CN1997370A - 用于预防或治疗肥胖和相关疾病的含有n－氨磺酰－n＇－芳基哌嗪类的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及已知和新的N－氨磺酰－N’－芳基哌嗪类化合物及其生理上相容的酸加成盐在预防或治疗肥胖和相关疾病中的应用。

Description

用于预防或治疗肥胖和相关疾病的含有N－氨磺酰－N＇－芳基哌嗪类的药物
发明领域
本发明涉及已知和新的N-氨磺酰-N’-芳基哌嗪类化合物和其生理上相容的酸加成盐并涉及含有这些化合物的用于预防或治疗肥胖和相关疾病的药物组合物或药物。
背景技术
某些N-氨磺酰-N’-芳基哌嗪类化合物及其作为除草剂的应用描述在德国专利申请DE-OS1964441(同族专利：美国专利US3,709,677)中。类似的化合物及其作为杀虫剂和杀螨剂的应用还描述在文献WO95/09151中。
文件WO94/07867中公开了取代的4-嘧啶衍生物作为山梨醇脱氢酶抑制剂用于治疗或预防哺乳动物糖尿病并发症。
欧洲专利申请EP0470616A2中教导了用作醛糖还原酶抑制剂的筛选试剂的取代的4-嘧啶衍生物。
国际专利申请WO03/075929中提供了用于治疗例如癌症和银屑病的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，它可以包括某些N-氨磺酰-N’-芳基哌嗪类。还公开了合成所述化合物的中间体。
美国专利US2,748,125中公开了具有抗惊厥活性的1-取代的4-氨磺酰哌嗪类。
J.M.McManus等(J Med Chem 8(1965)766-776)中教导了氨磺酰脲降血糖药。
从文件WO02/07821中得知了寻找适合于通过抑制碳酸酐酶来抑制脂肪生成从而治疗和/或预防哺乳动物和人肥胖的化合物的方法。
本发明的一个目的是提供用于治疗和/或预防肥胖及其伴发和/或继发性疾病或疾患的新药物，它们极为有效且可以按照简单方式获得。
目前令人意外地发现某些新的和已知的N-氨磺酰-N’-芳基哌嗪类或其生理上相容的酸加成盐适合于治疗和/或预防肥胖及其伴发和/或继发性疾病或疾患。
发明内容
根据本发明，通式I的N-氨磺酰-N’-芳基哌嗪或其生理上相容的酸加成盐可以用于治疗和/或预防肥胖及其伴发和/或继发性疾病或疾患：
其中：
Ar为单环或双环C6-10-芳基，
其环碳原子非必需地被氮、氧和/或硫置换1-3次；和/或
其C6-10-芳基环系非必需地含有3-5个双键；和/或
其C6-10-芳基环系非必需地被1、2或3个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自下列基团组成的组：卤素、羧基、羟基、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4烷酰基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺酰基；和与此C6-10-芳基环系的两个相邻碳原子连接且通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子；或
其C6-10-芳基环系被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且选自下列基团组成的组：卤素、羧基、羟基、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺酰基；与此C6-10-芳基环系的两个相邻碳原子连接且通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子；或
其C6-10-芳基环系被下列基团取代：噻吩基、萘基、吡啶基；苯基或苄基，所述的苯基或苄基各自非必需地在苯基环上被1、2或3个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、三氟甲基、氰基、C1-6-烷基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基磺酰基。
更具体地说，在通式I的化合物中：
Ar为非必需地被1、2或3个取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以选自下列基团组成的组：卤素、羧基、羟基、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺酰基和通过C1-2-亚烷基桥连的与相邻碳原子键接的两个氧原子；或
为被苯基或苄基取代的苯基，所述的苯基或苄基取代基各自非必需地在苯基环上被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、三氟甲基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基；或
为：萘基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；三嗪基；喹啉基；异喹啉基；1，2，3，4-四氢异喹啉基；吲哚基；异二氢氮茚基(isoindolinyl)；噻吩并[3，2-d]嘧啶基或吡唑并[1，5-a]嘧啶基，它们各自非必需地被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷氧羰基组成的组。
如果通式I、Ia和/或Ib的化合物或本发明上下文中描述的其它化合物上的取代基为或含有C1-4烷基或C1-6烷基，那么它们可以各自为直链或支链的且优选甲基。如果通式I化合物上的取代基表示卤素，那么氟、氯、溴或碘是合适的。优选氟和氯。如果取代基含有C2-4-烷酰基，那么它可以为直链或支链的。优选乙酰基为C2-4烷酰基。
Ar优选表示：非必需地取代的苯基；吡啶基，特别是2-吡啶基或4-吡啶基；嘧啶基，特别是2-嘧啶基或5-嘧啶基；萘基或喹啉基。更优选苯基、吡啶基和嘧啶基。
如果Ar为非必需地取代的苯基，那么卤素、C1-4烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基和C1-4烷基磺酰基为优选的取代基。更优选卤素、C1-4烷基、C1-4-烷氧基和三氟甲基。未被取代的苯基是另外优选的。
如果Ar为非必需地取代的吡啶基、嘧啶基、萘基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、吲哚基或异二氢氮茚基，那么卤素、三氟甲基、氰基、C1-4烷基和C1-4-烷氧基是优选的取代基。
本发明可以使用且部分为新的、特别优选的化合物选自下列化合物组成的组：4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺(＝N-氨磺酰-N’-苯基哌嗪)；4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺酰胺；4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-磺酰胺；4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺和4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰胺。
通式I化合物的生理上相容的酸加成盐为其与无机酸或与有机酸或与磺酸类形成的常规盐，所述的无机酸例如有硫酸、磷酸或氢卤酸，优选盐酸，所述的有机酸例如有低级脂族一羧酸、二羧酸或三羧酸，诸如马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸，所述的磺酸类例如有低级烷基磺酸类，诸如甲磺酸或三氟甲磺酸或在苯环上被卤素或低级烷基非必需地取代的苯磺酸类，诸如对-甲苯磺酸。优选通式I化合物的盐酸盐。
本发明在另一个方面中还涉及用作哺乳动物和人的药物的通式Ia的化合物及其生理上相容的酸加成盐和/或药物组合物，所述通式Ia化合物的结构式如下：
其中：
Ar1为非必需地被1、2或3个取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以选自下列基团组成的组：卤素、羧基、羟基、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺酰基和通过C1-2-亚烷基桥连的与相邻碳原子连接的两个氧原子；或
为被苯基或苄基取代的苯基，所述的苯基或苄基取代基各自非必需地在苯基环上被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和三氟甲基；或
为：萘基；吡啶基；2-嘧啶基；5-嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；三嗪基；喹啉基；异喹啉基；1，2，3，4-四氢异喹啉基；吲哚基；异二氢氮茚基；噻吩并[3，2-d]嘧啶基或吡唑并[1，5-a]嘧啶基，它们各自非必需地被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷氧羰基组成的组；
所述的药物组合物包括药物有效量的通式Ia的化合物或其生理上相容的酸加成盐和常用的药物上可接受的助剂和/或载体。
本发明在另一个方面中涉及通式Ib的新N-氨磺酰-N’-芳基哌嗪类化合物及其生理上相容的酸加成盐：
Figure A20058001596900171
其中：
Ar2为被下列基团取代一次的苯基：氟、3-氯、4-氯、溴、碘、羟基、C1-4-烷基、C2-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷氧基羰基、羟基氨基甲酰基、羧基、三氟甲基、氰基、硝基、与相邻碳原子连接的通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子和C1-4-烷基磺酰基；或
为被两个或三个取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、羧基、羟基、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷氧基羰基、C1-4-烷基磺酰基和与相邻碳原子连接的通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子组成的组；或
为被苯基或苄基取代一次的苯基，所述的苯基或苄基取代基非必需地在苯基环上被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、三氟甲基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基；或
