KR20080104347A - 선택적 히드록사메이트-기재 ｍｍｐ 억제제 - Google Patents

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KR20080104347A
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에린 이. 푸사테리
루벤 알베르토 토마시
토마스 로이테르트
조너선 이. 그롭
아야꼬 혼다
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 즉 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13의 억제제를 제공하고, 이에 따라 상기 화합물은 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 최종적으로, 본 발명은 또한, 제약 조성물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008067760053-PCT00050
매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환

Description

선택적 히드록사메이트-기재 ＭＭＰ 억제제 {SELECTIVE HYDROXAMATE BASED MMP INHIBITORS}
본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제 9 (MMP-9), 매트릭스 메탈로프로테이나제 12 (MMP-12) 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 13 (MMP-13)과 같은 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
Figure 112008067760053-PCT00001
식 중,
R1은 시아노, 알킬, R4-O-, R5-C(O)NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6은 독립적으로, 알킬 또는 아릴 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실, (C1-C7)알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환 됨)이고;
R2는 알킬, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, 헤테로시클릴-알킬, 모노-알킬아미노-알킬, 또는 디-알킬아미노-알킬이고;
R3은 알킬 또는 시클로알킬이다.
바람직하게는, 본 발명은 R1이 시아노, (C1-C7)알킬, R4-O-, R5-C(O)NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6이 독립적으로, (C1-C7)알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실 및 (C1-C7)알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)이고; R2가 (C1-C7)알킬, (C6-C10)아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬, 모노-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬 또는 디-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬이고; R3이 (C1-C7)알킬인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 또한, R1이 (C1-C7)알킬, R4-O, R5-C(O)-NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6이 독립적으로 (C1-C7)알킬이고; R2가 (C1-C7)알킬, (C6-C10)아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬, 모노-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬 또는 디-(C1-C7)알킬아미노-(C1- C7)알킬이고; R3이 (C1-C7)알킬인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 시아노, (C1-C7)알킬, 아미노, R4-O-, (C1-C7)알킬-NHC(O)-, R5-C(O)NH-, R6C(O)-, R9-C(O)-O- 또는 R10-O-(O)-이고, 여기서 R4, R6, R9 및 R10이 독립적으로, 수소, (C1-C7)알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7)알킬아미노, 또는 아릴 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실, (C1-C7)알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R5가 수소, (C1-C7)알킬 또는 (R7)(R8)N-이고;
R7 및 R8이 독립적으로, 수소, (C1-C7)알킬 또는 아릴-(C1-C7)알킬이고;
R2가 수소; 또는 (C1-C7)알킬, 히드록시, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C7)알킬-O-C(O)- 및 디-(C1-C7)알킬아미노-C(O)- (여기서, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각, (C1-C7)알킬로 임의로 추가로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7)알킬이고;
R3이 (C1-C7)알킬 또는 시클로알킬인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은
R1이 (C1-C7)알킬, R4-O- 또는 R5-C(O)NH-이고, 여기서 R4가 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C7)알킬이고, R5가 수소 또는 모노-(C1-C7)-알킬아미노이고;
R2가 (C1-C7)알킬-O-C(O)-, 디-(C1-C7)알킬아미노 또는 히드록시로 임의로 치환된 (C1-C7)알킬이거나; 또는
R2가 아릴-(C1-C7)알킬-, 헤테로아릴-(C1-C7)알킬- 또는 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 (C1-C7)알킬로 임의로 치환되고;
R3이 (C1-C7)알킬인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은
R1이 (C1-C7)알콕시이고;
R2가 (C1-C7)알킬이고;
R3이 (C1-C7)알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은
R1이 (C1-C7)알콕시이고;
R2가 (5-9원) 헤테로아릴-(C1-C7)알킬이고;
R3이 (C1-C7)알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
Figure 112008067760053-PCT00002
식 중,
R1은 시아노, 알킬, R4-O-, R5-C(O)NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6은 독립적으로, 알킬 또는 아릴 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실, (C1-C7)알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R2는 알킬, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, 헤테로시클릴알킬 또는 모노-알킬아미노-알킬 또는 디-알킬아미노-알킬이고;
R3은 알킬 또는 시클로알킬이다.
바람직하게는, 본 발명은 R1이 시아노, (C1-C7)알킬, R4-O-, R5-C(O)NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6이 독립적으로, (C1-C7)알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실 및 (C1-C7)알 콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)이고; R2가 (C1-C7)알킬, (C6-C10)아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬, 모노-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬 또는 디-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬이고; R3이 (C1-C7)알킬인 화학식 II의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 또한, R1이 (C1-C7)알킬, R4-O, R5-C(O)-NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6이 독립적으로 (C1-C7)알킬이고; R2가 (C1-C7)알킬, (C6-C10)아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬, 모노-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬 또는 디-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬이고; R3이 (C1-C7)알킬인 화학식 II의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 시아노, (C1-C7)알킬, 아미노, R4-O-, (C1-C7)알킬-NHC(O)-, R5-C(O)NH-, R6C(O)-, R9-C(O)-O- 또는 R10-O-(O)-이고, 여기서 R4, R6, R9 및 R10이 독립적으로, 수소, (C1-C7)알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7)알킬아미노, 또는 아릴 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실, (C1-C7)알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R5가 수소, (C1-C7)알킬 또는 (R7)(R8)N-이고;
R7 및 R8이 독립적으로, 수소, (C1-C7)알킬 또는 아릴-(C1-C7)알킬이고;
R2가 수소; 또는 (C1-C7)알킬, 히드록시, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C7)알킬-O-C(O)- 및 디-(C1-C7)알킬아미노-C(O)- (여기서, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각, (C1-C7)알킬로 임의로 추가로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7)알킬이고;
R3이 (C1-C7)알킬 또는 시클로알킬인 화학식 II의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은
R1이 (C1-C7)알킬, R4-O- 또는 R5-C(O)NH-이고, 여기서 R4가 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C7)알킬이고, R5가 수소 또는 모노-(C1-C7)-알킬아미노이고;
R2가 (C1-C7)알킬-O-C(O)-, 디-(C1-C7)알킬아미노-C(O)- 또는 히드록시로 임의로 치환된 (C1-C7)알킬이거나; 또는
R2가 아릴-(C1-C7)알킬-, 헤테로아릴-(C1-C7)알킬-, 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 (C1-C7)알킬로 임의로 치환되고;
R3이 (C1-C7)알킬인 화학식 II의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은
R1이 (C1-C7)알콕시이고;
R2가 (C1-C7)알킬이고;
R3이 (C1-C7)알킬인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은
R1이 (C1-C7)알콕시이고;
R2가 (5-9원) 헤테로아릴-(C1-C7)알킬이고;
R3이 (C1-C7)알킬인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
Figure 112008067760053-PCT00003
식 중,
R1은 니트로, 시아노, 할로, 알킬, R4-O-, R5-C(O)NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6은 독립적으로, 알킬 또는 아릴 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실, (C1-C7)알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R2는 알킬, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, 헤테로시클릴알킬 또는 모노-알킬아미노-알킬 또는 디-알킬아미노-알킬이다.
바람직하게는, 본 발명은 R1이 니트로, 시아노, 할로, (C1-C7)알킬, R4-O-, R5-C(O)NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6이 독립적으로, (C1-C7)알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실 및 (C1-C7)알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)이고; R2가 (C1-C7)알킬, (C6-C10)아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬, 모노-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬 또는 디-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬인 화학식 III의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 또한, R1이 (C1-C7)알킬, R4-O, R5-C(O)-NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6이 독립적으로 (C1-C7)알킬이고; R2가 (C1-C7)알 킬, (5-9원) 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬, 모노-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬 또는 디-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬인 화학식 III의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 시아노, 니트로, 할로, 알킬, 아미노, R4-O-, R5-C(O)NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6이 독립적으로, 알킬 또는 아릴 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실, (C1-C7)알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R2가 알킬, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, (5-9원) 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬, 모노-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬 또는 디-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬인 화학식 III의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 R1이 니트로, 시아노, 할로, (C1-C7)알킬, R4-O-, R5-C(O)NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6이 독립적으로, (C1-C7)알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실 및 (C1-C7)알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의 로 치환됨)이고; R2가 (C1-C7)알킬, (C6-C10)아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬, 모노-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬 또는 디-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬인 화학식 III의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
Figure 112008067760053-PCT00004
식 중,
R1은 니트로, 시아노, 할로, 알킬, R4-O-, R5-C(O)NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6은 독립적으로, 알킬 또는 아릴 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실, (C1-C7)알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R2는 알킬, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, 헤테로시클릴알킬 또는 모노-알킬아미노-알킬 또는 디-알킬아미노-알킬이다.
