JP6594949B2 - サイクリン依存性キナーゼ7(cdk7)の阻害剤 - Google Patents

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Description

サイクリン依存性キナーゼ(CDK)ファミリーのメンバーは、増殖において重要な調節的役割を果たす。哺乳動物CDKの中では珍しく、CDK7は、細胞周期及び転写の両方を調節するキナーゼ活性を統合する。細胞質ゾルでは、CDK7は、ヘテロ三量体複合体として存在し、CDK1/2活性化キナーゼ(CAK)として機能し、それにより、CDK7によるCDK1/2での保存された残基のリン酸化は、完全な触媒CDK活性及び細胞周期進行のために必要とされると考えられている。核では、CDK7は、RNAポリメラーゼ(RNAP)II基本転写因子複合体のキナーゼコアを形成し、遺伝子転写開始における必須のステップであるRNAP IIのC末端ドメイン(CTD)をリン酸化することに関与する。同時に、CDK7の2つの機能、すなわち、CAK及びCTDのリン酸化は、細胞増殖、細胞周期、及び転写の重要な面を支援する。
RNAP II CTDリン酸化の乱れは、抗アポトーシスBCL−2ファミリーのものを含む、短半減期を有するタンパク質に優先的に影響を及ぼすことが示されている。癌細胞は、BCL−2ファミリーメンバーの上方調節によるプロ細胞死のシグナル伝達を回避する能力を実証している。したがって、ヒトCDK7キナーゼ活性の阻害は、抗増殖活性をもたらす可能性が高い。
CDK7の選択的阻害剤の発見は、CDKファミリーメンバーのキナーゼドメインの高い配列及び構造的相同性によって阻まれている。したがって、選択的CDK7阻害剤の発見及び開発に対する必要性がある。かかるCKD7阻害剤は、CLL及び他の癌の治療のための治療剤として期待できる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
構造式(Ic)を有する化合物であって、

式中、環A’’が、

から選択され、
、R 、及びR 10 の各々が独立して、水素及びメチルから選択され、
21a が、−Cl、−CN、−CF 、−CH 、及び−CH CH から選択され、
各R 12 が存在する場合、ハロであり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体。
(項目2)
構造式(Ic’)を有し、

式中、環A’’、R 、R 、R 10 、R 21a 、R 12 、及びoが、項目1において定義された通りである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
各R 12 が存在する場合、フルオロである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
oが0である、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
以下に記述されている化合物:


のうちのいずれか1つから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目6)
項目1〜5または16のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目7)
CDKの異常活性に関連する疾患または状態に罹患している対象を治療する際に使用するための項目6に記載の組成物。
(項目8)
前記対象がCDK7の異常活性に関連する疾患または状態に罹患している、項目7に記載の使用のための組成物。
(項目9)
癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫性疾患、または感染性疾患から選択される疾患または状態を治療する際に使用するための項目6に記載の組成物。
(項目10)
前記対象がヒトである、項目9に記載の使用のための組成物。
(項目11)
前記疾患が癌である、項目9〜10のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
(項目12)
前記癌が、血液癌、黒色腫、骨癌、乳癌、脳腫瘍、または肺癌から選択される、項目11に記載の使用のための組成物。
(項目13)
前記癌が、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、T細胞急性リンパ性白血病(T−ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、リンパ腫、及び多発性骨髄腫から選択される血液癌である、項目12に記載の使用のための組成物。
(項目14)
前記癌が、骨肉腫、ユーイング肉腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、神経芽細胞腫、及び小細胞肺癌(SCLC)から選択される、項目12に記載の使用のための組成物。
(項目15)
前記組成物が、抗増殖剤、抗癌剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤から独立して選択される1つ以上のさらなる薬剤と併用して使用される、項目9〜14のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
(項目16)
以下に記述されている化合物:


