WO2006108965A2 - Antagonistes npy, preparation et utilisations - Google Patents

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Christelle David-Basei
Nelly GOURLAOUËN
Eric NICOLAÏ
Fabrice Balavoine
Gérard Valette
Claudine Serradeil-Le Gal
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Definitions

  • the present invention relates to novel compounds, their preparation and their uses, in particular therapeutic. It relates more particularly to compounds having at least two aromatic rings, their preparation and their uses, in particular in the field of human or animal health. These compounds have affinity for the neuropeptide Y, NPY receptors present in the central and peripheral nervous systems.
  • the compounds according to the invention are preferably NPY antagonists and more particularly antagonists of the NPY Yl subtype, and can therefore be used in the therapeutic or prophylactic treatment of disorders involving over expression of NPY.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds, their preparation and uses, and methods of treatment using said compounds.
  • Neuropeptide Y consists of 36 amino acids and was first isolated in 1982 from porcine brain. This neuropeptide is part of a family of peptides also including peptide YY (PYY) and pancreatic peptide (PP). It acts on several types of receptors bound to G proteins and called Y 1 , Y 2 ... Y 6 [Tatemoto et al Nature, 296, 1982, p. 659; Thorsell et al Neuropeptides, 36, 2002, p. 182; Redrobe et al Life Sd. , 11, 2002, p. 2921; Silva et al. Clin. CHm. Acta, 326, 2002, p. 3; Michel et al., Pharmacol. Rev.
  • NPY neuropeptide Y
  • the most notable effect of NPY is to regulate eating behavior, particularly by stimulating the appetite by hypothalamic effect. It also decreases the thermogenesis of adipocytes, inhibits lipolysis and promotes obesity.
  • NPY has an anxiolytic and sedative effect, an antinociceptive (analgesic) effect. It also seems to play a role in central regulation of blood pressure because, injected into certain areas of the animal's brain, it causes hypotension and bradycardia. It is also described that NPY inhibits the release of certain mediators, that of glutamate, for example. Its main peripheral effect described is vasoconstriction.
  • the Applicant has discovered a family of compounds which have an affinity for NPY receptors, and in particular the NPY Yl receptor. More particularly, the compounds described below exhibit an antagonist activity of NPY receptors and in particular Yl. They can, as such, be of great interest in the treatment of various diseases and disorders, particularly in the treatment and / or prevention of obesity or metabolic disorders.
  • a first subject of the invention relates to compounds of general formula (I) below:
  • X represents an N- (C1-C6) alkylamino group, optionally substituted by a (C1-C3) alkoxy (C1-C3) alkyl group; a N 5 N- (C 1 -C 6) dialkylamino (C 1 -C 3) alkyl group,
  • X is a hydrazino group, as shown below:
  • Rl 2 and Rl 3 which are identical or different, represent a hydrogen atom or a (Cl-C ⁇ ) alkyl radical, or else R12 and R13 may form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a heterocycle nitrogen such as aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, homopiperidine,
  • Z represents the oxygen atom or an -NH- radical
  • ArI represents a phenyl
  • Y represents the oxygen or sulfur atom
  • Y represents the nitrogen atom and in this case it forms, with Z and the phenyl to which Z is attached, a heterocycle such as benzimidazole or benzoxazole, - Rl and R2, identical or different, represent an atom of hydrogen; an atom of ? halogen; a hydroxyl group; (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, hydroxy (C1-C3) alkyl, (C1-C6) alkoxy (C1-C3) alkyl, (C1-C3) alkoxy (C2-C3) alkoxy, hydroxy (C2-C3) alkoxy, amino (C2-C3) alkoxy, N-
  • C6 dialkylaminocarbonyl (C1-C3) alkyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl (C1-C3) alkyl, - L1 represents the oxygen atom, the sulfur atom or a group (Cl -C3) alkylene,
  • Ar 2 represents an aryl, heteroaryl or heterocycle group such as phenyl, thiazole, indole, benzofuran, benzoxazole, benzimidazole, 2,3-dihydrobenzofuran, or 3H-quinazolin-4-one
  • R3 and R4 identical or different, represent a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl group; a radical (C1-C6) alkyl, (C1-C ⁇ ) alkoxy, hydroxy (C1-C3) alkyl, (C1-C6) alkoxy (C1-C3) alkyl, (C1-C3) alkoxy (C2-C3) alkoxy, hydroxy (C2-C3) alkoxy, (C2-C3) alkoxy, N- (C1-C3) alkylamino (C2-C3) alkoxy, N, N- (C1-C3) dialkylamino (C2-C3) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, R1 and R3 may furthermore form together with ArI, Ar2 and Ll a tricycle and, in this case, R1 and R3 together represent a (C1-C3) alkylene group, with L1 representing in particular an oxygen atom When Ar 2 is phenyl or thio
  • RI1 represents the hydrogen atom; a (C1-C6) alkyl radical, optionally mono or polyfluorinated, optionally substituted by a heterocycle such as tetrahydrofuran or tetrahydropyran; a radical
  • Rl 1 can further form with Ar2, which in this case represents a phenyl group, and with the nitrogen to which it is attached a heterocycle such as indoline; isoindoline; tetrahydroisoquinoline; tetrahydroquinoline; 3,4-dihydro-2H-benzo [l, 4] oxazine; 6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-aza-benzocycloheptene or 1,2,3,5-tetrahydro-benzo [e] [1,4] oxazepine;
  • RIl can further form with Ar3, which in this case represents a phenyl group, and with the nitrogen to which it is attached a heterocycle such as indoline; tetrahydroquinoline; 3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine; 6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-aza-benzocycloheptene or 1,2,3,5-tetrahydro-benzo [e] [1,4] oxazepine;
  • R 1 may form with Ar 3, which in this case represents a phenyl group, and with the nitrogen to which it is attached a heterocycle such as 1,3-dihydro-indol-2 one; 2,3-dihydroisoindol-1-one; 1,4-dihydro-2H-isoquinolin-3-one or 3,4-dihydro-2H-quinolin-1-one; or else for L 2b, R 1 may form with Ar 2, which in this case represents a phenyl group, and with the nitrogen to which it is attached a heterocycle such as 2,3-dihydro-isoindol-1-one or 3,4 dihydro-2H-isoquinolin-1-one; or L2 represents a methyleneoxy or oxymethylene radical, or L 2 represents a single bond with Ar 2 representing a phenyl, indole, benzofuran, benzoxazole, benzimidazole or
  • L 2 represents a single bond with Ar 2 representing a phenyl group and Ar 3 representing an indole, benzofuran, benzoxazole, benzimidazole, 2,3-dihydro-benzofuran or 3H-quinazolin-4-one group,
  • Ar 3 represents a heteroaryl, aryl or heterocycle group such as phenyl, indole, benzofuran, benzoxazole, benzimidazole, 2,3-dihydro-benzofuran, or piperidine, Ar 3 and Ar 2 can not simultaneously be heteroaryl or heterocycle groups when L 2 is a bond simple,
  • R5 and R6 identical or different, represent a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl or trifluoromethyl group; a radical (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, hydroxy (C1-C3) alkyl, (C1-C6) alkoxy (C1-C3) alkyl, (C1-C3) alkylcarbonyl, (C1-C3) alkoxy (C2-C3) alkoxy, hydroxy (C2-C3) alkoxy, amino (C2-C3) alkoxy, N- (Cl-C3) alkylamino (C2-C3) alkoxy or N 5 N- (Cl- C3) dialkylamino (C2 -C 3) alkoxy,
  • - A represents a single bond; an oxygen atom; a group (C1-C3) alkylene, (C2-C3) alkylidene, (C1-C3) alkylenoxy or oxy (C1-C3) alkylene,
  • R7 represents a hydrogen atom; a (Cl-C ⁇ ) alkyl or (C1-C ⁇ ) alkylcarbonyl group;
  • R 7 can form with L 3 and the nitrogen atom to which R 7 is bound a nitrogen heterocycle such as piperidine, pyrrolidine, homopiperidine, pyrrolidin-2-one, piperidin-2-one, azepan-2-one;
  • R 7 can optionally be formed with Ar 3, which in this case represents a phenyl group, and with the nitrogen to which it is attached, a heterocycle such as indoline, tetrahydroquinoline, 2,3-dihydroisoindol-1-one or 3,4-dihydroisoindol-1-one.
  • Ar 3 which in this case represents a phenyl group
  • a heterocycle such as indoline, tetrahydroquinoline, 2,3-dihydroisoindol-1-one or 3,4-dihydroisoindol-1-one.
  • L3 represents a (Cl-C6) alkylene, (C3-C8) cycloalkylene, N- (C2-C6) alkyleneamino, (C2-C6) alkylidene, (C3-C8) cycloalkylidene 5 bicyclo or polycyclo (C6- C12) alkylene, bicyclo or polycyclo (C 6 -C 12) alkylidene, L 3 can not be a methylene radical in the case where it is directly bonded to both an oxygen atom and a nitrogen atom or to two nitrogen atoms , the radicals mentioned above possibly being substituted by one or more fluorine atoms, by one or more (C 1 -C 3) alkyl, (C 1 -C 3) alkoxy, hydroxy, hydroxy (C 1 -C 3) alkyl or (Cl -C3) alkoxy,
  • L 3 may optionally form with A and Ar 3 an oxygenated heterocycle such as 2,3-dihydrobenzofuran, benzofuran or chroman;
  • alkylcarbonyloxy (C2-C6) alkyl 5 groups cited above may be substituted by one or more fluorine atoms,
  • R8 and R9 may form, together with the nitrogen atom to which they are bonded, a mono or polycyclic nitrogen heterocycle such as aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, homopiperazine, [1,5] diazocane, homopiperidine, morpholine, 2,7-diaza-spiro [4.4] nonane, octahydro-pyrrolo [3,4-c] pyrrole, octahydro-pyrrolo [3,2-b] pyrrole, optionally substituted by one or more fluorine atoms, by one or more hydroxyl, hydroxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkyl, (C1-C4) alkoxy, amino (C1-C6) alkyl, N- (C1-C4) alkylamino (C1-C6) alkyl, N radicals, N- (C1-C4) dialkylamino (C1-C6) alky
  • R8 and / or R9 can form with L3 and with the nitrogen atom to which they are attached a mono or polycyclic nitrogenous heterocycle, saturated or unsaturated, such as pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 2-aza-bicyclo [2.2.2] octane, 2-aza-bicyclo [2.2.1] heptane, 7-aza-bicyclo [2.2.1] heptane, 1, 2,3,6-tetrahydro pyridine, optionally substituted with one or more fluorine atoms, with one or more hydroxyl, hydroxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, amino radicals ( Cl-C6) alkyl, N- (Cl-C4) alkylamino (Cl-C6) alkyl, N 5 N- (C l-C4) dialkylamino (Cl-C6) alkyl
  • C4 alkoxy (C1-C6) alkyl, hydroxycarbonyl (C1-C3) alkyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl (C1-C3) alkyl, (C1-C3) alkylcarbonyloxy (C1-C6) alkyl or mono or polyfluoro (C1- C6) alkyl; for the particular case where L3 forms with A and Ar3 an oxygenated heterocycle and at the same time R8 and / or R9 form with L3 and with the nitrogen atom to which they are bonded a nitrogenous heterocycle, the assembly constitutes a polycycle such that 1,2,3,4-tetrahydro-benzo [4,5] furo [3,2-c] pyridine or 1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-benzo [4,5] furo [3, 2-c] pyridine, or a polycycle as described below:
  • R8 and / or R9 may optionally form, with R7, L3 and the nitrogen atom to which R8 and R9 are bonded, a mono or polycyclic nitrogen heterocycle such as piperazine, homopiperazine, [1,5] diazocane, 2,7-diaza-spiro [4.4] nonane, octahydro-pyrrolo [3,4-c] pyrrole, octahydro-pyrrolo [3,2-b] pyrrole, piperazine-2 -one, [1,4] diazepan-5- or 2-one, [1,5] diazocan-2-one,
  • a mono or polycyclic nitrogen heterocycle such as piperazine, homopiperazine, [1,5] diazocane, 2,7-diaza-spiro [4.4] nonane, octahydro-pyrrolo [3,4-c] pyrrole, octahydro-pyrrolo [3,2-b] pyrrole, piperazine-2
  • the nitrogen atom bonded to R8 and R9 may be in the form of quaternary ammonium, it is then in the following form:
  • R8 and R9 being as defined above, in particular they represent a (C1-C6) alkyl group, and R10 represents a (C1-C6) alkyl group,
  • alkyl denotes a saturated monovalent hydrocarbon radical, linear or branched.
  • (C1-C3) alkyl; (C1-C4) alkyl; (C2-C6) alkyl and (C1-C6) alkyl is understood to mean an alkyl radical comprising from 1 to 3; from 1 to 4; from 2 to 6 and 1 to 6 carbon atoms, respectively. Mention may especially be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethylpropyl, pentyl, neopentyl or n-hexyl radicals.
  • Hydroxyalkyl means a hydroxyl group connected to the rest of the molecule by an alkyl radical as defined above.
  • Mono or polyfluoro (C1-C6) alkyl groups are alkyl radicals bearing one or more fluorine atoms. There may be mentioned especially perfluoroalkyl radicals, such as perfluororhethyl, or the 4-fluoro-butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 3,3,3-trifluoropropyl or 2,2,2-trifluoropropyl radicals. ethyl.
  • aminoalkyl is meant an NH 2 - group connected to the rest of the molecule by an alkyl radical as defined above.
  • tetrahydropyran-4-yl-aminoalkyl refers to a tetrahydropyran-4-yl group connected to the remainder of the molecule by an aminoalkyl radical as defined above.
  • cycloalkyl denotes an alkyl group of 3 to 10 carbon atoms forming a saturated monocyclic system.
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or norbornyl.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl is meant a cycloalkyl radical comprising from 3 to 8 carbon atoms.
  • cycloalkyl alkyl is meant a cycloalkyl group connected to the rest of the molecule by an alkyl radical as defined above.
  • alkylene groups within the meaning of the invention are divalent groups corresponding to the alkyl groups as defined above by removal of a hydrogen atom.
  • the (C1-C3) alkylene and (C2-C6) alkylene groups correspond to an alkylene radical comprising from 1 to 3 and respectively from 2 to 6 carbon atoms.
  • the term "cycloalkylene” denotes a divalent cycloalkyl group as defined above by removal of a hydrogen atom.
  • (C 3 -C 8) cycloalkylene is meant a cycloalkylene radical comprising from 3 to 8 carbon atoms.
  • Polycyclo (C6-C12) alkylene means an alkylene radical comprising from 6 to 12 carbon atoms forming a saturated polycyclic system.
  • alkylidene groups within the meaning of the invention are divalent groups corresponding to the alkylene groups as defined above and comprising at least one ethylenic unsaturation.
  • (C2-C3) alkylidene and (C2-C6) alkylidene is meant an alkylidene radical comprising from 2 to 3 and 2 to 6 carbon atoms, respectively.
  • polycyclo (C6-C12) alkylidene is meant a polycyclic alkylidene radical comprising from 6 to 12 carbon atoms.
  • Aryl groups are mono- or bi-cyclic aromatic hydrocarbon systems, generally 5 or 6-membered, having from 6 to 14 carbon atoms. Mention may in particular be made of the phenyl or naphthyl radical.
  • the "heteroaryl” groups are aromatic hydrocarbon systems as defined above having on the ring (s) at least one heteroatom, such as nitrogen, sulfur or oxygen. As heteroaryl, mention may be made especially of the pyrrole, pyrazole, imidazole, furan, oxazole, thiazole, thiadiazole, oxadiazole, indole, benzimidazole, benzoxazole, benzofuran, benzothiazole and pyridine groups.
  • heterocycle denotes mono-, bi- or polycyclic hydrocarbon systems, saturated or unsaturated, having on the ring (s) at least one heteroatom, such as nitrogen, sulfur or sulfur. oxygen. They can be aromatic or not. They are preferably non-aromatic.
  • heterocycle there may be mentioned the piperidine, pyran, dioxane, piperazine, pyrrolidine, morpholine, homopiperazine, homopiperidine, thiomorpholine, [1,5] diazocane, pyrrolidin-2-one, piperidin-2-one, azepan group.
  • Polycycle means a radical comprising at least two hydrocarbon rings, aromatic or unsaturated, saturated or unsaturated, optionally having one or more heteroatoms, such as O, N or S.
  • a polycycle there may be mentioned group 1, 2,3,4-tetrahydro-benzo [4,5] -cyclo [3,2-c] pyridine or 1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-benzo [4,5] furo [3,2- c] pyridine, or the groups described below:
  • alkoxy groups correspond to the alkyl groups defined above and connected to the rest of the molecule via an oxygen atom.
  • (C1-C4) alkoxy groups; (C1-C6) alkoxy and (C1-C3) alkoxy are an alkyl radical of 1 to 4; from 1 to 6 and 1 to 3 carbon atoms respectively connected to the rest of the molecule through an oxygen atom.
  • An alkoxyalkyl group corresponds to an alkyl radical interrupted by an oxygen atom.
  • alkyleneoxy or “oxyalkylene” groups correspond to the alkylene groups defined above and connected in particular to the remainder of the molecule via an oxygen atom.
  • (C1-C3) alkyleneoxy or oxy (C1-C3) alkylene is meant an alkylene radical comprising from 1 to 3 carbon atoms connected in particular to the rest of the molecule through an oxygen atom.
  • hydroxycarbonylalkyl is meant a hydroxycarbonyl (carboxyl) -COOH group attached to the remainder of the molecule through an alkyl as defined above.
  • alkoxycarbonyl alkyl is meant an alkoxycarbonyl group connected to the rest of the molecule by an alkyl radical as defined above.
  • alkylcarbonyloxyalkyl refers to an alkyl radical as defined above,
  • N-alkylamino or N, N-dialkylamino groups correspond to an alkyl group or to two alkyl groups as defined above, connected to the rest of the molecule by a nitrogen atom or an amino group.
  • An "alkylaminoalkyl” group corresponds to an alkyl radical interrupted by an amino group.
  • N-alkyleneamino groups within the meaning of the invention are divalent groups corresponding to N-alkylamino groups as defined above by removal of a hydrogen atom.
  • the N- (C2-C6) alkyleneamino groups correspond to an alkylene radical comprising from 2 to 6 carbon atoms connected to the rest of the molecule by a nitrogen atom or an amino group.
  • (C1-C6) dialkylhydrazino is meant an R12 type hydrazino group as defined in formula (I) above, for which R1 and R13 are alkyl radicals having from 1 to 6 carbon atoms.
  • alkylaminocarbonyl alkyl refers to an alkylaminocarbonyl group as defined above, connected to the remainder of the molecule through an alkyl.
  • aminocarbonyl alkyl refers to an aminocarbonyl group as defined above, connected to the remainder of the molecule through an alkyl.
  • An alkoxyalkoxy group is an alkoxy group connected to the rest of the molecule by another alkoxy group.
  • An aminoalkoxy group is an amino group connected to the remainder of the molecule by an alkoxy group.
  • N-alkylaminoalkoxy or N, N-dialkylaminoalkoxy groups correspond to the alkylamino or dialkylamino groups as defined above connected to the remainder of the molecule via an alkoxy radical.
  • halogen is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • heteroatom is meant an atom selected from O, N and S.
  • the 8-azabicyclo [3.2.1] octane group preferably has the following formula:
  • the 2-aza-bicyclo [2.2.2] octane group preferably has the following formula:
  • the 2-aza-bicyclo [2.2.1] heptane group preferably has the following formula:
  • the 7-aza-bicyclo [2.2.1] heptane group preferably has the following formula:
  • the 1,2,3,6-tetrahydropyridine group preferably has the following formula:
  • the [1,5] diazocane group preferably has the following formula:
  • the 2,7-diaza-s ⁇ iro [4.4] nonane group preferably has the following formula:
  • the octahydro-pyrrolo [3,4-c] pyrrole group preferably has the following formula:
  • the octahydro-pyrrolo [3,2-b] pyrrole group preferably has the following formula:
  • the azepan-2-one group preferably has the following formula:
  • the [1,4] diazepan-5-one group preferably has the following formula:
  • the [1,4] diazepan-2-one group preferably has the following formula:
  • the [1,5] diazocan-2-one group preferably has the following formula:
  • the tetrahydrofuran group preferably has one of the following formulas:
  • the tetrahydropyran group preferably has one of the following formulas:
  • the thiazole group preferably has the following formula:
  • the indoline group preferably has one of the following formulas:
  • the isoindoline group preferably has one of the following formulas:
  • the tetrahydroquinoline group preferably has one of the following formulas:
  • the tetrahydroisoquinoline group preferably has one of the following formulas:
  • the 3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine group preferably has one of the following formulas:
  • the 6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-aza-benzocycloheptene group preferably has one of the following formulas:
  • the 1,2,3,5-tetrahydro-benzo [e] [1,4] oxazepine group preferably has one of the following formulas:
  • the 1,3-dihydroindol-2-one group preferably has the following formula:
  • the 2,3-dihydroisoindol-1-one group preferably has one of the following formulas:
  • the 3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one group preferably has one of the following formulas:
  • the 1,4-dihydro-2H-isoquinolin-3-one group preferably has the following formula:
  • the 3H-quinazolin-4-one group preferably has one of the following formulas:
  • the indole group preferably has one of the following formulas:
  • R14 is a hydrogen atom, a (C1-C ⁇ ) alkyl or (C1-C3) alkoxy (C2-C6) alkyl radical and R3 to R6 being as defined above.
  • the benzimidazole group preferably has one of the following formulas:
  • R 14 is a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 3) alkoxy (C 2 -C 6) alkyl radical, and R 1, R 4 and R 6 are as defined above.
  • the benzoxazole group preferably has one of the following formulas:
  • the benzofuran group preferably has one of the following formulas:
  • the 2,3-dihydro-benzofuran group preferably has one of the following formulas:
  • the chromane group preferably has the following formula:
  • the 1,2,3,4-tetrahydro-benzo [4,5] furo [3,2-c] pyridine group preferably has the following formula:
  • the 1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-benzo [4,5] furo [3,2-c] pyridine group preferably has the following formula:
  • the preferred compounds of the invention are compounds of formula (I) as defined above, in which at least one of the groups R8 and R9 is different from the hydrogen atom. .
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above, in which R 1 is as defined above and R 2 is a hydrogen atom.
  • R1 represents a hydrogen atom; a halogen atom; a radical (C1-C ⁇ ) alkyl, (C1-C6) alkoxy, hydroxy (C1-C3) alkyl, (C1-C6) alkoxy (C1-C3) alkyl, trifluoromethyl, N- (C1-C6) alkylaminocarbonyl, N- (C1-C6) alkylaminocarbonyl (C1-C3) alkyl, or (C1-C6) alkoxycarbonyl.
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above, in which R 1 and R 2, as defined above, are simultaneously different from the atom of hydrogen.
  • they may be a halogen atom, preferably fluorine; a radical (Cl-C ⁇ ) alkyl, (Cl- C6) alkoxy, hydroxy (Cl-C3) alkyl, (Cl-C6) alkoxy (Cl-C3) alkyl or N 5 N- (Cl- C3) dialkylamino (C2- C3) alkoxy.
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) in which Y represents an oxygen atom, Z represents an -NH- radical and advantageously X represents an N- ( C1-C6) alkylamino, optionally substituted with a (C1-C3) alkoxy (C1-C3) alkyl group.
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above, in which L2 is an L2a type amide bond.
  • the compounds of the invention are compounds of formula (F) above, in which A is an oxygen atom, ArI and Ar3 are phenyl radicals, Ar2 is a thiazole or a phenyl, and X, Y, Z, L1, L3, R1-R9 and R11 are as defined in general formula (I) above.
  • This family of compounds is represented by the following formula (II):
  • L1 is oxygen
  • Ar1 and Ar3 are advantageously 3- or 4-phenyl radicals
  • Ar2 is a thiazole, according to the following formula (IIa):
  • the compounds of structure (IIa) advantageously have the following characteristics:
  • ArI and Ar3 are 4-phenyl radicals Or
  • ArI is the 4-phenyl radical and Ar3 is the 3-phenyl radical. Even more advantageously, in the formula (IIa):
  • X represents an N- (C 1 -C 6) alkylamino group, optionally substituted by a (C 1 -C 3) alkoxy (C 1 -C 3) alkyl group, preferentially isopropylamino and 1-ethylpropylamino, or a (C 1 -C 6) dialkylhydrazino group; as defined in the formula
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl radical, and / or L 3 is a (C 2 -C 6) alkylene group, and / or
  • R 8 and R 9, as defined in formula (I) above, form together with the nitrogen atom to which they are bonded a nitrogen heterocycle, preferably piperidine,
  • R9 forms with L3 and with the nitrogen atom to which it is attached a nitrogen heterocycle, preferably piperidine or pyrrolidine.
  • R1, R2, R5, R6 and R8 are as defined in formula (I) above.
  • ArI, Ar2 and Ar3 advantageously represent 3- or 4-phenyl radicals.
  • the formula (Ilb) can be represented as follows:
  • the compounds of subfamily (IIb) advantageously have the following characteristics:
  • Ar 1, Ar 2 and Ar 3 are 4-phenyl radicals or Ar 1 is the 4-phenyl radical and Ar 2 and Ar 3 are 3-phenyl radicals
  • ArI and Ar2 are 4-phenyl radicals and Ar3 is the 3-phenyl radical or
  • ArI and Ar3 are 3-phenyl radicals and Ar2 is the 4-phenyl radical or ArI is the 3-phenyl radical and Ar2 and Ar3 are 4-phenyl radicals or
  • ArI and Ar3 are 4-phenyl radicals and Ar2 is the 3-phenyl radical.
  • X represents an N- (C 1 -C 6) alkylamino group, optionally substituted by a (C 1 -C 3) alkoxy (C 1 -C 3) alkyl group, preferably isopropylamino, 1-ethylpropylamino and 1-methoxymethylpropylamino, or a group (C1-C6) dialkylhydrazino as defined in formula (I) above, preferably 2,2-dimethylhydrazino, and
  • Y, Z, L3, R1 to R11 are as defined in formula (I) above.
  • the compounds of subfamily (IIb) have the following characteristics: X represents an N- (Cl-C 6) alkylamino group, optionally substituted with a (C 1 -C 3) alkoxy (C 1 -C 3) alkyl group preferably isopropylamino, 1-ethylpropylamino and 1-methoxymethylpropylamino, or a (C 1 -C 6) dialkylhydrazino group as defined in formula (I) above, preferably 2,2-dimethylhydrazino, and / or Y is the oxygen atom, and / or
  • Z is a radical -NH-, and / or
  • RI1 represents the hydrogen atom; a (Cl-C ⁇ ) alkyl radical, optionally mono or polyfluorinated, optionally substituted with a heterocycle such as tetrahydrofuran or tetrahydropyran; a (C3-C10) cycloalkyl radical; a hydroxy (C2-C6) alkyl group; (C1-C6) alkoxy (C2-C6) alkyl; amino (C2-C6) alkyl; NOT-
  • C1-C6) alkylamino (C2-C6) alkyl N 5 N- (C 1 -C 6) dialkylamino (C 2 -C 6) alkyl; a heterocycle such as tetrahydrofuran or tetrahydropyran,
  • Rl 1 forms with Ar2 and with the nitrogen to which it is attached a heterocycle, preferably indoline, 3,4-dihydrp-2H-benzo [1,4] oxazine, 6,7,8,9-tetrahydro- 5-oxa-9-aza-benzocycloheptene or 1,2,3,5-tetrahydro-benzo [e] [1,4] oxazepine, and in this case the group in formula (IIb) above, preferably represents:
  • R9 forms with L3 and with the nitrogen atom to which it is attached a nitrogen heterocycle and in this case the group
  • R9 preferably represents a pyrrolidin-3-yl, piperidin-3 or 4-yl, homopiperidin-4-yl radical, optionally substituted by one or more fluorine atoms, by one or more hydroxyl, hydroxy (C1-C6) alkyl radicals; (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, amino (C1-C6) alkyl, N- (C1-C4) alkylamino (C1-C6) alkyl, N, N- (C1-C4) dialkylamino (Cl) -C6) alkyl, (C1-C4) alkoxy (C1-C6) alkyl, hydroxycarbonyl (C 1 -C 3) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl (C 1 -C 3) alkyl, (Cl-C 6) alkoxycarbonyl (C 1 -C 3) alkyl, (Cl-
  • R9 ⁇ preferably represents
  • R1 to R6 and R8 are as defined in formula (I) above, According to another preferred variant, the compounds of subfamily (IIb) have the following characteristics:
  • X represents a (C 1 -C 6) alkylamino group, optionally substituted by a (C 1 -C 3) alkoxy (C 1 -C 3) alkyl group, preferably isopropylamino and 1-ethylpropylamino, or a (C 1 -C 4) dialkylhydrazino group such that defined in formula (I) above, preferably 2,2-dimethylhydrazino, and / or
  • Y is an oxygen, and / or
  • Z is a radical -NH-, and / or
  • R 1 represents the hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl radical, and / or
  • L3 is a (C2-C6) alkylene group, and / or
  • R8 and R9 form together with the nitrogen atom to which they are attached a nitrogenous heterocycle, preferably piperidine, optionally substituted with a hydroxyl radical, and / or
  • R 1 to R 6 are as defined in formula (I) above.
  • the compounds of type (II) correspond to the following formula (Ile):
  • X represents a (C1-C6) alkylamino group, optionally substituted by a (C1-C3) alkoxy (C1-C3) alkyl group, preferably isopropylamino and 1-ethylpropylamino, and / or
  • L3 is a (C2-C6) alkylene group, and / or
  • R 1 to R 6 are as defined in formula (I) above.
  • a subfamily of preferred compounds (III) corresponds to compounds of formula (F) above, in which A represents a single bond, an oxygen atom or a group ( Cl-C3) alkylene, (C2-C3) alkylidene, (Cl-C3) alkyleneoxy or oxy (Cl-C3) alkylene and X, Y, Z, Ll, L3, Ar2, Ar3 5 Rl FIR are as defined in formula (I) above.
  • the formula (III) can be represented as follows:
  • L1 is an oxygen atom
  • Ar1 and Ar3 are phenyl radicals, preferably 4-phenyl
  • Ar2 is a thiazole.
  • the formula (HIa) can be represented as follows:
  • X represents a (C 1 -C 6) alkylamino group, optionally substituted with a (C 1 -C 3) alkoxy (C 1 -C 3) alkyl group, preferably isopropylamino and 1-ethylpropylamino, or a (C 1 -C 6) dialkylhydrazino group such as defined in formula (I) above, preferably 2,2-dimethylhydrazino, and / or
  • Y is an oxygen, and / or
  • Z is the radical -NH-, and / or the group
  • R9 A - is as defined in formula (HIa) above,
  • R1, R2, R5, R6 and R11 are as defined in formula (I) above.
  • L1 is an oxygen
  • Ar2 and Ar3 are phenyl radicals, preferably 4-phenyl, and the group
  • R9 A is as defined in formula (HIa) above.
  • X represents a (C1-C6) alkylamino group, optionally substituted by a (C1-C3) alkoxy (C1-C3) alkyl group, preferably isopropylamino and 1-ethylpropylamino, or a (C1-C6) dialkylhydrazino group such as defined in formula (I) above, preferably 2,2-dimethylhydrazino, and / or
  • Y is an oxygen, and / or
  • Z is the radical -NH-, and / or
  • R 1 to R 6 and R 11 are as defined in formula (I) above.
  • the compounds of type (III) have the following characteristics:
  • A represents a single bond
  • Ar 2 is a phenyl radical, preferably 4-phenyl, or thiazole, and / or Ar 3 is an indole, benzimidazole or benzofuran group,
  • the compounds of subfamily (IIIc) have the following characteristics:
  • X represents a (C 1 -C 6) alkylamino group, optionally substituted by a (C 1 -C 3) alkoxy (C 1 -C 3) alkyl group, preferably isopropylamino and 1-ethylpropylamino, or a (C 1 -C 6) dialkylhydrazino group; as defined in formula (I) above, preferably 2,2-dimethylhydrazino, and / or - Y is the oxygen atom, and / or
  • Z is a radical -NH-, and / or
  • L1 is the oxygen atom, and / or
  • L3 is a (C1-C ⁇ ) alkylene group or a (C3-C8) cycloalkylene group, and / or
  • R8 and R9 as defined in formula (I) above, together with the nitrogen atom to which they are bonded form a nitrogen heterocycle, preferably piperidine,
  • R9 forms with L3 and with the nitrogen atom to which it is bonded a nitrogen heterocycle, preferably piperidine,
  • R 1 to R 6 and R 11 are as defined in formula (I) above and R 14 is a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 3) alkoxy radical (C 2 -C C6) alkyl.
  • R 14 is a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 3) alkoxy radical (C 2 -C C6) alkyl.
  • the compounds of type (III) have the following characteristics:
  • Ar 2 is a phenyl radical, preferably 4-phenyl, or thiazole,
  • - Ar3 is a piperidine, - the group
  • X, Y, Z, L1, L3, R1 to R4, R8, R9 and R11 are as defined in formula (I) above.
  • the compounds of the subfamily (HId) have the following characteristics:
  • X represents a (C 1 -C 6) alkylamino group, optionally substituted with a (C 1 -C 3) alkoxy (C 1 -C 3) alkyl group, preferably isopropylamino and 1-ethylpropylamino, or a (C 1 -C 6) dialkylhydrazino group as defined in formula (I) above, preferably 2,2-dimethylhydrazino, and / or - Y is the oxygen atom, and / or
  • Z is a radical -NH-, and / or
  • L1 is the oxygen atom, and / or
  • L3 is a (C1-C ⁇ ) alkylene group or a (C3-C8) cycloalkylene group, and / or
  • R8 and R9 as defined in formula (I) above, together with the nitrogen atom to which they are attached form a nitrogen heterocycle, preferably piperidine,
  • R 9 forms with L 3 and with the nitrogen atom to which it is bonded a nitrogen heterocycle, preferably piperidine, R 1 to R 4 and R 11 are as defined in formula (I) above.
  • the subfamily of preferred compounds (IV) corresponds to compounds of formula (F) above, in which ArI and Ar3 are phenyl radicals and A represents one of the groups below. below: Aa Ab Ac Ad
  • Y is an oxygen
  • / or Z is an NH group
  • / or L1 is an oxygen
  • ArI and Ar3 are 4-phenyl radicals
  • / or Ar2 is a thiazole and A is as defined in formula (IV) above.
  • the formula (IVa) can preferably be represented as follows:
  • X represents a (C 1 -C 6) alkylamino group, optionally substituted with a (C 1 -C 3) alkoxy (C 1 -C 3) alkyl group, preferably isopropylamino and 1-ethyl- propylamino, or a (C 1 -C 6) dialkylhydrazino group as defined in the formula (I) above, preferably 2,2-dimethylhydrazino, and / or - Rl 1 represents the hydrogen atom or a radical (Cl -C6) alkyl, and / or - L3 and R1 to R9 are as defined in formula (I) above.
  • Y is an oxygen
  • / or Z is an NH group
  • / or L1 is an oxygen
  • Ar1, Ar2 and Ar3 are phenyl radicals, preferably 4-phenyl radicals and A is such that defined in formula (IV) above.
  • the formula (IVb) can preferably be represented as follows:
  • X represents a (C1-C ⁇ ) alkylamino group, optionally substituted with a (C1-C3) alkoxy (C1-C3) alkyl group, preferably isopropylamino and 1-ethylpropylamino, or a (C1-C6) dialkylhydrazino group as defined in formula (I) above, preferably 2,2-dimethylhydrazino, and / or - RI 1 represents a hydrogen atom, a (Cl-C ⁇ ) alkyl radical or (Cl-
  • C3) (C2-C6) alkoxy alkyl, and / or - L3 and R1 to R9 are as defined in formula (I) above.
  • X represents a (C 1 -C 6) alkylamino group, optionally substituted by a (C 1 -C 3) alkoxy (C 1 -C 3) alkyl group, preferably isopropylamino and 1-ethyl- propylamino, or a (Cl-C ⁇ ) dialkylhydrazino group as defined in the formula
  • RI1 represents a hydrogen atom; a (C1-C6) alkyl radical optionally substituted by a heterocycle, preferably tetrahydrofuran; a radical (Cl-
  • - A is a group of type Ac or Ad, and / or
  • R7 is a (C1-C6) alkyl radical, and / or R7 forms with R8 and / or R9 and the nitrogen to which they are attached a heterocycle such as piperazine or homopiperazine, or
  • R7 forms with Ar3 a heterocycle, preferably indoline, and / or
  • L3 and R1 to R9 are as defined in formula (I) above.
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above, in which L 2 represents an amide bond of the L 2b type as defined for formula (I) above. and / or A is oxygen.
  • a sub-family of particular compounds according to the invention consists of the compounds of formula (V) represented below,
  • Va L1 is oxygen and / or Ar1, Ar2 and Ar3 are 4-phenyl radicals.
  • Variant (Va) can preferably be represented as follows:
  • X represents a (C1-C6) alkylamino group, optionally substituted by a (C1-C3) alkoxy (C1-C3) alkyl group, preferably isopropylamino and 1-ethylpropylamino, and / or
  • Y is an oxygen, and / or Z is a radical -NH-, and / or
  • RI1 represents a hydrogen atom; a (C1-C6) alkyl radical optionally substituted by a heterocycle preferentially.
  • tetrahydrofuran a (C1-C3) alkoxy (C2-C6) alkyl radical; a heterocycle such as tetrahydrofuran or tetrahydropyran, and / or - L3 is a (C2-C6) alkylene group, and / or
  • R9 forms with L3 and with the nitrogen atom to which it is bonded a nitrogenous heterocycle, preferably piperidine,
  • R 1 to R 6 and R 8 are as defined in formula (I) above.
  • a family of preferred compounds corresponds to compounds of formula (I) above, in which L2 represents a single bond and / or A is oxygen.
  • a sub-family of particular compounds according to the invention consists of the compounds of formula (VI) represented below,
  • X represents a (C1-C6) alkylamino group, optionally substituted by a (C1-C3) alkoxy (C1-C3) alkyl group, preferably isopropylamino and 1-ethylpropylamino, or a (C1-C6) dialkylhydrazino group such as defined in formula (I) above, preferably 2,2-dimethylhydrazino, and / or
  • Y is an oxygen, and / or
  • Z is a radical -NH-, and / or
  • Ar 2 is a heteroaryl or heterocycle group of indole, benzimidazole, benzoxazole, benzofuran or 2,3-dihydro-benzofuran type, in which case the group
  • L3 is a (C2-C6) alkylene group or a (C3-C8) cycloalkylene group, and / or
  • R.8 and R9 form together with the nitrogen atom to which they are bound a nitrogenous heterocycle, Alternatively, R 9 forms with L 3 and with the nitrogen atom to which it is bonded a nitrogen heterocycle, preferably pyrrolidine, piperidine or homopiperidine, R 1 to R 6 and R 14 are as defined in formula (I) above.
  • L1 is an oxygen and Ar1 and Ar2 are 4-phenyl radicals.
  • Variant (VIb) can preferably be represented as follows:
  • X represents a (C1-C6) alkylamino group, optionally substituted by a (C1-C3) alkoxy (C1-C3) alkyl group, preferably isopropylamino and 1-ethylpropylamino, or a (C1-C6) dialkylhydrazino group such as defined in formula (I) above, preferably 2,2-dimethylhydrazino, and / or
  • Y is an oxygen, and / or
  • Z is a radical -NH-, and / or
  • Ar 3 is a heteroaryl group of the benzoxazole, indole, benzimidazole, benzofuran or 2,3-dihydro-benzofuran type, in which case the group
  • L3 is a (C2-C6) alkylene group or a (C3-C8) cycloalkylene group, and / or R 8 and R 9, as defined in formula (I) above, form together with the nitrogen atom to which they are bonded a nitrogenous heterocycle,
  • R9 forms with L3 and with the nitrogen atom to which it is bonded a nitrogenous heterocycle, preferably pyrrolidine, piperidine or homopiperidine, - R1 to R9 and R14 are as defined in formula (I) ci- above.
  • the compounds of the invention may be in the form of salts, in particular acid addition salts or bases, preferably compatible with a pharmaceutical use.
  • pharmaceutically acceptable acids mention may be made, without limitation, of hydrochloric, sulfuric, phosphoric, acetic, lactic, tartaric, citric, maleic, methanesulphonic or ethanesulphonic acids.
  • pharmaceutically acceptable bases mention may be made, without limitation, of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine and tert-butylamine.
  • the compounds according to the invention may be in the form of different optical isomers, separated or in a mixture, in particular in the form of racemic mixtures.
  • the racemic mixtures can be separated into individual isomers by well known techniques, such as the separation of diastereoisomeric salts formed with optically active acids, followed by conversion to optically active bases.
  • the prodrugs (or prodrugs) of the compounds of formula (I) are also understood in the context of the invention.
  • the prodrugs represent any structure having covalent bonds capable of releasing in vivo a compound of the general formula (I).
  • Different types of prodrugs are well known in the prior art and described in the literature. The following references can notably be cited: Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); Methods in Enzimology, Vol 42, p 309-396, edited by K. Widder et al (Academy Press, 1985); A Textbook ofDrug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H.
  • Bundgaard Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," p 113-191 (1991) and H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992).
  • Specific examples of preferred compounds according to the invention are in particular the compounds as described in Examples Nos. 1 to 335, as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, optical and geometrical isomers or their mixtures, more specifically those of Examples no.
  • Particularly preferred compounds according to the invention are: N- (5- ⁇ 4- [3- (1-ethyl- ⁇ ropyl) -ureido] -2-methoxymethyl- ⁇ -phenoxy ⁇ -thiazol-2-yl) -4- - isopropyl-piperidin-4-yloxy) -benzamide
  • the present invention also relates to the compounds of formula (1) chosen from:
  • the present invention describes various synthetic routes, which are illustrated in Schemes 1 to 29 and in the examples, and can be practiced by those skilled in the art, as shown in the examples.
  • the starting compounds can be obtained commercially or synthesized according to methods described in the literature. It is
  • AIBN azoisobutyronitrile
  • APCl + atmospheric positive pressure chemical ionization 0
  • BOC tert-butyloxycarbonyl
  • DIAD diisopropylazadicarboxylate
  • DIA diisopropylethylamine
  • DMSO dimethylsulfoxide 0
  • EDCI 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • NMP N-methylpyrollidinone NH 4 OH: ammonium hydroxide (aqueous solution of ammonia)
  • PPP polyphosphoric acid
  • TBAF tetra-n-butylammonium fluoride
  • TBME tertbutyl methyl ether
  • TOTUS O - [(ethoxycarbonyl) cyanomethylenamino] - N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula (F), characterized in that: a / amide coupling is carried out between a carboxylic acid (1) and an amine (2) of formulas described in SCHEME 1 above, either by in situ activation of the acid (1) according to procedures known to those skilled in the art, or by means of an activated species isolated from this acid such as the acid chloride or an activated ester such as HOBt ester; or using conventional N-alkylation reactions, an amine of formula (3) described in SCHEME 1 is reacted in the presence of a base with a halide of R8-Hal type, HaI being advantageously a chlorine atom.
  • bromine or iodine and R8 being in this case a group (Cl-C ⁇ ) alkyl; (C3-C8) cycloalkyl; (C3-C8) cycloalkyl (C1-C4) alkyl; N, N- (C1-C4) dialkylamino (C2-C6) alkyl; hydroxy (C2-C6) alkyl; (C1-C4) (C2-C6) alkoxyalkyl; (C1-C6) alkoxycarbonyl (C1-C3) alkyl; (C1-C3) alkylcarbonyloxy (C2-C6) alkyl; mono or polyfluoro (C1-C6) alkyl; or, in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride, an amine of formula (3) described in SCHEME 1 is reacted with an appropriate aldehyde or ketone according to known procedures of US Pat.
  • a reducing agent such as sodium borohydr
  • an activating agent such as 1 R carbonyldiimidazole or 1,1-thiocarbonyldiimidazole.
  • Another subject of the present invention is a method of preparation for the compounds of formula (V) characterized in that: a compound of formula (5) in which Z 'is -NH 2 is reacted by reacting it with an isocyanate, an isothiocyanate or an amine in the presence of an activating agent, such as carbonyldiimidazole
  • Another subject of the present invention is a process for the preparation of the compounds of formula (VI), characterized in that: a compound of formula (6) in which Z 'is an -NH 2 group is reacted by reacting it with an isocyanate or with an amine in the presence of an activating agent such as 1,4-carbonyldiimidazole.
  • the invention relates to a process for preparing the carboxylic acids of formula (Ia) or (Ia '),
  • A is an oxygen or a methyleneoxy radical
  • L3 represents a (C2-C6) alkylene group; a (C3-C8) cycloalkylene group; bicyclo or polycyclo (C6-C12) alkylene,
  • R5, R6, R8 and R9 are as defined in formula (F).
  • the carboxylic acids of formula (Ia) are advantageously prepared by hydrolysis in an acidic or basic medium of the carboxylic acid precursor (IIa), which is preferably a nitrile or a lower alkyl ester, and which is obtained according to the different lanes indicated on SCHEMES 4a and 4b.
  • the aromatic halogen derivative (8a) for which HaI advantageously represents a fluorine or a chlorine undergoes a SNAr with an aminoalcohol (7a) in a solvent such as DMF, DMA, DMSO or acetone in the presence a base such as NaH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 at temperatures of between -65 ° C. and 150 ° C., from 2 hours to 72 hours.
  • the aminoalcohol (7a) is reacted with phenol (9) in the presence of DIAD and triphenylphosphine in an anhydrous solvent such as THF at temperatures of between -78 ° C.
  • the phenol (9) is reacted with a chlorohalogenated alkyl derivative (32) for which HaI advantageously represents an atom of chlorine, bromine or iodine, in a solvent such as DMF, DMA, DMSO or acetone in the presence of a base such as NaH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 at temperatures between -20 ° C. and 150 ° C., from 2 h to 72 h.
  • a chlorohalogenated alkyl derivative (32) for which HaI advantageously represents an atom of chlorine, bromine or iodine in a solvent such as DMF, DMA, DMSO or acetone in the presence of a base such as NaH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 at temperatures between -20 ° C. and 150 ° C., from 2 h to 72 h.
  • the chlorinated derivative (9 ') thus obtained is treated with a suitable amine in a solvent such as DMF, DMA, NMP, THF, ACN or acetone in the presence of a base such as TEA, DIEA or K 2 CO 3 at temperatures between 0 ° C and 100 ° C, from 1 h to 96 h to generate (1 la).
  • a suitable amine such as DMF, DMA, NMP, THF, ACN or acetone
  • a base such as TEA, DIEA or K 2 CO 3
  • (IIa) is obtained from the intermediate (Hb) by the deprotection of the protecting group GP according to procedures known to those skilled in the art, GP being preferably a BOC, a benzyl or a phthalimide followed by reductive amination or N-alkylation.
  • (1 Ib) is obtained according to the following routes:
  • the aromatic halogenated derivative (8a) undergoes a SNAr with an aminoalcohol (7b), for which GP represents a protective group preferably BOC, benzyl or phthalimide.
  • V amino alcohol (7b) is converted into methanesulphonate derivative following procedures known to those skilled in the art, followed by the reaction with phenol (9) in a solvent such as DMF, DMA, DMSO or acetone in the presence a base such as NaH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 at temperatures between -20 ° C and 15O 0 C, from 2h to 72h.
  • phenol 9
  • a solvent such as DMF, DMA, DMSO or acetone
  • a base such as NaH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 at temperatures between -20 ° C and 15O 0 C, from 2h to 72h.
  • (IIa) can also be obtained according to the route indicated on SCHEME 4c: the alcohol (7b) is reacted with the phenol (9 ') according to a Mitsunobu reaction.
  • the intermediate (Ile) thus obtained is treated with succinimide iodide in acid medium, resulting in the iodinated amine (Hd) which, after a reductive amination or N-alkylation, gives the derivative (Ile).
  • Treatment of (Ile) with copper cyanide in a solvent such as DMF at reflux leads to the intermediate (1 la).
  • the carboxylic acids of formula (Ia ') are advantageously prepared according to the route indicated on SCHEME 4d by hydrolysis in an acidic or basic medium of the carboxylic acid precursor (Ha'), which is preferably a nitrile or an alkyl ester.
  • Ha' carboxylic acid precursor
  • the protecting group GP of the intermediate (Hf) thus obtained is deprotected according to the procedures applied for (1 Ib), followed by a reducing animation or N-alkylation of the amine thus liberated, to generate (11 a ').
  • the invention relates to a process for the preparation of the carboxylic acids of formula (Ib) or (Ib '),
  • Ar 3 is a phenyl radical
  • R9 represents:
  • R5, R6 and R9 are as defined in formula (I)
  • the carboxylic acids of formula (Ib) are advantageously prepared according to the different routes indicated on SCHEMES 5 and 6, starting from the key intermediate.
  • oxazoline (16) The intermediate oxazoline (14) is obtained by a peptide coupling of 2-amino-2-methyl-1-propanol with a benzoic acid of type (12) according to procedures known to those skilled in the art to generate the amide (13) which is cyclized in the presence of an excess of thionyl chloride between 0 ° C and 100 ° C, from 1 hour to 72 hours, in the presence or absence of an inert organic solvent.
  • the oxazoline (16) is subsequently obtained by treatment of (14) with a magnesium derivative prepared, according to procedures known to those skilled in the art, from a commercially available type (15) ketone, in an inert solvent of THF type, between 0 ° C and 100 ° C, from 1 h to 24 h.
  • the amine function of the intermediate (16), protected by a benzyl group (BzI), is first released by catalytic hydrogenation, preferably in the presence of a Pd catalyst on carbon, in a inert solvent such as ethyl acetate, in the presence or absence of acetic acid, at ambient pressure or under high pressure, between 0 ° C. and 100 ° C., from 1 h to 24 h; in a second step, the released amine function reacts with:
  • a suitable aldehyde or ketone in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride in an inert solvent of the DCM, chloroform, dichloroethane or acetonitrile type in the presence or absence of an acid such as acetic acid at temperatures between 0 ° C and 100 ° C, from 1 hour to 96 hours, according to a reducing animation reaction;
  • a reducing agent such as sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride in an inert solvent of the DCM, chloroform, dichloroethane or acetonitrile type in the presence or absence of an acid such as acetic acid at temperatures between 0 ° C and 100 ° C, from 1 hour to 96 hours, according to a reducing animation reaction
  • an alkyl halide preferably an iodide, bromide or alkyl chloride, in a solvent such as DMF 5 DMA, NMP, THF, ACN, or acetone in the presence of a base such as TEA, DIEA or K 2 CO 3 at temperatures between 0 0 C and 100 ° C, from 1 h to 96 h;
  • a base such as TEA, DIEA or K 2 CO 3
  • the unsaturated carboxylic acids (Ib) are obtained from (17) according to the 3 alternative routes described in SCHEME 5:
  • the carboxylic acids (Ib) and (Ib ') are prepared from a key intermediate ester (20), which is obtained by the hydrolysis of oxazoline (16) in medium acid, preferably with an excess of H 2 SO 4 in an alcohol-type solvent, preferably ethanol, at temperatures between 0 ° C. and 100 ° C., followed by deprotection of the benzyl function under the same conditions than that described for (16).
  • Intermediate (20) leads to acids (Ib) or (Ib ') according to the 3 ways described in SCHEME 6:
  • the intermediate (20) first undergoes dehydration followed by the introduction of the R9 function under the same conditions as those described for (17) and by the hydrolysis of the unsaturated ester (22);
  • the invention relates to a process for preparing the carboxylic acids of formula (Ic),
  • R9 A- represents:
  • R5, R6 and R9 are as defined in formula (I).
  • the carboxylic acids of formula (Ic) are advantageously prepared according to the route indicated on SCHEME 7, starting from the key oxazoline intermediate (16).
  • the dehydration and hydrolysis of (16) as well as the deprotection of the benzyl of the intermediate (23) by hydrogenation according to the conditions described for (16) lead to the saturated ester (24).
  • the introduction of the R9 function is by reductive amination, N-alkylation or acylation of the amine (24) according to the conditions described to obtain (17). This gives the ester (25), which is hydrolyzed leading to the acid (Ic). reduction
  • the invention relates to a process for the preparation of carboxylic acids of formula (Id) or (Id '),
  • Ar 3 is a phenyl radical
  • - A is a (C1-C3) alkylene or (C2-C3) alkylidene group
  • R9 represents:
  • R5, R6 and R9 are as defined in formula (I).
  • the carboxylic acids of formula (Id) and (Id ') are advantageously prepared according to the route indicated on SCHEME 8, from a key phosphite intermediate (27), obtained by treatment with triethylphosphite at 160 ° C. and without solvent a benzyl bromide (26). (27) is then reacted with an N-alkylpiperidone (28) in a basic medium at temperatures close to 0 ° C and under an inert atmosphere in the presence of an anhydrous solvent such as THF, to generate the unsaturated ester ( 29).
  • the acids (Id) are obtained by hydrolysis in an acidic or basic medium of the ester (29), whereas the acids (Id ') are obtained from the acids (Id) by a hydrogenation at atmospheric pressure in solvents such as methanol, ethyl acetate or THF, in the presence of a suitable catalyst, preferably palladium on carbon, at RT for 1 h to 24 h.
  • solvents such as methanol, ethyl acetate or THF
  • the invention relates to a process for preparing the carboxylic acids of formula (Ie), (Ie ') or (Ie "),
  • Ar 3 is an indolyl or indolynyl group
  • L 3 - A / R 6 represents:
  • L3 is a (C2-C6) alkylene radical
  • R5, R6, R8, R9 and R14 are as defined in formula (I).
  • the carboxylic acids of formula (Ic) are advantageously prepared according to the routes indicated in SCHEME 9a, from the key methyl ester intermediate of 1H-indole-5-carboxylic acid (30a).
  • the precursor ester (31a) is obtained by the deprotonation of the NH function of the indole (30a) by the action of a base such as NaH at room temperature for 30 minutes to 2 hours. in a solvent such as THF, DMF, DMA or DMSO, followed by alkylation with an aliphatic halogen derivative of formula (10) at temperatures between 50 0 C and 150 0 C, from 1 h to 24 h.
  • the NH function of the indole (30a) is firstly alkylated, under the conditions described above, with a chlorohalogenated alkyl derivative (32) in which HaI preferably represents a chlorine atom, bromine or iodine.
  • the 1-chloroalkylindole (33) thus obtained is reacted with an amine in the presence of a base such as pyridine, TEA or DIEA, in a solvent such as THF, DMF, DMA or DMSO, between 50 ° C and 150 ° C., from 3 hours to 72 hours to generate the ester (31), which after acid or basic hydrolysis leads to the carboxylic acid (the).
  • R9-N) R9 represents a piperidine of type - are advantageously prepared according to SCHEME 9b: the aniline (30b) is reacted with a piperidone (28) according to a reductive amination reaction to give the intermediate ( 30c), which is cycled to the indole (31b) in strongly acidic medium. The carboxylic acid (1c) is then obtained by the hydrolysis of the ester function of (31b). On the other hand, the indole (31b) is first reduced to indoline (31c) in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride in acetic acid; the ester function of (31c) is then hydrolysed to generate the carboxylic acid (Ie ').
  • a reducing agent such as sodium cyanoborohydride in acetic acid
  • the carboxylic acids of formula (Ie ") are advantageously prepared according to the route indicated on SCHEME 10, from the key intermediate methyl ester of an 1H-Indole-6-carboxylic acid (34).
  • NH-indole is alkylated, according to the procedure described for (31a), with an alkyl halide (35) for which HaI advantageously represents the chlorine, bromine or iodine atom, the alkylated indole (36) thus obtained is reacted with a suitable amine in the presence of formaldehyde and acetic acid at temperatures between 0 0 C and 50 ° C, from 1 h to 24 h, to generate the precursor ester (37) which after hydrolysis acidic or basic leads to the carboxylic acid (Ie ").
  • the invention relates to a process for the preparation of carboxylic acids of formula (If),
  • Ar 3 is a benzofuranyl group
  • R5 and R6 are hydrogen atoms
  • L3 is a (C1-C ⁇ ) alkylene radical
  • R8 and R9 are as defined in formula (I).
  • the carboxylic acids of formula (If) are advantageously prepared according to the route indicated on SCHEME 11.
  • the invention relates to a process for preparing the carboxylic acids of formula (1 g),
  • Ar 3 is a benzimidazolyl group
  • R 5 and R 6 are hydrogen atoms
  • - L3 is a radical (C1 -C6) alkylene, i - R8, R9 and R14 are as defined in formula (I).
  • the carboxylic acids of formula (Ig) are advantageously prepared according to the route indicated on SCHEME 12: the nitrohalogenated benzoic acid (42) for which HaI preferably represents a chlorine or fluorine atom, is subjected to a SNAr by an amine in a solvent such as DMF, DMA, DMSO or acetone in the presence of a base such as Eta or DIEA at temperatures between 0 ° C and 150 ° C, from 2 h to 72 h, followed by the hydrogenation of the nitro function in the presence of a catalyst of Raney Ni or Pd type on carbon, in a solvent such as THF, MeOH, ethanol, methoxyethanol, DCM or DMF, at room temperature, from 2 h to 24 h, to generate orto phenylenediamine (43).
  • a solvent such as DMF, DMA, DMSO or acetone
  • a base such as Eta or DIEA
  • the primary amine function of (43) is acylated by an amino acid of type (44) according to procedures known to those skilled in the art.
  • the orto phenylenediamine monoacylated (43 ') thus obtained is cyclized to benzimidazole in aqueous hydrochloric acid medium in the presence of an alcohol, preferably ethanol, and diethyl ether at temperatures of between 0 ° C. and 100 ° C., of 2 h to 72 h. Under these conditions, the ester (45) is obtained which is hydrolyzed to generate the acid (1 g).
  • the invention relates to a process for preparing the carboxylic acids of formula (Ih-Aa), (Ih-Ab), (Ih-Ac) or (Ih-Ad)
  • - Ar3 is a phenyl, - A represents one of the groups below Aa Ab Ac Ad
  • L3 is a (C2-C6) alkylene radical
  • R5 to R9 are as defined in formula (I).
  • the carboxylic acids of formula (Ih-Aa) are advantageously prepared according to the routes indicated on SCHEME 13:
  • the amine function of the aminobenzoic acid ester (46) for which R is a lower alkyl is acylated by a halogenated aliphatic acid (47) for which HaI preferably represents a chlorine atom, bromine or iodine.
  • the halogen derivative (48) thus obtained is reacted with an appropriate amine in the presence of a base such as pyridine, TEA or DIEA, in a solvent such as THF, DMF, DMA or DMSO, between 50 ° C and 150 ° C, from 3 hours to 72 hours to generate the ester ( 50) which after hydrolysis leads to the acid (Ih-Aa) - according to route 13.11.
  • the ester (50) is directly obtained by acylation of the aniline (46) with an amino acid of the type (44)
  • the carboxylic acids of formula (Ih-Ab) are prepared . advantageously according to SCHEME 14, by coupling a mono-protected phthalic acid (51) with a suitable diamine (52), followed by the hydrolysis of the ester (53).
  • the carboxylic acids of formula (Ih-Ac) and (Ih-Ad) are advantageously prepared according to the routes indicated on SCHEMES 15. According to SCHEME 15a, they are obtained from a halogen derivative (54) for which HaI is preferably a chlorine or fluorine atom and P is a carboxylic acid precursor, preferably a nitrile or a lower alkyl ester:
  • R7 represents a hydrogen atom or a (C1-C6) alkyl group
  • the key intermediate (54) undergoes a SNAr with a diamine of type (52a) in a solvent such as DMF , DMA, DMSO or acetone in the presence of a base such as NaH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 at temperatures between -65
  • an amine of the type (55c), obtained according to procedures known to those skilled in the art, is initially treated with succinimide iodide in acid medium and then with copper cyanide in a solvent such as DMF at reflux to generate the nitrile (55d), which is hydrolyzed in acidic or basic medium leading to. the carboxylic acid (Ih-Ac).
  • a diamine of the type (52a) is reacted with the halogenated benzyl derivative (8c) for which HaI represents. preferably a chlorine or a bromine, in a solvent such as DMF, DMA, DMSO, acetone or ethanol in the presence of a base such as NaH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 at temperatures between -20 ° C. and 150 ° C., from 2 hours to 72 hours.
  • the function P of the derivative (55e) thus obtained is subsequently hydrolysed in an acidic or basic medium to generate the acid (Ih-Ad).
  • the invention relates to a process for the preparation of amines of formula (2a) or (2a '),
  • Ar2 is a thiazole
  • Y and L1 are oxygen atoms
  • Z is an NH radical
  • X represents an N- (C 1 -C 6) alkylamino group
  • - R 1 to R 4 and R 11 are as defined in formula (I)
  • the amines (2a) are advantageously prepared according to the routes indicated in SCHEME 16, starting from the key phenoxythiazole intermediate (60), obtained by reacting 2-amino-5-bromothiazole with a nitrophenol (59) in a solvent. such as DMF, DMA, DMSO or acetone in the presence of a base such as NaH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 at temperatures of between -20 ° C. and 150 ° C., 2 to 72 hours:
  • the nitro function of (60) is hydrogenated to the amine (61) under the conditions described to obtain (43).
  • the amino function of (60) is protected by a BOC group according to procedures known to those skilled in the art and then the nitro group is hydrogenated to generate (62).
  • the amine function of (62) is reacted with an isocyanate or with an appropriate amine or hydrazine in the presence of CDI under the same conditions as those described for (61).
  • the BOC group is then deprotected in an acid medium to generate (2a)
  • R12 and R13 are as defined for the general formula (I)
  • R20 represents a (C1-C6) alkyl group optionally substituted by a (C1-C3) alkoxy (C1-C3) alkyl group
  • R21 and R22 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a (C1-C6) alkyl group optionally substituted by a (C1-C3) alkoxy (C1-C3) alkyl group.
  • the amines (2a ') are advantageously prepared from the amines (2a), according to the route indicated on SCHEME 16: the amine function of (2a) is acylated by a suitable carboxylic acid RlT-CO 2 H, RH' being a (C1-C5) alkyl radical, and the amide function of the intermediate thus obtained is reduced in the presence of an excess of LAH in an anhydrous solvent such as THF, at temperatures of between 0 ° C. and 80 ° C., 12 to 72 hours.
  • an anhydrous solvent such as THF
  • the invention relates to a process for preparing the amines of formula (2b) or (2b ') 5
  • ArI and Ar2 are phenyl radicals
  • Y is an oxygen atom
  • L1 is an oxygen or sulfur atom
  • Z is an NH group
  • the amines (2b) and (2b ') are advantageously prepared according to the routes indicated in SCHEMES 17a-d and 18, from the key intermediates (65), (68a), (68a') and (66b):
  • (65) is treated with an R20-NCO isocyanate or an aminoacylimidazole under the conditions described for (61); or else (65) is acylated by a carboxylic acid R 23 -CO 2 H, R 23 being a N 5 N- (C 1 -C 6) dialkylamino (C 1 -C 3) alkyl radical.
  • the protecting group BOC is subsequently deprotected to generate (2b).
  • (68a) is reacted with an isocyanate or aminoacylimidazole under the conditions described for (61), or it is acylated with a carboxylic acid R23-CO 2 H, followed by hydrogenation to generate the aniline (2b).
  • (2b) is obtained from intermediate (68a), for which R2 is a phenol function protected by the protecting group GP, preferably a methyl.
  • the phenol is first deprotected under conditions known to those skilled in the art, followed by the protection with a BOC group of the aniline (68b) thus obtained, and by the alkylation of the phenol with a halogenated derivative R2 '-Hal, Hal is preferably a chlorine or bromine atom, and R2' is a radical (Cl-C6) alkyl, (Cl-C3) alkoxy (C2-C3) alkyl or N 5 N- (Cl- C3 ) dialkylamino (C2-C3) alkyl.
  • Two alternative routes are then used to generate (2b) from the intermediate (68c) thus obtained: according to the route 17c.L, the OO
  • protecting group BOC is first deprotected, followed by the reaction of the aniline function thus liberated with an isocyanate R20-NCO, with an aminoacylimidazole or with a carboxylic acid R23-CO 2 H, as described in Schemes 17a and 17b , and finally by the hydrogenation of the nitro function; according to the route 17c.IL, the nitro function is first hydrogenated, followed by the reaction of the aniline function thus released with an isocyanate R20-NCO, with an aminoacylimidazole or with a carboxylic acid R23-CO 2 H, as described in Schemes 17a and 17b, and finally by the deprotection of the protective group BOC.
  • urea is obtained by treating aniline (66b) with an R20-NCO isocyanate or an aminoacylimidazole under the conditions described for (61). (66c) then reacts with a halogen derivative (67) for which HaI is preferably a chlorine or fluorine atom, in a solvent such as DMF, DMA, DMSO or acetone in the presence of a base such as NaH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 at temperatures between -20 ° C and 15O 0 C, from 2 h to 72 h, followed by the hydrogenation of the nitro group under the conditions described to obtain ( 43).
  • a halogen derivative for which HaI is preferably a chlorine or fluorine atom
  • the secondary aniline (2b ') is obtained from (2b) according to two alternative ways: according to the route 18.L, (2b) is acylated by a carboxylic acid RH "- CO 2 H, Rl 1" being a (C1-C5) alkyl or (C1-C6) alkoxy (C2-C5) alkyl radical, and the amide linkage of (65 ') thus obtained is reduced in the presence of LAH, under the conditions described to obtain (2a'); according to 18.11.
  • (2b 5 ) is obtained directly by the N-alkylation of aniline (2b) with a halogen derivative Rl 1-Hal in a solvent such as DMF, DMA, DMSO or acetone in the presence of a base such as NaH , Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 at temperatures between -
  • the intermediate (68a) is obtained as described in Scheme 17b, route 17b.L, by the reaction of a phenol or a thiol (66a) and a halogen derivative (67) in a solvent such as DMF , DMA, DMSO or acetone in the presence of a base such as NaH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 at temperatures between -20 ° C and 150 ° C, from 2 hours to 72 hours. h, followed by deprotection of the BOC group.
  • (68a) is obtained from the derivative (66b), unprotected on the aniline function, and the halogen derivative (67), as described above for the reaction of ( 66a).
  • the invention relates to a process for the preparation of amines of formula (2c),
  • ArI and Ar2 are phenyl radicals
  • Y, Z and L1 are oxygen atoms
  • X is an N- (C 1 -C 6) alkylamino group
  • R1 to R4 are as defined in formula (I).
  • the amines (2c) are advantageously prepared according to the route indicated on SCHEME 19, from the key intermediate (70): the chloromethylenecarbonate derivative (71), obtained by treatment of (70) with chloromethyl chloroformate in a solvent such as THF or DCM, at temperatures between -20 ° C and 60 ° C, from 1 hour to 24 hours, is reacted with an appropriate amine to obtain a carbamate derivative which, after hydrogenation of the nitro function according to the conditions described to obtain (43), leads to aniline (2c).
  • a solvent such as THF or DCM
  • the key intermediate (70) is obtained as described in SCHEME 19 by reacting a phenol of the type (69) with a halogen derivative (67), in a solvent such as DMF, DMA, DMSO or acetone in the presence of a base such as NaH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 at temperatures of between -20 ° C. and 150 ° C., from 2 h to 72 h, followed by deprotection of the methoxy group in an acid medium, preferably concentrated HBr or pyridine hydrochloride at temperatures between 20 ° C and 190 ° C, 1 h to 15 h.
  • the radicals R21 and R22 are as defined for SCHEME 16.
  • the invention relates to a process for the preparation of amines of formula (2d),
  • ArI and Ar2 are phenyl radicals
  • X is an N- (Cl-C6) alkylamino group
  • Y is an oxygen atom
  • Z is an NH radical
  • R1 to R4 are as defined in formula (I).
  • the amines (2d) are advantageously prepared according to the route indicated on SCHEME 20: methylenedianiline (72), mono protected with a BOC group, commercially available or obtained according to methods known to those skilled in the art, is treated with an isocyanate R20-NCO or an aminoacylimidazole according to the conditions described for (61), followed by deprotection of the BOC group to generate (2d).