为：萘基；吡啶基；2-嘧啶基；5-嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；三嗪基；喹啉基；异喹啉基；吲哚基；异二氢氮茚基；噻吩并[3，2-d]嘧啶基或吡唑并[1，5-a]嘧啶基，它们各自非必需地被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷氧基羰基组成的组；或
为被一个或两个取代基取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷氧基羰基组成的组。
属于本发明通式I范围内的某些N-氨磺酰-N’-芳基哌嗪类是已知的，例如来自专利申请DE-OS1964441(US3,709,677)、WO94/07867和/或WO95/09151；且可以按照这些说明书中所述的方法或类似方法生产它们。
一般来说，可以按照公知方式生产通式I的化合物(包括通式Ia和Ib的化合物)，通过下列步骤进行：
a)使通式II的芳基哌嗪化合物与磺酰胺反应，
Figure A20058001596900181
其中Ar具有上述含义；或
b)使通式II的芳基哌嗪与通式III的被叔丁氧羰基(＝boc)保护的4-二甲氨基吡啶(＝DMAP)试剂反应，
Figure A20058001596900182
且随后在酸性条件下从获得的中间体化合物上裂解掉boc基团；或
c)使通式II的芳基哌嗪与通式IV的优选被boc基团保护的氨磺酰氯反应，
且随后在酸性条件下从获得的中间体产物上裂解去除boc基团，且如果需要，将所得的通式I的游离碱转化成其生理上相容的盐或将通式I化合物的盐转化成通式I的游离碱。
在方法变化形式a)中，该反应可以在在反应条件下为惰性的有机溶剂中、特别是在诸如甲苯或二甲苯这类非质子溶剂中或这类溶剂的混合物中进行。合适的反应温度为室温至溶剂或溶剂混合物的沸点、优选60℃-100℃。
在方法变化形式b)中，该反应可以在在反应条件下为惰性的有机溶剂中、特别是在诸如氯仿、二氯甲烷或二噁烷这类偶极非质子溶剂中或这类溶剂的混合物中进行。合适的反应温度为10℃-50℃、优选室温。随后可以按照公知方式在酸性介质、例如在盐酸的乙醇溶液中裂解掉boc保护基。
在方法变化形式c)中，该反应可以在在反应条件下为惰性的有机溶剂中、特别是在诸如氯仿或二氯甲烷这类偶极非质子溶剂中或这类溶剂的混合物中进行。合适的反应温度为10℃-50℃、优选室温。随后可以按照公知方式在酸性介质、例如在盐酸的乙醇溶液中裂解掉boc保护基。优选使用boc-保护的氨磺酰氯。然而，在本领域技术人员公知的适宜反应条件下，还可以使用在碱存在下的未被保护的氨磺酰氯。
通式II的化合物是一般公知的化合物或本领域技术人员可以根据公知方法并由已知原料常规制备这类化合物。例如，可以通过下列步骤制备通式II的化合物，其中Ar为非必需地取代的联芳基：使通式V的化合物与通式VI的化合物在有钯催化剂存在下反应，其中通式V化合物的结构式如下：
Figure A20058001596900191
其中Ar3具有单环或双环C6-10-芳基的含义，其环碳原子非必需地地被氮、氧和/或硫置换1-3次，和/或其C6-10-芳基环系非必需地含有3-5个双键；且X为可裂解的离去基，如卤素，优选溴；
其中通式VI化合物的结构式如下：
其中Ar4具有如下含义：噻吩基、萘基、吡啶基；苯基或苄基，所述的苯基或苄基各自在苯基环上非必需地被1、2或3个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基、C1-4-烷氧基或C1-4烷基磺酰基。
该反应可以按照称作“Suzuki偶联反应”的方式在在反应条件下为惰性的有机溶剂中，特别是在偶极质子溶剂，诸如低级链烷醇，如甲醇或乙醇；或低级二价链烷醇的醚，如乙二醇二甲醚中；或在这类溶剂的混合物或这类溶剂与水的混合物中进行。合适的反应温度为100℃-200℃，优选120℃-180℃。可以便利地使用微波反应器进行该反应。该反应通常在有碱、如碱金属碳酸盐、优选碳酸钾存在下进行。合适的钯催化剂为钯-(II)的盐、如乙酸钯-(II)。
通式III和IV的化合物是一般公知的化合物且本领域技术人员可以常规地按照公知方法并由已知原料制备。通式V和VI的化合物是一般公知的化合物且本领域技术人员可以常规按照公知方法并由已知原料制备。
本发明在另一个方面中还涉及治疗或预防哺乳动物和人肥胖、代谢综合征和/或X综合征和/或心血管疾病的方法，包括对需要的受治疗者给予治疗有效量的通式I的化合物或其生理上相容的酸加成盐。
本发明中肥胖(Obesity)的含义包括导致体重增加的任何体脂增加，优选包括，但不限于肥胖的医学定义。本发明由此还涉及非医学的减体重、诸如美容性的减体重且包括一般性地改善身体外观。此外，术语肥胖的含义还包括药物诱发的肥胖和/或青少年肥胖。
可以各自用本发明化合物治疗的肥胖的伴发疾病(concomitantdiseases)或其继发性疾病(secondary diseases)特别包括代谢综合征和/或X综合征和心血管疾病。
本申请中所用的术语″代谢综合征(metabolic syndrome)″用以包括复杂的临床现象，除向心性肥胖(central obesity)外，还主要包括：高血压，特别是高动脉压(artefial hypertension)；胰岛素抗性(insulinresistance)，特别是II型糖尿病(diabetesmellitus typeII)；葡萄糖耐受不良(glucose intolerance)；异常脂蛋白血症(dyslipoproteinaemia)，特别是作为与降低的HDL-胆固醇一起发生的伴随异常脂蛋白血症(dyslipoproteinaemia)的高甘油三酯血症(hypertriglyceridaemia)；和可以导致痛风(gout)的高尿酸血症(hyperuricaemia)。根据从美国心脏协会(American HeartAssociation)得到的信息，代谢综合征与胰岛素抗性紧密相关。某些人因遗传而易患胰岛素抗性。诸如体脂过量和身体不活动这类后天因素可以在这些人中引起胰岛素抗性和代谢综合征。大部分具有胰岛素抗性的人患有向心性肥胖。在胰岛素抗性与代谢危害因素之间在分子水平上的生物机制尚未得到完全了解且看起来是复杂的。有发生代谢综合征危险的一组人为那些具有胰岛素作用缺陷且不能维持血液中合适的葡萄糖水平的糖尿病人。另一种是非糖尿病且胰岛素抗性但可以通过分泌大量胰岛素补偿的人，主要是患有高血压的人。这种疾病称作血胰岛素过多症(hyperinsulinemia)。第三组是患有血胰岛素过多症、但没有异常葡萄糖水平的不同于高血压的心脏病发作存活者。代谢综合征在如美国这类高度发达国家中已经逐步常见，其中据估计约20-25％的美国成年人患有这种疾病。没有充分认可的诊断代谢综合征的标准。
由国家胆固醇教育程序(NCEP)专家组在有关成年人高血胆固醇的检测、评价和治疗的第三次报告(Third Report of the NationalCholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults)中提出的标准(成年治疗组III)是最新和普遍使用的。根据ATP III标准，通过存在如下组分中的三个或多个鉴定代谢综合征：
●通过腰围测定的向心性肥胖(男性-超过40英寸；女性-超过35英寸)。
●禁食血液甘油三酯高于或等于150mg/dL。
●血液HDL胆固醇(男性-低于40mg/dl；女性-低于50mg/dl)。
●血压大于或等于130/85mmHg。
●禁食葡萄糖高于或等于110mg/dl。
术语“X综合征”与术语“代谢综合征”紧密相关且通常被认为命名了相同疾病或疾患。然而，根据从美国心脏协会(American HeartAssociation)得到的信息，术语“X综合征”还指存在提示缺血性心脏病的胸痛(chest pain)和心电图描记改变(electrocardiographicchanges)的心脏疾病，但其中没有冠心病的血管造影照片发现(angiographicfindings)。患有心脏X综合征的患者有时也具有脂质异常。
伴随肥胖的术语″心血管疾病″通常理解为冠心病(coronaryheart disease)，它可以导致心力衰竭(heart failure)、脑血管病(cerebrovascular diseases)(例如可以伴随中风(strokes)的危险性增加)和外周闭塞性动脉病(peripheral occlusivearterial  disease)。
通式I的化合物或其生理上相容的酸加成盐因其固有特性而还预计可用于治疗与肥胖无关的糖尿病疾病或病症(diabeticconditions or diseases)。这类糖尿病疾病或病症包括：例如II型糖尿病(diabetes mellitus type II)、糖尿病性神经病(diabeticneuropathy)、糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、糖尿病性肾病(diabetic nephropathy)、糖尿病性毛细血管病变(diabeticmicroangiopathy)或糖尿病性大血管病变(diabeticmacroangiopathy)。
肥胖的其它伴发和/或继发性疾病可以为：胆囊疾病(gall-bladder diseases)，诸如胆结石(gallstones)形成；睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnoea syndrome)；矫形并发症(orthopaediccomplications)，诸如骨关节炎(osteoarthritis)和心理社会障碍(psychosocial  disorders)。
认为通式I的化合物还可用作预防或治疗哺乳动物和人癫痫的抗惊厥药。
本发明通式I的化合物为哺乳动物碳酸酐酶、特别是人碳酸酐酶同工酶亚型II和/或V(＝hCA II和/或hCA V)的抑制剂。
药理学试验方法
药理学试验方法中所述的实施例序号指的是下述制备实施例。
1.人碳酸酐酶同工酶II(hCA II)的体外抑制
通过使用自动吸量器(CyBiWell_)用bidest水(aqua bidest)稀释在96孔微量培养板中的通式I的测试化合物。通过移液站(TecanGenesis_)将20μl等分部分从不同稀释平板中转至96孔黑试验平板。在第二步中，加入148μl磷酸钾缓冲液(20mM，pH7.4)，且作为第三步，加入20μl酶溶液(1μM来自红细胞的人碳酸酐酶同工酶II(Sigma-Aldrich)，溶于磷酸钾缓冲液)，在室温下保温60分钟并在预保温期结束时(FLU-1)读取荧光信号(Tecan Ultra_荧光读出器；激发波长：280nm；发射波长：465nm)。预保温时间后，加入20μl丹磺酰胺水溶液(1mM溶于盐酸的丹磺酰胺(Sigma-Aldrich))并在37℃下每隔10分钟读取一次荧光信号，持续60分钟。为了进行计算，使用60分钟时间点(FLU-2)的荧光数据。试验混合物的总体积等于208μl。碳酸酐酶II的终浓度为10-7M/L、丹磺酰胺的终浓度为2.25×10-6且化合物的终浓度为10-8M/L-10-5M/L。作为化合物溶剂的DMSO终浓度为0.1mM。每个微量培养板中还含有不含化合物和酶的空白、不含化合物的对照品和依索唑胺(ethoxzolamide，终浓度5×10-8M/L)。所有数据均反映出单一测定值。将数据表示为通过下列公式计算后的抑制％：
