KR20240035483A - 알도스테론 합성효소 억제제를 사용하는 방법 - Google Patents

알도스테론 합성효소 억제제를 사용하는 방법 Download PDF

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브라이언 머피
캐서린 피어스
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신코 파마, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 인간 알도스테론 합성효소를 억제하거나, 고혈압을 치료하거나, 또는 원발성 알도스테론증을 치료하는 방법으로서, 유효량의 (R)-화합물 1을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, (R)-화합물 1은 다음과 같다: [화학식 I]
.

Description

알도스테론 합성효소 억제제를 사용하는 방법
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2021년 6월 24일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/214,521호 및 2021년 12월 16일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/290,364호의 이익을 주장하며, 이 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
[기술분야]
본 개시내용은 고혈압 또는 원발성 알도스테론증을 치료하는 화합물 및 방법을 제공한다.
알도스테론은 다양한 심혈관 및 신장 질환과 관련된 호르몬이다. 이는 인간의 주요 미네랄코르티코이드이며 알도스테론 합성효소에 의해 부신 피질에서 합성된다. 이는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 핵심 구성요소이며 미네랄코르티코이드 수용체(MR)의 효현작용(agonism)을 통해 체액 및 전해질 항상성의 중요한 조절자 역할을 한다. 말단 기관에 대한 알도스테론의 효과는 직접적인 상호작용(비게놈 또는 비수용체 매개 효과)과 독립적인 기전 외에도 MR과의 직접적인 상호작용(게놈 효과)을 통해 발생하는 것으로 나타났다.
혈압(BP)은 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI), 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 직접 레닌 억제제 또는 MR 길항제(MRA)에 의해 RAAS의 활성을 부분적으로 억제함으로써 크게 감소된다. 이들 작용제의 작용 기전은 알도스테론 수준의 감소를 포함한다. 이러한 효과는 정상 및 부적절하게 상승된 알도스테론 수준의 환경에서 모두 발생하는 것으로 입증된다. 많은 고혈압 환자는 심장, 신장 및 혈관 손상을 촉진하는 부적절하게 높은 알도스테론 농도를 가지고 있다. 알도스테론 합성을 억제하는 것은 혈압 감소 및 혈압 의존성 표적 기관 손상 완화를 위한 유망한 표적에 해당한다. 혈장 알도스테론과 장기 생존 사이의 연관성은 심부전 또는 급성 심근경색 이외의 울혈성 심부전, 급성 심근경색 및 관상동맥 질환 환자에서 입증되었다. 따라서, 알도스테론의 차단은 혈압을 감소시킬 뿐만 아니라 표적 기관 손상을 완화시키는 수단을 나타낸다. 따라서, 알도스테론의 합성을 직접적으로 억제하는 것은 혈압 감소 및 말단 기관 손상에 대한 게놈 및 비게놈 효과의 완화를 위한 유망한 표적에 해당한다.
알도스테론 합성효소 억제제(ASI)의 개발에 영향을 미친 과제 중 하나는 알도스테론 합성효소를 선택적으로 억제하고 코티솔 합성에는 영향을 미치지 않는 점의 어려움이었다. 코티솔의 합성 경로는 11β-수산화효소(시토크롬 P450 패밀리 11 서브패밀리 B 구성원 1[CYP11B1] 유전자에 의해 암호화됨)에 의해 촉매되며 알도스테론 합성효소(CYP11B2 유전자에 의해 암호화됨)와 높은 서열 상동성을 공유한다. 11β-수산화효소를 원치 않게 억제할 경우 코티솔 수준이 억제되고, 스트레스와 면역 반응이 저하되고, 일부 대사 기능에 악영향을 미치고, 사망률이 증가할 수 있다. ASI인 LCI699는 Novartis에 의해 임상 시험에 들어갔지만 알도스테론 합성효소에 대한 특이성이 부족하여 항고혈압제 및 원발성 알도스테론증 적응증 모두에 대해 중단되었다.
화합물 1은 인간 알도스테론 합성효소의 매우 강력하고 선택적이며 경쟁적인 억제제이다. 전임상 생체 내 연구(주로 영장류에서 수행됨)에서 화합물 1은 넓은 용량 범위에 걸쳐 코티솔 수준에 영향을 주지 않고 알도스테론을 크게 낮추었다. 인간을 안전하고 효과적으로 치료하기 위해 화합물 1을 사용하는 방법이 필요하다.
본 개시내용은 인간에게 0.1 내지 10 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 고혈압 또는 원발성 알도스테론증을 치료하는 방법을 제공한다:
(R)-화합물 1.
본 발명의 다른 양태 및 구현예는 본 발명의 다음의 구체적인 내용으로부터 쉽게 명백해질 것이다.
전술한 발명의 내용뿐만 아니라 다음의 구체적인 내용은 설명을 위해 예시적인 구현예를 보여주는 첨부 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 선형 척도 - 약동학 모집단에서의 치료에 의한 평균(±표준편차) 혈장 (R)-화합물 1 농도 대 시간(10일, 0~24시간, 반복된 1일 1회 투여 후)의 도표를 도시한 것이다. 이 도면에서 (R)-화합물 1의 정량 하한은 0.05 ng/ml이다. 분석 샘플링 시간 창을 벗어난 실제 샘플링 시간은 평균 도표에서 제외되었다.
도 2는 Cmax 대 (R)-화합물 1 용량(반복 투여 후 10일 - 약동학 모집단)의 도표를 도시한 것이다. 이 도면에서 실선은 예측값을 나타내고 점선은 회귀선 주위의 90% 신뢰구간을 나타낸다. 검은색 점은 PK 매개변수의 기하 평균을 나타낸다.
도 3은 AUC0-tau 대 (R)-화합물 1 용량(반복 투여 후 10일 - 약동학 모집단)의 도표를 도시한 것이다. 이 도면에서 실선은 예측값을 나타내고 점선은 회귀선 주위의 90% 신뢰구간을 나타낸다. 검은색 점은 PK 매개변수의 기하 평균을 나타낸다. AUC0-tau는 투여 간격에 따른 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적이다.
도 4는 선형 척도 - 약동학 모집단에서의 치료에 의한 평균(표준편차) 혈장 (R)-화합물 1 농도 대 시간(1일, 단일 용량)의 도표를 도시한 것이다.
도 5는 일반염식 치료군 - 약력학 모집단(이상치 대상체 제외)에 대한 치료별 시간 경과에 따른 평균 알도스테론 혈장 농도의 도표를 도시한 것이다.
도 6는 저염식 치료군 - 약력학 모집단(이상치 대상체 제외)에 대한 치료별 시간 경과에 따른 평균 알도스테론 혈장 농도의 도표를 도시한 것이다.
도 7은 (R)-화합물 1의 단일 및 다중 경구 용량 (a) SAD 연구, (b) MAD 연구에 따른 (R)-화합물 1의 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 8은 3 mg의 (R)-화합물 1의 단일 정맥내 용량 및 단일 경구 용량에 따른 (R)-화합물 1의 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한 것이다.
도 9는 (R)-화합물 1 경구 용액 및 정제의 단일 용량 투여 후 (R)-화합물 1의 평균(+SD) 혈장 농도 대 시간(0 내지 24시간) 프로파일을 도시한 것이다.
도 10은 단일 용량의 (R)-화합물 1 또는 위약의 투여 후 용량군별 평균 알도스테론 혈장 농도 대 시간을 도시한 것이다.
도 11은 (R)-화합물 1 또는 위약의 다회 용량 투여 후 용량군별 알도스테론 혈장 농도의 기준선으로부터의 평균 변화 대 시간을 도시한 것이다.
도 12는 (R)-화합물 1 또는 위약의 다회 용량 투여 후 용량군별 알도스테론 혈장 농도의 기준선으로부터의 평균 변화 대 시간을 도시한 것이다.
도 13은 24시간까지의 선형 척도 - PK 모집단에 대한 치료별 평균(±SD) 혈장 메트포르민 농도의 도표를 도시한 것이다. 이 도면에서 메트포르민의 LLOQ(정량 하한)는 0.5 ng/mL이다. 치료 A는 단일 1000 mg 용량의 즉시 방출 메트포르민이 투여되었고, 치료 B는 단일 1000 mg 용량의 즉시 방출 메트포르민이 10 mg 용량의 화합물 1과 공동투여되었다. 예정된 시점은 메트포르민 투여를 기준으로 표시된다.
도 14는 24시간까지의 선형 척도 - PK 모집단에 대한 치료별 메트포르민의 평균(±SD) Ae의 도표를 도시한 것이다. 이 도면에서, 치료 A는 단일 1000 mg 용량의 즉시 방출 메트포르민이 투여되었고, 치료 B는 단일 1000 mg 용량의 즉시 방출 메트포르민이 10 mg 용량의 화합물 1과 공동투여되었다. Ae는 소변으로 배설된 약물의 누적량이다.
도 15는 24시간까지의 선형 및 반로그 척도 - PK 모집단에 대한 치료별 평균(±SD) 혈장 메트포르민 농도의 도표를 도시한 것이다. 이 도면에서 메트포르민의 LLOQ는 0.5 ng/mL이다. 치료 A는 단일 1000 mg 용량의 즉시 방출 메트포르민이 투여되었다. 치료 B는 단일 1000 mg 용량의 즉시 방출 메트포르민이 10 mg 용량의 화합물 1과 공동투여되었다. 예정된 시점은 메트포르민 투여를 기준으로 표시된다.
도 16은 24시간까지의 선형 척도 - PK 모집단에 대한 치료별 메트포르민의 평균(±SD) Ae의 도표를 도시한 것이다. 이 도면에서, 치료 A는 단일 1000 mg 용량의 즉시 방출 메트포르민이 투여되었고, 치료 B는 단일 1000 mg 용량의 즉시 방출 메트포르민이 10 mg 용량의 화합물 1과 공동투여되었다. Ae는 소변으로 배설된 약물의 누적량이다.
도 17은 72시간까지 연장된, 선형 척도 - PK 모집단에 대한 치료별 메트포르민의 평균(±SD) Ae의 도표를 도시한 것이다. 이 도면에서, 치료 A는 단일 1000 mg 용량의 즉시 방출 메트포르민이 투여되었고, 치료 B는 단일 1000 mg 용량의 즉시 방출 메트포르민이 10 mg 용량의 화합물 1과 공동투여되었다. Ae는 소변으로 배설된 약물의 누적량이다.
도 18은 24시간까지의 선형 및 반로그 척도 - PK 모집단에 대한 치료별 평균(±SD) 혈장 화합물 1 농도의 도표를 도시한 것이다. 이 도면에서 화합물 1의 LLOQ는 5 ng/mL이다. 치료 B는 단일 1000 mg 용량의 즉시 방출 메트포르민이 10 mg 용량의 화합물 1과 공동투여되었다. 예정된 시점은 메트포르민 투여 2시간 전에 일어난 화합물 1 투여를 기준으로 표시된다.
본 개시내용은 하기 정의 및 실시예를 포함하는 하기 설명을 참조함으로써 더욱 완전하게 이해될 수 있다. 별도의 양태와 관련하여 본원에 기재된 개시된 조성물 및 방법의 특정한 특징은 또한 단일 양태에서 조합하여 제공될 수 있다. 대안적으로, 간략화를 위해 단일 양태의 맥락에서 기재된 개시된 조성물 및 방법의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 하위 조합으로 제공될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 설명에 사용된 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위한 것으로, 본 개시내용을 한정하려는 의도가 아니다.
본 개시내용에서, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 복수형의 언급 대상을 포함하며, 특정 수치값에 대한 언급은 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한 적어도 해당 특정 값을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "물질"에 대한 언급은 이러한 물질 및 당업자에게 알려진 이의 균등물 중 적어도 하나에 대한 언급 등이다.
값이 기술어 "약"을 사용하여 근사치로 표현되는 경우 특정 값이 또 다른 구현예를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 일반적으로, "약"이라는 용어의 사용은 개시된 주제에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있고 그 기능에 기초하여 그것이 사용되는 특정 맥락에서 해석되어야 하는 근사치를 나타낸다. 당업자는 이를 일상적인 문제로 해석할 수 있을 것이다. 일부 경우, 특정 값에 사용되는 유효 수치의 수는 "약"이라는 단어의 범위를 결정하는 하나의 비제한적인 방법일 수 있다. 다른 경우에는 일련의 값에 사용된 단계적 차이를 사용하여 각 값에 대한 "약"이라는 용어에 사용할 수 있는 의도된 범위를 결정할 수 있다. 존재하는 경우 모든 범위가 포함되고 결합 가능하다. 즉, 범위에 명시된 값에 대한 언급에는 해당 범위 내의 모든 값이 포함된다.
목록이 제시되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 해당 목록의 각 개별 요소와 해당 목록의 모든 조합은 별도의 구현예로 해석되어야 한다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, "A, B, 또는 C"로 제시된 구현예의 목록은 "A", "B", "C", "A 또는 B", "A 또는 C", "B 또는 C" 또는 "A, B 또는 C"의 구현예를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
명확성을 위해 별도의 구현예와 관련하여 본원에 기재된 본 발명의 특정한 특징은 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수도 있다는 것이 이해되어야 한다. 즉, 명백히 양립할 수 없거나 배제되지 않는 한, 각 개별 구현예는 임의의 다른 구현예(들)와 조합될 수 있는 것으로 간주되며, 이러한 조합은 또 다른 구현예인 것으로 간주된다. 반대로, 간략화를 위해 단일 구현예의 맥락에서 기재된 본 발명의 다양한 특징은 개별적으로 또는 임의의 하위 조합으로 제공될 수도 있다. 선택적인 요소를 배제하기 위해 청구범위가 작성될 수 있다는 점도 추가로 언급된다. 따라서, 이 진술은 청구범위 요소의 인용 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여 "단지" 등과 같은 배타적인 용어를 사용하기 위한 선행 근거로 작용함이 의도된다. 마지막으로, 구현예는 일련의 단계의 일부 또는 보다 일반적인 구조의 일부로 설명될 수 있지만, 상기 각 단계는 그 자체로 독립적인 구현예로 간주될 수도 있다.
본 개시내용은 0.1 내지 30 mg/일, 예를 들어 0.1 내지 25 mg/일, 0.1 내지 20 mg/일, 0.1 내지 15 mg/일, 0.1 내지 10 mg/일, 또는 0.5 내지 10 mg/일의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 고혈압 또는 원발성 알도스테론증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 인간에서 고혈압 또는 원발성 알도스테론증은 인간에게 0.1 내지 20 mg/일, 0.1 내지 15 mg/일, 0.1 내지 10 mg/일, 또는 0.5 내지 10 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여함으로써 치료된다. 일부 양태에서, 인간에서 고혈압 또는 원발성 알도스테론증은 인간에게 0.1 내지 10 mg/일 또는 0.5 내지 10 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여함으로써 치료된다.
"대상체" 및 "환자"라는 용어는 상호교환적으로 사용되며 일반적으로 포유동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 환자 또는 대상체는 인간이다. 다른 구현예에서, 환자 또는 대상체는 수의학 동물 또는 농장 동물, 가축 또는 애완동물, 또는 임상 연구 수행에 사용되는 동물이다. 일부 구현예에서, 대상체 또는 환자는 적어도 18세, 즉 성인이다.
"고혈압"과 "높은 혈압"이라는 용어는 상호교환적으로 사용되며 환자의 혈압이 지속적으로 약 130/80 mmHg 이상인 상태를 나타낸다. 고혈압에는 1기 및 2기 고혈압과 고혈압 위기가 포함된다. 일부 구현예에서, 환자는 수축기 혈압이 약 130 내지 약 139 mmHg 및/또는 이완기 혈압이 약 80 내지 약 89 mmHg인 1기 고혈압을 앓고 있다. 다른 구현예에서, 환자는 수축기 혈압이 약 140 mmHg 이상 및/또는 이완기 혈압이 약 90 mmHg 이상인 2기 고혈압을 앓고 있다. 추가 구현예에서, 환자는 혈압 측정치가 약 180/120 mm Hg보다 높은 고혈압 위기를 앓고 있다.
"원발성 알도스테론증"과 "고알도스테론증"이라는 용어는 상호교환적으로 사용되며 부신이 너무 많은 알도스테론을 생성할 경우 발생하는 상태를 나타낸다. 일부 구현예에서, 원발성 알도스테론증은 혈압 상승을 초래한다. 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 투여하기 전, 대상체 또는 환자의 혈압은 ≥130/80 mmHg이다. 일부 구현예에서, 대상체 또는 환자의 평균 앉은 자세 혈압은 ≥130/80 mmHg이다. 일부 구현예에서, 환자는 공복 상태에 있다. 다른 구현예에서, 환자는 식사를 한 상태이다. 본원에서 사용된 용어 "공복 상태"는 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 투여하기 전에 환자가 음식을 섭취하지 않은 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 투여하기 적어도 약 8시간 전에 음식을 섭취하지 않은 경우 환자는 "공복 상태"에 있다. "공복 상태"라는 용어에는 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 투여한 후 식사를 삼가는 것도 포함될 수 있다. 추가 구현예에서, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1 투여 후 약 4시간 동안 음식을 섭취하지 않은 경우 환자는 "공복 상태"에 있다.
"치료" 또는 이의 변형은 고혈압 또는 원발성 알도스테론증과 같은 질환 또는 장애의 적어도 하나의 신체적 매개변수를 제거하거나 감소시키는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 고혈압이다. 다른 구현예에서, 질환 또는 장애는 원발성 알도스테론증이다.
본원에서 사용된 화합물 1은 다음 구조를 갖는 N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드를 지칭한다:
화합물 1
일부 구현예에서, 화합물 1은 다음 구조를 갖는 (R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드이다:
(R)-화합물 1
일부 양태에서, 화합물 1의 거울상 이성질체의 혼합물이 인간에게 투여된다. 다른 양태에서, 화합물 1의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물(즉, (R,S)-화합물 1)이 인간에게 투여된다. 추가 양태에서, 50% 거울상 이성질체 과잉(ee) 이상의 거울상 이성질체 순도를 갖는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 또 다른 양태에서, 60% ee 이상의 거울상 이성질체 순도를 갖는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 추가 양태에서, 70% ee 이상의 거울상 이성질체 순도를 갖는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 다른 양태에서, 80% ee 이상의 거울상 이성질체 순도를 갖는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 추가 다른 양태에서, 90% ee 이상의 거울상 이성질체 순도를 갖는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 또 다른 양태에서, 95% ee 이상의 거울상 이성질체 순도를 갖는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 추가 양태에서, 98% ee 이상의 거울상 이성질체 순도를 갖는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 다른 양태에서, 99% ee 이상의 거울상 이성질체 순도를 갖는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다.
본 개시내용은 또한 (R)-화합물 1의 염과 같은 화합물 1의 염을 고려한다. 일부 구현예에서, 염은 제약상 허용 가능하다. "제약상 허용 가능한"은, 약리학적/독성학적 이익으로부터 환자에게 허용 가능하고, 조성물, 제형, 안정성, 환자 수용성 및 생체이용률과 관련하여 물리적/화학적 이익으로부터 제조 제약 화학자에게 허용가능한 특성 및/또는 물질을 의미한다.
화합물 1 또는 (R)-화합물 1의 제약상 허용 가능한 염에는 제약상 허용 가능한 산 또는 염기, 예를 들어 무기산, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산 및 인산 및 유기산, 즉 아디프산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 시클로헥실술팜산(시클람산), 에디실레이트, 글루타르산 또는 p-톨루엔술폰산과의 염이 포함된다. 제약상 허용 가능한 염기에는 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 및 알칼리 토금속, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘, 수산화물 및 유기 염기, 예를 들어, 알킬 아민, 아릴알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민이 포함된다.
본 개시내용은 화합물 1의 수화물 및/또는 다형체를 추가로 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 수화물이다. 다른 구현예에서, 화합물은 일수화물이다. 다른 구현예에서, 화합물 1은 무수 형태이다.
화합물 1은 또한 결정질 및/또는 무정형 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 무정형 형태이다. 다른 구현예에서, 화합물 1은 결정질 형태이다.
본 개시내용은 또한 화합물 1 또는 (R)-화합물 1 및 하나 이상의 제약상 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 제약 조성물은 약 0.1 내지 10 mg, 예를 들어 0.5 내지 10 mg의 (R)-화합물 1 및 제약상 허용 가능한 부형제를 함유한다. 다른 구현예에서, 제약 조성물은 무수 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
단독으로 또는 제약 제형에 사용되는 화합물 1 또는 (R)-화합물 1의 양은 또한 양으로 표현될 수 있다. 일부 구현예에서, 제약 제형은 약 0.1 내지 약 10 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1, 예를 들어 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 6.5 mg, 약 7 mg, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 8.5 mg, 약 9 mg, 약 9.5 mg, 또는 약 10 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 다른 구현예에서, 제약 제형은 약 0.5 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 추가 구현예에서, 제약 제형은 약 1 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 제약 제형은 약 2 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 추가 구현예에서, 제약 제형은 약 3 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 제약 제형은 약 4 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 추가 구현예에서, 제약 제형은 약 5 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 다른 구현예에서, 제약 제형은 약 6 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 추가 구현예에서, 제약 제형은 약 7 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 제약 제형은 약 8 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 추가 구현예에서, 제약 제형은 약 9 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 다른 구현예에서, 제약 제형은 약 10 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다.
단독으로 사용되는 경우, 약 0.1 내지 약 10 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1, 예를 들어 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 6.5 mg, 약 7 mg, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 8.5 mg, 약 9 mg, 약 9.5 mg, 또는 약 10 mg이 인간에게 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 약 0.5 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 추가 구현예에서, 약 1 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 약 2 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 추가 구현예에서, 약 3 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 다른 구현예에서, 약 4 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 추가 구현예에서, 약 5 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 약 6 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 추가 구현예에서, 약 7 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 다른 구현예에서, 약 8 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 추가 구현예에서, 약 9 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 약 10 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다.
화합물 1 또는 (R)-화합물 1, 또는 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유하는 제약 조성물은 매시간, 매일 또는 매주 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1, 또는 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유하는 제약 조성물은 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 약 0.1 내지 약 30 mg/일의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 투여된다. 일부 구현예에서, 약 0.1 내지 약 5 mg/일의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1, 예를 들어 약 0.1 mg/일, 약 0.2 mg/일, 약 0.3 mg/일, 약 0.4 mg/일, 약 0.5 mg/일, 약 0.6 mg/일, 약 0.7 mg/일, 약 0.8 mg/일, 약 0.9 mg/일, 약 1 mg/일, 약 1.5 mg/일, 약 2 mg/일, 약 2.5 mg/일, 약 3 mg/일, 약 3.5 mg/일, 약 4 mg/일, 약 4.5 mg/일, 약 5 mg/일, 약 5.5 mg/일, 약 6 mg/일, 약 6.5 mg/일, 약 7 mg/일, 약 7.5 mg/일, 또는 약 8 mg/일이 인간에게 투여된다. 다른 구현예에서, 약 0.5 mg/일의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 추가 구현예에서, 약 1 mg/일의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 약 2 mg/일의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 추가 구현예에서, 약 3 mg/일의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 다른 구현예에서, 약 4 mg/일의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 추가 구현예에서, 약 5 mg/일의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 약 6 mg/일의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 추가 구현예에서, 약 7 mg/일의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 다른 구현예에서, 약 8 mg/일의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 추가 구현예에서, 약 9 mg/일의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 약 10 mg/일의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1이 인간에게 투여된다.
화합물 1 또는 (R)-화합물 1은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1은 단일 용량으로 투여된다. 추가 구현예에서, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1은 분할 용량으로 투여된다. 예를 들어, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1은 분할 용량, 예컨대 2회 용량, 3회 용량, 또는 4회 용량으로 투여된다. 예를 들어, 일부 양태에서, 총 2개의 2 mg 정제를 투여함으로써 환자에게 4 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물을 투여한다. 다른 예에서, 총 3개의 2 mg 정제를 투여함으로써 환자에게 6 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물을 투여한다. 추가 예에서, 총 3개의 2 mg 정제를 투여함으로써 환자에게 8 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물을 투여한다. 당업자는 필요한 화합물 1 또는 (R)-화합물 1의 투여량에 기초하여 정제 용량의 다른 조합을 결정하고 사용할 수 있을 것이다.
화합물 1 또는 (R)-화합물 1 또는 이를 함유하는 제약 제형은 임의의 허용되는 경로로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 경구, 경피, 비경구 또는 이들의 조합이다. 추가 구현예에서, 투여는 경구이다.
화합물 1 또는 (R)-화합물 1, 또는 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유하는 제약 제형은 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1, 또는 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유하는 제약 제형은 정제, 캐플렛, 캡슐, 분말, 연질겔, 현탁액 또는 액체 또는 이들의 조합의 형태로 제형화된다. 다른 구현예에서, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1, 또는 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유하는 제약 제형은 정제 형태로 제형화된다. 추가 구현예에서, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1, 또는 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유하는 제약 제형은 캐플릿 형태로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1, 또는 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유하는 제약 제형은 캡슐 형태로 제형화된다. 추가 구현예에서, 각각의 정제, 캐플렛, 캡슐, 분말, 연질겔, 현탁액 또는 액체 용량은 약 0.5 내지 약 5 mg, 즉 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 또는 약 5 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 다른 구현예에서, 각각의 정제, 캐플렛, 캡슐, 분말, 연질겔, 현탁액 또는 액체 용량은 약 0.5 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 추가 구현예에서, 각각의 정제, 캐플렛, 캡슐, 분말, 연질겔, 현탁액 또는 액체 용량은 약 1 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 각각의 정제, 캐플렛, 캡슐, 분말, 연질겔, 현탁액 또는 액체 용량은 약 2 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 추가 구현예에서, 각각의 정제, 캐플렛, 캡슐, 분말, 연질겔, 현탁액 또는 액체 용량은 약 2 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 다른 구현예에서, 각각의 정제, 캐플렛, 캡슐, 분말, 연질겔, 현탁액 또는 액체 용량은 약 3 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 추가 구현예에서, 각각의 정제, 캐플렛, 캡슐, 분말, 연질겔, 현탁액 또는 액체 용량은 약 4 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 각각의 정제, 캐플렛, 캡슐, 분말, 연질겔, 현탁액 또는 액체 용량은 약 5 mg의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다.
특정 양태에서, 고체 또는 액체 형태는 환자의 용량의 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 함유한다. 다른 구현예에서, 환자를 위한 원하는 투여량을 달성하기 위해 고체 또는 액체 형태의 2회 이상의 용량, 즉 분할 용량을 환자에게 투여하는 것이 필요할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 1 또는 (R)-화합물 1은 알도스테론 합성효소를 억제하는 데 유용하다. 화합물 1 또는 (R)-화합물 1은 다양한 치료 방법에 유용하다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 사용하여 고혈압을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 사용하여 원발성 알도스테론증을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 사용하여 CKD를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 환자에게 화합물 1 또는 (R)-화합물 1, 또는 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 포함하는 제약 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
화합물 1 또는 (R)-화합물 1로 치료 후, 예컨대, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 또는 약 12주의 치료 후, 환자의 앉은 자세 혈압(BP)은 약 <130/80 mmHg으로 낮아진다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1의 투여는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 또는 약 30 mmHg만큼 SBP의 기준선으로부터 평균 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1의 투여는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 또는 약 12주의 치료 후 앉은 자세 수축기 혈압(SBP)의 기준선으로부터 평균 감소를 초래한다. 예를 들어, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1의 투여는 약 1 내지 약 12, 약 1 내지 약 11, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 9, 약 1 내지 약 8, 약 1 내지 약 7, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2, 약 2 내지 약 12, 약 2 내지 약 11, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 9, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 7, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3, 약 3 내지 약 12, 약 3 내지 약 11, 약 3 내지 약 10, 약 3 내지 약 9, 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 4 내지 약 12, 약 4 내지 약 11, 약 4 내지 약 10, 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 12, 약 5 내지 약 11, 약 5 내지 약 10, 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 12, 약 6 내지 약 11, 약 6 내지 약 10, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 7 내지 약 12, 약 7 내지 약 11, 약 7 내지 약 10, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 8, 약 8 내지 약 12, 약 8 내지 약 11, 약 8 내지 약 10, 약 8 내지 약 9, 약 9 내지 약 12, 약 9 내지 약 11, 약 9 내지 약 10, 약 10 내지 약 12, 약 10 내지 약 11, 또는 약 11 내지 약 12주 후 앉은 자세 SBP의 기준선으로부터 평균 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1의 투여는 약 12주의 치료 후 앉은 자세 이완기 혈압(DBP)의 기준선의 평균 감소를 초래한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1의 투여는 약 1, 약 2, 약 3, 4 약, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 또는 약 30 mmHg만큼 DBP의 기준선으로부터 평균 감소를 초래한다. 추가 구현예에서, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1의 투여는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 또는 약 12주의 치료 후 앉은 자세 SBP의 기준선으로부터 평균 감소 및 앉은 자세 DBP의 기준선의 평균 감소를 초래한다. 예를 들어, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1의 투여는 약 1 내지 약 12, 약 1 내지 약 11, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 9, 약 1 내지 약 8, 약 1 내지 약 7, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2, 약 2 내지 약 12, 약 2 내지 약 11, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 9, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 7, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3, 약 3 내지 약 12, 약 3 내지 약 11, 약 3 내지 약 10, 약 3 내지 약 9, 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 4 내지 약 12, 약 4 내지 약 11, 약 4 내지 약 10, 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 12, 약 5 내지 약 11, 약 5 내지 약 10, 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 12, 약 6 내지 약 11, 약 6 내지 약 10, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 7 내지 약 12, 약 7 내지 약 11, 약 7 내지 약 10, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 8, 약 8 내지 약 12, 약 8 내지 약 11, 약 8 내지 약 10, 약 8 내지 약 9, 약 9 내지 약 12, 약 9 내지 약 11, 약 9 내지 약 10, 약 10 내지 약 12, 약 10 내지 약 11, 또는 약 11 내지 약 12주 후 앉은 자세 DBP의 기준선으로부터 평균 감소를 초래한다.
화합물 1 또는 (R)-화합물 1로 치료 후, 예컨대, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 또는 약 12주의 치료 후, 환자의 알도스테론 수준, 레닌 수준, 또는 이들의 조합은 낮아진다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1의 투여는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 또는 약 30 mmHg만큼 SBP의 기준선으로부터 평균 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1의 투여는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 또는 약 12주의 치료 후 앉은 자세 수축기 혈압(SBP)의 기준선으로부터 평균 감소를 초래한다. 예를 들어, 화합물 1 또는 (R)-화합물 1의 투여는 약 1 내지 약 12, 약 1 내지 약 11, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 9, 약 1 내지 약 8, 약 1 내지 약 7, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2, 약 2 내지 약 12, 약 2 내지 약 11, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 9, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 7, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3, 약 3 내지 약 12, 약 3 내지 약 11, 약 3 내지 약 10, 약 3 내지 약 9, 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 4 내지 약 12, 약 4 내지 약 11, 약 4 내지 약 10, 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 12, 약 5 내지 약 11, 약 5 내지 약 10, 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 12, 약 6 내지 약 11, 약 6 내지 약 10, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 7 내지 약 12, 약 7 내지 약 11, 약 7 내지 약 10, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 8, 약 8 내지 약 12, 약 8 내지 약 11, 약 8 내지 약 10, 약 8 내지 약 9, 약 9 내지 약 12, 약 9 내지 약 11, 약 9 내지 약 10, 약 10 내지 약 12, 약 10 내지 약 11, 또는 약 11 내지 약 12주 후 앉은 자세 SBP의 기준선으로부터 평균 감소를 초래한다. 특정한 다른 구현예에서,
일부 구현예에서, 환자는 하나 이상의 안정적인 배경 고혈압 요법에 반응하지 않는다. "안정적인 고혈압 배경 요법"에는 환자의 혈압을 낮추는 모든 요법이 포함된다. 요법에는 일상 활동과 같은 하나 이상의 요법을 수행하거나 하나 이상의 항고혈압제를 복용하는 것이 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 안정적인 배경 고혈압 요법은 하나 이상의 일상 활동이다. 고혈압 또는 원발성 알도스테론증을 치료하는 데 사용할 수 있는 일상 활동의 예에는 건강한 식습관, 염분 섭취 감량, 규칙적인 신체 활동, 건강한 체중 유지, 의사의 조언에 따른 체중 감량 및 음주 제한이 제한 없이 포함된다. 다른 구현예에서, 안정적인 배경 고혈압 요법은 항고혈압제이다.
본원에서 사용된 "항고혈압제"라는 용어는 환자의 혈압을 낮추는 약물을 의미한다. 일부 구현예에서, 항고혈압제는 이뇨제, 고리 이뇨제, 베타-차단제, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, 알파 차단제, 알파-2 수용체 효능제, 알파 및 베타-차단제 조합, 중추 효능제, 말초 아드레날린 억제제, 혈관 확장제 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 항고혈압제는 이뇨제, 예컨대 티아지드 이뇨제, 칼륨 보존 이뇨제, 고리 이뇨제 또는 복합 이뇨제이다. 티아지드 이뇨제의 예로는 클로르탈리돈(Hygroton), 클로로티아지드(Diuril), 하이드로클로로티아지드(Esidrix, Hydrodiuril, Microzide), 인다파미드(Lozol) 또는 메톨라존(Mykrox, Zaroxolyn)이 있다. 칼륨 보존 이뇨제의 예로는 아밀로리드 염산염(Midamar), 스피로노락톤(Aldactone), 에플레레논(Inspra) 또는 트리암테렌(Dyrenium)이 있다. 고리 이뇨제의 예로는 푸로세미드(Lasix) 또는 부메타니드(Bumex)가 있다. 복합 이뇨제의 예로는 아밀로리드 염산염 + 하이드로클로로티아지드(Moduretic), 스피로노락톤 + 하이드로클로로티아지드(Aldactazide), 또는 트리암테렌 + 하이드로클로로티아지드(Dyazide, Maxzide)가 있다. 다른 구현예에서, 항고혈압제는 베타-차단제이다. 베타 차단제의 예로는 아세부톨롤(Sectral), 아테놀롤(Tenormin), 베탁솔롤(Kerlone), 비소프롤롤 푸마르산염(Zebeta), 카르테올롤 염산염(Cartrol), 메토프롤롤 타르타르산염(Lopressor), 메토프롤롤 숙신신염(Toprol-XL), 나돌롤(Corgard), 펜부톨롤 황산염(Levatol), 핀돌롤(Visken), 프로프라놀롤 염산염(Inderal), 솔로톨 염산염(Betapace) 또는 티몰롤 말레인삼염(Blocadren)이 있다. 추가 구현예에서, 고혈압치료제는 베타-차단제/이뇨제 조합이다. 베타 차단제/이뇨제 조합의 예로는 하이드로클로로티아지드 + 비소프롤롤(Ziac)이 있다. 또 다른 구현예에서, 항고혈압제는 ACE 억제제이다. ACE 억제제의 예로는 베나제프릴 염산염(Lotensin), 캡토프릴(Capoten), 에날라프릴 말레인산염(Vasotec), 포시노프릴 나트륨(Monopril), 리시노프릴(Prinivel, Zestril), 모엑시프릴(Univasc), 페린도프릴(Aceon), 퀴나프릴 염산염(Accupril), 라미프릴(Altace) 또는 트란돌라프릴(Mavik)이 있다. 추가 구현예에서, 항고혈압제는 안지오텐신 II 수용체 차단제이다. 안지오텐신 II 수용체 차단제의 예로는 칸데사르탄(Atacand), 에프로사르탄 메실산염(Teveten), 일베사르탄(Avapro), 로사르탄 칼륨(Cozaar), 텔미사르탄(Micardis) 또는 발사르탄(Diovan)이 있다. 다른 구현예에서, 항고혈압제는 칼슘 채널 차단제이다. 칼슘 채널 차단제의 예로는 암로디핀 베실산염(Norvasc, Lotrel), 베프리딜(Vasocor), 딜티아젬 염산염(Cardizem CD, Cardizem SR, Dilacor XR, Tiazac), 펠로디핀(Plendil), 이스라디핀(DynaCirc, DynaCirc CR), 니카르디핀(Cardene. SR), 니페디핀(Adalat CC, Procardia XL), 니솔디핀(Sular) 또는 베라파밀 염산염(Calan SR, Covera HS, Isoptin SR, Verelan)이 있다. 추가 구현예에서, 항고혈압제는 알파 차단제이다. 알파 차단제의 예로는 독사조신 메실산염(Cardura), 프라조신 염산염(Minipress) 또는 테라조신 염산염(Hytrin)이 있다. 또 다른 구현예에서, 항고혈압제는 알파-2 수용체 효능제이다. 알파-2 수용체 효능제의 예는 메틸도파이다. 추가 구현예에서, 항고혈압제는 조합된 알파 및 베타-차단제이다. 조합된 알파 및 베타 차단제의 예로는 카르베딜롤(Coreg) 또는 라베탈롤 염산염(Norrmodyne, Trandate)이 있다. 다른 구현예에서, 항고혈압제는 중추 효능제이다. 중추 효능제의 예로는 알파 메틸도파(Aldomet), 클로니딘 염산염(Catapres), 구아나벤즈 아세트산염(Wytensin) 또는 구안파신 염산염(Tenex)이 있다. 추가 구현예에서, 항고혈압제는 말초 아드레날린 억제제이다. 말초 아드레날린 억제제의 예로는 구아나드렐(Hylorel), 구아네티딘 일황산염(Ismelin) 또는 레세르핀(Serpasil)이 있다. 또 다른 구현예에서, 항고혈압제는 혈관 확장제이다. 혈관 확장제의 예로는 하이드랄라진 염산염(아프레솔린) 또는 미녹시딜(로니텐)이 있다.
일부 구현예에서, 환자의 고혈압 또는 원발성 알도스테론증은 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 투여하기 전에 하나 이상의 안정적인 배경 고혈압 요법에 반응하지 않는다. 다른 구현예에서, 환자의 고혈압 또는 원발성 알도스테론증은 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 투여하기 전에 2가지의 안정적인 배경 고혈압 요법에 반응하지 않는다. 추가 구현예에서, 환자의 고혈압 또는 원발성 알도스테론증은 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 투여하기 전에 3가지의 안정적인 배경 고혈압 요법에 반응하지 않는다. 다른 구현예에서, 환자의 고혈압 또는 원발성 알도스테론증은 화합물 1 또는 (R)-화합물 1을 투여하기 전에 3가지 이상의 안정적인 배경 고혈압 요법에 반응하지 않는다.
본 개시내용은 또한 화합물 1 또는 (R)-화합물 1의 투여가 인간에서 임상적으로 유의한 유해 사례를 초래하지 않는 고혈압 또는 원발성 알도스테론증을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용된 "임상적으로 유의미한"이라는 용어는 의사의 후속 조치가 필요하도록 환자에게 영향을 미치는 결과를 의미한다.
다음 실시예는 본 개시내용 내에 기재된 일부 개념을 설명하기 위해 제공된다. 실시예는 제형, 제조 방법 및 사용의 특정한 개별 구현예를 제공하는 것으로 간주되지만, 실시예는 본원에 기재된 보다 일반적인 구현예를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
다음 실시예에서는 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력을 기울였으나, 일부 실험 오류 및 편차를 고려해야 한다.
실시예 1
건강한 남성 대상체에서 단일 경구 용량 후 [14C]-(R)-화합물 1의 흡수, 대사 및 배설의 1상 공개 라벨 연구.
용량 투여 전 28일 이내에 연구에 참여 적합성을 평가하기 위해 잠재적인 대상체를 스크리닝한다. 대상체는 1일에 연구 현장에 입장하고 적어도 9일까지 연구 현장에 수용된다. 1일 아침에 모든 대상체는 [14C]-(R)-화합물의 단일 경구 용량을 받는다. 대상체는 다음의 퇴원 기준이 충족될 경우 퇴원조치된다: 2회 연속 수집에 대한 정량 한계 미만의 혈장 방사능 수준, ≥90%의 질량 균형 회복 및 2회 연속 24시간 동안 조합 배설물(소변 및 대변)에서 ≤1%의 총 방사성 용량이 회수됨. 퇴원 기준이 9일까지 충족되지 않는 경우, 후원자와 시험자가 합의하지 않는 한 대상체는 모든 퇴원 기준이 충족될 때까지 최대 15일까지 연구 현장에 남아 24시간 혈액, 소변 및 대변 수집을 계속한다. 연구 현장은 연구 현장에서 퇴원 후 3일(±1일)에 전화 통화를 통해 대상체에게 연락한다.
진단 및 포함 기준
체질량 지수가 18.0~32.0 kg/m2인 18~55세의 건강한 남성 대상체.
달리 명시되지 않는 한 대상체는 스크리닝 방문 시 다음 기준을 모두 충족해야 한다:
1. 18세에서 55세 사이의 모든 인종의 남성.
2. 18.0~32.0 kg/m2의 체질량 지수.
3. 시험자(또는 의학적으로 자격을 갖춘 지명자)가 평가한 스크리닝 및/또는 체크인 시 및 체크인 시의 신체 검사에서 병력, 12리드 ECG, 활력 징후 측정(앉은 자세 및 기립) 및 임상 실험실 평가(선천성 비용혈성 고빌리루빈혈증[예: 총 빌리루빈과 직접 빌리루빈을 기준으로 길버트 증후군 의심]은 허용되지 않음)에서 임상적으로 유의미한 소견이 없는 것으로 결정된, 양호한 건강 상태.
4. 만성 신장 질환 역학 협력 방법을 사용하여 계산된 스크리닝 및 체크인 시 추정 GFR ≥70 mL/min/1.73 m2로 정의된, 정상 신장 기능.
5. 대상체는 피임법을 사용하는 데 동의한다.
6. ICF를 이해할 수 있고 서명할 의지가 있으며 연구 제한사항을 준수할 의지가 있다.
7. 하루에 최소 1회의 배변 이력.
8. 대상체는 체크인부터 퇴원 후 90일까지 정자 기증을 삼가해야 한다.
달리 명시되지 않는 한 대상체는 스크리닝 방문 시 다음 기준 중 어느 하나라도 만족하는 경우 연구에서 제외된다:
의학적 병태
1. 시험자(또는 의학적으로 자격을 갖춘 지명자)가 결정한, 자가면역, 면역, 대사, 알레르기, 피부, 간, 신장, 혈액, 폐, 심혈관, 위장관, 신경(발작 포함), 신경근, 근골격, 호흡기, 내분비 또는 정신 장애, 암(단, 피부의 기저 또는 편평 세포암종 및 스크리닝 방문 전 >5년 동안 해소된 또는 관해 중에 있던 암 제외)의 유의한 병력 또는 임상 징후.
2. 긴 QT 증후군, 다형성 심실 빈맥(Torsades de Pointes), 기타 복합 심실 부정맥의 병력 또는 가족력, 또는 돌연사 가족력.
3. 심실 빈맥, 심실 세동, 심방 세동, 동방결절 기능장애 또는 임상적으로 유의미한 심장 차단을 포함하여 시험자(또는 의학적으로 자격을 갖춘 지명자)가 판단한 임상적으로 유의미한 부정맥의 병력 또는 현재의 이러한 부정맥. 경미한 형태의 전위(예: 조기 심방 수축)가 있는 대상체는 반드시 제외되는 것은 아니며 포함 여부를 의학 모니터요원과 논의할 수 있다.