바람직하게는, 본 발명은 R1이 니트로, 시아노, 할로, (C1-C7)알킬, R4-O-, R5-C(O)NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6이 독립적으로, (C1-C7)알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실 및 (C1-C7)알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)이고; R2가 (C1-C7)알킬, (C6-C10)아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬, 모노-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬 또는 디-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬인 화학식 IV의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 또한, R1이 (C1-C7)알킬, R4-O, R5-C(O)-NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6이 독립적으로 (C1-C7)알킬이고; R2가 (C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬, 모노-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬 또는 디-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬인 화학식 IV의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 시아노, 니트로, 할로, 알킬, 아미노, R4-O-, R5-C(O)NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6이 독립적으로, 알킬 또는 아릴 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실, (C1-C7)알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R2가 알킬, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, (5-9원) 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬, 모노-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬 또는 디-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬인 화학식 IV의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 R1이 니트로, 시아노, 할로, (C1-C7)알킬, R4-O-, R5-C(O)NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6이 독립적으로, (C1-C7)알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실 및 (C1-C7)알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)이고; R2가 (C1-C7)알킬, (C6-C10)아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬, 모노-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬 또는 디-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬인 화학식 IV의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물을 제공한다.
본 명세서의 해석을 위한 목적으로 하기 정의들이 적용될 것이고, 적절한 경우 단수형으로 사용된 용어는 복수형도 포함할 것이며 역으로도 가능하다.
본원에서 사용된 "알킬"이란 용어는 완전히 포화된 분지형 또는 비분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 바람직하게는, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알칼의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"이란 용어는, 고리 부분에 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 (bicyclic) 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직하게는, 상기 아릴은 (C6-C10)아릴이다. 그의 비제한적인 예로는 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이 포함되고, 이들은 각각, 1 내지 4개의 치환기, 예를 들어 임의로 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아실, 알킬-C(O)-O-, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 임의로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클릴 등으로 임의로 치환될 수 있다.
또한, 본원에서 사용된 "아릴"이란 용어는 1개의 방향족 고리, 또는 함께 융합 또는 공유결합되거나, 메틸렌 또는 에틸렌 잔기와 같은 통상적인 기에 연결된 여러개의 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 의미한다. 또한, 통상적인 연결기는 벤조페논에서와 같은 카르보닐, 또는 디페닐에테르에서와 같은 산소, 또는 디페닐에테르에서와 같은 질소일 수 있다.
본원에서 사용된 "카르바모일"이란 용어는 H2NC(O)-, 알킬-NHC(O)-, (알 킬)2NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아릴-알킬-NHC(O)-, 알킬(아릴-알킬)-NC(O)- 등을 의미한다.
본원에서 사용된 "술폰아미도"란 용어는 알킬-S(O)2-NH-, 아릴-S(O)2-NH-, 아릴-알킬-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-알킬-S(O)2-NH-, 알킬-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)- 등을 의미한다.
본원에서 사용된 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"란 용어는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 또는 고리계이고, 이는 예를 들어, 4, 5, 6 또는 7원 모노시클릭 고리계, 또는 7, 8, 9, 10, 11 또는 12원 비시클릭 고리계, 또는 10, 11, 12, 13, 14 또는 15원 트리시클릭 고리계이며 O, S 또는 N로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자 (여기서, N 및 S는 또한, 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있음)를 함유한다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴에는 융합 또는 가교 고리 및 스피로시클릭 고리가 포함될 수 있다. 헤테로사이클의 예로는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸르아릴, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등이 포함된다.
또한, "헤테로시클릴"이란 용어는
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉 =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복시;
(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 의미함);
(j) 알킬-O-C(O)-;
(k) 메르캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O-;
(q) 아릴-C(O)-O-;
(r) 아릴-S-;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S-;
(u) 포르밀, 즉 HC(O)-;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬-; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐로 치환된 아릴
로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 의미한다.
본원에서 사용된 "술포닐"이란 용어는 R-SO2- (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)를 의미한다.
본원에서 사용된 "알콕시"란 용어는 알킬-O- (여기서, 알킬은 본원에서 상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. 알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용된 "저급 알콕시"란 용어는 약 1 내지 7개, 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시 기를 의미한다.
본원에서 사용된 "아실"이란 용어는 카르보닐 관능기를 통해 모 (parent) 구 조에 부착된, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지며 선형, 분지형 또는 시클릭 배열 또는 이들의 조합 형태인 R-C(O)- 기를 의미한다. 이러한 기는 포화 또는 불포화될 수 있고, 지방족 또는 방향족일 수 있다. 바람직하게는, 아실 잔기의 R은 알킬, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또한, 바람직하게는, 아실 잔기에 있는 1개 이상의 탄소는, 모 화합물로의 부착 지점이 카르보닐에 남아있다면 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있다. 그 예로는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 저급 아실은 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 아실을 의미한다.
본원에서 사용된 "시클로알킬"이란 용어는 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지며 임의로 치환된 포화 또는 불포화의 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 의미하고, 이들은 각각, 1개 이상의 치환기, 예를 들어 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알킬-C(O)-, 아실아미노, 카르바모일, 알킬-NH-, (알킬)2N-, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 헤테로시클릴 등으로 치환될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기로는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1] 헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 등이 포함된다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기로는 아다만틸 등이 포함된다.
본원에서 사용된 "술파모일"이란 용어는 H2NS(O)2-, 알킬-NHS(O)2-, (알킬)2NS(O)2-, 아릴-NHS(O)2-, 알킬(아릴)-NS(O)2-, (아릴)2NS(O)2-, 헤테로아릴-NHS(O)2-, 아르알킬-NHS(O)2-, 헤테로아르알킬-NHS(O)2- 등을 의미한다.
본원에서 사용된 "아릴옥시"란 용어는 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 기를 의미한다.
본원에서 사용된 "아실아미노"란 용어는 -NRC(O)R' 기 [여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R 기 및 R' 기는 임의로 결합되어 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리노)를 형성함 (상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같음)]를 의미한다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원의 모노시클릭 고리계, 비시클릭 고리계 또는 융합 폴리시클릭 고리계를 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로아릴은 5 내지 10원 고리계이다. 통상적인 헤테로아릴 기로는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트 라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐이 포함된다.
또한, "헤테로아릴"이란 용어는, 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고 부착 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 고리 상에 있는 것인 기를 의미한다. 그의 비제한적인 예로는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르브자올릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카 르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤즈옥사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤즈옥사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적인 융합 헤테로아릴 기로는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로아릴 기는 모노-, 비-, 트리- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 비- 또는 트리시클릭, 보다 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭일 수 있다.
본원에서 사용된 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본원에서 사용된 "이성질체"란 용어는, 동일한 분자식을 갖지만 원자들의 배 치 및 배열이 다른 상이한 화합물들을 의미한다. 또한, 본원에서 사용된 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"란 용어는, 제공된 본 발명의 화합물의 경우에 존재할 수 있는 각종 입체이성질체 배열 중 임의의 것을 의미하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"란 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는 데 사용된다. "부분입체이성질체"란 2개 이상의 비대칭 원자를 갖되 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-잉골드-프렐로그 (Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 특정될 수 있다. 절대 배열이 밝혀지지 않은 분리된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우회전 또는 좌회전)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 화합물들 중 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 이들은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 여타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체들을 포함한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 (synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상적인 기술을 이용하여 분리할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 또한, 모든 호변이성질체 형태가 포함된다.
본원에서 사용된 "제약상 허용되는 염"이란 용어는, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하되 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 의미한다. 수많은 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이들과 유사한 기에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 산으로는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 염이 유래될 수 있는 유기 산으로는 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등이 포함된다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 염기로는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등이 포함되고, 특히 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 바람직하다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기로는 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민, 치환 아민 (천연의 치환 아민 포함), 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민이 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예를 들어, Na, Ca, Mg 또는 K의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나, 유리 염기 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로, 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 실시가능한 경우에 바람직하다. 추가적인 적합한 염의 목록은 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)] (상기 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 사용된 "제약상 허용되는 담체"란 용어는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등과 같은 물질 및 이들의 조합을 포함하며, 이들은 당업자에게 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조; 이 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨). 임의의 통상적인 담체는 활성 성분과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응의 도출, 징후의 경감, 질환 진행의 감속 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 달성하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, "유효량"은 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13의 발현 또는 활성을 억제하거나 감소시키는 양을 의미한다.
본원에서 사용된 "대상체"란 용어는 동물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 동물은 포유동물이다. 또한, 대상체는 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 "장애" 또는 "질환"이란 용어는 임의의 기능 장애 또는 이상, 즉 병리적인 신체 또는 정신 상태를 의미한다. 문헌 [Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)]을 참조한다.
본원에서 사용된 "억제"란 용어는, 주어진 증상, 징후 또는 질환을 감소 또는 억제하거나, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준 활성을 유의하게 감소시키는 것을 의미한다. 바람직하게는, 증상은 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13과 관련이 있거나, 이들에 의해 매개된다.