  • radicals R1 and R13 are as defined in general formula (I) and R20 to R22 are as defined for SCHEME 16.
  • the invention relates to a process for preparing the amines of formula (3a) or (3a ') 5
  • Ar 1, Ar 2 and Ar 3 are phenyl radicals, X is an N- (C 1 -C 6) alkylamino group optionally substituted with a group (Cl-
  • C3) alkoxy (C1-C3) alkyl Y is oxygen, Z is NH, L1 is oxygen, A is oxygen or NH,
  • L3 preferably represents a (C2-C6) alkylene group; a (C 3 -C 8) cycloalkylene group optionally substituted by one or more (C 1 -C 3) alkyl groups, a hydroxy group or a (C 1 -C 3) alkoxy group; bicyclo or ⁇ olycyclo (C 6 -C 12) alkylene - R 9, R 1 to R 6 and R 11 are as defined in formula (I).
  • the amines (3 a) and (3 a ') are advantageously prepared as indicated in SCHEMES 21 and 22:
  • amidic coupling of aniline of type (2b), for which L1 is preferably oxygen, is carried out with the key amino acid intermediate.
  • a protecting group GP which preferably represents a benzyl or a BOC.
  • the protecting group GP of the intermediate (78) thus obtained is deprotected according to procedures known to those skilled in the art to generate (3a) According to SCHEME 22, the key intermediate (77) is reacted according to an acylation reaction with a nitroaniline (82).
  • the amide (83) thus obtained is alkylated with a halogenated derivative RI l -HaI in which HaI advantageously represents a bromine or iodine atom, in a solvent such as DMF, DMA, DMSO or acetone in the presence of a base such as NaH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 or Cs 2 CO 3 at temperatures between -20 ° C and 15O 0 C, from 2 h to 120 h and then the nitro function is hydrogenated at amine under the conditions described to obtain (43).
  • Intermediate (84) is treated with an R20-NCO isocyanate or aminoacylimidazole under conditions as described for (61) and the protected amine (85) thus obtained is deprotected to generate compound (3 a ').
  • GP advantageously represents a group BOC and R20 to R22 are as defined for SCHEME 16.
  • a protective group GP preferably benzyl or BOC
  • the function P, P being a carboxylic acid precursor, preferably a nitrile or a lower alkyl ester
  • the intermediate (76) thus obtained is hydrolysed with the acid (77) - according to the route 21.IL, an amino acid of the type (la) , for which R 8 is methyl, is demethylated according to procedures described in the literature (see for example Boja et al J. Med Chem, 37, 1994, p 1220) and the amine (80) thus obtained, for which
  • A is oxygen, is protected by a GP group, preferably a BOC, under conditions known to those skilled in the art.
  • Nitroaniline (82) is advantageously prepared according to the route indicated on SCHEME 22, by reacting compounds (63) and (64) as described in SCHEME 17, followed by deprotection of the BOC protecting group of intermediate (81). thus obtained.
  • the invention relates to a process for the preparation of amines of formula (4a) or (4a '),
  • ArI, Ar2 and Ar3 are phenyl radicals, - Z 'is an NH 2 radical,
  • L1 and A are oxygen atoms
  • R8, R11 and R1 to R6 are as defined in formula (I)
  • the amines (4a) and (4a ') are advantageously prepared as shown in SCHEMES 23 and 24:
  • an acid (77) for which A is oxygen and GP is advantageously a BOC group reacts in an amidic coupling with an aniline (82) and the amide (87) thus obtained is alkylated by a derivative halogen Rl 1 -HaI, according to the procedure described in SCHEME 22, followed by deprotection of the protecting group GP.
  • the amino function of (88) is N-alkylated with an alkyl halide, preferably chloride, bromide or iodide, or reacted by reductive amination on an appropriate aldehyde or ketone, according to the procedures described in SCHEME 1, and the group nitro is subsequently hydrogenated to generate aniline (4a 5 ).
  • the invention relates to a process for preparing the amines of formula (5a),
  • ArI, Ar2 and Ar3 are phenyl radicals
  • L1 and A are oxygen atoms
  • Rl 1 is the hydrogen atom
  • R8 and R1 to R6 are as defined in formula (I)
  • the amines (5a) are advantageously prepared as shown in SCHEME 25:
  • aniline (90) is obtained from an aromatic nitrohalogen derivative (89), which undergoes an SNAr with aminoalcohol (7a), followed by a catalytic hydrogenation of the nitro group
  • the carboxylic acid (92) is obtained from an aromatic halogenated nitrile derivative (8 '), which undergoes a SNAr with nitrophenol (91), followed by the hydrolysis of the nitrile group
  • (89), (8 ') and (91) are commercially available or obtained according to procedures known to those skilled in the art; the various reactions involved in SCHEMA 25 are carried out according to protocols already described for the preceding schemes; for (89) and (91) HaI is preferably a chlorine or fluorine atom.
  • the invention relates to a process for the preparation of amines of formula (6a) or (6b),
  • ArI and Ar3 are phenyl radicals
  • Ar 2 is a benzimidazolyl or indolyl radical
  • L1 and A are oxygen atoms
  • R8, R14 and R1 to R6 are as defined in formula (I).
  • the amines (6a) are advantageously prepared as shown in SCHEME 26 from the key nitroaniline intermediate (96): the catalytic hydrogenation of the nitro group of (96) is followed by the acylation of the aniline thus obtained by an acid (1a) and the cyclization of the intermediate (97) in an acidic medium, preferably aqueous HCl, at temperatures between 20 ° C and 100 ° C, for 1 h to 24 h, to generate benzimidazole (98).
  • an acidic medium preferably aqueous HCl
  • the methoxy function of (98) is deprotected in an acid medium and preferably concentrated HBr at temperatures between 20 ° C and 135 ° C for 1 h to 6 h, followed by the reaction, according to a SNAr, with a nitrohalogenated aromatic derivative (89 ') for which HaI represents a chlorine or fluorine atom.
  • the catalytic hydrogenation of the nitro function of (99) generates aniline (6a).
  • the key intermediate (96) is prepared by the N-alkylation of a nitroaniline (94) with an aliphatic halogenated MR-Hall halogen derivative, with Hall being preferably chlorine, bromine or iodine in an anhydrous solvent such as DMF.
  • the amines (6b) are advantageously prepared as shown in SCHEME 27: an (100) type aniline is acylated by an acid (1a).
  • the intermediate (101) thus obtained is cyclized to the indole in the presence of butyl lithium in an anhydrous solvent such as THF, temperatures between 0 ° C. and 30 ° C. for 24 h, followed by alkylation of the indole NH function with an aliphatic R14-Hall halogen derivative according to the conditions described for the alkylation of the intermediate (30a), Scheme 9a.
  • the methoxy function of the intermediate (102) thus obtained is deprotected in an acidic medium, preferably concentrated HBr, at temperatures of between 20 ° C. and 135 ° C. for 1 hour to 6 hours, followed by the reaction according to a SNAr. with a nitrohalogenated aromatic derivative (89 ').
  • the catalytic hydrogenation of the nitro function of (103) generates aniline (6b).
  • the invention relates to a process for the preparation of amines of formula (6c) or (6d),
  • ArI and Ar2 are phenyl radicals
  • Ar 3 is a benzoxazolyl or benzofuranyl radical
  • L1 and A are oxygen atoms
  • R8 and R1 to R6 are as defined in formula (I).
  • the amines (6c) are advantageously prepared as indicated in SCHEME 28: Faminophenol (104) is reacted with the acid chloride (105), which is also used as a solvent for the reaction medium, at temperatures of between 100 ° C. C and 20 ° C, for 2 h to 24 h, to generate benzoxazole benzoic ester (106).
  • the ester (106) is saponified and the phenol thus liberated reacts according to a Mitsunobu reaction with an aminoalcohol (7a), in the presence of triphenylphosphine and DIAD in an anhydrous solvent such as THF, at temperatures of between -20 ° C. C and 30 ° C, for 24 h to 48 h.
  • the methoxy group of the derivative (107) thus obtained is deprotected by pyridine hydrochloride at temperatures of 160 ° C to 190 ° C for 1 h to 15 h, followed by the reaction according to a SNAr with a nitrohalogenated aromatic derivative (89 ') .
  • the catalytic hydrogenation of the nitro function of (108) generates aniline (6c).
  • the amines (6d) are advantageously prepared as indicated in SCHEME 29 from the key benzofuran (109) intermediate, commercially available or prepared according to procedures described in the literature (see René et al Bull, Soc., Chim. 1973, p 2355-2356).
  • the methoxy group of (109) is deprotected by pyridine hydrochloride at temperatures of 160 ° C. to 190 ° C. for 1 hour to 15 hours and the phenol thus liberated is protected in the form of silylated ether by the reaction of chloride. of tertbutyldimethyl silyl in the presence of imidazole and DMAP in a catalytic amount in a solvent such as DMF at AT for 15 h to 24 h.
  • a phenylmethoxy group is subsequently introduced at the 2-position of benzofuran by the reaction of the silylated derivative (110) with the iodinated aromatic compound (III) in the presence of butyl lithium, zinc bromide and palladium tetrakis triphenylphosphine in an anhydrous solvent.
  • anhydrous solvent such as THF at temperatures between -10 ° C and 30 ° C for 15 h to 24 h.
  • the silylated ether of (112) is deprotected with TBAF in a solvent such as THF, at RT for 3 h to 24 h and the phenol thus liberated reacts according to a Mitsunobu reaction with an amino alcohol (7a).
  • the methoxy group of the derivative (113) is deprotected with pyridine hydrochloride as described for (109), followed by the reaction according to a SNAr with a nitrohalogenated aromatic derivative (89 ') to obtain the nitrated intermediate (114). Catalytic hydrogenation of the nitro function of (114) gives aniline (6d).

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés, leur préparation et leurs utilisations, notamment thérapeutiques. Elle concerne plus particulièrement des composés dérivés présentant au moins deux cycles aromatiques, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine de la santé humaine ou animale. Ces composés ont une affinité pour les récepteurs biologiques du neuropeptide Y, NPY, présents dans les systèmes nerveux central et périphérique. Les composés selon l'invention sont préférentiellement des antagonistes de NPY et plus particulièrement des antagonistes du sous-type NPY Y1, et sont donc utilisables dans le traitement thérapeutique ou prophylactique de tout désordre impliquant NPY. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, leur préparation et leurs utilisations, ainsi que des méthodes de traitement utilisant lesdits composés.

Description

ANTAGONISTES NPY, PREPARATION ET UTILISATIONS
La présente invention concerne de nouveaux composés, leur préparation et leurs utilisations, notamment thérapeutiques. Elle concerne plus particulièrement des composés présentant au moins deux cycles aromatiques, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine de la santé humaine ou animale. Ces composés ont une affinité pour les récepteurs du neuropeptide Y, NPY, présents dans les systèmes nerveux central et périphérique. Les composés selon l'invention sont préférentiellement des antagonistes de NPY et plus particulièrement des antagonistes du sous-type NPY Yl, et sont donc utilisables dans le traitement thérapeutique ou prophylactique des désordres impliquant une sur expression du NPY. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, leur préparation et leurs utilisations, ainsi que des méthodes de traitement utilisant lesdits composés.
Le neuropeptide Y (NPY) est constitué de 36 acides aminés et a été isolé pour la première fois en 1982 à partir de cerveau de porc. Ce neuropeptide fait partie d'une famille de peptides incluant également le peptide YY (PYY) et le peptide pancréatique (PP). Il agit sur plusieurs types de récepteurs liés aux protéines G et appelés Y1, Y2... Y6 [Tatemoto et al Nature, 296, 1982, p. 659 ; Thorsell et al Neuropeptides, 36, 2002, p. 182; Redrobe et al Life Sd. , 11, 2002, p. 2921 ; Silva et al. Clin. CHm. Acta, 326, 2002, p. 3 ; Michel et al, Pharmacol. Rev, 50, 1998, p. 143]. Il est présent dans le système nerveux central et le système nerveux autonome (fibres sympathiques où sa distribution suit celle de la noradrénaline) [Grundemar et al Gen. Pharmacol., 2ά, 1993, p. 785 ; Lundberg et al Acta Physil. Scanά, 116, 1982, p. 477 ; McDermott et al Cardiovasc. Res., ZL 1993, p. 893 ; Chronwall et al Neuroscience, 15, 1985, p. 1159]. Les souris obèses produisent ce neuropeptide en excès et il semble avoir une action opposée à celle de la leptine. Ainsi, l'injection de leptine diminue la production de NPY. Sa libération au niveau du cerveau est inhibée par la leptine et l'insuline et augmentée par les glucocorticoïdes. L'effet le plus notable du NPY est de régir le comportement alimentaire, en particulier en stimulant l'appétit par effet hypothalamique. Il diminue également la thermogenèse des adipocytes, inhibe la lipolyse et favorise l'obésité. Le NPY a un effet anxiolytique et sédatif, un effet antinociceptif (analgésique). Il semble également jouer un rôle dans la régulation centrale de la pression artérielle, car, injecté dans certaines zones du cerveau de l'animal, il provoque une hypotension et une bradycardie. Il est également décrit que le NPY inhibe la libération de certains médiateurs, celle du glutamate par exemple. Son principal effet périphérique décrit est la vasoconstriction. Il est décrit comme présentant également des effets antisécrétoires digestifs [Mungani et al Drugs, 52, 1996, p. 371 ; Schwartz et al Nature, 404, 2000, p. 661 ; Kanatani et al Drugs ofThe Future, 22, 2002, p. 589 ; Franco- Cereceda et al Eur. J. Pharmacol, 349, 1998, p. I].
Ainsi, la recherche d'antagonistes des récepteurs du NPY s'est développée ces dernières années, notamment en vue d'application dans le traitement de l'obésité [Parker et al Eur. J. Pharmacol, 440, 2002, p. 173].
La demanderesse a découvert une famille de composés qui présentent une affinité pour les récepteurs NPY, et en particulier le récepteur NPY Yl. Plus particulièrement, les composés décrits ci-dessous présentent une activité antagoniste des récepteurs NPY et en particulier Yl. Ils peuvent, à ce titre, être d'un grand intérêt dans le traitement de diverses maladies et désordres, en particulier dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité ou des désordres métaboliques.
Un premier objet de l'invention concerne des composés de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000003_0001
Formule (I) dans laquelle :
- X représente un groupe N-(C1-C6)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle ; un groupe N5N-(Cl -C6)dialkylamino(Cl - C3)alkyle,
- ou X est un groupe de type hydrazino, comme représenté ci-dessous :
Figure imgf000003_0002
dans lequel Rl 2 et Rl 3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical (Cl-Cβ)alkyle, ou bien R12 et R13 peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle azoté tel que aziridine, azétidine, pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine,
- Z représente l'atome d'oxygène ou un radical -NH-,
- ArI représente un phényle,
- Y représente l'atome d'oxygène ou de soufre,
- Ou bien Y représente l'atome d'azote et dans ce cas il forme, avec Z et le phényle auquel Z est attaché, un hétérocycle tel que benzimidazole ou benzoxazole, - Rl et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un atome d?halogène ; un groupe hydroxyle ; un radical (Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxy, hydroxy(Cl-C3)alkyle, (Cl-C6)alkoxy(Cl-C3)alkyle, (Cl-C3)alkoxy(C2- C3)alkoxy, hydroxy(C2-C3)alkoxy, amino(C2-C3)alkoxy, N-
(Cl,C3)alkylamino(C2-C3)alkoxy, N,N-(Cl-C3)dialkylamino(C2-C3)alkoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, aminocarbonyle, N-(Cl-
C6)alkylaminocarbonyle, N5N-(C 1-C6)dialkylaminocarbonyle, aminocarbonyl(Cl- C3)alkyle, N-(Cl-C6)alkylaminocarbonyl(Cl-C3)alkyle, N5N-(Cl-
C6)dialkylaminocarbonyl(Cl-C3)alkyle, (Cl-C6)alkoxycarbonyle, (Cl- C6)alkoxycarbonyl(Cl-C3)alkyle, - Ll représente l'atome d'oxygène, l'atome de soufre ou un groupe (Cl-C3)alkylène,
- Ar2 représente un groupement aryle, hétéroaryle ou hétérocycle tel que phényle, thiazole, indole, benzofurane, benzoxazole, benzimidazole, 2,3- dihydrobenzofurane, ou 3H-quinazolin-4-one
- R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe hydroxyle ; un radical (Cl-C6)alkyle, (Cl-Cό)alkoxy, hydroxy(Cl-C3)alkyle, (Cl-C6)alkoxy(Cl-C3)alkyle, (Cl-C3)alkoxy(C2- C3)alkoxy, hydroxy(C2-C3)alkoxy, amino(C2-C3)alkoxy, N-(Cl- C3)alkylamino(C2-C3)alkoxy, N,N-(Cl-C3)dialkylamino(C2-C3)alkoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, - Rl et R3 peuvent en outre former ensemble et avec ArI, Ar2 et Ll un tricycle et, dans ce cas, Rl et R3 représentent ensemble un groupe (Cl-C3)alkylène, avec Ll représentant en particulier un atome d'oxygène ou de soufre et Ar2 un phényle, Quand Ar2 est un phényle ou un thiazole, L2 représente un des groupes ci-dessous :
Figure imgf000005_0001
L2a L2b L2c L2d
dans lesquels
- RIl représente l'atome d'hydrogène ; un radical (Cl-C6)alkyle, éventuellement mono ou polyfluoré, éventuellement substitué par un hétérocycle tel que le tétrahydrofurane ou tétrahydropyrane ; un radical
(C3-C10)cycloalkyle ; un groupe hydroxy(C2-C6)alkyle ; (Cl- C6)alkoxy(C2-C6)alkyle ; amino(C2-C6)alkyle ; N-(Cl-
C6)alkylamino(C2-C6)alkyle ; N5N-(C l-C6)dialkylamino(C2-C6)alkyle ; ou un hétérocycle tel que le tétrahydrofurane ou tétrahydropyrane ; - Pour L2a, L2c et L2d, Rl 1 peut former en outre avec Ar2, qui dans ce cas représente un groupe phényle, et avec l'azote auquel il est attaché un hétérocycle tel que indoline ; isoindoline ; tétrahydroisoquinoléine ; tétrahydroquinoléine ; 3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazine; 6,7,8,9- tétrahydro-5-oxa-9-aza-benzocycloheptène ou 1,2,3,5-tétrahydro- benzo [e] [ 1 ,4] oxazépine ;
- ou bien pour L2b, RIl peut former en outre avec Ar3, qui dans ce cas représente un groupe phényle, et avec l'azote auquel il est attaché un hétérocycle tel que indoline ; tétrahydroquinoléine ; 3,4-dihydro-2H- benzo[l,4]oxazine ; 6,7,8,9-tétrahydro-5-oxa-9-aza-benzocycloheρtène ou l,2,3,5-tétrahydro-benzo[e][l,4]oxazépine ;
- En outre, pour L2a, L2c et L2d, Rl 1 peut former avec Ar3, qui dans ce cas représente un groupe phényle, et avec l'azote auquel il est attaché un hétérocycle tel que l,3-dihydro-indol-2-one ; 2,3-dihydro-isoindol-l-one ; 1 ,4-dihydro-2H-isoquinolin-3 -one ou 3 ,4-dihydro-2H-quinolin- 1 -one; - ou bien pour L2b, Rl 1 peut former avec Ar2, qui dans ce cas représente un groupe phényle, et avec l'azote auquel il est attaché un hétérocycle tel que 2,3-dihydro-isoindol-l-one ou 3,4-dihydro-2H-isoquinolin-l-one ; ou bien L2 représente un radical méthylèneoxy ou oxyméthylène, - ou bien L2 représente une liaison simple avec Ar2 représentant un groupe phényle, indole, benzofurane, benzoxazole, benzimidazole, ou 3H-quinazolin-4-one,
- ou bien L2 représente une liaison simple avec Ar2 représentant un groupe phényle et Ar3 représentant un groupe indole, benzofurane, benzoxazole, benzimidazole, 2,3-dihydro-benzofurane ou 3H-quinazolin-4-one,
Ar3 représente un groupement hétéroaryle, aryle ou hétérocycle tel que phényle, indole, benzofurane, benzoxazole, benzimidazole, 2,3-dihydro-benzofurane, ou pipéridine, Ar3 et Ar2 ne pouvant pas être simultanément des groupes hétéroaryle ou hétérocycle lorsque L2 est une liaison simple,
- R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe hydroxyle ou trifluorométhyle ; un radical (Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxy, hydroxy(Cl-C3)alkyle, (Cl-C6)alkoxy(Cl-C3)alkyle, (Cl- C3)alkylcarbonyle, (Cl -C3)alkoxy(C2-C3)alkoxy, hydroxy(C2-C3)alkoxy, amino(C2-C3)alkoxy, N-(Cl-C3)alkylamino(C2-C3)alkoxy ou N5N-(Cl- C3)dialkylamino(C2-C3)alkoxy,
- A représente une liaison simple ; un atome d'oxygène ; un groupement (Cl- C3)alkylène, (C2-C3)alkylidène, (Cl-C3)alkylènoxy ou oxy(Cl-C3)alkylène,
- Ou bien A représente un des groupes décrits ci-dessous :
Figure imgf000006_0001
Aa Ab Ac Ad
dans lesquels
- R7 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cl-Cό)alkyle ou (Cl-Cβ)alkylcarbonyle ;
- En outre, R7 peut former avec L3 et l'atome d'azote auquel R7 est lié un hétérocycle azoté tel que pipéridine, pyrrolidine, homopipéridine, pyrrolidin-2-one, pipéridin-2-one, azepan-2-one ;
- R7 peut éventuellement former avec Ar3, qui dans ce cas représente un groupe phényle, et avec l'azote auquel il est attaché un hétérocycle tel que indoline, tétrahydroquinoléine, 2,3-dihydro- isoindol-1-one ou 3,4-dihydro-2H-isoquinolin-l-one, - L3 représente un radical (Cl-C6)alkylène , (C3-C8)cycloalkylène, N-(C2- C6)alkylèneamino, (C2-C6)alkylidène, (C3-C8)cycloalkylidène5 bicyclo ou polycyclo(C6- C12)alkylène, bicyclo ou ρolycyclo(C6-C12)alkylidène, L3 ne pouvant pas être un radical méthylène au cas où il est directement lié à la fois à un atome d'oxygène et un atome d'azote ou bien à deux atomes d'azote, les radicaux cités ci-avant pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes de fluor, par un ou plusieurs groupes (Cl- C3)alkyle, (Cl-C3)alkoxy, hydroxy, hydroxy(Cl-C3)alkyle ou (Cl-C3)alkoxy ,
- L3 peut éventuellement former avec A et Ar3 un hétérocycle oxygéné tel que 2,3- dihydrobenzofurane, benzofurane ou chromane, - R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un groupement (Cl-C6)alkyle, éventuellement substitué par un radical phényle, par un hétérocycle saturé azoté ou oxygéné tel que tétrahydropyran-3 ou -4-yle, piρéridin-3 ou -4-yle, pyrrolidin-3- yle ou morpholin-1-yle; un groupement (Cl-C6)alkoxy(C2-C6)alkyle ; un groupement (C3-C8)cycloalkyle ; un groupement (C3-C8)cycloalkyl(Cl-C4)alkyle ; un hétérocycle saturé azoté ou oxygéné tel que tétrahydropyran-3 ou -4-yle, pipéridin-3 ou -4-yle, pyrrolidin-3-yle ; un radical amino, N-(Cl -C6)alkylamino, N5N-(C l,C6)dialkylamino, amino(C2-C6)alkyle, N-(Cl -C4)alkylamino(C2-C6)alkyle, N5N-(C l-C4)dialkylamino(C2- C6)alkyle, N5N-(Cl -C4)dialkylamino(Cl -C6)alkylcarbonyle, tétrahydropyran-4-yl- amino(C2-C6)alkyle, hydroxy(C2-C6)alkyle, (Cl -C4)alkoxy(C2-C6)alkyle, hydroxycarbonyl(Cl-C3)alkyle, (Cl-C6)alkoxycarbonyl(Cl-C3)alkyle, (Cl-
C3)alkylcarbonyloxy(C2-C6)alkyle5 les groupements cités ci-avant pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes de fluor,
- R8 et R9 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté mono ou polycyclique tel que aziridine, azetidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, homopipérazine, [l,5]diazocane, homopipéridine, morpholine, 2,7- diaza-spiro [4.4]nonane, octahydro-pyrrolo [3 ,4-c]ρyrrole, octahydro-pyrrolo [3 ,2-b]pyrrole, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle, hydroxy(Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alkyle, (Cl-Cό)alkoxy, amino(Cl-C6)alkyle, N-(Cl-C4)alkylamino(Cl-C6)alkyle, N,N-(Cl-C4)dialkylamino(Cl-Ç6)alkyle, (Cl- C4)alkoxy(Cl-C6)alkyle, hydroxycarbonyl(Cl-C3)alkyle, (Cl-C6)alkoxycarbonyl(Cl- C3)alkyle, (Cl-C3)alkylcarbonyloxy(Cl-C6)alkyle ou mono ou polyfluoro(Cl-C6)alkyle,
- R8 et/ou R9 peuvent former avec L3 et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, tel que pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine, 8-azabicyclo[3.2.1]octane, 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane, 2-aza- bicyclo[2.2.1]heptane, 7-aza-bicyclo[2.2.1]heptane, 1,2,3,6-tétrahydro pyridine, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle, hydroxy(Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxy, amino(Cl-C6)alkyle, N-(Cl-C4)alkylamino(Cl-C6)alkyle, N5N-(C l-C4)dialkylamino(Cl-C6)alkyle, (Cl-
C4)alkoxy(Cl-C6)alkyle, hydroxycarbonyl(Cl-C3)alkyle, (Cl-C6)alkoxycarbonyl(Cl- C3)alkyle, (Cl-C3)alkylcarbonyloxy(Cl-C6)alkyle ou mono ou ρolyfluoro(Cl-C6)alkyle ; pour le cas particulier où L3 forme avec A et Ar3 un hétérocycle oxygéné et en même temps R8 et/ou R9 forment avec L3 et avec l'atome d'azoté auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, l'ensemble constitue un polycycle tel que 1,2,3,4-tétrahydro- benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine ou 1 ,2,3,4,4a,9b-hexahydro-benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine, ou bien un polycycle tel que décrit ci-dessous :
Figure imgf000008_0001
- quand A représente l'un des groupes Aa, Ab, Ac ou Ad, R8 et/ou R9 peuvent éventuellement former avec R7, L3 et l'atome d'azote auquel R8 et R9 sont liés un hétérocycle azoté mono ou polycyclique tel que pipérazine, homopipérazine, [l,5]diazocane, 2,7-diaza-spiro[4.4]nonane, octahydro-pyrrolo[3,4-c]ρyrrole, octahydro- pyrrolo[3,2-b]pyrrole, pipérazin-2-one, [l,4]diazépan-5- ou-2-one, [l,5]diazocan-2-one,
- l'atome d'azote lié à R8 et R9 pouvant être sous forme d'ammonium quaternaire, il se trouve alors sous la forme suivante :
Figure imgf000008_0002
R8 et R9 étant tels que définis ci-dessus, en particulier ils représentent un groupement (Cl- C6)alkyle, et RIO représente un groupement (Cl-C6)alkyle,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges.
Selon la présente invention, le terme « alkyle » désigne un radical monovalent hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié. Par (Cl-C3)alkyle ; (Cl-C4)alkyle ; (C2-C6)alkyle et (Cl-C6)alkyle, on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 3 ; de 1 à 4 ; de 2 à 6 et respectivement de 1 à 6 atomes de carbone. On peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, 1-éthyl-propyle, pentyle, néopentyle ou n-hexyle.
Par hydroxyalkyle, on entend un groupe hydroxyle relié au reste de la molécule par un radical alkyle tel que défini ci-dessus.
Les groupements mono ou polyfluoro(Cl-C6)alkyle sont des radicaux alkyle portant un ou plusieurs atomes de fluor. On peut notamment citer les radicaux perfluoroalkyle, tel que perfluororhéthyle, ou encore les radicaux 4-fluoro-butyle, 4,4,4-trifluoro-butyle, 3,3,3- trifluoro-propyle ou 2,2,2-trifluoro-éthyle.
Par aminoalkyle, on entend un groupe NH2- relié au reste de la molécule par un radical alkyle tel que défini ci-dessus.
Le terme « tétrahydropyran-4-yl-aminoalkyle » se réfère à un groupe tétrahydropyran-4-yle relié au reste de la molécule par un radical aminoalkyle tel que défini ci-dessus.
Au sens de l'invention, le terme « cycloalkyle » désigne un groupement alkyle de 3 à 10 atomes de carbone formant un système monocyclique saturé. On peut notamment citer à titre d'exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, ou norbornyle. Par (C3-C8)cycloalkyle, on entend un radical cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone.
Par « cycloalkyl alkyle», on entend un groupe cycloalkyle relié au reste de la molécule par un radical alkyle tel que défini ci-dessus.
Les groupes « alkylène » au sens de l'invention sont des groupes divalents correspondant aux groupes alkyle tels que définis ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène.
Par exemple, les groupes (Cl-C3)alkylène et (C2-C6)alkylène correspondent à un radical alkylène comprenant de 1 à 3 et respectivement de 2 à 6 atomes de carbone. Au sens de l'invention, le terme « cycloalkylène » désigne un groupement divalent cycloalkyle tel que défini ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène. Par (C3-C8)cycloalkylène, on entend un radical cycloalkylène comprenant de 3 à 8 atomes de carbone. Par polycyclo(C6-C12)alkylène, on entend un radical alkylène comprenant de 6 à 12 atomes de carbone formant un système polycyclique saturé.
Les groupes « alkylidène » au sens de l'invention sont des groupes divalents correspondant aux groupes alkylène tels que définis ci-dessus et comportant au moins une insaturatioh éthylénique.
Par (C2-C3)alkylidène et (C2-C6)alkylidène, on entend un radical alkylidène comprenant de 2 à 3 et respectivement de 2 à 6 atomes de carbone.
Par polycyclo(C6-C12)alkylidène, on entend un radical alkylidène polycyclique comprenant de 6 à 12 atomes de carbone.
Les groupes « aryle » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono- ou bi- cycliques, généralement à 5 ou 6 chaînons, ayant de 6 à 14 atomes de carbone. On peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle. Les groupes « hétéroaryle » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques tels que définis ci-dessus présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. A titre de hétéroaryle, on peut notamment citer le groupe pyrrole, pyrazole, imidazole, furane, oxazole, thiazole, thiadiazole, oxadiazole, indole, benzimidazole, benzoxazole, benzofurane, benzothiazole, et pyridine.
Le terme « hétérocycle » désigne des systèmes hydrocarbonés mono-, bi- ou poly- cycliques, saturés ou non, présentant sur le (ou les) cycle(s) au moins un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène. Ils peuvent être aromatiques ou non. Ils sont de préférence non aromatiques. A titre d'hétérocycle, on peut notamment citer le groupe pipéridine, pyrane, dioxane, pipérazine, pyrrolidine, morpholine, homopipérazine, homopipéridine, thiomorpholine, [l,5]diazocane, pyrrolidin-2-one, pipéridin-2-one, azépan-2-one, pipérazin-2-one, [l,4]diazépan-5-one, [l,4]diazépan-2-one, [l,5]diazocane- 2-one, 2,7-diaza-spiro[4.4]nonane, octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole, octahydro- pyrrolo[3,2-b]pyrrole, 8-azabicyclo[3.2.1]octane, 2-aza-bicyclo [2.2.2]octane, 2-aza- bicyclo [2.2.1]heptane, 7-aza-bicyclo [2.2.1]heptane, 2,3-dihydro-benzofiirane, 1,2,3,6- tétrahydropyridine, indoline, isoindoline, tétrahydroisoquinoléine, tétrahydroquinoléine, 3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazine, 6,7,8,9-tétrahydro-5-oxa-9-aza-benzocycloheptène, l,2,3,5-tétrahydro-benzo[e][l,4]oxazépine, l,3-dihydro-indol-2-one, 2,3-dihydro-isoindol- 1-one, l,4-dihydro-2H-isoquinolin-3-one, 3,4-dihydro-2H-quinolin-l-one ou 3H- quinazolin-4-one.
Par polycycle, on entend un radical comprenant au moins deux cycles hydrocarbonés, aromatiques ou non, saturés ou insaturés, présentant éventuellement un ou des hétéroatomes, tels que O, N ou S. A titre de polycycle, on peut notamment citer le groupe 1 ,2,3,4-tetrahydro-benzo[4,5]ruro[3,2-c]pyridine ou 1 ,2,3,4,4a,9b-hexahydro- benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine, ou bien les groupes décrits ci-dessous :
Figure imgf000011_0001
Les groupes « alkoxy » correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus et reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. On peut notamment citer, à titre d'exemple, les radicaux méthoxy, éthoxy, prόpoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, 2-pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy, 3- méthylpentoxy. Par exemple, les groupes (Cl-C4)alkoxy ; (Cl-C6)alkoxy et (Cl-C3)alkoxy correspondent à un radical alkyle comprenant de 1 à 4 ; de 1 à 6 et respectivement de 1 à 3 atomes de carbone reliés au reste la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Un groupe alkoxyalkyle correspond à un radical alkyle interrompu par un atome d'oxygène.
Les groupes « alkylèneoxy » ou «oxyalkylène » correspondent aux groupes alkylène définis ci-dessus et reliés notamment au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène.
Par (Cl-C3)alkylèneoxy ou oxy(Cl-C3)alkylène, on entend un radical alkylène comprenant de 1 à 3 atomes de carbone reliés notamment au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Le terme « alkylcarbonyle » se réfère à des groupes alkyle tels que définis ci-dessus et reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe -C=O- (carbonyle). Par (Cl-C3)alkylcarbonyle et (Cl-C6)alkylcarbonyle, on entend des radicaux alkyle tels que définis ci-dessus, comprenant de 1 à 3 et respectivement de 1 à 6 atomes de carbone, reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe -C=O- (carbonyle).
Par hydroxycarbonylalkyle, on entend un groupe hydroxycarbonyle (carboxyle) -COOH relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un alkyle tel que défini ci-dessus.
Le terme « alkoxycarbonyle » se réfère à des groupes àlkoxy tels que définis ci-dessus et reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe -C=O- (carbonyle).
Par (Cl-C6)alkoxycarbonyle on entend des groupes alkoxy tels que définis ci-dessus, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe -C=O- (carbonyle).
Par « alkoxycarbonyl alkyle», on entend un groupe alkoxycarbonyle relié au reste de la molécule par un radical alkyle tel que défini ci-dessus.
Le terme « alkylcarbonyloxy alkyle » se réfère à un radical alkyle tel que défini ci-dessus,
interrompu par un groupement
Figure imgf000012_0001
(carbonyloxy).
Les groupes « N-alkylamino » ou « N,N-dialkylamino » correspondent à un groupe alkyle ou respectivement à deux groupes alkyle tels que définis ci-dessus, reliés au reste de la molécule par un atome d'azote ou un groupe aminé. Un groupe « alkylaminoalkyle » correspond à un radical alkyle interrompu par un groupe aminé.
Les groupes « N-alkylèneamino » au sens de l'invention sont des groupes divalents correspondant aux groupes N-alkylamino tels que définis ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène. Par exemple, les groupes N-(C2-C6)alkylèneamino correspondent à un radical alkylène comprenant de 2 à 6 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un atome d'azote ou un groupe aminé . Par (Cl-C6)dialkylhydrazino on entend un groupe hydrazino de type R12 tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, pour lequel Rl 2 et Rl 3 sont des radicaux alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
Les groupes « N-alkylaminocarbonyle» ou « N,N-dialkylaminocarbonyle » correspondent aux groupes alkylamino ou dialkylamino comme définis ci-dessus reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe -C=O- (carbonyle).
Le terme « alkylaminocarbonyl alkyle » se réfère à un groupe alkylaminocarbonyle tel que défini ci-dessus, relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un alkyle.
Un groupe aminocarbonyle correspond à un groupe aminé NH2- relié au reste de la molécule par un groupe -C=O- (carbonyle).
Le terme « aminocarbonyl alkyle » se réfère à un groupe aminocarbonyle tel que défini ci- dessus, relié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un alkyle.
Un groupe alkylaminoalkylcarbonyle correspond à un radical alkyle interrompu par un groupe aminé et relié au reste de la molécule par un groupe -C=O- (carbonyle). Un groupe alkoxyalkoxy est un groupe alkoxy relié au reste de la molécule par un autre groupe alkoxy. Un groupe aminoalkoxy est un groupe aminé relié au reste de la molécule par un groupe alkoxy.
Les groupes N-alkylaminoalkoxy ou N,N-dialkylaminoalkoxy correspondent aux groupes alkylamino ou dialkylamino comme définis ci-dessus reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un radical alkoxy.
Par « halogène », on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par « hétéroatome », on entend un atome choisi parmi O, N et S.
Selon l'invention, le groupe 8-azabicyclo[3.2.1]octane présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000014_0001
Selon l'invention, le groupe 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000014_0002
Selon l'invention, le groupe 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000014_0003
Selon l'invention, le groupe 7-aza-bicyclo[2.2.1]heptane présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000014_0004
Selon l'invention, le groupe 1,2,3,6-tetrahydropyridine présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000014_0005
Selon l'invention, le groupe [l,5]diazocane présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000014_0006
Selon l'invention, le groupe 2,7-diaza-sρiro[4.4]nonane présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000014_0007
Selon l'invention, le groupe octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000015_0001
Selon l'invention, le groupe octahydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrole présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000015_0002
Selon l'invention, le groupe azépan-2-one présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000015_0003
Selon l'invention, le groupe [l,4]diazépan-5-one présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000015_0004
Selon l'invention, le groupe [l,4]diazéρan-2-one présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000015_0005
Selon l'invention, le groupe [l,5]diazocan-2-one présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000015_0006
Selon l'invention, le groupe tétrahydrofurane présente de préférence une des formules suivantes :
Figure imgf000015_0007
Selon l'invention, le groupe tétrahydropyrane présente de préférence une des formules suivantes :
Figure imgf000016_0001
Selon l'invention, le groupe thiazole présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000016_0002
Selon l'invention, le groupe indoline présente de préférence une des formules suivantes :
Figure imgf000016_0003
Selon l'invention, le groupe isoindoline présente de préférence une des formules suivantes :
Figure imgf000016_0004
Selon l'invention, le groupe tetrahydroquinoléine présente de préférence une des formules suivantes :
Figure imgf000016_0005
Selon l'invention, le groupe tetrahydroisoquinoléine présente de préférence une des formules suivantes :
Figure imgf000016_0006
Selon l'invention, le groupe 3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazine présente de préférence une des formules suivantes :
Figure imgf000016_0007
Selon l'invention, le groupe 6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-aza-benzocycloheptène présente de préférence une des formules suivantes :
Figure imgf000017_0001
Selon l'invention, le groupe l,2,3,5-tetrahydro-benzo[e][l,4]oxazépine présente de préférence une des formules suivantes :
Figure imgf000017_0002
Selon l'invention, le groupe l,3-dihydro-indol-2-one présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000017_0003
Selon l'invention, le groupe 2,3-dihydro-isoindol-l-one présente de préférence une des formules suivantes :
Figure imgf000017_0004
Selon l'invention, le groupe 3,4-dihydro-2H-isoquinolin-l-one présente de préférence une des formules suivantes :
Figure imgf000017_0005
Selon l'invention, le groupe l,4-dihydro-2H-isoquinolin-3-one présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000017_0006
Selon l'invention, le groupe 3H-quinazolin-4-one présente de préférence une des formules suivantes :
Figure imgf000018_0001
Selon l'invention, le groupe indole présente de préférence une des formules suivantes :
Figure imgf000018_0002
dans lesquelles R14 est un atome d'hydrogène, un radical (Cl-Cβ)alkyle ou (Cl- C3)alkoxy(C2-C6)alkyle et R3 à R6 étant tels que définis ci-avant.
Selon l'invention, le groupe benzimidazole présente de préférence une des formules suivantes :
Figure imgf000018_0003
dans lesquelles R14 est un atome d'hydrogène, un radical (Cl-Cό)alkyle ou (Cl- C3)alkoxy(C2-C6)alkyle, et Rl, R4, et R6 étant tels que définis ci-avant.
Selon l'invention, le groupe benzoxazole présente de préférence une des formules suivantes :
Figure imgf000019_0001
Selon l'invention, le groupe benzofurane présente de préférence une des formules suivantes :
Figure imgf000019_0002
Selon l'invention, le groupe 2,3-dihydro-benzofurane présente de préférence une des formules suivantes :
Figure imgf000019_0003
Selon l'invention, le groupe chromane présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000019_0004
Selon l'invention, le groupe l,2,3,4-tetrahydro-benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000019_0005
Selon l'invention, le groupe l,2,3,4,4a,9b-hexah.ydro-benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine présente de préférence la formule suivante :
Figure imgf000020_0001
Les groupes Rl à R6 et R14 étant tels que définis ci-dessus.
Les formules identifiées ci-dessus définissant certains groupes particuliers de l'invention peuvent se lire de gauche à droite et de droite à gauche.
Selon un aspect particulier de l'invention, les composés préférés de l'invention sont des composés de formule (I) telle que définie ci-avant, dans laquelle au moins un des groupements R8 et R9 est différent de l'atome d'hydrogène.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus, dans laquelle Rl est tel que défini ci- dessus et R2 est un atome d'hydrogène. En particulier, Rl représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un radical (Cl-Cό)alkyle, (Cl-C6)alkoxy, hydroxy(Cl-C3)alkyle, (Cl-C6)alkoxy(Cl-C3)alkyle, trifluorométhyle, N-(Cl- C6)alkylaminocarbonyle, N-(Cl-C6)alkylaminocarbonyle(Cl-C3)alkyle, ou (Cl- C6)alkoxycarbonyle.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus, dans laquelle Rl et R2, tels que définis ci-dessus, sont simultanément différents de l'atome d'hydrogène. En particulier, ils peuvent être un atome d'halogène, de préférence fluor; un radical (Cl-Cό)alkyle, (Cl- C6)alkoxy, hydroxy(Cl-C3)alkyle, (Cl-C6)alkoxy(Cl-C3)alkyle ou N5N-(Cl- C3)dialkylamino(C2-C3)alkoxy.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène, Z représente un radical -NH- et avantageusement X représente un groupe N-(Cl- C6)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle. Selon un aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus, dans laquelle L2 est une liaison amide de type L2a.
Cette famille peut être représentée par la formule (I') suivante :
Figure imgf000021_0001
Selon une variante particulièrement préférée, les composés de l'invention sont des composés de formule (F) ci-dessus, dans laquelle A est un atome d'oxygène, ArI et Ar3 sont des radicaux phényle, Ar2 est un thiazole ou un phényle, et X, Y, Z, Ll, L3, Rl à R9 et RIl sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus. Cette famille de composés est représentée par la formule (II) suivante :
Figure imgf000021_0002
(H)
Selon une variante préférée (lia), Ll est un oxygène, ArI et Ar3 sont avantageusement des radicaux 3- ou 4- phényle et Ar2 est un thiazole, selon la formule (lia) suivante :
Figure imgf000021_0003
(Ha)
Selon différentes variantes, les composés de structure (lia) présentent avantageusement les caractéristiques suivantes :
- ArI et Ar3 sont des radicaux 4-phényle Ou bien
- ArI est le radical 4-phényle et Ar3 est le radical 3 -phényle. De manière encore plus avantageuse, dans la formule (lia) :
- X représente un groupe N-(Cl -C6)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl- propylamino, ou un groupe (Cl-C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule
(I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou Y est un oxygène, et/ou Z est un radical -NH-, et/ou
Rl 1 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Cl-C6)alkyle, et/ou - L3 est un groupe (C2-C6)alkylène, et/ou
- R8 et R9, tels que définis dans la formule (I) ci-dessus, forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine,
- Ou bien R9 forme avec L3 et avec l'atome d'azote auquel il est lié un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine ou pyrrolidine,. - R1, R2, R5, R6 et R8 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Selon une variante préférée (Ilb), ArI, Ar2 et Ar3 représentent avantageusement des radicaux 3- ou 4- phényle. La formule (Ilb) peut être représentée de la manière suivante :
Figure imgf000022_0001
(Ilb)
Selon différentes variantes, les composés de la sous famille (Ilb) présentent avantageusement les caractéristiques suivantes :
- ArI , Ar2 et Ar3 sont des radicaux 4-phényle Ou bien - ArI est le radical 4-phényle et Ar2 et Ar3 sont des radicaux 3 -phényle
Ou bien
- ArI et Ar2 sont des radicaux 4-phényle et Ar3 est le radical 3 -phényle Ou bien
- ArI et Ar3 sont des radicaux 3-phényle et Ar2 est le radical 4-phényle Ou bien - ArI est le radical 3-phényle et Ar2 et Ar3 sont des radicaux 4-ρhényle Ou bien
- ArI et Ar3 sont des radicaux 4-phényle et Ar2 est le radical 3-phényle.
De manière encore plus avantageuse, dans la formule (Ilb):
- X représente un groupe N-(Cl -C6)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, préférentiellement isopropylamino, 1-éthyl- propylamino et 1-méthoxyméthyl-propylamino, ou un groupe (Cl- C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2- diméthylhydrazino, et
Y, Z, L3, Rl à Rl 1 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Selon une variante préférée, les composés de la sous famille (Ilb) présentent les caractéristiques suivantes: - X représente un groupe N-(Cl -C6)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, préférentiellement isopropylamino, 1-éthyl- propylamino et 1-méthoxyméthyl-propylamino, ou un groupe (Cl- C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2- diméthylhydrazino, et/ou - Y est l'atome d'oxygène, et/ou
- Z est un radical -NH-, et/ou
- RIl représente l'atome d'hydrogène ; un radical (Cl-Cό)alkyle, éventuellement mono ou polyfiuoré, éventuellement substitué par un hétérocycle tel que le tétrahydrofurane ou tétrahydropyrane ; un radical (C3-C10)cycloalkyle ; un groupe hydroxy(C2-C6)alkyle ; (Cl-C6)alkoxy(C2-C6)alkyle ; amino(C2-C6)alkyle ; N-
(Cl-C6)alkylamino(C2-C6)alkyle ; N5N-(Cl -C6)dialkylamino(C2-C6)alkyle ; un hétérocycle tel que le tétrahydrofurane ou tétrahydropyrane,
- Ou bien Rl 1 forme avec Ar2 et avec l'azote auquel il est attaché un hétérocycle, de préférence indoline, 3,4-dihydrp-2H-benzo[l,4]oxazine, 6,7,8,9-tétrahydro-5-oxa- 9-aza-benzocycloheptène ou l,2,3,5-tétrahydro-benzo[e][l,4]oxazépine, et dans ce cas le groupe
Figure imgf000024_0001
dans la formule (Ilb) ci-dessus, représente de préférence :
Figure imgf000024_0002
et/ou
R9 forme avec L3 et avec l'atome d'azote auquel il est lié un hétérocycle azoté et dans ce cas le groupe
R8
.N-
R9 représente de préférence un radical pyrrolidin-3-yle, pipéridin-3 ou 4-yle, homopipéridin-4-yle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle, hydroxy(Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxy, amino(Cl-C6)alkyle, N-(Cl-C4)alkylamino(Cl-C6)alkyle, N,N- (Cl-C4)dialkylamino(Cl-C6)alkyle, (Cl-C4)alkoxy(Cl-C6)alkyle, hydroxycarbonyl(C 1 -C3)alkyle, (C 1 -C6)alkoxycarbonyl(C 1 -C3)alkyle, (Cl-
C3)alkylcarbonyloxy(Cl-C6)alkyle, ou mono oupolyfluoro(Cl-C6)alkyle, ou bien le groupe
R8
\
.N-
R9 \ représente de préférence
Figure imgf000024_0003
Rl à R6 et R8 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus, Selon une autre variante préférée, les composés de la sous famille (Ilb) présentent les caractéristiques suivantes:
- X représente un groupe (Cl-C6)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl- propylamino, ou un groupe (Cl-Cό)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou
- Y est un oxygène, et/ou
- Z est un radical -NH-, et/ou
- Rl 1 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Cl-C6)alkyle, et/ou
- L3 est un groupe (C2-C6)alkylène, et/ou
- R8 et R9 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine, éventuellement substitué par un radical hydroxyle, et/ou
- Rl à R6 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Selon une autre variante, les composés de type (II) correspondent à la formule (Ile) suivante :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle :
- X représente un groupe (Cl-C6)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl- propylamino, et/ou
Ll est un atome de soufre ou un radical méthylène -CH2-, et/ou - Rl 1 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Cl-C6)alkyle, et/ou
- L3 est un groupe (C2-C6)alkylène, et/ou
- R8 et R9, tels que définis dans la formule (I) ci-dessus, forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine, - Ou bien R9 forme avec L3 et avec l'atome d'azote auquel il est lié un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine,
- Rl à R6 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une sous-famille de composés préférés (III) correspond à des composés de formule (F) ci-dessus, dans laquelle A représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un groupe (Cl-C3)alkylène, (C2-C3)alkylidène, (Cl-C3)alkylènoxy ou oxy(Cl-C3)alkylène et X, Y, Z, Ll, L3, Àr2, Ar35 Rl à RIl sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus. La formule (III) peut être représentée de la manière suivante :
Figure imgf000026_0001
(ni)
Selon la variante préférée (HIa), Ll est un atome d'oxygène, ArI et Ar3 sont des radicaux phényle, de préférence 4-phényle et Ar2 est un thiazole. La formule (HIa) peut être représentée de la manière suivante :
Figure imgf000026_0002
(HIa) dans laquelle le groupe
Figure imgf000026_0003
représente de préférence :
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
De manière encore plus avantageuse, dans la formule (HIa) :
- X représente un groupe (Cl-C6)alkylamiήo, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl- propylamino, ou un groupe (Cl-C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou
- Y est un oxygène, et/ou
- Z est le radical -NH-, et/ou - le groupe
R.
R9 A— est tel que défini dans la formule (HIa) ci-dessus,
- Rl, R2, R5, R6 et Rl 1 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Selon la variante préférée (HIb), Ll est un oxygène, Ar2 et Ar3 sont des radicaux phényle, de préférence 4-phényle, et le groupe
R8.
R9 A est tel que défini dans Ia formule (HIa) ci-dessus.
La formule (HIb) peut être représentée de la manière suivante
Figure imgf000027_0003
De manière encore plus avantageuse, dans la formule (HIb) :
- X représente un groupe (Cl-C6)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl- propylamino, ou un groupe (Cl-C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou
- Y est un oxygène, et/ou
- Z est le radical -NH-, et/ou
- le groupe
Figure imgf000028_0001
est tel que défini dans la formule (HIa) ci-dessus,
- Rl à R6 et Rl 1 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Selon la variante préférée (HIc), les composés de type (III) ont les caractéristiques suivantes :
A représente une liaison simple,
- Ar2 est un radical phényle, de préférence 4-phényle, ou thiazole, et/ou Ar3 est un groupe indole, benzimidazole ou benzofurane,
- le groupe
Figure imgf000028_0002
dans la formule (IIIc) ci-dessous représente de préférence :
Figure imgf000028_0003
X, Y, Z, Ll, L3, Rl à Rl 1 et R14 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus. La formule (IIIc) peut être représentée de la manière suivante :
Figure imgf000029_0001
(IIIc)
Selon une variante préférée, les composés de la sous famille (IIIc) présentent les caractéristiques suivantes :
- X représente un groupe (Cl-C6)alkylamino, éventuellement substitué par un .. groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl- propylamino ou un groupe (Cl-C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou - Y est l'atome d'oxygène, et/ou
- Z est un radical -NH-, et/ou
- Ll est l'atome d'oxygène, et/ou
- L3 est un groupe (Cl-Cό)alkylène ou un groupe (C3-C8)cycloalkylène, et/ou
- R8 et R9, tels que définis dans la formule (I) ci-dessus, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine,
Ou bien R9 forme avec L3 et avec l'atome d'azote auquel il est lié un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine,
- Rl à R6 et Rl 1 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus et Rl 4 est un atome d'hydrogène, un radical (C 1 -C6)alkyle ou (C 1 -C3)alkoxy(C2-C6)alkyle. Selon la variante préférée (HId), les composés de type (III) ont les caractéristiques suivantes :
- A représente un oxygène,
- Ar2 est un radical phényle, de préférence 4-phényle, ou thiazole,
- Ar3 est une pipéridine, - le groupe
Figure imgf000029_0002
dans la formule (HId) ci-dessous représente de préférence :
Figure imgf000030_0001
- X, Y, Z, Ll , L3, Rl à R4, R8, R9 et Rl 1 sont tels que définis dans la formule (I) ci- dessus.
La formule (HId) peut être représentée de la manière suivante :
Figure imgf000030_0002
(HId)
Selon une variante préférée, les composés de la sous famille (HId) présentent les caractéristiques suivantes :
X représente un groupe (Cl-C6)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl- propylamino ou un groupe (Cl-C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou - Y est l'atome d'oxygène, et/ou
- Z est un radical -NH-, et/ou
- Ll est l'atome d'oxygène, et/ou
- L3 est un groupe (Cl-Cβ)alkylène ou un groupe (C3-C8)cycloalkylène, et/ou
R8 et R9, tels que définis dans la formule (I) ci-dessus, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine,
Ou bien R9 forme avec L3 et avec l'atome d'azote auquel il est lié un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine, Rl à R4 et Rl 1 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, la sous-famille de composés préférés (IV) correspond à des composés de formule (F) ci-dessus, dans laquelle ArI et Ar3 sont des radicaux phényle et A représente un des groupes ci-dessous :
Figure imgf000031_0001
Aa Ab Ac Ad
La formule (IV) peut être représentée de la manière suivante :
Figure imgf000031_0002
Selon une variante préférée (IVa), Y est un oxygène, et/ou Z est un groupe NH, et/ou Ll est un oxygène, ArI et Ar3 sont des radicaux 4-phényle, et/ou Ar2 est un thiazole et A est tel que défini dans la formule (IV) ci-dessus. La formule (IVa) peut être de préférence représentée de la manière suivante :
Figure imgf000031_0003
(IVa)
De manière encore plus avantageuse, dans la formule (IVa) : - X représente un groupe (Cl-C6)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl- propylamino, ou un groupe (Cl-C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou - Rl 1 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Cl -C6)alkyle, et/ou - L3 et Rl à R9 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus. Selon la variante préférée (IVb), Y est un oxygène, et/ou Z est un groupe NH, et/ou Ll est un oxygène, ArI, Ar2 et Ar3 sont des radicaux phényle, de préférence 4-phényle et A est tel que défini dans la formule (IV) ci-dessus.
La formule (IVb) peut être de préférence représentée de la manière suivante :
Figure imgf000032_0001
(IVb)
De manière encore plus avantageuse, dans la formulé (FVb) :
X représente un groupe (Cl-Cό)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl- propylamino, ou un groupe (Cl-C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou - RI l représente un atome d'hydrogène, un radical (Cl-Cβ)alkyle ou (Cl-
C3)alkoxy(C2-C6)alkyle, et/ou - L3 et Rl à R9 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
De manière encore plus préférée, dans la formule (IVb) : - X représente un groupe (Cl-C6)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl- propylamino, ou un groupe (Cl-Cό)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule
(I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou
RIl représente un atome d'hydrogène ; un radical (Cl-C6)alkyle éventuellement substitué par un hétérocycle préférentiellement le tétrahydrofurane; un radical (Cl-
C3)alkoxy(C2-C6)alkyle ; un hétérocycle tel que le tétrahydrofurane ou tétrahydropyrane, et/ou
- A est un groupe de type Ac ou Ad, et/ou
- R7 est un radical (Cl -C6)alkyle, et/ou R7 forme avec R8 et/ou R9 et les azotes auxquels ils sont liés un hétérocycle tel que pipérazine ou homopipérazine, ou
R7 forme avec Ar3 un hétérocycle, de préférence indoline, et/ou
L3 et Rl à R9 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus, dans laquelle L2 représente une liaison amide de type L2b tel que défini pour la formule (I) ci-dessus et/ou A est un oxygène.
Une sous famille de composés particuliers selon l'invention est constituée des composés de formule (V) représentée ci-dessous,
Figure imgf000033_0001
(V) dans laquelle ArI, Ar2 et Ar3 sont des radicaux phényle, X, Y, Z, Ll, L3, Rl à RIl sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus.
Selon une variante préférée (Va), Ll est un oxygène et/ou ArI, Ar2 et Ar3 sont des radicaux 4-phényle. La variante (Va) peut être de préférence représentée de la manière suivante :
Figure imgf000033_0002
(Va) Avantageusement, dans la formule (Va) : - X représente un groupe (Cl-C6)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl- propylamino, et/ou
- Y est un oxygène, et/ou - Z est un radical -NH-, et/ou
- RIl représente un atome d'hydrogène ; un radical (Cl-C6)alkyle éventuellement substitué par un hétérocycle préférentiellement. le tétrahydrofurane; un radical (Cl- C3)alkoxy(C2-C6)alkyle ; un hétérocycle tel que le tétrahydrorurane ou tétrahydropyrane, et/ou - L3 est un groupe (C2-C6)alkylène, et/ou
- R9 forme avec L3 et avec l'atome d'azote auquel il est lié un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine,
- Rl à R6 et R8 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, une famille de composés préférés correspond à des composés de formule (I) ci-dessus, dans laquelle L2 représente une liaison simple et/ou A est un oxygène.
Une sous famille de composés particuliers selon l'invention est constituée des composés de formule (VI) représentée ci-dessous,
Figure imgf000034_0001
(VI) dans laquelle ArI est un radical phényle, Ar2 et Ar3 sont des groupements hétéroaryle, aryle ou hétérocycle tel que phényle, indole, benzôfurane, benzoxazole, benzimidazole, 2,3-dihydro-benzofurane, Ar2 et Ar3 n'étant pas simultanément des groupes hétéroaryle ou hétérocycle, X, Y, Z, Ll, L3 et Rl à R9 sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus. Pour les composés de la famille (VI) selon la variante préférée (VIa), Ll est un oxygène et ArI et Ar3 sont des radicaux 4-phényle. La variante (VIa) peut être de préférence représentée de la manière suivante :
Figure imgf000035_0001
Avantageusement, dans la formule (VIa) :
- X représente un groupe (Cl-C6)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl- propylamino, ou un groupe (Cl-C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou
- Y est un oxygène, et/ou
- Z est un radical -NH-, et/ou
- Ar2 est un groupement hétéroaryle ou hétérocycle de type indole, benzimidazole, benzoxazole, benzofurane ou 2,3-dihydro-benzofurane auquel cas le groupe
Figure imgf000035_0002
dans la formule (VIa) ci-dessus représente de préférence :
Figure imgf000035_0003
et/ou
L3 est un groupe (C2-C6)alkylène ou un groupe (C3-C8)cycloalkylène, et/ou
R.8 et R9, tels que définis dans la formule (I) ci-dessus, forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, Ou bien R9 forme avec L3 et avec l'atome d'azote auquel il est lié un hétérocycle azoté, de préférence pyrrolidine, pipéridine ou homopipéridine, Rl à R6 et Rl 4 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Pour les composés de la famille (VI) selon la variante préférée (VIb), Ll est un oxygène et ArI et Ar2 sont des radicaux 4-phényle. La variante (VIb) peut être de préférence représentée de la manière suivante :
Figure imgf000036_0001
Avantageusement, dans la formule (VIb) :
- X représente un groupe (Cl-C6)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl- propylamino, ou un groupe (Cl-C6)dialkylhydrazino tel que défini dans la formule (I) ci-dessus, de préférence 2,2-diméthylhydrazino, et/ou
- Y est un oxygène, et/ou
- Z est un radical -NH-, et/ou
- Ar3 est un groupement hétéroaryle de type benzoxazole, indole, benzimidazole, benzofurane ou 2,3-dihydro-benzofurane auquel cas le groupe
Figure imgf000036_0002
de la formule (VIb) ci-dessus représente de préférence :
Figure imgf000036_0003
et/ou
L3 est un groupe (C2-C6)alkylène ou un groupe (C3-C8)cycloalkylène, et/ou - R8 et R9, tels que définis dans la formule (I) ci-dessus, forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté,
- Ou bien R9 forme avec L3 et avec l'atome d'azote auquel il est lié un hétérocycle azoté, de préférence pyrrolidine, pipéridine ou homopipéridine, - Rl à R9 et Rl 4 sont tels que définis dans la formule (I) ci-dessus.
Comme indiqué ci-dessus, les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition acides ou bases, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, tartrique, citrique, maléique, méthanesulfonique ou éthanesulfonique. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine et la tert-butylamine.
Les composés selon l'invention peuvent se présenter sous forme de différents isomères optiques, séparés ou en mélange, en particulier sous forme de mélanges racémiques. Les mélanges racémiques peuvent être séparés en isomères individuels grâce à des techniques bien connues, telles que la séparation des sels diastéréoisomères formés avec les acides optiquement actifs, suivi d'une reconversion en bases optiquement actives.
Les prodrogues (ou prodrugs) des composés de formule (I) sont aussi compris dans le contexte de l'invention. Les prodrugs représentent toute structure présentant des liaisons covalentes capables de libérer in vivo un composé répondant à la formule générale (I). Différents types de prodrugs sont bien connus dans l'art antérieur et décrits dans la littérature. On peut notamment citer les références suivantes : Design of Prodrugs, édité par H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) ; Methods in Enzimology, vol 42, p 309-396, édité par K. Widder et al (Académie Press, 1985) ; A Textbook ofDrug Design and Development, édité par Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapitre 5, « Design and Application of Prodrugs », p 113-191 (1991) et H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992). Des exemples spécifiques de composés préférés selon l'invention sont notamment les composés tels que décrits dans les exemples n° 1 à 335 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges, plus spécifiquement ceux des exemples n° 1-3, 5-15, 17-30, 32, 33, 40-58, 62-68, 70, 71, 73, 74, 77-81, 83, 84, 86-120, 123-139, 144-154, 158, 159, 161-167, 170- 172, 175-191, 194-236, 238-246 et 250-335 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges, et en particulier les composés décrits dans les exemples 1, 2, 5, 6, 8, 10, 11, 14, 15, 17-19, 22- 27, 40-49, 51-56, 62-66, 68, 70, 71, 86-93, 96-119, 123-137, 144, 150-153, 158, 166, 175- 191, 194-205, 209-235, 238-241, 244, 246, 250-273, 275-320 et 322-335 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates, hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges.
Les composés particulièrement préférés selon l'invention sont : N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l-isoproρyl- piρéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(5- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthylcarbamoylméthyl-phénoxy} -thiazol-2-yl)-4- (1 -isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-{5-[4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthylcarbamoylméthyl-phénoxy]-thiazol-2-yl}-4-
( 1 -isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxyméthyl-phénoxy } -phényl)-4-( 1 -isopropyl- piρéridin-4-yloxy)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-yloxy)~benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-N-méthyl-benzamide
N-(4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy } -3 -méthyl-phényl)-4-( 1 -isopropyl-pipéridin- 4-yloxy)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-ρipéridin-3-ylméthoxy)-benzamide 4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(5- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- thiazol-2-yl)-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(5- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl- phénoxy} -thiazol-2-yl)-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-fluoro-phénoxy}- thiazol-2-yl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(5-{2-éthoxymétliyl-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]- phénoxy} -thiazol-2-yl)-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-éthoxy-4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} - ρhényl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-chloro-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}- phényl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{3-[4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthoxy-phénoxy]- phényl} -benzamide 4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} - phényl)-N-(2-hydroxy-éthyl)-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} - phényl)-N-(3,3,3-trifluoro-propyl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-N-(3-méthoxy-propyl)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} - phényl)-N-(4,4,4-trifluoro-butyl)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3 -( 1 -éihyl-propyl)-uréido] -2-isopropyl-phénoxy } - phényl)-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-2- fluoro-phényl)-3 -méthyl-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-3-méthyl-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-3-méthoxy-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3 -chloro-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-benzamide N-(5- {4-[3-(l -Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy} -thiazol-2-yl)-4-(l -méthyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzamide N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-3-(l- isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4- {3 -[3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-3 -(I -isopropyl-pipéridin-
4-yloxy)-benzamide
N-(4- {3 -[3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthoxyméthyl-phényl)-3 -(I -isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4-{5-[3-(l-Éihyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-3-(l-isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
4-( 1 -Benzyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(5 - {4- [3-( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } - thiazol-2-yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzamide
N-(4-{3-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(l-isopropyl-pipéridin-
3 -yloxy)-benzamide
N-(4- {5-[3-(l -Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy} -phényl)-4-(l -isopropyl- pipéridin-3-yloxy)-benzamide
N-{3-[4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthoxy-phénoxy]-phényl}-4-(l-isopropyl- pipéridin-3 -yloxy)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l-isopropyl- pipéridin-4-yloxyméthyl)-benzamide N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-3-(l- isopropyl-ρiρéridin-3-yloxy)-benzamide
N-(5- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} ~thiazol-2-yl)-4-(l -isopropyl- pipéridin-4-ylméthoxy)-benzamide
N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2. l]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-(4- {2-Éthoxy-4-[3-(l -éthyl-ρroρyl)-uréido]-phénoxy} -ρhényl)-N-éthyl-4-(8-méthyl-8- aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamid
N-Éthyl-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-4-(8-méthyl-8- aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-É%l-ρroρyl)-uréido]-2-înéthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-3-niéthoxy-4-(8- méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
3-Chloro-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-4-(8-méthyl-
8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-6-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthyl-ρhénoxy}-ρhényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-2-fluoro-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-2-fluoro-4-(8-méthyl-
8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
N-(4-{2-Chloro-4-[3-(l-éthyl-ρroρyl)-uréido]-ρliénoxy}-phényl)-N-éthyl-4-(8-méthyl-8- aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy} -ρhényl)-4-(2,2,6,6- Tétraméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-phényl)-4-(l,2,2,6,6- pentaméthyl-piρéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-4-(2-méthyl-2-aza- bicyclo[2.2.2]oct-(5-cis)-yloxy)-benzamide N-(5- {4-[3-(l -Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy} -thiazol-2-yl)-4-(l - isobutyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méihoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- propyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
4-(l-Butyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxyméthyl-phénoxy } -thiazol-2-yl)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxymétb.yl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[l-(3- méthyl-butyl)- 1 ,2,3 ,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl] -benzamide N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxyméihyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-yl)-benzamide
Acide 3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-l-isopropyl-lH-indole-6-carboxylique (5-{4-
[3 -( 1 -éthyl-ρropyl)-uréido] -2-méthoxyméthyl-phénoxy } -thiazol-2-yl)-amide Acide 2-[2-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-éthyl]-benzofuran-6-carboxylique (5-{4-[3-(l- éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxyméthyl-phénoxy } -thiazol-2-yl)-amide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-piρéridin-l- yl-propoxy)-benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-(l -isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
4-( 1 -Butyl-ρipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthyl-phénoxy } - phényl)-benzamide
N-(4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthoxyméthyl-phényl)-4-( 1 -isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide N-(4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthoxy-phényl)-4-( 1 -isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthylcarbamoylméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-
(l-isobutyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
N-(4-{5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-pliénoxy}-phényl)-4-(l-isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
{(4-cis)-[4-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-phénylcarbamoyl)- ρhénoxy]-cyclohexyl}-triméthyl-ammonium
N-(4-{4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-4-(3 -pipéridin- 1 -yl- propoxy)-benzamide N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-ylméthyl)-benzamide
N-(5- {4-[3-(l -Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy} -thiazol-2-yl)-4-(l - isopropyl-pipéridin-4-ylideneméthyl)-benzamide
4-[l-(2-Diméthylamino-Acétyl)-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl]-N-(5-{4-[3-(l-é%l- propyl)-uréido] -2-méthoxyméthyl-phénoxy } -thiazol-2-yl)-benzamide
Acide l-Isopropyl-2-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-benzoimidazole-5-carboxylique (5-{4-[3-
(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-amide Acide l-Isopropyl-2-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-benzoimidazole-5-carboxylique (4-{4-[3-
( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-amide
Acide l-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-propyl]-lH-indole-5-carboxylique (5-{4-[3-(l- éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -thiazol-2-yl)-amide Acide l-(2-Pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylique (5-{4-[3-(l-éthyl-proρyl)~ uréido] -2-méthoxy-phénoxy } -thiazol-2-yl)-amide
4-[l,4']Bipipéridinyl-r-yl-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- thiazol-2-yl)-benzamide
4-[Éthyl-(3-piρéridin-l-yl-propionyl)-amino]-N-(5-{4-[3-(l~éthyl-proρyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide
4-[Acétyl-(2-ρiρéridin-l-yl-éthyl)-amino]-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy} -thiazol-2-yl)-benzamide
4-[Éthyl-(3-pipéridin-l -yl-propyl)-amino]-N-(5- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy} -thiazol-2-yl)-benzamide N-(5-{4-[3-(l-Éihyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-l- yl-ρroρionylamino)-benzamide
4-[Éthyl-(3-pipéridin-l-yl-propionyl)-amino]-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]- phénoxy } -thiazol-2-yl)-benzamide
4- [ Acétyl-(2-pipéridin- 1 -yl-éthyl)-amino] -N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} - 3-méthyl-phényl)-benzamide
4-(4-Éthyl-ρiperazine- 1 -carbonyl)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 - méthyl-phényl)-benzamide
5-(3 -Isopropyl-uréido)-2-(4- { [ 1 -(2-pipéridin- 1 -yl-éthyl)- 1 H-indole-5-carbonyl] -amino } - phénoxy)-benzoate de méthyle 4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-éthoxy-4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} - phényl)-3 -méthoxy-benzamide
4-( 1 -Butyl-ρipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -2-fluoro- phényl)-3-méthyl-benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy} -3-méthyl-phényl)-4-(l - isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
4-(l -Butyl-ρipéridin-4-yloxy)-N-éthyl-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(l-méthyl-pipéridin-
4-yloxy)-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-éthyl-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-3 -méthoxy-benzamide 4-(l -Butyl-ρiρéridin-4-yloxy)-N-éthyl-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-3-méthyl-benzamide
N-(5- {4-[3-(l -Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoχy} -thiazol-2-yl)-4-(l - isopropyl- 1,2,3 ,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
Acide 1 -(3 -Pipéridin- 1 -yl-propyl)- 1 H-indole-5-carboxylique (4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)- uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-amide.
