4,4'-trifluormethylbenzoin) (Z3)
50 g 4-Fluorbenzaldehyd wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 28 g.
b) Synthese unsymmetrischer Benzoine Beispiel 4 Synthese von 2-Phenyl-1,3-dithian (Z4)
26,5 g (0,25 mol) Benzaldehyd und 27,1 g (0,25 mol) Propandi­ thiol wurden in Chloroform gelöst und im Eisbad gekühlt. Dann wurde HCl-Gas etwa 5 min bis zur Sättigung eingeleitet und die Lösung bei RT (Raumtemperatur) stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit 100 ml Wasser, dreimal mit 100 ml 10%-iger KOH-Lösung und nochmals zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet, im Rotationsverdampfer eingedampft und aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 34,9 g.
Beispiel 5 Synthese von 2-(4-Chlorphenyl)-1,3-dithian (Z5)
34 g (0,24 mol) 4-Chlorbenzaldehyd wurden mit der gleichen molaren Menge Propandithiol nach dem Verfahren wie in Beispiel 4 beschrieben umgesetzt. Die Ausbeute betrug 48,64 g.
Beispiel 6 Synthese von 2-Chlorphenyl-(2-phenyl-1,3-dithian- 2-yl)methanol (Z6)
33,0 g (0,169 mol) der Verbindung Z4 aus Beispiel 4 wurden in trockenem THF gelöst und auf -60°C abgekühlt. Dann wurden unter Stickstoff 112 ml (0,178 mol) n-Butyllithium (BuLi) zugegeben und das Reaktionsgemisch 15-30 min in der Kälte gerührt. Es wurden 24,0 g (0,169 mol) 4-Chlorbenzaldehyd zugegeben und 1 Stunde bei RT gerührt. Das THF (Tetrahydrofuran) wurde dann abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt und viermal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde je zweimal mit Wasser, 7%-iger KOH und nochmals mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Rotationsverdampfer eingedampft. Die Ausbeute betrug 48,5 g.
Beispiel 7 Synthese von 2-(4-Chlorphenyl)-1,3-dithian-2-yl-4- methoxyphenylmethanol (Z7)
47 g (0,204 mol) der Verbindung Z5 aus Beispiel 5 und die gleiche molare Menge 4-Methoxybenzaldehyd wurden zusammen mit 112 ml (0,178 mol) BuLi wie in Beispiel 6 umgesetzt. Die Ausbeute der im Titel benannten Verbindung betrug 64,2 g.
Beispiel 8 Synthese von 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-1- phenylethan-1-on (Z8)
46,6 g (0,138 mol) der Verbindung Z6 wurde mit 80,0 g (0,295 mol) HgCl2 und 40,0 g (0,185 mol) HgO in 600 ml 90%-igem Metha­ nol 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit CH2Cl2 sowie Diethylether gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und viermal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser, 5%-iger NH4Cl-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 ge­ trocknet, im Rotationsverdampfer eingedampft und aus Petrol­ ether umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 24,8 g.
Beispiel 9 Synthese von 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-(4- methoxyphenyl)ethan-1-on (Z9)
64,2 g (0,175 mol) der Verbindung Z7 wurden wie in Beispiel 8 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 35,89 g.
c) Synthese der 4,5-Diaryl-1H-imidazol-2-thiole Beispiel 10 Synthese von 4,5-Diphenyl-1H-imidazol-2-thiol (Z10)
21,2 g (0,10 mol) Benzoin wurden mit 10,8 g (0,15 mol) Thio­ harnstoff unter Erwärmung in DMF (Dimethylformamid) gelöst und 15 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das DMF abgezogen und der Rückstand mit Ethanol versetzt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit kaltem Ethanol nachgewaschen, getrocknet und ohne weitere Reinigung weiterverwendet. Die Ausbeute betrug 18,4 g.
Beispiel 11 Synthese von 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H- imidazol-2-thiol (Z11)
27,23 g (0,1 mol) p-Anisoin und 10,8 g (0,15 mol) Thioharn­ stoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 20 g.
Beispiel 12 Synthese von 4,5-Bis(4-chlorphenyl)-1H-imidazol- 2-thiol (Z12)
22 g (78,5 mol) der Verbindung Z1 aus Beispiel 1 und 12 g (157 mol) Thioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 15,7 g.
Beispiel 13 Synthese von 4,5-Bis(4-fluorphenyl)-1H-imidazol- 2-thiol (Z13)
29 g (0,12 mol) der Verbindung Z2 aus Beispiel 2 und 18 g (0,24 mol) Thioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 17,9 g.
Beispiel 14 Synthese von 4,5-Bis[4-(trifluormethyl)phenyl]- 1H-imidazol-2-thiol (Z14)
28 g (0,08 mol) der Verbindung Z3 aus Beispiel 3 und 12 g (0,16 mol) Thioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 7,4 g.
Beispiel 15 Synthese von 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1-methyl- 1H-imidazol-2-thiol (Z15)
13,6 g (50 mmol) p-Anisoin und 6,8 g (75 mmol) N-Methylthio­ harnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 7,4 g.
Beispiel 16 Synthese von 4-(4-Chlorphenyl)-5-phenyl-1H- imidazol-2-thiol (Z16)
24,8 g (0,10 mol) der Verbindung Z8 aus Beispiel 8 und 10,8 g (0,15 mol) Thioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 11,3 g.
Beispiel 17 Synthese von 4-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methoxy­ phenyl)-1H-imidazol-2-thiol (Z17)
35,9 g (0,13 mol) der Verbindung Z9 aus Beispiel 9 und 15,2 g (0,20 mol) Thioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 17 g.
d) Synthese von N1-(4-Chlorphenyl)-2-chloracetamid Beispiel 18 Synthese von N1-(4-Chlorphenyl)-2-chloracetamid (Z18)
3,4 g (30 mol) 2-Chloressigsäurechlorid wurden in wasserfreiem Dioxan gelöst und eine Lösung mit 3,8 g (30 mol) 4-Chloranilin zugetropft. Nach einer Stunde wurde der Ansatz in Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Überstand abgesaugt und der Rückstand mit Wasser neutral gewaschen. Das Reaktionsprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert. Die Aus­ beute betrug 3,2 g.
e) Synthese von N1-(2-Halogenethyl)-4-chlorbenzolsulfonamiden Beispiel 19 Synthese von N1-(2-Chlorethyl)-4-chlorbenzol­ sulfonamid (Z19)
11,6 g (100 mmol) 2-Chlorethylamin-HCl wurden in Dichlormethan suspendiert. Es wurden 13,8 g (175 mmol) Pyridin zugegeben, 10 min gerührt und dann 15,8 g (75 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonyl­ chlorid, gelöst in Dichlormethan, zugetropft. Das Reaktions­ gemisch wurde 8-10 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschlie­ ßend mit Wasser versetzt und mit HCl auf einen pH-Wert von 1-2 eingestellt. Die organische Phase wurde dreimal mit 3%iger HCl gewaschen und die wässrige Phase 3-4-mal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet, im eingedampft und aus Ethanol umkristalli­ siert. Die Ausbeute betrug 11 g.