4. 연장된 QTcF(>450 msec).
5. 시험자(또는 의학적으로 자격을 갖춘 지명자)가 승인하지 않은 한, 임의의 약물 화합물, 식품 또는 기타 물질에 대한 유의미한 과민성, 불내증 또는 알레르기의 병력.
6. 시험자(또는 의학적으로 자격을 갖춘 지명자)의 의견에 따라 경구 투여 약물의 흡수, 분포, 대사 및/또는 배설을 잠재적으로 변화시킬 수 있는 수술 상태 또는 모든 상태(단순 충수절제술 및 탈장 회복술은 허용되며, 담낭절제술 및 위우회술은 금지됨).
7. 확인된(예: 2회 연속 측정) 수축기 혈압 >140 또는 <90 mmHg, 이완기 혈압 >90 또는 <50 mmHg 및 맥박수 >100 또는 <45 분당 심박수(bpm).
8. 체위성 빈맥(즉, 기립 시 >30 bpm) 또는 기립성 저혈압(즉, 기립 시 ≥20 mmHg의 수축기 혈압 또는 ≥10 mmHg의 이완기 혈압의 감소).
9. 혈청 칼륨 > 참고 범위의 정상 상한(5.3 mmol/L; ULN) 및 혈청 나트륨 < 참고 범위의 정상 하한(135 mmol/L)(반복하여 확인).
10. 아스파르테이트 아미노전이효소, 알라닌 아미노전이효소 또는 총 빌리루빈 값 >1.2 × ULN.
11. 시험자(또는 의학적으로 자격을 갖춘 지명자)의 의견에 따라 의미 있게 정상 한계(실험실 정상 범위 기준)를 벗어난 임의의 기타 임상 실험실 값.
12. 포르피린증, 근육병증 또는 활동성 간 질환의 알려진 병력.
13. 간염 패널 양성 및/또는 인간 면역결핍 바이러스 검사 양성.
14. 스크리닝 또는 체크인 시 COVID-19 검사 양성.
이전/병용 요법
15. 투여 전 지난 30일 동안 COVID-19 백신 투여.
16. 투여 전 14일 이내 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내의 임의의 처방약(국소제 포함) 또는 일반 의약품(패키지 삽입물에 따라 아세트아미노펜 또는 이부프로펜 또는 나프록센과 같은 비스테로이드성 항염증제를 가끔 사용하는 경우는 제외); 허브 보충제; 식이 보충제; 또는 기능식품의 사용, 또는 연구 현장에서 퇴원할 때까지 이러한 약물을 삼가할 의사가 없는 경우. 후원자와 협의하여, 처방전 없이 구입할 수 있는 국소 약물의 사용이 허용될 수 있다. 또한, 5 반감기가 14일을 초과하는 약물의 사용은 대상체 등록 전에 후원자와 논의하고 후원자가 승인해야 한다.
17. 투여 전 3개월(90일) 이내의 코르티코스테로이드 사용(전신적 또는 광범위한 국소적 사용).
조사용 의약품, 용량 및 투여 방식
밤새 금식 후 캡슐로서 대략 100 μCi를 함유하는 [14C]-(R)-화합물 1 10 mg의 단일 경구 용량.
연구에 대상체가 참여하는 기간
계획된 스크리닝 기간: 약 4주.
계획된 연구 기간(스크리닝에서 추적관찰 전화 통화까지): 최대 약 7주.
설명, 보관, 포장 및 라벨링
활성 제약 성분(API, 방사성 표지)은 배치/로트 번호 및 분석 증명서와 함께 후원자(또는 지명자)에 의해 혼합된 고온/저온 [14C]-(R)-화합물 1로 공급된다. 제공된 혼합물은 순도(방사화학적 및 자외선)에 대해 완전히 테스트되었으며 출시 전에 모든 사양을 충족해야 한다.
각 대상 용량은 대략 100 μCi의 [14C]-(R)-화합물 1(다수의 캡슐로 투여될 수 있음)을 함유하는 총 10 mg을 함유한다. 완성된 의약품은 대상체에게 투여하기 전에 우수의약품제조관리기준(GMP) 조건에 따라 GMP 품질 감사관에 의해 출시된다.
연구 치료제 투여
[14C]-(R)-화합물 1의 각 용량은 실온의 물 240 mL와 함께 경구 투여된다. 모든 대상체는 밤새(최소 10시간) 금식하고 투여 전 1시간 동안 물 섭취를 삼가한다. 대상체는 투여 시 소비된 물의 양을 제외하고 투여 후 2시간까지 물 섭취를 자제하고, 투여 후 대략 4시간까지 금식한다. 연구 중 다른 모든 시간에는 대상체는 자유롭게 물을 섭취할 수 있다.
대상체는 앉아 있는 동안 번호 순서대로 투여받게 되며, AE(들)의 발생 및/또는 연구 절차에 의해 필요한 경우를 제외하고는 [14C]-(R)-화합물 1 투여 후 4시간 동안 누워 있는 것이 허용되지 않는다.
대상체는 투여 후 처음 4시간 동안 관찰되며, 이 시간 동안 필요에 따라 화장실로 안내된다.
약동학 분석
총 방사능의 질량 균형 회복(소변, 대변 및 총 배설물에서 회복된 투여량의 백분율)은 방사선 분석 실험실에서 계산된다. 약동학 매개변수는 표준 비구획 방법을 사용하여 (R)-화합물 1 및 대사산물의 개별(비통합) 혈장 및 소변 농도, 그리고 혈장 및 전혈 총 방사능 농도로부터 결정된다. PK 매개변수의 전체 세부사항은 본 연구의 통계 분석 계획에 제시된다.
실시예 2
SAD 연구는 (R)-화합물 1의 단일 경구 용량을 최대 360 mg까지 포함하였는데, 이는 건강한 대상체에서 내약성이 우수하였다. 사망, 중대한 유해 사례(SAE) 또는 용량 제한 사례는 없었으며 관찰된 최대 허용 용량은 시험한 최고 용량(360 mg)이었다. 전반적으로, (R)-화합물 1의 단일 용량 투여 후 가장 자주 보고된 AE는 두통, 비인두염, 설사, 무력증, 어지럼증 및 오심이었다.
혈장 나트륨 수준의 경미한 용량 의존적 감소와 혈장 칼륨 수준의 증가가 소변 나트륨 및 칼륨 수준의 상응하는 변화와 함께 관찰되었다. 주목할 점은 소변 내 나트륨 손실이 칼륨 보유보다 더 크다는 것을 나타내는 소변 나트륨:칼륨 비의 초기 증가에도 불구하고, 이 비는 10일째에 정규화되어, 나트륨 배설과 칼륨 흡수 사이의 균형이 회복되었음을 시사한다.
칼륨은 10일의 치료 기간 동안 변하지 않는 것으로 보이기 때문에 이 비의 변화는 10일의 소변에서 나트륨 제거와 비교하여 1일의 소변에서 더 많은 나트륨 제거에 의해 매개되는 것으로 보인다.
(R)-화합물 1을 투여한 후 혈중 요소 질소 및 크레아티닌의 증가와 사구체 여과율(GFR)의 경미한 감소(<15%)가 관찰되었다. 감소된 GFR과 증가된 혈중 요소 질소:크레아티닌 비의 존재는 (R)-화합물 1이 가벼운 이뇨 효과를 생성하고 있음을 시사한다. 마지막으로, (R)-화합물 1을 투여받은 대상체는 위약을 투여받은 대상체에 비해 체중 및 체질량 지수의 더 뚜렷한 감소를 경험했는데, 이는 모두 아마도 앞서 언급한 가벼운 이뇨 효과 때문일 가능성이 높다. 추적관찰 방문 시점에 값은 정상으로 돌아왔다.
SAD 연구는 경구 투여 후 (R)-화합물 1이 0.5 내지 2시간 사이의 최대 관찰 농도(Cmax)까지의 시간 중간값(tmax)으로 빠르게 흡수되었음을 나타낸다. 일반적으로 더 낮은 두 번째 최고치는 투여 후 3~4시간에 종종 관찰되었다. 그 후, 농도는 약 25~31시간의 긴 최종 제거 반감기 중간값을 갖는 이상(biphasic) 방식으로 최고치에서 감소했다. 용량 범위(10 mg까지)에 걸쳐, 최고치 및 전체 노출(Cmax 및 시간 0부터 무한대까지 AUC[AUC0-inf]로 평가)은 일반적으로 용량 비례 방식으로 증가했다. 용량의 약 11%가 소변에서 변화 없이 회수된다.
(R)-화합물 1의 단일 용량은 용량 의존 방식으로 혈장 및 요중 알도스테론 수준을 감소시켰다.
경구 투여 후, 투여 후 최대 48시간까지 수집된 소변에서 용량의 평균 10.8%(모든 용량군에 걸쳐 4.97% 내지 22.5%의 개별 값 범위)가 변화 없이 회수된 반면((R)-화합물 1), 용량의 평균 0.22%(모든 용량군에서 0.039% ~ 0.599%)가 소변에서 활성 대사산물로 회수되었다.
관찰된 CLR(용량에 따라 278 ~ 443 mL/h 범위)은 혈장 내 비결합 분율과 건강한 대상체의 GFR의 곱(fu*GFR=0.26*7200 mL/h=1870 mL/h)보다 적어, 순 세뇨관 재흡수의 존재를 나타냈다. 신장 청소율은 총 혈장 청소율의 평균 15.5%(소변 내 활성 대사산물의 개별 값 범위는 모든 용량군에서 6.53%~31.8%)로 나타났다.
경구 투여 후, (R)-화합물 1은 일반적으로 0.5 내지 2시간 사이에서 관찰된 Cmax까지의 시간 중간값(Tmax)으로 빠르게 흡수되었다. 일반적으로 더 낮은 두 번째 최고치는 투여 후 3~4시간에 종종 관찰되었다. 그 후, 농도는 약 25~31시간의 긴 최종 제거 반감기 중간값을 갖는 이상 방식으로 최고치에서 감소했다. 예상되는 치료적 관련 용량 범위(10 mg까지)에 걸쳐, 최고치 및 전체 노출(Cmax 및 농도-시간 곡선 아래 면적[AUC]으로 평가)은 일반적으로 용량 비례 방식으로 증가했다. 용량의 약 11%가 소변에서 변화 없이 회수되었다.
최대 360 mg의 (R)-화합물 1의 단일 경구 용량은 혈청 전해질(염화물, 칼륨, 나트륨 및 인산염) 수준에 영향을 미치지 않았으며, 활성 치료 대상체와 위약 대상체 간에 차이가 없었다. 소변 나트륨 및 나트륨 대 칼륨 비가 모두 증가했으며, 소변 내 나트륨 손실이 칼륨 보유보다 더 컸다. 소변 크레아티닌의 변화는 명백하지 않았다.
(R)-화합물 1의 단일 용량은 용량 의존 방식으로 혈장 및 요중 알도스테론 수준을 약 85% ~ 90%만큼 감소시켰으며, 시험한 상이한 조건(Cortrosyn® 챌린지, 기립, 일반염식 및 저염식 조건) 하에서 10 mg의 (R)-화합물 1의 용량에서 지속적으로 최대 효과에 도달하였다. 시험한 전체 용량 범위(0 내지 360 mg (R)-화합물 1)에 걸쳐 혈장 코티솔 수준의 변화는 명백하지 않았다.
알도스테론 감소에 대한 최대 효과는 건강한 대상체에서 시험한 상이한 조건(Cortrosyn® 챌린지, 기립, 일반염식 및 저염식 조건) 하에서 10 mg의 용량에서 지속적으로 달성되었다. 시험한 전체 용량 범위(0 내지 360 mg (R)-화합물 1)에 걸쳐 Cortrosyn 챌린지 후 혈장 코티솔 수준의 변화는 명백하지 않았다. 360 mg까지 코티솔 수준에 미치는 영향은 없었지만, 11-데옥시코티솔(180 mg 및 360 mg 용량) 및 11-DOC( 90 mg 용량)의 관찰된 증가에 근거하여 치료적으로 관련이 있다고 간주되는 것보다 훨씬 높은 노출에서 CYP11B1 효소의 일부 부분적 억제가 발생할 수 있다.
실시예 3
1개의 항고혈압제를 투여받는 조절되지 않는 고혈압 환자에서 8주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 다회 용량 강도의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 연구.
적응증
고혈압(HTN) 환자의 수축기 혈압(SBP)의 감소.
목적
한 가지 목적은 혈청 알도스테론 수준이 더 높고 1개의 배경 항고혈압제를 받고 있는 조절되지 않는 HTN 환자에서 8주의 치료 후 평균 앉은 자세 SBP의 기준선으로부터의 변화에 대해 (R)-화합물 1의 적어도 1개의 용량 강도가 위약보다 우수함을 증명하기 위함이다(파트 1).
다른 목적은 혈청 알도스테론 수준이 더 높고 1개의 배경 항고혈압제를 받고 있는 조절되지 않는 고혈압 개체의 연구 모집단에서 다음의 매개변수를 평가하기 위함이다:
* 8주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 선택된 각 용량 강도에 따른 평균 앉은 자세 이완기 혈압(DBP)의 기준선으로부터의 변화(파트 1).
* 8주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 선택된 각 용량 강도에 따른 24시간 요중 알도스테론 및 혈청 알도스테론 수준의 기준선으로부터의 변화(파트 1); 및
* 8주 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 선택된 각 용량 강도에 따른 평균 앉은 자세 SBP <130 mmHg를 달성한 환자("반응자")의 백분율(파트 1).
다른 목적은 다음을 평가하기 위함이다:
* 파트 1의 종료 시 측정된 값으로부터 파트 2의 종료 시 배경 항고혈압제 없이 (R)-화합물 1 2 mg 용량 강도로 4주의 치료 후 측정된 값까지 24시간 요중 알도스테론 및 혈청 알도스테론 수준의 변화
* 파트 2 동안 4주 동안 배경 항고혈압제 없이 (R)-화합물 1 2 mg 용량 강도 단독으로 치료한 경우 평균 앉은 자세 SBP <130 mmHg를 유지하는 환자("반응자")의 백분율.
안전성 목적
파트 1과 2의 안전성 목적은 다음을 평가하기 위함이다:
* 활력 징후, 기립 혈압(BP) 및 심박수, 신체 검사, 심전도(ECG), 체중, 및 표준 안전성 화학 패널, 혈액학, 응고 및 소변 검사를 포함한 임상 실험실 평가;
* 치료 유발 유해 사례(TEAE);
* 치료 유발 중대한 유해 사례(TESAE);
* 연구 약물의 조기 중단을 초래하는 TEAE;
* 치료 유발 현저한 실험실 이상; 및
* 기준선으로부터 치료 종료(EOT)(방문 9)까지 기립 SBP(임상 현장에서 투여 전 측정)의 변화.
약동학-약력학 목적
파트 1과 2의 약동학(PK)-약력학(PD) 목적은 안전성, PD 및/또는 효능 측정을 사용하여 (R)-화합물 1의 노출-반응 관계를 평가하기 위함이다.
포함 기준
환자가 연구 참여에 적합하려면 다음 기준을 모두 충족해야 한다:
1. ≥18세의 성인 남성 및 여성 환자임;
2. 적어도 8주 동안 (시험자의 의견에 따라) 최대 허용 용량(MTD)으로 단일 배경 항고혈압제의 안정적인 요법을 받고 있으며 스크리닝 시점에 제2의 항고혈압제를 추가하기 위한 후보로 간주될 것임;
전신성 HTN의 일차 치료로 사용되는 항고혈압제의 허용 가능한 계열에는 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi)/안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 칼슘 통로 차단제 및 이뇨제(미네랄코르티코이드 수용체 길항제[MRA] 또는 칼륨 보존 이뇨제 제외)가 포함된다. 니트로글리세린, 이소소르비드 일질산염 및 이소소르비드 이질산염을 포함한 항협심증 질산염은 항고혈압제로 간주되지 않는다.
허용되는 항고혈압제의 최대 용량을 투여받지 않는 환자의 경우, 환자가 받는 용량이 환자의 MTD임을 규정하는 시험자의 근거를 설명하는 출처 문서를 제공해야 한다.
2가지의 활성 작용제(예: ACE 억제제 + 이뇨제, CCB + ARB 등)로 구성된 약물은 단일 항고혈압제로 간주되지 않는다.
3. 스크리닝(방문 1) 및 방문 2에서 평균 앉은 자세 SBP ≥140 mmHg를 가짐;
평균 앉은 자세 SBP ≥130 mmHg인 환자는 당뇨병이 있는 경우 적합할 수 있다.
평균 앉은 자세 SBP는 임의의 단일 임상 현장 방문 시 3회의 앉은 자세 SBP 측정의 평균으로 정의된다.
4. 방문 2의 아침의 알약 수를 기준으로 런인 기간 동안 항고혈압제 및 (R)-화합물 1 위약에 대한 준수가 ≥70% 및 ≤120%임;
5. 스크리닝 시 혈청 알도스테론이 ≥7 ng/dL임;
ACEi 또는 ARB를 복용하는 환자는 혈청 알도스테론이 ≥6 ng/dL인 경우 등록될 수 있다.
6. 스크리닝(방문 1)에서 나트륨-글루코스 공동수송체 2(SGLT2) 억제제를 복용하는 경우, 요법은 방문 2 전 적어도 8주 동안 안정적이어야 하며 연구 기간 동안 해당 용량이 유지될 것으로 예상됨;
현재 SGLT2 억제제(들)를 복용하고 있지 않은 환자는 전체 치료 기간 동안 이 계열의 약물을 시작하지 않을 것으로 예상됨.
7. 다음과 같이 연구의 피임 및 생식 제한을 준수하는 데 동의함:
* 폐경기 여성 환자는 스크리닝 시 적어도 1년 동안 월경 출혈이 없었어야 하고, >60세이거나 스크리닝 시 상승된 혈장 난포 자극 호르몬 수준이 >40 mIU이어야 함;
* 가임기 여성 환자(즉, 배란 중, 폐경 전, 수술적 불임 아님)는 스크리닝(방문 1) 및 방문 2에서 문서화된 임신 검사 음성이 있어야 함;
* 가임기 여성 환자는 1일부터 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 매우 효과적인 피임법(즉, <1% 실패율)을 사용해야 함. 연구에 등록된 여성 환자에게 허용되는 피임 방법은 다음을 포함한다:
o 외과적 살균(난관 결찰);
o 스크리닝 전 적어도 12주 동안 자궁내 장치;
o 스크리닝 전 적어도 12주 동안 호르몬 피임법(경구, 이식, 주사, 고리 또는 패치); 또는
o 살정제와 함께 사용되는 격막.
* 남성 환자는 1일부터 연구 약물의 마지막 투여 후 90일까지 정자 기증을 삼가는 데 동의해야 함.
8. 임상 연구 참여에 대해 사전 동의를 제공할 수 있고 제공할 의지가 있음.
제외 기준
다음 기준 중 하나라도 충족하는 환자는 연구 참여에서 제외된다:
1. 스크리닝(방문 1) 또는 기준선(방문 2)에서 평균 앉은 자세 SBP ≥180 mmHg를 가짐;
2. 스크리닝 시 체질량 지수가 >50 kg/m2임;
3. 스크리닝 시 선택된 혈압계의 커프 측정 기준을 충족하지 않는 상완 둘레를 가짐;
4. 전신성 HTN 또는 다른 일차 병태/적응증(예: 양성 전립선 비대증, 편두통, 심부전) 치료를 위해 알파 또는 베타 차단제를 사용 중임;
5. 기존 항고혈압 요법의 일부로 MRA 또는 칼륨 보존 이뇨제를 중단할 의지가 없거나 중단할 수 없음;
6. 칼륨 보충제 복용을 중단할 의지가 없음;
7. 제외 약물(강력한 시토크롬 P450 3A 유도제 및/또는 비스테로이드성 항염증제[NSAID]의 만성 사용) 중 임의의 것을 투여받을 예정이거나 투여받고 있음; 연구 과정 동안 스크리닝 시 중단할 의사가 있는 만성 NSAID 투여 환자는 참여가 허용될 수 있다.
8. 알려진 신장 동맥 협착증, 조절되지 않거나 치료되지 않은 갑상선 기능항진증, 조절되지 않거나 치료되지 않은 갑상선 기능저하증, 부갑상선 기능항진증, 크롬친화세포종, 쿠싱 증후군 또는 대동맥 협착이 있음;
원발성 알도스테론증 환자는 연구 참여가 끝나기 전에 부신절제술이 예상되지 않는 한 등록을 고려할 수 있다.
9. 스크리닝 시 만성 신장 질환 역학 협력 방정식을 사용하여 계산한, 문서화된 추정 사구체 여과율이 <30 mL/min/1.73 m2임.
10. 스크리닝 시 뉴욕심장학회(New York Heart Association) III기 또는 IV기 만성 심부전이 알려져 있고 문서화되어 있음;
11. 스크리닝 전 6개월 이내에 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 고혈압성 뇌병증, 급성 관상동맥 증후군, 또는 심부전으로 인한 입원을 경험한 적이 있음;
12. 폐쇄성 비후성 심근병증 및/또는 이전 심초음파 검사에서 진단된 중증 대동맥 판막 질환과 같은, 알려진 현재의 중증 좌심실 유출로 폐쇄가 있음;
13. 계획된 관상동맥 재개통술(경피적 관상동맥 중재술[PCI] 또는 관상동맥 우회로 이식술[CABG]) 또는 임의의 주요 수술 절차가 있음;
14. 스크리닝 전 6개월 이내에 CABG 또는 기타 주요 심장 수술(예: 판막 치환술), 말초 동맥 우회술 또는 PCI를 받은 적이 있음;
15. 만성 영구 심방 세동이 있음;
16. 스크리닝 시 당화 헤모글로빈이 >10%인 조절되지 않는 당뇨병이 있음;
17. 본 연구 기간 동안 게획된 투석 또는 신장 이식이 있음;
18. 이전에 고형 장기 이식 및/또는 세포 이식을 받은 적이 있음;
19. (R)-화합물 1, 동일한 계열의 약물 또는 그 부형제에 대해 알려진 과민증이 있음;
20. 시험자의 견해에 따르면 연구에 참여함으로써 환자를 위험에 빠뜨릴 수 있는, 불안정한 병태 및/또는 코르티코스테로이드를 포함한 전신 면역억제제로 치료받는 병태를 포함하는, 임상적으로 관련 있는 의학적 또는 수술적 병태가 있음;
21. 다음 중 임의의 것에 대한 증거가 있음(스크리닝 시 1회 재검사가 허용됨):
a. 스크리닝 시 백혈구 수 >15 × 109/L 또는 절대 호중구 수 <1 × 109/L;
b. 스크리닝(방문 1) 시 나트륨 <130 mEq/L;
시험자가 혈청 나트륨 수준을 교정하기로 선택하고/하거나 병태 관리를 제안하는 경우, 방문 2의 적어도 1주일 전에 스크리닝을 위한 1회의 재검사가 허용된다. 반복되는 혈청 나트륨 <130 mEq/L은 연구로부터 환자의 자격을 박탈한다.
c. 스크리닝(방문 1) 시 칼륨 <3.5 mEq/L;
d. 스크리닝(방문 1) 시 칼륨 >5 mEq/L;
시험자가 혈청 칼륨 수준을 교정하기로 선택하고/하거나 병태 관리를 제안하는 경우, 방문 2의 적어도 1주일 전에 스크리닝을 위한 1회의 재검사가 허용된다. 반복되는 혈청 칼륨 > 5 mEq/L은 연구로부터 환자의 자격을 박탈한다.
e. 스크리닝 시 헤모글로빈 <10 g/dL 및/또는 스크리닝 후 2개월 이내의 에리스로포이에틴 자극제의 예상된 개시 및/또는 계획된 수혈; 또는
f. 스크리닝 시 혈청 아스파르테이트 아미노전이효소 및/또는 알라닌 아미노전이효소 >3 × 정상 범위 상한, 상응하는 총 빌리루빈 >2 mg/dL.
환자가 길버트 증후군의 병력이 있는 경우 스크리닝 시 빌리루빈은 >2 mg/dL일 수 있다.
22. 스크리닝 시 HIV 항체, C형 간염 바이러스 RNA 또는 B형 간염 표면 항원에 대해 양성임;
23. 매주 일반적인 ≥14잔의 알코올 음료 섭취;
알코올 1잔은 맥주 ½파인트(285 mL), 증류주 1잔(25 mL) 또는 와인 1잔(125 mL)에 해당한다.
24. 연구 기간 동안 임신, 수유 중이거나 임신 계획 중임;
25. 스크리닝 전 30일 이내에 임의의 임상시험용 약물과 관련된 다른 임상 연구에 참여했거나 연구 약물 중단 후 30일 이내에 다른 임상 연구에 참여할 계획임;
26. 1일차의 30일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 소분자에 의한 실험적 치료, 또는 1일차의 90일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 대분자에 의한 실험적 치료를 받았음; 또는
27. 병력 및 정신과 병력, 신체 검사 및 실험실 평가를 검토한 후, 참여 중에 환자를 증가된 위험에 빠뜨리거나 시험자의 연구 결과 해석을 방해할 수 있는 임의의 기타 이유로 인해 부적합함.
연구 설계 및 기간
이는 HTN 환자 치료에서 (R)-화합물 1의 다회 용량 강도의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2상 무작위 다기관 연구이다. 연구 참여를 고려하려면 적어도 8주 동안 (시험자의 의견에 따라) MTD로 단일 배경 항고혈압제의 안정적인 요법을 받고 있음에도 불구하고 환자는 조절되지 않는 HTN(평균 앉은 자세 SBP ≥140 mmHg[또는 당뇨병이 있는 경우 ≥130 mmHg])이 있어야 하고, 스크리닝 시점에 제2의 항고혈압제를 추가하기 위한 후보로 간주될 것이다. 적합한 환자는 혈청 알도스테론이 ≥7 ng/dL(ACEi 또는 ARB의 경우 ≥6 ng/dL)이어야 하며 기타 모든 스크리닝 기준을 충족해야 한다.
비정상적인 경우 실험실 평가 스크리닝은 환자를 제외하기 전에 적합성 목적으로 1회 반복될 수 있다. 스크리닝 실패는 후원자 및/또는 의학 모니터요원의 상담 및 승인을 받아 마지막 연구 방문 후 5일 이후에 재스크리닝될 수 있다.
연구 기간 동안 환자는 7~9회의 임상 현장 방문과 1회의 전화 방문을 포함하여 8~10회의 예정된 방문을 완료한다. 시험자의 재량에 따라 연구 기간 중 언제든지 예정되지 않은 방문이 예정될 수 있다. 연구는 다음 기간/방문으로 구성된다:
* 다음으로 구성된 적어도 4주의 스크리닝 기간:
o 스크리닝 방문(방문 1);
o 연구에 대한 환자 적합성을 전달하기 위한 전화 방문; 및
o 환자의 배경 항고혈압제 및 위약에 대한 준수 여부를 확인하기 위한, 무작위 배정(방문 2) 전 최대 4주까지의 런인 기간(포함 기준 4 참조).
* 다음으로 구성된 2개 파트의 치료 기간:
o 파트 1: 8주의 이중 맹검 치료 기간(1~8주; 방문 2~6); 및
o 파트 2: 4주의 치료 기간(9~12주; 방문 6 다음날부터 방문 9까지).
* 연구 약물의 마지막 투여 후 약 2주의 안전성 추적관찰 기간(방문 10).
혈청 알도스테론을 포함한 스크리닝 적합성 실험실 결과가 반환되면 환자에게 전화를 통해 연락하여(전화 방문) 적합성을 알리고, 적합한 경우 런인 기간을 시작하고 다음 방문: 예정 외 방문 또는 방문 2를 예정한다. 시험자가 교정 또는 관리를 선택하는 스크리닝 시 혈청 나트륨 <130 mEq/L 및/또는 혈청 칼륨 >5 mEq/L인 환자의 경우, 방문 2의 적어도 1주 전에 1회의 재검사(예정 외 방문 시)가 허용된다(제외 기준 21 참조). 또한, 적합한 환자에게는 방문 2까지 배경 항고혈압제 외에 위약 정제를 1일 1회(QD) 복용하는 런인 기간을 시작하도록 지시한다. 치료 준수를 입증하고(포함 기준 4 참조) 모든 포함 기준을 계속 충족하며 방문 2 시 제외 기준 중 어느 것도 충족하지 않는 환자는 무작위 배정되어 파트 1 치료 기간에 들어간다.
임상 현장에서는 방문 1, 5 및 8 시 환자에게 24시간 소변 수집 키트를 제공한다. 환자에게 (전화 방문 중 적합성 확인 후) 방문 2, 6, 및 9의 최대 3일 전까지 수집을 시작하고, 수집된 샘플을 냉장 보관하고 해당 방문 시 전체 샘플을 임상 현장으로 가져오도록 지시한다.
이중 맹검 파트 1 치료 기간(1~8주; 방문 2~6) 동안 환자는 단일 배경 항고혈압제에 대한 추가 약물로서, 4개의 치료군: 0.5 mg (R)-화합물 1, 1 mg (R)-화합물 1, 2 mg (R)-화합물 1 또는 위약 중 하나로 무작위 배정된다(1:1:1:1). 임상 현장 방문일에 환자는 가정에서 아침 용량의 배경 항고혈압제를 자가 투여하고 연구 약물은 보류한다. 임상 현장에서, 환자는 투여 전 평가 및 실험실 샘플링이 완료된 후, 현장 직원의 입회 하에 연구 약물 1정을 자가 투여한다. 임상 현장 방문 사이에 환자는 매일 아침 거의 같은 시간에 경구로 연구 약물 1정을 QD로 계속 자가 투여한다. 종점은 8주 종료 시에 평가된다.
파트 2 치료 기간(9~12주; 방문 6 다음날부터 시작하여 방문 9까지) 동안, 파트 1의 종료 시 모든 반응자(평균 앉은 자세 SBP < 130 mmHg 달성으로 정의됨)는 파트 2로 들어간다. 이들은 2 mg 용량의 (R)-화합물 1(본 연구에서 최대치)을 투여받고 단일 배경 항고혈압제를 중단할 것이다. 파트 1에서 2 mg (R)-화합물 1을 제외한 모든 연구 약물을 투여받은 비반응자는 파트 2로 들어가, 2 mg 용량의 (R)-화합물 1을 투여받고 단일 배경 항고혈압제를 중단할 것이다. 파트 2에 참여하지 않기로 결정하거나 이미 파트 1에서 (R)-화합물 1의 최대 용량 강도(2 mg)를 투여받은 비반응자는 연구 약물 중단으로 간주되며, 파트 1의 종료(방문 6) 및 2주의 안전성 추적관찰 시 EOT(방문 9) 절차를 완료해야 한다.
환자에게 모든 임상 현장 방문 시 연구 약물과 배경 항고혈압제를 가져오도록 지시한다. 환자는 각 임상 현장 방문 전 적어도 2시간 동안 운동, 흡연, 카페인 음료 또는 음식 섭취를 해서는 안 된다. 모든 임상 현장 방문은 대략 동일한 시간에(환자 내) 이루어져야 하며 방문이 오전 6시에서 오전 11시 사이에 이루어지도록 노력해야 한다.
안전성 추적관찰(방문 10) 동안, 환자는 활력 징후, 임상 실험실 평가, 유해 사례(AE) 및 연구 완료 이후 항고혈압제 요법을 포함한 병용약물 사용에 대해 평가된다.
(R)-화합물 1의 안전성은 사전 동의 시점부터 안전성 추적관찰 기간이 끝날 때까지 평가된다. 치료 기간 동안 사전 지정된 대로 환자의 효능과 준수를 추적관찰한다. 연구 중에 분석된 PD 변수에는 알도스테론과 그 전구체, 코티솔과 그 전구체, 혈장 레닌 활성(PRA)의 측정 및 알도스테론/PRA 비 계산이 포함될 수 있지만 이에 한정되지는 않는다. 연구 동안 분석된 PK 변수에는 (R)-화합물 1 및 임의의 측정된 대사산물(들)의 혈장 농도가 포함될 것이다. 데이터안전성모니터링위원회(DSMB)는 새로운 안전성 데이터를 정기적으로 평가하고 누적 SAE에 대한 보고서를 평가할 계획이다.
투여 형태 및 투여 경로
(R)-화합물 1의 용량 강도는 0.5 mg QD, 1 mg QD 및 2 mg QD이다. 런인 기간 동안, 모든 환자는 매일 아침 거의 같은 시간에 경구로 위약을 QD로 자가 투여한다.
치료 기간(파트 1 및 2)의 임상 현장 방문 동안, 환자는 투여 전 평가 및 실험실 샘플링이 완료된 후, 현장 직원의 입회 하에 진료소에서 연구 약물 1정을 자가 투여한다. 임상 현장 방문 사이에 환자는 매일 아침 거의 같은 시간에 경구로 연구 약물 1정을 QD로 계속 자가 투여한다.
종점
효능 종점은 조절되지 않는 HTN이 있고 1개의 배경 항고혈압제를 받고 있는 혈청 알도스테론 수준이 더 높은 환자에서 8주의 치료 후 평균 앉은 자세 SBP의 기준선으로부터의 변화이다(파트 1).
종점에 대해 설명된 것과 동일한 모집단에서 이 연구의 기타 효능 종점은 다음과 같다:
* 8주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1을 사용한 평균 앉은 자세 DBP의 기준선으로부터의 변화(파트 1);
* 8주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1에 의한 24시간 요중 알도스테론 및 혈청 알도스테론 수준의 기준선으로부터의 변화(파트 1); 및
* 8주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1에 의한 평균 앉은 자세 SBP <130 mmHg를 달성한 환자("반응자")의 백분율(파트 1; 1~8주).
본 연구의 기타 효능 종점은 다음과 같다:
* 파트 1의 종료 시 측정된 값으로부터 파트 2의 종료 시 배경 항고혈압제 없이 (R)-화합물 1 2 mg 용량 강도로 4주의 치료 후 측정된 값까지 24시간 요중 알도스테론 및 혈청 알도스테론 수준의 변화; 및
* 파트 2 동안 4주 동안 배경 항고혈압제 없이 (R)-화합물 1 2 mg 단독으로 치료한 경우 평균 앉은 자세 SBP <130 mmHg를 유지하는 환자("반응자")의 백분율.
안전성 종점
본 연구의 안전성 종점은 다음과 같다:
* 활력 징후, 기립 BP 및 심박수, 신체 검사, ECG, 체중, 및 표준 안전성 화학 패널, 혈액학, 응고 및 소변 검사를 포함한 임상 실험실 평가;
* TEAE;
* TESAE;
* 연구 약물의 조기 중단을 초래하는 TEAE;
* 치료 유발 현저한 실험실 이상; 및
* 기준선으로부터 EOT(방문 9)까지 기립 SBP(임상 현장에서 투여 전 측정)의 변화.
안전성 분석
안전성 모집단은 안전성 분석을 위한 모집단이 된다. 모든 안전성 종점은 파트 1에서 수집된 기록에 대해 설명적으로 요약된다. 파트 2에서 수집된 기록과 투여 후 추적관찰/연구 종료를 포함하여 추가 안전성 종점 분석이 수행된다.
약동학 분석
(R)-화합물 1 및 임의의 측정된 대사산물(들)에 대한 개별 혈장 농도 데이터를 PK 모집단에 대한 방문, 시점 및 치료군별로 나열하고 요약한다.
파트 2에 참여하는 환자의 경우, (R)-화합물 1 및 임의의 측정된 대사산물에 대한 관련 매개변수를 개별 환자별로 나열하고 기술 통계를 사용하여 표 형식으로 요약한다. (R)-화합물 1 및 임의의 측정된 대사산물(들)의 평균 및 개별 혈장 농도를 파트 2에서 환자의 시점에 대해 플롯팅한다.
약력학 분석
PD 모집단은 PD 분석을 위한 모집단이 된다. 모든 PD 변수는 설명적으로 요약된다.
약동학-약력학 분석
데이터가 허용하는 경우, 혈장 농도 및 매개변수를 안전성, PD 및/또는 효능 측정과 연관시키려는 시도가 이루어질 것이다.
제형화 및 포장
(R)-화합물 1 정제는 다음 용량 강도로 제공된다: 0.5 mg, 1 mg, 2 mg. 정제는 연구에 필요한 용량을 달성하기 위해 블리스터 팩으로 포장된다. (R)-화합물 1 정제는 활성 성분으로서 (R)-화합물 1과 비활성 성분을 함유한다.
실시예 4
원발성 알도스테론증(PA) 환자의 치료를 위한 (R)-화합물 1의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관, 병렬군, 용량 범위 연구.
적응증
원발성 알도스테론증(PA) 환자의 혈압(BP)의 감소
목적
한 가지 목적은 PA 환자에서 4주의 치료 후 진료실 자동 혈압 모니터링(AOBPM)에서 앉은 자세 수축기 혈압(SBP)의 기준선으로부터 평균 변화에서 (R)-화합물 1의 적어도 1개의 용량 강도가 위약보다 우수함을 증명하기 위함이다.
다른 목적은 다음과 같다:
* PA 환자에서 4주의 치료 후, 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 선택된 각 용량 강도에 따른 AOBPM에 의한 평균 앉은 자세 이완기 혈압(DBP)의 기준선으로부터의 변화를 평가하기 위함;
* PA에 대한 4주의 치료 후, 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 선택된 각 용량 강도 용량에 따른 앉은 상태 BP 반응 <140/90 mmHg를 달성한 환자의 백분율을 평가하기 위함;
* PA에 대한 4주의 치료 후, 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 선택된 각 용량 강도에 따른 앉은 상태 BP 반응 <130/80 mmHg를 달성한 환자의 백분율을 평가하기 위함;
* PA에 대해 4주의 치료 후, 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 선택된 각 용량 강도에 의한 다음 중 하나를 달성하는 환자의 백분율을 평가하기 위함:
o 혈장 알도스테론 농도(PAC) <15 ng/dL 및 혈장 레닌 활성(PRA) ≥0.5 ng/mL/h; 또는
o 알도스테론 대 레닌 비(ARR) <30; 및
* PA 환자에서 4주의 치료 후, 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 선택된 각 용량 강도에 의한, 칼륨 수준 및/또는 칼륨 보충 요구량의 기준선으로부터의 변화를 평가하기 위함.
다른 목적은 다음과 같다:
* 다음의 기준선으로부터 치료 종료까지의 농도 변화를 평가하기 위함
* 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는 약력학(PD) 변수: PAC, 11-데옥시코르티코스테론,
* PRA, 직접 레닌 농도, 계산된 알도스테론 대 레닌 비(ARR) 및 24시간 요중 알도스테론, 나트륨 및 칼륨(
* PA 환자에서 4주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 선택된 각 용량 강도에 의함); 및
* 기준선으로부터 치료 종료까지 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 선택된 각 용량 강도에 의한, BP 감소와 알도스테론 및 레닌 수준의 변화 사이의 관계를 평가하기 위함.
약동학 PK/PD 목적
약동학(PK)-PD 목적은 안전성, PD 및/또는 효능 측정을 사용하여 PA 환자에서 (R)-화합물 1의 노출-반응 관계를 평가하기 위함이다.
포함 기준
다음 기준을 모두 충족하는 환자는 참여에 적합하다:
1. ≥18세의 성인 남성 또는 여성 환자임;
2. 시험자의 판단에 따라 이전에 PA 진단을 받았거나 PA로 의심되는 진단을 받음;
3. 방문 2(해당하는 경우)에서 시작하여 방문 3을 위해 재방문하기 전 적어도 다음 기간 동안 레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS) 조절 약물(들)을 휴약할 수 있음:
4주: 이뇨제, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(MRA); 및
2주: 베타 차단제, 클로니딘, 메틸도파, 미녹시딜, 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 안지오텐신 전환효소 억제제(ACEI), 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 및/또는 디하이드로피리딘 칼슘 채널 차단제(CCB);
환자는 방문 2에서 시작하여 치료 종료까지 모든 RAAS 조절제(들)을 중단할 것이다. 남은 스크리닝 기간 동안 BP >130/80 mmHg 및 <160/100 mmHg를 유지하고 PAC 및 PRA에 대한 영향을 최소화하기 위해, 환자는 휴약 상태에 관계없이 비디하이드로피리딘 CCB(예: 딜티아젬, 베라파밀), 하이드랄라진 또는 알파 차단제를 사용한 단일 또는 병용 요법으로 정의되는 비-RAAS 조절 항고혈압제(들)를 투여받도록 배치될 수 있다. 베타 차단제를 복용하는 환자는 점진적인 하향 적정(down-titration)과 금단 증상(예: 심계항진, 흉통 등)에 대한 이러한 환자의 관찰을 포함하여, 휴약 기간 동안 시험자가 적절하게 관리해야 한다.
4. 허용되는 비RAAS 조절 항고혈압제(들)를 사용하여 스크리닝 기간 동안 BP를 >130/80 mmHg 및 <160/100 mmHg, 이중 맹검 치료 기간 동안 <160/100 mmHg를 유지할 의지가 있음;
5. 다음과 같이 연구의 피임 및 생식 제한을 준수할 의지가 있음:
* 남성 대상체는 1일부터 연구 약물의 마지막 투여 후 90일까지 정자 기증을 삼가는 데 동의해야 함;
* 폐경기 여성은 초기 투여 전 적어도 1년 동안 월경 출혈이 없었어야 하고, >60세이거나 스크리닝 방문 시 상승된 난포 자극 호르몬(FSH) 수준이 >40 mIU/mL이어야 함;
* 가임기 여성 환자(즉, 배란 중, 폐경 전, 수술적 불임 아님)는 스크리닝 및 무작위배정 방문 시 문서화된 임신 검사 음성이 있어야 함; 및
* 모든 남성 환자(외과적으로 불임인 경우 제외)는 매우 효과적인 다음 방법을 사용해야 함:
* 1일부터 연구 약물의 마지막 투여 후 90일까지 피임법(즉, <1% 실패율)을 사용해야 함;
* 연구에 등록된 남성 환자에게 허용되는 피임 방법은 다음을 포함한다:
o 살정제 함유 콘돔; 또는
o 스크리닝 방문의 적어도 26주 전 외과적 불임수술(정관수술)
* 가임기 여성 환자는 매우 효과적인 피임법
* (즉, <1% 실패율)을 1일부터 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 사용해야 함;
* 연구에 등록된 FPCBP에게 허용되는 피임 방법은 다음을 포함한다:
o 외과적 살균(난관 결찰);
o 스크리닝 방문 전 적어도 12주 동안 자궁내 장치;
o 스크리닝 방문 전 적어도 12주 동안 호르몬 피임법(경구, 이식, 주사, 고리 또는 패치); 또는
* 살정제와 함께 사용되는 격막; 및
6. 연구 참여에 대해 사전 동의를 제공할 수 있고 제공할 의지가 있음.