抑制％＝100((1-(FLU-2化合物-FLU-2空白-FLU-1化合物+FLU-1空白)/(FLU-2对照品-FLU-2空白-FLU-1对照品-FLU-1空白))
将各化合物的抑制％数据和相应的终浓度用于通过使用Prism 4软件计算IC50。通过应用非线性回归Prism算法(曲线-拟合)计算浓度作用数值：具有可变斜率和约束的S形剂量反应：最高值：100；且最低值：0。
在该试验模型中，下表1中列出的通式I的测试物质表现出下面给出的IC50值：
表1：测试物质在体外的hCA II抑制作用
    实施例序号     IC50[μM]
    2     5.1
    3     7.8
    4     3.7
    7     1.8
    8     1.7
    9     7.3
    10     4.0
    11     0.5
    12     1.2
    13     0.9
    14     0.2
    15     0.4
    16     0.3
    17     1.9
    18     1.6
    19     0.08
    20     0.3
    21     0.2
2.在大鼠中进行的体内口服葡萄糖耐量试验
本研究在各自单个笼养的体重约为250-500g的雄性肥胖Zucker大鼠(n＝10只/组)中进行。使大鼠保持在正常12/12小时光照/黑暗周期(光照在07.00开始)中并使它们随意进食(实验室固形食物)和饮水，但在实验过程中除外，此时使它们禁食过夜，此后进行葡萄糖攻击。
将通式I的测试物质悬浮于2％聚乙二醇(＝PEG)1％羧甲基纤维素中并通过口服管饲法给予100mg/kg/天剂量；在08.30-09.30h时给予1/3剂量(1ml/kg，33mg/ml)；在16.00-17.00h时给予剩余的2/3剂量(2ml/kg；33mg/ml)且在第2天早上给予最后的1/3剂量。对照组动物仅接受载体。在测试当天，在测试物质/载体的最终剂量后45分钟时立即采集血样(0分钟)(尾静脉)，此后大鼠接受口服葡萄糖攻击(1.25g/kg；118mg/ml)。在葡萄糖攻击后30、60、90、120分钟时再采集血样。将每份样品的第二滴血置于葡萄糖测试条上，此后将其放入葡萄糖测量仪以测定血糖水平(Life Scan One Touch Ultra Blood_葡萄糖测量仪和Life Scan One Touch Ultra_测试条；Life Scan Inc.；Milpitas，CA 95035)。将每份样品剩余的血液离心并将血浆冷冻在-80℃下，此后分析胰岛素(1-2-3大鼠胰岛素ELISA试剂盒，Alpco Diagnostics)。
将获得的值绘图并确定测试化合物和载体的AUC(对葡萄糖和胰岛素而言)，此后，估计对照AUC百分比(percent control AUC)、对照最大值百分比(percent control maximum value)和对照基线％(％control baseline)以便确定测试化合物对葡萄糖耐量的影响。
在上述试验模型中，测试物质表现出下列结果(表示为对照的百分数，％)：
表2：测试物质对葡萄糖和胰岛素水平的影响
实施例序号     葡萄糖     胰岛素
    AUC   最大作用     基线     AUC  最大作用    基线
2     84   78     82     95   95    85
6     89   84     91     104   123    109
14     102   94     88     107   92    97
3.小鼠中的急性体内摄食试验
本研究在各自单独笼养的雄性C57B1/6小、鼠(n＝8只/组)中进行。使小鼠保持在颠倒的12/12小时光照/黑暗周期(光照在22:00h开始)中并使它们随意进食(高热量食物)和饮水。每天测定食物的摄取和水的消耗量。将通式I的测试化合物悬浮于1％在水中的甲基纤维素和2％(v/v)伯洛沙姆188(Lutrol F68_)中并通过口服管饲法给予100mg/kg/天剂量。在7.00-9.00时给予一半剂量；在15.00-15.30时给予剩余的一半剂量。
在上述试验模型中，测试物质使动物24小时的摄食量比对照组下降至如下表3中所示的摄食百分比。
表3：测试物质对摄食的影响
    实施例序号     摄食[对照％]
    2     68
    7     78
    12     53
    15     79
    21     76
4.对体内食物和水摄取和体重增加的长期影响
使雌性Wistar大鼠(体重在250-300g；Charles River，Margate，Kent)成对笼养在带有硬底板和锯屑垫的具有21±4℃温度和55±20％湿度的聚丙烯笼中。将动物维持在颠倒的光照-黑暗周期中(从10.00-18.00h停止照明8小时)，在此期间，用红色光给室内照明。动物可以在所有时间自由获取粉状高脂肪膳食(VRF1+20％猪油)、磨碎的巧克力、磨碎的花生和自来水。三种不同的膳食包含在单独的带铝盖(Solmedia Laboratory Suppliers，Romford，Essex)的玻璃饲喂瓶中。每个盖上有切成的3-4cm的孔以便获取食物。使动物成对笼养12周。在开始基线读取前至少2周时，使动物单独各自寄居在带有金属丝格板的聚丙烯笼内以便记录每只大鼠的摄食情况。将带有笼垫的聚丙烯盘放在每只笼子的下方以检测任何食物溢出物。
在本研究开始时，给动物称重(使用电子top-pan天平，最精确至0.1g)并分成6个体重匹配的治疗组，各组中含有10只动物。在7天基线进入期(baseline run-in period)过程中对所有动物每天口服给予一次载体(1％Tylose MH50，0.1％伯洛沙姆188)，此后如下表4中所述对大鼠给予载体或通式I的测试化合物，持续28天：
表4：用实施例2(＝ex.2)的通式I化合物对大鼠的治疗方案
 组  治疗1(0小时) 治疗2(4小时) n
 A  口服载体 口服载体 10
 B  ex.2，30mg/kg口服 ex.2，30mg/kg口服 10
 C  ex.2，50mg/mg口服 ex.2，50mg/kg口服 10
将实施例2的测试物质悬浮于1％ Tylose MH50，0.1％伯洛沙姆188中并通过口服管饲法给药(2ml/kg)。所有的给药均在8小时黑暗期开始时进行(跨越紧靠光照结束前后的时期)。在第一次治疗后4小时给予第二次治疗。每天在给予载体或测试物质时对大鼠、饲喂瓶和水瓶称重(最精确至0.1g)。在每次读取时，检验每只笼子下面的托盘上溢出的食物，使其返回至合适的瓶中，此后称重。不过，从饲喂瓶中溢出的食物是可以忽略不计的。通过以kJ/kg大鼠体重表示摄食结果，以说明不同类型食物的能量水平和体重改变。以g/kg表示饮水的结果。
在第29天本研究结束时处死动物(用CO2将任何流体丢失减小到最低限度)并通过心脏穿刺采集血样(5ml全血/动物)。通过离心分离血浆并储存在-75℃下至分析。在采血后，对动物尸体称重、冷冻并储存在-75℃下以用于身体组成分析。使用标准化学分析技术测定尸体的体脂、蛋白质、水和灰分水平。仅测定脂肪、蛋白质、水和灰分含量，因为其它成分(主要是碳水化合物)形成低于总身体组成的2％。
在液氮温度下研磨各尸体、混合并取两种有代表性的样品。通过将样品冻干至恒重测定尸体的水分。使用改进的Soxhlet提取方案(40-60℃下的石油醚)对冻干的样品测定尸体脂肪，其中应用FossSoxtec_HT2系统(Foss UK Ltd，Wheldrake，UK)及制造商推荐的方案。使用Foss 2012_消化块和Foss 2200_蒸馏设备(Foss UK Ltd)、应用micro-Kjeldahl法对冻干的样品测定尸体蛋白质。通过在高温下使用马弗灰化炉燃烧冻干的样品测定残余的尸体灰分。如果必要对化学分析参数进行重复测定(例如如果一式两份样品存在大于1％的差异)。
表5：实施例2的测试化合物对尸体水分、脂肪、蛋白质和灰分含量的影响：平均体重/大鼠
组 水(g)  脂肪(g) 蛋白质(g)  灰分(g)  尸体(g)
载体 210.9±2.7  144.5±11.6 67.5±1.2  12.52±0.45  438.4±12.1
ex.2(30mg/kg) 205.8±3.1  87.9±3.8** 64.8±1.2  12.13±0.48  375.4±4.8**
ex.2(50mg/kg) 202.2±3.6  83.6±6.9** 62.8±1.3  11.38±0.29*  365.6±3.8**
将结果表示为治疗组的平均值(所有的n＝9-10且根据在基线下组之间体重的差异进行调整)与平均值的标准误差(＝SEM；根据此统计模式的残数(residuals)计算)。通过ANCOVA(基线体重作为协变量(covariate))进行统计学比较，随后进行Williams′检验。
通过与载体比较**p＜0.001、*°p＜0.01、*p＜0.05表示显著性差异。
表6：实施例2的测试化合物对尸体水分、脂肪、蛋白质和灰分含量的影响：最终平均体重百公比
 组 水分(％)   脂肪(％) 蛋白质(％) 灰分(％) 总计(％)
 载体 48.8±1.0   31.9±1.4 15.7±0.4 2.91±0.12  99.3
 ex.2(30mg/kg) 55.2±0.8**   22.8±1.0** 17.4±0.3*° 3.24±0.12  98.6
 ex.2(50mg/kg) 55.7±1.2**   22.3±1.8** 17.3±0.4*° 3.14±0.1  98.4
如上所述表示结果和统计值。
表7：实施例2的测试化合物对膳食肥胖型雌性wistar大鼠中血浆参数的作用
 组 葡萄糖(mM)  胰岛素(ng/ml)  瘦蛋白(leptin)(ng/ml)
 载体 8.2±0.7  2.33±0.53  144.6±22.7
 ex.2(30mg/kg) 8.6±0.5  1.53±0.33  68.8±9.4**
 ex.2(50mg/kg) 7.9±0.5  1.40±0.41  58.8±11.6**
如上所述表示结果和统计值。
本发明进一步提供了包括药理学上有效量的通式I化合物或其生理上相容的酸加成盐且优选进一步包括常用药物上可接受的助剂和/或载体的药物组合物或药物。