본원에서 사용된 임의의 질환 또는 장애의 "치료"란 용어는, 한 실시양태에서 질환 또는 장애를 경감시키는 것 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 징후의 발생을 억제하거나 감소시키는 것)을 의미한다. 또다른 실시양태에서, "치료"란 환자에 따라 식별되지 않는 하나 이상의 신체적 파라미터를 경감시키는 것을 의미한다. 또다른 실시양태에서, "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 식별가능한 징후의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다의 측면에서 조절하는 것을 의미한다. 또다른 실시양태에서, "치료"는 질환 또는 장애의 개시, 전개 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 부정관사, 정관사 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는다면 단수형 및 복수형을 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 수치 범위에 대한 언급은 단지 그 범위에 포함되는 각 개별적 수치를 개별적으로 언급하는 간단한 방법을 제공하기 위한 것이다. 본원에서 달리 명시되지 않는다면, 각 개별적 수치는 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 달리 명확하게 모순되지 않는다면 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예를 들어")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 것일 뿐이며 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 본 명세서의 어떠한 설명도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 비청구 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 화합물 상의 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우, 시스- (Z)- 또는 트랜스 (E)- 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체들 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질 체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (경상체), 라세미체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성 성분들의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의해 얻어진 그의 부분입체이성질체 염들의 분리에 의해 광학 경상체로 분리하고, 예를 들어 광학적으로 활성인 산에 의해 형성된 염의 분별 결정화에 의해 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킬 수 있다. 또한, 라세미 생성물은 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 이용한 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분리될 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 화합물은 유리 형태, 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체로서 얻어진다.
염기성 기가 본 발명의 화합물 중에 존재하는 경우, 이 화합물은 그의 산 부가염, 특히 구조의 이미다졸릴 잔기와의 산 부가염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이들은 무기 산 또는 유기 산에 의해 형성된다. 적합한 무기 산으로는 염산, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기 산으로는 카르복실산, 예를 들어 (예를 들어, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은) (C1-C4)알칸카르복실산, 예를 들어 아세트산, 예를 들어 포화 또는 불포화 디카르복실산, 예를 들어 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산, 예를 들어 히드록시카르복실산, 예를 들어 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 예를 들어 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 유기 술폰산, 예를 들어 (C1-C4)알킬술폰산, 예를 들어 (예를 들어, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은) 메탄술폰산 또는 아릴술폰산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 염산, 메탄술폰산 및 말레산에 의해 형성된 염이 바람직하다.
산성 기가 본 발명의 화합물 중에 존재하는 경우, 이 화합물은 제약상 허용되는 염기와의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염으로는 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 염, 리튬 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 염 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 암모늄 염, 예를 들어 트리메틸아민 염, 디에틸아민 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 디시클로헥실아민 염 및 N-메틸-D-글루카민 염; 아미노산 (예를 들어, 아르기닌, 리신)과의 염 등이 포함된다. 통상적인 방법을 이용하여, 유리하게는 저급 알칸올과 같은 알콜성 또는 에테르성 용매의 존재 하에 염을 형성할 수 있다. 후자의 용액으로부터, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르로 염을 침전시킬 수 있다. 생성된 염은 산으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 또는 여타 염도 수득한 화합물의 정제에 사용될 수 있다.
또한, 염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자 중에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 내부 염을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합 물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은 대상체에게 투여된 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리학적 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 비활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. 개념적으로, 전구약물은 2가지 비-배타적 범주인 생물학적 전구체 전구약물 및 운반체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생물학적 전구체 전구약물은 비활성이거나, 또는 1개 이상의 보호기를 함유하는 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 허용되는 낮은 독성을 가져야 한다. 전형적으로, 활성 약물 화합물의 형성은 하기 유형 중에는 하나의 대사 과정 또는 반응이 포함된다.
1. 산화 반응, 예를 들어 알콜, 카르보닐 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록시화, 지환족 탄소 원자의 히드록시화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 비소 및 황의 산화, 산화성 N-탈알킬화, 산화성 O- 및 S-탈알킬화, 산화성 탈아미노화, 및 여타 산화 반응.
2. 환원 반응, 예를 들어 카르보닐기의 환원, 알콜기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원, 및 여타 환원 반응.
3. 산화 상태에서 변화가 없는 반응, 예를 들어 에스테르 및 에테르의 가수 분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해성 절단, 비-방향족 헤테로고리의 가수분해성 절단, 다중 결합에서의 수화 및 탈수화, 탈수화 반응으로부터 생성된 새로운 원자 결합, 가수분해성 탈할로겐화, 수소 할라이드 분자의 제거, 및 여타 유사한 반응.
담체 전구약물은 수송 잔기를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국소적 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 잔기와 수송 잔기 사이의 결합이 공유 결합이고, 전구약물이 비활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 잔기가 허용되는 무독성인 것이 바람직하다. 수송 잔기가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 통상적으로는 수송 잔기의 방출 속도가 빨라야 한다. 다른 경우에는, 저속 방출을 제공하는 잔기, 예를 들어 특정 중합체 또는 여타 잔기, 예를 들어 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 쳉 (Cheng) 등의 US 20040077595 (출원번호 제10/656,838호; 이 거명을 통해 본원에 포함됨)를 참조한다. 이러한 담체 전구약물은 경구 투여용 약물에서 종종 유리하다. 예를 들어, 담체 전구약물은 다음과 같은 특성들 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 약리학적 효과의 증가된 지속 시간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 부작용, 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 관능적 또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 친지성 카르복실산을 사용한 히드록실 기의 에스테르화 또는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜을 사용한 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다 (문헌 [Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001]).
예시적인 전구약물은 예를 들어, 유리 카르복실산의 에스테르, 및 티올, 알콜 또는 페놀의 S-아실 및 O-아실 유도체이며, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리학적 조건 하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예를 들어 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸 에스테르 등 (당업계에서 통상적으로 사용됨)이 바람직하다. 또한, 아민은 생체 내에서 에스테라제에 의해 분해되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로 마스킹된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH 기, 예를 들어 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸기로 마스킹된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로 마스킹된다. EP 039,051 (슬로안 (Sloan) 및 리틀 (Little))에는 만니치 (Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 이들의 제법 및 용도가 개시되어 있다.
화합물, 염 형태의 화합물 및 전구약물 사이의 밀접한 관계를 고려하면, 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은, 적절하고 편의한 경우에 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 화합물 (이들의 염 포함)은 이들의 수화물 형태로 얻어질 수 있거나, 또는 이들의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유용한 약리학적을 가지며, 이들은 매트릭스 메탈로프로테이나제 9 (MMP-9), 매트릭스 메탈로프로테이나제 12 (MMP-12) 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 13 (MMP-13)와 같은 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서 유용하다. 젤라티나제 (gelatinase) B로도 알려져 있는 MMP-9는 세포외 매트릭스의 리모델링에서 주로 작용하고, 종양, 자가면역성 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 관상동맥 질환 및 신경퇴행성 질환 등에서 나타난다. 문헌 [Van den Steen, P et al., Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology, 37(6):375-536 (2002)]를 참조한다. 대식세포 엘라스타제 또는 메탈로엘라스타제로도 알려져 있는 MMP12는 엘라스틴과 같은 세포외 매트릭스 성분들을 분해할 수 있고, 조직 리모델링 과정에 관여한다. MMP-12는 종양 침윤, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 알포트 증후군 (Alport syndrome) 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 발병시에 핵심 단백질인 것으로 나타났다. 콜라게나제 3으로도 알려져 있는 MMP-13은 (1) 특히, 침윤성 유방암 병변 및 피부암 발병에서의 악성 상피세포 성장에서 관찰되는 전이와 관련된 세포외 매트릭스 분해 및 세포-매트릭스 상호작용에서 나타나고, (2) 1차 골화 및 골격 리모델링 (문헌 [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728]; [N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397]) 동안, 파괴성 관절 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염 및 골관 절염 (문헌 [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595]; [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768]; [O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8:1391-1399)] 및 인공 고관절의 무균적 이완 (문헌 [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710])에서 나타난다. 또한, MMP13은 만성 성인 치주염에서 나타나고 (만성 염증화 점막 인간 치은 조직의 상피에 국한됨) (문헌 [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499]), 만성 창상에서 콜라겐 매트릭스의 리모델링에서 나타난다 (문헌 [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1): 96-101]).
따라서, 본 발명의 화합물은 또한, MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 알포트 증후군, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염 및 골관절염), 아테롬성 동맥경화증 및 재협착, 암 침윤 및 전이, 조직 파괴를 수반하는 질환, 인공 고관절 이완, 치주 질환, 섬유증성 질환, 경색 및 심장 질환, 간 및 신장 섬유증, 자궁내막증, 세포외 매트릭스의 약화와 관련된 질환, 심부전, 대동맥류, CNS 관련 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease) 및 다발성 경화증 (MS), 혈액 장애로부터 선택된 1종 이상의 장애 또는 질환의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은
- 의약으로 사용되는 본 발명의 화합물;
- MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환의 진 행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도;
- MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도; 및
- 알포트 증후군, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염 및 골관절염), 아테롬성 동맥경화증 및 재협착, 암 침윤 및 전이, 조직 파괴를 수반하는 질환, 인공 고관절 이완, 치주 질환, 섬유증성 질환, 경색 및 심장 질환, 간 및 신장 섬유증, 자궁내막증, 세포외 매트릭스의 약화와 관련된 질환, 심부전, 대동맥류, CNS 관련 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환 및 다발성 경화증 (MS), 혈액 장애로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도
를 제공한다.