제외 기준
다음 기준 중 하나라도 충족하는 환자는 연구 참여에서 제외된다:
1. 스크리닝 기간 동안 AOBPM에 의해 평균 앉은 자세 SBP >180 mmHg 또는 DBP >110 mmHg가 1회 발생했거나 평균 앉은 자세 SBP ≥160 mmHg 또는 DBP ≥100 mmHg가 2회 연속 발생함(이러한 BP가 방문 1에서 기록된 경우, 환자는 추가 BP 측정 및 포함/제외 기준 재평가를 위해 중간 방문에 참석할 것이다);
평균 앉은 자세 BP는 임의의 1회 임상 현장 방문에서 얻은 3회 측정의 평균으로 정의된다. 환자가 방문(방문 1, 2, 3 또는 4) 전에 정기적으로 예정된 항고혈압제(들)을 누락하였고, 그 이외에는 항고혈압 요법을 준수했다고 시험자가 판단하는 경우, 1 BP 재검사는 약물 복용 후 ≥2시간 후, 또는 다음 날, 또는 정기적으로 예정된 항고혈압 요법을 재설정한 후 이후에 허용된다.
2. 스크리닝 방문 시 체질량 지수가 >40 kg/m2임;
3. 스크리닝 방문 시 상완 둘레가 <7 또는 >17인치임;
4. 이전에 수술적 개입을 받았거나 연구 기간 동안 부신 선종 또는 부신 암종, 부신 절제술, 신장 신경 탈신경 또는 부신 절제 시술에 대한 계획된 수술적 개입이 있음;
무작위배정 >6개월 전에 시술을 받았지만 여전히 상승된 PAC(>15 ng/dl)를 갖고 BP 및 기타 적합성 기준을 충족하는 환자가 고려될 수 있다.
5. 스크리닝 방문 또는 방문 4 시 만성 신장 질환 역학 방정식을 사용하여 문서화된 추정 사구체 여과율이 <45 mL/min/1.73 m2임;
6. 연구 기간 동안 계획된 투석 또는 신장 이식이 있음;
7. 문서화된 알려진 만성 심부전이 있음;
8. 스크리닝 방문 전 6개월 이내에 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 고혈압성 뇌병증, 급성 관상동맥 증후군, 또는 심부전으로 인한 입원을 경험한 적이 있음;
9. 폐쇄성 비후성 심근병증 및/또는 이전 심초음파 검사에서 진단된 중증 대동맥 판막 질환과 같은, 알려진 현재의 중증 좌심실 유출로 폐쇄가 있음;
10. 연구 기간 동안 계획된 관상동맥 재개통술(경피적 관상동맥 중재술[PCI] 또는 관상동맥 우회로 이식술[CABG]) 또는 임의의 주요 수술 절차가 있음;
11. 스크리닝 방문 전 6개월 이내에 PCI, CABG, 기타 주요 심장 수술(예: 판막 치환술) 또는 말초 동맥 우회술을 받은 적이 있음;
12. 만성 영구 심방 세동이 있음;
13. 심실 빈맥, 심실 세동, 다형성 심실 빈맥 및 심실상 부정맥을 포함하여 시험자가 판단한 임상적으로 유의미한 부정맥의 병력이 있거나 현재 경험하고 있음. 경미한 형태의 전위(예: 조기 심방 수축)가 있는 환자는 시험자의 재량에 따라 반드시 제외되는 것은 아니다;
14. 이전에 고형 장기 이식 또는 세포 이식을 받은 적이 있음;
15. 치료 종료까지 시토크롬 P450 3A의 강력한 유도제, QT를 연장시키는 것으로 알려진 약물 및/또는 연구 약물의 제1 용량 전 28일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내의 NSAID 또는 스테로이드의 만성 사용과 같은 임의의 배제 약물을 투여받을 예정이거나 투여받고 있음; 스크리닝 시 위에 언급된 약물(들)을 사용하고 있으며 연구 과정 동안 중단할 의사가 있는 환자는 참여가 허용된다.
16. 다음 중 임의의 것에 대해 알려진 과민증이 있음:
* 화합물 1 또는 동일한 계열의 약물;
* 캡토프릴 또는 동일한 계열의 약물; 또는
* (R)-화합물 1, 캡토프릴 또는 동일한 계열의 약물 내의 부형제;
17. 시험자의 견해에 따르면 연구에 참여함으로써 환자를 위험에 빠뜨릴 수 있는 (불안정한 병태 및/또는 코르티코스테로이드를 포함한 전신 면역억제제 치료를 요하는 병태를 포함하는) 임상적으로 관련 있는 의학적 또는 수술적 병태가 있음;
18. 스크리닝, 방문 4 또는 무작위배정 방문에서 다음 중 임의의 것에 대한 증거가 있음:
* 백혈구 수 >15 × 109/L 또는 절대 호중구 수 <1 × 109/L;
* 혈청 칼륨 <2.5 mEq/L;
혈청 칼륨 수준이 정상 범위보다 낮은 환자는 시험자가 보충을 통해 혈청 칼륨 수준을 교정하기로 선택하고 상태 관리를 제안하는 경우 연구를 계속할 수 있다.
* 혈청 칼륨 >5.0 mEq/L;
방문 4 및 무작위배정에만 적용된다. 방문 1에서 혈청 칼륨 수준이 >5.0 mEq/L인 환자는 시험자가 혈청 칼륨 수준을 교정하기로 선택하고/선택하거나 환자가 RAAS 조절제(들)를 휴약하는 동안 상태 관리를 제안하는 경우 연구를 계속할 수 있다.
* 헤모글로빈 < 10.0 g/dL 또는 스크리닝 방문 후 2개월 이내의 에리스로포이에틴 자극제의 예상된 개시 또는 계획된 수혈;
* 혈청 아스파르테이트 아미노전이효소 또는 알라닌 아미노전이효소 >3 × 정상 상한(ULN); 또는
* 길버트 증후군으로 인한 경우 외에는, 총 빌리루빈 >2 × ULN;
19. 스크리닝 방문 시 당화 헤모글로빈 >9.5%인 조절되지 않는 당뇨병이 있음;
20. HIV 항체, C형 간염 바이러스 RNA 또는 B형 간염 표면 항원에 대해 양성임;
21. 매주 일반적인 >14잔의 알코올 음료 섭취;
알코올 1잔은 맥주 ½파인트(285 mL), 증류주 1잔(25 mL) 또는 와인 1잔(125 mL)에 해당한다.
22. 스크리닝 방문 전 30일 이내에 임의의 임상시험용 약물과 관련된 다른 임상 연구에 참여했거나 연구 약물 중단 후 30일 이내에 다른 임상 연구에 참여할 계획임;
23. 스크리닝 방문의 30일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 소분자에 의한 실험적 치료를 받았거나, 스크리닝 방문의 90일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 대분자에 의한 실험적 치료를 받았음;
24. 스크리닝 방문 전 4주 동안 언제든지 야간 근무를 했고/했거나 또는 스크리닝 및/또는 이중 맹검 치료 기간 동안 언제든지 야간 근무를 시작할 계획임;
25. 연구 기간 동안 임신, 수유 중이거나 임신 계획 중임; 또는
26. 시험자가 병력 및 정신과 병력, 신체 검사 및 실험실 평가를 검토한 후 참여 중에 환자를 증가된 위험에 빠뜨리거나 연구 결과 해석을 방해할 수 있는 임의의 기타 이유로 인해 부적합한 것으로 간주함.
연구 설계 및 기간
이는 PA 환자에서 4주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 선택된 용량 강도의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2상, 무작위, 위약 대조, 다기관, 병렬군, 용량 범위 연구이다. 이전에 PA 진단을 받았거나 PA로 의심되는 진단을 받은 성인 환자는 연구 참여를 위한 스크리닝에 적합하다.
(R)-화합물 1의 안전성은 사전 동의 시점부터 추적관찰 기간이 끝날 때까지 평가된다. 이중 맹검 치료 기간 동안 환자의 효능과 준수를 추적관찰한다. 연구 중에 분석된 혈장 PD 변수에는 알도스테론 및 관련 전구체, 코티솔 및 관련 전구체, PRA, 직접 레닌 농도 및 계산된 ARR의 측정값이 포함된다. 연구 동안 분석된 PK 변수에는 (R)-화합물 1 및 임의의 추가 대사산물(들)의 혈장 농도가 포함될 것이다.
각각 치료 준수를 평가하고 가정 BP 모니터링을 검토하기 위해 환자에게 모든 임상 현장 방문 시 자신의 약물(항고혈압제[해당하는 경우] 및 연구 약물)과 일기장을 가져오도록 지시한다. 환자는 각 임상 현장 방문 전 적어도 2시간 동안 운동, 흡연, 카페인 음료 또는 음식 섭취를 해서는 안 된다. 모든 임상 현장 방문은 오전 6시에서 오전 11시 사이에 이루어져야 하며, 가능하다면 매 방문마다 동일한 시간에 이루어져야 한다.
연구 방문
환자는 약 7~15주 동안 9회의 진료소 방문과 1회의 전화 방문을 포함하여 적어도 10회의 방문을 완료하게 된다. 스크리닝 기간 동안 BP를 관리하기 위해 시험자의 재량에 따라 추가 중간 방문이 이루어질 수 있다.
연구는 다음 3개 기간과 상응하는 방문으로 구성된다:
* 대략 2~9주의 스크리닝 기간은 다음을 포함한다:
o 스크리닝 방문(방문 1);
o 휴약 방문(방문 2);
방문 2 이후부터 시작하여 방문 3을 위해 재방문하기 전 적어도 다음 기간 동안 환자는 해당하는 RAAS 조절 약물의 휴약을 시작한다:
* 4주: 이뇨제, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(MRA); 및
* 2주: 베타 차단제, 클로니딘, 메틸도파, 미녹시딜, 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 안지오텐신 전환효소 억제제(ACEI), 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 및/또는 디하이드로피리딘 칼슘 채널 차단제(CCB);
환자는 방문 2에서 시작하여 치료 종료까지 모든 RAAS 조절제(들)을 중단할 것이다. 남은 스크리닝 기간 동안 BP >130/80 mmHg 및 <160/100 mmHg를 유지하고 PAC 및 PRA에 대한 영향을 최소화하기 위해, 환자는 휴약 상태에 관계없이 비디하이드로피리딘 CCB(예: 딜티아젬, 베라파밀), 하이드랄라진 또는 알파 차단제를 사용한 단일 또는 병용 요법으로 정의되는 비-RAAS 조절 항고혈압제(들)를 투여받도록 배치될 수 있다. 베타 차단제를 복용하는 환자는 점진적인 하향 적정과 금단 증상(예: 심계항진, 흉통 등)에 대한 이러한 환자의 관찰을 포함하여, 휴약 기간 동안 시험자가 적절하게 관리해야 한다.
방문 1에서 RAAS 조절 약물(들)을 복용하지 않는 환자는 방문 2를 완료할 필요가 없고, 바로 방문 3으로 진행할 수 있다.
o 혈액검사 방문(방문 3); 및
o 확인 검사 방문(방문 4);
RAAS 조절 약물을 휴약하는 동안 BP를 관리하기 위해 필요에 따라 추가 중간 방문이 이루어질 수 있다.
* 4주의 이중 맹검 치료 기간(방문 5~9);
o 이중 맹검 치료 기간에 들어가는 환자는 안정적인 비-
o RAAS 항고혈압 요법(해당하는 경우)을 유지하고 치료 기간 동안 혈압을 <160/100 mmHg로 유지해야 한다; 및
o 최대 1주일의 추적관찰 기간(전화 통화[방문 10]).
스크리닝 기간
방문 1에서 서면 동의서를 제공한 환자는 다음에 대해 평가된다:
포함/제외 기준.
방문 1에서, 현장 직원은 BP를 측정하고; PAC, PRA 및 직접 레닌 농도 측정을 위해 혈액 샘플을 얻고; 통상적인 안전성 평가를 수행한다. 환자는 스크리닝 기간 전체에 걸쳐 항고혈압 요법(해당하는 경우)에 대한 준수를 모니터링하기 위해 전자 일지를 사용한다.
방문 2부터 환자는 해당하는 경우 현재 RAAS 조절 약물을 휴약해야 하며 전체 연구 참여 기간 동안 이러한 약물을 중단해야 한다. 환자가 MRA를 포함한 이뇨제를 복용 중인 경우 방문 3 전 ≥4주의 휴약이 필요하다. 환자가 베타 차단제, 클로니딘, 메틸도파, 미녹시딜, NSAID, ACEI, ARB 및/또는 디하이드로피리딘 CCB를 복용 중인 경우 방문 3 전 ≥2주의 휴약이 필요하다. 베타 차단제를 복용하는 환자는 점진적인 하향 적정과 금단 증상(예: 심계항진, 흉통 등)에 대한 이러한 환자의 관찰을 포함하여, 휴약 기간 동안 시험자가 적절하게 관리해야 한다.
환자는 휴약 상태에 관계없이 비디하이드로피리딘 CCB(예: 딜티아젬, 베라파밀), 하이드랄라진 또는 알파 차단제를 사용한 단일 또는 병용 요법으로 정의되는 비-RAAS 조절 항고혈압제를 투여받도록 배치될 수 있다. 환자는 연구 기간 동안 중앙 약국을 통해 일반 비-RAAS 조절 항고혈압제(들)를 받을 수 있는 옵션을 갖게 된다. 스크리닝 기간 동안 새로운 항고혈압제가 도입됨에 따라 BP 상태를 확인하기 위해 중간 방문이 예정될 수 있다. 연구 기간 동안 매일 아침 저녁으로 가정에서 BP를 모니터링하기 위해 방문 2에서 환자에게 가정용 BP 모니터링 장치를 제공한다.
방문 1에서 RAAS 조절 약물(들)을 복용하지 않는 환자는 방문 2(휴약 방문)를 완료할 필요가 없고, 바로 방문 3으로 진행할 수 있다.
환자는 해당하는 휴약 기간이 완료된 후 방문 3을 위해 방문한다. 방문 3에서 현장 직원은 BP를 측정하고, 통상적인 안전성 평가를 수행하며 PAC, PRA 및 직접 레닌 농도 측정을 위한 혈액 샘플을 얻는다. (1) PAC ≥15 ng/dL 및 PRA <0.5 ng/mL/h 또는 (2) ARR ≥30인 환자는 방문 4로 진행할 수 있다.
방문 4에서는 PA에 대한 확인 검사로 앉은 자세 캡토프릴 챌린지를 투여한다.
환자는 적어도 1시간 동안 착석한 후 캡토프릴 50 mg의 단일 경구 용량을 받는다(시간 0). PAC, PRA 및 코티솔에 대한 혈액 샘플은 환자가 이 샘플링 기간 동안 계속 앉아 있는 동안 시간 0과 캡토프릴 투여 후 1시간 및 2시간에 수집된다. 시간 0과 비교하여 1시간 또는 2시간에서 <30%의 PAC 억제 및/또는 앉은 자세 캡토프릴 챌린지의 시간 0 이후 1시간 또는 2시간에서 PAC >11 ng/dL인 환자는 무작위배정(방문 5)을 진행할 수 있다.
환자가 무작위배정 방문(방문 5) 이전에 BP >130/80 mmHg 및 <160/100 mmHg인 안정적인(≥2주) 비-RAAS 항고혈압 요법을 받고 있는지 확인하기 위해 스크리닝 기간의 길이를 연장해야 할 수도 있다. 방문 3부터 방문 5까지의 시간은 2주의 안정적인 BP 기간에 포함될 수 있다.
스크리닝되었고 연구 포함/제외 기준 또는 무작위배정 기준을 충족하지 않는(즉, 스크리닝 실패) 환자는 후원자 및/또는 의학 모니터요원의 상담 및 승인을 받아 마지막 연구 방문 후 5일 이후에 재스크리닝될 수 있다. 방문 4에서 캡토프릴 챌린지 결과를 기준으로 스크리닝에 실패한 환자는 재스크리닝을 받지 않을 수 있다.
이중 맹검 치료 기간
환자가 연구 약물을 복용하기 전 방문 5에서 얻은 측정값은 "기준선" 측정값을 이룰 것이다. 임상 현장에서 연구 약물 투여 이전에 기록된 효능 및 안전성 변수의 측정값은 "투여 전" 측정값을 구성할 것이다.
적응형 설계
방문 5에서, 적합한 환자는 3개 치료군(2개의 활성[2 mg 및 4 mg (R)-화합물 1] 및 1개의 위약) 중 1개로 1:1:1 무작위 배정된다. 무작위배정된 환자는 기준선 PAC(<35 ng/dL 및 ≥35 ng/dL)에 따라 층화된다. 환자는 적용 가능한 비 RAAS 항고혈압 요법을 계속 받게 되며 이중 맹검 치료 기간 동안 혈압을 <160/100 mmHg으로 유지해야 한다. 군당 약 10명의 무작위배정된 환자가 4주의 이중 맹검 치료 기간을 마친 후, 중간 분석이 수행되고 데이터검토위원회(DRC)가 새로운 안전성 및 효능 데이터를 평가한다. 연구 등록은 중간 분석 기간 동안 계속될 계획이다. 비맹검 안전성 및 효능 평가에 기초하여, DRC는 현재 치료군 중 하나 또는 둘 모두를 확장하고, 치료군(예: 2 mg QD 또는 4 mg QD (R)-화합물 1) 중 1개 및 최대 8 mg QD의 (R)-화합물 1의 잠재적으로 하나의 추가 용량 수준을 계속하도록 결정할 수 있다. 중간 분석 후, 환자는 중간 분석에 의해 결정된 검정력 및 샘플 크기 계산에 따라 다양한 치료군(2, 3 또는 4개 치료군) 간에 대략 동일한 분포를 허용하는 무작위배정 일정을 사용하여 등록된다.
연구에 대한 지속적인 안전성 모니터링을 기반으로, 추가 DRC 검토가 수행될 수 있으며, 이는 공식적인 비맹검 중간 분석으로 이어질 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. DRC의 책임, 권한 및 절차에 대한 자세한 내용은 DRC 헌장에 문서화될 것이다. 임상 현장 방문 사이에 항고혈압 요법(해당하는 경우)과 연구 약물에 대한 준수 여부를 전자일지로 모니터링한다. 임상 현장 방문 동안, 연구 약물 및 항고혈압제 요법(해당하는 경우)에 대한 준수는 알약 개수를 사용하여 계산된다.
PD 분석을 위한 투여 전 혈액 샘플은 방문 5~9에서 수집된다. PK 분석을 위한 투여 전 혈액 샘플을 방문 6 및 방문 9에서 수집된다. PD 및 PK 분석을 위한 투여 후 혈액 샘플링은 연구 약물 투여 후 2시간(±5분)에 방문 9에서 수행된다. PD 및 전해질 측정을 위한 소변 샘플은 방문 2(방문 1에서 RAAS 조절 약물(들)을 복용하지 않는 환자는 방문 2를 완료할 필요가 없으므로 24시간 소변 샘플 수집을 완료할 필요가 없다), 5, 및 9/치료 종료까지 24시간(24시간 소변 수집)에 걸쳐 얻는다. 효능 종점 평가는 치료 종료(방문 9) 시에 실시된다.
추적관찰 기간(전화 통화)
환자는 연구 완료 이후 유해 사례(AE) 및 병용약물을 평가하기 위해 연구 약물의 마지막 투여 후 1주 ±3일에 임상 현장으로부터 전화 통화를 받게 된다.
투여 형태 및 투여 경로
본 연구에서 시험할 (R)-화합물 1 용량은 2 mg QD, 4 mg QD, 및 선택적으로 최대 8 mg QD의 하나의 추가 용량 수준이다. (R)-화합물 1은 2 mg 정제로 제공된다. 위약 정제는 (R)-화합물 1 정제와 구별되지 않을 것이다. 연구 약물은 20°C ~ 25°C(68°F ~ 77°F)의 제어된 실내 온도에서 보관된다. 미국 약전(USP) 참조 사항과 일관되게, 보관 중 15°C ~ 30°C 사이의 온도 이탈이 허용된다. 운송 중 최대 40°C까지의 이탈은 최대 1주일까지 허용된다. 환자에게 의도된 투여 경로는 경구 전달이다. 연구 맹검을 유지하기 위해, 무작위배정된 환자에게 (R)-화합물 1 및/또는 위약 정제로 구성된 총 4개의 정제를 1일 1회(QD) 경구 복용하도록 지시할 것이다.
연구 약물((R)-화합물 1 또는 위약)은 방문 5 및 방문 7에서 분배된다. 방문 5에서 환자는 임상 현장에서 연구 약물의 첫 번째 단일 용량을 자가 투여한다. 연구 약물의 후속 용량은 환자가 매일 아침 가정에서 거의 같은 시간에 1일 1회 경구 복용해야 한다. 임상 현장 방문 당일, 환자는 예정된 방문 전에 가정에서 해당 항고혈압제(다른 동반질환에 대한 약물(존재 시) 포함)를 아침 용량으로 복용하고 연구 약물은 보류한다. 임상 현장에서, 환자는 투여 전 평가 및 실험실 샘플링이 완료된 후, 현장 직원의 입회 하에 연구 약물을 자가 투여한다.
효능 종점
효능 종점은 PA 환자에서 4주의 치료 후 AOBPM에 의한 평균 앉은 자세 SBP의 기준선으로부터의 변화이다.
기타 효능 종점은 다음을 포함한다:
* PA 환자에서 4주의 치료 후, 위약과 비교하여 (R)-화합물 1을 사용한, AOBPM에 의한 평균 앉은 자세 DBP의 기준선으로부터의 변화;
* PA에 대한 4주의 치료 후, 위약과 비교하여 (R)-화합물 1을 사용한 앉은 자세 BP 반응 <140/90 mmHg를 달성한 환자의 백분율;
* PA에 대한 4주의 치료 후, 위약과 비교하여 (R)-화합물 1을 사용한 앉은 자세 BP 반응 <130/80 mmHg를 달성한 환자의 백분율; 및
* PA에 대해 4주의 치료 후, 위약과 비교하여 (R)-화합물 1에 의한 다음 중 하나를 달성하는 환자의 백분율:
o PAC <15 ng/dL 및 PRA ≥0.5 ng/mL/h; 또는
o ARR <30.
다른 종점은 다음을 포함한다:
* 4주의 치료 후, 위약과 비교하여 (R)-화합물 1에 의한, PAC, 11-데옥시코르티코스테론, PRA, 직접 레닌 농도, 계산된 ARR 및 24시간 요중 알도스테론, B형 나트륨 이뇨 펩티드, 나트륨 및 칼륨을 포함하나 이에 한정되지 않는 PD 마커의 기준선으로부터 치료 종료까지 농도의 변화; 및
* 기준선으로부터 치료 종료까지 위약과 비교하여 (R)-화합물 1에 의한, BP 감소와 알도스테론 및 레닌 수준의 변화 사이의 관계.
안전성 종점
(R)-화합물 1의 안전성은 사전 동의 시점부터 추적관찰 기간이 끝날 때까지 평가된다. 모든 안전성 종점은 설명적으로 요약된다. 안전성 종점은 다음을 포함할 것이다:
* PA 환자에서 4주의 치료 후, 위약과 비교하여 (R)-화합물 1에 의한, 칼륨 수준 및/또는 칼륨 보충 요구량의 기준선으로부터의 변화;
* 활력 징후(심박수, 호흡수, 체온), 평균 SBP, 평균 DBP, 기립 활력(기립 BP 및 심박수), 신체 검사, 심전도, 체중 측정치 및 표준 안전성 화학 패널, 혈액학, 응고 및 소변 검사를 포함한 임상 실험실 평가;
* 치료 유발 유해 사례(TEAE);
* 치료 유발 중대한 유해 사례(TESAE);
* 연구 약물의 조기 중단을 초래하는 TEAE;
* 치료 유발 현저한 실험실 이상; 및
* 기준선으로부터 치료 종료까지 기립 SBP 및 DBP(연구 약물 투여 전 임상 현장에서 측정)의 변화.
특별한 관심의 유해 사례에는 임상적 개입이 필요한 다음이 포함된다: 저혈압 사례, 비정상적인 칼륨 실험실 값 및/또는 비정상적인 나트륨 실험실 값.
효능 분석
효능 분석은 (R)-화합물 1과 위약의 각 용량 강도 사이에서 기준선(방문 5)으로부터 치료 종료(방문 9)까지의 평균 앉은 자세 SBP의 변화를 비교할 것이다.
효능 종점은 치료군을 요인으로 하고 기준선 평균 앉은 자세 SBP 및 기준선 혈장 알도스테론 농도를 공변량으로 하는 공분산 모델 분석을 통해 분석된다. (R)-화합물 1과 위약의 각 용량 강도 사이의 쌍별 비교와 95% 신뢰 구간이 추정된다. 효능 분석은 ITT 모집단을 기반으로 수행되며, 임의의 결측 종점 값을 대체하는 데 사용되는 LOCF(last observation carried forward) 방법이 사용된다. 다른 대체 방법은 무작위 결측 또는 비무작위 결측 가정으로 탐색된다. 결과의 강건성을 테스트하기 위해 PP 모집단에 대해 종점 분석을 반복한다. 혼합 모델 반복 측정(MMRM) 방법은 효능 종점에 대한 민감도 분석에 사용된다. 이 연구의 탐색적 특성으로 인해 다중도는 조정되지 않을 것이다.
다른 지속적 효능 종점은 유사한 모델을 사용하여 요약 및 분석된다. 범주형 효능 종점은 정의된 반응자의 빈도와 백분율로 요약되고 로지스틱 회귀 모델로 분석된다.
효능 분석을 위해 MMRM 방법을 통해 기준선으로부터 평균 SBP, 평균 DBP 및 칼륨의 변화를 분석한다. 분석에는 기준치의 공변량과 함께 치료, 방문 및 치료-방문 상호작용에 대한 고정 효과가 포함된다. 분석은 관찰된 데이터로만 구성된다(즉, 결측치에 대한 대체는 수행되지 않는다). 효능 종점을 테스트하는 데 있어서 다중도에 대한 조정은 이루어지지 않을 것이다.
안전성 분석
안전성 모집단은 안전성 분석을 위한 모집단이 된다. 모든 안전성 종점은 설명적으로 요약된다.
안전성 평가는 주로 AE의 빈도, 임상 실험실 평가, 활력 징후 및 12리드 심전도를 기반으로 한다. 기타 안전성 데이터는 적절하게 요약된다.
AE는 국제의약용어를 사용하여 코딩된다. 이중 맹검 치료 기간 동안 새로 발생하거나 중증도가 악화되는 AE로 정의되는 TEAE는 기관계 대분류 및 대표 용어에 의해 요약된다. SAE가 있는 환자 및 AE로 인해 연구를 중단한 환자의 목록이 제공된다.
실험실 매개변수, 활력 징후 및 기타 안전성 측정에 대한 기준선에서의, 각 방문에서의, 그리고 기준선으로부터 각 방문까지의 변화에 대한 치료군별 요약 통계가 제공된다. 실험실 값의 기준선으로부터의 변화에 있어 유의미한 비정상의 발생은 치료군별로 요약된다. 신체 검사 데이터가 나열된다.
약동학 분석
(R)-화합물 1 및 임의의 측정된 대사산물(들)에 대한 개별 혈장 농도 데이터를 방문, 시점 및 치료군별로 나열하고 요약한다.
약력학 분석
모든 PD 변수는 설명적으로 요약된다.
약동학/약력학 분석
혈장 농도 데이터를 안전성, PD 및/또는 효능 측정과 연관시키려는 시도가 이루어질 것이다.
치료군
연구 시작 시, 적합한 환자는 다음의 3개 치료군 중 1개로 1:1:1 무작위 배정된다:
* 2 mg (R)-화합물 1;
* 4 mg (R)-화합물 1; 또는
* 상응하는 위약.
군당 약 10명의 무작위배정된 환자가 4주의 이중 맹검 치료 기간을 마친 후 DRC는 새로운 안전성 및 효능 데이터를 평가하고 현재 치료군 중 하나 또는 둘 다를 확장하거나 하나의 치료군(예: 2 mg 또는 4 mg (R)-화합물 1)을 계속하거나, 또는 이전 치료군 중 1개와 함께 또는 없이 8 mg 이하의 (R)-화합물 1의 치료군을 추가할 것을 결정할 수 있다.
의약품 공급
(R)-화합물 1은 2 mg 정제로 제공된다. (R)-화합물 1 정제는 활성 성분과 비활성 성분을 함유한다.
약동학 평가
투여 전 PK 샘플은 연구 약물 투여 전 15분 이내에 수집된다. 투여 후 샘플은 연구 약물 투여 후 약 2시간 ±5분 후에 수집된다. 각 PK 샘플의 실제 수집 날짜와 시간을 기록한다.
투여 전 농도 측정을 위한 샘플은 이중 맹검 치료 기간의 방문 6 및 방문 9에서 연구 약물 투여 전에 수집된다. 최고 (R)-화합물 1 수준 또는 그 근처에서의 투여 후 혈장 농도에 대한 샘플은 방문 9에서 연구 약물 투여 후 수집된다. 안전성 및 내약성 데이터와 비교하기 위해 필요한 경우, SAE, 중단을 초래하는 AE 또는 시험자, DRC 및/또는 후원자의 재량에 따른 임의의 기타 안전성 사례가 발생한 경우 추가 PK 샘플이 수집될 수도 있다.
검증된 액체 크로마토그래피 질량 분석법을 사용하여 샘플을 분석하여 (R)-화합물 1 및 측정된 대사산물의 혈장 농도를 측정한다. 분석은 Medpace Bioanalytical Laboratories, LLC에 의해 수행된다.
약력학 평가
스크리닝 기간
PD 샘플링은 방문 1, 2, 3, 4 동안 수행된다. 방문 3에서 (1) PAC ≥15 ng/dL 및 PRA <0.5 ng/mL/h 또는 (2) ARR ≥30인 환자는 방문 4로 진행할 수 있다. 방문 4에서는 앉은 자세 캡토프릴 챌린지의 일환으로, PAC, PRA 및 코티솔에 대한 혈액 샘플이 환자가 이 샘플링 기간 동안 계속 앉아 있는 동안 시간 0과 캡토프릴 투여 후 1시간 및 2시간에 채혈된다. 시간 0과 비교하여 1시간 또는 2시간에서 <30%의 PAC 억제 및/또는 1시간 또는 2시간에서 PAC >11 ng/dL인 환자는 무작위배정(방문 5)을 진행할 수 있다.
실시예 5
조절되지 않는 고혈압 및 만성 신장 질환(CKD) 환자의 치료를 위한 (R)-화합물 1을 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관, 병렬군, 용량 범위 연구.
적응증
조절되지 않는 고혈압 및 만성 신장 질환(CKD) 환자의 고혈압 치료.
목적
본 연구의 한 가지 목적은 조절되지 않는 고혈압 및 CKD 환자에서 26주에 위약과 비교하여 수축기 혈압(SBP)에서의 (R)-화합물 1의 치료 효과를 평가하기 위함이다.
연구의 다른 목적은 다음과 같다:
* 26주에 위약과 비교하여 SBP에서 다양한 용량 강도의 (R)-화합물 1의 치료 효과를 평가하기 위함
* 투여 전략에 의한 26주의 치료 후 SBP <130 mmHg를 달성한 환자의 백분율을 결정하기 위함;
* 26주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 각 투여 전략에 따른 요중 알부민-크레아티닌 비율(UACR)의 기준선으로부터의 변화를 평가하기 위함;
* 26주차에 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 각 투여 전략에 따른 AOBPM에 의해 측정된 이완기 혈압(DBP)의 기준선으로부터의 변화를 평가하기 위함;
* 26주의 치료 후 추정 사구체 여과율(eGFR)의 기준선으로부터 변화를 평가하기 위함;
* 약력학(PD) 변수에서 고혈압 및 CKD 환자에서 26주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 각 용량 강도에 따른 기준선으로부터의 변화를 평가하기 위함
* 26주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 각 용량 강도에 따른 UACR의 변화와 알도스테론 및 레닌 수준의 변화 사이의 관계를 평가하기 위함;
* 26주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 각 용량 강도에 따른 UACR의 변화와 혈압(BP)의 변화 사이의 관계를 평가하기 위함;
* 26주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 각 용량 강도에 따른 eGFR 변화와 혈압 변화 사이의 관계를 평가하기 위함
안전성 목적
연구의 안전성 목적은 다음을 포함한다:
* 활력 징후, 기립 BP 및 심박수, 신체 검사, ECG, 체중 측정, 및 표준 안전성 화학 패널, 혈액학, 응고 및 소변 검사를 포함한 임상 실험실 평가를 평가하기 위함.
* 치료 유발 유해 사례(TEAE)를 평가하기 위함;
* 치료 유발 관심 유해 사례(AEOI)를 평가하기 위함
* 연구 약물의 조기 중단을 초래하는 TEAE를 평가하기 위함;
* 치료 유발 현저한 실험실 이상을 평가하기 위함; 및
* 기준선으로부터 치료 종료(방문 11)까지 기립 SBP 및 DBP(임상 현장에서 투여 전 측정)의 변화를 평가하기 위함.
PK-PD 목적
본 연구의 약동학(PK)-PD 목적은 안전성, PD 및/또는 효능 측정을 사용하여 조절되지 않는 고혈압 및 CKD 환자에서 (R)-화합물 1의 노출-반응 관계를 평가하기 위함이다.
포함 기준
다음 기준을 모두 충족하는 환자는 연구 참여에 적합하다:
* ≥18세의 성인 남성 또는 여성 환자임;
* 스크리닝(방문 1) 및 방문 2에서 평균 앉은 자세 SBP ≥140 mmHg를 가짐;
평균 앉은 자세 SBP ≥130 mmHg인 환자는 당뇨병이 있는 경우 적합할 수 있다.
평균 앉은 자세 SBP는 임의의 단일 임상 현장 방문 시 3회의 앉은 자세 SBP 측정의 평균으로 정의된다.
* 방문 1에서 당뇨병성 신장병증 및/또는 고혈압성 신장경화증으로 인해 25~75 mL/분/1.73 m2의 eGFR(CKD-EPI 방정식 기준)로 정의되는 경증 내지 중증 CKD 진단을 받은 적이 있음;
다른 모든 유형의 CKD와 알려진 중첩 신장 질환은 제외된다. 중등도 및 중증 신장 장애 환자를 대표할 수 있도록 eGFR ≥ 60인 환자 수는 45명(전체 모집단의 약 15%)으로 제한된다.
* 스크리닝 기간 중 연속된 날 아침에 수집한 첫 번째 소변을 기준으로 3회 측정 중 적어도 2회 측정에서 UACR ≥ 200 mg/g(≥ 22.6 mg/mmol)임;
* 방문 1 전 >4주 동안, 시험자의 판단에 따라, 최대 허용 일일 용량으로 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 현재 복용 중임;
스크리닝(방문 1)에서 현재 ACEi 또는 ARB를 복용하고 있지 않은 환자는 전체 연구 기간 동안 이 계열의 약물을 시작하지 않을 것으로 예상됨.
* 스크리닝(방문 1)에서 나트륨-글루코스 공동수송체-2(SGLT2) 억제제를 복용하는 경우, 요법은 방문 1 전 적어도 8주 동안 안정적이어야 하며 연구 기간 동안 안정적인 용량이 유지될 것으로 예상됨;
스크리닝(방문 1)에서 현재 SGLT2 억제제를 복용하고 있지 않은 환자는 전체 연구 기간 동안 이 계열의 약물을 시작하지 않을 것으로 예상됨.
* 다음과 같이 연구의 피임 및 생식 제한을 준수할 의지가 있음:
가임기 여성 환자(즉, 배란 중, 폐경 전, 수술적 불임 아님)는 방문 1 및 무작위배정 방문(방문 3) 시 문서화된 임신 검사 음성이 있어야 함; 및
가임기 여성 환자는 1일부터 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 매우 효과적인 피임법(즉, <1% 실패율)을 사용해야 함.
연구에 등록된 가임기 여성 환자에게 허용되는 피임 방법은 다음을 포함한다:
외과적 살균(난관 결찰);
방문 1 전 적어도 12주 동안 자궁내 장치;
방문 1 전 적어도 12주 동안 호르몬 피임법(경구, 이식, 주사, 고리 또는 패치); 또는
살정제와 함께 사용되는 격막.
폐경기 여성은 초기 투여 전 적어도 1년 동안 월경 출혈이 없었어야 하고, >60세이거나 방문 1 시 상승된 난포 자극 호르몬 수준이 >40 mIU/mL이어야 함;
* 연구 참여에 대해 사전 동의를 제공할 수 있고 제공할 의지가 있음.
* 2~4주의 런인 기간 후, 모든 환자는 BP 및 UACR 측정치가 여전히 적합성 기준을 충족함을 확인해야 한다.
제외 기준
다음 기준 중 하나라도 충족하는 환자는 연구 참여에서 제외된다:
* 문서화된 제1형 당뇨병 진단이 있음;
* 기존 항고혈압 요법의 일부로 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(MRA) 또는 칼륨 보존 이뇨제를 중단할 의지가 없거나 중단할 수 없음;
항고혈압제로 MRA 또는 칼륨 보존 이뇨제(예: 트리암테렌, 아밀로라이드 등)를 복용하는 환자는 연구 적합성을 위해 이 약물을 중단할 의사가 있어야 한다. 칼륨 보존 이뇨제는 중단하고 비칼륨 보존 이뇨제로 대체할 수 있다. 비칼륨 보존 이뇨제를 포함한 안정적인 항고혈압제 요법을 적어도 6주 동안 유지한 모든 환자는 단일 맹검 런인에 참여할 수 있다.
* 스크리닝 기간 동안 평균 앉은 자세 SBP >180 mmHg 또는 DBP >110 mmHg가 1회 발생함(이러한 BP가 스크리닝 기간 동안 기록된 경우, 환자는 추가 BP 측정 및 포함/제외 기준 재평가를 위해 중간 방문에 참석할 수 있다);
평균 앉은 자세 BP는 임의의 1회 임상 현장 방문에서 얻은 3회 측정의 평균으로 정의된다. 환자가 방문(방문 1 또는 2) 전에 정기적으로 예정된 항고혈압제(들)을 누락한 경우, 1 BP 재검사는 약물 복용 후 ≥2시간 후, 다음 날, 또는 정기적으로 예정된 항고혈압 요법을 재설정한 후 이후에 허용된다.
* 방문 1 시 체질량 지수(BMI)가 > 45 kg/m2임;
* 문서화된 ≥70%의 임상적으로 관련된 양측 신동맥 협착증이 있음.
* 스크리닝 기간 전 12주 이내에 급성 신장 손상/급성 신부전으로 인해 투석을 받았거나, 연구 기간 동안 계획된 투석 또는 신장 이식이 있음;
* 문서화된 알려진 만성 심부전(뉴욕 심장 학회 3등급 또는 4등급)이 있고/있거나 방문 1 후 6개월 이내에 심부전으로 인한 입원;
* 방문 1 후 6개월 이내에 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 고혈압성 뇌병증, 급성 관상동맥 증후군, 또는 심부전으로 인한 입원을 경험한 적이 있음;
* 폐쇄성 비후성 심근병증 및/또는 이전 심초음파 검사 또는 또 다른 영상 연구에서 진단된 중증 대동맥 판막 질환과 같은, 알려진 현재의 중증 좌심실 유출로 폐쇄가 있음;
* 연구 기간 동안 계획된 관상동맥 재개통술(경피적 관상동맥 중재술[PCI] 또는 관상동맥 우회로 이식술[CABG]) 또는 임의의 주요 수술 절차가 있음;
* 방문 1 후 6개월 이내에 PCI, CABG, 기타 주요 심장 수술(예: 판막 치환술) 또는 말초 동맥 우회술을 받은 적이 있음;
* 이전에 고형 장기 이식 또는 세포 이식을 받은 적이 있음;
* 시토크롬 P450 3A의 강력한 유도제, 비스테로이드성 항염증제, 스피로노락톤/에플레레논의 만성 사용 및/또는 스테로이드의 만성 사용과 같은 임의의 배제 약물을 투여받을 예정이거나 투여받고 있음;
* 다음 중 임의의 것에 대해 알려진 과민증이 있음:
(R)-화합물 1 또는 동일한 계열의 약물; 또는
(R)-화합물 1 또는 동일한 계열의 약물 내의 부형제.
* 방문 1 후 6개월 이내에 CKD 치료를 위한 면역요법을 받았거나 연구 참여 기간 동안 CKD 치료를 위한 면역요법을 투여받을 예정임;
* 시험자의 견해에 따르면 연구에 참여함으로써 환자를 위험에 빠뜨릴 수 있는 불안정한 병태 및/또는 정기적인 수혈 또는 코르티코스테로이드를 포함한 전신 면역억제제 치료를 요하는 병태를 포함하는 임상적으로 관련 있는 의학적 또는 수술적 병태가 있음;
* 방문 1 또는 무작위배정 방문에서 다음 중 임의의 것에 대한 증거가 있음(1회 재검사가 허용됨):
* 백혈구 수 >15 × 109/L 또는 절대 호중구 수 <1 × 109/L;
혈청 칼륨 <3.5 mEq/L;
혈청 칼륨 수준이 정상 범위보다 낮은 환자는 시험자가 보충을 통해 혈청 칼륨 수준을 교정하기로 선택하고 상태 관리를 제안하는 경우 연구를 계속할 수 있다.
혈청 칼륨 >5.0 mEq/L;
혈청 나트륨 <130 mEq/L;
헤모글로빈 <8.5 g/dL;
혈청 아스파르테이트 아미노전이효소 또는 알라닌 아미노전이효소 >3 × 정상 상한(ULN); 또는
길버트 증후군으로 인한 경우 외에는, 총 빌리루빈 >2 × ULN.
* 방문 1 시 당화 헤모글로빈 >10.5%인 조절되지 않는 당뇨병이 있음;
* HIV 항체, B형 간염 표면 항원 또는 C형 간염 바이러스 RNA에 양성임;
* 매주 일반적인 >14잔의 알코올 음료 섭취;
알코올 1잔은 맥주 ½파인트(285 mL), 증류주 1잔(25 mL) 또는 와인 1잔(125 mL)에 해당한다.
* 방문 1 전 30일 이내에 임의의 임상시험용 약물과 관련된 다른 임상 연구에 참여했거나 연구 약물 중단 후 30일 이내에 다른 임상 연구에 참여할 계획임;
* 방문 1의 30일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 소분자에 의한 질환 개입을 위한 실험적 치료를 받았거나, 방문 1의 90일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 대분자에 의한 실험적 치료를 받았음;
코로나바이러스감염증 2019(COVID-19) 예방접종을 포함한 예방접종은 스크리닝 기간 동안 실시된 경우 제외되지 않는다.
* 연구 기간 동안 임신, 수유 중이거나 임신 계획 중임; 또는
* 시험자가 병력 및 정신과 병력, 신체 검사 및 실험실 평가를 검토한 후 참여 중에 환자를 증가된 위험에 빠뜨리거나 연구 결과 해석을 방해할 수 있는 임의의 기타 이유로 인해 부적합한 것으로 간주함.
연구 설계
이는 조절되지 않는 고혈압 및 CKD 환자에서 고혈압 치료를 위한 (R)-화합물 1의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2상, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관, 병렬군, 용량 범위 연구이다.
