CN107417629B - 动脉瘤抑制剂xl784的制备方法 - Google Patents

动脉瘤抑制剂xl784的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明揭示了一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，以哌嗪‑2‑甲酸为原料，运用双保护试剂2‑氯‑2‑苯乙醇对羧酸和邻位氨基进行保护得到中间体I，而后在碱性条件下将氯甲酸2‑甲氧基乙酯与另一氨基对接得到中间体II，在氢氧化钯、氢气作用下还原，脱去氨基保护基团后得到中间体III，在碱性作用下，将另一磺酰氯片段对接形成中间体IV，最后在50％质量百分比的羟胺水溶液作用下，形成XL784。本发明的工艺创新，避免了保护选择性及取代和酰胺化反应过程中的选择性，大大提高化合物合成收率，降低副反应发生，为工业化大生产打下坚实基础。

Description

动脉瘤抑制剂XL784的制备方法
技术领域
本发明涉及动脉瘤抑制剂合成技术领域，具体涉及一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法。
背景技术
小腹主动脉瘤(AAAs)的生长抑制是临床研究领域有价值的研究课题。为了填补这一领域的研究空白，各医学工作者不断投入其中。基于对动物和人类的研究，抑制促弹性组织离解的金属蛋白酶(MMPs)的活性有着减缓主动脉瘤扩张和限制发病率及增加手术可能性的作用。在此之前，医学家们尝试利用合成MMP抑制剂进行治疗，却有着较大的副作用。而XL784的发现，作为MMP抑制剂，在第一阶段研究中，有着较好的耐受性且没有任何副作用。我们推测，临床相关的剂量的XL784会有效地抑制动脉瘤小鼠模型的发展。
目前化学工作者对XL784的合成研究已有相关报道。
专利US6153757A公开合成路线如下：
Figure BDA0001373864120000011
该合成路线在第一步叔丁氧羰基保护氨基过程中，由于具有两个游离氨基，导致选择性保护不容易控制。
专利WO03106381(A2)公开合成路线如下：
Figure BDA0001373864120000021
该合成路线将两个氨基同时保护后，又同时脱保护，而后选择性构建片段，这就导致反应控制难度加大，副产物增多，产率降低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，XL784的分子结构式如下：
Figure BDA0001373864120000022
制备方法包括以下步骤：
步骤1)以哌嗪-2-甲酸为原料，运用双保护试剂2-氯-2-苯乙醇对羧酸和邻位氨基进行保护得到中间体I；
步骤2)中间体I的另一氨基在碱性条件下与氯甲酸2-甲氧基乙酯对接形成中间体II；
步骤3)中间体II在氢气环境下，氢氧化钯催化下还原，脱去氨基保护基团后得到中间体III；
步骤4)中间体III与磺酰氯片段在碱性条件下对接，形成中间体IV；
步骤5)中间体IV在50％质量百分比的羟胺水溶液条件下反应形成XL784；
合成路线如下：
Figure BDA0001373864120000031
作为本发明进一步改进的技术方案，步骤1)中，哌嗪-2-甲酸在N,N'-羰基二咪唑活化下与2-氯-2-苯乙醇进行脂化后，在碱作用下与氯成环形成中间体I。
作为本发明更进一步改进的技术方案，步骤1)中，哌嗪-2-甲酸与2-氯-2-苯乙醇摩尔比例为1～1.5：1；哌嗪-2-甲酸与N,N'-羰基二咪唑摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种；反应温度为0-35℃。
作为本发明进一步改进的技术方案，步骤2)中，中间体I与氯甲酸2-甲氧基乙酯摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0-35℃。
作为本发明进一步改进的技术方案，步骤3)中，中间体II与催化剂氢氧化钯的质量比例为1：0.05～0.2；氢气压力为30～120psi；溶剂包含甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；反应温度为30-60℃。
作为本发明进一步改进的技术方案，步骤4)中，磺酰氯片段由4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基-1-磺酰氯提供，中间体III与4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基-1-磺酰氯摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0-35℃。
作为本发明进一步改进的技术方案，步骤5)中，中间体IV与50％羟胺水溶液摩尔比例为1：1～3；溶剂包含DMF、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；反应温度为0-60℃。
相对于现有技术，本发明的技术效果在于：
本发明的工艺创新，避免了保护选择性及取代和酰胺化反应过程中的选择性，大大提高化合物合成收率，降低副反应发生，为工业化大生产打下坚实基础。
具体实施方式
以下将结合具体实施方式对本发明进行详细描述。但这些实施方式并不限制本发明，本领域的普通技术人员根据这些实施方式所做出的结构、方法、或功能上的变换均包含在本发明的保护范围内。
一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，XL784的分子结构式如下：
Figure BDA0001373864120000041
制备方法包括以下步骤：
步骤1)以哌嗪-2-甲酸为原料，运用双保护试剂2-氯-2-苯乙醇对羧酸和邻位氨基进行保护得到中间体I；
步骤2)中间体I的另一氨基在碱性条件下与氯甲酸2-甲氧基乙酯对接形成中间体II；
步骤3)中间体II在氢气环境下，氢氧化钯催化下还原，脱去氨基保护基团后得到中间体III；
步骤4)中间体III与磺酰氯片段在碱性条件下对接，形成中间体IV；
步骤5)中间体IV在50％质量百分比的羟胺水溶液条件下反应形成XL784；
合成路线如下：
进一步的，步骤1)中，哌嗪-2-甲酸在N,N'-羰基二咪唑活化下与2-氯-2-苯乙醇进行脂化后，在碱作用下与氯成环形成中间体I。
更进一步的，步骤1)中，哌嗪-2-甲酸与2-氯-2-苯乙醇摩尔比例为1～1.5：1；哌嗪-2-甲酸与N,N'-羰基二咪唑摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种；反应温度为0-35℃。
进一步的，步骤2)中，中间体I与氯甲酸2-甲氧基乙酯摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0-35℃。
进一步的，步骤3)中，中间体II与催化剂氢氧化钯的质量比例为1：0.05～0.2；氢气压力为30～120psi；溶剂包含甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；反应温度为30-60℃。
进一步的，步骤4)中，磺酰氯片段由4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基-1-磺酰氯提供，中间体III与4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基-1-磺酰氯摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0-35℃。
进一步的，步骤5)中，中间体IV与50％羟胺水溶液摩尔比例为1：1～3；溶剂包含DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；反应温度为0-60℃。
步骤1)中，哌嗪-2-甲酸与2-氯-2-苯乙醇摩尔比例优选为1.2：1；哌嗪-2-甲酸与N,N'-羰基二咪唑摩尔比例优选为1：1.2；碱优选为N,N-二异丙基乙胺。溶剂优选为四氢呋喃；反应温度优选为25℃。
步骤2)中，中间体I与氯甲酸2-甲氧基乙酯摩尔比例优选为1：1.2；碱优选为N,N-二异丙基乙胺；溶剂优选为乙腈；反应温度优选为25℃。
步骤3)中，中间体II与催化剂氢氧化钯质量比例优选为1：0.1；氢气压力优选为60psi；溶剂优选为甲醇；反应温度优选为45℃。
步骤4)中，中间体III与4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基-1-磺酰氯摩尔比例优选为1：1.2；碱优选为N,N-二异丙基乙胺；溶剂优选为乙腈；反应温度优选为25℃。
步骤5)中，中间体IV与50％质量百分比的羟胺水溶液摩尔比例优选为1：2；溶剂优选为DMF，反应温度优选为40℃。
以下提供本发的一实施例：
实施例1
将哌嗪-2-甲酸(1mmol)溶解在四氢呋喃中，加入N,N'-羰基二咪唑(1.2mmol)搅拌1小时后，加入保护试剂2-氯-2-苯乙醇(0.83mmol)，室温下反应2小时后，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)，升温至室温搅拌，中控至反应完全。旋干溶剂，加入二氯甲烷，水洗2遍后，干燥旋干得到中间体I。(收率88％)
将中间体I(1mmol)溶于乙腈中，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)搅拌0.5小时后，加入氯甲酸2-甲氧基乙酯(1.2mmol)，升温至室温搅拌，中控至反应完全。旋干溶剂，加入乙酸乙酯，水洗2遍后，干燥旋干得到中间体II。(收率82％)
将中间体II(1mmol)溶于甲醇中，加入氢氧化钯催化剂(0.24mmol)，置换氮气后，控制氢气压力在60psi，升温至45℃反应，中控至反应完全后，过滤，旋干溶剂得到中间体III。(收率90％)
将中间体III(1mmol)溶于乙腈中，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(1.2mmol)搅拌0.5小时后，加入4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基-1-磺酰氯(1.2mmol)，升温至室温搅拌，中控至反应完全。旋干溶剂，加入乙酸乙酯，水洗2遍后，干燥旋干得到中间体IV。(收率86％)
将中间体IV(1mmol)溶于DMF中，加入50％质量百分比的NH2OH水溶液(2mmol)，在40℃下搅拌反应，反应完全后，加入1.0N盐酸搅拌后，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相干燥，旋干有机相得到产品XL784。(收率63％)
最后应说明的是：以上实施方式仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施方式对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施方式所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施方式技术方案的精神和范围。