화학식 I 내지 IV의 화합물은 하기 섹션에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I 및 III의 화합물은 하기 반응식 1 (6개 단계를 포함함)에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008067760053-PCT00005
상기 반응식 1의 개별 단계에 있어서, 단계 1에는 아미노산 (화학식 V)을 3-R1-벤젠 술포닐 클로라이드 (화학식 VI)로 술포닐화시켜 N-아릴 술폰아미드 치환 아미노산을 생성하는 것이 포함된다. 단계 2에는 벤질 에스테르로서의 산 관능기를 보호하는 것이 포함되고, 이로써 단계 3에서 술폰아미드 질소의 위치선택적 N 알킬화가 가능해진다. 알킬화 후, 가수소분해를 통해 벤질 보호기를 제거하고, 트리틸 보호 히드록실아민을 이용한 2단계 절차에 의해 산을 히드록삼산으로 전환시킨 다음, 마지막 단계에서 트리틸 보호기를 제거한다.
별법으로, 상기 기재된 벤질 보호 중간체 (반응식 1; X는 아세톡시 기임)로부터 출발하여 반응식 2 (2개 단계를 포함함)에 따라 화학식 I의 상이한 알콕시-치환 화합물을 제조할 수 있다. 벤질 에스테르 중간체를 히드록삼산으로 전환시키는 것은 반응식 1에 기재된 것과 동일한 방식으로 달성된다.
Figure 112008067760053-PCT00006
상기 반응식 2의 개별 단계에 있어서, 단계 1에는 에스테르를 가수분해시켜 페놀 중간체를 생성하는 것이 포함된다. 단계 2에는 페놀을 알킬화시켜 상기 정의된 바와 같은 필요한 에테르 또는 카르바메이트를 생성하는 것이 포함된다.
별법으로, 상기 기재된 벤질 보호 중간체 (반응식 1; X는 아세톡시 기임)로부터 출발하여 반응식 3 (2개 단계를 포함함)에 따라 화학식 I의 상이한 아실아미노-치환 화합물을 제조할 수 있다. 벤질 에스테르 중간체를 화학식 I의 히드록삼산으로 전환시키는 것은 반응식 1에 기재된 것과 동일한 방식으로 달성된다.
Figure 112008067760053-PCT00007
상기 반응식 3의 개별 단계에 있어서, 단계 1에는 니트로 기를 아닐린 중간체로 환원시키는 것이 포함된다. 단계 2에는 아닐린을 아실화시켜 상기 정의된 바 와 같은 필요한 우레아 또는 아실아미노 기를 생성하는 것이 포함된다.
화학식 I의 또다른 화합물은 하기 반응식 4에 제시된 바와 같이 또다른 방식으로 제조될 수 있다.
Figure 112008067760053-PCT00008
보다 구체적으로, 반응식 4의 유사체는, 반응식 1에 제시된 알킬화와 유사한 방식으로 제조될 수 있는 알릴-아민 중간체로부터 출발하여 일련의 화학적 변형을 통해 합성될 수 있다. 상기 중간체의 히드로붕소화에 이어 메실화 및 후속의 대체 (displacement)에 의해 R6 잔기가 도입된다. 반응식 1과 유사한 방식으로, 벤질 에스테르 중간체를 화학식 I의 히드록삼산으로 전환시킨다.
R2가 히드록시에틸인 화학식 I의 화합물은 상기 기재된 방식과 다른 방식으로 합성될 수 있다.
Figure 112008067760053-PCT00009
히드록시에틸 유사체의 합성을 위한 출발 물질은 반응식 1에 기재된 바와 같이 합성된다. 상기 중간체를 알킬화시킨 후에 고리화시켜 락톤 중간체를 생성하고, 이어서 와인렙 (Weinreb) 조건 하에 개환시킨다. 표준 수소화 조건 하에 벤질 기의 탈보호를 달성한다.
일반적으로, 화학식 II 및 IV의 화합물은 당업자에게 공지된 화합물의 거울상이성질체를 제조하는 방법에 의해 라세미 혼합물을 분리함으로써, 예를 들어 부분입체이성질체 염의 형성 및 재결정화 또는 키랄 고정 상을 이용한 키랄 크로마토그래피 또는 HPLC 분리에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게는, 생성된 최종 화합물이 목적하는 거울상이성질체의 형태가 되도도록, 목적하는 거울상이성질체 형태의 물질로부터 출발하고 본원에 기재된 반응식을 이용하여 화학식 II 및 IV의 화합물을 제조할 수 있다.
본원에 기재된 방식으로 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간체에 존재하는 관능기, 예를 들어 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시 기는 제조 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 통상적인 보호기에 의해 임의로 보호된다. 보호된 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록실 기는 온화한 조건 하에 분자 골격이 파괴되거나 여타 원하지 않는 부작용이 발생하지 않으면서 유리 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록실 기로 전환시킬 수 있다.
보호기를 도입하는 목적은 원하는 화학적 변형을 수행하기 위해 이용되는 조건 하에 반응 성분들과의 원하지 않는 반응으로부터 관능기를 보호하는 것이다. 특정 반응을 위해 필요하고 선택되는 보호기는 당업자에게 알려져 있으며, 보호될 관능기 (히드록실 기, 아미노 기, 카르복시 등)의 성질, 치환기가 그 일부를 형성하는 분자의 구조와 안정성, 및 반응 조건에 따라 달라진다.
상기 조건을 충족시키는 공지된 보호기, 이들의 도입 및 제거는 예를 들어, 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Press, London, NY (1973)] 및 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)]에 기재되어 있다.
상기 언급된 반응들은 희석제 (바람직하게는, 시약에 대해 불활성이며 이들의 용매임), 촉매, 축합제 또는 상기 여타 작용물질 및/또는 불활성 분위기의 존재 또는 부재 하에 저온, 실온 또는 승온, 바람직하게는 사용되는 용매의 비등점 또는 그와 가까운 온도에서 대기압 또는 초대기압 하에 표준 방법에 따라 수행된다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응 조건은 예시를 위해 첨부된 하기 실시예에 기재되어 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 방법의 임의의 변형 (그의 임의의 단계에서 수득 가능한 중간체 생성물이 출발 물질로 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 동일계에서 형성되거나, 또는 반응 성분들이 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 경상체의 형태로 사용됨)이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 및 중간체는, 일반적으로 공지된 방법에 따라 상호 전환될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 및 직장내 투여 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환약, 과립, 분말 또는 좌약을 비롯한 고체 형태, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀션을 비롯한 액체 형태로 구성될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업에 의해 처리될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 완충제 뿐만 아니라 보조제 (adjuvant), 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
바람직하게는, 상기 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 및 정제의 경우에
c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피 롤리돈; 및 바람직한 경우
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 비등성 혼합물; 및/또는
e) 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지제, 수성 또는 오일성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 용도를 목적으로 하는 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 세련되고 맛있는 제약 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용물질을 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 제약상 허용되는 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 긴 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노 스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
주사용 조성물은 바람직하게는 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌약은 지방 에멀션 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 치료적으로 유용한 여타 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유익한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 수용자 피부의 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 (backing) 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장기, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어 및 예정 속도로 수용자의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 배리어 (barrier), 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 밴디지 (bandage)의 형태이다.
