JP2009516649A - Ｃｅｔｐ阻害薬 - Google Patents

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Abstract

式Ｉの化合物は、該化合物の製薬上許容される塩を含めＣＥＴＰ阻害薬であり、ＨＤＬ−コレステロールを上昇させ、ＬＤＬ−コレステロールを低下させ、アテローム性動脈硬化を治療もしくは予防する上で有用である。

Description

本発明は、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害することから、アテローム性動脈硬化の治療および予防において有用となり得る化合物群に関する。
アテローム性動脈硬化およびそれの臨床的事象である冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）、卒中および末梢血管疾患は、工業世界の医療制度にとって非常に大きな負担となっている。米国単独でも、約１３００万人の患者がＣＨＤと診断されており、毎年５０万人を超える死亡がＣＨＤによるものである。さらに、肥満および糖尿病の蔓延が広がり続けていることから、この損害は次の２５年間にわたって大きくなると予想される。
哺乳動物において、循環リポタンパク質プロファイルにおける変動がアテローム性動脈硬化およびＣＨＤのリスクと相関していることがかなり以前から認められていた。冠動脈事象の低減におけるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、特にスタチン類の臨床的成功は、循環低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の低減に基づいたものであり、そのレベルはアテローム性動脈硬化のリスク増加に直接相関している。さらに最近では、疫学的研究から、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルとアテローム性動脈硬化との間に反比例の関係があることがわかり、低血清ＨＤＬ−ＣレベルがＣＨＤのリスク上昇に関連しているという結論に至っている。
リポタンパク質レベルの代謝制御は、多くの要素が関与する複雑かつ動的なプロセスである。ヒトにおけるある重要な代謝制御は、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、ＨＤＬからアポＢ含有リポタンパク質へのコレステリルエステル類の移動を触媒する血漿糖タンパク質、特にはＶＬＤＬである（Hesler, C. B., et. al. (1987) Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein. J. Biol. Chem. 262(5), 2275-2282)参照。）。生理的条件下では、その正味の反応は、ＣＥＴＰがアポＢリポタンパク質からＨＤＬへトリグリセリドを運び、ＨＤＬからアポＢリポタンパク質へコレステロールエステルを輸送するヘテロ交換である。
ヒトにおいて、ＣＥＴＰは逆コレステロール輸送において役割を有しており、そのプロセスによってコレステロールは末梢組織から肝臓に戻る。興味深いことに、齧歯類のように高ＨＤＬレベルを有して冠動脈心疾患に対して抵抗性であることが知られている動物を含めて、多くの動物がＣＥＴＰを持たない（Guyard-Dangremont, V., et. al., (1998) Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species. Relation to atherogenesis susceptibility, Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 120(3), 517-525参照。）。冠動脈心疾患リスクに関してＣＥＴＰにおける自然変動の効果を相関させる多くの疫学的研究が多く行われており、それには少数の既知のヒト無発現変異に関する研究などがある（Hirano, K.-I., Yamashita, S. and Matsuzawa, Y. (2000) Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein, Curr. Opin. Lipidol. 11(6), 589-596参照。）。これらの研究は、血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度とＣＥＴＰ活性の間の逆相関を明瞭に示していることから（Inazu, A., et. al. (2000) Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis, Curr. Opin. Lipidol. 11(4), 389-396参照。）、ＣＥＴＰ脂質転移活性の薬理的阻害がＬＤＬレベルを低下させながらＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させることでヒトに対して有効である可能性があるという仮説が立てられている。
シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））などのスタチン類が代表する大幅な治療的進歩があるにも拘わらず、スタチン類はアテローム性動脈硬化およびそれに続くアテローム性動脈硬化症事象の治療および予防において約１／３のリスク低下を達成するに過ぎない。現在、ＨＤＬ−Ｃの循環レベルを好ましく上昇させる薬理療法で利用可能なものはほとんどない。ある種のスタチン類およびいくつかのフィブリン酸化合物でわずかなＨＤＬ−Ｃ上昇が得られる。臨床的に示されているＨＤＬ−Ｃ上昇に最も有効な療法を提供するナイアシンには、患者コンプライアンスの問題があり、それは一部には紅潮などの副作用が原因となっている。安全かつ効果的にＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる薬剤は、既存の療法に対して相補的な機序によって循環脂質プロファイルを大幅に改善できる薬理療法の手段を提供することで、大きいが未だに満足されていない医薬的要求に応えることができるものである。
ＣＥＴＰを阻害する新たな種類の化合物が、いくつかの製薬会社によって研究されている。現在、市販されているＣＥＴＰ阻害薬はない。あるＣＥＴＰ阻害薬、すなわちトルセトラピブが現在臨床試験中であり、アトルバスタチンとの併用に向けて開発が進められている。単独療法向けの薬剤としては、現在開発中のものはない。単独または脂質障害の治療に用いられる他薬剤との併用で、安全かつ有効な別の医薬化合物を見いだせるようにするために、新たな化合物が必要である。本明細書に記載の化合物は非常に強力なＣＥＴＰ阻害薬であり、単独療法および／または併用療法での使用に特に好適となり得る。本明細書に開示の化合物の一部のものに構造的類似性を有する化合物が、ＷＯ２００４／０３２７１６、ＷＯ９６／２６９３２、ＷＯ０２／０３６５８０、ＷＯ０３／０２０６９８、ＷＯ０１／１４３５４およびＷＯ２００４／０４６１２２という文書に開示されている。
下記式Ｉの化合物は、その化合物の製薬上許容される塩を含めて、下記の有用性を有するＣＥＴＰ阻害薬である。
Figure 2009516649
基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの３つは＝ＣＨ−を表し、基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの第４のものは＝ＣＨ−、＝Ｎ−または＝Ｎ（−Ｏ）−を表し、各＝ＣＨ−基のＨは置換基Ｒａで置き換わっていても良く；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ＝Ｎ−および−（ＮＲ２）−からなる群から選択され；
Ａは、１，４−フェニレン、２，５−ピリジニレン、２，５−チエニレン、２，５−フリレン、２，５−ピラジニレン、２，５−ピリミジニレンおよび１，４−ビシクロ［２，２，２］オクチレンから選択される２官能性環状基であり、Ａは１から３個の置換基Ｒｂで置換されていても良く； 各Ｒａ置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ＯＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、ピリジニル、Ｎ−オキシドピリジニル、フェニル、−Ｏフェニル、ピリミジニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、メチルジオキソラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、モルホリニル、イソオキサゾリル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ７アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルおよび−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２フェニルからなる群から独立に選択され；Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルおよびＣ２−Ｃ７アルキニルは各場合で、１から７個のハロゲンで置換されていても良く、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよび−ＯＣＨ２フェニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；Ｒａがフェニルであるかフェニル基を含む場合、そのフェニル基は、独立にハロゲン、１から５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル、１から５個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
ｘは、０から２の整数であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は１から３個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−ＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２フェニルから選択され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は１から７個のハロゲンで置換されていても良く、前記フェニルおよびシクロアルキル基は独立にハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｂは、
−（ＮＲ９）（Ｃ（＝Ｏ））ＤＲ３、
−（ＮＲ９）（Ｃ（＝Ｏ））ＤＲ７、
−（ＮＲ９）（Ｃ（＝Ｏ））Ｒ３、
−（ＮＲ９）（Ｃ（＝Ｏ））Ｒ７、
−（ＮＲ９）（Ｃ（＝Ｏ））ＯＣＨ２Ｒ３、
−（ＮＲ９）Ｄ（Ｃ（＝Ｏ））Ｒ７、
−（ＮＲ９）ＤＲ３、
−（ＮＲ９）Ｄ２Ｒ７、
−ＯＤ２Ｒ３、
−Ｄ２（Ｃ（＝Ｏ））Ｒ７、
−Ｄ２Ｒ３、
−Ｄ２Ｒ７および
−Ｒ３
からなる群から選択され；
Ｄは、Ｃ１−Ｃ７アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレンおよびＣ２−Ｃ５アルキニレンから選択される２官能性基であり、前記アルキレン基は２つの隣接する炭素原子間に１個の２官能性基Ｏ、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−を有していても良く、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、独立に１から７個のハロゲンおよび適宜に１から２個の−ＯＨ基から選択される１から９個の置換基で置換されていても良く；
Ｄ２は、Ｃ２−Ｃ７アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレンおよびＣ２−Ｃ５アルキニレンから選択される２官能性基であり、前記アルキレン基は２個の炭素原子間に１個の２官能性基Ｏ、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−を有していても良く、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は独立に（ａ）１から７個のハロゲン、（ｂ）独立に−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、１から３個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、１から７個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１から２個の置換基、（ｃ）１から２個の−ＯＨ基および（ｄ）オキソ基から選択される１から９個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｒ４、−Ｔ−Ｒ４および−Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ７は、−ＯＣ１−Ｃ７アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アルキル、−ＮＲ９Ｃ１−Ｃ７アルキル、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキルおよび−ＯＳｉ（Ｒ８）３からなる群から選択され、Ｒ７のＣ５−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ７アルキル基は、１から９個のハロゲンで置換されていても良く、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび−ＯＨから選択される１個の基で置換されていても良く、Ｒ７上の−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキルおよび−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキル置換基のＣ１−Ｃ７アルキル基は、１から９個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｔは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−および−Ｓ−から選択され；
各Ｒ８基は独立に、１から７個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ４は、
（ａ）１から２個の二重結合を有していても良いＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
（ｂ）１から２個の二重結合を有していても良い二環式Ｃ６−Ｃ１２シクロアルキル；
（ｃ）独立に−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ６）−から選択される１から２個の環員を有する４から８員飽和もしくは部分不飽和複素環（その複素環は、その複素環の炭素原子を介して式Ｉの左手部分に連結されており、前記複素環はフェニルおよびナフチルから選択される芳香環またはＣ５−Ｃ７シクロアルキルに縮合していても良い）；
（ｄ）フェニルおよびナフチルから選択される芳香環；
（ｅ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から３個のヘテロ原子を有し、環員として１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を有していても良い５から７員ヘテロ芳香環（そのヘテロ芳香環は、そのヘテロ芳香環の炭素原子を介して式Ｉの左手部分に連結されており、前記ヘテロ芳香族基はフェニルおよびナフチルから選択される芳香環に縮合していても良い）
からなる群から選択される環状基であり；
任意の縮合環を含む（ａ）〜（ｅ）で定義された前記環状基Ｒ４は、独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、フェニル、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択される１から７個の置換基で置換されていても良く、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＯＣ１−Ｃ５アルキルはいずれの使用においても１から９個のハロゲンで置換されていても良く、前記フェニルは独立にハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は、飽和もしくは部分不飽和の５から８員単環式複素環基または飽和もしくは部分不飽和の６から１０員二環式複素環基であり、前記複素環基は式Ｉの左手側に連結されたヘテロ原子Ｎを有しており、およびＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ６）−から選択される第２のヘテロ原子を有していても良く、前記複素環基は１から２個の二重結合および任意のカルボニル基を有していても良く、フェニルおよび独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ芳香環から選択される環状基に縮合していても良く、あるいは５から６員シクロアルキル環またはＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｘから選択される１個のヘテロ原子を有する５から７員複素環に炭素原子のスピロ連結を介して連結されていても良く、前記シクロアルキルおよび複素環は１個の二重結合を有していても良く、フェニル環に縮合していても良く；
Ｒ５に縮合していても良いかスピロ連結を介してＲ５に連結していても良い環を含むＲ５は、１から９個のハロゲン原子で置換されていても良く、さらに独立にＣ１−Ｃ５アルキル；−ＯＣ１−Ｃ５アルキル；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２フェニル；−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮ（Ｒ９）２；−Ｃ１−Ｃ３アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；フェニル；−Ｃ１−Ｃ３アルキレンフェニル；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１０員のヘテロ芳香族単環式または縮合二環式基；カルボニル基を有していても良く、１個の二重結合を有していても良く、フェニル環に縮合していても良い独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和もしくは部分不飽和複素環；および独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から２個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロ芳香環（前記ヘテロ芳香環は、５から７員シクロアルキルまたは独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和複素環に縮合している）から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；Ｒ５上の置換基に含まれる前記アルキル基のいずれも１から９個のハロゲンで置換されていても良く、Ｒ５上の置換基であるかＲ５上の置換基に含まれる前記フェニルはいずれも独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ７アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘフェニル、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ７アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏフェニル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキルおよび（ａ）フェニル、（ｂ）ナフチル、（ｃ）ビフェニル、（ｄ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式または二環式５から１０員複素環（前記複素環は１から２個の二重結合を有していても良い）および（ｆ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、１から２個のカルボニル基を有していても良い単環式もしくは二環式５から１２員ヘテロ芳香族基から選択される環状基からなる群から選択され、いずれも場合もＲ６に含まれる各アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は１から１０個のハロゲンで置換されていても良く、さらには独立にフェニル、ＯＨ、ビフェニル、−Ｏフェニルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−フェニルから選択される１から２個の基で置換されていても良く、Ｒ６の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基上の前記フェニル置換基は独立にハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−ＯＣＨ３から選択される１から５個の置換基で置換されていても良く、Ｒ６は（ａ）フェニル、（ｂ）ナフチル、（ｃ）ビフェニル、（ｄ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和単環式または二環式５から１０員複素環（前記複素環は１から２個の二重結合を有していても良い）および（ｆ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、１から２個のカルボニル基を有していても良い環状もしくは二環式５から１２員ヘテロ芳香族基から選択される環状基である場合、前記環状基Ｒ６は独立にＣ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ３アルキル、フェニル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される１から３個の基で置換されていても良く、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ５アルキルは１から７個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニルおよびＣ２−Ｃ５アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１−Ｃアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニルおよびＣ２−Ｃ５アルキニルは１から９個のハロゲンで置換されていても良く；
ただし、（Ｉ）（ａ）および（ｂ）が次の通りである場合、すなわち（ａ）基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ−ＣＨ＝または−（ＣＲａ）＝であり、前記置換基ＲａがそれぞれＣｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキルまたは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルのアルキル基が１から７個のハロゲンで置換されていても良く；そして（ｂ）Ａが置換されていても良い１，４−フェニレンである場合、Ｂは（ｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏフェニル、（ｉｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏナフチル、（ｉｉｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ベンゾフリル、（ｉｖ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ベンゾオキサゾリル、（ｖ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ５（Ｒ５は、環Ｎ原子によって結合した環状アミンであり、モルホリニル、ピペリジニル、ｃｂｚ−プロリニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される）および（ｖｉ）ジメチルアミン、ｔ−ブチルグリシンおよびｎ−ブチルグリシンからなる群から選択されるアミン基のＮに連結した−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−ではなく（フェニル、ナフチル、ベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、プロリニルおよびトリアゾリルは置換されていても良い）；さらに
（ＩＩ）（ａ）および（ｂ）が次の通りである場合、すなわち（ａ）基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ−ＣＨ＝または−（ＣＲａ）＝であり、Ｒａが−ＯＣＨ３であり；（ｂ）Ａが未置換１，４−フェニレンである場合、Ｂは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ））ＣＦ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ４アルキルまたは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）フェニル（フェニルは置換されていても良い）ではない。
本発明の化合物の下位群は、下記に記載の式Ｉａの構造を有するか、それの製薬上許容される塩である。
Figure 2009516649
式Ｉａの化合物において、
ＲＸおよびＲＺはそれぞれＨであり；
ＲＷは、（ａ）独立に１から７個のハロゲンから選択される１から９個の置換基および独立に−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ９）２から選択される１から２個の基で置換されていても良いＣ１−Ｃ５アルキル、（ｂ）１から７個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、（ｄ）−ＮＯ２、（ｅ）１から７個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、（ｆ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｇ）フェニル、（ｈ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和もしくは部分不飽和複素環および（ｉ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ芳香環からなる群から選択され、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５から６員飽和もしくは部分不飽和複素環および５から７員ヘテロ芳香環は、独立にハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されていても良く；
ＲＹは、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＣＮおよびピリジルからなる群から選択される。
式Ｉａの化合物の下位群において、式Ｉに関して前述の但し書き（Ｉ）は、直前で定義された式Ｉａの化合物に定義には適用されない。
式Ｉを有する化合物の下位群において、置換基Ｒａのうちの少なくとも一つが−ＣＮである。
式Ｉａの化合物の下位群において、ＲＹは−ＣＮである。
式ＩおよびＩａの化合物の下位群において、
Ｂは、
−（ＮＨ）（Ｃ（＝Ｏ））ＣＨ２Ｒ３、
−（ＮＨ）（Ｃ（＝Ｏ））ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、
−（ＮＨ）（Ｃ（＝Ｏ））ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３Ｒ７、
−（ＮＨ）（Ｃ（＝Ｏ））ＯＣＨ２Ｒ４、
−Ｃ２−Ｃ４アルキレンＲ３（−Ｃ２−Ｃ４アルキレンは、独立に（ａ）１から７個のハロゲン、（ｂ）独立に−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、１から３個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、１から７個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、（ｃ）１から２個の−ＯＨ基から選択される１から２個の置換基および（ｄ）前記アルキレン基の２個の他の炭素原子間の炭素原子上のオキソ基から選択される１から８個の置換基で置換されていても良い）；
−Ｃ２−Ｃ４アルキレンＲ７（−Ｃ２−Ｃ４アルキレンは、独立に（ａ）１から７個のハロゲン、（ｂ）１から２個の置換基独立にから選択され−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、１から７個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、（ｃ）１から２個の−ＯＨ基および（ｄ）前記アルキレン基の２個の他の炭素原子間の炭素原子上のオキソ基から選択される１から８個の置換基で置換されていても良い）；
−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ３、
−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ７、
−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｒ３、
−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｒ７、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、
−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２Ｒ７、
−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５および
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル
からなる群から選択される。
式ＩおよびＩａの化合物の下位群において、Ｒ３は、Ｒ４、−ＯＲ４および−Ｒ５からなる群から選択される。
式ＩおよびＩａの化合物の下位群において、
Ｒ４は、
（ａ）シクロヘキシル、
（ｂ）２−キノリル、
（ｃ）１−イソキノリル、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）２−テトラヒドロピラニル、
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
 からなる群から選択される環状基であり；
Ｒ４は、独立に−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３およびハロゲンから選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。
式ＩおよびＩａの化合物の下位群において、
Ｒ５は、
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
 からなる群から選択され；
Ｒ１０は、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、Ｃ１−Ｃ５アルキル１から３個のハロゲンで置換されていても良く、フェニルおよびベンジルは、独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１から３個の基で置換されていても良く；
Ｒ１２は、Ｈ、１から３個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキルおよび−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；
Ｒ５が（ａ）または（ｄ）〜（ｇ）である場合、Ｒ５は独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；Ｒ５が（ｂ）または（ｃ）である場合、Ｒ５は独立にハロゲン、シクロヘキシル、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、ベンゾトリアゾール、ピラゾロテトラヒドロピリジンおよび−Ｎ（Ｃ２−Ｃ３アルケニル）（Ｃ（＝Ｏ））Ｏベンジルから選択される１から２個の置換基で置換されていても良く、アルキルおよびアルケニルは１から３個のハロゲンおよびフェニルで置換されていても良く、ベンジルのフェニルは、１から３個のハロゲンおよび−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＮＯ２から選択される１個の基で置換されていても良い。
式ＩおよびＩａの化合物の下位群において、
Ｒ６は、
（ａ）フェニル、
（ｂ）ピリミジニル、
（ｃ）ピラジニル、
（ｄ）ピリジル、
（ｅ）ナフチル、
（ｆ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（ｇ）ＣＨ（フェニル）２、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、
（ｋ）−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（ｌ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３−Ｃ５アルキレン−ＯＨ、
（ｍ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３−Ｃ５アルキレン−Ｏベンジル、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−フェニル、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ベンジル、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
（ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ５−Ｃ６シクロアルキル、
（ｒ）−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、
（ｓ）Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニルおよび
（ｔ）Ｃ４−Ｃ６アルキル
からなる群から選択され；
アルキル、アルキレンおよびシクロアルキル基は１から３個のハロゲンで置換されていても良く；フェニル、ベンジルのフェニル基およびナフチルは、独立に（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）１から３個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル、（ｉｉｉ）−ＯＣＦ３、（ｉｖ）−ＯＣＨ３、（ｖ）−ＮＯ２、（ｖｉｉ）フェニル、（ｖｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３および（ｘ）−ＳＯ２ＣＨ３から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルは、独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮおよびフェニルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。
式ＩおよびＩａの化合物の下位群において、
Ｒ７は、−ＯＣ３−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３−Ｃ５アルキルおよび−ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ３−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、各アルキル基は１から３個のハロゲンで置換されていても良い。
式ＩおよびＩａの化合物の下位群において、各Ｒ９は独立にＨおよびＣＨ３から選択される。
本発明の化合物の具体例は、実施例中の表１〜１８を含めて実施例に提供されている。その具体的な実施形態には、それらの化合物およびそれら化合物の製薬上許容される塩が含まれる。
定義
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−であるアセチルである。
「アルキル」は、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。アルコキシおよびアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基も、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
「アルキレン」基は、単官能性ではなく二官能性であるアルキル基である。例えば、メチルはアルキル基であり、メチレン（−ＣＨ２−）は相当するアルキレン基である。
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどがある。
「シクロアルキル」は、別段の断りがない限り、炭素原子３〜８個を有する飽和炭素環を意味する。その用語は、アリール基に縮合したシクロアルキル環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。「シクロアルケニル」は、１個もしくは２個の二重結合を有する非芳香族炭素環を意味する。
置換基もしくはある構造中の基を説明するのに用いられる場合の「アリール」（および「アリーレン」）は、単環式もしくは二環式の化合物であって、それらの環が芳香族であり、炭素環原子のみを有するものを意味する。「アリール」という用語は、シクロアルキルもしくは複素環に縮合しているアリール基も指すことができる。好ましい「アリール」は、フェニルおよびナフチルである。フェニルは通常、最も好ましいアリール基である。
「複素環」、「複素環式」および「複素環系」は、別段の断りがない限り、独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の５から６員環を意味する。複素環は、環構造の一部として任意のカルボニル基または−Ｎ（Ｏ）−基を含むものとも定義できる。
ヘテロ芳香族は、別段の断りがない限り、独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の芳香環を意味する。ヘテロ芳香環は、環構造の一部として任意のカルボニル基または−Ｎ（Ｏ）−基を含むと定義することもできる。後者の１例はピリジンＮ−オキサイドである。
「ベンゾ複素環」は、別段の断りがない限り、それぞれＯ、ＮまたはＳである１から３個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環に縮合したフェニル環を表し、その複素環は飽和もしくは不飽和または芳香族（すなわち、前記複素環はフェニル環の二重結合以外に１から２個の二重結合を有することができる）であることができる。例としては、インドール、２，３−ジヒドロインドール、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、キノリンおよびイソキノリンなどがある。縮合複素環が芳香族である場合、ベンゾ複素環はベンゾヘテロ芳香族またはベンゾヘテロアリールと称することもできる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ハロゲン置換基は、非常に多くの場合、フッ素または塩素である。
「Ｍｅ」はメチルを表す。
医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分、ならびに２種類以上の前記成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、または１以上の前記成分の解離から、または１以上の前記成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造品を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。
置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基およびそれの互変異体を意味する。
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
式Ｉの化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような全ての型の異性体および本明細書で提供される全ての構造を包含するものである。
本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことができる。
本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体として存在する場合がある。例としては、ケト−エノール互変異体と称されるケトンおよびそれのエノール型がある。個々の互変異体およびそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
１以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、当業界で公知の方法によってジアステレオマー、エナンチオマーなどに分離することができる。
あるいは、キラル中心を有するエナンチオマーおよび他の化合物は、光学的に純粋な原料および／または既知の立体配置の試薬を用いる立体特異的合成によって合成することができる。
本発明の化合物の結晶型の一部のものは多形として存在し得るものであり、それ自体、本発明に包含されるものである。さらに、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。そのような溶媒和物および水和物も同様に、本発明の範囲に包含される。
本明細書におけるビフェニル化合物およびビアリール化合物の中には、ＮＭＲスペクトルにおいてアトロプ異性体（回転異性体）の混合物として観察されるものがある。個々のアトロプ異性体ならびに混合物は、本発明の化合物に包含される。
塩
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン塩、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固体の形での塩は、複数種類の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形である場合もある。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
本明細書で使用する場合、式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容される塩をも含むものであることは明らかであろう。
代謝物−プロドラッグ
治療上活性な代謝物は、それ自体が特許請求される発明の範囲に含まれるものであり、やはり本発明の化合物である。患者に投与されている間に、または患者に投与された後に、特許請求の化合物に変換される化合物であるプロドラッグも特許請求される。
用途
本発明の化合物は、ＣＥＴＰの強力な阻害薬である。従ってその化合物は、ＣＥＴＰの阻害薬によって治療される疾患および状態を治療する上で有用である。
本発明の１態様は、治療上有効量の本発明の化合物を治療を必要とする患者に投与することでＣＥＴＰを阻害することによって治療または予防可能な疾患もしくは状態を治療または発症リスク低下させる方法を提供する。患者はヒトもしくは哺乳動物であり、ヒトである場合が最も多い。「治療上有効量」とは、特定の疾患の治療において所望の臨床的結果を得る上で有効な化合物の量である。
本発明によって治療可能である疾患もしくは状態ならびに本発明の化合物による治療の結果として患者において発症リスクを低下させ得る疾患には、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク血症、高アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、アンギナ、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流損傷、血管形成再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満および内毒血症などがある。
本発明の化合物は、ＨＤＬ−Ｃの上昇および／またはＨＤＬ−Ｃ／ＬＤＬ−Ｃ比の上昇において特に有効であると予想される。それらはＬＤＬ−Ｃを低下させる上で有効となり得る。ＨＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃにおけるこれらの変化は、アテローム性動脈硬化の治療、アテローム性動脈硬化発症の低減もしくは逆転、アテローム性動脈硬化の発症リスク低下、またはアテローム性動脈硬化の予防において有用なものとなり得る。
投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるのには、いかなる好適な投与経路も使用可能である。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合物は、経口投与される。
使用される有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与経路、治療対象の状態および治療対象の状態の重度によって変動し得る。そのような用量は、当業者であれば容易に把握できるものである。
式Ｉの化合物が適応である疾患の治療または予防を行う場合、本発明の化合物を動物もしくはヒトの体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは単一１日用量として、あるいは１日２〜６回の分割用量で、あるいは徐放製剤で投与した場合に、満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇとなる。特に強力な化合物の場合、成人における用量は０．１ｍｇという低いものであることができる。至適な治療応答を得るために、投与法を、この範囲内で、またはこの範囲外でも調節することができる。
経口投与は通常、錠剤を用いて行われる。錠剤における用量の例には、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇがある。
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。医薬組成物は、プロドラッグまたはプロドラッグを投与する場合にはそれの製薬上許容される塩を含むこともできる。医薬組成物はまた、本質的に式Ｉの化合物および製薬上許容される担体からなることもできる。
その組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉および静脈など）、眼球（眼科）、肺（経鼻または口腔吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、ある場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供され、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することがきる。
実際の使用においては式Ｉの化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合で有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。経口製剤用の組成物を得る場合、通常の医薬媒体を用いることができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いることができる。あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合には、固体医薬担体を用いることは明らかである。所望に応じて、錠剤を標準的な水系または非水系法によってコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これら組成物における活性化合物のパーセントは当然のことながら変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％とすることができる。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液滴剤または噴霧剤として経鼻的に投与することもできる。
錠剤、丸薬、カプセルなどには、トラガカントガム、アカシアガム、コーンスターチもしくはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびにショ糖、乳糖もしくはサッカリンなどの甘味剤を含有させることもできる。単位製剤がカプセルである場合、それには上記種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含有させることもできる。
他の各種材料をコーティングとして存在させて、単位製剤の物理的形状を変えることができる。例えば、錠剤をシェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップもしくはエリキシルには、有効成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー芳香もしくはオレンジ芳香などの芳香剤を含有させることができる。
式Ｉの化合物はさらに、非経口投与することもできる。ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混和した水中で、これら活性化合物の液剤もしくは懸濁液を調製することができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中の混合液で、分散液を調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これら製剤には保存剤を含有させて、微生物の成長を防止することができる。
注射用に好適な医薬製剤には、無菌の水溶液もしくは分散液ならびに無菌注射液もしくは分散液の即時調製用の無菌粉末などがある。いずれの場合も製剤は無菌とし、容易に注射できる程度の流動性でなければならない。その製剤は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物による汚染を起こさないように保存しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合液および植物油などを含む溶媒または分散媒とすることができる。
併用療法
本発明の化合物（例：式Ｉ）は、やはり式Ｉの化合物が有用な疾患もしくは状態の治療もしくは改善において有用であることができる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および式Ｉの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ましい。しかしながら前記併用療法は、式Ｉの化合物と１以上の他薬剤を、異なった投与計画で投与する療法も含むものである。
経口製剤を用いる場合、前記薬剤は単一の組み合わせ錠剤その他の経口製剤に組み合わせることができるか、またはそれらの薬剤を別個の錠剤その他の経口製剤として一緒に包装することができる。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが含まれる。
本発明の化合物（例：式Ｉ）と併用投与でき、別個にまたは同じ医薬組成物で投与することができる他の有効成分の例には、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（一般的にはロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２および他のスタチン類などのスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ナイアシンならびにニコチニルアルコール、ニコチンアミドおよびニコチン酸またはそれの塩などの関連化合物、（ｉｖ）ゲムフィブロジルならびにクロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラートなどのフェノフィブリン酸誘導体（フィブリン酸化合物）のようなＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）エゼチミベなどのコレステロール吸収阻害薬、（ｖｉ）アバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、（ｖｉｉ）プロブコールなどのフェノール系抗酸化剤、ならびに（ｖｉｉｉ）ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬などの患者の脂質プロファイルを改善する他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
患者の脂質プロファイルの改善（すなわち、ＨＤＬ−Ｃの上昇およびＬＤＬ−Ｃの低下）に用いられる本発明の化合物と併用可能な好ましい種類の治療化合物には、スタチン類およびコレステロール吸収阻害薬のうちの一方または両方などがある。特には好ましいものは、シンバスタチン、エゼチミベまたはシンバスタチンとエゼチミベの両方と本発明の化合物との組み合わせである。アトルバスタチン、エゼチミベまたはその両方の化合物との組み合わせも好ましい。
最後に、本発明の化合物は、糖尿病および肥満などの他の疾患を治療する上で有用な化合物、ならびに他の抗アテローム性動脈硬化性化合物と併用することができる。
本発明の化合物と併用で投与することができる有効成分の例には、
（ａ）グリタゾン類および非グリタゾン類（例：ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、バラグリタゾン（balaglitazone）、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２およびＬＹ−８１８）などのＰＰＡＲガンマ作働薬および部分作働薬；
（ｂ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；
（ｅ）インシュリンまたはインシュリン模倣薬；
（ｆ）トルブタミドおよびグリピジドまたは関連物などのスルホニル尿素類；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｈ）前記のような患者の脂質プロファイルを改善する薬剤；
（ｉ）ムラグリタザール（muraglitazar）、テサグリタザール（tesaglitazar）、ファルグリタザール（farglitazar）およびＪＴ−５０１などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬；
（ｊ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｋ）５−ＨＴ（セロトニン）阻害薬、神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）阻害薬、メラノコルチン４受容体（Ｍｃ４ｒ）作働薬、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）拮抗薬／逆作働薬、およびβ３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物；
（ｌ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬；
（ｍ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖質コルチコイド類、アズルフィジン（azulfidine）ならびにエトリコキシブおよびロフェコキシブなどのシクロ−オキシゲナーゼ２選択的阻害薬のような炎症状態に使用される薬剤；
（ｎ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；ならびに
（ｑ）エキセナチドのようなエキセンジン類などのＧＬＰ−１類縁体
などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物を使用する上記の併用療法は、メタボリック症候群の治療においても有用であることができる。ある広く使用されている定義によれば、メタボリック症候群の患者は、（１）腹部肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）低高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧；および（５）高空腹時血糖（患者が糖尿病でもある場合には、ＩＩ型糖尿病に特徴的な範囲となり得る。）という５つの症状群から選択される３以上の症状を有することを特徴とする。これらの各症状は、最近発表された報告書（Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670）で臨床的に定義されている。メタボリック症候群の患者は、アテローム性動脈硬化および冠動脈心疾患などの上記で挙げた大血管および小血管の合併症を発症するリスクが高くなる。
ＣＥＴＰアッセイ
ＣＥＴＰ阻害薬である化合物を確認することを目的としたＩＣ５０値を測定するためのイン・ビトロ連続アッセイを、コレステリルエステル脂質ドナーとしてＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥを用いるエップス（Epps）ら記載の方法の変法に基づいて行った（Epps et al.(1995) Method for measuring the activities of cholesteryl ester transfer protein (lipid transfer protein), Chem. Phys. Lipids. 77, 51-63参照。）。
そのアッセイで用いた粒子は、下記の使用原料から形成した。ＤＯＰＣ（ジオレオイル・ホスファチジル・コリン）、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥ（Molecular Probes C-3927）、トリオレイン（トリグリセリドの一種）およびアポＨＤＬを含む合成ドナーＨＤＬ粒子を、非拡散性クエンチャー分子である、ダブシル（dabcyl）・ジセチルアミドを加えてバックグラウンドの蛍光を減らした以外は、実質的にエップス（Epps）らの報告に記載のプローブ超音波処理によって形成した。ダブシル・ジセチルアミドは、ジイソプロピルアミン触媒の存在下にダブシルｎ−コハク酸イミドをジセチルアミンとともにＤＭＦ中で９５℃にて終夜加熱することで製造した。ヒト血液からの自然のリポタンパク質を、アクセプター粒子として用いた。密度１．０６３ｇ／ｍＬ未満の粒子を、超遠心によって回収した。これらの粒子には、ＶＬＤＬ、ＩＤＬおよびＬＤＬが含まれる。粒子濃度は、ＢＣＡアッセイ（Pierce, USA）によって測定したタンパク質濃度によって表現した。粒子は、使用時まで４℃で保存した。
ダイネックス・ミクロフルオル（Dynex Microfluor）２Ｕ字底黒色９６ウェルプレート（カタログ番号７２０５）でアッセイを行った。ＣＥＴＰ、１×ＣＥＴＰ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ）および最終濃度の１／２濃度のアクセプター粒子を含むアッセイカクテルを調製し、そのアッセイカクテル１００μＬをプレートの各ウェルに加えた。被験化合物のＤＭＳＯ溶液を、容量３μＬで加えた。プレートをプレート振盪器上で混合してから、２５℃で１時間インキュベートした。ドナー粒子、残りのアクセプター粒子および１×ＣＥＴＰ緩衝液を含む第２のアッセイカクテルを調製した。その第２のアッセイカクテル４７μＬを反応ウェルに加えて、アッセイを開始した。アッセイは、最終容量１５０μＬで２５℃にて行った。材料の最終濃度は、化合物の試験の場合は、５ｎｇ／Ｌドナー粒子、３０ｎｇ／Ｌアクセプター粒子（それぞれタンパク質含有量によって表す。）、１×ＣＥＴＰ緩衝液、０．８ｎＭ組換えヒトＣＥＴＰ（ＣＨＯ細胞中で発現させ、部分的に精製したもの。）および２％以下のＤＭＳＯであった。そのアッセイは、Ｅｘ＝４８０ｎｍ、Ｅｍ＝５１１ｎｍで４５秒ごとにサンプルの読み取りを行い、４９６ｎｍでのカットオフフィルターを用い、光電子増倍管設定が中であり、較正がオンであり、６回読み取り／ウェルとした２５℃での４５分動力学的走査に設定した蛍光プレート読み取り装置（モレキュラー・デバイシーズ・スペクトラマックス・ジェミニＸＳ（Molecular Devices Spetramax GeminiXS））に従った。
データは初期速度を得ることで評価し、多くの場合０〜５００もしくは１０００秒の曲線の擬似直線部分にわたっての相対蛍光単位／秒で表した。阻害薬を含むサンプルの速度と未阻害（ＤＭＳＯのみ）陽性対照の速度との比較で、阻害パーセントを得た。シグモイド４パラメータ式に適合させた阻害パーセント−阻害薬濃度対数値のプロットを用いて、ＩＣ５０を計算した。
以下の実施例は、本発明が十分に評価および理解されることを目的として提供される。それらはいかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。本明細書に記載の化合物は、上記アッセイを用いた測定で５０μＭ以下のＩＣ５０値を有する。好ましい化合物は、１μＭ未満のＩＣ５０を有し、より好ましい化合物はＩＣ５０＜１００ｎｍを有する。最も強力な化合物は、約１０ｎｍのＩＣ５０を有する。
下記の図式は、本明細書で特許請求される化合物を当業者が合成する方法についてさらに説明するために提供される。原料は、公知の手順を用いたり、説明の方法に従って製造する。一部の原料は購入によって入手することも可能である。
Figure 2009516649
本発明で特許請求される化合物１〜３は、図式１に示した方法に従って製造することができる。購入可能であるか当業者には公知の手順に従って製造可能である適切に置換された２−ニトロフェノール１−１（Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ２およびＢは特許請求の範囲で定義の通りである）を、パラジウム／炭素の存在下にギ酸アンモニウムまたは水素ガスで処理して、相当する２−アミノフェノールを得る。あるいは、水素ガスまたは塩化スズなどの存在下にラネーニッケル、酸化パラジウムまたは亜鉛で１−１を還元することで、アミノフェノールを製造することができる。アミノフェノール１−２をｐ−アミノ安息香酸およびポリリン酸で処理して、相当するベンゾオキサゾール１−３を得る。あるいは、ディーン−スタークトラップなどで水を同時に除去しながら、アミノフェノールおよびｐ−アミノ安息香酸を、ｐ−トルエンスルホン酸などの別の酸で処理することで、ベンゾオキサゾール化合物を形成することができる。
Figure 2009516649
本発明で使用される中間体２−２および２−３（Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚは特許請求の範囲で定義の通りである）は、購入可能であるか、図式２に示した方法に従って製造可能である。適切に置換された２−アミノフェノール２−１を、適切にｐ−ニトロベンゾイルクロリドで処理して相当するアニリンアミドを形成し、それをディーン−スタークトラップなどで水を同時に除去しながら、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸で処理することで、相当するベンゾオキサゾール化合物２−２を形成する。ベンゾオキサゾール２−２をギ酸アンモニウムまたは水素ガスの存在下にパラジウム／炭素で処理して、相当するアニリン２−３を得る。あるいは、アニリン２−３は、水素ガスまたは塩化スズなどの存在下にラネーニッケル、酸化パラジウムまたは亜鉛で２−２を還元することで製造することができる。
Figure 2009516649
本発明の化合物３−２および３−３（Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚおよびＲ３は特許請求の範囲で定義の通りである）は、図式３に示した方法に従って製造することができる。適切に置換されたアニリン３−１をジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下にα−ハロアセチルハライドで処理して、相当するα−ハロアミド３−２を形成する。炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、１級もしくは２級アミンなどの適切な試薬でハライドを置き換えてアルコールとすることで、化合物３−３を得る。
Figure 2009516649
本発明の化合物４−３（Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、ＤおよびＲ３は特許請求の範囲で定義の通りである）は、図式４に示した方法に従って製造することができる。適切に置換されたアニリン４−１を、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に適切に置換された酸塩化物４−２で処理して、相当するアミド４−３を形成する。酸塩化物４−２は、購入可能であるか、オキサリルクロリド、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、ホスゲン、トリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素などで処理することで、相当する酸から製造することができる。あるいは、アミド４−２は、ＤＣＣ、ＨＡＴＵなどの試薬を用いてアミン４−１と相当する酸との間の標準的なアミド形成を介して製造することができる。
Figure 2009516649
本発明の化合物５−２（Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚおよびＲ５は特許請求の範囲で定義の通りである）は、図式５に示した方法に従って製造することができる。適切に置換されたアニリン５−１を、水素化ナトリウム、リチウム、ナトリウムまたはカリウムヘキサメチルジシラジド、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下に適切に置換されたハライド５−２で処理することで、相当する置換アニリン５−３を形成する。
Figure 2009516649
本発明の化合物６−２（Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｄ、Ｒ３およびＲ９は特許請求の範囲で定義の通りである）は、スミスらの著作（Smith, M. B. and March, J. ″March′s Advanced Organic Chemistry″, 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 502 and 864 (2001)）およびそれに引用されている参考文献に記載の方法に従い、さらにはパルキーらの報告（Palucki, M.; Wolfe, J. P.; and Buchwald, S.L., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3395）に記載の方法に従って、適切に置換された臭化物６−１のアミンとのパラジウム触媒もしくはニッケル触媒交差カップリングを用いるハートウィッグ−ブッフバルト反応またはそれの変法を介して図式６に示した方法に従って製造することができる。あるいは、アルコールを用いて、ＮＲ９ＤＲ３基がＯＤ２Ｒ３基によって置き換わっており、Ｄ２およびＲ３が特許請求の範囲で定義の通りである本発明の化合物を得ることができると考えられる。
Figure 2009516649
Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｄ２およびＲ３が特許請求の範囲で定義の通りである本発明の化合物７−３は、図式７に示した方法に従って製造することができる。化合物７−３は、ミヤウラらの報告（Miyaura et al., Chem. Rev. 95, 2457 (1995)）およびそこに引用されている参考文献に記載の方法に従って、そしてスミスらの著作（Smith, M. B. and March, J. ″March′s Advanced Organic Chemistry″, 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 868-869 and pp 930-932 (2001)）に記載の方法に従って、そしてソノガシラらの報告（Sonogashira, K.; Tohda, Y.; and Hagihara, N., Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467）に記載の方法に従って、適切に置換されたブロマイド７−１の適切に置換されたアルキニル−、ビニル−、アリール−またはヘテロアリール−置換ボロン酸、ボロン酸エステルまたはトリアルキルスズ試薬またはアルキンもしくはアルケン７−２とのパラジウム触媒交差カップリングを用いるスズキ、スティル、ソノガシラもしくはヘック反応またはそれらの変法によって製造される。Ｄがアルケニレンまたはアルキニレンである場合、その化合物は、Ｐｄ／炭素などを用いる水素化によってさらに還元することができる。