(R)-화합물 1의 안전성은 무작위배정 시점부터 추적관찰 기간이 끝날 때까지 평가된다. 이중 맹검 치료 기간 동안 환자의 효능과 준수를 추적관찰한다. 연구 중에 분석된 혈장, 혈청 및 소변 PD 변수에는 신장 기능 및 알도스테론 및 관련 전구체에 대한 측정이 포함된다. 연구 동안 분석된 PK 변수에는 (R)-화합물 1 및 임의의 추가 대사산물(들)의 혈장 농도가 포함될 것이다.
치료 준수 평가를 위해 환자에게 무작위배정 후 모든 임상 현장 방문에 연구 약물을 가져오도록 지시한다.
연구 방문
환자는 약 8개월 동안 적어도 10회의 방문을 완료하게 된다.
연구는 다음 3개 기간과 상응하는 방문으로 구성된다:
* 2주 런인 기간(방문 2에서 시작하여 방문 3까지)을 포함한, 최대 4주의 스크리닝 기간(방문 1 및 2);
* 26주의 이중 맹검 치료 기간(방문 3~9); 및
* 2주의 추적관찰 기간(방문 10).
2주 런인 기간을 포함한 스크리닝 기간
방문 1에서 서면 동의서를 제공한 환자는 포함/제외 기준에 대해 평가된다.
방문 1에서, 현장 직원은 BP와 활력 징후를 측정하고, eGFR 및 PD 마커 평가를 위한 혈액 샘플을 채취하고, 일상적인 안전성 평가와 딥스틱 소변검사 사전 스크린을 수행하여 알부민뇨 음성 환자를 제외한다. 환자에게는 방문 2 전 2일 연속 및 방문 2의 아침(-21일 ~ -7일)에 가정에서 첫 번째 아침 배뇨를 통해 소변을 채취할 수 있는 용구가 제공된다. 방문 2의 적어도 4일 전에 현장 직원은 환자에게 이후 3일 연속 아침에 샘플을 채취하도록 지시하는 알림 전화를 건다. 세 번째 샘플은 수집 날짜와 방문 2 날짜가 동일하도록 수집된다.
방문 2에서 환자는 수집된 소변 샘플을 임상 현장으로 가져오고 현장 직원은 UACR 결정을 위해 샘플을 중앙 실험실로 보낸다. 현장 직원은 포함/제외 기준을 평가하고, 혈압을 측정하고, 활력 징후를 얻고, 병용약물을 평가한다. 환자에게는 -1일 아침부터 24시간 소변을 수집하기 위한 용구와 지침이 제공된다. -3일(±1일)에, 현장 직원은 24시간 기간의 완료 날짜와 방문 3(무작위화 방문)의 완료 날짜가 동일하도록 환자에게 24시간 소변을 채취하도록 알림 전화를 건다.
연구 참여에 동의했지만 연구 포함/제외 기준을 충족하지 않는(즉, 스크리닝 실패) 환자는 마지막 연구 방문 후 5일 이내에 후원자 및/또는 의학 모니터요원의 상담 및 승인을 받아 재심사를 받을 수 있다.
방문 2에서, 환자에게는 단일 맹검 (R)-화합물 1 위약 런인 약물의 2주 공급품과 생활 방식 관리에 대한 지침, 수분 공급에 관한 알림 및 배경 항고혈압제 및 해당하는 경우, SGLT2 억제제를 계속한다는 기대가 제공된다.
UACR의 스크리닝 적합성 실험실 결과가 반환되면 환자에게 전화를 통해 연락하여 적합성을 알리고, 적합한 경우 1일 1회 연구 약물 복용을 시작하고 다음 방문(방문 3)을 예정한다.
이중 맹검 치료 기간
방문 3(무작위화 방문)에서는 SBP 및 UACR에 대한 포함 기준이 확인된다. 여전히 적합한 환자는 3개 치료군(화합물 1 0.5 mg 정제, (R)-화합물 1 1 mg 정제 및 (R)-화합물 1 위약 정제) 중 1개로 1:1:1 무작위 배정된다. 무작위화는 SGLT2 억제제 사용, 기준선 SBP(≤155 mmHg 또는 >155 mmHg) 및 CKD 범주(eGFR ≤45 mL/min/1.73 m2 또는 >45 mL/min/1.73 m2)에 따라 층화된다.
(R)-화합물 1 용량 수준은 무작위배정일 후 처음 8주 이내에 상향적정될 수 있다. 2주(방문 4)에 혈압을 측정하고, 혈청 전해질 측정을 위해 혈액 샘플을 채취한다. 환자가 SBP <130 mmHg 목표를 달성하지 못하고 2주에 채취한 샘플을 기준으로 고칼륨혈증 또는 저나트륨혈증을 경험하지 않을 경우 4주(방문 5)에 용량을 상향적정할 수 있다.
8주(방문 6)에 혈압을 측정하고, 혈청 전해질 측정을 위해 혈액 샘플을 채취한다. 환자가 SBP <130 mmHg 목표를 달성하지 못하고 4주에 채취한 샘플을 기준으로 고칼륨혈증 또는 저나트륨혈증을 경험하지 않을 경우 용량을 상향적정할 수 있다. 8주 이후에는 추가 용량 적정이 허용되지 않는다. 이 연구에서는 하향적정이 허용되지 않는다.
UACR 측정의 경우, 기준선은 방문 2에서 반환된 3개 샘플의 기하 평균으로 정의된다. BP 측정의 경우, 기준선은 방문 3에서 무작위배정 이전에 수행된 3회 측정의 평균으로 정의된다. 이중 맹검 연구 약물 투여의 첫 번째 투여 전에 기록된 효능 및 안전성 변수의 측정은 투여 전 측정을 구성한다.
임상 현장 방문 동안, 연구 약물 투여에 대한 준수는 알약 개수를 사용하여 계산된다. PD를 위한 투여 전 혈액 샘플은 방문 3~9에서 수집된다. PK를 위한 투여 전 혈액 샘플은 방문 7 및 9에서 수집된다. PD 및 PK 혈액 샘플은 투여 전 약 15분 이내에 수집된다.
PD 및 전해질 측정을 위한 소변 샘플은 방문 3(기준선), 방문 7(16주), 9(26주) 및 10(28주, 마지막 투여 후 2주)까지 24시간에 걸쳐 수집된다(24시간 소변 수집).
UACR에 대한 소변 샘플은 방문 5, 6, 8, 9 및 10의 아침까지 이어지는 2 연속일의 아침 첫 배뇨를 통해 수득된다. 핵심 효능 종점 평가는 치료 종료 방문(방문 9)에서 실시된다.
용량 및 투여
(R)-화합물 1 정제(활성 또는 위약)는 블리스터 팩으로 제공된다. 위약 정제는 (R)-화합물 1 정제와 구별되지 않을 것이다. 1일 2정을 경구로 자가 투여한다.
환자는 연구 약물 투여 당일 아침에 일반식을 받을 수 있다. 무작위화 방문(방문 3)에서, 환자는 할당된 용량 강도의 (R)-화합물 1 정제 또는 상응하는 위약 정제를 받는다. 환자는 임상 현장에서 2정의 연구 약물의 첫 번째 용량을 자가 투여한다. 연구 약물의 후속 용량은 환자가 매일 아침 가정에서 거의 같은 시간에 1일 1회(QD) 경구 복용해야 한다. 임상 현장 방문일에, 환자는 가정에서 ACEi, ARB 및 SGLT2 억제제(해당하는 경우)를 예정된 아침 용량으로 복용하고 다음 방문일 아침에 연구 약물의 용량은 중단한다. 환자는 모든 방문 시 임상 현장에 연구 약물과 배경 ACEi 또는 ARB 약물을 가져와야 한다. 임상 현장에서, 환자는 투여 전 평가 및 실험실 샘플링이 완료된 후, 현장 직원의 입회 하에 연구 약물을 자가 투여한다.
종점
하나의 효능 종점은 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 기준선으로부터 26주까지의 평균 앉은 자세 SBP의 변화이다. SBP는 앉은 자세 진료실 자동 혈압 모니터링(AOBPM)에 의해 측정된다.
연구의 다른 종점은 다음과 같다:
* ≥ 2 mg, 2 mg, 1 mg, 0.5 mg, 및 4 mg의 계층적 순서로 26주의 위약과 비교하여 다양한 용량군의 (R)-화합물 1의 SBP의 기준선으로부터의 변화;
* 투여 전략에 의한 26주의 치료 후 SBP <130 mmHg를 달성한 환자의 백분율;
* 26주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 각 투여 전략에 따른 요중 알부민-크레아티닌 비율(UACR)의 기준선으로부터의 변화의 백분율;
* 26주차에 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 각 투여 전략에 따른 AOBPM에 의해 측정된 이완기 혈압(DBP)의 기준선으로부터의 변화;
* 26주의 치료 후 추정 사구체 여과율(eGFR)의 기준선으로부터 변화;
* 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는 약력학(PD) 변수에서 26주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 각 용량 강도에 따른 기준선으로부터의 변화:
혈청 및/또는 혈장 매개변수: 전해질, 혈장 알도스테론 농도(PAC), 11-데옥시코르티코스테론, B형 나트륨 이뇨 펩티드(BNP), 혈장 레닌 활성(PRA), 직접 레닌 농도, 안지오텐시노겐 및 안지오텐신 II; 또는
24시간 소변 매개변수: 전해질, 알도스테론, 레닌, 신장 손상 분자-1(KIM-1), 시스타틴 C, 성장 분화 인자-15(GDF-15), 호중구-젤라티나제 관련 리포칼린(NGAL), 전환 성장 인자 베타(TGF-β), 및 단핵구 화학유인 단백질-1(MCP1).
* 26주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 각 용량 강도에 따른 UACR의 변화와 알도스테론 및 레닌 수준의 변화의 백분율 사이의 관계;
* 26주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 각 용량 강도에 따른 UACR의 변화와 혈압(BP)의 변화 사이의 관계;
* 26주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 각 용량 강도에 따른 eGFR 변화와 혈압 변화 사이의 관계.
본 연구의 약동학(PK)-PD 목적은 안전성, PD 및/또는 효능 측정을 사용하여 조절되지 않는 고혈압 및 CKD 환자에서 (R)-화합물 1의 노출-반응 관계를 평가하기 위함이다.
안전성 종점은 다음과 같다:
* 활력 징후, 기립 BP 및 심박수, 신체 검사, 심전도, 체중 측정, 및 표준 안전성 화학 패널, 혈액학, 응고 및 소변 검사를 포함한 임상 실험실 평가의 변화;
* 치료 유발 유해 사례(TEAE);
* 치료 유발 관심 유해 사례(AEOI)
* 연구 약물의 조기 중단을 초래하는 TEAE;
* 치료 유발 현저한 실험실 이상; 및
* 기립 SBP 및 DBP(임상 현장에서 투여 전 측정)의 변화.
(R)-화합물 1의 안전성은 무작위배정 시점부터 추적관찰 기간이 끝날 때까지 평가된다. 안전성 종점은 다음을 포함할 것이다:
* 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 각 용량 강도 사이의 기준선으로부터 26주까지의 칼륨 수준의 변화;
* 활력 징후(심박수, 호흡수 및 체온), 평균 SBP, 평균 DBP, 기립 활력(기립 BP 및 심박수), 신체 검사 및 심전도(ECG), 체중 측정치 및 표준 안전성 화학 패널, 혈액학, 응고 및 소변 검사를 포함한 임상 실험실 평가;
* 치료 유발 유해 사례(TEAE)의 발생률;
* 치료 유발 SAE의 발생률;
* 연구 약물의 조기 중단을 초래하는 TEAE의 발생률;
* 치료 유발 현저한 실험실 이상의 발생률; 및
* 기준선으로부터 26주까지 기립 SBP 및 DBP(연구 약물 투여 전 임상 현장에서 측정)의 변화;
특별한 관심의 AE에는 다음이 포함된다: 임상적 개입이 필요한 저혈압 사례, 임상적 개입이 필요한 비정상적인 칼륨 실험실 값 및 임상적 개입이 필요한 비정상적인 나트륨 실험실 값.
효능 분석
효능 분석은 (R)-화합물 1 및 위약의 기준선으로부터 26주까지 평균 앉은 자세 SBP의 변화를 비교할 것이다. 이 분석을 수행하기 위해 반복 측정에 대한 혼합 모델(MMRM)이 사용된다. 분석에는 기준치의 공변량과 함께 치료, 방문 및 치료-방문 상호작용에 대한 고정 효과가 포함된다. 26주에 치료 차이에 대한 추정치가 생성될 것이며, 양측 유의성 수준 0.05에서 위약과 각 투여 전략을 비교할 때 이 추정치가 유의하게 다른지에 대한 평가도 이루어질 것이다. 각 치료군에 대한, 그리고 위약군에 대한 (R)-화합물 1의 각 투여 전략의 쌍별 비교에 대한 최소 제곱 평균, 표준 오차 및 양측 95% 신뢰 구간(CI)이 제공될 것이다.
결측치는 다중 대체 방법을 사용하여 대체된다. 결과는 Rubin의 방법을 사용하여 통합된다. 모델 및 대체에 대한 자세한 내용은 SAP에 제공된다.
효능 분석은 (R)-화합물 1의 각 용량과 위약 사이에서 기준선(방문 3)으로부터 치료 종료(방문 9)까지의 SBP, DBP 및 UACR의 변화를 비교한다. UACR의 변화 백분율은 로그 변환된 UACR 값을 사용하고 기준선 로그 변환 UACR을 공변량으로 사용하여 공분산 분석에 의해 계산된다. 이 분석을 수행하기 위해 반복 측정에 대한 혼합 모델이 사용된다. 분석에는 기준치의 공변량과 함께 치료, 방문 및 치료-방문 상호작용에 대한 고정 효과가 포함된다. 제한된 최대 우도 추정 접근법은 구조화되지 않은 공분산 행렬과 함께 사용된다. 각 치료군에 대한, 그리고 위약군에 대한 (R)-화합물 1의 각 투여 전략의 쌍별 비교에 대한 최소 제곱 평균, 표준 오차 및 양측 95% CI가 제공될 것이다. 다중 비교에 대한 조정은 연구에 사용된 검정력 및 샘플 크기 계산에 따라 Dunnett 검정을 사용하여 이루어진다. 결측치는 다중 대체 방법을 사용하여 대체된다. 결과는 Rubin의 방법을 사용하여 통합된다. 모델 및 대체에 대한 자세한 내용은 SAP에 제공된다.
유사한 모델을 사용하여 eGFR 및 PD 변수를 분석한다. 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 치료군, 기준선 BP, 기준선 DBP 및 기준선 eGFR의 모델 공변량을 사용하여 이진 종점을 분석한다. 효능 종점을 테스트하는 데 있어서 다중도에 대한 조정은 이루어지지 않을 것이다.
안전성 분석
안전성 모집단은 안전성 분석을 위한 모집단이 된다. 모든 안전성 종점은 설명적으로 요약된다.
안전성 평가는 주로 AE의 빈도, 임상 실험실 평가, 활력 징후 및 12리드 ECG를 기반으로 한다. 기타 안전성 데이터는 적절하게 요약된다.
AE는 국제의약용어를 사용하여 코딩된다. 이중 맹검 치료 기간 동안 새로 발생하거나 중증도가 악화되는 AE로 정의되는 TEAE는 기관계 대분류 및 대표 용어에 의해 요약된다. SAE가 있는 환자, 특별한 관심의 AE 및 AE로 인해 연구를 중단한 환자의 목록이 제공된다.
실험실 매개변수, 활력 징후 및 기타 안전성 측정에 대한 기준선에서의, 각 방문에서의, 그리고 기준선으로부터 각 방문까지의 변화에 대한 치료 전략군별 요약 통계가 제공된다. 실험실 값의 기준선으로부터의 변화에 있어 유의미한 비정상의 발생은 치료군별로 요약된다. 신체 검사 데이터가 나열된다.
신장 장애 환자에서의 임상 연구
본 시험에 등록할 연구 대상체와 특히 관련성이 있는 것은 다양한 정도의 신장 장애가 있는 개체에서 (R)-화합물 1의 약동학을 조사하는 것이다. 신장 장애가 있는 개체에서 단일 10 mg 용량을 투여한 후 (R)-화합물 1 및 이의 1차 대사산물의 PK 프로파일은 건강한 대상체에서 측정된 PK 프로파일과 질적 및 양적으로 유사했다. 중등도 내지 중증 신장 장애 군에서 (R)-화합물 1에 대한 혈장 PK 매개변수의 쌍별 비교로, 대조군과 비교하여 Cmax, AUC(0-inf) 및 AUC(0-last)에 대한 기하 평균 비율이 각각 1.02, 1.21 및 1.17로, 군 전체에서 주목할 만한 효과가 없음을 확인하였다. (R)-화합물 1에 대한 더 높은 노출은 Cmax, AUC(0-inf) 및 AUC(0-last)에 대한 기하 평균 비율이 각각 0.88, 0.68, 및 0.68로, 대조군과 비교하여 신부전 군에서 관찰되지 않았다. 이러한 연구의 결론은 (R)-화합물 1의 단일 10 mg 용량이 중등도 내지 중증 신장 손상 또는 신부전(혈액투석 중)이 있는 개체를 포함하여 다양한 정도의 신장 기능을 가진 개체에게 투여되었을 때 내약성이 우수하다는 것을 입증했다. 신장 기능이 손상된 개체에서 전신 노출의 눈에 띄는 증가 또는 청소율의 감소는 없었다. 따라서 신장 기능에 기초한 (R)-화합물 1의 용량 조정은 필요하지 않았다.
신장 손상 연구의 결과는 (R)-화합물 1의 단일 10 mg 용량이 정상적인 신장 기능에서부터 혈액투석을 받는 말기 질환에 이르기까지 다양한 수준의 신장 기능을 가진 대상체에게 내약성이 우수함을 나타내었다. 말기 질환을 앓고 있는 한 대상체는 관련 없는 대사성 뇌병증의 SAE와 중등도의 관련 없는 떨림의 유해 사례(AE)를 경험했다. 한 명의 대조군 대상체는 시험자가 연구 약물과 관련된 것으로 간주한 경증의 설사 AE를 경험했다. 실험실 값(칼륨 포함), ECG 또는 활력 징후에는 임상적으로 유의미한 변화가 없었다. 본 연구의 PK 데이터에 따르면 대조군(정상 신장 기능 또는 경미한 신장 손상; eGFR ≥60 mL/분)과 비교하여 중등도 또는 중증 신장 장애가 있는 개체(추정 사구체 여과율[eGFR] 15~59 mL/분)에서 전신 노출의 주목할 만한 증가나 신장 청소율의 감소가 없음이 입증되었다. 마찬가지로, 말기 신장 질환(eGFR <15 mL/분 또는 혈액투석 중) 대상체에서 (R)-화합물 1에 대한 혈장 노출의 주목할 만한 증가는 관찰되지 않았으나, 이러한 대상체는 이 모집단에서 신장 청소율 차이를 평가하기에 충분한 소변을 생성하지 못했다. 신장 장애가 있는 환자의 경우 (R)-화합물 1의 용량을 조정할 필요는 없다.
신장 손상 연구의 결과는 (R)-화합물 1이 중등도 내지 중증 신장 손상 또는 신부전(혈액투석 중)이 있는 개체를 포함하여 다양한 정도의 신장 기능을 가진 개체에게 투여되었을 때 내약성이 우수하다는 것을 입증했다. 전체적으로, 사망은 없었고, 1명(3.0%)의 대상체가 SAE를 경험했고, TEAE로 인해 중단된 대상체는 없었다. 전체적으로, 2명(6.1%)의 대상체가 총 3건의 TEAE를 경험했다: 대조군 중 1명(10.0%)의 대상체는 (R)-화합물 1의 투여 후 연구 약물과 관련된 것으로 간주되는 가벼운 설사의 TEAE를 경험했고; (R)-중등도 내지 중증 신장 손상 군에서는 TEAE를 경험한 대상체가 없었으며; 신부전 군의 1명(8.3%)의 대상체는 (R)-화합물 1 투여 후 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주되는 중등도 떨림 및 중증 대사성 뇌병증(SAE로 기록됨)의 2건의 TEAE를 경험했다. SAE는 병용약물에 대해 이차적인 것으로 생각되었다. 따라서, 신장 기능 저하를 동반한 AE의 발생률이나 중증도의 명백한 증가는 없었다. 실험실 매개변수에는 AE, 경향성 또는 임상적으로 의미 있는 변화가 없었다. 활력 징후, 신체 검사 또는 12리드 ECG에서 AE 또는 임상적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았다.
신장 손상 연구의 결과는 각 신장 기능 군에서 (R)-화합물 1의 혈장 농도-시간 곡선이 질적으로 서로 유사하다는 것을 입증했다.
쌍별 비교에 기초하여 (R)-화합물 1의 PK에 대한 신장 손상의 실질적인 영향은 없었으며 추정 GFR과 PK 매개변수 사이에 강력한 관계 또는 비선형 관계는 관찰되지 않았다. (R)-화합물 1의 1차 대사산물에 대한 결과는 모체에 대한 결과와 유사했으며, 군 간에 임상적으로 의미 있는 차이는 관찰되지 않았다. 신장으로 배설되는 용량의 백분율은 대조군 및 중등도 내지 중증 신장 손상 군에서 약 12%였다. 신부전 군의 불충분한 소변 생산으로 인해 이 군에서는 무시될 정도의 신장 배설이 발생하였다. 본 연구의 결과에 기초하여, 신장 장애가 있는 개체에서 (R)-화합물 1의 용량 조정은 필요한 것으로 간주되지 않는다.
의약품 공급
제형화 및 포장
(R)-화합물 1은 블리스터 팩으로 0.5 mg, 1 mg 및 2 mg 정제로 제공된다. (R)-화합물 1 정제는 활성 성분과 비활성 성분을 함유한다.
실시예 6
건강한 대상체에서 다회 경구 투여 후 (R)-화합물 1의 안전성, 약동학 및 약력학을 평가하기 위한 무작위 이중 맹검 연구
연구 목적
이 연구의 목적은 다음을 포함한다:
* 일반 및 저염 조건 하에서 10일 동안 1일 1회 경구 투여 후 (R)-화합물 1의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함;
* 일반 및 저염 조건 하에서 10일 동안 1일 1회 경구 투여 후 (R)-화합물 1의 약동학(PK)을 특성화하기 위함; 및
* 일반 및 저염 조건 하에서 10일 동안 1일 1회 경구 투여 후 (R)-화합물 1의 약력학(PD) 효과를 특성화하기 위함.
방법론
이는 건강한 성인 대상체에게 투여되었을 때 (R)-화합물 1의 다회 경구 용량의 안전성, 내약성, PK 및 PD를 평가하기 위한 무작위 이중 맹검 연구였다. 본 연구는 5개의 코호트로 구성되었으며, 코호트당 최대 12명의 대상체가 참여했다. 대상체는 다음과 같이 10일 동안 1일 1회 (R)-화합물 1 또는 위약에 대해 3:1 비로 무작위 배정되었다:
* 코호트 1: 2.5 mg (R)-화합물 1 또는 상응하는 위약((R)-화합물 1을 받는 9명의 대상체 및 위약을 받은 3명의 대상체에서 저염식);
* 코호트 2: 5.0 mg (R)-화합물 1 또는 상응하는 위약((R)-화합물 1을 받는 9명의 대상체 및 위약을 받은 3명의 대상체에서 저염식);
* 코호트 3: 1.5 mg (R)-화합물 1 또는 상응하는 위약((R)-화합물 1을 받는 9명의 대상체 및 위약을 받은 3명의 대상체에서 일반염식);
* 코호트 4: 2.5 mg (R)-화합물 1 또는 상응하는 위약((R)-화합물 1을 받는 6명의 대상체 및 위약을 받은 2명의 대상체에서 일반염식); 및
* 코호트 5: 0.5 mg (R)-화합물 1 또는 상응하는 위약((R)-화합물 1을 받는 9명의 대상체 및 위약을 받은 3명의 대상체에서 일반염식).
코호트 1과 2는 동시에 투여되었으며, 코호트 2의 첫 번째 투여와 코호트 1의 첫 번째 투여 사이에는 최소 5일의 시차가 있었다. 코호트 3 내지 5는 동시에 투여되었다.
각 대상체에 대해, 연구는 다음과 같이 구성되었다:
* 최대 28일의 스크리닝 기간;
* 5일의 입원환자 런인 기간(이 기간 동안 대상체는 통제되고 표준화된 식이를 준수하고 기준선 PD 평가를 받음);
* 15일의 입원 치료 기간(이 기간 동안 대상체는 통제되고 표준화된 식이를 준수하면서 10일 동안 1일 1회 (R)-화합물 1 또는 위약을 받은 후, 추가 5일에 걸쳐 PK 및 PD 샘플링을 거침); 및
* 임상 병동에서 퇴원 후 3일(1일) 후 추적관찰 방문.
* 코티솔 자극 시험(코호트 1 및 2만) 및 기립 알도스테론 평가(모든 코호트)를 1일 및 10일에 수행했다. PK 및 PD에 대한 일련의 혈액 샘플을 1일차 투여 전 및 투여 후 24시간에 걸쳐 특정 시점에서, 그리고 10일차 투여 전 및 투여 후 120시간에 걸쳐 특정 시점에서 채취했다. 또한, 8일차와 9일차에 투여 전에 PK를 위한 혈액 샘플을 수집했다. PK 및 PD 측정을 위한 소변을 1일차 투여 직전부터 24시간에 걸쳐 수집하였으며, 10일차 투여 직전부터 120시간에 걸쳐 수집하였다.
대상체는 (R)-화합물 1 또는 위약의 최종 투여 5일 후 퇴원 절차를 완료한 후 진료소에서 퇴원하였고, 진료소로부터 퇴원 후 3일(1일)에 추적관찰 방문을 위해 진료소로 돌아와 PK 샘플을 수집하고 유해 사례(AE) 및 병용약물을 포착하였다.
안전성은 AE, 신체 검사, 체중 측정, 심전도(ECG), 기립 활력 징후 평가 및 임상 실험실 평가를 기반으로 연구 전반에 걸쳐 평가되었다. QT 간격에 대한 (R)-화합물 1의 잠재적 효과를 철저하게 평가하기 위해, 투여 약 1시간 전부터 시작하여 1일차와 10일차에 투여 후 약 24시간 동안 계속해서 지속적인 ECG 기록도 수행했다.
임상적으로 유의미한 비정상적인 실험실 소견, 해소되지 않은 치료 유발 유해 사례(TEAE), 후속 실험실 및 검토가 필요한 중대한 유해 사례(SAE) 및 임상적으로 유의미한 AE가 있는 대상체에게는 예정 외 절차 또는 방문 및/또는 추가 추적관찰이 필요했을 수 있다.
포함 기준
스크리닝 및 체크인 결과를 기준으로 다음 기준을 모두 충족하는 대상체는 연구 참여에 적합하다:
1. 병력 및 정신과 병력, 신체 검사, ECG, 기립 활력 징후 및 일상적인 실험실 테스트(혈액 화학, 혈액학, 응고 및 소변 검사)를 기반으로 건강 상태가 양호한 18세에서 55세 사이의 건강한 대상체;
2. 18 내지 30 kg/m2의 체질량 지수(BMI);
3. 스크리닝 방문 전 적어도 6개월 동안 니코틴 함유 제품을 사용하지 않은 비흡연자;
4. 가임기 여성 파트너가 있는 남성 대상체는 연구 약물 최종 투여 후 1일부터 90일까지 의학적으로 허용되는 매우 효과적인 2가지 피임 방법을 사용하는 데 동의했어야 함;
5. 남성 대상체는 연구 약물의 최종 용량 투여 후 1일부터 90일까지 정자 기증을 삼가는 데 동의했어야 함;
6. 남성 파트너가 있는 여성 대상체는 외과적 불임(자궁절제술 및/또는 양측 난소절제술), 적어도 1년 동안 월경 폐지(폐경 후 범위의 난포 자극 호르몬 사용) 상태였어야 하거나, 또는 -14일부터 연구 약물의 최종 투여 후 60일까지 의학적으로 허용되는 매우 효과적인 2가지 피임 방법을 사용하는 데 동의했어야 함;
7. 연구 절차 및 제한 사항(임상 병동 수용 및 신체 활동, 기분전환용 약물 또는 알코올 사용 및 약물 사용에 대한 제한 포함)을 이해하고 준수할 의지가 있었으며 기관 및 규제 지침에 따라 서면 동의서를 제공할 수 있었음.
제외 기준
스크리닝 및 체크인 결과(또는 코티솔 자극 테스트[코호트 1 및 2] 또는 코티솔 수준[코호트 3 ~ 5]에 대한 -4일 결과)를 기반으로 다음 기준 중 하나를 충족한 대상체는 연구 참여에서 제외된다:
1. 실험적 치료 연구에 적극적으로 참여하고 있었음; 1일차로부터 30일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 소분자에 의한 실험적 치료를 받았음; 또는 1일차로부터 90일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 대분자에 의한 실험적 치료를 받았음;
2. 긴 QT 증후군, 다형성 심실 빈맥(Torsades de Pointes), 또는 기타 복합 심실 부정맥의 병력 또는 가족력, 또는 돌연사 가족력;
3. 심실 빈맥, 심실 세동 또는 심방 세동을 포함하여 시험자가 판단한 임상적으로 유의미한 부정맥의 병력이 있었거나 현재 그러한 부정맥이 있음. 경미한 형태의 전위(예: 조기 심방 수축)가 있는 대상체가 반드시 제외되는 것은 아니다;
4. 3반복 ECG의 평균을 기준으로 연장된 QTcF(>450 msec)를 나타내었음;
5. ≥3 BP 측정의 평균을 기준으로 150/90 mmHg보다 높거나 90/50 mmHg보다 낮은 앉은 자세 BP를 나타내었음;
6. 평균 ≥3 BP 측정을 기준으로 안정시 심박수가 분당 100회(bpm)보다 높거나 50 bpm 미만이거나, 동방결절 기능장애 또는 임상적으로 유의미한 심장 차단이 있었음;
7. 체온이 37.6°C(99.68°F, 구강으로 측정)보다 높고 호흡수 <12 및 >20회/분이었음;
8. 체위성 빈맥(즉, 기립 시 >30 bpm) 또는 기립성 저혈압(즉, 기립 시 ≥20 mmHg의 수축기 혈압[SBP] 또는 ≥10 mmHg의 이완기 혈압의 감소)이 있었음;
9. 혈청 칼륨 > 참고 범위의 정상 상한(ULN) 및 혈청 나트륨 < 참고 범위의 정상 하한;
10. 아스파르테이트 아미노전이효소 및 알라닌 아미노전이효소 값이 >1.2 ULN이었음;
11. HIV 항체, C형 간염 바이러스 항체 또는 B형 간염 표면 항원에 대해 양성이었음;
12. 시험자의 의견에 따라 의미 있게 정상 한계(실험실 정상 범위 기준)를 벗어난 임의의 기타 임상 실험실 값이 있었음;
13. 코호트 1 및 2의 경우, -4일 아침에 수행된 테스트 결과를 기준으로 비정상적인 코티솔 자극 테스트(<13.5 μg/100 mL)를 받았음. 코호트 3~5의 경우, -4일 아침에 수행된 테스트 결과를 기준으로 비정상적인 코티솔 수준(<5 μg/dL)을 나타내었음;
14. 포르피린증, 근육병증 또는 활동성 간 질환의 알려진 병력이 있었음;
15. 임의의 임상적으로 유의미한 면역학적, 혈액학적, 신장, 내분비적, 폐, 위장관, 심혈관, 근골격계, 간, 정신 질환, 신경학적 또는 알레르기 질환(임상적으로 유의하거나 여러 약물 알레르기 포함); 수술 조건; 암(피부의 기저 또는 편평 세포 암종 및 스크리닝 방문 전 >5년 동안 해소된 또는 관해 중에 있던 암 제외); 또는 시험자의 의견으로 연구 절차나 결과를 혼란스럽게 하거나 대상체의 안전성에 영향을 미치거나 연구 약물의 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 방해할 수 있었던 임의의 병태(충수절제술은 허용됨, 담낭절제술은 금지됨)의 증거 또는 병력이 있었음;
16. 연구 약물의 최초 투여 전 14일 이내 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내의 임의의 처방약(국소제 포함) 또는 일반 의약품(패키지 삽입물에 따라 아세트아미노펜 또는 이부프로펜 또는 나프록센과 같은 비스테로이드성 항염증제[NSAID]를 가끔 사용하는 경우는 제외); 허브 보충제; 식이 보충제; 또는 기능식품을 사용하였거나, 또는 추적관찰 방문까지 이러한 약물을 삼가할 의지가 없었음. 후원자와 협의하여, 처방전 없이 구입할 수 있는 국소 약물의 사용이 허용되었을 수 있다. 또한, 5 반감기가 14일을 초과하는 약물은 대상체 등록 전에 후원자와 논의하고 후원자가 승인했어야 한다;
17. 투여 전 3개월 이내에 코르티코스테로이드(전신 또는 광범위한 국소)를 사용했음;
18. 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition: DSM-IV)에 정의된 바와 같이, 연구 약물의 첫 번째 투여 전 2년 이내에 양성 약물 또는 알코올 검사 결과가 있거나 알코올 중독 또는 약물 남용 이력이 있었음;
19. 매주 일반적인 ≥ 14잔의 알코올 음료를 섭취했음. 알코올 1잔은 맥주 ½파인트(285 mL), 증류주 1잔(25 mL) 또는 와인 1잔(125 mL)에 해당하였음;
20. 지난 2년 이내에 불법 약물 사용 이력 또는 증거가 있었음;
21. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 ≥400 mL의 혈액 또는 기증된 혈액 제제를 기증했거나 분실했음;
22. 체크인 후 4주 이내에 수술을 받았거나 연구 기간 동안 계획된 선택적 수술을 받았음;
23. 시험자가 임상적으로 중요하지 않다고 간주하지 않는 한, 체크인 전 4주 동안 임의의 질병이 있었음;
24. 연구 약물((R)-화합물 1 또는 위약)의 임의의 성분에 대해 알려진 알레르기가 있었음. 중증 알레르기 반응의 임의의 병력(약물, 음식, 벌레 물림, 환경 알레르기 유발 물질 포함);
25. ACTH 자극 테스트 제품에 대한 알려진 불내증이 있었음;
26. 정맥 접근이 불충분했음;
27. 현재 체중 감량 약물 치료를 받고 있거나 이전에 체중 감량 수술(예: 위우회술)을 받았음;
28. 연구 기간 동안 임신, 수유 중이거나 임신 계획 중이었음; 또는
29. 병력 및 정신과 병력, 신체 검사 및 실험실 평가를 검토한 후, 참여 중에 대상체를 증가된 위험에 빠뜨렸을 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해했을 수 있는 임의의 기타 이유로 인해 부적합한 것으로 시험자가 간주하였음.
치료 기간:
각 대상체에 대해 연구 참여는 최대 56일 동안 지속되었다. (R)-화합물 1 또는 위약을 사용한 치료는 10일 동안 지속되었다(1일 1회 투여).
임상시험용 제품 및 비교물질 정보:
연구 대상체에게 (R)-화합물 1(경구 음용액) 또는 이에 상응하는 위약을 투여했다. (R)-화합물 1의 투여량은 저염식의 경우 2.5 및 5.0 mg, 일반염식의 경우 1.5, 2.5 및 0.5 mg이었다.
약동학:
데이터가 허용되는 대로 (R)-화합물 1의 첫 번째 투여 후 (R)-화합물 1 및 이의 1차 대사산물에 대해 다음의 혈장 PK 매개변수를 결정했다:
* 데이터에서 직접 관찰된, 1일차의 최대 관찰 혈장 농도(Cmax, D1);
* 데이터에서 직접 관찰된, Cmax까지의 시간, D1(Tmax, D1); 및
* 시간 0부터 투여 후 24시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)(AUC0-24h).
데이터가 허용되는 대로 10일차의 (R)-화합물 1의 마지막 투여 후 (R)-화합물 1 및 이의 1차 대사산물에 대해 다음의 혈장 PK 매개변수를 결정했다:
* 데이터에서 직접 관찰된, 10일차의 최대 관찰 혈장 농도(Cmax, D10);
* 데이터에서 직접 관찰된, Cmax까지의 시간, D10(Tmax, D10);
* 투여 간격(즉, tau)에 걸친 AUC(AUC0-tau);
* 시간 0부터 마지막 정량 가능한 혈장 농도(Clast) 시점까지의 AUC(AUC0-t);
* 시간 0부터 무한대까지의 AUC(AUC0-inf);
* 외삽된 AUC, 100 (AUC0-inf -AUC0-t)/AUC0-inf로서 계산된 외삽된 AUC의 백분율;
* 겉보기 1차 최종 제거 속도 상수(λz);
* ln(2)/λz로 계산된, 최종 단계 제거 반감기(t½);
* 투여량/AUC0-tau((R)-화합물 1에 대해서만)으로 계산된 겉보기 혈장 청소율(CLss/F); 및
* 투여량/[λz AUC0-tau]((R)-화합물 1에 대해서만)으로 계산된 겉보기 분포 용적.
항정 상태 축적 비율은 다음과 같이 보고되었다:
* Cmax, D10/Cmax, D1로 계산된, 첫 번째 투여 및 마지막 투여 후 최대 관찰 혈장 농도(Cmax)를 기준으로 한 축적 비율(RCmax); 및
* AUC0-tau/AUC0-24h로 계산된, 첫 번째 투여 및 마지막 투여 후 AUC를 기준으로 한 축적 비율(RAUC).
첫 번째 투여 후 (R)-화합물 1 및 이의 1차 대사산물에 대해 다음의 소변 PK 매개변수를 결정했다:
* 1일에 소변으로 배출된 약물의 누적량(Ae, D1);
* 100 Ae, D10/투여량(화합물 1에 대해서만)으로 계산된, 1일에 신장으로 배설된 투여량의 분율(Fe, D1); 및
* Ae, D1/AUC0-24h로 계산된, 1일의 신장 청소율(CLR, D1).
마지막 투여 후 (R)-화합물 1 및 이의 1차 대사산물에 대해 다음의 소변 PK 매개변수를 결정한다:
* 10일에 소변으로 배출된 약물의 누적량(Ae, D10);
* 100 Ae, D10/투여량((R)-화합물 1에 대해서만)으로 계산된, 10일에 신장으로 배설된 투여량의 분율(Fe, D10); 및
* Ae, D10/AUC0-inf로 계산된, 10일의 신장 청소율(CLR, D10).
* 약력학:
* 혈장 PD 측정에는 다음의 농도가 포함되었다:
* 알도스테론과 그 전구체인 18-하이드록시코르티코스테론, 코르티코스테론 및 11-데옥시코르티코스테론.
* 코티솔(유리 및 전체) 및 그 전구체 11-데옥시코티솔;
* 혈장 레닌 활성(PRA); 및
* 부신피질자극호르몬(ACTH).
* 혈장 전해질 측정에는 다음의 농도가 포함되었다:
o 나트륨;
o 염화물; 및
o 칼륨.
분석을 위해, 가능한 경우 적절하게 비구획 방법을 사용하여 다음 기간 동안 알도스테론 및 코티솔(유리 및 전체)과 모든 전구체 매개변수에 대한 AUC 값을 계산한다:
* 시간 0부터 투여 후 4시간까지의 PD 효과-시간 곡선 아래 면적(AUC0-4h);
* 투여 후 4시간부터 투여 후 12시간까지의 PD 효과-시간 곡선 아래 면적(AUC4-12h);
* 시간 0부터 투여 후 12시간까지의 PD 효과-시간 곡선 아래 면적(AUC0-12h); 및
* 시간 0부터 투여 후 24시간까지의 PD 효과-시간 곡선 아래 면적(AUC0-24h).
AUC 계산에는 선형 사다리꼴/선형 보간 방법이 사용되었다. AUC 계산에는 공칭 시점이 사용되었다.
소변 PD 측정에는 다음의 농도가 포함되었다:
* 알도스테론;
* 코티솔(유리 및 전체); 및
* 테트라하이드로알도스테론.
분석을 위해 소변 PD 농도를 전체 분석물질 양으로 변환했다: 전체량(단위) = 농도(단위/부피)
* 소변 부피
(소변 부피는 1 mg = 1 mL를 사용하여 수집된 소변량으로부터 변환되었을 수 있다). 소변 전해질 측정에는 다음의 농도가 포함되었다:
* 나트륨;
* 염화물;
* 칼륨;
* 크레아티닌; 및
* 인.
분석을 위해 소변 나트륨 대 칼륨 비율도 계산하였다.
안전성:
안전성은 AE, 신체 검사, 체중 측정, ECG, 활력 징후(기립 포함) 평가 및 임상 실험실 평가를 기반으로 연구 전반에 걸쳐 평가된다. QT 간격에 대한 (R)-화합물 1의 잠재적 효과를 철저하게 평가하기 위해, 투여 약 1시간 전부터 시작하여 1일차와 10일차에 투여 후 약 24시간 동안 계속해서 지속적인 ECG 기록도 수행했다. 심장역학 분석을 수행하는 경우 PK 샘플과 쌍을 이루는 사전 정의된 시점에서 12리드 ECG가 추출된다.
결과 요약
MAD 연구의 결과는 10일 동안 최대 5 mg QD까지의 (R)-화합물 1의 다회 증량 용량도 저염(2.5 및 5 mg의 (R)-화합물 1) 및 일반염 조건(0.5, 1.5 및 2.5 mg의 (R)-화합물 1) 하의 건강한 대상체에게 내약성이 우수하였음을 나타낸다. 구체적으로, 사망, SAE 또는 중단을 초래하는 치료 유발 유해 사례(TEAE)가 없었고, 심전도(Fridericia의 공식에 의해 보정된 QT 간격[QTcF]의 의미 있는 변화를 포함하지 않는 ECG) 또는 활력 징후에 임상적으로 유의미한 변화가 없었다. (R)-화합물 1의 다회 용량 투여 후 가장 흔한 TEAE는 두통, 자세 어지럼증 및 어지럼증이었다. 안전성 실험실 테스트 결과에서는 시간이 지나도 임상적으로 유의미한 변화가 관찰되지 않았다. MAD 연구의 PK 데이터는 (R)-화합물 1에 대한 노출(Cmax 및 AUC를 기준으로 평가)이 단일 투여 후 관찰된 노출과 비교하여 항정 상태에서 일반적으로 2~2.5배 더 높다는 것을 나타낸다. 연구된 용량 범위 내의 노출은 대략 용량 비례 방식으로 증가했다. 본 연구의 PD 데이터로부터 건강한 대상체에서 코티솔 또는 그 전구체인 11-데옥시코티솔 수준에 영향을 주지 않고 ≤5 mg의 용량에서 알도스테론을 낮추는 (R)-화합물 1의 능력을 확인했다. 알도스테론 수준의 감소로 예상된 대로, 혈장 칼륨 수준은 용량 의존적으로 경미하게 증가하였고 혈장 나트륨 수준은 감소했다.