국소 적용 (예를 들어, 피부 및 안구로의 적용)에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무용 제제 (예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위함)를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히, 피부 적용, 예를 들어 피부암의 치료, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등의 예방적 사용을 위해 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 잘 알려져 있는 국소 제제 (미용 제제 포함)로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 (tonicity) 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여형 (물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문임)을 제공한다. 예를 들어, 제약 업계에서는 장기간에 걸쳐 제제의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특성을 측정하기 위한 장기 저장 시뮬레이션의 수단으로서 수분 첨가 (예를 들어, 5％)가 널리 허용되고 있다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆　Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 실제로, 물 및 열은 특정 화합물의 분해를 촉진한다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 패키징, 저장, 운반 및 사용 동안 수분 및/또는 습기가 통상적으로 발생하기 때문에, 물이 제제에 미치는 영향이 매우 중요할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여형은 수분이 없거나 낮은 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습기 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 락토스 및 1종 이상의 활성 성분 (1급 또는 2급 아민 포함)을 포함하는 제약 조성물 및 투여형이 제조, 포장 및/또는 패키징되는 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 예상된다면, 이들은 무수 형태가 바람직하다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려져 있는 물질을 이용하여 무수 조성물을 패킹하는 것이 바람직하다. 적합한 패키징의 예로는 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용물질을 포함하는 제약 조성물 및 투여형을 제공한다. 이러한 작용물질 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)로는 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
제약 조성물은 치료적 유효량의 상기 정의된 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 또다른 치료제와 함께, 예를 들어 각각 당업계에 보고된 치료적 유효 용량으로 함유한다. 이러한 치료제로는 1) 아비테사르탄 (abitesartan), 벤질로사르탄 (benzyllosartan), 칸데사르탄 (candesartan), 엘리사르탄 (elisartan), 엠부사르탄 (embusartan), 에놀타소사르탄 (enoltasosartan), 에프로사르탄 (eprosartan), 폰사르탄 (fonsartan), 포라사르탄 (forasartan), 글리실로사르탄 (glycyllosartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 이소테올린 (isoteoline), 로사르탄 (losartan), 밀파사르탄 (milfasartan), 올메사르탄 (olmesartan), 오포미사르탄 (opomisartan), 프라토사르탄 (pratosartan), 리피사르탄 (ripisartan), 사프리사르탄 (saprisartan), 사랄라신 (saralasin), 사르메신 (sarmesin), 타소사르탄 (tasosartan), 텔미사르탄 (telmisartan), 발사르탄 (valsartan), 졸라사르탄 (zolasartan); 키세이 (Kissei) KRH-94, 루소파르마코 (Lusofarmaco) LR-B/057, 루소파르마코 LR-B/081, 루소파르마코 LR-B/087, 설 (Searle) SC-52458, 산쿄 (Sankyo) CS-866, 다케다 (Takeda) TAK-536, 유리악 (Uriach) UR-7247, A-81282, A-81988, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS-184698, CGP-38560A, CGP-48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, GA-0056, E-4177, EMD-66397, EMD-73495, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HN-65021, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, KR1-1177, KT3-671, KW-3433, L-158809, L-158978, L-159282, L-159689, L-159874, L-161177, L-162154, L-162234, L-162441, L-163007, L-163017, LY-235656, LY-285434, LY-301875, LY-302289, LY-315995, ME-3221, PD-123177, PD-123319, PD-150304, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, SL-91.0102, U-96849, U-97018, UP-269-6, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, WK-1360, X-6803, XH-148, XR-510, YM-358, YM-31472, ZD-6888, ZD-7155 및 ZD-8731 (모두 공지된 화합물임), 또는 이들의 임의의 생리학상 상용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 AT1 수용체 길항제; 2) 비선택적 알파-아드레날린 수용체 길항제, 예를 들어 톨라졸린 (tolazoline) 또는 페녹시벤즈아민; 3) 선택적 알파-아드레날린 수용체 길항제, 예를 들어 독사조신 (doxazosin), 프라조신 (prazosin), 테라조신 (terazosin) 또는 우라피딜 (urapidil); 베타-아드레날린 수용체 길항제, 예를 들어 아세부톨롤 (acebutolol), 알프레놀롤 (alprenolol), 아테놀롤 (atenolol), 베탁솔롤 (betaxolol), 비소프롤롤 (bisoprolol), 부프라놀롤 (bupranolol), 카라졸롤 (carazolol), 카르테올롤 (carteolol), 셀리프롤롤 (celiprolol), 메핀돌롤 (mepindolol), 메티프라놀롤 (metipranolol), 메토프롤롤 (metoprolol), 나돌롤 (nadolol), 옥스프레놀롤 (oxprenolol), 펜부톨롤 (penbutolol), 핀돌롤 (pindolol), 프로프라놀롤 (propranolol), 소탈롤 (sotalol) 및 티몰롤 (timolol); 4) 알파-아드레날린 수용체 및 베타-아드레날린 수용체의 혼성 길항제, 예를 들어 카르베딜롤 (carvedilol) 또는 라베톨롤 (labetolol); 신경절 차단제, 예를 들어 레세르핀 (reserpine) 또는 구아네티딘 (guanethidine); 5) 알파2-아드레날린수용체 효능제 (중추신경계에 작용하는 알파2-아드레날린 수용체 효능제 포함), 예를 들어 클로니딘 (clonidine), 구안파신 (guanfacine), 구아나벤즈 메틸도파 (guanabenz methyldopa) 및 목소니딘 (moxonidine); 6) 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌 (aliskiren); 7) ACE 억제제, 예를 들어 베나제프릴 (benazepril), 캅토프릴 (captopril), 실라자프릴 (cilazapril), 에날라프릴 (enalapril), 포시노프릴 (fosinopril), 이미다프릴 (imidapril), 리시노프릴 (lisinopril), 모엑시프릴 (moexipril), 퀴나프릴 (quinapril), 페린도프릴 (perindopril), 라미프릴 (ramipril), 스피라프릴 (spirapril) 또는 트란돌라프릴 (trandolapril); 8) 혼성 또는 선택적 엔도텔린 수용체 길항제, 예를 들어 아트라센탄 (atrasentan), 보센탄 (bosentan), 클라조센탄 (clazosentan), 다루센탄 (darusentan), 시탁스센탄 (sitaxsentan), 테조센탄 (tezosentan), BMS-193884 또는 J-104132; 직접적인 혈관 확장제, 예를 들어 디아족시드 (diazoxide), 디히드랄라진 (dihydralazine), 히드랄라진 (hydralazine) 또는 미녹시딜 (minoxidil); 9) 혼성 ACE/NEP 이중 억제제, 예를 들어 오마파트릴라트 (omapatrilat); ECE 억제제, 예를 들어 FR-901533; PD-069185; CGS-26303; CGS-34043; CGS-35066; CGS-30084; CGS-35066; SM-19712; Ro0677447; 10) 선택적 NEP 억제제; 11) 바소프레신 (vasopressin) 길항제; 12) 알도스테론 수용체 길항제, 예를 들어 에플레레논 (eplerenone); 13) 알도스테론 억제제; 14) 안지오텐신 백신; 및 15) 우로텐신 (urotensin) II 수용체 길항제가 포함된다.
또한, 상기 기재된 조합물은 대상체에게 동시적, 개별적 또는 순차적 투여 (사용)을 통해 투여될 수 있다. 동시적 투여 (사용)는 2종 이상의 활성 성분을 포함하는 하나의 고정 조합물 형태로 수행되거나, 개별적으로 제제화된 2종 이상의 화합물을 동시 투여함으로써 수행될 수 있다. 순차적 투여 (사용)는 바람직하게는, 조합물의 1종 이상의 화합물 또는 활성 성분을 한 시점에 투여하고 다른 화합물 또는 활성 성분을 다른 시점에 투여하는 것, 즉 장기적으로 교대 방식으로 투여하는 것을 의미하고, 바람직하게는 단일 화합물들이 개별적으로 투여되는 경우보다 높은 효능 (특히, 상승 작용)을 나타내도록 투여하는 것을 의미한다. 개별적 투여 (사용)는 바람직하게는, 조합물의 화합물 또는 활성 성분들을 서로 독립적으로 상이한 시점에 투여하는 것을 의미하며, 바람직하게는 두 화합물의 측정가능한 혈중 수준이 (동일한 시점에) 중첩되어 존재하지 않도록 2종의 화합물을 투여하는 것을 의미한다.
또한, 바람직하게는 치료 효능에 대한 상호적 효과가 나타나지 않을 수 있을 정도의 시간 간격으로 개별적으로 사용되는 경우에 나타나는 효과를 능가하는 공동 치료 효과, 특히 바람직하게는 상승적 효과를 화합물-약물 조합이 나타내도록, 순차적, 개별적 및 동시적 투여 중 둘 이상을 조합할 수 있다.
또한, 본 발명은
- 의약으로 사용되는 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물;
- MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료를 위한, 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도;
- 저칼륨증, 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, X 증후군, 비만증, 신장병증, 심근 경색, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 및 고혈압 및 상피세포 기능이상에 따른 리모델링으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료를 위한, 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도;
- 여성유방증, 골다공증, 전립선암, 자궁내막증, 자궁 근종, 기능이상성 자궁 출혈, 자궁내막 증식증, 다낭성 난소 질환, 불임, 섬유낭성 유방 질환, 유방암 및 섬유낭성 유방병증으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행 지연 및/또는 치료를 위한, 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도
를 제공한다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은, 약 50 내지 70 kg의 대상체를 위해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 5 내지 500 mg의 활성 성분을 포 함하는 단위 투여형일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 이들의 조합물의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종류, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 숙련된 내과의, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 이들의 표본을 이용한 시험관내 및 생체내 시험에 의해 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관 내에서 적용될 수 있고, 소화기내, 비경구, 유리하게는 정맥내 경로를 통해, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체 내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료적 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 당업계에 잘 알려져 있는 하기 방법에 의해 평가될 수 있다.