Beispiel 20 Synthese von N1-(2-Bromethyl)-4-chlorbenzolsulfon­ amid (Z20)
15,4 g (75 mmol) 2-Bromethylamin-HBr, 11,8 g (150 mmol) Pyri­ din und 10,6 g (50 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid wurden wie in Beispiel 19 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 6,5 g.
f) Verbindungen, die durch nukleophile Substitution der 4,5- Diaryl-1H-imidazol-2-thiole in 2-Position mit Hilfe einer Natriummethanolat-Lösung gewonnen wurden Beispiel 21 Synthese von 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H- imidazol-2-yl-sulfanyl]propanamin (Z21)
Zu einer Vorlage von 1,0 g (42 mmol) Na0 wurde trockenes Methanol langsam zugetropft, so dass die Lösung mäßig siedete. 5,0 g (16 mmol) der Verbindung Z11 aus Beispiel 11 wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 10 min bei RT gerührt. Dann wurden 3,5 g (16 mmol) 3-Brompropylamin-HBr, gelöst in Methanol, zugesetzt und das Gemisch 2 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt aufgearbeitet, indem das Methanol abgezogen, der Rückstand mit Dichlormethan versetzt und mit 1N NaOH und Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute betrug 3,5 g.
Beispiel 22 Synthese von 2-[4-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methoxy­ phenyl)-1H-imidazol-2-yl-sulfanylmethyl]pyridin (Z22)
387 mg (16,8 mmol) Na0, 2,5 g (7,89 mmol) der Verbindung Z17 aus Beispiel 17 und 1,3 g (7,89 mmol) 2-Chlormethylpyridin-HCl wurden wie in Beispiel 21 umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgte mittels Säulenchromatographie über Kieselgel, wobei mit Ethyl­ acetat eluiert wurde. Die Ausbeute betrug 1,77 g.
Beispiel 23 Synthese von 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H- imidazol-2-yl-sulfanyl]acetamid (T5)
230 mg (10 mmol) Na0, 2, 5 g (8 mmol) der Verbindung Z11 aus Beispiel 11 und 748 g (8 mmol) 2-Chloracetamid wurden wie in Beispiel 21 umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgte mittels Säulenchromatographie über Kieselgel, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Es wurden 0,8 g der im Titel benannten Verbindung gewonnen.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 1670, 1610, 1500, 1440, 1240
In analoger Weise wie in Beispiel 23 beschrieben wurden nach­ stehende Verbindungen aus den genannten Ausgangsstoffen her­ gestellt:
Beispiel 24 N1N1-Dimethyl-2-[4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1H- imidazol-2-yl-sulfanyl]acetamid (T6)
Ausgangsstoffe: 3,0 g (9,6 mmol) Z11; 1,2 g (9,6 mmol) 2- Chlor-N,N-dimethylacetamid; 230 mg (10 mmol) Na0
Ausbeute: 1,8 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2820, 1620, 1500, 1455, 1240, 830
Beispiel 25 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]-1-phenylethan-1-on (T11)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (8 mmol) Z11; 748 mg (8 mmol) ω-Brom­ acetophenon; 230 mg (10 mmol) Na0
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 0,9 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1680, 1610, 1590, 1500, 1445, 1245, 830, 750, 690
Beispiel 26 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]-1-(4-chlorphenyl)ethan-1-on (T12)
Ausgangsstoffe: 3,0 g (9,6 mmol) Z11; 2,2 g (9,6 mmol) ω-Brom- 4-chloracetophenon; 0,3 g (13 mmol) Na0
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 2,3 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1680, 1610, 1585, 1500, 1460, 1245, 835
Beispiel 27 N,N-Dimethyl-[4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1H- imidazol-2-yl-sulfanyl]ethanamin (T14)
Ausgangsstoffe: 5,0 g (16 mmol) Z11; 2,3 g (16 mmol) N,N- Dimethyl-2-chlorethanamin-HCl; 0,8 g (35 mmol) Na0
;
Aufarbeitung: der Niederschlag wurde abgesaugt und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und über eine Kieselgelsäule ge­ reinigt, wobei als Elutionsmittel NH3
/Methanol/Aceton/Toluol verwendet wurde;
Ausbeute: 1,8 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2820, 1610, 1570, 1500, 1465, 1240, 830
Beispiel 28 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethanamin (T15)
Ausgangsstoffe: 10,0 g (32 mmol) Z11; 7,71 g (32 mmol) 2- Chlorethylamin-HCl; 1,91 g (83 mmol) Na0
Aufarbeitung: der Niederschlag wurde abfiltriert und verwor­ fen. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand mit 10%-iger HCl versetzt und mehrmals mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 10%-iger KOH alkalisch gestellt und mehrmals mit Diethylether und Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2
SO4
getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde aus Diethylether kristalli­ siert.
Ausbeute: 5,9 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1610, 1570, 1500, 1455, 1240, 830
Beispiel 29 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}benzamid (T28)
Ausgangsstoffe: 3,0 g (9,6 mmol) Z11; 1,8 g (9,6 mmol) N-(2- Chlorethyl)benzamid; 230 mg (10 mmol) Na0
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 5 : 1
Ausbeute: 0,44 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1635, 1610, 1500, 1460, 1240, 830, 710, 690
Beispiel 30 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanylmethyl]pyridin (T69)
Ausgangsstoffe: 2,9 g (9,1 mmol) Z11; 1,5 g (9,1 mmol) 2- Chlormethylpyridin-HCl; 460 mg (20 mmol) Na0
Aufarbeitung: der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methanol gewaschen und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Ethyl­ acetat eluiert wurde.
Ausbeute: 2,2 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1610, 1590, 1500, 1440, 1250, 840, 800, 750
Beispiel 31 3-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanylmethyl]pyridin (T70)
Ausgangsstoffe: 2,9 g (9,1 mmol) Z11; 1,5 g (9,1 mmol) 2- Chlormethylpyridin-HCl; 460 mg (20 mmol) Na0
Aufarbeitung: der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methanol gewaschen und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Ethyl­ acetat eluiert wurde.
Ausbeute: 1,95 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1610, 1575, 1500, 1460, 1250, 830, 800, 710
Beispiel 32 4-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanylmethyl]pyridin (T71)
Ausgangsstoffe: 2,9 g (9,1 mmol) Z11; 1,5 g (9,1 mmol) 2- Chlormethylpyridin-HCl; 460 mg (20 mmol) Na0
Aufarbeitung: der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methanol gewaschen und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Ethyl­ acetat eluiert wurde.