Figure 2009516649
Ｒｗが特許請求の範囲で定義の通りである本発明で使用される中間体８−５は、１−ブロモ−５−シアノ−２−メトキシベンゼン８−１を原料とする標準的な芳香族置換反応によって製造することができる。硝酸によるニトロ化によって、ニトロ誘導体８−２が得られる。ミヤウラらの報告（Miyaura et al., Chem. Rev. 95, 2457 (1995)）およびそこに引用されている参考文献に記載の方法による、そしてスミスらの著作（Smith, M. B. and March, J. ″March′s Advanced Organic Chemistry″, 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 868-869 and pp 930-932 (2001)）に記載の方法による、そしてソノガシラらの報告（Sonogashira, K.; Tohda, Y.; and Hagihara, N., Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467）に記載の方法による、適切に置換されたアルキニル−、ビニル−、アリール−またはヘテロアリール−置換ボロン酸、ボロン酸エステルまたはトリアルキルスズ試薬またはアルキンもしくはアルケンとのＰｄ触媒交差カップリングによって、ニトロ化合物８−３が得られる。化合物８−４は、高温（１５０〜２００℃）で塩化ピリジニウムを用いる脱メチル化によって８−３から製造することができる。化合物８−５は、パラジウム触媒上での水素ガスによる還元によって８−４から製造することができる。
Figure 2009516649
Ｒｗが特許請求の範囲で定義の通りである中間体９−２は、図式９に記載の方法に従って製造することができる。アミノフェノール中間体９−１を、触媒量の濃ＨＣｌの存在下にオルトギ酸トリエチルとともに加熱して中間体９−２を得る。
Figure 2009516649
ＲｗおよびＢが特許請求の範囲で定義の通りである本発明の化合物１０−３は、図式１０に記載のように製造することができる。ベンゾオキサゾール１０−１およびブロモピラジン１０−２を、セームズら（Sames et al, Organic Letters, 2003, 5 (20), 3607）の手順に従ってカップリングさせて、化合物１０−３を得る。
Figure 2009516649
Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚおよびＢが特許請求の範囲で定義の通りである本発明の化合物１１−３は、図式１１に示した方法に従って製造することができる。アルデヒド１１−２を適切に置換された芳香族アミノ−チオール１１−１と縮合させて、ベンゾチアゾール１１−３を得ることができる。アミノチオール１１−２は、市販されているか、標準的な文献手順（例えば、シー（Shi et. al., J. Med. Chem., 1996, 39, 3375）らの報告およびそこでの参考文献）を用いて製造される。他のベンゾチアゾール形成方法が、ジュールらの報告（Joule, J.A. and Mills, K. ″Heterocyclic Chemistry″, 4th Ed., Blackwell Science, Inc., Maiden, MA, pp.449-458）およびそこでの参考文献にある。
Figure 2009516649
Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚおよびＢが特許請求の範囲で定義の通りである本発明の化合物１２−３は、図式１２に示した方法に従って製造することができる。ＤＭＳＯなどの溶媒との還流条件下での１２−２の適切に置換されたアミノ−ベンジルアミン１２−１との縮合によって、キナゾリン化合物１２−３が形成された。
Figure 2009516649
Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、ＤおよびＲ３が特許請求の範囲で定義の通りである本発明の化合物１３−５は、図式１３に示した方法に従って製造することができる。チャンらの報告（Chang, J. et. al., Tetrahedron Letters, 2002, 951）の手順に従って、市販の５−ニトロチオフェン−２−カルボアルデヒド１３−２を、適切に置換されたアミノ−フェノール１３−１とカップリングさせることができる。他のベンゾオキサゾール形成方法が利用可能である。ベンゾオキサゾール形成方法についての主要な参考文献については、ジュールらの報告（Joule, J.A. and Mills, K. ″Heterocyclic Chemistry″, 4th Ed., Blackwell Science, Inc., Maiden, MA, pp.449-458）およびそこでの参考文献を参照する。アミノ− フェノール類１３−１は、市販されているか、標準的な手順を用いて製造される。中間体１３−３を、ＴＨＦ中Ｈ２／ＰｔＯ２を用いて還元して１３−４とすることができる。各種溶媒中でのＨ２およびＰｄ／Ｃ等の他の方法を用いて、ニトロ基を還元することができる。他の方法については、スミスらの著作（Smith, M. B. and March, J. ″March′s Advanced Organic Chemistry″, 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, 1552 to 1554 (2001)）およびそこに引用されている参考文献を参照する。中間体１３−４を、適切に活性化されたカルボン酸にカップリングさせて、アミド１３−５を形成することができる。そのカルボン酸の活性化は、酸塩化物を介して、あるいはＤＩＰＥＡ、トリエチルアミンなどの３級アミン塩基の存在下でのＨＡＴＵなどの標準的なカップリング試薬を用いることで行うことができる。アミド結合形成の主要な参考文献については、スミスらの著作（Smith, M. B. and March, J. ″March′s Advanced Organic Chemistry″, 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, 506 to 512 (2001)）およびそこに引用されている参考文献を参照する。
Figure 2009516649
Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、ＤおよびＲ３が特許請求の範囲で定義の通りである本発明の化合物１４−５は、図式１４に示した方法に従って製造することができる。シー（Shi et. al., J. Med. Chem., 1996, 39, 3375）らの報告およびそこでの参考文献に記載の方法に従って、市販の５−ニトロチオフェン−２−カルボアルデヒド１４−２を、ＤＭＳＯ中での還流下に適切に置換された芳香族アミノ−チオール１４−１とカップリングさせることができる。他のベンゾチアゾール形成方法が利用可能である。ベンゾチアゾール形成の方法に関する主要な文献については、ジュールらの報告（Joule, J.A. and Mills, K. ″Heterocyclic Chemistry″, 4th Ed., Blackwell Science, Inc., Maiden, MA, pp.449-458）およびそこでの参考文献を参照する。アミノ−チオール類（１４−１）は市販されているか、標準的な手順を用いて製造される。中間体１４−３を、ＴＨＦ中にてＰｔＯ２、Ｈ２を用いて還元して１４−４とすることができる。各種溶媒中でのＨ２およびＰｄ／Ｃ等の他の方法を用いて、ニトロ基を還元することができる。他の方法については、スミスらの著作（Smith, M. B. and March, J. ″March′s Advanced Organic Chemistry″, 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, 1552 to 1554 (2001)）およびそこに引用されている参考文献を参照する。中間体１４−４を、適切に活性化されたカルボン酸にカップリングさせて、アミド１４−５を形成することができる。そのカルボン酸の活性化は、酸塩化物を介して、あるいはＤＩＰＥＡ、トリエチルアミンなどの３級アミン塩基の存在下でのＨＡＴＵなどの標準的なカップリング試薬を用いることで行うことができる。アミド結合形成の主要な参考文献については、スミスらの著作（Smith, M. B. and March, J. ″March′s Advanced Organic Chemistry″, 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, 506 to 512 (2001)）およびそこに引用されている参考文献を参照する。
Figure 2009516649
Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚおよびＢが特許請求の範囲で定義の通りである本発明の化合物１５−３は、図式１５に示した方法に従って製造することができる。化合物１５−２を、オキサリルクロリドおよび触媒量のＤＭＦを用いて酸塩化物として活性化することができる。１５−２の酸塩化物の１５−１の芳香族アミノ−チオールとの縮合によって、ベンゾチアゾール１５−３を得ることができる。アミノ−チオール１５−１は市販されているか、標準的な方法を用いて製造される。
Figure 2009516649
Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ２およびＢが特許請求の範囲で定義の通りである本発明の化合物１６−３および１６−４は、図式１６に示した方法に従って製造することができる。１６−２の適切に置換されたジアミン１６−１との縮合によって、ベンズイミダゾール１６−３を得ることができる。ベンズイミダゾール形成の方法に関する主要な文献については、ジュールらの報告（Joule, J.A. and Mills, K. ″Heterocyclic Chemistry″, 4th Ed., Blackwell Science, Inc., Maiden, MA, pp.449-458）およびそこでの参考文献を参照する。塩基としてＣｓ２ＣＯ３を用いてＤＭＦ中にて適切なアルキルヨージドまたはブロマイドでベンズイミダゾール１６−３をアルキル化することで、アルキル化ベンズイミダゾール１６−４を得て、それは位置異性体の混合物を生じる可能性がある。他のアルキル化試薬、塩基および溶媒を用いて、この変換を行うことができる。
Figure 2009516649
Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚおよびＢが特許請求の範囲で定義の通りである本発明の化合物１７−３は、図式１７に示した方法に従って製造することができる。化合物１７−２は、オキサリルクロリドおよび触媒ＤＭＦを用いて酸塩化物として活性化することができ、それを次に適切に置換されたアミノ−アルコール１７−１と縮合させて、ベンゾオキサゾール１７−３を得ることができる。アミノ−アルコール１７−１は市販されているか、標準的な方法を用いて製造される。
中間体１
Figure 2009516649
４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アニリン
ポリリン酸（約５０ｇ）を、液化するまで（約５０℃）加熱した。２−アミノ−４−クロロフェノール１０．０ｇおよび４−アミノ安息香酸９．６ｇの混合物を一気に加え、スパーテルを用いて攪拌して固体を溶かした。混合物を加熱して１５分間１５０℃としてから、氷水約５００ｍＬに投入した。固体を濾過し、水で洗浄し、１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３約７０ｍＬに懸濁させ、再度濾過し、水で洗浄した。得られた灰色固体をトルエンに懸濁させ、濃縮し、次に減圧下に1時間乾燥させた。残留物をシリカゲル約４０ｇに前吸着させ、１カラム容量の１％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量かけての１から１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン（Biotage Horizon）６５ｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２４５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝３．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝３．５、９Ｈｚ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）。
中間体２
Figure 2009516649
２−ブロモ−Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド
４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アニリン（中間体１）０．４０ｇのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）懸濁液を−７８℃としたものに、ブロモアセチルブロマイド０．１６ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン０．３４ｍＬを加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍＬおよびブライン５０ｍＬで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル２ｇに前吸着させ、１カラム容量の１％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量かけて１から１００％とするＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン４０Ｍカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３６７．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）。
（実施例１）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（３−フルオロフェノキシ）アセトアミド
３−フルオロフェノール５．３μＬ、炭酸カリウム１０．２ｍｇおよび２−ブロモ−Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド（中間体２）１８ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌し、水１０ｍＬで希釈した。沈澱を濾過によって回収し、クロロホルムに溶かし、１カラム容量の１％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量かけての１から１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン２５Ｓカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３９７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３８、（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝２、７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝２、７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．７４〜６．８１（ｍ、３Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）。
（実施例２）
Figure 2009516649
Ｎ １ −［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ ２ −フェニルグリシンアミド
アニリン１３μＬ、ジイソプロピルエチルアミン２９μＬおよび２−ブロモ−Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド（中間体２）４７ｍｇのＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を室温で３日間攪拌し、次に濾過し、２０ｍＬ／分にて８分間かけて３０％水溶液（０．１％ＴＦＡ）から１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶離を行うメタケム・ベーシック（Metachem Basic）Ｃ８ ２１×１００ｍｍカラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３７８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．７７〜６．８２（ｍ、３Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）。
（実施例３）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（シクロヘキシルオキシ）アセトアミド
実施例８に記載の手順に従って、（シクロヘキシルオキシ）酢酸３５ｍｇ、２Ｍオキサリルクロリド／ＣＨ２Ｃｌ２溶液８９μＬ、４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アニリン（中間体１）５４ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン３９μＬから標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３８５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．９７、（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４７〜１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．１７〜１．３３（ｍ、５Ｈ）。
中間体３
Figure 2009516649
２−（４−アミノフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
段階Ａ．３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリル１０．０ｇおよびギ酸アンモニウム１９．０ｇのＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）懸濁液に、１０％パラジウム／炭素１．０ｇを少量ずつ加えた。触媒添加が完了した後に混合物は自発的に還流し、加熱浴を用いて合計１時間にわたって還流状態に維持した。混合物を冷却し、セライト層で濾過して、ＭｅＯＨで大量に洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲル約２５ｇに前吸着させ、１カラム容量の５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量かけての５％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン６５ｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）１３５．０（Ｍ＋１）。
段階Ｂ．Ｎ−（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ニトロベンズアミド
３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（段階Ａ）８．０ｇおよび４−ニトロベンゾイルクロリド１１．１ｇのジオキサン（５００ｍＬ）溶液を加熱して１００℃とし、この温度で終夜攪拌した。混合物を冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ５００ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０００ｍＬで２回）。水相を濃ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ１０００ｍＬで抽出した。合わせた抽出液をブライン１０００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル約１００ｇに前吸着させ、１カラム容量の５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２と、次に１０カラム容量をかけての５％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配、次に５カラム容量の１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、次に５カラム容量の１００％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うバイオテージ・ホライズン２×６５ｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２８４．１（Ｍ＋１）。
段階Ｃ．２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
還流冷却管およびディーン−スタークトラップを取り付けた丸底フラスコ中、Ｎ−（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ニトロベンズアミド（段階Ｂ）９．５ｇのトルエン（２リットル）懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸３ｇを加えた。混合物を加熱して還流させ、この温度で終夜攪拌したところ、固体が徐々に溶液となった。溶液を冷却し、濃縮し、得られた固体をＥｔＯＨから再結晶して、少量のｐ−トルエンスルホン酸が混じった標題化合物を得た。この取得物を、それ以上精製せずに段階Ｄで用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ）２５４．１（Ｍ＋１）。
段階Ｄ．２−（４−アミノフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（段階Ｃ）約９ｇおよびギ酸アンモニウム１０．７ｇのＭｅＯＨ（１．２リットル）懸濁液に、１０％パラジウム／炭素５００ｍｇを少量ずつ加えた。混合物を加熱して還流させ、この温度で２日間攪拌した。その熱溶液をセライト層で濾過し、濃縮した。残留物を、熱ＭｅＯＨでの磨砕によって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２３６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．２０（ｄ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）８．８７（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、２Ｈ）。
中間体４
Figure 2009516649
２−ブロモ−Ｎ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド
中間体２に記載の手順に従って２−（４−アミノフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体３）、０．４６ｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．４１ｍＬおよびブロモアセチルブロマイド０．１９ｍＬから標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３５８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．７（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）。
中間体５
Figure 2009516649
２−クロロ−Ｎ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］プロパンアミド
中間体２に記載の手順に従って、２−（４−アミノフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体３）０．１ｇ、ジイソプロピルエチルアミン４５μＬおよび２−クロロプロピオニルクロリド５４μＬから標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３２６．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−アミノフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体３）５０ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％オイル中分散品）１０ｍｇを加えた。室温で３０分間攪拌後、この溶液を注射によって、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５０ｍｇのＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。ＭｅＯＨ ０．５ｍＬを加えることで混合物を反応停止し、濃縮し、最少量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う１０００μＭプレートでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。（ＥＳＩ）３５０．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０６（ｄｄ、Ｊ＝２、７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝２、７Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
（実施例５）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド
実施例１に記載の手順に従って、４−フルオロフェノール１３．５ｍｇ、炭酸カリウム１９ｍｇおよび２−ブロモ−Ｎ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド（中間体４）３３ｍｇから標題化合物を得た。（ＥＳＩ）３８８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６５、（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９０〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）。
（実施例６）
Figure 2009516649
Ｎ １ −［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ ２ −イソプロピル−Ｎ ２ −メチルグリシンアミド
実施例２に記載の手順に従って、Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン１１μＬ、イソプロピルメチルアミン１４μＬおよび２−ブロモ−Ｎ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド（中間体４）２５ｍｇから標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３４９．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．０２、（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）。
中間体６
Figure 2009516649
２−（４−アミノフェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
段階Ａ：４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロフェノール
４−ブロモ−２−メチルフェノール（１０．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５３ｍＬ）中混合物を０℃で攪拌しながら、それに発煙ＨＮＯ３（３．２４ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）の酢酸（１６ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。反応混合物をさらに１５分間攪拌し、氷／水２００ｍＬに投入した。黄色固体が沈澱し、それを水で洗浄した。固体を塩化メチレンで希釈し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗生成物１１ｇを得て、それを３つのバッチに分けた。各バッチを、１カラム容量のヘキサン、次に１０カラム容量かけての２３％から１００％の塩化メチレン／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン６５ＩＳｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーた。純粋な生成物のバッチ３つを合わせて標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３３（ｓ、３Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．１０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；１０．８２（ｓ、１Ｈ）。
段階Ｂ：２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルフェノール
４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロフェノール（段階Ａ）（６４０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに濃ＨＣｌ ６．６ｍＬを加えた。得られた混合物を氷浴で冷却し、塩化スズ・２水和物（２．９８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に氷浴を外し、反応混合物を室温で約２４時間攪拌した。酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ約７まで）を反応液に加えた。得られた白色でミルク状の混合物をセライト層で濾過して、酢酸エチルで洗浄した。濾液の層を分離し、水層をで酢酸エチル抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ）２０２．０（Ｍ＋１）；２０４．０（Ｍ＋３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．１９（ｓ、３Ｈ）；３．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）；４．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）；６．７２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．７６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
段階Ｃ：５−ブロモ−７−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルフェノール（段階Ｂ）（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに４−ニトロベンゾイルクロリド（４５８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱して還流させて１４．５時間経過させ、減圧下に濃縮し、トルエン１００ｍＬおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・１水和物を加えた。得られた混合物を、ディーン−スタークトラップを用いて６時間還流させ、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ）３３３．０（Ｍ＋１）；３３５．０（Ｍ＋３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．６０（ｓ、３Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．４１（ｍ、４Ｈ）。
段階Ｄ：４−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アニリン
５−ブロモ−７−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（段階Ｃ）（２１３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに１０％Ｐｄ／Ｃ（６４ｍｇ）を加えた。得られた混合物に窒素を流し、脱気し、二重風船からの水素を３回流した。反応液を水素雰囲気下に１．５時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、触媒を濾過した。濾液を濃縮し、塩化メチレン／メタノールに溶かし、シリカゲルで前吸着させ、１カラム容量のＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量かけての０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン４０ＭＳｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３０３．０（Ｍ＋１）；３０５．０（Ｍ＋３）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．５３（ｓ、３Ｈ）；４．０７（ｂｒｓ、２Ｈ）；６．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．２１（ｓ、１Ｈ）；７．６４（ｓ、１Ｈ）；８．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ｅ：２−（４−アミノフェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
４−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アニリン（段階Ｄ）（１．９７ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３２ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＣｕＣＮ（６９９ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１９０℃で窒素下に約２０時間にわたって加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬおよび水２００ｍＬを加え、得られた混合物を約４０時間高攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインを加えて乳濁を助けて、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで5回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、重炭酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物（２．３９ｇ）をシリカゲルで前吸着させ、１カラム容量のＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量かけての０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、６５１Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２５０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．５９（ｓ、３Ｈ）；４．１３（ｂｒｓ、２Ｈ）；６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３８（ｓ、１Ｈ）；７．８２（ｓ、１Ｈ）；８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例７）
Figure 2009516649
４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階Ａ：｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（５．６０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を窒素下に０℃で攪拌しながら、それにＮａＨ（鉱油中６０％品、２．３４ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で約２時間攪拌した。次に、再度冷却して０℃とし、ブロモ酢酸（３．８６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下に約２０時間攪拌した。混合物を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、エチルエーテルで２回抽出した。水層を希ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．５８（ｍ、２Ｈ）；１．８７（ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｍ、２Ｈ）；３．６０（ｍ、１Ｈ）；３．８０（ｍ、２Ｈ）；４．１６（ｓ、２Ｈ）。
段階Ｂ：４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸（段階Ａ）（４２７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に室温で窒素下にて、オキサリルクロリド（２Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、９１０μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）と次にＤＭＦ １滴を加えた。得られた混合物を、ガスの発生が停止するまでＮ２下に攪拌し、濃縮し、トルエンで共沸脱水した。それをＴＨＦ １０ｍＬで希釈し、窒素下に２−（４−アミノフェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体６）（２００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（６９８μＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、熱エタノールに溶かし、室温で５日間維持した。生成物２７９ｍｇが黄色様固体として結晶化した。固体を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、熱ＥｔＯＨに溶かし、室温で１日間維持した。生成物８１ｍｇを回収し、それを第１のバッチと合わせて標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４９１．４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（ｓ、９Ｈ）；１．６３（ｍ、２Ｈ）；１．９５（ｍ、２Ｈ）；２．６３（ｓ、３Ｈ）；３．１１（ｍ、２Ｈ）；３．６５（ｍ、１Ｈ）；３．８７（ｍ、２Ｈ）；４．１５（ｓ、２Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；７．８８（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；８．４９（ｓ、１Ｈ）。
（実施例８）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（シクロブチルオキシ）アセトアミド
段階Ａ：（シクロブチルオキシ）酢酸
実施例７段階Ａに記載のものと同様の手順によって、シクロブタノールおよびブロモ酢酸から標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５２（ｍ、１Ｈ）；１．７４（ｍ、１Ｈ）；２．０１（ｍ、２Ｈ）；２．２４（ｍ、２Ｈ）；４．０３（ｓ、２Ｈ）；４．０６（ｍ、１Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（シクロブチルオキシ）アセトアミド
（シクロブチルオキシ）酢酸（段階Ａ）（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に窒素下で、オキサリルクロリド（２Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、１００μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＦ １滴を加えた。約１時間後、２−（４−アミノフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体３）（２０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（７６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。生成物を、１カラム容量の２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量かけての２％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、２５ＭＳｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を得るには、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う薄層クロマトグラフィー（１０００μＭプレート２枚）を用いて第２の精製を行う必要があった。質量スペクトル（ＥＳＩ）３４８．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５８（ｍ、１Ｈ）；１．７９（ｍ、１Ｈ）；２．０４（ｍ、２Ｈ）；２．３０（ｍ、２Ｈ）；４．００（ｓ、２Ｈ）；４．０９（ｍ、１Ｈ）；７．６５（ｍ、２Ｈ）；７．８１（ｍ、２Ｈ）；８．０５（ｓ、１Ｈ）；８．２４（ｍ、２Ｈ）；８．５１（ｓ、１Ｈ）。
中間体７
Figure 2009516649
２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（中間体３、段階Ａ）５．５ｇおよび４−ブロモベンゾイルクロリド９．０ｇのジオキサン（３５０ｍＬ）溶液を加熱還流し、この温度で終夜攪拌した。混合物を冷却し、濃縮し、還流冷却管およびディーン−スタークトラップを取り付けた丸底フラスコ中にて残留物をトルエン４００ｍＬに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（約０．１ｇ）を加え、混合物を加熱還流し、この温度で４時間攪拌した。溶液を冷却し、濃縮し、得られた固体を熱ＭｅＯＨ １００ｍＬで２回磨砕した。固体を濾過によって回収し、終夜真空乾燥させて標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３０１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．４１（ｓ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
中間体８
Figure 2009516649
２−（４−ブロモフェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
段階Ａ：４−ヒドロキシ−３−メチル−５−ニトロベンゾニトリル
中間体６段階Ｅに記載のものと同様の手順によって、４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロフェノール（中間体６、段階Ａ）およびＣｕＣＮから標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．３９（ｓ、３Ｈ）；７．６８（ｓ、１Ｈ）；８．３３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；１１．２４（ｓ、１Ｈ）。
段階Ｂ：３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンゾニトリル
中間体３段階Ａに記載のものと同様の手順によって、４−ヒドロキシ−３−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（段階Ａ）、Ｐｄ／Ｃおよびギ酸アンモニウムから標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２．１９（ｓ、３Ｈ）；６．８１（ｓ、１Ｈ）；６．８４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）。
段階Ｃ：２−（４−ブロモフェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
中間体７に記載の手順に従って、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンゾニトリル０．７５ｇおよび４−ブロモベンゾイルクロリド１．１０ｇから標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３１５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。
（実施例９）
Figure 2009516649
２−［４−（｛２−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）エトキシ］エチル｝アミノ）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体７）１．１１ｇ、２−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）エトキシ］エタンアミン（中間体１１）１．００ｇおよびナトリウムｔ−ブトキシド４９８ｍｇのトルエン（１ｍＬ）混合物をアルゴンでパージおよびフラッシングした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０２ｍｇ）およびラセミ体のＢＩＮＡＰ（１１５ｍｇ）を加え、混合物を加熱して８０℃とし、この温度で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、追加のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮し、１カラム容量の２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量かけての２％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、６５ｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４４４．２（Ｍ＋１）。Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１０）
Figure 2009516649
７−メチル−２−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
２−（４−ブロモフェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル４０９ｍｇのＴＨＦ（１４ｍＬ）およびジエチルアミン（２ｍＬ）懸濁液に、ヨウ化銅（Ｉ）１０ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３０ｍｇおよび２−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２０１ｍｇを加えた。混合物を加熱して６０℃とし、この温度で６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物を、１カラム容量のＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量かけての０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、４０Ｍカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、未反応のブロマイドおよび標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３７３．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）。３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．５５〜１．９２（ｍ、６Ｈ）。
（実施例１１）
Figure 2009516649
７−メチル−２−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
７−メチル−２−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（実施例１０）５０ｍｇおよびリンドラー触媒１５ｍｇのベンゼン（１ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージおよびフラッシングし、次に水素でパージおよびフラッシングした。混合物を室温で４時間攪拌し、セライトで濾過し、大量のベンゼンで洗浄した。濾液を濃縮して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３７７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）。３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５０〜１．６３（ｍ、４Ｈ）。
中間体９
Figure 2009516649
２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
７−メチル−２−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（実施例１１）４０ｍｇおよびｐ−トルエンスルホン酸約５ｍｇの１：１メタノール−ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を室温で１５分間攪拌したところ、その時点で沈澱が生成した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再度溶かし、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２９３．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、１＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１２）
Figure 2009516649
７−メチル−２−（４−｛３−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）エトキシ］プロピル｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体９）２９ｍｇおよび１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン５０ｍｇのベンゼン（１ｍＬ）溶液に、トリブチルホスフィン４０ｍｇを加えた。室温で１５分間攪拌後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール３６ｍｇを加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、最少量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う１０００μＭプレートでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４５７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１３）
Figure 2009516649
７−メチル−２−｛４−［（１Ｚ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
７−メチル−２−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（実施例１０）２４ｍｇおよびリンドラー触媒２ｍｇのベンゼン（０．５ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージおよびフラッシングし、次に水素でパージおよびフラッシングした。混合物を室温で２．５時間攪拌し、セライトで濾過し、大量のベンゼンで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う１０００μＭプレートでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をシスおよびトランス異性体の９３：７混合物として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２７３．２（Ｍ−ＴＨＰ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、６、１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝２、７、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５０〜１．９２（ｍ、６Ｈ）。
中間体１０
Figure 2009516649
２−（シクロヘキシルオキシ）エタンアミン
（シクロヘキシルオキシ）酢酸５０ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、オキサリルクロリド（２．０Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）０．２４ｍＬ、次にＤＭＦ １滴（約１０μＬ）を加えた。混合物を室温で４５分間攪拌し、濃縮し、トルエン２ｍＬと共濃縮した。残留物をジオキサン１ｍＬに溶かし、濃水酸化アンモニウム１ｍＬを加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、１Ｎ ＮａＯＨ ５ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ５ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＴＨＦ １ｍＬに溶かし、水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液）１ｍＬを滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、水３５ｍＬ、１５％ＮａＯＨ３５ｍＬ、次に水１０５ｍＬを加えることで反応停止した。固体を濾去し、大量のＥｔ２Ｏで洗浄し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．４４（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６４〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．１２〜１．３４（ｍ、５Ｈ）。
中間体１１
Figure 2009516649
２−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）エトキシ］エタンアミン
ブロモアセトアミド１．７９ｇ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール１．６ｍＬおよび炭酸カリウム２．１５ｇのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌し、水２０ｍＬで希釈し、Ｅｔ２Ｏ１０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ１０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、次に水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液）３９ｍＬを滴下漏斗によって滴下した。混合物を室温で終夜攪拌し、再冷却して０℃とし、水１．４ｍＬ、１５％ＮａＯＨ １．４ｍＬ、次に水４．４ｍＬを加えることで反応停止した。固体を濾去し、大量のＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を濃縮して容量を約５ｍＬとし、次に減圧下に蒸留して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３５８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．７２（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）。
中間体１２
Figure 2009516649
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンアミン
エタノールアミン０．１ｇおよびイミダゾール０．２８ｇのＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に０℃で、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド０．３ｇを加えた。混合物を昇温させて室温とし、この温度で終夜攪拌した。混合物を水５ｍＬで希釈し、Ｅｔ２Ｏ ５ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、１カラム容量の２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量かけての２％から４０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、２５Ｍカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）。
中間体１３
Figure 2009516649
３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン
段階Ａ．Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３，３，３−トリフルオロアラニン酸エチル
２−ジアゾ−３，３，３−トリフルオロプロパン酸エチル（シーらの報告（Shi & Xu, J. Org. Chem. 1990, 35, 3383）に従って製造）１．５ｇおよびベンジルカーバメート１．２５ｇのＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、酢酸ロジウム・２量体０．１ｇを加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、Ｅｔ２Ｏ ５０ｍＬで希釈し、水５０ｍＬで洗浄した。水相をＥｔ２Ｏ ２５ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、１カラム容量の１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０カラム容量かけての１％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、４０Ｓカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｍ、４Ｈ）、５．６２（ｂｒｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｂ．ベンジル［２，２，２−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カーバメート
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３，３，３−トリフルオロアラニン酸エチル０．１ｇのＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素カルシウム０．０８４ｇを加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水１０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬで抽出した。水相をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、１カラム容量の５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０カラム容量かけての５％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、２５Ｍカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。質量スペクトルＨ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｍ、４Ｈ）、５．４４（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）。
段階Ｃ．ベンジル［１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２，２−トリフルオロエチル］カーバメート
ベンジル［２，２，２−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カーバメート０．２５ｇのＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド０．１６ｇおよびイミダゾール０．１２ｇを加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、トルエン１００ｍＬとともに共濃縮した。残留物を水２５ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ３０ｍＬで抽出した。水相をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、１カラム容量の１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０カラム容量かけての１％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、４０Ｓカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｍ、４Ｈ）、５．３６（ｂｒｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。
段階Ｄ．３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン
ベンジル［１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，２，２−トリフルオロエチル］カーバメート０．２７ｇのＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素２５ｍｇを加えた。混合物をアルゴンでパージおよびフラッシングし、次に水素でパージおよびフラッシングした。混合物を室温で終夜攪拌し、セライトで濾過して、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）。
（実施例１４）
Figure 2009516649
２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体７）２０ｍｇ、２−ピペリジン−１−イルエタノール１７ｍｇおよび水素化ナトリウム（オイル中６０％分散品）８ｍｇのトルエン（１ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージおよびフラッシングした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３ｍｇ）およびラセミ体ＢＩＮＡＰ（３ｍｇ）を加え、混合物を加熱して８０℃とし、この温度で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、１０００μＭ薄層クロマトグラフィープレートに直接加えて、４％イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行って、標題化合物３．４ｍｇ（１５％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３４８．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｂｒｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）。
（実施例１５）
Figure 2009516649
（２Ｅ）−３−［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−ブロモフェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体８）４０ｍｇ、アクリル酸ｔ−ブチル２４μＬ、酢酸パラジウム８ｍｇ、トリ−ｏ−トリルホスフィン１４ｍｇおよびトリエチルアミン２３μＬのＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージおよびフラッシングし、次に加熱して９０℃とし、この温度で終夜攪拌した。追加のアクリル酸ｔ−ブチル２４μＬ、酢酸パラジウム８ｍｇ、トリ−ｏ−トリルホスフィン１４ｍｇおよびトリエチルアミン２３μＬを加え、９０℃での攪拌を２０時間続けた。反応混合物を冷却し、バイオテージ・ホライズン１２Ｍカラムに直接加えて１０カラム容量のＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量の１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行って、標題化合物を得た。（ＥＳＩ）３６１．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。
（実施例１６）
Figure 2009516649
３−［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｅ）−３−［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１５）１９ｍｇのアセトン（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液に、過酸化オスミウム（４％水溶液）１６μＬを加えた。混合物を週末にかけて室温で攪拌し、追加の四酸化オスミウム１６ Ｌを加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液２ｍＬで反応停止し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、５％イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う１０００μＭプレートでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３９５．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
（実施例１７）
Figure 2009516649
４−［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−ブロモフェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体８）５０ｍｇ、４−（トリメチルスタンニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６１ｍｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１０ｍｇのジオキサン（１ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージおよびフラッシングし、加熱還流し、この温度で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、１カラム容量のＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量かけての０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、１２Ｍカラムに直接加えて標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４１６．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