약동학:
MAD 연구의 약동학 결과는 (R)-화합물 1에 대한 노출(Cmax 및 AUC를 기준으로 평가)이 단일 투여 후 관찰된 노출과 비교하여 항정 상태에서 일반적으로 2~2.5배 더 높다는 것을 나타낸다. 연구된 용량 범위 내의 노출은 대략 용량 비례 방식으로 증가한다.
경구 투여 후, (R)-화합물 1은 투여 후 4시간 이내에 일반적으로 관찰되는 최고 농도로 빠르게 흡수되었다(최대 관찰 혈장 농도까지의 시간 중간값[Tmax]은 치료군 전반에 걸쳐 0.98 내지 4시간 범위였다). 노출은 약 26~31시간 범위의 긴 평균 t½로, 명백한 이상 방식으로 최고점에서 천천히 감소했다.
항정 상태에서 노출은 일반적으로 단일 투여 후보다 약 2~2.5배 더 높았다(치료군 전반에 걸쳐 평균 RCmax 값은 약 1.7~2.4 범위였고, 평균 RAUC 값은 2~2.5 범위였다). 현재 연구는 용량 비례성을 공식적으로 평가하도록 설계되거나 작동되지 않았지만, 데이터는 탐색적 용량 비례성 평가를 거쳤으며 (R)-화합물 1은 연구된 용량 범위에 걸쳐 용량 비례하는 것으로 간주된다.
평균적으로, (R)-화합물 1 용량의 약 7%(치료군 전체에서 6.3% 내지 10.8% 범위)가 소변에서 변화 없이 회수되었다.
(R)-화합물 1의 1차 대사산물은 (R)-화합물 1의 초기 투여 후 시간이 지남에 따라 천천히 형성되었으며(중간값 Tmax는 치료군 전체에서 대략 4~24시간 범위였다), 항정 상태(10일) 중간값 Tmax는 4시간 이내에 관찰되었다(중간값 Tmax는 치료군 전체에서 3.5~4.0시간 범위였다). 도 1 참조. 투여량이 증가함에 따라 대사산물 수준이 증가했다. 대사산물의 혈장 농도는 일반적으로 최고치에서 서서히 감소하였으며, 긴 평균 t½ 범위는 약 31~38시간이었다. 항정 상태에서, 노출(RCmax 및 RAUC 값을 기준으로 평가)은 단일 투여 후보다 약 2.4~3.5배 더 높았다. 대사산물은 평균적으로 Cmax, D10을 기준으로 모체의 8.0%~11%를 나타내고 AUC0-inf를 기준으로 모체의 10%~22%를 나타낸다. Cmax 및 AUC0-tau 대 (R)-화합물 1 용량(10일 - 약동학 모집단)의 도표가 각각 도 2 및 3에 도시되어 있다.
약력학:
알도스테론 합성의 현저한 억제는 (R)-화합물 1의 초기 투여 후 관찰되었으며 일반염식 및 저염식 조건 모두에서 10일 투여 기간 내내 지속되었다. 그러나 0.5 mg (R)-화합물 1의 효과는 위약의 효과와 유사했다.
대상체의 연구 약물 조기 종료 이후의 측정은 제외되었다. AUC0-12h = 시간 0부터 투여 후 12시간까지의 약력학 효과-시간 곡선 아래 면적; LS = 최소제곱.
≥1.5 mg 용량의 알도스테론에 대한 (R)-화합물 1의 효과는 Cortrosyn 챌린지의 존재 및 부재 모두에서 관찰되었으며, 평균 AUC0-12h의 대략 70% 내지 85% 감소가 기준선과 비교하여 전형적으로 관찰되었다. 중간 알도스테론 전구체인 18-하이드록시코르티코스테론과 코르티코스테론의 수준은 알도스테론 합성 경로에 대한 시토크롬 P450 11B2 억제의 점진적인 영향을 나타내는 단계적 변화를 보여주었다.
구체적으로, 18-하이드록시코르티코스테론(알도스테론의 즉각적인 전구체)의 수준은 일반적으로 기준선과 비슷하거나 기준선에서 감소했지만 알도스테론에서 관찰된 감소보다는 그 정도가 적었다. 알도스테론보다 더 상류에 있는 코르티코스테론의 수준은 명백한 용량 의존적 방식으로 증가했다. 마지막으로, 초기 알도스테론 전구체인 11-데옥시코르티코스테론의 수준은 기준선과 비교하여 투여 전 값이 완만하게(약 2~3배) 증가한 것으로 나타났으며, 대상체가 코티솔 자극 테스트도 거친 저염식 조건에서 변화가 가장 뚜렷하게 나타났다.
Cortrosyn 챌린지(저염식 치료군에서 발생)가 있는 경우를 포함하여 코티솔(전체 또는 유리) 또는 11-데옥시코티솔에 대한 (R)-화합물 1의 명백한 효과는 없었다. 코티솔에 대한 평균 시간 경과 및 AUC 데이터의 관찰과 일관되게, (R)-화합물 1은 Cortrosyn 챌린지에 대한 반응에 뚜렷한 효과가 없었으며, (R)-화합물 1로 치료된 대상체의 1일차 및 10일차 반응은 기준선에서의 반응과 위약을 받은 대상체의 반응과 유사했다.
코호트 1과 2의 저염식 조건은 ACTH의 증가를 초래했다. 증가는 위약을 받은 대상체에 비해 (R)-화합물 1을 받은 대상체에서 다소 더 두드러졌다. 그러나 일반염식 조건 하에서 (R)-화합물 1을 투여한 후, (R)-화합물 1은 ACTH의 명백한 용량 의존적 감소를 가져왔다.
앉은 자세 활력 징후나 용량 관련 경향성에는 임상적으로 유의미한 변화가 없었다. 명확한 용량 의존성은 없었지만, 전체 통합 위약군과 비교하여 전체 (R)-화합물 1 치료군에 대한 앉은 자세 BP가 약간 감소했다. 기립 BP의 경미한 약물 유발 감소 및 기립 심박수의 보통 정도의 증가를 향한 약간의 경향성이 관찰되었다. 앉은 자세 활력 징후에 대해 관찰된 바와 같이, 기립 측정의 이러한 경향성은 일관되게 용량 의존적이지 않았다. 그러나 심박수에 대한 가장 두드러진 효과는 5 mg (R)-화합물 1 용량 수준에서 관찰되었다. 누운 자세에서 기립 자세로 움직일 때 BP의 변화는 모든 치료군(화합물 1 및 위약)에서 기준선과 비교하여 10일차에 더 작았다.
그러나 특히 수축기 혈압(SBP)에 대한 감소는 위약을 받은 대상체에 비해 (R)-화합물 1을 받은 대상체에서 일반적으로 더 컸다. 마찬가지로, 누운 자세에서 기립 자세로 움직인 후 1분 후에 관찰된 심박수의 증가는 위약을 투여받은 대상체에 비해 (R)-화합물 1을 투여받은 대상체에서 더 두드러졌다. 명확하고 일관된 용량 관련 경향성은 없었지만, 1분 기립 심박수의 가장 두드러진 변화는 일반적으로 5 mg (R)-화합물 1 용량 수준에서 나타났다.
알도스테론 수준의 감소로 예상되는 바와 같이, 혈장 나트륨 수준의 경미한 용량 의존적 감소와 혈장 칼륨 수준의 증가가 관찰되었다. 소변 나트륨 및 칼륨 값은 혈장에서 관찰된 변화와 일치하였다. 구체적으로, (R)-화합물 1의 첫 번째 투여 후 1일차에 나트륨:칼륨 비가 증가했고, 소변 내 나트륨 손실이 칼륨 보유보다 더 컸다. 그러나 이 효과는 10일째에 감소하여 나트륨 배설과 칼륨 흡수 사이의 균형이 회복되었음을 시사한다. 나트륨:칼륨 비의 변화는 10일의 소변에서 나트륨 제거와 비교하여 1일의 소변에서 더 많은 나트륨 제거에 의해 매개되는 것으로 보이는데, 칼륨은 10일의 치료 기간 동안 변하지 않는 것으로 보이기 때문이다.
혈중 요소 질소, 크레아티닌 및 혈중 요소 질소:크레아티닌 비에 경미한 증가가 있었다. 사구체 여과율의 경미한 감소(<15%)도 관찰되었다. 감소된 사구체 여과율과 증가된 혈중 요소 질소:크레아티닌 비의 존재는 (R)-화합물 1이 가벼운 이뇨 효과를 생성하고 있음을 시사한다.
평균 체중과 BMI는 저염식 및 일반염식 조건 모두에서 위약을 포함한 모든 군에서 치료 기간 동안 기준선보다 약간 감소했다. 그러나 (R)-화합물 1을 투여받은 대상체의 평균 체중 및 BMI 감소는 위약을 투여받은 대상체(통합 위약군에서 각각 -0.02 kg 및 -0.016 kg/m2)와 비교하여 더 뚜렷했다(전체 (R)-화합물 1 군에서 각각 -1.31 kg 및 -0.442 kg/m2).
(R)-화합물 1 치료군에서 관찰된 감소에는 명확한 용량 의존성이 없었다. 일반적으로 추적관찰 방문 시 값은 기준선으로 돌아왔다.
안전성:
(R)-화합물 1을 사용한 치료는 안전하고 내약성이 우수하였다. 사망, SAE, 또는 TEAE로 인한 중단은 없었으며, 용량 증가에 따라 AE의 발생률이나 중증도가 명백히 증가하지 않았다. TEAE의 가장 일반적인 기관계 대분류는 신경계 장애였다. 심실 빈맥의 중등도 TEAE인 1건을 제외하고 모든 TEAE는 중증도가 경미했다. (R)-화합물 1을 투여받은 대상체 중 4명(9.5%)의 대상체는 두통을 경험했고, 3명(7.1%)의 대상체는 자세 어지럼증(자세성 어지럼증의 대표 용어)을 경험했으며, 2명(4.8%)의 대상체는 어지럼증을 경험했다. 일반적으로, 연구 기간 동안 실험실 매개변수의 기준선으로부터 임상적으로 의미 있는 변화는 없었다. 그러나 분리된 비정상적인 나트륨 및 칼륨 값이 있었는데, 이는 프로토콜에 명시된 식염 요구량과 (R)-화합물 1의 영향의 조합으로 인한 것일 가능성이 높다. QTcF의 의미 있는 변화를 포함하여 연구 기간 동안 신체 검사 결과에 임상적으로 의미 있는 변화 또는 12리드 ECG 소견에 임상적으로 의미 있는 변화가 없었다.
결론:
(R)-화합물 1을 10일 동안 1일 1회 투여하는 것은 안전했고 건강한 대상체에서 내약성이 우수하였다. (R)-화합물 1은 빠르게 흡수되며 연구된 용량 범위에 걸쳐 예측 가능한 노출 증가와 함께 1일 1회 투여에 도움이 되는 긴 t½을 나타낸다. 항정 상태에서 (R)-화합물 1의 축적은 일반적으로 단일 투여 후보다 약 2~2.5배 더 높다.
(R)-화합물 1을 사용한 치료는 코티솔 또는 11-데옥시코티솔 수준에 영향을 주지 않고 일반염식 및 저염식 조건 모두에서 알도스테론 합성을 현저하고 지속적이고 선택적이고 일반적으로 용량 의존적으로 억제하는 결과를 가져왔다. (R)-화합물 1의 투여와 관련된 알도스테론 합성효소의 억제는 알도스테론 전구체의 기대했던 변화를 생성했는데, 코르티코스테론과 11-데옥시코르티코스테론은 증가가 관찰된 반면, 18-하이드록시코르티코스테론은 비슷하거나 감소하였다.
위약과 비교하여 (R)-화합물 1에서는 BP에 임상적으로 유의한 변화가 없었다.
정상 혈압 상태에도 불구하고, (R)-화합물 1을 투여받은 대상체에서는 위약을 투여받은 대상체와 비교하여, 특히 기립 시, SBP가 약간 감소했다. 기립 시 심박수 증가는 또한 위약 대비 (R)-화합물 1 투여 후에 더 컸다.
혈장 나트륨 수준의 경미한 용량 의존적 감소와 혈장 칼륨 수준의 증가가 소변 나트륨 및 칼륨 수준의 상응하는 변화와 함께 관찰되었다. 혈중 요소 질소:크레아티닌 비의 경미한 증가와 사구체 여과율의 경미한 감소가 또한 (R)-화합물 1의 투여 후에 관찰되었다.
무작위화된 대상체 중, 전체 (R)-화합물 1 치료군에서 41명(97.6%)의 대상체 및 전체 통합 위약 치료군에서 13명(92.9%)의 대상체가 연구를 완료했다. 전체 (R)-화합물 1 치료군에는 연구를 조기에 중단한 1명(2.4%)의 대상체(대상체 001-082)가 있었다. 이 대상체는 일반염식과 함께 (R)-화합물 1 2.5 mg을 받았고, 반복적인 실험실 테스트 결과가 나올 때까지 항정 상태가 붕괴된 후에 의사의 결정으로 인해 중단했다. 전체 통합 위약 치료군에는 연구를 조기에 중단한 1명(7.1%)의 대상체(대상체 001-101)가 있었다. 이 대상체는 일반염식과 함께 위약을 투여받았으며, 중단 이유는 대상체에 의한 중단이었다(대상체는 계속 참여를 원하지 않았다).
(R)-화합물 1의 단일 용량 및 항정 상태 혈장 약동학
경구 투여 후, (R)-화합물 1은 빠르게 흡수되었으며, 투여 후 4시간 이내에 일반적으로 관찰되는 최고 농도를 나타냈다. 농도는 명백한 이상 방식으로 최고치로부터 감소했다. 10일차의 투여 간격에 따른 (R)-화합물 1의 혈장 농도-시간 프로파일은 1일차에 관찰된 것과 질적으로 유사했다.
도 4는 PK 모집단에 대한 선형 척도에서 (R)-화합물 1의 첫 번째 투여(1일) 후 24시간에 걸쳐 모든 (R)-화합물 1 치료군에 대한 치료에 의한 평균(SD) 혈장 (R)-화합물 1 농도 대 시간의 도표를 나타낸다.
(R)-화합물 1의 단일 용량(1일) 및 항정 상태(10일) 혈장 약동학 매개변수가 표 1에 요약되어 있다. 평균(%CV) 약동학 매개변수는 표 2 및 3에 요약되어 있다.
[표 1]
(R)-화합물 1의 단일 용량(1일) 및 항정 상태(10일) 혈장 약동학 매개변수 요약 - 약동학적 평가 가능한 모집단
[표 2]
(R)-화합물 1의 평균(%CV) 약동학 매개변수 하기 표 2.
[표 3]
단일 경구 투여 후 및 항정 상태에서 (R)-화합물 1의 평균(%CV) 약동학 매개변수(일반 및/또는 저염 조건)
일반염 및 저염식 치료군에 대한 치료별 시간 경과에 따른 평균 알도스테론 혈장 농도의 도표는 도 5 및 6에 제시되어 있고, 표 4 및 5에 요약되어 있다.
[표 4]
혈장 알도스테론 농도 및 -1일부터 10일까지의 변화 백분율 - 약력학 모집단(이상치 대상체 제외)
[표 5]
기준선(-1일)으로부터 1일 및 10일까지의 요중 알도스테론 및 테트라하이드로알도스테론 변화 백분율 - 약력학 모집단(이상치 대상체 제외)
일반염 및 저염식 치료군에 대한 치료별 시간 경과에 따른 혈장 11-데옥시코르티코스테론 농도는 표 6~9에 제시되어 있다.
[표 6]
혈장 11-데옥시코르티코스테론 농도 및 -1일부터 10일까지의 변화 백분율 - 약력학 모집단(이상치 대상체 제외)
[표 7]
투여 전 혈장 코르티코스테론 및 18-데옥시코르티코스테론 농도 및 -1일부터 10일까지의 변화 백분율 - 약력학 모집단(이상치 대상체 제외)
[표 8]
투여 전 혈장 코르티코스테론 및 18-데옥시코르티코스테론 농도 및 -1일부터 10일까지의 변화 백분율 - 약력학 모집단(이상치 대상체 제외)(계속)
[표 9]
혈장 전체 코티솔 농도 및 -1일부터 10일까지의 변화 백분율 - 약력학 모집단(이상치 대상체 제외)
표 10은 PD 모집단에 대한 치료군별 시간 경과에 따른 평균 투여 전 혈장 ACTH 농도 및 1일부터 10일까지 투여 전 농도의 변화 및 변화 백분율을 제시한다. 저염식 조건은 ACTH의 증가를 초래했다. 증가는 위약을 받은 대상체에 비해 (R)-화합물 1을 받은 대상체에서 다소 더 두드러졌다. 그러나 일반염 조건 하에서 (R)-화합물 1을 투여한 후, (R)-화합물 1은 ACTH의 명백한 용량 의존적 감소를 가져왔다.
[표 10]
투여 전 혈장 부신피질자극호르몬 농도 및 1일부터 10일까지의 변화 및 변화 백분율 - 약력학 모집단(이상치 대상체 제외)
약동학 및 약력학 결론
(R)-화합물 1은 빠르게 흡수되며 연구된 용량 범위에 걸쳐 예측 가능한 t½ 노출 증가와 함께 1일 1회 투여에 도움이 되는 긴 t½을 나타낸다. 항정 상태에서 (R)-화합물 1의 축적은 일반적으로 약 2~2.5배이다.
(R)-화합물 1을 사용한 치료는 코티솔 또는 11-데옥시코티솔 수준에 영향을 주지 않고 일반염식 및 저염식 조건 모두에서 알도스테론 합성을 현저하고 지속적이고 선택적이고 일반적으로 용량 의존적으로 억제하는 결과를 가져왔다. (R)-화합물 1의 투여와 관련된 알도스테론 합성효소의 억제는 알도스테론 전구체의 기대했던 변화를 생성했는데, 코르티코스테론과 11-데옥시코르티코스테론은 증가가 관찰된 반면, 18-하이드록시코르티코스테론은 비슷하거나 감소하였다.
위약과 비교하여 (R)-화합물 1에서는 BP에 임상적으로 유의한 변화가 없었다.
알도스테론 합성효소 억제제에서 예상되는 것과 일관되게, 혈장 나트륨 수준의 경미한 용량 의존적 감소와 혈장 칼륨 수준의 증가가 소변 나트륨 및 칼륨 수준의 상응하는 변화와 함께 관찰되었다. 혈중 요소 질소:크레아티닌 비의 경미한 증가와 사구체 여과율의 경미한 감소가 또한 (R)-화합물 1의 투여 후에 관찰되었다.
유해 사례의 간략한 요약
사망, SAE, 또는 TEAE로 인한 중단은 없었다. 전체적으로, (R)-화합물 1을 투여받은 대상체 11명(26.2%)과 위약을 투여받은 대상체 3명(21.4%)이 TEAE를 경험했다. 거의 모든 TEAE는 중증도가 경미했으며, 저염식 조건에서 위약을 투여받은 대상체 1명은 중등도의 TEAE(심실 빈맥)를 경험했다. 중증 TEAE를 경험한 대상체는 없었다.
전반적으로, (R)-화합물 1을 투여받은 대상체 6명(14.3%)과 위약을 투여받은 대상체 3명(21.4%)이 시험자가 연구 약물과 관련이 있다고 간주하는 TEAE를 경험했다. 거의 모든 연구 약물 관련 TEAE는 중증도가 경미했으며, 저염식 조건에서 위약을 투여받은 대상체 1명은 중등도의 연구 약물 관련 TEAE(심실 빈맥)를 경험했다. 중증의 연구 약물 관련 TEAE를 경험한 대상체는 없었다.
표 11은 안전성 모집단에 대한 발병 시 치료별 AE의 개요를 제공한다.
[표 11]
발병 시 치료별 유해 사례의 전체 요약 - 안전성 모집단
TEAE의 가장 흔한 SOC는 신경계 장애였다. (R)-화합물 1을 투여받은 대상체 중 4명(9.5%)의 대상체가 두통을 경험했다(2.5 mg (R)-화합물 1 저염식 치료군, 5.0 mg (R)-화합물 1 저염식 치료군 및 0.5 mg (R)-화합물 1 일반염식 치료군에서 각각 1명[11.1%]의 대상체) 및 2.5 mg (R)-화합물 1 일반염식 치료군에서 1명[16.7%]의 대상체); 3명(7.1%)의 대상체는 자세 어지럼증(자세성 어지럼증의 PT 용어)을 경험했다(2.5 mg (R)-화합물 1 저염식 치료군에서 1명[11.1%]의 대상체 및 2.5 mg (R)-화합물 1 일반염식 치료군에서 2명[33.3%]의 대상체); 2명(4.8%)명의 대상체가 어지럼증을 경험했다(5.0 mg (R)-화합물 1 저염식 치료군에서 1명[11.1%]의 대상체 및 2.5 mg (R)-화합물 1 일반염식 치료군에서 1명[16.7%]의 대상체).
(R)-화합물 1을 투여받은 대상체가 경험한 다른 모든 TEAE는 각각 1명의 대상체가 경험했는데, 이는 다음과 같다: 전실신(2.5 mg (R)-화합물 1 저염식 치료군), 눈 자극(2.5 mg (R)-화합물 1 일반염식 치료군), 복통(5.0 mg (R)-화합물 1 저염식 치료군), 변비(1.5 mg (R)-화합물 1 일반염식 치료군), 바이러스감염(2.5 mg (R)-화합물 1 저염식 치료군), 비염(2.5 mg (R)-화합물 1 일반염식 치료군), 요통(5.0 mg (R)-화합물 1 저염식 치료군), 불안(2.5 mg (R)-화합물 1 일반염식 치료군), 목마름(2.5 mg (R)-화합물 1 일반염식 치료군) 및 발성장애(5.0 mg (R)-화합물 1 저염식 치료군).
위약을 투여받은 대상체 중 1명(12.5%)명의 대상체(일반염식)는 심계항진을 경험했고, 1명(16.7%)의 대상체(저염식)는 심실 빈맥을 경험했으며, 1명(16.7%)의 대상체(저염식)는 오심을 경험했다.
안전성
(R)-화합물 1을 사용한 치료는 안전하고 내약성이 우수하였다. 사망, SAE, 또는 TEAE로 인한 중단은 없었으며, 용량 증가에 따라 AE의 발생률이나 중증도가 명백히 증가하지 않았다. 대부분의 TEAE는 중증도가 경미했다. 연구 기간 동안 실험실 매개변수의 기준선으로부터의 임상적으로 의미 있는 변화는 없었고, QTcF의 의미 있는 변화를 포함하여 연구 기간 동안 신체 검사 결과에 임상적으로 의미 있는 변화 또는 12리드 ECG 소견에 임상적으로 의미 있는 변화가 없었다.
논의
연구는 용량 수준이 증가함에 따라 대상체의 안전성을 보장하기 위해 중간 데이터 검토와 함께 상승 방식으로 수행되었으며, 연구된 용량 수준은 의미 있는 용량 범위에 걸쳐 (R)-화합물 1의 안전성, PK 및 PD를 특성화하기 위한 것이었다. 투여 기간은 항정 상태의 PK 및 PD 효과를 달성하도록 의도되었다. 초기 2개 코호트의 대상체는 알도스테론 수준을 자극하고 저염식을 따를 수 있는 잠재적인 환자의 안전성 평가를 가능하게 하기 위해 저염식을 실시하였다. 이들 코호트의 대상체들은 또한 알도스테론과 코티솔 수준을 모두 증가시키는 ACTH 챌린지를 거쳤고, 이를 통해 알도스테론 합성효소에 대한 (R)-화합물 1의 특이성을 평가할 수 있게 되었다. 동일하거나 더 낮은 용량의 후속 코호트(코호트 3 내지 5)는 일반염식을 실시하였다.
(R)-화합물 1을 10일 동안 1일 1회 투여하는 것은 안전했고 건강한 대상체에서 내약성이 우수하였다. 사망, SAE, 또는 TEAE로 인한 중단은 없었으며, 용량 증가에 따라 AE의 발생률이나 중증도가 명백히 증가하지 않았다. TEAE의 가장 흔한 SOC는 신경계 장애였다. (R)-화합물 1을 투여받은 대상체 중 4명(9.5%)의 대상체는 두통을 경험했고, 3명(7.1%)의 대상체는 자세 어지럼증(자세성 어지럼증의 PT)을 경험했으며, 2명(4.8%)의 대상체는 어지럼증을 경험했다. 연구 약물과 관련된 것으로 간주되는 중등도의 심실 빈맥의 TEAE를 경험한 저염식 조건 하에 위약을 투여받은 전체 통합 위약군에서는 1명(7.1%)의 대상체를 제외하고 모든 TEAE는 중증도가 경미했다. 일반적으로, 연구 기간 동안 실험실 매개변수의 기준선으로부터 임상적으로 의미 있는 변화는 없었다. 그러나 분리된 비정상적인 나트륨 및 칼륨 값이 있었는데, 이는 프로토콜에 명시된 식염 요구량과 (R)-화합물 1의 영향의 조합으로 인한 것일 가능성이 높다. QTcF의 의미 있는 변화를 포함하여 연구 기간 동안 신체 검사 결과에 임상적으로 의미 있는 변화 또는 12리드 ECG 소견에 임상적으로 의미 있는 변화가 없었다.
이전 SAD 연구에서의 발견과 일치하여, (R)-화합물 1의 수준은 연구된 용량 범위에 걸쳐 명백히 용량 비례 방식으로 용량이 증가함에 따라 증가했다. 경구 투여 후, (R)-화합물 1은 빠르게 흡수되었으며, 투여 후 4시간 이내에 일반적으로 관찰되는 최고 농도를 나타냈다. 노출은 약 26~31시간 범위의 긴 평균 t½로, 명백한 이상 방식으로 최고점에서 천천히 감소했으며, 항정 상태에서 노출은 단일 투여 후보다 일반적으로 약 2~2.5배 더 높았다. 평균적으로, (R)-화합물 1 용량의 약 7%(치료군 전체에서 6.3% 내지 10.8% 범위)가 소변에서 변화 없이 회수되었다. (R)-화합물 1의 1차 대사산물인 (R)-화합물 1-M의 수준은 용량이 증가함에 따라 증가했으며, 항정 상태에서 Cmax를 기준으로 평균적으로 모체의 8.0%~11%, AUC0-inf를 기준으로 모체의 10%~22%를 나타냈다. (R)-화합물 1의 초기 투여 후, 최고치의 1차 대사산물 농도는, 4시간 이내에 최고치 1차 대사산물 농도가 관찰된 항정 상태와 비교하여 더 느리게 달성되었다(중간값 Tmax는 치료군 전체에서 대략 4 내지 24시간 범위였다). 모체와 유사하게, (1차 대사산물의 혈장 농도는 일반적으로 최고치에서 서서히 감소하였으며, 긴 평균 t½ 범위는 약 31~38시간이었다. 항정 상태에서, 노출(RCmax 및 RAUC 값을 기준으로 평가)은 단일 투여 후보다 약 2.4~3.5배 더 높았다.
본 연구의 PD 결과는 (R)-화합물 1이 >0.5 mg의 용량에서 저염식 및 일반염식 조건 모두에서 알도스테론 수준을 현저하게 감소시키는 능력을 확인시켜 주며, (R)-화합물 1은 기준선 및 위약과 비교하여 혈장 알도스테론 수준의 용량 의존적 둔화를 유도한다. 효과는 초기 투여 후 명백했고 10일의 투여 기간 내내 지속되었다. ≥1.5 mg 용량의 알도스테론에 대한 (R)-화합물 1의 효과는 Cortrosyn 챌린지의 존재 및 부재 모두에서 관찰되었으며, 평균 AUC0-12h의 대략 70% 내지 85% 감소가 기준선과 비교하여 전형적으로 관찰되었다. 중간 알도스테론 전구체인 18-하이드록시코르티코스테론과 코르티코스테론의 수준은 알도스테론 합성 경로에 대한 CYP11B2 억제의 점진적인 영향을 나타내는 단계적 변화를 보여주었다. 구체적으로, 18-하이드록시코르티코스테론(알도스테론의 즉각적인 전구체)의 수준은 일반적으로 기준선과 비슷하거나 기준선에서 감소했지만 알도스테론에서 관찰된 감소보다는 그 정도가 적었다. 알도스테론보다 더 상류에 있는 코르티코스테론의 수준은 명백한 용량 의존적 방식으로 증가했다. 마지막으로, 초기 알도스테론 전구체인 11-데옥시코르티코스테론의 수준은 기준선과 비교하여 투여 전 값이 완만하게 증가한 것으로 나타났으며, 대상체가 코티솔 자극 테스트도 거친 저염식 조건에서 변화가 가장 뚜렷하게 나타났다. 그러나 투여 전 11 데옥시코르티코스테론 수준의 증가 정도는 투여 전 11-데옥시코르티코스테론 수준이 최대 10배까지 증가한 다른 알도스테론 합성효소 억제제(LCI1699)에 의해 이전에 관찰된 것과 비교하여 최소(2~3배)였다.
이 연구의 결과는 코티솔 및 11-데옥시코티솔(CYP11B1에 의해서만 매개됨)의 수준이 (R)-화합물 1에 의해 영향을 받지 않고 유지되었기 때문에 반복 투여로 알도스테론 합성효소에 대한 선택성이 유지되었음을 나타내며, 이는 ACTH 자극이 있는 경우에도 이러한 스테로이드에 대한 (R)-화합물 1의 바람직하지 않은 효과가 없음을 나타낸다.
저염식 조건(코호트 1 및 2)은 ACTH의 증가를 초래했다. 증가는 위약을 받은 대상체에 비해 (R)-화합물 1을 받은 대상체에서 다소 더 두드러졌다. 그러나 일반염식 조건 하에서 (R)-화합물 1을 투여한 후, (R)-화합물 1은 ACTH의 명백한 용량 의존적 감소를 가져왔다. 대조적으로, LCI1699에 의해 관찰된 알도스테론 감소는 ACTH의 상응하는 증가와 지속적으로 연관되어 있었다.
체중 및 BMI뿐만 아니라 관련 실험실 측정의 변화는 알도스테론 합성효소 억제제 존재 하에 예상되는 것과 일치했다. 혈장 나트륨 수준의 경미한 용량 의존적 감소와 혈장 칼륨 수준의 증가가 소변 나트륨 및 칼륨 수준의 상응하는 변화와 함께 관찰되었다. 주목할 점은 소변 내 나트륨 손실이 칼륨 보유보다 더 크다는 것을 나타내는 소변 나트륨:칼륨 비의 초기 증가에도 불구하고, 이 비는 10일째에 정규화되어, 나트륨 배설과 칼륨 흡수 사이의 균형이 회복되었음을 시사한다. 나트륨:칼륨 비의 변화는 10일의 소변에서 나트륨 제거와 비교하여 1일의 소변에서 더 많은 나트륨 제거에 의해 매개되는 것으로 보이는데, 칼륨은 10일의 치료 기간 동안 변하지 않는 것으로 보이기 때문이다.
다른 RAAS-변형제에 대한 관찰과 일치하게, (R)-화합물 1을 투여한 후 혈중 요소 질소 및 크레아티닌의 증가와 사구체 여과율의 경미한 감소(<15%)도 관찰되었다. 감소된 사구체 여과율과 증가된 혈중 요소 질소:크레아티닌 비의 존재는 (R)-화합물 1이 가벼운 이뇨 효과를 생성하고 있음을 시사한다. 마지막으로, (R)-화합물 1을 투여받은 대상체는 위약을 투여받은 대상체에 비해 체중 및 BMI의 더 뚜렷한 감소를 경험했는데, 이는 아마도 앞서 언급한 가벼운 이뇨 효과 때문일 가능성이 높다. 일반적으로 추적관찰 방문 시 값은 기준선으로 돌아왔다.
이 연구는 BP의 실질적인 변화가 검출될 가능성이 없는 건강한 대상체를 대상으로 수행되었지만, 이 연구의 결과는 위약과 비교하여 (R)-화합물 1 투여 후 앉은 자세 BP 및 기립 BP의 경미한, 연구 약물 유발 감소에 대한 약간의 경향성을 보여주었으며, 다만, (R)-화합물 1 관련 변화에는 명확한 용량 의존성은 없었다. 더욱이, 누운 자세에서 기립 자세로 움직일 때 BP의 변화는 모든 치료군((R)-화합물 1 및 위약)에서 기준선과 비교하여 10일차에 더 작았다. 그러나 특히 SBP에 대한 감소는 위약을 받은 대상체에 비해 (R)-화합물 1을 받은 대상체에서 일반적으로 더 컸다. 마찬가지로, 누운 자세에서 기립 자세로 움직인 후 1분 후에 관찰된 심박수의 증가는 위약을 투여받은 대상체에 비해 (R)-화합물 1을 투여받은 대상체에서 더 두드러졌다. 명확하고 일관된 용량 관련 경향성은 없었지만, 1분 기립 심박수의 가장 두드러진 변화는 일반적으로 5 mg (R)-화합물 1 용량 수준에서 나타났다.
종합하면, 현재 연구의 결과는 (R)-화합물 1이 상승된 알도스테론이 건강에 미치는 부정적인 영향에 대한 유망한 1일 1회 치료법을 계속 대표한다는 것을 나타낸다. 이 분자는 1일 >0.5 mg의 용량에서 의도했던 환자 모집단에서 유리한 안전성 프로파일, 바람직하고 예측 가능한 PK 특성, 잠재적으로 유익한 효과를 시사하는 PD 특성을 입증했다.
약동학
(R)-화합물 1의 단일 및 다회 용량 혈장 약동학. (R)-화합물 1의 단일 및 다회 용량 PK 프로파일은 1상 연구에서 건강한 대상체에서 특성화되었다. 도 7은 (저염 조건 하에서) 1 mg 내지 360 mg 범위의 (R)-화합물 1의 단일 경구 용량을 투여한 후 및 (저염 및/또는 일반염 조건 하에서) 0.5 mg ~ 5 mg 범위에 걸쳐 항정 상태에서 (R)-화합물 1의 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한다. 경구 투여 후, (R)-화합물 1은 빠르게 흡수되며, 투여 후 3시간 이내(0.5 내지 4시간 범위)에 관찰되는 최고 농도를 나타낸다. (R)-화합물 1 농도는 약 26~31시간 범위의 긴 평균 t½로, 명백한 이상 방식으로 최고점에서 감소한다.
절대 생체이용률
3 mg 용량의 IV 투여 후 (R)-화합물 1의 혈장 농도 대 시간 프로파일이 도 8에 제시되어 있다. 97.9%의 절대 생체이용률이 3 mg의 (R)-화합물 1에 대해 결정되었다.
SAD 및 MAD에서 투여된 (R)-화합물 1의 경구 용액과 비교하여 향후 임상 연구에 사용하기 위한 정제 제형의 상대 생체이용률을 각 제형의 단일 5 mg 용량 후에 평가하였다. 경구 용액 및 정제 제형 투여 후 평균(+SD[표준편차]) 혈장 농도-시간 프로파일이 도 9에 제시되어 있다.
경구 용액 및 정제 제형 투여 후 (R)-화합물 1의 평균(SD) PK 매개변수가 표 12에 제시되어 있다.
[표 12]
(R)-화합물 1 경구 용액 및 정제에 대한 약동학 매개변수의 요약 및 분석
알도스테론 및 전구체
Cortrosyn 챌린지와 단일 용량
(R)-화합물 1은 -1일 기준선 및 위약과 비교하여 혈장 알도스테론 수준의 용량 의존적 둔화를 유도했으며, 10 mg 용량 수준에서 최대 효과를 달성하였다(-1일과 비교하여 대략 85% 내지 90%의 감소). 이 효과는 Cortrosyn 챌린지 후 판독(시간 간격 0~4시간) 및 기립 알도스테론 최고치(시간 간격 4~12시간) 모두에서 관찰되었다(도 10 참조).
주: 정량 한계 미만인 혈장 알도스테론 수준은 추가 계산을 허용하기 위해 정량 하한값(5 pg/mL)으로 설정되었다.
Cortrosyn 챌린지는 -1일 및 1일에 투여 후 1시간에 수행되었으며 0 내지 3시간 간격으로 혈장 알도스테론 최고치를 유도했다.
-1일 및 1일에 투여 후 6시간에 대상체에게 30분 동안 서 있도록 요청했는데, 이는 4~12시간 간격으로 혈장 알도스테론 최고치를 유도했다.
혈장 알도스테론 수준의 감소는 알도스테론과 테트라하이드로-알도스테론 소변 배설의 용량 의존적 감소와 관련이 있었으며, 이는 1일에 시작되어 2일에도 일정하게 유지되었다. 알도스테론 소변 배설 변화의 거의 최대 효과는 10 mg 용량에서도 달성되었다.
알도스테론의 전구체는 ≥90 mg의 용량까지 변화가 없었으며, 이 시점에서 11-DOC(알도스테론과 코티솔의 전구체)는 증가하기 시작했지만 코르티코스테론 수준은 변하지 않아, 예상 치료 범위를 훨씬 초과하는 용량에서 이 경로가 부분적으로 억제됨을 시사하였다.
도 11과 도 12는 PD 모집단에 대해 각각 일반염식과 저염식 치료군에 대한 치료별 시간 경과에 따른 평균 11-데옥시코르티코스테론 농도의 도표를 표시한 것이다. (R)-화합물 1에 의한 치료는 일반염식 및 저염식 치료군 모두에서 그리고 Cortrosyn 자극의 존재 및 부재 하에서 -1일에 비해 10일에 11-데옥시코르티코스테론의 증가를 초래했다.
코호트 1의 런인 기간 동안 식이 나트륨 및 칼륨 한도는 각각 50~60 mEq Na+/일 및 70~100 mEq K+/일이었다. 치료 기간 1일에 식이 제한은 코호트 1의 경우 65~70 mEq Na+/일, 70~100 mEq K+/일로 변경되었으며 치료 기간이 끝날 때까지 그대로 유지되었다. 65~70 mEq Na+/일 및 70~100 mEq K+/일의 이러한 제한은 런인 기간 시작부터 치료 기간 완료까지 코호트 2에 적용되었다. 두 코호트 모두에서, 전해질 수준을 관리하기 위해 필요에 따라 개인마다 염분 섭취량에 대한 추가적인 약간의 수정이 이루어졌다.
다회 용량
(R)-화합물 1 ≤5 mg의 다회 용량 투여 후, 1일 또는 10일에 위약과 비교하여 코티솔 또는 11-데옥시코티솔 수준에 뚜렷한 차이가 없었다. 이러한 발견은 Cortrosyn 챌린지의 존재(저염 치료군에서 발생)와 챌린지의 부재(일반염군) 하에서와 일치한다(표 13).
[표 13]
혈장 코티솔 및 11-데옥시코티솔의 AUC0-12의 기준선으로부터 추정 변화 백분율 분석
코티솔에 대한 AUC 데이터의 관찰과 일관되게, (R)-화합물 1은 Cortrosyn 챌린지에 대한 반응에 뚜렷한 효과가 없었으며, (R)-화합물 1로 치료된 대상체의 1일차 및 10일차 반응은 기준선에서의 반응과 위약을 받은 대상체의 반응과 유사했다.
인간에서 (R)-화합물 1의 안전성
AE는 소수의 대상체에 대해 보고되었으며 발생률은 용량 의존적이지 않았다(표 14). 중증 AE, SAE, AE로 인한 중단 또는 사망은 기록되지 않았다. 전체적으로, 용량 수준 전반에 걸쳐 가장 빈번하게 보고된 AE는 두통, 비인두염, 설사 및 오심이었다. 그러나 모든 용량 수준에서 >1명의 대상체에 의해 보고된 유일한 사례는 치통(위약에서 2명[12.5%]의 대상체), 비인두염(위약에서 2명[12.5%]의 대상체) 및 두통(180 mg에서 2명[33.3%]의 대상체)이었다. 대부분의 AE는 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주되었다. 중등도 위장염의 2건의 사례가 보고되었으며(180 mg 및 위약) 다른 모든 AE는 강도가 경미했다.
[표 14]
유해 사례 개요: 파트 1
현저하게 비정상적인 분리된 안전성 실험실 값이 보고되었으나 명백한 용량 의존적 패턴은 없었다. 현저하게 비정상적인 안전성 실험실 값과 관련된 AE는 보고되지 않았다. 위약을 포함한 모든 용량 수준에서 헤모글로빈, 헤마토크릿, 적혈구 수, 소변 삼투압 및 소변 비중의 평균 감소가 관찰되었지만 명확한 용량 의존성은 없었다.
ECG 매개변수, 활력 징후 또는 안구 평가의 경우 시간이 지남에 따라 임상적으로 유의하거나 용량 의존적인 변화는 관찰되지 않았다. 위약과 비교하여 활성 치료군에서 일시적인 BW 감소가 관찰되었지만 용량 의존성은 없었다.
AE 발생률의 용량 관련 증가는 없었다(표 15). 중증 AE, SAE, AE로 인한 중단 또는 사망은 보고되지 않았다. 임의의 경구 투여량(저염식 3 mg, 저염식과 일반염식 모두에서 10 mg으로, 최대 66.7%)에 비해 3 mg IV 투여 시 더 많은 비율의 대상체(75%)가 AE를 보고하였다. 전반적으로 가장 빈번하게 보고된 AE는 비인두염, 무력증 및 어지럼증이었다. 모든 용량 수준 및 양쪽의 염식에서 >1명의 대상체에 의해 보고된 AE는 무력증(10 mg 저염식에서 2명[33.3%]의 대상체, 위약 저염식에서 2명[33.3%]의 대상체), 비인두염(3 mg IV에서 3명[37.5%]의 대상체, 10 mg 저염식에서 2명[33.3%]의 대상체), 어지럼증(3 mg 저염식에서 2명[33.3%]) 및 치은 통증(10 mg 저염식에서 2명[33.3%])이었다. 일반염식 조건 하에서 10 mg (R)-화합물 1을 투여받은 대상체에 의해 보고된 1건의 AE(어지럼증)만이 연구 약물과 관련된 것으로 간주되었다. 미골 골절 1건과 뇌진탕 1건(둘 다 IV 용량을 투여받은 대상체에 대해 보고됨)은 강도가 중등도였으며 다른 모든 AE는 강도가 경미했다.
[표 15]
유해 사례 개요: 파트 2
안전성 실험실 테스트 결과에서는 시간이 지남에 따라 임상적으로 유의하거나 용량 의존적인 변화가 관찰되지 않았다. 현저하게 비정상적인 분리된 안전성 실험실 값이 보고되었으나 용량 의존적 패턴은 나타나지 않았다. 저염식 중 위약을 제외한 모든 용량 수준에서 헤모글로빈, 헤마토크릿 및 적혈구 수의 평균 증가가 관찰되었다. 각 용량 수준에서 저염식 조건 동안보다 일반염식 동안 증가가 더 컸다. 3 mg IV 용량은 3 mg 경구 용량에 비해 더 적은 증가를 보였다(저염식 및 일반염식 조건 모두에서). 저염식 조건에서 1 mg과 3 mg을 제외한 모든 용량 수준에서 평균 소변 삼투압과 소변 비중의 감소가 나타났다.