のうちのいずれか1つから選択される、化合物。

式Iの例示的な化合物の表である。 式Iの例示的な化合物の表である。 式Iの例示的な化合物の表である。
本発明は、CDKタンパク質のファミリーのうちの1つ以上の阻害剤を提供する。本発明は、さらに、CDK7阻害剤、具体的には、式(I)または式(II)の選択的CDK7阻害剤、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及び組成物を提供する。本発明は、さらに、CDK7及びCDK12及び/またはCDK13の阻害を研究するため、ならびにCDK7及び/またはCDK12及び/またはCDK13の過剰発現及び/または異常活性に関連する疾患の予防及び/または治療のための治療剤として、本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及び組成物を使用する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、対象における増殖性疾患(例えば、癌(例えば、白血病、黒色腫、多発性骨髄腫)、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫性疾患)の予防及び/または治療のために使用される。
一態様では、本発明は、構造式(Ic)の化合物であって
式中、環A’’、R、R、R10、R12、R21a、o、及びそれらの副変数は、本明細書に定義される通りである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体を提供する。
別の態様では、本発明は、式(Ic)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体、及び任意に薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物には、治療有効量の、式(Ic)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体が含まれる。薬学的組成物は、増殖性または感染性疾患を治療及び/または予防するために有用であり得る。
別の態様では、本発明は、増殖性疾患を治療及び/または予防するための方法を提供する。例示的な増殖性疾患には、癌(例えば、白血病、黒色腫、多発性骨髄腫)、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫性疾患が含まれる。他の実施形態では、本発明は、感染性疾患(例えば、ウイルス感染)を治療及び/または予防するための方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、生物学的試料または対象におけるCDK7の発現を下方調節する方法を提供する。
本発明の別の態様は、生物学的試料または対象におけるCDK7の活性を阻害する方法に関する。
本発明はまた、生物学的試料または対象における細胞成長を阻害する方法も提供する。
さらに別の態様では、本発明は、生物学的試料または対象におけるアポトーシスを誘導する方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、対象における増殖性疾患の治療に使用するための、式(Ic)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及び組成物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、対象における感染性疾患の治療または予防に使用するための、式(Ic)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及び組成物を提供する。ある特定の実施形態では、感染性疾患はウイルス感染である。
本発明の別の態様は、式(Ic)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはそれらの薬学的組成物を包含する容器を含むキットに関する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるキットには、さらに、式(Ic)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体、またはそれらの薬学的組成物を投与するための取扱説明書が含まれる。
さらに別の態様では、本発明は、式(Ic)の化合物を用いて、他のCDK、具体的には、CDK12及び/またはCDK13を阻害する方法を提供する。
本発明の1つ以上の実施形態の詳細は、本明細書に説明される。本発明の他の特性、目的、及び利点は、詳細な説明、図の説明、実施例、及び特許請求の範囲から明らかであろう。
定義
具体的な官能基及び化学的用語の定義を、以下でより詳細に説明する。化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics、第75版、内表紙に従い特定され、具体的な官能基は、一般にそこに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般的原理ならびに具体的な官能性部分及び反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999、Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001、Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989、及びCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
特に明記しない限り、本明細書に記述される構造は、構造のあらゆる異性体(例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、及び幾何(または立体配座))形態、例えば、各不斉中心のR及びS配置、Z及びE二重結合異性体、ならびにZ及びE立体配座異性体を含むことも意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性、ジアステレオマー、及び幾何(または立体配座)の混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、特に明記しない限り、本明細書に記述される構造は、1つ以上の同位体が濃縮された原子の存在下だけで異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換または13C−または14C−濃縮炭素による炭素の置換を含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、バイオアッセイにおける分析手段もしくはプローブとして、または本発明に従う治療剤として有用である。
特定の鏡像異性体が好ましい場合、それは、いくつかの実施形態では、実質的に対応する鏡像異性体がなく提供され得、「任意に濃縮された」とも称され得る。本明細書で使用される、「任意に濃縮された」とは、本化合物がある鏡像異性体の著しく大きい比率で構成されることを意味する。ある特定の実施形態では、本化合物は、少なくとも約90重量%の好ましい鏡像異性体で構成される。他の実施形態では、本化合物は、少なくとも約95%、98%、または99重量%の好ましい鏡像異性体で構成される。好ましい鏡像異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)ならびにキラル塩形成及び結晶化を含む、当業者に既知の任意の方法によってラセミ混合物から単離され得るか、または不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)、Wilen,et al.,Tetrahedron 33:2725(1977)、Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw−Hill,NY,1962)、Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照されたい。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素(フルオロ、−F)、塩素(クロロ、−Cl)、臭素(ブロモ、−Br)、またはヨウ素(ヨード、−I)を指す。
これらの及び他の例示的な置換基は、詳細な説明、図、実施例、及び特許請求の範囲において説明される。本発明は、上の例示的な置換基の表によって、いかなる様式においても限定されることを意図しない。
他の定義
以下の定義は、本明細書全体にわたって使用されるより一般的な用語である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、妥当な利益/リスク比で釣り合いのとれる塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、参照により本明細書に組み込まれるJ.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1−19において薬学的に許容される塩を詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機及び有機酸及び塩基から誘導される塩が含まれる。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸により形成されるか、あるいはイオン交換等の当該技術分野で公知の他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンホスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びN(C1−4アルキル) 塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらに薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウムイオン、四級アンモニウムイオン、ならびにアミン陽イオンが含まれる。
「溶媒和物」という用語は、通常、加溶媒分解反応により溶媒と会合する化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含んでもよい。従来の溶媒には、水、エタノール、エタノール、酢酸、DMSO、THF、ジエチルエーテルが含まれる。式(I)または式(II)の化合物は、例えば、結晶形態で調製してもよく、溶媒和されてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒を含み、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方をさらに含む。ある特定の例において、溶媒和物は、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合に単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラート、及びメタノラートが含まれる。
「水和物」という用語は、水と会合する化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対する一定の比率である。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式R・xHO(式中、Rが化合物であり、xが0よりも大きい数である)によって表すことができる。所与の化合物は、例えば、一水和物(xが1である)、低級水和物(xが0より大きく1より小さい数である、例えば、半水和物(R・0.5HO))、及び多水和物(xが1より大きい数である、例えば、二水和物(R・2HO)及び六水和物(R・6HO))を含む2種類以上の水和物を形成してもよい。
「互変異性体」という用語は、特定の化合物構造の互換的形態であり、かつ水素原子及び電子の置換において異なる化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常、H)の動きを介して平衡であり得る。例えば、エノール及びケトンは、酸または塩基のいずれかを用いた処理により迅速に相互変換するため、互変異性体である。互変異性の別の例には、フェニルニトロメタンのアシ及びニトロ形態があり、これらは酸または塩基の処理により同様に形成される。
互変異性形態は、目的とする化合物の最適な化学反応性及び生物活性の実現に関連し得る。
同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物が「異性体」と称されることも理解されたい。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、不斉中心は、例えば、4つの異なる基と結合して、1対の鏡像異性体ができる。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、Cahn and PrelogのR−及びS−順位則によって、またはその分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性もしくは左旋性(すなわち、それぞれ、(+)または(−)異性体)と表される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、またはそれらの混合物として存在することができる。等量の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
投与が企図される「対象」としては、ヒト(すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象(例えば、乳児、子供、青年)または成人対象(例えば、若年成人、中年成人、もしくは老年成人))及び/または他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物(例えば、霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル)、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び/もしくはイヌ等の商業関連の哺乳動物)、ならびにトリ(ニワトリ、アヒル、ガチョウ、及び/もしくはシチメンチョウ等の商業関連のトリ)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、動物は、哺乳動物である。動物は、雄または雌であっても、いかなる発育段階であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であってもよい。
「投与する」、「投与している」、または「投与」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物またはその薬学的組成物の留置、吸収、摂取、注入、もしくは吸入、またはそうでなければ、導入を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、または「治療している」という用語は、本明細書に記載される「病的状態」(例えば、疾患、障害、もしくは状態、またはそれらの1つ以上の兆候もしくは症状)の回復、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。いくつかの実施形態では、「治療」、「治療する」、及び「治療している」は、疾患 障害、もしくは状態の兆候もしくは症状を発症しているか、または観察されていることを必要とする。他の実施形態では、疾患または状態の兆候または症状がない場合でも、治療を施してもよい。例えば、症状の発現前に感受性のある個体に治療を施してもよい(例えば、症状の履歴を考慮して及び/または遺伝学的因子もしくは他の感受性因子を考慮して)。また、例えば、再発を遅延または予防するために、症状が解消した後でも治療を継続してもよい。
本明細書で使用される場合、「状態」、「疾患」、及び「障害」は、互換的に使用される。
式(I)または式(II)の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発する、すなわち、状態を治療するのに十分な量を指す。当業者に理解されるように、式(I)または式(II)の化合物の有効量は、所望の生物学的終点、化合物の薬物動態、治療される状態、投与の様式、ならびに対象の年齢及び健康状態のような因子に応じて異なり得る。有効量は、治療的及び予防的治療を包含する。例えば、癌を治療する際に、有効量の本発明の化合物は、腫瘍量を減少させ得るか、または腫瘍の成長もしくは広がりを停止させ得る。
式(I)または式(II)の化合物の「治療有効量」は、状態の治療において治療的利益を与える、または状態と関連する1つ以上の症状を遅延するもしくは最小限に抑えるのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、状態の治療において治療的利益を与える、または状態と関連する1つ以上の症状を最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の療法と組み合わせて、状態の治療において治療的利益を与える治療薬剤の量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な療法を改善する、状態の症状または原因を軽減または回避する、あるいは別の治療薬剤の治療薬効を高める量を包含し得る。
式(I)または式(II)の化合物の「予防的有効量」は、状態、もしくは状態と関連する1つ以上の症状を予防する、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、状態の予防において治療的利益を与える治療薬剤の量を意味する。「予防的有効量」という用語は、全体的な予防を改善する、または別の予防薬剤の予防薬効を高める量を包含し得る。
「新生物」及び「腫瘍」という用語は、本明細書では互換的に使用され、塊の成長が正常な組織の成長を上回り、正常な組織の成長と調整されない異常な組織の塊を指す。新生物または腫瘍は、細胞分化の程度(形態及び機能性を含む)、成長速度、局所侵入、及び転移の特徴に応じて、「良性」または「悪性」であり得る。「良性新生物」は、一般的に十分に分化し、悪性新生物より特徴的に遅い成長を有し、起始部位に局在したままである。さらに、良性新生物は、遠隔部位に浸潤、侵入、または転移する能力を有しない。例示的な良性新生物としては、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、黒子、及び皮脂腺過形成が挙げられるが、これらに限定されない。場合によって、ある特定の「良性」腫瘍は、後に悪性新生物を生じる可能性があり、これは、腫瘍の新生細胞の亜集団のさらなる遺伝的変化に起因する可能性があり、これらの腫瘍は、「前悪性新生物」と称される。例示的な前悪性新生物は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は、一般的に不十分に分化し(退形成)、進行性の浸潤、侵入、及び周囲組織の破壊を伴う、特徴的に急速な成長を有する。さらに、悪性新生物は、一般的に遠隔部位に転移する能力を有する。
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、悪性新生物を指す(Stedman’s Medical Dictionary,25th ed.;Hensyl ed.;Williams & Wilkins:Philadelphia,1990)。例示的な癌としては、聴神経腫;腺癌;副腎癌;肛門癌;血管肉腫(例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫);虫垂癌;良性単クローン性免疫グロブリン血症;胆道癌(例えば、胆管癌);膀胱癌;乳癌(例えば、乳腺腺癌、乳房の乳頭癌、乳房の癌、乳房の髄様癌);脳腫瘍(例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫(例えば、星細胞腫、希突起神経膠腫)、髄芽細胞腫);気管支癌;カルチノイド腫瘍;子宮頚部癌(例えば、子宮頚部腺癌);絨毛癌;脊索腫;頭蓋咽頭腫;結腸直腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌);結合組織癌;上皮癌;上衣細胞腫;内皮肉腫(例えば、カポシ肉腫、多発性特発性出血性肉腫);子宮内膜癌(例えば、子宮癌、子宮肉腫);食道癌(例えば、食道の腺癌、バレット腺癌);ユーイング肉腫;眼の癌(例えば、眼内黒色腫、網膜芽腫);家族性過好酸球増加症;胆嚢癌;胃癌(例えば、胃腺癌);胃腸間質腫瘍(GIST):胚細胞癌;頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌(例えば、口腔扁平上皮癌)、咽喉癌(例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌));造血器癌(例えば、急性リンパ球性白血病(ALL)(例えば、B細胞ALL、T細胞ALL)、急性骨髄性白血病(AML)(例えば、B細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髄性白血病(CML)(例えば、B細胞CML、T細胞CML)及び慢性リンパ球性白血病(CLL)(例えば、B細胞CLL、T細胞CLL)等の白血病);ホジキンリンパ腫(HL)(例えば、B細胞HL、T細胞HL)及び非ホジキンリンパ腫(NHL)(例えば、びまん性大細胞リンパ腫(DLCL)(例えば、びまん性大B細胞リンパ腫等のB細胞NHL)、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(例えば、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、結節辺縁帯B細胞リンパ腫、脾節辺縁帯B細胞リンパ腫)、原発性縦隔B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質球性リンパ腫(すなわち、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症)、毛様細胞白血病(HCL)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫;ならびに前駆Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)(例えば、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)(例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーT細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫及び未分化大細胞型細胞リンパ腫等のT細胞NHL等のリンパ腫;上述の1つまたは複数の白血病/リンパ腫の混合;ならびに多発性骨髄腫(MM))、重鎖病(例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病);血管芽腫;下咽頭癌;炎症性筋線維芽細胞性腫瘍;免疫細胞性アミロイド症;腎臓癌(例えば、ウィルムス腫瘍としても公知である腎芽細胞腫、腎細胞癌);肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性ヘパトーマ);肺癌(例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺の腺癌);平滑筋肉腫(LMS);肥満細胞症(例えば、全身性肥満細胞症)、筋癌;骨髄異形成症候群(MDS);中皮腫;骨髄増殖性障害(MPD)(例えば、真性多血症(PV)、本態性血小板増加症(ET)、骨髄線維症(MF)としても公知である特発性骨髄化生(AMM)、慢性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、好酸球増加症候群(HES));神経芽細胞腫;神経線維腫(例えば、1型または2型神経線維腫症(NF)、神経鞘腫症);神経内分泌癌(例えば、消化管膵神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍);骨肉腫(例えば、骨癌);卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎芽性癌、卵巣腺癌);乳頭腺癌;膵臓癌(例えば、膵腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)、島細胞腫瘍);陰茎癌(例えば、陰茎及び陰嚢のパジェット病);松果体腫;原始神経外胚葉腫瘍(PNT);形質細胞腫瘍;腫瘍随伴症候群;皮内新生物;前立腺癌(例えば、前立腺腺癌);直腸癌;横紋筋肉腫;唾液腺癌;皮膚癌(例えば、扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(KA);黒色腫、基底細胞癌(BCC));小腸癌(例えば、虫垂癌);軟組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫);皮脂腺癌;小腸癌;汗腺癌;滑液腫瘍;精巣癌(例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌);甲状腺癌(例えば、甲状腺の乳頭癌、乳頭甲状腺腫(PTC)、甲状腺髄様癌);尿道癌;膣癌;及び外陰部癌(例えば、外陰部のパジェット病)を含むが、これらに限定されない。
「血管新生」という用語は、新しい血管の形成及び成長を指す。正常な血管新生は、創傷治癒時及び傷害後の組織への血流を回復させるために健康な対象の体において生じる。健康な体は、多くの手段、例えば、血管新生刺激成長因子及び血管新生阻害剤により血管新生を制御している。癌、糖尿病性失明、加齢黄斑変性、関節リウマチ、及び乾癬等の多くの疾患状態は、異常な(すなわち、亢進したまたは過度の)血管新生を特徴とする。異常な血管新生は、正常な身体では、特に正常な血管新生(例えば、月経または創傷治癒)に関連しない成人における血管新生より大きい血管新生を指す。異常な血管新生は、罹患組織に供給し、かつ/または正常組織を破壊する新しい血管をもたらすことができ、癌の場合には、新しい血管は、腫瘍細胞が循環中に脱出し、他の臓器にとどまる(腫瘍転移)ことを可能にすることができる。
本明細書で使用される場合、「炎症性疾患」は、炎症により引き起こされる、炎症に起因する、または炎症をもたらす疾患を指す。「炎症性疾患」という用語は、異常な組織損傷及び/または細胞死につながるマクロファージ、顆粒球、及び/またはTリンパ球による過剰な反応を引き起こす無調節な炎症反応も指し得る。炎症性疾患は、急性または慢性炎症状態であり得、感染または非感染性の原因に起因し得る。炎症性疾患としては、アテローム動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫性疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ性多発性筋痛症(PMR)、痛風性関節炎、変形性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節症、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞動脈炎、進行性全身性硬化症(強皮症)、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病(例えば、I型)、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、グッドパスチャー病、混合結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚症、通常型間質性肺炎(UIP)、石綿症、珪肺症、気管支拡張症、ベリリウム中毒、滑石肺、塵肺、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ球様間質性肺炎、巨細胞性間質性肺炎、細胞性間質性肺炎、外因性アレルギー肺胞炎、ヴェーゲナー肉芽腫症及び関連する形の血管炎(側頭動脈炎及び結節性多発性動脈炎)、炎症性皮膚症、肝炎、遅延型過敏性反応(例えば、毒ツタ皮膚炎)、肺炎、気道炎症、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、脳炎、即時型過敏性反応、喘息、枯草熱、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血(虚血性傷害)、再潅流傷害、同種移植片拒絶、宿主対移植片拒絶反応、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性細気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、及び壊死性全腸炎が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「自己免疫性疾患」は、身体に通常存在する物質及び組織に対する対象の身体における不適切な免疫応答により生じる疾患を指す。言い換えれば、免疫系が身体の一部の部分を病原体と間違え、それ自身の細胞を攻撃する。これは、ある特定の臓器に限定される(例えば、自己免疫性甲状腺炎において)か、または異なる場所における特定の組織を侵す(例えば、肺及び腎臓の両方における基底膜を侵す可能性があるグッドパスチャー病)可能性がある。自己免疫性疾患の治療は、一般的に免疫抑制剤、例えば、免疫応答を低下させる薬剤による。例示的な自己免疫性疾患としては、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性脈管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性紅斑性狼瘡、リウマチの、関節炎、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎/多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ANCA関連脈管炎(例えば、ヴェーゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎)、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム関節炎、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、及び心筋症が挙げられるが、これらに限定されない。
「自己炎症性疾患」という用語は、自己免疫性疾患に類似しているが、それと異なる疾患のカテゴリーを指す。自己炎症性及び自己免疫性疾患は、両群の障害が、免疫系が対象自身の組織を攻撃することに起因し、炎症の亢進をもたらすという点で共通の特性を共有する。自己炎症性疾患においては、対象の先天免疫系が不明の原因で炎症を引き起こす。先天免疫系は、たとえそれが以前に対象において自己抗体または抗原に遭遇したことがなかったとしても反応する。自己炎症性障害は、発熱、皮疹、または関節腫脹のような症状をもたらす炎症の強烈なエピソードを特徴とする。これらの疾患は、生命維持に必要な器官における血液タンパク質の潜在的に致命的な蓄積である、アミロイド症のリスクも有する。自己炎症性疾患としては、家族性地中海熱(FMF)、新生児発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、腫瘍壊死因子(TNF)受容体関連周期熱症候群(TRAPS)、インターロイキン−1受容体アンタゴニスト欠損症(DIRA)、及びベーチェット病が挙げられるが、これらに限定されない。
「生物学的試料」という用語は、組織試料(組織切片及び組織の針生検等)、細胞試料(例えば、細胞学的塗抹標本(パプ塗抹標本もしくは血液塗抹標本等)または顕微解剖により得られた細胞の試料))、全生物の試料(酵母もしくは細菌の試料等)、あるいは細胞画分、断片またはオルガネラ(例えば、細胞を溶解し、遠心分離または別の方法によりその成分を分離することにより得られるもの)を含むあらゆる試料を意味する。生物学的試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、瑠涙液、汗、膿、生検組織(例えば、外科的生検もしくは針生検により得られる)、乳頭吸引液、乳汁、膣液、唾液、スワブ(口腔スワブ等)、または第1の生物学的試料から得られる生体分子を含むあらゆる物質を含む。生物学的試料はまた、形質転換卵母細胞、精子細胞、胚盤胞、胚、胎児、ドナー細胞、または細胞核等の形質転換されている生物学的試料も含む。
化合物
本発明の一態様では、構造式(Ic)の化合物であって、
式中、環A’’が、
から選択され、
、R、及びR10の各々が独立して、水素及びメチルから選択され、
21aが、−Cl、−CN、−CF、−CH、及び−CHCHから選択され、
各R12が存在する場合、ハロであり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体が、提供される。
式Icのいくつかの実施形態では、本化合物は、構造式Ic’に示される特定の立体化学を有し、
式中、R、R、R10、R21a、R12、及びoが、上記形態の式(Ic)において定義された通りである。
式(Ic)または(Ic’)のいくつかの実施形態では、各R12が存在する場合、フルオロである。
式(Ic)または(Ic’)のいくつかの実施形態では、oが0である。
ある特定の実施形態では、式(Ic)の化合物は、図1中の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、及び同位体標識誘導体のうちの1つからなる群から選択される。
薬学的組成物、キット、及び投与
本発明は、本明細書に記載される、式(Ic)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体、及び任意に薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、式(Ic)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び任意に薬学的に許容される賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、式(Ic)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体は、薬学的組成物における有効量で提供される。ある特定の実施形態では、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態では、有効量は、予防有効量である。
本明細書に記載される薬学的組成物は、薬理学分野で公知の任意の方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、式(Ic)の化合物(「活性成分」)を担体及び/または1種以上の他の補助成分と会合した状態にする工程、ならびにその後、必要であれば、及び/または望ましくは、生成物を所望の単一用量もしくは複数用量の単位へと成型する及び/または包装する工程を包含する。
薬学的組成物は、バルクで、単一単位用量として、及び/もしくは複数の単一単位用量として、調製され、包装され、そして/または販売され得る。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、所定の量の活性成分を含む薬学的組成物の別個の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与される活性成分の投与量及び/もしくはこのような投与量の都合の良い分数、例えば、このような投与量の1/2もしくは1/3に等しい。
本発明の薬学的組成物の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、及び/もしくは任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象の独自性、サイズ、及び/もしくは状態に応じて、ならびに組成物が投与される予定である経路にさらに応じて変動する。例として、本組成物は、0.1%〜100%(w/w)の間の活性成分を含み得る。