（実施例１８）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例８段階Ｂに記載のものと同様の手順によって、２−（４−アミノフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体３）および１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４７４．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｍ、２Ｈ）；７．５４（ｍ、３Ｈ）；７．６７（ｍ、２Ｈ）；７．７８（ｓ、１Ｈ）；７．８５（ｍ、２Ｈ）；８．０７（ｓ、１Ｈ）；８．２９（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１９）
Figure 2009516649
４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階Ａ：４−（アリルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（２．００ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に窒素下にて、ＮａＨ（鉱油中６０％品、４１７ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌後に、臭化アリル（８５８μＬ、９．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約７２時間攪拌し、水を加え、エチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗取得物２．５５ｇを得た。粗取得物５０７ｍｇをそれ以上精製せずに用い、残りのものは１カラム容量の２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０カラム容量かけての２％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、４０ＭＳｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋な標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．５３（ｍ、２Ｈ）；１．８３（ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｍ、２Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．７７（ｍ、２Ｈ）；４．０１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）；５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１７．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．９２（ｍ、１Ｈ）。
段階Ｂ：４−（２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（アリルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ａ）（５５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物に窒素下で、ＯｓＯ４（４重量％水溶液、１３９μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した後、ＮａＩＯ４（１．０３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。白色固体がゆっくり沈澱し、２時間攪拌後にその固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、１カラム容量の１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０カラム容量かけての１０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、４０Ｓ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．５７（ｍ、２Ｈ）；１．８６（ｍ、２Ｈ）；３．１０（ｍ、２Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．７９（ｍ、２Ｈ）；４．１１（ｓ、２Ｈ）；９．７４（ｓ、１Ｈ）。
段階Ｃ：４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−アミノフェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体６）（１２５ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中スラリーに、４−（２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階Ｂ）（１６６ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加え、直後にＡｃＯＨ（２９μＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。生成物を、１カラム容量の５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量かけての５％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン２５Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を得るには、３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う薄層クロマトグラフィー（１０００μｍプレート４枚）を用いる第２の精製が必要であった。質量スペクトル（ＥＳＩ）４７７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．５３（ｍ、２Ｈ）；１．８４（ｍ、２Ｈ）；２．５９（ｓ、３Ｈ）；３．０９（ｍ、２Ｈ）；３．４０（ｍ、２Ｈ）；３．５１（ｍ、１Ｈ）；３．７１（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｍ、２Ｈ）；４．５６（ｍ、１Ｈ）；６．７１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３６（ｓ、１Ｈ）；７．８０（ｓ、１Ｈ）；８．０７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２０）
Figure 2009516649
４−（２−｛［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１９段階Ｃに記載のものと同様の手順によって、２−（４−アミノフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５カルボニトリル（中間体３）および４−（２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９段階Ｂ）から標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４６３．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．５３（ｍ、２Ｈ）；１．８５（ｍ、２Ｈ）；３．０９（ｍ、２Ｈ）；３．４０（ｍ、２Ｈ）；３．５１（ｍ、１Ｈ）；３．７１（ｍ、２Ｈ）；３．７７（ｍ、２Ｈ）；４．５７（ｍ、１Ｈ）；６．７１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．９７（ｓ、１Ｈ）；８．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２１）
Figure 2009516649
４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７）（３１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ１ｍＬを加え、得られた溶液を室温で約６０分間攪拌し、濃縮し、トルエンと共沸脱水し、１時間真空乾燥した。ピリジン５ｍＬをＮ２下に加え、次にクロルギ酸エチル（１２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を濃縮し、ヘプタンと共沸脱水し、終夜真空乾燥した。生成物を、１カラム容量のＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量かけての０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、２５Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。それをベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４６３．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．６５（ｍ、２Ｈ）；１．９７（ｍ、２Ｈ）；２．６３（ｓ、３Ｈ）；３．１８（ｍ、２Ｈ）；３．６７（ｍ、１Ｈ）；３．９１（ｍ、２Ｈ）；４．１５（ｓ、２Ｈ）；４．１５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．８８（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．４９（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２２）
Figure 2009516649
４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９）（１６ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ１ｍＬを加え、得られた溶液を室温で約３０分間攪拌し、濃縮し、終夜真空乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬをＮ２下に加え、次にブチリルクロリド（３．５μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応は１０分以内に完結した。生成物を、５％ＮＨ３（２Ｍ ＭｅＯＨ溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う薄層クロマトグラフィー（５００μｍプレート２枚）によって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４４７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；１．５６〜１．６７（ｂｒｍ、３Ｈ）；１．８８（ｍ、２Ｈ）；２．３１（ｍ、２Ｈ）；２．５９（ｓ、３Ｈ）；３．２５（ｍ、２Ｈ）；３．４１（ｂｒｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．５９（ｍ、１Ｈ）；３．７１（ｍ、４Ｈ）；３．９９（ｍ、１Ｈ）；４．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）；６．７２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３７（ｓ、１Ｈ）；７．８０（ｓ、１Ｈ）；８．０７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２３）
Figure 2009516649
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例２２に記載のものと同様の手順によって、４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９）およびｔ−ブチルイソシアネートから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４７６．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（ｓ、９Ｈ）；１．５７（ｍ、２Ｈ）；１．８８（ｍ、２Ｈ）；２．５９（ｓ、３Ｈ）；３．０４（ｍ、２Ｈ）；３．４０（ｍ、２Ｈ）；３．５２（ｍ、１Ｈ）；３．６３（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｍ、２Ｈ）；４．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）；４．５５（ｂｒｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．７１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３６（ｓ、１Ｈ）；７．８０（ｓ、１Ｈ）；８．０６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２４）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝アセトアミド
実施例２２に記載のものと同様の手順によって、４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７）およびベンゼンスルホニルクロリドから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８４（ｍ、２Ｈ）；２．０４（ｍ、２Ｈ）；２．６３（ｓ、３Ｈ）；２．９０（ｍ、２Ｈ）；３．９４（ｍ、２Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；４．０６（ｓ、２Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｍ、２Ｈ）；７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．８９（ｓ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．３２（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２５）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝アセトアミド
実施例２１に記載のものと同様の手順によって、４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７）およびフェネチルスルホニルクロリドの反応から標題化合物を得た。トリフルオロアセトアミドの形成は、トリフルオロ酢酸塩とスルホニルクロリドの間の混成無水物形成と、それに続くトリフルオロアセチル基による優先的アシル化によるものである。質量スペクトル（ＥＳＩ）４８７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８１（ｍ、２Ｈ）；２．０６（ｍ、２Ｈ）；２．６２（ｓ、３Ｈ）；３．４８（ｍ、２Ｈ）；３．８２（ｍ、１Ｈ）；３．８８（ｍ、１Ｈ）；４．０４（ｍ、１Ｈ）；４．１７（ｓ、２Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．８８（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．４１（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２６）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（｛１−［（２−フェニルエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）アセトアミド
４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７）（３５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ １ｍＬを加え、得られた溶液を室温で約６０分間攪拌し、濃縮し、トルエンと共沸脱水させた。残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とともに振盪した。層を分離し、水溶液を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して遊離アミン２３ｍｇを得て、それをピリジン５ｍＬに取り、Ｎ２下にフェネチルスルホニルクロリド１７８ｍｇを約２４時間かけて少量ずつ加えたところ、反応温度が１００℃まで上昇して、原料がほとんど消費された。反応混合物を濃縮し、ヘプタンと共沸脱水し、真空乾燥した。生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う薄層クロマトグラフィー（１０００μｍプレート３枚）と、次に上記と同じで３回溶離を行う第２の薄層クロマトグラフィー精製（１０００μｍプレート２枚）によって精製した。生成物をベンゼンから凍結乾燥させて、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５５９．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８２（ｍ、２Ｈ）；２．０４（ｍ、２Ｈ）；２．６３（ｓ、３Ｈ）；３．１２〜３．２２（ｂｒｍ、６Ｈ）；３．５９（ｍ、２Ｈ）；３．６７（ｍ、１Ｈ）；４．１３（ｓ、２Ｈ）；７．２４（ｍ、３Ｈ）；７．３３（ｍ、２Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．８９（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）；８．４２（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２７）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル］オキシルアセトアミド
４−（２−｛［４−（５−シアノ￣７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７）（２８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ１ｍＬを加え、得られた溶液を室温で約３０分間攪拌し、濃縮し、３０分間真空乾燥した。次に、１，２−ジクロロエタン８ｍＬをＮ２下に加え、次に３，３−ジメチルブチルアルデヒド（７．９μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。原料で生成物に変換されたのは約２５％のみであった。追加の３，３−ジメチルブチルアルデヒド１１０μＬ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３３０ｍｇ、１，２−ジクロロエタン５ｍＬおよび酢酸１滴を５日間かけて加えながら、反応液の温度を上昇させて５０℃とした。生成物を、最初に２％ＮＨ３（２Ｍ ＭｅＯＨ溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離し、次に５％ＮＨ３（２Ｍ ＭｅＯＨ溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２で第２の溶離を行う薄層クロマトグラフィー（１０００μｍプレート２枚）によって精製し、ベンゼンから凍結乾燥して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４７５．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：選択ピークδ７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．８８（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；８．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
（実施例２８）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝アセトアミド
実施例２７に記載のものと同様の手順によって、４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７）および４，４，４−トリフルオロブチリルアルデヒドから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５０１．４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：選択ピークδ７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｍ、２Ｈ）；８．４３（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２９）
Figure 2009516649
（４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２２に記載のものと同様の手順によって、４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１６３）およびブロモ酢酸ｔ−ブチルから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４８９．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｓ、９Ｈ）；１．５４（ｍ、２Ｈ）；１．８２（ｍ、２Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；２．３３（ｍ、４Ｈ）；２．６１（ｓ、３Ｈ）；３．０３（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．１８（ｓ、２Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．８７（ｓ、１Ｈ）；８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例３０）
Figure 2009516649
４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルプロピル
実施例２２に記載のものと同様の手順によって、４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７）、ジ−ｔ−アミルジカーボネートおよびトリエチルアミンから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５０５．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：選択ピークδ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；１．４４（ｓ、６Ｈ）；１．７９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；２．６２（ｓ、３Ｈ）；４．１４（ｓ、２Ｈ）。
（実施例３１）
Figure 2009516649
４−｛［（｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−アミノフェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体６）（１７６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中スラリーにＮ２下にて、２日間かけてホスゲン１６．４ｍＬ（２０％トルエン溶液）を少量ずつ加え、その間に反応温度を室温から上昇させて４０℃とした。反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸脱水させ、真空乾燥して、粗２−（４−イソシアナトフェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル４８５ｍｇを得て、そのうちの１１０ｍｇを、トルエン６ｍＬ中にて４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル１００ｍｇとともに終夜還流させた。次に、混合物を濃縮し、１カラム容量のＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量かけての１％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、２５Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を得るには、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う薄層クロマトグラフィー（１０００μｍプレート２枚）を用いて、第２の精製を行う必要があった。質量スペクトル（ＥＳＩ）４９１．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｍ、２Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．７３（ｍ、２Ｈ）；１．８７（ｍ、１Ｈ）；２．６１（ｓ、３Ｈ）；２．７２（ｍ、２Ｈ）；４．０８（ｍ、２Ｈ）；４．１５（ｍ、２Ｈ）；７．００（ｓ、１Ｈ）；７．４２（ｓ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．８６（ｓ、１Ｈ）；８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例３２）
Figure 2009516649
４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１，１−ジメチルエチル
段階Ａ：１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オール
ＮａＨ（鉱油中６０％品、１．３３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中スラリーに室温でＮ２下にて、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール（１．０３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を２５分間かけて少量ずつ加え、得られた混合物を２時間攪拌後に、４−メトキシ−ベンジルアルコール（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を２５分間かけて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、加熱して６０℃として３．５時間経過させ、希ＨＣｌで酸性とし、エチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ＣＨ２Ｃｌ２ ３６００ｍＬ、次ＥｔＯＡｃ １２００ｍＬで溶離を行うバイオテージ・ホライズン、４０Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｓ、６Ｈ）；３．２８（ｓ、２Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）；４．５０（ｓ、２Ｈ）；６．８９（ｍ、２Ｈ）；７．２６（ｍ、２Ｈ）。
段階Ｂ：２−［（４−メトキシベンジル）オキシ−１，１−ジメチルエチル１，１，２，２，２−テトラクロロエチルカーボネート
１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オール（段階Ａ）（４１３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に窒素下にて０℃で、クロルギ酸１，２，２，２−テトラクロロエチル（３３０μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）次にピリジン（１７５μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。追加のクロルギ酸１，２，２，２−テトラクロロエチル１００μＬおよびピリジン１００μＬを加えたところ、反応液は固化した。それをそのままで終夜保持し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、４０Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：δ１．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、６Ｈ）；３．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）；４．５０（ｓ、２Ｈ）；６．６５（ｓ、１Ｈ）；６．８７（ｍ、２Ｈ）；７．２５（ｍ、２Ｈ）。
段階Ｃ：４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１，１−ジメチルエチル
実施例２１に記載のものと同様の手順によって、４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７）および２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１，１−ジメチルエチル１，２，２，２−テトラクロロエチルカーボネート（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６２７．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：δ１．４７（ｓ、６Ｈ）；１．６２（ｍ、２Ｈ）；１．９３（ｍ、２Ｈ）；２．６２（ｓ、３Ｈ）；３．１２（ｍ、２Ｈ）；３．６０（ｓ、２Ｈ）；３．６４（ｍ、１Ｈ）；３．７９（ｓ、２Ｈ）；３．８６（ｍ、２Ｈ）；４．１３（ｓ、２Ｈ）；４．４９（ｓ、２Ｈ）；６．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．２５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．８８（ｓ、１Ｈ）；８．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．４９（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３３）
Figure 2009516649
４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル
４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１，１−ジメチルエチル（実施例３２）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液にＮ２下にて室温で、水（４０μＬ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃで溶離を行うバイオテージ・ホライズン、２５Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う薄層クロマトグラフィー（１０００μｍプレート２枚）を用いる第２の精製が必要であった。生成物をベンゼンから凍結乾燥させて、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５０７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：δ１．４２（ｓ、６Ｈ）；１．６６（ｍ、２Ｈ）；１．９７（ｍ、２Ｈ）；２．６３（ｓ、３Ｈ）；３．１９（ｍ、２Ｈ）；３．６７（ｓ、２Ｈ）；３．６８（ｍ、１Ｈ）；３．８６（ｂｒｓ、２Ｈ）；４．１５（ｓ、２Ｈ）；４．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．８９（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）；８．４７（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３４）
Figure 2009516649
４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ）−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸１−メチルシクロヘキシル
実施例３２に記載のものと同様の手順によって、４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７）および１−メチルシクロヘキシル１，２，２，２−テトラクロロエチルカーボネートから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３１．４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：選択ピークδ７．４４（ｓ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；７．８９（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．５０（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３５）
Figure 2009516649
４−（２−｛［４−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７段階Ｂに記載のものと同様の手順によって、４−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アニリン（中間体６段階Ｄ）および｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸（実施例７段階Ａ）から標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４４（Ｍ＋１）；５４６．１（Ｍ＋３）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（ｓ、９Ｈ）；１．６３（ｍ、２Ｈ）；１．９５（ｍ、２Ｈ）；２．５６（ｓ、３Ｈ）；３．１２（ｍ、２Ｈ）；３．６５（ｍ、１Ｈ）；３．８６（ｍ、２Ｈ）；４．１４（ｓ、２Ｈ）；７．２８（ｓ、１Ｈ）；７．７０（ｓ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．４７（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３６）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノール（１１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、ジョーンズ試薬５ｍＬを加えた。２０分後、イソプロパノール５ｍＬを加え、得られた混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト層で濾過した。２Ｍ ＨＣｌを濾液に加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸６０ｍｇを得て、それをＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬに溶かし、その混合物に窒素下にて、を加えオキサリルクロリド（２Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）２７５μＬと次にＤＭＦ １滴を加えた。約１時間後、２−（４−アミノフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体３）（２０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）と次にジイソプロピルエチルアミン（１９１μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う薄層クロマトグラフィー（１０００μｍプレート２枚）によって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３４８．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４７〜１．６７（ｍ、４Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；２．２２（ｍ、１Ｈ）；３．５８（ｍ、１Ｈ）；３．９３（ｍ、１Ｈ）；４．１６（ｍ、１Ｈ）；７．６５（ｍ、２Ｈ）；７．８１（ｍ、２Ｈ）；８．０５（ｓ、１Ｈ）；８．２３（ｍ、２Ｈ）；８．５７（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３７）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
段階Ａ：４−｛［（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸
実施例８段階Ｂに記載のものと同様の手順によって、（２−メチルフェノキシ）酢酸および４−アミノ安息香酸から標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２８６．２（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：Ｎ−［４−（５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
中間体６段階Ｃに記載のものと同様の手順によって、４−｛［（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸（段階Ａ）および２−アミノ−ｐ−クレゾールから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３７３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４０（ｓ、３Ｈ）；２．４９（ｓ、３Ｈ）；４．６５（ｓ、２Ｈ）；６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｍ、２Ｈ）；７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４（ｓ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．５１（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３８）
Figure 2009516649
［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンジル］［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン
段階Ａ：５−クロロ−２−［４−（クロロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール
中間体６段階Ｃに記載のものと同様の手順によって、５−クロロ−２−ヒドロキシアニリンおよび４−クロロメチルベンゾイルクロリドから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２９６．０（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンジル］［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン
５−クロロ−２−［４−（クロロメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（段階Ａ）（２３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン（１３μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を１００℃で終夜加熱した。２０ｍＬ／分にて１２分間かけて１０％から１００％のＭｅＣＮ（０．０６％ＴＦＡ）／水（０．０６％ＴＦＡ）の直線勾配で溶離を行うＲＰＨＰＬＣ、ウォーターズ（Waters）ＸＴｅｒｒａＣ８ １９×５０ｍｍカラムによって生成物を精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４１７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ４．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）；７．４５（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５〜７．７８（ｂｒｍ、７Ｈ）；７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。 実施例１〜３８に記載の手順に従って、表１〜４に挙げた化合物を製造した。
Figure 2009516649
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（実施例２０５）
Figure 2009516649
４−［２−（｛４−［５−シアノ−７−（ジブロモメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエトキシルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］カーバメート
２−（４−アミノフェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体６）（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中スラリーに、ホスゲン（２０％トルエン溶液）１０ｍＬをＮ２下に２回に分けて加え、得られた混合物を室温で３日間攪拌した。追加のホスゲン５ｍＬを加え、得られた混合物を４時間攪拌し、トルエンと共沸させながら減圧下に濃縮した。粗イソシアネートにトルエン１０ｍＬおよびｔ−ブタノール１０ｍＬを加え、得られた混合物を約１．５時間還流させ、減圧下に濃縮し、１カラム容量のＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量かけての０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、４０Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物および未反応原料を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３５０．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（ｓ、９Ｈ）；２．６１（ｓ、３Ｈ）；６．７０（ｓ、１Ｈ）；７．４２（ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；７．８６（ｓ、１Ｈ）；８．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−シアノ−７−（ジブロモメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］カーバメート（段階Ａ）（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４０ｍＬ）溶液を還流しながら、それに過酸化ベンゾイル（１４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。臭素３２μＬを加え、反応混合物を赤外線加熱ランプで２時間照射を行い、次に追加の臭素３２μＬを加え、１時間後に反応を停止した。混合物を減圧下に濃縮し、２０分間にわたり、２５ｍＬ／分にて６５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＥＡ）／水（０．１％ＴＥＡ）で溶離を行うクロマシル（Kromacil）２１×１００ｍｍＣ１８、５ミクロンカラムによるｐＨ＝１０でのＲＰＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［７−（ブロモメチル）−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝カーバメートおよび標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５０６（Ｍ＋１）；５０８．１（Ｍ＋３）；５１０．１（Ｍ＋５）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（ｓ、９Ｈ）；６．７５（ｓ、１Ｈ）；７．０４（ｓ、１Ｈ）；７．３６（ｓ、１Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、３０．９Ｈｚ、１Ｈ）；８．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ｃ：４−［２−（｛４−［５−シアノ−７−（ジブロモメチル）４，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７段階Ｂに記載のものと同様の手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−シアノ−７−（ジブロモメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝カーバメート（段階Ｂ）および｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸（実施例７段階Ａ）から標題化合物を製造した。
質量スペクトル（ＥＳＩ）６４７（Ｍ＋１）；６４９．３（Ｍ＋３）；６５１（Ｍ＋５）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（ｓ、９Ｈ）；１．６３（ｍ、２Ｈ）；１．９６（ｍ、２Ｈ）；３．１１（ｍ、２Ｈ）；３．６６（ｍ、１Ｈ）；３．８７（ｍ、２Ｈ）；４．１５（ｓ、２Ｈ）；７．０５（ｓ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．９４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．０１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．２８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．５３（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２０６）
Figure 2009516649
４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−ホルミル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−（｛４−［５−シアノ−７−（ジブロモメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２０５）（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および水（３００μＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を、窒素下に５時間還流し、冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過してＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下に濃縮した。生成物を、１カラム容量のＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量かけての０％から１００％のＥｔＯＡｃの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、２５Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５０５．４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（ｓ、９Ｈ）；１．６３（ｍ、２Ｈ）；１．９６（ｍ、２Ｈ）；３．１１（ｍ、２Ｈ）；３．６６（ｍ、１Ｈ）；３．８７（ｍ、２Ｈ）；４．１５（ｓ、２Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．１３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．３１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）；８．５３（ｓ、１Ｈ）；１０．４５（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２０７）
Figure 2009516649
４−［２−（｛４−［５−シアノ−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−ホルミル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２０６）（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を室温でＮ２下に１５分間攪拌した。生成物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う薄層クロマトグラフィー（１０００μｍプレート２枚）によって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５０７．４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（ｓ、９Ｈ）；１．６２（ｍ、２Ｈ）；１．９５（ｍ、２Ｈ）；３．１１（ｍ、２Ｈ）；３．６５（ｍ、１Ｈ）；３．８７（ｍ、２Ｈ）；４．１４（ｓ、２Ｈ）；５．１０（ｓ、２Ｈ）；７．７３（ｓ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．５０（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２０８）
Figure 2009516649
４−［２−（｛４−［５−シアノ−７−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−ホルミル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２０６）（３７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に窒素下にて室温で、メチルマグネシウムブロマイド（１．４Ｍトルエン／ＴＨＦ７５：２５溶液）３１２μＬを２時間２０分かけて少量ずつ加えた。反応混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃを加え、２相混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う薄層クロマトグラフィー（１０００μｍプレート２枚）によって、生成物を２回精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５２１．４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｓ、９Ｈ）；１．６３（ｍ、２Ｈ）；１．７１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；１．９６（ｍ、２Ｈ）；３．１１（ｍ、２Ｈ）；３．６５（ｍ、１Ｈ）；３．８７（ｍ、２Ｈ）；４．１４（ｓ、２Ｈ）；５．４３（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｓ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．５０（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２０９）
Figure 2009516649
４−（２−｛［４−（７−アセチル−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−（｛４−［５−シアノ−７−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２０８）２０ｍｇおよびデス−マーチンペルヨージナン１８ｍｇの塩化メチレン（５ｍＬ）中混合物を、窒素下に室温で４時間攪拌した。デス−マーチンペルヨージナン９ｍｇを加え、終夜攪拌後に、得られた混合物を塩化メチレンで希釈し、濾過して塩化メチレンで洗浄し、濃縮した。生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う薄層クロマトグラフィー（で２回１０００μｍプレート）によって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５１９．４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｓ、９Ｈ）；１．６３（ｍ、２Ｈ）；１．９６（ｍ、２Ｈ）；２．９３（ｓ、３Ｈ）；３．１１（ｍ、２Ｈ）；３．６６（ｍ、１Ｈ）；３．８７（ｍ、２Ｈ）；４．１５（ｓ、２Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；８．２０（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．５３（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２１０）
Figure 2009516649
４−［２−（（４−［５−シアノ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２０８に記載のものと同様の手順によって、４−（２−｛［４−（７−アセチル−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２０９）およびメチルマグネシウムブロマイドから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３５．５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｓ、９Ｈ）；１．６３（ｍ、２Ｈ）；１．８２（ｓ、６Ｈ）；１．９５（ｍ、２Ｈ）；３．１１（ｍ、２Ｈ）；３．６５（ｍ、１Ｈ）；３．８７（ｍ、２Ｈ）；４．１５（ｓ、２Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．８４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．２２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；８．５１（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２１１）
Figure 2009516649
４−｛２−［（４−（５−シアノ−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエトキシルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２−｛［４−（５−シアノ−７−ホルミル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２０６）４３ｍｇ、ジメチルアミン８５μＬおよびＡｃＯＨ５μＬの１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３３６ｍｇを加え、得られた混合物を窒素下に室温で４０分間攪拌し、大量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、濃縮した。生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う薄層クロマトグラフィー（１０００μｍプレート２枚）によって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３４．５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｓ、９Ｈ）；１．６３（ｍ、２Ｈ）；１．９５（ｍ、２Ｈ）；２．３５（ｓ、６Ｈ）；３．１１（ｍ、２Ｈ）；３．６５（ｍ、１Ｈ）；３．８１（ｓ、２Ｈ）；３．８７（ｍ、２Ｈ）；４．１４（ｓ、２Ｈ）；７．６７（ｓ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．５０（ｓ、１Ｈ）。
中間体１４
Figure 2009516649
４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノール
３−メチル−２−ニトロフェノール（３．０６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１１ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（３ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それに臭素（３．０３ｇ、０．９７１ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２．３ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を０℃で１．５時間攪拌し、氷（４０ｍＬ）に投入し、ＣＨＣｌ３で抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、４０×２３０ｍｍ、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製して、４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノールを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。
中間体１５
Figure 2009516649
３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリル（３２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｏ２ＣＨ（６３１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、４０×２３０ｍｍ、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）によって精製して、２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルフェノールを固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝１３５．０３；実測値＝１３５．０６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ６．９７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
中間体１６
Figure 2009516649
３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸（８２０ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３．４８ｍＬ、２Ｍヘキサン溶液、６．９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２０分間攪拌した。溶液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、３０×１３０ｍｍ、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）によって精製して、副生成物である４−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）安息香酸メチルおよび所望の生成物３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルを固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝１６８．０７；実測値＝１６８．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
中間体１７
Figure 2009516649
３−アミノピリジン−４−オール
ＰｔＯ２（８．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の３−ニトロピリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液中の懸濁液を、Ｈ２風船下に終夜攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、３−アミノピリジン−４−オールを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝１１１．０６；実測値＝１１０．９（Ｍ＋１）＋。
（実施例２１２）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
段階Ａ：４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロフェノール
４−ブロモ−２−メチルフェノール（１．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５．３ｍＬ）溶液を４０℃で攪拌しながら、それに９０％ＨＮＯ３（０．４９ｇ、３２４μＬ、６．９５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．６ｍＬ）の溶液を滴下した。混合物を１時間攪拌し、その後に反応液を氷／水（３０ｍＬ）に投入した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ４の酸性とした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで４回）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、４０×２３０ｍｍ、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３勾配）によって精製して、２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルフェノールを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルフェノール
ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４．０４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および濃縮しＨＣｌ（８．９ｍＬ）のＭｅＯＨ（１６．２ｍＬ）中混合物を冷却して１５℃とし、４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロフェノール（０．８６５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。添加完了後、反応液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを調節して７とした。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルフェノールを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝２０４．１；実測値＝２０３．９８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：Ｎ−［４−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル'）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
４−｛［（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルフェノール（２１３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびホウ酸（８４．６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（６０ｍＬ）中混合物を、ディーン−スターク装置下に終夜加熱還流した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）の順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、３０×１３０ｍｍ、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３勾配）によって精製して、副生成物５−ブロモ−７−メチル−２−［（２−メチルフェノキシ）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾールおよび所望の生成物Ｎ−［４−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４５３．０６；実測値＝４５３．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．１２〜７．０４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２１３）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
段階Ａ：２−アミノ−６−クロロフェノール
１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の２−クロロ−６−ニトロフェノール（１００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液中懸濁液を、Ｈ２風船下に５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して２−アミノ−６−クロロフェノールを褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［４−（７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
４−｛［（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸（８７．６ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロフェノール（６１．８ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）およびホウ酸（２６．６ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（２．５ｍＬ）中混合物について、マイクロ波照射（３００Ｗ、２７０℃、６０分）を行った。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）の順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、２０×７５ｍｍ、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）および逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０×１５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ、２０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、Ｎ−［４−（７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３９３．１０；実測値＝３９３．１５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２１４）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ'）アセトアミド