合适的药物上可接受的助剂和/或载体是本领域中众所周知的且包括药用级淀粉、甘露糖醇、乳糖、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖(或其它糖)、碳酸镁、明胶、油、醇、去污剂、乳化剂或水(优选无菌水)。该组合物可以为组合物的混合制剂或可以为同时、单独或依次使用(包括给药)的联合制剂。可以通过任意便利方法给予本发明用于上述适应征的化合物或其生理上相容的酸加成盐，例如通过口服(包括通过吸入)、非肠道、粘膜(例如口含、舌下、鼻部)、直肠或透皮给药且所述的组合物可以由此作适应性修饰。为了口服给药，可以将化合物配制成液体或固体，例如溶液、糖浆剂、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊和锭剂。液体制剂一般由化合物或其生理上可接受的盐在合适的水或非水液体载体中的混悬液或溶液组成，所述的水或非水载体例如有水、乙醇、甘油、聚乙二醇或油。
该制剂还可以含有悬浮剂、防腐剂、增香剂或着色剂。可以使用常用于制备固体制剂的任意合适的药物载体制备片剂形式的组合物。这类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和微晶纤维素。可以使用常规的包囊方法制备胶囊形式的组合物。例如，可以使用标准载体制备含有活性组分的粉剂、颗粒或丸剂且然后将它们填入硬明胶胶囊；或者，可以使用任意合适的药物载体、例如含水的树胶、纤维素、硅酸盐或油制备分散体或混悬液，然后将它们装入软明胶胶囊。可以将口服给药用组合物设计成在其通过消化道时防止活性组分降解的形式，例如通过在片剂或胶囊上对制剂进行外层包衣来实现。典型的非肠道用组合物由化合物或其生理上相容的酸加成盐在无菌水或非水载体或非肠道可接受的油中的溶液或混悬液组成，所述的非肠道可接受的油例如有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。另一方面，可以冻干溶液且然后在临给药前用合适的溶剂重配。可以将鼻部或口服给药用组合物便利地配制成气雾剂、滴剂、凝剂和粉剂。
气雾剂制剂一般包括活性物质在生理上可接受的水或非水溶剂中的溶液或细混悬液且通常以单剂量或多剂量的无菌形式存在于密封容器内，所述容器可以采用筒或再填充形式与雾化装置一起使用。另一方面，密封容器可以为单位分配装置，诸如安装了计量阀的单剂量鼻吸入器或气雾剂分配器，所述的装置旨在一旦容器内含物耗尽则被废弃。如果剂型包括气雾剂分配器，那么它含有药物上可接受的抛射剂。气雾剂还可以采取泵-雾化器的形式。适合于口含或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中用诸如糖和阿拉伯胶、黄耆胶或明胶和甘油这类载体配制活性组分。直肠或阴道给药用组合物方便地为栓剂(含有常用的栓剂基质，诸如可可脂)、阴道栓、阴道片(vaginaltabs)、泡沫或灌肠剂形式。适合于透皮给药的组合物包括软膏、凝胶、贴剂和注射剂，包括粉针剂。组合物方便地采用单位剂型，诸如片剂、胶囊或安瓿。本发明的药物组合物用于预防和/或治疗肥胖、肥胖伴发和/或继发性疾病、其它医学性的体重减轻和非医学性的体重减轻和/或糖尿病疾病或病症。
本发明的化合物及其生理上相容的酸加成盐一般作为药物组合物给药，这些组合物因为存在本文公开的化合物而是本发明重要的和新的实施方案。在本发明的实施方案中，提供了药包或药盒，它们包括一个或多个填充了本发明药物组合物的一种或多种组分的容器。与这类容器放在一起的可以有各种书面材料，诸如使用说明书或控制药物产品制造、使用或销售的政府管理部门规定形式的介绍，该介绍反映出得到制造、使用或销售管理部门关于人或兽给药的批准。
本发明的另一个方面提供了制备如上所述的药物组合物的方法。可以通过本领域众所周知的标准技术进行制备且包括将本发明的化合物与药物上可接受的助剂和/或载体混合的步骤。组合物可以采用任意形式，包括片剂、液体、胶囊和粉末或食品形式，例如功能性食品。在后一种情况中，食品自身可以起药物上可接受的载体的作用。
优选对需要的患者给予所述化合物或组合物且用量足以预防和/或治疗疾患、障碍或疾病的症状。就本发明的所有方面、特别是医疗方面而言，化合物或组合物的给药具有最终由主治临床医师决定的且考虑到如下因素的剂量方案：诸如所用的化合物、动物类型、年龄、体重、症状的严重程度、给药方法、不良反应和/或其它禁忌症。可以通过标准设计临床试验并整体监测患者发展和恢复情况来决定具体确定的剂量范围。这类试验可以使用以低百分比的动物最大耐受剂量作为在人中的起始剂量并逐步增加剂量的设计。通常以如下每日剂量方案给予本发明生理上可接受的化合物(对成年患者而言)，例如口服剂量1mg-2000mg、优选30mg-1000mg、例如10-250mg或静脉内、皮下或肌内剂量0.1mg-100mg、优选0.1mg-50mg、例如1-25mg以游离碱形式计算的通式I化合物或其生理上可接受的盐，每天将化合物给药1-4次。也可以对儿童或青少年给予本发明所用的化合物，同时在这些情况中的个体剂量方案特别需要由临床医师进行彻底调整且通常包括比成年人的给药量更低的剂量。
合适的情况是，将所述化合物连续给予一段治疗时间，例如至少1周，但通常为几周至几个月的较长期限。本发明还提供了用于维持指定体重或用于美容性减重的美容方法(非治疗性的)，该方法包括给予本发明其它方面的化合物、优选与药物上可接受的载体或稀释剂一起给予。
优选将所述化合物或组合物对需要或迫切需要的受治疗者给药且用量足以维持指定的体重或美容性体重减轻。
在另一个方面中，可以将通式I的化合物和其生理上相容的酸加成盐有利地与一种或多种活性剂一起给药(作为联合药物组合物)，所述的一种或多种活性剂选自：抗糖尿病药；减肥药或食欲调节剂；心血管活性剂，特别是抗高血压药；利尿药；改变脂质水平的活性剂，特别是降脂剂；和用于治疗和/或预防糖尿病导致的或与糖尿病相关的并发症的活性组分。
合适的抗糖尿病药包括：例如胰岛素；胰岛淀粉样多肽(amylin)；诸如公开在例如WO98/08871中的那些GLP-1和GLP-2衍生物；和口服具有降血糖活性的活性组分。口服具有降血糖活性的活性组分优选包括：磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepide)、格列波脲(glibomuride)或格列齐特(gliclazide)；双胍类，例如二甲双胍(metformin)；氯茴苯酸类，例如瑞格列奈(repaglinide)；β3肾上腺素能激动剂；噁二唑烷二酮类；葡萄糖苷酶抑制剂，例如α-葡萄糖苷酶抑制剂，诸如米格列醇(miglitol)或阿卡波糖(acarbose)；胰高血糖素受体拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂，如二氮嗪(diazoxide)或公开在WO97/26265或WO99/03861中的那些；CB-1(大麻素-1(cannabinoid-1)受体)拮抗剂/反激动剂；胰岛素敏化物，如噻唑烷二酮类，例如曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗西格列酮(rosiglitazone)或WO97/41097中公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮；胰岛素受体激酶激活物；参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂，例如糖原磷酸化酶抑制剂；和葡萄糖吸收和葡萄糖排泄调节剂。
合适减肥药或食欲调节剂包括以下中的一种或多种：5-HT(5-羟色胺)转运蛋白抑制剂、NE(去甲肾上腺素)转运蛋白抑制剂、CB-1(大麻素-1受体)拮抗剂/反激动剂、ghrelin抗体、ghrelin拮抗剂、H3(组胺H3)拮抗剂/反激动剂、MCHlR(黑素浓缩激素(melaninconcentrating hormone)1R)拮抗剂、MCH2R(黑素浓缩激素2R)激动剂/拮抗剂、NPY1(神经肽Y Y1)拮抗剂、NPY2(神经肽Y Y2)激动剂、NPY5(神经肽Y Y5)激动剂、瘦蛋白(leptin)、瘦蛋白(leptin)衍生物、阿片类拮抗剂、阿立新(orexin)拮抗剂、BRS 3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂、CCK-A(缩胆囊素-A)激动剂、CNTF(睫状神经营养因子)、CNTF衍生物、GHS(生长激素促分泌素受体)激动剂、SHT2c(5-羟色胺受体2c)激动剂、Mc3r(黑皮质素3受体)激动剂、Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂、单胺重摄取抑制剂、5-羟色胺重摄取抑制剂、GLP-1(胰高血糖素样肽1)激动剂、托吡酯(topiramate)、植物药化合物57、ACC2(乙酰辅酶A羧化酶-2)抑制剂、β3肾上腺素能激动剂、DGATl(二酰甘油酰基转移酶1)抑制剂、DGAT2(二酰甘油酰基转移酶2)抑制剂、FAS(脂肪酸合酶)抑制剂、PDE(磷酸二酯酶)抑制剂、甲状腺激素B激动剂、UCP-1(解偶联蛋白1)、2或3激活物、酰基-雌激素、糖皮质激素拮抗剂、11HSD-1(1型11-p羟基类固醇脱氢酶)抑制剂、SCD-1(十八酰辅酶A去饱和酶-1)抑制剂、二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂、脂酶抑制剂、脂肪酸转运蛋白抑制剂、二羧酸转运蛋白抑制剂、葡萄糖转运蛋白抑制剂、磷酸转运蛋白抑制剂及其药物上可接受的盐和酯类。
合适的食欲调节剂(食欲抑制剂)包括西布曲明(sibutramine)或西布曲明(sibutramine)的单-和双去甲基化活性代谢物、芬氟拉明(fenfluramine)或右芬氟拉明(dexfenfluramine)、马吲哚(mazindol)、安非拉酮(diethylpropin)或芬特明(phentermine)、瘦蛋白(leptin)或修饰的瘦蛋白(leptin)、右苯丙胺(dexamphetamine)和苯丙胺(amphetamine)。
合适的脂酶抑制剂包括：奥利司他(orlistat)、panclicins、分离自微生物的脂酶抑制剂、诸如一制胰脂菌素(lipstatin)(分离自毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini))、抑脂酶免疫酮B(ebelactone  B)(分离自阿布拉链霉菌(Streptomycesaburaviensis)、这些化合物的合成衍生物；2-氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮衍生物，如Alizyme的ATL-962或结构相关的化合物；2-氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮衍生物或已知具有脂酶抑制活性的植物提取物，例如高良姜(Alpinia officinarum)提取物或分离自这类提取物的化合物，如3-甲醚高良姜黄素(3-methylethergalangin)(分离自高良姜(A.officinarum))；
合适的CB1-大麻素拮抗剂包括利莫那班(rimonabant)、SLV319、SR147778和CP-945598。