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、配合される化合物の薬理学的活性を損なわない非毒性の担体、アジュバント、希釈剤、またはビヒクルを指す。本発明の薬学的組成物の製造において有用な薬学的に許容される賦形剤は、薬学的製剤技術分野で周知であるもののうちのいずれかであり、これには、不活性希釈剤、分散剤及び/もしくは造粒剤、表面活性剤及び/もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤、ならびに/または油を含む。本発明の薬学的組成物の製造において有用な薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセロ脂質混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム等の塩または電解質、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む)、吸入スプレーによって、局所内、直腸内、鼻腔内、口腔内、膣内、または移植リザーバを介して投与してもよい。いくつかの実施形態では、静脈内及び/または経口で投与可能な化合物または組成物が、提供される。
本明細書で使用される場合、「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、腹腔内、病変内、及び頭蓋内の注射または注入技術が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口、皮下、腹腔内、または静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形態は、水性懸濁液であっても油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用する当該技術分野で公知の技術に従って配合され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液(例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液)であり得る。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として無菌の固定油が慣用的に使用される。
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液が挙げられるが、これらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤もまた一般的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口使用のために必要とされる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と合わされる。所望される場合、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤もまた添加され得る。いくつかの実施形態では、提供された経口製剤は、即効型または持続/遅延放出のために配合される。いくつかの実施形態では、本組成物は、口腔または舌下投与のために適しており、これには、錠剤、菱形剤、及びトローチ剤が含まれる。提供された化合物はまた、マイクロカプセル化形態であり得る。
代替的に、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に治療の目的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む局所適用によって容易に接近可能な領域または臓器を含む場合に、局所的に投与されてもよい。好適な局所製剤は、これらの領域または臓器の各々のために容易に調製される。
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤製剤(上記を参照のこと)または好適な浣腸製剤により達成され得る。局所的な経皮パッチもまた使用され得る。
眼科使用のために、提供された薬学的に許容される組成物は、微粉化懸濁液として、またはペトロラタム等の軟膏中に配合され得る。
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。
薬物の効果を延ばすために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その後、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、言い換えると、結晶の大きさ及び結晶形に依存し得る。代替的に、非経口的に投与した薬物形態の吸収の遅延は、油状ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって達成される。
本明細書に提供される薬学的組成物の説明は、主に、ヒトへの投与のために適している薬学的組成物を対象にするが、そのような組成物が、概して、ありとあらゆる動物への投与のために適していることは、当業者には理解されよう。種々の動物への投与のために適している組成物を示すために、ヒトへの投与のために適している薬学的組成物の変更は十分に理解されており、熟練した獣医薬理学者であれば、通常の実験を行ってそのような変更を設計及び/または実施することができる。
本明細書に提供される化合物は、典型的には、投与の容易さ及び投薬の均一性のための投薬単位形態、例えば単一単位剤形で配合される。しかしながら、本発明の組成物の日常使用のすべては、正しい医学的判断の範囲内において、担当医によって決定されることを理解されよう。あらゆる特定の対象または生物に対する特定の治療効果のある投与レベルは、治療される疾患及び障害の重症度、使用される特定の活性成分の活性、使用される特定の組成物、対象の年齢、体重、総体的な健康状態、性別及び食事、使用される特定の活性成分の投与時間、投与経路、及び排出速度、治療期間、使用される特定の活性成分と組み合わせて、または同時に使用される薬物、及び医学分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存するであろう。
有効量を達成するのに必要とされる化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び一般状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物(複数を含む)の同一性、投与の様式等に依存して、対象によって異なるであろう。所望の投与量は、1日3回、1日2回、1日1回、1日おき、3日毎、1週間毎、2週間毎、3週間毎、または4週間毎に送達され得る。ある特定の実施形態では、所望の投与量は、複数回投与(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14回、またはそれより多い投与)を使用して送達され得る。
ある特定の実施形態では、70kgの成人ヒトへ1日1回以上投与するための化合物の有効量は、単位剤形当たり化合物の約0.0001mg〜約3000mg、約0.0001mg〜約2000mg、約0.0001mg〜約1000mg、約0.001mg〜約1000mg、約0.01mg〜約1000mg、約0.1mg〜約1000mg、約1mg〜約1000mg、約1mg〜約100mg、約10mg〜約1000mg、または約100mg〜約1000mgを含んでもよい。
ある特定の実施形態では、式(Ic)の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日1回以上、1日当たり対象の体重の約0.001mg/kg〜約100mg/kg、約0.01mg/kg〜約50mg/kg、好ましくは約0.1mg/kg〜約40mg/kg、好ましくは約0.5mg/kg〜約30mg/kg、約0.01mg/kg〜約10mg/kg、約0.1mg/kg〜約10mg/kg、より好ましくは約1mg/kg〜約25mg/kgを送達するのに十分な投与量レベルであり得る。
本明細書に記載される用量範囲は、提供される薬学的組成物を成人への投与のための指針を提供することが理解されよう。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者により決定可能であり、成人に投与されるよりも少ないかまたは同一であり得る。
本明細書に記載される化合物または組成物は、1つ以上のさらなる薬学的薬剤と組み合わせて投与され得ることも理解されよう。化合物または組成物は、それらのバイオアベイラビリティの改善、それらの代謝の低減及び/もしくは調整、それらの排泄の抑制、ならびに/または体内のそれらの分布の調整を行うさらなる薬学的薬剤と組み合わせて投与され得る。また、利用される療法は、同一の障害に対して所望の効果を達成し得る、及び/または異なる効果を達成し得ることも理解されよう。
化合物または組成物は、例えば、併用療法として有用であり得る1つ以上のさらなる薬学的薬剤と同時に、その前に、またはその後に投与可能である。薬学的薬剤は、治療効果のある薬剤を含む。薬学的薬剤はまた、予防効果のある薬剤も含む。それぞれのさらなる薬学的薬剤は、その薬学的薬剤のために決定された用量及び/または時間スケジュールで投与され得る。さらなる薬学的薬剤はまた、単一用量で互いに一緒に及び/または本明細書に記載される化合物もしくは組成物とともに投与されても、異なる用量で別々に投与されてもよい。レジメンに利用する特定の組み合わせは、本発明の化合物とさらなる薬学的薬剤の適合性ならびに/または達成される所望の治療及び/もしくは予防効果を考慮に入れて行われるであろう。一般的には、組み合わせで利用される追加の薬学的薬剤は、個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。いくつかの実施形態では、組み合わせで利用されるレベルは、個別に利用されるレベル未満であろう。
例示的なさらなる薬学的薬剤としては、抗増殖剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的薬剤には、薬物化合物(例えば、連邦規制基準(CFR)において提供されるように、米国食品医薬品局によって認可された化合物)、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞が含まれる。
キット(例えば、薬学的パック)もまた、本発明によって包含される。本発明のキットは、増殖性疾患(例えば、癌(例えば、白血病、黒色腫、多発性骨髄腫)、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、または自己免疫性疾患)を予防及び/または治療するために有用であり得る。提供されるキットは、本発明の薬学的組成物または化合物と容器(例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び/もしくはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器)とを含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるキットは、任意に、本発明の薬学的組成物または化合物の希釈または懸濁のための薬学的賦形剤を含む第2の容器をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、該容器及び第2の容器内に提供される本発明の薬学的組成物または化合物は、1つの単位剤形を形成するために組み合わされる。
それ故に、一態様では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、及び同位体標識誘導体、またはその薬学的組成物を含む第1の容器を含むキットが提供される。ある特定の実施形態では、本発明のキットは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物を含む第1の容器を含む。ある特定の実施形態では、キットは、対象における増殖性疾患を予防及び/または治療するのに有用である。ある特定の実施形態では、キットには、さらに、増殖性疾患を予防及び/または治療するために、対象に、本化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体的に標識された誘導体、またはそれらの薬学的組成物を投与するための取扱説明書が含まれる。
治療及び使用の方法
本発明は、対象における増殖性疾患(例えば、癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、及び自己免疫性疾患)または感染性疾患(例えば、ウイルス性疾患)の治療または予防のための方法も提供する。かかる方法は、投与を必要とする対象に、有効量の式(Ic)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体、またはそれらの薬学的組成物を投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法には、対象に、有効量の式(Ic)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの薬学的組成物を投与することが含まれる。
ある特定の実施形態では、治療される対象は、哺乳動物である。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギ等の家畜動物である。ある特定の実施形態では、対象は、イヌまたはネコ等のコンパニオン動物である。ある特定の実施形態では、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギ等の畜産動物である。ある特定の実施形態では、対象は、動物園の動物である。別の実施形態では、対象は、齧歯動物、イヌ、または非ヒト霊長類等の研究動物である。ある特定の実施形態では、対象は、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタ等の非ヒトトランスジェニック動物である。
式(Ic)の化合物を使用して治療または予防される増殖性疾患は、典型的には、CDK7の異常活性と関連する。CDK7の異常活性は、CDK7の上昇した及び/または不適切な(例えば、異常)活性であり得る。ある特定の実施形態では、CDK7は過剰発現せず、CDK7の活性は、上昇している及び/または不適切である。ある特定の他の実施形態では、CDK7は過剰発現し、CDK7の活性は、上昇している及び/または不適切である。式(Ic)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及び組成物は、CDK7の活性を阻害し、かつ増殖性疾患を治療及び/または予防するのに有用であり得る。
他の実施形態では、式(Ic)の化合物を使用して治療または予防される増殖性疾患は、典型的には、CDK12及び/またはCDK13の異常活性と関連する。CDK12及び/またはCDK13の異常活性は、CDK12及び/またはCDK13の上昇した及び/または不適切な(例えば、異常)活性であり得る。ある特定の実施形態では、CDK12及び/またはCDK13は過剰発現せず、CDK12及び/またはCDK13の活性は、上昇している及び/または不適切である。ある特定の他の実施形態では、CDK12及び/またはCDK13は過剰発現し、CDK12及び/またはCDK13の活性は、上昇している及び/または不適切である。式(Ic)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及び組成物は、CDK12及び/またはCDK13の活性を阻害し、かつ増殖性疾患を治療及び/または予防するのに有用であり得る。
増殖性疾患はまた、生物学的試料または対象における細胞のアポトーシスの阻害にも関連し得る。本明細書に記載されるまたは当該技術分野で既知のあらゆる種類の生物学的試料が、本発明の範囲内にあるように企図される。CDK7の活性の阻害は、アポトーシスの誘導によって細胞毒性を生じることが期待される。式(Ic)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及び組成物は、アポトーシスを誘導し、それ故に、増殖性疾患を治療及び/予防するのに有用であり得る。
ある特定の実施形態では、式(Ic)の化合物を使用して治療または予防される増殖性疾患は、癌である。本明細書に開示されるまたは当該技術分野で既知であるすべての種類の癌は、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、BCL−2抗アポトーシスタンパク質(例えば、MCL−1及び/またはXIAP)への依存と関連する癌である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、MYC(転写因子をコードする遺伝子)の過剰発現と関連する癌である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、血液学的悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、血液癌である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、白血病である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、慢性リンパ球性白血病(CLL)である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、T細胞急性リンパ性白血病(T−ALL)である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病(CML)である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、急性骨髄性白血病(AML)である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、リンパ腫である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、黒色腫である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、骨癌である。ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、骨肉腫である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、ユーイング肉腫である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、肺癌である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、小細胞肺癌(SCLC)である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、大細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、良性新生物である。本明細書に開示されるまたは当該技術分野で既知であるすべての種類の良性新生物は、本発明の範囲内であるものとして企図される。
いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、血管新生と関連する。本明細書に開示されるまたは当該技術分野で既知であるすべての種類の血管新生は、本発明の範囲内であるものとして企図される。
ある特定の実施形態では、増殖性疾患は、炎症性疾患である。本明細書に開示されるまたは当該技術分野で既知であるすべての種類の炎症性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある特定の実施形態では、炎症性疾患は、リウマチ性関節炎である。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、自己炎症性疾患である。本明細書に開示されるまたは当該技術分野で既知であるすべての種類の自己炎症性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。いくつかの実施形態では、増殖性疾患は、自己免疫性疾患である。本明細書に開示されるまたは当該技術分野で既知であるすべての種類の自己免疫性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。
本明細書に記載される細胞は、異常細胞であり得る。細胞は、インビトロまたはインビボであり得る。ある特定の実施形態では、細胞は、増殖細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、血液細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、リンパ球である。ある特定の実施形態では、細胞は、癌細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、白血病細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、CLL細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、黒色腫細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、多発性骨髄腫細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、良性新生物細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、内皮細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、免疫細胞である。
別の態様では、本発明は、生物学的試料または対象におけるCDK7の発現を下方調節する方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、式(Ic)の化合物、その薬学的に許容される塩、またはかかる化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物と併用して1つ以上のさらなる薬学的薬剤を投与するさらなるステップを含む。そのようなさらなる薬学的薬剤としては、抗増殖剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる薬学的薬剤(複数を含む)は、生物学的試料または対象における本発明の化合物または本発明の組成物によって誘導されるCDK7またはCDK12及び/またはCDK13の阻害を相乗的に増大させ得る。それ故に、本発明の化合物または組成物とさらなる薬学的薬剤(複数を含む)との組み合わせは、本発明の化合物または組成物を含まないさらなる薬学的薬剤(複数を含む)を用いて治療剤に耐性を示す増殖性疾患を治療するのに有用であり得る。
さらに別の態様では、本発明は、対象における増殖性疾患の治療に使用するための、式(Ic)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、及び組成物を提供する。ある特定の実施形態では、対象における増殖性疾患の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び組成物が、本発明によって提供される。ある特定の実施形態では、細胞成長を阻害する際に使用するための、本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び組成物が、本発明によって提供される。ある特定の実施形態では、細胞中のアポトーシスを誘導する際に使用するための、本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び組成物が、本発明によって提供される。ある特定の実施形態では、転写を阻害する際に使用するための、本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び組成物が、本発明によって提供される。
本明細書に記載される本発明がより十分に理解され得るように、以下の実施例が説明される。本明細書に記載される合成及び生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、及び方法を例示するように提供され、それらの範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
本明細書に提供される化合物は、当業者には周知であろう以下に説明される特定の合成プロトコルへの改変を用いて、容易に利用可能な出発材料から調製することができる。典型的または好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、試薬のモル比、溶媒、圧力等)が与えられる場合に、特に記述されない限り、他の工程条件もまた、使用することができることを理解されよう。最適反応条件は、使用される特定の試薬または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者により、通常の最適手順により決定することができる。
さらに、当業者に明らかであるように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために必要であり得る。特定の官能基のために好適な保護基ならびに特定の官能基を保護及び脱保護するための好適な条件の選択は、当該技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去は、Greene et al.,Protecting Groups in Organic Synthesis,Second Edition,Wiley,New York,1991、及びそこに引用される参考文献において記載される。
実施例1 N−((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)−5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピコリンアミド(化合物106)の合成
(1S,3R)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ2,2−ジメチルプロピオネート
(1R,3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(Tetrahedron:Asymmetry 2010(21),864−866に従って調製)(8.77g、36.1mmol)の溶液に、EtN(5.53mL、39.7mmol)及びDPPA(7.7mL、36.1mmol)を添加した。得られた溶液を110℃で2時間撹拌し、次いで、80℃まで冷却した。ベンジルアルコール(4.66mL、45.1mmol)及びトリエチルアミン(5.53mL、39.7mmol)を添加し、混合物を80℃で20時間撹拌した。冷却した溶液をEtOAc(100mL)及び水(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO)、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をSiOクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 1〜100%勾配)によって精製して、白色固体として(9.89g、28.4mmol、79%)を得た。
tert−ブチル(1S,3R)−3−アミノシクロヘキシルカルバメート
EtOH(473mL)中の(1S,3R)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ2,2−ジメチルプロピオネート(10g、28.4mmol)の脱気溶液に、10%(w/w)Pd/C(450mg)を添加した。反応混合物を、H(1気圧)下で5時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し(EtOH)、次いで、濾液を乾燥するまで蒸発させて、白色固体として表題化合物(6.08g、28.4mmol、100%)を得た。
tert−ブチル(1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート
NMP(14.5mL)中の3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(2.91g、7.20mmol)、tert−ブチル(1S,3R)−3−アミノシクロヘキシルカルバメート(1.24g、5.76mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.05mmol)の溶液を135℃(mW)で1.5時間加熱した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、次いで濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をSiOクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 0〜30%勾配)によって精製し、薄黄色発泡体として表題化合物(1.88g、3.23mmol、56%)を得た。
(1R,3S)−N1−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン・HCl
DCM(16.1mL)中のtert−ブチル(1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(1.88g、3.23mmol)の溶液に、ジオキサン(12.11mL、48.44mmol)中の4NHClの溶液を添加した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させる前に室温で1.5時間撹拌し、薄黄色固体として表題化合物(1.72g、3.10mmol、96%)を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
5−アミノ−N−((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミド
DMF(4mL)中の(1R,3S)−N1−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン・HCl(300mg、0.579mmol)の溶液に、EtN(322μL、2.315mmol)、5−アミノ−2−ピリジンカルボン酸(96mg、0.694mmol)、及びHBTU(329mg、0.868mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、EtOAc(20mL)で希釈した。次いで、混合物をNaHCO(10mL)の飽和溶液で2回洗浄し、続いて、ブライン(5mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO)、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMTBEで粉砕し、濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させて、黄色固体として表題化合物(282mg、0.468mmol、81%)を得た。
5−アミノ−N−((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミド
ジオキサン(5mL)中の5−アミノ−N−((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミドの溶液を、NaOH(3.5mL、7.02mmol)の2M溶液で処理し、75℃で3時間、室温で一晩加熱した。形成された固体を濾過し、水で数回洗浄した。固体をTHF(10mL)に溶解し、得られた溶液を乾燥するまで蒸発させて、白色固体として表題化合物(188mg、0.407mmol、87%)を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
N−((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)−5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピコリンアミド
3/1 THF/NMP(3.7mL)中の5−アミノ−N−((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミド(188mg、0.407mmol)及びDIPEA(212μL、1.22mmol)の−60℃の溶液に、THF(1.37mL、0.407mmol)中の54mg/mLの(E)−4−ブロモブタ−2−エノイルクロリドをゆっくりと添加した。THF(814μL、1.63mmol)中のジメチルアミンの2M溶液の添加前に、混合物を−60℃で1時間、−20°で1時間撹拌した。混合物を室温で2時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、水/ACN 0〜50%勾配)によって精製して、凍結乾燥後、白色固体として表題化合物(60mg、0.105mmol、25%)を得た。H NMR(500MHz,DMSO)δ11.82(s,1H),10.54(s,1H),8.87(d,J=2.1Hz,1H),8.61(bs,1H),8.53〜8.40(m,2H),8.32〜8.14(m,2H),8.01(d,J=8.6Hz,1H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.39〜7.08(m,3H),6.80(dt,J=15.4,5.8Hz,1H),6.29(d,J=15.4Hz,1H),3.94(s,2H),3.08(d,J=5.1Hz,2H),2.18(s,6H),2.10〜1.69(m,3H),1.69〜1.35(m,3H),1.35〜1.18(m,1H)。
実施例2 N−((1S,3R)−3−(5−シアノ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)−5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピコリンアミド(化合物110)の合成
tert−ブチル(1S,3R)−3−(5−シアノ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート
DMA(8.6mL)中の、実施例1と同様に調製されたtert−ブチル(1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(250mg、0.429mmol)、Zn(2.8mg、0.04mmol)、Pddba(39.3mg、0.04mmol)、X−Phos(41mg、0.09mmol)、及びZn(CN)(30.3mg、0.26mmol)の脱気溶液を95℃で18時間加熱した。冷却した溶液をEtOAc(20mL)で希釈し、水(3×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、乾燥するまで蒸発させた。残渣をSiOクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 0〜70%勾配)によって精製し、鮮黄色発泡体として表題化合物(180mg、0.314mmol、73%)を得た。
2−((1R,3S)−3−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル・HCl
DCM(3.1mL)中のtert−ブチル(1S,3R)−3−(5−シアノ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(180mg、0.314mmol)の溶液に、ジオキサン(0.79mL、3.14mmol)中のHClの4M溶液を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させて、白色固体として表題化合物(160mg、0.314mmol、100%)を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
5−アミノ−N−((1S,3R)−3−(5−シアノ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミド
DMF(3.4mL)中の2−((1R,3S)−3−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル・HCl(160mg、0.338mmol)、5−アミノ−2−ピリジンカルボン酸(56mg、0.406mmol)、及びDIPEA(236μL、1.35mmol)の溶液に添加し、続いて、HBTU(174mg、1.352mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、EtOAc(30mL)及びNaHCO(5mL)の飽和溶液で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2×10ML)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をSiOクロマトグラフィー(EtOAc/DCM 1〜100%勾配)によって精製し、白色固体として表題化合物(123mg、0.207mmol、61%)を得た。