段階Ａ：２−アミノ−４−ブロモフェノール
実施例２１２段階Ｂと同様にして、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを用いて、適切に置換された市販のｏ−ニトロフェノールから合成した。
段階Ｂ：Ｎ−［４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
４−｛［（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸（２００ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）懸濁液を攪拌しながら、それにオキサリルクロリド溶液（７０２μＬ、２Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＦ数滴を室温でＮ２下に加えた。反応液を室温で４時間攪拌したところ、懸濁液は溶解した。反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）と共沸脱水した。粗酸塩化物および２−アミノ−４−ブロモフェノール（１９８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下に４時間加熱還流した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗アミド生成物を得た。粗アミドおよびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１７．６ｍｇ、０．０７０２ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（３０ｍＬ）中混合物をディーン−スターク装置下にＮ２下にて終夜加熱還流した。反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）の順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、３０×１３０ｍｍ、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、Ｎ−［４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４３９．０５；実測値＝４３９．０３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２５〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２１５）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（６−クロロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
４−｛［（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸（１００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）懸濁液を攪拌しながら、それにオキサリルクロリド溶液（３５１μＬ、２Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．７０２ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＦ数滴を室温でＮ２下に加えた。反応液を室温で２時間攪拌したところ、懸濁液は溶解した。反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）と共沸脱水した。粗酸塩化物、２，５−ジクロロピリジン−３−アミン（６３ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物をＮ２下に終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗アミド生成物を得た。別個に、Ｐ２Ｏ５（１０９．５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラン（２４５ｍｇ、３２１μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロベンゼン（１ｍＬ）の混合物を、反応液が透明になるまで、Ｎ２下に１０分間加熱還流した。その混合物を、上記粗アミドの１，２−ジクロロベンゼン（２ｍＬ）懸濁液にカニューレで移し入れた。得られた混合物をＮ２下に２日間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬで２回）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、３０×１３０ｍｍ、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３勾配）によって精製して、Ｎ−［４−（６−クロロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３９４．１０；実測値＝３９４．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２１６）
Figure 2009516649
２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［４−（５−ピリジン−３−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−［４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０９１５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（４１．４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１０．６ｍｇ、０．００９１４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のベンゼン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．４ｍＬ／０．２ｍＬ／０．６ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下に終夜加熱還流した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、２０×７５ｍｍ、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３勾配）によって精製して、２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［４−（５−ピリジン−３−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４３６．１７；実測値＝４３６．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５９（ｂｒｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２１７）
Figure 2009516649
２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［４−（５−ピリジン−４−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−［４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０９１５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（１３．８ｍｇ、０．０９１５ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１０．６ｍｇ、０．００９１４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９１μＬ、２Ｍ水溶液、０．１８３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．７５ｍＬ／０．１８ｍＬ／０．２４ｍＬ）中混合物を脱気し、マイクロ波照射（６０Ｗ、１５０℃、１０分）を行った。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、２０×７５ｍｍ、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３勾配）および逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０×１５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ、２０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、所望の生成物をそれの相当するＴＦＡ塩として得た。その塩のＣＨ２Ｃｌ２溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［４−（５−ピリジン−４−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４３６．１７；実測値＝４３６．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｂｒｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２１８）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［５−ブロモ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
Ｎ−［４−（７−アセチル−５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液を−２０℃でＮ２下に攪拌しながら、それにメチルマグネシウムクロリド（３３３μＬ、３Ｍ ＴＨＦ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間かけて昇温させて−１０℃とし、室温で２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、３０×１３０ｍｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、Ｎ−｛４−［５−ブロモ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４９７．０９；実測値＝４９７．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、６Ｈ）。
（実施例２１９）
Figure 2009516649
２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［４−（５−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−［４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（１５．０ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をＮ２下に攪拌しながら、それに（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（４．０ｍｇ、０．００３４３ｍｍｏｌ）およびトリブチルビニルスズ（１３ｍｇ、１２μＬ、０．０４１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で脱気し、８０℃で１２時間加熱した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、２０×７５ｍｍ、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［４−（５−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３８５．１６；実測値＝３８５．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）。
（実施例２２０）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−エチニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
Ｎ−［４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１３．９ｍｇ、２０μＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（２．４ｍｇ、０．００３４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．０ｍｇ、０．０２６３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１．８ｍｇ、０．００６８６ｍｍｏｌ）およびＥｔ２ＮＨ（３７．６ｍｇ、５３．８μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液について、マイクロ波照射を行った（７５Ｗ、１２０℃、７５分）。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および０．１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物の０．１Ｍ ＮａＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１５ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、２０×７５ｍｍ、０％から５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３勾配）によって精製して、回収原料（６．８ｍｇ）、脱ハロゲン化原料（０．８ｍｇ）およびＮ−［４−（５−エチニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３８３．１４；実測値＝３８３．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２２１）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［４−（５−ニトロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド（６２０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液中の懸濁液を、Ｈ２雰囲気（約０．２８ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下に３日間振盪した。その後、混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０×１５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ、１０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、Ｎ−［４−（５−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３７４．１５；実測値＝３７４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２１〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２２２）
Figure 2009516649
エチル［２−（４−｛［（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］カーバメート
Ｎ−［４−（５−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のクロルギ酸エチル（３ｍＬ）溶液を、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、２０×７５ｍｍ、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３勾配）によって精製して、エチル［２−（４−｛［（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］カーバメートを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４４６．１７；実測値＝４４６．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｂｒｓ、（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２１〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）。
（実施例２２３）
Figure 2009516649
Ｎ−（４−｛５−［アミノ（イミノ）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル｝フェニル）−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
Ｎ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それに乾燥ＨＣｌを３０分間吹き込んだ。ギ酸アンモニウム（８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、混合物を３日間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０×１５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ、１０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、Ｎ−（４−｛５−［アミノ（イミノ）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル｝フェニル）−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（ＴＦＡ塩）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４０１．１６；実測値＝４０１．２（Ｍ＋１）＋。
（実施例２２４）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［５−（アミノメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
ラネーＮｉ（１０ｍｇ）のＮ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液中懸濁液を、３５気圧で室温にて４８時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０×１５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ、１０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、Ｎ−｛４−［５−（アミノメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３８８．１７；実測値＝３８８．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２２５）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
Ｎ−［４−（５−アセチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（２０．０ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）懸濁液を攪拌しながら、それにＮａＢＨ４（９．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、Ｎ−｛４−［５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４０３．１７；実測値＝４０３．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
（実施例２２６）
Figure 2009516649
２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［４−（４−オキシド［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］アセトアミド
２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（４−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルフェニル）アセトアミド（７０．９ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２（１３５μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）溶液を、９０℃で３６時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０×１５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ、１０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［４−（４−オキシド［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３７６．１３；実測値＝３７６．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８９〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２２７）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
ベンゾイルクロリド（１２．０ｍｇ、９．９μＬ、０．０８５５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１．３ｍＬ）溶液を、ＫＣＮ（９．９ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５３２μＬ）溶液および２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［４−（４−オキシド［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］アセトアミド（２２．０ｍｇ、０．０６１１ｍｍｏｌ）のＣＨＣ１３（１．３ｍＬ）溶液の混合物に０℃で加えた。反応液を室温で終夜高攪拌した。反応液をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、２０×７５ｍｍ、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３勾配）によって精製して、Ｎ−［４−（５−シアノ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３８５．１３；実測値＝３８５．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２２８）
Figure 2009516649
２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［４−（５−オキシド［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル］アセトアミド
２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（４−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルフェニル）アセトアミド（２０．０ｍｇ、０．０５５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８４ｍＬ）溶液／懸濁液を攪拌しながら、それにｍ−ＣＰＢＡ（７７％、６２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＳＯ３（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０×１５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ、１０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［４−（５−オキシド［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル］アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３７６．１３；実測値＝３７６．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
（実施例２２９）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［５−ブロモ−７−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
Ｎ−［４−（７−アセチル−５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（２４０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を０℃でＮ２下にて攪拌しながら、それにＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１８８μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、２０×７５ｍｍ、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３勾配）によって精製して、Ｎ−｛４−［５−ブロモ−７−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４８１．０８；実測値＝４８１．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（５重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。
（実施例２３０）
Figure 2009516649
５−ブロモ−２−（４−｛［（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸
ＮａＯＨ（３００ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の水（１．８５ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それにＢｒ２（３００ｍｇ、９６μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えることで、次亜臭素酸ナトリウム溶液を調製した。その溶液のうちの少量（１８５μＬ）を、Ｎ−［４−（７−アセチル−５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（２０．０ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．３７ｍＬ）懸濁液を室温で攪拌したものに加え、混合物を２時間攪拌した。飽和ＮａＨＳＯ４（１ｍＬ）を加え、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ２の酸性とした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、５−ブロモ−２−（４−｛［（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸を無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４８３．０４；実測値＝４８３．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２３１）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（７−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
Ｎ−［４−（７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（１２．８ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３．６ｍｇ、０．００６５２ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（３．８ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液を脱気し、Ｎ２でフラッシングし、マイクロ波照射（６０Ｗ、２００℃、６０分）を行った。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、２０×７５ｍｍ、０％から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、Ｎ−［４−（７−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３８４．１３；実測値＝３８４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２３２、２３３、２３４）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド、２−［２−（４−｛［２−（２−メチルフェノキシ）エチル］アミノ｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］プロパン−２−オールおよび２−［５−ブロモ−２−（４−｛［２−（２−メチルフェノキシ）エチル］アミノ｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］プロパン−２−オール
Ｎ−｛４−［５−ブロモ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（２６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を室温でＮ２下に攪拌しながら、それにＬｉＡｌＨ４（１００μＬ、１Ｍ ＴＨＦ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０×１５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ、１０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、無色固体として、Ｎ−｛４−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド、ＬＣＭＳ計算値＝４１７．１８；実測値＝４１７．３（Ｍ＋１）＋、２−［２−（４−｛［２−（２−メチルフェノキシ）エチル］アミノ｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］プロパン−２−オール、ＬＣＭＳ計算値＝４０３．２０；実測値＝４０３．３（Ｍ＋１）＋および所望の生成物２−［５−ブロモ−２−（４−｛［２−（２−メチルフェノキシ）エチル］アミノ｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］プロパン−２−オール、ＬＣＭＳ計算値＝４８３．１１；実測値＝４８３．２（Ｍ＋１）＋を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ〜５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、６Ｈ）。
（実施例２３５）
Figure 2009516649
１−（５−ブロモ−２−｛４−［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）エタノン
段階Ａ：４−［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］安息香酸メチル
フラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３（５．７２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２３０ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（０．２３５ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を入れ、窒素でパージした。４−ブロモ安息香酸メチル（２．７０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、（２−イソプロポキシエチル）アミン（１．５５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および脱水トルエン（５０ｍＬ）を加え、混合物を攪拌しながら加熱して１００℃とした。２４時間後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、４０×２３０ｍｍ、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、４−［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］安息香酸メチルを得た。ＬＣＭＳ計算値＝２３８．１４；実測値＝２３８．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６４〜３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｂ：４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−イソプロポキシエチル）アミノ］安息香酸メチル
４−［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］安息香酸メチル（４８２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．２１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温でＮ２下に攪拌しながら、それにＫＨＭＤＳ（０．５Ｍトルエン溶液２．０３ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）４回を、赤色が消えなくなるまで滴下した。その後、反応液を水（５０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、３０×１３０ｍｍ、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−イソプロポキシエチル）アミノ］安息香酸メチルを得た。ＬＣＭＳ計算値＝３６０．１８；実測値＝３６０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（５重線、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｃ：４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−イソプロポキシエチル）アミノ］安息香酸
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−イソプロポキシエチル）アミノ］安息香酸メチル（６４７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３．８４ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８．６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７．１ｍＬ）中混合物を、室温で終夜攪拌した。反応液を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し、減圧下に濃縮して、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−イソプロポキシエチル）アミノ］安息香酸を得た。ＬＣＭＳ計算値＝３４６．１６；実測値＝３４６．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
段階Ｄ：１−（５−ブロモ−２−（４−［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）エタノン
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−イソプロポキシエチル）アミノ］安息香酸（６４４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）懸濁液を攪拌しながら、それにオキサリルクロリド溶液（１．５ｍＬ、２Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＦ数滴を室温でＮ２下に加えた。反応液を室温で２時間攪拌したところ、懸濁液が溶解した。反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエンと共沸脱水した（３０ｍＬで２回）。粗酸塩化物および１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下に２時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮して粗アミド生成物を得た。粗アミドおよびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（６０１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（９０ｍＬ）中混合物を、ディーン−スターク装置下に２２時間にわたってＮ２下にて加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、３０×１３０ｍｍ、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、１−（５−ブロモ−２−｛４−［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）エタノンを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４１９．０８；実測値＝４１９．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．３８〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例２３６）
Figure 2009516649
２−（５−ブロモ−２−｛４−［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）プロパン−２−オール
１−（５−ブロモ−２−｛４−［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）エタノン（５０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液を−７８℃でＮ２下に攪拌しながら、それにメチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液、２４０μＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）を加え、反応液を水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、２０×７５ｍｍ、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、２−（５−ブロモ−２−｛４−［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）プロパン−２−オールを得た。ＬＣＭＳ計算値＝４３５．１１；実測値＝４３５．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７〜３．６１（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、６Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例２３７）
Figure 2009516649
７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−｛４−［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
２−（５−ブロモ−２−｛４−［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）プロパン−２−オール（２８．０ｍｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．９ｍｇ、０．００６４６ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７．２ｍｇ、０．００１２９ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（７．６ｍｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２ｍＬ）溶液を脱気し、Ｎ２でフラッシングし、マイクロ波照射（６０Ｗ、１５０℃、１３０分）を行った。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をセライト層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０×１５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ、１０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）によって精製して、７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−｛４−［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ計算値＝３８０．２０；実測値＝３８０．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．３７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、６Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例２３８）
Figure 2009516649
｛４−［５−ブロモ−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝（２−イソプロポキシエチル）アミン
段階Ａ：１−［５−ブロモ−２−（４−ヨードフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］エタノン
実施例２３５段階Ｄについての手順と同様の手順で、４−ヨード安息香酸および１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンから、この化合物を合成した。ＬＣＭＳ計算値＝４４３．８９；実測値＝４４４．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、δ８．０９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：５−ブロモ−２−（４−ヨードフェニル）−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール
１−［５−ブロモ−２−（４−ヨードフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］エタノン（９８０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（６８８ｍｇ、６１８μＬ、１１．１ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（４２．０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５０ｍＬ）溶液を、ディーン−スターク装置下にて終夜でＮ２下に加熱還流した。反応液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、５−ブロモ−２−（４−ヨードフェニル）−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾールを得た。ＬＣＭＳ計算値＝４８７．９２；実測値＝４８８．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９４〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：｛４−［５−ブロモ−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝（２−イソプロポキシエチル）アミン
５−ブロモ−２−（４−ヨードフェニル）−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール（１．０５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（７９９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（２０２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２９１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）および（２−イソプロポキシエチル）アミン（２６７ｍｇ、３１８μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ溶液を、室温で２４時間にわたり、Ｎ２下に攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、４０×２３０ｍｍ、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、｛４−［５−ブロモ−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝（２−イソプロポキシエチル）アミンを得た。ＬＣＭＳ計算値＝４６３．１１；実測値＝４６３．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９４〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６７〜３．６１（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例２１２〜２３８に記載の手順に従って、表５および６に挙げた化合物を製造した。
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
（実施例２９３）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
段階Ａ：Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
（２−メチルフェノキシ）酢酸（１．００ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液に０℃で、オキサリルクロリド（７８７μＬ、９．０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をトルエンと共沸脱水した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし（完全には溶解しない）、４−アミノベンズアルデヒド（２．３ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）と次にＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。次に、反応液を濾過して固体を除去した。濾液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した（それぞれ３０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、純度の低い生成物を得た。５／４／１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製することで、純粋なＮ−（４−ホルミルフェニル）−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを得た。Ｒｆ＝０．２２（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝２６９．９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
２−アミノ−４−クロロベンゼンチオール（１６０．８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ホルミルフェニル）−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（２７１．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かし、加熱して１８０℃とした。３０分後、反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した（各２５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃからの再結晶によって、Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを得た。Ｒｆ＝０．３１（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４０９．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２９４）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（２９．４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５．３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（８．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．２ｍＬ）溶液を、マイクロ波管中にてＮ２で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波にて６０Ｗおよび２００℃で６０分間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３水溶液、水およびブラインで洗浄した（各２０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２次に１０／５０／４０Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを得た。Ｒｆ＝０．１２（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４００．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８６〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２９５）
Figure 2009516649
２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（４−キナゾリン−２−イルフェニル）アセトアミド
２−アミノベンジルアミン（１７．５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ホルミルフェニル）−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（３８．６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かし、加熱して１８０℃とした。４時間後、反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した（各１０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（４−キナゾリン−２−イルフェニル）アセトアミドを得た。Ｒｆ＝０．１７（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３７０．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２９６）
Figure 2009516649
Ｎ−［５−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−チエニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
段階Ａ：５−クロロ−２−（５−ニトロ−２−チエニル）−１，３−ベンゾチアゾール
２−アミノ−４−クロロベンゼンチオール（４０．２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）および５−ニトロチオフェン−２−カルボアルデヒド（３９．６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、加熱して１８０℃とした。３０分後、反応液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した（各１０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−２−（５−ニトロ−２−チエニル）−１，３−ベンゾチアゾールを得た。少量の不純物が存在した。Ｒｆ＝０．３５（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝２９７．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ８．２１〜８．２６（ｍ、３Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［５−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−チエニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
５−クロロ−２−（５−ニトロ−２−チエニル）−１，３−ベンゾチアゾール（６０．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、ＰｔＯ２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＨ２下に置き、高攪拌した。２５分後、触媒を濾去し、濾液を濃縮し、粗取得物を（２−メチルフェノキシ）酢酸（６１．２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２８μＬ、０．７３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を含む反応液に加えた。３０分後、反応液を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮した。ＬＣＭＳは、原料と生成物の混合物であることを示しており、カップリングプロセスを繰り返した。次に、反応液を再度シリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物を、最初に２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィーによって、次に５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、さらに４０／４０／２０ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／Ｅｔ２Ｏを用いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［５−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−チエニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを得た。Ｒｆ＝０．２７（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４１５．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、５００ＭＨｚ）δ９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２９７）
Figure 2009516649
Ｎ−［５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−チエニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
段階Ａ：５−クロロ−２−（５−ニトロ−２−チエニル）−１，３−ベンゾオキサゾール
２−アミノ−４−クロロフェノール（６７．７ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）および５−ニトロチオフェン−２−カルボアルデヒド（７４．１ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、加熱還流した。３０分後、反応液を冷却して室温とし、濃縮した。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。次に、ＤＤＱ（１０７ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加のＤＤＱ（２０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、反応液を５０／５０ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いてシリカゲルで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−２−（５−ニトロ−２−チエニル）−１，３−ベンゾオキサゾールを得た。Ｒｆ＝０．５６（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝２８１．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、６００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−チエニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
５−クロロ−２−（５−ニトロ−２−チエニル）−１，３−ベンゾオキサゾール（４７．８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。ＰｔＯ２（１０．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、反応液をＨ２下に置いた。１時間後、触媒を濾過によって除去し、濾液を（２−メチルフェノキシ）アセチルクロリド（１．５ｍｍｏｌ、相当する酸とオキサリルクロリドおよび触媒ＤＭＦとから製造）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液で処理した。ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物を、５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー、次に２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィー、次に１００％ＣＨ２Ｃｌ２（２回溶離）を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−チエニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを得た。Ｒｆ＝０．２７（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）。ＬＣＭＳ＝３９９．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、６００ＭＨｚ）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）６．８３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２９８）
Figure 2009516649
Ｎ−［６−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］カーバメート
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、オキサリルクロリド（４０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、次にＤＭＦ（１滴）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、室温で１．５時間攪拌し、濃縮した。粗酸塩化物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、２−アミノ−４−クロロベンゼンチオール（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に加えた。次に、Ｅｔ３Ｎ（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し（各１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］カーバメートを得た。ＬＣＭＳ＝３６２．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１〜８．２４（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｂ：６−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］カーバメート（４０．１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、有機層を分離した。有機層を追加の飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬで２回）、水およびブライン（各１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、粗６−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミンを得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。ＬＣＭＳ＝２６２．２（Ｍ＋１）＋。
段階Ｃ：Ｎ−［６−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
６−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（前記反応に基づいて０．１１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に、（２−メチルフェノキシ）アセチルクロリド（０．５ＭＣＨ２Ｃｌ２溶液４４４μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ；相当するカルボン酸とオキサリルクロリドおよび触媒ＤＭＦから製造）を加え、次にＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加量の（２−メチルフェノキシ）アセチルクロリド（０．５Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液２００μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、反応液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をＭｅＯＨから再結晶することで、Ｎ−［６−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ＝４１０．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ１０．６６（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．８７〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
表７中の実施例を、実施例２９３〜２９８に記載の手順に従って製造した。
Figure 2009516649
（実施例３０１）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（３６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（１９１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）溶液を加熱して１８０℃として３０分間経過させた。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し（各２０ｍＬ）、シリカゲル上で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、Ｎ−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを得た。Ｒｆ＝０．３８（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３９２．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ、互変異体が存在）δ１３．０（ｓ）、１２．９７（ｓ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０〜７．５１（ｍ）、７．１３〜７．２１（ｍ）、６．８６〜６．８９（ｍ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３０２および３０３）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドおよびＮ−［４−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