MMP 분석에서 IC50 값의 측정
96웰 플레이트 방식으로 DMSO/물 용액 (90/10, v/v)을 이용하여 용량-반응 곡선을 작성하고, 분석 전에 4 ℃에서 24시간 동안 저장한다. 모든 단계에서, 폴리프로필렌 피펫 팁을 교환하여 교차 오염 또는 화합물 잔류를 피한다. 추가로, 분석 당일에 각 화합물을 0.05％ CHAPS를 함유하는 물 중에 원하는 분석 농도로 3회 희석시킨다 (1/33.33; 96웰 플레이트 방식). 각 화합물의 분석시, 30 내지 0.0003 μM 범위의 11개 농도에 대해 조사한다 (0.0003, 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 μM). 2배 농축 분석 완충액 (100 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.5); 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 10 μM ZnCl2, 0.05％ Brij-35 함유) 중에서 3배 농축 MMP 용액을 제조하고, 96웰 그라이너 (Greiner) 플레이트에 분배한다. 이와 유사하게, 100 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.5) (100 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 10 μM ZnCl2, 0.05％ Brij-35 함유) 중에서 3배 농축 기질 용액 (15 μM)을 제조하고, 96웰 그라이너 플레이트에 분배한다. 사이비 (Cybi, 상표명) 웰 또는 사이비 (상표명) 디스크 장치를 이용하여 96웰 플레이트의 화합물, 기질 및 효소를 384웰 플레이트로 옮긴다.
분석 절차는 다음과 같다: 각 웰에 10 ㎕ 물/CHAPS (± 시험 화합물)를 첨가한 후, 10 ㎕의 인간 MMP 용액을 첨가한다 (최종 분석 농도 0.5 nM). 실온에서 1시간 동안 인큐베이션 후, 10 ㎕의 기질 용액을 첨가함으로써 분석을 개시한다 (최종 농도 5 μM).
1시간 동안 상온 (약 20 내지 22 ℃)에서 반응을 수행한다. 인큐베이션이 종료되었을 때, 형광도를 상기 기재된 바와 같이 측정한다.
비선형 회귀 분석 소프트웨어 (XLfit, Vers. 3.0.5; 아이디 비지니스 솔루션 리미티드 (ID Business Solution Ltd.), 영국 서리 길드포드)를 이용하여 억제제 농도에 대한 억제 백분율의 플롯으로부터 겉보기 (apparent) 억제 상수 IC50을 결정한다.
MMP 억제제의 연구에 유용한 생체내 모델은 문헌에 보고되어 있다. 이들 중 일부는 다음과 같은 문헌에서 찾아볼 수 있다: 문헌 ["Role of MMP-9 and MMP-12 in Atherosclerosis" Luttun et al in Circulation. 2004;109:1408-1]; ["Macrophage Metalloelastase as a Major Factor for Glomerular Injury in Anti-Glomerular Basement Membrane Nephritis" Kaneko et. al The Journal of Immunology, 2003, 170:3377-3385]; ["MMP-12 has a role in abdominal aortic aneurysms in mice" Longo et al Surgery 2005;137:457-62]; ["Expression and Localization of Macrophage Elastase (Matrix Metalloproteinase-12) in Abdominal Aortic Aneurysms" Curci et. al J. Clin. Invest. 1998. 102:1900-1910].
Figure 112008067760053-PCT00010
Figure 112008067760053-PCT00011
Figure 112008067760053-PCT00012
Figure 112008067760053-PCT00013
약어:
DMSO: 디메틸 술폭시드
CHAPS: 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트
DMF: 디메틸 포름아미드
Hex-EtOAc: 헥산/에틸 아세테이트
DCM: 디클로로메탄
HOAT: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
EDCI: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
HCl: 염산
MgSO4: 마그네슘 술페이트
K2CO3: 탄산칼륨
MeOH: 메탄올
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
THF: 테트라히드로푸란
DMS: 디메틸술파이드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DIC: N,N'-디이소프로필카르보디이미드
DMAP: 4-디(메틸아미노)피리딘
9-BBN: 9-보라비시클로[3.3.1]노난
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
rt: 실온
이제 본 발명은 특히 유익한 실시양태를 설명하는 하기 실시예를 통해 예시될 것이다. 그러나, 이들 실시양태는 예시를 목적으로 할 뿐이며 본 발명을 어떠한 방식에 의해 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다는 점을 유의해야 한다. 하 기 실시예의 화합물들은 MMP-9, MMP-12 및 MMP-13에 대해 약 0.1 nM 내지 약 10 μM 범위의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 1
N-이소아밀-N-(3-메톡시페닐술포닐)D-tert-류신 히드록삼산
Figure 112008067760053-PCT00014
상기 반응식 1에 제시된 순서에 따라 다음과 같이 6개 단계를 통해 상기 화합물을 제조하였다.
단계 1: N-(3-메톡시페닐술포닐)D-tert-류신
Figure 112008067760053-PCT00015
D-tert-류신 (3 g, 22.9 mmol), 3-메톡시 벤젠술포닐 클로라이드 (4.68 g, 22.6 mmol) 및 트리에틸아민 (6.4 mL, 45.7 mmol)을 20분간 상온에서 디옥산-물 (1:1, 60 mL)에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 1 N HCl로 세척하였다. 유기물을 분리하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (6.36 g, 92％ 수율)로서 얻었다.
Figure 112008067760053-PCT00016
단계 2: N-(3-메톡시페닐술포닐)D-tert-류신 벤질 에스테르
Figure 112008067760053-PCT00017
N-(3-메톡시페닐술포닐)D-tert-류신 (3.03 g, 10.1 mmol)을 DMF (30 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (2.81 g, 20.1 mmol)을 첨가한 후에 벤질 브로마이드 (1.21 mL, 9.95 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 N HCl 사이에 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5-60％ (Hex-EtOAc) 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.08 g, 78％ 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (392.2; M+1, 390.2; M-1).
단계 3: N-이소아밀-N-(3-메톡시페닐술포닐)D-tert-류신 벤질 에스테르
Figure 112008067760053-PCT00018
DMF (10 mL) 중 N-(3-메톡시페닐술포닐)D-tert-류신 벤질 에스테르 (1.31 g, 3.35 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.87 g, 13.4 mmol)을 첨가한 후에 1-요오도-3-메틸 부탄 (1.33 g, 6.69 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 70 ℃로 가열하였다. 반 응물을 실온으로 냉각시킨 후, 1 N HCl에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (5-40％ (Hex-EtOAc) 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.0 g, 65％ 수율)로서 얻었다. 질량 스펙트럼 (462.3; M+1).
단계 4: N-이소아밀-N-(3-메톡시페닐술포닐)D-tert-류신
Figure 112008067760053-PCT00019
MeOH (12 mL) 중 N-이소아밀-N-(3-메톡시페닐술포닐)D-tert-류신 벤질 에스테르 (2.0 g, 4.33 mmol)의 용액에 탄소상 10％ 팔라듐 (200 mg)을 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 수소 상압 하에 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (1.6 g, 99％)을 얻었다.
Figure 112008067760053-PCT00020
단계 5: N-이소아밀-N-(3-메톡시페닐술포닐)D-tert-류신 O-트리틸 히드록삼산
Figure 112008067760053-PCT00021
DCM (50 mL) 중 N-이소아밀-N-(3-메톡시페닐술포닐)D-tert-류신 (2.0 g, 5.38 mmol)의 용액에 HOAT (1.45 g, 10.8 mmol), EDCI (2.12 g, 10.8 mmol), O-트리틸 히드록실아민 (2.96 g, 10.8 mmol) 및 트리에틸아민 (1.51 mL, 10.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (5-40％ (Hex-EtOAc) 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.8 g, 83％)을 얻었다.
Figure 112008067760053-PCT00022
단계 6: N-이소아밀-N-(3-메톡시페닐술포닐)D-tert-류신 히드록삼산:
Figure 112008067760053-PCT00023
DCM (25 mL) 중 N-이소아밀-N-(3-메톡시페닐술포닐)D-tert-류신 O-트리틸 히드록삼산 (2.8 g, 4.45 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.76 mL, 35.6 mmol)을 첨가한 후에 트리에틸 실란 (1.45 g, 8.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 10분간 상온에서 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 1/2로 농축하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.82 g, 48％)로서 얻었다.
Figure 112008067760053-PCT00024
실시예 2
필요한 아미노산 에스테르 유도체로부터 출발하여 실시예 1과 유사한 방식으로 다음과 같은 화합물들을 제조하였다.
Figure 112008067760053-PCT00025
Figure 112008067760053-PCT00026
Figure 112008067760053-PCT00027
Figure 112008067760053-PCT00028
변형된 단계 3 (피콜릴 유사체 2-42 및 2-43)
Figure 112008067760053-PCT00029
THF (7 mL) 중 N-(3-메톡시페닐술포닐)D-tert-류신 벤질 에스테르 (500 mg, 1.33 mmol)의 용액 (0 ℃로 냉각됨)에 트리페닐포스핀 (427.5 mg, 1.46 mmol), 3-피리딜카르비놀 (0.142 mL, 1.46 mmol) 및 DIAD (0.287 mL, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (1％ 트리에틸아민을 함유하는 헵탄 중의 25-100％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)를 이용하여 조질의 생성물을 정제하여 생성물을 투명한 오일 (623 mg, 100％)로서 얻었다. 질량 스펙트럼 (469.1; M+1).