5−アミノ−N−((1S,3R)−3−(5−シアノ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミド
ジオキサン(4mL)中の5−アミノ−N−((1S,3R)−3−(5−シアノ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミド(123mg、0.208mmol)の溶液をNaOH(0.210mL、1.04mmol)の5M溶液で処理し、50℃で7時間加熱した。冷却した溶液を水(5mL)で希釈し、水層をメチル−THF(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、水/ACN 0〜100%勾配)によって精製し、白色固体として表題化合物(54mg、0.119mmol、58%)を得た。
N−((1S,3R)−3−(5−シアノ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)−5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピコリンアミド
3/1 THF/NMP(4.0mL)中の5−アミノ−N−((1S,3R)−3−(5−シアノ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミド(50mg、0.111mmol)及びDIPEA(58μL、0.334mmol)の−60℃の溶液に、THF(239μL、0.117mmol)中の54mg/mLの(E)−4−ブロモブタ−2−エノイルクロリドをゆっくりと添加した。THF(333μL、0.667mmol)中のジメチルアミンの2M溶液の添加前に、混合物を−60℃で4時間撹拌した。混合物を室温で2時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、水/ACN+0.1%HCOH 0〜100%勾配)によって精製し、凍結乾燥後、白色固体として表題化合物(35mg、0.062mmol、56%)を得た。H NMR(500MHz,DMSO)は、回転異性体の存在を示した。回転異性体1:δ12.00(s,1H),10.53(s,1H),8.88(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),8.57(s,1H) 8.57〜8.42(m,2H),8.20(ddd,J=20.8,8.4,3.3Hz,2H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.52(dd,J=14.0,8.0Hz,1H),7.31(t,J=7.3Hz,1H),7.24(m,1H),6.80(dt,J=15.4,5.8Hz,1H),6.29(d,J=15.5Hz,1H),4.10〜3.87(m,2H),3.07(d,J=5.8Hz,2H),2.27〜2.06(m,2H),2.18(s,6H),2.04(d,J=8.2Hz,1H),1.94〜1.79(m,2H),1.64−1.28(m,3H)。回転異性体2:δ11.95(s,1H),10.54(s,2H),8.72(d,J=7.7Hz,1H),8.65(s,1H),8.57〜8.42(m,2H),8.20(ddd,J=20.8,8.4,3.3Hz,2H),8.01(d,J=8.7Hz,2H),7.52(dd,J=14.0,8.0Hz,1H),7.31(t,J=7.3Hz,1H),7.24(m,1H),6.80(dt,J=15.4,5.8Hz,1H),6.29(d,J=15.5Hz,1H),4.10〜3.87(m,2H),3.07(d,J=5.8Hz,2H),2.27〜2.06(m,2H),2.18(s,6H),2.04(d,J=8.2Hz,1H),1.94〜1.79(m,2H),1.64〜1.28(m,3H)、MS(m/z):563.64[M+1]
実施例3 N−((1S,3R)−3−((4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピコリンアミド(化合物248)の合成。
3−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール
DCE(40mL)中のインドール(3.0g、25.61mmol)の混合物に、MeMgBr(38.4mL、38.42mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(5.56g、25.61mmol)を0℃で添加し、混合物を30℃で1.5時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、EAで抽出し、有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50:1〜20:1)によって精製して、黄色固体として表題化合物(5.4g、70.8%)を得た。
ベンジル((1S,3R)−3−((4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
DMF(10mL)中の3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−1H−インドール(1.0g、3.36mmol)及びベンジル((1S,3R)−3−アミノシクロヘキシル)カルバメート(1.0g、4.03mmol)の混合物に、DIPEA(2.2g、16.8mmol)を25℃で添加し、混合物を120℃に加熱し、5時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、EA(20mL*2)で抽出し、有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(DCM/MeOH=100:1〜50;1)によって精製して、黄色固体として表題化合物(1.3g、76.4%)を得た。
(1R,3S)−N1−(4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン
DCM(20mL)中のベンジル((1S,3R)−3−((4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(1.0g、2.1mmol)の混合物に、TMSI(2.1g、10.5mmol)を30℃で添加し、混合物を12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムによって精製して、黄色固体として表題化合物(600mg、90.9%)を得た。
N−((1S,3R)−3−((4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−5−アミノピコリンアミド
DMF(10mL)中の(1R,3S)−N1−[4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン(400mg、0.97mmol)及び5−アミノピリジン−2−カルボン酸(147.6mg、1.07mmol)の混合物に、TEA(196mg、1.96mmol)及びHATU(406.8mg、1.07mmol)を30℃で添加し、混合物を12時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、EAで抽出し、有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物(400mg、83.1%)を得た。LCMS:(M+H):0.813分間で496.3(HO中の5〜95% ACN、1.5分)
N−((1S,3R)−3−((4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピコリンアミド
DCM(5mL)中の(E)−4−ブロモブタ−2−エン酸(99.9mg、0.6mmol)の混合物に、N下で、(COCl)(256.2mg、2.0mmol)を30℃で添加し、混合物を1時間撹拌した。次いで、この混合物を、DCM(5mL)中の5−アミノ−N−[(1S,3R)−3−[[4−(1H−インドール−3−イル)−5−
(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド(200mg、0.4mmol)及びDIPEA(156.4mg、1.2mmol)の溶液に添加し、混合物を30℃で1時間撹拌した。次いで、ジメチルアミン(27.3mg、0.6mmol)を添加し、混合物を12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、黄色固体として表題化合物(25mg、10.2%)を得た。LCMS:ET1741−66−P1A(M+H):2.448分間で304.2(HO中の10〜80% ACN、4.5分)。H NMR:ET1741−66−P1A(MeOD,400MHz)δ8.91(br.s.,1H),8.49(br.s.,1H),8.39(br.s.,1H),8.25(d,J=8.28Hz,1H),8.08(d,J=8.78Hz,1H),7.87(br.s.,1H),7.47(br.s.,1H),7.24(br.s.,2H),6.99(d,J=15.31Hz,1H),6.32(d,J=15.56Hz,1H),3.22(d,J=5.77Hz,2H),2.44〜2.54(m,1H),2.23〜2.26(m,1H),2.23〜2.43(m,6H),2.18(br.s.,1H),2.05(br.s.,1H),1.97(d,J=11.54Hz,1H),1.59(br.s.,3H),1.28〜1.46(m,3H)。
実施例4 5−[[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]アミノ]−N−[(1S,3R)−3−[[5−エチル−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物262)の合成。
ベンジルN−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−クロロ−ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート
DMF(50mL)及びEtOH(50mL)中のベンジルN−[(1S,3R)−3−アミノシクロヘキシル]カルバメート塩酸塩(5g、17.56mmol)、1−(ベンゼンスルホニル)−3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)インドール(6.4g、15.80mmol)、及びDIEA(11.4g、87.79mmol)の混合物を120℃に加熱し、N下で12時間撹拌した。混合物を水(300mL)に注ぎ入れ、EA(150mL*3)で抽出し、有機相をNaSOで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、黄色固体として表題化合物(4g、37%)を得た。
ベンジルN−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−ビニル−ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート
トルエン(30mL)及びHO(6mL)中のベンジルN−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−クロロ−ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(1.5g、2.43mmol)、水素化カリウムトリフルオロ(ビニル)ボロン(1.63g、12.17mmol)、及びCsCO(2.38g、7.30mmol)の混合物に、N保護下でCatacxium(2.28g、2.43mmol)及びPd(OAc)(273.29mg、1.22mmol)を添加し、混合物を120℃に加熱し、12時間撹拌した。混合物を水(50mL)に添加し、EA(50mL*3)で抽出し、有機相をNSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムによって精製して、黄色固体として表題化合物(1.60g、86.7%)を得た。
(1R,3S)−N1−[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−エチル−ピリミジン−2−イル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン
MeOH(200mL)及びDCM(20mL)中のベンジルN−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−ビニル−ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(1.5g、2.47mmol)及びPd/C(1g、2.47mmol)の溶液を、H(50Psi)保護下で、30℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、黄色固体として表題化合物(1.2g、81.7%)を得た。
5−アミノ−N−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−エチル−ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド
DCM(20mL)中の(1R,3S)−N1−[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−エチル−ピリミジン−2−イル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン(400mg、0.84mmol)及び5−アミノピリジン−2−カルボン酸(128mg、0.93mmol)の混合物に、TEA(170mg、1.68mmol)及びHATU(480mg、1.26mmol)を30℃で添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を水(30mL)に注ぎ入れ、EA(20mL*3)で抽出し、有機相を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製し、黄色固体として表題化合物(100mg、10%)を得た。
5−アミノ−N−[(1S,3R)−3−[[5−エチル−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド
MeOH(10mL)中の5−アミノ−N−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−エチル−ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド(120mg、0.2mmol)及びKCO(56mg、0.40mmol)の溶液を30℃で3時間撹拌した。混合物を水(20mL)に注ぎ入れ、EA(20mL*2)で抽出し、有機相をNaSOで乾燥させ、濃縮して、白色固体として表題化合物(90mg、78.5%)を得た。LCMS:(M+H):0.743分間で456.2(HO中5〜95% ACN、1.5分)
5−[[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]アミノ]−N−[(1S,3R)−3−[[5−エチル−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物262)
DCM(5mL)中の(E)−4−ブロモブタ−2−エン酸(38mg、0.21mmol)の溶液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−プロプ−1−エン−1−アミン(35mg、0.26mmol)を0℃で添加し、混合物を30℃で2時間撹拌した。この混合溶液を、THF(5mL)中の5−アミノ−N−[(1S,3R)−3−[[5−エチル−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド(80mg、0.175mmol)及びピリジン(21mg、0.26mmol)の溶液に添加し、反応混合物を30℃で2時間撹拌した。次いで、N−メチルメタンアミン(8mg、0.18mmol)を添加し、混合物を30℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣混合物を分取HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物(20mg、20%)を得た。LCMS:(M+H):2.077分間で567.4(HO中10〜80% ACN、4.5分)。H NMR:(MeOD−d,400MHz)δ8.86〜8.89(m,1H),8.27(d,J=7.06Hz,1H),8.23(dd,J=8.60,2.43Hz,1H),8.10(s,1H),8.03〜8.07(m,1H),7.73(s,1H),7.43〜7.46(m,1H),7.18(tt,J=7.44,5.57Hz,2H),6.93〜6.99(m,1H),6.28〜6.32(d,J=17.2Hz,1H),4.04〜4.12(m,2H),3.20(dd,J=6.39,1.54Hz,2H),2.73〜2.79(m,2H),2.40(d,J=11.47Hz,1H),2.30(s,6H),2.15(d,J=11.91Hz,1H),2.03(d,J=10.58Hz,1H),1.91(d,J=13.67Hz,1H),1.58(d,J=13.23Hz,1H),1.45(d,J=11.91Hz,1H),1.28〜1.39(m,2H),1.20(t,J=7.28Hz,3H)。
実施例5 N−((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピコリンアミド(化合物264)の合成
4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1H−インドール
ジオキサン(400mL)及びHO(100mL)中の1H−インドール−4−イルボロン酸(20g、124.2mmol)及び2,4,5−トリクロロピリミジン(34.2g、186.4mmol)の混合物に、N下でPd(dppf)Cl(9.1g、12.4mmol)及びNaCO(26.3g、248.5mmol)を添加し、混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラム(PE/EA=50/1、10/1)によって精製して、表題化合物(13.0g、39.6%)を得た。
tert−ベンジル((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
DMF(20mL)及びEtOH(20mL)中の4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1H−インドール(3g、11.3mmol)及びtert−ブチル((1S,3R)−3−アミノシクロヘキシル)カルバメート(3.6g、17.0mmol)の混合物に、N下でDIPEA(2.9g、22.7mmol)を添加し、100℃に加熱し、12時間撹拌した。混合物を分取HPLC(TFA条件)によって精製し、黄色固体として表題化合物(2.8g、55.8%)を得た。
(1R,3S)−N1−(5−クロロ−4−(1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン
MeOH中の100mLのHCl中のtert−ブチルN−[(1S,3R)−3−[[5−クロロ−4−(1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(2g、4.5mmol)の混合物を30℃で12時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、茶色固体として表題化合物(1.5g、粗物)を得、これを次のステップにおいて直接使用した。
5−アミノ−N−((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミド
DMF(20mL)中の(1R,3S)−N1−[5−クロロ−4−(1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン(0.8g、2.3mmol)及び5−アミノピリジン−2−カルボン酸(0.36g、2.6mmol)の混合物に、N下でHATU(1.1g、2.8mmol)及びDIPEA(0.45g、3.5mmol)を添加し、混合物を30℃で12時間撹拌した。混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、EA(50mL*3)で抽出し、有機層を濃縮した。残渣を分取HPLC(TFA条件)によって精製し、茶色固体として表題化合物(0.3g、27.7%)を得た。
N−((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピコリンアミド(化合物264)
THF(3mL)中の(E)−4−ブロモブタ−2−エン酸(35mg、0.22mmol)の混合物に、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−プロプ−1−エン−1−アミン(29mg、0.22mmol)を30℃で添加し、混合物を2時間撹拌した。次いで、この溶液を、DCM(3mL)中の5−アミノ−N−[(1S,3R)−3−[[5−クロロ−4−(1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド(100mg、0.22mmol)及びピリジン(25mg、0.32mmol)の溶液に添加し、混合物を30℃で2時間撹拌した。最後に、ジメチルアミン(19mg、0.43mmol)を混合物に添加し、混合物を30℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、茶色固体として表題化合物(10mg、8.1%)を得た。LCMS:M+H:2.387分間で573.3(HO中10〜80% ACN、4.5分)。H NMR(MeOH,400MHz);δ9.08(br.s.,1H),8.68(br.s.,1H),8.39(br.s.,1H),8.22(br.s.,1H),7.70(d,J=8.03Hz,1H),7.42〜7.57(m,2H),7.31(br.s.,1H),6.92〜7.03(m,1H),6.65(d,J=14.81Hz,2H),4.06(d,J=6.53Hz,3H),2.96(s,6H),2.72(br.s.,1H),2.41(br.s.,1H),2.14(br.s.,1H),2.00(br.s.,2H),1.41〜1.66(m,4H)。
実施例6 N−((1S,3R)−3−((4−(1H−インドール−3−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピコリンアミド(化合物265)の合成
ベンジル−N−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−メチル−ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート
トルエン(50mL)及びHO(10mL)中のベンジル−N−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−クロロ−ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(1.5g、2.43mmol)、水素化カリウムトリフルオロ(メチル)ボロン(1.48g、12.15mmol)、CsCO(2.38g、7.29mmol)の混合物に、N保護下でCatacxium(2.28g、2.43mmol)及びPd(OAc)(273mg、1.22mmol)を添加し、混合物を120℃に加熱し、12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムによって精製して、黄色固体として表題化合物(1.5g、92%)を得た。
(1R,3S)−N1−[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−メチル−ピリミジン−2−イル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン
MeOH(200mL)及びDCM(20mL)中のベンジルN−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−メチル−ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(1.5g、2.52mmol)及びPd/C(1g、2.52mmol)の混合物を、H(50Psi)下、30℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色固体として表題化合物(1.2g、86.7%)を得た。
5−アミノ−N−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−メチル−ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド
THF(2mL)中の5−アミノピリジン−2−カルボン酸(179mg、1.30mmol)及びEtN(131.54mg、1.30mmol)の混合物に、クロロぎ酸イソプロピル(159mg、1.30mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、混合溶液を、DCM(3mL)中の(1R,3S)−N1−[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−メチル−ピリミジン−2−イル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン(300mg、0.65mmol)及びEtN(131.54mg、1.30mmol)の溶液に25℃で添加し、混合物を11.5時間撹拌した。混合物を水(20mL)に注ぎ入れ、EA(20mL*3)で抽出し、有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮して、黄色固体として表題化合物(300mg、粗物)を得た。
N−((1S,3R)−3−((4−(1H−インドール−3−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−5−アミノピコリンアミド
NaOH溶液(2mL)及びMeOH(10mL)中の5−アミノ−N−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−メチル−ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド(300mg、0.51mmol)の混合物を25℃で5時間撹拌した。混合物を水(20mL)に注ぎ入れ、EA(30mL*3)で抽出し、有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC(酸条件)によって精製して、白色固体として表題化合物(100mg、43.9%)を得た。
N−((1S,3R)−3−((4−(1H−インドール−3−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピコリンアミド(化合物265)
DCM(5mL)中の(E)−4−ブロモブタ−2−エン酸(38mg、0.21mmol)の溶液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−プロプ−1−エン−1−アミン(35mg、0.26mmol)を0℃で添加し、混合物を30℃で2時間撹拌した。この混合溶液を、THF(5mL)中の5−アミノ−N−[(1S,3R)−3−[[4−(1H−インドール−3−イル)−5−メチルピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド(50mg、0.11mmol)及びピリジン(21mg、0.26mmol)の溶液に添加し、反応混合物を30℃で2時間攪拌した。次いで、N−メチルメタンアミン(16mg、0.36mmol、0.36ml、THF中1mmol/L)を添加し、混合物を30℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣混合物を分取HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物(10.5mg、16.7%)を得た。LCMS:(M+H):3.007分間で553.4(HO中10〜80% ACN、4.5分)。H NMR:(DMSO−d,400MHz),δ8.88(br.s.,1H),8.61(br.s.,1H),8.47(d,J=8.53Hz,1H),8.24(d,J=8.78Hz,1H),8.07(s,1H),8.02(d,J=8.53Hz,1H),7.94(br.s.,1H),7.46(d,J=7.03Hz,1H),7.19(br.s.,2H),6.82(d,J=15.31Hz,1H),6.70(d,J=7.53Hz,1H),6.30(d,J=15.56Hz,1H),3.95(br.s.,3H),3.08(d,J=5.02Hz,2H),2.30(br.s.,3H),2.19(s,6H),2.02(br.s.,1H),1.84(br.s.,2H),1.35〜1.59(m,3H),1.26(d,J=11.80Hz,1H)。
実施例7 N−((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピコリンアミド(化合物269)の合成。
4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−インドール
DMF(50mL)中の4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1H−インドール(4.00g、15.15mmol)の混合物に、N下で、CsCO(9.87g、30.29mmol)を0℃で添加し、混合物を0.5時間撹拌した。次いで、ヨードメタン(2.15g、15.15mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(40mL*3)で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン(40mL*2)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(カラム高さ:250mm、直径:100mm、100〜200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=40/1、5/1)によって精製して、黄色固体として表題化合物(3.10g、73.6%)を得た。
ベンジル((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)
シクロヘキシル)カルバメート
DMF(20mL)及びEtOH(20mL)中の4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1−メチル−インドール(2.7g、9.71mmol)、tert−ブチルN−[(1S,3R)−3−アミノシクロヘキシル]カルバメート(2.08g、9.71mmol)、及びDIPEA(3.75g、29.12mmol)の混合物を120℃に加熱し、12時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(50mL*3)で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン(50mL*2)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(カラム高さ:250mm、直径:100mm、100〜200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=8/1、1/1)によって精製し、黄色固体として表題化合物(2.9g、65.5%)を得た。
(1R,3S)−N1−(5−クロロ−4−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン
HCl/MeOH(80mL)中のtert−ブチルN−[(1S,3R)−3−[[5−クロロ−4−(1−メチルインドール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(2.9g、6.36mmol)の混合物を30℃で2時間撹拌した。混合物をを濃縮して、表題化合物(2.40g、96.2%)を得た。
5−アミノ−N−((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミド
DMF(10mL)中の(1R,3S)−N1−(5−クロロ−4−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン(1.00g、2.55mmol)、5−アミノピコリン酸(0.39g、2.80mmol)、及びEtN(0.77g、7.65mmol)の混合物に、N下で、HATU(1.45g、3.82mmol)を30℃で添加し、混合物を4時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、EA(20mL*3)で抽出し、合わせた有機相を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC(TFA条件)によって精製して、黄色固体として表題化合物(0.34g、18.2%)を得た。LCMS:(M+H):0.800分間で476.0(HO中5〜95% ACN、1.5分)
N−((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピコリンアミド(化合物269)
DCM(5.0mL)中の(E)−4−ブロモブタ−2−エン酸(45.1mg、0.27mmol)の溶液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−プロプ−1−エン−1−アミン(42.1mg、0.32mmol)を添加し、混合物を30℃で0.5時間撹拌した。次いで、この混合物を、THF(10.0mL)中の5−アミノ−N−[(1S,3R)−3−[[5−クロロ−4−(1−メチルインドール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド(100.0mg、0.21mmol)及びピリジン(49.9mg、0.63mmol)の溶液に添加し、混合物を30℃で0.5時間撹拌した。次いで、ジメチルアミン塩酸塩(47.4mg、1.05mmol)を添加し、混合物を30℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC(塩基性条件)によって精製して、白色固体として表題化合物(4.0mg、3.24%)を得た。LCMS:(M+H):2.531分間で587.3(HO中10〜80% ACN、4.5分)。H NMR:(MeOD,400MHz),δ8.87(d,J=2.01Hz,1H),8.33(s,1H),8.22(dd,J=8.53,2.26Hz,1H),8.03(d,J=8.66Hz,1H),7.45〜7.55(m,1H),7.18〜7.32(m,3H),6.91〜7.01(m,1H),6.42(d,J=2.89Hz,1H),6.29(d,J=15.43Hz,1H),3.97(br.s.,2H),3.85(s,3H),3.19(d,J=6.53Hz,2H),2.29(s,7H),2.08(d,J=12.30Hz,1H),1.97(d,J=10.04Hz,1H),1.87(d,J=13.18Hz,1H),1.23〜1.54(m,4H)。
実施例8 (E)−N−(6−((((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)(メチル)アミノ)メチル)ピリジン−3−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(化合物377)の合成。
(1R,3S)−N1−[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−N3−[(5−ニトロ−2−ピリジル)メチル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン
DCE(30mL)中の(1R,3S)−N1−[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン(2.5g、7.31mmol)及び5−ニトロピリジン−2−カルバルデヒド(1.22g、8.04mmol)の撹拌溶液に、AcOH(0.44g、7.31mmol)を11℃で添加した。次いで、混合物を11℃で16時間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)(2.32g、10.97mmol)を添加し、反応混合物を11℃で6時間撹拌した。混合物をNaHCO溶液(50mL)に添加し、DCM(50mL%5)で抽出し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=1:1〜DCM/MeOH=50:1)によって精製して、茶色固体として表題化合物(1.6g、46%)を得た。
(1S,3R)−N3−[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−N1−メチル−N1−[(5−ニトロ−2−ピリジル)メチル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン
MeOH(10mL)中の(1R,3S)−N1−[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−N3−[(5−ニトロ−2−ピリジル)メチル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン(450mg、0.94mmol)、AcOH(56.54mg、0.94mmol)、及びホルムアルデヒド(76.42mg、0.94mmol)の混合物を、15℃で4時間撹拌した。次いで、NaBHCN(88.75mg、1.41mmol)を添加し、混合物を15℃で16時間撹拌した。混合物をNaHCO溶液(20mL)に添加し、DCM(40mL*4)で抽出し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=150:1〜100:1〜50:1)によって精製して、黄色固体として表題化合物(420mg、90.6%)を得た。
(1S,3R)−N1−[(5−アミノ−2−ピリジル)メチル]−N3−[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−N1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン
EtOAc(5mL)中の(1S,3R)−N3−[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−N1−メチル−N1−[(5−ニトロ−2−ピリジル)メチル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン(370mg、752.08umol)の溶液に、N下で、Pd/C(10%、200mg)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Hで3回パージした。混合物を、H(15psi)下で、15℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を、セライト濾過ケーキのパッドを通して濾過し、これをDCM(30mL×4)及びMeOH(10mL×4)で洗浄した。濾液を濃縮して、黄色固体として表題化合物(350mg、粗物)を得た。LCMS:M+H:0.648分間で462.2(HO中5〜95% ACN、1.5分)
(E)−N−[6−[[[(1S,3R)−3−[[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]−メチル−アミノ]メチル]−3−ピリジル]−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(化合物377)
DCM(5mL)中の(E)−4−ブロモブタ−2−エン酸(64.28mg、389.62umol)の混合物に、N下で、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−プロプ−1−エン−1−アミン(52.06mg、389.62umol)を0℃で添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を、THF(5mL)中の(1S,3R)−N1−[(5−アミノ−2−ピリジル)メチル]−N3−[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−N1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン(150mg、324.68umol)及びピリジン(77.05mg、974.04umol)の溶液に0℃で添加し、反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。N−メチルメタンアミン(2M、1.62mL、3250ummol)を0℃で添加し、混合物を15℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(TFA)によって精製した。分取HPLCの溶液をpH=8になるまでNaHCOで調節し、EtOAc/THF(2:1、30mL*3)で抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として表題化合物(31.2mg、16.7%)を得た。LCMS:ET3422−94−P1B M+H:1.977分間で573.3(HO中10〜80% ACN、4.5分)。HNMR:ET3422−94−P1B(MeOD,400MHz),δ8.72(br.s.,1H),8.60(d,J=7.91Hz,1H),8.47(br.s.,1H),8.15(s,1H),8.08(d,J=6.78Hz,1H),7.45(t,J=8.78Hz,2H),7.19(t,J=7.53Hz,1H),7.08(br.s.,1H),6.86〜6.99(m,1H),6.28(d,J=15.56Hz,1H),3.97(br.s.,1H),3.69〜3.90(m,2H),3.21(d,J=6.15Hz,2H),2.79(br.s.,1H),2.39(br.s.,2H),2.32(s,6H),2.11(d,J=9.79Hz,1H),1.89〜2.05(m,2H),1.36〜1.51(m,3H),1.29(br.s.,2H),0.89(d,J=7.40Hz,1H)。
実施例9 (E)−N−(6−((((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ピリジン−3−イル)−4−(ジメチルアミノ)−N−メチルブタ−2−エンアミド(化合物390)の合成。
(1R,3S)−N1−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)−N3−((5−ニトロピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン
MeOH(15mL)中の(1R,3S)−N1−[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン(3.0g、8.78mmol)及び5−ニトロピリジン−2−カルバルデヒド(1.6g、10.53mmol)の溶液に、2時間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)(3.7g、17.55mmol)を反応物に添加した。混合物を12℃で10時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色固体として表題化合物(3.0g、71.5%)を得た。
Tert−ブチル((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)((5−ニトロピリジン−2−イル)メチル)カルバメート
DCM(20mL)中の(1R,3S)−N1−[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−N3−[(5−ニトロ−2−ピリジル)メチル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン(2.0g、4.18mmol)及びTEA(846.9mg、8.37mmol)の溶液に、BocO(1.1g、5.02mmol)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムによって精製して、黄色固体として表題化合物(1.5g、62.1%)を得た。
Tert−ブチル((5−アミノピリジン−2−イル)メチル)((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
EtOH(20.0mL)及びHO(4.00mL)中のtert−ブチルN−[(1S,3R)−3−[[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]−N−[(5−ニトロピリジン−2イル)メチル]カルバメート(1.5g、2.59mmol)の溶液に、Fe(723.3mg、12.95mmol)及びNHCl(138.5mg、2.59mmol)を添加した。反応物を60℃で12時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、さらに精製することなく、薄黄色固体として表題化合物(1.0g、70.3%)を得た。
Tert−ブチル((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)((5−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)カルバメート
DCE(10mL)中のtert−ブチル((5−アミノピリジン−2−イル)メチル)((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(500mg、0.91mmol)及びHCHO(88.9mg、1.1mmol)の溶液に、NaBH(OAc)(386.7mg、1.8mmol)を添加した。反応物を15℃で12時間撹拌した。反応物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムによって精製して、薄黄色固体として表題化合物(150mg、27.8%)を得た。
Tert−ブチル((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)((5−((E)−4−(ジメチルアミノ)−N−メチルブタ−2−エンアミド)ピリジン−2−イル)メチル)カルバメート
THF(5mL)中の(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸(66.3mg、0.4mmol、HCl)の溶液に、二塩化オキサリル(50.8mg、0.4mmol)及びDMF(1.03uL、0.013mmol)を0℃で添加した。反応混合物を15℃で3時間撹拌した。次いで、混合物を、DCM(5mL)中のtert−ブチル((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)
シクロヘキシル)((5−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)カルバメート(150mg、0.27mmol)及びピリジン(63.33mg、0.8mmol)の溶液に0℃で添加した。反応物を15℃で攪拌した。反応物を濃縮した。残渣を分取TLCによって精製して、黄色固体として表題化合物(100mg、55.7%)を得た。
(E)−N−(6−((((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ピリジン−3−イル)−4−(ジメチルアミノ)−N−メチルブタ−2−エンアミド(化合物390)
DCM(20mL)中のtert−ブチル((1S,3R)−3−((5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)((5−((E)−4−(ジメチルアミノ)−N−メチルブタ−2−エンアミド)ピリジン−2−イル)メチル)カルバメート(100mg、0.15mmol)の溶液に、TFA(4.0mL)を0℃で添加した。反応物を15℃で9時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、黄色固体として表題化合物(24.0mg、26%、HCl塩)を得た。LCMS:(M+H):1.959分間で573.4(HO中10〜80% ACN、4.5分)。H NMR(MeOD,400MHz),δ8.98(br.s.,1H),8.56(br.s.,2H),8.22(br.s.,1H),7.85(br.s.,1H),7.58(br.s.,2H),7.34(br.s.,2H),6.79(br.s.,1H),6.43(br.s.,1H),4.53(br.s.,2H),3.88(br.s.,2H),3.57(br.s.,1H),3.40(br.s.,3H),3.01〜2.62(m,8H),2.38(br.s.,1H),2.26(br.s.,1H),2.09(br.s.,1H),1.78(d,J=9.29Hz,1H),1.70〜1.52(m,3H)。
実施例10 5−[[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]アミノ]−N−[(1S,3R)−3−[[4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物399)の合成。
THF(5mL)及びDCM(5mL)中の5−[[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]アミノ]ピリジン−2−カルボン酸(192.03mg、528.99umol、TFA塩)の溶液に、EtN(129.92mg、1.28mmol)及びクロロぎ酸イソプロピル(94.41mg、770.37umol)を0℃で添加した。反応物を15℃で3時間撹拌した。次いで、混合物を、DCM(5mL)中の(1S,3R)−N3−[4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン(100mg、256.79umol)に添加した。反応物を15℃で21時間撹拌した。反応物を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(HCl条件)によって精製して、茶色固体として表題化合物(22.0mg、12.4%、HCl塩)を得た。
LCMS:(M+H):2.457分間で621.4(HO中10〜80% ACN、4.5分)。H NMR:(MeOD,400MHz);δ9.12(br.s.,1H),9.17〜7.99(m,5H),7.57(br.s.,1H),7.13〜7.61(m,2H),6.98(dt,J=14.93,7.34Hz,1H),6.66(d,J=14.56Hz,1H),4.66〜4.51(m,1H),4.06(br.s.,2H),2.95(br.s.,6H),2.72〜2.55(m,1H),2.21(d,J=11.29Hz,2H),2.10〜1.89(m,3H),1.78(br.s.,1H),1.67(d,J=6.78Hz,3H),1.52(d,J=8.03Hz,1H)。
実施例11 (E)−4−(ジメチルアミノ)−N−[6−[[[(1S,3R)−3−[[4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチルシクロヘキシル]アミノ]メチル]−3−ピリジル]ブタ−2−エンアミド(化合物403)の合成。
(1S,3R)−N3−[4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−1−メチル−N1−[(5−ニトロ−2−ピリジル)メチル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン
DCE(10mL)中の(1S,3R)−N3−[4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン(300mg、0.77mmol)及び5−ニトロピリジン−2−カルバルデヒド(152.34mg、1.0mmol)の溶液に、HOAc(46.26mg、0.77mmol)を0℃で添加し、混合物を15℃で1時間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)(489.82mg、2.31mmol)を0℃で添加し、混合物を15℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムによって精製して、黄色固体として表題化合物(200mg、42%)を得た。
(1S,3R)−N1−[(5−アミノ−2−ピリジル)メチル]−N3−[4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン
THF(10mL)中の(1S,3R)−N3−[4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−1−メチル−N1−[(5−ニトロ−2−ピリジル)メチル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン(100mg、190.29umol)の溶液に、N下で、Pd−C(5%、100mg)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Hで数回パージした。混合物を、H(15psi)下で、15℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色固体として表題化合物(70mg、66.8%)を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。LCMS:(M+H):1.643分間で496.2(HO中10〜80% ACN、4.5分)
(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−[6−[[[(1S,3R)−3−[[4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチルシクロヘキシル]アミノ]メチル]−3−ピリジル]ブタ−2−エンアミド(化合物403)
DCM(5mL)中の(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸(46.79mg、282.52umol)の溶液に、二塩化オキサリル(35.86mg、282.52umol)及びDMF(0.52mg、7.06umol)を0℃で3時間添加した。次いで、混合物を、DCM(5mL)中の(1S,3R)−N1−[(5−アミノ−2−ピリジル)メチル]−N3−[4−(1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン(70mg、141.26umol)の溶液に0℃で添加し、反応物を15℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製し、黄色固体として表題化合物(36.2mg、38%、HCl塩)を得た。LCMS:(M+H):2.148分間で607.4(HO中10〜80% ACN、4.5分)。H NMR:(MeOD,400MHz),δ9.17(br.s.,1H),8.61〜8.47(m,2H),8.41〜8.27(m,2H),7.84(d,J=8.28Hz,1H),7.58(br.s.,1H),7.36(d,J=3.51Hz,2H),6.96(dt,J=15.06,7.28Hz,1H),6.65(d,J=15.31Hz,1H),4.62(br.s.,1H),4.50(br.s.,2H),4.04(d,J=7.03Hz,2H),2.94(s,6H),2.50(d,J=10.29Hz,1H),2.27(d,J=11.54Hz,1H),2.11〜1.96(m,3H),1.91〜1.76(m,2H),1.72〜1.66(m,3H),1.59(d,J=10.79Hz,1H)。
実施例12 5−[[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]アミノ]−N−[(1S,3R)−3−[[5−エチル−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物407)の合成。
ベンジルN−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−ビニル−ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキシル]カルバメート
トルエン(100mL)及びHO(20mL)中のベンジル−N−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−クロロ−ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキシル]カルバメート(11g、17.46mmol)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボラヌイド(11.69g、87.28mmol)、CsCO(17.06g、52.37mmol)、Pd(OAc)(1.96g、8.73mmol)、及びビス(1−アダマンチル)−ブチル−ホスファン(6.26g、17.46mmol)を真空下で脱気し、Nで3回パージした。反応物を120℃に加熱し、17時間撹拌した。混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50mL*3)で抽出し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/酢酸エチル=80/1、20/1)によって精製して、茶色固体として表題化合物(6g、55.2%)を得た。
(1S,3R)−N3−[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−エチル−ピリミジン−2−イル]−1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン
MeOH(50mL)及びDCM(20mL)中のベンジルN−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−ビニル−ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキシル]カルバメート(6g、9.65mmol)の溶液に、N下でPd/C(3g)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Hで3回パージした。混合物を、H(50psi)下、25℃で48.5時間撹拌した。混合物を、セライト濾過ケーキのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、茶色固体として表題化合物(4g、粗物)を得た。
(1S,3R)−N3−[5−エチル−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン
ジオキサン(10mL)及びHO(1mL)中の(1S,3R)−N3−[4−[1−(ベンゼンスルホニル)インドール−3−イル]−5−エチル−ピリミジン−2−イル]−1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン(1.00g、2.04mmol)及びNaOH(0.41g、10.2mmol)の混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)に添加し、DCM(30mL*5)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、蒸発させて、黄色固体として表題化合物(0.7g、粗物)を得た。
5−[[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]アミノ]−N−[(1S,3R)−3−[[5−エチル−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド
THF(15mL)中の5−[[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]アミノ]ピリジン−2−カルボン酸(142.7mg、572.30umol)及びTEA(173.7mg、1720umol)の混合物に、クロロぎ酸イソプロピル(70.13mg、572.30umol)を0℃で添加し、混合物を2時間撹拌した。次いで、(1S,3R)−N3−[5−エチル−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン(200mg、572.30umol)を添加し、混合物を15℃で16時間撹拌した。混合物をHO(20mL)に添加し、EA:THF(3:1、20mL*3)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製して、黄色固体として表題化合物(87mg、収率26.1%)を得た。LCMS:M+H:2.174分間で581.4/291.4(HO中10〜80% ACN、4.5分)。H NMR:(MeOD,400MHz);δ9.17(br.s.,1H),8.67〜8.25(m,4H),7.92(s,1H),7.52(br.s.,1H),7.32(br.s.,2H),7.08〜6.96(m,1H),6.65(d,J=15.31Hz,1H),4.52(br.s.,1H),4.08(d,J=7.03Hz,2H),3.00〜2.93(m,8H),2.62(br.s.,1H),2.23〜1.95(m,5H),1.83〜1.58(m,5H),1.38(t,J=7.28Hz,3H)。
実施例13 (E)−4−(ジメチルアミノ)−N−[6−[[[(1S,3R)−3−[[5−エチル−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチルシクロヘキシル]アミノ]メチル]−3−ピリジル]ブタ−2−エンアミド(化合物411)の合成。
(1S,3R)−N3−[5−エチル−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−1−メチル−N1−[(5−ニトロ−2−ピリジル)メチル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン
MeOH(10mL)中の(1S,3R)−N3−[5−エチル−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン(550mg、1.57mmol)、5−ニトロピリジン−2−カルバルデヒド(263.3mg、1.73mmol)、及びテトライソプロポキシチタン(447.3mg、1.57mmol)の混合物を15℃で17時間撹拌した。次いで、NaBHCN(148.3mg、2.36mmol)を添加し、混合物を15℃で7時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、DCM(20mL*4)で抽出し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=80/1〜30/1)によって精製して、黄色固体として表題化合物(320mg、41.9%)を得た。
(1S,3R)−N1−[(5−アミノ−2−ピリジル)メチル]−N3−[5−エチル−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1,3−ジアミン(化合物1059)
EtOAc(20mL)中の(1S,3R)−N3−[5−エチル−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−1−メチル−N1−[(5−ニトロ−2−ピリジル)メチル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン(300mg、617.82umol)の混合物に、N下で、Pd/C(200mg)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Hで数回パージした。混合物を、Hボール(15psi)下、15℃で2時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾過物を濃縮して、薄黄色固体として表題化合物(280mg、99.4%)を得た。LCMS:M+H:0.739分間で456.1(HO中5〜95% ACN、1.5分)。
(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−[6−[[[(1S,3R)−3−[[5−エチル−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチルシクロヘキシル]アミノ]メチル]−3−ピリジル]ブタ−2−エンアミド(化合物411)
DCM(5mL)中の(E)−4−ブロモブタ−2−エン酸(36.21mg、219.49umol)の撹拌溶液に、二塩化オキサリル(27.86mg、219.49umol)を0℃で滴加し、続いて、DMF(1.60mg、21.95umol)を滴加し、混合物を16℃で0.5時間撹拌した。この混合物を、DCM(5mL)中の1S,3R)−N1−[(5−アミノ−2−ピリジル)メチル]−N3−[5−エチル−4−(1H−インドール−3−イル)
ピリミジン−2−イル]−1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン(100mg、219.49umol)及びピリジン(52.1mg、658.47umol)の溶液に0℃で滴加し、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、N−メチルメタンアミン(98.95mg、2.19mmol)を0℃で添加し、反応混合物を16℃に加温し、2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酸性分取HPLC(HCl)によって精製して、濃黄色固体として表題化合物(15.70mg、11.8%、HCl)を得た。
LCMS:M+H:1.860分間で567.4(HO中10〜80% ACN、4.5分)。HNMR:(MeOD,400MHz);δ9.10(br.s.,1H),8.59(d,J=7.28Hz,1H),8.38〜8.25(m,2H),7.99(s,1H),7.72(d,J=8.28Hz,1H),7.56(d,J=7.53Hz,1H),7.38〜7.23(m,2H),6.94(dt,J=15.00,7.18Hz,1H),6.63(d,J=15.06Hz,1H),4.46(br.s.,3H),4.03(d,J=7.03Hz,2H),3.03〜2.88(m,8H),2.49(d,J=11.29Hz,1H),2.26(d,J=11.04Hz,1H),2.06(br.s.,2H),1.96〜1.77(m,3H),1.68(s,3H),1.54(d,J=12.80Hz,1H),1.36(t,J=7.28Hz,3H)。
実施例14 5−[[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]アミノ]−N−[(1S,3R)−3−[[5−エチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物412)の合成。
1−(ベンゼンスルホニル)−3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−2−メチル−インドール
DMF(50mL)中の3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−2−メチル−1H−インドール(5.00g、17.98mmol)の撹拌溶液に、N下で、NaH(1.44g、35.96mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、塩化ベンゼンスルホニル(4.76g、26.97mmol)を0℃で添加し、混合物を16℃に加温し、3時間撹拌した。混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(40mL*3)によって抽出し、有機層を、水(100mL*2)及びブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(カラム高さ:250mm、直径:100mm、100〜200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=8/1、5/1)によって精製して、薄黄色固体として表題化合物(6.50g、86.4%)を得た。
ベンジルN−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)−2−メチル−インドール−3−イル]−5−クロロ−ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキシル]カルバメート
NMP(80mL)中の1−(ベンゼンスルホニル)−3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−2−メチル−インドール(6.50g、15.54mmol)、ベンジルN−[(1S,3R)−3−アミノ−1−メチル−シクロヘキシル]カルバメート(4.89g、18.65mmol)、及びDIPEA(6.02g、46.62mmol)の混合物を140℃に加温し、4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(80mL)で希釈し、水(100mL*3)及びブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル=8:1〜4:1で溶出する)シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色固体として表題化合物(9.00g、89.9%)を得た。
ベンジルN−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)−2−メチル−インドール−3−イル]−5−ビニル−ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチルシクロヘキシル]カルバメート
トルエン(40mL)及びHO(8mL)中のベンジルN−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)−2−メチル−インドール−3−イル]−5−クロロ−ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチルシクロヘキシル]カルバメート(4.00g、6.21mmol)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボラヌイド(4.16g、31.05mmol)、CsCO(6.07g、18.63mmol)、及びPd(OAc)(697.04mg、3.11mmol)、ビス(1−アダマンチル)−ブチル−ホスファン(2.23g、6.21mmol)の混合物を、真空下で脱気し、Nで3回16℃でパージした。次いで、混合物を、N下、120℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(40mL*4)で抽出し、有機層をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=6/1、3/1)によって精製し、茶色固体として表題化合物(560.00mg、14.1%)を得た。
ベンジルN−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)−2−メチル−インドール−3−イル]−5−ビニル−ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチルシクロヘキシル]カルバメート
MeOH(10mL)及びDCM(2mL)中のベンジルN−[(1S,3R)−3−[[4−[1−(ベンゼンスルホニル)−2−メチル−インドール−3−イル]−5−ビニル−ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチルシクロヘキシル]カルバメート(730mg、1.15mmol)の溶液に、N下で、Pd/C(500mg)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Hで3回パージした。混合物を、H(50psi)下で、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをMeOH(10mL×2)及びDCM(10mL×4)で洗浄し、濾液を濃縮して、茶色固体として表題化合物(250mg、粗物)を得た。