Ausbeute: 2,06 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 160, 1555, 1490, 1440, 1210, 840, 760, 670
Beispiel 33 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanylmethyl]chinolin (T72)
Ausgangsstoffe: 1,5 g (4,8 mmol) Z11; 1,0 g (4,8 mmol) 2- Chlormethylchinolin-HCl; 176 mg (12 mmol) Na0
Aufarbeitung: das Methanol wurde abgezogen, der Rückstand mit Wasser gewaschen und das Produkt aus Ethylacetat auskristallisiert.
Ausbeute: 1 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1610, 1590, 1500, 1440, 1240, 830, 800, 775
Beispiel 34 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanylmethyl]-1H-indol (T73)
Ausgangsstoffe: 1,5 g (4,8 mmol) Z11; 0,8 g (4,8 mmol) 2- Chlormethylindol-HCl; 176 mg (12 mmol) Na0
Aufarbeitung: der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methanol gewaschen und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft, mit Wasser versetzt und mit CH2
Cl2
sowie Ethylacetat ausgeschüt­ telt. Die organische Phase wurde über Na2
SO4
getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus CH2
Cl2
auskristallisiert.
Ausbeute: 166 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1615, 1525, 1505, 1250, 840
Beispiel 35 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]essigsäureethylester (T79)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (8,1 mmol) Z11; 1,4 g (8,1 mmol) Brom­ essigsäureethylester; 230 mg (10 mmol) Na0
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 2,2 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2950, 1740, 1610, 1570, 1500, 1460, 1250, 830
Beispiel 36 2-[4,5-Bis(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanylmethyl]pyridin (T83)
Ausgangsstoffe: 3,0 g (9,3 mmol) Z12; 11,5 g (9,3 mmol) 2- Chlormethylpyridin-HCl; 460 mg (20 mmol) Na0
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 1,8 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1590, 1500, 1435, 820, 775, 745
Beispiel 37 N1N1-Dimethyl-2-[4,5-bis(4-chlorphenyl)-1H- imidazol-2-yl-sulfanyl]acetamid (T87)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (7,8 mmol) Z12; 1,0 g (7,8 mmol) 2- Chlor-N,N-dimethylacetamid; 230 mg (10 mmol) Na0
Aufarbeitung: Umkristallisierung aus Methanol
Ausbeute: 1,7 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1630, 1500, 1480, 825
Beispiel 38 2-[4,5-Diphenyl-1H-imidazol-2-yl-sulfanylmethyl]- pyridin (T91)
Ausgangsstoffe: 3,0 g (12 mmol) Z10; 2,0 g (12 mmol) 2- Chlormethylpyridin-HCl; 598 mg (26 mmol) Na0
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 2,4 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 3060, 2940, 1600, 1590, 1490, 1435, 765, 700, 750, 670
Beispiel 39 2-[4,5-Bis(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanylmethyl]pyridin (T97)
Ausgangsstoffe: 5,0 g (17,3 mmol) Z13; 2,8 g (17,3 mmol) 2- Chlormethylpyridin-HCl; 830 mg (36 mmol) Na0
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 4,1 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1580, 1495, 1430, 830, 780, 740
Beispiel 40 2-[4,5-Bis(4-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2- yl-sulfanylmethyl]pyridin (T100)
Ausgangsstoffe: 2,9 g (7,7 mmol) Z14; 1,5 g (7,7 mmol) 2- Chlormethylpyridin-HCl; 414 mg (18 mmol) Na0
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 1,82 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 3060, 2940, 1620, 1590, 1510, 1440, 1240, 850, 750, 690
Beispiel 41 2-[4-(4-Chlorphenyl)-5-phenyl-1H-imidazol-2-yl- sulfanylmethyl]pyridin (T105)
Ausgangsstoffe: 2,0 g (6,97 mmol) Z16; 1,2 g (6,97 mmol) 2- Chlormethylpyridin-HCl; 350 mg (15,2 mmol) Na0
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 734 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1590, 1500, 1430, 830, 770, 700, 740
g) Verbindungen, die durch nukleophile Substitution der 4,5- Diaryl-1H-imidazol-2-thiole in 2-Position mit Hilfe von n- Butyllithium gewonnen wurden Beispiel 42 [4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl]-N,N- dimethylcarbaminsäurethioester (T1)
1,0 g (3,2 mmol) der Verbindung Z11 aus Beispiel 11 wurden in absolutem THF suspendiert, auf -50°C abgekühlt und 2,5 ml (4 mmol) BuLi unter Stickstoff zugespritzt. Es wurde 5 min in der Kälte gerührt und dann wurden 0,4 g (3,2 mmol) N,N-Dimethyl­ carbamoylchlorid, die in THF gelöst waren, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Auf­ arbeitung erfolgte mittels Säulenchromatographie über Kiesel­ gel, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Es wurden 740 mg der im Titel genannten Verbindung gewonnen.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 1660, 1615, 1525, 1505, 1460, 1250, 840
Beispiel 43 [4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl]-N,N- diethylcarbaminsäurethioester (T2)
Die Synthese erfolgte wie in Beispiel 42 beschrieben, außer dass im nach Zugabe des BuLi N,N-Diethylcarbamoylchlorid zugegeben wurde. Es wurden 841 mg der im Titel genannten Verbindung gewonnen.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2970, 1650, 1610, 1570, 1500, 1455, 1240, 830
In analoger Weise wie in Beispiel 42 beschrieben wurden nach­ stehende Verbindungen aus den genannten Ausgangsstoffen her­ gestellt:
Beispiel 44 [4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl]-N,N- diisopropylcarbaminsäurethioester (T3)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (8 mmol) Z11; 1,3 g (8 mmol) Diiso­ propylcarbamoylchlorid; 6,5 ml (10 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 10
Ausbeute: 840 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2830, 1665, 1610, 1500, 1460, 1420, 1245, 830
Beispiel 45 [4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl]- morpholin-4-carbaminsäurethioester (T4)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (8,1 mmol) Z11; 1,2 g (8,1 mmol) Morpholin-4-carbamoylchlorid; 6,1 ml (9,8 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 2,1 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2960, 2815, 1650, 1605, 1570, 1500, 1450, 1240, 1210, 830
Beispiel 46 N1,N1-Dimethyl-2-[4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1H- imidazol-2-ylsulfanyl]-3-oxobutanamid (T7)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (3,2 mmol) Z11; 10,5 g (3,2 mmol) 2- Chlor-N,N-dimethylacetoacetamid; 3 ml (4,8 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 281 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2960, 2820, 1750, 1715, 1635, 1610, 1570, 1500, 1460, 1245, 830
Beispiel 47 N1-Phenyl-2-[4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol- 2-ylsulfanyl]acetamid (T9)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (3,2 mmol) Z11; 0,6 g (3,2 mmol) N- Chloracetylanilin; 2,1 ml (3,4 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 687 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1670, 1610, 1560, 1500, 1440, 1245, 830, 750, 690
Beispiel 48 N1-(4-Chlorphenyl)-2-[4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1H- imidazol-2-ylsulfanyl]acetamid (T10)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (3,2 mmol) Z11; 0,7 g (3,2 mmol) Z18; 2,1 ml (3,4 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 430 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1660, 1600, 1500, 1450, 1250, 830
Beispiel 49 3-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2- ylsulfanyl]-1-phenylpropan-1-on (T13)
Ausgangsstoffe: 660 mg (1,9 mmol) Z11; 324 mg (1,9 mmol) β- Chlorpropiophenon; 1,4 ml (2,1 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 5
Ausbeute: 100 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1680, 1610, 1580, 1510, 1470, 1255, 840, 750, 700
Beispiel 50 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2- ylsulfanyl]ethyl}-4-chlorbenzolsulfonamid (T18)