Acide l-(2-Pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido] -phénoxy } -3 -méthyl-phényl)-amide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-N-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-benzamide
4-( 1 -Butyl-ρipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} - phényl)-3,5-diméthyl-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[l,(cis,cis-2,6)- triméthyl-pipéridin-(cis-4)-yloxy] -benzamide
2-Chloro-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-
8-aza-bicyclo [3.2.1 ] oct-(3 -endo)-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[l,(cis,cis-2,6)- triméthyl-pipéridin-(trans-4)-yloxy]-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-chloro-N-éthyl-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-propoxy-phénoxy}- ρhényl)-3-méthyl-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-2-fluoro-benzamide 4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -phényl)- benzamide
1 -(4- { 1 -[4-(I -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoyl]-2,3-dihydro-lH-indol-5-yloxy}-3- méthoxy-phényl)-3-(l-éthyl-propyl)-urée 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl- phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-4-(l-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)- benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-fluόro-phénoxy}- phényl)-benzamide
1 -(I -Éthyl-ρroρyl)-3-(3-méthoxy-4- { 1 -[4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2. l]oct-(3-endo)- yloxy)-benzoyl]-2,3-dihydro-lH-indol-5-yloxy}-phényl)-urée
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-(3 -exo)-yloxy)-benzamide N-(4-{2-Éthyl-4-[3-(l-éthyl-ρroρyl)-uréido]-ρhénoxy}-ρhényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-(3 -endo)-yloxy)-benzamide 4-(l -Butyl-piρéridin-4-yloxy)-N- {4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-2-méthoxy- phényl} -benzamide l.(4.{l-[4_(l_Butyl-ρipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoyl]-2,3-diliydro-lH-indol-5-yloxy}- 3 -méthoxy-phényl)-3 -(I -éthyl-proρyl)-urée
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-éthyl-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}- phényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(l-isopropyl- pipéridin-4-ylméthoxy)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-trifluorométhyl-phénoxy}-ρhényl)-4-(8-méthyl-8- aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-phénoxy]-3- méthoxyméthyl-phényl}-3-méthyl-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(N,N-diméthyl-amino)-uréido]-phénoxy}-3- méthoxyméthyl-phényl)-3-méthoxy-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -3- trifluorométhyl-phényl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-benzyl]-phényl}-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
N-(4- {2-Chloro-4-[3-(l -éthyl-ρroρyl)-uréido]-ρhénoxy} -ρhényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-ρhényl)-4-(8-méthyl-8- aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-fluoro-ρhénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-chloro-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-2- fluoro-phényl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}- ρhényl)-3 -méthyl-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-3-fluoro-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo [3.2.1 ] oct-(3 -endo)-yloxy)-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-3 -fluoro-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -3 -fluoro-phénoxy } - phényl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-2-méthoxy-phénoxy]- phényl}-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -2-fluoro- phényl)-benzamide 4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3 -(I -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } - phényl)-3 -trifluorométhyl-benzamide 4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -2-méthoxy- phényl)-3-méthyl-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy } -phényl)-3 - méthyl-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-ρhénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)-phénoxy] -3 ,5 -diméthyl- phényl}-benzamide N-(4-{3-[3-(l -Éthyl-ρropyl)-uréido]-phénoxy } -3 -méthyl-phényl)-4-( 1 -isopropyl-pipéridin-
4-yloxy)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-2,5-diméthyl- phényl}-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-3-méthoxy-phénoxy]- phényl}-benzamide
4-(l-Isopropyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-2-méthoxy- phénoxy] -phényl } -benzamide
(l-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-{4-[4-(l-isopropyl-pipéridin-4-ylόxy)- benzoylamino]-2- méthyl-ρhénoxy}-ρhényle
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-ρhényl)-4-(l-méthyl-l,2,3,6-
Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-3-méthyl-ρhényl)-4-(l-éthyl-
1 ,2,3 ,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide 4-(l-Butyl-l52,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-proρyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy } -3 -méthyl-phényl)-benzamide
4-(l-Isobutyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-2-méthoxy- ρhénoxy]-phényl}-benzamide
Acide 1 -(2-Pipéridin- 1 -yl-éthyl)- 1 H-indole-5-carboxylique (4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)- uréido]-2-méthylcarbamoyl-phénoxy}-phényl)-amide
4-[ Acétyl-(3 -pipéridin- 1 -yl-propyl)-amino] -N-(4- {4- [3 -(I -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -
3-méthyl-phényl)-benzamide
N-Éthyl-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-ρhényl)-3-fluoro-4-(8- méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-3-fluoro-4-(8-méthyl-
8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamidè
N-(4- {4- [3 -(I -Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-4-( 1 -méthyl- l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-benzamide 4-[l-(2-Diméthylamino-Acétyl)-pipéridin-4-yloxy]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(2-diméthylamino-Acétylamino)-2-méthoxy- phénoxy]-phényl}-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[3-hydroxyméthyl-4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]- phényl} -benzamide
5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-2-{4-[4-(3-pipéridin-l-yl-propoxy)- benzoylamino] -phénoxy } -benzamide 4-[(4-cis)-Diméthylamino-cyclohexyloxy]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide
5-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-(4- {4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l -yl)-propoxy]- benzoylamino}-phénoxy)-N-méthyl-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phériylsulfanyl]-phényl}- benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-3-fluoro-phénoxy}-phényl)-4-(l-méthyl-l,2,3,6-
Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy} -phényl)-4-(l -isopropyl-
1 ,2,3 ,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-3-méihyl-ρhényl)-4-(l- isopropyl-l,2,3,6-Tétxahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-( 1 -isopropyl- 1 ,2,3 ,6-
Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(l-propyl- 1 ,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
Acide 1 -[3 -(4-Hydroxy-pipéridin- 1 -yl)-propyl] - 1 H-indole-5-carboxylique (4- {4- [3 -( 1 - éthyl-propyl)-uréido] -2-méthylcarbamoyl-phénoxy} -phényl)-amide
Acide 1 -(3 -Pipéridin- 1 -yl-propyl)- 1 H-indole-5-carboxylique (4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)- uréido] -phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-amide Acide 3-Méthyl-l-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl- propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-amide
Acide 3-Acétyl-l-(2-piρéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl- propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-amide
4-[Acétyl-(3-pipéridin-l-yl-propyl)-amino]-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy} -thiazol-2-yl)-benzamide
2-(4-{4-[Acétyl-(3-diéthylamino-propyl)-amino]-benzoylamino}-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl- ρropyl)-uréido]-N-méthyl-benzamide 4-[Éthyl-(3-pipéridin-l-yl-propionyl)-amino]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]- phénoxy}-3-méthyl-phényl)-benzamide
4-[Éthyl-(3 -pipéridin- 1 -yl-propyl)-amino] -N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -
3-méthyl-phényl)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-ρhénoxy}-3-méthyl-ρhényl)-4-(3-piρéridin-l-yl- propionylamino)-benzamide
Acide l-(3-Pipéridin-l-yl-propyl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido]-2-méthylcarbamoyl-phénoxy}-phényl)-amide
4-(l -Benzyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} - ρhényl)-benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -ρhényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)- benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)- benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(l-propyl-pipéridin-
4-yloxy)-benzamide
Acétate de 4-{4-[4-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phénylcarbamoyl)-phénoxy]-ρipéridin-l-yl}-butyle
4-[l-(3-Diméthylamino-propyl)-pipéridin-4-yloxy]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy } -phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide
4-[l-(3-Diméthylamino-propyl)-pipéridin-4-yloxy]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-N-isobutyl-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-
3-méthyl-phényl)-benzamide 4-(8-Butyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-
2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide
4-(8-Éthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[8-(3-méthoxy- propyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[8-(2-méthoxy- éthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy]-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-phényl)-4-[l-(4,4,4-trifluoro- butyl)-pipéridin-4-yloxy]-benzamide
4-[ 1 -(2-Diéthylamino-éthyl)-pipéridin-4-yloxy]-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-4-[l-(4-fluoro-butyl)- pipéridin-4-yloxy] -benzamide
4-[l-(l-Éthyl-propyl)-pipéridin-4-yloxy]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-
3 -méthyl-phényl)-benzamide
{4-[4-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phénylcarbamoyl)-phénoxy]- pipéridin-l-yl}-acétate d'éthyle
Acide {4-[4-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phénylcarbamoyl)- phénoxy]-pipéridin-l-yl}-acétique
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[ 1 -(4-hydroxy- butyl)-pipéridin-4-yloxy]-benzamide Acétate de 4-{(3-endo)-[4-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phénylcarbamoyl)-phénoxy]-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl}-butyle
4-[8-(3-Diméthylamino-propyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy]-N-(4-{4-[3-(l- éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } -phényl)-benzamide
4- [ 1 -(3 -Diméthylamino-propyl)-pipéridin-4-yloxy] -N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2- méthoxy-phénoxy } -phényl)-benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-(8-propyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-yloxy)-benzamide
4-(l -sec-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-4-[8-(2-hydroxy- éthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[8-(4,4,4-trifluoro- butyl)-8-aza-bicyclo[3.2. l]oct-(3-endo)-yloxy]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-pliénoxy}-ρhényl)-4-[8-(3-liydroxy- propyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy]-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(8-isopropyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
4-(l-Cyclohexylméthyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-
3 -méthyl-phényl)-benzamide 4-[l-(2-Éthyl-butyl)-ρiρéridin-4-yloxy]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρroρyl)-uréido]-ρhénoxy}-3- méthyl-phényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-ρhénoxy}-3-méthyl-ρhényl)-4-[l-(2-méthoxy-éthyl)- pipéridin-4-yloxy]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-phénoxy}-3'méthyl-ρhényl)-4-[l-(2-hydroxy-éthyl)- pipéridin-4-yloxy]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréidό]-2-méthoxy-ρhénoxy}-phényl)-4-[8-(4-hydroxy- butyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy]-benzamide
4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-ρhényl)-benzamide 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-proρyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-ρhényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy} -ρhényl)-4-[ 1 -(3-méthoxy- propyl)-pipéridin-4-yloxy]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[l-(2-hydroxy- éthyl)-pipéridin-4-yloxy]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-3-méthyl-ρhényl)-4-[l-(3- hydroxy-propyl)-pipéridin-4-yloxy]-benzamide
4-[l-(2-Éthoxy-éthyl)-pipéridin-4-yloxy]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-benzamide N-(4- {4-[3 -(I -Éthyl-ρropyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-[ 1 -(2-méthoxy- éthyl)-pipéridin-4-yloxy] -benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[l-(3- méthyl-butyl)-pipéridin-4-yloxy]-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- ρhényl)-N-isobutyl-benzamide
4-(l-sec-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3- méthyl-phényl)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-phényl)-4-[l-(3,3,3-trifluoro- propyl)-pipéridin-4-yloxy]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-phényl)-4-[l-(3-hydroxy- propyl)-pipéridin-4-yloxy]-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[l-(3-méthyl-butyl)- pipéridin-4-yloxy] -benzamide
4-[l-(2-Diméthylamino-éthyl)-ρiρéridin-4-yloxy]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρroρyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl- phénoxy}-ρhényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-4-[l-(l-méthyl-butyl)- pipéridin-4-yloxy] -benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-ρhényl)-4-[l-(Tétrahydro- ρyran-4-yl)-pipéridin-4-yloxy]-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-ρhénoxy}-3-méthyl-ρhényl)-4-[l-(l-hydroxyméthyl- propyl)-pipéridin-4-yloxy]-benzamide
4-(l-Cyclobutyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3- méthyl-phényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-ρhénoxy}-3-méthyl-ρhényl)-4-[l-(l-métliyl-butyl)- pipéridin-4-yloxy] -benzamide
4-(l-Cyclopentyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3- méthyl-phényl)-benzamide
N-(4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy } -3 -méthyl-phényl)-4-( 1 -propyl-pipéridin-4- yloxy)-benzamide 4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3-méthyl- phényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(l-méthyl-pipéridin-4- yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-phénoxy}-3-mé%l-ρhényl)-4-[l-(3-méthyl-butyl)- pipéridin-4-yloxy]-benzamide
4-(l-Éthyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl- phényl)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(l-isobutyl-pipéridin-
4-yloxy)-benzamide
4-(l-Cyclopropyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3- méthyl-phényl)-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-
2-fluoro-phényl)-benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy} -ρhényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-propyl-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénόxy}-2-fluoro-ρhényl)-4-(8-niéthyl- 8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-
2-fluoro-phényl)-3 -méthyl-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N- {8-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-l 0, 11 -dihydro- dibenzo[b,f]oxepin-2-yl}-benzamide N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy} -phényl>N-méthyl-4-(8-méthyl-
8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
N-[4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy} -benzamide l-(4-{2-[4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-l-méthyl-lH-benzoimidazol-5-yloxy}-3- méthoxy-phényl)-3-(l -éthyl-propyl)-urée
1 -(4- {2-[4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]- 1 -propyl- 1 H-benzoimidazol-5-yloxy} -3 - méthoxy-phényl)-3 -(I -éthyl-propyl)-urée
1 -(4- {2-[4-(l -Butyl-ρipéridin-4-yloxy)-phényl]- 1 -éthyl- 1 H-indol-5-yloxy} -3-méthoxy- phényl)-3-(l -éthyl-propyl)-urée 1 -(4- {4-[6-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-yl] -phénoxy } -3 -méthoxy-phényl)-
3-(l -éthyl-propyl)-urée
1 -(4- {4- [6-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-yl] -phénoxy} -phényl)-3 -(I -éthyl- propyl)-urée
1 -(I -Éthyl-propyl)-3-(3-méthoxy-4- {4-[5-(l -méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzofuran-2-yl]- phénoxy} -phényl)-urée
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-chloro-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-2- fluoro-phényl)-3-méthyl-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-N-
(2-méthoxy-éthyl)-3-méthyl-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-3-méthyl-benzamide 4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -2-fluoro- phényl)-3-méthoxy-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-3-fluoro-phénoxy}- phényl)-3-méthoxy-benzamide
N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-ρroρyl)-uréido]-ρhénόxy}-phényl)-3-méthyl-4-(l-méthyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-3-fluoro-ρhénoxy}-ρhényl)-3-méthyl-4-(l-méthyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4- {4-[3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -2-fluoro-phényl)-3 -méthyl-4-( 1 -méthyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide N-(4- {2-Éthoxy-4-[3-(l -éthyl-ρroρyl)-uréido]-ρhénoxy} -2-fluoro-ρhényl)-3-méthyl-4-(l - méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
4-(l-Butyl-ρiρéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-ρhénoxy}-2- fluoro-phényl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}- phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide
4-(l-Butyl-ρiρéridin-4-yloxy)-N-(2-Éthoxy-éthyl)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρroρyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2,5-difluoro-phénoxy}- phényl)-benzamide
Acide l-(l-Méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-amide
Acide l-(l-Méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido] -phénoxy} -3 -méthoxyméthyl-phényl)-amide
Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido]-5-fluoro-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-amide Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{2-éthoxy-4-[3-(l-éthyl- propyl)-uréido] -phénoxy} -2-fluoro-phényl)-amide
Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{2-éthoxy-4-[3-(l-éthyl- propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-amide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-2,5-difluoro-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2,5-difluoro-phénoxy}- phényl)-2,5-difluoro-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-xιréido]-phénoxy}- phényl)-2,5-difluoro-benzamide
4-(l -Butyl-3-fluoro-ρipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-Éthoxy-4-[3-(l -éthyl-ρroρyl)-uréido]- phénoxy} -phényl)-benzamide
4-(l-Diméthylamino-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]- phénoxy} -phényl)-benzamide 4-(l!-Butyl-pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(.l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}- phényl)-benzamide
4-[(l -Butyl-pipéridin-4-yl)-méthyl-amino]-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-benzamide
4-[(l -Butyl-pipéridin-4-yl)-méthyl-amino]-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro-2- méthoxy-phénoxy } -phényl)-benzamide
4- [(I -Butyl-pipéridin-4-yl)-méthyl-amino] -N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -3 -fluoro- phénoxy} -phényl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-chloro-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-benzamide Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole-5-carboxylique (4-{2-Éthoxy-4-
[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-aniide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-2-méthyl-benzamide
N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-4-(4-méthyl- [l,4]diazépan-l-yl)-benzamide
N-(4- {2-Éthoxy-4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -phényl)-4-(4-éthyl-pipérazin- 1 - yl)-benzamide Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido] -phénoxy } -phényl)-amide
4-(4-Butyl-piρérazin-l-yl)-N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-ρhénoxy}- phényl)-benzamide 4-(4-Butyl-[l,4]diazépan-l-yl)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-proρyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-benzamide
4-(4-Butyl-[ 1 ,4]diazépan- 1 -yl)-N-(4- {4-[3 -(I -éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} - phényl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-3-fluoro-phénoxy}- phényl)-3-méthyl-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-(2-diméthylamino-éthoxy)-4-[3-(l -éthyl-propyl)- uréido] -phénoxy} -2-fluoro-phényl)-benzamide
Acide 1 -(I -Butyl-pipéridin-4-yl)- 1 H-indole-5-carboxylique (4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)- uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-amide 4-(4-Butyl-[l,4]diazépan-l-yl)-N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-proρyl)-uréido]-phénoxy}- phényl)-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-2-fluoro-5-méthyl-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}- phényl)-2-fluoro-5-méthyl-benzamide
N-(4- {2-Éthoxy-4-[3 -(I -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -phényl)-4-(4-éthyl-pipérazin- 1 - ylméthyl)-benzamide
Acide 1 -(I -Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique (4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)- uréido]-2,5-difluoro-phénoxy}-phényl)-amide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2,5-difluoro-phénoxy}- phényl)-3 -méthyl-benzamide
Acide 2-Méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine-8-carboxylique (4-{4-[3-
(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-amide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-3-fluoro-phénoxy}-3- méthyl-ρhényl)-benzamide
4-(4-Butyl-pipérazin- 1 -yl)-N-(4- {2-éthoxy-4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} - phényl)-2-fluoro-5-méthyl-benzamide 4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } - phényl)-N-(tétrahydro-pyran-4-yl)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } - phényl)-N-(2-méthoxy- 1 -méthyl-éthyl)-benzamide 4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} - phényl)-N-(2-méthoxy-propyl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-N-(tétrahydro-furan-3-yl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthόxy-phénoxy}- phényl)-N-(tétrahydro-furan-2-ylméthyl)-benzamide .
4-(l-Butyl-ρiρéridin-4-yloxy)-N-éthyl-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρroρyl)-uréido]-5-fluoro-2- méthoxy-phénoxy } -phényl)-3 -méthyl-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-3-méthyl-benzamide 4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-éthoxy-4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro- phénoxy}-phényl)-3-méthyl-benzaniide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[5-fluoro-4-(3-isopropyl-uréido)-2-méthoxy- phénoxy]-phényl}-3-méthyl-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-éthoxy-4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro- phénoxy} -phényl)-2-fluoro-5-méthyl-benzamide
( 1 -Éthyl-propyl)-carbamate de 4- {4- [4-( 1 -butyl-pipéridin-4-yloxy)-3 -méthyl- benzoylamino] -phénoxy} -3 -méthoxy-phényle
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{5-fluoro-2-méthoxy-4-[3-(l-méthoxyméthyl-propyl)- uréido] -phénoxy} -phényl)-3 -méthyl-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy } -phényl)-3 -méthyl-benzamide
N-{4-[5-Fluoro-4-(3-isopropyl-uréido)-2-méthoxy-phénoxy]-ρhényl}-4-[l-(3-méthoxy- propyl)-pipéridin-4-yloxy]-3-méthyl-benzamide
4-(4-Butyl-[l,4]diazépan-l-yl)-N-(4-{2-éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}- phényl)-2,5-difluoro-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-2,5-difluoro-benzamide 4-[l-(2-Éthoxy-éthyl)-ρiρéridin-4-yloxy]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-5-fluoro-2- méthoxy-phénoxy} -phényl)-3 -méthyl-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Étliyl-ρropyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy-phénoxy}-ρhényl)-4-[l-(2- méthoxy-éthyl)-pipéridin-4-yloxy]-3-méthyl-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-4-[l-(3- méthoxy-propyl)-pipéridin-4-yloxy] -3 -méthyl-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-ylamino)-N-(4- {2-éthoxy-4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} - phényl)-benzamide
N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-4-(l-éthyl-pipéridin-4- ylamino)-benzamide
N-(2-Diméthylamino-éthyl)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-4-(l-méthyl-ρipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-{l-[3-(tétrahydro- ρyran-4-ylamino)-propyl]-pipéridin-4-yloxy}-benzamide 4-[(l -Butyl-pipéridin-4-yl)-méthyl-amino]-N-(4- {2-éthoxy-4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]- phénoxy} -phényl)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-]Sf-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -3 -fluoro-phénoxy } -3 - méthyl-phényl)-3-(2-hydroxy-éthyl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)- 4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2,5-difluoro-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)- benzamide
N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-4-(méthyl-pipéridin-4-yl- amino)-benzamide N-(4- {2-Éthoxy-4-[3-(l -éthyl-ρropyl)-uréido]-ρhénoxy} -ρhényl)-4-[(l -éthyl-ρiρéridin-4- yl)-méthyl-amino] -benzamide
1 -(4- {4- [4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoyl] -3 ,4-dihydro-2H-benzo [ 1 ,4] oxazin-7- yloxy } -phényl)-3 -(I -éthyl-proρyl)-urée
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-3-fluoro-phénoxy}-2-fluoro-phényl)-4-(l-méthyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-3-fluoro-phénoxy}-2- fluoro-phényl)-3 -méthyl-benzamide Acide ^(l-Butyl-pipéridin-^y^-lH-indole-S-carboxylique C^l^fS-Cl-éthyl-propyl)- uréido] -3 -fluoro-phénoxy } -2-fluoro-phényl)-amide l-(4-{9-[4-(l-Butyl-ρiρéridin-4-yloxy)-benzoyl]-6,7,8,9-tétraliydro-5-oxa-9-aza- benzocyclohepten-3-yloxy}-3-méthoxy-phényl)-3-(l-éthyl-propyl)-urée Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-pipéridine-l-carboxylique (4-{2-éthoxy-4-[3-(l- éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -phényl)-amide
1 -(4- {4- [4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phénoxyméthyl] -phénoxy} -3 -méthoxy-phényl)-3 - (1 -éthyl-propyl)-urée, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges.
La présente invention a également trait aux composés de formule (1) choisis parmi :
4-(l -Benzyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy} -ρhényl)-3-méthyl-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-3-méthyl-4-
(pipéridin-4-yloxy)-benzamide
4-(l-Benzyl-pipéridin-4-ylamino)-N-(4-{2-éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]- phénoxy} -phényl)-benzamide
N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-ρhénoxy}-ρhényl)-4-(pipéridin-4-ylamino)- benzamide
N-(2-Diméthylamino-éthyl)-N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} - phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide
4-[(l -Benzyl-pipéridin-4-yl)-méthyl-amino]-N-(4- {2-éthoxy-4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]- phénoxy} -phényl)-benzamide N-(4- {4-[3 -( 1 -Éthyl-proρyl)-uréido] -3 -fluoro-phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-3 -(2-hydroxy- éthyl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide
4-(l-Benzyl-Pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl- phényl)-benzamide
N-(4- {4-[3 -(I -Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-4-(Pipéridin- 4-yloxy)-benzamide
4-(l-Benzyl-Pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-
3 -méthyl-phényl)-berizamide
N-(4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } -phényl)-N-isobutyl-4-
(Pipéridin-4-yloxy)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-phényl)-4-(Pipéridin-4- yloxy)-benzamide
4-(l-Benzyl-Pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éÛiyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl- phénoxy} -phényl)-benzamide
5 ainsi qu'un sel pharmaceutiquement acceptable, solvate et hydrate, isomère optique et géométrique ou un mélange de ces composés.
La présente invention décrit différentes voies de synthèse, qui sont illustrées sur les schémas 1 à 29 et dans les exemples, et peuvent être mises en œuvre par l'homme du 0 métier, comme indiqué dans les exemples. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés décrits dans la littérature. Il est
! entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués.
5 Dans la description et les exemples, les abréviations suivantes sont utilisées :
(BOC)2O : di-tert-butyl dicarbonate
ACN : acétonitrile
AIBN: azoisobutyronitrile
APCl+: atmospheric pressure positive chemical ionisation 0 BOC : tertbutyloxycarbonyle
BzI : benzyle
DCE: 1,2-dichloroéthane
DCM : dichlorométhane
DIAD : diisopropylazadicarboxylate 5 DIEA : diisopropyléthylamine
DMA : N,N-diméthylacétamide
DMAP : N,N-diméthylaminopyridine
DMF : N,N-diméthylformamide
DMSO : diméthylsulfoxyde 0 EDCI : l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide
ESl+: électron spray positive ionisation
HOBT: 1-hydroxybenzotriazole
HPLC: high pressure liquid chromatography
LAH : hydrure de lithium et aluminium MeOH : méthanol
MS: mass spectrometry
NaH : hydrure de sodium à 60% dans l'huile minérale
NMP : N-méthylpyrollidinone NH4OH : hydroxyde d'ammonium (solution aqueuse d'ammoniaque)
PA : pression atmosphérique
PPA : acide polyphosphorique
PyCIu : hexafluoraphosphate de chloro-N,N,N',N'-bis(tétraméthylène) formamidinium SCX: strong cationc exchange
SNAr : substitution nucléophile aromatique
SPE : solid phase extraction
TA: température ambiante
TBAF : fluorure de tétra-n-butylammonium TBME : tertbutyl méthyl éther
TEA : triéthylamine
TFA : acide trifluoroacétique
THF : tétrahydrofurane
TBTU: tétrafluoroborate de O-(lH-benzotriazol-l-yl)-N,N,N',Nf- tétraméthyluronium
TOTU : tétrafluoroborate de O-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylènamino]- N,N,N',N'-tétraméthyluronium
Les composés de formule (T) sont préparés avantageusement selon le SCHEMA 1 suivant :
Figure imgf000062_0001
SCHEMA 1
Les composés de formule (V) sont préparés avantageusement selon le SCHEMA 2 suivant :
Figure imgf000062_0002
(5)
SCHEMA 2
Les composés de formule (VI) sont préparés avantageusement selon le SCHEMA 3 suivant :
Figure imgf000063_0001
(6)
SCHEMA 3
Dans les SCHEMAS I5 2 et 3, X, Y, Z, ArI, Ar2, Ar3, Ll, L2, L3, A et Rl à Rl 1 sont tels que définis dans la formule (I).
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation pour les composés de formule (F) caractérisé en ce que : a/ on fait un couplage amidique entre un acide carboxylique (1) et une aminé (2) de formules décrites dans le SCHEMA 1 ci-dessus, soit par activation in situ de l'acide (1) selon des procédures connues de l'homme de l'art, soit par le biais d'une espèce activée isolée de cet acide telle que le chlorure d'acide ou un ester activé tel que l'ester d'HOBt; b/ ou bien en utilisant les réactions classiques de N-alkylation on fait réagir en présence d'une base une aminé de formule (3) décrite dans le SCHEMA 1 avec un halogénure de type R8-Hal, HaI étant avantageusement un atome de chlore, de brome ou d'iode et R8 étant dans ce cas un groupement (Cl-Cό)alkyle; (C3-C8)cycloalkyle ; (C3- C8)cycloalkyl(Cl-C4)alkyle; N,N-(Cl-C4)dialkylamino(C2-C6)alkyle ; hydroxy(C2- C6)alkyle ; (Cl-C4)alkoxy(C2-C6)alkyle ; (Cl-C6)alkoxycarbonyl(Cl-C3)alkyle ; (Cl- C3)alkylcarbonyloxy(C2-C6)alkyle ; mono oupolyfluoro(Cl-C6)alkyle; c/ ou bien on fait réagir en présence d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le triacétoxyborohydrure de sodium une aminé de formule (3) décrite dans le SCHEMA 1 avec un aldéhyde ou une cétone appropriés selon des procédures connues de l'homme de l'art ; d/ ou bien on transforme un composé de formule (4) dans lequel Z' est un groupe -NH2 en le faisant réagir avec un isocyanate, un isothiocyanate ou avec une aminé en présence d'un agent activateur tel que le l,r-carbonyldiimidazole ou le l,r-thiocarbonyldiimidazole.
Un autre objet de la présente invention est un procédé de préparation pour les composés de formule (V) caractérisé en ce que : e/ on transforme un composé de formule (5) dans lequel Z' est un groupe -NH2 en le faisant réagir avec un isocyanate, un isothiocyanate ou avec une aminé en présence d'un agent activateur, tel que le l,r-carbonyldiimidazole
Un autre objet de la présente invention est un procédé de préparation des composés de formule (VI) caractérisé en ce que : f/ on transforme un composé de formule (6) dans lequel Z' est un groupe -NH2 en le faisant réagir avec un isocyanate ou avec une aminé en présence d'un agent activateur tel que le l,r-carbonyldiimidazole.
Selon un objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (la) ou (Ia'),
Figure imgf000064_0001
dérivés de la formule (1) dans laquelle : - Ar3 est un radical phényle,
A est un oxygène ou un radical méthylèneoxy,
- L3 représente un groupe (C2-C6)alkylène ; un groupe (C3-C8)cycloalkylène; bicyclo ou polycyclo(C6-C12)alkylène ,
- R5, R6, R8 et R9 sont tels que définis dans la formule (F). Les acides carboxyliques de formule (la) sont préparés avantageusement par une hydrolyse en milieu acide ou basique du précurseur d'acide carboxylique (lia), qui est de préférence un nitrile ou un ester d'alkyle inférieur, et qui est obtenu selon les différentes voies indiquées sur les SCHEMAS 4a et 4b.
Selon le SCHEMA 4a voie 4a.L, le dérivé halogène aromatique (8a) pour lequel HaI représente avantageusement un fluor ou un chlore subit une SNAr par un aminoalcool (7a) dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -650C et 15O0C, de 2 h à 72 h. Selon la voie 4a.IL, l'aminoalcool (7a) est mis en réaction avec le phénol (9) en présence de DIAD et triphénylphosphine dans un solvant anhydre tel que le THF à des températures comprises entre -78°C et 600C, entre 2 h et 72 h, selon la réaction de Mitsunobu [Hughes, Org. React., 42, 1992, p. 335 « The Mitsunobu Reaction »]. Selon la voie 4a.IIL, le phénol (9) est mis en réaction avec un dérivé alkyle chlorohalogéné (32) pour lequel HaI représente avantageusement un atome de chlore, de brome ou d'iode, dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -2O0C et 150°C, de 2h à 72h. Le dérivé chloré (9') ainsi obtenu est traité par une aminé appropriée dans un solvant tel que le DMF, DMA, NMP, THF, ACN ou acétone en présence d'une base telle que la TEA, la DIEA ou le K2CO3 à des températures comprises entre O°C.et 100°C, de 1 h à 96 h pour engendrer (1 la).
Selon le SCHEMA 4b, (lia) est obtenu à partir de l'intermédiaire (Hb) par la déprotection du groupe protecteur GP selon des procédures connues de l'homme de l'art, GP étant de préférence un BOC, un benzyle ou un phtalimide, suivie par une amination réductrice ou une N-alkylation. (1 Ib) est obtenu selon les voies suivantes :
- voie 4b.I. : le dérivé halogène aromatique (8a) subit une SNAr par un aminoalcool (7b), pour lequel GP représente un groupement protecteur de préférence BOC, benzyle ou phtalimide.
- voie 4b.II. : l' aminoalcool (7b) réagit selon une réaction de Mitsunobu avec le phénol (9).
- voie 4b.III. : V aminoalcool (7b) est transformé en dérivé méthanesulfonate en suivant des procédures connues de l'homme de l'art, suivi par la réaction avec le phénol (9) dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -20°C et 15O0C, de 2h à 72h.
(lia) peut également être obtenu selon la voie indiquée sur le SCHEMA 4c : l'alcool (7b) est mis en réaction avec le phénol (9') selon une réaction de Mitsunobu. L'intermédiaire (Ile) ainsi obtenu est traité par l'iodure de succinimide en milieu acide, conduisant à l'aminé iodée (Hd) laquelle, après une amination réductrice ou N-alkylation, donne le dérivé (Ile). Le traitement de (Ile) avec du cyanure de cuivre dans un solvant tel que le DMF à reflux conduit à l'intermédiaire (1 la).
Les acides carboxyliques de formule (Ia') sont préparés avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 4d par hydrolyse en milieu acide ou basique du précurseur d'acide carboxylique (Ha'), qui est de préférence un nitrile ou un ester d' alkyle inférieur: Paminoalcool (7b) est d'abord mis en réaction avec le dérivé benzyle halogène (8c) pour lequel HaI représente de préférence un chlore ou un brome, dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -20°C et 150°C, de 2 h à 72 h. Le groupe protecteur GP de l'intermédiaire (Hf) ainsi obtenu est déprotégé selon les procédures appliquées pour (1 Ib), suivi par une animation réductrice ou N-alkylation de l'aminé ainsi libérée, pour engendrer (11 a').
Figure imgf000066_0001
(1a)
0
Schéma 4a
Figure imgf000067_0001
1/ dέprotection GP
2/ amination réductrice ou N-alkylation
(îlà)
Figure imgf000067_0002
(1a)
Schéma 4b
Figure imgf000067_0003
amination réductrice ou N-alkylation
(11a) (1a)
Figure imgf000067_0004
Schéma 4c (7b) + 1/ déprotection GP 21 amination réductrice ou N-alkylation
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
Schéma 4d
SCHEMAS 4
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (Ib) ou (Ib'),
Figure imgf000068_0003
dérivés de la formule (1) dans laquelle :
- Ar3 est un radical phényle,
- A est une liaison simple,
- le groupe
R8.
N- -U
R9 représente :
Figure imgf000068_0004
R5, R6 et R9 sont tels que définis dans la formule (I)
Les acides carboxyliques de formule (Ib) sont préparés avantageusement selon les différentes voies indiquées sur les SCHEMAS 5 et 6, à partir de l'intermédiaire clé oxazoline (16). L'oxazoline intermédiaire (14) est obtenue par un couplage peptidique du 2-amino-2-méthyl-l-propanol avec un acide benzoïque de type (12) selon des procédures connues de l'homme de l'art pour engendrer l'amide (13) lequel est cyclisé en présence d'un excès de chlorure de thionyle entre 0°C et 100°C, de 1 h à 72 h, en présence ou en absence d'un solvant organique inerte. L'oxazoline (16) est par la suite obtenue par traitement du (14) avec un dérivé magnésien préparé, selon des procédures connues de l'homme de l'art, à partir d'une cétone de type (15) commercialement disponible, dans un solvant inerte de type THF, entre 0°C et 100°C, de 1 h à 24 h .
Selon le SCHEMA 5, la fonction aminé de l'intermédiaire (16), protégée par un groupement benzyle (BzI), est dans un premier temps libérée par hydrogénation catalytique de préférence en présence d'un catalyseur de type Pd sur charbon, dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, en présence ou absence d'acide acétique, à pression ambiante ou sous haute pression, entre 0°C et 1000C, de Ih à 24h ; dans un deuxième temps la fonction aminé libérée réagit avec :
- un aldéhyde ou une cétone appropriés en présence d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le triacétoxyborohydrure de sodium dans un solvant inerte de type DCM, chloroforme, dichloroéthane ou acétonitrile en présence ou en absence d'un acide tel que l'acide acétique à des températures comprises entre 0°C et 100°C, de 1 h à 96 h, selon une réaction d' animation réductrice;
- un halogénure d'alkyle, de préférence un iodure, un bromure ou un chlorure d'alkyle, dans un solvant tel que le DMF5 DMA, NMP, THF, ACN ou acétone en présence d'une base telle que la TEA, la DIEA ou le K2CO3 à des températures comprises entre 00C et 100°C, de 1 h à 96 h; - un acide carboxylique activé commercialement disponible ou préparé extemporanément ou in situ selon des procédures connues de l'homme de l'art, pour engendrer l'intermédiaire (17).
Les acides carboxyliques insaturés (Ib) sont obtenus à partir de (17) selon les 3 voies alternatives décrites sur le SCHEMA 5 :
- selon la voie 5.I., directement par déshydratation et en même temps hydrolyse complète de la fonction oxazoline du (17) ; de manière séquentielle selon la voie 5. IL par hydrolyse partielle de la fonction oxazoline pour obtenir l'amide (18), qui est soumis par la suite à une hydrolyse en même temps qu'une déshydratation ; de manière séquentielle selon la voie 5.III. l'intermédiaire (17) subit d'abord une déshydratation de la fonction alcool, suivie par l'hydrolyse complète de la fonction oxazoline .
Figure imgf000070_0001
SCHEMA 5
Selon le SCHEMA 6, les acides carboxyliques (Ib) et (Ib') sont préparés à partir d'un intermédiaire clé ester (20), qui lui est obtenu par l'hydrolyse de l'oxazoline (16) en milieu acide, de préférence par un excès de H2SO4 dans un solvant de type alcool, de préférence l'éthanol, à des températures comprises entre O0C et 100°C, suivie par la déprotection de la fonction benzylique dans les mêmes conditions que celle décrites pour (16). L'intermédiaire (20) conduit aux acides (Ib) ou (Ib') selon les 3 voies décrites sur le SCHEMA 6 :
- selon la voie 6.I., (Ib) est obtenu par l'introduction de la fonction R9 dans les mêmes conditions que celles décrites pour obtenir (17), suivie par la déshydratation et en même temps l'hydrolyse de l'ester (21) ;
- selon la voie 6.IL, l'intermédiaire (20) subit d'abord une déshydratation suivie par l'introduction de la fonction R9 dans les mêmes conditions que celles décrites pour (17) et par l'hydrolyse de l'ester insaturé (22) ;
- selon la voie 6.IIL, (Ib') est obtenu par l'hydrolyse de l'ester (21).
(16)
Figure imgf000071_0001
SCHEMA 6 Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (Ic),
Figure imgf000072_0001
dérivés de la formule (1) dans laquelle : Ar3 est un radical phényle, A est une liaison simple, - le groupe
R8.
N-
R9 A- représente :
Figure imgf000072_0002
- R5, R6 et R9 sont tels que définis dans la formule (I).
Les acides carboxyliques de formule (Ic) sont préparés avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 7, à partir de l'intermédiaire clé oxazoline (16). La déshydratation et l'hydrolyse de (16) ainsi que la déprotection du benzyle de l'intermédiaire (23) par hydrogénation selon les conditions décrites pour (16) conduisent à l'ester saturé (24). L'introduction de la fonction R9 se fait par une amination réductrice, une N-alkylation ou une acylation de l'aminé (24) selon les conditions décrites pour obtenir (17) . On obtient ainsi l'ester (25), qui est hydrolyse conduisant à l'acide (Ic). réduction
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
SCHEMA 7
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (Id) ou (Id'),
Figure imgf000073_0003
dérivés de la formule (1) dans laquelle :
- Ar3 est un radical phényle,
- A est un groupe (Cl-C3)alkylène ou (C2-C3)alkylidène,
- le groupe
R8.
N-
/ / Λ
R9 représente :
Figure imgf000073_0004
R5, R6 et R9 sont tels que définis dans la formule (I). Les acides carboxyliques de formule (Id) et (Id') sont préparés avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 8, à partir d'un intermédiaire clé phosphite (27), obtenu par traitement avec du triéthylphosphite à 16O0C et sans solvant d'un bromure de benzyle (26). (27) est ensuite mis en réaction avec une N-alkylpipéridone (28) en milieu basique à des températures proches de 0°C et sous atmosphère inerte en présence d'un solvant anhydre tel que le THF, pour engendrer l'ester insaturé (29). Les acides (Id) sont obtenus par une hydrolyse en milieu acide ou basique de l'ester (29), alors que les acides (Id') sont obtenus à partir des acides (Id) par une hydrogénation à pression atmosphérique dans des solvants tels que le méthanol, l'acétate d'éthyle ou le THF, en présence d'un catalyseur adapté, de préférence le palladium sur charbon, à TA pendant 1 h à 24 h.
Figure imgf000074_0001
SCHEMA 8
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (le), (Ie') ou (Ie"),
Figure imgf000075_0001
dérivés de la formule (1) dans laquelle :
Ar3 est un groupe indolyle ou indolynyle,
- A est une liaison simple,
- le groupe
R5
^L3- A / R6 représente :
Figure imgf000075_0002
L3 est un radical (C2-C6)alkylène,
R5, R6, R8, R9 et R14 sont tels que définis dans la formule (I).
Les acides carboxyliques de formule (le) sont préparés avantageusement selon les voies indiquées sur le SCHEMA 9a, à partir de l'intermédiaire clé ester méthylique d'un acide lH-Indole-5-carboxylique (30a). Selon la voie 9.I., l'ester précurseur (31a) est obtenu par la déprotonation de la fonction NH de l'indole (30a) par action d'une base telle que le NaH à température ambiante pendant 30 min à 2 h, dans un solvant tel que le THF, DMF, DMA ou DMSO, suivie par l'alkylation avec un dérivé halogène aliphatique de formule (10) à des températures comprises entre 50 0C et 150 0C, de 1 h à 24 h. Selon la voie 9.IL, la fonction NH de l'indole (30a) est d'abord alkylée, dans les conditions décrites ci-dessus, par un dérivé alkyle chlorohalogéné (32) dans lequel HaI représente de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode. Le 1-chloroalkylindole (33) ainsi obtenu est mis en réaction avec une aminé en présence d'une base telle que la pyridine, la TEA ou la DIEA, dans un solvant tel que le THF, DMF, DMA ou DMSO, entre 50°C et 15O0C, de 3 h à 72 h pour engendrer l'ester (31) lequel après une hydrolyse acide ou basique conduit à l'acide carboxylique (le).
Les acides carboxyliques (le) et (Ie') pour lesquels le groupe
/ R9-N ) R9 représente une pipéridine de type — , sont préparés avantageusement selon le SCHEMA 9b : l'aniline (30b) est mise en réaction avec une pipéridone (28) selon une réaction d'amination réductrice pour donner l'intermédiaire (30c), lequel est cyclysé en l'indole (31b) en milieu fortement acide. L'acide carboxylique (le) est ensuite obtenu par l'hydrolyse de la fonction ester du (31b). D'autre part, l'indole (31b) est réduit d'abord à l'indoline (31c) en présence d'un réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium dans l'acide acétique; la fonction ester du (31c) est ensuite hydrolysée pour engendrer l'acide carboxylique (Ie').
Les acides carboxyliques de formule (Ie") sont préparés avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 10, à partir de l'intermédiaire clé ester méthylique d'un acide lH-Indole-6-carboxylique (34). Dans un premier temps le NH- indolique est alkylé, selon la procédure décrite pour (31a), par un halogénure d'alkyle (35) pour lequel HaI représente avantageusement l'atome de chlore, de brome ou d'iode. L'indole alkylé (36) ainsi obtenu est mis en réaction avec une aminé appropriée en présence de formaldéhyde et d'acide acétique à des températures comprises entre O0C et 50°C, de 1 h à 24 h, pour engendrer l'ester précurseur (37) lequel après hydrolyse acide ou basique conduit à l'acide carboxylique (Ie").
Figure imgf000077_0001
9.I.
Figure imgf000077_0002
(1e)
Schéma 9a
Figure imgf000077_0003
Figure imgf000077_0004
hydrolyse
(1e)
Schéma 9b
SCHEMAS 9
Figure imgf000078_0001
SCHEMA 10
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (If),
Figure imgf000078_0002
(1f) dérivés de la formule (1) dans laquelle :
- Ar3 est un groupe benzofuranyle,
- R5 et R6 sont des atomes d'hydrogène,
- A est une liaison simple,
- le groupe
Figure imgf000078_0003
représente :
Figure imgf000078_0004
L3 est un radical (Cl-Cό)alkylène,
R8 et R9 sont tels que définis dans la formule (I).
Les acides carboxyliques de formule (If) sont préparés avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 11. L'intermédiaire clé alkynamine (39), obtenu par substitution avec une aminé appropriée du mésylate (38), est mis en réaction avec un phénol iodé (40) dans le DMF en présence de tétraméthyl-l,l,3,3-guanidine5 de chlorure de triphénylphosphine palladium (II) et d'iodure de cuivre, à des températures comprises entre O0C et 1000C, de 1 h à 72 h, pour engendrer l'ester (41) lequel par hydrolyse acide ou basique conduit a l'acide (If).
Figure imgf000079_0001
(38)
Figure imgf000079_0002
SCHEMA 11
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule ( 1 g),
Figure imgf000079_0003
dérivés de la formule (1) dans laquelle :
- Ar3 est un groupe benzimidazolyle, - R5 et R6 sont des atomes d'hydrogène,
- A est une liaison simple,
- le groupe
Figure imgf000080_0001
représente :
Figure imgf000080_0002
- L3 est un radical (Cl -C6)alkylène, i - R8, R9 et R14 sont tels que définis dans la formule (I).
. Les acides carboxyliques de formule (Ig) sont préparés avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 12 : l'acide benzoïque nitrohalogéné (42) pour lequel HaI représente de préférence un atome de chlore ou de fluor, est soumis à une SNAr par une aminé appropriée dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que IaTEA ou la DIEA à des températures comprises entre 0°C et 150°C, de 2 h à 72 h, suivie par l'hydrogénation de la fonction nitro en présence d'un catalyseur de type Ni de Raney ou Pd sur charbon, dans un solvant tel que le THF, MeOH, éthanol, méthoxyéthanol, DCM ou DMF, à température ambiante, de 2 h à 24 h, pour engendrer l'orto phénylènediamine (43). La fonction aminé primaire du (43) est acylée par un aminoacide de type (44) selon des procédures connues de l'homme de l'art. L'orto phénylènediamine monoacylée (43') ainsi obtenue est cyclisée en benzimidazole en milieu acide chlorhydrique aqueux en présence d'un alcool, de préférence éthanol, et de diéthyl éther à des températures comprises entre O0C et 1000C, de 2 h à 72 h. Dans ces conditions on obtient l'ester (45) qui est hydrolyse pour engendrer l'acide (1 g).
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
SCHEMA 12
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des acides carboxyliques de formule (Ih-Aa), (Ih-Ab), (Ih-Ac) ou (Ih-Ad)
Figure imgf000081_0003
Figure imgf000081_0004
(Ih-Ac) (Ih-Ad)
dérivés de la formule (1) dans laquelle :
- Ar3 est un phényle, - A représente l'un des groupes ci-dessous
Figure imgf000082_0001
Aa Ab Ac Ad
- L3 est un radical (C2-C6)alkylène,
- R5 à R9 sont tels que définis dans la formule (I).
Les acides carboxyliques de formule (Ih-Aa) sont préparés avantageusement selon les voies indiquées sur le SCHEMA 13 :
Figure imgf000082_0002
(Ih-Aa)
SCHEMA 13
selon la voie 13.L, la fonction aminé de l'ester d'acide aminobenzoïque (46) pour lequel R est un alkyle inférieur, est acylée par un acide aliphatique halogène (47) pour lequel HaI représente de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode. Le dérivé halogène (48) ainsi obtenu est mis en réaction avec une aminé appropriée en présence d'une base telle que la pyridine, TEA ou DIEA, dans un solvant tel que le THF, DMF, DMA ou DMSO, entre 50°C et 150°C, de 3 h à 72 h pour engendrer l'ester (50) lequel après une hydrolyse conduit à l'acide (Ih-Aa) - selon la voie 13.11. l'ester (50) est directement obtenu par acylation de l'aniline (46) avec un aminoacide de type (44)
Les acides carboxyliques de formule (Ih-Ab) sont préparés . avantageusement selon le SCHEMA 14, par couplage d'un acide phtalique mono protégé (51) avec une diamine appropriée (52), suivi par l'hydrolyse de l'ester (53).
Figure imgf000083_0001
SCHEMA 14
Les acides carboxyliques de formule (Ih-Ac) et (Ih-Ad) sont préparés avantageusement selon les voies indiquées sur les SCHEMAS 15. Selon le SCHEMA 15a, ils sont obtenus à partir d'un dérivé halogène (54) pour lequel HaI est de préférence un atome de chlore ou de fluor et P est un précurseur d'acide carboxylique, de préférence nitrile ou ester d'alkyle inférieur:
- selon la voie 15.1., quand R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl- C6)alkyle, l'intermédiaire clé (54) subit une SNAr par une diamine de type (52a) dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -65
°C et 150 °C, de 2 h à 72 h, suivie par l'hydrolyse du groupement P du dérivé (55a) ainsi obtenu, pour engendrer l'acide carboxylique (Ih-Ac). (55a) peut également être obtenu selon la voie 15.IL: l'intermédiaire clé (54) subit une SNAr par une aminé de type (52b) pour laquelle GP est de préférence un méthyle ou un groupe
BOC, suivie par la déprotection de GP et l'amination réductrice ou N-alkylation de la fonction aminé ainsi libérée, conduisant à l'intermédiaire (55a) selon la voie 15. III. quand R7 représente un groupe (Cl-C6)alkylcarbonyle : l'intermédiaire clé (54) subit une SNAr par une diamine de type (56), suivie par l'acylation de l'aniline secondaire avec un acide carboxylique Rl 9-CO2H Rl 9 représentant un radical (Cl-C6)alkyle, pour engendrer l'intermédiaire (58). Le groupement P du (58) est hydrolyse conduisant à l'acide carboxylique (Ih-Ac). Selon le SCHEMA 15b, une aminé de type (55c), obtenue selon des procédures connues de l'homme de l'art, est traitée dans un premier temps par l'iodure de succinimide en milieu acide et ensuite par le cyanure de cuivre dans un solvant tel que le DMF à reflux pour engendrer le nitrile (55d), lequel est hydrolyse en milieu acide ou basique conduisant à. l'acide carboxylique (Ih-Ac).
Selon le SCHEMA 15c, une diamine de type (52a) est mise en réaction avec le dérivé benzyle halogène (8c) pour lequel HaI représente de. préférence un chlore ou un brome, dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO, acétone ou éthanol en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -200C et 150°C, de 2 h à 72 h. La fonction P du dérivé (55e) ainsi obtenu est par la suite hydrolysée en milieu acide ou basique pour engendrer l'acide (Ih-Ad).
Figure imgf000084_0001
Schéma 15a
Figure imgf000085_0001
Schéma 15b
Figure imgf000085_0002
Schéma 15c
SCHEMAS 15
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (2a) ou (2a'),
Figure imgf000085_0003
dérivées de la formule (2) dans laquelle : - ArI est un phényle,
Ar2 est un thiazole, Y et Ll sont des atomes d'oxygène, Z est un radical NH,
- X représente un groupe N-(C 1 -C6)alkylamino, - Rl à R4 et Rl 1 sont tels que définis dans la formule (I) Les aminés (2a) sont préparées avantageusement selon les voies indiquées sur le SCHEMA 16, à partir de l'intermédiaire clé phénoxythiazole (60), obtenu par réaction du 2-amino-5- bromothiazole avec un nitrophénol (59), dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -2O0C et 150°C, de 2 h à 72 h :
- selon la voie 16.1. la fonction nitro du (60) est hydrogénée à l'aminé (61), dans les conditions décrites pour obtenir (43). Le traitement de (61) par un isocyanate ou un aminoacylimidazole préparé extemporanément ou in situ par réaction d'une aminé ou d'une hydrazine appropriée en présence de l,r-carbonyldiimidazole (CDI), dans un solvant inerte tel que le THF, à des températures comprises entre -20°C et 6O0C, de 3 h à 120 h, conduit à (2a). selon la voie 16.IL, la fonction aminé de (60) est protégée par un groupe BOC selon des procédures connues de l'homme de l'art et ensuite le groupement nitro est hydrogéné pour engendrer (62). La fonction aminé du (62) est mise en réaction avec un isocyanate ou avec une aminé ou une hydrazine appropriée en présence de CDI dans les mêmes conditions que celles décrites pour (61). Le groupement BOC est ensuite déprotégé en milieu acide pour engendrer (2a)
Sur le SCHEMA 16 les radicaux R12 et Rl 3 sont tels que définis pour la formule générale (I), R20 représente un groupe (Cl-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe (Cl- C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, et R21 et R22, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe (Cl- C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle.
Les aminés (2a') sont préparées avantageusement à partir des aminés (2a), selon la voie indiquée sur le SCHEMA 16 : la fonction aminé du (2a) est acylée par un acide carboxylique approprié RlT-CO2H, RH' étant un radical (Cl-C5)alkyle, et la fonction amide de l'intermédiaire ainsi obtenu est réduite en présence d'un excès de LAH dans un solvant anhydre tel que le THF, à des températures comprises entre 0°C et 800C, 12 h à 72 h.
Figure imgf000087_0001
1/ acylation Rn"~ C02H
2/ réduction LAH
(2a1)
SCHEMA 16
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (2b) ou (2b')5
Figure imgf000088_0001
dérivées de la formule (2) dans laquelle :
- ArI et Ar2 sont des radicaux phényle,
- Y est un atome d'oxygène,
- Ll est un atome d'oxygène ou de soufre, Z est un groupe NH,
- X, Rl à R4 et Rl 1 sont tels que définis dans la formule (I)
Les aminés (2b) et (2b') sont préparées avantageusement selon les voies indiquées sur les SCHEMAS 17a-d et 18, à partir des intermédiaires clés (65), (68a), (68a') et (66b):
- Selon le SCHEMA 17a, (65) est traité par un isocyanate R20-NCO ou un arninoacylimidazole dans les conditions décrites pour (61) ; ou bien (65) est acylé par un acide carboxylique R23-CO2H, R23 étant un radical N5N-(Cl- C6)dialkylamino(Cl-C3)alkyle. Le groupement protecteur BOC est par la suite déprotégé pour engendrer (2b).
Selon le SCHEMA 17b, (68a) est mis en réaction avec un isocyanate ou un arninoacylimidazole dans les conditions décrites pour (61), ou bien il est acylé par un acide carboxylique R23-CO2H, suivi par une hydrogénation pour engendrer l'aniline (2b).
- Selon le SCHEMA 17c, (2b) est obtenu à partir de l'intermédiaire (68a), pour lequel R2 est une fonction phénol protégée par le groupe protecteur GP, de préférence un méthyle. Le phénol est d'abord déprotégé dans des conditions connues de l'homme de l'art, suivi par la protection avec un groupement BOC de l'aniline (68b) ainsi obtenue, et par l'alkylation du phénol avec un dérivé halogène R2'-Hal, HaI étant de préférence un atome de chlore ou de brome, et R2' étant un radical (Cl-C6)alkyle, (Cl-C3)alkoxy(C2-C3)alkyle ou N5N-(Cl- C3)dialkylamino(C2-C3)alkyle. Deux voies alternatives sont ensuite utilisées pour engendrer (2b) à partir de l'intermédiaire (68c) ainsi obtenu : selon la voie 17c.L, le OO
groupement protecteur BOC est d'abord déprotégé, suivi par la réaction de la fonction aniline ainsi libérée avec un isocyanate R20-NCO, avec un aminoacylimidazole ou bien avec un acide carboxylique R23-CO2H, tel que décrit sur les Schémas 17a et 17b, et enfin par l'hydrogénation de la fonction nitro ; selon la voie 17c.IL, la fonction nitro est d'abord hydrogénée, suivie par la réaction de la fonction aniline ainsi libérée avec un isocyanate R20-NCO, avec un aminoacylimidazole ou bien avec un acide carboxylique R23-CO2H, tel que décrit sur les Schémas 17a et 17b, et enfin par la déprotection du groupement protecteur BOC. > - Selon le SCHEMA 17d, l'urée (66c) est obtenue par le traitement de l'aniline (66b) par un isocyanate R20-NCO ou un aminoacylimidazole dans les conditions décrites pour (61). (66c) réagit ensuite avec un dérivé halogène (67) pour lequel HaI représente de préférence un atome de chlore ou de fluor, dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -20°C et 15O0C, de 2 h à 72 h, suivi par l'hydrogénation du groupement nitro dans les conditions décrites pour obtenir (43).
- L'aniline secondaire (2b') est obtenue à partir de (2b) selon deux voies alternatives : selon la voie 18.L, (2b) est acylé par un acide carboxylique RH"- CO2H, Rl 1 " étant un radical (Cl-C5)alkyle ou (Cl-C6)alkoxy(C2-C5)alkyle, et la liaison amide du (65') ainsi obtenu est réduite en présence de LAH, dans les conditions décrites pour obtenir (2a') ; selon la voie 18.11. (2b5) est obtenu directement par la N-alkylation de l'aniline (2b) avec un dérivé halogène Rl 1-Hal dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -
20°C et 15O0C, de 2 h à 72 h, HaI étant de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode ; selon la voie 18.IL, (2b') est obtenu également par réaction de l'aniline (2b) avec un mésilate RIl-OSO2Me ou bien par réaction avec une cétone ou un aldéhyde appropriée (R11'R11")C=O, (R11'R11")C= étant un précurseur du groupe Rl 1 tel que défini dans la formule générale I, dans des conditions connues de l'homme de l'art. L'intermédiaire (65) est obtenu comme indiqué sur le Schéma 17a par réaction d'un phénol ou d'un thiol (63) avec un dérivé halogène (64) pour lequel HaI représente de préférence un atome de chlore ou de fluor, dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -20°C et 150°C, de 2 h à 72 h, suivie par l'hydrogénation du groupement nitro dans les conditions décrites pour obtenir (43).
L'intermédiaire (68a) est obtenu comme décrit sur le Schéma 17b voie 17b.L, par la réaction d'un phénol ou d'un thiol (66a) et d'un dérivé halogène (67) dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -20°C et 150°C, de 2 h à 72 h, suivi par la déprotection du groupement BOC. De manière alternative, selon la voie 17b.IL, (68a) est obtenu à partir du dérivé (66b), non protégé sur la fonction aniline, et du dérivé halogène (67), tel que décrit ci-dessus pour la réaction de (66a).
Sur les SCHEMAS 17a-c et 18 les radicaux RIl, Rl 2 et Rl 3 sont tels que définis dans la formule générale (I), Ll est un oxygène ou un soufre et R20 à R22 sont tels que définis sur le SCHEMA 16.
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0002
2/ déprotection BOC Schéma 17a
Figure imgf000091_0001
(2b)
Schéma 17b
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
/ R20
OU
Figure imgf000092_0003
(2b)
Schéma 17c
Figure imgf000092_0004
Schéma 17d
SCHEMAS 17
Figure imgf000093_0001
SCHEMA 18
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (2c),
Figure imgf000093_0002
dérivées de la formule (2) dans laquelle :
- ArI et Ar2 sont des radicaux phényle,
- Y, Z et Ll sont des atomes d'oxygène,
- X est un groupe N-(C 1 -C6)alkylamino,
- RIl est un hydrogène,
- Rl à R4 sont tels que définis dans la formule (I).
Les aminés (2c) sont préparées avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 19, à partir de l'intermédiaire clé (70) : le dérivé chlorométhylènecarbonate (71), obtenu par traitement du (70) avec du chlorométhyl chloroformate dans un solvant tel que le THF ou le DCM, à des températures comprises entre -20°C et 60°C, de 1 h à 24 h, est mis en réaction avec une aminé appropriée pour obtenir un dérivé carbamate lequel, après hydrogénation de la fonction nitro selon les conditions décrites pour obtenir (43), conduit à l'aniline (2c).
L'intermédiaire clé (70) est obtenu comme décrit sur le SCHEMA 19 par réaction d'un phénol de type (69) avec un dérivé halogène (67), dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 à des températures comprises entre -20°C et 15O0C, de 2 h à 72 h, suivie par la déprotection du groupement méthoxy en milieu acide, de préférence HBr concentré ou chlorhydrate de pyridine à des températures comprises entre 20°C et 1900C, 1 h à 15 h. Les radicaux R21 et R22 sont tels que définis pour le SCHEMA 16.
Figure imgf000094_0001
SCHEMA 19
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (2d),
Figure imgf000094_0002
dérivées de la formule (2) dans laquelle :
ArI et Ar2 sont des radicaux phényle,
- X est un groupe N-(Cl -C6)alkylamino,
- Y est un atome d'oxygène, - Z est un radical NH,
- Ll est un méthylène,
- Rl 1 est un hydrogène,
- Rl à R4 sont tels que définis dans la formule (I).
Les aminés (2d) sont préparées avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 20 : la méthylènedianiline (72), mono protégée par un groupement BOC, commercialement disponible ou obtenue selon des méthodes connues de l'homme de l'art, est traitée par un isocyanate R20-NCO ou un aminoacylimidazole selon les conditions décrites pour (61), suivie par la déprotection du groupement BOC pour engendrer (2d).
Sur le SCHEMA 20, les radicaux Rl 2 et Rl 3 sont tels que définis dans la formule générale (I) et R20 à R22 sont tels que définis pour le SCHEMA 16.
1/ R20-NCO OU R21-.N"R22/cDI
Figure imgf000095_0001
(72)
SCHEMA 20
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (3a) ou (3a')5
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
dérivées de la formule (3) dans laquelle :
- ArI, Ar2 et Ar3 sont des radicaux phényle, - X est un groupe N-(C 1 -C6)alkylamino éventuellement substitué par un groupe (Cl-
C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, Y est un atome d'oxygène, Z est un radical NH, Ll est un atome d'oxygène - A est un atome d'oxygène ou un radical NH,
- L3 représente de préférence un groupe (C2-C6)alkylène ; un groupe (C3- C8)cycloalkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (Cl- C3)alkyle, par un groupe hydroxy ou un groupe (Cl-C3)alkoxy ; bicyclo ou ρolycyclo(C6-C12)alkylène - R9, Rl à R6 et Rl 1 sont tels que définis dans la formule (I).
Les aminés (3 a) et (3 a') sont préparées avantageusement comme indiqué sur les SCHEMAS 21 et 22:
- Selon le SCHEMA 21, on fait le couplage amidique d'une aniline de type (2b), pour laquelle Ll est de préférence un oxygène, avec l'intermédiaire clé aminoacide
(77) protégé sur la fonction aminé par un groupement protecteur GP, qui représente de préférence un benzyle ou un BOC. Le groupement protecteur GP de l'intermédiaire (78) ainsi obtenu est déprotégé selon des procédures connues de l'homme de l'art pour engendrer (3a) Selon le SCHEMA 22, l'intermédiaire clé (77) est mis en réaction selon une réaction d'acylation avec une nitroaniline (82). L'amide (83) ainsi obtenu est alkylé par un dérivé halogène RI l -HaI dans lequel HaI représente avantageusement un atome de brome ou d'iode, dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3 ou Cs2CO3 à des températures comprises entre -20°C et 15O0C, de 2 h à 120 h et ensuite la fonction nitro est hydrogénée à l'aminé dans les conditions décrites pour obtenir (43). L'intermédiaire (84) est traité avec un isocyanate R20-NCO ou un aminoacylimidazole dans des conditions telles que décrites pour (61) et l'aminé protégée (85) ainsi obtenue est déprotégée pour engendrer le composé (3 a'). Sur le
SCHEMA 22, GP représente avantageusement un groupement BOC et R20 à R22 sont tels que définis pour le SCHEMA 16.
Figure imgf000098_0001
rotection
Figure imgf000098_0002
(2b)
Figure imgf000098_0003
SCHEMA 21
(63) + (64)
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0002
Figure imgf000099_0003
SCHEMA 22
L'intermédiaire (77) est préparé avantageusement selon les deux voies décrites sur le
SCHEMA 21 :
- selon la voie 21.1., le dérivé (75), pour lequel A représente de préférence un oxygène ou un radical NH, protégé sur la fonction aminé par un groupement protecteur GP, de préférence benzyle ou BOC, réagit avec un dérivé halogène aromatique (8a) dans un solvant tel que le DMF, DMA, DMSO ou acétone en présence d'une base telle que le NaH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, DIEA ou TEA, à des températures comprises entre -20°C et 150°C, de 2 h à 72 h . La fonction P, P étant un précurseur d'acide carboxylique de préférence nitrile ou ester d'alkyle inférieur, de l'intermédiaire (76) ainsi obtenu est hydrolysée à l'acide (77) - selon la voie 21.IL, un aminoacide de type (la), pour lequel R8 est un méthyle, est déméthylé selon des procédures décrites dans la littérature (voir par exemple Boja et al J. Med. Chem., 37, 1994, p. 1220) et l'aminé (80) ainsi obtenue, pour laquelle
A est un oxygène, est protégée par un groupement GP, de préférence un BOC, dans des conditions connues de l'homme de l'art .
La nitroaniline (82) est préparée avantageusement selon la voie indiquée sur le SCHEMA 22, par réaction des composés (63) et (64) telle que décrite au SCHEMA 17, suivie par la déprotection du groupement protecteur BOC de l'intermédiaire (81) ainsi obtenu.