(1S,3R)−N3−[5−エチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン
MeOH(5mL)及びHO(1mL)中の(1S,3R)−N3−[4−[1−(ベンゼンスルホニル)−2−メチル−インドール−3−イル]−5−エチル−ピリミジン−2−イル]−1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン(260mg、516.22umol)及びNaOH(62.4mg、1.56mmol)の混合物を70℃に加温し、1時間撹拌した。混合物を水(30mL)に注ぎ入れ、DCM(10mL*5)で抽出し、有機層をブライン(30mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色固体として表題化合物(160mg、粗物)を得た。
5−[[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]アミノ]−N−[(1S,3R)−3−[[5−エチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキシル]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物412)
THF(3mL)中の5−[[(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]アミノ]ピリジン−2−カルボン酸(68.5mg、275.10umol)及びTEA(83.5mg、825.3umol)の撹拌溶液に、クロロぎ酸イソプロピル(33.7mg、275.10umol)を0℃でゆっくり添加した。反応混合物を16℃で3時間撹拌した。次いで、この混合物を、THF(5mL)中の(1S,3R)−N3−[5−エチル−4−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]−1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン(100mg、275.10umol)及びTEA(55.6mg、550.20umol)の撹拌溶液に0℃で添加し、混合物を16℃に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酸性分取HPLC(HCl)によって精製して、濃黄色固体として表題化合物(72.70mg、41.8%、HCl)を得た。LCMS:M+H:2.216分間で595.4(HO中10〜80% ACN、4.5分)。HNMR(MeOD,400MHz);δ9.17(br.s.,1H),8.61〜8.20(m,3H),7.40(d,J=7.78Hz,2H),7.23〜7.10(m,2H),7.05〜6.94(m,1H),6.65(d,J=15.31Hz,1H),4.29(t,J=6.53Hz,1H),4.06(d,J=7.03Hz,2H),2.95(s,6H),2.66(d,J=6.27Hz,2H),2.55(br.s.,4H),2.14〜2.05(m,1H),1.95(br.s.,3H),1.79〜1.61(m,2H),1.57(s,3H),1.46(dd,J=14.93,7.40Hz,1H),1.07〜0.95(m,3H)。
実施例15 (E)−4−(ジメチルアミノ)−N−[6−[[[(1S,3R)−3−[[5−エチル−4−(1H−インダゾール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキシル]アミノ]メチル]−3−ピリジル]ブタ−2−エンアミド(化合物413)の合成。
ベンジルN−[(1S,3R)−3−[[5−クロロ−4−[2−(2−トリメチルシリルオキシメチル)インダゾール−3−イル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキシル]カルバメート
DMF(20mL)及びEtOH(20mL)中の2−[[3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)インダゾール−2−イル]メトキシ]エチル−トリメチル−シラン(5g、12.65mmol)、ベンジルN−[(1S,3R)−3−アミノ−1−メチル−シクロヘキシル]カルバメート(3.98g、15.18mmol)、及びDIEA(8.17g、63.25mmol)の溶液を添加し、120℃で4時間撹拌した。混合物を水(30mL)で洗浄し、EA(50mL*3)によって抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥させ、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。残渣をカラムPE/EA=(10:1〜8:1〜5:1〜4:1)によって精製して、黄色固体として表題化合物(7g、89.07%)を得た。
ベンジルN−[(1S,3R)−1−メチル−3−[[4−[2−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール−3−イル]−5−ビニル−ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート
フラスコに、トルエン(30mL)及びHO(6mL)中のベンジルN−[(1S,3R)−3−[[5−クロロ−4−[2−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール−3−イル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキシル]カルバメート(2g、3.22mmol)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボラヌイド(2.16g、16.10mmol)、Pd(OAc)(361.39mg、1.61mmol)、CsCO(3.15g、9.66mmol)、及びビス(1−アダマンチル)−ブチル−ホスファン(1.15g、3.22mmol)を充填させた。反応混合物を、N下、120℃で48時間撹拌した。混合物を濾過し、EA(50mL*3)によって抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥させ、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。残渣をカラムPE/EA=(10:1〜5:1〜3:1)によって精製して、茶色固体として表題化合物(700mg、35.47%)を得た。
(1S,3R)−N3−[5−エチル−4−[2−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール−3−イル]ピリミジン−2−イル]−1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン
MeOH(30mL)及びNH.HO(3mL)中のベンジルN−[(1S,3R)−1−メチル−3−[[4−[2−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール−3−イル]−5−ビニル−ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(500mg、815.87umol)の溶液に、Pd/C(200mg、10%)を添加した。混合物を、H(15psi)下、7℃で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、茶色油として表題化合物(400mg、粗物)を得た。
(1S,3R)−N3−[5−エチル−4−[2−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール−3−イル]ピリミジン−2−イル]−1−メチル−N1−[(5−ニトロ−2−ピリジル)メチル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン
DCE(30mL)中の(1S,3R)−N3−[5−エチル−4−[2−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール−3−イル]ピリミジン−2−イル]−1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン(500mg、1.04mmol)の溶液を5−ニトロピリジン−2−カルバルデヒド(158.21mg、1.04mmol)及びHOAc(62.46mg、1.04mmol)に添加した。反応混合物を5℃で12時間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)(440.88mg、2.08mmol)を添加し、混合物を5℃でさらに2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をカラム(DCM/MeOH=80:1〜60:1〜50:1)によって精製して、黄色油として表題化合物(200mg、31.18%)を得た。
1−[(1S,3R)−3−[[5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]−4−プロプ−2−エノイル−ピペラジン−2−オン
THF(30mL)中の(1S,3R)−N3−[5−エチル−4−[2−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール−3−イル]ピリミジン−2−イル]−1−メチル−N1−[(5−ニトロ−2−ピリジル)メチル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン(170mg、275.60umol)の溶液に、Pd/C(10%、70mg)を添加し、混合物を、H(15psi)下、5℃で0.5時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を乾燥するまで減圧下で蒸発させて、茶色固体として表題化合物(170mg、粗物)を得た。
(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−[6−[[[(1S,3R)−3−[[5−エチル−4−(1H−インダゾール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキシル]アミノ]メチル]−3−ピリジル]ブタ−2−エンアミド
DCM(1mL)中の(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸(47.98mg、289.69umol、HCl塩)の溶液に、二塩化オキサリル(36.77mg、289.69umol)及びDMF(10.59mg、144.85umol)を添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を、DCM(14mL)中の(1S,3R)−N1−[(5−アミノ−2−ピリジル)メチル]−N3−[5−エチル−4−[2−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)インダゾール−3−イル]ピリミジン−2−イル]−1−メチル−シクロヘキサン−1,3−ジアミン(170mg、289.69umol)及びピリジン(45.83mg、579.38umol)の溶液に0℃で添加した。次いで、混合物を5℃に12時間ゆっくり加温した。混合物を蒸発させ、残渣をカラム(DCM/MeOH=70:1〜50:1〜30:1〜10:1)によって精製して、表題化合物(100mg、34.4%)を得た。
(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−[6−[[[(1S,3R)−3−[[5−エチル−4−(1H−インダゾール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキシル]アミノ]メチル]−3−ピリジル]ブタ−2−エンアミド(化合物413)
(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−[6−[[[(1S,3R)−3−[[5−エチル−4−(1H−インダゾール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキシル]アミノ]メチル]−3−ピリジル]ブタ−2−エンアミド(100mg、123.3umol)を分取HPLC(TFA)によって精製して、(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−[6−[[[(1S,3R)−3−[[5−エチル−4−(1H−インダゾール−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキシル]アミノ]メチル]−3−ピリジル]ブタ−2−エンアミド(30mg、TFA塩)を得た。次いで、最終生成物を分取HPLC(中性)によって精製して、表題化合物(4.4mg、4.4%)を得た。LCMS:M+H:1.947分間で568.5(HO中10〜80% ACN、4.5分)。H NMR(MeOD,400MHz);δ8.76(s,1H),8.45(d,J=7.6Hz,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.45〜7.39(m,2H),7.22〜7.18(m,1H),6.95〜6.91(m,1H),6.27(d,J=15.2Hz,1H),4.22(s,1H),3.96(s,2H),3.19(d,J=5.2Hz,2H),3.04〜2.99(m,2H),2.30(s,6H),2.17〜2.15(m,2H),1.84〜1.77(m,1H),1.74〜1.66(m,1H),1.63〜1.57(m,1H),1.54〜1.51(m,2H),1.37(s,4H),1.20〜1.16(m,3H)。
実施例16 N−((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキシル)−5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピコリンアミド(化合物267)の合成。
(+/−)ベンジルtert−ブチル((1S,3R)−1−メチルシクロヘキサン−1,3−ジイル)ジカルバメート
トルエン(155mL)中の国際公開第WO2010/148197号と同様に調製された(+/−)−(1S,3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸(4.00g、15.5mmol)をEtN(2.4mL、17.1mmol)及びDPPA(3.68mL、17.1mmol)で処理し、1時間加熱還流した。ベンジルアルコール(8.0mL、77.7mmol)及びEtN(4.4mL、31.4mmol)を反応混合物に添加し、溶液を100℃で72時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、EtOAc(300mL)及びHO(300mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をSiOクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc、0〜50%勾配)によって精製し、白色固体として表題化合物(3.40g、9.38mmol、60%)を得た。
ベンジルtert−ブチル((1S,3R)−1−メチルシクロヘキサン−1,3−ジイル)ジカルバメート及びベンジルtert−ブチル((1R,3S)−1−メチルシクロヘキサン−1,3−ジイル)ジカルバメート
(+/−)−ベンジルtert−ブチル((1S,3R)−1−メチルシクロヘキサン−1,3−ジイル)ジカルバメート(3.40g、9.38mmol)の両方の鏡像異性体を、分取キラルHPLC(Chiralpak IA、5um、20×250mm;ヘキサン/MeOH/DCM=90/5/5)を使用して分離して、白色固体としてベンジルtert−ブチル((1S,3R)−1−メチルシクロヘキサン−1,3−ジイル)ジカルバメート(1.20g、3.31mmol)及びベンジルtert−ブチル((1R,3S)−1−メチルシクロヘキサン−1,3−ジイル)ジカルバメート(1.15g、3.17mmol)の両方の化合物を得た。
ベンジル((1S,3R)−3−アミノ−1−メチルシクロヘキシル)カルバメート塩酸塩
DCM(19mL)中のベンジルtert−ブチル((1S,3R)−1−メチルシクロヘキサン−1,3−ジイル)ジカルバメート(700mg、1.93mmol)の溶液を、ジオキサン(9.66mL、38.6mmol)中のHClの4M溶液で処理し、室温で16時間攪拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、白色固体として表題化合物(577mg、1.93mmol、100%)を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
(1S,3R)−ベンジル−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキシルカルバメート
NMP(11mL)中の3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(1.02g、2.53mmol)、ベンジル((1S,3R)−3−アミノ−1−メチルシクロヘキシル)カルバメート塩酸塩(577mg、1.93mmol)、及びDIPEA(1.15mL、6.60mmol)の溶液を、135℃(マイクロ波)で60分間加熱した。冷却した混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、HO(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をSiOクロマトグラフィー(DCM中EtOAc、0〜50%勾配)によって精製し、黄色発泡体として表題化合物(747mg、1.19mmol、54%)を得た。
(1S,3R)−N−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)−3−メチルシクロヘキサン−1,3−ジアミン
DCM(39mL)中の(1S,3R)−ベンジル−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキシルカルバメート(747mg、1.19mmol)の冷却した(−78℃)溶液を、DCM(2.83mL、2.83mmol)中のBBrの1M溶液で処理し、室温までゆっくり加温した。MeOH(10mL)を混合物に添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、HO/ACN+0.1%HCOH、0〜60%勾配)によって精製し、黄色固体として表題化合物(485mg、0.978mmol、83%)を得た。
5−アミノ−N−((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキシル)ピコリンアミド
DMF(5.0mL)中の(1R,3S)−N−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)−3−メチルシクロヘキサン−1,3−ジアミン(75.0mg、0.150mmol)及び5−アミノピコリン酸(25.0mg、0.180mmol)の溶液をHBTU(86.0mg、0.230mmol)及びDIPEA(79μL、0.45mmol)で処理した。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、MeTHF(50mL)及び飽和NaHCO(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をMeTHF(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をSiOクロマトグラフィー(DCM中EtOAc、0〜50%勾配)によって精製して、薄黄色油として表題化合物(74.0mg、0.120mmol、79%)を得た。
5−アミノ−N−((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキシル)ピコリンアミド
1,4−ジオキサン(4.0mL)中の5−アミノ−N−((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキシル)ピコリンアミド(74.0mg、0.120mmol)の溶液をHO(960μL、4.78mmol)中のNaOHの2M溶液で処理し、60℃で1時間加熱した。冷却した混合物をMeTHF(30mL)及びHO(30mL)で希釈した。層を分離し、水層をMeTHF(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、薄黄色油として表題化合物(57.0mg、0.120mmol、100%)を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
N−((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキシル)−5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピコリンアミド(化合物267)
THF/NMP(4.0mL/1.0mL)中の5−アミノ−N−((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキシル)ピコリンアミド(57.0mg、0.120mmol)及びDIPEA(104μL、0.598mmol)の冷却した(−78℃)溶液を、DCM(104μL、0.598mmol)中の54.2mg/mLの(E)−4−ブロモブタ−2−エノイルクロリド溶液で処理した。THF(359μL、0.717mmol)中のジメチルアミンの2M溶液を添加する前に、得られた混合物を、−78℃で4時間撹拌した。乾燥するまで蒸発させる前に、得られた混合物を室温まで加温し、この温度で45分間撹拌した。残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、HO/ACN+0.1%HCOH、0〜50%勾配)によって精製して、凍結乾燥後、白色固体として表題化合物(15.0mg、0.026mmol、22%)を得た。LCMS:計算値:587.12、実測値(M+H):587.39。H NMR(500MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),10.54(s,1H),8.82(d,J=2.3Hz,1H),8.64(s,1H),8.47(s,1H),8.25(dd,J=8.6,2.4Hz,2H),7.98(d,J=8.9Hz,2H),7.50(d,J=7.7Hz,1H),7.25〜7.07(m,3H),6.81(dt,J=15.5,5.8Hz,1H),6.29(d,J=15.4Hz,1H),4.23〜4.08(m,1H),3.08(dd,J=5.7,1.1Hz,2H),2.46〜2.37(m,1H),2.18(s,6H),2.04〜1.95(m,2H),1.87〜1.70(m,3H),1.63〜1.46(m,4H),1.39〜1.26(m,1H)。
実施例17 N−(6−(((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)メチル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド(化合物261)の合成
(1S,3R)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ−2,2−ジメチルプロピオネート
トルエン(145mL)中の(1S,3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(8.77g、36.1mmol)(Tetrahedron:Asymmetry 2010(21),864−866に従って調製)の溶液に、EtN(5.53mL、39.7mmol)及びDPPA(7.7mL、36.1mmol)を添加した。得られた溶液を110℃で2時間撹拌し、80℃まで冷却した。ベンジルアルコール(4.66mL、45.1mmol)及びトリエチルアミン(5.53mL、39.7mmol)を添加し、混合物を80℃で20時間撹拌した。冷却した溶液をEtOAc(100mL)及び水(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiOクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc、1〜100%勾配)によって精製し、白色固体として表題化合物(9.89g、28.4mmol、収率79%)を得た。
ベンジル(1S,3R)−3−アミノシクロヘキシルカルバメート塩酸塩
DCM(43mL)中の(1S,3R)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ−2,2−ジメチルプロピオネート(1.50g、4.31mmol)の溶液を、ジオキサン(16.0mL、64.6mmol)中のHClの4M溶液で処理し、室温で2時間撹拌した。得られた溶液を乾燥するまで蒸発させて、白色固体として表題化合物(1.23g、4.31mmol、100%)を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ベンジル(1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート
NMP(20mL)中の3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(791mg、1.96mmol)、ベンジル(1S,3R)−3−アミノシクロヘキシルカルバメート塩酸塩(613mg、2.15mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.75mL、4.31mmol)の溶液を135℃(マイクロ波)で30分間加熱した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、HO(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をSiOクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc、5〜70%勾配)によって精製して、黄色固体として表題化合物(1.04g、1.69mmol、40%)を得た。
(1R,3S)−N−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン
DCM(1.97mL、1.97mmol)中の1M BBrの溶液を、ベンジル(1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(971mg、1.58mmol)の撹拌溶液に0℃で添加した。反応混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を0℃まで再冷却し、MeOH(10mL)で反応停止を行った。溶液を30分間撹拌し、次いで、薄黄色油になるまで減圧下で濃縮した。油を逆相カラム(C18、HO/ACN+0.1%HCOH、5〜100%勾配)によって精製して、薄黄色油として表題化合物(762mg、1.58mmol、100%)を得た。
5−アミノ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド
N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(520mg、5.33mmol)、5−アミノピリジン−2−カルボン酸(491mg、3.55mmol)、HBTU(2.02g、5.33mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(2.48mL、14.2mmol)を、DCM/DMF(5/1、23.7mL)の混合物中で室温で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO(50mL)の飽和溶液に注ぎ入れ、生成物を2−メチルテトラヒドロフラン(50mL)で4回抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色発泡固体として表題化合物(643mg、3.55mmol、100%)を得た。
ベンジル6−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピリジン−3−イルカルバメート
ジイソプロピルエチルアミン(1.9mL、10.7mmol)を、DCM(24mL)中の5−アミノ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(643mg、3.55mmol)の撹拌溶液に添加し、0℃まで冷却した。次いで、ベンジルクロロホルメート(0.76mL、5.3mmol)を溶液に添加し、反応混合物を0℃〜室温まで一晩撹拌した。水性重炭酸ナトリウム(100mL)を添加し、相を分離した。水相をジクロロメタン(50mL)で2回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として表題化合物(391mg、1.24mmol、35%)を得た。
ベンジル6−ホルミルピリジン−3−イルカルバメート
DCM(1.90mL、1.90mmol)中のジイソブチルアルミニウムヒドリド1Mを、テトラヒドロフラン(5mL)中のベンジル6−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピリジン−3−イルカルバメート(391mg、1.24mmol)の撹拌溶液に−78℃で滴加した。得られた溶液をこの温度で1時間30分間攪拌した。次いで、溶液を1MHCl(10mL)で−78℃で反応停止を行い、温度を0℃までゆっくり上昇させた。NaHCO(50mL)の飽和水溶液を反応混合物に添加し、溶液をEtOAc(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をSiOクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc、0〜100%勾配)によって精製して、白色固体として表題化合物(69mg、0.27mmol、22%)を得た。
ベンジル6−(((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)メチル)ピリジン−3−イルカルバメート
(1R,3S)−N−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン(120mg、0.25mmol)のDCE溶液(3.1mL)に、酢酸(7.0μL、0.12mmol)を添加し、続いて、ベンジル6−ホルミルピリジン−3−イルカルバメート(69mg、0.27mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(106mg、0.50mmol)を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、有機相をNaHCO飽和溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として表題化合物(167mg、0.231mmol、93%)を得た。
ベンジル6−((((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)(Boc)アミノ)メチル)ピリジン−3−イルカルバメート
ベンジル6−(((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)メチル)ピリジン−3−イルカルバメート(167mg、0.231mmol)をDCM(2mL)に溶解し、トリエチルアミン(64μL、0.46mmol)を添加した。溶液を0℃まで冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル(53mg、0.240mmol)を添加した。反応混合物を0℃〜室温まで一晩撹拌した。次いで、反応混合物をNaHCO飽和溶液(50mL)で反応停止を行い、DCM(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をSiOクロマトグラフィー(DCM中EtOAc、10〜100%勾配)によって精製して、白色固体として表題化合物(139mg、0.169mmol、73%)を得た。
tert−ブチル(5−アミノピリジン−2−イル)メチル((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)カルバメート
ベンジル6−((((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)(Boc)アミノ)メチル)ピリジン−3−イルカルバメート(139mg、0.169mmol)を1,4−ジオキサン(1.1mL)に溶解し、水中のKOH 40%(474uL、3.38mmol)を添加した。反応混合物を65℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL)及び2−メチルテトラヒドロフラン(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiOクロマトグラフィー(DCM中THF、0〜100%勾配)によって精製して、淡黄色固体として表題化合物(45mg、0.082mmol、49%)を得た。
tert−ブチル(1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル((5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピリジン−2−イル)メチル)カルバメート
NMP/THF(0.3mL/1.2mL)中のtert−ブチル(5−アミノピリジン−2−イル)メチル((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)カルバメート(45mg、0.082mmol)及びDIPEA(43μL、0.25mmol)の冷却した(−78℃)溶液を、DCM(278μL、0.08mmol)中の54.2mg/mLの(E)−4−ブロモブタ−2−エノイルクロリド溶液で処理した。THF(246μL、0.49mmol)中のジメチルアミンの2M溶液を添加する前に、得られた混合物を、不活性雰囲気下、−78℃で1時間撹拌した。濃縮する前に、得られた混合物を室温まで加温し、この温度で1時間撹拌した。次いで、残渣をMeTHF(20mL)中に再溶解し、水(10mL)で2回洗浄した。水層をMeTHF(20mL)で2回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色油として表題化合物(54mg、0.082mmol、100%)を得た。
(E)−N−(6−(((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)メチル)ピリジン−3−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド
tert−ブチル(1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル((5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピリジン−2−イル)メチル)カルバメート(54mg、0.082mmol)をDCM(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(83μL、1.23mmol、15当量)を添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、DCM及び過剰TFAを除去した。過剰トリエチルアミンを添加し、残渣油を逆相フラッシュクロマトグラフィー(C18、HO/ACN+0.1%HCOH、0〜50%勾配)によって精製した。純粋な画分を直接凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物(21mg、0.038mmol、46%)を得た。LCMS:計算値:559.1、実測値(M+H):559.37。H NMR(500MHz,DMSO)δ11.83(br s,1H),10.26(s,1H),8.74(br s,1H),8.55(br s,1H),8.47(d,J=2.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.19(s,1H),8.04(d,J=6.7Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.18(t,J=7.4Hz,1H),7.05(br s,1H),6.76(dt,J=15.4,5.9Hz,1H),6.27(dt,J=15.4,1.6Hz,1H),3.93(br s,3H),3.07(dd,J=5.9,1.5Hz,2H),2.73(br s,1H),2.35(br s,1H),2.18(s,6H),2.01(br s,2H),1.79(brs,1H),1.40〜1.20(m,3H),1.15〜1.05(m,1H)。