Ausgangsstoffe: 6,76 g (21,6 mmol) Z11; 5,50 g (21,6 mmol) 219; 14,0 ml (22,4 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 10
Ausbeute: 5,6 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2840, 1610, 1580, 1500, 1460, 1320, 1250, 1160, 835
Beispiel 51 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1-methyl-1H- imidazol-2-ylsulfanyl]ethyl}benzamid (T30)
Ausgangsstoffe: 457 mg (1,4 mmol) Z15; 257 mg (1,4 mmol) N-(2- Chlorethyl)benzamid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 350 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1655, 1615, 1580, 1500, 1460, 1250, 840, 760, 710
Beispiel 52 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2- ylsulfanyl]ethyl}acetamid (T49)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (8 mmol) Z11; 1,0 g (8 mmol) N-(2- Chlorethyl)acetamid; 5,7 ml (9 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 1,7 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2960, 1630, 1610, 1550, 1500, 1450, 1240, 830
Beispiel 53 [4,5-Bis(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl]-N,N- dimethylcarbaminsäurethioeseter (T81)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (7,8 mmol) Z12; 0,8 g (7,8 mmol) N,N- Dimethylcarbamoylchlorid; 5,1 ml (8,2 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 2,25 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1660, 1600, 1500, 1485, 830
Beispiel 54 [4,5-Bis(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl]-N,N- diethylcarbaminsäurethioeseter (T82)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (7,78 mmol) Z12; 0,93 g (7,78 mmol) N,N- Diethylcarbamoylchlorid; 5,1 ml (8,16 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Dichlormethan
Ausbeute: 2,2 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2960, 1670, 1500, 1405, 830
Beispiel 55 N1-{2-[4,5-Bis(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-2- ylsulfanyl]ethyl}acetamid (T84)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (3,1 mmol) Z12; 0,4 g (3,1 mmol) N-(2- Chlorethyl)acetamid; 2,1 ml (3,4 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 0,97 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1635, 1550, 1500, 1410, 830
Beispiel 56 N1-{2-[4,5-Bis(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-2- ylsulfanyl]ethyl}benzamid (T85)
Ausgangsstoffe: 0,8 g (2,5 mmol) Z12; 0,5 g (2,5 mmol) N-(2- Chlorethyl)benzamid; 1,7 ml (2,7 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 71 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2900, 1630, 1500, 1400, 830
Beispiel 57 N1-{2-[4,5-Bis(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-2- ylsulfanyl]ethyl}-4-chlorbenzolsulfonamid (T86)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,6 mmol) Z12; 464 mg (1,6 mmol) Z20; 1,2 ml (1,9 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether 1 : 2
Ausbeute: 167 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 3290, 3060, 2840, 1580, 1500, 1480, 1320, 1150, 825
Beispiel 58 2-(4,5-Diphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-N,N- dimethylcarbaminsäurethioester (T89)
Ausgangsstoffe: 2,0 g (7,95 mmol) Z10; 0,9 g (7,97 mmol) N,N- Dimethylcarbamoylchlorid; 5,6 ml (9 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 1,6 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1660, 1480, 1430, 760, 695
Beispiel 59 (4,5-Diphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-N,N- diethylcarbaminsäurethioester (T90)
Ausgangsstoffe: 808 mg (3,2 mmol) Z10; 434 mg (3,2 mmol) N,N- Diethylcarbamoylchlorid; 2,1 ml (3,4 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether 1 : 1
Ausbeute: 295 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1650, 1600, 1570, 1500, 1445, 1245, 760, 695
Beispiel 60 N1-[2-(4,5-Diphenyl)-1H-imidazol-2-yl-sulfanyl]- ethyl]acetamid (T93)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (4,0 mmol) Z10; 0,5 g (4,0 mmol) N-(2- Chlorethyl)acetamid; 2,6 ml (4,2 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 755 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1650, 1600, 1570, 1510, 1440, 770, 700
Beispiel 61 N1-[2-(4,5-Diphenyl)-1H-imidazol-2-yl-sulfanyl]- ethyl]benzamid (T94)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (4,0 mmol) Z10; 0,7 g (4,0 mmol) N-(2- Chlorethyl)benzamid; 2,6 ml (4,2 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 700 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 3070, 2940, 1640, 1600, 1550, 1490, 1450, 770, 700
Beispiel 62 [4,5-Bis(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl]N,N- dimethylcarbaminsäurethioester (T95)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (8,7 mmol) Z13; 0,9 g (8,7 mmol) N,N- Dimethylcarbamoylchlorid; 6 ml (9,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 1,5 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1675, 1605, 1500, 835
Beispiel 63 [4,5-Bis(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl]N,N- diethylcarbaminsäurethioester (T96)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (8,67 mmol) Z13; 1,2 g (8,67 mmol) N,N- Diethylcarbamoylchlorid; 6,5 ml (10,4 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 6
Ausbeute: 2,2 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1670, 1610, 1590, 1500, 1460, 840
Beispiel 64 N1-{2-[4,5-Bis(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}benzamid (T98)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (3,5 mmol) Z13; 0,7 g (3,5 mmol) N-(2- Chlorethyl)benzamid; 2,3 ml (3,7 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 1
Ausbeute: 541 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1630, 1600, 1545, 1500, 1400, 830
Beispiel 65 [4,5-Bis(4-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-2- yl]-N,N-diethylcarbaminsäurethioester (T99)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (2,57 mmol) Z14; 0,3 g (2,57 mmol) N,N- Dimethylcarbamoylchlorid; 1,8 ml (2,88 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 583 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2940, 1650, 1610, 1580, 1500, 1450, 1255, 840
Beispiel 66 N1-{2-[4,5-Bis(4-trifluormethylphenyl)-1H- imidazol-2-yl-sulfanyl]ethyl}acetamid (T101)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (2,6 mmol) Z14; 0,3 g (2,6 mmol) N-(2- Chlorethyl)acetamid; 1,7 ml (2,7 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 677 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1650, 1610, 1560, 1460, 845
Beispiel 67 N1-{2-[4,5-Bis(4-trifluormethylphenyl)-1H- imidazol-2-yl-sulfanyl]ethyl}benzamid (T102)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (2, 6 mmol) Z14; 0,3 g (2,5 mmol) N-(2- Chlorethyl)benzamid; 1,7 ml (2,7 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 630 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 3060, 2930, 1620, 1575, 1490, 1420, 845, 710
Beispiel 68 [4-(4-Chlorphenyl)-5-phenyl-1H-imidazol-2-yl]- N,N-dimethylcarbaminsäurethioester (T103)
Ausgangsstoffe: 2,0 g (7,0 mmol) Z16; 0,8 g (7,0 mmol) N,N- Dimethylcarbamoylchlorid; 5,3 ml (8,4 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 1,45 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1650, 1600, 1500, 1480, 830, 765, 695
Beispiel 69 [4-(4-Chlorphenyl)-5-phenyl-1H-imidazol-2-yl]- N,N-diethylcarbaminsäurethioester (T104)
Ausgangsstoffe: 2,0 g (7,0 mmol) Z16; 1,0 g (7,0 mmol) N,N- Diethylcarbamoylchlorid; 5,3 ml (8,4 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 1,6 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1670, 1500, 1485, 830, 770, 700
Beispiel 70 N1-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-5-phenyl-1H-imidazol-2- yl-sulfanyl]ethyl}benzamid (T106)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (3,5 mmol) Z16; 0,6 g (3,5 mmol) N-(2- Chlorethyl)benzamid; 2,3 ml (3,7 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 538 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 3060, 2920, 1640, 1600, 1540, 1500, 1475, 830, 770, 700