合适的心血管活性剂包括：血管紧张肽II受体拮抗剂，例如阿比沙坦(abitesartan)、苄基氯沙坦(benzyllosartan)、坎地沙坦(candesartan)、依利沙坦(elisartan)、恩布沙坦(embusartan)、enoltasosartan、依普罗沙坦(eprosartan)、fonsartan、福拉沙坦(forasartan)、甘氨酰氯沙坦(glycyllosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、isoteoline、氯沙坦(losartan)、米法沙坦(milfasartan)、奥美沙坦(olmesartan)、opomisartan、pratosartan、利匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、沙拉新(saralasin)、sarmesin、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)、佐拉沙坦(zolasartan)；Kissei KRH-94、Lusofarmaco LR-B/057、Lusofarmaco LR-B/081、Lusofarmaco LR B/087、Searle SC-52458、Sankyo CS-866、Takeda TAK-536、Uriach UR-7247、A-81282、A-81988、BIBR-363、BIBS39、BIBS-222、BMS-180560、BMS-184698、CGP-38560A、CGP-48369，、CGP-49870、CGP-63170、CI-996、CV-11194、DA-2079、DE-3489、DMP-811、DuP-167、DuP-532、GA-0056、E-4177、EMD-66397、EMD-73495、EXP-063、EXP-929、EXP-3174、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HN-65021、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、KRI-1177、KT3-671、KW-3433、L-158809、L-158978、L-159282、L-159689、L-159874、L-161177、L-162154、L-162234、L-162441、L-163007、L-163017、LY-235656、LY-285434、LY-301875、LY-302289、LY-315995、ME-3221、PD-123177、PD-123319、PD-150304、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、SL-91.0102、U-96849、U-97018、UP-269-6、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、WK-1360、X-6803、XH-148、XR-510、YM-358、YM-31472、ZD-6888、ZD-7155和ZD-8731或其任意生理上相容的盐、溶剂合物、前体药物或酯类；daglutril；非选择性α-肾上腺素受体拮抗剂，例如妥拉唑林(tolazoline)或酚苄明(phenoxybenzamine)；选择性α-肾上腺素受体拮抗剂，例如多沙唑嗪(doxazosin)、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)或乌拉地尔(urapidil)；β-肾上腺素受体拮抗剂，例如醋丁洛尔(acebutolol)、阿普洛尔(alprenolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、避索洛尔(bisoprolol)、布拉洛尔(bupranolol)、卡拉洛尔(carazolol)、卡替洛尔(carteolol)、塞利洛尔(celiprolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、美替洛尔(metipranolol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)、施太可(sotalol)和噻吗洛尔(timolol)；α-和β-肾上腺素受体混合拮抗剂，例如卡维地洛(carvedilol)或拉贝洛尔(labetolol)；神经节阻断药，例如利舍平(reserpine)或胍乙啶(guanethidine)；α2-肾上腺素受体激动剂(包括中枢作用α2-肾上腺素受体激动剂)，例如可乐定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、胍那苄(guanabenz)、甲基多巴(methyldopa)和莫索尼定(moxonidine)；肾素-抑制剂，例如alskiren；ACE-抑制剂，例如贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、依那多林(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、咪达普利(imidapril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)或群多普利(trandolapril)；混合或选择性内皮素受体拮抗剂，例如阿曲生坦(atrasentan)、波生坦(bosentan)、clazosentan、达卢生坦(darusentan)、西他生坦(sitaxsentan)、替唑生坦(tezosentan)、BMS-193884或J-104132；直接血管舒张药，例如二氮嗪(diazoxide)、双肼屈嗪(dihydralazine)、肼屈嗪(hydralazine)或咪诺地尔(minoxidil)；混合ACE/NEP-抑制剂，例如奥马曲拉(omapatrilat)；ECE-抑制剂，例如FR-901533；PD-069185；CGS-26303；CGS-34043；CGS-35066；CGS-30084；CGS-35066；SM-19712；Ro0677447；选择性NEP-抑制剂；加压素拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂，例如依普利酮(eplerenone)或螺内酯(spironolactone)；血管紧张肽疫苗；和硬骨鱼紧张肽II受体拮抗剂。
合适的利尿药包括：噻嗪类(thiazide)利尿药，例如阿尔噻嗪(althiazide)、贝美噻嗪(bemetizide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、苄氢氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、布噻嗪(buthiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、环噻嗪(cyclothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、对氟噻嗪(paraflutizide)、泊利噻嗪(polythiazide)、四氯噻嗪(teclothiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)；噻嗪类类似物利尿药，例如氯米非那胺(chloraminofenamide)、氯噻酮(chlortalldone)、氯非那胺(clofenamide)、氯帕胺(clopamide)、氯索隆(clorexolone)、芬喹唑(fenquizone)、吲达帕胺(indapamide)、美夫西特(mefruside)、美托拉宗(metolazone)、喹乙宗(quinethazone)、曲帕胺(tripamide)、希帕胺(xipamide)；袢性利尿药，例如阿佐塞米(azosemide)、布美他尼(bumetanide)、呋塞米(furosemide)、吡咯他尼(piretanide)、托塞米(torsemide)；留钾利尿药(potassiumsparing duretics)，例如阿米洛利(amiloride)、坎利酸钾(potassium canrenoate)、螺内酯(spironolactone)、氨苯蝶啶(triamterene)；或任意上述利尿药的任意生理上相容的互变体、盐、溶剂合物、前体药物或酯类。
改变脂质水平的合适的活性剂包括：改变脂质代谢的化合物，诸如抗高血脂活性组分和降血脂活性组分(antilipidemic activeingredients)，如HMGCoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀(atorvastatin)、berivastatin、西立伐他汀(cerivastatin)、克伐他汀(crilvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、格仑伐地汀(glenvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)或其任意生理上相容的盐、溶剂合物、前体药物或酯类；胆固醇转运/胆固醇摄取抑制剂；胆汁酸重吸收抑制剂或微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂；减少食物摄取的化合物、PPAR(＝过氧化物酶体增殖剂(proliferator)-活化的受体)和RXR激动剂和对β细胞的ATP-依赖性钾通道起作用的活性剂；fibricacids，例如苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)或吉非贝齐(gemfibrozil)；考来烯胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、普罗布考(probucol)、依泽替米贝(ezetimibe)和右甲状腺素(dextrothyroxine)；HMGCoA合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、抗氧化剂、PPARα拮抗剂、FXR受体调节剂、LXR受体激动剂、脂蛋白合成抑制剂、肾素血管紧张肽系统抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂、胆汁酸重吸收抑制剂、PEAR8激动剂、甘油三酯合成抑制剂、转录调节剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导物、血小板聚集抑制剂、5-LO或FLAP抑制剂、PPAR8部分激动剂和烟酸或烟酸受体激动剂及其药物上可接受的盐和酯类。