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (4a) ou (4a'),
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
dérivées de la formule (4) dans laquelle :
- ArI, Ar2 et Ar3 sont des radicaux phényle, - Z' est un radical NH2,
- Ll et A sont des atomes d'oxygène,
- Le groupe
Figure imgf000101_0001
représente :
Figure imgf000101_0002
- R8, Rl 1 et Rl à R6 sont tels que définis dans la formule (I)
Les aminés (4a) et (4a') sont préparées avantageusement comme indiqué sur les SCHEMAS 23 et 24:
- selon le SCHEMA 23, un acide de type (la) réagit selon un couplage amidique avec une aniline (82), suivi par l'hydrogénation du groupe nitro pour obtenir l'aniline (4a)
- selon le SCHEMA 24, un acide (77) pour lequel A est un oxygène et GP est avantageusement un groupe BOC, réagit selon un couplage amidique avec une aniline (82) et l'amide (87) ainsi obtenu est alkylé par un dérivé halogène Rl 1 -HaI, selon la procédure décrite au SCHEMA 22, suivi par la déprotection du groupement protecteur GP. La fonction aminé du (88) est N-alkylée par un halogénure d'alkyle, de préférence chlorure, bromure ou iodure, ou réagit par amination réductrice sur un aldéhyde ou une cétone appropriés, selon les procédures décrites au SCHEMA 1, et le groupe nitro est par la suite hydrogéné pour engendrer l'aniline (4a5). Sur le SCHEMA 24, R8'-CH= et R8'R8"-C= sont précurseurs du groupe R8, tel que défini dans la formule (V).
Figure imgf000101_0003
SCHEMA 23
Figure imgf000102_0001
SCHEMA 24
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (5a),
Figure imgf000102_0002
dérivées de la formule (5) dans laquelle :
ArI, Ar2 et Ar3 sont des radicaux phényle,
- Z' est un radical NH2,
- Ll et A sont des atomes d'oxygène,
- le groupe
Figure imgf000102_0003
représente :
Figure imgf000103_0001
- Rl 1 est l'atome d'hydrogène
- R8 et Rl à R6 sont tels que définis dans la formule (I)
Les aminés (5a) sont préparées avantageusement comme indiqué sur le SCHEMA 25:
- selon la voie 25.L, l'aniline (90) est obtenue à partir d'un dérivé nitrohalogéné aromatique (89), qui subit une SNAr par l'aminoalcool (7a), suivie d'une hydrogénation catalytique du groupement nitro
- selon la voie 25.11, l'acide carboxylique (92) est obtenu à partir d'un dérivé nitrile halogène aromatique (8'), qui subit une SNAr par le nitrophénol (91), suivie de l'hydrolyse du groupement nitrile
- le couplage amidique du composé (90) avec (92) engendre le dérivé nitré (93) lequel par hydrogénation du groupement nitro conduit au dérivé (5 a)
(89), (8') et (91) sont commercialement disponibles ou obtenus selon des procédures connues de l'homme de l'art ; les différentes réactions impliquées dans le SCHEMA 25 sont réalisées selon des protocoles déjà décrits pour les schémas précédentes ; pour (89) et (91) HaI représente de préférence un atome de chlore ou de fluor.
Figure imgf000104_0001
(5a)
SCHEMA 25
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (6a) ou (6b),
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0002
dérivées de la formule (6) dans laquelle :
- ArI et Ar3 sont des radicaux phényle,
- Ar2 est un radical benzimidazolyle ou indolyle,
- Z' est un radical NH2,
- Ll et A sont des atomes d'oxygène,
- le groupe
Figure imgf000105_0003
représente :
Figure imgf000105_0004
R8, R14 et Rl à R6 sont tels que définis dans la formule (I).
Les aminés (6a) sont préparées avantageusement comme indiqué sur le SCHEMA 26 à partir de l'intermédiaire clé nitroaniline (96): l'hydrogénation catalytique du groupe nitro du (96) est suivie par l'acylation de l'aniline ainsi obtenue par un acide (la) et la cyclisation de l'intermédiaire (97) en milieu acide, de préférence l'HCl aqueux, à des températures comprises entre 20°C et 100°C, pendant 1 h à 24 h, pour engendrer le benzimidazole (98). La fonction méthoxy du (98) est déprotégée en milieu acide et de préférence l'HBr concentré, à des températures comprises entre 20°C et 135°C, pendant 1 h à 6 h, suivie par la réaction, selon une SNAr, avec un dérivé aromatique nitrohalogéné (89') pour lequel HaI représente un atome de chlore ou de fluor. L'hydrogénation catalytique de la fonction nitro du (99) engendre l'aniline (6a). L'intermédiaire clé (96) est préparé par N-alkylation d'une nitroaniline (94) par un dérivé halogène aliphatique RM- Hall, Hall étant de préférence un chlore, un brome ou un iode, dans un solvant anhydre tel que le DMF, en présence d'une base telle que le NaH, entre 0°C et 300C, pendant 24 h à 96 h ; ou bien (96) est obtenu par SNAr avec une aminé appropriée du dérivé nitrohalogéné aromatique (95) pour lequel Hal2 est un atome de chlore ou de fluor. (94) et (95) sont commercialement disponibles ou obtenus selon des procédures connues de l'homme de l'art.
Figure imgf000106_0001
SCHEMA 26
Les aminés (6b) sont préparées avantageusement comme indiqué sur le SCHEMA 27 : une aniline de type (100) est acylée par un acide (la). L'intermédiaire (101) ainsi obtenu est cyclisé en l'indole en présence de butyl lithium dans un solvant anhydre tel que le THF, à des températures comprises entre 0°C et 3O0C pendant 24 h, suivi par l'alkylation de la fonction NH indolique avec un dérivé halogène aliphatique R14-Hall selon les conditions décrites pour Palkylation de l'intermédiaire (30a), Schéma 9a. La fonction méthoxy de l'intermédiaire (102) ainsi obtenu est déprotégée en milieu acide, de préférence HBr concentré, à des températures comprises entre 2O0C et 1350C, pendant 1 h à 6 h, suivie par la réaction selon une SNAr avec un dérivé aromatique nitrohalogéné (89'). L'hydrogénation catalytique de la fonction nitro du (103) engendre l'aniline (6b).
Figure imgf000107_0001
(100) (101)
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000107_0003
(103)
SCHEMA 27
Selon un autre objet particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des aminés de formule (6c) ou (6d),
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0002
dérivées de la formule (6) dans laquelle :
- ArI et Ar2 sont des radicaux phényle,
- Ar3 est un radical benzoxazolyle ou benzofuranyle,
- Z' est un radical NH2,
- Ll et A sont des atomes d'oxygène,
- le groupe
Figure imgf000108_0003
représente :
Figure imgf000108_0004
R8 et Rl à R6 sont tels que définis dans la formule (I).
Les aminés (6c) sont préparées avantageusement comme indiqué sur le SCHEMA 28 : Faminophénol (104) est mis en réaction avec le chlorure d'acide (105), qui est utilisé aussi comme solvant du milieu réactionnel, à des températures comprises entre 100°C et 2Ô0°C, pendant 2 h à 24 h, pour engendrer le benzoxazole ester benzoïque (106). L'ester (106) est saponifié et le phénol ainsi libéré réagit selon une réaction de Mitsunobu avec un aminoalcool (7a), en présence de triphénylphosphine et de DIAD dans un solvant anhydre tel que le THF, à des températures comprises entre -20°C et 30°C, pendant 24 h à 48 h. Le groupe méthoxy du dérivé (107) ainsi obtenu est déprotégé par le chlorhydrate de pyridine à des températures de 160°C à 190°C pendant 1 h à 15 h, suivi par la réaction selon une SNAr avec un dérivé aromatique nitrohalogéné (89'). L'hydrogénation catalytique de la fonction nitro du (108) engendre l'aniline (6c).
Figure imgf000109_0001
OMe-
Figure imgf000109_0002
Figure imgf000109_0003
SCHEMA 28
Les aminés (6d) sont préparées avantageusement comme indiqué sur le SCHEMA 29 à partir de l'intermédiaire clé benzofurane (109), commercialement disponible ou préparé selon des procédures décrites dans la littérature (voir René et al Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, p 2355-2356). Le groupe méthoxy du (109) est déprotégé par le chlorhydrate de pyridine à des températures de 16O0C à 190°C pendant 1 h à 15 h et le phénol ainsi libéré est protégé sous forme d'ether silylé, par la réaction du chlorure de tertbutyldiméthyl silyle en présence d'imidazole et de DMAP en quantité catalytique dans un solvant tel que le DMF, à TA pendant 15 h à 24 h. Un groupe phénylméthoxy est introduit par la suite en position 2- du benzofurane par la réaction du dérivé silylé (110) avec le dérivé aromatique iodé (111) en présence de butyl lithium, de bromure de zinc et de palladium tétrakis triphénylphosphine dans un solvant anhydre tel que le THF à des températures comprises entre -10°C et 30°C pendant 15 h à 24 h. L'éther silylé du (112) est déprotégé avec du TBAF dans un solvant tel que le THF, à TA pendant 3 h à 24 h et le phénol ainsi libéré réagit selon une réaction de Mitsunobu avec un aminoalcool (7a). Le groupe méthoxy du dérivé (113) est déprotégé par le chlorhydrate de pyridine tel que décrit pour (109), suivi par la réaction selon une SNAr avec un dérivé aromatique nitrohalogéné (89') pour obtenir l'intermédiaire nitré (114). L'hydrogénation catalytique de la fonction nitro du (114) engendre l'aniline (6d).
1/ déprotection OMe-
2/ introduction éther silylé
Figure imgf000110_0002
Figure imgf000110_0001
(109) (110)
Figure imgf000110_0003
(7a)
(112)
OMe-
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SCHEMA 29
Les composés selon l'invention se fixent sur les récepteurs biologiques du neuropeptide Y, (NPY), peptide de 36 acides aminés dont les activités physiologiques sont multiples, notamment dans le système nerveux central ou cardiovasculaire. Le NPY contrôle l'activité psychomotrice, l'anxiété, la sédation, c'est un stimulant de la prise de nourriture; il intervient dans la dépression, les processus de mémorisation, certains comportements sexuels et l'épilepsie; il inhibe la sécrétion d'insuline, de glucagon et d'hormone lutéïnisante; il agit au niveau du rein et notamment sur le système rénine-angiotensine; enfin, c'est un vasoconstricteur puissant.
Ainsi, les composés selon l'invention sont avantageusement des antagonistes NPY, de préférence du récepteur NPY Yl. Ils présentent généralement une CIs0, telle que déterminée ci-dessous, inférieure ou égale à 500 nM, préférentiellement inférieure ou égale à 100 nM, avantageusement inférieure ou égale à 50 nM, et encore plus avantageusement inférieure ou égale à 10 nM, voire inférieure ou égale à 5 nM. Ils sont plus particulièrement des antagonistes spécifiques du récepteur NPY Yl, notamment en comparaison avec d'autres sous-types de récepteurs du NPY et plus spécifiquement en comparaison avec les récepteurs NPY Y2, Y4 et/ou Y5. Ainsi, avantageusement, les composés selon l'invention présentent une CI50 pour le récepteur NPY Yl 10 fois plus faible, préférentiellement 100 fois plus faible, que pour les autres sous-types de récepteurs du neuropeptide Y et plus spécifiquement en comparaison avec les récepteurs NPY Y2, Y4 et/ou Y5.
Les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants et peuvent être utilisés pour le traitement des pathologies ou désordres NPY dépendants, avantageusement dans le traitement de l'obésité ou dans le traitement d'un comportement alimentaire anormal ou pour contrôler la prise de nourriture, notamment dans le cas d'une boulimie, ou encore dans celui des surcharges graisseuses, étant donné leur activité lipolytique. Ils peuvent être aussi utilisés pour le traitement du diabète de type II et du syndrome métabolique. Ils peuvent être également utilisés comme antihypertenseurs ou pour le traitement de maladies vasculaires, de la maladie de Raynaud, des phéochromocytomes, ou de l'angine de poitrine notamment pour leur activité vasodilatatrice, ou pour lutter contre les vasospasmes coronaires et cérébraux, ainsi que dans le traitement de l'athérosclérose et de l'insuffisance cardiaque. Ils peuvent aussi être utilisés pour traiter des ischémies, notamment à titre de neuroprotecteurs. Ces composés peuvent aussi être utiles comme agents anorexigènes, antidépresseurs, tranquillisants, pour diminuer l'anxiété ou réguler certains troubles du comportement sexuel. Ils présentent aussi un réel intérêt dans le traitement de la douleur, de l'inflammation, de l'allergie, de certains désordres gastro-intestinaux, tels que le syndrome de l'intestin irritable (SII, encore appelé « Irritable Bowel Syndrome », IBS), les affections abdominales inflammatoires (encore appelé « Inflammatory Bowel Disease », IBD), ou la maladie de Crohn ; ce sont aussi des immunomodulateurs. Ils peuvent être encore utilisés pour traiter les problèmes d'addiction ou de dépendance aux drogues ou à l'alcool. Ils peuvent être enfin utilisés pour réguler l' apparition de la puberté.
Selon un aspect de l'invention, les composés définis ci-dessus peuvent être donc utilisés comme médicaments.
Un autre objet de la présente invention concerne toute composition pharmaceutique comprenant au moins un composé tel que défini ci-avant. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prophylaxie des maladies dans lesquelles le neuropeptide Y est impliqué et en particulier des maladies dans lesquelles l'activité du neuropeptide Y est élevée. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisables en particulier pour le traitement de l'obésité, pour traiter un comportement alimentaire anormal ou contrôler la prise de nourriture, notamment dans le cas d'une boulimie, ou encore pour traiter des surcharges graisseuses. Elles peuvent être aussi utilisées pour le traitement du diabète de type II et du syndrome métabolique. Elles peuvent être aussi utilisables pour le traitement de l'hypertension ou pour le traitement de maladies vasculaires, de la maladie de Raynaud, des phéochromocytomes, ou de l'angine de poitrine, notamment grâce à l'activité vasodilatatiice des composés selon l'invention, ou pour lutter contre les vasospasmes coronaires et cérébraux, ainsi que dans le traitement de l'athérosclérose et de l'insuffisance cardiaque. Elles peuvent aussi être utilisées pour traiter des ischémies, notamment à titre de neuroprotecteurs. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisables également pour traiter la dépression, l'anxiété ou l'anorexie ou pour traiter ou réguler certains troubles du comportement sexuel, pour traiter la douleur, l'inflammation, l'allergie, ou certains désordres gastro-intestinaux, tels que le syndrome de l'intestin irritable (SII, encore appelé « Irritable Bowel Syndrome », IBS), les affections abdominales inflammatoires (encore appelé « Inflammatory Bowel Disease », IBD), ou la maladie de Crohn. Elles peuvent être encore utilisées pour traiter les problèmes d'addiction ou de dépendance aux drogues ou à l'alcool. Elles peuvent être enfin utilisées pour réguler l'apparition de la puberté et traiter les dysfonctionnements sexuels.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci-avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en œuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal, et en particulier les pathologies et désordres mentionnés ci-dessus.
L'invention concerne également une méthode de traitement d'une pathologie dans laquelle le neuropeptide Y est impliqué, et en particulier les pathologies et désordres mentionnés ci- dessus, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'au moins un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant.
Dans le contexte de l'invention, le terme « traitement » désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration des conditions de vie, ralentissement de la progression de la maladie), etc. Le traitement peut en outre être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs supports, excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate
80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés par voie parentérale, orale, rectale ou nasale. La voie parentérale inclut notamment la voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, et intra-artérielle. Ils peuvent être également administrés par voie topique, en particulier ils peuvent être appliqués sur la peau ou ses phanères. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple.
II est entendu que le débit, la quantité et/ou la dose administrée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. les composés sont administrés à des doses journalières.pouvant varier entre environ 10 mg et 1000 mg, la dose à administrer dépendant du mode d'administration et du poids du patient. Typiquement, afin d'obtenir l'effet désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 μg et 100 mg, plus spécifiquement de 0,01 à 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température, rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Les compositions de la présente invention peuvent contenir, en plus des composés selon l'invention, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus.
FIGURES
FIGURE 1 : Effets sur l'hypertension artérielle induite par le [Leu31, Pro34]NPY chez le rat anesthésié: composé de l'exemple 312 administré par voie orale à 3 mg/kg.
D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
MATERIELS ET METHODES
Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées, sauf mention contraire, sur un spectromètre Waters Micromass ZQ 2000 en utilisant pour la séparation une colonne XTerra® MS C18 3,5 μm, 2,1x30 mm et pour l'élution un gradient binaire allant de 100% de solvant A à 100% de solvant B en 2 min, avec un plateau de 1 min à 100% de solvant B, à un débit de 1 ml/min, le solvant A étant un mélange eau/0,05% TFA et le solvant B un mélange ACN/eau /TFA 80/20/0,05 (v/v/v). La détection de l'ion moléculaire des produits a été effectuée en utilisant la technique de l'APCI+ ou ESI+.
Les purifications par HPLC semi-préparative en milieu TFA ont été réalisées sur une chaîne Shimadzu en utilisant pour la séparation une colonne Uptisphere 5ODB 100x28mm à un débit de 50 ml/min pour les quantités supérieures à 100 mg de produit à purifier et une colonne YMC phase ODSA 100x20mm à un débit de 20 ml/min pour les quantités inférieures à 100 mg de produit, l'élution se faisant par un gradient binaire de solvant A (eau/0,05% TFA) et de solvant B (ACN/eau /TFA 80/20/0,05 (v/v/v)).
Les purifications par HPLC semi-préparative en milieu bicarbonate d'ammonium ont été réalisées sur un spectromètre Waters Micromass ZQ 2000 en utilisant pour la séparation une colonne XTerra® Prep MS Cl 8 3 μm, 30x50 mm et pour l'élution un gradient binaire de solvant A (solution aqueuse 10 mM de bicarbonate d'ammonium pH
9,5) et de solvant B (ACN).
Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été effectués dans le DMSO deutérié sauf mention contraire, sur un appareil Brucker à 400 MHz et les déplacements chimiques sont exprimés en ppm. Les abréviations utilisées ci-après sont les suivantes : s = singulet ; d = doublet ; t = triplet ; m = multiplet.
L'analyse élémentaire organique a été effectuée par combustion à 1000°C en présence d'oxygène, en utilisant une balance de type UM3 Mettler et un analyseur élémentaire de type EA 1110. Les analyses centésimales des éléments carbone, hydrogène, azote et soufre obtenues sont en accord avec les résultats théoriques attendus.
Sauf mention contraire, les différents intermédiaires utilisés pour la synthèse des préparations et des composés de formule (I) sont commerciaux et ont été utilisés sans purification préliminaire, ou ont été préparés selon des protocoles bien connus de l'homme de l'art. Les protocoles expérimentaux ci-dessous sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration.
PROCÉDURES GENERALES Procédure générale A : saponification des esters en acides carboxyliques
On met l'ester en solution ou en suspension dans un milieu éthanol/eau 1/12 (v/v), chauffe à reflux 3 h en présence de carbonate de potassium et évapore sous vide l'éthanol. Dans le cas de l'obtention d'un amino acide, on neutralise par barbotage de dioxyde de soufre. Le produit attendu précipite et on l'isole par filtration, ou bien on l'extrait dans un solvant tel que le DCM, TBME ou acétate d'éthyle. Dans ce dernier cas, on sèche le solvant organique sur MgSO4, filtre et précipite le produit attendu sous forme de chlorhydrate par traitement avec une solution d'HCl concentré. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procédure générale B : hydrolyse des nitriles en acides carboxyliques
Bl/ hydrolyse des nitriles en milieu basique : on met le nitrile en solution dans un mélange éthanol/eau ou méthoxyéthanol/eau 1/2 (v/v) et chauffe à reflux en présence de KOH ou de NaOH (5 éq). On suit l'évolution de la réaction par HPLC jusqu'à la conversion totale du nitrile, on concentre alors sous vide, reprend le résidu dans l'eau et neutralise par barbotage de dioxyde de soufre. On filtre le précipité formé, le rince à l'eau, ensuite au TBME ou à l'acétone. Dans certains cas on reprend le produit dans un solvant tel que le diéthyl éther, le dizsopropyl éther ou l'isopropanol et on le précipite sous forme de chlorhydrate par traitement avec une solution d'HCl concentré. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
B2/ hydrolyse des nitriles en milieu acide ; on met le nitrile en solution dans un mélange eau/HCl 1/1 (v/v) et chauffe à reflux. On suit l'évolution de la réaction par HPLC jusqu'à conversion totale du nitrile. Après refroidissement on filtre le précipité, lave à l'eau et sèche à l'étuve. Le produit est utilisé tel quel.
Procédure générale C : déprotection des aminés BOC par l'acide trifluoroacétique
On met en solution dans le DCM l'aminé protégée par un groupe BOC, ajoute le TFA (700 ml/mmol) à 0°C et agite pendant 1 h à 12 h à TA. On obtient l'aminé sous forme de sel TFA après évaporation sous vide du milieu réactionnel et précipitation au diéthyl éther ou au pentane. Si le résidu est huileux, on le reprend dans l'eau et précipite le produit attendu sous forme de base libre par passage en milieu basique avec de l'ammoniaque aqueux. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procédure générale D : débenzylation des aminés par hydrogénation catalvtique
On met en solution l'aminé dans un mélange acétate d'éthyle/acide acétique 10/1 (v/v) et le milieu réactionnel est soumis à une hydrogénation catalytique à PA et TA pendant 3 h à 5 h en présence de palladium à 10% sur charbon. On obtient le produit attendu après filtration du catalyseur et rinçage à l'acétate d'éthyle, suivie de l'évaporation à sec du filtrat. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procédure générale E : réduction des groupes nitro- par hydrogénation catalvtiαue On traite à l'hydrogène le dérivé nitré en solution dans le THF, l'acétate d'éthyle ou le méthanol (20 ml/mmol) en présence d'une quantité catalytique de Nickel de Raney à PA et TA. Le produit attendu est obtenu par filtration du catalyseur et rinçage par les solvants de réaction, suivie de l'évaporation à sec du filtrat. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procédure générale F : protection des fonctions aminé par un carbamate de fertbutyle (BOO
A une solution d'aminé dans le THF (0,7 ml/mmol) on ajoute à 0°C une solution de BOC2O (1,1 éq) dans le THF (0.3 ml/mmol) et on agite pendant 2 h à 24 h à TA. On concentre le milieu réactionnel à sec, reprend le résidu dans le DCM ou l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse 1 N d'HCl, puis par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. Sauf mention contraire, on utilise le produit tel quel.
Procédure générale G ; synthèse de l'acide imidazole-1-carboxylique (1-éthyl- propyD-amide
A une solution de 1-éthyl-propylamine dans le THF (10 ml/g d'aminé) refroidie à - 50C on additionne 1 éq de CDI et agite 15 h à TA. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On reprend le résidu obtenu dans le pentane, élimine le surnageant et concentre à nouveau le résidu sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'une huile épaisse.
Procédure générale H : synthèse d'urées en utilisant l'acide imidazole-1-earboxylique (1-éthyl-propyD-amide
On met en solution l'aminé dans le THF ou Facétonitrile (25 ml/mmol), ajoute 2 à 5 éq d'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide et de la DIEA pour la neutralisation des sels si l'aminé est salifiée. On chauffe à reflux pendant 48 h à 168 h, concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME ou au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On isole le produit attendu après précipitation par une solution d'HCl dans le diéthyl éther ou bien après une purification par chromatographie sur silice ou par HPLC semi-préparative.
Procédure générale I ; synthèse d'amides en présence de TBTU/HOBt
On solubilise l'acide carboxylique dans un mélange 0,4 M de TBTU/HOBT dans le DMF, 1,1 éq à 1,3 éq de chaque réactif par rapport à l'acide, on ajoute 3,2 éq à 3,6 éq de DIEA et agite le milieu réactionnel à TA 5 min à 1 h. On ajoute 1 éq d'aminé ainsi que la quantité de DIEA nécessaire pour neutraliser les sels si l'aminé est salifiée, agite 2 h à 96 h à TA ou à 6O0C et évapore le solvant sous vide. On isole le produit attendu après une purification par HPLC semi-préparative ou par chromatographie sur silice.
Procédure générale J : synthèse d'amides en présence de TBTU On met en solution dans le DMF (5 ml / 0,3 mmol) l'acide carboxylique, 1 éq de
TBTU, 1 éq d'aminé et 2 éq de TEA, agite 15 h à TA et ensuite évapore le solvant sous vide. On isole le produit attendu après une purification par HPLC semi-préparative ou par chromatographie sur silice.
Procédure générale K : synthèse d'amides en présence de PvCIu
On met en suspension dans le DCM (1 ml / 0,1 mmol) l'acide carboxylique, 1 éq d'aminé, 1 éq de PyCIu et 3 éq de DIEA, agite 10 min à TA, ajoute du xylène (6 ml / 0,1 mmol) et chauffe à reflux pendant .2 h. On évapore le solvant sous vide et on isole le produit attendu après une purification par HPLC semi préparative.
Procédure générale L : synthèse d'amides en présence d'EDCI
Ll/ On met en solution dans le DMF (3 ml à 10ml / 1 mmol) l'acide carboxylique, 1,2 éq d'HOBT, 1,2 éq d'EDCI et 2 éq à 4 éq de DIEA, agite à TA pendant 30 min à 2 h, ajoute 1 éq d'aminé solubilisée dans le DMF (2 ml à 5 ml / 1 mmol aminé) et agite le milieu réactionnel 24 h à 72 h à TA. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, filtre le précipité obtenu et le lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à l'eau. On isole le produit attendu après une purification de ce précipité par HPLC semi-préparative ou par chromatographie sur silice. L2/ On utilise le mode opératoire décrit à la Procédure générale Ll, le couplage de l'aminé étant effectué 16 h à TA suivies par 4 h à 60°C.
L3/ On utilise le mode opératoire décrit à la Procédure générale Ll mais sans activation préalable de l'acide, l'aminé étant ajoutée au milieu réactionnel en même temps que l'acide.
L4/ On utilise le mode opératoire décrit à la Procédure générale L3, le couplage de l'aminé étant effectué 6 h à 60°C suivies par 16 h à TA.
Procédure générale M : synthèse d'amides en présence de TOTU On active l'acide carboxylique en présence de 1,2 éq de TOTU et 2 à 5 éq de DIEA dans le DCM (10 à 30 ml / l mmol) à TA pendant 15 min à 30 min. On ajoute ensuite 1 éq d'aminé solubilisée dans le minimum de DMF et agite 15 h à TA. On évapore le solvant sous vide et on isole le produit attendu après une purification par HPLC semi préparative ou par chromatographie sur silice.
Procédure générale N; synthèse d'urée en utilisant l'isocvanate approprié
On met l'aminé en solution dans le THF (12 ml / 1 mmol) en présence d'une quantité catalytique de pyridine et de la DIEA pour la neutralisation des sels si l'aminé est salifiée, ajoute 1,1 éq d'isocyanate et chauffe à reflux 4 h à 12 h. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans le diisopropyl éther, filtre le précipité obtenu, le rince au diisopropyl éther et au pentane. On obtient le produit attendu qui est utilisé tel quel ou bien après une purification par HPLC semi-préparative ou par chromatographie sur silice.
Procédure générale O : condensation d'un phénol sur un 4-fluoronitrobenzène ou un 4-chloronitrobenzène A une suspension de NaH (1,3 éq) dans le DMF on ajoute goutte à goutte le phénol
(1,2 éq), chauffe entre 50°C et 80°C pendant 45 min à 2 h, additionne par un goutte à goutte rapide le dérivé nitrohalogéné (1 éq) en solution dans un minimum de DMF et chauffe à nouveau entre 90°C et 15O0C pendant 3 h à 48 h. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaOH, par une solution aqueuse de NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient le produit attendu qui est utilisé tel quel ou bien après une purification par chromatographie sur silice. Procédure générale Pl : condensation d'un nitrophénol sur le 2-amino-5- bromothiazole.
A une suspension de NaH (2,1 éq) dans le DMF (1,3 ml / 1 mmol) on ajoute le nitrophénol (2 éq) en solution dans le DMF (1.3 ml / 1 mmol), chauffe 1 h à 60°C, additionne goutte à goutte le 2-amino-5-bromothiazole (1 éq) en solution dans le DMF (1,3 ml / 1 mmol) et agite 15 h à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au diéthyl éther et élimine les goudrons noirs par filtration. On lave la phase organique du filtrat par une solution aqueuse de NaOH, sèche la phase organique sur
MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient le produit attendu qui est utilisé tel quel ou après une purification par chromatographie sur silice.
Procédure générale P2 : condensation d'un nitrophénol sur le 2-amino-5- bromothiazole.
A une solution de 2-amino-5-bromothiazole dans un minimum d'éthanol, chauffée vers 60°C, on ajoute un mélange de K2CO3 (1 éq) / nitrophénol (1 éq) dans l'eau/éthanol 1/2 (v/v) et chauffe à reflux pendant 1 h. On filtre les goudrons et évapore sous vide. On reprend le résidu dans le DCM, filtre le précipité formé, lave le filtrat par une solution aqueuse de NaOH, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On isole le produit après une purification par chromatographie sur silice.
PREPARATIONS PREPARATION 1
Acide 4-(3-pipéridin-l-yl-propoxy)-benzoïque
Figure imgf000122_0001
A/ 4-(3-Chloro-propoxy)-benzoate de méthyle
A une suspension de 30 g de 4-hydroxybenzoate de méthyle et de K2CO3 (2 éq) dans l'acétone (400 ml) on additionne goutte à goutte le l-bromo-3-chloropropane (1,5 éq), chauffe à reflux 12 h, filtre et évapore à sec le filtrat. On obtient 45 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ 4-(3-Pipéridin-l-yl-propoxy)- benzoate de méthyle
On chauffe pendant 16 h en présence de pipéridine (3,05 éq), 6 g du composé obtenu à l'étape précédente, en solution dans le MeOH (50 ml). On concentre, reprend le résidu dans le DCM, lave à l'eau et par une solution aqueuse saturée de NaHCO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre à sec. On isole 6,7 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. C/ Acide 4-(3-pipéridin-l-yl-propoxy)-benzoïque
Selon la Procédure générale A, on obtient 2,85 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 2
Acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000122_0002
A/ l-Isopropyl-pipéridin-4-ol
A une suspension de 4-hydroxypipéridine (30 g) et de Na2SO4 (20 g) dans 600 ml de chloroforme on ajoute 24 ml d'acétone, agite 24 h à TA, ensuite ajoute progressivement 120 g de triacétoxyborohydrure de sodium et agite à nouveau 24 h à TA. On ajoute goutte à goutte 400 ml MeOH, agite 2 h à TA et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans 40 ml d'eau, basifie, extrait au DCM et évapore sous vide la phase organique. On obtient 24,1 g de produit attendu. B/ 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzonitrile
On solubilise dans le DMF le composé préparé à l'étape précédente, ajoute 8 g de NaH, agite à TA 1 h, ajoute 20,6 g de 4-fluorobenzonitrile et agite à nouveau 4 h à TA. On évapore à sec, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, extrait la phase organique à l'eau acide (HCl), basifie cette phase aqueuse et extrait le produit au TBME. On sèche la phase organique finale sur MgSO4 et évapore sous vide. On obtient 35,5 g de produit attendu. C/ Acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
On obtient le produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse basique, selon la Procédure générale B.
PREPARATION 3
Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthoxy-benzoïque
Figure imgf000123_0001
AJ l-Butyl-pipéridin-4-ol
On agite à TA pendant 24 h un mélange de 20 g de 4-hydroxypipéridine, de butyraldéhyde (1 éq) et de Na2SO4 (4,7 éq) dans le chloroforme (400 ml), ajoute du triacétoxyborohydrure de sodium (3 éq) et agite à TA 24 h. On additionne ensuite goutte à goutte 267 ml de MeOH et agite le mélange 2 h à TA. On évapore à sec, reprend le résidu dans l'eau basique, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 26 g de produit attendu. B/ 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthoxy-benzonitrile A une suspension de NaH (1,25 éq) dans le DMF (100 ml) on additionne 10 g de produit obtenu à l'étape précédente, agite 1 h à TA., ajoute le 4-fluoro-3-méthoxy- benzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml), et agite pendant 24 h supplémentaires à TA. . On évapore à sec, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH puis par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 10,1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH /NH4OH 97,5/2,5/0,1 (v/v/v). C/ Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthoxy-benzoïque On obtient 12 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la procédure générale B.
PREPARATION 4
Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque
Figure imgf000124_0001
A/ 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoiiitrile A une suspension de NaH (1,95 éq) dans le DMF (20 ml) on additionne 5,2 g de 1- butyl-ρipéridin-4-ol (Préparation 3, étape A), chauffe 3 h à 60°C, ajoute ensuite le 4- chloro-3-méthyl-benzonitrile (1 éq) dans le DMF (20 ml) et chauffe 4 h supplémentaires à 90°C. On évapore à sec, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH puis par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 4,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). B/ Acide 4-(l~Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque
On obtient 4,2 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse basique, selon la Procédure générale B.
PREPARATION 5
Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000124_0002
A/ 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzonitrile
A une suspension de NaH (1,95 éq) dans le DMF (100ml) on additionne 26 g de 1- butyl-pipéridin-4-ol (Préparation 3, étape A), agite 3 h à TA, ajoute 1 éq de 4- fluorobenzonitrile dans le DMF (100 ml), agite le milieu pendant 24 h supplémentaires à TA et évapore à sec le solvant. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH puis par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 13,7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH /NH4OH 98/2/0,1 (v/v/v). B/ Acide 4-(l-Butyl-pipéridin~4-yloxy)-benzoïque
On obtient 9 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse basique, selon la Procédure générale B.
PREPARATION 6
Acide 4-(l-Méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000125_0001
A/ 4-(l-Méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzonitrile
On agite à TA pendant 24 h dans 100 ml de DMF, un mélange de N-méthyl-4- hydroxypipéridine (6,28 g), de NaH (0,9 éq) et de 4-flurobenzonitrile (0,9 éq), ensuite évapore à sec. On reprend le milieu réactionnel dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre. On obtient 5,5 g de produit attendu après reprise de ce résidu dans le pentane, filtration et séchage du précipité. B/ Acide 4-(l-Méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
On obtient 5,5 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse basique, selon la procédure générale B.
PREPARATION 7
[(4-ci5)-(4-Carboxy-phénoxy)-cyclohexyl]-triméthyl-ammoniuin
Figure imgf000125_0002
A/ 4-[(4-cw)-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-cyclohexyloxy]-benzoate de méthyle
Sous atmosphère inerte, on ajoute 20 g de 2-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)- isoindole-l,3-dione sur un mélange de 4-hydroxybenzoate de méthyle (1 éq) et de triphénylphosphine (2,1 éq) dans le THF (160 ml), agite 15 min à TA, ajoute lentement le DIAD (2,1 éq) en maintenant la température inférieure à 45°C, agite ce mélange 48 h à TA et ensuite évapore le solvant sous vide. On isole 12,9 g de produit attendu sous forme de poudre rosé, après chromatographie sur silice en éluant par le DCM. B/ 4-[(4-«s)-Amino-cyclohexyloxy]-benzoate de méthyle
On chauffe à reflux pendant 3 h en présence d'hydrate d'hydrazine (5 éq) dans l'éthanol (700 ml), 15,3 g de produit obtenu tel que décrit à l'étape précédente. On évapore sous vide, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCl, filtre l'insoluble, basifie le filtrat, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 5,9 g de produit attendu sous forme d'une huile. C/ [(4-c/s)-(4-Méthoxycarbonyl-phénoxy)-cy clohexyl] -triméthyl-ammonium
On chauffe à 35°C pendant 2 h une solution de 500 mg de composé obtenu à l'étape précédente dans le THF (5 ml), en présence de K2CO3 (3 éq) et d'iodùre de méthyle (3 éq). On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 600 mg de produit attendu sous forme de poudre blanche. D/ [(4-e/s)-(4-Carboxy-phénoxy)-cyclohexyl] -triméthyl-ammonium
On isole 0,96 g de produit attendu par traitement de 2,1 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente, selon la Procédure générale A .
PREPARATION 8
Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-fluoro-benzoïque
Figure imgf000126_0001
A/ 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-fluoro-benzonitrile
A une suspension de NaH (1 éq) dans le DMF (25 ml) on ajoute 7,3 g (46 mmol) de l-butyl-pipéridin-4-ol préparé tel que décrit à la Préparation 3, étape A, refroidi à 0°C, ajoute du 2,4-difluorobenzonitrile (1,1 éq) et agite 15 h à TA. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, extrait la phase organique par l'HCl aqueux 1 N, basifie cette phase aqueuse et extrait au TBME. On sèche sur MgSO4 cette dernière phase organique, filtre et concentre à sec. On obtient un mélange enrichi à 57% en produit attendu après purification du résidu par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 98/2. On dissout le produit dans l'acétone, ajoute de l'HCl concentré, évapore à sec, recristallise dans l'ACN. On obtient 0,8 g d'un mélange enrichi à 87% en produit attendu. Ce produit est utilisé tel quel. B/ Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-fluoro-benzoïque
On chauffe à reflux pendant 35 h une solution du composé obtenu à l'étape précédente dans un mélange eau/HCl concentré et ensuite concentre sous vide. On filtre les cristaux obtenus, récupère le filtrat et le concentre à sec. On obtient 650 mg de produit attendu.
PREPARATION 9
Acide 4-(l-ButyI-pipéridin-4-yloxy)-3-fluoro-benzoïque
Figure imgf000127_0001
A/ 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yIoxy)-3-fluoro-benzonitrile
A une solution de NaH (330 mg ; 1,3 éq) dans le DMF (35 ml) on ajoute le 1- butyl-pipéridin-4-ol (Ig ; 1 éq) obtenu tel que décrit à la Préparation 3, étape A, chauffe à 60°C pendant 30 min, additionne une solution de 3,4-difluorobenzonitrile (884 mg ; 1 éq) dans le DMF (10 ml) et chauffe le mélange à 80°C pendant 15 h supplémentaires. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, extrait par l'acétate d'éthyle et lave la phase organique plusieurs fois à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre à sec. On isole 600 mg de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 50/50 (v/v). B/ Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-fluoro-benzoïque
Selon la Procédure générale B, on isole 650 mg de produit attendu par traitement de 650 mg de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
PREPARATION 10
Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-trifluorométhyl-benzoïque
Figure imgf000127_0002
A/ 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-trifluorométhyl-benzonitrile
A une suspension de NaH (1,3 éq) dans le DMF (5 ml) on ajoute 1 g de 1-butyl- pipéridin-4-ol préparé tel que décrit à la Préparation 3, étape A dans le DMF (5 ml), agite 1 h à TA, additionne une solution de 3-trifluorométhyl-4-fluorobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (5 ml) et agite à TA pendant 15 h. On ajoute de l'eau, extrait le milieu par le TBME, lave la phase organique plusieurs fois à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre à sec. On isole 1,1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v). B/ Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-trifluorométhyl-benzoïque
On obtient 360 mg de produit attendu, par traitement selon la Procédure générale B du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 11 Acide 4-(l-Benzyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000128_0001
A/ 4-(l-Benzyl-pipéridin-4-yloxy)-benzonitrile
A une solution de NaH (léq) dans le DMF (300 ml) on ajoute le 1-benzyl- pipéridin-4-ol (40 g) et on agite le mélange à TA pendant 30 min, additionne ensuite le A- fluorobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml), agite 24 h supplémentaires à TA et enfin évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans le diéthyl éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 58 g de produit attendu. B/ Acide 4-(l-Benzyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
Selon la Procédure générale B, on isole 16,3 g de produit attendu par traitement de 20 g de composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 12
Acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-ylméthoxy)-benzoïque
Figure imgf000128_0002
A/ 4-MéthanesuIfonyloxyméthyl-pipéridine-l-carboxylate de tertbutyle
Selon la procédure décrite par Waterhouse, J. Labelled. Compd. Radiopharm., 1996, 38 (3) pp 215-226, on met en réaction le chlorure de méthane sulfonyle (1,2 éq) avec 13,6 g de BOC-isonicot(H6)-ol en solution dans le DCM (190 ml) en présence de TEA (3,5 éq). On obtient 16 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc. B/ 4-(4-Méthoxycarbonyl-phénoxyméthyl)-pipéridine-l-carboxylate de tertbutyle
A une suspension de NaH (3 éq) dans 95 ml de DMF on additionne le 4- hydroxybenzoate de méthyle (4 éq) et ensuite 7 g de composé obtenu à l'étape précédente et chauffe 7 h à 6O0C. On dilue le milieu réactionnel au diéthyl éther, lave par une solution aqueuse à 30% de NaOH, sèche la phase organique sur MgSO4, évapore sous vide, reprend le résidu au pentane, filtre et sèche le précipité obtenu. On isole 7,8 g de produit attendu sous forme de poudre blanche. D/ 4-(Pipéridin-4-ylméthoxy)-benzoate de méthyle
On obtient 3,6 g de produit attendu par déprotection du groupe BOC du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale C.
E/ 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-ylméthoxy)- benzoate de méthyle
On met en réaction 2,6 g de composé obtenu à l'étape précédente avec l'acétone (2 éq) en présence de triacétoxyborohydrure de sodium (4 éq), en solution dans le DCM (21 ml) pendant 48 h à TA. On verse ensuite le milieu réactionnel dans l'eau, basifie par une solution aqueuse d'ammoniaque, extrait la phase aqueuse au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,8 g de produit attendu sous forme de cristaux jaunes pâles. F/ Acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-ylméthoxy)-benzoïque
On chauffe à reflux pendant 24 h le composé obtenu à l'étape précédente, dans un mélange MeOH (3 ml)/HCl concentré (20 ml)/eau (20 ml). On concentre le milieu réactionnel sous vide, dilue à l'eau, ajoute du DCM, filtre et rince au diéthyl éther le précipité ainsi obtenu. On obtient 970 mg de produit attendu sous forme de poudre blanche.
PREPARATION 13
Acide 4- [(4-c£s)-DiméthyIamino-cyclohexyloxy] -benzoïque
Figure imgf000129_0001
A/ 4- [(4-c/5)-Diméthylamino-cyclohexyloxy] -benzoate de méthyle
On chauffe à reflux pendant 24 h 1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 7, étape B, en solution dans un mélange acide formique (5,6 éq) / formaldéhyde (1 ml de solution à 37% dans l'eau). On concentre sous vide, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCl, filtre le précipité, basifie le filtrat, extrait par l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,7 g de produit attendu après précipitation du résidu dans le diisopropyl éther. B/ Acide 4-[(4-cfe)-Diméthylamino-cyclohexyloxy]-benzoïque
Selon la Procédure générale A, on obtient 0,5 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 14
Acide 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-propoxy]-benzoïque
Figure imgf000130_0001
A/ 4-[3-(4-Hydroxy-pipérîdin-l-yl)-propoxy]-benzoate de méthyle
On chauffe pendant 10 h à reflux dans 100 ml de toluène un mélange de 15 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 1, étape A, et de 4-pipéridinol (6 éq), évapore, reprend le résidu au DCM, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole le produit attendu après reprise de ce résidu à l'HCl aqueux 1 N, lavage au DCM et évaporation de la phase aqueuse. Ce produit est utilisé tel quel. B/ Acide 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-propoxy]-benzoïque
Selon la Procédure générale A, on isole le produit attendu sous forme de poudre par traitement du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 15
Acide 4-[l,(c/5r,c/s-2,6)-Triméthyl-pipéridin-(«s-4)-yloxy]-benzoïque
Figure imgf000130_0002
A/ l,2,6-Triméthyl-lH-pyridin-4-one
On additionne goutte à goutte en maintenant la température inférieure à 40°C, la 2,6-diméthyl-gamma-pyrone (25 g) en solution dans l'eau (72 ml) à une solution de méthylamine (54 ml de solution à 40% dans l'eau) et agite le milieu réactionnel mécaniquement pendant 2,5 h. On refroidi vers 0°C et filtre le précipité formé. On isole 25,1 g de produit attendu sous forme de solide blanc, après recristallisation du précipité dans l'eau. B/ l,2,6-Triméthyl-pipéridin-4-ol
On hydrogène 12 g de composé obtenu à l'étape précédente en solution dans l'éthanol (160 ml), en présence de Ni de Raney sous une pression de 120 bars à 125°C pendant 4,5 h, filtre le catalyseur et concentre le filtrat. On isole 7,3 g de produit attendu après distillation du résidu à 3 mm Hg (T ébullition = ITC).
C/ 4-[l,(c/5',CM'-2,6)-Triméthyl-pipéridin-(c/5-4)-yloxy]-benzonitrile
On additionne le composé obtenu à l'étape précédente (6,75 g), en solution dans le
DMF (30 ml), à une suspension de NaH (1,1 éq) dans le DMF (30 ml), chauffe 40 min à
550C, additionne le 4-fluorobenzonitrile (1 éq) et chauffe pendant 4 h supplémentaires à 65 °C. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans l'eau, extrait au diéthyl éther, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On reprend le résidu huileux obtenu dans un mélange diéthyl éther/HCl, concentre sous vide, reprend dans l'acétone à chaud, filtre à chaud et rince le précipité par l'acétone. On isole 5,6 g de produit attendu (cis) après recristallisation du précipité dans l'isopropanol.
D/ Acide 4-[l,(c/5i,c/5-2s6)-TriméthyI-pipéridiii-(α5'-4)-yloxy]-benzoïque
On chauffe à reflux pendant 18 h le composé obtenu à l'étape précédente (5 g ; 17,8 mmol), en solution dans un mélange eau (20 ml)/HCl concentré (40 ml). On isole 5,7 g de produit attendu après concentration du milieu réactionnel et lavage à l'acétone du résidu ainsi obtenu. Ce produit est utilisé tel quel.
PREPARATION 16
Acide 4-[l,(m,cM'-2,6)-TriméthyI-pipéridin-(^««5-4)-yloxy]-benzoïque
Figure imgf000131_0001
A/ 4-[l,(m,c/s-2,6)-Triméthyl-pipéridin-(^αM5-4)-yloxy]-benzonitrile
On évapore sous vide le mélange réactionnel obtenu tel que décrit à la Préparation
38, étape C, reprend le résidu dans l'eau, extrait au diéthyl éther, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On reprend le résidu dans un mélange diéthyl éther/HCl, concentre sous vide, reprend dans l'acétone à chaud, filtre à chaud, rince le précipité par l'acétone et évapore à sec le filtrat. A partir de ce filtrat on isole 0,43 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
PREPARATION 17
Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3,5-diméthyI-benzoïque
Figure imgf000132_0001
AJ 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3,5-diméthyl-benzonitrile
A un mélange de 3,5-diméthyl-4-hydroxybenzonitrile (4 g), de l-butyl-pipéridin-4- ol (3 éq) obtenu tel que décrit à la Préparation 3, étape A et de triphénylphosphine (3 éq) dans le DCM , on ajoute goutte à goutte le DIAD (3 éq) et agite 48 h à TA. On lave le milieu réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On reprend ce résidu dans le diisopropyl éther, filtre le précipité formé, récupère et évapore le filtrat. On obtient le produit attendu sous forme de cire orange (4,1 g) après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (y/y). Ce produit est utilisé tel quel à l'étape suivante. B/ Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yIoxy)-3,5-diméthyl-benzoïque Selon la Procédure générale B, on isole 0,7 g de produit attendu par traitement du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 18
Acide 4-(l-ButyI-pipéridin-4-yloxy)-3-chloro-benzoïque
Figure imgf000132_0002
A/ 4-(l-ButyI-pipéridin-4-yloxy)-3-chloro-benzonitrile
A une solution de NaH (1,25 éq) dans le DMF (100 ml) on additionne le 1-butyl- pipéridin-4-ol (15 g) obtenu tel que décrit à la Préparation 3, étape A, agite 1 h à TA, additionne le 3-chloro-4-fluoro-benzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml) et agite 24 h supplémentaires à TA. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH puis une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 20 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 97,5/2,5/0,1 (v/v/v). B/ Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-chloro-benzoïque
Selon la Procédure générale B, on isole 17 g de produit attendu par traitement du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 19
Acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxyméthyl)-benzoïque
Figure imgf000133_0001
AJ 4-(4-Cyano-benzyloxy)-pipéridine-l-carboxylate de tertbutyle A une solution de NaH (1 éq) dans le DMF (10 ml) on ajoute une solution de 1-
BOC-4-pipéridinol (5 g), agite 2,5 h à TA, additionne une solution de bromure de 4- cyanobenzyle (1,1 éq) dans le DMF (20 ml) et agite 20 h à TA. On évapore à sec le milieu réactionnel, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 5,5 g de produit attendu sous forme de poudre, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 96/4 (v/v). B/ 4-(Pipéridin-4-yloxyméthyl)-benzonitrile
On isole le produit attendu selon la Procédure générale C, par traitement du composé obtenu à l'étape précédente. C/ 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxyméthyl)-benzonitrile
On met en réaction 1,4 g de composé obtenu à l'étape précédente avec 1,5 éq d'acétone dans le DCM (20 ml) pendant 30 min., ajoute ensuite 3,5 éq de triacétoxyborohydrure de sodium puis agite 24 h à TA. On lave le milieu réactionnel par une solution aqueuse d'ammoniaque, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,6 g de produit attendu sous forme de poudre. Ce produit est utilisé tel quel. D/ Acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxyméthyl)-benzoïque
On isole le produit attendu selon la Procédure générale B, par traitement du composé obtenu à l'étape précédente. PREPARATION 20
Acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-3-ylméthoxy)-benzoïque
Figure imgf000134_0001
A/ 3-(4-Cyano-phénoxyméthyl)-pipéridine-l~carboxylate de tertbutyle A une suspension de NaH (1,2 éq) dans le DMF (75 ml) on additionne 43,8 g de
BOC-3-hydroxyméthyl pipéridine et une solution de 4-fluorobenzonitrile (1,2 éq) dans le DMF (75 ml) et agite 18 h à TA. On ajoute une solution aqueuse 1 N de NaOH, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore sous vide et lave le résidu obtenu au pentane. On obtient 30,6 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ 4-(Pipéridin-3-ylméthoxy)-benzonitrile
On isole 10 g de produit attendu après déprotection, selon la Procédure générale C, de 10,8 g de composé obtenu à l'étape précédente. C/ 4-(l-Isopropyl-pipéridin-3-ylméthoxy)-benzonitriIe
On agite 15 h à TA un mélange de 6 g de produit obtenu à l'étape précédente, 1,7 g d'acétone et 5 g de Na2SO4 dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane, ajoute 6,64 g de triacétoxyborohydrure de sodium, agite 48 h à TA, ajoute du MeOH et évapore sous vide. On reprend le résidu au DCM, lave par une solution aqueuse d'ammoniaque, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 3,37 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. D/ Acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-3-ylméthoxy)-benzoïque On obtient 2,25 g de produit attendu après traitement de 2,28 g de composé obtenu à l'étape précédente, selon la procédure générale B, en utilisant le méthoxyéthanol comme solvant au lieu de l'éthanol.
PREPARATION 21 Acide 4-(l-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000134_0002
A/ 4-(l-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzonitriIe A une solution de NaH (1,95 éq) dans le DMF (100 ml) on ajoute 22 g de 1- isopropyl-3-pyrrolidinol, chauffe à 60°C pendant 30 min, additionne une solution de 4- fluorobenzonitrile (1,9 éq) dans le DMF (56 ml) et chauffe le tout à 90°C pendant 14 h. On concentre le milieu réactionnel à sec, reprend dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau et par une solution saturée en NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et concentre. On isole 4,2 g de produit attendu sous forme d'huile jaune, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). B/ Acide 4-(l-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzoïque
On obtient 1,6 g de produit attendu sous forme de poudre, par traitement du composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale B.
PREPARATION 22
Acide 4-(l-IsopropyI-pipéridin-3-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000135_0001
AJ l-Isopropyl-3-pipéridinol
A un mélange de 3-hydroxypiρéridine (15 g) et de Na2SO4 (10 g) dans le chloroforme (400 ml) on ajoute de l'acétone (1 éq), agite le milieu réactionnel 12 h à TA, additionne ensuite le triacétoxyborohydrure de sodium (1,9 éq), agite 24 h à TA, évapore sous vide et lave le résidu plusieurs fois à l'acétone. On obtient 25 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ 4-(l-IsopropyI-pipéridin-3-yloxy)-benzonitriIe
On solubilise 7,6 g de produit obtenu à l'étape précédente dans le DMF (20 ml), ajoute à une suspension de NaH (3 éq) dans le DMF (50 ml), agite 1 h à TA, additionne le 4-fluorobenzonitrile (0,9 éq) dans le DMF (5 ml) et agite 48 h à TA. On concentre le milieu réactionnel à sec, reprend le résidu au TBME, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre. On isole 5,8 g de produit attendu sous forme de solide, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1
(v/v/v). C/ Acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzoïque
On obtient 5,7 g de produit attendu sous forme de poudre par traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale B. PREPARATION 23
Acide 3-(l-Isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000136_0001
A/ 3-(l-Isopropyl-pipéridin-3-yIoxy)-benzonitrile
On isole 8,6 g de produit attendu sous forme de solide, selon le mode opératoire décrit à la Préparation 22, étape B, à partir de 13,1 g de l-isopropyl-3-pipéridinol obtenu tel que décrit à la Préparation .-22, étape A, en présence de 3-fluorobenzonitrile (1,5 éq). B/ Acide 3-(l~Isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzoïque
On obtient le produit attendu sous forme de poudre (10 g), par traitement selon la Procédure générale B de 11 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
PREPARATION 24
Acide 3-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000136_0002
A/ 3-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yIoxy)-benzonitrile
On solubilise 7,2 g de l-isopropyl-pipéridin-4-ol obtenu tel que décrit à la Préparation 2, étape A dans le DMF (20 ml), additionne cette solution à une suspension de NaH (3,4 éq) dans le DMF (50 ml), agite 1 h à TA, ajoute ensuite le 3-fluorobenzonitrile (1,2 éq) dans 5 ml de DMF et chauffe pendant 14 h à 6O0C. On concentre le milieu réactionnel à sec, reprend le résidu obtenu au TBME, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre. On isole 4,5 g de produit attendu sous forme de solide, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
B/ Acide 3-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
On obtient 4,5 g de produit attendu sous forme de poudre par traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale B. PREPARATION 25 i Acide 4-(2,2,6,6-Tétraméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000137_0001
AJ 4-(2,2,6,6-Tétraméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzonitrile
A une solution de 4-hydroxy-2,2,6,6-tétraméthylpipéridine (10 g) dans le DMF (100 ml) on ajoute du NaH (3 éq), agite 1 h a TA, additionne une solution de 4- flurobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (10 ml) et agite pendant 4 h supplémentaires à TA. On évapore le DMF sous vide, reprend le résidu dans l'eau, filtre et sèche le précipité formé. On obtient 19 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ Acide 4-(2,2,6,6-Tétraméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
On obtient 14,9 g de produit attendu par traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale B.
PREPARATION 26
Acide 4-(l,2,2,6,6-Pentaméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000137_0002
AJ l,2,2,6,6-Pentaméthyl-pipéridin-4-ol
A une solution de 2,2,6,6-tétraméthyl-4-hydroxypipéridine (6,3 g) dans le MeOH (16 ml) on ajoute goutte à goutte l'iodure de méthyle (5 éq) et agite à TA 24 h. On ajoute ensuite au milieu réactionnel 64 ml de diéthyl éther, filtre les cristaux formés, les dissous dans de l'eau basique, extrait le produit au TBME et évapore. On obtient 3,4 g de produit attendu.
B/ 4-(l,2,2,6,6-Pentaméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzonitrile
A une suspension de NaH (1,95 éq) dans le DMF (100 ml) on additionne 8 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente, chauffe à 40°C pendant 1 h, additionne du 4-fluorobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml) et agite à TA 24 h supplémentaires. On évapore à sec le solvant, reprend le résidu dans l'eau acide, lave au TBME, basifie par une solution aqueuse 1 N de NaOH, extrait au TBME, sèche la phase organique sur
MgSO4, filtre et évapore. On isole 11 g de produit attendu.
C/ Acide 4-(l,2,2,6,6-Pentaméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
On isole 7 g de produit attendu par traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale B.
PREPARATION 27
Acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yIoxy)-benzoïque
Figure imgf000138_0001
Méthode I
A/ 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«έ/o)-yloxy)-benzonitriIe
A une suspension de NaH (3 éq) dans le DMF (290 ml) on additionne la tropine (29 g), on chauffe 1 h à 45°C, ajoute du 4-fluorobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml), agité 24 h h TA, évapore à sec le solvant, reprend le résidu dans l'eau et extrait par le DCM. On lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH, puis par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 44 g de produit attendu sous forme de poudre. B/ Acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-(3-£w«fo)-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000138_0002
On isole 29 g de produit attendu sous forme de poudre, par traitement de 30 g du composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale B.
Méthode II
AJ 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-fôco)-yloxy)-benzoate de méthyle A une solution de tropine (10 g) dans le THF (200 ml) on ajoute 1,4 éq de 4- hydroxybenzoate de méthyle et 1,4 éq de triphénylphosphine, puis 1,4 éq de DIAD en maintenant la température inférieure à 40°C, agite le milieu réactionnel 48 h à TA, concentre, reprend dans le diéthyl éther, filtre et évapore le filtrat à sec. On isole 7 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). B/ Acide 4-(8-MéthyI-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-exo)-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000139_0001
On traite 0,5 g de composé obtenu à l'étape précédente par l'HCl concentré (1 ml) dans l'eau (10 ml) en chauffant à reflux pendant 10 h. On refroidit le milieu réactionnel, filtre le précipité formé, le lave à l'acétone et le sèche. On obtient 300 mg de produit sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 28
Acide 3-FIuoro-4-(8-méthyI-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yIoxy)-benzoïque
Figure imgf000139_0002
A/ 3-FIuoro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzonitrile A une solution de NaH (1,3 éq) dans le DMF (20 ml) on additionne la tropine (5 g) dans le DMF (30 ml) et chauffe 30 min à 60°C, additionne ensuite le 3,4- difluorobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (10 ml), chauffe pendant 4 h à 60°C et évapore à sec le solvant. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 3,2 g de produit attendu sous forme de solide blanc, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v). B/ Acide 3-FIuoro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque
Selon la Procédure générale B, on isole le produit attendu sous forme de poudre blanche (3,4 g contenant des minéraux) par traitement du composé obtenu à l'étape précédente. Le produit est utilisé tel quel.
PREPARATION 29
Acide 2-Chloro-4-(8-méthyI-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000139_0003
A/ 2-Chloro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«rfo)-yloxy)-benzonitriIe
A une solution de NaH (1,3 éq) dans le DMF (5 ml) on ajoute 1,82 g de tropine (1 éq), on agite 1 h à TA, additionne une solution de 2 g de 3-fluoro-2-chlorobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (1 ml) et agite à TA pendant 5 h supplémentaires. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, extrait par le DCM, lave la phase organique plusieurs fois à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre à sec. On isole 272 mg de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMMeOHTNH4OH 95/5/0,05 (v/v/v).
B/ Acide 2-Chloro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«</o)-yloxy)-benzoïque Selon la Procédure générale B, on isole 371 mg de produit attendu par traitement de
705 mg de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
PREPARATION 30
Acide 3-ChIoro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-en^)-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000140_0001
A/ 3-Chloro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-ew^)-yloxy)-benzonitrile A une suspension de NaH (1,95 éq) dans le DMF (100 ml) on ajoute la tropine (6,3 g), chauffe 1 h à 45 °C, additionne le 3-chloro-4-fluoro-benzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml) et agite le milieu réactionnel 24 h supplémentaires à TA. On évapore le solvant à sec, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH puis par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 7,9 g de produit attendu sous forme de poudre.
B/ Acide 3-Chloro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«έ/o)-yloxy)-benzoïque
On obtient 9 ,5 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate, par traitement du composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale B. Ce produit contenant des sels minéraux est utilisé tel quel.
PREPARATION 31
Acide 3-Méthoxy-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-(3-ewÉfo)-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000141_0001
A/ 3-Méthoxy-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«</o)-yloxy)-benzonitrile
A une suspension de NaH (1,95 éq) dans le DMF (100 ml) on ajoute la tropine (4,6 g), chauffe 1 h à 450C, additionne le 4-fluoro-3-méthoxybenzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml) et agite le milieu réactionnel 24 h supplémentaires à TA. On évapore le solvant à sec, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH puis par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 3,7 g de produit attendu sous forme de poudre. B/Acide 3-Méthoxy-4-(8-méthyI-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«fi?o)-yIoxy)-benzoïque On obtient 2,6 g de produit attendu, par traitement du composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale B.
PREPARATION 32
Acide 2-Fluoro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«<fo)-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000141_0002
A/ 2-FIuoro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«rfo)-yloxy)-benzonitrUe
A une suspension de NaH (1,95 éq) dans le DMF (400 ml) on ajoute la tropine (10 g), chauffe 1 h à 450C, additionne le 2,4-difluorobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml) et agite le milieu réactionnel 24 h supplémentaires à TA. On évapore le solvant à sec, reprend le résidu dans l'eau acide, lave au TBME, basifie la phase aqueuse, extrait au
TBME, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On reprend le résidu dans un mélange d'acétone/acide chlorhydrique aqueux, sépare les cristaux formés, récupère le filtrat, évapore sous vide, reprend à l'eau basique, extrait à nouveau au TBME, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 2,1 g de produit attendu après recristallisations successives dans le diisopropyl éther.
B/Acide 2-Fluoro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3^.1]oct-(3-g«rfo)-yIoxy)-benzoïque
On chauffe à reflux, dans 100 ml de mélange eau/HCl concentré 1/1 (v/v) pendant 35 h, 1,7 g de compose obtenu à l'étape précédente, ensuite on évapore à sec. On isole 0,9 g de produit attendu sous forme de sel TFA, après purification du milieu réactionnel par HPLC semi préparative.
PREPARATION 33
Acide 4-(2-Méthyl-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-(5-cw)-yIoxy)-benzoïque
Figure imgf000142_0001
A/ 2-Carbéthoxy-2-azabicyclo[2.2.2]oct-5-ene-2
Selon J. Med. Chem 1973 p. 853, à une solution de 7,7 g de BF3 étherate et de 42 g de méthylène diuréthane dans le toluène (280 ml) à 8O0C on ajoute goutte à goutte une solution de cyclohexane diène (17,5 g) dans le toluène (35 ml) et agite 1 h à 80°C. On verse ensuite le milieu réactionnel sur de la glace en mélange avec une solution aqueuse de NaHCO3, extrait au toluène et évapore sous vide la phase organique. On isole 38,4 g de produit attendu après distillation à 3 mm Hg (T Eb°= 75-95°C). B/ 2-Carbéthoxy-5,6-époxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane Au composé obtenu à l'étape précédente en solution dans le DCM (900 ml), on ajoute de l'acide meta chloroperbenzoïque (220 mmol à 70%) et agite le milieu réactionnel 48 h à TA. On filtre, lave le milieu réactionnel par une solution aqueuse de NaHCO3, agite 48 h en présence d'eau/Na2SO3 puis 48 h en présence de noir animal afin d'éliminer les peroxydes, sépare la phase organique et évapore. On isole 20,7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/éthanol 95/5 (v/v). C/ 2-Méthyl-(5-c/s)-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane
Au composé obtenu à l'étape précédente en solution dans le toluène (100 ml), on ajoute goutte à goutte du Red- Al (130 ml d'une solution à 70% dans le toluène), chauffe le milieu réactionnel 4 h à 80°C, ajoute un mélange éthanol/eau, filtre et concentre. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre. On isole 2,3 g de produit attendu après distillation à 20 mm Hg (T Eb°= 95- 100°C ; UtL 96-99°C). D/ 4-(2-Méthyl-2-aza-bicycIo[2.2.2]oct-(5-cιs')-yloxy)-benzonitrile
A une suspension de NaH (1,95 éq) dans le DMF (100 ml) on additionne le composé obtenu à l'étape précédente, chauffe 1 h à 45°C, ajoute le 4-fluorobenzonitrile (1 éq) dans le DMF (100 ml) et chauffe 8 h à 45°C. On évapore le solvant à sec, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME et ensuite au DCM, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,8 g de produit attendu après purification par HPLC semi préparative. E/ Acide 4-(2-MéthyI-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-(5-c/s)-yloxy)-benzoïque On obtient le produit attendu par traitement de 1,3 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente, selon la Procédure générale B.
PREPARATION 34
Acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-6-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000143_0001
AJ 6-Hydroxy-8-méthyI-8-aza-bicyclo [3.2.1] octan-3-one Selon J. Med. Chem., 2000, 43 (17) p 3289, on agite pendant 20 h à TA un mélange de 106 g de 2,5-dimémoxy-2,5-dihydrofurane cis/trans dans une solution aqueuse 3 N d'HCl (1,40 1), neutralise ensuite le milieu par une solution aqueuse 6 N de NaOH, additionne le tout sur un mélange de 240 g d'acide 1,3-acétone-dicarboxylique, 560 g d'acétate de sodium anhydre et 111,6 g de chlorhydrate de méthylamine et agite 48 h à TA. On ajoute lentement 1900 g de K2CO3 solide puis une solution aqueuse saturée en NaCl, extrait par fractions au DCM et évapore la phase organique. On isole 28 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v). B/ 8-MéthyI-8-aza-bicycIo[3.2.1]octan-6-ol On chauffe à reflux pendant 2 h en présence d'hydrate d'hydrazine (23 ml), 11,5 g de composé obtenu à l'étape précédente en solution dans l'éthylène glycol (50 ml), ajoute KOH (5 éq) et chauffe 2 h à reflux. On additionne ensuite de l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre. On obtient 7 g de produit attendu. C/ 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-6-yloxy)-benzonitrile A une solution de NaH (1,95 éq) dans le DMF (100 ml) on additionne le composé obtenu à l'étape précédente, chauffe 1 h à 45°C, ajoute le 4-fluorobenzonitrile (1,5 éq) dans le DMF (100 ml) et agite à TA pendant 24 h. On évapore le solvant à sec, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique par une solution aqueuse 1 N de NaOH puis par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 4,4 g de produit attendu.
D/ Acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicycIo[3.2.1]oct-6-yloxy)-benzoïque
On obtient 2,6 g de produit attendu, par traitement du composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale B, en utilisant comme solvant le méthoxyéthanol au lieu de l'éthanol.
PREPARATION 35
Acide 4-(l-Isobutyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque
Figure imgf000144_0001
Méthode I
A/ 4-Bromo-N-(2-hydroxy-l,l-diméthyl-éthyl)-benzamide A un mélange de 2-amino-2-méthyl-l-propanol (1,09 éq) et de TEA (1,09 éq) dans le THF (350 ml) on additionne goutte à goutte à 00C une solution de chlorure de 4- bromobenzoyle (51,5 g) dans le THF (100 ml) et agite 18 heures à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave par une solution aqueuse 1 N d'HCl puis par une solution aqueuse de NaHCO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On reprend le résidu dans le diisopropyl éther, filtre et sèche le précipité obtenu. On isole 57,4 g de produit attendu. B/ 2-(4-Bromo-phényl)-4,4-diméthyl-4,5-dihydro-oxazole
Au composé de l'étape précédente (57 g) on additionne goutte à goutte du SOCI2 (3,2 éq), agite 4,5 h à TA et verse ensuite le milieu réactionnel sur du diéthyl éther anhydre. On filtre le précipité obtenu, le reprend dans une solution aqueuse de NaOH, extrait au diéthyl éther, sèche la phase organique sur K2CO3, filtre et évapore. On obtient de 49,3 g de produit attendu. C/ l-Benzyl-4-[4-(4,4-diméthyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phényl]-pipéridin-4-ol
Sous atmosphère inerte, on additionne une solution du composé obtenu à l'étape précédente (49,3 g) dans le THF (400 ml), sur une solution de Mg (1,2 éq) dans le THF (60 ml), en présence d'une quantité catalytique d'iode. On chauffe le milieu réactionnel à reflux pendant 3 h, refroidi à TA et additionne précautionneusement une solution de benzylpipéridone (1,1 éq) dans le THF (100 ml), en maintenant la température inférieure à 40°C. On chauffe le milieu réactionnel à reflux 3,5 h supplémentaires, ajoute une solution saturée de NH4Cl, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 46,4 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune. D/ 4-(l-Benzyl-4-hydroxy-pipéridin-4-yl)-benzoate d'éthyle On chauffe à reflux dans l'éthanol (900 ml), en présence d'acide sulfurique (75 ml) pendant 72 h, 15 g de composé obtenu à l'étape précédente. On concentre sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique par des solutions aqueuses saturées de NaCl puis de NaHCO3, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 13,3 g de produit attendu sous forme d'une huile. E/ 4-(4-Hydroxy-pipéridin-4-yl)-benzoate d'éthyle
Selon la Procédure générale D, on obtient 8 g de produit attendu sous forme de poudre blanche, à partir du composé de l'étape précédente. F/ 4-(l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoate d'éthyle
On chauffe à reflux, pendant 24h dans l'éthanol (200 ml) en présence de H2SO4 (50 ml), le composé obtenu à l'étape précédente. On concentre sous vide, reprend le résidu dans une solution aqueuse de NaCl, basifie, extrait par l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On reprend l'huile obtenue dans une solution aqueuse 1 N d'HCl, lave au TBME, basifie la phase aqueuse et extrait par le DCM. On sèche cette dernière phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 4,3 g de produit attendu sous forme de poudre.