실시예 3
N 2 -[3-(디메틸아미노)프로필]-N-히드록시-N 2 -[(3-메톡시페닐)술포닐]-3-메틸-D-발린아미드
Figure 112008067760053-PCT00030
상기 반응식 4에 제시된 순서에 따라 다음과 같이 상기 화합물을 제조하였 다.
단계 1: 벤질 N-(3-히드록시프로필)-N-[(3-메톡시페닐)술포닐]-3-메틸-D-발리네이트:
Figure 112008067760053-PCT00031
THF (90 mL) 중 벤질 N-알릴-N-[(3-메톡시페닐)술포닐]-3-메틸-D-발리네이트 (12.7 g, 29.3 mmol)의 용액 (0 ℃로 냉각됨)에 보란-DMS 복합체 (디에틸 에테르 중의 5 M, 12 mL, 60.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 퍼보레이트 4수화물 (27.1 g, 176 mmol) 및 탈이온수 (90 mL)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 백색 침전물을 분리한 후, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 고점성의 황색 오일을 얻었다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (25-65％ EtOAc/헵탄 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 원하는 알콜을 무색 오일 (9.08 g)로서 얻었다. 질량 스펙트럼 (450.46; M+1).
단계 2: 벤질 N-[(3-메톡시페닐)술포닐]-3-메틸-N-{3-[(메틸술포닐)옥시]프로필}-D-발리네이트
Figure 112008067760053-PCT00032
DCM (15 mL) 중 벤질 N-(3-히드록시프로필)-N-[(3-메톡시페닐)술포닐]-3-메틸-D-발리네이트 (9.08 g, 20.2 mmol) 및 트리에틸아민 (4.2 mL, 30.3 mmol)의 용액 (-78 ℃로 냉각시킴)에 메탄술포닐 클로라이드 (1.9 mL, 24.2 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 20분간 -78 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 탈이온수로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (25-100％ EtOAc/헵탄 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 원하는 메실레이트 (9.45 g, 89％ 수율)를 얻었다. 질량 스펙트럼 (528.46; M+1).
단계 3: 벤질 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-[(3-메톡시페닐)술포닐]-3-메틸-D-발리네이트
Figure 112008067760053-PCT00033
DCM (15 mL) 중 벤질 N-[(3-메톡시페닐)술포닐]-3-메틸-N-{3-[(메틸술포닐)옥시]프로필}-D-발리네이트 (2.00 g, 3.79 mmol)의 용액에 THF 중의 디메틸아민 (2 M, 9.5 mmol, 19.0 mmol) 및 DIPEA (1.99 mL, 11.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가량 (3.0 mL)의 THF 중의 디메틸아민 (2 M)을 반응 혼합물에 첨가하고, 3시간 더 교반하였다. 반응이 대략 50％ 완료되었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-100％ EtOAc/헵탄 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 원하는 중간체 (500 mg, 28％ 수율)를 얻었다. 질량 스펙트럼 (477.5; M+1).
단계 4: N2-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-히드록시-N2-[(3-메톡시페닐)술포닐]-3-메틸-D-발린아미드
Figure 112008067760053-PCT00034
메탄올 (10 mL) 중 벤질 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-[(3-메톡시페닐)술포닐]-3-메틸-D-발리네이트 (500 mg, 0.634 mmol)의 탈기된 용액에 촉매량의 탄소상 팔라듐 (활성화 탄소 상 10％, 7 mg, 0.063 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 78시간 동안 수소 하에 강력 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 DMF (5 mL)로 희석시키고, 진공 하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 산 중간체의 DMF 용액에 O-(테트라히드로-2H-피라닐)히드록실아민 (149 mg, 1.27 mmol), EDC·HCl (249 mg, 1.27 mmol) 및 HOAt (173 mg, 1.27 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였고, LC/MS 분석시 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물에 중탄산나트륨 10수화물 (779 mg, 2.64 mmol)을 첨가하고, 30분간 강력 교반하였다. 10수화물 결정을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (15-100％ EtOAc/헵탄으로 용리시킴)에 의해 정제하여 250 mg의 THP-보호 히드록사미드 중간체 (두 단계에 걸쳐 81％ 수율)를 얻었다. 메탄올 (1 mL) 중 중간체의 용액에 진한 염산 용액 (물 중 37％, 840 mL, 0.70 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 15분간 교반한 결과, 약간 분홍색의 백색 고체가 침전되었다. 침전물을 메탄올 및 에테르로 세척한 후, 진공 하에 건조시켜 원하는 생성물을 백색 고체 (227 mg, 100％ 수율)로서 얻었다.
Figure 112008067760053-PCT00035
실시예 4
필요한 아미노산 에스테르 유도체로부터 출발하여 실시예 3과 유사한 방식으로 다음과 같은 화합물들을 제조하였다.
Figure 112008067760053-PCT00036
Figure 112008067760053-PCT00037
실시예 5
실시예 4와 유사한 방식으로 다음 화합물을 제조하되, 피리딘 잔기의 도입은 스즈끼 커플링 (Suzuki coupling)을 통해 달성하였다.
(R)-2-[(3-메톡시-벤젠술포닐)-(3-피리딘-3-일-프로필)-아미노]-3,3-디메틸-부티르산 벤질 에스테르
Figure 112008067760053-PCT00038
THF (1 mL) 중 벤질 N-알릴-N-[(3-메톡시페닐)술포닐]-3-메틸-D-발리네이트 (222.6 mg, 0.5 mmol)의 용액 (0 ℃로 냉각됨)에 THF 중 9-BBN (3.0 mL, 1.50 mmol)의 0.5 M 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 2일간 교반하였다. 이후, 이 용액을 3-브로모피리딘, Pd(PPh3)4 (57.7 mg, 0.05 mmol) 및 탄산칼륨 (276.2 mg, 2 mmol) (DMF (3.3 mL) 중)이 담긴 분리 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 조질의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 15-100％ 에틸 아세테이트의 구배로 용리시킴)에 정제하여 원하는 생성물을 투명한 오일 (130 mg, 59％)로서 얻었다.
Figure 112008067760053-PCT00039
실시예 6
N-히드록시-N 2 -(3-히드록시프로필)-N 2 -[(3-메톡시페닐)술포닐]-3-메틸-D-발린아미드
Figure 112008067760053-PCT00040
단계 1 및 2: (3R)-3-tert-부틸-4-[(3-메톡시페닐)술포닐]모르폴린-2-온
Figure 112008067760053-PCT00041
DCM 중 N-(3-메톡시페닐술포닐)D-tert-류신 (1.50 g, 4.98 mmol)의 용액 (얼음-염수 배스에서 0 ℃로 냉각됨)에 DIC (1.54 mL, 9.95 mmol) 및 DMAP (122 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 5분간 교반한 후, 2-브로모에탄올 (562 ㎕, 7.96 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 후에 18시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조질의 중간체를 실리카 겔 크로마토그래피 (5-80％ EtOAc/헵탄으로 용리시킴)에 의해 정제하여 원하는 중간체 (1.59 g, 78％ 수율)를 얻었다. DMF (19 mL) 중 (R)-2-(3-메톡시-벤젠술포닐아미노)-3,3-디메틸-부티르산 2-브로모-에틸 에스테르 중간체 (1.59 g, 3.90 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.15 g, 15.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 역추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 조질의 생성물을 점성의 황색 오일로서 얻었다. 조질의 중간체를 실리카 겔 크로마토그래피 (5-100％ EtOAc/헵탄으로 용리시킴)에 의해 정제하여 원하는 시클릭 락톤 생성물 (500 mg, 39％ 수율) 및 310 mg의 개환 부산물 (15％ 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (328.2; M+1).
단계 3 및 4: N-히드록시-N2-(3-히드록시프로필)-N2-[(3-메톡시페닐)술포닐]-3-메틸-D-발린아미드
Figure 112008067760053-PCT00042
무수 DCM (2 mL) 중 (3S)-3-tert-부틸-4-[(3-메톡시페닐)술포닐]모르폴린-2-온 (260 mg, 0.79 mmol)의 용액에 O-벤질히드록실아민 (358 ㎕, 3.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 실온에서 교반한 후, 트리메틸알루미늄 (헥산 중 2 M, 1.5 mL, 3.00 mmol)을 질소 하에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 pH 7 포스페이트 완충액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출한 후, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조질의 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-100％ EtOAc/헵탄 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 원하는 O-벤질히드록사미드 중간체 (541 mg, 100％ 수율)를 얻었다. 메탄올 (2 mL) 중 O-벤질히드록사미드 중간체 (100 mg, 0.22 mmol)의 탈기된 용액에 촉매량의 활성화 탄소상 팔라듐 (2 mg, 0.022 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 수소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 조질의 생성물을 역상 길슨 (Gilson) HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물 (45 mg, 56％ 수율)을 얻었다.
Figure 112008067760053-PCT00043
실시예 7
필요한 아미노산 에스테르 유도체로부터 출발하여 실시예 6과 유사한 방식으로 다음 화합물을 제조하였다.