시간 경과에 따른 또는 용량 수준 간 ECG 매개변수 또는 활력 징후의 변화에 대해 임상적으로 관련된 경향성은 관찰되지 않았다. 평균 BW는 1일부터 4일까지 위약을 포함한 모든 용량 수준에서 기준선으로부터 감소되었으며 추적관찰 방문에서 정상으로 돌아왔다. 감소는 용량 의존적이지 않았다. 그러나 활성 치료군의 경우 일반염식에 비해 저염식 동안 더 큰 감소가 나타났다.
10일 동안 QD 투여된 (R)-화합물 1은 저염(2.5 mg 및 5 mg의 (R)-화합물 1) 및 일반염 조건(0.5, 1.5 및 2.5 mg의 (R) -화합물 1) 하에서 건강한 대상체에게 내약성이 우수하였다. 사망, SAE 또는 중단을 초래하는 TEAE는 없었다. (R)-화합물 1의 다회 용량 투여 후 가장 흔한 TEAE는 두통(4명의 대상체), 자세 어지럼증(3명의 대상체) 및 어지럼증(2명의 대상체)이었다. 위약군의 TEAE에는 오심(1명의 대상체), 지속되지 않는 심실 빈맥(1명의 대상체) 및 심계항진(1명의 대상체)이 포함되었다. (R)-화합물 1 투여 후 모든 AE는 사실상 경미했다.
(R)-화합물 1을 투여받은 대상체에서 AE의 전체 발생률은 위약을 투여받은 대상체의 발생률과 유사하였고 용량 증가에 따른 AE 발생률 또는 관련성이 증가하는 일관된 경향성은 없었다(표 16).
[표 16]
(R)-화합물 1의 다회 경구 투여 후 유해 사례 개요
안전성 실험실 테스트 결과에서는 시간이 지나도 임상적으로 유의미한 변화가 관찰되지 않았다. 현저하게 비정상적인 분리된 안전성 실험실 값이 보고되었는데, 이는 프로토콜에 명시된 식이 나트륨 요구량과 (R)-화합물 1의 효과의 조합으로 인한 것일 가능성이 있지만 용량 의존적 패턴은 명백하지 않았다. 혈장 나트륨 수준의 경미한 용량 의존적 감소와 혈장 칼륨 수준의 증가가 소변 나트륨 및 칼륨 수준의 상응하는 변화와 함께 관찰되었다. 주목할 점은 소변 내 나트륨 손실이 칼륨 보유보다 더 크다는 것을 나타내는 소변 나트륨:칼륨 비의 초기 증가에도 불구하고, 이 비는 10일째에 정규화되어, 나트륨 배설과 칼륨 흡수 사이의 균형이 회복되었음을 시사한다. 칼륨은 10일의 치료 기간 동안 변하지 않는 것으로 보이기 때문에 이 비의 변화는 10일의 소변에서 나트륨 제거와 비교하여 1일의 소변에서 더 많은 나트륨 제거에 의해 매개되는 것으로 보인다.
다른 RAAS-변형제에 대한 관찰과 일치하게, (R)-화합물 1을 투여한 후 혈중 요소 질소 및 크레아티닌의 증가와 사구체 여과율의 경미한 감소(<15%)도 관찰되었다. 감소된 사구체 여과율과 증가된 혈중 요소 질소:크레아티닌 비의 존재는 (R)-화합물 1이 가벼운 이뇨 효과를 생성하고 있음을 시사한다. 마지막으로, (R)-화합물 1을 투여받은 대상체는 위약을 투여받은 대상체에 비해 체중 및 체질량 지수(BMI)의 더 뚜렷한 감소를 경험했는데, 이는 모두 아마도 앞서 언급한 가벼운 이뇨 효과 때문일 가능성이 높다. 추적관찰 방문 시점에 값은 정상으로 돌아왔다.
QTcF의 의미 있는 변화를 포함하여 임상적으로 관련된 ECG 소견은 없었다. 또한 활력 징후에는 임상적으로 관련된 변화가 없었다. 그러나 앉은 자세와 기립 BP의 경미한 약물 유발 감소와 기립 심박수의 중간 정도의 증가를 향한 약간의 경향성이 있었다. 심박수에 대한 가장 두드러진 효과가 5 mg 용량 수준에서 관찰되었지만 이러한 경향성은 일관되게 용량 의존적이지는 않았다.
치료 기간 동안 위약을 포함한 모든 용량 수준에서 평균 BW와 체질량 지수는 기준선으로부터 약간(≤2 kg 또는 <0.65 kg/m2) 감소한 후, 추적관찰 방문에서 정상으로 돌아왔다. 관찰된 감소에는 명확한 용량 의존성이 없었지만 (R)-화합물 1을 투여받은 대상체의 감소는 위약을 투여받은 대상체의 감소보다 더 컸다.
실시예 7
위약 대조 2상 연구는 안정적인 배경 고혈압 요법을 받는 rHTN 환자 치료에서 (R)-화합물 1의 다회 용량 강도의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 것이다. 효능은 SBP, DBP, PK 및 PD 매개변수의 기준선으로부터의 변화에 의해 분석된다. AE는 사전 동의 시점부터 추적관찰 기간이 끝날 때까지 모니터링된다. 모든 환자는 SB-RI 기간의 시점(방문 3)부터 치료 종료 방문(방문 11)까지 중앙 약국을 통해 달리 요청하지 않는 한 배경 항고혈압제를 받게 된다.
연구 목적
파트 A
목적: rHTN 환자에서 12주의 치료 후 앉은 자세 SBP의 기준선으로부터의 평균 변화에서 (R)-화합물 1의 적어도 하나의 용량 강도가 위약보다 우수함을 입증하기 위함.
기타 목적
● rHTN 환자에서 12주의 치료 후, 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 선택된 각 용량 강도에 따른 평균 앉은 자세 DBP의 기준선으로부터의 변화를 평가하기 위함; 및
● rHTN에 대한 12주의 치료 후, 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 선택된 각 용량 강도에 따른 앉은 상태 BP 반응 <130/80 mmHg를 달성한 환자의 백분율을 평가하기 위함.
● 활력 징후, 기립 BP 및 심박수, 신체 검사, 심전도, 체중 측정, 및 표준 안전성 화학 패널, 혈액학, 응고 및 소변 검사를 포함한 임상 실험실 평가를 평가하기 위함;
● TEAE를 평가하기 위함;
● 연구 약물의 조기 중단을 초래하는 TEAE를 평가하기 위함;
● 치료 유발 현저한 실험실 이상을 평가하기 위함; 및
● 기준선으로부터 치료 종료(방문 11)까지 기립 SBP 및 DBP(임상 현장에서 투여 전 측정)의 변화를 평가하기 위함.
PK-PD 목적은 안전성, PD 및/또는 효능의 측정을 사용하여 (R)-화합물 1의 노출-반응 관계(약동학-약력학)를 평가하기 위함이다.
파트 B
파트 B는 rHTN 환자에서 (R)-화합물 1의 PK를 특성화하고 파트 A의 PK-PD 목적을 뒷받침하는 추가 데이터를 얻기 위한 하위 연구이다.
연구 설명
(i) 연구 설계 요약
이는 rHTN 환자에서 12주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 다회 용량 강도의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2상, 2개 파트, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관, 병렬군, 용량 범위 연구이다.
rHTN 환자는 ≥3개의 항고혈압제(그 중 1개는 이뇨제)를 안정적으로 투여하고 있으며 평균 앉은 자세 BP ≥130/80 mmHg인 것으로 정의된다.
(R)-화합물 1의 안전성은 사전 동의 시점부터 추적관찰 기간이 끝날 때까지 평가된다. 이중 맹검 치료 기간 동안 환자의 효능과 준수를 추적관찰한다. 연구 중에 분석된 PD 변수에는 알도스테론과 그 전구체, 코티솔과 그 전구체, PRA의 측정 및 ARR 및 UACR의 계산이 포함될 수 있지만 이에 한정되지는 않는다. 연구 동안 분석된 PK 변수에는 (R)-화합물 1 및 임의의 측정된 대사산물의 혈장 농도가 포함될 것이다.
환자는 각 임상 현장 방문 전 적어도 2시간 동안 운동, 흡연, 카페인 음료 또는 음식 섭취를 해서는 안 된다. 모든 임상 현장 방문은 오전 6시에서 오전 11시 사이에 이루어져야 한다.
파트 A
파트 A는 rHTN 환자에서 12주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 다회 용량 강도의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2상, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관, 병렬군, 용량 범위 연구이다.
(i) 적응형 설계
이중 맹검 치료 기간 동안, 적합한 환자는 3개 치료군(2개의 활성[1 mg 및 2 mg (R)-화합물 1] 및 1개의 위약) 중 1개로 1:1:1 무작위 배정된다. 군당 대략 처음 25명의 무작위배정된 환자가 약 4주의 연구 약물 투여에 도달한 후, 새로운 데이터가 평가되고 누적 SAE에 대해 보고된다. 평가에 기초하여 연구할 다음 용량 수준은 0.05 mg QD이다. 연구에서 환자 등록은 첫 번째 검토 중에 중단되지 않는다.
파트 A는 연구가 끝날 때 치료군 간에 대략 동일한 분포를 허용하는 무작위배정 계획을 사용하여 환자를 등록한다.
(ii) 연구 방문
연구의 파트 A는 4개의 기간으로 구성된다:
● 최대 8주의 스크리닝 기간(스크리닝 방문[방문 1] 및 전화 통화 1[방문 2]);
● 2주의 SB-RI 기간(방문 3);
● 12주의 이중 맹검 치료 기간(방문 4~11); 및
● 최대 1주일의 추적관찰 기간(전화 통화 2[방문 12]).
환자는 약 6개월 동안 10회의 진료소 방문과 2회의 전화 방문을 포함하여 적어도 12회의 전체 방문을 완료하게 된다.
(iii) 스크리닝 기간(방문 1 및 2)
환자는 스크리닝 방문(방문 1)에서 사전 동의를 제공하고 포함/제외 기준에 대한 평가를 받게 된다.
항고혈압제로 MRA 또는 칼륨 보존 이뇨제(예: 트리암테렌, 아밀로라이드 등)를 복용하는 환자는 연구 적합성을 위해 이 약물을 중단할 의사가 있어야 한다. 칼륨 보존 이뇨제는 중단하고 비칼륨 보존 이뇨제로 대체해야 한다. MRA가 제4 항고혈압제인 경우 대체 약물을 시작할 필요가 없다. MRA가 제3 항고혈압제인 경우 대체 약물 투여를 시작해야 한다. 비칼륨 보존 이뇨제를 포함한 안정적인 ≥3개의 항고혈압제 요법을 적어도 2주 동안 유지한 모든 환자는 SB-RI 기간에 참여하기에 적합하다. 적합한 환자는 전화 1(방문 2)을 통해 연락하여 연구 자격에 대한 정보를 받고 SB-RI 기간 일정을 잡는다.
항고혈압 요법의 일부로 MRA를 복용하는 경우 환자는 스크리닝 시 평균 앉은 자세 BP가 <130/80 mmHg일 수 있다. 그러나 연구 적합성을 위해서는 대체 약물 유무에 관계없이 MRA 중단 후 SB-RI 기간(방문 3)에서 평균 앉은 자세 BP가 ≥130/80 mmHg이어야 한다.
비정상적인 경우 실험실 평가 스크리닝은 환자를 제외하기 전에 적합성 목적으로 1회 반복될 수 있다. 스크리닝되어 연구 포함/제외 기준 또는 무작위배정 기준을 충족하지 않는(스크리닝 실패) 환자는 마지막 연구 방문 후 5일 이내에 재스크리닝될 수 있다.
(iv) SB-RI 기간(방문 3)
SB-RI 기간은 약 2주(± 2일) 동안 지속된다. 이 기간의 목적은 약물 준수가 환자가 목표 BP를 달성하지 못하는 요인인지를 결정하기 위함이다.
모든 환자는 방문 3부터 방문 11까지 중앙 약국을 통해 달리 요청하지 않는 한 배경 항고혈압제를 받게 된다. 임상 현장에서는 방문 2에서 또는 방문 3의 적어도 1주일 전에 중앙 약국에 배경 항고혈압제 처방전을 보낸다. 이러한 약물은 임상 현장으로 직접 전달된다. 배경 항고혈압제 및 연구 약물(단일 맹검 위약)은 방문 3에서 분배된다.
(v) 이중 맹검 치료 기간(방문 4~11)
무작위화(방문 4)에서 효능 및 안전성 변수의 측정은 "기준선" 측정을 구성한다. 임상 현장에서 연구 약물 투여 이전에 기록된 효능 및 안전성 변수의 측정값은 "투여 전" 측정값을 구성할 것이다.
SB-RI 기간 동안 각 항고혈압제 및 연구 약물에 대한 준수가 ≥70% 및 ≤120%(알약 수 기준)이고 기준선 평균 앉은 자세 BP가 ≥130/80 mmHg인 환자는 무작위화 적합성 절차를 계속 진행하게 된다.
적합한 환자는 3개 치료군(2개의 활성[1 mg 및 2 mg (R)-화합물 1] 및 1개의 위약) 중 1개로 1:1:1 무작위 배정된다. 군당 대략 처음 25명의 무작위배정된 환자가 약 4주의 연구 약물 투여에 도달한 후, 새로운 데이터가 평가되고 누적 SAE에 대해 보고된다. 평가에 기초하여 연구할 다음 용량 수준은 0.05 mg QD이다. 검토 후, 파트 A는 연구가 끝날 때 치료군 간에 대략 동일한 분포를 허용하는 무작위배정 계획을 사용하여 환자를 등록한다.
연구 약물((R)-화합물 1 또는 위약) 분배는 방문 4부터 방문 11 이전에 언제든지 발생할 수 있다. 임상 현장에서는 방문 4에서 배경 항고혈압제에 대한 처방전을 중앙 약국에 보내고 이러한 약물은 방문 5 또는 방문 6에서 분배된다. 환자의 배경 항고혈압제 요법은 치료 기간 동안 변경되지 않고 적정되지 않을 것으로 예상된다. 임상 현장 방문일에 환자는 가정에서 아침 용량의 배경 고혈압제를 자가 투여하고 연구 약물은 보류한다. 임상 현장에서, 환자는 투여 전 평가 및 실험실 샘플링이 완료된 후, 현장 직원의 입회 하에 연구 약물의 아침 용량을 자가 투여한다. 임상 현장 방문 사이에 환자는 매일 아침 거의 같은 시간에 경구로 연구 약물을 QD로 계속 복용한다. 1차 종점 평가는 치료 종료(11회 방문) 시에 실시된다.
PD 분석을 위한 투여 전 혈액 샘플은 방문 4, 7, 8 및 11에서 수집된다. PK 분석을 위한 투여 전 혈액 샘플은 방문 8 및 11에서 수집된다. 이중 맹검 치료 기간 내내 안전성과 준수를 모니터링한다.
PD 및 전해질 측정을 위한 소변은 방문 4에서 투여 24시간 전부터 및 방문 11/EOT에서 투여 24시간 전부터 수집된다.
(vi) 추적관찰 기간(전화 통화 2, 방문 12)
환자는 연구 완료 이후 배경 항고혈압 요법을 포함한 유해 사례(AE) 및 병용약물을 평가하기 위해 연구 약물의 마지막 투여 후 1주 ±3일에 전화 통화 2(방문 12)를 갖게 된다.
연구 방문은 절차 일정을 따른다. 표 17A 및 17B 참조.
파트 B
파트 A의 사전 방문 및 절차에 참여한 후, 약 10~15%의 환자가 치료 종료(방문 11) 시 선택적 파트 B 하위 연구에 참여할 것으로 예상된다.
파트 B에 참여하는 환자는 연구 약물 투여에 비해 8시간 동안 금식 상태로 방문 11에서 임상 현장에 출석하고 연구 약물 투여 후 4시간 동안 금식 상태를 유지한다. 환자는 12시간의 금식 동안 물 외에는 먹거나 마실 수 없다. 추가적인 투여 후 PK 샘플링은 방문 11의 다음 시점: 1, 2, 3, 4, 6 및 8시간에 수행된다. 투여 후 PK 샘플 수집에는 ±5분의 창이 허용된다.
환자의 선택 및 중단
파트 A에 참여하는 환자에 대한 모든 포함, 제외 및 무작위화 기준은 파트 B에 참여하는 환자에게 적용된다. 새로운 환자는 파트 B에 등록되지 않으며 파트 B에 참여하기 위한 추가 기준은 없다.
(i) 포함 기준
다음 기준을 모두 충족하는 환자는 참여에 적합하다:
1. ≥18세의 성인 남성 및 여성 환자임;
2. 시험자의 판단에 기초하여 MTD에서 스크리닝 시에 ≥3개의 항고혈압제(그 중 1개는 이뇨제)의 안정적인 요법을 받고 있음. 즉, 항고혈압제로 MRA 또는 칼륨 보존 이뇨제(예: 트리암테렌, 아밀로라이드 등)를 복용하는 환자는 연구 적합성을 위해 이 약물을 중단할 의사가 있어야 한다. 칼륨 보존 이뇨제는 중단하고 비칼륨 보존 이뇨제로 대체해야 한다. MRA가 제4 항고혈압제인 경우 대체 약물을 시작할 필요가 없다. MRA가 제3 항고혈압제인 경우 대체 약물 투여를 시작해야 한다. 비칼륨 보존 이뇨제를 포함한 안정적인 ≥3개의 항고혈압제 요법을 적어도 2주 동안 유지한 모든 환자는 SB-RI 기간에 참여하기에 적합하다;
니트로글리세린, 이소소르비드 일질산염 및 이소소르비드 이질산염을 포함한 항협심증 질산염은 항고혈압제로 간주되지 않는다;
3. 평균 앉은 자세 BP가 ≥130/80 mmHg임. 평균 앉은 자세 BP는 임의의 단일 임상 현장 방문 시 3회의 앉은 자세 BP 측정의 평균으로 정의된다. 항고혈압 요법의 일부로 MRA를 복용하는 경우 환자는 스크리닝 시 평균 앉은 자세 BP가 <130/80 mmHg일 수 있다. 그러나 대체 약물 유무에 관계없이 MRA 중단 후 방문 3에서 평균 앉은 자세 BP가 ≥130/80 mmHg이어야 한다.
4. 다음과 같이 연구의 피임 및 생식 제한을 준수하는 데 동의함:
● 남성 대상체는 1일부터 연구 약물의 마지막 투여 후 90일까지 정자 기증을 삼가는 데 동의해야 함;
● 폐경 후 여성은 적어도 1년 동안 월경 출혈이 없었어야 하고, >60세이거나 스크리닝 시 상승된 혈장 난포 자극 호르몬(FSH) 수준이 >40 mIU이어야 함;
● 가임기 여성 환자(즉, 배란 중, 폐경 전, 수술적 불임 아님)는 스크리닝 및 무작위배정 시 문서화된 임신 검사 음성이 있어야 함;
● 모든 남성 환자(수술적 불임인 경우 제외)는 1일부터 연구 약물의 마지막 투여 후 90일까지 매우 효과적인 피임법(즉, <1% 실패율)을 사용해야 함;
연구에 등록된 남성 환자에게 허용되는 피임 방법은 다음을 포함한다:
○ 살정제 함유 콘돔; 또는
○ 스크리닝의 적어도 26주 전 외과적 불임수술(정관수술); 및
● 가임기 여성 환자는 1일부터 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 매우 효과적인 피임법(즉, <1% 실패율)을 사용해야 함;
연구에 등록된 여성 환자에게 허용되는 피임 방법은 다음을 포함한다:
○ 외과적 살균(난관 결찰);
○ 스크리닝 전 적어도 12주 동안 자궁내 장치;
○ 스크리닝 전 적어도 12주 동안 호르몬 피임법(경구, 이식, 주사, 고리 또는 패치); 또는
○ 살정제와 함께 사용되는 격막; 및
5. 임상 연구 참여에 대해 사전 동의를 제공할 수 있고 제공할 의지가 있음.
(ii) 제외 기준
다음 기준 중 하나라도 충족하는 환자는 연구 참여에서 제외된다:
1. 평균 앉은 자세 BP가 ≥180/80 mmHg이거나 DBP가 ≥110 mmHg임. 평균 앉은 자세 BP는 임의의 단일 임상 현장 방문 시 3회의 앉은 자세 BP 측정의 평균으로 정의된다. 환자가 방문(방문 1, 3 또는 4) 이전에 정기적으로 예정된 항고혈압제를 복용하지 않은 경우, 약물 복용 후 2일 이내에 1회 BP 재검사가 허용된다.
2. 스크리닝 시 체질량 지수(BMI)가 >45 kg/m2임(다만, 여전히 팔 둘레 요구 사항을 충족하는 경우, 제외 기준 #3 참조).
3. 스크리닝 시 상완 둘레가 <7 또는 >17인치임;
4. 스크리닝 전 4주 동안 언제든지 야간 근무를 한 적이 있음;
5. 전신성 고혈압 이외의 임의의 주요 적응증(예: 편두통)에 베타 차단제를 사용하고 있음.
6. 기존 항고혈압 요법의 일부로 MRA 또는 칼륨 보존 이뇨제를 중단할 의지가 없거나 중단할 수 없음;
7. 칼륨 보충제 복용을 중단할 의지가 없음;
8. 제외 약물(강력한 시토크롬 P450 3A 유도제 및/또는 비스테로이드성 항염증제[NSAID]의 만성 사용) 중 임의의 것을 투여받을 예정이거나 투여받고 있음. 스크리닝 시 만성 NSAID를 사용하고 있으며 연구 과정 동안 중단하려는 의지가 있는 환자는 참여가 허용된다;
9. 폐쇄성 수면 무호흡증을 제외하고, 고혈압의 알려진 이차 원인(예: 신장 동맥 협착증, 조절되지 않거나 치료되지 않은 갑상선 기능항진증, 조절되지 않거나 치료되지 않은 갑상선 기능저하증, 부갑상선 기능항진증, 크롬친화세포종, 쿠싱 증후군 또는 대동맥 협착)이 있음; 원발성 알도스테론증 환자는 연구 참여가 끝나기 전에 부신절제술이 예상되지 않는 한 등록을 고려할 수 있다.
10. 스크리닝 시 만성 신장 질환 역학 협력 방정식을 사용하여 문서화된 추정 사구체 여과율이 <45 mL/min/1.73 m2임.21
11. 스크리닝 시 뉴욕심장학회(New York Heart Association) III기 또는 IV기 만성 심부전이 알려져 있고 문서화되어 있음;
12. 스크리닝 전 6개월 이내에 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 고혈압성 뇌병증, 급성 관상동맥 증후군, 또는 심부전으로 인한 입원을 경험한 적이 있음;
13. 이전 심초음파 검사에서 진단된 중증 대동맥 판막 질환 및/또는 폐쇄성 비후성 심근병증과 같은, 알려진 현재의 중증 좌심실 유출로 폐쇄가 있음;
14. 계획된 관상동맥 재개통술(PCI 또는 CABG) 또는 주요 수술 절차가 있음;
15. 스크리닝 전 6개월 이내에 CABG 또는 기타 주요 심장 수술(예: 판막 치환술), 말초 동맥 우회술 또는 PCI를 받은 적이 있음;
16. 만성 영구 심방 세동이 있음;
17. 스크리닝 시 HbA1c >9.5%인 조절되지 않는 당뇨병이 있음;
18. 본 연구 기간 동안 계획된 투석 또는 신장 이식이 있음;
19. 이전에 고형 장기 이식 및/또는 세포 이식을 받은 적이 있음;
20. (R)-화합물 1 또는 동일한 계열의 약물 또는 그 부형제에 대해 알려진 과민증이 있음;
21. 연구에 참여함으로써 환자를 위험에 빠뜨릴 수 있는 임상적으로 관련 있는 의학적 또는 수술적 병태가 있음(불안정한 병태 및/또는 코르티코스테로이드를 포함한 전신 면역억제제로 치료받는 환자 포함);
22. 스크리닝 시 또는 SB-RI 기간 시작 시 다음의 증거가 있음(1회 재검사가 허용됨):
● 백혈구 수 >15 × 109/L 또는 절대 호중구 수 <1 × 109/L;
● 칼륨 <3.5 mEq/L;
● 칼륨 >5.0 mEq/L;
● 헤모글로빈 <10.0 g/dL 및/또는 스크리닝 후 2개월 이내의 에리스로포이에틴 자극제의 예상된 개시 및/또는 계획된 수혈; 또는
● 혈청 아스파르테이트 아미노전이효소 및/또는 알라닌 아미노전이효소 >3 × 정상 범위 상한, 상응하는 빌리루빈 >2 mg/dL. 단, 환자에게 길버트 증후군 병력이 있는 경우는 제외;
23. HIV 항체, HCV RNA 또는 HBsAg에 대해 양성임;
24. 매주 일반적인 ≥14잔의 알코올 음료 섭취. 알코올 1잔은 맥주 ½파인트(285 mL), 증류주 1잔(25 mL) 또는 와인 1잔(125 mL)에 해당함;
25. 연구 기간 동안 임신, 수유 중이거나 임신 계획 중임;
26. 스크리닝 전 30일 이내에 임의의 임상시험용 약물과 관련된 다른 임상 연구에 참여했거나 연구 약물 중단 후 30일 이내에 다른 임상 연구에 참여할 계획임;
27. 1일차의 30일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 소분자에 의한 실험적 치료를 받았거나, 1일차의 90일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 대분자에 의한 실험적 치료를 받았음; 또는
28. 병력 및 정신과 병력, 신체 검사 및 실험실 평가를 검토한 후, 참여 중에 환자를 증가된 위험에 빠뜨리거나 연구 결과 해석을 방해할 수 있는 임의의 기타 이유로 인해 부적합하다고 간주됨.
(iii) 무작위배정 기준
환자는 무작위배정(방문 4) 시 다음 기준을 모두 충족해야 한다:
1. 모든 포함/제외 기준을 계속해서 충족함;
2. 무작위배정 전 적어도 4주 동안 ≥3개의 항고혈압제로 구성된 배경 요법에 변화가 없음;
3. 무작위배정의 아침의 알약 수를 기준으로 SB-RI 기간 동안 각 항고혈압제 및 위약에 대한 준수가 ≥70% 및 ≤120%임; 및
4. 무작위배정 시 평균(3회 측정의 평균) 앉은 자세 BP가 ≥130/80 mmHg임.
(iv) 중단 기준
본 임상 연구에 대한 환자의 참여는 다음과 같은 이유 중 임의의 것에 의해 중단된다:
● 환자가 어떤 이유로든 동의를 철회하거나 연구 중단을 요청하는 경우;
● 환자가 이중 맹검 치료 기간 동안 2회의 개별 경우에서 평균 앉은 자세 BP가 >175/105 mmHg인 경우;
● 환자가 상당한 위험에 노출되고/거나 환자가 프로토콜의 요구 사항을 준수하는 것을 허용하지 않는 의학적 병태 또는 상황이 발생한 경우;
● 환자에게 임의의 SAE, 임상적으로 유의미한 AE, 중증의 실험실 이상, 병발성 질병 또는 지속적인 참여가 환자에게 최선의 이익이 되지 않음을 나타내는 기타 의학적 병태가 있는 경우;
● 환자에게 금지된 병용약물 요구 사항이 있는 경우;
● 환자가 프로토콜 요구 사항 또는 연구 관련 절차를 준수하지 않는 경우;
● 환자가 임신하게 된 경우; 또는
● 연구가 종료되는 경우.
환자가 위의 기준이나 다른 이유로 인해 연구에서 조기에 중단하는 경우, 환자에게 조기 종료 절차를 거치도록 요청해야 하며 현장 직원은 치료 종료(방문 11)에 예정된 전체 평가 패널을 완료하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 환자의 참여 중단 이유는 문서화해야 한다. 환자는 안전성 모니터링을 위해 조기 종료 후에도 여전히 연구 방문에 참석해야 한다.
투여 일시 중단 기준
본 임상 연구에서 환자의 투여는 다음과 같은 이유로 일시적으로 중단될 수 있다:
● 사망을 포함하여 연구 약물과 관련된 것으로 간주되는 모든 SAE;
● 무작위배정 후 안전성 관련 이유로 연구 약물을 1회 이상 투여받은 환자의 중단;
● ≥2명의 환자에서 강도(중증도)가 중증인 것으로 간주되는 연구 약물 관련 AE;
● ≥4명의 환자에서 중등도의 강도(중증도)인 것으로 간주되는 단일 기관계 대분류의 연구 약물 관련 AE; 또는
● 칼륨 ≥ 6mEq/L; 환자는 연구 약물 투여를 중단하고 반복 검사를 위해 즉시 임상 현장에 출석해야 한다. 주: 이 기준은 투여를 중단한 개별 대상체에게만 적용된다. 환자는 의학 모니터요원의 상담 및 승인 후 연구 약물을 다시 시작할 수 있다.
아래 사례가 발생하면 가능한 한 빨리 보고해야 한다:
● 환자에게 저나트륨혈증(알림 후 72시간 이내에 반복 확인되는 나트륨 농도 <130 mmol/L) 또는 자세성 저혈압과 일치하는 증상과 함께 SBP ≤90 mmHg의 증거가 있음. 이 기준은 투여를 중단한 개별 대상체에게만 적용된다. 다른 등록된 대상체는 투여를 중단할 필요가 없다. 환자는 승인 후 연구 약물을 다시 시작할 수 있다.
연구 치료
(i) 치료군
적합한 환자는 1:1:1 비로 다음 군 중 하나로 무작위 배정된다:
● 1 mg (R)-화합물 1;
● 2 mg (R)-화합물 1; 또는
● 위약.
연구할 다음 용량 수준은 0.5 mg QD이다. 검토 후, 파트 A는 연구가 끝날 때 다음의 치료군 간에 대략 동일한 분포를 허용하는 무작위배정 계획을 사용하여 환자를 등록한다:
● 1 mg (R)-화합물 1;
● 2 mg (R)-화합물 1;
● 0.5 mg (R)-화합물 1;
● 위약.
(ii) 단일 맹검 런인 기간
(R)-화합물 1 정제와 구별할 수 없는 위약 정제를 SB-RI 기간 동안 투여하여 약물 준수가 환자가 목표 BP를 달성하지 못하는 요인인지를 결정한다. 단일 맹검 위약은 현재 진행 중인 안정적인 항고혈압 요법에 포함될 것이다.
(iii) 무작위배정 및 이중 맹검 치료 기간
모든 적합성 기준을 충족하는 환자는 1:1:1 비로 파트 A에 대한 3개 치료군(2개의 활성[1 mg 및 2 mg (R)-화합물 1] 및 1개의 위약) 중 1개로 무작위 배정된다. 군당 처음 25명의 무작위배정된 환자가 이중 맹검 치료 기간에 약 4주의 연구 약물 투여에 도달한 후, 새로운 데이터가 평가되고 연구 기간 동안 수집된 누적 SAE에 대해 보고된다. 평가에 기초하여, 연구할 (R)-화합물 1의 다음 용량 수준은 0.5 mg QD이다.
파트 A는 연구가 끝날 때 치료군 간에 대략 동일한 분포를 허용하는 무작위배정 계획을 사용하여 환자를 등록한다.
환자는 기준선 SBP(<145 또는 ≥145 mmHg) 및 기준선 사구체 여과율(<60 또는 ≥60 mL/min/1.73 m2)에 따라 층화된다.
무작위배정 후, 연구 약물은 이중 맹검 방식으로 분배된다. 무작위배정 정보는 치료 할당의 맹검 해제가 필요한 환자와 관련된 응급 상황을 제외하고 연구가 끝날 때까지 숨겨진다.
(iv) (R)-화합물 1 공급
제형
(R)-화합물 1 정제는 다음 강도로 제공된다: 0.5 mg, 1 mg, 2 mg. 정제는 연구에 필요한 용량을 달성하기 위해 블리스터 팩으로 포장된다. (R)-화합물 1 정제는 활성 성분으로 연구 약물을 함유하고 비활성 성분으로 무수 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 함유한다.
상응하는 위약 정제에는 활성 성분이 포함되어 있지 않으며 동일한 비활성 성분이 포함되어 있다.
연구 약물 투여
환자에게는 연구 약물 투여 중 매일 아침 일반식이 허용된다. 진료소 방문일에 환자는 가정에서 아침 용량의 배경 고혈압제를 자가 투여하고 연구 약물의 아침 용량은 보류한다. 환자는 투여 전 평가 및 실험실 샘플링이 완료된 후, 현장 직원의 입회 하에 진료소에서 연구 약물의 아침 용량을 자가 투여한다.
파트 B에 참여하는 환자는 연구 약물 투여에 비해 8시간 동안 금식 상태로 방문 11에서 임상 현장에 출석하고 연구 약물 투여 후 4시간 동안 금식 상태를 유지한다. 환자는 12시간의 금식 동안 물 외에는 먹거나 마실 수 없다.
치료 준수
환자는 모든 진료소 방문 동안 현장 직원의 입회 하에 진료소에서 연구 약물의 아침 용량을 자가 투여한다.
환자가 임상 현장에 없을 때 프로토콜에 명시된 모든 용량에 대해, 환자는 가정에서 연구 약물을 자가 투여하고 배경 항고혈압 약물을 계속 복용한다.
제외되는 약물 및/또는 시술
연구 기간 동안 다음과 같은 임상시험용, 처방약 또는 일반의약품의 사용은 허용되지 않는다:
● 표 18과 같은 강력한 CYP3A 유도제.
● 전신성 고혈압 이외의 주요 적응증에 대한 베타 차단제;
● MRA;
● NSAID의 만성 사용;
스크리닝 시 만성 NSAID를 사용하고 있으며 연구 과정 동안 중단하려는 의지가 있는 환자는 참여가 허용된다
● 칼륨 보존 이뇨제; 및/또는
● 칼륨 보충제.
연구 절차
(i) 사전동의
프로토콜별 절차를 수행하기 전에 모든 환자로부터 서면 동의를 얻는다.
방문 11에서 선택적 파트 B 하위 연구에 참여하는 환자는 먼저 이전 방문 및 파트 A의 절차에 참여한다.
선택적 파트 B 하위 연구에 참여하기 위해 서면 동의서를 제공한 환자는 연구 약물 투여에 비해 8시간 동안 금식 상태로 방문 11에서 임상 현장에 출석하고 연구 약물 투여 후 4시간 동안 금식 상태를 유지한다. 환자는 12시간의 금식 동안 물 외에는 먹거나 마실 수 없다. 투여 후 PK 혈액 샘플링은 방문 11의 다음 시점: 1, 2, 3, 4, 6 및 8시간에 수행된다. 투여 후 PK 샘플 수집에는 ±5분의 창이 허용된다.
일부 상황에서는 특정 개별 PK 샘플 수집(투여 후 8시간에서의 샘플 수집을 포함하나 이에 한정되지 않음)이 필요하지 않을 수 있다.
(ii) 조기 종료 방문 및 중단 절차
연구를 완료한 환자의 치료 종료는 방문 11이다. 연구 완료 전에 연구를 중단한 환자의 경우 모든 방문 11 절차는 조기 종료 방문에서 수행된다.
효능 평가
(i) 1차 효능 종점
1차 효능 종점은 rHTN 환자에서 12주의 치료 후 평균 앉은 자세 SBP의 기준선으로부터의 변화이다.
(ii) 2차 효능 종점
2차 효능 종점은 다음을 포함한다:
● rHTN 환자에서 12주의 치료 후, 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 평균 앉은 자세 DBP의 기준선으로부터의 변화; 및
● rHTN에 대한 12주의 치료 후 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 <130/80 mmHg의 앉은 자세 BP 반응을 달성한 환자의 백분율.
약동학, 약력학 및 약리유전체 평가
(i) 약동학 평가
파트 A
PK 분석을 위한 혈액 샘플은 표 17에 명시된 대로 방문 8 및 11에서 투여 전 수집된다. SAE, 중단을 초래하는 AE 또는 기타 안전성 사례가 발생한 경우 추가 PK 샘플이 수집될 수도 있다. PK 샘플은 투여 전 약 15분 이내에 수집되어야 한다.
검증된 액체 크로마토그래피 질량 분석법을 사용하여 샘플을 분석하여 (R)-화합물 1 및 임의의 측정된 대사산물(들)의 혈장 농도를 측정한다.
파트 B
방문 11 당일 임상 현장에서 연구 약물을 복용한 날짜와 시간을 기록한다. 각 투여 후 PK 샘플의 실제 수집 날짜 및 시간도 기록한다.
선택적인 파트 B 하위 연구에 참여하는 환자는 방문 11의 다음 시점: 1, 2, 3, 4, 6 및 8시간에 추가적인 투여 후 PK 샘플링을 수행하게 된다. 투여 후 PK 샘플 수집에는 ±5분의 창이 허용된다.
데이터가 허용하는 대로, 치료 종료 방문(방문 11)의 농도 데이터를 사용하여 (R)-화합물 1 및 임의의 측정된 대사산물(들)에 대해 다음의 혈장 PK 매개변수를 결정한다:
● Cmax;
● Tmax; 및
● 시간 0부터 마지막으로 측정된 혈장 농도까지의 AUC.
(ii) 약력학 평가
PD 분석을 위한 혈액 샘플은 표 17에 명시된 대로 방문 4, 7, 8 및 11에서 투여 전 수집된다. 24시간 소변 수집으로부터의 소변 샘플은 표 17에 명시된 대로 방문 4 및 11까지 24시간에 걸쳐 획득한다.
혈장 PD 변수는 다음을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
● 알도스테론과 그 전구체(18-하이드록시코르티코스테론, 코르티코스테론 및 11-데옥시코르티코스테론);
● PRA; 및
● 코티솔(전체) 및 그 전구체인 11-데옥시코티솔.
전체 코티솔에 변화가 있는 경우 유리 코티솔 측정이 수행된다.
혈장 전해질 수준(표준 안전성 화학 패널의 일부로 수집됨, 표 19 참조)이 PD 분석에 사용된다.
요중 알도스테론 및 소변 전해질 수준은 또한 방문 4 및 11 이전에 24시간 소변 수집을 통해 평가된다. 소변 전해질 수준에는 소변 나트륨 및 칼륨이 포함될 수 있지만 이에 한정되지는 않는다(표 18 참조).
PD 샘플은 환자가 약 2시간 동안 침대 밖으로 나와 5~15분 동안 앉아 있은 후에 아침에 임상 현장에서 수집된다. 샘플은 적절하게 검증된 방법을 사용하여 분석된다.
(iii) 약물유전체학 평가
무작위배정 후 언제든지 단일의 선택적 약물유전체학 혈액 시료를 수집할 수 있다. 약물유전체학 샘플은 (R)-화합물 1의 투여 후 PK, PD 및/또는 안전성 데이터에서 반응의 가변성 및/또는 차이의 근본적인 원인을 탐색하기 위한 유전적 연구에 사용될 수 있다.
환자에게는 동의 과정 동안 약물유전체학 평가에 참여할 수 있는 선택권이 제공된다. 선택적인 약물유전체학 평가에 참여하기 위해 서면 동의서를 제공한 환자의 경우, 혈액 샘플은 무작위화 후 언제든지 수집된다. 환자는 연구 참여에 대한 동의를 철회하지 않고도 연구 기간 동안 언제든지 약물유전체학 평가 참여에 대한 동의를 철회할 수 있다.
안전성 평가
(i) 안전성 종점
(R)-화합물 1의 안전성은 사전 동의 시점부터 추적관찰 기간이 끝날 때까지 평가된다. 모든 안전성 종점은 설명적으로 요약된다.
안전성 종점은 다음을 포함할 것이다:
● 활력 징후, 기립 BP 및 심박수, 신체 검사, 심전도, 체중 측정, 및 표준 안전성 화학 패널, 혈액학, 응고 및 소변 검사를 포함한 임상 실험실 평가;
● TEAE;
● 치료 유발 SAE;
● 연구 약물의 조기 중단을 초래하는 TEAE;
● 치료 유발 현저한 실험실 이상; 및
● 기준선으로부터 치료 종료(방문 11)까지 평균 기립 SBP 및 DBP(임상 현장에서 투여 전 측정)의 변화.
(ii) 유해 사례
AE는 의약품을 투여받은 환자에게 발생하는 임상 시험의 임의의 예상치 못한 의학적 발생으로 정의되며, 반드시 이 치료와 인과관계가 있는 것은 아니다. 따라서, AE는 연구 약물과 관련되든 그렇지 않든 연구 약물의 사용과 일시적으로 관련된 바람직하지 않은 및/또는 의도하지 않은 징후(비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질환일 수 있다. 관찰되거나 자발적으로 발생한 문제, 불만 또는 증상을 포함한 모든 AE는 기록된다. 임상 현장에서는 첫 번째 무작위화된 연구 약물 투여 방문(방문 4) 또는 방문 11(EOT)에서 시작 및/또는 종료되는 AE에 대한 사례 시간(시간, 분)을 기록한다.
임상 실험실 시험 변수를 포함하는 AE는 사전 동의 시점부터 추적관찰 기간이 끝날 때까지 모니터링되고 문서화된다. 환자에게 사례가 연구 약물로 인한 것이라고 생각하든 그렇지 않든 경험하는 모든 AE를 보고하도록 교육해야 한다. 스크리닝부터 시작하여 AE에 대한 평가는 매 방문마다 이루어져야 한다.
가능하다면 개체와 관련된 징후나 증상보다는 특정 질환이나 증후군을 식별해야 한다. 그러나 관찰되거나 보고된 징후나 증상이 특정 질환이나 증후군의 구성요소로 간주되지 않는 경우, 이를 기록해야 한다. 또한, 의료 또는 수술 절차(예: 수술, 내시경 검사, 발치 또는 수혈)로 이어진 병태는 절차 자체가 아닌 AE로 기록되어야 한다.
스크리닝 시 이미 존재하는 모든 의학적 병태는 병력으로 기록되어야 하며, 연구 중 언제든지 기준선에서 존재하는 의학적 병태 또는 징후 또는 증상의 중증도, 빈도 또는 심각도가 변경되지 않는 한 AE로 보고되지 않아야 한다. 변경되는 경우에는 AE로 보고해야 한다.
연구 중에 검출되거나 스크리닝 시에 존재하고 연구 중에 유의미하게 악화된 임상적으로 유의미한 비정상적인 실험실 또는 기타 검사(예: ECG) 소견은 아래 설명된 대로 AE로 보고해야 한다. 임상 연구 중에 발생하는 임상적으로 유의미한 비정상적인 실험실 값은 반복 검사가 정상으로 돌아가거나, 안정화되거나, 더 이상 임상적으로 유의하지 않을 때까지 추적한다. 오류로 결정되는 비정상적인 검사 결과는 AE로 보고되어서는 안 된다. 실험실 이상 또는 기타 비정상적인 임상 소견(예: ECG 이상)은 다음 중 하나라도 해당하는 경우 AE로 보고해야 한다:
● 비정상으로 인해 개입이 필요한 경우; 또는
● 비정상으로 인해 연구 약물에 대한 조치가 필요한 경우
약물 유해 반응
모든 용량과 관련된 연구 약물에 대한 모든 유해하고 의도하지 않은 반응은 약물 유해 반응으로 간주되어야 한다. 연구 약물에 대한 "반응"은 연구 약물과 AE 사이의 인과관계가 적어도 합리적인 가능성, 즉 관계를 배제할 수 없음을 의미한다.