G/ 4-(l-Isobutyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoate d' éthyle
On chauffé à 80°C pendant 4 h en présence de 2,4 éq de bromure d'isobutyle et 3 éq de K2CO3, 1 g (4 mmol) de composé obtenu à l'étape précédente dans 10 ml de DMF. On concentre sous vide, reprend le résidu dans Y eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v). H/ Acide 4-(l-Isobutyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque
On obtient 0,3 g de produit attendu sous forme de solide blanc à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale A. Méthode II
AJ 4-(4-Hydroxy-l-isobutyl-pipéridin-4-yI)-benzoate d'éthyle
On solubilise dans le DMF (16 ml) 1,6 g de composé obtenu selon la Méthode I , étape E et chauffe à 850C pendant 10,5 h en présence de 2 éq de bromure d'isobutyle et 3 éq de K2CO3. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,6 g de produit attendu sous forme d'une huile orange.
B/ Acide 4-(l-Isobutyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-beήzoïque . On chauffe le composé obtenu à l'étape précédente à 100°C pendant 12 h, dans un mélange acide acétique (8 ml)/HCl concentré (3,2 ml), laisse refroidir à TA, filtre et sèche le précipité obtenu. On isole 1,3 g de produit attendu sous forme de solide blanc.
Méthode III AJ 4-[4-(4,4-Diméthyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phényl]-pipérîdin-4-ol
Selon la Procédure générale D, on obtient 4,1 g de produit attendu à partir de 11,0 g de composé obtenu tel que décrit à la Méthode I , étape C.
B/ 4-[4-(4,4-Diméthyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phényl]-l-isobutyl-pipéridin-4-ol
On chauffe à 50°C pendant 7 h dans le DMF (40 ml) le composé obtenu à l'étape précédente, en présence de 1,2 éq de bromure d'isobutyle et de 2,5 éq de K2CO3. On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau, filtre le précipité formé, dissout dans le
DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 2,1 g de produit attendu sous forme de solide blanc.
C/ N-(2-Hydroxy-l,l-diméthyl-éthyl)-4-(4-hydroxy-l-isobutyl-pipéridin-4-yl)- benzamide
On chauffe à reflux pendant 24 h le composé obtenu à l'étape précédente, en présence d'HCl concentré (3,2 ml) et d'eau (1,6 ml). On concentre sous vide, précipite le résidu dans l'acétone, filtre et sèche le précipité. On obtient 2,4 g de produit attendu sous forme de solide blanc. D/ Acide 4-(l-Isobutyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque
On chauffe à reflux dans l'acide acétique pendant 16 h le composé obtenu à l'étape précédente, en présence d'HCl concentré (5 ml). On dilue le milieu réactionnel à l'acétone, filtre et sèche le précipité ainsi obtenu. On isole 1,4 g de produit attendu. PREPARATION 36
Acide 4-(l-Isopropyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque
Figure imgf000147_0001
Méthode I A/ 4-[4-(4,4-DiméthyI-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-phényl]-l-isopropyl-pipéridin-4-ol
On agite 1 h à TA un mélange de 4 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 35, Méthode III, étape A, d'acide acétique (9 éq) et d'acétone (14 éq) dans 30 ml de MeOH, ajoute du cyanoborohydrure de sodium (7 éq), chauffe à 3O0C pendant 8 h, concentre à sec et reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle/eau. On sépare la phase organique, la lave 3 fois par une solution saturée en NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 1,4 g de produit attendu sous forme de cristaux après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMZMeOHZNH4OH 90Zl 0Z0,5 (v/v/v). BZ Acide 4-(l-Isopropyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque
On met en solution dans un mélange HCl concentré (8 ml)Zacide acétique (20 ml)
3,7 g (11,7 mmol) d'intermédiaire obtenu tel que décrit à l'étape A et chauffe à 1000C pendant 24 h. On refroidi le milieu réactionnel à TA, le dilué à l'acétone, filtre le précipité obtenu, le rince à l'acétone et le sèche. On isole 1,9 g de produit attendu sous forme de poudre blanche.
Méthode II AZ 4-[4-(4,4-Diméthyl-4,5-dihydro-oxazoI-2-yl)-phényl]-l-isopropyl-pipéridin-4-ol On chauffe à 55°C pendant 16 h un mélange de 9,5 g d'intermédiaire obtenu tel que décrit à la Préparation 35, Méthode III, étape A, de K2CO3 (2éq.) et de 2-bromopropane (léq) dans 100 ml de DMF. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 6,2 g de produit attendu sous forme de solide beige après précipitation du résidu dans le pentane.
BZN-(2-Hydroxy-l,l-diméthyl-éthyl)-4-(4-hydroxy-l-isopropyl-pipéridin-4-yl)- benzamide On chauffe 24 h h reflux 2 g de composé obtenu à l'étape précédente, dans un mélange HCl concentré (3 ml) / eau (1,6 ml). On évapore milieu réactionnel et organise le résidu dans le TBME. On isole 2 g de produit attendu sous forme de poudre. C/Acide 4-(l-Isopropyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque On chauffe pendant 32 h h reflux 1,8 g de composé obtenu à l'étape précédente, dans un mélange HCl concentré (5 ml) / acide acétique (15 ml). On dilue le milieu réactionnel à l'acétone, filtre et sèche le précipité formé. On isole 640. mg de produit attendu sous forme de poudre blanche.
Méthode HI
AJ 4-(4-Hydroxy-l-isopropyl-pipéridin-4-yl)-benzoate d'éthyle
On chauffe à 50°C pendant 12 h un mélange de 2 g d'intermédiaire obtenu tel que décrit à la Préparation 35, Méthode I, étape E, de 2,7 éq de 2-bromopropane et de 3,5 éq de K2CO3, en suspension dans 20 ml de DMF. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On reprend le résidu au pentane, concentre, reprend au diéthyl éther, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,3 g de produit attendu. B/Acide 4-(l-Isopropyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyrîdin-4-yl)-benzoïque
On chauffe à reflux pendant 7 h le composé obtenu à l'étape précédente dans un mélange acide acétique (10 ml) / HCl concentré (4 ml). On dilue le milieu réactionnel à l'acétone, filtre et sèche le précipité ainsi formé. On obtient 1 g de produit attendu sous forme de poudre blanche.
PREPARATION 37 Acide 4-[l-(2-Diméthylamino-acétyl)-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl]-benzoïque
Figure imgf000148_0001
A/ 4-[l-(2-Diméthylamino-acétyl)-4-hydroxy-pipéridin-4-yl]-benzoate d'éthyle
On solubilise 2 g d'intermédiaire obtenu tel que décrit à la Préparation 35, Méthode I, étape E dans le DCM (20 ml) et on le met en réaction avec la N,N'-diméthylglycine (1,5 éq) en présence d'HOBT (1,8 éq), d'EDCI (1,8 éq) et de DIEA ( 4,1 éq) pendant 6 h à
60°C. On évapore ensuite le milieu réactionnel sous vide, reprend dans l'eau, basifie par une solution aqueuse d'ammoniaque, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre à sec. On obtient 540 mg de produit attendu sous forme d'une huile. B/Acide 4-[l-(2-Diméthylamino-acétyl)-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl]-benzoïque On chauffe pendant 72 h à 1000C 1,14 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape
A, dans un mélange acide acétique (23 ml) / HCl concentré (2,1 ml). On évapore ensuite le solvant sous vide, reprend le résidu à l'acétone, filtre le précipité, le rince par le pentane et le sèche. On obtient 420 mg de produit attendu sous forme de poudre blanche.
PREPARATION 38
Acide 4-(l-Méthyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque
Figure imgf000149_0001
AJ 4-(4-Hydroxy-l-méthyl-pipéridin-4-yl)-benzoate d'éthyle
On met en solution dans l'acide formique (5,6 éq) en présence de formaldéhyde
(solution à 37% ; 1,5 ml), 1,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 35,
Méthode I, étape E, chauffe à reflux pendant 24 h et concentre le milieu réactionnel. On reprend le résidu dans l'eau, basifie, extrait par l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre, précipité l'huile ainsi obtenue dans le pentane, filtre et sèche le précipité. On obtient 940 mg de produit attendu.
B/ Acide 4-(l-Méthyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque
On chauffe à reflux pendant 4 h dans un mélange acide acétique (15 ml) / HCl concentré (5 ml) le produit isolé à l'étape précédente, évapore, reprend dans l'acétone, filtre et sèche le précipité formé. On obtient 660 mg de produit attendu sous forme de poudre blanche.
PREPARATION 39 Acide 4-(l-Éthyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque
Figure imgf000149_0002
AJ 4-(l-Éthyl-4-hydroxy-pipéridin-4-yl)-benzoate d'éthyle
On met en solution dans le DMF (1,5 ml) en présence de K2CO3 (2,2 éq) et d'iodoéthane (1,2 éq) 1,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 35, Méthode I, étape E, chauffe 3 h à 5O0C, évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre. On obtient 1,1 g de produit attendu sous forme de solide blanc. B/ Acide 4-(l-Éthyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque On chauffe 7 h à reflux dans un mélange acide acétique (15 ml) / HCl concentré (5 ml) le composé obtenu à l'étape précédente, dilue le milieu réactionnel par l'acétone, filtre et sèche le précipité obtenu. On isole 1 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc.
PREPARATION 40 Acide 4-(l-Propyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yI)-benzoïque
Figure imgf000150_0001
AJ 4-(4-Hydroxy-l-propyl-pipéridin-4-yl)-benzoate d'éthyle
On chauffe à 65°C pendant 4,5 h, en présence de 1,5 éq de 1-bromo-propane et 2,5 éq de K2CO3, 1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 35, Méthode I, étape E.
On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans l'eau, extrait au diéthyl éther, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 0,97 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune.
B/ Acide 4-(l-Propyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yI)-benzoïque
On chauffe 12 h à reflux dans un mélange acide acétique (5 ml) / HCl concentré (2,5 ml) le composé obtenu à l'étape précédente, dilue le milieu réactionnel à l'acétone, filtre et sèche le précipité obtenu. On isole 0,61 g de produit attendu.
PREPARATION 41
Acide 4-(l-Butyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque
Figure imgf000151_0001
AJ 4-(l-Butyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoate d'éthyle
On chauffe à 6O0C pendant 4 h dans le DMF (10 ml), en présence de 1,2 éq de 1- bromobutane et 1,5 éq de K2CO3, 1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 35, Méthode I, étape F. Après concentration du milieu réactionnel, on reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v). B/ Acide 4-(l-Butyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque
Selon la Procédure générale A, on isole 0,4 g de produit attendu sous forme de poudre blanche, à partir du composé obtenu à l' étape précédente.
PREPARATION 42
Acide 4-[l-(3-Méthyl-butyl)-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl]-benzoïque
Figure imgf000151_0002
A/ 4-[l-(3-Méthyl-butyl)-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl]-benzoate d'éthyle
On solubilise dans 10 ml de DMF 1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 35, Méthode I, étape F et chauffe à 8O0C pendant 4 h en présence de 1,2 éq de l-bromo-3-méthyl-butane et 1,5 éq de K2CO3. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans l'eau, extrait par l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (y/y). B/ Acide 4-[l-(3-Méthyl-butyl)-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl]-benzoïque Selon la Procédure générale A, on isole 0,45 g de produit attendu par traitement du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 43 Acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yl)-benzoïque
Figure imgf000152_0001
A/ 4-(l-Benzyl-l,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoate d'éthyle
On chauffe à reflux pendant 15 h dans 50 ml de toluène anhydre et en présence de
P2O5 (1,6 éq), 4,5 g de composé obtenu tel que décrit à la préparation 35, Méthode I, étape D, concentre ensuite le milieu réactionnel, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau puis avec une solution aqueuse 1 N de NaOH, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On obtient 3,3 g de produit attendu sous forme de poudre.
B/ 4-Pipéridin-4-yl-benzoate d'éthyle On obtient 2,5 g de produit attendu sous forme de poudre par traitement, selon la
Procédure générale D, du composé obtenu à l'étape précédente.
C/ 4-(l-Isopropyl-Pipéridin-4-yl)-benzoate d'éthyle
On met en réaction le composé obtenu à l'étape précédente avec de l'acétone (12 éq) et du cyanoborohydrure de sodium (4 éq) dans le MeOH (21 ml) en présence d'acide acétique (4,7 ml) à 35°C pendant 3 h et ensuite 12 h à TA. On concentre le milieu, reprend le résidu dans l'eau, basifie par une solution aqueuse d'ammoniaque, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 2,2 g de produit attendu sous forme d'huile jaune.
D/ Acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yl)-benzoïque On obtient 1,5 g de produit attendu sous forme de solide blanc par traitement, selon la Procédure générale A, du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 44
Acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yIidèneméthyl)-benzoïque
Figure imgf000152_0002
AJ 4-(Diéthoxy-phosphorylméthyl)-benzoate de méthyle
Selon Freydante, Tétrahedron, 2002, 58, pp 1425-1432, on mélange sous atmosphère inerte du triéthylphosphite (2 éq) et du 4-bromométhylbenzoate de méthyle (12,5 g) et chauffe à 16O0C pendant 4 h. On dilue le milieu réactionnel au DCM, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 11,2 g de produit attendu sous forme d'huile visqueuse incolore. B/ Acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yIidèneméthyl)-benzoïque
On solubilise 5 g (16 mmol) de produit obtenu à l'étape précédente dans 25 ml de
THF et on additionne cette solution à une suspension de NaH (4,5 éq) dans le THF (35 ml), refroidi à 0°C, ajoute ensuite goutte à goutte une solution de N-isopropylpipéridinone (1 éq) dans le THF (25 ml) et agite pendant 4 h à TA. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans un mélange DCM/eau, acidifie à pH 5 avec une solution aqueuse 4
N d'HCl, revient à pH 7 avec une solution aqueuse de NaHCO3, concentre à sec la phase aqueuse et lave le résidu au méthoxyéthanol. On isole 0,5 g de produit attendu après cristallisation dans le diéthyl éther et lavage des cristaux au MeOH.
PREPARATION 45
Acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-ylméthyl)-benzoïque
Figure imgf000153_0001
On agite pendant 15 h sous atmosphère d'hydrogène, à PA et en présence de palladium sur charbon 10%, une solution dans le MeOH (20 ml) de 600 mg de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 44. On obtient 0,47 g de produit attendu après filtration du catalyseur et concentration du filtrat à sec.
PREPARATION 46
Acide l-(3-Pipéridin-l-yl-propyl)-lH-indole-5-carboxylique
Figure imgf000153_0002
A/ l-(3-Chloro-propyI)-lH-indoIe-5-carboxylate de méthyle
A une solution de 5-indole carboxylate de méthyle (1 g) dans le DMSO (20 ml) on ajoute du KOH (1,3 éq) et du l-bromo-3-chloropropane (3 éq) et agite 50 h à TA. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait par l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4, filtre et évapore. On isole 1,2 g de produit attendu sous forme d'huile incolore, après purification par chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 80/20 (v/v). B/ l-(3-Pipéridin-l-yl-propyl)-lH-indole-5-carboxylate de méthyle On chauffe le composé obtenu à l'étape précédente en présence de pipéridine (1,5 éq) et de DIEA (1,5 éq) dans le DMF (10 ml) à 90 °C pendant 14 h, évapore le DMF, reprend le résidu dans le DCM, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 960 mg de produit attendu sous forme d'une huile. C/ Acide l-(3-Pipéridin-l-yl-propyl)-lH-indole-5-carboxyIique On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon Procédure générale A. On obtient 570 mg de produit attendu sous forme de poudre blanche.
PREPARATION 47
Acide 1- [3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-propyl] -lH-indole-5-carboxylique
Figure imgf000154_0001
A/ l-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-propyl]-lH-indole-5-carboxylate de méthyle
On fait réagir 1,4 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 46, étape A avec la 4-hydroxypipéridine (1,5 éq), dans les conditions décrites à la Préparation 46, étape B. On isole 1,44 g de produit attendu sous forme d'une huile jaune en suivant le même traitement que celui décrit à la Préparation 46, étape B. B/ Acide l-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-propyI]-lH-indole-5-carboxylique
On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale A. On obtient 1,06 g de produit attendu sous forme de poudre rosé.
PREPARATION 48
Acide l-(2-Pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylique
Figure imgf000155_0001
A/ l-(2-Piρéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylate de méthyle On verse une solution de 5-indole carboxylate de méthyle (4,2 g) dans 22 ml de
DMF sur une suspension de NaH (1,23 éq) dans le DMF (36 ml), agite 1 h à TA, ajoute du 2-chloroéthyl pipéridine (1,3 éq) en solution dans le DMF, chauffe le milieu réactionnel à 550C pendant 2 h et évaporé sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de Na2CO3, sèche sur MgSO4 et concentre. On additionne à ce résidu une solution d'HCl dans l'isopropanol, filtre et sèche le précipité formé. On isole 4 g de produit attendu (poudre blanche) sous forme de chlorhydrate. B/ Acide l-(2-Pipéridin-l-yI-éthyl)-lH-indole-5-carboxylique
On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale A. On obtient 2,2 g de produit attendu sous forme de poudre jaune.
PREPARATION 49
Acide 3-Méthyl-l-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylique
Figure imgf000155_0002
AJ 4-Amino-3-bromo-benzoate d'éthyle A une solution de 4-aminobenzoate d'éthyle (200 mmol) dans l'acide acétique (500 ml) on ajoute goutte à goutte sur 3 h une solution de brome (1 éq) dans l'acide acétique (20 ml), on collecte les cristaux formés et les lave au TBME. On isole 22,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/pentane 50/50 (v/v). B/ 4-Allylamino-3-bromo-benzoate d'éthyle
On chauffe le composé obtenu à l'étape précédente à reflux dans un mélange éthanol (400 ml)/eau (150 ml), en présence de NaHCO3 (2,14 éq) et de bromure d'allyle (2,04 éq) pendant 5 h, on concentre, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre à sec. On isole 6,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/pentane 50/50 (y/y). C/ 3-Méthyl-lH-indole-5-carboxylate d'éthyle
On chauffe le composé obtenu à l'étape précédente dans l'ACN (120 ml) à HO0C pendant 72 h, en présence de d'acétate de palladium (0,3 éq), d'ortho-tritolylphosphine (0,3éq) et de TEA (1,5 éq), on concentre le milieu réactionnel, reprend dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, et concentre. On isole 2,5 g de produit attendu après purification par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/pentane 50/50 (v/v). D/ 3-Méthyl-l-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylate d'éthyle
A une suspension de NaH (1,23 éq) dans 20 ml de DMF on ajoute le composé obtenu à l'étape précédente (2,5 g) en solution dans le DMF (12 ml), agite 1 h à TA, ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 2-chloroéthyl pipéridine (1,3 éq) dans 2,5 ml de DMF, chauffe 2 h à 55°C, concentre le milieu réactionnel, reprend dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre et évapore à sec. On isole 2,7 g de produit attendu sous forme de poudre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,2 (v/v/v). E/ Acide 3-Méthyl-l-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylique
On isole 1 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale A, du composé obtenu à l' étape précédente.
PREPARATION 50
Acide 3-Acétyl-l-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylique
Figure imgf000156_0001
AJ 3-Acétyl-lH-indole-5-carboxylate de méthyle Selon la méthode de Okauchi, Org. Lett, 2000, 2 (10), pp 1485-1488, on refroidit le 5-indole carboxylate de méthyle (11,4 mmol) dans le DCM (49 ml) à 0°C, additionne ensuite le chlorure de diéthylaluminium (1,52 éq d'une solution 1 M dans l'hexane), agite 30 min à O0C, ensuite additionne le chlorure d'acétyle (3 éq) en solution dans le DCM (66 ml) et agite 3h à O0C et 48 h à TA. On verse une solution de tampon aqueux goutte à goutte sur le milieu réactionnel, filtre et sèche le précipité ainsi obtenu par le pentane. On obtient 2,25 g de produit attendu sous forme de poudre rosé. B/ 3-Acétyl-l-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylate de méthyle On fait réagir 450 mg de composé de l'étape précédente avec la N-(2- chloroéthylpipéridine) (1,3 éq) en présence de NaH (1,23 éq) dans le DMF (5,5 ml), à 55°C pendant 2 h ensuite évapore le milieu réactionnel. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de Na2CO3, sèche sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On isole 296 mg de produit attendu sous forme de poudre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). C/Acide 3-AcétyI-l-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylique
On isole 280 mg de produit attendu sous forme de poudre jaune par traitement, selon la Procédure générale A, du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 51
Acide 3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yIméthyl)-l-isopropyl-lH-indole-6-carboxyIique
Figure imgf000157_0001
AJ l-Isopropyl-lH-indole-5-carboxylate de méthyle
A une suspension de NaH (1,2 éq) dans le DMF (32 ml) on ajoute le 5- indolecarboxylate de méthyle (27 mmol), agite 30 min à TA, additionne une solution d'iodure d'isopropyle (1 éq) et chauffe 8 h à 40°C. On évapore le milieu réactionnel à sec, reprend le résidu dans le TBME, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre. On isole 3,7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par IeDCM. B/ 3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-l-isopropyl-lH-indole-5-carboxylate de méthyle
A une solution de 4-hydroxypipéridine 1,7 g dans l'acide acétique (10 ml) on ajoute goutte à goutte à 5°C 1,4 ml de formaldéhyde à 35% dans l'eau, puis 3,7 g (1 éq) de composé obtenu à l'étape précédente et agite à TA pendant 1 h. On verse le milieu réactionnel dans un mélange eau/glace, lave au TBME, basifie la phase aqueuse, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 5,4 g de produit attendu. C/ Acide 3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-ylméthyl)-l-isopropyl-lH-indole-6-carboxylique
On obtient 3,8 g de produit attendu par traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale A.
PREPARATION 52 Acide -[2-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-éthyl]-benzofuran-6-carboxylique
Figure imgf000158_0001
A/ 3-Hydroxy-4-iodo-benzoate de méthyle A une solution de 11,5 g de 4-amino-3-hydroxybenzoate de méthyle dans l'eau (23 ml), on ajoute une solution de H2SO4 concentré (14 ml) dans l'eau (46 ml), refroidit entre 0 et 5°C, additionne une solution de NaNO2 (1,1 éq) dans l'eau (14 ml), agite 1 h en maintenant la température entre 0 et 50C, ajoute une solution de KI (1,5 éq) dans l'eau (92 ml) et agite 15 h à TA. On extrait le milieu réactionnel par le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse à 10% de Na2S2O3 et à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 7,3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 65/35 (v/v). B/ But-3-ynyl méthanesulfonate
A un mélange de 3-butyn-l-ol (22,4 g) et de TEA (1,1 éq) dans le DCM (250 ml) on additionne goutte à goutte du chlorure de méthane sulfonyle (1,1 éq), agite 17 h à TA et évapore sous vide. On obtient 23,4 g de produit attendu après purification par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v). C/ l-But-3-ynyl-Pipéridin-4-ol
On chauffe à reflux le produit obtenu à l'étape précédente, en solution dans le DCM (350 ml), en présence de 4-hydroxypipéridine (2,8 éq) pendant 48 h. On obtient 14,3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v). D/ 3-[2-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-éthyl]-benzofuran-6-carboxylate de méthyle
On agite à TA pendant 96 h dans le DMF (40 ml) un mélange de 2,67 g de composé obtenu à l'étape A, de 1,1,3,3-tétraméthylguanidine (1 éq), de composé obtenu à l'étape C (2 éq), de chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium (II) (0,1 éq) et de CuI (0,1 éq). On verse le milieu réactionnel sur un mélange eau/glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre. On isole 1,8 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 94/6 (v/v). E/Acide -[2-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yI)-éthyl]-benzofuran-6-carboxylique
On obtient 1,4 g de produit attendu, par traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale A.
PREPARATION 53
Acide l-Isopropyl-2-(2-pipéridin-l-yI-éthyl)-lH-benzoimidazole-5-carboxylique
Figure imgf000159_0001
AJ Acide 4-Isopropylamino-3-nitro-benzoïque Dans un autoclave on introduit l'acide 4-fluoro-3-nitrobenzoïque (6 g) dans le DMF
(32 ml), ajoute de l'isopropylamine (6 éq) et de la DIEA (7 éq), chauffe le milieu réactionnel à 55°C pendant 5 h, évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCl, filtre et lave le précipité à l'eau puis sèche à l'étuve. On obtient 7,1 g de produit attendu sous forme de poudre. B/ Acide 3-Amino-4-isopropylamino-benzoïque
Le composé obtenu à l'étape précédente est hydrogéné selon la Procédure générale E. On obtient 5,4 g de produit attendu. C/Acide 4-Isopropylamino-3-(3-pipéridin-l-yl-propionylamino)-benzoïque
L'acide 1-pipéridinopropanoïque (2 éq) dans le DCM (15 ml) est activé en présence de DCC (1,1 éq), d'HOBT (1,1 éq) et de DIEA (3 éq) pendant 1 h à TA, on ajoute 0,9 g de produit obtenu à l'étape précédente, agite 12 h à TA, filtre les insolubles, extrait le produit par une solution aqueuse 1 N d'HCl, lave au DCM et évapore à sec la phase aqueuse. On obtient le produit attendu qui est utilisé comme tel à l'étape suivante. D/ l-Isopropyl-2-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-benzoimidazole-5-carboxylate d'éthyle Le composé obtenu à l'étape précédente est chauffé à 600C pendant 24 h en présence de HCl (80 ml d'une solution 2,4 M dans l'éther) et d'éthanol (40 ml). Le milieu réactionnel est concentré, repris dans l'eau, basifié avec NaOH aqueux puis extrait au DCM. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On isole 360 mg de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/EtOH/NH4OH 90/10/0,5). E/ Acide l-Isopropyl-2-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-benzoimidazole-5-carboxylique
On chauffe à reflux pendant 1 h le composé obtenu à l'étape précédente dans un mélange eau (25 ml)/ HCl concentré (50 ml) et évapore ensuite à sec. On obtient 390 mg de produit attendu.
PREPARATION 54
Acide 4-[éthyl-(3-pipéridin-l-yl-propionyl)-amino]-benzoïque
Figure imgf000160_0001
Méthode I
A/ Chlorure de 3-pipéridin-l-yl-propionyle
On chauffe à reflux pendant 2 h en présence de SOCl2 (26 ml), 4,1 g d'acide 1- pipéridine propionique, évapore le SOCl2 sous vide, ajoute du toluène et évapore à nouveau sous vide. On obtient le produit attendu sous forme de poudre. Ce produit est utilisé sans autre purification à l'étape suivante.
B/ 4-Acétylamino-benzoate d'éthyle
Selon Monge, J. Med. Chem., 1995, 38,10 pp 1786-1792, on acétyle le 4- aminobenzoate d'éthyle (10 g) en présence d'anhydride acétique (145 ml /mmol) et d'acide acétique (50/50 v/v) par chauffage à reflux pendant 30 min. On verse le milieu réactionnel sur de la glace et on isole 12,6 g de produit attendu sous forme de poudre blanche, après filtration et lavage au pentane du précipité ainsi obtenu.
C/ 4-Éthylamino-benzoate d'éthyle Selon Wakamatsu, Heterocycles, 1980, 14 (10), pp 1437-1440, on réduit sélectivement la fonction acétyle du composé obtenu à l'étape précédente ( 4,1 g) en présence de borohydrure de tétra-N-butylammonium (3 éq), en chauffant à reflux dans le
DCM pendant 14 h. On concentre le milieu réactionnel, reprend dans le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse 3 N d'HCl, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide. On isole 2 g de produit attendu sous forme de poudre blanche après chromatographie sur silice en éluant par le DCM.
D/ 4-[Éthyl-(3-pipéridin-l-yl-propionyl)-amino]-benzoate d'éthyle On solubilise 1 g de composé obtenu à l'étape précédente dans le DCM en présence de TEA (1 éq) et on l'additionne sur le chlorure d'acide (1 éq) obtenu à l'étape A, en solution dans le DCM/toluène 50/50 (v/v). On agite le milieu réactionnel 48 h à TA, évapore sous vide, reprend dans l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse de
Na2CO3, sèche sur MgS O4j filtre et évapore sous vide. On isole 520 mg de produit attendu sous forme de poudre, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange
DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
E/ Acide 4-[éthyl-(3-pipéridin-l-yl-propionyl)-amino]-benzoïque
Le produit attendu est obtenu par traitement du composé de l'étape précédente selon le mode opératoire décrit à la Procédure générale A.
Méthode II
AJ 4-[(3-Chloro-propionyl)-éthyl-amino]-benzoate d'éthyle
A une solution de 5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 54,
Méthode I, étape C, dans l'acide acétique glacial (40 ml) on ajouté le chlorure de 3- chloropropionyle (4 éq), chauffe 24 h à 35°C, concentre sous vide, reprend dans une solution aqueuse d'acétate de sodium, extrait au diéthyl éther, sèche la phase organique sur
MgSO4, filtre et évapore. On isole 8 g de produit attendu sous forme d'huile jaune après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/acétone 99/1 (v/v).
B/ 4-[Éthyl-(3-pipéridin-l-yl-propionyl)-amino]-benzoate d'éthyle On chauffe à reflux dans le THF (16 ml) pendant 24 h, en présence de DIEA (2 éq) et de pipéridine (2 éq), 2g du composé obtenu à l'étape précédente, on évapore à sec, reprend dans l'eau, extrait au diéthyl éther, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient
2 g de produit attendu sous forme d'une huile.
C/ Acide 4-[éthyl-(3-pipéridin-l-yl-propionyl)-amino]-benzoïqμe On isole 1,5 g de produit attendu sous forme de poudre blanche par traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale A.
PREPARATION 55 Acide 4-(3-pipéridin-l-yl-propionylamino)-benzoïque
Figure imgf000162_0001
Méthode I AJ 4-(3-Chloro-propionylamino)-benzoate d'éthyle
A une solution de 6 g de 4-amino-benzoate d'éthyle dans l'acide acétique glacial
(60 ml) on ajoute le chlorure de 3-chloropropionyle (2,2 éq), chauffe pendant 8 h à 35°C puis 48 h à TA. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans une solution aqueuse d'acétate de sodium, extrait la phase aqueuse au diéthyl éther, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On isole 4,6 g de produit attendu sous forme de poudre blanche, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange
DCM/acétone 99/1 (v/v).
B/ 4-(3-Pipéridin-l-yl-propionyIamino)-benzoate d'éthyle
On chauffe à reflux dans le THF (16 ml) pendant 24 h, 2g de composé obtenu à l'étape précédente, en présence de DIEA (2 éq) et de pipéridine (2 éq). On évapore le milieu réactionnel à sec, reprend dans l'eau, extrait la phase aqueuse au diéthyl éther, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 2,2 g de produit attendu sous forme d'une huile.
C/ Acide 4-(3-pipéridin-l-yl-propionylamino)-benzoïque On isole 1,57 g de produit attendu sous forme de poudre beige par traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale A.
Méthode II
A/ 4-(3-Pipéridm-l-yl-propionylamino)- benzoate d'éthyle On additionne 1 g de 4-amino-benzoate d'éthyle en solution dans 20 ml de DCM en présence de TEA (1,1 ml, 1 éq) sur le composé obtenu tel que décrit à la préparation 54, Méthode I, étape A (1 éq) en solution dans 40 ml de DCM et on agite 48 h à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse saturée de Na2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 340 mg de produit attendu sous forme de poudre, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH /NH4OH 95/5/0,5 (y NN). B/ Acide 4-(3-pipéridin-l-yl-propionylamino)-benzoïque On isole 344 mg de produit attendu sous forme de chlorhydrate par traitement du composé obtenu à l'étape précédente selon le mode opératoire décrit à la Procédure générale A.
PREPARATION 56
Acide 4-[acétyl-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-amino]-benzoïque
Figure imgf000163_0001
A/ 4-(2-Pipéridin-l-yl-éthyIamino)-benzonitrile
On met en suspension dans 15 ml de DMF le 4-fluorobenzonitrile (9,5g), la l-(2- aminoéthyl)pipéridine (9,5g, 1 eq) et du K2CO3 (21 g, 2 éq), agite 24 h à 1000C et évapore à sec. On reprend le résidu à l'eau/DCM, extrait la phase aqueuse au DCM, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide. On isole 5,1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50 (v/v). B/ Acide 4-(2-Pipéridin-l-yl-éthylamino)-benzoïque
On solubilise le produit obtenu à l'étape précédente dans 220 ml d'un mélange eau/EtOH 80/20 (v/v), ajoute 8,8 g de NaOH, chauffe à reflux pendant 96 h et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, acidifie à pH 3 au SO2 et concentre l'eau jusqu'à l'apparition d'un précipité. On isole 7,2 g de produit attendu contenant des sels de sodium, après fïltration et lavage de ce précipité par un mélange eau/EtOH et ensuite par le MeOH. Ce produit est utilisé comme tel à l'étape suivante. C/ Acide 4-[Acétyl-(2-Pipéridin-l-yl-éthyl)-amino]-benzoïque
1 g de produit obtenu à l'étape précédente est mis en solution dans la pyridine (18 ml) en présence d'anhydride acétique (5 ml) et on agite 4 h à TA. On évapore à sec, reprend le résidu à l'eau et acidifie à pH 1 par l'HCl aqueux, lave la phase aqueuse au DCM, évaporé à sec et élimine en partie les sels présents par lavages à l'acétone du résidu ainsi obtenu. On isole 700 mg de produit attendu sous forme de poudre.
PREPARATION 57 Acide 4-[acétyl-(3-pipéridin-l-yl-propyl)-amino]-benzoïque
Figure imgf000164_0001
A/ 4-(3-Pipéridin-l-yl-propylamino)-benzoate d'éthyle
On chauffe à 145°C pendant 28 h, 4 g de 3-pipéridino-propylamine dans le DMSO (80 ml) en présence de TEA (17,6 ml) et de 4-fluorobenzoate d'éthyle (4 éq), verse le milieu réactionnel dans un mélange eau/glace, filtre le précipité formé, dissout ce précipité dans le diéthyl éther, sèche sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On isole 4,8 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate, après addition d'un mélange diéthyl éther/HCl, filtration et séchage du précipité ainsi formé. B/ 4-[Acétyl-(3-Pipéridin-l-yl-propyl)-amino]-benzoate d'éthyle
On chauffe le composé obtenu à l'étape précédente (8,3 mmol) à 100°C dans un mélange acide acétique (1,3 ml)/anhydride acétique (1,3 ml) pendant 3,5 h ensuite évapore à sec. On isole 3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,05 (v/v/v). C/ Acide 4-[acétyl-(3-pipéridin-l-yI-propyl)-amino]-benzoïque
Selon la Procédure générale A, on isole 1,95 g de produit attendu par traitement du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 58
Acide 4-[Acétyl-(3-diéthylamino-propyl)-amino]-benzoïque
Figure imgf000164_0002
A/ 4-(3-Diéthylamino-propylamino)-benzonitrile
On chauffe à reflux pendant 24 h un mélange de 10 g de 4-fluorobenzonitrile, de N,N-diéthyl-l,3-ρroρanediamine (4 éq) et de K2CO3 (2,5 éq) dans 100 ml d'ACN, filtre les insolubles et évapore le filtrat. On isole 14 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 80/20/0,1 (v/v/v). B/ Acide 4-(3-diéthylamino-propyIamino)-benzoïque
Selon la Procédure générale B, on isole 1,6 g de produit attendu par traitement de 7 g de composé obtenu à l'étape précédente. C/ 4-(3-Diéthylamino-propylamino)-benzoate de méthyle On refroidi dans la glace une solution de 3 g de produit obtenu tel que décrit à l'étape précédente dans 90 ml de MeOH, ajoute lentement du chlorure de thionyle (3 éq), chauffe 5h à 70°C, filtre les insolubles et évapore. On reprend le résidu au diéthyl éther, filtre et lave au diéthyl éther. On obtient 2 g de produit attendu sous forme de poudre. D/ 4-[Acétyl-(3-diéthylamino-propyl)-amino]-benzoate de méthyle On agite à TA pendant 15 h un mélange de 1,2 g de composé obtenu à l'étape précédente, de TEA (1 éq) et de chlorure d'acétyle (1 éq) dans 12 ml de DCM. On évapore, reprend le résidu dans une solution aqueuse 2 N d'HCl, lave la phase aqueuse au DCM, basifie par une solution aqueuse à 10% de Na2CO3, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient Ig de produit attendu. E/ Acide 4-[acétyl-(3-diéthylamino-propyl)-amino]-benzoïque
On isole 306 mg de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale A, du composé obtenu à l'étape précédente,.
PREPARATION 59 Acide 4-(4-éthyl-pipérazine-l-carbonyl)-benzoïque
Figure imgf000165_0001
AJ 4-(4-éthyI-pipérazine-l-carbonyl)-benzoate de méthyle On agite à TA pendant 15 h un mélange de N-éthylpipérazine (2 éq) et de térephtalate de mono-méthyle (4,7 g) dans le DMF (100 ml), en présence d'ECDI (1,08 éq), d'HOBT (1,08 éq) et de DIEA (2 éq). On évapore à sec, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse de NaHCO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 2,5 g de produit attendu. B/ Acide 4-(4-éthyl-pipérazine-l-carbonyl)-benzoïque
On isole 1,5 g de produit attendu par traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale A. PREPARATION 60
Acide 4- [éthyl-(3-pipéridin-l-yI-propyl)-amino] -benzoïque
Figure imgf000166_0001
A/ Pipéridino-propyl-1-éthylamine
Selon la procédure décrite par Watanabe, Chem. Pharm. Bull., 1997, 45 (6) pp 996-
1007, on traite 5 g de 3-pipéridinopropylamine par l'anhydride acétique en présence de pyridine. On obtient 3,66 g d'aminé acétylée sous forme d'une huile jaune. On réduit ce dérivé acétylé par le LAH (3 éq) dans le THF en chauffant à 800C. Après traitement , on isole 2 g de produit attendu sous forme d'une huile rosé très liquide.
B/ 4-[éthyl-(3-pîpéridin-l-yl-propyl)-amino]-benzonitrile
On met en solution dans le DMSO anhydre (25 ml) 1,7 g de composé obtenu à l'étape précédente, ajoute de la TEA (6 ml), du 4-fluorobenzonitrile (4 éq), chauffe à 150°C pendant 5 h et verse ensuite le milieu réactionnel dans l'eau. On extrait le produit de la phase aqueuse par le diéthyl éther, sèche la phase organique sur MgSO4, ajoute une solution d'HCl dans le diéthyl éther, collecte et sèche le précipité formé. On obtient 1,95 g de produit attendu sous forme de poudre rosé.
C/ Acide 4-[éthyl-(3-piρéridin-l-yl-propyl)-amino]-benzoïque On isole 1,5 g de produit attendu sous forme de poudre blanche par traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale B.
PREPARATION 61
Acide 4-[l,4']BiPipéridinyl-l'-yl-benzoïque
Figure imgf000166_0002
A/ 4-[l,4']BiPipéridinyl-l'-yl-benzoate d'éthyle
On chauffe à 900C pendant 12 h un mélange de 4-fluorobenzoate d'éthyle (6,3 g), de 4-pipéridinopipéridine (1,3 éq) et de K2CO3 (1 éq) dans le DMF (80 ml), évapore le solvant sous vide, reprend le résidu au DCM, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre. On isole 1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v/v). B/ Acide 4-[l,4']BiPipéridinyl-l'-yl-benzoïque On obtient 900 mg de produit attendu après traitement du composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale A.
PREPARATION 62 1- [4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-phényl] -3-(l-éthyI-propyl)-urée
Figure imgf000167_0001
A/ 5-(4-Nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
On obtient 1,2 g de produit attendu par condensation du 4-nitrophénol sur 4 g de 2- amino-5-bromothiazole, selon la Procédure générale Pl.
B/ [5-(4-Nitro-phénoxy)-thiazol-2-yl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale F, on obtient 1,3 g de produit attendu par réaction avec le BOC2O de 4 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. C/ [5-(4-Amino-phénoxy)-thiazol-2-yl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale E, on obtient 1 g de produit attendu par hydrogénation du composé obtenu à l'étape précédente. D/ (5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-thiazol-2-yl)-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale H, on obtient 0,95 g de produit attendu à partir du composé obtenu à l'étape précédente. E/ l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-pb.ényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Selon la Procédure générale C, on obtient 0,448 g de produit attendu à partir du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 63 l-[4-(2-Amino-tb.iazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-pb.ényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000167_0002
A/ 2-Méthoxyméthyl-4-nitro-phénol
A une solution de Na (4 éq) dans 100 ml de MeOH on additionne goutte à goutte le 2-chlorométhyl-4-nitrophénol (19 g) dans le MeOH (60 ml), agite 3 h à TA et évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, acidifie à pH 1, extrait la phase aqueuse au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On reprend le résidu dans le diisopropyl éther, filtre et sèche le précipité. On obtient 8,2 g de produit attendu sous forme de poudre jaune. B/ 5-(2-Méthoxyméthyl-4-nitro-phénoxy)-thiazoI-2-yIamine
On obtient 5,1 g de produit attendu par condensation, selon la Procédure générale Pl, du composé obtenu à l'étape précédente sur 18,4 g de 2-amino-5-bromothiazole. C/ 5-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
On obtient le produit attendu par hydrogénation du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E. On utilise ce produit tel quel, sans l'isoler du milieu réactionnel d'hydrogénation. D/ l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Selon la Procédure générale H, on obtient 4 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 64 l-(l-Éthyl-propyI)-3-[3-méthoxyméthyl-4-(2-méthylamino-thiazol-5-yloxy)-phényl]- urée
Figure imgf000168_0001
A/ N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)- formamide
A 1,04 g de composé obtenu à la Préparation 63, en solution dans le THF (3,5 ml), on ajoute une mélange de CDI (4 éq) et d'acide formique (4 éq) dans le THF (3,8 ml) et agite le milieu réactionnel 48 h à TA. On évapore le solvant, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCl, extrait par l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau puis par une solution aqueuse de NaHCO3, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 730 mg de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[3-méthoxyméthyl-4-(2-méthylamino-thiazol-5-yloxy)- phényl]-urée A une suspension de LAH (2 éq) dans le THF (7 ml) on additionne goutte à goutte le composé obtenu à l'étape précédente en solution dans le THF (8 ml), chauffe à 80°C pendant 24 h, ramène à TA, ajoute quelques gouttes d'une solution aqueuse saturée de
Na2SO4, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore sous vide et précipite le résidu au diéthyl éther. On obtient 488 mg de produit attendu qui est utilisé tel quel.
PREPARATION 65
2-{2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phényl}-N-méthyl- acétamide
Figure imgf000169_0001
A/ Acide (2-Hydroxy-5-nitro-phényl)-acétique
A une solution d'acide 2-hydroxyphénylacétique (101 g) dans l'eau (300 ml), on ajoute lentement à O0C l'acide nitrique (134 ml d'une solution à 40%), agite le mélange pendant 3 h en maintenant la température comprise entre -10°C et O0C, puis à TA pendant 50 h. On verse le milieu réactionnel sur un mélange eau/glace, filtre l'insoluble et évapore sous vide le filtrat. On isole 26 g de produit attendu après chromatographie du résidu sur silice, en éluant par le mélange DCM/MeOH/acide acétique 95/5/1 (v/v/v). B/ (2-Hydroxy-5-nitro-phényl)-acétate de méthyle
On additionne goutte à goutte du chlorure de thionyle (5,4 éq) à une solution dans le MeOH (500 ml) de 21 g de composé obtenu à l'étape précédente, agite 2 h à TA ensuit évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse de NaHCO3, puis à l'eau et enfin par une solution aqueuse 1 N d'HCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 19,8 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. Cl 2-(2-Hydroxy-5-nitro-phényl)-N-méthyl-acétamide
On additionne 9 g de composé obtenu à l'étape précédente sur une solution aqueuse à 40% de méthylamine (200 ml), agite 3 h à TA et évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, acidifie la phase aqueuse, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 8,9 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
D/ 2- [2-(2- Amino-thiazol-5-yloxy)-5-nitro-phényl] -N-méthyl-acétamide Selon la Procédure générale P2, en utilisant comme solvant de réaction l'acétone anhydre, on condense le composé obtenu à l'étape précédente sur 7,6 g de 2-amino-5- bromothiazole. On isole 4,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v). E/ 2- [5- Amino-2-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-phényl] -N-méthyl-acétamide
On obtient le produit attendu par hydrogénation de 2 g de composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E. Après filtration du catalyseur on concentre en partie le solvant. On utilise ce produit en solution tel quel, sans l'isoler du milieu réactionnel d'hydrogénation. F/ 2-{2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phényl}-N-méthyl- acétamide
On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1.
PREPARATION 66
2-[2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-(3-diméthylamino-uréido)-phényl]-N-méthyl- acetamide
Figure imgf000170_0001
A/ 2-[5-Amino-2-(2-amino-thiazol-5-yloxy)-phényl]-N-méthyl-acétamide
Selon la Procédure générale E, on obtient le produit attendu par hydrogénation de 2,1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 65, étape D. On utilise ce produit en solution tel quel, sans l'isoler du milieu réactionnel d'hydrogénation. B/ 2-[2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-(3-diméthylamino-uréido)-phényl]-N-méthyl- acetamide
On maintien une suspension de 3,5 g de CDI dans le THF (15 ml) à 0°C, additionne la solution de composé obtenue à l'étape précédente et agite 1 h à 0°C. On refroidi ce mélange à -100C, additionne par petites portions 3 ml de N,N-diméthylhydrazine, laisse revenir à TA, agite à TA 15 h ensuite évapore sous vide. On isole 1,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice, en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1. PREPARATION 67 l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000171_0001
A/ 5-(2-Fluoro-4-nîtro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
On obtient 1,7 g de produit attendu, par condensation du 2-fluoro-4-nitrophénol sur 5,7 g de 2-amino-5-bromothiazole, selon la Procédure générale Pl. B/ 5-(4-Amino-2-fluoro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine Selon la Procédure générale E, on obtient 1,4 g de produit attendu par hydrogénation du composé de l'étape précédente. C/ 1- [4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-fluoro-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée
Selon la Procédure générale H, on obtient 0,59 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 68 l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-éthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000171_0002
AJ 2-Éthoxyméthyl-4-nitro-phénol A une solution de 9,4 g de Na (4 éq) dans l'éthanol absolu (220 ml) on additionne goutte à goutte le bromure de 2-hydroxy-5-nitrobenzyle (25 g) dans l'éthanol absolu (110 ml), on agite 48 h à TA et évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, acidifié à pH 1, filtre le précipité obtenu, rince à l'eau et au pentane. On obtient 20 g de produit attendu sous forme de poudre noire, qui est utilisé tel quel. B/ 5-(2-Éthoxyméthyl-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
On obtient 6 g de produit attendu par condensation du composé obtenu à l'étape précédente sur 15 g de 2-amino-5-bromothiazole, selon la Procédure générale Pl. C/ 5-(4-Amino-2-éthoxyméthyl-phénoxy)-thiazol-2-ylamine
On obtient le produit attendu par hydrogénation du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E. On utilise ce produit tel quel, sans l'isoler du milieu réactionnel d'hydrogénation. D/ l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-éthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Selon la Procédure générale H, on obtient 3,5 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, après purification du milieu réactionnel par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 (v/v/v), suivie par cristallisation dans le diisopropyl éther .
PREPARATION 69 l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000172_0001
AJ 5-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-thiazol-2-ylamine Selon la Procédure générale P2, on met en réaction 7,8 g de 4-nitroguaiacol et 10 g de 2-amino-5-bromothiazole. On isole 2,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/pentane 100/30 (v/v). B/ 5-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-thiazol-2-ylamiue
Selon la Procédure générale E, on isole 1,3 g de produit attendu à partir de 1,56 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
C/ l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On met en réaction le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v) suivie par précipitation dans le diéthyl éther.
PREPARATION 70 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000172_0002
Méthode I
A/ (4-Hydroxy-3-méthoxy-phényl)-carbamate de tertbutyle
On isole 14 g de produit attendu après hydrogénation, selon la procédure générale E, du 4-nitroguaiacol (10 g), suivie par protection avec un groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la Procédure générale F.
B/ [3-Méthoxy-4-(4~nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On condense, selon la Procédure générale O, 9,8 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente, sur 5,8 g de l-chloro-4-nitrobenzène. On isole 8,8 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 80/20 (v/v).
C/ 3-Méthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C. On isole 3,5 g de produit attendu sous forme de base libre, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 60/40 (v/v). D/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[3-méthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée
On traite 5,9 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 2,9 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 70/30 (v/v). E/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée On obtient 1,95 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E.
Méthode II
AJ [4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On obtient 29,8 g de produit attendu par condensation du 4-N-BOC-aminophénol sur le 2-chloro-5-nitroanisole (30 g), selon la Procédure générale O. B/ [4-(4-Ammo-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On obtient 22 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E. C/ (4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-carbamate de tertbutyle
On obtient 29 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale H. D/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(i-éthyl-propyl)-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C. On obtient 3,4 g de produit attendu sous forme de base libre, après chromato graphie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 71 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000174_0001
A/ l,2-Diéthoxy-4-nitro-benzene On ajoute du NaH (2,2 éq) à une solution de nitrocatechol (20 g) dans le DMF (550 ml), chauffe 45 min à 5O0C, additionne de l'iodoethane (2,2 éq) et chauffe 2 h à 5O0C. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, filtre le précipité, le reprend dans le TBME, lave cette phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre, évapore et lave le solide obtenu au pentane. On isole 18 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ 2-Éthoxy-4-nitro-phénol
On chauffe à reflux le produit obtenu à l'étape précédente dans un mélange eau/ méthoxyéthanol (150 ml/ 100 ml), en présence de KOH (10 éq), pendant 18 h. On filtre le précipité, le reprend dans l'eau et acidifie à pH 1 par l'HCl concentré. On extrait la phase aqueuse par le TBME, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre à sec. On obtient 13,9 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. C/ (3-Éthoxy-4-hydroxy-phényl)-carbamate de tertbutyle
On isole 2,45 g de produit attendu après hydrogénation, selon la procédure générale E, de 2,1 g de composé obtenu à l'étape précédente, suivie par protection avec un groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la Procédure générale F. D/ [3-Éthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On condense, selon la Procédure générale O, 2,35 g de composé de l'étape précédente sur 1,31 g de l-fluoro-4-nitrobenzène. On isole 0,80 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 85/15 (v/v). E/ 3-Éthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine On obtient 0,98 g de produit attendu sous forme de sel TFA à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale C. F/ 1- [3-Éthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 0,3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le DCM et ensuite par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 75/25 (v/v). G/ 1- [4-(4- Amino-phénoxy)-3-éthoxy-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée
On obtient 0,23 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E.
PREPARATION 72 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyI)-urée
Figure imgf000175_0001
A/ (4-Hydroxy-3-méthyl-phényl)-carbamate de tertbutyle
On isole 16 g de produit attendu après hydrogénation, selon la procédure générale E, de 10,9 g de 2-méthyl-4-nitrophénol, suivie par protection avec un groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la Procédure générale F. B/ [3-Méthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On obtient 20,5 g de produit attendu par condensation du composé de l'étape précédente sur le 4-fluoro-nitrobenzène (13,5 g), selon la Procédure générale O. C/ 3-Méthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine
On obtient 9 g de produit attendu sous forme de sel TFA, à partir de 8,6 g de composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale C. D/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[3-méthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée
On obtient 6,4 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale H. E/ - [4-(4- Amino-phénoxy)-3-méthyl-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée
On obtient 6 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E.
PREPARATION 73 l-[4-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000176_0001
A/ (4-Hydroxy-3-méthoxyméthyl-phényl)-carbamate de tertbutyle On isole 7,6 g de produit attendu sous forme de cristaux jaunes, après hydrogénation, selon la Procédure générale E, de 13,6 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 63, étape A, suivie par protection avec un groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la Procédure générale F.
B/ [3-MéthoxyméthyI-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On obtient 9,6 g de produit attendu par condensation du composé de l'étape précédente sur le 4-fluoronitrobenzène, selon la Procédure générale O.
C/ [4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale E, on obtient 12 g de produit attendu à partir de 14,8 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. D/ (4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxyméthyl-phényl)-carbamate de tertbutyle
On traite 6 g de composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 6,74 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 70/30 (v/v). E/ l-[4-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau basique, extrait le produit au
DCM, évapore la phase organique. On isole 4,28 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate par traitement du résidu obtenu à l'HCl dans l'zsopropanol, suivi par évaporation à sec et lavage du solide au pentane et au TBME.
PREPARATION 74 l-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000177_0001
AJ [4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale E, on obtient 4 g de produit attendu à partir de 4,4 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, Méthode I, étape B. B/ (4-{4-[3-(l-Étb.yl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxy-pb.ényl)-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale H, on obtient 3 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
C/ 1- [4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale C, on obtient 3,5 g de produit attendu sous forme de sel
TFA, à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 75 l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000177_0002
A/ [4-(2-Méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale O, on obtient 8,3 g de produit attendu sous forme de poudre jaune pale, par condensation du 4-N-BOC-aminophénol sur le 2-chloro-5- nitrotoluène (10 g).
B/ 4-(2-Méthyl-4-nitro-phénoxy)-phénylamine
Selon la Procédure générale C, on obtient 8,6 g de produit attendu, à partir du composé de l'étape précédente. Ce composé est utilisé tel quel à l'étape suivante. C/ l-(l-Ethyl-propyl)-3-[4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée Selon la Procédure générale H, on obtient 2,2 g de produit attendu, à partir de 3 g de composé de l'étape précédente. D/ l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Selon la Procédure générale E, on obtient 2,3 g de produit attendu, à partir du composé de l'étape précédente. PREPARATION 76 l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000178_0001
A/ [3-Méthoxy-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On condense 3,56 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, Méthode
I, étape A sur 2,31 g de 2-fluoro-5-nitrotoluène, selon la procédure générale O. On isole 3,36 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange
DCM/cyclohéxane 20/10 (v/v).
B/ 3-Méthoxy-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phénylamine
Selon la Procédure générale C, on obtient 5 g de produit attendu sous forme de sel
TFA, à partir de 4,73 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. C/ l-(l-ÉthyI-propyl)-3-[3-méthoxy-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée
On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale H.
On isole 5,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange
DCMMeOH 99/1 (v/v).
D/ l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E. On dissout ensuite le produit obtenu dans le DCM, le précipite par l'HCl concentré, collecte le précipité, le dissout dans un minimum de MeOH et le précipité à nouveau par un mélange
DCM/diéthyl éther. On isole 3,15 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.
PREPARATION 77
2-(4-Amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle
Figure imgf000178_0002
A/ 2-Chloro-5-nitro-benzoate de méthyle
On chauffe à reflux pendant 2 h un mélange d'acide 2-chloro-5-nitrobenzoïque (35 g), de DMF (1 ml) et de SOCl2 (430 ml), on concentre sous vide et additionne sur le résidu du MeOH en maintenant la température à O0C. On agite 18 h à TA, évapore sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaOH puis par une solution aqueuse de NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On obtient 37 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ 2-(4-tert-ButoxycarbonyIamino-phénoxy)-5-nitro-benzoate de méthyle
Selon la Procédure générale O, on obtient 38 g de produit attendu sous forme de poudre orange, par condensation du 4-N-BOC-aminophénol sur le composé obtenu à l'étape précédente. C/ 5-Araino-2-(4-tert-butoxycarbonylamino-phénoxy)-benzoate de méthyle
Selon la Procédure générale D, on obtient 3,9 g de produit attendu à partir de 7 g de composé obtenu à l'étape précédente. D/ 2-(4-tert-Butoxycarbonylamino-phénoxy)-5-[3-isopropyl-uréido]-benzoate de méthyle
Selon la Procédure générale N, on obtient 2,7 g de produit attendu à partir de 2,5 g de composé de l'étape précédente.
E/ 2-(4-Amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle Selon la Procédure générale C, on obtient 2,1 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 78 l-(l-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(2,2,2-trifluoro-éthylamino)-phénoxy]-phényl}- urée
Figure imgf000179_0001
AJ N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-2,2,2-trifluoro- acétamide A une solution de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70 (1 g) dans le
TFA (3 ml) on ajoute l'anhydride trifluoroacétique (3 ml), agite 30 min à TA puis verse le milieu réactionnel dans l'eau. On filtre le précipité formé, rince à l'eau et sèche. On obtient
1,08 g de produit attendu sous forme de poudre blanche.
B/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(2,2,2-trifluoro-éthylamino)-phénoxy]- phényl}-urée A une suspension de LAH (3 éq) dans le THF (10 ml) chauffée à 6O0C on ajoute le composé obtenu à l'étape précédente, chauffe à 6O0C pendant 1 h, ajoute une solution aqueuse de Na2SO4 et filtre. On évapore le filtrat et lave le résidu au diéthyl éther. On obtient 620 mg de produit attendu qui est utilisé tel quel.
PREPARATION 79 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-propoxy-phényl]-3-(l-éthyI-propyl)-urée
Figure imgf000180_0001
A/ 4-Nitro-l,2-dipropoxy-benzene
A une solution de nitrocatechol (25 g) dans le DMF (400 ml) on ajoute le NaH (2,2 éq) en maintenant la température proche de la TA, puis l'iodopropane (42 ml), chauffe 2 h à 500C, verse le milieu réactionnel dans l'eau, filtre le précipité formé et le lave à l'eau. On solubilise le précipité dans le diéthyl éther, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide. On isole 32 g de produit attendu après chromatographie du résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 95/5 (v/v). B/ 4-Nitro-2-propoxy-phénol
On chauffe à reflux pendant 48 h, dans un mélange eau/méthoxyéthanol (275 ml/175 ml), le produit obtenu à l'étape précédente. On concentre sous vide une partie des solvants, décante pendant 15 h, filtre et rince le précipité au TBME. On reprend le solide obtenu dans l'eau, acidifie par l'HCl concentré, extrait le produit au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 19 g de produit attendu sous forme d'un solide beige. C/ (4-Hydroxy-3-propoxy-phényl)-carbamate de tertbutyle
On isole 13 g de produit attendu après hydrogénation, selon la procédure générale E, de 13,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, suivie par protection avec un groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la procédure générale F. D/ [4-(4-Nitro-phénoxy)-3-propoxy-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale O, on obtient 15,6 g de produit attendu, par condensation du composé obtenu à l'étape précédente sur 7,5 g de l-fluoro-4-nitrobenzène. E/ 4-(4-Nitro-phénoxy)-3-propoxy-phénylamine Selon la Procédure générale C, on obtient 11,5 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente. F/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[4-(4-nitro-phénoxy)-3-propoxy-phényl]-urée
Selon la Procédure générale H, on obtient 5,2 g de produit attendu à partir de 5,8 g de composé de l'étape précédente. G/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-propoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Selon la Procédure générale E, on obtient 2,7 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 80 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-chloro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000181_0001
AJ (3-Chloro-4-hydroxy-phényl)-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale F, on obtient 12 g de produit attendu à partir de 5,1 g de 2-chloro-4-aminophénol.
B/ [3-Chloro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale O, on obtient 9,8 g de produit attendu, par condensation du composé obtenu à l'étape précédente sur le 4-fluoronitrobenzène. C/ 3-Chloro-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine Selon la Procédure générale C, on obtient 4,6 g de produit attendu sous forme de base libre, à partir de 6,8 g de composé de l'étape précédente. D/ l-[3-Chloro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-3-(l^éthyl-propyl)-urée
Selon la Procédure générale H, on obtient 2,2 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente. E/ 1- [4-(4- Amino-phénoxy)-3-chloro-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée
On réduit le composé de l'étape précédente par hydrogénation catalytique dans l'acétate d'éthyle (100 ml) en présence de 0,5 g de platine sulfided à 5% sur charbon, pendant 4 h à 50°C, filtre le catalyseur et évapore le filtrat . On obtient 2 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
PREPARATION 81 1- [4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000182_0001
A/ 3-Méthoxyméthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine
Selon la Procédure générale C, on obtient 6,7 g de produit attendu à partir de 9,6 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 73, étape B.
B/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[3-méthoxyméthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée
Selon la Procédure générale H, on obtient 4,2 g de produit attendu à partir de 3 g de composé de l'étape précédente.
C/ 1- [4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy méthyl-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale E, on obtient 3,9 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 82
1- [4-(4- Amino-phénoxy)-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000182_0002
A/ [4-(4-Nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale O, on obtient 10,86 g de produit attendu, par condensation du 4-N-BOC-arninophénol sur 14,7 g de 4-chloronitrobenzène. B/ 4-(4-Nitro-phénoxy)-phénylamine
Selon la Procédure générale C, on obtient 7,29 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente. C/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée
Selon la Procédure générale H, on obtient 4,1 g de produit attendu à partir de 4 g de composé de l' étape précédente. D/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Selon la Procédure générale E, on obtient 3,4 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 83
1- [4-(4-Amino-phénoxy)-3-fluoro-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000183_0001
A/ 2-Fluoro-4-N-BOC-aminophénol On agite 4 g de 2-fluoro-4-nitrophénol sous atmosphère d'hydrogène, en présence de palladium à 10% sur charbon (1,2 g) et de (BOC)2O (1,05 éq), dans 120 ml de THF pendant 11 h, filtre le catalyseur et concentre à sec le filtrat. On isole 5,89 g de produit attendu sous forme de poudre blanche après précipitation du résidu par le pentane. B/ [3-FIuoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On condense, selon la Procédure générale O, 12,08 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente sur 10,8 g de 4-chloronitrobenzène. On isole 7,4 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 (v/v) suivie par précipitation dans le pentane. C/ 3-FIuoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine Selon la Procédure générale C, on obtient 4,8 g de produit attendu sous forme de base libre, à partir du composé de l'étape précédente. D/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[3-fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée
Selon la Procédure générale H, on obtient 3,7 g de produit attendu à partir de 4 g de composé de l'étape précédente. E/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E. On isole 2,46 g de produit attendu sous forme de sel HCl après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 40/60 (v/v), suivie par traitement à l'HCl dans le diéthyl éther.
PREPARATION 84 l-[4-(2,3-Daiydro-lH-indol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000184_0001
A/ 5-Méthoxy-2,3-dihydro-lH-indole
Sous atmosphère inerte, à une solution de 5-méthoxyindole (25 g) dans l'acide acétique (250 ml) on ajoute par portions le NaBH3CN (1,5 éq) et agite 15 h à TA. On ajoute de l'eau au milieu réactionnel, basifie à pH Ï2 par une solution aqueuse concentrée de NaOH, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 25 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ 2,3-Dihydro-lH-indol-5-ol
On chauffé 12 g de composé obtenu à l'étape précédente à 140°C pendant 3 h dans l'HBr (200 ml à 48 %). On refroidi à TA, filtre et concentré à sec le filtrat. On lave le résidu à l'acétone et sèche. On obtient 14,8 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
C/ 5-Hydroxy-2,3-dihydro-indole-l-carboxylate de tertbutyle Selon la Procédure générale F, on obtient 31 g de produit attendu à partir de 30,1 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. D/ 5-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-2,3-dihydro-indole-l-carboxylate de tertbutyle
Selon la Procédure générale O, on obtient 20,5 g de produit attendu par condensation du composé obtenu à l'étape précédente sur 12,35 g de 2-chlόro-5- nitroanisole.
E/ 5-(4-Amino-2-méthoxy-pb.énoxy)-2,3-dihydrb-indole-l-carboxylate de tertbutyle
On ajoute par petites portions du Zn en poudre (20 éq) à un mélange de 5 g de produit obtenu à l'étape précédente et de NH4Cl (2 éq) dans le MeOH (600 ml), chauffe à 60°C pendant 2 h, filtre à chaud sur célite, lave au MeOH à chaud et concentre le filtrat à sec. On obtient 4,6 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
F/5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-2,3-dihydro-indole-l- carboxylate de tertbutyle
Selon la Procédure générale H, on obtient 12,6 g de produit attendu à partir de 9,3 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. G/ l-[4-(2,3-Dihydro-lH-indol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Selon la Procédure générale C, on obtient 4,3 g de produit attendu à partir de 5,2 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
PREPARATION 85 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-3-(l-éthyI-propyl)-urée
Figure imgf000185_0001
A/ 3-Fluoro-4-N-BOC-aminophénol
On agite le 3-fluoro-4-nitrophénol (23,7 g) sous atmosphère d'hydrogène, en présence de palladium à 10% sur charbon (7 g) et de (BOC)2O (1,05 éq) dans le THF pendant 11 h, filtre le catalyseur, le rince au MeOH et concentre à sec le filtrat. On isole 32 g de produit attendu sous forme de poudre rosé après filtration sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 85/15 (v/v).
B/ [2-Fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale O, on obtient 16 g de produit attendu sous forme de poudre, par condensation du composé de l'étape précédente sur 8,6 g de 4- fluoronitrobenzène.
C/ 2-Fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine
Selon la Procédure générale C, on obtient 8 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
D/ l-(l-Éthyl-propyl)-3- [2-fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl] -urée
Selon la Procédure générale H, on obtient 2 g de produit attendu à partir de 4 g de composé de l'étape précédente.
E/ 1- [4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale E, on obtient 1,5 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 86 l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000185_0002
AJ [3-Méthoxyméthyl-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale O, on obtient 1,8 g de produit attendu par condensation du composé obtenu tel que décrit à la Préparation 73, étape A sur 1,9 g de 2-chloro-5- nitrotoluène.
B/ 3-Méthoxyméthyl-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phénylamine
Selon la Procédure générale C, on isole 2,3. g de produit attendu à partir de 3,6 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
C/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[3-méthoxyméthyl-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]- urée
Selon la Procédure générale H, on isole 4,9 g de produit attendu à partir de 4 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
D/ l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée Selon la Procédure générale E, on obtient 2,5 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 87 l-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000186_0001
AJ [4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale E, on obtient 3,6 g de produit attendu à partir de 3,8 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 85, étape B. B/ (4-{4-[3-(l-ÉthyI-propyl)-uréido]-phénoxy}-2-fluoro-phényl)-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale H, on obtient 6 g de produit attendu à partir de 4,5 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. C/ 1- [4-(4- Amino-3-fluoro-phénoxy)-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale C, on obtient 4,6 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente. PREPARATION 88 l-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-3-chloro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000187_0001
AJ [4-(2-Chloro-4-nitro-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la procédure générale O et après cristallisation dans le TBME, on obtient 8,9 g de produit attendu par condensation de 7,1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 85, étape A sur 5,5 g de 4-fluoro-3-chloronitrobenzène. B/ [4-(4-Amino-2-chloro-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-carbamate de tertbutyle On réduit par hydrogénation catalytique dans l'acétate d'éthyle (200 ml), en présence de platine sulfided à 5% sur charbon, à TA et à PA, 6,2 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. On filtre le catalyseur et évapore le filtrat. On obtient 6,9 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. C/ (4-{2-Chloro-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-2-fluoro-phényl)-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale H, on obtient 7,4 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente. D/ l-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-3-chloro-phényl]-3-(l-étb.yl-propyl)-urée
Selon la Procédure générale C, on obtient 7,5 g de produit attendu sous forme de sel TFA à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 89
1- [4-(4- Amino-3-méthoxy-phénoxy)-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000187_0002
A/ [4-(3-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la procédure générale O, on obtient 9,4 g de produit attendu par condensation du 4-N-BOC-aminophénol sur 8,97 g de 5-chloro-2-nitroanisole. B/ 4-(3-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phénylamine Selon la Procédure générale C, on obtient 7 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente. C/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[4-(3-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényI]-urée
Selon la Procédure générale H, on obtient 5,6 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
D/ l-[4-(4-Amino-3-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Selon la Procédure générale E, on obtient 4,5 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 90 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthyI-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000188_0001
AJ 2-Ethyl-4-nitro-phénol
A une solution de 2-éthylphénol (38 ml) dans l'ACN (75 ml) on additionne 1 éq de nitrite d'ammonium et, après refroidissement à -10°C, on additionne goutte à goutte 1,1 éq d'anhydride trifluoroacétique, agite à -1O0C pendant 1 h et verse sur de la glace. On évapore sous vide l'ACN, dilue par une solution aqueuse de NaCl, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre sous vide. On isole 7,3 g de produit attendu après chromatographie du résidu sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 95/5 (v/v).