Ｎ−［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（２０．７ｍｇ、０．０５２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をＣｓ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．０７９４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（５μＬ、０．０７９４ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、追加のＣｓ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、反応液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、５％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドおよびＮ−［４−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを分離可能な異性体として得た。極性が低い方の異性体のデータ：Ｒｆ＝０．３２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４０６．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、６００ＭＨｚ）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、４Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８６〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。極性が高い方の異性体のデータ：Ｒｆ＝０．２８（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４０６．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、６００ＭＨｚ）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、４Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８６〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
表８中の実施例を、実施例３０１〜３０３に示した一般的手順に従って製造した。
Figure 2009516649
Figure 2009516649
（実施例３１５）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［５−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
段階Ａ：４−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェノール
４−（ベンジルオキシ）フェノール（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（３０ｍＬ）に懸濁させ、反応液の温度を３０℃以下に維持しながら、滴下漏斗によって発煙ＨＮＯ３（６３０μＬ）のＨＯＡｃ（４．５ｍＬ）溶液を３０分間かけて加えた。反応液を氷水（１００ｍＬ）に投入し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。Ｅｔ２Ｏ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、セライト上で濃縮した。そのセライトをシリカゲルカラムの頂部に乗せ、生成物を０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェノールを得た。Ｒｆ＝０．４４（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ７．４９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）。
段階Ｂ：２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）フェノール
４−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェノール（１．７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、合計４０ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（６．３ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ）を加え、次に濃ＨＣｌ（１１．２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、セライトで濾過して沈澱を除去した。層を分離し、有機層をシリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮して、２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）フェノールを得た。Ｒｆ＝０．０７（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝２１６．２（Ｍ＋１）＋。
段階Ｃ：Ｎ−｛４−［５−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（４５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）フェノール（４３０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で２時間還流させた。反応液を冷却して室温とし、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＤＤＱ（４５６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈した。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し（２５ｍＬで３回）、セライト上で濃縮した。そのセライトをシリカゲルカラムの頂部に乗せ、カラムを５％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。１０／５０／４０ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで再度精製して、Ｎ−｛４−［５−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを得た。Ｒｆ＝０．３１（１０／５０／４０ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４６５．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、６００ＭＨｚ）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３１６）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
Ｎ−｛４−［５−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（３５８．０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、合計３０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。反応液をＨ２雰囲気下に置き、２４時間高攪拌した。触媒を濾過によって除去して、反応液を濃縮して、Ｎ−［４−（５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを得た。Ｒｆ＝０．４３（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３７５．３（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＤＲ．（ＤＭＳＯ、６００ＭＨｚ）δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３１７）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［５−（２−メトキシエトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
Ｎ−［４−（５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（１１．０ｍｇ、０．０２９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした。Ｃｓ２ＣＯ３（１１．５ｍｇ、０．０３５３ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（３μＬ、０．０３２３ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。それから１時間かけて、追加のＣｓ２ＣＯ３およびブロモエチルメチルエーテル（初回と同じ量）をさらに２回加えた。反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した（各５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することで、Ｎ−｛４−［５−（２−メトキシエトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド７．６ｍｇ（６０％）を得た。Ｒｆ＝０．２１（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４３３．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．９８〜７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３１８）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［５−（３−フルオロプロポキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
Ｎ−｛４−［５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０２３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０μＬ）溶液に０℃で、ＤＡＳＴ（６．１μＬ、０．０４６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とした。３０分後、追加のＤＡＳＴ（６．１μＬ、０．０４６３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することで、Ｎ−｛４−［５−（３−フルオロプロポキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド３．０ｍｇ（３０％）を得た。ＬＣＭＳ＝４３５．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、５００ＭＨｚ）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．９４〜７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝４７、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）。
（実施例３１９）
Figure 2009516649
２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニルアセトアミド
Ｎ−［４−（５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（１５．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンを加えた。反応液について、マイクロ波で１０分間にわたって６０Ｗおよび１５０℃で照射を行った。反応液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した（各５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（５％アセトン／ヘキサン）によって精製することで、２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ＝４５７．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、５００ＭＨｚ）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
実施例３１５〜３１９に示した一般的手順に従って、表９中の実施例を製造した。
Figure 2009516649
Figure 2009516649
（実施例３３３）
Figure 2009516649
酢酸［２−（４−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル
段階Ａ：酢酸４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル
４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノール（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液に、ピリジン（４７８μＬ）およびＡｃ２Ｏ（１３４μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。４．５時間後、触媒のＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間後、追加のＡｃ２Ｏ（１００μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を反応に加えた。反応液を室温でさらに１５時間攪拌した。次に、反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した（各２５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、酢酸４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジルを得た。Ｒｆ＝０．５（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
段階Ｂ：酢酸３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル
酢酸４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル（６９．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に、ＰｔＯ２（７．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＨ２雰囲気下に置き、３０分間攪拌した。反応液を濾過して触媒を除去し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することで、酢酸３−アミノ−４−ヒドロキシベンジルを得た。Ｒｆ＝０．１３（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６５〜６．６９（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｂｓ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：酢酸［２−（４−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル
Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（６１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）および酢酸３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル（４１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中で４５分間還流させた。反応液を冷却して室温とし、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、ＤＤＱ（５２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬで３回）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を０％から２％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、酢酸［２−（４−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチルを得た。Ｒｆ＝０．３５（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４３１．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８６〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３３４）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
酢酸［２−（４−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］メチル（１５．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（５００μＬ）、Ｈ２Ｏ（５００μＬ）および１０％Ｋ２ＣＯ３（５０μＬ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した（各１０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−｛４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを得た。Ｒｆ＝０．４０（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３８９．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ１０．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８６〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３３５）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
段階Ａ：｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−ニトロフェニル｝メタノール
４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノール（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７６９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）と次にＰＭＢＣｌ（２４０μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加のＰＭＢＣｌ（２００μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した（各２５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−ニトロフェニル｝メタノールを得た。Ｒｆ＝０．１５（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−（メトキシメチル）−２−ニトロベンゼン
｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３−ニトロフェニル｝メタノール（２９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（２２８μＬ、１．５ｍｍｏｌ）と次にＫＨＭＤＳ（０．５Ｍトルエン溶液３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した（各２５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−（メトキシメチル）−２−ニトロベンゼンを得た。Ｒｆ＝０．３６（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：４−（メトキシメチル）−２−ニトロフェノール
１−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−４−（メトキシメチル）−２−ニトロベンゼン（９２．６ｍｇ、０．０３０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３００μＬ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）に投入した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性とした。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再度抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、４−（メトキシメチル）−２−ニトロフェノールを得た。Ｒｆ＝０．５５（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ１０．５７（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｄ：２−アミノ−４−（メトキシメチル）フェノール
４−（メトキシメチル）−２−ニトロフェノール（５８．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＨ２雰囲気下に置き、室温で攪拌した。４５分後、反応液をＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル層で濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮して２−アミノ−４−（メトキシメチル）フェノールを得た。Ｒｆ＝０．１７（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝１５４．１（Ｍ＋１）＋。
段階Ｅ：Ｎ−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（９３．５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−（メトキシメチル）フェノール（５３．２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中にて４５分間還流させた。反応液を冷却して室温とし、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、ＤＤＱ（７９ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬで３回）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から４％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、Ｎ−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを得た。Ｒｆ＝０．３１（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４０３．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３３６）
Figure 2009516649
５−メトキシ−２−（４−｛［（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチル
段階Ａ：２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチル
２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル（１ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（７ｍＬ）溶液に、発煙ＨＮＯ３（２８２μＬ）のＨＯＡｃ（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応の途中で、沈澱が生成した。沈澱を濾過によって除去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチルを得た。Ｒｆ＝０．２３（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル
２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中部分懸濁液に、ＰｔＯ２（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＨ２雰囲気下に置いた。１．５時間後、触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮して３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチルを得た。Ｒｆ＝０．２１（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ１０．５４（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：５−メトキシ−２−（４−｛［（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチル
３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル（５０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、４−｛［（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ベンゾイルクロリド（０．５ＭＣＨ２Ｃｌ２溶液１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ；相当する酸とオキサリルクロリドから合成）を加えた。反応液を加熱して１００℃として２時間経過させ、冷却して室温とした。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製することで、部分的に精製された２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−［（４−｛［（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］安息香酸メチルを得た。この取得物を、ディーン−スタークトラップを用いて、ＰＰＴＳ（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むｏ−キシレン（１０ｍＬ）中で加熱還流した。終夜還流後、反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した（各１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から２％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、５−メトキシ−２−（４−｛［（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチルを得た。Ｒｆ＝０．２７（２％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＬＣＭＳ＝４４７．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、５００ＭＨｚ）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３３７）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
５−メトキシ−２−（４−｛［（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチル（１４．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を冷却して−２０℃とした。ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液２２μＬ）を加えた。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングし、反応が完結するまで追加のＭｅＭｇＢｒを加えた。ＨＯＡｃ３００μＬを含むＥｔＯＡｃ３０ｍＬ中にそれを投入することで反応停止した。有機溶液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し（各１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％から８％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−｛４−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを得た。Ｒｆ＝０．１８（５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＬＣＭＳ＝４４７．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）。
中間体１８
Figure 2009516649
２−（５−アミノピリジン−２−イル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
実施例３５５に記載の方法に従って、６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（実施例３５６段階Ｂ；５０ｍｇ；０．１６５ｍｍｏｌ）をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５．１ｍｇ；０．０１６５ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１８．２ｍｇ；０．０３２９ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１９．３ｍｇ；０．１６５ｍｍｏｌ）で処理して、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ＝２５１．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３３９）
Figure 2009516649
Ｎ−［６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）アセトアミド
段階Ａ：（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）酢酸
実施例７段階Ａに記載の方法に従って、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール（８６６μＬ；７．９２ｍｏｌ）をＮａＨ（オイル中６０％品；１．４４ｇ；３５．９８ｍｏｌ）およびブロモ酢酸（１．０ｇ；７．９２ｍｏｌ）で処理した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．２８（ｓ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）アセトアミド
実施例３５４段階Ｄに記載の方法に従って、（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）酢酸の酸塩化物（段階Ａ；５５ｍｇ；０．２９６ｍｍｏｌ）を６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（実施例３５６段階Ｂ；６０ｍｇ；０．１９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３７μＬ；０．７８８ｍｍｏｌ）で処理して、Ｎ−［６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）アセトアミドをオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ＝４７４．１（Ｍ＋２）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．５０〜８．４７（ｍ、２Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）。
（実施例３４０）
Figure 2009516649
Ｎ−［６−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）アセトアミド
実施例３５４段階Ｄに記載の方法に従って、（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）酢酸の酸塩化物（実施例３３９段階Ａ；１２．３ｍｇ；０．０６６ｍｍｏｌ）を、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体１８；１１ｍｇ；０．０４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３１μＬ；０．１７６ｍｍｏｌ）で処理して、Ｎ−［６−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）アセトアミドをオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ＝４１９．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、６Ｈ）。
中間体１９
Figure 2009516649
２−（５−ヨードピリジン−２−イル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
２−（５−アミノピリジン−２−イル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体１８；１７０ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｉ２（４ｍＬ）懸濁液を攪拌しながら、それに窒素雰囲気下にて、亜硝酸ｔ−ブチル（１６２ｍＬ；１．３６ｍｍｏｌ）加えた。反応液を加熱して９０分間かけて１２５℃とした。反応混合物をシリカゲルに前吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配；１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で流す）によって精製して、２−（５−ヨードピリジン−２−イル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルを橙赤色固体として得た、ＬＣＭＳ＝３６２．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．０９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３４１）
Figure 2009516649
２−｛５−［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
乾燥機で乾燥させた管に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．８ｍｇ；０．００４ｍｍｏｌ）、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（４．３ｍｇ；０．００７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシト゛（１８．６ｍｇ；０．１９４ｍｍｏｌ）、２−アミノエチルイソプロピルエーテル（２５．５μＬ；０．２０８ｍｍｏｌ）および２−（５−ヨードピリジン−２−イル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体１９；５０ｍｇ；０．１３９ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を脱気したものを加えた。反応液をＮ２でフラッシングし、密閉し、１４０℃で２４時間加熱した。反応液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）および２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶離を行う分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、２−｛５−［（２−イソプロポキシエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ＝３３７．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３４２）
Figure 2009516649
７−メチル−２−［５−（｛２−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）エトキシ］エチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
実施例３４１に記載の方法に従って、２−（５−ヨードピリジン−２−イル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体１９；１０８ｍｇ；０．２９９ｍｍｏｌ）を２−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）−エトキシ］エタンアミン（段階Ａ；１０１ｍｇ；０．４４９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．２ｍｇ；０．００９ｍｍｏｌ）、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（９．３ｍｇ；０．０１５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０ｍｇ；０．４１９ｍｍｏｌ）で処理して、７−メチル−２−［５−（｛２−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）エトキシ］エチル｝アミノ）−ピリジン−２−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ＝４５９．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１０〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５９〜３．５６（ｍ、２Ｈ），２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。
実施例３３９〜３４２に示した一般的手順によって、表１０中の実施例を製造した。
Figure 2009516649
（実施例３４８）
Figure 2009516649
Ｎ−［３−クロロ−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
段階Ａ：３−クロロ−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アニリン
乾燥機で乾燥した管に、４−アミノ−２−クロロ安息香酸（１００ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）、ホウ酸（３６ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロフェノール（８４ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）およびｏ−キシレン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２でフラッシングし、密閉し、マイクロ波照射を行った（３００Ｗ、２７０℃、４０分）。反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬで２回）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）の順で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．５％から２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３勾配）によって精製して、３−クロロ−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アニリンを淡ピンク色固体として得た。ＬＣＭＳ＝２７９．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［３−クロロ−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）−アセトアミド
実施例３５４段階Ｄに記載の方法に従って、（２−メチルフェノキシ）酢酸の酸塩化物（２６ｍｇ；０．１５８ｍｍｏｌ）を３−クロロ−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アニリン（段階Ａ；４４ｍｇ；０．１５８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６９ Ｌ；０．３９５ｍｍｏｌ）で処理して、Ｎ−［３−クロロ−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝４２７．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３４９）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
段階Ａ：４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−フルオロアニリン
実施例３５４段階Ｃに記載の方法に従って、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（２００ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−クロロフェノール（２２３ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）をポリリン酸（２ｍＬ）で処理して、４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−フルオロアニリンをピンク固体として得た。ＬＣＭＳ＝２６３．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１２．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
実施例３５４段階Ｄに記載の方法に従って、（２−メチルフェノキシ）酢酸の酸塩化物（１００ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）を４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−フルオロアニリン（段階Ａ；１８９ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０１μＬ；０．７２ｍｍｏｌ）で処理して、Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを淡ピンク色固体として得た。ＬＣＭＳ＝４１１．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３５０）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
実施例３５５に記載の方法に従って、Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（（実施例３４９；４０ｍｇ；０．０９８ｍｍｏｌ）をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１７．９ｍｇ；０．０１９５ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２１．６ｍｇ；０．０３９ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１１．５ｍｇ；０．０９８ｍｍｏｌ）で処理して、Ｎ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）−アセトアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝４０２．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＳＯＯＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３５１）
Figure 2009516649
Ｎ−［５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
段階Ａ：５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
実施例３５４段階Ｃに記載の方法に従って、６−アミノニコチン酸（５００ｍｇ；３．６２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−クロロフェノール（６２４ｍｇ；４．３４ｍｍｏｌ）をポリリン酸（５ｍＬ）で処理して、５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを淡ピンク色固体として得た。ＬＣＭＳ＝２４６．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．７５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）−アセトアミド
実施例３５４段階Ｄに記載の方法に従って、（２−メチルフェノキシ）酢酸の酸塩化物（３０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（段階Ａ；５３ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０μＬ；０．２２ｍｍｏｌ）で処理して、Ｎ−［５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝３９４．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．２１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３５２）
Figure 2009516649
Ｎ−［５−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
実施例３５５に記載の方法に従って、Ｎ−［５−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（実施例３５１；１３．３ｍｇ；０．０３４ｍｍｏｌ）をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．１ｍｇ；０．００３４ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３．８ｍｇ；０．００６８ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（２．４ｍｇ；０．０２０ｍｍｏｌ）で処理して、Ｎ−［５−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドをオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ＝３８５．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．２３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３５３）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−エチニルフフェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
段階Ａ：５−アミノ−２−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェノール
実施例３５４段階Ｃに記載の方法に従って、４−アミノサリチル酸（１．０ｇ；６．５３ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−クロロフェノール（１．１３ｇ；７．８４ｍｍｏｌ）をポリリン酸（３ｍＬ）で処理して、５−アミノ−２−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェノールを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ＝２６１．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８〜６．１６（ｍ、２Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−ヒドロキシフェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）−アセトアミド
実施例３５４段階Ｄに記載の方法に従って、（２−メチルフェノキシ）酢酸の酸塩化物（４７．４ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）を５−アミノ−２−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェノール（段階Ａ、１０９ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８μＬ；０．３４ｍｍｏｌ）で処理して、Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−ヒドロキシフェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）−アセトアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝４０９．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．３０〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：トリフルオロメタンスルホン酸５−アミノ−２−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル
乾燥機で乾燥させた管に、Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−ヒドロキシフェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（段階Ｂ、１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（８７．５ｍｇ；０．２４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０２ｍｇ；０．７３５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２でフラッシングし、密閉し、マイクロ波照射（２００Ｗ、１２０℃、４０分）を行った。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸５−アミノ−２−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝５４１．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｄ：Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−エチニルフェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）−アセトアミド
乾燥機で乾燥させた管に、トリフルオロメタンスルホン酸５−アミノ−２−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル（１５ｍｇ；０．０２８ｍｍｏｌ）、トリブチルエチニルスタンナン（８．４ｍｇ；０．０２９ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３．５ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（１．６ｍｇ；０．００１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を脱気し、密閉し、マイクロ波照射した（２００Ｗ、１２Ｏ℃、６０分）。反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、Ｎ−［４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−エチニルフェニル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドをオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ＝４１７．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３５４）
Figure 2009516649
Ｎ−［６−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
段階Ａ．６−（メトキシカルボニル）ニコチン酸
２，５−ピリジンジカルボン酸（８．４ｇ、０．０５５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液に濃Ｈ２ＳＯ４（３ｇ）を加え、得られた混合物を還流下に２時間加熱した。反応混合物を放冷し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に投入した。得られた沈澱を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し（４０ｍＬで２回）、高真空下に終夜乾燥させて、６−（メトキシカルボニル）ニコチン酸を得た。ＬＣＭＳ計算値＝１８１．１５；実測値＝１８２．２（Ｍ＋１）＋。
段階Ｂ．５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−（メトキシカルボニル）ニコチン酸（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．１９ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液を、還流下に３．５時間攪拌した。溶媒を留去して黄色油状物を得て、それをＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）に溶かした。その溶液を、５％クエン酸水溶液、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインの順で洗浄し（各３０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去とトルエン（３０ｍＬ）での磨砕によって、所望の生成物を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝２５２．２６；実測値＝２５３．２（Ｍ＋１）＋。
段階Ｃ．６−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
ポリリン酸（１ｍＬ）、２−アミノ−４−クロロフェノール（０．１１４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．２００ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１８０℃で６時間加熱した。反応混合物を放冷し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に投入した。溶液を６Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡＣで抽出した（７０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製して、６−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミンを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝２４５．６６；実測値＝２４６．２（Ｍ＋１）＋。
段階Ｄ．Ｎ−［６−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
攪拌および冷却した（０℃）（２−メチルフェノキシ）酢酸（６．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、オキサリルクロリド（８８μＬ、０．１８ｍｍｏｌ、２．０Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。脱水ＤＭＦ １滴を加え、混合物をさらに１５分間攪拌してから、６−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（８．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、さらに１１時間攪拌した。反応液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、実施例４０１を得た。ＬＣＭＳ計算値＝３９３．８２；実測値＝３９４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）８．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．７および２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３５５）
Figure 2009516649
Ｎ−［６−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
Ｎ−［６−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（３．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液を脱気し、Ｎ２でフラッシングし、マイクロ波照射した（６０Ｗ、２００℃、６０分）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、Ｎ−［６−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３８４．３９；実測値＝３８５．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７３（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３５６）
Figure 2009516649
Ｎ−［６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
段階Ａ．５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．２００ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１．５８ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４．１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．９ｍＬ）の混合物を室温で７２時間攪拌した。混合物を濃縮して総容量を約５ｍＬとし、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４．０の酸性とし、冷蔵庫で１時間冷却した。得られた沈澱を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、高真空乾燥機で終夜乾燥させて、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ計算値＝２３７．２５；実測値＝１９８．２（Ｍ−４０）＋。
段階Ｂ．６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
オキサリルクロリド溶液（０．２２ｍＬ、２Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．４５ｍｍｏｌ）を、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）懸濁液に加え、次にＤＭＦ数滴を室温でＮ２下に加えた。反応液を室温で４時間攪拌したところ、懸濁液は溶解した。反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）と共沸脱水した。粗酸塩化物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、２−アミノ−４−ブロモフェノール（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＮ２下にて滴下した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗アミド生成物を得た。粗アミドおよびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．８２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（１５ｍＬ）中混合物を、ディーン−スターク装置下にてＮ２下に終夜加熱還流した。反応液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）の順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミンを無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３０４．１４；実測値＝３０６．１（Ｍ＋２）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ．Ｎ−［６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
実施例３５４段階Ｄに記載の方法に従って、６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を（２−メチルフェノキシ）酢酸から誘導される酸塩化物（６．９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）で処理して、Ｎ−［６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４５２．３０；実測値＝４５４．１（Ｍ＋２）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３５７）
Figure 2009516649
Ｎ−［６−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
実施例３５５に記載の方法に従って、Ｎ−［６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（７．０ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．４ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．７２ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１．８２ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）で処理して、Ｎ−［６−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３９８．４１；実測値＝３９９．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）。７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３５８）
Figure 2009516649
Ｎ−［６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−［（４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）オキシ］アセトアミド
実施例３５４段階Ｄに記載の方法に従って、６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を［（４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）オキシ］酢酸から誘導される酸塩化物（２５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）で処理して、Ｎ−［６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−［（４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）オキシ］アセトアミドを透明ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４８４．３９；実測値＝４８６．２（Ｍ＋２）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．８０〜１．７６（ｍ、６Ｈ）、１．６５〜１．５９（ｍ、９Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３５９）
Figure 2009516649
Ｎ−［６−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−［（４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）オキシルアセトアミド
実施例３５５に記載の方法に従って、Ｎ−［６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−［（４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）オキシ］アセトアミド（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．０ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４．８ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（５．０５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）で処理して、Ｎ−［６−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−［（４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）オキシ］アセトアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４３０．４９；実測値＝４３１．３（Ｍ＋１）＋。
（実施例３６０）
Figure 2009516649
２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［６−（７−メチル−５−ピリジン−３−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
実施例２１６に記載の方法に従って、Ｎ−［６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を３−ピリジルボロン酸（１６．２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（６．１０ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３８ｍｇ）で処理して、２−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［６−（７−メチル−５−ピリジン−３−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４５０．４９；実測値＝４５１．３（Ｍ＋２）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）。７．７２〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５４〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３６１）