可以适用于与本发明通式I化合物联用的其它活性剂可以选自CART激动剂、H3拮抗剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、尿皮质激素(urocortin)激动剂、β3-激动剂、MSH(促黑激素)激动剂、5-羟色胺重摄取抑制剂、混合的5-羟色胺-和去甲肾上腺素-重摄取抑制剂、5HT调节剂、MAO抑制剂、促生长激素神经肽(galanin)拮抗剂、生长激素、生长激素-释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦蛋白(leptin)激动剂、多巴胺激动剂(溴隐亭(bromocriptine)、doprexin)、RXR调节剂、hCNTF激动剂和TR-β-激动剂组成的组。
本发明优选的药物联用组合物包括至少一种通式I的化合物和至少一种双胍的组合、至少一种通式I的化合物与至少一种fibricacid的组合、至少一种通式I的化合物与至少一种HMGCoA还原酶抑制剂的组合和至少一种通式I的化合物与至少一种胰岛素敏化物的组合。
与一种或多种上述活性剂联用的优选通式I的化合物为4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺、4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺、4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺、4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺酰胺、4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-磺酰胺、4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺、4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺和/或4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰胺。
二甲双胍(Metformine)为与至少一种通式I的化合物联用的优选双胍。
与至少一种通式I的化合物联用的优选fibric acids为苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)和/或吉非贝齐(gemfibrozil)。最优选非诺贝特(fenofibrate)。
与至少一种通式I的化合物联用的优选HMGCoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀(atorvastatin)、berivastatin、西立伐他汀(cerivastatin)、克伐他汀(crilvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、格仑伐地汀(glenvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)和/或辛伐他汀(simvastatin)或其任意生理上相容的盐、溶剂合物、前体药物或酯类。最优选辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)和/或普伐他汀(pravastatin)。
与至少一种通式I的化合物联用的优选胰岛素敏化物为噻唑烷二酮类，特别是曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和/或罗西格列酮(rosiglitazone)。最优选罗西格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone)。
本发明更优选的组合为4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺与二甲双胍(Metformine)的组合、4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺与非诺贝特(fenofibrate)的组合、4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺与辛伐他汀(simvastatin)的组合和4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺与罗西格列酮(rosiglitazone)的组合。
在如上所述和本发明的药物联用组合物的一个实施方案中，可以获得和给予与不同活性剂例如在一种组合的单位剂型中、如在一种片剂或胶囊中，即在一种物理组合形式中的通式I的化合物。在这类组合的单位剂型中，例如，可以借助于在所述片剂中的不同层、例如通过使用本领域中公知的惰性中间层；或借助于在所述胶囊中的不同隔室使通式I的化合物与不同活性剂彼此隔离。还可以将相应的活性剂或其药物上可接受的盐以其水合物形式使用或包括用于结晶的其它溶剂。单位剂型可以为固定的组合。单位剂型、特别是通式I化合物与一种或多种不同活性剂的固定组合是该实施方案的优选方案。
在另一个实施方案中，可以获得并给予在两种或多种独立的单位剂型中、例如在两种或多种在物理形态上彼此分离的片剂或胶囊中的通式I化合物和不同活性剂。可以同时或逐步(分别)、例如依次按照任一种顺序给予两种或多种独立的单位剂型。因此，可以在同时或在一天的不同时间以任一种顺序给予通式I的化合物和不同活性剂，临床医师的处方通常决定最佳剂量方案。
下列实施例用于进一步解释本发明，但不限定其范围。
实施例1：
N-氨磺酰-N’-苯基哌嗪(＝4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺)
将25.0g苯基-哌嗪在77.0ml甲苯和17.8g磺酰胺中的混合物回流8小时。将该混合物在室温保持整个周末。将所得固体悬浮于200ml甲醇中并维持在90℃下60分钟。通过在减压下蒸发浓缩该混悬液(-140ml甲醇)、冷却并过滤、用乙醚洗涤且最终干燥。回收粗产物并使其从200ml甲醇中重结晶(上述步骤不经浓缩)。
实施例2：
N-氨磺酰-N’-苯基哌嗪盐酸盐
Figure A20058001596900391
用盐酸乙醇溶液处理如上述实施例1中获得的结晶级分、蒸发并最终在65℃下溶于100ml甲醇。向该所得溶液中加入150ml异丙醇并在减压下除去甲醇。结晶过夜、过滤、用乙醚洗涤并在减压下干燥(油泵)而得到29.1g标题化合物，mp.＝184℃。
表8：实施例2化合物的元素分析(MW 277.77)：
    计算值     测定值
C％     43.24     43.32
H％     5.81     5.86
N％     15.13     15.31
Cl-％     12.76     12.77
实施例3：
4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺盐酸盐
Figure A20058001596900401
A)将12ml异氰酸氯磺酰酯滴加到13ml叔丁醇在100ml二氯甲烷中的冰冷溶液中。30分钟后，加入4-二甲基氨基吡啶(34.5g)。将所得混合物在室温下搅拌1小时并用二氯甲烷稀释至得到澄清溶液。用水将该溶液洗涤几次，分离有机层，用Na2SO4干燥、过滤并大量蒸发。使残余物从乙腈中重结晶而得到30.4g的BOC-保护的DMAP-试剂，mp.156℃。
B)将2-甲氧基-苯基-哌嗪(152mg)溶于10ml二氯甲烷。向该所得溶液中加入如上述获得的BOC-保护的DMAP-试剂(238mg)并将所得混合物在室温下保持过夜。然后蒸发该混合物并通过快速色谱法纯化残余物(固定相：硅胶；流动相：四氢呋喃+5％甲醇)而得到192mg的boc-保护的中间体。
C)将100ml无水乙醇在冰浴中冷却至0℃，此后滴加20ml的乙酰氯并将所得混合物搅拌20分钟。从由此制备的盐酸乙醇溶液中分离5ml，将如上述获得的boc-保护的化合物(192mg)溶于其中并在室温下搅拌3小时。然后将该混合物与乙醇一起蒸发几次，最终达到干燥，从而得到225mg标题化合物，mp.191℃。
实施例4：
4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰胺
A)将叔丁醇(6.5ml)溶于30ml二氯甲烷。将所得溶液滴加到异氰酸氯磺酰酯(6.0ml)在40ml二氯甲烷中的冰冷却的溶液中。30分钟的反应时间后，用二氯甲烷将所得混合物稀释至100ml而得到0.854摩尔储备溶液，将其不经进一步纯化用于下一步。
B)将新制备的叔丁基氨磺酰氯的储备溶液(1.67ml；在二氯甲烷中0.854摩尔，参见上述制备)加入到2-吡啶基-哌嗪(232mg)在4ml二氯甲烷中的溶液中并将所得混合物在室温下搅拌24小时。然后加入3ml HCl乙醇溶液(参见上文的实施例3C制备)，此后将所得混合物在室温下保持过夜。在减压下蒸发溶剂后，分离粗固体。随后对该固体进行快速色谱(固定相：硅胶；流动相：四氢呋喃/甲醇/氨70∶30∶1v/v/v)并干燥产物级分而得到200mg标题化合物；液相色谱质谱(＝LC-MS)：M+H 243(99％ELSD)。
实施例5：
4-(4′-氟-联苯-4-基)-哌嗪-1-磺酰胺
A)将1-(4-溴苯基)-哌嗪(250mg)、4-氟苯硼酸(254mg)、碳酸钾(372mg，干燥并研磨的)和乙酸钯-(II)(23.3mg)溶于20ml乙二醇二甲醚/水/乙醇(7∶3∶2v/v/v)的混合物并将该体系倾入微波反应器(Emrys Optimizer_)。在150℃下的5分钟反应时间后，向目前的澄清溶液中加入甲基叔丁基醚，用水和盐水依次洗涤有机相并用Na2SO4干燥。在减压下大量蒸发有机相。生产另一等批量并将两批粗产物一起溶于二氯甲烷。用稀释的苏打溶液洗涤有机相、用Na2SO4干燥、在减压下大量蒸发溶剂并通过快速色谱法纯化残余物(固定相：硅胶；流动相：二氯甲烷/甲醇9∶1v/v)而得到0.6g的1-(4’-氟-联苯-4-基)-哌嗪。
1H-NMR(500MHz)，δ[ppm]：7，62 d(1H)，7，61 d(1H)，7，22 t(2H)，7，49 d(2H)，6，98 d(2H)，3，17 m(4H)，3，09 m(4H)。
B)将如上述获得的1-(4’-氟-联苯-4-基)-哌嗪(0.6g)和磺酰胺(0.3g)溶于30ml二噁烷且然后在回流冷却下加热3小时。在冷却至室温后，在减压下大量除去溶剂。使所得固体从甲基叔丁基醚中结晶而得到0.4g标题化合物，m.p.243.5-245.2℃。
还可以按照上述实施例中所述的方法或按照与其类似的方法制备下面表9中所列的通式I的化合物：
表9：其它通式I化合物
实施例序号     Ar     盐     m.p.