B/ (3-Éthyl-4-hydroxy-phényl)-carbamate de tertbutyle
On isole 9,8 g de produit attendu après hydrogénation, selon la Procédure générale E, du composé obtenu à l'étape précédente, suivie par protection avec un groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la procédure générale F. C/ [3-Éthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale O, on obtient 3,38 g de produit attendu par la condensation du composé de l'étape précédente sur 9,8 g de 4-chloronitrobenzène. D/ 3-Éthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine
Selon la Procédure générale C, on obtient 2,2 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente. E/ l-[3-Éthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Selon la Procédure générale H, on obtient 1,62 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente. F/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Selon la Procédure générale E, on obtient 1,1 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 91 l-[4-(4-Éthylamino-phénoxy)-3-méthoxy-phériyl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000189_0001
A/ N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-acétamide
A une solution dans l'acide acétique (10 ml) de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70 (4 g), on ajoute l'anhydride acétique (5 ml) et agite 1 h à TA. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, filtre le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 4,2 g de produit attendu sous forme de poudre blanche.
B/ l-[4-(4-Éthylamino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
A une suspension de LAH (3 éq) dans le THF (100 ml) on additionne le composé obtenu à l'étape précédente et chauffe à 6O0C pendant 1 h. On ajoute ensuite une solution aqueuse saturée de Na2SO4, filtre le mélange, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore le filtrat. On isole 2,2 g de produit attendu sous forme de poudre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v), suivie par cristallisation dans le TBME.
PREPARATION 92 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000189_0002
AJ {4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale N, on obtient le produit attendu à partir de 3 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 82, étape B et de 1,7 g d'isocyanate d'isopropyle.
B/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée Selon la Procédure générale C, on obtient 3,7 g de produit attendu sous forme de sel TFA, à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 93
1- [4-(4- Amino-3-méthoxy-phénoxy)-phényl] -3-isopropyl-urée
Figure imgf000190_0001
AJ l-Isopropyl-3- [4-(3-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl] -urée
Selon la Procédure générale N, on obtient 1,9 g de produit attendu à partir de 2 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 89, étape B et de l'isocyanate d'isopropyle.
B/ 1- [4-(4-Amino-3-méthoxy-phénoxy)-phényl] -3-isopropyl-urée
Selon la Procédure générale E, on obtient 1,3 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 94 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-trifluorométhyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000190_0002
A/ 4-Nitro-2-trifluorométhyl-phénol
On additionne 20 g de 2-trifluorométhyl-4-nitroanisole sur 100 g de chlorhydrate de pyridine chauffé à 140 0C et chauffe le mélange pendant 2 h à 170 °C. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 20,7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 30/70 (v/v). B/ (4-Hydroxy-3-trifluorométhyl-phényl)-carbamate de tertbutyle
On isole 32,4 g de produit attendu après hydrogénation, selon la procédure générale E, de 33,4 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente, suivie par protection avec un groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la Procédure générale F. C/ [4-(4-Nitro-phénoxy)-3-trifluorométhyl-phényl]-carbamate de tertbutyle
On condense, selon la Procédure générale O, 20 g de composé de l'étape précédente sur 11,3 g de l-chloro-4-nitrobenzène. On isole 3,2 g de. produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 90/10 (v/v). • D/ 4-(4-Nitro-phénoxy)-3-trifluorométhyl-phénylamine
Selon la Procédure générale C, on obtient 6,1 g de produit attendu sous forme de base libre, à partir de 9,1 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. E/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[4-(4-nitro-phénoxy)-3-trifluorométhyl-phényl]-urée
Selon la Procédure générale H, on obtient 3,7 g de produit, attendu à partir du composé de l' étape précédente.
F/ 1- [4-(4-Amino-phénoxy)-3-trifluorométhyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On réduit 3 g de composé obtenu à l'étape précédente en présence de NH4Cl (2 éq) et de Zn en poudre (20 éq) dans le MeOH (200 ml), pendant 15 h à TA. On filtre sur célite et concentre sous vide. On isole 2,65 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 50/50 (v/v).
PREPARATION 95 l-[4-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]-3-diméthylamino-urée
Figure imgf000191_0001
AJ {4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-phénoxy]-3-méthoxyméthyl-phényl}-carbamate de tertbutyle
On additionne 5,7 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 73, étape C, en solution dans le THF (60 ml), sur une solution de CDI (6 éq) dans le THF (60 ml), ajoute de la TEA (2 éq), agite à TA 1 h, ensuite additionne de la N,N-diméthylhydrazine (6 éq) et agite 24 h supplémentaires à TA. On concentre le milieu réactionnel sous vide, reprend dans le DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore à sec. On isole 3,17 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/acétate d'éthyle 96/4 (v/v). B/ l-[4-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]-3-diméthylamino-urée
Selon la Procédure générale C, on obtient 3,7 g de produit attendu sous forme de sel TFA à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 96 l-[4-(4-Amino-2,6-diméthyl-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000192_0001
A/ (4-Hydroxy-3,5-diméthyI-phényl)-carbamate de tertbutyle
On agite sous atmosphère d'hydrogène, pendant 2 h à TA, un mélange de 2,6- diméthyl-4-nitrophénol (6 g), de palladium à 10% sur charbon (1,8 g) et de (BOC)2O (1,1 éq) dans le THF (260 ml). On filtre le milieu réactionnel, concentre le filtrat sous vide, reprend dans le pentane, filtre et sèche le précipité. On obtient 5,64 g de produit attendu sous forme de poudre blanche.
B/ [3,5-Diméthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényI]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale O, on obtient 3 g de produit attendu sous forme de cristaux jaunes, par condensation du composé de l'étape précédente sur le 4- fluoronitrobenzène (1,93 ml).
C/ [4-(4-Amino-phénoxy)-3,5-diméthyl-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale E, on obtient 3,6 g de produit attendu sous forme de solide orangé, à partir de 4,3 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
D/ {4-[4-(3-IsopropyI-uréido)-pb.énoxy]-3,5-diméthyl-phényl}-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale N, on obtient 0,96 g de produit attendu, à partir de 0,8 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
E/ l-[4-(4-Amino-2,6-diméthyI-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée
Selon la Procédure générale C, on obtient 0,66 g de produit attendu, à partir de 0,94 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente.
PREPARATION 97 1- [4-(4-Amino-2,5-diméthyl-phénoxy)-phényl] -3-isopropyl-urée
Figure imgf000193_0001
A/ (4-Hydroxy-2,5-diméthyl-phényl)-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale F, on obtient 5,9 g de produit attendu à partir de 5 g de
4-amino-2,5-diméthylphénol. B/ [2,5-Diméthyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On chauffe à reflux pendant 1 h une solution de 5,2 g de composé de l'étape précédente dans le THF (50 ml) en présence de NaOH en pastilles (1,1 éq), ajoute ensuite du 4-fiuoronitrobenzène (1,2 éq) et chauffe à reflux pendant 4 h supplémentaires. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 3,4 g de produit attendu sous forme de solide jaune pâle, après chromatographie sur silice en éluant par le DCM. C/ [4-(4-Amino-phénoxy)-2,5-diméthyl-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale E, on obtient 0,75 g de produit attendu, à partir de 1,8 g de composé obtenu à l'étape précédente.
D/ {4-[4-(3-Isopropyl-uréido)-phénoxy]-2,5-diméthyl-phényl}-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale N, on obtient 0,6 g de produit attendu sous forme de solide beige rosé, à partir du composé obtenu à l'étape précédente.
E/ l-[4-(4-Amino-2,5-dimétb.yl-phénoxy)-pb.ényl]-3-isopropyl-urée
Selon la Procédure générale C, on obtient 0,4 g de produit attendu, à partir du composé obtenu à l' étape précédente.
PREPARATION 98
1- [4-(4-Amino-2-trifluoroniéthyl-phénoxy)-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000193_0002
A/ [4-(4-Amino-phénoxy)-3-trifluorométhyl-phényl]-carbamate de tertbutyle
On réduit 8,4 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 94, étape B, en présence de NH4Cl (2 éq) et de Zn en poudre (20 éq) dans le MeOH (200 ml) à TA pendant 15 h. On filtre le milieu réactionnel sur célite et concentre sous vide. On isole 6,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 7/3 (v/v).
B/ (4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-trifluorométhyl-phényl)-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale H, on obtient 9,6 g de produit attendu, à partir du composé obtenu à l'étape précédente.
C/ l-[4-(4-Amino-2-trifluorométhyl-phénoxy)-pb.ényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Selon la Procédure générale C, on obtient 4,4 g de produit attendu, à partir du composé obtenu à l'étape précédente.
PREPARATION 99
N- [4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl] -2-diméthylamino-acétamide
Figure imgf000194_0001
AJ 2-Diméthylamino-N- [3-méthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl] -acétamide On agite à TA pendant 20 h un mélange de 1,9 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, Méthode I, étape C, de N,N-diméthylglycine (1,2 éq), d'HOBT (1,3 éq), d'EDCI (1,3 éq) et de DIEA (3,5 éq) dans le DCM (10 ml). On lave la phase organique à l'eau, avec une solution aqueuse 1 N de NaOH puis avec une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 2 g de produit attendu sous forme de solide jaune. .
B/ N-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-2τdiméthylamiiio-acétamide
On traite le compose de l'étape précédente selon la Procédure général E. On isole 0,67 g de produit attendu sous forme de sel HCl, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v), suivie par traitement avec une solution d'HCl dans le diéthyl éther. PREPARATION 100 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-hydroxyméthyl-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000195_0001
On chauffe à reflux pendant 2,5 h dans le THF (15 ml), 0,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 77, en présence de LÀH (4 éq). On refroidi le milieu réactionnel, ajoute une solution aqueuse de Na2SO4, filtre et évapore lé filtrat. On obtient 430 mg de produit attendu sous forme d'un solide beige.
PREPARATION 101 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-méthoxy-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000195_0002
A/ [4-(4-Amino-3-méthoxy-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle Selon la Procédure générale E, on obtient 2,0 g de produit attendu à partir de 3 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 89, étape A.
B/ (4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-3-méthoxy-phénoxy}-phényl)-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale N, on obtient 2,0 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
C/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-méthoxy-phényl]-3-isopropyl-urée
Selon la Procédure générale C, on obtient 2,4 g de produit attendu sous forme de sel TFA, à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 102 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000195_0003
A/ l-Isopropyl-3- [2-méthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl] -urée
Selon la Procédure générale N, on obtient 1,9 g de produit attendu à partir de 2 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, Méthode I, étape C. B/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-isopropyl-urée
Selon la Procédure générale E, on obtient 1,6 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 103 (l-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-phényle
Figure imgf000196_0001
AJ l-(4-Méthoxy-phénoxy)-2-méthyl-4-nitro-benzène
Selon la procédure générale O, on obtient 16,7 g de produit attendu sous forme d'huile jaune, par condensation de 16 g de 4-méthoxyphénol sur 10 g de 2-fluoro-5- nitrotoluène.
B/ 4-(2-Méthyl-4-nitro-phénoxy)-phénol
A une suspension refroidie vers -5°C de AlCl3 (6,6 éq) dans Féthanethiol (114 ml) on ajoute goutte à goutte le composé obtenu à l'étape précédente dans 46 ml d'éthanethiol et agite 3 h à 0°C. On verse lentement, à 0°C, le milieu réactionnel sur une solution aqueuse 3
N d'HCl, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide.
On reprend le résidu dans le pentane, collecte et sèche le précipité obtenu. On isole 7,9 g de produit attendu sous forme de poudre jaune.
C/ Carbonate de chlorométhyle et 4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényle Selon Patonay, Synth. Commun., 20(18), 1990, pp 2865-2885, à une solution refroidie vers -1O0C de chloroformate de chlorométhyle (1,05 éq) dans le DCM (24 ml), on ajoute un mélange de 4 g de composé obtenu à l'étape précédente et de TEA (1,05 éq) dans
8 ml de DCM et agite 2 h à une température inférieure à 50C. On filtre le précipité formé, lave le filtrat par une solution aqueuse de NaHCO3 puis à l'eau, sépare ensuite sèche la phase organique sur MgSO4, puis filtre et évapore sous vide. On obtient 4,9 g de produit attendu sous forme de poudre blanche. D/ (l-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényle
On fait réagir le composé de l'étape précédente avec 2,6 éq de 1-éthylpropylamine dans 20 ml de THF pendant 48 h à TA et 5 h à reflux. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave par une solution aqueuse saturée de NaHCO3, à l'eau et enfin par une solution aqueuse 1 N d'HCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 3,47 g de produit attendu sous forme de poudre blanc cassé après chromatographie sur silice en éluant par le mélange D.CM/acétone 99/1 (v/v), suivie par précipitation dans le pentane.
E/ (l-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-(4-anuno-2-méthyl-phénoxy)-phényIe Selon la Procédure générale E, à partir du composé de l'étape précédente, on obtient
3,2 g de produit attendu en tant que sel HCl sous forme de poudre blanche, par précipitation de la base libre avec un mélange HCl/diéthyl éther.
PREPARATION 104 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-benzamide
Figure imgf000197_0001
A/ Acide 2-(4-tert-Butoxycarbonylamino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]- benzoïque Selon la procédure générale A, on obtient 4,1 g de produit attendu à partir de 4,3 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 77, étape D.
B/ (4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthylcarbamoyl-phénoxy}-phényl)- carbamate de tertbutyle
On agite pendant 18 h à TA un mélange du composé obtenu à l'étape précédente, d'HOBT (1,2 éq), de DIEA (3 éq), de méthylamine (1,5 éq) et d'EDCI (1,1 éq) dans 40 ml de DMF. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans une solution aqueuse 1 N d'HCl, filtre le précipité formé et le dissous dans l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par une solution aqueuse d'ammoniaque, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 3,9 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc cassé. C/ 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-benzamide Selon la Procédure générale C, on obtient 2,9 g de produit attendu sous forme de base libre, à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 105 5 l-[4-(4-Amino-phénylsulfanyl)-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000198_0001
A/ l-Isopropyl-3-[4-(4-nitro-phénylsuIfanyl)-phényl]-urée
On met en réaction 3,02 g de 4-amino-4'-nitrophényldisulfure avec 1,2 ml 10 d'isocyanate d'isopropyle dans 24 ml de pyridine anhydre, reprend le milieu réactionnel dans le DCM, filtre l'insoluble, le lave par une solution aqueuse d'HCl et à l'eau. La phase DCM est lavée par une solution aqueuse d'HCl, réunie avec l'insoluble et le tout est évaporé sous vide. On isole 2,67 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ 1- [4-(4- Amino-phénylsulf anyl)-phényl] -3-isopropyl-urée
15 On obtient le produit attendu par traitement du composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E.
PREPARATION 106 l-[4-(4-Amino-benzyl)-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000198_0002
A/ [4-(4-Amino-benzyl)-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale F, on obtient 3,7 g de produit attendu à partir de 5 g de 4,4'-méthylenedianiline. 25 B/ (4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-benzyl}-phényl)-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale N, on obtient 1,7 g de produit attendu à partir de 2 g de composé de l'étape précédente. C/ l-[4-(4-Amino-benzyl)-phényl]-3-isopropyl-urée
Selon la Procédure générale C, on obtient 1,1 g de produit attendu à partir du 30 composé de l'étape précédente. PREPARATION 107 l-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000199_0001
A/ 2-Fluoro-4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phénylamine On chauffe à reflux pendant 48 h un mélange de 10 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 85, étape A, 8,25 g de 2-chloro-5-nitroanisole et 2,47 g de KOH en paillettes, dans 80 ml de DMF anhydre. On concentre sous vide, reprend le résidu dans un mélange eau/TBME, récupère le précipité formé ainsi que la phase organique, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore. On isole 3,97 g de produit attendu après chromaographie sur silice en éluant par le mélange DCM/cyclohéxane 10/10 (v/v), ensuite par le DCM seul. B/ 2-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-5-nitro-phénol
On chauffe pendant 3 h à 150 0C un mélange de 3 g de composé obtenu à l'étape précédente et d'HBr (70 ml à 47%). On verse le milieu réactionnel sur un mélange eau/ glace, extrait une première fois par l'acétate d'éthyle, basifie la phase aqueuse par une solution aqueuse d'ammoniaque et extrait à nouveau par l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies par une solution aqueuse d'ammoniaque, sèche sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On obtient 3 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. C/ [2-Fluoro-4-(2-hydroxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale F. On isole
1,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 85/15 (v/v). D/ [4-(2-Éthoxy-4-nitro-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-carbamate de tertbutyle
On agite pendant 15 min à TA une suspension de 1,43 g de composé obtenu à l'étape précédente et de K2CO3 (1,5 éq) dans le DMF (15 ml), ajoute l'iodoéthane (1,1 éq) et agite 2 h à TA. On évapore le solvant, reprend le résidu dans le TBME, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On isole 1,55 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 90/10 (v/v). E/ [4-(4-Amino-2-éthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale E, on obtient 1 g de produit attendu à partir de 1,4 g de composé de l'étape précédente.
F/ (4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-2-fluoro-phényl)-carbamate de tertbutyle
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 1,1 g de produit attendu après chromatographi.e sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 80/20 (v/v).
G/ l-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée Selon la Procédure générale C, on obtient 0,86 g de produit attendu sous forme de base libre, à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 108 l-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l-étb.yl-propyl)-urée
Figure imgf000200_0001
A/ N-(4-{2-Étb.oxy-4-[3-(l-étb.yl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-acétamide
On agite pendant 1 h à TA dans 10 ml d'acide acétique, 1,3 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 71, en présence de 3 ml d'anhydride acétique. On dilue le milieu réactionnel dans l'eau, filtre et sèche le précipité formé. On isole 1,36 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ 1- [4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-3-éthoxy-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée
On met en réaction le composé obtenu à l'étape précédente avec le LAH (6 éq) dans le THF (40 ml), pendant 24 h à 60°C. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, concentre sous vide, reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 1,31 g de produit attendu après chromatόgraphie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 60/40.
PREPARATION 109 l-(l-Ethyl-propylV3-{4-[4-(2-hvdroxy-éthylamino')-pb.énoxyl-3-méthoxy-phénvl}-urée
Figure imgf000201_0001
On chauffe à 80°C pendant 48 h une solution de 0,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, dans 10 ml de DMF, en présence de 2-bromoethanol (2,4 éq) et de DIEA (7,2 éq). On concentre sous vide le milieu réactionnel et on isole 230 mg de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v).
PREPARATION 110 l-(l-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4- [4-(3,3,3-trifluoro-propylamino)-phénoxy]- phényl}-urée
Figure imgf000201_0002
Dans un tube scellé, on chauffe à 70 °C pendant 24 h une solution de 0,75 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, dans 5 ml de DMF, en présence de trifluoroiodopropane (1,6 éq) et de DIEA (3 éq). On dilue ensuite le milieu réactionnel au TBME, lave par une solution aqueuse de NaHCO3 et à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre sous vide. On obtient 0,74 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
PREPARATION 111 l-(l-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(3-méthoxy-propylamîno)-phénoxy]-phényl}- urée
Figure imgf000202_0001
A/ 3-méthoxy-propan-l-ol
On met en réaction 100 g de propanediol avec 9,3 g de sodium 1 h à TA, ajoute goutte à goutte 25,6 ml d'iodure de méthyle et agite 24 h à TA. On obtient 24,1 g de produit attendu après distillation à PA, à 1340C. B/ l-Bromo-3-méthoxy-propane
Sur le composé de l'étape précédente on ajoute goutte à goutte 11,2 ml de PBr3 en maintenant la température inférieure à 6O0C, agite 30 min à 600C, verse dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 10,6 g de produit attendu après distillation à PA, à 108-1150C.
C/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(3-méthoxy-propylamino)-phénoxy]- phényl}-urée
On chauffe à 800C pendant 18 h une solution de 0,85 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, dans 2 ml de DMF, en présence de 3-méthoxy-l-bromopropane
(1,2 éq) et de DIEA (1,2 éq). On concentre sous vide le milieu réactionnel et on isole 410 mg de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 70/30 (v/v).
PREPARATION 112 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-isopropyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000202_0002
A/ 2-Isopropyl-4-nitro-phénol J
A une solution de 2-isopropyl-phénol (43,6 g) dans 80 ml d'ACN refroidie vers - 1O0C on ajoute 25,6 g de nitrite d'ammonium, puis goutte à goutte 49 ml d'anhydride trifluoroacétique en maintenant la température entre -50C et -1O0C et on agite 1 h à cette température. On ajoute au milieu réactionnel un mélange glace/eau, lave au pentane, extrait au DCM, extrait ensuite la phase organique par une solution aqueuse de NaOH et acidifie la phase aqueuse. On extrait le produit de cette phase aqueuse par le DCM et évapore la phase organique sous vide. On isole 7,9 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le DCM. B/ 4-Amino-2-isopropyl-phénol
Selon la Procédure générale E, on obtient 7,4 g de produit attendu à partir de 12 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. C/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-(4-hydroxy-3-isopropyl-phényl)-urée
Selon la Procédure générale H, on met en réaction 6,4 g de composé obtenu à l'étape précédente. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans une solution aqueuse de NaOH, lave au TBME, acidifie la phase aqueuse à l'HCl concentré, extrait le produit de la phase aqueuse par le TBME et évapore à sec la phase organique. On obtient 5,6 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
D/ l-(l-Éthyl-propyl)-3- [3-isopropyl-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl] -urée
Selon la Procédure générale O, on condense à TA le composé obtenu à l'étape précédente sur le 4-fluoronitrobenzène (24 mmol). On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans une solution aqueuse de NaOH, extrait au TBME et évapore à sec la phase organique. On obtient 4,7 g de produit attendu après cristallisation dans le diisopropyl éther. E/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-isopropyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Selon la Procédure générale E, on obtient 4,3 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 113 l-[3-Chloro-4-(4-éthylamino-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000203_0001
A/ N-(4- {2-Chloro-4- [3-(l-éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy}-phényl)-acétamide
On agite pendant 24 h à TA dans 0,35 ml d'acide acétique, 0,7 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 80, en présence de 0,35 ml d'anhydride acétique. On dilue le milieu réactionnel dans l'eau, filtre et sèche le précipité formé. On isole 0,35 g de produit attendu sous forme de poudre blanche qui est utilisée telle quelle. B/ 1- [3-Chloro-4-(4-éthylamino-phénoxy)-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée
On met en réaction le composé obtenu à l'étape précédente avec le LAH (3 éq) dans le THF (25 ml), pendant 7 h à reflux. On ajoute au milieu réactionnel quelques gouttes d'une solution aqueuse saturée de Na2SO4, évapore sous vide, reprend le résidu par une solution aqueuse d'ammoniaque, extrait le produit dans le DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 0,22 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v).
PREPARATION 114 l-(l-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(4,4,4-trifluoro-butylamino)-phénoxy]-phényl}- uree
Figure imgf000204_0001
On chauffe à 80°C pendant 18 h une solution de 0,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, dans 2 ml de DMF, en présence de 4,4,4-trifluoro-l- bromobutane (1,2 éq) et de DIEA (1,2 éq). On concentre sous vide le milieu réactionnel et on isole 394 mg de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 70/30 (v/v).
PREPARATION 115 l-[3-(4-Amino-phénoxy)-4-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000205_0001
A/ (3-Hydroxy-4-méthoxy-phényl)-carbamate de tertbutyle
On isole 13,4 g de produit attendu après hydrogénation, selon la procédure générale E, de 20 g de 2-méthoxy-5-nitrophénol, suivie par protection avec un groupe BOC de l'aniline ainsi obtenue, selon la Procédure générale F. B/ [4-Méthoxy-3-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la Procédure générale O, on condense le composé obtenu à l'étape précédente sur 11,49 g de 4-chloronitrobenzène. On isole 12,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le DCM. C/ 4-Méthoxy-3-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine
Selon la Procédure générale C, on obtient 10,2 g de produit attendu sous forme de sel TFA, à partir du composé de l'étape précédente. D/ l-(l-Ethyl-propyl)-3-[4-méthoxy-3-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée Selon la Procédure générale H, à partir de 5,1 g de composé de l'étape précédente, on obtient 5 g de produit attendu après chromatographie sur silice par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 60/40 (v/v). E/ l-[3-(4-Amino-phénoxy)-4-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On traite selon la Procédure générale E le composé de l'étape précédente. On isole 4,3 g de produit attendu sous forme de sel HCl, après traitement avec une solution d'HCl dans le diéthyl éther.
PREPARATION 116 l-[3-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényI]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000205_0002
AJ 3-N-BOC-aminophénol
Selon la Procédure générale F, on obtient 45,4 g de produit attendu sous forme de poudre blanche, à partir de 25 g de 3-aminophénol. B/ [3-(2-Méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
On condense, selon la Procédure générale 0, 15 g de 3-N-BOC-aminophénol sur 16 g de 2-chloro-5-nitrotoluène. On isole 13,1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 90/10 (v/v). C/ 3-(2-MéthyI-4-nitro-phénoxy)-phénylamine
Selon la Procédure générale C, on obtient 8,74 g de produit attendu sous forme de base libre, à partir du composé de l'étape précédente. D/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[3-(2-méthyI-4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée
On traite, selon la Procédure générale H, 4 g de composé de l'étape précédente. On isole 3,68 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 77/23 (v/v). E/ l-[3-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényI]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On traite selon la Procédure générale E le composé de l'étape précédente. On isole 3,1 g de produit attendu sous forme de sel HCl, après traitement avec une solution d'HCl dans le diéthyl éther.
PREPARATION 117 l-[4-(3-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-diméthylamino-urée
Figure imgf000206_0001
AJ [3-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la procédure générale O, on condense le 3-BOC-amino-phénol sur 8,96 g de 2-chloro-5-nitroanisole. On obtient 8,7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/cyclohéxane 3/1 (v/v) et ensuite par le DCM. B/ [3-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-carbamate de tertbutyle
Selon la procédure générale E, on obtient 6,93 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
C/ {3-[4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthoxy-phénoxy]-phényl}-carbamate de tertbutyle A une solution de CDI (6 éq) dans le THF (65 ml) refroidie vers -10°C, on ajoute goutte à goutte le composé de l'étape précédente dans le THF (65 ml), puis la N5N- diméthylhydrazine (6 éq) par petites portions, on agite 1 h à 0°C et 18 h à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 2,35 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 40/60 (v /V). D/ l-[4-(3-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-diméthylamino-urée
On isole le produit attendu sous forme de sel TFA par traitement, selon la Procédure générale C, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 118 N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(Pipéridin-4- yloxy)-benzamide
Figure imgf000207_0001
AJ 4-(l-Benzyl-Pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3- méthyl-phényl)-benzamide
Selon la Procédure générale I, on met en réaction 3 g d'acide 4-(l-Benzyl- Pipéridin-4-yloxy)-benzoïque (Préparation 11) et 3,5 g de l-[4-(4-Amino-2-méthyl- phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée (Préparation 75), évapore le solvant sous vide à 60°C, garde le milieu réactionnel sous vide à 60°C pendant 3 h. et à TA 24 h. On obtient 5,7 g de produit attendu après chromtographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/4/1 (v/v/v).
B/ N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(Pipéridin-4- yloxy)-benzamide
On obtient 4,5 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale D, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 119
N-(4- {4- [3-(l-Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(Pipéridin-4- yloxy)-benzamide
Figure imgf000208_0001
A/ 4-(l-Benzyl-Pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-benzamide Selon la Procédure générale L4, on met en réaction 2,50 g d'acide 4-(l-Benzyl-
Pipéridin-4-yloxy)-benzoïque (Préparation 11) et 2,84 g de l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3- méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée (Préparation 70), en présence d'un mélange EDCI/HOBT. On évapore sous vide et on isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
B/ N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(Pipéridin-4- yloxy)-benzamide
On obtient 4,3 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale D, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 120
4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«rfo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide
Figure imgf000208_0002
A/ 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«É?o)-yloxy)-benzonitrile
On chauffe à reflux pendant 8 h un mélange de 37 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 27, Méthode I, étape A, 96,1 g de K2CO3 et 100 ml de chloroformate de chloroéthyle dans 450 ml de 1,2-dichloroéthane. On filtre l'insoluble, évapore le filtrat sous vide, rajoute 370 ml de MeOH et agite 15 h à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, lave au TBME, basifie la phase aqueuse, extrait au TBME, sèche la dernière phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 30,7 g de produit attendu. B/ Acide 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«rfσ)-yloxy)-benzoïque
On isole 7 g de produit attendu sous forme de sel HCl à partir de 6,4 g de composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale B.
C/ (3-^M</o)-(4-Carboxy-phénoxy)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate de tertbutyle
Sur un mélange de 9,5 g de compose obtenu tel que décrit à l'étape précédente et
2,8 g de NaOH dans l'eau (105 ml)/tertbutanol (78 ml), . on ajoute lentement 10,6 g . de
(BOC)2O et agite à TA pendant 15 h. On ajoute lentement 9,5 g de KHSO4 et 60 ml d'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 11 g de produit attendu.
D/ (3-ewrfσ)-[4-(4-{4-[3-(l-ÉthyI-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phénylcarbamoyl)-phénoxy]-8-aza-bicycIo[3.2.1]octane-8-carboxylate de tertbutyle
On agite à TA pendant 1,5 h dans 200 ml de DCM, 5,21 g de composé de l'étape précédente en présence de TBTU (1,3 éq), d'HOBT (1,3 éq) et de DIEA (3 éq), lave par une solution aqueuse diluée de NaOH, par une solution aqueuse diluée d'HCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On ajoute 5,15 g de l-[4-(4-Amino- phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée (Préparation 70) dans le DMF, concentre à 60°C sous vide, garde le mélange à 6O0C sous vide pendant 8 h et à TA 72 h.
On obtient 7,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
E/ 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-enrfo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-pb.ényl)-benzamide
On obtient 8,1g de produit attendu sous forme de sel TFA à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale C.
PREPARATION 121
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényI)-4-
(Pipéridin-4-yloxy)-benzamide
Figure imgf000209_0001
A/ 4-(l-Benzyl-Pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy}~3-méthyl-phényl)-benzamide
On met en réaction selon la Procédure générale I, 0,46 g d'acide 4-(l-Benzyl- Pipéridin-4-yloxy)-benzoïque (Préparation 11) et 0,4 g de l-[4-(4-Amino-2-méthyl- phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée (Préparation 76). On agite à TA 30 min, évapore sous vide à 60°C et garde le milieu réactionnel sous vide à 60°C pendant 3 h. On obtient 0,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/4/1 (v/v/v).
B/ N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4- (Pipéridin-4-yloxy)-benzamide
On obtient 0,44 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale D, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 122 N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-N-(2-méthoxy- éthyl)-4-(Pipéridin-4-yloxy)-benzamide
Figure imgf000210_0001
A/ 4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phénylamine
On isole le produit attendu sous forme de sel TFA par traitement, selon la Procédure générale C, de 6 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, Métode
II, étape A.
B/ Acide 4-(Pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
On traite à l'hydrogène à TA et PA 18 g d'acide 4-(l-Benzyl-Pipéridin-4-yloxy)- benzoïque (Préparation 11) dans 250 ml d'eau . en présence de 4,2 g de NaOH et 4 g d'hydroxyde de paladium sur charbon. En fin de réaction on filtre le catalyseur et on utilise le produit obtenu en solution tel quel.
C/ 4-(4-Carboxy-phénoxy)-Pipéridine-l-carboxylate de tertbutyle
A la solution de l'étape précédente on ajoute 120 ml de tertbutanol, refroidi à —
10°C, ajoute lentement 17 g de (BOC)2O, agite 15 h à TA, acidifie à pH 4 au SO2, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 15,7 g de produit attendu.
D/ 4-{4-[4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phénylcarbamoyl]-phénoxy}-Pipéridine-l- carboxylate de tertbutyle On met en réaction selon la Procédure générale Ll 6,28 g de composé de l'étape précédente et 5,24 g de composé obtenu à l'étape A. On obtient 6,7 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/NH4OH 100/0,5 (v/y).
E/ 4-(4-{(2-Méthoxy-éthyl)-[4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamoyl}- phénoxy)-Pipéridine-l-carboxylate de tertbutyle On chauffe à 100°C pendant 48 h 1,8 g de composé de l'étape précédente dans 15 ml de DMSO sec, en présence de 5,2 g de Cs2CO3 et 0,9 ml de 2-bromo-éthyl-méthyléther.
On dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 0,9 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 50/50 (v/v). F/ 4- {4- [ [4-(4- Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl] -(2-méthoxy-éthyl)-carbamoyl] - phénoxy}-Pipéridine-l-carboxylate de tertbutyle
Selon la Procédure générale E, on obtient 0,89 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
G/ 4-{4-[(4-{4-[3-(l-Etb.yl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-(2-méthoxy- éthyl)-carbamoyl]-phénoxy}-Pipéridine-l-carboxylate de tertbutyle
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On obtient 0,65 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 60/40 (v/v).
H/ N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-N-(2-méthoxy- éthyl)-4-(Pipéridin-4-yloxy)-benzamide
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C. On obtient 0,51 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange
DCM/MeOH/NH4OH 90/10/2 (v/v/v).
PREPARATION 123
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-N-isobutyl-4-
(Pipéridin-4-yloxy)-benzamide
Figure imgf000212_0001
A/ 4-(4-{Isobutyl-[4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamoyl}-phénoxy)- Pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle On chauffe à 80°C pendant 10 h, dans 15 ml de DMSO sec, 1,8 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 122, étape D, en présence de 5,2 g de Cs2CO3 et 1,04 ml de bromure d'isobutyle. On dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,14 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 70/30 (v/v).
B/ 4-(4-{[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényI]-isobutyl-carbainoyl}-phénoxy)- Pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle
Selon la Procédure générale E, on obtient 1,04 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente. C/ 4-{4-[(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-isobutyl- carbamoyl]-phénoxy}-Pipéridine-l-carboxylate de tertbutyle
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On obtient 0,59 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 60/40 (v/v), ensuite DCM/acétone 90/10 (v/v). D/ N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-N-isobutyl-4- (Pipéridin-4-yloxy)-benzamide
Selon Procédure générale C, on obtient 0,7 g de produit attendu sous forme de sel TFA, à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 124
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-phényl)-4-(Pipéridin-
4-yloxy)-benzamide
Figure imgf000213_0001
A/ 4-(l-Benzyl-Pipéridin-4-yIoxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxyméthyl-phénoxy}-phényl)-benzamide
On met en réaction selon la Procédure générale Ll, 1,2 g d'acide 4-(l-Benzyl- Pipéridin-4-yloxy)-benzoïque (Préparation 11) et 1,42 g de l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3- méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée (Préparation 81). On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaOH, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1 g de produit attendu sous forme de solide blanc.
B/ N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-phényl)-4-
(Pipéridin-4-yloxy)-benzamide
Selon Procédure générale D, on obtient 0,7 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 125
N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-4-(l-butyl-Pipéridin-4-yloxy)- benzamide
Figure imgf000213_0002
AJ 4-(l-Butyl-Pipéridin-4-yloxy)-N-[2-fluoro-4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]- benzaniide
On agite à TA pendant 1 h dans 200 ml de DCM, 2,26 g d'acide 4-(l-Butyl- Piρéridin-4-yloxy)-benzoïque (Préparation 5) en présence de TBTU (1,3 éq), d'HOBT (1,3 éq) et de DIEA (3 éq), lave par une solution aqueuse diluée de NaOH, par une solution aqueuse diluée d'HCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On ajoute 2,46 g de 2-Fluoro-4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phénylamine (Préparation 107, étape A) dans le DMF, concentre à 60°C sous vide, garde le mélange à 60°C sous vide pendant 3 h et à TA 72 h. On obtient 4 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1 (v/v/v).
B/ N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-4-(l-butyI-Pipéridin-4- yloxy)-benzamide
Selon la procédure générale E, on obtient 0,75 g de produit attendu à partir de 1 g de composé de 1 ' étape précédente.
PREPARATION 126 N- [4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl] -4-(l-butyl-Pipéridin-4-yloxy)-benzamide
Figure imgf000214_0001
A/ 4-(l-Butyl-Pipéridin-4-yloxy)-N- [4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl] - benzamide On met en réaction selon le protocole décrit à la Préparation 118, étape A, 0,5 g d'acide 4-(l-Butyl-Pipéridin-4-yloxy)-benzoïque (Préparation 5) et 0,43 g de 4-(2- Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phénylamine (Préparation 122, étape A). On obtient 0,9 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 94/6 (y/y). B/ N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-4-(l-butyl-Pipéridin-4-yloxy)- benzamide
On traite à l'hydrogène, à PA et TA, le composé de l'étape précédente en solution dans le THF, en présence de palladium à 10% sur charbon. En fin de réaction on filtre le catalyseur et évapore partiellement le solvant. On utilise le produit obtenu en solution tel quel.
PREPARATION 127
N-(8-Amino-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]oxépin-2-yl)-4-(l-butyl-pipéridin-4-yloxy)- benzamide
Figure imgf000215_0001
AJ 5-Nitro-3H-benzofuran-2-one
Sur un mélange de 60 ml d'acide nitrique (d = 1,41 g/ml) et 57 ml d'acide sulfurique on additionne goutte à goutte à 5°C, 42,9 g de 2-coumaranone solubilisés dans 73 ml d'acide acétique, on agite 10 min à 5°C, ajoute de la glace et de l'eau, essore les cristaux formés et les lave à l'eau et au TBME. On obtient 43 g de produit attendu. B/ (2-Hydroxy-5-nitro-phényI)-acétate de méthyle
On agite 18 h à TA 90 g de produit obtenu tel que décrit à l'étape précédente dans 4,5 1 de MeOH, en présence de 270 g d'amberlyst 15. On filtre et évapore le filtrat. On obtient 105,5 g de produit attendu. Cl [5-Nitro-2-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-acétate de méthyle
On met en réaction selon la Procédure générale O, 36,6 g de produit de l'étape précédente et 24,6 g de 4-fluoronitrobenzène et on chauffe 35 h à 90°C. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution aqueuse de NaOH, extrait au TBME, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 6,6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le DCM. D/ Acide [5-Nitro-2-(4-nitro-phénoxy)-phényl] -acétique
On chauffe le composé de l'étape précédente en solution dans 300 ml de MeOH, en présence de 1,2 g de NaOH, à 50°C pendant 12 h. On évapore sous vide, ajoute de l'eau, lave au DCM, acidifie la phase aqueuse, filtre les cristaux formés et les lave à l'eau. On obtient 10,2 g de produit attendu contenant des sels, qui est utilisé tel quel. E/ 2,8-Dinitro-llH-dibenzo[b,fJoxépin-10-one
On chauffe le composé de l'étape précédente à 170 °C pendant 1 h dans 225 g de PPA, verse sur de la glace, ramène à pH 6 par une solution aqueuse de NaOH et filtre les insolubles. On ajoute au filtrat 300 ml de méthoxyéthanol, chauffe à reflux, filtre les insolubles et évapore sous vide. On obtient 4,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le DCM.
F/ 2,8-Dinitro-10,ll-dihydro-dibenzo[b,fjoxépin-10-ol On met en réaction avec 0,3 g de KBH4, à TA pendant 24 h, le composé de l'étape précédente dans 200 ml de méthoxyéthanol. On concentre sous vide, ajoute une solution aqueuse d'HCl, extrait au TBME, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient
3,8 g de produit attendu.
G/ 2,8-Dinitro-dibenzo[b,f|oxépine
On chauffe 1,8 g de composé de l'étape précédente à 110 °C pendant 1,5 h dans 200 g de PPA. On verse le milieu réactionnel sur de la glace, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On obtient 1,5 g de produit attendu. H/ 10,ll-Dihydro-dibenzo[b,f]oxépine-2,8-diamine
On traite à l'hydrogène, à PA et TA, 2,3 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente, en solution dans 500 ml de méthoxyéthanol, en présence dé 1 g d'oxyde de platine. En fin de réaction on filtre le catalyseur, évapore le solvant et cristallise le résidu dans le DCM. On obtient 0,5 g de produit attendu. I/ N-(8-Amino-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]oxépin-2-yl)-4-(l-butyl-pipéridin-4-yloxy)- benzamide
On met en réaction selon le mode opératoire décrit à la Préparation 125, étape A, 0,345 g d'acide 4-(l-Butyl-Pipéridin-4-yloxy)-benzoïque (Préparation 5) et 0,1 g de composé de l'étape précédente. On obtient 40 mg de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1
(v/v/v).
PREPARATION 128
N-[4-(4-Amino-2-métb.oxy-phénoxy)-phényl]-N-méthyl-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«rfo)-yloxy)-benzamide
Figure imgf000216_0001
A/ (3-en</o)-{4-[4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phénylcarbamoyl]-phénoxy}-8-aza- bicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate de tertbutyle
On met en réaction dans 100 ml de DMF, en présence d'HOBT, d'EDCI et de
DIEA, selon la Procédure générale Ll, 5,9 g de 4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)- phénylamine (Préparation 122, étape A) et 6 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 120, étape C. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, filtre le précipité formé et le lave à l'eau, au pentane et au diisopropyl éther. On isole 8,2 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ (3-endo)-(4- { [4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl] -méthyl-carbamoyl}- phénoxy)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate de tertbutyle On met en suspension 1,2 g de composé de l'étape précédente et 89 mg de NaH dans 100ml de THF, agite 0,5 h à 60°C, ajoute 0,5 ml d'iodure de méthyle et chauffe à 60°C 72 h. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,5 g de produit après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 60/40 (v/v). C/ 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«</o)-yloxy)-N-[4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)- phényl] -N-méthyl-benzamide
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C. On évapore le milieu réactionnel, reprend le résidu par une solution aqueuse de NaHCO3, extrait au DCM, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,05 g de produit attendu. D/ N-[4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-N-méthyl-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
On chauffe le composé de l'étape précédente à reflux pendant 5 h, dans un mélange d'acide formique (2 ml)/formaldéhyde à 37% dans l'eau (0,6 ml). On concentre sous vide, reprend le résidu dans l'eau et basifie à l'ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 0,76 g de produit attendu.
E/ N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-N-méthyl-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«</o)-yloxy)-benzamide
Selon Procédure générale E, on obtient 0,7 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente
PREPARATION 129
N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-
0M«fo)-yloxy)-N-propyl-benzamide
Figure imgf000217_0001
A/ (3-eΛ</o)-(4-{[4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-propyl-carbamoyl}- phénoxy)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate de tertbutyle
On met en suspension 1,5 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 128, étape A et 110 mg de NaH dans 100 ml de THF, agite 0,5 h à 60°C, ajoute 0,24 ml d'iodure de propyle et chauffe à reflux 120 h. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,5 g de produit après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 50/50 (v/v). On obtient 0,7 g de produit attendu.
B/ 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e/«/o)-yloxy)-N-[4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)- phényI]-N-propyl-benzamide
On obtient le produit attendu à partir du composé de l'étape précédente selon le mode opératoire décrit à la Préparation 128, étape C.
C/ N-[4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3- gnrfo)-yloxy)-N-propyl-benzamide On traite le composé de l'étape précédente selon le mode opératoire décrit à la
Préparation 128, étape D. On obtient 0,3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
D/ N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-
(3-£«</σ)-yloxy)-N-propyl-benzamide Selon Procédure générale E, on obtient 0,2 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 130
N- [4-(4- Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phényl] -4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«</o)-yloxy)-benzamide
Figure imgf000218_0001
A/ N-[2-Fluoro-4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«Jo)-yloxy)-benzamide
On met en réaction selon le mode opératoire décrit à la Préparation 125, étape A, 1,47 g d'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«i/o)-yloxy)-benzoïque
(Préparation 27, Méthode I, étape B) et 0,78 g de 2-Fluoro-4-(2-méthoxy-4-nitro- phénoxy)-phénylamine (Préparation 107, étape A). On obtient 0,57 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 80/20/0,1 (v/v/v).
B/ N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-(3-0M</o)-yloxy)-benzamide
On met en réaction le composé de l'étape précédente avec 0,63 g de formiate d'ammonium dans le MeOH, sous azote, en présence de palladium à 5% sur charbon, pendant 15 h à TA et 1 h à 50°C. On filtre le catalyseur, évapore le solvant, reprend le résidu dans le DCM, lave par une solution aqueuse de Na2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 0,43 g de produit attendu.
PREPARATION 131 4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-N-[4-(l-butyl-Pipéridin-4-yloxy)-phényl]-benzamide
Figure imgf000219_0001
A/ 4-(2-Méthoxy-4-nitr o-phénoxy)-benzoate d' éthyle
On condense, selon la Procédure générale 0, 4 g de 4-hydroxybenzoate d' éthyle sur 4,9 g de 2-chloro-5-nitroanisole. On isole 3,9 g de produit attendu. B/ Acide 4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-benzoïque
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale A. On concentre le milieu réactionnel, lave la solution aqueuse restante au TBME, acidifie, extrait au DCM, sèche la dernière phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 2,6 g de produit attendu. C/ l-Butyl-4-(4-nitro-phénoxy)-Pipéridine
A une suspension de 7 g de NaH dans le DMF (100 ml) on additionne 20 g de 1- butyl-pipéridin-4-ol (Préparation 3, étape A), agite 1 h à 400C, ajoute 14 ml de 4-fluoro- nitrobenzène et agite 5 h à 400C. On évapore à sec, reprend le résidu dans une solution aqueuse d'HCl, lave au TBME, basifie la phase aqueuse, extrait au DCM, sèche la dernière phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 15,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 97,5/2,5 (v/v). D/ 4-(l-Butyl-Pipéridin-4-yloxy)-phényIamine
Selon la Procédure générale E, on obtient 13 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente. E/ N-[4-(l-Butyl-Pipéridin-4-yloxy)-phényl]-4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)- benzamide
On met en réaction selon le mode opératoire décrit à la Préparation 118, étape A, 0,5 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape B et 0,43 g de composé de l'étape précédente. On obtient 1,1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 94/6 (y/y).
F/ 4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-N-[4-(l-butyl-Pipéridin-4-yIoxy)-phényl]- benzamide
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E, dans le THF. En fin de réaction on filtre le catalyseur et évapore partiellement le solvant. On utilise le produit obtenu en solution tel quel.
PREPARATION 132
N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-4-(l-butyl-Pipéridin-4-yloxy)-3- méthyl-benzamide
Figure imgf000220_0001
A/ 4-(l-Butyl-Pipéridin-4-yloxy)-N- [2-fluoro-4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl] - 3-méthyl-benzamide
On met en réaction selon le mode opératoire décrit à la Préparation 120, étape D, 0,75 g d'acide 4-(l-Butyl-Pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque (Préparation 4) et 0,48 g de 2-fluoro-4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phénylamine (Préparation 107, étape A). On obtient 0,33 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange
DCM/MeOH 98/2 (y/y).
B/ N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-4-(l-butyl-Pipéridin-4- yloxy)-3-méthyl-benzamide
On obtient le produit attendu par traitement, selon la Procédure générale E, du composé de l'étape précédente.
PREPARATION 133 Acide 3-Méthyl-4-(l-méthyI-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000221_0001
A/ 3-Méthyl-4-(l-méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzonitrile On agite à TA pendant 24 h dans 60 ml de DMF, un mélange de N-méthyl-4- hydroxypipéridine (3,8 g), de NaH (1,1 éq) et de 4-fluoro-3-méthylbenzonitrile (1 éq), puis on évapore à sec. On reprend le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, évapore la phase organique. On reprend le résidu au TBME, lave avec une solution d'HCl IN, basifie la phase aqueuse, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre. On obtient 3 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ Acide 3-Méthyl-4-(l-méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
On obtient 2,6 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse basique, selon la Procédure générale BL
PREPARATION 134
Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-méthyl-benzoïque
Figure imgf000221_0002
A/ 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-méthyl-benzonitrile
On agite à TA pendant 24 h dans 100 ml de DMF, un mélange de 9,3 g de 1-butyl- pipéridin-4-ol (Préparation 3, étape A), de NaH (1,3 éq) et de 4-fluoro-2- méthylbenzonitrile (1 éq), puis on évapore à sec. On reprend le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur. MgSO4, filtre, évapore. Après une chromatographie flash sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v), on isole 10,5 g de produit attendu. B/ Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-méthyl-benzoïque
On obtient 5 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse basique, selon la Procédure générale Bl.
PREPARATION 135 Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-chloro-benzoïque
Figure imgf000222_0001
A/ 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-chloro-benzonitrile
On chauffe à 80°C pendant 12 h dans 90 ml de DMF, un mélange 8,4 g de 1-butyl- ρipéridin-4-ol (Préparation 3, étape A), de NaH (1,2 éq) et de 2-chloro-4-fiuro- benzonitrile (1,2 éq), puis on évapore à sec. On reprend le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore. Après une chromatographie flash sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH 98/2 (v/v), on isole 7,5 g de produit attendu. B/ Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-chloro-benzoïque
On obtient 2,87 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse basique, selon la procédure générale Bl .
PREPARATION 136 Acide 4-(l-Butyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000222_0002
A/l-Butyl-pyrrolidin-3-ol
A une suspension de 3-pyrrolidinol (5 g) et de Na2SO4 (3 g) dans 100 ml de DCM on ajoute 6,2 ml de butyraldéhyde et agite 4 h à TA, ensuite on ajoute progressivement 2 g de triacétoxyborohydrure de sodium et agite à nouveau 12 h à TA. On ajoute goutte à goutte 100 ml de MeOH, évapore le solvant sous vide. Après une chromatographie flash sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v), on obtient 1,5 g de produit attendu. B/4-(l-Butyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzonitrile On chauffe à 6O0C pendant 1 h dans 50 ml de DMF, un mélange de 1-butyl- pyrrolidin-3-ol (2,1 g) et de NaH (1 éq), on ajoute le 4-flurobenzonitrile (1 éq) et on agite à TA 12 h, ensuite on évapore à sec. On reprend le milieu réactionnel dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore le filtrat. On isole 980 mg de produit attendu après chromatographie flash sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 98/2 (v/v).
C/ Acide 4-(l-Butyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzoïque On obtient 400 mg de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse basique, selon la Procédure générale Bl.
PREPARATION 137 Acide 4-(l-Diméthylamino-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000223_0001
A/ 3-[N-(2-Éthoxycarbonyl-éthyl)-N',N'-diméthyl-hydrazino]-propionate d'éthyie
On chauffe 40 h à 1000C5 105 g d'acrylate d'éthyle et 20 g de diméthylhydrazine. On distille l'excès d'acrylate d'éthyle sous vide, puis par distillation à 0,1 mmHg (85- 1000C) on obtient 50,4 g de produit attendu. B/l-Diméthylamino-pipéridin-4-one
On chauffe à 800C, 5 g du composé obtenu à l'étape précédente avec 5,7 g de NaH dans 350 ml de xylène. On arrête le chauffage et on ajoute les 45,4 g restant du composé obtenu à l'étape précédente en maintenant un petit reflux. Puis après un reflux supplémentaire d'une heure, on refroidit le mélange, verse sur de la glace, décante, ajoute 35 ml d'HCl concentré et chauffe à reflux 4 h jusqu'à décoloration du test au FeCl3. Après refroidissement, on basifie avec une solution aqueuse concentrée en NaOH, extrait au DCM, et distille (2 mmHg, 66-700C) pour obtenir 11,9 g de produit attendu. C/ l-Diméthylamino-pipéridin-4-ol On ajoute goutte à goutte une solution de 11,9 g du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 50 ml de THF à 1,3 g de LAH en suspension dans 50 ml de THF. On agite 2 h à TA, ajoute 50 ml d'une solution saturée en Na2SO4, évapore sous vide (30 mmHg minimum). On obtient 12,4 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. D/ 4-(l-Diméthylamino-piperidin-4-yloxy)-benzonitrile On agite à TA pendant 7 h dans 100 ml de DMF, 12,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3,5 g de NaH et le 4-flurobenzonitrile (10,6 g). On évapore à sec, reprend le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au TBME, lave avec une solution d'HCl IN. On basifie la phase aqueuse acide avec une solution aqueuse concentrée en NaOH, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore le filtrat. On isole 9 g de produit attendu après cristallisation dans le diisopropyl éther. E / Acide 4-(l-Diméthylamino-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque On obtient 8,1 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse basique, selon la Procédure générale Bl.
PREPARATION 138 Acide 4-(l-ButyI-pipéridin-4-yloxy)-2,5-difluoro-benzoïque
Figure imgf000224_0001
AJ 4-(4-Cyano-2,5-difluoro-phénoxy)-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle
! A une solution de l-BOC-4-pipéridiriol (10 g), on ajoute 50 ml d'une solution IM de terbutylate de potassium et agite 30 min à TA. On additionne ce mélange à une solution de 2,4,5-trifluorobenzonitrile (1,2 éq) dans le THF (80 ml) à -650C et agite 3 h à -65°C et
12 h à TA. On évapore à sec le milieu réactionnel, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau et avec une solution saturée en NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 16,9 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ 2,5-Difluoro-4-(pipérîdin-4-yloxy)-benzonitrile
On obtient 6,9 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par déprotection de l'aminé BOC, selon la Procédure générale C.
C/4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2,5-difluoro-benzonitriIe On chauffe 10 h à 80°C un mélange de 6,9 g du produit obtenu à l'étape précédente avec 3 éq de DIEA et du 1-bromobutane (1,2 éq) dans 60 ml de DMF. On évapore à sec.
Après une chromatographie flash sur silice en éhiant avec la mélange DCM/MeOH 95/5
(v/v), on obtient 3,9 g de produit attendu.
D/ Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2,5-difluoro-benzoïque On obtient 2,9 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse acide, selon la Procédure générale B2.
PREPARATION 139
Acide 4-(l-ButyI-3-fluoro-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
Figure imgf000225_0001
A/ 4-Triméthylsiïanyloxy-3,6-dUιydro-2H-pyridine-l-carboxylate de tert-butyle
On ajoute 32 ml de TEA à un mélange de 19,2 g de l-BOC-4-piperidone et de chlorure de triméthylsilane (1,2 éq) dans 50 ml de DMF. On chauffe 11 h à 550C, ajoute une solution de NaHCO3 saturée et extrait au cyclohexane, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 25,4 g du produit attendu, sous forme d'huile orange. B/ 3-Fluoro-4-oxo-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle
; On agite 48 h à TA une solution de 25,4 g du produit obtenu à l'étape précédente avec 36 g de selectfluor dans 1 1 d'acétonitrile. On évapore à sec, reprend avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée en NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. Après une chromatographie flash sur alumine neutre éluée avec le mélange acétate d'éthyle/MeOH 95/5 (v/v), on obtient 4,6 g du produit attendu. C/ 3-Fluorό-4-hydroxy-pipériduιe-l-carboxylate de tert-butyle
On ajoute par portions 3,35 g de NaBH4 à 4,4 g du produit obtenu à l'étape précédente en solution dans 150 ml d'éthanol. On agite 24 h à TA, concentre Féthanol, reprend le résidu avec du diéthyl éther, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre à sec. Après chromatographie flash sur alumine neutre en éluant avec le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 30/70 (v/v), on obtient 3 g du produit attendu. D/4-(4-Cyano-phénoxy)-3-fluoro-pipéridine-l-carbqxylate de tert-butyle On chauffe 1 h à 50°C, 0,66 g de NaH et 3 g du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 50 ml de DMF. On ajoute le 4-fluorobenzonitrile (1,2 éq) et chauffe 1 h à 50°C. Après retour à TA, on verse la solution sur 300 g d'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre à sec le filtrat. Après une chromatographie sur alumine neutre éluée avec le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30 (v/v), on obtient 1,4 g de produit attendu. E/ 4-(3-Fluoro-pipéridin-4-yloxy)-benzonitrile
On agite 48 h à TA 1,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de DCM avec 2 ml d'HCl 2N. On filtre, lave au diéthyl éther, sèche à l'étuve. On obtient 1,04 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. F/4-(l-Butyl-3-fluoro-pipéridin-4-yloxy)-benzonitrile A une solution de 603 mg du produit obtenu à l'étape précédente, de Na2SO4 (1 g) et de 429 μl de DIEA dans 30 ml de DCM et 30 ml d'acétonitrile on ajoute 187 mg de butyraldéhyde, chauffe 1,5 h à 450C, on ajoute ensuite progressivement 747 mg de triacétoxyborohydrure de sodium et agite à nouveau 12 h à TA. On lave avec une solution saturée en NaHCO3 et avec de l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre. Par chromatographie flash sur silice en utilisant Péluant cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1 (y/y), on obtient 320 mg de produit attendu. G/ Acide 4-(l-Butyl-3-fluoro-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque
On obtient 376 mg de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse acide, selon la Procédure générale B2.
PREPARATION 140
Acide 4- [l-(3-Méthoxy-propyl)-pipéridin-4-yloxy] -3-méthyl-benzoïque
Figure imgf000226_0001
A/ 3-Méthyl-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzonitrile
On agite 30 min une suspension de N-BOC- 4-hydroxypiρérinide (7 g) et de NaH (1,4 g) dans 300 ml de DMF. On ajoute ensuite progressivement le 4-chloro-3- méthylbenzonitrile (5 g) et on chauffe 5 h à 800C. Après retour à TA on ajoute de l'eau, extrait le milieu réactionnel au diéthyl éther, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. Le résidu est repris dans 150 ml de DCM, on ajoute 10 ml de TFA et agite une nuit à TA. On évapore le solvant, précipite le produit dans un mélange de diéthyl éther et d'acétone, filtre le précipité. On reprend le précipité dans une solution diluée de soude, extrait au diéthyl éther, sèche le phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. On obtient 2,9 g de produit attendu sous forme de base libre. B/ 4-[l-(3-Méthoxy-propyl)-pipéridin-4-yloxy]-3-méthyl-benzonitrile
On chauffe 8 h à reflux un mélange du composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente (5 g), de DIEA (4,5 ml) et de l-bromo-3-méthoxy-propane (3,7 ml) dans 200 ml d'acétonitrile. Après retour à TA, on concentre le solvant, reprend le résidu avec une solution diluée de soude, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. On obtient 3,7 g de produit attendu.
C/ Acide 4-[l-(3-Méthoxy-propyl)-pipéridin-4-yloxy]-3-méthyl-benzoïque On obtient 3 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse basique, selon la Procédure générale Bl.
PREPARATION 141 Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-fluoro-5-méthyl-benzoïque
Figure imgf000227_0001
AJ 4-(5-Fluoro-2-méthyl-phénoxy)-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle
On ajoute goutte à goutte 18 g de DIAD à une solution de 10 g de N-BOC-4- hydroxypipérinide, 8,4 g de 2-fluoro-5-méthylphénol et 23 g de triphénylphosphine dans 300 ml de THF, en maintenant le milieu à une température inférieure à 40°C. On agite 12 h à TA, concentre, reprend le résidu avec du diéthyl éther, lave à l'eau et avec une solution de soude IN, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre à sec. Après une chromatographie sur silice éluée avec du DCM, on obtient 8 g du produit attendu sous forme d'huile incolore.
B/ 4-(5-Fluoro-4-iodo-2-méthyl-phénoxy)-pipéridine
On ajoute à 0°C 6 g d'iodure de succinimide à une solution de 8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de TFA. On agite 12 h à température ambiante, concentre, reprend dans le TBME, lave avec une solution IN de soude, sèche sur MgSO4, filtre et concentre. On reprend le résidu dans de l'acétone, ajoute de l'éther chlorhydrique, filtre le solide formé, lave au diéthyl éther. On obtient 5,3 g de produit attendu, sous forme de poudre jaune pâle. C/ l-Butyl-4-(5-fluoro-4-iodo-2-méthyl-phénoxy)-pipéridine
A une solution de 4,3 g du composé obtenu à l'étape précédente et 2 ml de DIEA dans 50 ml de DCM, on ajoute 1,3 ml de butyraldéhyde et agite 15 min à TA. On ajoute ensuite progressivement 4,8 g de triacétoxyborohydrure de sodium et agite à nouveau 12 h à TA. On lave avec une solution saturée en NaHCO3 et avec de l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre à sec. On obtient 4 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. D/ 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-fluoro-5-méthyl-benzonitrile On chauffe 6 h à reflux 900 mg de cyanure de cuivre et 4 g du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 40 ml de DMF. On verse dans un mélange d'eau et de NH4OH, extrait au diéthyl éther, filtre l'insoluble noir formé, sèche la phase organique sur MgSO4 et concentre à sec. On obtient 2,4 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. E/ Acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-fluoro-5-méthyl-benzoïque
On obtient 1 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse basique, selon la Procédure générale B 1
PREPARATION 142 Acide 4-(4-Butyl-pipérazin-l-yl)-benzoïque
Figure imgf000228_0001
A/ 4-(4-Cyano-phényl)-pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle
On chauffe 48 h à 100°C une solution de 1 g de 4-fluorobenzonitrile, de N-BOC- , pipérazine (1 éq) et de K2CO3 (1,5 éq) dans 20 ml de DMSO. On ajoute de l'eau, filtre le précipité formé, sèche à Pétuve. On obtient 2 g de produit attendu sous forme de poudre blanche.
B/ 4-Pipérazin-l-yl-benzonitrile
; On obtient 1,15 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale C. C/ 4-(4-Butyl-pipérazin-l-yl)-benzonitrile
A une solution de 1,08 g du composé obtenu à l'étape précédente et de 1,3 ml de TEA dans 30 ml de DCM, on ajoute 360 mg de butyraldéhyde et agite 5 min à TA. On ajoute ensuite progressivement 1,44 g de triacétoxyborohydrure de sodium et agite à nouveau 1,5 h à TA. On ajoute une solution saturée en Na2CO3, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, concentre à sec. On obtient 1,1 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. D/ Acide 4-(4-Butyl-pipérazin-l-yl)-benzoïque
On obtient 1 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse acide, selon la Procédure générale B2.
PREPARATION 143
Acide 4-(4-Butyl-[l,4]diazépan-l-yl)-2,5-difluoro-benzoïque
Figure imgf000229_0001
AJ 4-(4-Cyano-2,5-difluoro-phényl)-[l,4]diazépane-l-carboxylate de tert-butyle
On chauffe 3 h à 6O0C une solution de 10 g de 2,4,5-trifluorobenzonitrile, de N- BOC-homopipérazine (12,8 g) et de K2CO3 (13,3 g) dans 250 ml de DMSO. On ajoute 500 ml d'eau, filtre le précipité formé, reprend dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, évapore. On obtient 20 g de produit attendu sous forme de poudre jaunâtre. B/ 4-[l,4]Diazépan-l-yl-2,5-difluoro-benzonitrile
On obtient 9,4 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale C.
C/ 4-(4-Butyl- [1,4] diazépan-l-yl)-2,5-difluoro-benzonitrile
A une solution de 9,4 g du composé obtenu à l'étape précédente et de 10,3 ml de TEA dans 300 ml de DCM, on ajoute 3,29 ml de butyraldéhyde et agite 5 min à TA. On ajoute ensuite progressivement 10,8 g de triacétoxyborohydrure de sodium et agite à nouveau 1,5 h à TA. On ajoute une solution saturée en Na2CO3, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, concentre à sec. On obtient 6,2 g de produit attendu sous forme d'une huile jaune. D/ Acide 4-(4-Butyl-[l,4]diazépan-l-yl)-2,5-difluoro-benzoïque
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale B2. On solubilise le produit obtenu dans de la soude IN, lave à l'acétate d'éthyle, acidifie la phase aqueuse avec une solution d'acide chlorhydrique concentré, filtre le précipité, sèche. On obtient 500 mg de produit attendu.
PREPARATION 144 Acide 4-(4-Butyl-[l,4]diazépan-l-yl)-benzoïque
Figure imgf000229_0002
A/4-(4-Méthyl-[l,4]diazépan-l-yl)-benzonitriïe
Méthode 1 : On chauffe 8 h à 14O0C une solution de 5 g de 4-fluorobenzonitrile, de N-méthyl-homopipérazine (5,1 ml) et de K2CO3 (1,5 éq) dans 60 ml de DMF. On verse le milieu réactionnel sur de la glace, filtre le précipité formé, extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, évapore à sec. On obtient en rassemblant le produit extrait de la phase aqueuse et le précipité formé, 5,7 g de produit attendu sous forme de poudre beige rosé. Méthode 2 : On chauffe 7 h à 80°C une solution de 2,1 g de 4-fluorobenzonitrile, de N-méthyl-homopipérazine (1 éq) et de Cs2CO3 (1,5 éq) dans 20 ml de DMSO. On verse le milieu réactionnel sur de la glace, filtre le précipité formé, lave à l'eau, sèche à l'étuve. On obtient 2,09 g de produit attendu. B/ 4-[l,4]Diazépan-l-yl-benzonitrile On agite 12 h à TA une solution de 4,84 g de composé obtenu à l'étape précédente, de 11£" ml de 1-chloroéthylchloroformate et de 14,1 g de K2CO3 dans 100 ml de DCE. On filtre, lave l'insoluble au DCM, concentre la phase organique à sec. On ajoute lentement 100 ml de méthanol sur les 7,8 g de produit obtenus, agite 4 h à TA, filtre l'insoluble. On obtient 3,5 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. C/ 4-(4-Butyl-[l,4]diazépan-l-yl)-benzonitrile
A une solution de 3,26 g du composé obtenu à l'étape précédente, de 2,25 ml de DIEA dans 60 ml de DCM et 80 ml d'ACN, on ajoute le butyraldéhyde (1 éq) et chauffe 1,5 h à 40°C. On ajoute ensuite progressivement 4,35 g de triacétoxyborohydrure de sodium et agite à nouveau 12 h à TA. On lave avec une solution saturée en NaHCO3, à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre à sec. Après chromatographie flash sur silice éluée avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1 (v/v), on obtient 1,65 g de produit attendu. D/ Acide 4-(4-Butyl-[l,4]diazépan-l-yl)-benzoïque
On obtient 480 mg de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse acide, selon la Procédure générale B2.
PREPARATION 145
Acide 4-(4-Méthyl-[l,4]diazépan-l-yl)-benzoïque
Figure imgf000230_0001
On obtient 4,4 g de produit attendu par hydrolyse basique, selon la Procédure générale Bl, à partir de 5,05 g de 4-(4-méthyl-[l,4]diazépan-l-yl)-benzonitrile obtenu tel que décrit à la Préparation 144, étape A.