実施例18 (E)−N−(6−(((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキシルアミノ)メチル)ピリジン−3−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(化合物294)の合成。
(+/−)ベンジルtert−ブチル((1S,3R)−1−メチルシクロヘキサン−1,3−ジイル)ジカルバメート
トルエン(155mL)中の国際公開第WO2010/148197号と同様に調製された(+/−)−(1S,3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸(4.00g、15.5mmol)をEtN(2.4mL、17.1mmol)及びDPPA(3.68mL、17.1mmol)で処理し、1時間加熱還流した。ベンジルアルコール(8.0mL、77.7mmol)及びEtN(4.4mL、31.4mmol)を反応混合物に添加し、溶液を100℃で72時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、EtOAc(300mL)及びHO(300mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をSiOクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc、0〜50%勾配)によって精製し、白色固体として表題化合物(3.40g、9.38mmol、60%)を得た。
ベンジルtert−ブチル((1S,3R)−1−メチルシクロヘキサン−1,3−ジイル)ジカルバメート及びベンジルtert−ブチル((1R,3S)−1−メチルシクロヘキサン−1,3−ジイル)ジカルバメート
(+/−)−ベンジルtert−ブチル((1S,3R)−1−メチルシクロヘキサン−1,3−ジイル)ジカルバメート(3.40g、9.38mmol)の両方の鏡像異性体を、分取キラルHPLC(Chiralpak IA、5um、20×250mm、ヘキサン/MeOH/DCM=90/5/5)を使用して分離して、白色固体としてベンジルtert−ブチル((1S,3R)−1−メチルシクロヘキサン−1,3−ジイル)ジカルバメート(1.20g、3.31mmol)及びベンジルtert−ブチル((1R,3S)−1−メチルシクロヘキサン−1,3−ジイル)ジカルバメート(1.15g、3.17mmol)の両方の化合物を得た。
ベンジル((1S,3R)−3−アミノ−1−メチルシクロヘキシル)カルバメート塩酸塩
DCM(19mL)中のベンジルtert−ブチル((1S,3R)−1−メチルシクロヘキサン−1,3−ジイル)ジカルバメート(700mg、1.93mmol)の溶液を、ジオキサン(9.66mL、38.6mmol)中のHClの4M溶液で処理し、室温で16時間攪拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、白色固体として表題化合物(577mg、1.93mmol、100%)を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
(1S,3R)−ベンジル−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキシルカルバメート
NMP(11mL)中の3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(1.02g、2.53mmol)、ベンジル((1S,3R)−3−アミノ−1−メチルシクロヘキシル)カルバメート塩酸塩(577mg、1.93mmol)、及びDIPEA(1.15mL、6.60mmol)の溶液を、135℃(マイクロ波)で60分間加熱した。冷却した混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、HO(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をSiOクロマトグラフィー(DCM中EtOAc、0〜50%勾配)によって精製し、黄色発泡体として表題化合物(747mg、1.19mmol、54%)を得た。
(1S,3R)−N−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)−3−メチルシクロヘキサン−1,3−ジアミン
DCM(39mL)中の(1S,3R)−ベンジル−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキシルカルバメート(747mg、1.19mmol)の冷却した(−78℃)溶液を、DCM(2.83mL、2.83mmol)中のBBrの1M溶液で処理し、室温までゆっくり加温した。MeOH(10mL)を混合物に添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、HO/ACN+0.1%HCOH、0〜60%勾配)によって精製し、黄色固体として表題化合物(485mg、0.978mmol、83%)を得た。
5−アミノ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド
N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(520mg、5.33mmol)、5−アミノピリジン−2−カルボン酸(491mg、3.55mmol)、HBTU(2.02g、5.33mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(2.48mL、14.2mmol)を、DCM/DMF(5/1、23.7mL)の混合物中で室温で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO(50mL)の飽和溶液に注ぎ入れ、生成物を2−メチルテトラヒドロフラン(50mL)で4回抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色発泡固体として表題化合物(643mg、3.55mmol、100%)を得た。
ベンジル6−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピリジン−3−イルカルバメート
ジイソプロピルエチルアミン(1.9mL、10.7mmol)を、DCM(24mL)中の5−アミノ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(643mg、3.55mmol)の撹拌溶液に添加し、0℃まで冷却した。次いで、ベンジルクロロホルメート(0.76mL、5.3mmol)を溶液に添加し、反応混合物を0℃〜室温まで一晩撹拌した。水性重炭酸ナトリウム(100mL)を添加し、相を分離した。水相をジクロロメタン(50mL)で2回抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として表題化合物(391mg、1.24mmol、35%)を得た。
ベンジル6−ホルミルピリジン−3−イルカルバメート
DCM(1.90mL、1.90mmol)中のジイソブチルアルミニウムヒドリド1Mを、テトラヒドロフラン(5mL)中のベンジル6−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピリジン−3−イルカルバメート(391mg、1.24mmol)の撹拌溶液に−78℃で滴加した。得られた溶液をこの温度で1時間30分間攪拌した。次いで、溶液を1MHCl(10mL)で−78℃で反応停止を行い、温度を0℃までゆっくり上昇させた。NaHCO(50mL)の飽和水溶液を反応混合物に添加し、溶液をEtOAc(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をSiOクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc、0〜100%勾配)によって精製して、白色固体として表題化合物(69mg、0.27mmol、22%)を得た。
ベンジル6−(((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキシルアミノ)メチル)ピリジン−3−イルカルバメート
(1S,3R)−N−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)−3−メチルシクロヘキサン−1,3−ジアミン(55mg、0.11mmol)のDCE(3.7mL)溶液に、ベンジル6−ホルミルピリジン−3−イルカルバメート(31mg、0.12mmol)及びチタンイソプロポキシド(98uL、0.33mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、NaBH(OAc)(71mg、0.33mmol)を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で5時間撹拌した。チタンイソプロポキシド(49uL、0.17mmol)及びNaBH(OAc)(36mg、0.17mmol)を添加し、反応物を50℃に一晩加熱した。NaHCO飽和溶液(50mL)を添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで、セライト上に濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。相を分離し、有機相をEtOAc(100mL)でさらに2回抽出した。有機層を合わせ、MgSOで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、淡黄色固体として表題化合物(82mg、0.11mmol、100%)を得た。生成物を次のステップのためにそのまま使用した。
(1S,3R)−N−((5−アミノピリジン−2−イル)メチル)−N−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1,3−ジアミン
ベンジル6−(((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキシルアミノ)メチル)ピリジン−3−イルカルバメート(82mg、0.11mmol)をメタノール(2.2mL)に溶解し、KOH 40%w/v(0.23mL、1.7mmol)を添加した。反応混合物を70℃で3日間撹拌した。次いで、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL)及び2−メチルテトラヒドロフラン(50mL)で3回抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をSiOクロマトグラフィー(DCM中MeOH、0〜10%勾配)によって精製して、淡黄色固体として表題化合物(46mg、0.099mmol、2つのステップにわたって89%)を得た。
(E)−N−(6−(((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキシルアミノ)メチル)ピリジン−3−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(化合物294)
THF/NMP(1.0mL/0.3mL)中の5(1S,3R)−N−((5−アミノピリジン−2−イル)メチル)−N−(5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1,3−ジアミン(30mg、0.065mmol)及びDIPEA(34μL、0.195mmol)の冷却した(−78℃)溶液を、DCM(220μL、0.065mmol)中の54.2mg/mLの(E)−4−ブロモブタ−2−エノイルクロリド溶液で処理した。THF(97μL、0.195mmol)中のジメチルアミンの2M溶液を添加する前に、得られた混合物を、−78℃で4時間撹拌した。得られた混合物を−20℃まで2時間加温し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、HO/ACN+0.1%HCOH、5〜70%勾配)によって精製して、凍結乾燥後、白色固体として表題化合物(5.7mg、0.0099mmol、15%)を得た。
LCMS:計算値:573.13、実測値(M+H):573.34。H NMR(500MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),10.25(s,1H),8.74(s,1H),8.59(br d,J=9.5Hz,1H),8.50〜8.41(m,1H),8.28〜8.16(m,2H),8.03(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.54〜7.46(m,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.36〜7.27(m,1H),7.20(dd,J=13.3,7.0Hz,1H),7.16〜7.04(m,1H),6.76(dt,J=15.5,5.9Hz,1H),6.27(dt,J=15.3,1.6Hz,1H),4.22〜4.07(m,1H),3.88(s,2H),3.06(dd,J=5.8,1.4Hz,2H),2.18(s,6H),2.01〜1.85(m,2H),1.77〜1.68(m,1H),1.64〜1.42(m,4H),1.37〜1.28(m,1H),1.26(br s,3H)。
実施例19 N−((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(2−オキソインドリン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)−5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピコリンアミド(化合物282)の合成。
3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−3H−インドール−2−オール
2−オキシインドール(239mg、1.79mmol)をDMF(15mL)中に室温で溶解し、水素化ナトリウム(144mg、3.60mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、2,4,5−トリクロロピリミジン(300mg、1.63mmol)を滴加し、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。次いで、溶液をNHCl飽和溶液(100mL)で反応停止を行い、DCM(100mL)で3回抽出した。有機層を合わせ、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣をEtOH(20mL)中で撹拌し、濾過し、EtOH(5mL)及びヘキサン(5mL)で洗浄して、橙色固体として表題化合物(379mg、1.35mmol、83%)を得た。
(1S,3R)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ−2,2−ジメチルプロピオネート
トルエン(145mL)中の(1S,3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(8.77g、36.1mmol)(Tetrahedron:Asymmetry 2010(21),864−866に従って調製)の溶液に、EtN(5.53mL、39.7mmol)及びDPPA(7.7mL、36.1mmol)を添加した。得られた溶液を110℃で2時間撹拌し、80℃まで冷却した。ベンジルアルコール(4.66mL、45.1mmol)及びトリエチルアミン(5.53mL、39.7mmol)を添加し、混合物を80℃で20時間撹拌した。冷却した溶液をEtOAc(100mL)及び水(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(50mL)で2回抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiOクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc、1〜100%勾配)によって精製して、白色固体として表題化合物(9.89g、28.4mmol、79%)を得た。
ベンジル(1S,3R)−3−アミノシクロヘキシルカルバメート塩酸塩
DCM(43mL)中の(1S,3R)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ−2,2−ジメチルプロピオネート(1.50g、4.31mmol)の溶液を、ジオキサン(16.0mL、64.6mmol)中のHClの4M溶液で処理し、室温で2時間撹拌した。得られた溶液を乾燥するまで蒸発させて、白色固体として表題化合物(1.23g、4.31mmol、100%)を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ベンジル(1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(2−ヒドロキシ−3H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート
3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−3H−インドール−2−オール(79mg、0.28mmol)、ベンジル(1S,3R)−3−アミノシクロヘキシルカルバメート塩酸塩(88mg、0.31mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(246μL、1.41mmol)を、マイクロ波バイアル中のNMP(1.9mL)に溶解した。バイアルを、マイクロ波照射下で、140℃に加熱し、90分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機物を合わせ、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をSiOクロマトグラフィー(ヘキサン:DCM(9:1)中EtOAc、40〜100%勾配)によって精製して、黄色固体として表題化合物(61.3mg、0.125mmol、収率48%)を得た。
3−(2−((1R,3S)−3−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イル)−3H−インドール−2−オール
ベンジル(1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(2−ヒドロキシ−3H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(60.0mg、0.122mmol)をアセトニトリル(2.4mL)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。ヨードトリメチルシラン(174μL、1.22mmol)を0℃で滴加し、次いで、混合物を3時間撹拌した。MeOH(3mL)を0℃で滴加し、次いで、室温に加温し、乾燥するまで濃縮した。粗残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(5〜70% MeCN−H0〜0.1%HCOOH緩衝液)によって精製した。生成物を含有する画分を乾燥するまで濃縮し、残渣を2−メチルテトラヒドロフラン(20mL)で溶解し、過剰の粉末炭酸カリウムとともに10分間撹拌した。混合物を濾過し、2−メチルテトラヒドロフラン(30mL)で洗浄し、乾燥するまで蒸発させて、黄色固体として表題化合物(22mg、0.061mmol、50%)を得た。
5−アミノ−N−((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(2−ヒドロキシ−3H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミド(化合物1065)
3−(2−((1R,3S)−3−アミノシクロヘキシルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イル)−3H−インドール−2−オール(22mg、0.061mmol)、5−アミノ−2−ピリジンカルボン酸(8.3mg、0.060mmol)、カップリング剤HBTU(34mg、0.090mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(42uL、0.24mmol)を、DCM(0.40mL)中で混合し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO飽和水溶液(30mL)に注ぎ入れ、生成物を2−メチルテトラヒドロフラン(30mL)で4回抽出した。有機物を合わせ、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をSiOクロマトグラフィー(DCM中MeOH、0〜10%勾配)によって精製して、黄色固体として表題化合物(15.5mg、0.032mmol、54%)を得た。
N−((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(2−オキソインドリン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)−5−((E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピコリンアミド(化合物282)。
THF/NMP(0.5mL/0.2mL)中の5−アミノ−N−((1S,3R)−3−(5−クロロ−4−(2−ヒドロキシ−3H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミド(15.5mg、0.032mmol)及びDIPEA(17.0μL、0.097mmol)の冷却した(−78℃)溶液を、DCM(115μL、0.034mmol)中の54.2mg/mLの(E)−4−ブロモブタ−2−エノイルクロリド溶液で処理した。THF(49μL、0.097mmol)中のジメチルアミンの2M溶液を添加する前に、得られた混合物を、−78℃で8時間撹拌した。得られた混合物を−20℃まで加温し、一晩撹拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、HO/ACN+0.1%HCOH、5〜70%勾配)によって精製して、凍結乾燥後、白色固体として表題化合物(4.3mg、0.007mmol、23%)を得た。
LCMS:計算値=589.09、実測値[M+H]=589.30。H NMR(500MHz,DMSO)2つのジアステレオ異性体の混合物δ10.62(s,1H),10.53(s,1H),8.87(d,J=2.9Hz,1H),8.40(d,J=7.9Hz,1H),8.24〜8.19(m,1H),8.02〜7.94(m,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.21(t,J=7.3Hz,1H),7.02(d,J=7.0Hz,1H),6.91(td,J=7.7,1.0Hz,1H),6.89〜6.84(m,1H),6.81(dtd,J=15.3,5.7,1.1Hz,1H),6.54(br s,1H),6.29(dd,J=15.4,1.6Hz,1H),5.07〜4.96(m,1H),3.86〜3.77(m,1H),3.75〜3.64(m,1H),3.17(d,J=5.0Hz,1H),3.08(d,J=5.7Hz,2H),2.18(s,6H),2.08(d,J=6.3Hz,1H),1.84〜1.69(m,2H),1.45〜1.26(m,3H),1.19〜1.09(m,1H)。
実施例20 CDK7キナーゼ活性。本発明の化合物は、Life Technologies(商標)(Grand Island,New York)で、それらの市販のAdapta(登録商標)キナーゼアッセイサービスを使用して、CDK7活性についてアッセイした。化合物は、一連の3倍連続希釈で10μM〜0.514nMの範囲に及ぶ濃度で試験した。使用される基質を含む、これらのアッセイの詳細は、the Life Technologiesウェブサイト(http://www.lifetechnologies.com/us/en/home/life−science/drug−discovery/target−and−lead−identification−and−validation/kinasebiology/kinase−activity−assays.html)で利用できる。アッセイの結果を以下の表3に示し、「A」は、100nM未満の計算されたIC50を表し、「B」は、100nM〜1μMの計算されたIC50を表し、「C」は、1μM超の計算されたIC50を表す。
本発明の化合物は、Caliper/LabChip EZ Reader(Perkin Elmer,Waltham,MA)とともに開発されたCDK7キナーゼアッセイを用いて、Biortus BiosciencesのCDK7キナーゼ(Jiangyin,Jiangsu Province,P.R.of China)においてさらにアッセイした。このアッセイは、20mM MES、pH6.75、6mM MgCl2、0.01% Tween20、0.05mg/mL BSAの緩衝液中で、試験化合物(一連の3倍連続希釈における10μM〜0.514nMの可変濃度)、CDK7/サイクリンH/MAT1三量体複合体(10nM)、ATP(2mM)、及び「FAM−CDK7tide」ペプチド基質(2μM、5−FAM−YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKKの配列を有する合成フルオロフォア標識ペプチド)の構成要素を用いて、インキュベーション期間(30分間)後に生成されたリン酸化ペプチド基質の量を総ペプチドの割合として測定する。インキュベーション期間は、生成されたリン酸化ペプチド生成物の総割合が阻害されていないキナーゼに対して20%以下になるように選択された。CDK7キナーゼ阻害IC50値は、表4中に報告された選択された試験化合物について報告され、ここで、「A」は、100nM未満の計算されたIC50を表し、「B」は、100nM〜1μMの計算されたIC50を表し、「C」は、1μM超の計算されたIC50を表す。
実施例21 細胞増殖の阻害。
Jurkat細胞。Jurkat細胞は、ヒトT細胞白血病から構築された細胞株である。本発明の代表的な化合物は、Jurkat細胞の増殖を阻害するそれらの能力について異なる濃度(10μM〜316pM、0.5対数連続希釈)で試験した。既知のCDK阻害剤であるフラボピリドール及びトリプトリドは、陽性対照として使用した。細胞は、RPMI 1640+10% FBS+1% Glutamax中で成長させた。細胞に、FBS(Life Technologies)及び100UmL−1ペニシリン、100μg・mL−1ストレプトマイシン(Invitrogen)を補給し、5% COの存在下で、加湿チャンバ内で37℃で培養した。増殖アッセイは、72時間の期間にわたって行った。CellTiter−Glo(登録商標)(Promega Corporation,Madison,WI USA)を用いて、製造業者の指示に従い、CellTiter−Glo(登録商標)キットに付属の試薬を利用して、化合物の抗増殖効果を評価した。この表では、「A」は、500nM未満のIC50を表し、「B」は、500nM〜5μMのIC50を表し、「C」は、5μM超のIC50を表す。
A673細胞。A673細胞は、ヒト筋肉ユーイング肉腫由来の細胞株である。本発明の代表的な化合物は、A673細胞の増殖を阻害するそれらの能力について異なる濃度(4μM〜126.4pM、0.5対数連続希釈)で試験した。既知のCDK阻害剤であるフラボピリドール及びトリプトリドは、陽性対照として使用した。細胞は、ダルベッコ改変イーグル培地+10% FBS+1mM ピルビン酸ナトリウム中で成長させた。細胞は、5% COの存在下で、加湿チャンバ内で37℃で培養した。増殖アッセイは、72時間の期間にわたって行った。CyQUANT(登録商標)(Life Technologies,Chicago,IL USA)を用いて、製造業者の指示に従い、CyQUANT(登録商標)キットに付属の試薬を利用して、化合物の抗増殖効果を評価した。この表では、「A」は、500nM未満のIC50を表し、「B」は、500nM〜5μMのIC50を表し、「C」は、5μM超のIC50を表す。
等価物及び範囲
特許請求の範囲では、「a」、「an」、及び「the」等の冠詞は、特に文脈とは反対である、またはそうでなければ文脈から明らかであると示されない限り、1つまたは2つ以上を意味し得る。群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む特許請求の範囲または説明は、特に文脈とは反対である、またはそうでなければ文脈から明らかであると示されない限り、群メンバーのうちの1つ、2つ以上またはすべてが、所与の生成物または工程中に存在する、所与の生成物または工程において使用される、またはそうでなければ所与の生成物または工程と関連している場合に満たされていると考えられる。本発明は、群の正確に1つのメンバーが所与の生成物または工程中に存在する、所与の生成物または工程において使用される、またはそうでなければ所与の生成物または工程と関連している実施形態を含む。本発明は、群のメンバーのうちの2つ以上またはすべてが所与の生成物または工程中に存在する、所与の生成物または工程において使用される、またはそうでなければ所与の生成物または工程と関連している実施形態を含む。
さらに、本発明は、1つ以上の列挙された特許請求の範囲からの1つ以上の限定、要素、付記、及び記述用語が別の特許請求の範囲に導入されるすべての変形、組み合わせ、及び置換を包含する。例えば、別の特許請求の範囲に応じて変わる任意の特許請求の範囲を、同じ基本クレームに応じて変わる任意の他の特許請求の範囲に見られる1つ以上の限定を含むよう改変させることができる。要素が、例えば、マーカッシュ群形式で一覧として提示される場合は、要素の各サブグループも開示され、任意の要素(複数を含む)を群から除去することができる。一般に、本発明または本発明の態様が、特定の要素及び/または特徴を含むと称される場合には、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様は、そのような要素及び/または特徴からなる、または本質的にそれらからなると理解されるべきである。簡略化のために、それらの実施形態は、この通りの言葉では本明細書に具体的に記述されていない。また、「含む(comprising)」及び「含有する(containing)」という用語は、オープンであり、さらなる要素またはステップを含むことを許可することも留意される。範囲が与えられる場合には、終点は含まれる。さらに、特に示されていない、またはそうでなければ文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現される値は、本発明の異なる実施形態では、記載された範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、特に文脈が明確に示さない限り、下限の範囲の単位の1/10まで仮定することができる。
本出願は、様々な発行された特許、刊行された特許出願、学術論文、及び他の刊行物を指し、これらのすべては参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のうちのいずれかと本明細書との間で不一致がある場合、本明細書が優先するものとする。さらに、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のうちのいずれか1つ以上から明確に除外され得る。そのような実施形態が当業者であれば既知であると見なされるため、それらは、本明細書で明確に説明さていない場合でも除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、いかなる理由であっても、先行技術の存在と関連するかどうかにかかわらず、あらゆる特許請求の範囲から除外され得る。
当業者は、日常の実験のみの使用により、本明細書に記載される特定の実施形態の多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の範囲は、上の説明に限定されることを意図されないが、添付の特許請求の範囲において説明される通りである。当業者であれば、この説明への様々な変更及び改変が、以下の特許請求の範囲に定義されるように、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されよう。
(項目1)
構造式(Ic)を有する化合物であって、
式中、環A’’が、
から選択され、
、R、及びR10の各々が独立して、水素及びメチルから選択され、
21aが、−Cl、−CN、−CF、−CH、及び−CHCHから選択され、
各R12が存在する場合、ハロであり、
oが、0、1、2、または3である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体。
(項目2)
構造式(Ic’)を有し、
式中、R、R、R10、R21a、R12、及びoが、項目1において定義された通りである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
各R12が存在する場合、フルオロである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
oが0である、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
化合物106、110、248、261、262、264、265、267、269、282、294、377、390、399、403、407、411、412、413のうちのいずれか1つから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目6)
項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目7)
CDKの異常活性に関連する疾患または状態に罹患している対象を治療する際に使用するための項目6に記載の組成物。
(項目8)
前記対象がCDK7の異常活性に関連する疾患または状態に罹患している、項目7に記載の組成物。
(項目9)
前記疾患または状態が、癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫性疾患、または感染性疾患から選択される、項目7または8に記載の組成物。
(項目10)
前記対象がヒトである、項目7〜9のいずれか1項に記載の組成物。
(項目11)
前記疾患が癌である、項目7〜10のいずれか1項に記載の組成物。
(項目12)
前記癌が、血液癌、黒色腫、骨癌、乳癌、脳腫瘍、または肺癌から選択される、項目11に記載の組成物。
(項目13)
前記癌が、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、T細胞急性リンパ性白血病(T−ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、リンパ腫、及び多発性骨髄腫から選択される血液癌である、項目12に記載の組成物。
(項目14)
前記疾患が、骨肉腫、ユーイング肉腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、神経芽細胞腫、及び小細胞肺癌(SCLC)から選択される、項目12に記載の組成物。
(項目15)
前記組成物が、抗増殖剤、抗癌剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤から独立して選択される1つ以上のさらなる薬剤と併用して使用される、項目7〜14のいずれか1項に記載の組成物。