예상치 못한 약물 유해 반응
예상치 못한 약물 유해 반응은 해당하는 제품 정보와 일치하지 않는 속성이나 중증도를 갖는 유해 반응으로 정의된다.
유해 사례 평가
각 AE의 중증도(강도)는 경증, 중등도 또는 중증으로 평가되며, 또한 예 또는 아니오의 범주를 사용하여 연구 약물과의 잠재적 관계에 대해 각 AE를 분류한다.
중증도 평가
경증 - 쉽게 견딜 수 있고 일반적으로 정상적인 일상 활동을 방해하지 않는 사례. 중등도 - 정상적인 일상 활동을 방해할 만큼 충분히 불편함을 주는 사례. 중증 - 일을 하거나 정상적인 일상 활동을 수행할 수 없어 무능력해지는 사례.
인과관계 평가
연구 약물 투여에 대한 AE의 관계는 다음 정의에 따라 평가된다:
아니요(관련 없음, 관련 가능성 없음) - 연구 약물 투여와 AE의 발생 또는 악화 사이의 시간 경과는 인과관계를 배제하고 다른 원인(병용약물, 치료법, 합병증 등)이 의심된다.
예(관련 가능성이 있거나, 개연성이 있거나, 확실히 관련됨) - 연구 약물의 투여와 AE의 발생 또는 악화 사이의 시간 경과는 인과관계와 일치하며 다른 원인(병용약물, 치료법, 합병증 등)을 확인할 수 없다.
정의는 사례와 연구 약물 사이의 인과관계에 대한 합리적인 가능성을 의미한다. 이는 인과관계를 시사하는 사실(증거)이나 주장이 존재함을 의미한다.
다음 요소도 고려해야 한다:
● 연구 약물 투여의 시간적 순서. 사례는 연구 약물이 제공된 후에 발생해야 한다. 연구 약물 노출부터 사례까지의 시간 길이는 사례의 임상적 맥락에서 평가되어야 한다.
● 기저, 수반, 병발성 질환. 각 보고서는 치료 중인 질환 및 환자가 앓을 수 있는 임의의 기타 질환의 발달사 및 경과의 맥락에서 평가되어야 한다.
● 병용약물. 환자가 복용하고 있는 다른 약물이나 환자가 받는 치료를 검사하여 이들 중 어느 것이 문제의 사례를 일으키는 것으로 인식될 수 있는지 확인해야 한다.
● 이 계열의 연구 약물에 대해 알려진 반응 패턴. 임상 및/또는 전임상 데이터는 특정 반응이 계열 효과일 가능성이 있는지를 나타낼 수 있다.
● 신체적 및/또는 정신적 스트레스에 대한 노출. 스트레스에 대한 노출은 수혜자에게 불리한 변화를 유발할 수 있으며 사례에 대한 논리적이고 더 나은 설명을 제공할 수 있다.
● 연구 약물의 약리학 및 PK. 연구 약물의 알려진 약리적 특성(흡수, 분포, 대사 및 배설)을 고려해야 한다.
관심 유해 사례
환자가 본 연구에 참여하는 동안 미리 정의된 특별 관심 유해 사례(AESI)에 대한 임상 및 실험실 증거에 대해 각 환자는 모니터링된다.
AESI에 대한 추가 정보는 자세히 평가된다.
이 연구에서 AESI는 다음을 포함한다:
● 임상적 개입이 필요한 저혈압 사례;
● 임상적 개입이 필요한 나트륨 수준; 또는
● 임상적 개입이 필요한 칼륨 수준.
AESI는 기록해야 한다.
(iii) 중대한 유해 사례
AE 또는 유해 반응은 다음 결과 중 하나를 초래하는 경우 중대한 것으로 간주된다:
● 사망;
● 생명을 위협하는 AE. AE 또는 유해 반응은 발생으로 인해 환자가 즉각적인 사망 위험에 처하게 되는 경우 "생명을 위협하는" 것으로 간주된다. 보다 중증의 형태로 발생했다면 사망을 야기했을 수 있는 사례는 포함하지 않는다;
● 입원 또는 기존 입원 기간 연장이 필요함;
1박 이상의 입원이 있는 모든 병원 입원은 입원 환자의 입원으로 간주된다. 병원 입원 없는 응급실 또는 긴급 치료 방문은 이 기준에 따라 SAE로 기록되지 않으며 사전 동의서에 서명하기 전에 예정되거나 계획된 시술을 위한 입원 또는 기준선으로부터 악화되지 않은 기존 상태의 선택적 치료로도 기록되지 않는다. 그러나 선택적 수술 중에 발생하는 예상치 못한 합병증 및/또는 입원 기간의 연장은 AE로 기록하고 중증도를 평가해야 한다. 사회적 또는 상황적 이유(예: 머물 곳이 없음, 병원 방문, 임시 간호를 받으러 오기에는 너무 멀리 거주함)로 병원에 입원하는 경우는 입원환자의 입원으로 간주되지 않는다;
● 지속적이거나 유의한 장애/불능 또는 정상적인 생활 기능을 수행하는 능력의 상당한 저하;
● 선천적 기형/선천적 결함; 또는
● 중요한 의학적 사례. 위 기준 중 어느 하나도 충족하지 않는 중요한 의학적 사례는 적절한 의학적 판단에 따라 환자를 위험에 빠뜨릴 수 있고 위에 나열된 결과 중 하나를 예방하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요할 수 있는 경우 SAE로 간주될 수 있다. 이러한 의학적 사례의 예로는 응급실이나 가정에서 집중 치료가 필요한 알레르기성 기관지 경련, 입원환자 입원을 초래하지 않는 혈액 질환 또는 경련, 또는 약물 의존성의 발달이 있다.
(iv) 과량투여 보고
과량투여는 프로토콜에 따른 최대 권장 용량을 초과하는, 투여당 또는 누적적으로(우연히 또는 의도적으로) 투여된 연구 약물의 양의 투여를 지칭한다.
약물 수불관리에 불일치가 있는 경우, 과량투여는 환자가 추가 용량(들)을 복용한 것이 분명하거나 환자가 추가 용량(들)을 복용한 것으로 의심되는 경우에만 확립된다.
(v) 칼륨 수준의 안전성 감시 및 관리
혈청 칼륨 수준은 연구 전반에 걸쳐 체계적으로 모니터링된다. 칼륨은 표 17에 표시된 대로 각 방문 시 중앙 실험실에서 측정된다. 환자의 급성 관리에 필요한 경우(예: 중앙 실험실 칼륨 증가로 인한 추적관찰 조사, 임상 상태의 급성 변화, 탈수 의심 등) 예정되지 않은 칼륨 수준 평가를 완료해야 한다.
혈청 칼륨 수준이 ≥5.5 mEq/L 및 <6 mEq/L인 경우, 환자는 반복 검사를 위해 즉시 임상 현장에 출석해야 하지만 연구 약물 투여는 계속될 수 있다.
혈청 칼륨이 ≥6 mEq/L인 경우, 환자는 연구 약물 투여를 중단하고 반복 검사를 위해 즉시 임상 현장에 출석해야 한다.
(vi) 임상 실험실 평가
표준 안전성 화학 패널, 혈액학 및 응고를 위한 혈액 샘플을 획득하여 표 17에 표시된 대로 평가한다. PD 샘플을 표 17에 표시된 대로 획득하고 평가한다. PK 샘플을 표 17에 표시된 대로 획득하고 평가한다. 분석물질의 전체 목록은 표 18을 참조한다.
표 17에 나타낸 바와 같이 가임 여성 환자에 대해 혈청 또는 POC 임신 검사를 수행한다.
표 17에 표시된 대로 소변 샘플(24시간 소변 수집 샘플 포함)을 획득하고 완전한 소변 검사에 대한 기관 지침에 따라 중앙 실험실에서 평가한다.
약물유전체학 평가를 위한 혈액 샘플은 신시내티 소아병원 의료센터(Cincinnati Children's Hospital Medical Center)에 보관하고 분석한다.
비정상적인 경우 실험실 평가 스크리닝은 적합성 목적으로 1회 반복될 수 있다.
(vii) 활력 징후 및 혈압 측정
활력 징후에는 심박수, 호흡수 및 체온이 포함된다. 기립 활력 징후에는 기립 BP와 기립 심박수가 포함된다. 활력 징후 및 BP는 다음의 표준화된 절차를 사용하여 표 17에 표시된 대로 방문 시 측정된다:
● 환자는 활력 징후 및 AOBPM 평가 30분 전에 운동, 흡연, 카페인 음료 또는 음식 섭취를 해서는 안 된다;
● 연구 약물이 투여되는 방문 시, 활력 징후 및 BP는 투여 전에 평가한다;
● 활력 징후 및 BP 측정은 ECG 기록 전에 얻어야 한다; 그리고
● AOBPM으로 혈압을 측정하는 경우 다음의 추가 표준화 절차가 권장된다:
○ 환자는 검사실에서 등을 지지하고, 발을 바닥에 편평하게 대고, 측정 팔을 지지하여 압력계 커프의 중간점이 심장 수준에 있도록 적어도 5분 동안 앉아 있어야 한다;
○ 지정된 AOBPM 장치는 각 임상 현장에 제공되며 모든 연구 관련 측정에 사용해야 한다;
○ 적절한 크기의 커프를 사용하여 기낭(bladder)이 상완 동맥 중앙에 위치하도록 해야 한다;
○ 측정에 사용된 커프 크기와 팔을 기록해야 한다;
○ 스크리닝 시 평균 BP 값이 더 높은 팔을 스크리닝 및 후속 BP 측정에 사용해야 한다;
○ 모든 BP 측정은 스크리닝 측정이 이루어지는 날과 거의 같은 시간에 이루어져야 한다.
○ 각 임상 현장 방문 시 동일한 팔과 AOBPM 장치를 사용하여 3회의 앉은 자세 BP 측정(각 측정마다 1~2분 간격)이 이루어져야 한다. 평균 앉은 자세 BP는 임의의 단일 임상 현장 방문 시 3회의 앉은 자세 BP 측정의 평균으로 정의된다;
○ 최저 SBP 측정값과 최고 SBP 측정값의 차이가 >15 mmHg인 경우 추가 판독을 수행해야 한다; 그리고
○ 앉은 자세 BP가 결정되면 환자에게 일어서도록 요청하고 60초 후에 필요에 따라 단일 기립 BP와 심박수 측정치를 얻는다.
(viii) 심전도
표준 12리드 ECG는 표 17에 표시된 대로 방문 1, 4 및 11에서 수행된다. ECG는 환자가 적어도 10분 동안 앙와위 자세로 휴식을 취한 후에 수행된다. 12리드 ECG를 인쇄하여 가능한 한 빨리 해석한다. 무작위배정, 치료 종료 및 조기 종료 방문 시 수집한 모든 ECG에 이상이 있는지 평가해야 한다. 표준 ECG 매개변수를 측정하고, 다음의 ECG 매개변수를 기록한다:
● QRS 간격;
● 심박수;
● RR 간격;
● QT 간격; 및
● QTc(QTcF).
기준선 심전도로부터 임상적으로 의미 있는 변화에는 다음이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다:
● QTcF ≥450 msec(남성);
● QTcF ≥470 msec(여성);
● 기준선으로부터 >60 msec의 QTcF의 증가; 또는
● 기준선으로부터 ≥6%의 QTcF의 증가.
다음을 포함하나 이에 한정되지 않는 새로운 발병 소견:
● 2도 방실(AV) 차단(Mobitz II);
● 3도 AV 차단(완전 심장 차단);
● 급성 심근경색;
● 새로운 왼쪽 방실 다발갈래 차단;
● 중증 서맥(심실 박동수 ≤40 bpm);
● 심실상 빈맥(심실 박동수 ≥150 bpm);
● 다형성 심실 빈맥;
● 심실 빈맥(박동수에 관계없이 ≥3의 박동);
● 심실 세동; 또는
● 심방 세동/심방 조동(심실 박동수 ≥150 bpm).
(ix) 신체 검사
완전한 신체 검사에는 일반적인 외모, 피부, 머리, 눈, 귀, 입, 구인두, 목, 심장, 폐, 복부, 사지 및 신경근계에 대한 평가가 포함되며 표 17에 표시된 대로 방문 1 및 11에서 수행된다.
제한된 신체 검사는 최소한의 일반적인 외모, 피부, 심장, 폐 및 복부로 구성되며 다른 임상 현장 방문 시 수행된다.
(x) 신장 및 체중
체중은 표 17에 표시된 방문에서 측정된다. 방문 1에서 측정된 신장은 후속 방문 시 BMI를 계산하는 데 사용된다. 신장은 환자의 신발을 벗은 상태에서 측정된다. 환자의 신발을 벗고 환자의 방광을 비운 후 체중을 측정한다.
통계학
(i) 분석 모집단
치료 의도 모집단(ITT): ITT 모집단에는 연구에 무작위배정된 모든 환자가 포함된다. 치료 분류는 무작위화된 치료를 기반으로 한다.
수정된 치료 의도 모집단(mITT): mITT 모집단에는 연구 약물을 적어도 1회 투여받고 SBP 평가에 대한 기준값이 있는 ITT 모집단의 모든 환자가 포함된다. 현재 연구 설계 외부에서 환자가 제한된 BP 변경 요법을 받은 후 얻은 임의의 효능 측정은 mITT 분석에서 제거된다. 치료 분류는 무작위화된 치료를 기반으로 한다. mITT 모집단은 모든 효능 종점의 1차 분석에 사용된다.
프로토콜 순응 모집단(PP): PP 모집단에는 SBP 평가에 대한 기준선 값이 있고 SBP 평가에 대한 치료 종료 방문(방문 11) 값이 있으며, 잠재적으로 일차 효능 종점에 영향을 미치는 주요 프로토콜 편차를 경험하지 않은 mITT 모집단의 모든 환자가 포함된다. 제외 이유와 함께 PP 모집단은 연구의 맹검 해제에 앞서 최종 결정된다.
안전성 모집단: 안전성 모집단에는 임의의 무작위화된 연구 약물을 적어도 1회 투여받는 모든 환자가 포함된다. 치료 분류는 받은 실제 치료를 기반으로 한다. 안전성 모집단은 안전성 분석에 사용되는 1차 모집단이 된다.
약동학 모집단: PK 모집단에는 정량화 가능한 혈장 농도가 적어도 1개인 mITT 모집단의 모든 환자가 포함된다.
약력학 모집단: PD 모집단에는 PD 변수의 정량화 가능한 농도가 적어도 1개인 mITT 모집단의 모든 환자가 포함된다.
(ii) 통계적 방법
연구에서 수집된 모든 데이터는 기술 통계, 그래프 및/또는 원시 데이터 목록을 사용하여 치료군별로 요약된다. 연속형 변수에 대한 기술 통계에는 환자 수(n), 평균, 표준편차(SD), 중간값, 최소값 및 최대값이 포함된다. 범주형 변수 분석에는 빈도와 백분율이 포함된다.
효능 분석
PP 모집단은 효능 분석을 위한 1차 모집단이 된다. 효능은 또한 보조 분석으로 ITT 모집단 및 mITT 모집단을 사용하여 분석된다.
1차 효능 분석은 (R)-화합물 1과 위약의 각 용량 강도 사이에서 기준선(방문 4)으로부터 치료 종료(방문 11)까지의 평균 앉은 자세 SBP의 변화를 비교할 것이다. 이 분석을 수행하기 위해 반복 측정에 대한 혼합 모델이 사용된다. 분석에는 기준치의 공변량과 함께 치료, 방문 및 치료-방문 상호작용에 대한 고정 효과가 포함된다. 제한된 최대 우도 추정 접근법은 구조화되지 않은 공분산 행렬과 함께 사용된다. 각 치료군에 대한, 그리고 위약군에 대한 (R)-화합물 1의 각 용량 강도의 쌍별 비교에 대한 최소 제곱 평균, 표준 오차 및 양측 95% 신뢰 구간이 제공될 것이다. 1차 종점에서 전체 알파 수준을 보호하기 위해 가설 검정이 순차적으로 수행된다. 첫 번째 비교는 양측 알파=0.05 수준에서 가장 높은 활성 용량군과 위약 간의 비교이다; 유의한 경우, 다음으로 가장 높은 활성 용량군이 양측 알파 = 0.05 수준에서 위약과 비교된다. 가설 검정은 비교가 유의하지 않을 때까지 이러한 단계적 감소 방식으로 진행된다. 해당 시점에서 나머지 모든 순차 검정은 유의하지 않은 것으로 간주된다.
결측치는 다중 대체 방법을 사용하여 대체된다. 결과는 Rubin의 방법을 사용하여 통합된다.
유사한 모델을 사용하여 DBP 및 PD 변수를 분석한다. 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 치료군, 기준선 SBP 및 기준선 DBP의 모델 공변량을 사용하여 이진 종점을 분석한다. 2차 효능 종점을 테스트하는 데 있어서 다중도에 대한 조정은 이루어지지 않을 것이다.
안전성 분석: 안전성 모집단은 안전성 분석을 위한 1차 모집단이 된다. 모든 안전성 종점은 설명적으로 요약된다.
약동학 분석
(R)-화합물 1 및 임의의 측정된 대사산물(들)에 대한 개별 혈장 농도 데이터를 PK 모집단에 대한 방문, 시점 및 치료군별로 나열하고 요약한다.
연구의 파트 B에 참여하는 환자의 경우, (R)-화합물 1에 대한 관련 매개변수 및 측정된 대사산물(들)이 개별 환자별로 나열되고 활성 치료에 대한 치료별로 요약된다. (R)-화합물 1 및 임의의 측정된 대사산물(들)의 평균 및 개별 혈장 농도를 파트 B에서 환자에 대한 요법별 시점에 대해 플롯팅한다.
약력학 분석: PD 모집단은 PD 분석을 위한 1차 모집단이 된다. 모든 PD 변수는 설명적으로 요약된다.
약동학-약력학 분석: 데이터가 허용하는 경우, 혈장 농도 및 매개변수를 안전성, PD 및/또는 효능 측정과 연관시키려는 시도가 이루어질 것이다.
중간 분석: 공식적인 맹검해제된 중간 분석은 안전성 데이터의 이전 검토(들)를 기반으로 수행될 수 있다.
(iii) 샘플 크기 결정
파트 A
적어도 308명의 평가 가능한 환자(즉, 치료군당 77명의 환자)로 구성된 샘플 크기는 0.05의 양측 유의 수준에서 위약과 비교하여 (R)-화합물 1의 3가지 용량 강도에 의한 12주의 치료 후 평균 앉은 자세 SBP(SD = 11 mmHg)에서 5 mmHg 차이를 검출할 수 있는 >80% 검정력을 제공한다.
본 연구의 샘플 크기는 위에 설명된 1차 효능 종점 분석에 충분한 검정력을 제공하기 위해 결정되었다. 따라서 약 13%의 중도탈락률을 가정하면 약 348명의 환자(즉, 치료군당 87명의 환자)가 본 연구에 등록될 계획이다.
환자는 기준선 SBP(<145 또는 ≥145 mmHg) 및 기준선 사구체 여과율(<60 또는 ≥60 mL/min/1.73 m2)에 따라 층화된다.
파트 B
환자의 약 10~15%가 이 선택적 하위 연구에 참여할 것으로 예상된다. 샘플 크기는 명시된 목적을 뒷받침하기 위해 공식적인 통계적 고려 없이 경험적으로 선택하였다. 제안된 샘플 크기는 rHTN 환자에서 (R)-화합물 1의 PK를 특성화하는 데 적절한 것으로 간주된다.
실시예 8
연구 목적:
본 연구의 목적은 다음과 같았다:
● 즉시 방출 메트포르민의 약동학(PK)에 대한 화합물 1의 영향을 평가하기 위함; 및
● 메트포르민 단독 투여와 비교하여 화합물 1과 메트포르민의 병용 투여의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
방법론:
이는 메트포르민의 PK에 대한 화합물 1의 영향과, 메트포르민 단독 투여와 비교하여 화합물 1과 메트포르민의 공동 투여의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 무작위, 공개 라벨, 2개 기간, 교차, 1상 연구였다. 적어도 24명의 대상체가 두 치료 기간을 완료할 의도로 최대 32명의 대상체가 연구에 등록되었다. 대상체는 치료 기간 1의 1일에 아래의 2가지 치료 순서(AB 또는 BA) 중 1개에 무작위로 배정되었다:
● 치료 A: 단일 1000 mg 용량의 즉시 방출형 메트포르민; 및
● 치료 B: 10 mg 용량의 화합물 1과 공동투여된 단일 1000 mg 용량의 즉시 방출 메트포르민.
주: 메트포르민은 단일 10 mg 용량의 화합물 1 후 2시간 후에 투여되었다.
각 치료 기간의 1일의 아침에 대상체에게 연구 약물이 투여되었다.
각 대상체에 대해, 연구는 다음과 같이 구성되었다:
● 최대 26일의 스크리닝 기간;
● 2회의 4일의 입원 기간(체크인부터 치료 완료까지), 각각 단일 용량의 연구 약물(메트포르민 단독 또는 화합물 1과 공동 투여) 후 3일의 PK 샘플링으로 구성됨; 및
● 치료 기간 2 종료 후 3일(±1일) 이후 추적관찰 전화 통화.
각 치료 기간의 연구 약물 투여 사이에는 최소 10일의 휴약 기간이 있었다. 각 치료 기간의 최종 PK 샘플 수집을 통해 각 치료 기간의 투여 전날 체크인부터 대상체를 수용하였다.
유해 사례(AE), 신체 검사, 체중 측정, 심전도(ECG), 활력 징후 평가(앉은 상태 및 기립) 및 임상 실험실 평가를 기반으로 연구 전반에 걸쳐 안전성을 평가했다.
임상적으로 유의미한 비정상적인 실험실 소견, 해소되지 않은 치료 유발 AE(TEAE), 후속 실험실 및 검토가 필요한 중대한 AE(SAE) 및 임상적으로 유의미한 AE가 있는 대상체에게는 예정 외 절차 또는 방문 및/또는 추가 추적관찰이 필요했을 수 있다.
치료 기간:
2회의 4일의 입원 기간이 있었는데(체크인부터 치료 완료까지), 각각 단일 용량의 연구 약물(메트포르민 단독 또는 화합물 1과 공동 투여)로 구성되었다. 각 치료 기간의 연구 약물 투여 사이에는 최소 10일의 휴약 기간이 있었다.
대상체 수:
계획: 최대 32명의 대상체가 계획됨
스크리닝: 51명의 대상체가 스크리닝됨
무작위배정: 27명의 대상체가 무작위배정됨
완료: 26명의 대상체가 완료함
중단: 1명의 대상체가 연구를 중단함
진단 및 주요 포함 기준:
본 연구의 모집단에는 체질량 지수(BMI)가 18~30kg/m2이고; 병력/수술 이력 및 정신과 병력, 신체 검사, ECG, 활력 징후(앉은 자세 및 기립) 및 일상적인 실험실 검사(혈청 화학, 혈액학 및 소변 검사)를 기반으로 건강 상태가 양호하였고; 신장 기능이 정상이며; 비흡연자인, 18~55세의 건강한 대상체가 포함되었다.
임상시험용 제품 및 비교물질 정보:
화합물 1은 5 mg 경구 정제로 공급되었다. 즉시 방출형 메트포르민은 상업적 공급업체로부터 500 mg 경구 정제로 구입했다.
평가에 대한 기준:
약동학:
화합물 1 및 이의 1차 대사산물(화합물 1-대사산물)에 대해 다음의 혈장 PK 매개변수를 결정했다:
● 농도-시간 프로파일에서 직접 결정된 최대 관찰 혈장 농도(Cmax);
● 최대값이 1 초과의 시점에서 발생한 경우 최대값이 있는 최초의 시점으로 정의된, Cmax까지의 시간(Tmax)
● 최종 로그-선형 단계의 점을 사용하여 선형 최소 제곱(LS) 회귀 분석으로 계산된 혈장 농도 대 시간 곡선의 반로그 플롯에서 계산된 겉보기 1차 최종 제거 속도 상수(λz);
● 시간 0부터 24시간까지의 농도-시간 곡선(AUC) 아래 면적(AUC0-24);
● 시간 0부터 72시간까지의 AUC;
● 시간 0부터 마지막 정량 가능한 혈장 농도까지의 AUC(AUC0-t) + 마지막 정량 가능한 혈장 농도(Clast)/λz로 계산된, 시간 0부터 무한대까지의 AUC(AUC0-inf)(화합물 1만 해당); 및
● (1 - AUC0-t/AUC0-inf) × 100으로 표시된 외삽된 AUC0-inf의 백분율(AUC%extrap)(화합물 1만 해당).
메트포르민에 대해 다음의 혈장 PK 매개변수를 결정했다:
● 농도-시간 프로파일에서 직접 결정된 Cmax;
● 최대값이 1 초과의 시점에서 발생한 경우 최대값이 있는 최초의 시점으로 정의된Tmax;
● 최종 로그-선형 단계의 점을 사용한 선형 LS 회귀 분석에 의해 계산된 λz;
● AUC0-24;
● AUC0-t;
● (AUC0-t + Clast/λz)로 계산된 AUC0-inf;
● (1 - AUC0-t/AUC0-inf) × 100으로 표시된 AUC%extrap; 및
● ln(2)/λz로 계산된, 최종 단계 제거 반감기.
메트포르민에 대해 다음의 소변 PK 매개변수를 결정했다:
● 소변으로 배설되는 메트포르민의 누적량(소변으로 배설되는 약물의 누적량[Ae]);
● Ae/AUC로 계산된 신장 청소율; 및
● 100 × Ae/투여량으로 계산된, 신장으로 배설된 투여량의 분율.
안전성:
다음의 안전성 평가를 수행하였다:
● AE 및 SAE;
● 임상 실험실 검사 평가;
● 심박수, 혈압(BP)(지시된 경우 기립 BP 포함), 호흡수 및 체온을 포함한 활력 징후;
● 12리드 ECG;
● 신체 검사; 및
● 신장, 체중 및 BMI.
통계학적 방법:
분석 모집단:
안전성 모집단은 임의의 연구 약물(화합물 1 또는 메트포르민)을 투여받은 모든 무작위배정된 대상체로 구성되었다.
PK 모집단에는 임의의 연구 약물(화합물 1 또는 메트포르민)을 투여받고 화합물 1, 메트포르민 또는 임의의 측정된 대사산물에 대해 적어도 1개의 정량 가능한 투여 후 혈장 농도를 갖는 모든 대상체가 포함되었다.
PK 평가 가능한 모집단에는 임의의 연구 약물(화합물 1 또는 메트포르민)을 투여받고 화합물 1, 메트포르민 또는 임의의 측정된 대사산물의 적어도 1개의 PK 매개변수를 특성화하기 위한 충분한 혈장 농도 데이터를 보유한 모든 대상체가 포함되었다.
약동학 분석:
화합물 1, 이의 1차 대사산물(화합물 1-대사산물) 및 메트포르민의 혈장 농도를 개별 대상체별로 나열하고 PK 평가 가능한 모집단에 대한 기술 통계를 사용하여 치료별로 요약했다. 화합물 1, 화합물 1-대사산물 및 메트포르민 혈장 농도를 치료별(평균 및 개별) 시점에 대해 플롯팅했다. 평균 농도를 공칭 샘플링 시간에 대해 플롯팅하였으며, 개별 농도를 실제 샘플링 시간에 대해 플롯팅하였다.
메트포르민의 소변 농도를 개별 대상체별로 나열하고 PK 평가 가능한 모집단에 대한 기술 통계를 사용하여 치료별로 요약했다. 시점 및 치료(개별 및 평균)별 Ae의 도표도 제시하였다.
혈장 및 소변 PK 매개변수를 적절하게 비구획 방법을 사용하여 결정하였다. 매개변수를 개별 대상체별로 나열하고 PK 모집단에 대한 기술 통계를 사용하여 치료별로 요약했다.
메트포르민의 PK 매개변수의 로그 변환은 고정 효과로서 순서, 치료군 및 기간에 대한 항을 포함하고 무작위 효과로서 순서 내에 내포된 대상체를 포함하는 혼합 모델을 사용하여 분석하였다.
PK 매개변수 분석은 PK 모집단을 기반으로 했다.
안전성:
안전성 모집단을 기반으로 연구 전반에 걸쳐 안전성 분석을 수행하였다. 안전성은 AE 평가, 신체 검사, ECG, 체중 측정, 활력 징후 평가(앉은 자세 및 기립) 및 임상 실험실 평가를 통해 평가하였다.
TEAE는 국제의약용어(Medical Dictionary for Regulatory Activities) 기관계 대분류(SOC) 및 각 치료 및 전체에 대한 대표 용어(PT)로 요약되었다.
모든 안전성 분석에는 안전성 모집단이 사용되었다. 각 파트에 대해 다음과 같은 AE 요약이 제시되었다:
● 치료별 TEAE에 대한 전반적인 요약 및 AE 최대 중증도에 따른 분류가 포함된 전체;
● 치료별 SOC 및 PT별 TEAE;
● 치료별 SOC, PT 및 연구 약물 또는 메트포르민과의 관계별 TEAE;
● 치료별 SOC, PT 및 최대 중증도별 TEAE; 및
● 치료별 SOC, PT, 최대 중증도 및 연구 약물과의 관계별 TEAE.
SAE, 사망을 초래하는 AE 및 연구 중단을 초래하는 AE에 대해 별도의 목록이 준비되었다.
적절한 경우 안전성 실험실 값과 기준선으로부터의 변화는 각 수집 시점에서 치료군별로 설명적으로 요약되었다. 임상 실험실 결과에 대해 정상 범위를 벗어난 변화를 설명하는 변화 표가 제공되었다. 모든 안전성 실험실 데이터는 데이터 목록에 제공되었다.
임신 검사 결과, 약물 및 알코올 검사 결과 및 바이러스 혈청학 결과가 나열되었다.
활력 징후; 지속적인 ECG 매개변수; 신장, 체중 및 BMI 값과 기준선으로부터의 변화를 각 수집 시점에서 치료군별로 설명적으로 요약하였다. 모든 데이터가 나열되었다.
신체계통별 신체 검사 결과를 치료군별 각각의 수집 시점에서 요약하고 소견을 나열하였다.
결과 요약:
약동학:
메트포르민에 대한 혈장 농도-시간 경과 곡선은 화합물 1의 존재 및 부재 시 거의 동일했다. 도 13 및 14 참조.
메트포르민 혈장 Cmax, AUC0-inf 및 AUC0-t에 대한 치료 B:치료 A의 기하 LS 평균 비율은 모두 약 100%에 가까웠고, 90% 신뢰 구간 값은 80%~125%의 허용 범위 내에 속하였으며, 이는 메트포르민에 대한 전신 노출이 화합물 1에 의해 영향을 받지 않았음을 나타낸다.
화합물 1의 관찰된 효과의 결여와 일치하게, 메트포르민의 소변 배설은 화합물 1의 존재 및 부재 하에 질적으로 및 양적으로 유사하였다.
안전성:
본 연구의 안전성 결과는 메트포르민이 단독으로 투여되거나 단일 10 mg 용량의 화합물 1 후 2시간 후에 투여된 경우 내약성이 우수하였음을 나타낸다. 사망, SAE, 또는 TEAE로 인한 중단은 없었으며, 메트포르민 단독 투여에 비해 메트포르민과 화합물 1을 병용 투여한 경우 AE 발생률의 주목할 만한 증가는 없었다. 대상체가 경험한 모든 TEAE는 중증도가 경미했다. 가장 빈번한 TEAE는 단일 고용량 메트포르민에서 예상할 수 있듯이 위장과 관련된 것이었다. 실험실 매개변수나 신체 검사 결과에는 경향성이나 임상적으로 의미 있는 변화가 없었다. QTcF의 의미 있는 변화를 포함하여 활력 징후 또는 12리드 ECG 소견에서 임상적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았다.
결론:
메트포르민은 단독으로 투여하거나 화합물 1을 투여한 후 2시간 후에 투여하였을 경우 내약성이 우수하였다. 화합물 1은 메트포르민 단독 투여와 비교하여 메트포르민 혈장 농도의 증가 또는 메트포르민 신장 청소율의 감소를 초래하지 않았다. 본 연구의 결과에 기초하여, 메트포르민을 화합물 1과 공동 투여하는 경우 메트포르민의 용량 조정은 필요한 것으로 간주되지 않는다.
이는 메트포르민의 PK에 대한 화합물 1의 영향과, 메트포르민 단독 투여와 비교하여 화합물 1과 메트포르민의 공동 투여의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 무작위, 공개 라벨, 2개 기간, 교차, 1상 연구였다. 적어도 24명의 대상체가 두 치료 기간을 완료할 의도로 최대 32명의 대상체가 연구에 등록되었다. 대상체는 치료 기간 1의 1일에 아래의 2가지 치료 순서(AB 또는 BA) 중 1개에 무작위로 배정되었다:
* 치료 A: 단일 1000 mg 용량의 즉시 방출형 메트포르민; 및
* 치료 B: 10 mg 용량의 화합물 1과 공동투여된 단일 1000 mg 용량의 즉시 방출 메트포르민.
주: 메트포르민은 단일 10 mg 용량의 화합물 1 후 2시간 후에 투여되었다.
각 치료 기간의 1일의 아침에 대상체에게 연구 약물이 투여되었다.
각 대상체에 대해, 연구는 다음과 같이 구성되었다:
* 최대 26일의 스크리닝 기간;
* 2회의 4일의 입원 기간(체크인부터 치료 완료까지), 각각 단일 용량의 연구 약물(메트포르민 단독 또는 화합물 1과 공동 투여) 후 3일의 PK 샘플링으로 구성됨; 및
* 치료 기간 2 종료 후 3일(±1일) 이후 추적관찰 전화 통화.
각 치료 기간의 연구 약물 투여 사이에는 최소 10일의 휴약 기간이 있었다. 각 치료 기간의 최종 PK 샘플 수집을 통해 각 치료 기간의 투여 전날 체크인부터 대상체를 수용하였다.
AE, 신체 검사, 체중 측정, ECG, 활력 징후 평가(앉은 상태 및 기립) 및 임상 실험실 평가를 기반으로 연구 전반에 걸쳐 안전성을 평가했다.
임상적으로 유의미한 비정상적인 실험실 소견, 해소되지 않은 TEAE, 후속 실험실 및 검토가 필요한 SAE 및 임상적으로 유의미한 AE가 있는 대상체에게는 예정 외 절차 또는 방문 및/또는 추가 추적관찰이 필요했을 수 있다.
연구 모집단의 선택
포함 기준
스크리닝 및 체크인 결과(치료 기간 1)를 기준으로 다음 기준을 모두 충족하는 대상체는 연구 참여에 적합하였다:
1. 스크리닝 시 18세 내지 55세의 건강한 대상체;
2. 18 내지 30 kg/m2의 체질량 지수(BMI);
3. 병력/수술 이력 및 정신과 병력, 신체 검사, ECG, 활력 징후(앉은 자세 및 기립) 및 일상적인 실험실 검사(혈청 화학, 혈액학 및 소변 검사)를 기반으로 한 양호한 건강;
4. 스크리닝 및 -1일에 추정 사구체 여과율 ≥85 mL/min/1.73 m2로 정의된, 정상 신장 기능;
5. 스크리닝 전 적어도 6개월 동안 니코틴 함유 제품(즉, 담배, 니코틴 패치, 니코틴 츄잉검 또는 전자 담배)을 사용하지 않은 비흡연자;
6. 가임기 여성 파트너가 있는 남성 대상체는 (임상 연구 프로토콜의 섹션 5.6.2[부록 16.1.1]에 따라) 연구 약물의 최종 용량 투여 후 1일부터 90일까지 의학적으로 허용되는 매우 효과적인 2가지 피임 방법을 사용하는 데 동의했어야 함;
7. 남성 대상체는 연구 약물의 최종 용량 투여 후 1일부터 90일까지 정자 기증을 삼가는 데 동의했어야 함;
8. 남성 파트너가 있는 여성 대상체는 (임상 연구 프로토콜의 섹션 5.6.2[부록 16.1.1]에 따라) 외과적 불임(자궁절제술 및/또는 양측 난소절제술), 적어도 1년 동안 월경 폐지(폐경 후 범위의 난포 자극 호르몬 사용) 상태였어야 하거나, 또는 -14일부터 연구 약물의 최종 용량의 투여 후 60일까지 의학적으로 허용되는 매우 효과적인 2가지 피임 방법을 사용하는 데 동의했어야 함; 및
9. 연구 절차 및 제한 사항(연구 현장 수용, 금식 및 식사 요구 사항 및 신체 활동, 기분전환용 약물 또는 알코올 사용 및 약물 사용에 대한 제한 포함)을 이해하고 준수할 의지가 있었으며 기관 및 규제 지침에 따라 서면 동의서를 제공하였음.
제외 기준
스크리닝 및 체크인 결과를 기준으로 다음 기준 중 임의의 것을 충족한 대상체는 연구 참여에서 제외되었다:
1. 실험적 치료 연구에 적극적으로 참여하고 있었음; 연구 약물의 최초 투여의 30일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 화합물 1 이외의 소분자에 의한 실험적 치료를 받았음; 또는 연구 약물의 최초 투여의 90일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 대분자에 의한 실험적 치료를 받았음;
2. 긴 QT 증후군, 다형성 심실 빈맥(Torsades de Pointes), 기타 복합 심실 부정맥의 병력 또는 가족력, 또는 돌연사 가족력;
3. 심실 빈맥, 심실 세동, 심방 세동, 동방결절 기능장애 또는 임상적으로 유의미한 심장 차단을 포함하여 시험자가 판단한 임상적으로 유의미한 부정맥의 병력이 있었거나 현재 그러한 부정맥이 있음. 경미한 형태의 전위(예: 조기 심방 수축)가 있는 대상체가 반드시 제외되는 것은 아니다;
4. 연장된 QTcF(>450 msec)를 나타내었음;
5. 앉은 자세 수축기 혈압(BP)이 >140 mmHg 및/또는 이완기 BP가 >90 mmHg이거나 수축기 BP가 <90 mmHg 및/또는 이완기 BP가 <50 mmHg이었음;
6. 안정시 심박수가 >100 또는 <50 bpm이었음;
7. 구강으로 측정한 체온이 >37.6°C(99.68°F)이거나, 호흡수가 <12 또는 >20회/분이었음;
8. 체위성 빈맥(즉, 기립 시 >30 bpm) 또는 기립성 저혈압(즉, 기립 시 ≥20 mmHg의 수축기 BP 또는 ≥10 mmHg의 이완기 BP의 감소)이 있었음;
9. 혈청 칼륨 > 참고 범위의 정상 상한(ULN) 및 혈청 나트륨 < 참고 범위의 정상 하한;
10. 아스파르테이트 아미노전이효소, 알라닌 아미노전이효소 또는 총 빌리루빈 값 >1.2 × ULN이었음;
11. 인간 면역결핍 바이러스 항체, C형 간염 바이러스 항체, B형 간염 표면 항원, 또는 SARS-CoV-2 RNA에 대해 양성이었음;
12. 시험자의 의견에 따라 의미 있게 정상 한계(실험실 정상 범위 기준)를 벗어난 임의의 기타 임상 실험실 값이 있었음;
13. 포르피린증, 근육병증 또는 활동성 간 질환의 알려진 병력이 있었음;
14. 임의의 임상적으로 유의미한 면역학적, 혈액학적, 신장, 내분비적, 폐, 위장관, 심혈관, 근골격계, 간, 정신 질환, 신경학적 또는 알레르기(임상적으로 유의하거나 여러 약물 알레르기 포함) 질환; 수술 조건; 암(피부의 기저 또는 편평 세포 암종 및 스크리닝 전 >5년 동안 해소되었거나 또는 관해 중에 있었던 암 제외); 또는 시험자의 의견으로 연구 절차나 결과를 혼란스럽게 하거나 대상체의 안전성에 영향을 미치거나 연구 약물의 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 방해할 수 있었던 임의의 병태(충수절제술은 허용됨, 담낭절제술은 금지됨)의 증거 또는 병력이 있었음;
15. 당뇨병성 케톤산증을 포함한 급성 또는 만성 대사성 산증의 증거 또는 병력이 있었음;
16. 이전에 유산 산증의 에피소드(들)가 있었음;
17. 연구 약물의 최초 투여 전 14일 이내에 조영제를 이용한 방사선 스캔을 받았음;
18. 연구 약물의 최초 투여 전 14일 이내 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내의 임의의 처방약(국소제 포함) 또는 일반 의약품(패키지 삽입물에 따라 아세트아미노펜 또는 이부프로펜 또는 나프록센과 같은 비스테로이드성 항염증제를 가끔 사용하는 경우는 제외); 허브 보충제; 식이 보충제; 또는 기능식품을 사용하였거나, 또는 연구 현장에서 퇴원할 때까지 이러한 약물을 삼가할 의사가 없었음;
주: 후원자와 협의하여, 처방전 없이 구입할 수 있는 국소 약물의 사용이 허용되었을 수 있다. 또한, 5 반감기가 14일을 초과하는 약물의 사용은 대상체 등록 전에 후원자와 논의하고 후원자가 승인했어야 한다.
19. 연구 약물의 최초 투여 전 3개월(90일) 이내의 코르티코스테로이드 사용(전신적 또는 광범위한 국소적 사용)이 있었음;
20. 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition)에 정의된 바와 같이, 스크리닝 또는 체크인 시 양성 약물 또는 알코올 검사 결과가 있거나, 또는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 2년 이내에 알코올 중독 또는 약물 남용 이력이 있었음;
21. 매주 일반적인 ≥ 14잔의 알코올 음료를 섭취했음;
주: 알코올 1잔은 맥주 ½파인트(285 mL), 증류주 1잔(25 mL) 또는 와인 1잔(125 mL)에 해당하였음.
22. 지난 2년 이내에 불법 약물 사용 이력 또는 증거가 있었음;
23. 체크인 전 4주 이내에 수술을 받았거나(가벼운 성형 수술이나 가벼운 치과 시술은 제외) 치료 기간 동안 계획된 선택적 수술을 받았음;
24. 시험자가 임상적으로 중요하지 않다고 간주하지 않는 한, 체크인 전 4주 이내에 임의의 질병이 있었음;
25. 화합물 1의 임의의 성분 또는 메트포르민에 대해 알려진 알레르기가 있었음;
26. 중증 알레르기 반응의 병력(약물, 음식, 벌레 물림, 또는 환경 알레르기 유발 물질 포함)이 있었음;
27. 정맥 접근이 불충분했음;
28. 현재 체중 감량 약물 치료를 받고 있거나 이전에 체중 감량 수술(예: 위우회술)을 받았음;
29. 연구 기간 동안 임신, 수유 중이거나 임신 계획 중이었음; 또는
30. 시험자가 병력 및 정신과 병력, 신체 검사 및 실험실 평가를 검토한 후 참여 중에 대상체를 증가된 위험에 빠뜨렸을 수 있거나 연구 결과 해석을 방해했을 수 있는 임의의 기타 이유로 인해 부적합한 것으로 간주하였음.