PREPARATION 146
Acide 4-(4-Éthyl-pipérazin-l-yl)-benzoïque
Figure imgf000231_0001
AJ 4-(4-Éthyl-pipérazin-l-yl)-benzoate d'éthyle - . ' On chauffe 12 h à 800C une solution de 1-éthylρiρérazine (14,7 ml) et de 4- fluorobenzoate d'éthyle (14,7 ml) dans 110 ml de DMF. On évapore à sec. Après une chromatographie flash sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH : 90/10/1 (v/v/v), on obtient 6,5 g de produit attendu. B/ Acide 4-(4-Éthyl-pipérazin-l-yl)-benzoïque On chauffe 4 h à reflux 6,5 g du composé obtenu à l'étape précédente avec 50 ml d'HCl à 37% et 100 ml d'eau. On évapore à sec, reprend le résidu dans un mélange de diéthyl éther et de DCM, filtre, lave au méthanol, sèche à l'étuve. On obtient 1,8 g de produit attendu sous forme de poudre grise.
PREPARATION 147
Acide 4-(4-Butyl-pipérazin-l-yl)-2-fluoro-5-méthyl-benzoïque
Figure imgf000231_0002
A/ l-(5-Fluoro-2-méthyl-phényl)-pipérazine
On chauffe 16 h à reflux une solution de 25 g de 3-fluoro-5-méthylaniline, de bis(2- chloroéthyl)amine (39 g) dans le xylène. On filtre à chaud, lave à l'acétone, reprend le solide dans une solution diluée de soude, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur MgSO4, filtre, concentre. On reprend le résidu dans du diisopropyl éther, filtre le précipité. On obtient 4,5 g de produit attendu. B/ l-Butyl-4-(5-fluoro-2-méthyl-phényl)-pipérazine A une solution de 4,5 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de
DCM, on ajoute le butyraldéhyde (2,5 ml) et ensuite, progressivement, 7 g de triacétoxyborohydrure de sodium et agite 6 h à TA. On lave avec une solution saturée en
NH4OH, à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre à sec. On obtient 3,4 g de produit attendu.
C/ l-Butyl-4-(5-fluoro-4-iodo-2-méthyl-phényl)-pipérazine
On ajoute à 0°C 3,2 g d'iodure de succinimide à une solution de 3,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de TFA. On agite 12 h à TA, concentre, reprend dans le TBME, lave avec de la soude IN, avec une solution saturée en NaHCO3, sèche sur MgSO4, filtre et concentre. On obtient 4,1 g de produit attendu, sous forme de poudre jaune pâle. D/ 4-(4-ButyI-pipérazin-l-yl)-2-fluoro-5-méthyl-benzonitrile
On chauffe 6 h à reflux 1 g de cyanure de cuivre et 4,1 g du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 50 ml de DMF. On verse dans un mélange d'eau et de NH4OH, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4 et concentre à sec. 2,7 g du produit attendu est obtenu et est utilisé tel quel. E/ Acide 4-(4-Butyl-pipérazin-l-yl)-2-fluoro-5-méthyI-benzoïque
On obtient 1,4 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par hydrolyse basique, selon la Procédure générale Bl
PREPARATION 148
Acide 4-(4-Éthyl-pipérazin-l-yIméthyl)-benzoïque
Figure imgf000232_0001
AJ 4-(4-Éthyl-pipérazin-l-ylméthyl)-benzoate de méthyle On chauffe 12 h à 80°C une solution de 11,7 g de 4-bromométhyl-benzoate de méthyle, de N-éthylpipérazine (1,1 éq) et de 14 g de K2CO3 dans 70 ml d'éthanol. On concentre à sec, reprend au DCM, lave à l'eau, sèche sur MgSO4, concentre à sec. Après une chromatographie flash sur silice éluée avec le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v), on obtient 11 g du produit attendu. B/ Acide 4-(4-Éthyl-pipérazin-l-ylméthyl)-benzoïque
On isole 10 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par saponification de l'ester, selon la Procédure générale A. PREPARATION 149
Acide l-(l-Méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique
Figure imgf000233_0001
A/ 3-(2-Diméthylamino-vinyl)-4-nitro-benzoate methyl ester
On chauffe 18 h à 140°C, une solution de 20 g de 3-méthyl-4-nitrô-benzoate de métyle et 34 ml de diméthylformamide diméthylacétal dans 220 ml de DMF. On concentre à sec, reprend le résidu avec 140 ml de méthanol. Le produit cristallise à 0°C, on filtre, lave avec du MeOH et du pentane. On obtient 15,2 g de produit attendu.
B/ 3-(2,2-Diméthoxy-éthyl)-4-nitro-benzoate de méthyle
On chauffe 18 h à reflux une solution de 15,2 g du composé obtenu à l'étape précédente et de chlorotriméthylsilane (19,3 ml) dans 200 ml de méthanol. On concentre, dissous le résidu dans le TBME, lave avec de l'eau, avec une solution saturée en NaHCO3, puis à l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore. On obtient 10,5 g de produit attendu.
C/ 4-Amino-3-(2,2-diméthoxy-éthyl)-benzoate de méthyle
On traite à l'hydrogène 10,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, en solution dans 600 ml de méthanol en présence d'une quantité catalytique de Pd/C 10%. On filtre le catalyseur, lave au méthanol, concentre le solvant. On obtient 9,9 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
D/ 3-(2,2-Diméthoxy-éthyl)-4-(l-méthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzoate de méthyle
On agite 15 min à TA une solution de 9,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, de la N-méthyl-4-pipéridone (1 éq) et du Na2SO4 (62 g) dans 208 ml de d'acide acétique. On ajoute ensuite progressivement 26,3 g de triacétoxyborohydrure de sodium et agite à nouveau 1 h à TA. On verse dans 600 ml d'une, solution aqueuse saturée en NaHCO3, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre à sec.
On obtient 12,7 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
E/ l-(l-Méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylate de méthyle. On chauffe 1,5 h à reflux 12,7 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de méthanol chlorhydrique 1,6 N. On évapore, reprend le résidu avec de l'eau glacée, lave avec du TBME, basifie la phase aqueuse et extrait avec du DCM5 sèche sur MgSO4 et concentre à sec. On reprend le résidu dans un mélange de diisopropyl éther et de TBME, filtre le précipité formé, concentre la phase organique et purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v). On obtient 7,1 g de produit attendu.
F/ Acide l-(l-méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique
On isole 7 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente par saponification, selon la Procédure générale A.
PREPARATION 150
Acide l-(l-ButyI-pipéridin-4-yI)-lH-indo!e-5-carboxylique
Figure imgf000234_0001
A/ 4-(l-Butyl-pipéridin-4-ylamino)-3-(2,2-diméthoxy-éthyl)-benzoate de méthyle
On agite 15 min à TA une solution de 10,4 g de composé obtenu à la Préparation 149 étape C, de Na2SO4 (65 g) et de N-butylpipéridinone (7,1 g) dans 220 ml d'acide acétique. On ajoute ensuite progressivement 27,6 g de triacétoxyborohydrure de sodium et agite à nouveau 1 h à TA. On verse dans 700 ml d'une solution de NaHCO3 saturée, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre à sec. On obtient 13,8 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylate de méthyle
On chauffe 1,5 h à reflux 13,8 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de méthanol chlorhydrique 1,6 N. On évapore, reprend le résidu avec de l'eau glacée, lave avec du TBME, basifie la phase aqueuse et extrait au TBME, sèche sur MgSO4 et concentre à sec. On obtient 7,5 g de produit attendu après une chromatographie sur silice éluée avec le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v).
C/ Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique
On isole 5,4 g de produit attendu à partir, du composé de l'étape précédente par saponification, selon la Procédure générale A.
PREPARATION 151
Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole-5-carboxyIique
Figure imgf000235_0001
AJ l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole-5-carboxylate de méthyle
On ajoute progressivement 2 g de cyanoborohydrurede sodium à une solution de 1,3 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 150 dans 20 ml d'acide acétique, puis on agite 60 h à TA. On verse cette solution sur un mélange de glace et de soude, extrait au TBME, sèche sur MgSO4, concentre à sec," purifie le résidu par HPLC semi- préparative. On obtient 300 mg de produit attendu. B/ Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yI)-2,3-dihydro-lH-mdole-5-carboxylique
On chauffe 8 h à reflux 300 mg du composé obtenu à l'étape précédente avec 10 ml d'acide chlorhydrique à 37% et 10 ml d'eau. On évapore à sec, reprend le résidu dans un mélange eau/acétone/ACN, filtre, lave à l'acétone, sèche à l'étuve. On obtient 43 mg de produit attendu.
PREPARATION 152 Acide 2-Méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine-8-carboxyIique
Figure imgf000235_0002
A/ l-Méthyl-pipéridin-4-one oxime
On ajoute progressivement 73 g de chlorhydrate d'hydroxylamine à une solution d'acétate de sodium (108,7g) et de N-méthyl-4-pipéridone (100 g) dans l'éthanol (2 1). On agite 48 h à TA, filtre sur célite. On concentre le filtrat, reprend le résidu avec du DCM, lave avec un solution à 10% de Na2CO3, extrait la phase aqueuse avec du DCM. On rassemble les phases organiques, lave à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et concentre à sec. On obtient 62 g du produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ 4-(l-Méthyl-pipéridin-4-ylideneaminooxy)-benzonitrile On ajoute 1,87 g de NaH à 0°C à une solution de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de THF, puis on ajoute 2 éq de 4-fluoroborate d'éthyle dans 20 ml de DMSO et agite 12 h à TA. On concentre le THF, détruit l'excès de NaH avec de l'eau, extrait à au diéthyl éther. On lave la phase organique avec une solution 2M de Na2CO3, sèche sur MgSO4 et évapore à sec. Après une chromatographie sur alumine éluée par de l'hexane puis au DCM, on obtient 3,07 g du produit attendu. C/ 4a-Hydroxy-2-méthyl-l,2,3,4,4a,9b-hexahydro-benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine-8- carbonitrile
On agite 48 h à TA une solution de 2,01 g du composé obtenu à l'étape précédente et de 14 ml d'une solution d'HCl IN dans le dioxane. On neutralise le milieu avec 120 ml d'une solution aqueuse 2M de Na2CO3, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, évapore. On obtient 2,13 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. D/ 2-Méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine-8-carbonitrile
On agite 48 h à TA un mélange de 1,25 g du composé obtenu à l'étape précédente et de 10 ml d'acide triflique. On verse la solution dans 120 ml d'une solution 2M de Na2CO3, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, concentre à sec. On obtient 1,12 g du produit attendu qui est utilisé tel quel. E/ Acide 2-Méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine-8-carboxyIique
On chauffe 48 h à reflux un mélange de 2 g de composé décrit à l'étape précédente, de soude (3 éq), d'éthanol (3 ml) et d'eau (30 ml). On évapore l'éthanol, acidifie la phase aqueuse avec une résine amberlite, filtre, lave la résine avec du méthanol, évapore. On obtient 1,7 g de produit attendu sous forme de solide blanc.
PREPARATION 153 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2,5-difluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000236_0001
A/ [4-(2,5-Difluoro-4-nitro-phénoxy)-phényl]~carbamate de tert-butyle
On ajoute goutte à goutte à 5°C, 76 ml d'une solution IM de terbutylate de potassium dans le THF à une solution de 15,8 g de 4-N-BOC-aminophénol. On agite 30 min puis on coule goutte à goutte à -65°C le 1,3,4-trifluoronitrobenzène (13,5 g) en solution dans 45 ml de THF et agite 3h à -65°C. On ajoute de l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange DCM/pentane 50/50 (v/v) et recristallise le produit obtenu dans le TBME. On obtient 4,2 g de produit attendu. B/ [4-(4-Amino-2,5-difluoro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tert-butyle On obtient 3,7 g de produit attendu à partir de 4,2 g de composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale E. C/ (4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2,5-difluoro-phénoxy}-phényI)-carbamate de tert-butyle
On obtient 2 g de produit attendu à partir de 3,7 g de composé obtenu à l'étape précédente, selon la Procédure générale H. D/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2,5-difluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On obtient 3,3 g de produit attendu sous forme de base à partir de 3,3 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente, selon la Procédure générale C.
PREPARATION 154 1- [4-(4- Amino-2-méthyI-phénoxy)-2-fluoro-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000237_0001
AJ [2-Fluoro-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tert-butyle
On met en réaction, selon la Procédure générale O, 10 g de 3-fluoro-4-N-BOC- aminophénol décrit à l'étape A de la Préparation 85 avec 7,5 g de 2-fluoro-5-nitrotoluène. On isole 10,2 g du produit attendu après précipitation dans un mélange éther/pentane. B/ 2-Fluoro-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényIamine
Selon la Procédure générale C, on obtient 6,2 g de produit attendu sous forme de base libre, à partir du composé obtenu à l'étape précédente. C/ l-(l-Éthyl-propyl)-3- [2-fluoro-4-(2-méthyl-4-nitro-phénoxy)-phényl] -urée Selon la Procédure générale H, on obtient 6 g de produit attendu à partir du composé obtenu à l'étape précédente. D/l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale E. On isole 4 g de produit attendu sous forme de base libre après précipitation dans le méthanol.
PREPARATION 155 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-5-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000237_0002
A/ 5-Fluoro-2-méthoxy-phénol
On ajoute goutte à goutte à -20°C 106 ml de butyllithium 2,5 M dans l'hexane à une solution de 2-bromo-4-fluoro-l-méthoxy-benzene (50 g) dans 1 1 de pentane. On agite 15 min à -10°C puis on refroidit à -30°C. On ajoute alors le triméthylborate (30 ml), agite 30 min à O°C, refroidit à -10°C, ajoute une solution d'acide peracétique 32% (103 ml) en 45 min en gardant la température inférieure à -5°C et agite 30 min à 0°C. On refroidit le mélange à -10°C, ajoute 150 ml d'une solution saturée en NaHSO3, agite Ih à TA, ajoute de l'eau, neutralise avec 330 g de NaHCO3, décante le pentane, extrait la phase aqueuse avec du DCM. On lave la phase organique à la soude, acidifie la phase aqueuse avec une solution d'HCl concentrée, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre à sec. On obtient 27,1 g de produit attendu. B/ 2-Benzyloxy-4-fluoro-l-méthoxy-benzene
On ajoute 51 ml de bromure de benzyle à une solution de 55,2 g de produit obtenu tel que décrit à l'étape précédente et de K2CO3 (85 g) dans l'acétone (600 ml).On chauffe 4 h à reflux, concentre, reprend le résidu à l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore. Après précipitation dans le diisopropyl éther, filtration et séchage, on obtient 70,1 g de produit attendu. C/ l-Benzyloxy-5-fluoro-2-méthoxy-4-nitro-benzene
70,1 g du produit obtenu à l'étape précédente est ajouté progressivement à une solution d'acide nitrique 63% (140 ml) dans 494 ml d'acide acétique en maintenant la température à 25°C par un bain d'eau glacée. On agite 2 h à TA, verse la solution dans 1 1 d'eau glacée, filtre le précipité, lave à l'eau et au pentane, sèche. On obtient 77,9 g de produit attendu. D/ 4-Amino-5-fluoro-2-méthoxy-phénol On traite à l'hydrogène, à PA et TA, 77,9 g du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans le méthoxyéthanol en présence d'une quantité catalytique de Palladium sur charbon. On filtre le catalyseur, lave avec du méthoxyéthanol, concentre à sec, reprend le résidu avec du TBME, filtre, sèche sous vide à 600C. On obtient 37,1 g de produit attendu. E/ 2-Fluoro-5-méthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine
On chauffe 7 jours à reflux une solution de 4-fluoronitrobenzène (10,8 g), de K2CO3 (12 g) et 12 g de produit obtenu à l'étape précédente dans 400 ml d'acétone anhydre. On concentre à sec, reprend le résidu avec du TBME, lave avec une solution saturée en NaCl, sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, concentre. On isole 14,9 g de produit attendu après une chromatographie flash sur silice éluée avec du DCM. F/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-[2-fluoro-5-méthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-urée
On traite 9 g du composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale H en utilisant l' ACN comme solvant de réaction. Après précipitation à froid dans le milieu on filtre et lave le précipité à l'ACN. On obtient 7,2 g du produit attendu pur à 80 % qui est utilisé tel quel. G/ 1- [4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-5-méthoxy-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée
On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale E. Après chromatographie flash sur silice éluée par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1 (v/v), on obtient 6,6 g de produit attendu.
PREPARATION 156 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-5-méthoxy-phényl]-3-isopropyl-urée
Figure imgf000239_0001
AJ 1- [2-Fluoro-5-méhoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl] -3-isopropyl-urée
On chauffe 4 jours à reflux une solution de 1 g du composé obtenu tel que décrit à l'étape E de la Préparation 155 et de l'isocyanate d'isopropyle (2,65 ml) dans l'ACN (100 ml). On concentre, reprend le résidu au diéthyl éther, filtre le précipité. On isole 760 mg de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant avec du DCM.
B/ 1- [4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-5-méthoxy-phéiiyl] -3-isopropyl-urée
On obtient 240 mg de produit attendu en traitant le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale E et après chromatographie sur silice éluée au TBME.
PREPARATION 157 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-5-méthoxy-phényl]-3-(l-méthoxyméthyl-propyl)- urée
Figure imgf000240_0001
AJ Acide imidazole-1-carboxylique (l-méthoxyméthyl-propyl)-amide
On obtient 1,7 g de produit attendu selon la Procédure générale G en remplaçant la 1-éthyl-propylamine par la 1-méthoxyméthyl-propylamine. B/ l-[2-Fluoro-5-méthoxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-3-(l-méthoxyméthyl-propyl)- urée
On chauffe 6 h à 14O0C une solution de 1 g du composé obtenu tel que décrit à l'étape E de la Préparation 155 et le produit obtenu à l'étape précédente dans 150 ml de
DMF. On ajoute de l'eau, filtre, reprend le précipité dans l'acétone et filtre à nouveau. On ajoute du diéthyl éther à l'acétone, on lave à l'eau et par une solution aqueuse IN d'HCl, concentre. Après deux cristallisations successives au diéthyl éther et à l'acétate d'éthyle, on obtient 210 mg de produit attendu.
C/ l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-5-méthoxy-phényl]-3-(l-méthoxyméthyl-propyl)- urée On obtient 200 mg de produit attendu à partir du composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale E.
PREPARATION 158 l-[4-(4-Amino-phénoxy)-5-éthoxy-2-fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-ύrée
Figure imgf000240_0002
A/ 5-Amino-4-fluoro-2-(4-nitro-phénoxy)-phénol
On chauffe 2,5 h à 150°C une solution de 5,5 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape E de la Préparation 155 dans 160 ml d'acide bromhydrique concentré. On basifïe avec une solution aqueuse concentrée de soude, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre. On obtient 5,1 g du produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ [2-Fluoro-5-hydroxy-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tert-butyle
On chauffe 24 h à reflux une solution de 4,5 g de produit obtenu à l'étape précédente et du BOC2O (1 éq) dans 100 ml de THF. On concentre le milieu réactionnel à sec et purifie par une chromatographie sur silice éluée par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 (y/y). On obtient 2,96 g de produit attendu.
C/ [5-Éthoxy-2-fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tert-butyle
On chauffe 6 h à 60°C une suspension de 2,95 g de composé obtenu à l'étape précédente, du K2CO3 (1,67 g) et d'iodure d'éthyle (0,7 ml) dans 100 ml d'acétone. On filtre l'insoluble, concentre le filtrat, reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre à sec. Après 'chromatographie flash sur silice éluée par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 (v/v), on obtient 1,6 g du produit attendu. D/ 5-Éthoxy-2-fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phénylamine
On isole 1,2 g de produit attendu en traitant le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale C.
E/ l-[5-Éthoxy-2-fluoro-4-(4-nitro-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
On isole 1,1 g de produit attendu en traitant le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale H.
F/ 1- [4-(4- Amino-phénoxy)-5-éthoxy-2-fluoro-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée On isole 980 mg de produit attendu en traitant le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale E.
PREPARATION 159 l-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-3-(2-diméthylamino-éthoxy)-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée
Figure imgf000241_0001
A/ {4-[2-(2-Diméthylamino-éthoxy)-4-nitro-phénoxy]-2-fluoro-phényl}-carbamate de tert-butyle On chauffe 2 h à 600C une suspension de 1,5 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape B de la Préparation 157, de K2CO3 (2,5 éq), de chlorure de N5N- diméthylchloroéthylamine (1,1 éq) et d'une quantité catalytique d'iodure de potassium dans 20 ml de DMF. On ajoute de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre concentre à sec. Après précipitation dans le diisopropyl éther et filtration, on obtient 950 mg du produit attendu.
B/ {4-[4-Amino-2-(2-diméthyIamino-éthoxy)-phénoxy]-2-fluoro-phényl}-carbamate de tert-butyle
On traite à l'hydrogène, à PA et TA, 950 mg du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans le THF en présence de 100 mg de Palladium à 10% sur charbon. On filtre le catalyseur, lave au THF, concentre le solvant organique à sec. On obtient 800 mg de produit attendu. C/ [2-Fluoro-4-(2-hydroxy-4-nitro-phénoxy)-phényl] -carbamate tert-butyle.
On isole 445 mg de produit attendu en traitant le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale H.
D/ l-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-3-(2-diméthyIamino-éthoxy)-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée
On obtient 400 mg de produit attendu sous forme de sel de TFA en traitant le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale C.
PREPARATION 160
(l-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-(4-amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényle
Figure imgf000242_0001
AJ 4-Benzyloxy-2-méthoxy-phénol On chauffe 1 h à 165°C une solution de 2-méthoxyhydroquinone (14,5 g) dans 200 ml de DMF puis on ajoute progressivement le chlorure de benzyle (11,98 ml) et on chauffe 1,5 h à 165°C. On évapore le DMF, reprend le résidu avec du DCM, lave avec de l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore le filtrat. Après une chromatographie flash sur silice éluée par le mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle 9/1 (v/v), on obtient 1,1 g de produit attendu.
B/ 4-Benzyloxy-2-méthoxy-l-(4-nitro-phénoxy)-benzène On fait réagir 12 h à TA le composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente avec le 4-fTuoronitrobenzène, selon la Procédure générale O. Après évaporation du DMF, on reprend le milieu réactionnel avec du TBME, le lave avec une solution IN de soude, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre à sec. On reprend le résidu au pentane, filtre et sèche. On obtient 1, 6 g de produit attendu. C/ 4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phénol
On traite à l'hydrogène, à PA et TA, 1,6 g du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans le THF (150 ml) en présence d'une quantité catalytique de Palladium sur charbon. On filtre le catalyseur, lave avec du méthanόl, concentre le solvant organique à sec. On obtient 1,04 g de produit attendu.
D/ [4-(4-Hydroxy-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-carbamate de tert-butyle
On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale F. Après évaporation du THF, on purifie par une chromatographie sur silice en éluant avec le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 (v/v). On obtient 639 mg de produit attendu. E/ {4-[4-(l-Éthyl-propylcarbamoyloxy)-2-méthoxy-phénoxy]-phényl}-carbamate de tert-butyle
On ajoute progressivement, à -10 °C, une solution de 657 mg du produit obtenu tel que décrit à l'étape précédente et de TEA (3 eq) dans 4 ml de THF et 5 ml de DCM, à une solution de chloroformate de chlorométhyel dans 5 ml de THF. On agite 3 h en laissant revenir le milieu réactionnel à TA. On ajoute ensuite du 3-aminopentane (4 éq) et de la TEA (1 ml), agite 12 h à TA puis chauffe 3 h à reflux, ensuite concentre le milieu réactionnel à sec. On reprend le résidu au DCM, lave avec une solution IN de NaOH, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore le filtrat. Après une chromatographie sur silice éluée avec le mélange DCM/MeOH 99/1 (v/v), on obtient 212 mg du produit attendu.
F/ (l-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-(4-amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényle
On traite le composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente selon la Procédure générale C. Après concentration du milieu réactionnel on reprend le résidu au DCM, ajoute une solution saturée en Na2CO3, extrait la phase aqueuse au DCM, lave la phase organique à l'eau, la sèche sur MgSO4, filtre et concentre le filtrat. On obtient 200 mg de produit attendu.
PREPARATION 161 l-(l-Éthyl-propyl)-3-{2-fluoro-5-méthoxy-4-[4-(2-méthoxy-éthylamino)-phénoxy]- phényl}-urée
Figure imgf000244_0001
On chauffe 48 h à 80°C une solution de 1,26 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 155, de DIEA (1,1 éq) et de 2-bromoéthylméthyléther dans 20 ml de DMF. On évapore le solvant, reprend le milieu réactionnel dans de l'eau, filtre, reprend le résidu avec du DCM, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, concentre à sec. On obtient 507 mg de produit attendu sous forme de poudre beige après chromatographie flash sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH 97/3 (v/v).
PREPARATION 162 l-[4-(4-Éthylamino-phénoxy)-2-fluoro-5-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000244_0002
A/ N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)- acétamide
A une solution dans l'acide acétique (1 ml) de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 155 (200 mg) on ajoute de l'anhydride acétique (1 ml) et agite 12 h à TA. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, filtre le précipité, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 195 mg de produit attendu.
B/ 1- [4-(4-Éthylamino-phénoxy)-2-fluoro-5-méthoxy-phényl] -3-(l-éthyl-propyl)-urée
A une suspension de LAH (63 mg) dans le THF (3 ml) on additionne le composé obtenu à l'étape précédente et chauffe à 60°C pendant 10 h. On ajoute ensuite une solution aqueuse saturée de Na2SO4, filtre le mélange, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore le filtrat. On isole 44 mg de produit attendu après chromatographie flash sur silice en éluant avec le mélange DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,2 (v/v/v). PREPARATION 163 l-{4-[4-(2-Éthoxy-éthylamino)-phénoxy]-3-méthoxy-phényl}-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000245_0001
On chauffe 24 h à 80°C, une solution de 1,35 g du composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, de DIEA (1,36 ml) et de l-bromo-2-éthoxyéthane (0,44 ml) dans 80 ml de DMF. On concentre le milieu réactionnel et purifie par chromatographie flash sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4 (v/v). On obtient 550 mg du produit attendu.
PREPARATION 164 l-(l-Éthyl-propyl)-3-{4-[4-(2-méthoxy-éthylamino)-phénoxy]-phényl}-urée
Figure imgf000245_0002
On chauffe 8 h à 80°C, une solution de 1,29 g du composé obtenu tel que décrit à la
Préparation 82, de DIEA (2 ml) et de 2-bromométhyléthyléther (0,56 ml) dans 30 ml de DMF. On concentre le milieu réactionnel, reprend au DCM et lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 , filtre et concentre le filtrat. On obtient 435 mg de produit attendu après chromatographie flash sur silice éluée par un mélange DCM/éthanol/NEUOH 90/10/0,5 (v/v/v).
PREPARATION 165 l-(l-Éthyl-propyl)-3- {3-méthoxy-4- [4-(2-méthoxy-éthylamino)-phénoxy] -phényl}-urée
Figure imgf000245_0003
On chauffe 8 h à 80°C, une solution de 2 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, de DIEA (2,65 ml) et de 2-bromométhyléthyléther (1,32 ml) dans 30 ml de DMF. On concentre le milieu réactionnel, purifie par chromatographie flash sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle .6/4 (v/v). On obtient 734 mg de produit attendu.
PREPARATION 166 l-{3-Éthoxy-4-[4-(2-méthoxy-éthylamino)-phénoxy]-phényl}-3-(l-éthyl-propyl)-urée
Figure imgf000246_0001
On chauffe 48 h à 80°C, une solution de 2,15 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 71, de DIEA (3 ml) et de 2-bromométhyléthyléther (0,87 ml) dans 30 ml de DMF. On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre à sec le filtrat. On obtient 766 mg du produit attendu après chromatographie flash sur silice éluée par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 55/45 (v/v).
PREPARATION 167 l-(l-Éthyl-propyl)-3-(3-méthoxy-4-{4-[(tétrahydro-furan-2-ylméthyl)-amino]- phénoxy}-phényl)-urée
Figure imgf000246_0002
A/ 2-Bromométhyl-tétrahydro-furane On additionne goutte à goutte 3,38 ml de PBr3 à une solution de (tétrahydro-furan-
2-yl)-méthanol (10,2 g) en maintenant la température entre -5°C et -10°C. On agite 12 h à TA. On dilue avec du DCM, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. On obtient 3 g de produit attendu après une chromatographie flash sur silice éluée par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 (v/v). B/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-(3-méthoxy-4-{4- [(tétrahydro-furan-2-ylméthyl)-amino]- phénoxy}-phényl)-urée On chauffe 19 h à 85°C, une solution de 610 mg du composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, de DIEA (0,44 ml) et du composé obtenu à l'étape précédente (410 mg) dans 6 ml de DMF. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. On obtient 74 mg de produit attendu après chromatographie flash sur silice éluée par un mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v).
PREPARATION 168 l-(l-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(2-méthoxy-propylamino)-phénoxy]- phényl}-urée
Figure imgf000247_0001
AJ Acide 2-Méthoxy-propionique
On ajoute progressivement 920 mg de sodium à 10 ml de méthanol, on chauffe 30 min au reflux, ajoute ensuite l'acide 2-bromo-propionique, chauffe l'ensemble 3 h à 60°C, agite 12 h à TA, concentre à sec. On reprend le résidu avec de l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre le filtrat. On obtient 1,5 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
B/ N-(4-{4- [3-(l-Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-2-méthoxy- propionamide Selon la Procédure générale Ll, on met en réaction 180 mg de produit de l'étape précédente avec 500 mg de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70. On isole le produit attendu après une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v). C/ l-(l-Éthyl-propyI)-3-{3-méthoxy-4-[4-(2-méthoxy-propylamino)-phénoxy]- phényl}-urée
Une solution IM de BH3 dans le THF (6,18 ml) dans 13 ml de THF est ajoutée progressivement à une solution du composé obtenu à l'étape précédente (564 mg) dans 15 ml de THF. On agite 30 min à TA et chauffe 15 h à reflux. Après retour à TA, on ajoute progressivement 5 ml d'une solution aqueuse IN d'HCl, évapore le solvant, reprend le résidu avec de l'eau, basifie le milieu avec une solution saturée en Na2CO3, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat sous vide. On obtient 150 mg de produit attendu après une chromatographie sur silice éluée avec le mélange DCM/MeOH 96/4 (v/v).
PREPARATION 169 l-(l-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(tétrahydro-furan-3-ylamino)-phénoxy]- phényl}-urée
Figure imgf000248_0001
A/ Méthanesulfonate de tétrahydro-furan-3-yle
On ajoute goutte à goutte sous azote une solution de 3-hydroxytétrahydrofurane (2,64 g) et de TEA (5,05 ml) dans le DCM (25 ml), à une solution de chlorure de méthanesulfonate (2,67 ml) dans le DCM (15 ml). On agite 12 h à TA, filtre le précipité, lave le filtrat à l'eau puis avec une solution aqueuse IN d'HCl et avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre à sec le filtrat. On obtient 4,4 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(tétrahydro-furan-3-ylamino)-phénoxy]- phényl}-urée
On chauffe 3 jours à reflux un mélange de 687 mg du composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, de la TEA (337 μl) et du composé obtenu à l'étape précédente (399 mg) dans 30 ml de toluène. On concentre le milieu réactionnel à sec et purifie par une chromatographie flash sur silice éluée par un mélange DCM/MeOH 96/4 (v/v). On obtient
180 mg du produit attendu.
PREPARATION 170 l-(l-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-phénoxy]- phényl}-uréé.
Figure imgf000248_0002
On agite 2 h à TA, une solution du composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70 (514 mg) et de tétrahydro-4H-pyran-4-one (150 mg) dans 20 ml de DCM et 10 ml d'ACN. On ajoute ensuite progressivement du triacétoxyborohydrure de sodium (477 mg) et on agite 12 h à TA. On ajoute 1 ml de solution aqueuse saturée en NaHCO3, lave la phase organique à l'eau, la sèche sur MgSO4, la filtre et la concentre à sec. On reprend le résidu au diisopropyl éther, filtre le précipité et le sèche à l'étuve. On obtient 512 mg de produit attendu.
PREPARATION 171 l-(l-Éthylφropyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(2-méthoxy-l-méthyl-éthylamino)- phénoxy] -phényl}-urée
Figure imgf000249_0001
A/ Méthanesulfonate de 2-méthoxy-l-méthyl-éthyle
On ajoute goutte à goutte en gardant la température inférieure à 30°C, une solution de chlorure de méthanesulfonate (7,56 g) dans 20 ml de DCM à une solution de 1- méthoxy-2-propanol (5,4 g) et de TEA (10,1 ml) dans 50 ml de DCM. On agite 12 h à TA, filtre, lave le filtrat à l'eau, avec une solution aqueuse IN d'HCl, avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à sec. On obtient 4,4 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ l-(l-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(2-méthoxy-l-méthyl-éthylamino)-phénoxy]- phényl}-urée On chauffe 36 h à reflux une solution de 687 mg du composé obtenu tel que décrit à la Préparation 70, de TEA (309 μl) et du composé obtenu à l'étape précédente (420 mg) dans 30 ml de toluène. On concentre le milieu réactionnel à sec et purifie par une chromatographie flash sur silice éluée par un mélange DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,5 (v/v/v). On obtient 215 mg de produit attendu. EXEMPLES
Exemple 1 :
N-(5-{4-r3-(l-Éthyl-propyπ-uréido1-2-méthoxyméthyl-phénoxy>-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide AJ 4-d-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 1,053 g d'acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin- 4-yloxy)-benzoïque, 0,835 g de TBTU, 0,351 g d'HOBT et 1,04 mL de DIEA dans 9,5 mL de DCM, on dilue ensuite avec 200 mL DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse diluée de NaOH, par une solution aqueuse diluée d'HCl, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant sous vide à 60°C. On obtient le produit attendu qui est utilisé comme tel.
B/ N-r5-(4-r3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxy>-thiazol-2-yl)-4-π- isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzarnide
On met en solution dans 8 mL de DMF à TA, 0,130 g de composé de l'étape précédente et 0,110 g de l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l- éthyl-ρropyl)-urée, évapore le solvant sous vide à 60°C et maintient le mélange sous vide à 6O0C pendant 3 h et ensuite à TA 15 h. On purifié le mélange réactionnel par HPLC semi préparative. On évapore sous vide le solvant des fractions HPLC, on précipite le résidu à l'ether éthylique, filtre et sèche le poudre. On ainsi le produit attendu sous forme de sel TFA.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 1 on obtient les composés suivants :
N-(5-{4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}-thiazoI-2-vI)-4-(l-isopropyl- pipéridin-4-vIoxy)-benzamide fExemple 2) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(2- Amino-thiazol-5-yloxy)-3 -méthoxy-phényl] -3 -( 1 -éthyl-propyl)-urée. MS (APCf): 596 (M+H)+ Analyse élémentaire : trouvé C 54,49 ; H 6,09 ; N 9,60 ; calculé pour C35H44N4O5. IC2HF3O2-IH2O C 54,46 ; H 6,09 ; N 9,62
N-(5-{4-r3-fl-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthylcarbamoylméthyl-phénoxy}-thiazol-2- yl)-4-(l-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide fExemple 3) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et du 2-{2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phényl}-N-méthyl- acetamide.
N-(5-[4-(3-diméthvIamino-uréido)-2-méthylcarbamoylméthvI-phénoxyl-thiazoI-2-yl}- 4-(l-isopropyI-pipéridin-4-yloxy)-benzamide (Exemple 4) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et du 2-[2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-(3-diméthylamino-uréido)-phényl]-N-méthyl- acetamide.
N-(4-{443-(l-Éthyl-propyn-uréido1-2-méthoxyméthyl-phénoxyl-phényl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-vIoxy)-benzamide (Exemple 5) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4- (4-Amino-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée en présence de léq de DIEA.
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-ttréidol-2-méthoxy-phénoxyl-3-méthvI-phényl)-4-(l- isopropyI-pipéridin-4-yloxy)-benzamide QExempIe 6) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4- (4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée en présence de 1 éq de DIEA.
Exemple 7 :
N-(5-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-ttréido1-2-méthoxyméthvI-phénoxyl-thiazoI-2-yl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-vIoxy)-N-méthvI-benzamide On met en solution dans 1,5 mL de DMF 0,265 g de 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4- yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et 0,240 g de l-(l-Éthyl-propyl)-3-[3- méthoxyméthyl-4-(2-méthylamino-thiazol-5-yloxy)-phényl]-urée, maintien le mélange à TA pendant 48 h, évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore sous vide. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On isole le produit attendu sous forme de base libre.
Exemple 8 : N-(4-(4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-phénoxy>-3-méthyl-phényl)-4-(l-isopropyl- pipéridin-4-vloxv)-benzamide On met en solution dans 3 mL de DMF 0,233 g de 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4- yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et 0,145 g de l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)- phényl]-3-(l-éthyl-propyl)~urée, maintien le mélange à TA pendant 48 h et évapore le solvant sous vide. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur silice en éluant par les mélanges AcOEt/MeOH/NH4OH 9/1/0,5 (v/v/v), DCM/MeOH/NH4OH 8/2/0,5 (v/v/v) et enfin par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Exemple 9 : N-f5-{4-r3-fl-Éthyl-propyn-uréido1-2-méthoxyméthyl-phénoxyl-thiazoI-2-vn-4-fl- isopropyI-pipéridin-3-ylméthoxyVbenzamide
A/ 4-(l-Isopropyl-pipéridin-3-ylméthoxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,166 g d'acide 4-(l-isopropyl-pipéridin-
3-ylméthoxy)-benzoïque, 89 mg d'HOBT, 211 mg de TBTU et 0,335 ml de DIEA dans 15 ml de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy>-thiazol-2-yl)-4-ri- isopropyl-pipéridin-3-ylméthoxy)-benzamide
On met en réaction le composé de l'étape précédente avec 122 mg d'aminé l-[4-(2- , amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée dans le DMF, pendant 6 h à TA. On évapore sous vide et on purifie le résidu par HPLC semi préparative.
On isole le produit attendu sous forme de sel TFA, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Exemple 10 :
4-(l-Butyl-pipéridm-4-yloxy)-N-(5-{4-r3-(l-éthyl-propyl>)-uréidol-2-méthoxy- phénoxyl-thiazol-2-yl)-benzaniide
AJ 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate debenzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,832 g acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4- yloxy)-benzoïque, 1,060g de TBTU, 0,440g d'HOBT et 1,68 mL DIEA dans 30 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/4-α -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(5- (4-B-(I -éthyl-ρropyl)-uréidol-2-méthoxy- phénoxy} -thiazol-2-yl)-benzamide
On met en solution dans 10 mL de DMF à TA le composé de l'étape précédente et 0,235 g la l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, évapore le solvant sous vide et maintien le mélange sous vide à 60°C pendant 5 h et 15 h à TA. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 10 on obtient les composés suivants :
4-d-ButvI-pipéridin-4-vIoxy)-N-(5-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxyméthyl- phénoχyMhiazol-2-yl)-benzamide (Exemple 11) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(2- Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée.
4-(l-ButyI-pipéridin-4-yloxy')-N-(5-{4-f3-(l-éthvI-propyl')-uréidol-2-fluoro-phénoxy}- thiazol-2-vD-benzamide (Exemple 12) : on obtient le produit attendu par réaction du 4- (l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(2-Amino-thiazol- 5-yloxy)-3-fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(5-{2-éthoxyméthyI-4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréidol- phénoxyl-thiazol-2-yI)-benzamide (Exemple 13) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(2- Amino-thiazol-5-yloxy)-3-éthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-éthoxy-4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-phénoxyl- phénvD-benzamide (Exemple 14) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(l- Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)- 3-éthoxy-phényl]-3-(l -éthyl-propyl)-urée
4-(l-ButvI-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-chloro-4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-phénoxy}- phénvD-benzamide (Exemple 15) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(l- Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)- 3-chloro-phényl]-3-(l -éthyl-propyl)-urée.
4-(l-Btttyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{3-f4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthoxy- phénoxyl-phényll-benzamide (Exemple 16) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(3-Amino- phénoxy)-3 -méthoxy-phényl] -3 -diméthylarnino-urée. Exemple 17 :
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-N-(2-hvdroxy-éthyl)-benzamide
On solubilise dans 5 mL de DMF à TA 0,300 g de l-(l-Éthyl-ρroρyl)-3-{4-[4-(2- hydroxy-éthylamino)-phénoxy]-3-méthoxy-phényl}-urée et le 4-(l-Butyl-pipéridin-4- yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle (1 éq), on évapore le solvant sous vide à 60°C et on maintient le résidu sous vide à 60°C pendant 1 h. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH
90/10/0,1 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement de la base avec un mélange HCl/diéthyl ether.
Exemple 18 :
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy')-N-(4-(4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-N-(3,3,3-trifluoro-propyl)-benzamide On met en solution dans 5 mL de DMF à TA 0,630 g de 4-(l-Butyl-pipéridin-4- yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et 0,350 g de l-(l-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4- [4-(3,3,3-πifluoro-propylamino)-phénoxy]-phényl}-urée, on évapore le solvant sous vide à 60°C et maintient le résidu sous vide à 60°C pendant 15 h. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle/TEA 60/40/30 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement de la base avec un mélange HCl/diéthyl ether.
Exemple 19 : 4-(l-ButvI-pipéridin-4-yloxyVN-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl')-uréidol-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-N-(3-méthoxy-propylVbenzamide
On met en solution dans 5 mL de DMF à TA 0,125 g de l-(l-Éthyl-ρroρyl)-3-{3- méthoxy-4-[4-(3-méthoxy-propylamino)-phénoxy]-phényl}-urée et le 4-(l-Butyl- pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle (1 éq), on évapore le solvant sous vide à 60°C et maintient le résidu sous vide à 60°C pendant 3 h. On purifie le résidu par HPLC semi préparative. On évapore le solvant des fractions HPLC, reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse de Na2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, ajoute un mélange HCl/ diéthyl ether et évapore le solvant sous vide. On lave la poudre obtenue au diéthyl ether. On obtient le produit attendu sous forme de chlorhydrate.
Exemple 20 : 4-fl-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyD-uréidol-2-méthoxy- phénoxyl-phényl)-N-(4A4-trifluoro-butyl)-benzamide
On obtient le produit attendu par réaction du 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-(l-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(4,4,4-trifluoro- butylamino)-phénoxy] -phényl } -urée selon le mode opératoire décrit à 1 ' Exemple 19.
Exemple 21 :
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy')-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-2-isopropyI- phénoxyl-phénvD-benzamide On met en solution dans 10 mL de DMF à TA 0,420 g de l-[4-(4-Amino-phénoxy)-
3-isopropyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et le 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle (1 éq), on évapore le solvant sous vide à 60°C et maintient le résidu sous vide à 60°C pendant 5 h et 48 h à TA. On reprend le résidu dans l'ACN, filtre le précipité obtenu, le solubilisé dans le DCM, lave a phase organique par une solution aqueuse de NaOH, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient le produit attendu sous forme de base libre, qui est transformée en chlorhydrate en présence d'un mélange HCl/diéthyl ether.
Exemple 22 : 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-éthoxy-4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-phénoxy}- 2-fluoro-phénvI)-3-méthvI-benzamide
A/ 4-f l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,520 g d'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4- yloxy)-3-méthyl-benzoïque, 0,565 g de TBTU, 0,240 g d'HOBT et 1,20 mL de DIEA dans 10 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ 4-fl -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-f4- (2-éthoxy-4-r3-f 1 -éthyl-propyl)-uréidol-phénoxy) -
2-fluoro-phényl)-3-méthyl-benzamide
On met en solution dans 20 mL d'un mélange DMF/ DCM 1/1 (v/v) à TA, le composé de l'étape précédente et 0,300 g de l-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-3-éthoxy- phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, évapore le solvant sous vide et maintien le résidu obtenu sous vide à 60°C pendant 15 h. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,2. On obtient le chlorhydrate par traitement de la base avec un mélange HCl/diéthyl ether.
Exemple 23 : 4-(l-Butyl-pipéridin-4-vIoxyVN-f4-{4-[3-(l-éthyl-propyIVuréidol-2-méthoxy- phénoxyl-phényI)-3-méthvI-benzamide
On met en solution dans 10 mL de DMF à TA 0,172 g de l-[4-(4-Amino- phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et le 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)- benzoate de benzotriazol-1-yle (1 éq), on évapore le solvant sous vide à 60°C et maintient le résidu sous vide à 6O0C pendant 1 h et 15 h à TA. On purifie le résidu par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate selon mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 24 :
4-(l-ButyI-pipéridin-4-yloxy:)-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)-ttréido1-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-3-méthoxy-benzamide
A/ 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthoxy-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,307 g d'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4- yloxy)-3-méthoxy-benzoïque, 0,418 g de TBTU, 0,176 g d'HOBT et 0,52 mL de DIEA dans 20 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ 4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -(I -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy} -phényD-3 -méthoxy-benzamide On met en solution dans 10 mL de DMF à TA le composé de l'étape précédente et
0,202 g de l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-ρhényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, évaporé sous vide et on maintien le résidu obtenu sous vide à 60°C pendant 1 h et 15 h à TA. On purifie le résidu par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de sel
TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Exemple 25 :
4-(l-Btttyl-pipéridin-4-yIoxy)-3-chloro-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)-ttréidol-2-méthoxy- phénoxyl-phénvD-benzamide
A/ 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-chloro-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,312 g d'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4- yloxy)-3-chloro-benzoïque, 0,418 g de TBTU, 0,176 g d'HOBT et 0,52 mL DIEA dans 20 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ 4-(l-Butyl-ρiρéridin-4-yloxy)-3-chloro-N-r4-(4-[3-ri-éthyl-ρropyD-uréido1-2-méthoxy- phénoxy) -phénvD-benzamide On obtient le produit attendu à partir du composé de l'étape précédente et 0,202 g de l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 24.
Exemple 26 :
N-(5-{4-r3-fl-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxyl-thiazol-2-ylV4-fl-méthyl- pipéridin-4-yloxyVbenzamide
A/ 4-f l-Méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,500 g d'acide 4-(l-Méthyl-pipéridin-4- yloxy)-benzoïque, 0,768 g de TBTU, 0,323 g d'HOBT et 1,27 mL de DIEA dans 30 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-(5-(4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréidol-2-méthoxy-ρhénoxyl-thiazol-2-yl)-4-fl-méthyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
On obtient le produit attendu à partir du composé de l'étape précédente et de 0,140 g de l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(r-éthyl-propyl)-urée, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 24.
Exemple 27 :
N-f5-{4-r3-fl-Éthyl-propyn-uréido1-2-méthoxyméthyl-phénoxyl-thiazol-2-vn-4-(l- isopropyl-pyrroIidin-3-yloxyVbenzaimde
A/ 4-fl-Isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1,5 h un mélange de 0,800 g d'acide 4-(l-Isoproρyl- pyrrolidin-3-yloxy)-benzoïque, 1,120 g de TBTU, 0,480 d'HOBT et 1,80 mL de DIEA dans 30 mL DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ N-r5-(4-|"3-α-Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-thiazol-2-yl)-4-('l- isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzamide
On met en solution dans 2 ml de DMF à TA, 0,200 g de l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3- méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et le composé de l'étape précédente (1 éq), évapore sous vide à 6O0C et maintient le mélange à 60°C pendant 4 h et 48 h à TA. On isole le produit attendu sous forme de base libre après, chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v),' suivie par précipitation et lavages à l'alcool isopropylique et au pentane.
Exemple 28 ; N-f5-{4-r3-fl-ÉthvI-propyl)-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-thiazoI-2-yl)-3-ri- isopropyI-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
AJ 3-π-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 0,5 h un mélange de 0,130 g d'acide 3-(l-Isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzoïque, 0,175 g de TBTU, 0,075 g d'HOBT et 0,28 mL de DIEA dans 20 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ N-f5-f4-[~3-ri-Éthyl-ρropyl)-uréidol-2-méthoxyméthyl-ρhénoxyl-thiazol-2-yl)-3'(l- isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide On obtient le produit attendu à partir du composé de l'étape précédente et de 0,124 g de 1 -[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l -éthyl-propyl)-urée, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 24.
Selon le même mode opératoire que celui décrit pour l'exemple 28 on obtient les composés suivants :
N-(4-{3-r3-(l-ÉthvI-propyl)-uréido1-phénoxyl-3-méthyl-phényl)-3-(l-isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide (Exemple 29) : on obtient le produit attendu par réaction du 3-(l-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4- Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée en présence de 1 éq de DIEA.
N-(4-{3-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-phénoxyl-3-méthoxyméthvI-phénvn-3-fl- isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide (Exemple 30) : on obtient le produit attendu par réaction du 3-(l-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée.
N-(4-{5-f3-(l-ÉthvI-propyI)-uréido1-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-3-(l-isopropyI- pipéridin-4-yloxy)-benzamide (Exemple 31) : on obtient le produit attendu par réaction du 3-(l-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4- Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée en présence de 1 éq de DIEA.
Exemple 32 ;
4-(l-Benzyl-pipéridm-4-yloxy)-N-(5-(4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy- phénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide
A/ 4-(l-Benzyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 1 g d'acide 4-(l-Benzyl-pipéridin-4- yloxy)-benzoïque, 1,09 g de TBTU, 0,457 g d'HOBT et 2,25 mL de DIEA dans 200 mL DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ 4-ri-Benzyl-pipéridin-4-yloxy)-N-f5-(4-[3-fl-éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy- phénoxy) -thiazol-2-yl )-benzamide
On obtient le produit attendu à partir de 0,200 g de l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)- 3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et du composé de l'étape précédente (1 éq), selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 24.
Exemple 33 : N-(5-(4-r3-(l-Éthyl-propylVuréidoI-2-méthoxyméthyl-phénoxy>-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-3-vIoxyVbenzamide
A/ 4-(l-Isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 0,5 h un mélange de 0,260 g d'acide 4-(l-Isopropyl- piρéridin-3-yloxy)-benzoïque, 0,350 g de TBTU, 0,150 g d'HOBT et 0,56 mL de DIEA dans 30 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ N-(5-l4-r3-π-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxy>-thiazol-2-yl)-4-α- isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzamide On obtient le produit attendu à partir de 0,360 g de l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-
3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-ρroρyl)-urée et du composé de l'étape précédente (1 éq), selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 24, l'étape de chauffage à 6O0C s' effectuant pendant 4 h.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 33 on obtient les composés suivants :
N-(4-{3-[3-(l-ÉthvI-propylVuréidol-phénoxyl-3-méthvI-phényl)-4-(l-isopropyl- pipéridin-3-yloxy)-benzamide (Exemple 34) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(l-Isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4- Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée en présence de 1 éq de DIEA.
N-(4-{5-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxyl-phényl)-4-(l-isopropyl- pipéridin-3-yloxy)-benzamide (Exemple 35) ; on obtient le produit attendu par réaction du 4-(l-Isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4- Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éihyl-propyl)-urée en présence de 1 éq de DIEA.
N-{3-[4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthoxy-phénoxyl-phénvI}-4-(l-isopropyI- pipéridin-3-yloxy)-benzamide (Exemple 36) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(l-Isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(3- Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-diméthylamino-urée en présence de 1 éq de DIEA.
Exemple 37 ; N-(5-{4-f3-(l-Éthyl-propyI)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy>-thiazol-2-yl)-4-(l-isopropyl- pipéridin-4-vIoxyméthyl)-benzamide
A/ 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxyméthyl)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,150 g d'acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-
4-yloxyméthyl)-benzoïque, 0,190 g de TBTU, 0,081 g d'HOBT et 0,30 mL de DIEA dans 5 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ N-(5- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl )-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } -thiazol-2-yl)-4-( 1 -isopropyl- pipéridin-4-yloxyméthvD-benzamide
On met en solution dans 1 mL de DMF 0,131 g de l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)- 3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et le composé de l'étape précédente, chauffe à
700C pendant 24 h et évapore sous vide. On purifie le résidu par HPLC semi préparative.
On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Exemple 38 :
N-f5-{4-r3-(l-Éthyl-propyn-uréido1-2-méthoxyméthyl-phénoχy}-thiazoI-2-vI)-3-(l- isopropyI-pipéridin-3-yIoxyVbenzamide
A/ 3-(l-Isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,260 g d'acide 3-(l-Isopropyl-pipéridin- 3-yloxy)-benzoïque, 0,350 g de TBTU, 0,150 g d'HOBT et 0,56 mL de DIEA dans 30 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ N-r5-(4-[3-ri-Éthyl-ρropyl)-uréido>2-métlioxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-3-π- isopropyl-prpéridin-3-yloxy)-benzamide On obtient le produit attendu à partir de 0,290 g de l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)- 3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et du composé de l'étape précédente, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 33.
Exemple 39 ;
N-(5-{4-f3-(l-ÉthvI-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxyl-thiazol-2-yI)-4-(l-isopropyI- pipéridin-4-yIméthoxyVbenzamide
A/ 4-f l-Isopropyl-pipéridin-4-ylméthoxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,270 g d'acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin- 4-ylméthoxy)-benzoïque, 0,302 g de TBTU, 0,130 g d'HOBT et 0,63 mL de DIEA dans 8 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-tfaiazol-2-yl)-4-(l-isopropyl- pipéridm-4-ylméthoxy)-benzamide On met en solution dans 1 mL de DMF le composé de l'étape précédente et 0,150 g de l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, évapore le solvant sous vide à 60°C et maintien le mélange sous vide à 60°C pendant 5 h et 48 h à TA. On reprend le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
Exemple 40 ;
N-r4-{2-Éthoxy-4-r3-(l-éthvI-propylVuréidol-phénoxyi-phénvn-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo [3.2.11 oet-(3-e«</o)-vIoxyVbenzamide AJ 4-f8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e»Jo)-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 1,050 g d'acide 4-(8-Méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque, 1,670 g de TBTU, 0,700 g d'HOBT et 2,08 mL de DIEA dans 20 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-f4-(2-Éthoxy-4-r3-fl-éthyl-ρropyl)-uréidol-phénoxyl-phényl)-4-r8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-erecfo)-yloxy)-benzamide
On met en solution dans 4 mL de DMF le composé de l'étape précédente et 0,358 g de l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, évapore sous vide à
60°C et maintient le mélange sous vide à 60°C pendant 5 h et 15 h à TA. On purifie le résidu par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate en suivant le mode opératoire décrit à l'Exemple 19. RMN 1H : 10,25 (s, IH) ; 10,03 (s, IH) ; 8,52 (s, IH) ; 7,97-7,95 (d, 2H) ; 7,65-7,63 (d, 2H) ; 7,39 (s; IH) ; 7,09-7,07 (d, 2H) ; 6,90-6,88 (d, IH) ; 6,83-6,78 (m, 3H) ; 6,00 (d, IH) ; 4,82 (m, IH) ; 3,98-3,86 (m; 4H); 3,45 (m, IH); 2,68-2,67 (d, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,23-2,10 (m, 6H); 1,50-1,40 (m, 2H); 1,40-1,30 (m, 2H); 1,19-1,15 (t, 3H); 0,87-0,84 (t, 6H)
MS (APCI+): 601 (M+H)+
Analyse élémentaire : trouvé C 64,13 ; H 7,16 ; N 8,55 ; calculé pour C35H44N4O5.
IHCLlH2O C 64,16 ; H 7,23 ; N 8,55
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 40 on obtient les composés suivants :
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoχy}-phényl)-4-(8-méthvI-8-aza- bicvclor3.2.11oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide (Exemple 41) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée.
N-84-(2-Éthoxy-4-[3-(l-éthvI-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-N-éthyl-4-(8-méthyl- 8-aza-bicycIo [3.2.11 oct-(3-endo)-yloxy)-benzamid (Exemple 42) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[3-Éthoxy-4-(4-éthylamino-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée.
N-Éthyl-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(8- méthyl-8-aza-bicyclof3.2.11oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide (Exemple 43) ; on obtient le produit attendu par réaction du 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)- benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4-Éthylamino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]- 3-(l-éthyl-propyl)-urée en présence de 1 éq de DIEA.
Exemple 44 ;
N-(4-{4-r3-(l-ÉthvI-propyl)-uréido1-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-3-méthoxy-4-(8- méthyl-8-aza-bicvclor3.2.11oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
On met en solution dans 4 mL de DMF 0,172 g de l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3- méthoxy-phényl]~3-(l-éthyl-propyl)-urée et le 3-Méthoxy-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle, obtenu à partir de 0,291 g d'acide 3-Méthoxy-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«rfo)-yloxy)-benzoïque tel que décrit à l'Exemple 1, étape A. On évapore sous vide à 6O°C et maintient le mélange sous vide à 60°C pendant 5 h et 15 h à TA. On purifie le résidu par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 44 on obtient les composés suivants :
3-Chloro-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyI')-uréidol-2-méthoxy-phénoxyl-phénvI)-4-(8- méthyl-8-aza-bicycIof3.2.11oct-(3-g«rfoVvIoxy)-benzamide (Exemple 45) : on obtient le produit attendu par réaction du 3-Chloro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)- yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle, isolé à partir de l'acide 3-Chloro-4-(8-méthyl-8- aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yloxy)-benzoïque selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A, et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée.
N-(4-(4-r3-(l-ÉthvI-propyl)-uréido1-2-méthoxy-phénoxy}-phénvI)-4-(8-méthyl-8-aza- bicvclof3.2.11oct-6-yloxy)-benzamide (Exemple 46) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-6-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle, isolé à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-6-yloxy)-benzoïque selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A, et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3- méthoxy-phényl] -3 -( 1 -éthyl-propyl)-urée.
N-(4-{4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-méthyl-phénoxyl-phényl')-4-(8-méthyl-8-aza- bicvclo[3.2.πoct-(3-g«rfo)-yloxy)-benzamide (Exemple 47) ; on obtient le produit attendu par réaction du 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)- urée.
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-phénoxyl-2-fluoro-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicvclof3.2.11oct-(3-g«rfo)-yloxy)-benzamide (Exemple 48) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«Jo)-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)- urée. N-f4-{4-r3-(l-ÉthvI-Dropyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy>-phényl)-2-fluoro-4-f8- méthvI-8-aza-bicvclof3.2.11oct-(3-g«</o)-yloxy)-benzamide (Exemple 49) : on obtient le produit attendu par réaction du 2-Fluoro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«Jo)- yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle, isolé à partir de l'acide 2-Fluoro-4-(8-méthyl-8- aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A, et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée.
N-(4-{2-Chloro-4-r3-fl-éthyl-propyD-uréido1-phénoxyl-phénvn-N-éthyl-4-f8-méthyl- 8-aza-bicve!or3.2.11oct-(3-ew</o)-vIoxy)-benzaπude (exemple 50) : on obtient le produit attendu par réaction du 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-eHc?o)-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[3-Chloro-4-(4-éthylamino-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée.
Exemple 51 :
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxyl-phényl)-4-(2.2.6.6- Tétraméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
AJ 4-(2.2.6.6-Tétraméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,500 g d'acide 4-(2,2,6,6-Tétraméthyl- pipéridin-4-yloxy)-benzoïque, 0,726 g de TBTU, 0,317 g d'HOBT et 0,936 mL de DIEA dans 20 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ N-f4-(4-r3-fl-Éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy-ρhénoxy)-ρhénvn-4-r2.2.6.6-
Tétraméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide On obtient le produit attendu sous forme de sel TFA, à partir de 0,275 g de l-[4-(4-
Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et du composé de l'étape précédente, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 24.
Exemple 52 : N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy>-phényl)-4-(1.2.2.6,6- pentaméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
AJ 4-(1.2.2.6.6-Pentaméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,580 g d'acide 4-(l, 2,2,6,6- Pentaméthyl-piρéridin-4-yloxy)-benzoïque, 0,700 g de TBTU, 0,297 g d'HOBT et 1,10 mL de DIEA dans 60 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-C4- (4-[3-f 1 -Éthyl-ρropyl)-uréidol-2-méthoχy-phénoxy)-phénvn-4-(l .2.2,6.6- pentaméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
On met en solution dans 10 mL de DMF le composé de l'étape précédente et 0,520 g de l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, on évapore sous vide à 60°C et on maintient le mélange sous vide à 60°C pendant 5 h et à 48 h à TA.
On reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse d'HCl, une solution de soude, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange
DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl ether.
Exemple 53 :
N-(4-(4-f3-(l-Éthyl-propylVuréido1-2-méthoxy-phénoxyj-phényl)-4-(2-méthyl-2-aza- bicvclof2.2.21oct-(5-cι'yVyloxyVbenzamide A/ 4-(2-Méthyl-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct -(5-c^)-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,520 g d'acide 4-(2-Méthyl-2-aza- bicyclo[2.2.2]oct-(5-czs)-yloxy)-benzoïque, 0,280 g de TBTU, 0,120 g d'HOBT et 0,34 mL de DIEA dans 20 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ N-r4-(4-[3-ri-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy>-phényl)-4-r2-méthyl-2-aza- bicyclo[2.2.2]oct-(5-cz's)-yloxy)-benzamide
On obtient le produit attendu sous forme de sel TFA, à partir de 0,227 g de l-[4-(4-
Amino-phénoxy)-3-méthoxy-ρhényl]-3-(l-éthyl-proρyl)-urée et du composé de l'étape précédente, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 24.
Exemple 54 :
N-f5-{4-r3-(l-Éthyl-propyIVuréido1-2-méthoxyméthyl-phénoxyl-thiazol-2-ylV4-fl- isobutyl-l,2.3.6-Tétrahvdro-pyridin-4-yl)-benzamide
A/ 4-(l-Isobutyl-1.2.3.6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,940 g d'acide 4-(l-Isobutyl-l,2,3,6-
Tétrahydro-ρyridin-4-yl)-benzoïque, 1,110 g de TBTU, 0,487 g d'HOBT et 2,30 mL de
DIEA dans 30 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ N-f 5- (4-[3-C 1 -Éthyl-propyl)-uréidoi-2-méthoxyméthyl-phénoxyl -thiazol-2-yl)-4-(l - isobutyl- 1.2.3.6-Tétrahvdro-p yridin-4- vD-benzamide On met en solution dans 10 ml de DMF 0,900 g de l-[4-(2-Amino-thiazol-5- yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et le composé de l'étape précédente, chauffe à 65 °C pendant 15 h et évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v) suivie par précipitation au MeOH/pentane. On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl ether.
Exemple 55 :
N-(5-{4-r3-ri-ÉthyI-propyI)-uréido1-2-méthoxyméthvI-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- propyI-l,2.3.6-Tétrahvdro-pyridin-4-yl)-benzamide
AJ 4-π-Propyl-1.2.3.6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,200 g d'acide 4-(l-Propyl-l,2,3,6- Tétrahydro-ρyridin-4-yl)-benzoïque, 0,249 g de TBTU, 0,107 g d'HOBT et 0,52 mL de DIEA dans 10 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ N-f 5- (4-[3-fl -Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxy} -thiazol-2-yl)-4-(l - propyl- 1 ,2,3.6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
On met en solution dans 5 ml de DMF 0,165 g de l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)- 3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et le composé de l'étape précédente, chauffe à 65°C pendant 5 h et évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v) suivie par précipitation au diéthyl éther et lavage à l'isopropanol et au pentane. On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl ether.
Exemple 56 :
4-fl-ButvI-1.2.3.6-Tétrahvdro-pyridin-4-yl)-N-r5-{4-r3-fl-éthyl-propyl)-uréidol-2- méthoxyméthyl-phénoxy)-thiazoI-2-yl)-benzamide
A/ 4-(l-Butyl-1.2.3.6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,200 g d'acide 4-(l-Butyl-l,2,3,6- Tétrahydro-ρyridin-4-yl)-benzoïque, 0,237 g de TBTU, 0,102 g d'HOBT et 0,49 mL de
DIEA dans 10 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ 4-fl -Butyl-1.2.3.6-Tétrahvdro-pyridin-4-yl)-N-(5- (4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-2- méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide On obtient le produit attendu à partir de 0,165 g de l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-
3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et du composé de l'étape précédente, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 55. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
Exemple 57 : N-(5-{4-r3-(l-Éthyl-propyn-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-thiazol-2-vn-4-n-(3- méthvI-butyl)-l,2,3,6-Tétrahvdro-pyridin-4-vIl-benzamide
AJ 4-f l-r3-Méthyl-butyl)- 1.2.3.6-Tétrahvdro-pyridin-4-yl]-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,200 g d'acide 4-[l -(3-Méthyl-butyl)- l,2,3,6-Tétrahydro-ρyridin~4-yl]-benzoïque, 0,226 g de TBTU, 0,097 g d'HOBT et 0,47 mL de DIEA dans 10 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ N-f5-(4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxy>-thiazol-2-yl)-4-[l-f3- méthyl-butyl)-1.2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl]-benzamide
On obtient le produit attendu à partir de 0,188 g de l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)- 3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-ρropyl)-urée et du composé de l'étape précédente, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 55.
Exemple 58 :
N-(5-{4-r3-(l-Éthyl-propyn-uréido1-2-méthoxyméthyl-phénoxyl-thiazol-2-vn-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-vD-benzamide
AJ 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yl)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,500 g d'acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-
4-yl)-benzoïque, 0,620 g de TBTU, 0,260 g d'HOBT et 1,50 mL de DIEA dans 10 mL de
DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ N-r5-(4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy>-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-yl)-benzamide
On obtient le produit attendu à partir de 0,410 g de l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-
3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et du composé de l'étape précédente, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 55, en poursuivant la réaction pendant 48 h à
TA après l'étape de chauffage.
Exemple 59 ;
Acide 3-(4-Hvdroxy-pipéridin-l-vIméthvI)-l-isopropyl-lH-iiidole-6-carboxylique (5- {4-r3-(l-éthyl-propyl)-ttréido1-2-méthoxyméthyl-phénoxy>-thiazol-2-yl)-amide A/ 3-(4-Hvdroxy-pipéridin-l-ylméthyl)- l-isopropyl-lH-indole-6-carboxylate de benzotriazol- 1 -yle
On agite à TA pendant 0,5 h un mélange de 0,316 g d'acide 3-(4-Hydroxy- pipéridin-l-ylméthyl)-l-isopropyl-lH-indole-6-carboxylique, 0,350 g de TBTU, 0,150 g d'HOBT et 0,56 mL de DIEA dans 30 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ Acide 3 -(4-Hydroxy-pipéridin- 1 - ylméthyl )- 1 -isopropyl- 1 H-indole-6-carboxylique (5 - {4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-amide
On obtient le produit attendu à partir de 0,255 g de l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)- 3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et du composé de l'étape précédente, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 24.
Exemple 60 :
Acide 2-[2-(4-Hvdroxy-pipéridin-l-ylVéthvn-benzofuran-6-carboxyIiqtte (5-{4-[3-(l- éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxyméthvI-phénoxyl-thiazol-2-vIVamide
A/ 2-[2-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-éthyl]-benzofuran-6-carboxylate de benzotriazol- 1 -yle On agite à TA pendant 1 h un mélange de 0,860 g d'acide 2-[2-(4-Hydroxy- pipéridin-l-yl)-éthyl]-benzofuran-6-carboxylique, 0,481 g de TBTU, 0,203 g d'HOBT et
0,73 mL de DIEA dans 10 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 , étape A.
B/ Acide 2-[2-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)- éthyl]-benzofuran-6-carboxylique (5-{4-[3-(l- éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxyméthyl-phénoxy } -thiazol-2-yl)-amide
On met en solution dans 1,5 mL de DMF 0,300 g de l-[4-(2-Amino-thiazol-5- yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et le composé de l'étape précédente, agite à TAl 5 h, évapore sous vide à 60°C et maintient le mélange sous vide à
6O0C pendant 4 h. On purifie le résidu par HPLC semi préparative et ensuite sur plaque de silice en utilisant comme éluant le mélange DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0,8 (v/v/v). On lave la silice dans le méthanol, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite et précipité dans le diéthyl ether. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
Exemple 61 :
N-(5-{4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxyV-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin-
1-yl-propoxy)-benzamide
Selon la procédure générale I, on met en réaction 75 mg d'acide 4-(3-Pipéridin-l- yl-propoxy)-benzoïque en présence d'un mélange TBTU/HOBT pendant 10 min à TA, ajoute 100 mg de l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-métb.oxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)- urée, agite 48 h à TA et évapore sous vide On purifie le milieu réactionnel par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 61 on obtient les composés suivants :
N-(4-{4-[3-(l-ÉthyI-propyl)-uréidol-2-inéthoxy-phénoxy>-phénvI)-4-fl-isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide (Exemple 62) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3- méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée.