6     4-吡啶基     HCl     243℃
7     2-嘧啶基
8     2，3-二甲基苯基     HCl     202℃
9     4-氟苯基     HCl     125℃
10     3-氯苯基
11     2-甲基-5-氯苯基     HCl     190℃
12     3-三氟甲基-4-氯苯基     HC1     180℃
13     3-氰基-2-吡啶基     HCl     190℃
14     3-氯-5-三氟-2-吡啶基     HCl     159℃
15     4-乙酰基苯基     HCl     156℃
16     3，5-二氯-4-吡啶基     HCl     206℃
17     2-三氟甲基-4-喹啉基     HCl     191℃
18     4-三氟-2-嘧啶基     HCl     156℃
19     5-三氟-2-吡啶基     HCl     169℃
20     2-硝基-4-三氟苯基     HCl     134℃
21     2-氟-4-甲基磺酰基苯基     HCl     184℃
22     苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基     HCl     233℃
23     1-萘基     HCl     193℃
24     4-乙氧基苯基
25     5，6-二甲基-噻吩并[2，3-D]-4-嘧啶基
26     2-甲基-巯基苯基
27     2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1，5-A]-7-嘧啶基
28     苄氧基苯基
29     5-氰基-6-甲基-2-烟酸乙酯
30     3，5-二氯苯基     HCl     185℃
31     3，4-二氯苯基     HCl     176℃
32     2，4-二氟苯基     HCl     165℃
33     4-三氟苯基     HCl     159℃
实施例I：
含有N-氨磺酰-N’-苯基哌嗪盐酸盐的胶囊：
生产每粒胶囊具有下列组成的胶囊：
N-氨磺酰-N’-苯基哌嗪盐酸盐    70mg
玉米淀粉                       60mg
乳糖                           250mg
乙酸乙酯(＝EA)                 适量
使用EA将活性物质、玉米淀粉和乳糖加工成均匀糊状混合物。研磨该糊状物并将所得颗粒放在合适的托盘上且在45℃下干燥以除去溶剂。使干燥的颗粒通过压碎机并在混合器中与下列其它助剂混合：
滑石                            5mg
硬脂酸镁                        5mg
玉米淀粉                        10mg
且然后将其倾入400mg胶囊(＝胶囊号0)。

Claims (39)

1.通式I的化合物及其生理上相容的酸加成盐在制备用于预防或治疗哺乳动物和人肥胖的药物中的用途，其中通式I化合物的结构式如下：
Figure A2005800159690002C1
其中：
Ar为单环或双环C6-10-芳基，
其环碳原子非必需地被氮、氧和/或硫置换1-3次；和/或
其C6-10-芳基环系非必需地含有3-5个双键；和/或
其C6-10-芳基环系非必需地被1、2或3个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自下列基团组成的组：卤素、羧基、羟基、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺酰基；和与此C6-10-芳基环系的两个相邻碳原子键接且通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子；或
其C6-10-芳基环系被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自下列基团组成的组：卤素、羧基、羟基、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺酰基；与此C6-10-芳基环系的两个相邻碳原子键接且通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子；或
其C6-10-芳基环系被下列基团取代：噻吩基、萘基、吡啶基；苯基或苄基，所述的苯基或苄基各自非必需地在苯基环上被1、2或3个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、三氟甲基、氰基、C1-6-烷基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基磺酰基。
2.权利要求1所述的通式I的化合物及其生理上相容的酸加成盐的用途，其中：
Ar为非必需地被1、2或3个取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以选自下列基团组成的组：卤素、羧基、羟基、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺酰基和与相邻碳原子键接的、通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子；或
为被苯基或苄基取代的苯基，所述的苯基或苄基取代基各自非必需地在苯基环上被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、三氟甲基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基；或
为：萘基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；三嗪基；喹啉基；异喹啉基；1，2，3，4-四氢异喹啉基；吲哚基；异二氢氮茚基；噻吩并[3，2-d]嘧啶基或吡唑并[1，5-a]嘧啶基，它们各自非必需地被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷氧羰基组成的组。
3.权利要求1或2所述的通式I的化合物及其生理上相容的酸加成盐的用途，其中：
Ar为非必需地被一个或两个取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以选自下列基团组成的组：卤素、羟基、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺酰基和与相邻碳原子键接的、通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子；或
为：吡啶基；嘧啶基；萘基；喹啉基；异喹啉基；1，2，3，4-四氢异喹啉基；吲哚基或异二氢氮茚基，它们各自非必需地被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-氧基羰基组成的组。
4.权利要求1-3之任一项所述的通式I的化合物及其生理上相容的酸加成盐的用途，其中：
Ar为被一个或两个取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以选自下列基团组成的组：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷基磺酰基和与相邻碳原子键接的、通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子；或
为：吡啶基；嘧啶基或喹啉基；它们各自非必需地被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基组成的组。
5.权利要求1所述的通式I的化合物及其生理上相容的酸加成盐在制备用于预防或治疗哺乳动物和人代谢综合征和/或X综合征的药物中的用途。
6.权利要求5所述的通式I的化合物的用途，其中所述的代谢综合征和/或X综合征包括选自下列的疾患或疾病：高血压，特别是高动脉压；胰岛素抗性，特别是II型糖尿病；葡萄糖耐受不良；异常脂蛋白血症，特别是与降低的HDL-胆固醇一起发生的伴随异常脂蛋白血症的高甘油三酯血症；和高尿酸血症。
7.权利要求1所述的通式I的化合物及其生理上相容的酸加成盐在制备用于预防或治疗哺乳动物和人心血管疾病的药物中的用途。
8.权利要求7所述的通式I的化合物的用途，其中所述的心血管疾病包括冠心病、脑血管疾病和外周闭塞性动脉病。
9.权利要求1所述的通式I的化合物及其生理上相容的酸加成盐在制备用于预防或治疗与肥胖无关的糖尿病病症或疾病的药物中的用途。
10.权利要求1所述的通式I的化合物及其生理上相容的酸加成盐在制备用于预防或治疗癫痫的药物中的用途。
11.用作哺乳动物和人的药物的通式Ia的化合物及其生理上相容的酸加成盐：
Figure A2005800159690004C1
其中：
Ar1为非必需地被1、2或3个取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以选自下列基团组成的组：卤素、羧基、羟基、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺酰基和与相邻碳原子键接的通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子；或
为被苯基或苄基取代的苯基，所述的苯基或苄基取代基各自非必需地在苯基环上被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和三氟甲基；或
为：萘基；吡啶基；2-嘧啶基；5-嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；三嗪基；喹啉基；异喹啉基；1，2，3，4-四氢异喹啉基；吲哚基；异二氢氮茚基；噻吩并[3，2-d]嘧啶基或吡唑并[1，5-a]嘧啶基，它们各自非必需地被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷氧羰基组成的组。
12.权利要求11的用作哺乳动物和人的药物的通式Ia的化合物及其生理上相容的酸加成盐，其中：
Ar1为非必需地被一个或两个取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以选自下列基团组成的组：卤素、羟基、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺酰基和与相邻碳原子键接的通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子；或
为：萘基；吡啶基；2-嘧啶基；5-嘧啶基；喹啉基；异喹啉基；1，2，3，4-四氢异喹啉基；吲哚基或异二氢氮茚基，它们各自非必需地被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷氧羰基组成的组。
13.权利要求11或12的用作哺乳动物和人的药物的通式Ia的化合物及其生理上相容的酸加成盐，其中：
Ar1为非必需地被一个或两个取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷基磺酰基和与相邻碳原子键接的通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子；或
为：吡啶基；2-嘧啶基；5-嘧啶基或喹啉基；它们各自非必需地被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基组成的组。
14.权利要求11-13之任一项的用作哺乳动物和人的药物的通式Ia的化合物及其生理上相容的酸加成盐，其中：
Ar1为被一个或两个取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、三氟甲基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷基磺酰基组成的组；或
为：吡啶基；2-嘧啶基；5-嘧啶基或喹啉基；它们各自非必需地被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、三氟甲基、氰基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基组成的组。
15.权利要求11-14之任一项的用作哺乳动物和人的药物的通式Ia的化合物及其生理上相容的酸加成盐，其选自下列化合物组成的组：
4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺；