Claims (18)

  1. 構造式(Ic)を有する化合物であって、

    式中、環A’’が、

    から選択され、
    、R、及びR10の各々が独立して、水素及びメチルから選択され、
    21aが、−Cl、−CN、−CF、−CH、及び−CHCHから選択され、
    各R12が存在する場合、ハロであり、
    oが、0、1、2、または3である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体。
  2. 構造式(Ic’)を有し、

    式中、環A’’、R、R、R10、R21a、R12、及びoが、請求項1において定義された通りである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体
  3. 各R12が存在する場合、フルオロである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体
  4. oが0である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体
  5. 以下に記述されている化合物:


    のうちのいずれか1つから選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体
  6. 環A’’が、

    であり、
    がメチルであり、
    がHであり、
    10 がHであり、
    21a が−Clであり、
    oが0である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体。
  7. 請求項6に記載の薬学的に許容される塩。
  8. 以下に記述されている化合物:


    のうちのいずれか1つから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体。
  9. 請求項1〜6および8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識誘導体、あるいは請求項7に記載の薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
  10. CDKの異常活性に関連する疾患または状態に罹患している対象を治療する際に使用するための請求項に記載の薬学的組成物。
  11. 前記対象がCDK7の異常活性に関連する疾患または状態に罹患している、請求項10に記載の使用のための組成物。
  12. 対象における癌、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫性疾患、または感染性疾患から選択される疾患または状態を治療する際に使用するための請求項10に記載の組成物。
  13. 前記対象がヒトである、請求項12に記載の使用のための組成物。
  14. 前記疾患が癌である、請求項12〜13のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
  15. 前記癌が、血液癌、黒色腫、骨癌、乳癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫、または肺癌から選択される、請求項14に記載の使用のための組成物。
  16. 前記癌が、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、T細胞急性リンパ性白血病(T−ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、リンパ腫、及び多発性骨髄腫から選択される血液癌である、請求項15に記載の使用のための組成物。
  17. 前記癌が、骨肉腫、ユーイング肉腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、神経芽細胞腫、及び小細胞肺癌(SCLC)から選択される、請求項15に記載の使用のための組成物。
  18. 前記組成物が、抗増殖剤、抗癌剤、免疫抑制剤、及び鎮痛剤から独立して選択される1つ以上のさらなる薬剤と併用して使用される、請求項12〜17のいずれか1項に記載の使用のための組成物。

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