Beispiel 71 [4-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H- imidazol-2-yl]-N,N-dimethylcarbaminsäurethioester (T107)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (7,9 mmol) Z17; 0,9 g (7,9 mmol) N,N- Dimethylcarbamoylchlorid; 6,0 ml (9,5 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 1,2 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2960, 1650, 1600, 1500, 1480, 1240, 820
Beispiel 72 [4-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H- imidazol-2-yl]-N,N-diethylcarbaminsäurethioester (T108)
Ausgangsstoffe: 2,5 g (7,9 mmol) Z17; 0,9 g (7,9 mmol) N,N- Diethylcarbamoylchlorid; 6,0 ml (9,5 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 10
Ausbeute: 1,2 g
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2960, 1640, 1600, 1500, 1480, 1240, 825
Beispiel 73 N1-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methoxypheny)-1H- imidazol-2-yl-sulfanyl]ethyl}benzamid (T110)
Ausgangsstoffe: 0,5 g (1,6 mmol) Z17; 0,3 g (1,6 mmol) N-(2- Chlorethyl)benzamid; 1,2 ml (1,9 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 130 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 3060, 2940, 1640, 1615, 1560, 1490, 1460, 1250, 835, 740, 710
Beispiel 74 N1-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methoxypheny)-1H- imidazol-2-yl-sulfanyl]ethyl}4-chlorbenzolsulfonamid (T111)
Ausgangsstoffe: 0,5 g (1,6 mmol) Z17; 471 mg (1,6 mmol) Z20; 1,2 ml (1,9 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether 1 : 2
Ausbeute: 226 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1610, 1565, 1505, 1455, 1310, 1240, 1150, 825
h) Verbindungen, die durch Umsetzen von 4,5-Diaryl-1H- imidazol-2-yl-sulfanylalkylaminen mit Carbonsäure- oder Sulfonsäurehalogeniden gewonnen wurden Beispiel 75 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]propyl}benzamid (T16)
500 mg (1,4 mmol) der Verbindung Z21 aus Beispiel 21 wurden in trockenem THF suspendiert, auf -50°C abgekühlt und 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi unter Stickstoff zugespritzt. Nach 5 min Rühren wurden 190 mg (1,4 mmol) Benzoylchlorid, die in trockenem THF gelöst waren, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Produkt wurde über eine Kiesel­ gelsäule gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Es wurden 234 mg der im Titel benannten Verbindung gewonnen.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 1635, 1610, 1575, 1500, 1465, 1250, 835, 710, 700
In analoger Weise wie in Beispiel 75 beschrieben wurden nach­ stehende Verbindungen aus den genannten Ausgangsstoffen her­ gestellt:
Beispiel 76 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}benzolsulfonamid (T17)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 250 mg (1,4 mmol) Benzoylsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 5
Ausbeute: 200 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1610, 1500, 1450, 1320, 1250, 1150, 830, 750, 690
Beispiel 77 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-4-chlorbenzolsulfonamid (T18)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 300 mg (1,4 mmol) 4-Chlorbenzoylsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 10
Ausbeute: 446 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2840, 1610, 1580, 1500, 1460, 1320, 1250, 1160, 835
Beispiel 78 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-4-fluorbenzolsulfonamid (T20)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 272 mg (1,4 mmol) 4-Fluorbenzoylsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether 1 : 1
Ausbeute: 347 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2840, 1610, 1590, 1500, 1460, 1320, 1250, 1160, 830
Beispiel 79 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-4-nitrobenzolsulfonamid (T21)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 313 mg (1,4 mmol) 4-Nitrobenzoylsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 10
Ausbeute: 455 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2840, 1610, 1525, 1500, 1460, 1440, 1350, 1250, 1160, 835
Beispiel 80 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-3,5-bis(trifluormethyl)benzolsulfonamid (T22)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 438 mg (1,4 mmol) 4-Bis(trifluormethyl)benzoylsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether 1 : 2
Ausbeute: 405 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1600, 1510, 1490, 1455, 1350, 1240, 1155, 825
Beispiel 81 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-4-methoxybenzolsulfonamid (T23)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 289 mg (1,4 mmol) 4-Methoxybenzoylsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 5
Ausbeute: 387 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1610, 1590, 1500, 1455, 1330, 1240, 1155, 825
Beispiel 82 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-4-methylbenzolsulfonamid (T24)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 250 mg (1,4 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 5
Ausbeute: 430 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1610, 1570, 1500, 1450, 1320, 1240, 1150, 830
Beispiel 83 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-2,4,6-trimethylbenzolsulfonamid (T25)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 306 mg (1,4 mmol) Mesetylensulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether 1 : 1
Ausbeute: 430 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1615, 1520, 1505, 1465, 1325, 1250, 1160, 840
Beispiel 84 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-4-(tert-butyl)benzolsulfonamid (T26)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 326 mg (1,4 mmol) 4-tert-Butylbenzolsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether 1 : 1
Ausbeute: 368 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1615, 1525, 1465, 1330, 1255, 1170, 840
Beispiel 85 N1-(4-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2- yl-sulfanyl]ethylsulfamoyl}-phenyl)acetamid (T27)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 327 mg (1,4 mmol) 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 360 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1680, 1610, 1590, 1500, 1460, 1320, 1250, 1150, 835
Beispiel 86 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-4-chlorbenzamid (T32)
Ausgangsstoffe: 840 mg (2,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 420 mg (2,4 mmol) 4-Chlorbenzoylchlorid; 1,6 ml (2,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 2 : 1
Ausbeute: 636 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1630, 1590, 1560, 1500, 1455, 1240, 830
Beispiel 87 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-3-chlorbenzamid (T33)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 327 mg (1,4 mmol) 4-Chlorbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 344 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2840, 1640, 1615, 1570, 1500, 1465, 1250, 840, 805
Beispiel 88 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-2-chlorbenzamid (T34)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 247 mg (1,4 mmol) 2-Chlorbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 300 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1645, 1615, 1600, 1500, 1465, 1250, 840, 750
Beispiel 89 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-2,4-dichlorbenzamid (T35)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 295 mg (1,4 mmol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 120 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2960, 2840, 1640, 1610, 1585, 1500, 1460, 1250, 835