치료 또는 평가에서 대상체 제거
본 연구에서 대상체의 참여는 다음과 같은 이유로 중단되었을 수 있다:
* 대상체가 어떤 이유로든 동의를 철회하거나 연구 중단을 요청한 경우;
* 대상체가 상당한 위험에 노출되었고/거나 대상체가 프로토콜의 요구 사항을 준수하는 것을 허용하지 않는 모든 의학적 상태 또는 상황의 발생;
* 임의의 SAE, 임상적으로 유의미한 AE, 중증의 실험실 이상, 병발성 질병 또는 지속적인 참여가 대상체에게 최선의 이익이 되지 않음을 시험자에게 나타낸 기타 의학적 병태;
* 임신;
* 금지된 병용약물 요구 사항(후원자와 협의 후);
* 대상체가 프로토콜 요구 사항 또는 연구 관련 절차를 준수하지 않는 경우; 또는
* 후원자 또는 규제 당국에 의한 연구 종료.
치료
투여된 치료
각 대상체는 연구 기간 동안 각 치료를 1회 받았다. 모든 대상체는 각 기간에 다음 중 하나를 받도록 1회 무작위배정되었다:
* 치료 A: 단일 1000 mg 용량의 즉시 방출형 메트포르민; 또는
* 치료 B: 10 mg 용량의 화합물 1과 공동투여된 단일 1000 mg 용량의 즉시 방출 메트포르민.
주: 메트포르민은 단일 10 mg 용량의 화합물 1 후 2시간 후에 투여되었다.
임상시험용 의약품의 정체
화합물 1 정제는 5 mg의 강도로 제공되었으며 고밀도 폴리에틸렌 병에 포장되었다. 화합물 1 정제는 활성 성분으로 연구 약물을 함유하였고 비활성 성분으로 무수 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 함유하였다.
즉시 방출형 메트포르민(500 mg)은 상업적 공급업체로부터 구입했다.
치료군에 대상체를 배정하는 방법
미리 생성된 무작위배정 계획에 따라 치료 기간 1의 1일에 대상체를 2개의 치료 순서(AB 또는 BA) 중 1개에 무작위로 배정했다.
연구에서 용량의 선택
이전에 완료된 SAD 및 MAD 연구의 데이터는 의도한 환자 모집단에서 ≤10 mg의 화합물 1의 치료 용량이 예상됨을 시사한다. 비임상 평가 결과에 따르면 화합물 1은 신장 수송체인 MATE-1 및 MATE2-K의 (비시간 의존적 방식의) 억제제인 것으로 나타났다. 따라서, 약물-약물 상호작용 평가에 대한 미국 식품의약청(FDA) 지침에 따라, 상호작용 검출 가능성을 최대화하기 위해 현재 연구에서 단일 10 mg 용량의 화합물 1을 평가했다. 문헌[US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Clinical drug interaction studies - Cytochrome P450 enzyme and transporter-mediated drug interactions - Guidance for industry. January 2020] 참조.
메트포르민은 1일 최대 2550 mg의 용량으로 사용하도록 승인되었으며, 즉시 방출형 메트포르민의 개별 용량은 일반적으로 1000 mg을 초과하지 않는다. 글루코파지(Glucophage)(메트포르민 염산염)[패키지 삽입물](미국 뉴저지주 프린스턴 소재, Bristol-Myers Squibb 사, 2018년 5월) 참조. 따라서, 본 연구에서는 상호작용 검출 가능성을 최대화하기 위해 1000 mg 용량의 즉시 방출형 메트포르민을 사용했다.
언급된 포함/제외 기준 및 명시된 안전성 모니터링을 고려하여 이러한 제안된 단일 용량의 안전성 및 내약성은 본 연구에 참여하는 건강한 대상체에게 투여하기에 허용 가능한 것으로 간주되었다.
각 대상체에 대한 용량 선택 및 투여 시기
각 대상체는 연구 기간 동안 각 치료를 1회 받았다. 모든 연구 약물은 오전 8시(±2시간)에 투여되었다. 치료 B의 경우, 상호작용 검출 가능성을 최대화하기 위해 화합물 1의 조직 분포에 충분한 시간을 허용하도록 메트포르민 투여 2시간(±2분) 전에 화합물 1의 용량을 투여했다. 대상체는 각 치료 기간에 메트포르민 투여 전 최소 10시간 동안 금식(물을 제외한 음식이나 음료를 마시지 않는 것으로 정의됨)해야 했으며, 그 후 메트포르민 각각의 투여 후 최소 4시간 동안 금식을 지속해야 했다. 화합물 1 및/또는 메트포르민 투여 전 1시간까지 및 투여 후 1시간부터 물을 자유롭게 허용했다. 각 용량은 약 240 mL의 물과 함께 투여되었다.
맹검
이는 공개 라벨 연구였으며 맹검 절차는 필요하지 않았다.
이전 및 병용 요법
제외 및 제한되는 약물 및/또는 시술
대상체는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 14일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 연구 현장에서 퇴원할 때까지 다음 약물을 복용하는 것이 허용되지 않았다:
* 국소제를 포함한 임의의 처방약;
* 일반 의약품(패키지 삽입물에 따라 아세트아미노펜 또는 이부프로펜 또는 나프록센과 같은 비스테로이드성 항염증제를 가끔 사용하는 경우는 제외);
* 허브 보충제;
* 식이 보충제; 또는
* 기능식품.
후원자와 협의하여, 처방전 없이 구입할 수 있는 국소 약물의 사용이 허용되었을 수 있다. 또한, 5 반감기가 14일을 초과하는 약물(위에 나열된 약물 제외)의 사용은 대상체 등록 전에 후원자와 논의하고 후원자가 승인했어야 한다.
대상체는 연구 약물의 최초 투여 전 3개월(90일) 이내에 코르티코스테로이드(전신적 또는 광범위한 국소적)를 사용하는 것이 허용되지 않았다.
연구 약물의 최초 투여 전 14일 이내에 조영제를 이용한 방사선 스캔을 받은 대상체는 제외되었다. 체크인 후 4주 이내에 수술을 완료한 대상체(가벼운 성형수술이나 가벼운 치과 시술은 제외) 또는 치료 기간 동안 계획된 선택적인 수술이 있는 대상체는 제외되었다.
현재 체중 감량 약물 치료를 받고 있거나 이전에 체중 감량 수술(예: 위우회술)을 받은 대상체는 제외되었다.
실험적 치료 연구에 적극적으로 참여하는 중이었거나, 연구 약물의 최초 투여의 30일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 화합물 1 이외의 소분자에 의한 실험적 치료를 받았거나, 또는 연구 약물의 최초 투여의 90일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 대분자에 의한 실험적 치료를 받은 대상체는 제외되었다.
피임
가임기 대상체는 의학적으로 허용되는 매우 효과적인 2가지 피임 방법을 사용해야 했다.
가임기 여성 파트너가 있는 남성 대상체를 위한 의학적으로 허용되는 매우 효과적인 피임 방법은 1일부터 연구 약물의 최종 용량 투여 후 90일까지 사용되었어야 하며 다음을 포함한다:
* 살정제 함유 라텍스 콘돔;
* 파트너의 질내 살정제와 함께 격막 사용;
* 파트너의 살정제와 함께 자궁경부 캡 사용;
* 파트너의 자궁내 장치(호르몬 또는 비호르몬) 사용;
* 파트너의 이식 피임기구 사용; 또는
* 파트너의 경구 피임약 사용.
남성 파트너가 있는 여성 대상체를 위한 의학적으로 허용되는 매우 효과적인 피임 방법은 -14일부터 연구 약물의 최종 용량 투여 후 60일까지 사용되었어야 하며 다음을 포함한다:
* 질내 살정제를 함유한 격막;
* 살정제를 함유한 자궁경부 캡;
* 비호르몬 자궁내 장치(스크리닝 방문 전 적어도 12주 동안); 또는
* 파트너의 살정제와 함께 라텍스 콘돔 사용.
식이 및 생활 방식 고려 사항
대상체는 각 치료 기간에 메트포르민 투여 전 최소 10시간 동안 금식(물을 제외한 음식이나 음료를 마시지 않는 것으로 정의됨)해야 했으며, 그 후 메트포르민 각각의 투여 후 최소 4시간 동안 금식을 지속해야 했다. 화합물 1 및/또는 메트포르민 투여 전 1시간까지 및 투여 후 1시간부터 물을 자유롭게 허용했다.
대상체는 다음을 삼가야 했다: 알코올; 카페인 및/또는 크산틴 함유 제품(예: 커피, 차, 초콜릿 및 카페인 함유 탄산음료, 콜라, 에너지 음료 등); 자몽 및 자몽 제품; 스타프루트 및 스타프루트 제품; 세비야 오렌지; 마멀레이드; 크랜베리 주스; 마늘; 숯불구이/바비큐 고기; 브로콜리, 방울 양배추; 세인트 존스워트 또는 CYP 또는 약물 수송체를 억제 또는 유도하거나 응고에 영향을 줄 수 있는 식품 물질; 및 연구 약물의 최초 용량 투여 1주 전부터 치료 기간 2로부터 퇴원까지 비타민 워터.
대상체는 연구 약물의 최초 투여 5일 전부터 치료 기간 2로부터 퇴원까지 접촉 스포츠 및 격렬한 운동을 삼가야 했다.
이전 및 병용약물 사용에 대한 문서화
추적관찰 전화 통화를 통해 연구 약물의 최초 투여 28일 전부터 복용한 모든 약물 또는 보충제를 대상체 차트 및 상응하는 eCRF에 기록하였다.
측정의 적절성
본 연구의 PK 및 안전성 측정은 널리 사용되며 신뢰할 수 있고 정확하며 관련성이 있는 것으로 인식된다.
약동학 종점
화합물 1 및 이의 1차 대사산물(화합물 1-대사산물)에 대해 다음의 혈장 PK 매개변수를 결정했다:
* 농도-시간 프로파일에서 직접 결정된 Cmax;
* 최대값이 1 초과의 시점에서 발생한 경우 최대값이 있는 최초의 시점으로 정의된 Tmax;
* 최종 로그-선형 단계의 점을 사용하여 선형 최소 제곱(LS) 회귀 분석으로 계산된 혈장 농도 대 시간 곡선의 반로그 플롯에서 계산된 겉보기 1차 최종 제거 속도 상수(λz);
* 시간 0부터 24시간까지의 AUC(AUC0-24);
* 시간 0부터 72시간까지의 AUC;
* 시간 0부터 마지막 정량 가능한 혈장 농도까지의 AUC(AUC0-t) + 마지막 정량 가능한 혈장 농도(Clast)/λz로 계산된, 시간 0부터 무한대까지의 AUC(AUC0-inf)(화합물 1만 해당); 및
* (1 - AUC0-t/AUC0-inf) × 100으로 표시된 외삽된 AUC0-inf의 백분율(AUC%extrap)(화합물 1만 해당).
메트포르민에 대해 다음의 혈장 PK 매개변수를 결정했다:
* 농도-시간 프로파일에서 직접 결정된 Cmax;
* 최대값이 1 초과의 시점에서 발생한 경우 최대값이 있는 최초의 시점으로 정의된 Tmax;
* 최종 로그-선형 단계의 점을 사용한 선형 LS 회귀 분석에 의해 계산된 λz;
* AUC0-24;
* AUC0-t;
* (AUC0-t + Clast/λz)로 계산된 AUC0-inf;
* (1 - AUC0-t/AUC0-inf) × 100으로 표시된 AUC%extrap; 및
* ln(2)/λz로 계산된 t½.
메트포르민에 대해 다음의 소변 PK 매개변수를 결정했다:
* 소변으로 배설되는 메트포르민의 누적량(소변으로 배설되는 약물의 누적량[Ae]);
* Ae/AUC로 계산된 신장 청소율; 및
* 100 × Ae/투여량으로 계산된, 신장으로 배설된 투여량의 분율(Fe).
안전성 종점
다음의 안전성 평가를 수행하였다:
* AE 및 SAE;
* 임상 실험실 검사 평가;
* 심박수, BP(지시된 경우 기립 BP 포함), 호흡수 및 온도를 포함한 활력 징후;
* 12리드 ECG;
* 신체 검사; 및
* 신장, 체중 및 BMI.
인구통계 및 기준선 특성
다음의 인구통계 및 기준선 특성은 치료 순서 그리고, 기술 통계 또는 안전성 모집단에 대한 대상체의 수 및 백분율과 함께 전체에 의해 나열 및 요약하였으며, 안전성 모집단과 상이한 경우 다른 모든 분석 모집단에 대해 반복하였다:
* 연령(세);
* 성별;
* 가임 가능성;F
* 인종(히스패닉 또는 라틴계, 히스패닉 또는 라틴계 아님, 보고되지 않음, 알 수 없음);
* 인종(아시아인, 아메리칸 인디언 또는 알래스카 원주민, 흑인 또는 아프리카계 미국인, 하와이 원주민 또는 기타 태평양 섬 주민, 백인, 기타);
* 신장(cm);
* 체중(kg); 및
* BMI(kg/m2).
병력 및 수술 이력
병력/수술 이력은 스크리닝 시 수집하였다. 적합성을 확인하기 위해 치료 기간 1의 체크인 시 병력을 재평가했으며, 임의의 새로운 징후/증상을 업데이트된 병력으로 보고하였다. 병력 보고 용어는 MedDRA(버전 23.1)를 사용하여 SOC 및 PT로 코딩하였다. SOC와 PT에 의한 병력을 치료 순서별로 요약하고 안전성 모집단에 대한 전체 내용도 나열했다.
이전 및 병용약물
이전 및 병용약물은 WHO 약물 사전(버전 September 2020G B3)을 사용하여 코딩하였다. 추적관찰 전화 통화를 통해 연구 약물의 최초 투여 28일 전부터 복용한 모든 약물 또는 보충제를 기록하였다. 이전 약물은 연구 약물의 최초 투여 전에 복용한 약물(처방약 및 일반의약품 모두)로 정의되었다. 연구 중 최초 투여 시점 및 이후에 복용한 약물은 병용약물로 정의되었다.
모든 이전 및 병용약물은 ATC 분류, PT 및 안전성 모집단에 대한 치료군별로 나열하고 요약하였다.
연구 약물 노출 및 준수
연구 약물 투여 데이터는 안전성 모집단의 모든 대상체에 대해 치료군별로 나열하였다.
약동학 분석
약동학 샘플 수집
PK를 평가하기 위해 혈액 및 소변 샘플을 수집했다. 모든 PK 시점은 메트포르민 투여 시점에 대한 것이다. 그러나, 화합물 1의 경우, 메트포르민 투여 후 PK 샘플링의 총 기간은 상응하는 메트포르민 PK 샘플링보다 2시간 더 길었다는 점에 유의해야 한다. 각 PK 샘플의 실제 수집 날짜와 시간을 기록하고 관련 연구 약물(화합물 1 또는 메트포르민)과 관련된 실제 샘플링 간격을 계산하는 데 활용했으며, 이는 PK 계산에 활용되었다.
화합물 1 또는 메트포르민 투여 직전에 수집된 샘플 및 -0.5시간 샘플은 최대 10분 일찍 수집되었을 수 있다. 나머지 PK 샘플 수집에는 다음의 창이 허용된다: -1.5시간 내지 -1시간에 수집된 샘플과 메트포르민 투여 후 0.5시간에서 6시간까지 수집된 샘플의 경우 ±1분; 메트포르민 투여 후 >6 및 ≤16시간 후 수집된 샘플의 경우 ±2분; 메트포르민 투여 후 >16시간 후 수집된 샘플의 경우 ±5분.
샘플링 시간 창을 벗어난 실제 샘플링 시간은 사례별 검토를 거쳤으며 모두 개별 및 평균 시간 과정 프로파일 및 매개변수에 포함되었다.
결측 또는 정량 하한 미만 처리
PK 농도 데이터의 경우, 실제 샘플링 시간이 결측되었지만 유효한 농도 값이 측정된 경우 농도 값을 표시하고 예정된 시점을 PK 매개변수 계산에 사용하였다.
각 기간에 대한 투여 전 값이 결측된 경우 결측된 구성요소를 0으로 가정했다. 다른 경우에는 결측치가 대체되지 않았다.
각 치료군의 개별 농도 및 PK 매개변수 계산을 위해 다음 규칙이 적용되었다:
* 첫 번째 측정 가능한 농도 이전에 정량 하한(BLQ) 미만의 1개 이상이 발생한 경우, 이들에게 0의 값을 할당하였다;
* 프로파일의 측정 가능한 농도 사이 또는 마지막 측정 가능한 농도 이후에 BLQ 값이 발생한 경우 BLQ는 다음과 같은 방식으로 처리되었다:
o 모든 절단된 AUC 또는 AUC0-t 계산의 AUC에 대해 BLQ에는 0의 값을 할당하였다;
o 최종 단계 λz 및 관련 매개변수 계산의 경우 BLQ가 생략되었다(결측으로 설정).
각 기간의 농도 요약 및 평균 농도 플롯 작성에는 다음 규칙이 적용되었다:
* 임의의 개별 시점에서의 평균 농도는 대상체의 적어도 절반이 각 치료군에 대해 이 시점에서 유효한 값을 갖는 경우(즉, 정량 가능하고 결측되지 않음)에만 계산하였다;
* 위 기준을 만족하지 않아 평균 값이 계산되지 않은 경우에는 값을 결측으로 설정하였다;
* BLQ 값은 0으로 설정하였다.
약동학 농도 데이터
화합물 1, 이의 1차 대사산물(화합물 1-대사산물) 및 메트포르민의 혈장 농도를 개별 대상체별로 나열하고 PK 평가 가능한 모집단에 대한 기술 통계를 사용하여 치료별로 요약했다. 화합물 1, 화합물 1-대사산물 및 메트포르민 혈장 농도를 치료별(평균 및 개별) 시점에 대해 플롯팅했다. 평균 농도를 공칭 샘플링 시간에 대해 플롯팅하였으며, 개별 농도를 실제 샘플링 시간에 대해 플롯팅하였다.
메트포르민의 소변 농도를 개별 대상체별로 나열하고 PK 평가 가능한 모집단에 대한 기술 통계를 사용하여 치료별로 요약했다. 시점 및 치료(개별 및 평균)별 Ae의 도표도 제시하였다.
약동학 매개변수
혈장 및 소변 PK 매개변수를 적절하게 비구획 방법을 사용하여 결정하였다. PK 매개변수 목록은 섹션 0 참조.
실제 수집 시간은 PK 매개변수 계산에 사용되었다. 선형-로그 사다리꼴 방법(WinNonlin의 선형 상향/로그 하향 옵션과 동일)이 모든 AUC 값 계산에 사용되었다. 겉보기 1차 최종 제거 상수(λz)를 추정하기 위해 적어도 3개의 데이터 포인트를 사용하여 로그 척도의 농도 대 시간의 선형 회귀를 수행했다. λz를 추정하기 위한 회귀 분석을 수행하기 위해 균일한 가중치를 선택하였다. 상수 λz가 할당되었지만 다음 중 하나가 발생한 경우 표시하였다:
1. 최종 제거 단계는 선형이 아니었다(반로그 척도로 나타남);
2. 말단 제거 속도 상수는 양의 기울기(λz >0)를 나타내었다;
3. Tmax는 3개의 마지막 데이터 포인트 중 하나였다;
4. 조정된 회귀 계수는 0.8 미만이었다; 또는
5. AUC%extrap이 20%를 초과했다.
이러한 λz 값과 λz 유래 매개변수를 나열하였지만, 통계 분석에서는 제외하였다.
농도-시간 프로파일에서 허용 가능한 최종 로그-선형 단계를 나타내지 않은 경우에 대해서는 λz, AUC0-inf, AUC%extrap, 또는 t½에 대한 값이 보고되지 않았다.
PK 프로파일에서 검출 가능한 농도가 2개 이하인 대상체에 대해서는 PK 매개변수가 계산되지 않았다.
매개변수를 개별 대상체별로 나열하고 PK 모집단에 대한 기술 통계를 사용하여 치료별로 요약했다.
약물-약물 상호작용 효과 경계 평가 없음
메트포르민의 PK 매개변수의 로그 변환은 고정 효과로서 순서, 치료군 및 기간에 대한 항을 포함하고 무작위 효과로서 순서 내에 내포된 대상체를 포함하는 혼합 모델을 사용하여 분석하였다. 메트포르민 단독 투여 및 화합물 1과 메트포르민 병용 투여 후 Cmax, AUC0-inf 및 AUC0-t 값에 대한 기하 평균 비율 및 관련 90% 신뢰 구간(CI)을 제시했다. 기하 평균 비율의 90% CI가 Cmax 및 AUC에 대해 80% 내지 125% 내에 있는 경우, 약물-약물 상호작용이 없는 것으로 결론지었다.
PK 매개변수 분석은 PK 모집단을 기반으로 했다.
유해 사례
AE는 의약품을 투여받은 임상 연구 대상체에서 임의의 예상치 못한 의학적 발생으로 정의되었으며, 이는 반드시 이 치료와 인과관계가 있는 것은 아니다. 따라서, AE는 연구 약물과 관련되든 그렇지 않든 연구 약물의 사용과 일시적으로 관련된 바람직하지 않은 및/또는 의도하지 않은 징후(비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질환이었을 수 있다.
AE는 MedDRA(버전 23.1)를 사용하여 코딩되었다.
시험자는 각 AE의 중증도(강도)를 경증, 중등도 또는 중증으로 평가했다.
연구 약물 투여에 대한 AE의 관계는 다음과 같이 평가되었다: 아니요(관련 없음, 관련되지 않음 또는 관련 가능성 없음) 또는 예(관련 가능성이 있거나, 개연성이 있거나, 확실히 관련됨).
치료 유발 유해 사례
TEAE는 연구 이전에 나타나지 않았으나 나타난 AE, 또는 본 연구에서 임의의 약물의 첫 번째 투여 후 중증도가 악화된 AE로 정의되었다. TEAE는 각 치료 및 전체에 대해 MedDRA SOC 및 PT로 요약되었다. TEAE를 경험한 대상체의 수와 백분율, 그리고 TEAE의 수를 표로 작성했다. 주어진 MedDRA PT에 대해 1 초과의 AE를 보고한 대상체는 가장 중증의 사례를 사용하여 해당 용어에 대해 한 번만 계산하였다. SOC 내에서 1 초과의 유형의 사례를 보고한 대상체는 해당 SOC에 대해 한 번만 계산하였다. 모든 안전성 분석에는 안전성 모집단이 사용되었다. 각 파트에 대해 다음과 같은 AE 요약이 제시되었다:
* 치료별 TEAE에 대한 전반적인 요약 및 AE 최대 중증도에 따른 분류가 포함된 전체;
* 치료별 SOC 및 PT별 TEAE;
* 치료별 SOC, PT 및 연구 약물 또는 메트포르민과의 관계별 TEAE;
* 치료별 SOC, PT 및 최대 중증도별 TEAE; 및
* 치료별 SOC, PT, 최대 중증도 및 연구 약물과의 관계별 TEAE.
마찬가지로 SAE도 가능하다면 유사하게 요약되었다.
SAE, 사망을 초래하는 AE 및 연구 중단을 초래하는 AE에 대해 별도의 목록이 준비되었다.
변경 사항
변경된 내용은 아래에 요약되어 있다:
* 1회 이상의 용량의 화합물 1 또는 메트포르민을 투여받은 대상체는 대체될 의도가 없다는 것이 명확해졌다;
* 두 치료 기간 모두 체크인 전날 -2일차 절차(SARS-CoV-2 검사)가 필요하다는 것이 명확해졌다;
* 치료 B에서 화합물 1을 투여하기 위한 ±2분 창을 추가했다;
* PK 샘플 수집에 대해 다음과 같은 추가 및 명확화가 이루어졌다:
o -2시간, -1.5시간, -1시간, 0.5시간, 14시간 및 22시간에 추가 샘플을 수집했다;
o 모든 PK 시점은 메트포르민 투여 시점에 대한 것임을 언급하였다;
o 화합물 1 및/또는 메트포르민 투여 직전의 PK 샘플뿐만 아니라 -0.5시간 샘플이 최대 10분 일찍 수집될 수 있도록 창을 추가했다.
* 치료 A의 경우 1일에 메트포르민 투여 전, 2일 아침에 24시간 PK 수집의 수집 전, 및 치료 B의 경우 1일에 화합물 1의 투여 전 및 2일에 22시간 PK 수집의 수집 전에 활력 징후(기립 활력 징후 포함)를 추가했다;
* 치료 B의 경우 화합물 1 투여 전에 ECG를 추가하였다;
* 임상 연구 프로토콜에 대한 업데이트를 반영하고 추가 명확화를 제공하기 위해 절차 일정을 개정하고 업데이트하였다.
연구 대상체
대상체의 참여상태
표 20은 안전성 모집단에 대한 치료 순서별 대상체 참여상태를 요약한 것이다.
총 27명의 대상체를 2가지 치료 순서 중 1가지로 무작위배정했다: AB(14명의 대상체) 또는 BA(13명의 대상체). 무작위배정된 대상체 중 26명의 대상체가 두 치료 기간을 모두 완료했다.
한 대상체는 가족 긴급 상황으로 인해 동의를 철회했다.
[표 20]
치료 순서별 대상체의 참여상태 - 안전성 모집단
인구통계 및 기타 기준선 특성
표 21은 안전성 모집단에 대한 인구통계 및 기준선 특성을 요약한 것이다.
대상체의 평균 연령은 약 37세였으며 평균 BMI는 약 26 kg/m2였다. 대상체의 약 절반은 백인이었고 절반은 흑인 또는 아프리카계 미국인이었다. 대상체의 대부분은 남성이었으며 히스패닉이나 라틴계는 아니었다. 순서 BA의 대상체는 평균적으로 약간 나이가 많았고(평균 연령 41세) 순서 AB의 대상체(평균 연령 33세)보다 남성의 유병률이 더 뚜렷했다. 그러나 이러한 관찰된 차이는 데이터 해석 및 결론에 영향을 미칠 가능성이 없는 것으로 간주된다.
[표 21]
인구통계 및 기준선 특성 - 안전성 모집단
약동학 결과
약동학 분석
화합물 1 및 인간 혈장 샘플의 메트포르민과 인간 소변 샘플의 메트포르민에 대한 생물학적 분석 보고서는 부록 16.1.13 참조.
화합물 1의 존재 및 부재 하의 메트포르민의 혈장 약동학
오류! 참조 출처를 찾을 수 없음.5는 PK 모집단에 대한 선형 및 반로그 척도의 치료에 의한 투여 후 24시간에 걸친 평균(±SD) 혈장 메트포르민 농도의 도표를 표시한다.
메트포르민에 대한 혈장 농도-시간 경과 곡선은 화합물 1의 존재 및 부재 시 거의 동일했다.
표 22는 PK 평가 가능한 모집단에 대한 메트포르민의 혈장 PK 매개변수를 요약한 것이다.
메트포르민의 혈장 PK 매개변수는 즉시 방출형 메트포르민의 패키지 삽입물을 기반으로 예상되는 것과 일치했다. 글루코파지(Glucophage)(메트포르민 염산염)[패키지 삽입물] (미국 뉴저지주 프린스턴 소재, Bristol-Myers Squibb 사, 2018년 5월) 참조.
[표 22]
메트포르민에 대한 혈장 PK 매개변수 요약 - PK 평가 가능한 모집단
표 23은 PK 평가 가능한 모집단에 대한 메트포르민의 혈장 PK 매개변수의 분석을 요약한 것이다.
Cmax, AUC0-inf 및 AUC0-t에 대한 치료 B:치료 A의 기하 LS 평균 비율은 모두 약 100%에 가까웠고, 90% CI 값은 80%~125%의 허용 범위 내에 속하였으며, 이는 메트포르민에 대한 전신 노출이 화합물 1에 의해 영향을 받지 않았음을 나타낸다.
[표 23]
메트포르민에 대한 혈장 PK 매개변수 분석 - PK 평가 가능한 모집단
화합물 1의 존재 및 부재 하의 메트포르민의 소변 약동학
도 16 및 도 17은 PK 모집단에 대한 선형 척도의, 각각 투여 후 24시간 및 72시간에 걸친 치료별 메트포르민의 평균(±SD) Ae의 도표를 표시한다.
즉시 방출형 메트포르민의 패키지 삽입물에 기반하여 예상되는 것과 일관되게, 메트포르민 용량의 약 30%가 소변으로 배설되었으며 대부분의 배설은 투여 후 첫 24시간 동안 발생했다. 글루코파지(Glucophage)(메트포르민 염산염)[패키지 삽입물] (미국 뉴저지주 프린스턴 소재, Bristol-Myers Squibb 사, 2018년 5월) 참조. 메트포르민의 누적 소변 배설 플롯은 화합물 1의 존재 및 부재 하에 질적으로 및 양적으로 유사하였다. 개체 내 및 개체 간 약간의 가변성에도 불구하고, 화합물 1에 의해 메트포르민의 소변 배설이 감소했음을 시사하는 개체 기준으로 일관된 경향성은 없었다.
표 24는 PK 평가 가능한 모집단에 대한 메트포르민에 대한 Fe를 요약한 것이다.
메트포르민 투여 2시간 전에 화합물 1을 투여하자 메트포르민 신장 청소율이 감소하지 않았다.
[표 24]
메트포르민에 대한 소변 PK 매개변수 요약 - PK 평가 가능한 모집단
화합물 1의 혈장 약동학
도 18은 PK 모집단에 대한 선형 및 반로그 척도의 치료에 의한 투여 후 24시간에 걸친 평균(±SD) 혈장 화합물 1 농도의 도표를 표시한다.
표 25는 PK 평가 가능한 모집단에 대한 화합물 1의 혈장 PK 매개변수를 요약한 것이다.
화합물 1의 혈장 PK 매개변수는 이전 연구에서 관찰된 것과 일치했다.
[표 25]
화합물 1에 대한 혈장 PK 매개변수 요약 - PK 평가 가능한 모집단
약동학 결론
메트포르민 혈장 Cmax, AUC0-inf 및 AUC0-t에 대한 치료 B:치료 A의 기하 LS 평균 비율은 모두 약 100%에 가까웠고, 90% CI 값은 80%~125%의 허용 범위 내에 속하였으며, 이는 메트포르민에 대한 전신 노출이 화합물 1에 의해 영향을 받지 않았음을 나타낸다.
혈장에서의 발견과 일관되게, 메트포르민의 누적 소변 배설 플롯은 화합물 1의 존재 및 부재 하에 질적으로 및 양적으로 유사하였고, 이는 화합물 1이 메트포르민 신장 청소율의 감소를 초래하지 않았음을 나타낸다.
유해 사례
유해 사례의 간략한 요약
사망, SAE, 또는 TEAE로 인한 중단은 없었다. 전체적으로, 7명의 대상체가 총 15건의 TEAE를 경험했다: 5명(19.2%)의 대상체는 메트포르민 단독 투여(치료 A) 후 총 6건의 TEAE를 경험했고, 6명(22.2%)의 대상체는 메트포르민과 화합물 1의 병용 투여(치료 B) 후 총 9건의 TEAE를 경험했다. 4명의 대상체는 두 치료 후에 TEAE를 경험했다. 대상체가 경험한 모든 TEAE는 중증도가 경미했으며, 중등도 또는 중증 TEAE를 경험한 대상체는 없었다. 표 26 참조.
[표 26]
TEAE 개요 - 안전성 모집단
유해 사례 분석
모든 유해 사례
표 27은 안전성 모집단에 대한 SOC 및 PT별 TEAE를 요약한 것이다.
TEAE의 가장 흔한 SOC는 위장 장애였다. 총 5명(18.5%)의 대상체가 설사를 경험했다: 메트포르민 단독 투여(치료 A) 후 3명(11.5%)의 대상체 및 메트포르민과 화합물 1의 병용 투여(치료 B) 후 4명(14.8%)의 대상체. 2명의 대상체는 두 치료 후에 설사를 경험했다. 두 치료 후 1명(3.7%)의 대상체가 상복부 통증을 경험했고, 메트포르민과 화합물 1의 병용 투여(치료 B) 후 1명(3.7%)의 대상체가 고창을 경험했으며, 1(3.7%)의 대상체는 메트포르민 단독 투여(치료 A) 후 오심을 경험했다.
대상체가 경험한 다른 모든 TEAE는 각각 1명의 대상체가 경험했는데, 이는 다음과 같다: 자세성 어지럼증, 전실신, 혈관 천자 부위 통증 및 1도 화상.
[표 27]
기관계 대분류 및 대표 용어별 TEAE - 안전성 모집단
약물 관련 유해 사례
표 28은 안전성 모집단에 대한 SOC 및 PT별 메트포르민 관련 TEAE를 요약한 것이다.
전체적으로 6명(22.2%)의 대상체가 메트포르민과 관련이 있는 것으로 간주되는 TEAE를 경험했다: 메트포르민 단독 투여(치료 A) 후 4명(15.4%)의 대상체 및 메트포르민과 화합물 1의 병용 투여(치료 B) 후 6명(22.2%)의 대상체. 4명의 대상체는 두 치료 후에 메트포르민 관련 TEAE를 경험했다. 총 6명(22.2%)의 대상체가 위장 장애를 경험했는데, 이는 (단일 고용량 메트포르민에서 예상할 수 있듯이) 메트포르민 관련 TEAE 중 가장 흔한 SOC였다. 5명(18.5%)의 대상체가 설사를 경험했다: 메트포르민 단독 투여(치료 A) 후 3명(11.5%)의 대상체 및 메트포르민과 화합물 1의 병용 투여(치료 B) 후 4명(14.8%)의 대상체. 2명의 대상체는 두 치료 후에 설사를 경험했다. 두 치료 후 1명(3.7%)의 대상체가 상복부 통증을 경험했고, 메트포르민과 화합물 1의 병용 투여(치료 B) 후 1명(3.7%)의 대상체가 고창을 경험했으며, 1(3.7%)의 대상체는 메트포르민 단독 투여(치료 A) 후 오심을 경험했다. 1명(3.7%)의 대상체는 또한 메트포르민과 화합물 1의 병용 투여(치료 B) 후 자세성 어지럼증의 신경계 장애를 경험했다.
[표 28]
기관계 대분류 및 대표 용어별 메트포르민 관련 TEAE - 안전성 모집단
임의의 화합물 1 관련 TEAE를 경험한 대상체는 없었다.
안전성 결론
사망, SAE, 또는 TEAE로 인한 중단은 없었으며, 메트포르민 단독 투여에 비해 메트포르민과 화합물 1을 병용 투여한 경우 AE 발생률의 주목할 만한 증가는 없었다. 대상체가 경험한 모든 TEAE는 중증도가 경미했다. 가장 빈번한 TEAE는 단일 고용량 메트포르민에서 예상할 수 있듯이 위장과 관련된 것이었다. 실험실 매개변수나 신체 검사 결과에는 경향성이나 임상적으로 의미 있는 변화가 없었다. QTcF의 의미 있는 변화를 포함하여 활력 징후 또는 12리드 ECG 소견에서 임상적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았다.
본 연구의 안전성 결과는 메트포르민이 단독으로 투여되거나 단일 10 mg 용량의 화합물 1 후 2시간 후에 투여된 경우 내약성이 우수하였음을 나타낸다. 사망, SAE, 또는 TEAE로 인한 중단은 없었으며, 메트포르민 단독 투여에 비해 메트포르민과 화합물 1을 병용 투여한 경우 AE 발생률의 주목할 만한 증가는 없었다. 대상체가 경험한 모든 TEAE는 중증도가 경미했다. 가장 빈번한 TEAE는 단일 고용량 메트포르민에서 예상할 수 있듯이 위장과 관련된 것이었다. 실험실 매개변수나 신체 검사 결과에는 경향성이나 임상적으로 의미 있는 변화가 없었다. QTcF의 의미 있는 변화를 포함하여 활력 징후 또는 12리드 ECG 소견에서 임상적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았다.
전체 결론
메트포르민은 단독으로 투여하거나 화합물 1을 투여한 후 2시간 후에 투여하였을 경우 내약성이 우수하였다. 화합물 1은 메트포르민 단독 투여와 비교하여 메트포르민 혈장 농도의 증가 또는 메트포르민 신장 청소율의 감소를 초래하지 않았다. 본 연구의 결과에 기초하여, 메트포르민을 화합물 1과 공동 투여하는 경우 메트포르민의 용량 조정은 필요한 것으로 간주되지 않는다.
양태
양태 1. 인간에게 0.5 내지 10 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, ≥130/80 mmHg의 평균 앉은 자세 혈압을 갖는 인간에서 고혈압 또는 원발성 알도스테론증을 치료하는 방법:
(R)-화합물 1.
양태 2. 양태 1에 있어서, 인간은 (R)-화합물 1의 투여 전에 안정적인 배경 고혈압 요법을 받는 중인, 방법.
양태 3. 양태 2에 있어서, 안정적인 배경 고혈압 요법은 ≥3개의 항고혈압제를 포함하는, 방법.
양태 4. 양태 3에 있어서, 항고혈압제 중 하나는 이뇨제인, 방법.
양태 5. 양태 1 내지 양태 4 중 어느 하나에 있어서, (R)-화합물 1의 투여는 4주의 치료 후 앉은 자세 수축기 혈압(SBP)의 기준선으로부터의 평균 감소를 초래하는, 방법.
양태 6. 양태 1 내지 양태 5 중 어느 하나에 있어서, (R)-화합물 1의 투여는 12주의 치료 후 앉은 자세 수축기 혈압(SBP)의 기준선으로부터의 평균 감소를 초래하는, 방법.
양태 7. 양태 1 내지 양태 6 중 어느 하나에 있어서, (R)-화합물 1의 투여는 4주의 치료 후 앉은 자세 이완기 혈압(DBP)의 기준선의 평균 감소를 초래하는, 방법.
양태 8. 양태 1 내지 양태 7 중 어느 하나에 있어서, (R)-화합물 1의 투여는 12주의 치료 후 앉은 자세 이완기 혈압(DBP)의 기준선의 평균 감소를 초래하는, 방법.
양태 9. 양태 1 내지 양태 8 중 어느 하나에 있어서, (R)-화합물 1의 투여는 4주의 치료 후 <130/80 mmHg의 앉은 자세 혈압(BP)을 초래하는, 방법.
양태 10. 양태 1 내지 양태 9 중 어느 하나에 있어서, (R)-화합물 1의 투여는 12주의 치료 후 <130/80 mmHg의 앉은 자세 혈압(BP)을 초래하는, 방법.
양태 11. 양태 1 내지 양태 10 중 어느 하나에 있어서, 인간에게 약 0.5 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 12. 양태 1 내지 양태 10 중 어느 하나에 있어서, 인간에게 약 1 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 13. 양태 1 내지 양태 10 중 어느 하나에 있어서, 인간에게 약 2 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 14. 양태 1 내지 양태 10 중 어느 하나에 있어서, 인간에게 약 3 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 15. 양태 1 내지 양태 10 중 어느 하나에 있어서, 인간에게 약 4 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 16. 양태 1 내지 양태 10 중 어느 하나에 있어서, 인간에게 약 5 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 17. 양태 1 내지 양태 10 중 어느 하나에 있어서, 인간에게 약 6 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 18. 양태 1 내지 양태 10 중 어느 하나에 있어서, 인간에게 약 7 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 19. 양태 1 내지 양태 10 중 어느 하나에 있어서, 인간에게 약 8 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 20. 양태 1 내지 양태 10 중 어느 하나에 있어서, 인간에게 약 9 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 21. 양태 1 내지 양태 10 중 어느 하나에 있어서, 인간에게 약 10 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 22. 양태 1 내지 양태 21 중 어느 하나에 있어서, (R)-화합물 1의 양은 단일 용량으로 인간에게 투여되는, 방법.
양태 23. 양태 1 내지 양태 22 중 어느 하나에 있어서, (R)-화합물 1의 양은 분할 용량, 예를 들어, 2회 용량, 3회 용량, 또는 4회 용량으로 인간에게 투여되는, 방법.
양태 24. 양태 1 내지 양태 23 중 어느 하나에 있어서, (R)-화합물은 인간이 공복 상태에 있는 동안 투여되는, 방법.
양태 25. 양태 1 내지 양태 24 중 어느 하나에 있어서, (R)-화합물 1의 투여가 인간에서 임상적으로 유의한 유해 사례를 초래하지 않는, 방법.
양태 26. 양태 1 내지 양태 25 중 어느 하나에 있어서, 인간은 적어도 18세인, 방법.
양태 27. 양태 1 내지 양태 26 중 어느 하나에 있어서, 고혈압이 치료되는, 방법.
양태 28. 양태 1 내지 양태 27 중 어느 하나에 있어서, 원발성 알도스테론증이 치료되는, 방법.
양태 29. 약 0.5 내지 약 10 mg의 (R)-화합물 1 및 제약상 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.

Claims (30)

  1. 인간에게 0.1 내지 10 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, ≥130/80 mmHg의 평균 앉은 자세 혈압을 갖는 인간에서 고혈압 또는 원발성 알도스테론증을 치료하는 방법:
    (R)-화합물 1.
  2. 제1항에 있어서, 인간은 (R)-화합물 1의 투여 전에 안정적인 배경 고혈압 요법을 받는 중인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 안정적인 배경 고혈압 요법은 ≥3개의 항고혈압제를 포함하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 항고혈압제 중 하나는 이뇨제인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-화합물 1의 투여는 4주의 치료 후 앉은 자세 수축기 혈압(SBP)의 기준선으로부터의 평균 감소를 초래하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-화합물 1의 투여는 12주의 치료 후 앉은 자세 수축기 혈압(SBP)의 기준선으로부터의 평균 감소를 초래하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-화합물 1의 투여는 4주의 치료 후 앉은 자세 이완기 혈압(DBP)의 기준선의 평균 감소를 초래하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-화합물 1의 투여는 12주의 치료 후 앉은 자세 이완기 혈압(DBP)의 기준선의 평균 감소를 초래하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-화합물 1의 투여는 4주의 치료 후 <130/80 mmHg의 앉은 자세 혈압(BP)을 초래하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-화합물 1의 투여는 12주의 치료 후 <130/80 mmHg의 앉은 자세 혈압(BP)을 초래하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 약 0.5 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 약 1 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 약 2 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 약 3 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 약 4 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 약 5 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 약 6 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 약 7 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 약 8 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 약 9 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 약 10 mg/일의 (R)-화합물 1을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-화합물 1의 양은 단일 용량으로 인간에게 투여되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-화합물 1의 양은 분할 용량, 예를 들어, 2회 용량, 3회 용량, 또는 4회 용량으로 인간에게 투여되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-화합물은 인간이 공복 상태에 있는 동안 투여되는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-화합물 1의 투여가 인간에서 임상적으로 유의한 유해 사례를 초래하지 않는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 인간은 적어도 18세인, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 고혈압이 치료되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 원발성 알도스테론증이 치료되는, 방법.
  29. 약 0.1 내지 약 20 mg의 화합물 1 및 제약상 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 약 0.1 내지 약 10 mg의 (R)-화합물 1 및 제약상 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
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