Claims (5)

1.一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，XL784的分子结构式如下：
Figure FDA0002238786700000011
其特征在于，制备方法包括以下步骤：
步骤1)以哌嗪-2-甲酸为原料，运用双保护试剂2-氯-2-苯乙醇对羧酸和邻位氨基进行保护得到中间体I；
其中，哌嗪-2-甲酸在N,N'-羰基二咪唑活化下与2-氯-2-苯乙醇进行酯化后，在碱作用下与氯成环形成中间体I；
其中，哌嗪-2-甲酸与2-氯-2-苯乙醇摩尔比例为1～1.5：1；哌嗪-2-甲酸与N,N'-羰基二咪唑摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种；反应温度为0-35℃；
步骤2)中间体I的另一氨基在碱性条件下与氯甲酸2-甲氧基乙酯对接形成中间体II；
步骤3)中间体II在氢气环境下，氢氧化钯催化下还原，脱去氨基保护基团后得到中间体III；
步骤4)中间体III与磺酰氯片段在碱性条件下对接，形成中间体IV；
步骤5)中间体IV在50％质量百分比的羟胺水溶液条件下反应形成XL784；
合成路线如下：
Figure FDA0002238786700000021
2.根据权利要求1所述的一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，其特征在于，步骤2)中，中间体I与氯甲酸2-甲氧基乙酯摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0-35℃。
3.根据权利要求1所述的一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，其特征在于，步骤3)中，中间体II与催化剂氢氧化钯的质量比例为1：0.05～0.2；氢气压力为30～120psi；溶剂包含甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；反应温度为30-60℃。
4.根据权利要求1所述的一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，其特征在于，步骤4)中，磺酰氯片段由4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基-1-磺酰氯提供，中间体III与4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯基-1-磺酰氯摩尔比例为1：1～1.5；碱包含有机碱N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、无机碱碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；溶剂包含乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0-35℃。
5.根据权利要求1所述的一种动脉瘤抑制剂XL784的制备方法，其特征在于，步骤5)中，中间体IV与50％羟胺水溶液摩尔比例为1：1～3；溶剂包含DMF、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；反应温度为0-60℃。
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