Beispiel 90 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-2,6-dichlorbenzamid (T36)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 295 mg (1,4 mmol) 2,6-Dichlorbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 6
Ausbeute: 470 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2840, 1650, 1615, 1580, 1500, 1460, 1430, 1250, 840, 780
Beispiel 91 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-3,5-dichlorbenzamid (T37)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 293 mg (1,4 mmol) 3,5-Dichlorbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 527 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1650, 1620, 1570, 1510, 1470, 1255, 840
Beispiel 92 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-4-fluorbenzamid (T38)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 223 mg (1,4 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 95 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1630, 1600, 1550, 1500, 1455, 1240, 830
Beispiel 93 N1-(2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-4-cyanobenzamid (T39)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 234 mg (1,4 mmol) 4-Cyanobenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 384 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1650, 1615, 1560, 1505, 1440, 1250, 840
Beispiel 94 N1-(2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-4-nitrobenzamid (T40)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 262 mg (1,4 mmol) 4-Nitrobenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 523 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1640, 1600, 1560, 1500, 1440, 1345, 1250, 835
Beispiel 95 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-2-nitrobenzamid (T41)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 262 mg (1,4 mmol) 2-Nitrobenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 523 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2840, 1645, 1610, 1560, 1500, 1440, 1350, 1250, 840, 730
Beispiel 96 N1-(2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-4-(trifluormethyl)benzamid (T42)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 294 mg (1,4 mmol) 4-Trifluormethylbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 400 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1640, 1610, 1570, 1500, 1460, 1250, 830
Beispiel 97 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-3-(trifluormethyl)benzamid (T43)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 294 mg (1,4 mmol) 3-Trifluormethylbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 400 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1640, 1610, 1590, 1500, 1430, 1250, 840, 760
Beispiel 98 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-3,5-bis(trifluormethyl)benzamid (T44)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 391 mg (1,4 mmol) 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 400 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1655, 1620, 1580, 1510, 1465, 1250, 840
Beispiel 99 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-4-methoxybenzamid (T45)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 240 mg (1,4 mmol) p-Anisoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 1
Ausbeute: 384 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1620, 1580, 1500, 1460, 1255, 840
Beispiel 100 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-3,4,5-trimethoxybenzamid (T46)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 323 mg (1,4 mmol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 200 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2930, 2820, 1620, 1605, 1570, 1495, 1450, 1240, 830
Beispiel 101 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-4-methylbenzamid (T47)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 218 mg (1,4 mmol) p-Toluoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 357 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1615, 1555, 1460, 1250, 830
Beispiel 102 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-4-(tert-butyl)benzamid (T48)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 277 mg (1,4 mmol) 4-tert-Butylbenzoylchlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 390 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2860, 1630, 1610, 1585, 1500, 1460, 1250, 835
Beispiel 103 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-4-(tert-butyl)benzamid (T50)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 130 mg (1,4 mmol) Propionsäurechlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 317 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1730, 1605, 1510, 1495, 1450, 1240, 825
Beispiel 104 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-2-methylpropanamid (T51)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 150 mg (1,4 mmol) Isobuttersäurechlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat
Ausbeute: 217 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2960, 1635, 1605, 1515, 1495, 1455, 1240, 830
Beispiel 105 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-2,2-dimethylpropanamid (T52)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28; 170 mg (1,4 mmol) Pivalinsäurechlorid; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi
Elutionsmittel: Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3
Ausbeute: 219 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2970, 1620, 1580, 1525, 1505, 1465, 1250, 840
In analoger Weise zu Beispielen 104 und 105 wurden nach­ stehende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 106
N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}furan-2-caroxamid (T53)
Beispiel 107
N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}thiophen-2-carboxamid (T54)
Beispiel 108
N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-1-naphthamid (T55)
Beispiel 109
N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-2-naphthamid (T56)
Beispiel 110
N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-N',N'-dimethylharnstoff (T57)
Beispiel 111
N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-N',N'-diethylharnstoff (T58)
Beispiel 112
N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-2-phenylacetamid (T59)
Beispiel 113
N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-3-phenylpropanamid (T60)
Beispiel 114
N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-3-phenylprop-2-enamid (T61)
Beispiel 115
N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-2,2-diphenylacetamid (T62)
Beispiel 116
N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-methansulfonamid (T63)
Beispiel 117
N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-ethansulfonamid (T64)
Beispiel 118
N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-propan-2-sulfonamid (T65)
Beispiel 119
N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-phenylmethansulfonamid (T66)
Beispiel 120
N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-naphthalin-1-sulfonamid (T67)
Beispiel 121
N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-naphthalin-2-sulfonamid (T68)
i) Synthese der 2-(4,5-Diaryl-1H-imidazol-1-yl)essigsäure­ ethylester Beispiel 122 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2(2-pyridylmethyl­ sulfanyl)-1H-imidazol-1-yl]-essigsäureethylester (Z23)
1,3 g (3,3 mmol) der Verbindung T69 aus Beispiel 30 wurden in absolutem THF gelöst und 120 mg (5 mmol) NaH unter Rühren in kleinen Portionen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 0,5 g (3,3 mmol) Brom­ essigsäureethylester, gelöst in trockenem DMF, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Std. bei RT gerührt. Zur Auf­ arbeitung wurde das DMF abgedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie über Kieselgel, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Es wurden 1,37 g der im Titel genannten Verbin­ dung gewonnen.