Figure 2009516649
ベンジル｛４−［５−ブロモ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル｝カーバメート
段階Ａ．４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル
実施例３５４段階Ｂに記載の方法に従って、４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（０．５００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、ジフェニルホスホリルアジド（０．５１０ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＢｎＯＨ（１．４７ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）で処理して、４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ計算値＝３１７．３８実測値＝３１８．４（Ｍ＋１）＋。
段階Ｂ．４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（１．５６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９５：５）（１１．４ｍＬ：０．６ｍＬ）に溶かし、固体ＫＯＨ（０．８３ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を６０℃で１２時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで再度抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をヘキサンで磨砕して（３０ｍＬで３回）、４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝３０３．３５実測値＝３０４．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０２〜１．８２（ｍ、１４Ｈ）。
段階Ｃ．ベンジル［４−（７−アセチル−５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］カーバメート
実施例３５６段階Ｂに記載の方法に従って、４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸をオキサリルクロリド（１．０３ｍＬ、２Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、２．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３滴）、１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３０９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理して、ベンジル［４−（７−アセチル−５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］カーバメート（１４１ｍｇ、２８％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４９７．３８；実測値＝４９９．２（Ｍ＋２）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０〜８．００（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２５〜２．２０（ｍ、７Ｈ）、２．１５〜２．００（ｍ、７Ｈ）。
段階Ｄ：ベンジル｛４−［５−ブロモ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル｝カーバメート
実施例２１８に記載の方法に従って、ベンジル［４−（７−アセチル−５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］カーバメート（７０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をメチルマグネシウムクロリド（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液、７１μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理して、ベンジル｛４−［５−ブロモ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル｝カーバメートを無色油状物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝５１３．４２；実測値＝５１５．２（Ｍ＋２）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４２〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２０〜２．１８（ｍ、７Ｈ）、２．１２〜２．００（ｍ、７Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）。
（実施例３６２）
Figure 2009516649
Ｎ−［６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）エトキシ］アセトアミド
段階Ａ．２−ブロモ−Ｎ−［６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
実施例７段階Ａに記載のものと同様の手順で、６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をブロモ酢酸（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、オキサリルクロリド（０．３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理して、２−ブロモ−Ｎ−［６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミドを黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４２５．０７、実測値＝４２６．０。
段階Ｂ．Ｎ−［６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−［２．２．２−トリフルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）エトキシ］アセトアミド
実施例１に記載の方法に従って、２−ブロモ−Ｎ−［６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミド（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をヘキサフルオロ−２−メチルイソプロパノール（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理して、Ｎ−［６−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−（トリフルオロメチル）エトキシ］アセトアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝５２６．２３；実測値＝５２８．２（Ｍ＋２）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８５〜８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．４２〜８．３８（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３６３）
Figure 2009516649
Ｎ−｛６−［５−ブロモ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
段階Ａ．１−［２−（５−アミノピリジン−２−イル）−５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］エタノン
実施例３５６段階Ｂに詳細に記載の方法に従って、５−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を、オキサリルクロリド（２．０Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液３．７８ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ、１．８当量）、１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．１６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．２６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）で処理して、１−［２−（５−アミノピリジン−２−イル）−５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］エタノンを得た。ＬＣＭＳ計算値＝３３２．１５；実測値＝３３４．２（Ｍ＋２）＋。
段階Ｂ．Ｎ−［６−（７−アセチル−５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
実施例３５４段階Ｄに記載の方法に従って、［２−（５−アミノピリジン−２−イル）−５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］エタノン（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を（２−メチルフェノキシ）酢酸から誘導される酸塩化物（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理して、Ｎ−［６−（７−アセチル−５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４８０．３１；実測値＝４８２．２（Ｍ＋２）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）。６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：Ｎ−｛６−［５−ブロモ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
実施例２１８に記載の方法に従って、Ｎ−［６−（７−アセチル−５−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をメチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液、４２μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）で処理して、Ｎ−｛６−［５−ブロモ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ計算値＝４９６．３５；実測値＝４９８．２（Ｍ＋２）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．４０〜８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．２２〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８６〜６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）。
（実施例３６４）
Figure 2009516649
Ｎ−｛６−［５−シアノ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド
実施例３５５に記載の方法に従って、Ｎ−｛６−［５−ブロモ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミド（３．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．７ｍｇ、０．０００８ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．９ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（０．９４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）で処理して、Ｎ−｛６−［５−シアノ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピリジン−３−イル｝−２−（２−メチルフェノキシ）アセトアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ計算値＝４４２．４７；実測値＝４４３．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。７．２８〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）。
中間体２０
Figure 2009516649
１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン
ビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（０．２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）に、３−トリフルオロメトキシアニリン（０．３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、マイクロ波リアクター中にて１９０℃で５分間加熱した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を１０％メタノール／塩化メチレンで溶離を行う１０００ミクロン分取薄層クロマトグラフィープレート２枚で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２（ｍ、１Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ２４７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ２．０４分。
中間体２０に記載の一般的手順に従って、表１１中の中間体を製造した。
Figure 2009516649
中間体３１
Figure 2009516649
（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．１５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、４−ブロモベンゾトリフルオリド（０．２２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリ−ｏ−トリホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２３６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．１４４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）をその順で加えた。混合物に窒素を１５分間吹き込んだ後、反応液を加熱して１００℃とした。反応液を１００℃で２時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５％ＭｅＯＨ／塩化メチレンで溶離を行う１０００ミクロン分取薄層クロマトグラフィープレートで精製して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ２４７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ２．４１分。
中間体３２
Figure 2009516649
（Ｓ）−２−メチルピペラジンに代えて（Ｒ）−２−メチルピペラジンを用いた以外は、中間体３１の合成についてものと同じ手順に実質的に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ），２．５（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ２４７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ２．３８分。
中間体３３
Figure 2009516649
２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．１００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２１１μＬ、１．５ｍｍｏｌ）と次に２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（０．１２１μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をマイクロ波中にて１５０℃で５分間にわたりパワー５０Ｗ下で攪拌した。冷却して室温とした後、白色固体が沈澱し始めた。固体を濾過し、液体を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／塩化メチレンで溶離を行う１０００ミクロン分取薄層クロマトグラフィープレートで精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．７５〜４．８１（ｍ、２Ｈ）、３．３１〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜３．１７（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ２４７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ１．３１分。
中間体３４
Figure 2009516649
２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
（Ｓ）−２−メチルピペラジンに代えて（Ｒ）−２−メチルピペラジンを用いた以外は、中間体３３の合成についてと同じ手順に実質的に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．６３〜４．７４（ｍ、２Ｈ）、３．１２〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９９〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ２４７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ２．０１分。
（実施例３６５）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
段階Ａ：２−ブロモ−Ｎ−［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド
２−（４−アミノフェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体６、０．５００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．４１８ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、次にブロモアセチルブロマイド（０．２０９ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を６時間かけて徐々に昇温させて０℃から室温とした。溶媒留去後、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物６９３ｍｇを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ３７０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣＡ３．３９分。
段階Ｂ：Ｎ−［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
２−ブロモ−Ｎ−［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド（０．０２５ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、段階Ａから）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、６０℃で１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（０．０１６ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）と次にトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で１時間攪拌した。減圧下に濃縮後、残留物を５％メタノール／塩化メチレンで溶離を行う１０００ミクロン分取薄層クロマトグラフィープレートで精製して、標題化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ），７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５３０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣＡ３．３８分。
実施例３６５に示した一般的手順に従って、表１２中の実施例を製造した。
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
適切に置換された環状アミンを用いて、実施例３６５段階Ｂに示した一般的手順に従って、表１３中の実施例を製造した。
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
Figure 2009516649
（実施例４７１）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝
段階Ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（０．４ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）に、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−ｎ−メチルアセトアミド（０．３６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１５３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）をその順に加えた。反応液を４５℃で３時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、７５％酢酸エチルおよびヘキサンで溶離を行うフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、４Ｈ）ＬＣ／ＭＳ３３２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ２．８０分。
段階Ｂ：｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−アセトアルデヒド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−｛４−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（段階Ａから、０．３４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）をトルエン（１６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に溶かした。溶液を窒素雰囲気下に冷却して−４５℃とした。この溶液に、ＲｅｄＡｌ（１．０２ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を−４５℃で加えた。−４５℃で２時間後、飽和ロッシェル塩溶液で反応停止し、塩化メチレン、２Ｎ ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ），３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ２７３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ１．８分。
段階Ｃ：Ｎ−［４−（５−シアノ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝
｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−アセトアルデヒド（０．０５ｇ、０．１８）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、２−（４−アミノフェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体１、０．０４５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０７８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（０．０２５ｇ）を加えた。触媒量の酢酸（１滴）を加えた後、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。メタノールを残留物に加え、１５分間攪拌した。減圧下に濃縮後、残留物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行う１０００ミクロン分取薄層クロマトグラフィープレート２枚で精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、ＩＨ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．２９（ｓ、２Ｈ），３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｍ、６Ｈ）、２．５５（２、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ５０６（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ２．９７分。
実施例１０８について記載の手順に実質的に従って、表１４に挙げた実施例を製造した。
Figure 2009516649
（実施例４７４）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［５−シアノ−７−（ジブロモメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
段階Ａ：２−ブロモ−Ｎ−｛４−［５−シアノ−７−（ジブロモメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−シアノ−７−（ジブロモメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝カーバメート（実施例２０５段階Ｂ）１２４ｍｇおよびＴＦＡ１ｍＬの塩化メチレン（２ｍＬ）中混合物を約１時間攪拌し、トルエンと共沸させて濃縮した。残留物をＴＨＦ５ｍＬに溶かし、ブロモアセチルブロマイド４３μＬおよびジイソプロピルエチルアミン１７０μＬを加えた。室温で約３時間攪拌後、追加のブロモアセチルブロマイド４３μＬを加え、反応温度を上昇させて４０℃とした。約２時間後、反応混合物を濃縮し、生成物を、１カラム容量の塩化メチレン、次に１０カラム容量かけての０％から１００％のＥｔＯＡｃ／塩化メチレンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、２５Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５２６．１（Ｍ＋１）；５２８．２（Ｍ＋３）；５３０（Ｍ＋５）；５３２．０（Ｍ＋７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．０８（ｓ、２Ｈ）；７．０４（ｓ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；７．９４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．０２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．３１（ｍ、３Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−｛４−［５−シアノ−７−（ジブロモメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
２−ブロモ−Ｎ−｛４−［５−シアノ−７−（ジブロモメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝アセトアミド（段階Ａ）９７ｍｇ、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン５１ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン６３μＬのＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、窒素下に室温で約２．５時間攪拌し、濃縮し、１カラム容量の塩化メチレン、次に１０カラム容量かけての０％から１００％のＥｔＯＡｃ／塩化メチレンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、２５Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）６７６．３（Ｍ＋１）；６７８．３（Ｍ＋３）；６８０．３（Ｍ＋５）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：δ２．８４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）；３．２８（ｓ、２Ｈ）；３．４０（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）；６．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．０４（ｓ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；８．００（ｓ、１Ｈ）；８．２８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；９．３７（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４７５）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［５−シアノ−７−（ジブロモメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
実施例４７４段階Ｂに記載のものと同様の手順によって、２−ブロモ−Ｎ−｛４−［５−シアノ−７−（ジブロモメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝アセトアミド（実施例４７４段階Ａ）および１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６７６．２（Ｍ＋１）；６７８．２（Ｍ＋３）；６８０．３（Ｍ＋５）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８５（ｍ、４Ｈ）；３．２９（ｓ、２Ｈ）；３．３６（ｍ、４Ｈ）；７．０４（ｓ、１Ｈ）；７．１０〜７．１５（ｂｒｍ、３Ｈ）；７．３９（ｍ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．９４（ｓ、１Ｈ）；８．００（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；９．３４（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４７６）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−７−ホルミル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ−｛４−［５−シアノ−７−（ジブロモメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（実施例４７４）２１ｍｇのピリジン（１ｍＬ）溶液を窒素下に１００℃で終夜加熱した。水を加え、数分間攪拌後、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、１カラム容量の塩化メチレン、次に１０カラム容量かけての０％から１００％のＥｔＯＡｃ／塩化メチレンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、２５Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３４．４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：選択ピークδ６．０３（ｓ、１Ｈ）；７．０６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．８４（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．０８（ｓ、１Ｈ）；８．２６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例４７７）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［５−（シアノ−７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
実施例２０７に記載のものと同様の手順によって、Ｎ−［４−（５−シアノ−７−ホルミル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（実施例４７６）およびＮａＢＨ４から標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３６．４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６８（ｍ、４Ｈ）；３．２７（ｓ、２Ｈ）；３．３６（ｍ、４Ｈ）；４．８７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．６５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．７８（ｓ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．２５（ｓ、１Ｈ）；１０．１９（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４７８）
Figure 2009516649
Ｎ−（４−［５−シアノ−７−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
実施例２０８に記載のものと同様の手順によって、Ｎ−［４−（５−シアノ−７−ホルミル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（実施例４７６）およびメチルマグネシウムブロマイドから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５５０．５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；２．８３（ｍ、４Ｈ）；３．２７（ｓ、２Ｈ）；３．３９（ｍ、４Ｈ）；５．４２（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．９６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．７５（ｍ、３Ｈ）；７．９３（ｓ、１Ｈ）；８．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；９．３４（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４７９）
Figure 2009516649
Ｎ−（４−｛５−シアノ−７−［（メチルスルホニル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル｝フェニル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ−｛４−［５−シアノ−７−（ジブロモメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（実施例４７４）２５ｍｇ、ＭｅＳＯ２Ｎａ１３ｍｇおよびＮａＨＣＯ３７．８ｍｇのＤＭＡ／水（１．６ｍＬ／０．４ｍＬ）中混合物を窒素下に９０℃で終夜加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、１カラム容量の塩化メチレン、次に１０カラム容量かけての０％から１００％のＥｔＯＡｃ／塩化メチレンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、２５Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、２０％ＥｔＯＡＣ／塩化メチレンで溶離を行う薄層クロマトグラフィー；２０ｍＬ／分で５．２５分かけての１０％から１００％のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配で溶離を行うウォーターズＸＴｅｒｒａＣ８ ５ ｍ１９×５０ｍｍカラムでのＲＰ ＨＰＬＣ；および２％ＮＨ３（２Ｍ ＭｅＯＨ溶液）／塩化メチレンで溶離を行う薄層クロマトグラフィーによって３回再精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５９８．４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８３（ｍ、４Ｈ）；２．９６（ｓ、３Ｈ）；３．２８（ｓ、２Ｈ）；３．３９（ｍ、４Ｈ）；４．６４（ｓ、２Ｈ）；６．９６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．７３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．０７（ｓ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；９．３６（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４８０）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
段階Ａ：２−ブロモ−Ｎ−［４−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド
４−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アニリン（中間体６段階Ｄ）２９１ｍｇ、ブロモアセチルブロマイド１６７μＬおよびジイソプロピルエチルアミン３５２μＬのＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、窒素下に室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルに前吸着させ、１カラム容量のＣＨ２Ｃｌ２、次に１０カラム容量かけての０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、２５Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４２３．２（Ｍ＋１）；４２５．２（Ｍ＋３）；４２７．２（Ｍ＋５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．５７（ｓ、３Ｈ）；４．０７（ｓ、２Ｈ）；７．２９（ｓ、１Ｈ）；７．７１（ｍ、３Ｈ）；８．２６（ｍ、３Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［４−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
実施例４７４段階Ｂに記載のものと同様の手順によって、２−ブロモ−Ｎ−［４−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド（段階Ａ）および１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５７３（Ｍ＋１）；５７５．４（Ｍ＋３）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．５６（ｓ、３Ｈ）；２．８３（ｂｒｓ、４Ｈ）；３．２７（ｓ、２Ｈ）；３．３９（ｍ、４Ｈ）；６．９６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．２７（ｓ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．６９（ｓ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；９．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
（実施例４８１）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−イソプロペニル−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ−［４−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（実施例４８０）４０ｍｇ、イソプロペニルボロン酸３０ｍｇ、Ｎａ２ＣＯ３７４ｍｇおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４８．１ｍｇのＤＭＥ／水（２ｍＬ／０．２ｍＬ）中混合物を、窒素下に終夜還流した。その混合物に重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンで溶離を行う薄層クロマトグラフィー（１０００μｍプレートで２回）によって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３５．４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．２１（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｓ、３Ｈ）；２．８３（ｍ、４Ｈ）；３．２７（ｓ、２Ｈ）；３．３９（ｍ、４Ｈ）；５．１１（ｓ、１Ｈ）；５．７８（ｓ、１Ｈ）；６．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．２９（ｓ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６５（ｓ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；９．２８（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４８２）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
段階Ａ：３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル
３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル２．００ｇのＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に窒素下で、亜硝酸ナトリウム９９４ｍｇを加え、得られた混合物を室温で２日間攪拌した。混合物を氷／水２００ｍＬに投入し、追加の水４００ｍＬを加え、酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；８．４５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；１１．５０（ｓ、１Ｈ）。
段階Ｂ：３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル（段階Ａ）２．０２ｇおよび塩化スズ・２水和物９．３９ｇのエタノール（１８０ｍＬ）中混合物を、窒素下に室温で３日間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、発泡を回避するように攪拌しながら、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムをゆっくり加えた。得られた２相混合物をフリット漏斗で濾過し、層を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２１３（Ｍ＋１）；２１５．１（Ｍ＋３）。
段階Ｃ：７−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
中間体６段階Ｃに記載のものと同様の手順によって、３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（段階Ｂ）および４−ニトロベンゾイルクロリドから標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｓ、１Ｈ）；８．４６（ｓ、４Ｈ）；８．５５（ｓ、１Ｈ）。
段階Ｄ：２−（４−アミノフェニル）−７−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
中間体６段階Ｄに記載のものと同様の手順によって、７−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（段階Ｃ）から標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３１４（Ｍ＋１）；３１６．２（Ｍ＋３）。
段階Ｅ：２−ブロモ−Ｎ−［４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド
実施例４８０段階Ａに記載のものと同様の手順によって、２−（４−アミノフェニル）−７−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（段階Ｄ）およびブロモアセチルブロマイドから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４３４．１（Ｍ＋１）；４３６．２（Ｍ＋３）；４３８．１（Ｍ＋５）。
段階Ｆ：Ｎ−［４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
実施例４７４段階Ｂに記載のものと同様の手順によって、２−ブロモ−Ｎ−［４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド（段階Ｅ）および１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５８４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８４（ｍ、４Ｈ）；３．２８（ｓ、２Ｈ）；３．４０（ｍ、４Ｈ）；６．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．８０（ｍ、３Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；９．３６（ｓ、１Ｈ）。
実質的に実施例４８１と同じ手順によって、下記の化合物を製造した。
Figure 2009516649
Figure 2009516649
（実施例４９０）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
中間体６段階Ｄに記載のものと同様の手順によって、Ｎ−［４−（５−イソプロペニル−７−メチル４，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（実施例４８１）から標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３７．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；２．５７（ｓ、３Ｈ）；２．８２（ｍ、４Ｈ）；３．００（７重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．２６（ｓ、２Ｈ）；３．３８（ｍ、４Ｈ）；６．９６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．０１（ｓ、１Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；９．２７（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４９１）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
中間体６段階Ｄに記載のものと同様の手順によって、Ｎ−［４−（５−シアノ−７−イソプロペニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（実施例４８４）から標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４８．５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：δ１．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；２．８３（ｍ、４Ｈ）；３．２８（ｓ、２Ｈ）；３．３９（ｍ、４Ｈ）；３．４６（７重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；９．３３（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４９２）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ−［４−（５−ブロモ−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（実施例４８０）２０ｍｇのＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に窒素下で、イソプロピルマグネシウムクロリド２０μＬを加えた。得られた溶液を室温で約２５分間攪拌し、冷却して−７８℃とし、ｔ−ＢｕＬｉ８２μＬを加え、その後直ちにアセトン５滴を加えた。約３０分間後にドライアイス浴を外し、反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレンで溶離を行う薄層クロマトグラフィー（１０００μｍプレートで）によって精製して、標題化合物を主要生成物として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４９５．４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８３（ｍ、４Ｈ）；３．２７（ｓ、２Ｈ）；３．３９（ｍ、４Ｈ）；６．９６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．１４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；９．２８（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４９３）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
標題化合物は、実施例４９２に記載のものと同様の手順による、Ｎ−［４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（実施例４８２）のｎ−ＢｕＬｉおよびベンズアルデヒドとの反応からの主要生成物であった。質量スペクトル（ＥＳＩ）５０６．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８３（ｍ、４Ｈ）；３．２８（ｓ、２Ｈ）；３．３９（ｍ、４Ｈ）；６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ３２Ｈ）；７．６６（ｍ、２Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．０５（ｓ、１Ｈ）；８．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；９．３５（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４９４）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−カルボキサミド
実施例８段階Ｂに記載の手順に従って、２，３−ジヒドロナフト［２，３−ｂ］フラン−２−カルボン酸２６ｍｇ、２Ｍオキサリルクロリド溶液１００μＬ、ジイソプロピルエチルアミン１９μＬおよび２−（４−アミノフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体３）２５ｍｇを用いて標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４３２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．６５、（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）３．７０（ｍ、１Ｈ）。
実施例４８１に記載の手順に従って、下記の化合物を製造した。
Figure 2009516649
Figure 2009516649
（実施例５００）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−７−ヨード−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
実施例４８２に記載のものと同様の手順によって、標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）６３２．２（Ｍ＋１）。
（実施例５０１）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−７−モルホリン−４−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ−［４−（５−シアノ−７−ヨード−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（実施例５００）（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、モルホリン（７μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（５ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中混合物を、９０℃で４日間加熱し、濃縮し、薄層クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５９１．３（Ｍ＋１）。
（実施例５０２）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−７−ピペリジン−１−イル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
実施例５０１に記載のものと同様の手順によって、標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５８９．３（Ｍ＋１）。
（実施例５０３）
Figure 2009516649
５−シアノ−２−｛４−［（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセチル）アミノ］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチル
Ｎ−［４−（７−ブロモ−５−シアノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（実施例４８２）（６２２ｍｇ）、酢酸パラジウム（４７．６ｍｇ）、トリエチルアミン（１．０９ｍＬ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１０１ｍｇ）のＤＭＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を６０℃で約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＣＯ下に１６時間攪拌し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６４．１（Ｍ＋１）。
（実施例５０４）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［５−シアノ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
５−シアノ−２−｛４−［（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセチル）アミノ］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸メチル（実施例５０３）（１０５ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中混合物に、窒素下にてＭｅＭｇＢｒ（１．４Ｍトルエン／ＴＨＦ７５／２５溶液）４６５μＬを加え、得られた溶液を１０分間攪拌し、ＭｅＯＨ １ｍＬを加え、濃縮した。残留物に水を加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、１カラム容量のＤＣＭ、次に１０カラム容量かけての０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、２５Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６４．１（Ｍ＋１）。
（実施例５０５）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［５−シアノ−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
Ｎ−｛４−［５−シアノ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（実施例５０４）のＤＣＭ中混合物に窒素下にて、ＤＡＳＴ９０μＬを加え、得られた混合物を２日間攪拌した。追加のＤＡＳＴ２０μＬおよびＤＣＭ２ｍＬを加え、さらに２日間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、１カラム容量のＤＣＭ、次に１０カラム容量かけての０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン、２５Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６６．０（Ｍ＋１）。
（実施例５０６）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［５−シアノ−７−（１−フルオロエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル）−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
実施例５０５に記載のものと同様の手順によって、Ｎ−｛４−［５−シアノ−７−（１−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（実施例４７８）から標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５５２．０（Ｍ＋１）。
中間体３５
Figure 2009516649
１−｛２−［（４−カルボキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イウム・クロリド
段階Ａ：４−［（ブロモアセチル）アミノ］安息香酸メチル
実施例４８２段階Ｅに記載のものと同様の手順によって、ブロモアセチルブロマイドおよび４−アミノ安息香酸メチルから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２７３．８（Ｍ＋３）。
段階Ｂ：４−［（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸メチル
実施例４８２段階Ｆに記載のものと同様の手順によって、４−［（ブロモアセチル）アミノ］安息香酸メチル（段階Ａ）および１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）４２２．０（Ｍ＋３）。
段階Ｃ：１−｛２−［（４−カルボキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イウム・クロリド
４−［（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸メチル（段階Ｂ）（５．５９ｇ）および水酸化リチウム・１水和物（５．５８ｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（６０ｍＬ／３０ｍＬ／３０ｍＬ）中混合物を、室温で終夜攪拌し、濃縮し、１Ｍ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。沈澱した固体を濾過し、真空乾燥して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４０８．２（Ｍ＋１）。
（実施例５０７）
Figure 2009516649
Ｎ−｛４−［５−シアノ−７−（トリフルオロメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
段階Ａ：４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
中間体３６段階Ｃに記載のものと同様の手順によって、４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）１８６．１（Ｍ−１）。
段階Ｂ：４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
中間体３６段階Ａに記載のものと同様の手順によって、４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（段階Ａ）から標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２３１．０（Ｍ−１）。
段階Ｃ：３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
中間体３６段階Ｄに記載のものと同様の手順によって、４−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（段階Ｂ）から標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）２０３．０（Ｍ＋１）。
段階Ｄ：Ｎ−｛４−［５−シアノ−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］フェニル｝−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
中間体３７段階Ａに記載のものと同様の手順によって、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（段階Ｃ）および１−｛２−［（４−カルボキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イウム・クロリド（中間体３５）から標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５７４．０（Ｍ＋１）。
（実施例５０８）
Figure 2009516649
Ｎ−［４−（５−シアノ−７−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
実施例５０７に記載のものと同様の手順によって、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリルおよび１−｛２−［（４−カルボキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イウム・クロリド（中間体３５）から標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３６．０（Ｍ＋１）。
中間体３６
Figure 2009516649
３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾニトリル
段階Ａ：３−ブロモ−４−メトキシ−５−ニトロベンゾニトリル
３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（５．２２ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ）を、冷却して（氷浴）攪拌した発煙硝酸（１０ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）に加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で２回、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階Ｂ：３−イソプロペニル−４−メトキシ−５−ニトロベンゾニトリル
３−ブロモ−４−メトキシ−５−ニトロベンゾニトリル（段階Ａ）（６．２６ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６１ｍＬ）中混合物に、水（１６ｍＬ）、イソプロペニルボロン酸（６．２８ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．１０ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８１ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下に終夜加熱還流し、濃縮した。水を残留物に加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、１カラム容量のヘキサン、次に１０カラム容量かけての０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うホライズン・バイオテージ、６５ｉ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を赤色油状物として得た。
段階Ｃ：４−ヒドロキシ−３−イソプロペニル−５−ニトロベンゾニトリル
３−イソプロペニル−４−メトキシ−５−ニトロベンゾニトリル（段階Ｂ）（５．０６ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（１０ｇ、８７ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃の油浴に４分間入れた。反応液を冷却して室温とし、１Ｍ ＨＣｌを加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、１カラム容量の１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０カラム容量かけての１％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うホライズン・バイオテージ、６５ｉ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２０３．１（Ｍ−１）。