Figure 112008067760053-PCT00044
Figure 112008067760053-PCT00045
여타 실시양태
여타 실시양태들은 당업자에게 명백할 것이다. 상기 발명의 상세한 설명은 명료성을 위해 제공된 것이며 오직 예시를 위한 것으로만 이해되어야 한다. 본 발명의 취지 및 범주는 상기 실시예로 제한되지는 않으며, 하기 청구의 범위에 포함된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008067760053-PCT00046
    식 중,
    R1은 시아노, (C1-C7)알킬, 아미노, R4-O-, (C1-C7)알킬-NHC(O)-, R5-C(O)NH-, R6C(O)-, R9-C(O)-O- 또는 R10-O-(O)-이고, 여기서
    R4, R6, R9 및 R10은 독립적으로, 수소, (C1-C7)알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7)알킬아미노, 또는 아릴 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실, (C1-C7)알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
    R5는 수소, (C1-C7)알킬, (R7)(R8)N- 또는 (C1-C7)알콕시이고;
    R7 및 R8은 독립적으로, 수소, (C1-C7)알킬 또는 아릴-(C1-C7)알킬이고;
    R2는 수소; 또는 (C1-C7)알킬, 히드록시, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C7)알킬-O-C(O)- 및 디-(C1-C7)알킬아미노-C(O)- (여기서, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각, (C1-C7)알킬로 임의로 추가로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7)알킬이고;
    R3은 (C1-C7)알킬 또는 시클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 (C1-C7)알킬, R4-O-, R5-C(O)NH- 또는 R9-C(O)-O-이고, 여기서 R4가 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C7)알킬이고, R5가 수소, (C1-C7)알콕시 또는 모노-(C1-C7)-알킬아미노이고, R9가 모노-(C1-C7)알킬아미노이고;
    R2가 (C1-C7)알킬-O-C(O)-, 디-(C1-C7)알킬아미노 또는 히드록시로 임의로 치환된 (C1-C7)알킬이거나; 또는
    R2가 아릴-(C1-C7)알킬-, 헤테로아릴-(C1-C7)알킬- 또는 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 (C1-C7)알킬로 임의로 치환되고;
    R3이 (C1-C7)알킬인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 (C1-C7)알콕시, R5-C(O)-NH- 또는 R9-C(O)-O-이고, 여기서 R5 및 R9가 (C1-C7)알킬NH- 또는 (C1-C7)알콕시이고;
    R2가 (C1-C7)알킬이고;
    R3이 (C1-C7)알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 (C1-C7)알콕시 또는 R5-C(O)-NH-이고, 여기서 R5가 (C1-C7)알킬NH-이고;
    R2가 (5-9원) 헤테로아릴-(C1-C7)알킬이고;
    R3이 (C1-C7)알킬인 화합물.
  5. 하기 화학식 II의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물.
    <화학식 II>
    Figure 112008067760053-PCT00047
    식 중,
    R1은 시아노, (C1-C7)알킬, 아미노, R4-O-, (C1-C7)알킬-NHC(O)-, R5-C(O)NH-, R6C(O)-, R9-C(O)-O- 또는 R10-O-(O)-이고, 여기서
    R4, R6, R9 및 R10은 독립적으로, 수소, 모노- 또는 디-(C1-C7)알킬아미노, (C1-C7)알킬 또는 아릴 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실, (C1-C7)알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
    R5는 수소, (C1-C7)알킬, (R7)(R8)N- 또는 (C1-C7)알콕시이고;
    R7 및 R8은 독립적으로, 수소, (C1-C7)알킬 또는 아릴-(C1-C7)알킬이고;
    R2는 수소; 또는 (C1-C7)알킬, 히드록시, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (C1-C7)알킬-O-C(O)- 및 디-(C1-C7)알킬아미노-C(O)- (여기서, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각, (C1-C7)알킬로 임의로 추가로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C7)알킬이고;
    R3은 (C1-C7)알킬 또는 시클로알킬이다.
  6. 제5항에 있어서,
    R1이 (C1-C7)알킬, R4-O- 또는 R5-C(O)NH-이고, 여기서 R4가 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C7)알킬이고, R5가 수소 또는 모노-(C1-C7)-알킬아미노이고;
    R2가 (C1-C7)알킬-O-C(O)-, 디-(C1-C7)알킬아미노-C(O)- 또는 히드록시로 임의로 치환된 (C1-C7)알킬이거나; 또는
    R2가 아릴-(C1-C7)알킬-, 헤테로아릴-(C1-C7)알킬-, 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 (C1-C7)알킬로 임의로 치환되고;
    R3이 (C1-C7)알킬인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물.
  7. 제5항에 있어서,
    R1이 (C1-C7)알콕시, R5-C(O)-NH- 또는 R9-C(O)-O-이고, 여기서 R5 및 R9가 (C1-C7)알킬NH- 또는 (C1-C7)알콕시이고;
    R2가 (C1-C7)알킬이고;
    R3이 (C1-C7)알킬인 화합물.
  8. 제5항에 있어서,
    R1이 (C1-C7)알콕시 또는 R5-C(O)-NH-이고, 여기서 R5가 (C1-C7)알킬NH-이고;
    R2가 (5-9원) 헤테로아릴-(C1-C7)알킬이고;
    R3이 (C1-C7)알킬인 화합물.
  9. 하기 화학식 III의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물.
    <화학식 III>
    Figure 112008067760053-PCT00048
    식 중,
    R1은 시아노, 니트로, 할로, 알킬, 아미노, R4-O-, R5-C(O)NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6은 독립적으로, 알킬 또는 아릴 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실, (C1-C7)알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 R5는 알콕시 또는 (C1-C7)알킬아미노이고;
    R2는 알킬, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, (5-9원) 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬, 모노-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬 또는 디-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬이다.
  10. 제9항에 있어서,
    R1이 니트로, 시아노, 할로, (C1-C7)알킬, R4-O-, R5-C(O)NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6이 독립적으로, (C1-C7)알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실 및 (C1-C7)알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 R5가 알콕시 또는 (C1-C7)알킬아미노이고;
    R2가 (C1-C7)알킬, (C6-C10)아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬, 모노-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬 또는 디-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물.
  11. 하기 화학식 IV의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112008067760053-PCT00049
    식 중,
    R1은 시아노, 니트로, 할로, 알킬, 아미노, R4-O-, R5-C(O)NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6은 독립적으로, 알킬 또는 아릴 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실, (C1-C7)알콕시 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
    R2는 알킬, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, (5-9원) 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬, 모노-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬 또는 디-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬이다.
  12. 제11항에 있어서,
    R1이 니트로, 시아노, 할로, (C1-C7)알킬, R4-O-, R5-C(O)NH- 또는 R6C(O)-이고, 여기서 R4, R5 및 R6이 독립적으로, (C1-C7)알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸 (이들은 각각, (C1-C7)알킬, 할로, 히드록실 및 (C1-C7)알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환됨)이거나, 또는 R5가 알콕시 또는 (C1-C7)알킬아미노이고;
    R2가 (C1-C7)알킬, (C6-C10)아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로아릴-(C1-C7)알킬, (5-9원) 헤테로시클릴-(C1-C7)알킬, 모노-(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬 또는 디 -(C1-C7)알킬아미노-(C1-C7)알킬인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물.
  13. 대상체에게 치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13의 활성을 억제하는 방법.
  14. 대상체에게 치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 장애 또는 질환이 알포트 증후군 (Alport syndrome), 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 관절염, 아테롬성 동맥경화증 및 재협착, 암 침윤 및 전이, 조직 파괴를 수반하는 질환, 인공 고관절 이완, 치주 질환, 섬유증성 질환, 경색 및 심장 질환, 간 및 신장 섬유증, 자궁내막증, 세포외 매트릭스의 약화와 관련된 질환, 심부전, 대동맥류, CNS 관련 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease) 및 다발성 경화증 (MS), 혈액 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 치료적 유효량의 제1항 또는 제5항의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  17. 치료적 유효량의 제1항 또는 제5항에 따른 화합물, 및 AT1 수용체 길항제, 알파-아드레날린 수용체 길항제, 레닌 억제제, ACE 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, ACE/NEP 이중 억제제, ECE 억제제, NEP 억제제, 바소프레신 (vasopressin) 길항제, 알도스테론 수용체 길항제, 알도스테론 억제제, 안지오텐신 백신 또는 우로텐신 (urotensin) II 수용체 길항제로부터 선택된 1종 이상의 치료적 활성 작용제를 포함하는 제약 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 의약으로 사용되는 화학식 I의 화합물.
  19. 대상체에서 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  20. 제5항에 있어서, 의약으로 사용되는 화학식 II의 화합물.
  21. 대상체에서 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제5항에 따른 화학식 II의 화합물의 용도.
  22. 제16항 또는 제17항에 있어서, 의약으로 사용되는 제약 조성물.
  23. 대상체에서 MMP-9 및/또는 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 제16항 또는 제17항에 따른 제약 조성물의 용도.
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