Die nachstehenden Verbindungen wurden in analoger Weise wie in Beispiel 122 beschrieben aus den genannten Ausgangsstoffen hergestellt:
Beispiel 123 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2(3-pyridylmethyl­ sulfanyl)-1H-imidazol-1-yl]-essigsäureethylester (Z24)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,2 mmol) T70 aus Beispiel 31; 270 mg (1,6 mmol) Bromessigsäureethylester; 72 mg (3 mmol) NaH
Ausbeute: 587 mg
Beispiel 124 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2(4-pyridylmethyl­ sulfanyl)-1H-imidazol-1-yl]-essigsäureethylester (Z25)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,2 mmol) T71 aus Beispiel 32; 270 mg (1,6 mmol) Bromessigsäureethylester; 72 mg (3 mmol) NaH
Ausbeute: 584 mg
Beispiel 125 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2(2-chinolylmethyl­ sulfanyl)-1H-imidazol-1-yl]-essigsäureethylester (Z26)
Ausgangsstoffe: 400 mg (0,9 mmol) T72 aus Beispiel 33; 150 mg (0,9 mol) Bromessigsäureethylester; 30 mg (1,2 mmol) NaH
Ausbeute: 423 mg
Beispiel 126 2-[4,5-Diphenyl-2-(2-pyridylmethylsulfanyl)-1H- imidazol-1-yl]-essigsäureethylester (Z27)
Ausgangsstoffe: 1,2 g (3,5 mmol) T91 aus Beispiel 38; 0,4 g (3,5 mmol) Bromessigsäureethylester; 101 mg (4,2 mmol) NaH
Ausbeute: 1,0 g
Beispiel 127 2-[4-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2(2- pyridylmethylsulfanyl)-1H-imidazol-1-yl]-essigsäureethylester (Z28)
Ausgangsstoffe: 0,85 g (2,1 mmol) Z22 aus Beispiel 22; 0,35 g (2,1 mmol) Bromessigsäureethylester; 0,60 g (2,5 mmol) NaH
Ausbeute: 788 mg
k) Synthese der Carbonsäuren durch Esterhydrolyse Beispiel 128 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2(2-pyridylmethyl­ sulfanyl)-1H-imidazol-1-yl]-essigsäure (T75)
1,37 g (2,8 mmol) der Verbindung Z23 aus Beispiel 23 wurden in Ethanol gelöst, mit 5 ml (10 mmol) 2 N NaOH versetzt und 2 Std. unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Ethanol abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt und mehr­ mals mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 10%-iger H3PO4 auf einen pH-Wert von 6-7 angesäuert und noch­ mals mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet, eingedampft und aus Ethanol aus­ kristallisiert. Es wurden 865 mg der im Titel genannten Ver­ bindung gewonnen.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 3400, 1720, 1600, 1510, 1430, 1240, 830, 790, 740
Die nachstehenden Verbindungen wurden in analoger Weise wie in Beispiel 128 beschrieben aus den genannten Ausgangsstoffen hergestellt:
Beispiel 129 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2(3-pyridylmethyl­ sulfanyl)-1H-imidazol-1-yl]-essigsäure (T76)
Ausgangsstoffe: 587 mg (1,2 mmol) Z24 aus Beispiel 123; 5 ml (10 mmol) 2 N NaOH
Ausbeute: 445 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 3450, 2965, 1710, 1600, 1560, 1500, 1410, 1235, 825, 775, 700
Beispiel 130 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2(4-pyridylmethyl­ sulfanyl)-1H-imidazol-1-yl]-essigsäure (T77)
Ausgangsstoffe: 584 mg (1,2 mmol) Z25 aus Beispiel 124; 5 ml (10 mmol) 2 N NaOH
Ausbeute: 308 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 3450, 2960, 1710, 1600, 1575, 1485, 1410, 1230, 830, 740, 680
Beispiel 131 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2(2-chinolylmethyl­ sulfanyl)-1H-imidazol-1-yl]-essigsäure (T78)
Ausgangsstoffe: 423 mg (0,8 mmol) Z26 aus Beispiel 125; 2 ml (4 mmol) 2 N NaOH
Ausbeute: 305 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 3450, 1720, 1610, 1500, 1420, 1250, 835, 780, 760
Beispiel 132 2-[4,5-Diphenyl-2-(2-pyridylmethylsulfanyl)-1H- imidazol-1-yl]-essigsäure (T92)
Ausgangsstoffe: 1,0 g (2,3 mmol) Z27 aus Beispiel 126; 7,5 ml (15 mmol) 2 N NaOH
Ausbeute: 3444 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 3440, 3050, 1720, 1600, 157, 1500, 1430, 1235, 770, 700, 750, 675
Beispiel 133 2-[4-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-2-(2- pyridylmethylsulfanyl)-1H-imidazol-1-yl]-essigsäure (T109)
Ausgangsstoffe: 788 mg (1,6 mmol) Z28 aus Beispiel 127; 5 ml (10 mmol) 2 N NaOH
Ausbeute: 242 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 3400, 1715, 1615, 1570, 1510, 1430, 1250, 830, 740, 695
l) Oxidation von Thioethern zu Sulfonen Beispiel 134 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2- ylsulfonylmethyl]pyridin (T74)
0,2 g (0,5 mmol) der Verbindung T69 aus Beispiel 30 wurden in 30 ml THF/Methanol (1 : 1) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann wurden in 30 ml Wasser gelöste 2,3 g (3,7 mmol) Oxon® (Kalium­ monopersulfat-Tripelsalz = 2KHSO5 × KHSO4 × K2SO4) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Dann wurde das Oxon® abfiltriert, die organischen Lösungsmittel abgezogen und die wässrige Phase mit Ethylacetat und Dichlormethan ausge­ schüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethyacetat (wahlweise kann auch CH2Cl2/n-Hexan verwendet werden) auskris­ tallisiert. Es wurden 140 mg der im Titel genannten Verbindung gewonnen.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 1610, 1520, 1500, 1430, 1330, 1245, 1140, 830, 770, 705
Beispiel 135 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2- ylsulfonyl]essigsäureethylester (T80)
1,0 g (2,5 mmol) der Verbindung T79 aus Beispiel 35 wurden mit 6,1 g (10 mmol) Oxon® wie in Beispiel 134 beschrieben umge­ setzt. Es wurden 0,9 g der im Titel genannten Verbindung ge­ wonnen.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2940, 1740, 1610, 1570, 1500, 1450, 1335, 1250, 1140, 830
m) Alkylierung mit Methyliodid und NaH Beispiel 136 2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1-methyl-1H- imidazol-2-ylsulfanyl]-1-(dimethylamino)propan-1-on (T8)