段階Ｄ：３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾニトリル
４−ヒドロキシ−３−イソプロペニル−５−ニトロベンゾニトリル（段階Ｃ）（４．１３５ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ１．２ｇを加え、得られた混合物を脱気し、窒素でフラッシングし、脱気し、二重風船を用いて水素でフラッシングした。反応液を水素下に１４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト層で濾過し、濃縮した。残留物を、１カラム容量のＤＣＭ、次に１０カラム容量かけての０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの直線勾配で溶離を行うホライズン・バイオテージ、６５ｉ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）１７７．４（Ｍ＋１）。
中間体３７
Figure 2009516649
２−（４−ホルミルフェニル）−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
段階Ａ：７−イソプロピル−２−（４−ビニルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
４−ビニル安息香酸（１．５０ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に窒素下にて、オキサリルクロリド（２Ｍ ＤＣＭ溶液）（１０．１２ｍＬ、２０．２５ｍｍｏｌ）と、次にＤＭＦ２滴を加え、得られた混合物を室温で窒素下に１時間攪拌し、次に減圧下に濃縮し、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾニトリル（中間体３６）（１．７８４ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を終夜還流し、濃縮した。残留物をトルエン（１００ｍＬ）に取り、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．１９３ｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）を加え、約６時間還流した。反応混合物を濃縮し、メタノールで磨砕した。固体を濾過してメタノールで洗浄することで、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２８９．４（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：２−（４−ホルミルフェニル）−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
黄色の７−イソプロピル−２−（４−ビニルフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（段階Ａ）（１０９ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、酸素で数分間パージした。それを反応液の色が青変してそれが変わらなくなるまで（５分未満）、オゾンでパージを行った。青色が焼失するまで反応混合物を酸素でパージし、次に窒素でパージした。ジメチルスルホキシド１ｍＬと次にトリフェニルホスフィン２００ｍｇ（２当量）によって反応停止した。得られた混合物を室温で２．５時間攪拌し、濃縮し、熱ＭｅＯＨで磨砕した。冷却して室温とした後、固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２９１．２（Ｍ＋１）。
中間体３８
Figure 2009516649
２−［４−（２，２−ジブロモビニル）ピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
段階Ａ：｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
４−ピペリジンメタノール（７０５ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１３８３ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（５ｍＬ）中混合物を、１００℃油浴に入れ、この温度で２０分間攪拌した。反応混合物を冷却し、２カラム容量のＤＣＭ、次に１０カラム容量かけての０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの直線勾配で溶離を行うホライズン・バイオテージ、４０Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２６１．５（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボアルデヒド
｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタノール（段階Ａ）（９７１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に０℃で窒素下にて、デス−マーチンペルヨージナン（１７４１ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、得られた溶液を昇温させて室温として終夜経過させた。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗取得物を、２カラム容量のヘキサン、次に１０カラム容量かけての０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うホライズン・バイオテージ、４０Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２５８．８（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：２−［４−（２，２−ジブロモビニル）ピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
トリフェニルホスフィン（１６５４ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に−２５℃で窒素下にて、カリウムｔ−ブトキシド（７０７ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を加え、次にブロモホルムを急速滴下した。温度を−１８℃〜−２５℃に維持しながら、得られた混合物を１時間攪拌した。１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボアルデヒド（段階Ｂ）（４０７ｍｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液を、同じ温度範囲を維持しながら急速に滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。エーテルを加え、固体を濾過してエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、２カラム容量のヘキサン、次に１０カラム容量かけての０％から３０％のＤＣＭ／ヘキサンの直線勾配、そして１２カラム容量かけての３０％から６０％のＤＣＭ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うホライズン・バイオテージ、４０Ｍ Ｓｉカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４１２．９（Ｍ＋１）；４１４．９（Ｍ＋３）。
（実施例５０９および５１０）
Figure 2009516649
実施例５０９：７−イソプロピル−２−［４−（３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパノイル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
実施例５１０：２−［４−（１−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロピル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
段階Ａ：２−［４−（１−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロプ−２−イン−１−イル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
２−［４−（２，２−ジブロモビニル）ピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体３８）（６０５ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）（１．８２６ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をこの温度で１時間攪拌し、２−（４−ホルミルフェニル）−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体３７）（４２４ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を少量ずつ加えた。反応混合物を昇温させて室温として終夜経過させ、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、２カラム容量のＤＣＭ、次に１０カラム容量かけての０％から４０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの直線勾配で溶離を行うホライズン・バイオテージ、４０Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４５．２（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：７−イソプロピル−２−［４−（３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロプ−２−インオイル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
２−［４−（１−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロプ−２−イン−１−イル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（段階Ａ）（３４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に室温で窒素下にて、デス−マーチンペルヨージナン（２９．１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。２Ｍ ＮａＯＨを加え、水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗取得物を、８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４３．２（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：７−イソプロピル−２−［４−（３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパノイル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルおよび２−［４−（１−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロピル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
７−イソプロピル−２−［４−（３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロプ−２−インオイル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（段階Ｂ）（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ１８ｍｇを加え、得られた混合物を脱気し、窒素でフラッシングし、脱気し、二重風船を用いて水素でフラッシングした。混合物を水素下に終夜攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、セライト層で濾過し、濃縮した。残留物を、９２：８ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離を行うＴＬＣによって精製して、純粋な標題化合物を得た。実施例５０９：質量スペクトル（ＥＳＩ）５４７．３（Ｍ＋１）。実施例５１０：質量スペクトル（ＥＳＩ）５４９．３（Ｍ＋１）。
（実施例５１１）
Figure 2009516649
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロピル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
７−イソプロピル−２−［４−（３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパノイル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（実施例５０９）（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を窒素下に室温で攪拌しながら、それにメチルマグネシウムブロマイド（１．４Ｍトルエン／ＴＨＦ溶液）（０．１３１ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３５分間攪拌し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、６０：４０ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うＴＬＣによって精製し、次にギルソン（Gilson）クロマジルＫＲ１００−５Ｃ１８ １００×２１．２ｍｍカラム、２０ｍＬ／分で１２分間かけての１０％から１００％のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶離を行うＲＰＨＰＬＣによって再度精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６３．３（Ｍ＋１）。
（実施例５１２）
Figure 2009516649
２−［４−（１，１−ジフルオロ−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロピル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
７−イソプロピル−２−［４−（３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパノイル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（実施例５０９）（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を室温で窒素下にて攪拌しながら、それにＤＡＳＴ（０．０３６ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。ＬＣ／ＭＳは原料のみを示した。マイクロ波バイアルに移し入れ、フラスコをＤＣＭ２ｍＬで洗浄した。合計５００μＬのＤＡＳＴを加え、マイクロ波により１００℃で２時間２０分加熱した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うＴＬＣによって精製し、次に２０ｍＬ／分にて１２分間かけての１０％から１００％のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶離を行うウォーターズのサンファイア・プレプ（SunFire Prep）Ｃ１８、５ミクロン、１９×１００ｍｍカラムでの質量分離ＲＰ ＨＰＬＣによって再精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５６９．３（Ｍ＋１）。
（実施例５１３）
Figure 2009516649
７−イソプロピル−２−｛４−（１−メチレン−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロピル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
７−イソプロピル−２−［４−（３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパノイル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（実施例５０９）（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびメチルトリフェニルホスホニウムヨージド（４４．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９ｍＬ）中混合物に窒素下にて室温で、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ ＴＨＦ溶液）（０．１１０ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、小さいシリカ層で濾過してＥｔＯＡｃで洗浄した。残留物を、２カラム容量のヘキサン、次に１０カラム容量かけての０％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うホライズン・バイオテージ、２５Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４５．３（Ｍ＋１）。
（実施例５１４）
Figure 2009516649
２−［４−（１−フルオロ−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロピル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
２−［４−（１−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロピル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（実施例５１０）（２２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を室温で窒素下に攪拌しながら、それにＤＡＳＴ（０．１００ｍＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２．５時間攪拌し、８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃで２回溶離を行うＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５５１．３（Ｍ＋１）。
中間体３９
Figure 2009516649
２−［４−（ヨードメチル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
段階Ａ：２−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾニトリル（中間体３６）２００ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（２１５ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を５５分間還流し、濃縮し、トルエン（２０ｍＬ）で希釈し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（２１．５９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、終夜還流した。得られた混合物を濃縮し、メタノールで磨砕して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３１１．２（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：２−［４−（ヨードメチル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
２−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（段階Ａ）（２２９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）およびナトリウムヨージド（１１０４ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液（還流で溶液）を、４．５時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。熱ＤＣＭ １２０ｍＬを加え、固体を濾過してＤＣＭで洗浄した。固体を真空乾燥させて、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４０２．９８（Ｍ＋１）。
（実施例５１５）
Figure 2009516649
７−イソプロピル−２−（４−｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
段階Ａ：１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン
４−（ｂｏｃ−アミノメチル）ピペリジン（３００ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２１６ｍＬ、１．５４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５２．３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２０２ｍｇ、２．１００ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物を、終夜還流した。ＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＨＣｌを反応混合物に加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を廃棄した。水層を５Ｍ ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２５９．２（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：７−イソプロピル−２−（４−｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メタンアミン（段階Ａ）（３２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、２−［４−（ヨードメチル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体３９）（４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１．５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を、窒素下に１００℃で４日間加熱した。反応混合物を濃縮し、水を加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、１カラム容量のＤＣＭ、次に１０カラム容量かけての０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの直線勾配、そして１０カラム容量のＥｔＯＡｃで溶離を行うホライズン・バイオテージ、２５Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１２分間かけての１０％から１００％のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配で溶離を行うウォーターズのＸブリッジ・プレプ（XBridge Prep）Ｃ１８、１９×１００ｍｍカラムでの質量分離ＲＰ ＨＰＬＣによって再精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３３．２（Ｍ＋１）。
（実施例５１６）
Figure 2009516649
７−イソプロピル−２−（４−｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
実施例５１５に記載のものと同様の手順によって、２−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体３９段階Ａ）および１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メテン（methen）アミンから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３５．２（Ｍ＋１）。
（実施例５１７）
Figure 2009516649
７−イソプロピル−２−｛４−［（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イルメトキシ｝メチル］フェニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
段階Ａ：４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
１−ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（６０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に室温で、窒素下に水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）（１５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３５分間攪拌し、２−［４−（ヨードメチル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体３９）（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を終夜攪拌し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって２回精製し、次に８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃで４回溶離を行うＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４９０．２（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：７−イソプロピル−２−｛４−［（ピペリジン−４−イルメトキシ）メチル］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
４−（｛［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（段階Ａ）（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で約１５分間攪拌し、濃縮した。残留物を、１０％アンモニア（２Ｍメタノール溶液）／ＤＣＭ １リットルで溶離を行うホライズン・バイオテージ、２５Ｍ Ｓｉカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｃ：７−イソプロピル−２−｛４−［（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メトキシ）メチル］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
７−イソプロピル−２−｛４−［（ピペリジン−４−イルメトキシ）メチル］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（段階Ｂ）（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８．７０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（１ｍＬ）中混合物を１００℃油浴に入れ、この温度で１．７５時間攪拌した（溶液になった）。反応混合物を冷却して室温とし、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ７２０ｍＬで溶離を行うホライズン・バイオテージ、２５Ｍ Ｓｉカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３５．２（Ｍ＋１）。
（実施例５１８）
Figure 2009516649
７−イソプロピル−２−｛４−［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メトキシ）メチル］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
実施例５１７段階Ｃに記載のものと同様の手順によって、７−イソプロピル−２−｛４−［（ピペリジン−４−イルメトキシ）メチル］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（実施例５１７、段階Ｂ）および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３６．２（Ｍ＋１）。
中間体４０
Figure 2009516649
２−［４−（２−ブロモエチル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
中間体３７段階Ａに記載のものと同様の手順によって、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾニトリル（中間体３６）および４−（２−ブロモエチル）安息香酸から標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３７０．９６（Ｍ＋３）。
（実施例５１９）
Figure 2009516649
７−イソプロピル−２−｛４−［２−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）エチル］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカーバメート（５００ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５６４ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（５ｍＬ）中混合物を１００℃油浴に入れ、この温度で２０分間攪拌した（溶液となった）。反応混合物を冷却して室温とし、２カラム容量のＤＣＭ、次に１０カラム容量かけての０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの直線勾配で溶離を行うホライズン・バイオテージ、４０Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を回収した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３４６．１（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カーバメート（段階Ａ）（０．７９４ｇ、２．２９９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌し、濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）２４６．１（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：７−イソプロピル−２−｛４−［２−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）エチル］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
２−［４−（２−ブロモエチル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体４０）（７７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン（段階Ｂ）（７７ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、窒素下に５０℃で３日間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、１１カラム容量のＥｔＯＡｃ、次に１１カラム容量のＭｅＯＨで溶離を行うホライズン・バイオテージ、２５Ｍ Ｓｉカラムを用いるＦＣＣによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３４．２（Ｍ＋１）。
中間体４１
Figure 2009516649
２−（４−ブロモフェニル）−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
中間体３７段階Ａに記載のものと同様の手順によって、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾニトリル（中間体３６）および４−ブロモベンゾイルクロリドから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３４２．９（Ｍ＋３）。
（実施例５２０）
Figure 2009516649
７−イソプロピル−２−［４−（３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロピル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
段階Ａ：４−［３−（トリメチルシリル）プロプ−２−イン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
中間体３８段階Ｃおよび実施例５０９、５１０段階Ａに記載のものと同様の手順によって、４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルから標題化合物を製造した。
段階Ｂ：４−｛３−［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］プロプ−２−イン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７．１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウム・クロリド（２７．４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８７３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中混合物を、室温で窒素下に１５分間攪拌した。２−（４−ブロモフェニル）−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体４１）（４５７ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）を加え、次に４−［３−（トリメチルシリル）プロプ−２−イン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（段階Ａ）（４３５ｍｇ、１．４７３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。１カラム容量の２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０カラム容量かけての２％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うホライズン・バイオテージ、４０Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）４２８．１（Ｍ＋１−ｔ−Ｂｕ）。
段階Ｃ：７−イソプロピル−２−［４−（３−ピペリジン−４−イルプロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
４−｛３−［４−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］プロプ−２−イン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（段階Ｂ）（５３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２００μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３８４．２（Ｍ＋１）。
段階Ｄ：７−イソプロピル−２−［４−（３−｛１−［５−（トリフルオロメチル'）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
７−イソプロピル−２−［４−（３−ピペリジン−４−イルプロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（段階Ｃ）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（１ｍＬ）溶液を、４０℃で２．５時間攪拌し、次に室温で３日間攪拌した。それを次に、ＤＣＭ １２０ｍＬ、次に５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ７２０ｍＬで溶離を行うホライズン・バイオテージ、２５Ｍ Ｓｉカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５２９．２（Ｍ＋１）。
段階Ｅ：７−イソプロピル−２−［４−（３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロピル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
７−イソプロピル−２−［４−（３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝プロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（段階Ｄ）（２６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ ２６ｍｇを加え、得られた混合物を脱気し、窒素でフラッシングし、次に脱気し、二重風船を用いて水素でフラッシングした。それを水素下に終夜攪拌し、窒素でフラッシングし、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を、１カラム容量の２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０カラム容量かけての２％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うホライズン・バイオテージ、２５Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５３３．２（Ｍ＋１）。
（実施例５２１）
Figure 2009516649
７−イソプロピル−２−（４−｛［（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）チオ］メチル｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
段階Ａ：Ｓ−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）エタンチオエート
トリフェニルホスフィン（４０３ｍｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＩＡＤ（０．２９９ｍＬ、１．５３７ｍｍｏｌ）を窒素下に加え、得られた混合物を０℃で攪拌した。追加のＴＨＦ ３ｍＬを加え、塊状の混合物を３０分間攪拌した。｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタノール（中間体３８段階Ａ）（２００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（０．１１０ｍＬ、１．５３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間攪拌した。それを濃縮し、最初にＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、次にＤＣＭで溶離を行うフラッシュカラムクロマトグラフィーによって２回精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３１９．７（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：７−イソプロピル−２−（４−｛［（１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）チオ］メチル｝フェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
Ｓ−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）エタンチオエート（段階Ａ）（６０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に室温で窒素下にて、ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ ＭｅＯＨ溶液）（０．４１５ｍＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間２０分後、２−［４−（クロロメチル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体３９、段階Ａ）（４６．９ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）と次にＤＩＰＥＡ（０．１００ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、２カラム容量のヘキサン、次に１０カラム容量かけての０％から７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うホライズン・バイオテージ、２５Ｍ Ｓｉカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５５１．２（Ｍ＋１）。
（実施例５２２）
Figure 2009516649
７−イソプロピル−２−｛４−［２−（｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝チオ）エチル］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
中間体３８段階Ａおよび実施例５２１に記載のものと同様の手順によって、ピペリジン−４−オール、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンおよび２−［４−（２−ブロモエチル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体３９）から標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）５５１．２（Ｍ＋１）。
中間体４２
Figure 2009516649
２−（４−ヨードフェニル）−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
中間体３７段階Ａに記載のものと同様の手順によって、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾニトリル（中間体３６）および４−ヨードベンゾイルクロリドから標題化合物を製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）３８８．９（Ｍ＋１）。
（実施例５２３）
Figure 2009516649
７−イソプロピル−２−｛４−［（２−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）チオ］フェニル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
Ｓ−（２−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝エチル）エタンチオエート（中間体３８段階Ａおよび実施例５２１段階Ａに記載のものと同様の手順によって２−ピペリジン−４−イルエタノールおよび２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから製造）（５９．９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（０．５Ｍメタノール溶液）（０．３９７ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を窒素下に１時間攪拌し、濃縮した。そのチオールのトルエン（１．５ｍＬ）中混合物に、ＮａＨＭＤＳ（０．６Ｍトルエン溶液）（０．３０１ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１．５ｍＬ）（溶解性を助けるため）を加えた。別のフラスコ中で、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、２−（４−ヨードフェニル）−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体４２）（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中で混合しておいた。２０分後、触媒混合物を上記のものに加え、フラスコをトルエン（１ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を窒素下に終夜加熱して１００℃とし、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、次にブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃでさらに１回抽出した。次に、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、３カラム容量のヘキサン、次に１０カラム容量かけての０％から８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離を行うホライズン・バイオテージ、２５Ｍ ＳｉカラムでのＦＣＣによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５５１．２（Ｍ＋１）。
中間体４３
Figure 2009516649
２−（４−アリルフェニル）−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
４−アリル安息香酸（６４９ｍｇ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、２Ｍオキサリルクロリド溶液６．０ｍＬを加えた。これに、ＤＭＦ約３０μＬを加えた。１５分間攪拌後、アシルクロリド形成は完了した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をジオキサン８０ｍＬに取り、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾニトリル（中間体３６）７０５ｍｇのジオキサン（７０ｍＬ）溶液に加えた。この混合物に直ちに、ヒューニッヒ塩基４．１８ｍＬを加えた。混合物を加熱して５０℃として１時間経過させたところ、その時点でＬＣ／ＭＳ分析では、所望のアシル化生成物の形成が完了し、非常に少量のビスアシル化アミノフェノールが形成されていることがわかった。この混合物を減圧下に濃縮し、残留物をトルエン４００ｍＬに溶かした。これにディーン・スタークトラップおよび還流冷却管を取り付け、１２時間加熱還流した。ＬＣ／ＭＳでは、約８０％で生成物が形成され、ビスアシル化中間体が２０％含まれていることがわかった。さらに加熱を８時間行っても変化は生じなかったことから、溶液を減圧下に濃縮し、シリカゲル層で残留物を濾過することで反応液の後処理を行った。減圧下に濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３０３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（７重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
中間体４４
Figure 2009516649
７−イソプロピル−２−［４−（オキシラン−２−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
２−（４−アリルフェニル）−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（７２３ｍｇ）（中間体４３）およびアセトニトリル（２５２μＬ）の塩化メチレン中混合物に、過酸化水素（４０６μＬ）（加える前にＫ２ＨＰＯ４で前処理して、ｐＨを約７に調節したもの）をゆっくり加えた。得られた２相混合物を室温でＮ２下に２４時間攪拌した。粗混合物を分析したところ、生成物生成が約８０％であることがわかった。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１カラム容量）から５０％ＥｔＯＡｃ（１０カラム容量かけて）とし、次に５カラム容量にわたって５０％ＥｔＯＡｃに保持したＦＣＣホライズン２８８でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）３１９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（７重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４９（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例５２４）
Figure 2009516649
２−［４−（２−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
７−イソプロピル−２−［４−（オキシラン−２−イルメチル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（中間体４４）（３３ｍｇ）および１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン（２６ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）中混合物を、９０℃でＮ２下に５時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた固体を分取プレートＴＬＣ（２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃでＲｆ＝０．４２）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５５０．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．４５（７重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例５２４に記載の手順に従って、表１７に挙げた化合物を製造した。
Figure 2009516649
Figure 2009516649
（実施例５２８）
Figure 2009516649
７−イソプロピル−２−［４−（２−オキソ−３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
２０重量％ＰＣＣ／塩基性アルミナ（２１６ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）中混合物に、２−［４−（２−ヒドロキシ−３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（実施例５２６）（５５ｍｇ）を加えた。反応液を室温で２４時間攪拌し、反応をＬＣ／ＭＳによって調べたところ、１２時間後に所望の生成物に約５５％変換され、それ以降は変換に増加がないことがわかった。ＦＬＥＸ ＨＰＬＣ（クロマジル（Cromasil）１００×２０ｍｍＣ１８カラム、溶媒勾配：１０％から９０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製を行って、純粋な生成物である少量分画を得た。これを減圧下に濃縮し、酢酸エチル５ｍＬに取り、飽和ＮａＨＣＯ３５ｍＬで洗浄した。有機層を濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、６Ｈ）、３．４５（７重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）１．４５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例５２９）
Figure 2009516649
７−イソプロピル−２−［４−（２−オキソ−３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
２０重量％ＰＣＣ／塩基性アルミナ（２１６ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）中混合物に、２−［４−（２−ヒドロキシ−３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（実施例５２５）（５５ｍｇ）を加えた。反応液を室温で２４時間攪拌した。ＦＬＥＸ ＨＰＬＣ（クロマジル１００×２０ｍｍＣ１８カラム、溶媒勾配：１０％から９０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製を行って、純粋な生成物である少量分画を得た。これを減圧下に濃縮し、酢酸エチル５ｍＬに取り、飽和ＮａＨＣＯ３５ｍＬで洗浄した。有機層を濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）５４７．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、５Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．４４（７重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、６Ｈ）、２．６２（ｍ、４Ｈ）１．４５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例５３０）
Figure 2009516649
Ｎ−［６−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−｛２，５−ジメチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
段階Ａ：７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾニトリル（４００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、中間体３６から）のオルトギ酸トリメチル（１１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液を、１１０℃で７２時間加熱した。溶液を冷却して室温とした後、濃縮を行い、次にバイオテージシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（移動相１０カラム容量にわたり０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンおよび５カラム容量にわたり３０％）を行って、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１８７．０（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：２，５−ジメチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン
トランス−２，５−ジメチルピペラジン（２．１４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．７０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（１．９４ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃で２４時間加熱した。濃縮を行い、次にバイオテージシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：１０カラム容量かけて５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配、次に５カラム容量かけて１０％から５０％メタノール／塩化メチレンの勾配）を行って、標題化合物を褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋１）。
段階Ｃ：２，５−ジメチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，５−ジメチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン（１．１９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、段階Ｂから）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．００ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）と、次にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６３ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。混合物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配し、塩化メチレンで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。バイオテージシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：１０カラム容量かけて０％から２５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）によって、トランスエナンチオマーの混合物１．２５３１ｇを得た。２．５％イソプロパノール／ヘプタンを用いるＯＤキラルカラムでの順相ギルソン（Gilson）でのキラル分離によって、先に溶出するエナンチオマー５２４．８ｍｇおよび遅く溶出するエナンチオマー５０５．３ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（先に溶出）：ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋１−ｔ−ブチル）、ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）；ＬＣ／ＭＳ（遅く溶出）：ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋１−ｔ−ブチル）、ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
段階Ｄ：２，５−ジメチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン塩酸塩
２，５−ジメチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２４．８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、段階Ｃからの先に溶出するエナンチオマー）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、飽和塩酸／メタノール（３．０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。濃縮によって、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３、９．１Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１）、４．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、１４．８Ｈｚ）、３．９１〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、１４．６Ｈｚ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３、１３．５Ｈｚ）、１．４０〜１．４８（ｍ、６Ｈ）。
段階Ｅ：２−ブロモ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）アセトアミド
３−アミノ−６−ブロモピリジン（５．３２ｇ、３０．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．２３ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）と次にブロモアセチルブロマイド（３．２３ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間かけて昇温させて０℃から室温とした。原料が残っていたことから、追加のブロモアセチルブロマイド（３．２３ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温でさらに３時間攪拌した。混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配し、酢酸エチルで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。バイオテージシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：５％から３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）によって、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋１）、ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋３）。
段階Ｆ：Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−｛２，５−ジメチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
２，５−ジメチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン塩酸塩（８０．０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、段階Ｄ）のＤＭＦ溶液に、２−ブロモ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）アセトアミド（７０．８ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、段階Ｅ）を加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌した。減圧下に濃縮し、次にバイオテージシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを行って（移動相：５％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋１）。
段階Ｇ：Ｎ−［６−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−｛２，５−ジメチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル）アセトアミド
文献に記載のものと同様の手順に若干の変更を加えて（B. Sezen and D. Sames, Org. Lett, 2003, 5, 3607）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．８１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウム・クロリド（５．４９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびリン酸トリカリウム（３．４２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、段階Ｄ）をジオキサン（０．２５０ｍＬ）中で合わせ、アルゴンを充填した封管中にて室温で１０分間攪拌した。その混合物に、７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（３０．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、段階Ａ）、炭酸セシウム（６３．０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．１４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＮ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−｛２，５−ジメチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド（９１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、段階Ｆ）を、追加のジオキサン０．２５０ｍＬとともに加えた。反応管に再度アルゴンを充填し、１２０℃で７時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配し、酢酸エチルで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。７５％酢酸エチル／ヘキサンでの分取ＴＬＣによって、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋１）。
（実施例５３１）
Figure 2009516649
Ｎ−［６−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
段階Ａ：５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸
文献（R. T. Shuman et al, J. Org. Chem., 1973, 38, 2049）に記載の手順と同様の手順を用いて５−アミノピリジン−２−カルボニトリルから製造した５−アミノピリジン−２−カルボン酸（４．５０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のメタノール：塩化メチレン：テトラヒドロフラン（１６：１：１）（１８０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．６７ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）と次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６８ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６８時間攪拌した。次に、濃縮液を１Ｎ重亜硫酸カリウムによってｐＨ＝２の酸性とした。得られた水溶液を酢酸エチル（３回）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋１）。