4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；和
4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺。
16.药物组合物，包括药物有效量的权利要求11的通式Ia的化合物或其生理上相容的酸加成盐和常规的药物上可接受的助剂和/或载体。
17.通式Ib的化合物及其生理上相容的酸加成盐：
Figure A2005800159690006C1
其中：
Ar2为被下列基团取代一次的苯基：氟、3-氯、4-氯、溴、碘、羟基、C1-4-烷基、C2-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷酰基、C1-4-氧基羰基、羟基氨基甲酰基、羧基、三氟甲基、氰基、硝基、与相邻碳原子键接的通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子和C1-4-烷基磺酰基；或
为被两个或三个取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、羧基、羟基、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷酰基、C1-4-氧基羰基、C1-4-烷基磺酰基和与相邻碳原子键接的通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子组成的组；或
为被苯基或苄基取代一次的苯基，所述的苯基或苄基取代基各自非必需地在苯基环上被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、三氟甲基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基；或
为：萘基；吡啶基；2-嘧啶基；5-嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；三嗪基；喹啉基；异喹啉基；吲哚基；异二氢氮茚基；噻吩并[3，2-d]嘧啶基或吡唑并[1，5-a]嘧啶基，它们各自非必需地被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-氧基羰基组成的组；或
为被一个或两个取代基取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-氧基羰基组成的组。
18.权利要求17的通式Ib的化合物及其生理上相容的酸加成盐，其中：
Ar2为被下列基团取代一次的苯基：氟、3-氯、4-氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C2-4-烷氧基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷基磺酰基和与相邻碳原子键接的通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子；或
为被两个取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷基磺酰基和与相邻碳原子键接的通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子组成的组；或
为：吡啶基；2-嘧啶基；5-嘧啶基；萘基；喹啉基；异喹啉基；吲哚基或异二氢氮茚基，它们各自非必需地被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基组成的组；或
为被一个或两个取代基取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基组成的组。
19.权利要求17或18的通式Ib的化合物及其生理上相容的酸加成盐，其中：
Ar2为被下列基团取代一次的苯基：氟、3-氯、4-氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C2-4-烷氧基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷基磺酰基和与相邻碳原子键接的通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子；或
为被两个取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷基磺酰基和与相邻碳原子键接的通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子组成的组；或
为：吡啶基；2-嘧啶基；5-嘧啶基；喹啉基；它们各自非必需地被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基组成的组。
20.权利要求17-19之任一项的通式Ib的化合物及其生理上相容的酸加成盐，其中：
Ar2为被下列基团取代一次的苯基：氟、3-氯、4-氯、溴、碘、三氟甲基、C1-4-烷基、C2-4-烷氧基和C1-4-烷基磺酰基；或
为被两个取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、三氟甲基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和C1-4-烷基磺酰基组成的组；或
为：吡啶基；2-嘧啶基；5-嘧啶基或喹啉基；它们各自非必需地被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、三氟甲基、氰基、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基组成的组。
21.权利要求17-20之任一项的通式Ib的化合物及其生理上相容的酸加成盐，选自下列化合物组成的组：
4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺酰胺；
4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-磺酰胺；
4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；
4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；和
4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰胺。
22.治疗或预防哺乳动物和人的肥胖、代谢综合征和/或X综合征和/或心血管疾病和/或与肥胖无关的糖尿病病症或疾病和/或癫痫的方法，包括对需要的受治疗者给予治疗有效量的权利要求1的通式I的化合物或其生理上相容的酸加成盐。
23.通式I的化合物及其生理上相容的酸加成盐的生产方法，其中通式I化合物的结构式如下：
其中：
Ar为单环或双环C6-10-芳基，
其环碳原子非必需地被氮、氧和/或硫置换1-3次；和/或
其C6-10-芳基环系非必需地含有3-5个双键；和/或
其C6-10-芳基环系非必需地被1、2或3个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自下列基团组成的组：卤素、羧基、羟基、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、吡咯烷基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C0-4-烷氧基苯基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺酰基；和与此C6-10-芳基环系的两个相邻碳原子键接并通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子；或
其C6-10-芳基环系被一个或两个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自下列基团组成的组：卤素、羧基、羟基、羟基氨基甲酰基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-烷酰基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷基磺酰基；与此C6-10-芳基环系的两个相邻碳原子键接并通过C1-2-亚烷基桥连的两个氧原子；或
其C6-10-芳基环系被下列基团取代：噻吩基、萘基、吡啶基；苯基或苄基，所述的苯基或苄基各自非必需地在苯基环上被1、2或3个取代基取代，所述的取代基可以相同或不同且可以选自卤素、三氟甲基、氰基、C1-6-烷基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基磺酰基：
该方法通过下列步骤进行：
a)使通式II的芳基哌嗪化合物与磺酰胺反应，
Figure A2005800159690010C1
其中Ar具有上述含义；或
b)使通式II的芳基哌嗪与通式III的被叔丁氧羰基(＝boc)保护的4-二甲氨基吡啶(＝DMAP)试剂反应，
且随后在酸性条件下从获得的中间体化合物上裂解去除boc基团；或
c)使通式II的芳基哌嗪与通式IV的优选被boc基团保护的氨磺酰氯反应，
Figure A2005800159690010C3
且随后在酸性条件下从获得的中间体产物上裂解去除boc基团，
且如果需要，将所得的通式I的游离碱转化成其生理上相容的盐或将通式I化合物的盐转化成通式I的游离碱。
24.药物组合物，包括药物有效量的下列各成分：
a)至少一种通式I的化合物作为第一活性剂；和
b)至少一种选自双胍类、fibric acids、HMGCoA还原酶抑制剂、和胰岛素敏化物的活性剂作为第二活性剂。
25.权利要求24的药物组合物，进一步包括常规的药物上可接受的助剂和/或载体。
26.权利要求24的药物组合物，适合于口服给药。
27.权利要求24的药物组合物，其中所述的活性剂以一种或多种剂型存在，所述的剂型选自片剂、包衣片、胶囊、糖浆剂、酏剂或混悬剂组成的组。
28.权利要求24的药物组合物，其中通式I的化合物选自：4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺；4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺酰胺；4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-磺酰胺；4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺；4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰胺和/或4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰胺。
29.权利要求28的药物组合物，其中通式I的化合物为4-苯基-哌嗪-1-磺酰胺。
30.权利要求24的药物组合物，其中所述的第二活性剂b)为双胍或其任何生理上相容的盐、溶剂合物、前体药物或酯。
31.权利要求30的药物组合物，其中所述的第二活性剂b)为二甲双胍。
32.权利要求24的药物组合物，其中所述的第二活性剂b)为fibric acid或其任何生理上相容的盐、溶剂合物、前体药物或酯。
33.权利要求32的药物组合物，其中所述的第二活性剂b)为非诺贝特。
34.权利要求24的药物组合物，其中所述的第二活性剂b)为HMGCoA还原酶抑制剂或其任何生理上相容的盐、溶剂合物、前体药物或酯。
35.权利要求34的药物组合物，其中所述的第二活性剂b)为辛伐他汀。
36.权利要求24的药物组合物，其中所述的第二活性剂b)为胰岛素敏化物或其任何生理上相容的盐、溶剂合物、前体药物或酯。
37.权利要求36的药物组合物，其中所述的第二活性剂b)为罗西格列酮。
38.治疗或预防哺乳动物和人的肥胖、代谢综合征和/或X综合征和/或心血管疾病和/或与肥胖无关的糖尿病病症或疾病和/或癫痫的方法，包括对需要的受治疗者给予有效量的作为第一活性剂的至少一种通式I的化合物与作为第二活性剂的至少一种活性剂的组合，其中所述的作为第二活性剂的至少一种活性剂选自双胍类、fibric acids、HMGCoA还原酶抑制剂和胰岛素敏化物组成的组。
39.药盒，包括在单一包装中的不同独立容器内的组合用药物剂型，包括：
i)在一个独立容器内的包括至少一种通式I的化合物的药物剂型；和
ii)在另一个独立容器内的包括至少一种活性剂的药物剂型，所述的至少一种活性剂选自双胍类、fibric acids、HMGCoA还原酶抑制剂和胰岛素敏化物组成的组。
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