500 mg (1,26 mmol) der Verbindung T6 aus Beispiel 24 wurden in DMF gelöst. Dann wurden 48 mg (2,0 mmol) NaH portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde 10 min gerührt und dann wurden 358 mg (2,52 mmol) Methyliodid zugetropft. Die Reaktion er­ folgte 2 Std. bei RT. Zur Inaktivierung des überschüssigen NaH wurde die Reaktionsmischung anschließend mit 10 ml Methanol versetzt. Nach abgeschlossener Gasentwicklung wurden die Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgel­ säule mit Ethylacetat gereinigt.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 2940, 1640, 1620, 1620, 1585, 1500, 1455, 1255, 845
Die nachstehenden Verbindungen wurden analog zu dem in Beispiel 136 beschriebenen Verfahren hergestellt:
Beispiel 137 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1-methyl-1H- imidazol-2-yl-sulfanyl]ethyl}-N1-1-methyl-4-chlorbenzol­ sulfonamid (T19)
Ausgangsstoffe: 400 mg (0,8 mmol) T18 aus Beispiel 50; 284 mg (2,0 mmol) Methyliodid; 96 mg (4,0 mmol) NaH
Ausbeute: 30 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 1620, 1590, 1500, 1465. 1350, 1255, 1170, 840
Beispiel 138 N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1-methyl-1H- imidazol-2-yl-sulfanyl]ethyl}-N1-1-methyl-benzamid-chlorbenzol­ sulfonamid (T31)
Ausgangsstoffe: 340 mg (0,7 mmol) T28 aus Beispiel 29; 213 mg (1,5 mmol) Methyliodid; 96 mg (4,0 mmol) NaH
Ausbeute: 234 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2940, 2820, 1625, 1570, 1490, 1450, 1240, 830, 770, 710
Beispiel 139 2-[4,5-Bis(4-chlorphenyl)-1-methyl-1H-imidazol- 2-yl-sulfanyl]-1-(dimethylamino)propan-1-on (T88)
Ausgangsstoffe: 500 mg (1,23 mmol) T87 aus Beispiel 37; 350 mg (2,46 mmol) Methyliodid; 48 mg (2,0 mmol) NaH
Ausbeute: 410 mg
IR (KBr): 1/λ (cm-1
) = 2920, 1640, 1490, 1470, 830
n) Synthese des N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2- yl-sulfanyl]ethyl}-N1-1-methylbenzamids Beispiel 140 N1-(2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl- sulfanyl]ethyl}-N1-1-methylbenzamid (T29)
2,0 g (6,4 mmol) der Verbindung Z11 aus Beispiel 11 wurden in trockenem THF suspendiert und auf -50°C abgekühlt. Dann wurden unter Stickstoff 4,2 ml (6,7 mmol) n-Butyllithium zugespritzt. Nach 5 min Rühren bei der niedrigen temperatur wurden 0,9 g (6,4 mmol) 1-Brom-2-chlorethan zugetropft. Das Kältebad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 3 Std. bei RT gerührt. An­ schließend wurde das Gemisch wieder auf -50°C abgekühlt und es wurden 0,9 g (6,4 mmol) N-Methylbenzamid zugesetzt. Es wurden weitere 4,2 ml (6,7 mmol) n-Butyllithium zugespritzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Das Produkt wurde über eine Kieselgelsäule chromatographiert, wobei mit Ethyl­ acetat/Petrolether (3 : 1) eluiert wurde. Es wurden 200 mg der im Titel genannten Verbindung gewonnen.
IR (KBr): 1/λ (cm-1) = 1600, 1570, 1510, 1450, 1240, 830

Claims (7)

1. Verbindungen der Formel I
worin
R1 die folgenden Bedeutungen besitzt:
  • - CONR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder C1-C6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und O, bilden;
  • - A-CONR5R6, worin A für C1-C6-Alkylen, das gegebenenfalls durch C1-C3-Alkyl-CO substituiert ist, steht und R5 und R6 unabhängig voneinander für H, C1- C6-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch ein oder 2 Halogenatome substituiert ist, stehen;
  • - C1-C6-Alkylen-R7, wobei R7 für NR5R6, einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, S und O, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert sein kann, oder COOR8 steht, R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder C1-C6-Alkyl stehen und R8 für H oder C1-C6-Alkyl steht;
  • - C1-C6-Alkylen-CO-R9, wobei R9 für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, steht;
  • - C1-C6-Alkylen-NR10-CO-R11, wobei R10 für H oder C1-C6- Alkyl steht,
R11 für
  • - Phenyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, CN, NO2, CF3, OC1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkyl,
  • - Naphthyl,
  • - C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Phenylgruppen substituiert ist,
  • - C2-C6-Alkenyl,
  • - CH=CH-Phenyl,
  • - einen aromatischen, heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S, oder
  • - NR5R6 steht, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder C1-C6-Alkyl stehen;
  • - C1-C6-Alkylen-NR10-SO2-R12, worin n für 0, 1 oder 2 steht,
R12 für
  • - Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, NO2, CF3, OC1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, NH2 und NHCOC1-C3-Alkyl,
  • - C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Phenylgruppen substituiert ist, oder
  • - Naphthyl, steht
R10 für H oder C1-C6-Alkyl steht,
R2 für H, C1-C6-Alkyl oder (CH2)oCOOH steht,
R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für H, OH, OC1-C6-alkyl, Halogen oder C1-C6-Alkyl, das mit 1, 2 oder 3 Halogenatomen substituiert ist, stehen,
n für 0, 1 oder 2 steht und
o für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
und die optischen Isomere und physiologisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei mindes­ tens einer der Reste R3 und R4 für eine Hydroxy- oder C1-C6-Alkoxygruppe steht.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei beide Reste R3 und R4 unabhängig voneinander für eine Hydroxy- oder C1-C6-Alkoxygruppe stehen.
4. Verbindung der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 für CONR5R6, Phenyl-CO-NR10C1-C6- Alkylen, Pyridyl-C1-C6-alkylen, C1-C6-Alkyl-CONR10-C1-C6- alkylen, Carboxy-C1-C6-alkylen steht, wobei R5 und R6 für C1-C6-Alkyl, R10 für H oder C1-C6-Alkyl stehen.
5. Pharmazeutische Mittel, enthaltend wenigstens eine Ver­ bindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenen­ falls zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Träger- und/oder Zusatzstoffen.
6. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines pharmazeu­ tischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen.
7. Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen, wobei man einer Person die einer derartigen Behandlung bedarf, eine immunmodulierend wirkende und/oder die Cyclooxygenase-hemmende Menge einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 verabreicht.
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