段階Ｂ：５−アミノ−Ｎ−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩化メチレン（１０ｍＬ）に懸濁させた５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸（６００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、段階Ａ）の溶液に、オキサリルクロリド（０．３３１ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０１０ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンと共留去し（２０ｍＬで３回）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈した。その溶液に、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾニトリル（５３３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、中間体３６から）を加えた。１８時間加熱還流後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、酢酸エチルで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。バイオテージシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：５％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）によって、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋１）、ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋１−ｔ−ブチル）、ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
段階Ｃ：２−（５−アミノピリジン−２−イル）−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
５−アミノ−Ｎ−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７５ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、段階Ｂ）のトルエン溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（５４０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。冷却して室温とした後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。バイオテージシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：１０カラム容量かけての５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配、次に１０カラム容量かけての１００％酢酸エチル）を行って、標題化合物を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋１）。
段階Ｄ：２−ブロモ−Ｎ−［６−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
２−（５−アミノピリジン−２−イル）−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（７７ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、段階Ｃ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とした。ブロモアセチルブロマイド（０．０２９ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を攪拌し、１８時間かけて昇温させて室温とした。混合物を濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。粗混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４００（Ｍ＋１）。
段階Ｅ：（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｒ−２−メチルピペラジン（８００ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７４３ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６７４ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌した。混合物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配し、塩化メチレンで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７７〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．５５〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４３〜１．５５（ｍ、９Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
段階Ｆ：（３Ｒ）−３−メチル−４−［５−（トリトリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、段階Ｅ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４５３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（５１８ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃で７２時間加熱した。濃縮し、次にギルソンでの逆相分離を行って（移動相：９０％水／アセトニトリルから１０％水／アセトニトリルの勾配）、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
段階Ｇ：（２Ｒ）−２−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ピペラジン
（３Ｒ）−３−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、段階Ｆから）の飽和塩酸／メタノール（３ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。濃縮し、次にシリカゲルでの分取ＴＬＣを行って（移動相：８０：１５：１塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム）、標題化合物を透明油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋１）。
段階Ｈ：Ｎ−［６−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２−｛（３Ｒ）−３−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド
２−ブロモ−Ｎ−［６−（５−シアノ−７−イソプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミド（３０．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、段階Ｄから）および（２Ｒ）−２−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン（１７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、段階Ｇから）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌した。濃縮し、次に分取ＴＬＣを行って（移動相：７５％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋１）。
実施例５３０および５３１の合成について記載のものと同様の手順を用いて、下記の化合物を製造した。
Figure 2009516649
Figure 2009516649

Claims (17)

  1. 式Ｉを有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩
    Figure 2009516649
     ［式中、
    基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの３つは＝ＣＨ−を表し、ならびに基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの第４のものは＝ＣＨ−、＝Ｎ−または＝Ｎ（−Ｏ）−を表し、各＝ＣＨ−基のＨは置換基Ｒａで置き換わっており、ただし、前記Ｈ基のうちの少なくとも一つが置換基Ｒａで置き換わっており；
    Ｑは、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ＝Ｎ−および−（ＮＲ２）−からなる群から選択され、−ＣＨ＝Ｎ−の炭素は６員環に結合しており；
    Ａは、１，４−フェニレン、２，５−ピリジニレン、２，５−チエニレン、２，５−フリレン、２，５−ピラジニレン、２，５−ピリミジニレンおよび１，４−ビシクロ［２，２，２］オクチレンから選択される２官能性環状基であり、Ａは１から３個の置換基Ｒｂで置換されていても良く；
    各Ｒａ置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ＯＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、ピリジニル、Ｎ−オキシドピリジニル、フェニル、−Ｏフェニル、ピペリジニル、ピリミジニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、メチルジオキソラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、モルホリニル、イソオキサゾリル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ７アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルおよび−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２フェニルからなる群から独立に選択され；Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルおよびＣ２−Ｃ７アルキニルは各場合で、１から７個のハロゲンで置換されていても良く、ならびに−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよび−ＯＣＨ２フェニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；Ｒａがフェニルであるかフェニル基を含む場合、前記フェニル基は、独立にハロゲン、１から５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル、１から５個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
    ｘは、０から２の整数であり；
    各Ｒｂは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は１から３個のハロゲンで置換されていても良く；
    Ｒ２は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−ＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２フェニルから選択され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は１から７個のハロゲンで置換されていても良く、ならびに前記フェニルおよびシクロアルキル基は独立にハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
    Ｂは、
    −Ｎ（Ｒ９）（Ｃ（＝Ｏ））ＤＲ３、
    −Ｎ（Ｒ９）（Ｃ（＝Ｏ））ＤＲ７、
    −Ｎ（Ｒ９）（Ｃ（＝Ｏ））Ｒ３、
    −Ｎ（Ｒ９）（Ｃ（＝Ｏ））Ｒ７、
    −Ｎ（Ｒ９）（Ｃ（＝Ｏ））ＯＣＨ２Ｒ３、
    −Ｎ（Ｒ９）Ｄ（Ｃ（＝Ｏ））Ｒ７、
    −Ｎ（Ｒ９）ＤＲ３、
    −Ｎ（Ｒ９）Ｄ２Ｒ７、
    −ＯＤ２Ｒ３、
    −ＳＤ２Ｒ３、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ４、
    −Ｄ２（Ｃ（＝Ｏ））Ｒ７、
    −Ｄ２Ｒ３、
    −Ｄ２Ｒ７および
    −Ｒ３
    からなる群から選択され；
    Ｄは、Ｃ１−Ｃ７アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレンおよびＣ２−Ｃ５アルキニレンから選択される２官能性基であり、前記アルキレン基はＤの２つの炭素原子間に１個の２官能性基Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−を有していても良く、ならびに前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、独立に１から７個のハロゲンおよび適宜に１から２個の−ＯＨ基から選択される１から９個の置換基で置換されていても良く；
    Ｄ２は、Ｃ２−Ｃ７アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレンおよびＣ２−Ｃ５アルキニレンから選択される２官能性基であり、前記アルキレン基はカルボニル以外のアルキレン基の２個の炭素原子間に１個の２官能性基Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−を有していても良く、ならびに前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は独立に（ａ）１から７個のハロゲン、（ｂ）独立に−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、１から３個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、１から７個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１から２個の置換基、（ｃ）１から２個の−ＯＨ基および（ｄ）前記アルキレン基の２個の他の炭素原子間の炭素上のオキソ基から選択される１から９個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ３は、Ｒ４、−Ｔ−Ｒ４および−Ｒ５からなる群から選択され；
    Ｒ７は、−ＯＣ１−Ｃ７アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アルキル、−ＮＲ９Ｃ１−Ｃ７アルキル、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキルおよび−ＯＳｉ（Ｒ８）３からなる群から選択され、Ｒ７のＣ５−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ７アルキル基は、１から９個のハロゲンで置換されていても良く、ならびに−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび−ＯＨから選択される１個の基で置換されていても良く、Ｒ７上の−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキルおよび−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキル置換基のＣ１−Ｃ７アルキル基は、１から９個のハロゲンで置換されていても良く；
    Ｔは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−および−Ｓ−から選択され；
    各Ｒ８基は独立に、１から７個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
    Ｒ４は、
    （ａ）１から２個の二重結合を有していても良いＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
    （ｂ）１から２個の二重結合を有していても良い二環式Ｃ６−Ｃ１２シクロアルキル；
    （ｃ）独立に−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ６）−から選択される１から２個の環員を有する４から８員飽和もしくは部分不飽和複素環（前記複素環は、該複素環の炭素原子を介して式Ｉの左手部分に連結されており、前記複素環はフェニルおよびナフチルから選択される芳香環またはＣ５−Ｃ７シクロアルキルに縮合していても良い。）；
    （ｄ）フェニルおよびナフチルから選択される芳香環；ならびに
    （ｅ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から３個のヘテロ原子を有し、および環員として１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を有していても良い５から７員ヘテロ芳香環（前記ヘテロ芳香環は、該ヘテロ芳香環の炭素原子を介して式Ｉの左手部分に連結されており、前記ヘテロ芳香族基はフェニルおよびナフチルから選択される芳香環に縮合していても良い。）
    からなる群から選択される環状基であり；
    任意の縮合環を含む（ａ）から（ｅ）で定義された前記環状基Ｒ４は、独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、フェニル、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択される１から７個の置換基で置換されていても良く、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＯＣ１−Ｃ５アルキルはいずれの使用においても１から９個のハロゲンで置換されていても良く、ならびに前記フェニルは独立にハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ５は、飽和もしくは部分不飽和の５から８員単環式複素環基または飽和もしくは部分不飽和の６から１０員二環式複素環基であり、前記複素環基は式Ｉの左手側に連結されたヘテロ原子Ｎを有しており、およびＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ６）−から選択される第２のヘテロ原子を有していても良く、前記複素環基は１から２個の二重結合および任意のカルボニル基を有していても良く、ならびにフェニルおよび独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ芳香環から選択される環状基に縮合していても良く、または５から６員シクロアルキル環またはＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｘから選択される１個のヘテロ原子を有する５から７員複素環に炭素原子のスピロ連結を介して連結されていても良く、前記シクロアルキルおよび複素環は１個の二重結合を有していても良く、ならびにフェニル環に縮合していても良く；
    Ｒ５に縮合していても良いかスピロ連結を介してＲ５に連結していても良い環を含むＲ５は、１から９個のハロゲン原子で置換されていても良く、ならびに独立にＣ１−Ｃ５アルキル；−ＯＣ１−Ｃ５アルキル；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２フェニル；−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮ（Ｒ９）２；−Ｃ１−Ｃ３アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；フェニル；−Ｃ１−Ｃ３アルキレンフェニル；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１０員のヘテロ芳香族単環式または縮合二環式基；カルボニル基を有していても良く、１個の二重結合を有していても良く、ならびにフェニル環に縮合していても良い、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和もしくは部分不飽和複素環；および独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から２個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロ芳香環（前記ヘテロ芳香環は、５から７員シクロアルキルまたは独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和複素環に縮合している。）から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；Ｒ５上の置換基に含まれる前記アルキル基のいずれも１から９個のハロゲンで置換されていても良く、ならびにＲ５上の置換基であるかＲ５上の置換基に含まれる前記フェニル基はいずれも独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ７アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘフェニル、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ７アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏフェニル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキルおよび（ａ）フェニル、（ｂ）ナフチル、（ｃ）ビフェニル、（ｄ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式または二環式５から１０員複素環（前記複素環は１から２個の二重結合を有していても良い。）および（ｆ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、ならびに１から２個のカルボニル基を有していても良い単環式もしくは二環式５から１２員ヘテロ芳香族基から選択される環状基からなる群から選択され、いずれも場合もＲ６に含まれる各アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は１から１０個のハロゲンで置換されていても良く、ならびにさらには独立にフェニル、ＯＨ、ビフェニル、−Ｏフェニルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−フェニルから選択される１から２個の基で置換されていても良く、Ｒ６の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基上の前記フェニル置換基は独立にハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−ＯＣＨ３から選択される１から５個の置換基で置換されていても良く、ならびにＲ６は（ａ）フェニル、（ｂ）ナフチル、（ｃ）ビフェニル、（ｄ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和単環式または二環式５から１０員複素環（前記複素環は１から２個の二重結合を有していても良い）および（ｆ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、ならびに１から２個のカルボニル基を有していても良い環状もしくは二環式５から１２員ヘテロ芳香族基から選択される環状基である場合、前記環状基Ｒ６は独立にＣ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ３アルキル、フェニル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される１から３個の基で置換されていても良く、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ５アルキルは１から７個のハロゲンで置換されていても良く；ならびに
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニルおよびＣ２−Ｃ５アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニルおよびＣ２−Ｃ５アルキニルは１から９個のハロゲンで置換されていても良く；
    ただし、（Ｉ）（ａ）および（ｂ）が次の通りである場合、すなわち（ａ）基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ−ＣＨ＝または−（ＣＲａ）＝であり、前記置換基ＲａがそれぞれＣｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択され、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルのアルキル基が１から７個のハロゲンで置換されていても良く；そして（ｂ）Ａが置換されていても良い１，４−フェニレンである場合、Ｂは（ｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏフェニル、（ｉｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏナフチル、（ｉｉｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ベンゾフリル、（ｉｖ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ベンゾオキサゾリル、（ｖ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ５（Ｒ５は、環Ｎ原子によって結合した環状アミンであり、およびモルホリニル、ピペリジニル、ｃｂｚ−プロリニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される。）または（ｖｉ）ジメチルアミン、ｔ−ブチルグリシンおよびｎ−ブチルグリシンからなる群から選択されるアミン基のＮに連結した−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−ではなく、フェニル、ナフチル、ベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、プロリニルおよびトリアゾリルは置換されていても良く）；さらに
    （ＩＩ）（ａ）および（ｂ）が次の通りである場合、すなわち（ａ）基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ−ＣＨ＝または−（ＣＲａ）＝であり、Ｒａが−ＯＣＨ３であり；ならびに（ｂ）Ａが置換されていても良い１，４−フェニレンである場合、Ｂは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）５ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ））ＣＦ３または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ４アルキルではなく；
    さらには（ＩＩＩ）（ａ）および（ｂ）が次の通りである場合、すなわち（ａ）前記基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ−ＣＨ＝または−（ＣＲａ）＝であり、Ｒａが−ＯＣＨ３、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＨ２であり、ならびに（ｂ）Ａが−ＣＨ３、−ＯＣＨ３またはハロゲンで置換されていても良い１，４−フェニレンである場合、Ｂは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロブチル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）（１，４−フリル）フェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（１，４−フリル）フェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）（ＣＨ２）（１，２，４−オキサジアゾリル）フェニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（シクロペンチル）フェニルまたはＮＨＣ（＝Ｏ）ビフェニルではなく、いずれの場合もフェニルは独立にハロゲン、メトキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていても良い。］。
  2. 置換基Ｒａのうちの少なくとも一つが−ＣＮである、請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  3. Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが＝ＣＨ−であり、各＝ＣＨ−のＨがＲａによって置き換わっていても良く、ならびにＹ位置の＝ＣＨ−のＨが置換基−ＣＮによって置き換わっている、請求項２の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  4. 下記式Ｉａを有する、請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
    Figure 2009516649
     ［式中、
    ＲＸおよびＲＺはそれぞれＨであり；
    ＲＷは、（ａ）独立に１から７個のハロゲンから選択される１から９個の置換基および独立に−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ９）２から選択される１から２個の基で置換されていても良いＣ１−Ｃ５アルキル、（ｂ）１から５個のハロゲンで置換されていても良いＣ２−５アルケニル、（ｃ）１から５個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ｄ）１から７個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、（ｆ）−ＮＯ２、（ｇ）１から７個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、（ｈ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｉ）フェニル、（ｊ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和もしくは部分不飽和複素環、および（ｋ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ芳香環からなる群から選択され、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５から６員飽和もしくは部分不飽和複素環および５から７員ヘテロ芳香環は、独立にハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されていても良く；ならびに
    ＲＹは、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＣＮおよびピリジルからなる群から選択され；
    請求項１の（Ｉ）の但し書きは本請求項の化合物の定義には適用されない。］。
  5. 下記式Ｉｂを有する、請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
    Figure 2009516649
     ［式中、
    ＲＷは、（ａ）Ｈ、（ｂ）独立に１から７個のハロゲンおよび独立に−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ９）２から選択される１から２個の基から選択される１から９個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ５アルキル、（ｃ）１から５個のハロゲンで置換されていても良いＣ２−５アルケニル；（ｄ）１から５個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル；（ｅ）１から７個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、（ｇ）−ＮＯ２、（ｈ）１から７個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１−Ｃ３アルキル（ｉ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ｊ）フェニル、（ｋ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和もしくは部分不飽和複素環および（ｌ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ芳香環からなる群から選択され、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５から６員飽和もしくは部分不飽和複素環および５から７員ヘテロ芳香環は、独立にハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されていても良く；ならびに
    Ｒ９は独立に、ＨおよびＣＨ３から選択される。］。
  6. Ｂが、
    −（ＮＨ）（Ｃ（＝Ｏ））ＣＨ２Ｒ３、
    −（ＮＨ）（Ｃ（＝Ｏ））ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、
    −（ＮＨ）（Ｃ（＝Ｏ））ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３Ｒ７、
    −（ＮＨ）（Ｃ（＝Ｏ））ＯＣＨ２Ｒ４、
    −Ｃ２−Ｃ４アルキレンＲ３（−Ｃ２−Ｃ４アルキレンは、２個の炭素原子間に１個の２官能性基Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−を有していても良く、ならびに独立に（ａ）１から７個のハロゲン、（ｂ）独立に−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、１から３個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、１から７個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１から２個の置換基、（ｃ）１から２個の−ＯＨ基および（ｄ）前記アルキレン基の２個の他の炭素原子間の炭素原子上のオキソ基から選択される１から８個の置換基で置換されていても良い。）；
    −Ｃ２−Ｃ４アルキレンＲ７（−Ｃ２−Ｃ４アルキレンは、最適には２個の炭素原子間に１個の２官能性基Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−を有しており、ならびに独立に（ａ）１から７個のハロゲン、（ｂ）独立に−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、１から７個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、から選択される１から２個の置換基（ｃ）１から２個の−ＯＨ基および（ｄ）前記アルキレン基の２個の他の炭素原子間の炭素原子上のオキソ基から選択される１から８個の置換基で置換されていても良い。）；
    −ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ３、
    −ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ７、
    −Ｃ≡ＣＣＨ２Ｒ３、
    −Ｃ≡ＣＣＨ２Ｒ７、
    −ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、
    −ＮＨＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２Ｒ７、
    −ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、
    −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル
    からなる群から選択され；ならびに
    各Ｒ９が独立にＨおよびＣＨ３から選択される、請求項１、２、３、４もしくは５の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  7. Ｒ３が、Ｒ４、−ＯＲ４および−Ｒ５からなる群から選択され；
    Ｒ４が、
    （ａ）シクロヘキシル、
    （ｂ）２−キノリル、
    （ｃ）１−イソキノリル、
    （ｄ）フェニル、
    （ｅ）２−テトラヒドロピラニル、
    Figure 2009516649
    Figure 2009516649
    Figure 2009516649
     からなる群から選択される環状基であり；
    Ｒ４が、独立に−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３およびハロゲンから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ５は、
    Figure 2009516649
    Figure 2009516649
    Figure 2009516649
    Figure 2009516649
    Figure 2009516649
    Figure 2009516649
    Figure 2009516649
     からなる群から選択され；
    Ｒ１０が、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、Ｃ１−Ｃ５アルキルは１から３個のハロゲンで置換されていても良く、ならびにフェニルおよびベンジルは、独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１から３個の基で置換されていても良く；
    Ｒ１２が、Ｈ、１から３個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキルおよび−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；
    Ｒ５が（ａ）または（ｄ）から（ｇ）である場合、Ｒ５は独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；ならびにＲ５が（ｂ）または（ｃ）である場合、Ｒ５は独立にハロゲン、シクロヘキシル、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｃ２−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、ベンゾトリアゾール、ピラゾロテトラヒドロピリジンおよび−Ｎ（Ｃ２−Ｃ３アルケニル）（Ｃ（＝Ｏ））Ｏベンジルから選択される１から２個の置換基で置換されていても良く、アルキルおよびアルケニルは１から３個のハロゲンおよびフェニルで置換されていても良く、ならびにベンジルのフェニルは、１から３個のハロゲンおよび−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＮＯ２から選択される１個の基で置換されていても良く；
    ｘが、０から２の整数であり；
    Ｒ６が、
    （ａ）フェニル、
    （ｂ）ピリミジニル、
    （ｃ）ピラジニル、
    （ｄ）ピリジル、
    （ｅ）ナフチル、
    （ｆ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
    （ｇ）ＣＨ（フェニル）２、
    （ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、
    （ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
    （ｊ）−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニル、
    （ｋ）−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ５アルキル、
    （ｌ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３−Ｃ５アルキレン−ＯＨ、
    （ｍ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３−Ｃ５アルキレン−Ｏベンジル、
    （ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−フェニル、
    （ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ベンジル、
    （ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｃ１−Ｃ５アルキル、
    （ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ５−Ｃ６シクロアルキル、
    （ｒ）−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、
    （ｓ）Ｃ１−Ｃ３アルキレン−フェニルおよび
    （ｔ）Ｃ４−Ｃ６アルキル
    からなる群から選択され；
    アルキル、アルキレンおよびシクロアルキル基は１から３個のハロゲンで置換されていても良く；フェニル、ベンジルのフェニル基およびナフチルは、独立に（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）１から３個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル、（ｉｉｉ）−ＯＣＦ３、（ｉｖ）−ＯＣＨ３、（ｖ）−ＮＯ２、（ｖｉｉ）フェニル、（ｖｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３および（ｘ）−ＳＯ２ＣＨ３から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；ならびにピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルは、独立にハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮおよびフェニルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；ならびに
    Ｒ７が、−ＯＣ３−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３−Ｃ５アルキルおよび−ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ３−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、各アルキル基は１から３個のハロゲンで置換されていても良い、請求項６の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  8. Ｂが、
    （ａ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＲ４、
    （ｂ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ３、
    （ｃ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、
    （ｄ）−ＳＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、
    （ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３、
    （ｆ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ３（前記プロピレン鎖は１から２個のハロゲン、１個の−ＯＨ基またはメチレン基（＝ＣＨ２）で置換されていても良い。）、
    （ｇ）−ＣＨ２ＴＣＨ２Ｒ３、
    （ｈ）−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ３および
    （ｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＴＲ４
    からなる群から選択され；
    Ｔが、Ｏ、−ＮＨ−およびＳからなる群から選択され；
    Ｒ３が、Ｒ４およびＲ５から選択され；
    Ｒ４が、Ｎ上にＲ６置換基を有する４−ピペリジニル、シクロヘキシルおよびフェニルからなる群から選択され、４−ピペリジニルが独立にＦ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される１から２個の置換基で置換されていても良く、ならびにフェニルおよびシクロヘキシルが独立にハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ５が、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジニルからなる群から選択され、１−ピペラジニルの４位のＮはＲ６で置換されており、ならびに前記ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニル基は独立にＦ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される１から２個の置換基で置換されていても良く；ならびに
    Ｒ６が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、１から３個のＦで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選択され、ピリジル、ピリミジニルおよびフェニルは独立にハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３から選択される１から３個の基および任意に１個のフェニルで置換されていても良い、請求項５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  9. ＲＷが、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ２−Ｃ３アルケニルからなる群から選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ２−Ｃ３アルケニルがそれぞれ１から３個のハロゲンおよび１個の−ＯＨで置換されていても良い請求項８に記載の化合物。
  10. 治療上有効量の下記式Ｉを有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩の投与を含む、処置を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化治療またはＨＤＬ上昇の方法
    Figure 2009516649
     ［式中、
    基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの３つは＝ＣＨ−を表し、ならびに基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの第４のものは＝ＣＨ−、＝Ｎ−または＝Ｎ（−Ｏ）−を表し、各＝ＣＨ−基のＨは置換基Ｒａで置き換わっており、ただし、前記Ｈ基のうちの少なくとも一つが置換基Ｒａで置き換わっており；
    Ｑは、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ＝Ｎ−および−（ＮＲ２）−からなる群から選択され、−ＣＨ＝Ｎ−の炭素は６員環に結合しており；
    Ａは、１，４−フェニレン、２，５−ピリジニレン、２，５−チエニレン、２，５−フリレン、２，５−ピラジニレン、２，５−ピリミジニレンおよび１，４−ビシクロ［２，２，２］オクチレンから選択される２官能性環状基であり、Ａは１から３個の置換基Ｒｂで置換されていても良く； 各Ｒａ置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ＯＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、ピリジニル、Ｎ−オキシドピリジニル、フェニル、−Ｏフェニル、ピペリジニル、ピリミジニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、メチルジオキソラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、モルホリニル、イソオキサゾリル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ７アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルおよび−ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２フェニルからなる群から独立に選択され；Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルおよびＣ２−Ｃ７アルキニルは各場合で、１から７個のハロゲンで置換されていても良く、ならびに−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよび−ＯＣＨ２フェニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良く；Ｒａがフェニルであるかフェニル基を含む場合、前記フェニル基は、独立にハロゲン、１から５個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−Ｃ３アルキル、１から５個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−ＣＮおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
    ｘは、０から２の整数であり；
    各Ｒｂは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は１から３個のハロゲンで置換されていても良く；
    Ｒ２は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、−ＣＨ２Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２フェニルから選択され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は１から７個のハロゲンで置換されていても良く、ならびに前記フェニルおよびシクロアルキル基は独立にハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
    Ｂは、
    −Ｎ（Ｒ９）（Ｃ（＝Ｏ））ＤＲ３、
    −Ｎ（Ｒ９）（Ｃ（＝Ｏ））ＤＲ７、
    −Ｎ（Ｒ９）（Ｃ（＝Ｏ））Ｒ３、
    −Ｎ（Ｒ９）（Ｃ（＝Ｏ））Ｒ７、
    −Ｎ（Ｒ９）（Ｃ（＝Ｏ））ＯＣＨ２Ｒ３、
    −Ｎ（Ｒ９）Ｄ（Ｃ（＝Ｏ））Ｒ７、
    −Ｎ（Ｒ９）ＤＲ３、
    −Ｎ（Ｒ９）Ｄ２Ｒ７、
    −ＯＤ２Ｒ３、
    −ＳＤ２Ｒ３、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｒ４、
    −Ｄ２（Ｃ（＝Ｏ））Ｒ７、
    −Ｄ２Ｒ３、
    −Ｄ２Ｒ７および
    −Ｒ３
    からなる群から選択され；
    Ｄは、Ｃ１−Ｃ７アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレンおよびＣ２−Ｃ５アルキニレンから選択される２官能性基であり、前記アルキレン基はＤの２つの炭素原子間に１個の２官能性基Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−を有していても良く、ならびに前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、独立に１から７個のハロゲンおよび任意に１から２個の−ＯＨ基から選択される１から９個の置換基で置換されていても良く；
    Ｄ２は、Ｃ２−Ｃ７アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレンおよびＣ２−Ｃ５アルキニレンから選択される２官能性基であり、前記アルキレン基はカルボニル以外のアルキレン基の２個の炭素原子間に１個の２官能性基Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−を有していても良く、ならびに前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は独立に（ａ）１から７個のハロゲン、（ｂ）独立に−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、１から３個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、１から７個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１から２個の置換基、（ｃ）１から２個の−ＯＨ基および（ｄ）前記アルキレン基の２個の他の炭素原子上間の炭素のオキソ基から選択される１から９個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ３は、Ｒ４、−Ｔ−Ｒ４および−Ｒ５からなる群から選択され；
    Ｒ７は、−ＯＣ１−Ｃ７アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アルキル、−ＮＲ９Ｃ１−Ｃ７アルキル、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキルおよび−ＯＳｉ（Ｒ８）３からなる群から選択され、Ｒ７のＣ５−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ７アルキル基は、１から９個のハロゲンで置換されていても良く、ならびに−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキル、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび−ＯＨから選択される１個の基で置換されていても良く、Ｒ７上の−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキルおよび−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキル置換基のＣ１−Ｃ７アルキル基は、１から９個のハロゲンで置換されていても良く；
    Ｔは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−および−Ｓ−から選択され；
    各Ｒ８基は独立に、１から７個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
    Ｒ４は、
    （ａ）１から２個の二重結合を有していても良いＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
    （ｂ）１から２個の二重結合を有していても良い二環式Ｃ６−Ｃ１２シクロアルキル；
    （ｆ）独立に−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ６）−から選択される１から２個の環員を有する４から８員飽和もしくは部分不飽和複素環（前記複素環は、該複素環の炭素原子を介して式Ｉの左手部分に連結されており、前記複素環はフェニルおよびナフチルから選択される芳香環またはＣ５−Ｃ７シクロアルキルに縮合していても良い。）；
    （ｇ）フェニルおよびナフチルから選択される芳香環；ならびに
    （ｈ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から３個のヘテロ原子を有し、および環員として１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を有していても良い５から７員ヘテロ芳香環（前記ヘテロ芳香環は、該ヘテロ芳香環の炭素原子を介して式Ｉの左手部分に連結されており、前記ヘテロ芳香族基はフェニルおよびナフチルから選択される芳香環に縮合していても良い。）
    からなる群から選択される環状基であり；
    任意の縮合環を含む（ａ）から（ｅ）で定義された前記環状基Ｒ４は、独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、フェニル、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキルから選択される１から７個の置換基で置換されていても良く、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＯＣ１−Ｃ５アルキルはいずれの使用においても１から９個のハロゲンで置換されていても良く、ならびに前記フェニルは独立にハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ５は、飽和もしくは部分不飽和の５から８員単環式複素環基または飽和もしくは部分不飽和の６から１０員二環式複素環基であり、前記複素環基は式Ｉの左手側に連結されたヘテロ原子Ｎを有しており、およびＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ６）−から選択される第２のヘテロ原子を有していても良く、前記複素環基は１から２個の二重結合および任意のカルボニル基を有していても良く、ならびにフェニルおよび独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ芳香環から選択される環状基に縮合していても良く、または５から６員シクロアルキル環またはＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｘから選択される１個のヘテロ原子を有する５から７員複素環に炭素原子のスピロ連結を介して連結されていても良く、前記シクロアルキルおよび複素環は１個の二重結合を有していても良く、ならびにフェニル環に縮合していても良く；
    Ｒ５に縮合していても良いかスピロ連結を介してＲ５に連結していても良い環を含むＲ５は、１から９個のハロゲン原子で置換されていても良く、ならびに独立にＣ１−Ｃ５アルキル；−ＯＣ１−Ｃ５アルキル；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２フェニル；−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−ＣＯ２Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；−Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮ（Ｒ９）２；−Ｃ１−Ｃ３アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２；フェニル；−Ｃ１−Ｃ３アルキレンフェニル；独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１０員のヘテロ芳香族単環式または縮合二環式基；カルボニル基を有していても良く、１個の二重結合を有していても良く、ならびにフェニル環に縮合していても良い、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和もしくは部分不飽和複素環；および独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から２個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロ芳香環（前記ヘテロ芳香環は、５から７員シクロアルキルまたは独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和複素環に縮合している。）から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；Ｒ５上の置換基に含まれる前記アルキル基のいずれも１から９個のハロゲンで置換されていても良く、ならびにＲ５上の置換基であるかＲ５上の置換基に含まれる前記フェニル基はいずれも独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ７アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ７アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘフェニル、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ７アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏフェニル、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ５アルキレン−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキルおよび（ａ）フェニル、（ｂ）ナフチル、（ｃ）ビフェニル、（ｄ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の単環式または二環式５から１０員複素環（前記複素環は１から２個の二重結合を有していても良い。）および（ｆ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、ならびに１から２個のカルボニル基を有していても良い単環式もしくは二環式５から１２員ヘテロ芳香族基から選択される環状基からなる群から選択され、いずれも場合もＲ６に含まれる各アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は１から１０個のハロゲンで置換されていても良く、ならびにさらには独立にフェニル、ＯＨ、ビフェニル、−Ｏフェニルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−フェニルから選択される１から２個の基で置換されていても良く、Ｒ６の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基上の前記フェニル置換基は独立にハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−ＯＣＨ３から選択される１から５個の置換基で置換されていても良く、ならびにＲ６は（ａ）フェニル、（ｂ）ナフチル、（ｃ）ビフェニル、（ｄ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和単環式または二環式５から１０員複素環（前記複素環は１から２個の二重結合を有していても良い。）および（ｆ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、ならびに１から２個のカルボニル基を有していても良い環状もしくは二環式５から１２員ヘテロ芳香族基から選択される環状基である場合、前記環状基Ｒ６は独立にＣ１−Ｃ５アルキル、−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ３アルキル、フェニル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される１から３個の基で置換されていても良く、前記Ｃ１−Ｃ５アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ５アルキルは１から７個のハロゲンで置換されていても良く；ならびに
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニルおよびＣ２−Ｃ５アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニルおよびＣ２−Ｃ５アルキニルは１から９個のハロゲンで置換されていても良く；
    ただし、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）が次に記載の通りである場合、すなわち（ａ）基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ−ＣＨ＝または−（ＣＲａ）＝であり（Ｒａは−ＯＣＨ３、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＨ２である。）、（ｂ）Ａが−ＣＨ３、−ＯＣＨ３またはハロゲンで置換されていても良い１，４−フェニレンであり、（ｃ）ＱがＳである場合、Ｂは−ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニル（フェニルは、独立にハロゲン、メトキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていても良い）以外である。］。
  11. アテローム性動脈硬化治療または該治療を必要とする患者におけるＨＤＬ上昇のための医薬の製造のための、請求項１０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
  12. 治療上有効量の請求項２から９のいずれかの化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、処置を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化治療またはＨＤＬ上昇の方法。
  13. アテローム性動脈硬化治療または該治療を必要とする患者におけるＨＤＬ上昇のための医薬の製造のための、請求項２から９のいずれかの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
  14. 下記の構造から選択される請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
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  15. 下記の構造から選択される請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
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  16. 請求項１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  17. 請求項１の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩、製薬上許容される担体ならびに
    （ａ）ＰＰＡＲガンマ作働薬および部分作働薬；
    （ｂ）ビグアニド類；
    （ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；
    （ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；
    （ｅ）インシュリンまたはインシュリン模倣薬；
    （ｆ）スルホニル尿素類；
    （ｇ）α−グルコシダーゼ阻害薬；
    （ｈ）（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｂ）胆汁酸封鎖剤、（ｃ）ナイアシン、ニコチニルアルコール、ニコチンアミドおよびニコチン酸またはそれの塩、（ｄ）ＰＰＡＲα作働薬、（ｅ）コレステロール吸収阻害薬、（ｆ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、（ｇ）プロブコールなどのフェノール系抗酸化剤、ならびに（ｈ）ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬からなる群から選択される１以上の化合物；
    （ｉ）ＰＰＡＲα／γ二重作働薬；
    （ｊ）ＰＰＡＲδ作働薬；
    （ｋ）抗肥満化合物；
    （ｌ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬；
    （ｍ）抗炎症剤；
    （ｎ）グルカゴン受容体拮抗薬；
    （ｏ）ＧＬＰ−１；
    （ｐ）ＧＩＰ−１；ならびに
    （ｑ）ＧＬＰ−１類縁体
    からなる群から選択される１以上の有効成分を含む医薬組成物。
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