4-fl-BtttvI-pipéridin-4-vIoxy)-N-f4-{4-r3-(l-éthyl-propyn-uréido1-2-méthyl-phénoχy}- phénvD-benzamide (Exemple 63) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l- Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthyl-phényl]-3- (l-éthyl-propyl)-urée, la réaction de l'aminé se faisant pendant 2 h à 60°C ensuite TA pendant 24 h.
N-(4- (4- [3-(l-Éthyl-propyl)-ttréidol -phénoxy}-3-méthoxyméthvI-phényl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide (Exemple 64) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-2- méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl] -3 -( 1 -éthyl-propyl)-urée.
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-ttréidol-phénoxyl-3-méthoxy-phényl)-4-(l-isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide (Exemple 65) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-2-méthoxy- ρhénoxy)-ρhényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 63.
N-(5-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthylcarbamoylméthyl-phénoxy}-thiazol-2- yl)-4-(l-isobutyl-l,2,3,6-Tétrab.vdro-pyridin-4-yl)-benzamide (Exemple 66) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isobutyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)- benzoïque et de l'aminé 2-{2-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]- phényl}-N-méthyl-acetamide, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 63.
N-(4-{5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy>-phényl)-4-(l-isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide (Exemple 67) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[3-(4-Amino-phénoxy)-4- méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-ureé. On purifie le milieu réactionnel par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de sel HCl selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
{(4-α5)-f4-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy-phénoxy}-phénvIcarbamoyl)- phénoxyl-cvcIohexyD-triméthyl-ammoiuum (Exemple 68) : on obtient le produit attendu à partir du [(4-cz5)-(4-Carboxy-phénoxy)-cyclohexyl]-triméthyl-arnmonium et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée selon le mode opératoire décrit à l' Exemple 63.
N-(4-{4-r3-(l-ÉthvI-propyl)-uréidol-phénoxyl-3-méthyl-phényl)-4-(3-pipéridin-l-vI- propoxy)-benzamide (Exemple 69) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4- (3-Pipéridin-l-yl-propoxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]- 3-(l-éthyl-ρropyl)-urée.
N-(5-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-ylméthyl)-benzamide (Exemple 70) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-ylméthyl)-benzoïque et de la l-[4-(2-Amino- thiazol-5-yloxy)-3 -méthoxyméthyl-phényl] -3 -( 1 -éthyl-propyl)-urée.
N-(5-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-ttréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-pipéridm-4-ylideneméthyl)-benzamide (Exemple 71) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-ylideneméthyl)-benzoïque et de la 1- [4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée.
4-ri-(2-Diméthylamino-Acétyl)-1.2.3.6-Tétrahvdro-pyridin-4-yll-N-(5-{4-r3-(l-éthyl- propyl)-uréido1-2-méthoxyméthyl-phénoxy>-thiazoI-2-yl)-benzamide (Exemple 72) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[l-(2-Diméthylamino-Acétyl)-l,2,3,6- Tétrahydro-pyridin-4-yl]-benzoïque et de la l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3~ méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-ρroρyl)-urée, la réaction de l'aminé se faisant pendant 16 h à 60°C. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v), suivie par HPLC semi préparative. Acide l-Isopropyl-2-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-benzoimidazole-5-carboxylique (5-{4- [3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoχy-phénoxyl-thiazol-2-yl)-amide (Exemple 73) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide l-Isopropyl-2-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-lH- benzoimidazole-5-carboxylique et de la l-[4~(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy- phényl] -3 -( 1 -éthyl-propyl)-urée.
Acide l-Isopropyl-2-(2-pipéridin-l-vI-éthyl)-lH-benzoimidazole-5-carboxylique (4-{4- r3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-phénoxyl-3-méthyl-phénvI)-amide (Exemple 74) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide l-Isopropyl-2-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-lH- benzoimidazole-5-carboxylique et de la l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l- éthyl-propyl)-urée.
Acide l-f3-(4-Hvdroxy-pipéridin-l-yl')-prop'yl1-lH-indole-5-carboxyliqtte (5-{4-f3-(l- éthyl-propyl)-uréidol~2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-amide (Exemple 75) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide l-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-propyl]-lH- indole-5-carboxylique et de la l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l- éthyl-ρropyl)-urée, la réaction de l'aminé se faisant pendant 2 h à 6O0C et 24 h à TA. On évapore le solvant sous vide, garde le milieu réactionnel en filme sec à TA pendant 144 h et purifie par HPLC semi-préparative.
Acide l-(2-Pipéridm-l-yl-éthyl)-lH-mdole-5-carboxylique (5-{4-r3-(l-éthyl-propyl)- uréidol-2-méthoxy-phénoxy|-thiazol-2-yl)-amide (Exemple 76) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide l-(2-Pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-rcarboxylique et de la 1- [4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-étliyl-propyl)-urée.
4-fl.4'lBipipéridinyl-l>-yl-N-(5-{4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}- thiazol-2-yl)-benzamide (Exemple 77) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[l,4']Bipipéridinyl-r-yl-benzoïque et de la l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy- phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 75, en présence de 1,3 éq supplémentaires de mélange activateur TBTU/HOBT.
4- f Éthyl-(3-pipéridin-l-yl-propionyl)-aminol -N-(5-{4- r3-(l-éthyl-propyl)-uréidol -2- méthoxy-phénoxyl-thiazol-2-yl)-beiizamide (Exemple 78) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Éthyl-(3-pipéridin-l-yl-propionyl)-amino]-benzoïque et de la l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-priényl]-3-(l-étriyl-propyl)-urée, en présence de 1 éq supplémentaire de mélange activateur TBTU/HOBT. On évapore le DMF sous vide, garde le milieu réactionnel en filme sec à TA pendant 48 h et ensuite purifié par HPLC semi-préparative.
4-rAcétyl-r2-pipéridin-l-vI-éthyl)-aminol-N-r5-(4-r3-fl-éthyl-propyl)-uréido1-2- méthoxy-phénoxyl-thiazol-2-yl)-benzamide (Exemple 79) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Acétyl-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-amino]-benzoïque et de la 1- [4-(2- Amino-thiazol-5-yloxy)-3 -méthoxy-phényl] -3 -( 1 -éthyl-propyl)-urée.
4-rÉthvI-(3-pipéridin-l-vI-propyl)-amino1-N-(5-{4-r3-fl-éthyl-propyl)-uréido1-2- méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide (Exemple 80) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Éthyl-(3-pipéridin-l-yl-propyl)-amino]-benzoïque et de la 1- [4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 78.
N-(5-l4-r3-(l-Éthyl-propyn-uréido1-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(3-pipéridin- l-yl-propionylamino)-benzamide (Exemple 81) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(3-Pipéridin-l-yl-propionylamino)-benzoïque et de la l-[4-(2-Amino-thiazol- 5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-proρyl)-urée, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 78.
4-[Éthyl-(3-pipéridm-l-yl-propionyl)-amino1-N-(5-f4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréido1- phénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide (Exemple 82) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Éthyl-(3-pipéridin-l-yl-propionyl)-amino]-benzoïque et de la l-[4-(2-Amino- thiazol-5-yloxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, la réaction de l'aminé se faisant 24 h à TA, ensuite 4 h à 80°C en présence de 1,5 éq supplémentaires de mélange activateur TBTU/HOBT.
4-rAcétyl-(2-pipéridm-l-yl-éthyl)-amino1-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréidol- phénoxyl-3-méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 83) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Acétyl-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-amino]-benzoïque et de la l-[4-(4- Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl] -3 -( 1 -éthyl-propyl)-urée.
4-(4-Éthyl-piperazine-l-carbonyl)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-phénoxy}-3- méthyl-phénvD-benzamide (Exemple 84) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(4-Éthyl-piperazine-l-carbonyl)-benzoïque et de l'aminé l-[4-(4-Amino-2- méthyl-phénoxy)-phényl] -3 -( 1 -éthyl-propyl)-urée. 5-f3-Isopropyl-uréido)-2-f4-{fl-(2-piDéridm-l-yl-éthvI)-lH-indoIe-5-carbonvn- amino}-phénoxy)-benzoate de méthyle (Exemple 85) : on obtient le produit attendu par réaction, selon la Procédure générale J, de l'acide l-(2-Pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5- carboxylique et du 2-(4-Amino-phénoxy)-5-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle.
Exemple 86 :
4-ri-Butyl-pipéridin-4-vIoxy)-N-(4-{2-éthoxy-4-f3-(l-'éthvI-propyI)-uréidol-phénoxyl- phényl)-3-méthoxy-benzamide Selon la Procédure générale I, on active 500 mg d'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4- yloxy)-3-méthoxy-benzoïque en présence d'un mélange TBTU/HOBT pendant 30 min à TA, ajoute 570 mg de l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, agite 48 h à TA et évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 96/4 (v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthy lether.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 86 on obtient lés composés suivants :
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy')-N-(4-{4-r3-(l-éth.yl-propyl)-uréidol-phénoxy}-2-fluoro- phényD-3-méthyl-benzamide (Exemple 87) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-3-fluoro- phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 98/2 (v/v).
N-(4-{4-[3-(l-Ethyl-propyl)-uréidol-2-méthoxymétb.yl-phénoxyl-3-méthyl-phényl)-4- (l-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide (Exemple 88) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-2- méthyl-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
4-(l-Butyl-pipéridm-4-yloxy)-N-éthyl-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-benzamide (Exemple 89) ; on obtient lé produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Éthylamino-phénoxy)-3- méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, en présence de 0,7 éq supplémentaires d'acide et de mélange activateur TBTU/HOBT. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/N.H4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
N-(4-(4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxyl-phέnyl)-4-(l-méthvI- pipéridin-4-yloxy)-benzamide flExempIe 90) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3- méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 98/2 (v/v).
4-(l-ButvI-pipéridin-4-yloxy')-N-éthyl-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl')-uréido1-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-3-méthoxy-benzamide (Exemple 91) : on obtient le produit attendu à
•partir de l'acide 4-(l-Butyl-ρipéridin-4-yloxy)-3-méthoxy-benzoïque et de la l-[4-(4-
Émylamino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, en présence de 1,3 éq supplémentaires de mélange activateur TBTU/HOBT, pendant 15 h à 6O0C. On isole le produit attendu après deux chromatographies successives sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-éthyl-N-f4-f4-f3-(l-éthvI-propyl)-ttréidol-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-3-méthyl-benzamide (Exemple 92) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque et de la l-[4-(4- Éthylamino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, en présence de 1 éq supplémentaire d'acide et de mélange activateur TBTU/HOBT, pendant 10 h à 60°C et 15 h à TA. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). -
N-(5-(4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxyl-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-l,2,3,6-Tétrahvdro-pyridin-4-yl)-benzamide (Exemple 93) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isopropyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)- benzoïque et de la l-[4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
Acide l-(3-Pipéridin-l-vI-propyl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido1-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-amide (Exemple 94) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide l-(3-Pipéridin-l-yl-propyl)-lH-indole-5-carboxylique et de la l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v), suivie par précipitation au diéthyl éther et au pentane.
Acide l-(2-Pipéridin-l-vI-éthylVlH-indole-5-carboxyIiqtte (4-{4-f3-(l-éthyl-propylV ttréidoi-phénoxyl-3-méthyl-phénylVamide (exemple 95) : on obtient le produit attendu par couplage, selon la Procédure générale J, de l'acide l-(2-Pipéridin-l-yl-éthyl)-lH- indole-5-carboxylique et de la l-[4-(4-Amind-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après deux chromatographies successives sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivies par précipitation au pentane.
Exemple 96 :
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy')-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy- phénoxy}-phénviyN-(2,2,2-triflttoro-éthviybenzaπude
Selon la Procédure générale K, on active 26 mg d'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4- yloxy)-benzoïque en présence de PyCIu pendant 10 min à TA, ajoute 39 mg de 1-(1-Éthyl- propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(2,2,2-trifluoro-éthylamino)-phénoxy]-ρhényl}-urée, chauffe à reflux pendant 2 h et évaporé sous vide. On purifie le milieu réactionnel par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 96 on obtient le composé suivant :
N-(4-{4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy|-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicvclo[3.2.πoct-(3-g«</o)-yloxyVN-(2.2.2-triflttoro-éthyl)-benzamide (exemple 97) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3- endo)-yloxy)-benzoïque et de la l-(l-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(2,2,2-trifluoro- éthylamino)-phénoxy]-phényl}-urée.
Exemple 98 :
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-2-métb.oxy- phénoxyl-phénylV3,5-diméthyl-benzamide Selon la Procédure générale M, on active 200 mg d'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4- yloxy)-3,5-diméthyl-benzoïque en présence de TOTU pendant 15 min à TA, et couple avec 225 mg de l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On évapore le solvant sous vide et on isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (y/y). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl ether.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 98 on obtient les composés suivants :
N-(4-{4-f3-(l-ÉthvI-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[1,(cis,cis-2.6)- triméthyl-pipéridin-(cis-4)yloxy]-benzamide (Exemple 99) ; on obtient le produit , attendu à partir de l'acide 4-[1,(cis,cis-2.6)-Triméthyl-pipéridin-(cis-4)-yloxy]-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl ether.
2-Chloro-N-f4-{4-r3-(1-éthyl-propyn-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(8- méthyl-8-aza-bicvclof3.2.1]oct-(3-endo) vIoxy)-benzamide (Exemple 100) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 2-Chloro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3- endo)-yloxy)-benzoïque et de la 1-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl- ρropyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après purification du milieu réactionnel par HPLC semi préparative suivie par traitement avec un mélange HCl/diéthyl ether, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
N-(4-{4-r3-(l-ÉthvI-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxyl-phényl)-4-ri.(cis,cis-2.6)- triméthyl-pipéridm-(trans-4)-yloxy]-benzamide (Exemple 101) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[l,(cis,cis-2.6)-Triméthyl-pipéridin-(trans-4)-yloxy]- benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-proρyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification du milieu réactionnel par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 102 :
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-chIoro-N-éthyl-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyn-uréido]-2- méthoxy-phénoxyl-phénvl)-benzamide On met en réaction 200 mg d'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-chloro- benzoïque avec 73 μL de chlorure d'oxalyle dans 3 ml de DCM en présence d'une trace de DMF, à TA pendant 30 min. On évapore le milieu réactionnel sous vide, ajoute 227 mg de l-[4-(4-Éthylamino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et 170 μL de TEA à 0°C, agite à TA 15 h et évapore le solvant sous vide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange 5 DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl ether.
Exemple 103 :
4-(l-Butyl-pipéridin-4-vIoxy)-N-(4-{4-f3-fl-éthVl-propyI)-uréido1-2-méthoxy- 10 phénoxy}-phényl)-benzamide
• i Selon la Procédure générale Ll, on active en présence d'un mélange EDCI/HOBT
7,60 g d'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque, ajoute 0,76 g de l-[4-(4-Amino- phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, agite 48 h à TA et évapore le solvant sous vide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après
15 chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,4 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate après reprise dans le MeOH et précipitation à 1ΗC1 5 N dans l'isopropanol.
RMN *H : 10,44 (s, IH) ; 10,03 (s, IH) ; 8,61 (s, IH) ; 7,97 (m, 2H) ; 7,64-7,62 (d, 2H) ; 7,42 (s; IH) ; 7,15-7,09 (m, 2H) ; 6,91-6,83 (m, 2H) ; 6,78-6,76 (d, 2H) ; 6,06-6,04 (d, 0 IH) ; 4,89-4,69 (m, IH) ; 3,69 (s; 3H); 3,55-3,38 (m, 3H); 3,05 (m, 4H); 2,26-1,94 (m, 4H); 1,68 (m, 2H); 1,51-1,40 (m, 2H); 1,40-1,30 (m, 4H); 0,92 (t, 3H); 0,88 (t, 6H) MS (APCf): 603 (M+H)+
Analyse élémentaire : trouvé C 64,35 ; H 7,33 ; N 8,51 ; calculé pour C35H46N4O5. IHCLlH2O C 63,96 ; H 7,51 ; N 8,52 5
Exemple 104 :
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy')-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl')-uréido1-2-propoxy- phénoxy}-phényl)-3-méthyl-benzamide
Selon la Procédure générale Ll, on active en présence d'un mélange EDCI/HOBT 0 233 mg d'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-mèthyl-benzoïque, ajoute 297 mg de l-[4- (4-Amino-phénoxy)-3-propoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée pendant 48 h à TA, agite 48 h à TA et évapore le solvant sous vide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMZMeOHZNH4OH 95Z5Z0,5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCIZdiéthyl 5 ether. Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 104 on obtient les composés suivants :
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-2-fluoro-benzamide (Exemple 105) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-fluoro-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino- phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l~éthyl-propyl)-urée, l'activation de l'acide ainsi que le couplage avec l'aminé se faisant dans le DCM en tant que solvant à la place du DMF. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v).
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-phénoxy}-phényl)- benzamide (Exemple 106) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl- pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Ammo-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)- urée. On isole le produit attendu après deux chromatographies sur silice successives.
l-(4-{l-f4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoyll-2.3-dihvdro-lH-indol-5-yloxyl-3- méthoxy-phényl)-3-(l-éthyl-propyl)-urée (Exemple 107) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-piρéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(2,3-Dihydro-lH- indol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0,5 (v/v/v).
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-ttréidol-2-méthoxyméthyl- phénoxy}-3-méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 108) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-2-méthyl- phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée.
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-phénoxy}-phényl)-4-(l-isopropyl-pipéridin-4- yloxy)-benzamide (Exemple 109) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l- Isoproρyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-ρhénoxy)-phényl]-3-(l- éthyl-proρyl)-urée.
4-(l-Btttyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-2-fluoro-phénoxy}- phénvD-benzamide (Exemple 110) : on obtient le produit attendu à partir de l' acide 4-(l - Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-fluoro-phényl]-3- (l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM7MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
l-(l-ÉthvI-proDvn-3-f3-méthoxy-4-{l-r4-(8-méthvI-8-aza-bicvcIor3.2.11oct-(3-g«^)- vIoxy)-benzoyll-2J-dihvdro-lH-indol-5-yloxy}-phénv0-ttrée (Exemple 111) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«cfo)- yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(2,3-Dihydro-lH-indol-5-yloxy)-3-méthoxy-ρhényl]-3-(l- éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0,8 (v/v/v).
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyI)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy>-phényl)-4-(8-méthvI-8-aza- bicyclof3.2.1]oct-f3-gχo)-yloxy)-benzamide (Exemple 112) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-eΛ:o)-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
N-(4-{2-Éthyl-4-r3-(l-éthyl-propyI)-uréido1-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicvclof3.2.πoct-(3-g«rfo)-vIoxy)-benzamide (Exemple 113) : on obtient le produit attendu de l'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-eτî^o)-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification sur silice suivie par HPLC semi préparative.
4-(l-Butyl-pipéridm-4-yloxy)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy1-2-méthoxy- phénvD-benzamide (Exemple 114) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l- Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-3-méthoxy-phénoxy)-phényl]- 3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM7MeOH/NH4OH 96/4/0,2 (v/v/v).
l-(4-{l-r4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzovn-2.3-dihvdro-lH-indol-5- yloxy}-3-méthoxy-phényl)-3-(l-éthyl-propyl)-urée (Exemple 115) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque et de la l-[4-(2,3-Dihydro-lH-indol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-ρroρyl)-urée. 4-fl-ButvI-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-éthyl-4-F3-fl-éthyl-propyI)-uréidol-phénoxy}- phényD-benzamide (Exemple 116) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l- Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthyl-phényl]-3- (l-éthyl-propyl)-urée, On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0, 1 (v/v/v).
N-(4-{4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(l-isopropyl- pipéridin-4-vIméthoxy)-benzamîde (Exemple 117) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-ylméthoxy)-benzoïque et de l'aminé l-[4-(4- Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-ρropyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
N-(4-{4-r3-(l-ÉthvI-propyl)-uréido1-2-trifluorométhyl-phénoxy}-phénvI)-4-(8-méthvI- 8-aza-bicvcloF3.2.11oct-(3-gw</o)-yloxy)-benzamide (Exemple 118) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-enc?o)-yloxy)- benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-trifluorométhyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)- urée.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-f4-(3-diméth.ylamino-uréido)-phénoxy1-3- méthoxyméthyl-phényll-3-méthyl-benzamide (Exemple 119) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl- benzoïque et de la l-[4- (4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]-3-diméthylamino-urée.
4-(l-Butyl-pipéridm-4-yloxy)-N-(4-{4-r3-(N.N-diméthyl-amino)-uréidol-phénoxy}-3- méthoxyméthyl-phényl)-3-méthoxy-benzamide (Exemple 120) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthoxy-benzoïque et de la 1- [4-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)-phényl]-3-(N,N-diméthyl-amino)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 85/15/0,5 (v/v/v).
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-phénoxy}-3- triflttorométhyl-phénvD-benzamide (Exemple 121) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-2- trifluorométhyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative. 4-(l-Butyl-pipéridin-4-vIoxy)-N-{4-f4-(3-isopropyl-uréido)-benzyll-phényl}- benzamide (Exemple 122) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl- pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-benzyl)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,2 (v/v/v).
Exemple 123 :
N-(4-{4-r3-(l-Ethyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicvclo[3.2.11oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
Selon la Procédure générale L2, on active en présence d'un mélange EDCI/HOBT 288 mg d'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque, ajoute 188 mg de l-[4-(4-Amino-ρhénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, agite 16 h à TA, 4 h à 6O0C et évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 123 on obtient les composés suivants :
N-(4-f2-Chloro-4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-phénoxyl-phénvl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo [3.2.11 oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide (Exemple 124) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-ρhénoxy)-3-chloro-ρhényl]-3-(l-éthyl-propyl)-ureé. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice suivie par HPLC semi préparative. On obtient le chlorhydrate selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
N-(4-{4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl- 8-aza-bicvclor3.2.11oct-(3-endo) yloxy)-benzamide (Exemple 125) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)- benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)- ureé.
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-fluoro-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bieyclo[3.2.11oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide (Exemple 126) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«c?o)-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après HPLC semi préparative. On obtient le chlorhydrate selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
4-(l-Butyl-piDéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-chloro-4-[3-(l-éthyl-propyI)-uréido1-phénoxy}- 2-fluoro-phénvD-benzamide (Exemple 127) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-3-fiuoro- phénoxy)-3 -chloro-phényl] -3 -( 1 -éthyl-propyl)-urée.
Exemple 128 :
4-fl-Butyl-pipéridin-4-yloxy')-N-(4-{2-éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-phénoxyl- phényl)-3-méthyl-benzamide
Selon la Procédure générale L3, on met en réaction 200 mg d'acide 4-(l-Butyl- pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque et 254 mg de l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthoxy- ρhényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, en présence d'un mélange EDCI/HOBT. On évapore le solvant sous vide et on isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NEUOH 95/5/0,5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 128 on obtient les composés suivants :
N-(4-{4-f3-(l-Éthyl-propylVuréidol-3-fluoro-phénoxyi-phénylV4-(8-méthyl-8-aza- bicvclo[3.2.11oct-(3-gM</o)-yloxy)-benzamide (Exemple 129) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-3-fluoro-benzamide (Exemple 130) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-fluoro-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino- ρhénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v).
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-3-fluoro-phénoxy}- phénylVbenzamide (Exemple 131) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l- Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-3- ( 1 -éthyl-propyl)-urée.
4-fl-Butyl-pipéridin-4-yloxyVN-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-2-méthoxy-phénoxy1- phényll-benzamide (Exemple 132) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l- Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]- 3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v), suivie par une HPLC serai préparative.
4-(l-ButyI-pipéridin-4-yIoxy')-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-phénoxy}-2-fluoro- phénvD-benzamide (Exemple 133) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-
Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-phényl]-3-
(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-3-trifluorométhyl-benzamide (Exemple 134) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-trifluorométhyl-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-ρhénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée.
4-(l-ButvI-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-phénoxy}-2- méthoxy-phényl)-3-méthyl-benzamide (Exemple 135) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque et de l'aminé l-[4-(4- Amino-3-méthoxy-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-ρropyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1 (v/v/v,) suivie par HPLC semi préparative. On obtient le chlorhydrate selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
4-(l-Butyl-pipéridm-4-yloxy)-N-(4-(4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-phénoxy}-phényl)-
3-méthyl-benzamide (Exemple 136) : on obtient le.produit attendu à partir de l'acide 4- (l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)- phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après deux chromatographies successives sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1 (v/v/v). N-f4-{4-r3-(l-ÉthvI-propyI)-uréido1-phénoxy}-3-méthvI-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicvcIof3.2J1oct-(3-efl<fo)-yloxy)-benzamide (Exemple 137) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(8-Méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«c?o)-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange 90/10/0,1 (v/v/v).
4-(l-Butyl-pipéridm-4-yloxy)-N-{4-r4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy1-3,5-diméthyI- phényll-benzamide (Exemple 138) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l- Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-2,6-diméthyl-phénoxy)- phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu après deux chromatographies successives sur silice.
N-(4-{3-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-phénoxy}-3-méthyl-phénvI)-4-(l-isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide (Exemple 139) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isoproρyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-2~méthyl- phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMZMeOHZNH4OH 90/10/0,01
(v/v/v).
4-(l-Butyl-pipéridin-4-vIoxy)-N-(4-f4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy1-2,5-diméthyl- phényll-benzamide (Exemple 140) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l- Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-2,5-diméthyl-phénoxy)- phényl]-3-isoproρyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
4-(l-Butyl-pipéridiiι-4-yloxy)-N-{4-r4-(3-isopropyl-uréido)-3-méthoxy-pb.énoxy1- phényll-benzamide (Exemple 141) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l- Butyl-piρéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-ρhénoxy)-2-méthoxy-ρhényl]- 3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMZMeOHZNH4OH 90ZlZO5I (v/v/v).
4-(l-Isopropyl-l,2,3,6-Tétrahvdro-pyridin-4-vI)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-2- méthoxy-phénoxyl-phényll-benzamide (Exemple 142) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isopropyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque et de la l-[4- (4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NHUOH 90/1/0,1 (v/v/v).
(1-Éthyl-propyD-carbamate de 4-{4-[4-(l-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)- benzoylaminoi-2-méthyl-phénoxyl-phényle (Exemple 143) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et du (1-Éthyl- propyl)-carbamate de 4-(4-amino-2-méthyl-phénoxy)-phényle. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange 90/10/0,1 (v/v/v), suivie par une HPLC semi préparative.
N-(4-{4-r3-(l-ÉthvI-propyI)-uréido1-2--méthoxy-pIiénoxyl-phényl)-4-(l-méthyl-1.2,3.6- Tétrahvdro-pyridin-4-yl)-benzamide (Exemple 144) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Méthyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque et de la l-[4-(4- Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-ρropyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v).
N-(4-{4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-pliényl)-4-(l- éthyl-1.2.3.,6-Tétrahvdro-pyridm-4-yl)-benzamide (Exemple 145) : on obtient le produit attendu à partir de l' acide 4-(l -Éthyl- 1 ,2,3 ,6-Tétrahydro-ρyridin-4-yl)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
4-(l-Butyl-1.2t3.6-Tétrahvdro-pyridin-4-yl)-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)-ttréidol-2- méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 146) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée.
4-(l-Isobutyl-1.2.3.6-Tétrahvdro-pyridm-4-yl)-N-{4-r4-(3-isopropyl-uréido)-2- méthoxy-phénoxyl-phénvU-benzamide (Exemple 147) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isobutyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque et de la l-[4-(4- Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-isopropyl-urée.
Acide l-(2-Pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)- uréido1-2-méthylcarbamoyl-phénoxy}-phényl)-amide (Exemple 148) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide l-(2-Pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylique et de la 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-benzamide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/1/0,1 (v/v/v).
4-[AcétvI-(3-pipéridin-l-vI-propyl)-aminol-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido1- phénoxy}-3-méthyl-phénylVbenzamide (Exemple 149) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Acétyl-(3-pipéridin-l-yl-propyl)-amino]-benzoïque et de la l-[4-(4- Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
Exemple 150 :
N-Éthyl-N-f4-{4-f3-fl-éthvI-propylVttréidol-2-méthoxy-phénoxy}-phénylV3-fluoro-4- (8-méthyl-8-aza-bicvclo [3.2.11 oct-(3-g«</o)-yIoxy)-benzamide Selon la Procédure générale IA, on met en réaction 200 mg d'acide 3-Fluoro-4-(8- méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«Jo)-yloxy)-benzoïque et 267 mg de l-[4-(4- Éthylamino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, en présence d'un mélange EDCI/HOBT. On évapore sous vide et on isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 150 on obtient les composés suivants :
N-(4-{4-f3-(l-Ethyl-propyl)-ttréidol-2-méthoxy-phénoxy>-phényl)-3-flttoro-4-(8- méthyl-8-aza-bicyclof3.2.11oct-(3-g/κ/Q)-vIoxy)-benzamide (Exemple 151) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 3-Fluoro-4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3- e«Jo)-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée.
N-(4-(4-r3-(l-Ethyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(l- méthyl-l,2,3,6-Tétrahvdro-pyridiii-4-yl)-benzamide (Exemple 152) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Méthyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/KH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-f4-(3-isopropyI-uréido)-phénoxy1-phényll- benzamide (Exemple 153) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl- pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-phényl]-3-isopropyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
4-fl-(2-Diméthylamino-Acétyl)-pipéridin-4-yloxy1-N-(4-{4-r3-(l-éthyI-propyl)- uréido1-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide (Exemple 154) : on obtient le produit attendu à partir de la diméthylglycine et du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-ρhényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/1/0,1 (v/v/v).
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-F4-(2-diméthylamino-Acétylamino)-2-méthoxy- phénoxyl-phénvU-benzamide (Exemple 155) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la N-[4-(4-Amino-phénoxy)-3- méthoxy-phényl]-2-diméthylamino-acetamide.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-f3-hvdroxyméthyl-4-(3-isopropyl-ttréido)- phénoxyi-phényll-benzamide (Exemple 156) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2- hydroxyméthyl-phényl]-3-isoproρyl-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,2 (v/v/v).
5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-N-méthyl-2-{4-f4-(3-pipéridin-l-yl-propoxy)- benzoylammol-phénoxyl-benzamide (Exemple 157) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(3-Pipéridin-l-yl-propoxy)-benzoïque et du 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3- (l-éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-benzamide. On isole le produit attendu sous forme de base libre après purification par HPLC semi préparative suivie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
4- f (4-c/s)-Diméthylamino-cvclohexyloxy1 -N-(4-{4- f 3-(l-éthyl-propyl)-ur éidol -2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide (Exemple 158) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[(4-cw)-Diméthylamino-cyclohexyloxy]-benzoïque et de la l-[4-(4- Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
5-f3-(l-ÉthvI-propyI)-uréidol-2-(4-(4-f3-f4-hvdroxy-pipéridm-l-vI)-propoxyl- benzovIamJnol-phénoxyVN-méthvI-benzamide (Exemple 159) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l-yl)-propoxy]-benzoïque et du 2-(4- Amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-N-rhéthyl-benzamide en présence de 1,25 éq supplémentaires d'acide et d'EDCI. On isole le produit attendu sous forme de base libre après purification par HPLC semi préparative suivie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
4-(l-Btttyl-pipéridin-4-yloxyVN-{4-f4-f3-isopropyI-uréido)-phénylsuIfanvIl-phénvU- benzamide (Εxemple 160") : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl- pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénylsulfanyl)-phényl]-3-isopropyl- urée.
N-(4-{4-r3-(l-ÉthvI-propylVuréidol-3-fluoro-phénoxy>-phényl)-4-(l-méthyl-1.2.3.6- Tétrahvdro-pyridin-4-ylVbenzamide (Exemple 161) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Méthyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzoïque et de la l-[4-(4- Amino-phénoxy)-2-fluoro-phényl] -3 -( 1 -éthyl-propyl)-urée.
N-(4-{4-r3-(l-ÉthvI-propyl)-uréidol-2-méthoxyméthvI-phénoxyl-phényl)-4-(l- isopropyl-1.2.3,6-Tétrahvdro-pyridin-4-yl)-benzamide (Exemple 162) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isopropyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)- benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy):3-méthoxyméthyl-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)- urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
N-(4-{4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-méthόxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(l- isopropyl-1.2.3,6-Tétrahvdro-pyridin-4-yl)-beiizamide (Exemple 163) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isopropyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)- benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phéhyl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie par une HPLC semi préparative. N-(4-{4-r3-(l-ÉthvI-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(l-isopropyl- l,2.3,6-Tétrahvdro-pyridin-4-yl)-benzainide (Exemple 164) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Isopropyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridm-4-yl)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v), suivie par une HPLC semi préparative.
N-(4-{4-[3-(l-ÉthvI-propyl)-uréido1-2-méthoxy-phénoxyl-3-méthyl-phényl)-4-(l- propyI-1.2,3.6-Tétrahvdro-pyridm-4-yl)-benzamide (Exemple 165) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Propyl-l,2,3,6-Tétrahydro-ρyridin-4-yl)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
Acide l-r3-(4-Hvdroxy-pipéridin-l-yl)-propyn-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l- éthyl-propyl)-ttréido1-2-méthylcarbamoyl-phénoxy|-phényl)-amide (Exemple 166) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide l-[3-(4-Hydroxy-ρipéridin-l-yl)-ρropyl]- lH-indole-5-carboxylique et du 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-N- méthyl-benzamide, en présence de 1 éq supplémentaire d'acide, d'EDCI et d'HOBT. On isole le produit attendu sous forme de base libre après purification par HPLC semi préparative, suivie d'une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
Acide l-(3-Pipéridin-l-yl-propyl)-lH-indoIe-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido1-phénoxy}-3-méthyl-phénvI)-amide (Exemple 167) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide l-(3-Pipéridin-l-yl-propyl)-lH-indole-5-carboxylique et de la 1- [4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-proρyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
Acide 3-Méthyl-l-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-mdole-5-carboxyUque (4-{4-F3-(l-éthvI- propyl)-uréido1-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-amide (Exemple 168) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 3-Méthyl-l-(2-piρéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5- carboxylique et de la l-[4-(4-Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après purification par HPLC semi préparative, suivie d'une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMZMeOHZNH4OH 90Zl 0Z0,l (v/y/v). Acide 3-Acétyl-l-f2-pipéridin-l-yl-éthvn-lH-indole-5-carboxyliαue (4-(4-f3-(l-éthyl- propyl)-uréido1-phénoxyl-3-méthyl-phényl)-amide (Exemple 169) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 3-Acétyl-i-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5- carboxylique et de la l-[4-(4-Ammo-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée en présence de 0,5 éq supplémentaire d'EDCI et d'HOBT. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
4-rAcétyl-(3-pipéridin-l-yl-propyπ-aminol-N-(5-{4-r3-(l-éthyl-propyD-uréido1-2- méthoxy-phénoxy)-thiazol-2-yl)-benzamide (Exemple 170) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Acétyl-(3-piρéridin-l-yl-propyl)-amino]-benzoïque et de la 1- [4-(2-Amino-thiazol-5-yloxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-ρropyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative.
2-(4-{4-FAcétyl-(3-diéthylanmio-propyl)-ammo1-benzoylamino}-pliénoxy)-5-r3-(l- éthyl-propyl)-uréidol-N-méthyl-benzamide (Exemple 171) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Acétyl-(3-diéthylamino-propyl)-amino]-bénzoïque et du 2-(4- Amino-ρhénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-benzamide. On isole le produit attendu après une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0, 1 (v/v/v).
4-rÉthyl-(3-pipéridm-l-yl-propionyl)-aminol-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréidol- phénoxy)-3-méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 172) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Éthyl-(3-pipéridin-l-yl-propionyl)-amino]-benzoïque et de la l-[4-(4- Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre.
4-[Ethyl-(3-pipéridin-l-yl-propyl)-amino1-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréidol- phénoxy}-3-méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 173) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-[Éthyl-(3-pipéridin-l-yl-propyl)-amino]-benzoïque et de la l-[4-(4- Amino-2-méthyl-phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, en présence de 1 éq supplémentaire d'acide, d'EDCI et d'HOBT. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v), suivie d'une HPLC semi préparative. N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-phénoxyl-3-méthyl-Dhénvn-4-f3-pipéridm-l-yl- propionylamino)-benzamide (Exemple 174) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(3-Pipéridin-l-yl-propionylamino)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-2-méthyl- phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NEUOH 90/10/0,1 (v/v/v).
Acide l-(3-Pipéridin-l-yl-propyI)-lH-indole-5-carboxylique (4-(4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido1-2-méthylcarbamoyl-phénoxy}-phényl)-amide (Exemple 175) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide l-(3-pipéridin-l-yl-propyl)-lH-indole-5- carboxylique et du 2-(4-Amino-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-benzamide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v), suivie d'une HPLC semi préparative.
Exemple 176 :
4-(l-Benzyl-pipéridin-4-yloxy')-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy- phénoxyj-phényl)-benzamide
On obtient le produit attendu selon le mode opératoire décrit à la Préparation 119, étape A.
Exemple 177 :
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4- yloxyt-benzamide
On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après une purification par HPLC semi préparative de 200 mg de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 119.
Exemple 178 :
N-(4-l4-[3-(l-Éthyl-propyl)-ttréidol-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4- yloxy)-benzamide On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après une purification par HPLC semi préparative de 200 mg de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 118.
Exemple 179 :
N-(4-{4-f3-(l-Éthyl-propyl)-ttréido1-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(l-propyl- pipéridm-4-yloxy)-benzamide On met en solution dans le DMF (1,5ml DMF/0,lmmol aminé) 172 mg de N-(4-{4- [3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)- benzamide, ajoute 2,2 éq de DIEA et 1,2 éq de 1-bromopropane et chauffe à 80°C pendant 72 h. On évaporé sous vide et on isole le produit attendu sous forme de sel TFA après une purification par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 179 on obtient les composés suivants :
Acétate de 4-{4-f4-(4-{4-r3-(l-éthvI-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy>- phénylcarbamoyl)-phénoxyl-pipéridin-l-yl}-butyle (Exemple 180) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- ρhényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de l'acétate de 4-bromobutyle.
4-ri-(3-DiméthvIamino-propyl)-pipéridin-4-vIoxyl-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)- uréidol-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide (Exemple
181) ; on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy } -phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de 3,6 éq de chlorure de 3-diméthylamino-l-propyle en présence de 7,2 éq de DIEA, par chauffage pendant 24 h à 80°C.
4-fl-(3-Diméthylamino-propyI)-pipéridin-4-yloxyl-N-(4-{4-f3-(l-éthvI-propyl)- uréidoi-2-méthoxy-phénoxyl-phényl)-N-isobutyl-benzamide (Exemple 182) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-N-isobutyl-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de 3,6 éq de chlorure de 3-diméthylamino-l-propyle en présence de 7,2 éq de DIEA, par chauffage pendant 3 h à 8O0C.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy')-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy- phénoxyl-3-méthyl-phénvD-benzamide (Exemple 183) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4- (pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 1-bromobutane, par chauffage à 90°C pendant 15 h.
4-(8-ButvI-8-aza-bicvclor3.2.πoct-(3-g«rfo)-yloxy)-N-(4-{4-r3-(l-éthvI-propyl)-uréido1- 2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide (Exemple 184) ; on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide et du 1-bromobutane par chauffage à 8O0C pendant 15 h. On purifie le milieu réactionnel par HPLC semi préparative en milieu bicarbonate d'ammonium, évapore le solvant sous vide, solubilise le résidu dans le DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et traite par un mélange HCl/diéthyl éther. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après évaporation sous vide de la phase organique et précipitation du résidu au diéthyl éther.
4-(8-Éthyl-8-aza-bicvclor3.2.πoct-f3-gw</oVyloxyVN-r4-(4-[3-(l-éthyl-propylVuréidol-
2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide (Exemple 185) ; on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-encto)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide et du bromoéthane selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 184.
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-ttréido1-2-méthoxy-phénoxyl-phényl)-4-f8-(3-méthoxy- propyl)-8-aza-bicvcIor3.2.πoct-(3-g«</Q)-yloxy1-benzamide (Exemple 186) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Azâ-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«rfo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l- éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide et du l-bromo-3-méthoxy- propane selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 184.
N-(4-{4-F3-(l-ÉthvI-propyl)-ttréido1-2-méthoxy-phénoχy}-phényl)-4-r8-(2-méthoxy- éthyl)-8-aza-bicvclor3.2.πoct-(3-g«rfQ)-vIoxyl-benzamide (Exemple 187) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-enc?o)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l- éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide et du 2-bromoéthyl méthyl ether selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 184.
N-(4-f4-f3-(l-Éthyl-propyI)-uréido1-2-méthoxy-phénoxy>-phényl)-4-ri-(4.4.4- trifluoro-butyl)-pipéridin-4-vIoxyl-benzamide (Exemple 188) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4- (pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 4,4,4-trifluoro-l-bromobutane, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 179.
4-ri-(2-Diéthylamino-éthyl)-pipéridin-4-yloxy1-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-2- méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 189) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl- phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de la 2-bromo-N,N-diéthylamine selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 179, après chauffage à 90°C pendant 15 h. N-(4-{4-f3-(l-ÉthvI-propyl)-uréido1-2-méthoxy-phénoxy}-phénvI)-4-fl-(4-fluoro- btttvD-pipéridin-4-yloxyi-benzamide (Εxemple 190) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin- 4-yloxy)-benzamide et du l-bromo-4-fluorobutane, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 179.
4-fl-(l-Ethyl-propyl)-pipéridin-4-yloxyl-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl')-uréido1- phénoxyl-3-méthyI-phényl)-benzamide (Εxemple 191) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4- yloxy)-benzamide et de 3 éq de 3-bromopentane, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 179.
(4-F4-(4-{4-f3-(l-Éthyl-propyl')-uréido1-phénoxy>-3-méthyl-phénylcarbamovI)- phénoxyi-pipéridin-1-yll-acétate d'éthyle rExemple 192) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin- 4-yloxy)-benzamide et de 1 éq de bromoacétate d'éthyle en présence de 1 éq de DIEA, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 179, après chauffage à 9O0C pendant 24 h.
Exemple 193 :
Acide {4-r4-(4-{4-r3-(l-EthvI-propyl)-uréidol-phénoxyl-3-méthyl-phénylcarbamoyl)- phénoxyl-pipéridin-1-yll-acétique
On chauffe à reflux pendant 1 h, 90 mg de composé obtenu tel que décrit à l'Exemple 192, dans un mélange HCl aqueux à 37% (6 ml) / acétone (2 ml), ensuite on évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification du résidu par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Exemple 194 :
N-(4- (4- f 3-(l-EthvI-propyl)-uréido1 -2-méthoxy-phénbxy}-phényl)-4- ri-(4-hydroxy- butyl)-pipéridin-4-yloxyl-benzamide
On chauffe à reflux pendant 5 h, 80 mg de composé obtenu tel que décrit à l'Exemple 180, dans un mélange NaOH aqueux 1 N (5 ml) / MeOH (1 ml), ensuite on évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification du résidu par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Exemple 195 ; Acétate de 4- U3-endo)- [4-(4- { 4- P-d-éthyl-propyD-uréidoi -2-méthoxy-phénoxy>- phénylcarbamoyl)-phénoxy1-8-aza-bicyclof3.2.πoct-8-yl}-butvIe
On met en solution dans le DMF (1,5 ml DMF/0,lmmol aminé) 240 mg de 4-(8- Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-benzamide, ajoute 2,2 éq de DIEA et 1,2 éq d'acétate de 4-bromobutyle, chauffe à 80°C pendant 15 h, ajoute 2,4 éq de halogénure et 4,4 éq de DIEA et chauffe à nouveau à 8O0C pendant 15 h. On évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification du résidu par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 195 on obtient les composés suivants :
4-r8-(3-DiméthvIamino-propyn-8-aza-bicvclof3.2.11oct-(3-e«</o)-yloxy1-N-(4-(4-r3-(l- éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}-phénvI)-benzamide (Exemple 196) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«Jo)-yloxy)-N-(4-{4- [3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide et du chlorure de 3- diméthylamino- 1 -propyle.
4-fl-(3-DiméthvIamino-propyl')-pipéridin-4-yloxyl-N-(4-{4-[3-(l-étb.yl-propyI)- uréidol-2-méthoxy-phénoxyl-phényl)-benzamide (Exemple 197) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4- (pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du chlorure de 3 -diméthylamino-1 -propyle. On évapore sous vide et on isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
N-(4-{4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(8-propyl-8-aza- bicvcloF3.2.11oct-3-yloxy)-benzamide (Exemple 198) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρroρyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide et du 1-bromopropane, 1,2 éq de halogénure et 2,2 éq de DIEA supplémentaires étant ajoutés lors de la deuxième étape de chauffage. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après purification par HPLC semi préparative en milieu bicarbonate d'ammonium, selon le traitement décrit à l'Exemple 184. 4-(l-sec-ButvI-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy- phénoxyl-phénvD-benzamide (Exemple 199) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin:4-yloxy)- benzamide et du 2-bromobutane, 1,2 éq de halogénure et 2,2 éq de DIEA supplémentaires étant ajoutés lors de la deuxième étape de chauffage, qui dure 48 h.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy>-N-(4-l4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-2-inéthoxy- phénoxy}-phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide (Exemple 200) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréidô]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 1-bromobutane, 1 éq de halogénure et 1 éq de DIEA supplémentaires étant ajoutés lors de la deuxième étape de chauffage.
N-(4-(4-f3-fl-Éthyl-propyl)-uréidol-2-inéthoxy-phénoxy}-phényl)-4-r8-f2-hvdroxy- éthyl)-8-aza-bicvcIof3.2.11oct-(3-g«</o)-yloxy1-benzamide (Exemple 201) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-enc?o)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l- éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide et du 2-bromoéthanol.
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy-phénoxyl-phényl)-4-r8-(4.4.4- trifluoro-butyl)-8-aza-bicvcIo[3.2.11oct-(3-g«rfo)-yloxy1-benzamide (Exemple 202) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-enc?o)-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide et du 4,4,4- trifluoro-1-bromobutane, 0,5 éq de halogénure et de DIEA supplémentaires étant ajoutés lors de la deuxième étape de chauffage qui dure 24 h.
N-(4-{4-[3-(l-ÉthvI-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[8-(3-hvdroxy- propyl)-8-aza-bicvcIo[3.2.11oct-(3-gn(/o)-yIoxyl-benzamide (Exemple 203) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«Jo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l- éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } -phényl)-benzamide et du 3 -bromo- 1 -propanol.
N-(4-{4-f3-(l-ÉthvI-propyl)-uréido1-2-méthoxy-pb.énoxyl-phénvI)-4-(8-isopropyl-8- aza-bicvclof3.2.πoct-(3-endo)-yloxy)-benzamide (Exemple 204) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl- propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzàmide et du 2-bromopropane. 4-(l-CvcIohexyIméthyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-fl-éthyl-propyl)-uréido1- phénoxyl-3-méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 205) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4- yloxy)-benzamide et du bromométhylcyclohexane par chauffage à 9O0C pendant 24 h, suivi de l'ajout de 2 éq de halogénure et de DIEA supplémentaires et chauffage à 90°C pendant 4 h et TA 72 h.
4-fl-(2-Éthyl-butyl')-pipéridin-4-vIoxy1-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-'propyl)-uréidol-phénoxyl- 3-méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 206) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)- benzamide et du l-bromo-2-éthylbutane par chauffage à 90°C pendant 6 h et, après ajout de la quantité supplémentaire de halogénure et de DIEA, chauffage à 9O0C pendant 28 h.
N-(4-(4-r3-(l-ÉthvI-propyl)-uréidol-phénoxyl-3-méthvI-phényl)-4-ri-(2-méthoxy- éthyl)-pipéridin-4-yloxy1-benzamide (Exemple 207) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4- yloxy)-benzamide et du 2-bromoéthylméthyl ether par chauffage à 900C pendant 24 h et, après ajout de la quantité supplémentaire de halogénure et de DIEA, chauffage à 900C pendant 4 h et à TA pendant 72 h.
N-(4-{4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-phénoxyl-3-méthvI-phényl)-4-fl-(2-hvdroxy- éthvD-pipéridin-4-yloxyi-benzamide (Exemple 208) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-ρhénoxy} -3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4- yloxy)-benzamide et du 2-bromoéthanol selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 207.
Exemple 209 :
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[8-(4-hvdroxy- butyl)-8-aza-bicvclo[3.2.11oct-(3-g/«/Q)-yloxyl-benzamide
On agite pendant 15 h à TA une solution de 53 mg de composé obtenu tel que décrit à l'Exemple 195, dans le mélange HCl concentré (2,3 ml) / MeOH (2,6 ml). On évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Exemple 210 : 4-(8-Aza-bicvclo[3.2.11oct-(3-eκ</o)-yloxy)-N-(4-l4-r3-(l-éthyl-propyl)-ttréido1-2- méthoxy-phénoxyl-phénvD-benzamide On solubilise 200 mg de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 120 dans le
DCM, lave par une solution aqueuse de Na2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4 et filtre. On ajoute à la phase organique quelques gouttes d'une solution d'HCl/diéthyl éther et évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel HCl après précipitation du résidu dans le diéthyl éther.
Exemple 211 :
4-(8-Aza-bicvclor3.2.πoct-(3-g/ι</o)-yloxy)-N-(4-{4-r3-(l-éthvI-propyI)-uréidol-2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide A/ (3-enJQ)-(4-{(2-Méthoxy-éthyl)-[4-r2-méthoxy-4-mtro-phénoxy)-phényll-carbamoyl}- phénoxy)-8-aza-bicyclo[3.2.1"|octane-8-carboxylate de teributyle
On agite à TA pendant 48 h un mélange de 2,1 g de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 128, étape A, 1,01 ml de 2-bromoéthylméthyl éther et 5,8 g de Cs2CO3 dans
15 ml de DMSO sec. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, filtre le précipité, le dissout au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On isole 1,54 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/cyclohéxane 40/60 (v/v).
B/ r3-e»^Q)-(4-rr4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl1-(2-méthoxy-éthyl)- carbarnoyl]-phénoxy}-8-aza-bicvclo[3.2.1]octane-8- carboxylate de tertbutyle On isole 1,33 g de produit attendu par traitement, selon la Procédure générale E, du composé obtenu à l'étape précédente.
C/ r3-βnrfo)-(4-fr4-(4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy>-ρhényl)-r2- méthoxy-éthyl)-carbamoyl1-phénoxy}-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate de tertbutyle On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole 1,4 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/cyclohéxane 30/70 (v/v).
D/ 4-(8-Aza-bicvclo[3.2.ηoct-(3-enio)-yloxy)-N-r4-(4-[3-α-éthyl-ρroρyl)-uréido1-2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après, chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v) suivie d'un traitement par une solution d'HCl/diéthyl éther.
Exemple 212 : N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy-phénoxy>-Dhényl)-4-ri-(3-méthoxy- propyl)-pipéridm-4-yloxyl-benzamide
On met en solution dans le DMF (1,5 ml DMF/0,1 mmol aminé) 85 mg de N-(4-{4- [3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)- benzamide, ajoute 2,2 éq de DIEA et 1,2 éq de l-bromo-3-méthoxy-propane, chauffe le milieu réactionnel à 80°C pendant 15 h, ajoute 0,5 éq de halogénure et de DIEA, chauffe à 80°C pendant 15 h et enfin ajoute encore 0,5 éq de halogénure et de DIEA et chauffe à 8O0C pendant 15 h. Le solvant est évaporé sous vide et le produit attendu est isolé sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi prépaf ative, selon le mode opératoire décrit à 1 ' Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 212 on obtient les composés suivants :
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[l-(2-hvdroxy- éthyl)-pipéridin-4-yloxyl-benzamide (Exemple 213) ; on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin- 4-yloxy)-benzamide et du 2-bromoéthanol, 1 éq de halogénure et de DIEA étant ajoutés lors de la deuxième étape de chauffage.
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyD-uréidol-2-méthoxy-phénoxyl-3-méthvI-phénvI)-4-ri-(3- hvdroxy-propyl)-pipéridin-4-yloxyl -benzamide (Exemple 214) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl- phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 3-bromo-l-propanol, la deuxième étape de chauffage s'effectuant à 90°C pendant 24 h et la troisième étape de chauffage s'effectuant à 90°C pendant 120 h.
4-fl-(2-Éthoxy-éthyl)-pipéridin-4-yloxy1-N-(4-{4-r3-(l-éthvI-propyl)-ttréidol-2- méthoxy-phénoxyj-phénvD-benzamide (Exemple 215) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin- 4-yloxy)-benzamide et du 2-bromoéthyl éthyl ether.
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-ttréidol-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[l-(2-méthoxy- éthyl)-pipéridin-4-yloxyl-benzamide (Exemple 216) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin- 4-yloxy)-benzamide et du 2-bromoéthylméthyl ether, 1 éq de halogénure et de DIEA étant ajoutés lors de la deuxième ainsi que lors de la troisième étape de chauffage.
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxyl-3-méthvI-phénvπ-4-ri-(3- méthyl-butyl)-pipéridm-4-yloxy1-benzamide (Exemple 217) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl- phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du l-bromo-3-méthylbutane, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 214. •
4-(l-ButyI-pipéridin-4-yloxy>)-N-(4-{4-r3-(l-éthvI-propyl)-uréido1-2-méthoxy- phénoxyl-phényl)-N-isobiityl-benzamide (Exemple 218) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-métb.oxy-phénoxy}-phényl)-N-isobutyl- 4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du 1-bromobutane, 1 éq de halogénure et de DIEA étant ajoutés lors de la deuxième ainsi que lors de la troisième étape de chauffage.
4-(l-sec-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-f4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-phénoxy}-3- méthyl-phénvD-benzamide (Exemple 219) : on obtient le produit attendu à partir du N- (4- {4-[3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy } -3 -méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)- benzamide et du 2-bromobutane, 1,5 éq et respectivement 1 éq de halogénure et de DIEA étant ajoutés lors de la deuxième et de la troisième étape de chauffage.
N-(4-{4-r3-(l-ÉthvI-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy>-phényl)-441-(3.3.3- trifluoro-propyl)-pipéridin-4-yloxy1-benzamide (Exemple 220) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4- (pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du l-bromo-3,3,3-trifluoropropane, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 216.
Exemple 221 :
N-(4-f4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxyl-phényl)-4-fl-(3-hvdroxy- propyl)-pipéridin-4-yloxy1-benzamide
On met en suspension dans 4 ml de DMF 500 mg de N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)- uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridïn-4-yloxy)-benzamide, 107 μL de 3- bromo-1-propanol (1,5 éq) et 570 mg de K2CO3 (5 éq), agite 5 h à 75°C, ajoute 3 éq supplémentaires de 3-bromo-l-propanol et chauffe 10 h à 75°C. On évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau et lave le précipité obtenu au pentane. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 92,5/7,5/0,5 (v/v/v) et ensuite par une HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 221 on obtient les composés suivants :
N-(4-(4-r3-ri-Éthyl-propylVuréidol-2-méthoxy-phénoxyl-phénvIV4-ri-(3-méthyl- butyI)-pipéridin-4-yloxyl-benzamide (Exemple 222) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4- {4-[3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthόxy-phénoxy } -ρhényl)-4-(pipéridin- 4-yloxy)-benzamide et du l-bromo-3-méthylbutane. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 92,5/7,5/0,5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
4-ri-f2-Diméthylamino-éthvD-pipéridin-4-vIoxyl-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyIVuréido1- 2-méthoxy-phénoxyl-phénylVbenzamide (Exemple 223) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4- (pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de là (2-chloro-éthyl)-diméthyl-amine. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
4-(l-Btttyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxyméthvI- phénoxyl-phénvD-benzamide (Exemple 224) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy} -phényl)-4-(pipéridin-4- yloxy)-benzamide et du 1-bromobutane en présence de 1,5 éq de halogénure supplémentaire. On isole le produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
Exemple 225 :
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy-phénoxyl-phényl)-4-ri-(l-méthyl- butyl)-pipéridin-4-yloxyl -benzamide
On met en suspension dans 1 ml de mélange ACN/chloroforme 1/1 (v/v), 100 mg de N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4- yloxy)-benzamide, 29 μL de DIEA (1 éq), 120 mg de Na2SO4 (0,5 éq) et 35 μL de 2- pentanone (2 éq), agite 24 h à TA, ajoute 19 mg de NaBH4 (3 éq), chauffe à reflux 6 h et 72 h à TA, rajoute 1 éq de 2-pentanone et 3 éq de NaBH4 et chauffe à reflux 72 h. On évapore le solvant, reprend le résidu dans le DMF, filtre les sels et purifie par HPLC semi préparative. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 225 on obtient les composés suivants :
N-(4-(4-f3-(l-Éthyl-prόpyl)-uréido1-2-méthoxy-phénoxyl-phényl)-4-ri-rrétrahvdro- pyran-4-yl)-pipéridin-4-yloxyl-benzamide (Exemple 226) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4- (pipéridin-4-yloxy)-benzamide et du Tétrahydro-4H-pyran-4-one.
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyn-uréido1-phénoxy}-3-méthyl-phénvI)-4-ri-(l- hydroxyméthyl-propyl)-pipéridin-4-yloxyl-benzamide (Exemple 227) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl- • phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de la l-hydroxy-2-butanone en présence de 2 éq supplémentaires de cétone. On isole le produit attendu sous forme de base libre après purification du milieu réactionnel selon la technique de la SPE sur cartouche SCX de 2 g, en faisant un dépôt dans 3 mL de DMF, un lavage par 10 ml de MeOH et une élution par une solution d'ammoniaque 2 M dans le MeOH.
4-(l-Cvclobutyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-phénoxyl-3- méthyl-phénvD-benzamide (Exemple 228) : on obtient le produit attendu à partir du N- (4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy } -3 -méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)- benzamide et de la cyclobutanone, en présence de 2 éq supplémentaires de cétone.
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-n-(l-méthyl- butyl)-pipéridin-4-yloxy1-benzamide (Exemple 229) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4- yloxy)-benzamide et de la 2-pentanone, en présence de 2 éq supplémentaires de cétone.
4-(l-Cvclopentyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-F3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-phénoxy}-3- méthyl-phénvD-benzamide (Exemple 230) : on obtient le produit attendu à partir du N- (4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)- benzamide et de la cyclopentanone, par chauffage à reflux pendant 9 h, sans ajout supplémentaire de cétone ou de réducteur.
Exemple 231 : N-(4-{4-f3-fl-Éthyl-propyl)-uréidol-phénoxy}-3-méthvI-phényl)-4-(l-propyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
On met en suspension dans 2 ml de chloroforme 148 mg du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl- propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et 14,4 μL de propionaldéhyde, chauffe à reflux 1 h, ajouté 150 mg de triacétoxyborohydrure de sodium, chauffe à reflux 72 h, évapore le solvant, reprend le résidu dans du DMF et filtre
' les sels. Oh isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 131 on obtient les composés suivants :
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyI)-uréido1-phénoxy}-3-méthyl- phénvD-benzamide (Exemple 232) ; on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3- ( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de la butyraldéhyde.
N-(4-l4-[3-fl-ÉthvI-propyl)-uréidol-phénoxy>-3-méthyl-phényl)-4-(l-méthvI- pipéridin-4-yloxy)-benzamide (Exemple 233) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)- benzamide et du formaldéhyde en solution à 37 % dans l'eau.
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-phénoxyl-3-méthyl-phénvn-4-ri-(3-méthyl- butvD-pipéridin-4-yloxyl -benzamide (Exemple 234) ; on obtient le produit attendu à partir du N-(4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4- yloxy)-benzamide et de l'isovaleraldéhyde.
4-(l-Éthyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-phénoχy|-3-méthyl- phénvD-benzamide (Exemple 235) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3- (l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide et de l'acétaldéhyde, en présence de 1 éq d'aldéhyde et 3 éq de réducteur supplémentaires, et reflux pendant 48 h. N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propylVuréidol-phénoxyl-3-méthvI-phénvD-4-fl-isobtttyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide (Exemple 236) : on obtient le produit attendu à partir du N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)- benzamide et de l'isobutyraldéhyde.
4-(l-Cvclopropyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyI)-uréidol-phénoxy}-3- méthyl-phényl)-benzamide (Exemple 237) : on obtient le produit attendu à partir du N- (4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)- benzamide et du [(l-éthoxycyclopropyl)oxy]triméthylsilane (4 éq) en présence de 6 éq de réducteur et 1 éq d'acide acétique, par chauffage 6 h à reflux et 72 h à TA. On isole le produit attendu sous forme de base libre après purification du milieu réactionnel selon la technique de la SPE sur cartouche SCX5 selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 227.
Exemple 238 ;
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxyVN-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl')-uréidol-2-méthoxy- phénoxy}-2-fluoro-phényl)-benzamide
Selon la Procédure générale H, on chauffe à reflux dans le THF pendant 24 h, 750 mg de N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-4-(l-butyl-pipéridin-4- yloxy)-benzamide et 540 mg d'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide, ensuite ajoute 4 éq supplémentaires d'acide imidazole-1-carboxylique (1-éthyl-propyl)- amide et chauffe à reflux pendant 120 h . On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative, selon le protocole décrit à l'Exemple 1.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 238 on obtient les composés suivants :
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicvclo[3.2.11oct-(3-gw</o)-yloxy)-N-propyl-benzamide (Exemple 239) : on obtient le produit attendu à partir du N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-4-(8-méthyl-8- aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-propyl-benzamide, après ajout d'uniquement 2 éq supplémentaires d'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide et ensuite chauffage à reflux pendant 48 h. On isole le produit attendu sous forme de base libre après purification par HPLC semi préparative, suivie d'une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
N-(4-f4-[3-(l-ÉthvI-propyl)-uréidol-2-méthoxy-phénoxyl-2-fluoro-phényl)-4-(8- méthvI-8-aza-bicvclof3.2.11oct-(3-g«rfo)-yloxy)-benzamide (Exemple 240) : on obtient le produit attendu à partir du N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-4-(8- méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-e«Jo)-yloxy)-benzamide, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 239. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA après purification par HPLC semi préparative, selon le protocole décrit à l'Exemple 1.
4-(l-ButvI-pipéridin-4-vIoxy')-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy- phénoxy)-2-fmoro-phényl)-3-méthvI-benzamide (Exemple 241) ; on obtient le produit attendu à partir du N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-2-fluoro-phényl]-4-(l-butyl- pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzamide selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 239, en présence de 1 éq de DIEA et une goutte de pyridine. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après purification par HPLC semi préparative, selon le protocole décrit à l'Exemple 19.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-vIoxy)-N-{8-r3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-10.11-dihvdro- dibenzofb,floxepin-2-yl}-benzamide (Exemple 242) : on obtient le produit attendu à partir du N-(8-Amino-10,l l-dihydro-dibenzo[b,f]oxepin-2-yl)-4-(l-butyl-pipéridin-4- yloxy)-benzamide en présence de 2 éq d'acide imidazole-1-carboxylique (1-éthyl-propyl)- amide et par chauffage à reflux pendant 24 h. On obtient le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v). On isole le chlorhydrate après traitement par un mélange HCl/diéthyl éther.
N-(4-{4-f3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy-phénoxyl-phényl)-N-méthyl-4-(8- méthyl-8-aza-bicvclor3.2.11oct-(3-g«rfQ)-yloxy)-benzamide (Exemple 243) : on obtient le produit attendu à partir du N-[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-N-méthyl-4-(8- méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide en présence de 2 éq d'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide, 1 éq de DIEA et une goutte de pyridine et par chauffage à reflux pendant 72 h. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 242. N-f4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxyVphényll-4-(4-[3-(l-éthyl-propyIVuréido1-2-méthoxy- phénoxyl-benzamide (Exemple 244) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(4- Amino-2-méthoxy-phénoxy)-N-[4-(l-butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-benzamide en présence de 3 éq d'acide imidazole-1-carboxylique (l-éthyl-propyl)-amide et par chauffage à reflux pendant 72 h. On isole le produit attendu sous forme de sel TFA, après purification par HPLC semi préparative, selon la procédure décrite à l'Exemple 1.
Exemple 245 : l-(4-{2-r4-(l-ButvI-pipéridin-4-yloxy)-phénvn-l-méthyl-lH-benzoimidazol-5-vIoxy}- 3-méthoxy-phénvI)-3-(l-éthyl-propyr)-urée
A/ (4-Méthoxy-2-nitro-phényl)-méthyl-amine
On ajoute 10 g de 4-méthoxy-2-nitroaniline à une suspension de NaH (1,3 éq) dans le DMF sous atmosphère inerte à 00C, agite 1 h à O0C, ajoute 1,1 éq d'iodure de méthyle et agite 2 h à 00C et 2 h à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient
10,4 g de produit attendu sous forme de solide orange.
B/ 4-Méthoxy-N* 1 * -méthyl-benzene- 1.2-diamine
Selon la Procédure générale E, on obtient 5,5 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente. C/ A-(I -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-f 5-méthoxy-2-méthylamino-phényl)-benzamide
On met en réaction, selon la Procédure générale Ll, le composé obtenu à l'étape précédente et l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque (Préparation 5). En fin de réaction on évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaHCO3 et à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,6 g de produit attendu sous forme de poudre rosé, après précipitation du résidu au diéthyl éther.
D/ 2-[4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-5-méthoxy-l-méthyl-lH-benzoimidazole
On chauffe à reflux pendant 1 h, dans un mélange HCl concentré (165 ml)/eau (82 ml), 4,05 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. On concentre sous vide, reprend dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
MgSO4, filtre et évapore. On obtient 3 g de produit attendu attendu sous forme d'un solide marron.
E/ 2-[4-ri-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-l-méthyl-lH-benzoimidazol-5-ol
On chauffe le produit de l'étape précédente, en solution dans 76 ml d'HBr à 48%, à 135°C pendant 1 h. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, basifie par une solution aqueuse de NaHCO3j extrait à l'acétate d'éthyle et évapore la phase organique. On obtient 2,7 g de produit attendu sous forme de solide marron.
F/ 2-[4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényn-5-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-l-méthyl-lH- benzoimidazole On ajoute goutte à goutte une solution de 2,2 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de DMF, sur une suspension de NaH (1,5 éq) dans 90 ml de DMF, agite 1,5 h à 35°C, additionne du 2-chloro-5-nitro-anisole (1,5 éq), chauffe 24 h à 80°C et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse de NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,5 g de produit attendu sous forme d'huile, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v).
G/ 4-{2-[4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy )-phényl] - 1 -méthyl- 1 H-benzoimidazol-5-yloxy } -3 - méthoxy-phénylamine
On met en réaction le composé de l'étape précédente, en solution dans 100 ml de MeOH, sous atmosphère inerte et en présence de 1,2 g de palladium à 5% sur charbon, avec le formiate d'ammonium (11,6 éq), pendant 15 h à TA. On filtre et rince le catalyseur au MeOH5 concentre sous vide le filtrat, reprend le résidu dans le DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 0,98 g de produit attendu.
H/ 1 -(4- {2- [4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy )-phényl] - 1 -méthyl- 1 H-benzoimidazol-5-yloxy} - 3 -méthoxy-phényD-3 -(I -éthyl-propyl )-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole le produit attendu sous forme de chlohydrate, après purification par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 246 : l-f4-(2-r4-("l-Btttyl-pipéridiiι-4-vIoxy)-phénvn-l-propyI-lH-benzoimidazol-5-yloxy}- 3-méthoxy-phénylV3-(l-éthvI-propylVurée
A/ (4-Méthoxy-2-nitro-phényl)-propyl-amine
On ajoute 5 g de 4-méthoxy-2-nitroaniline à une suspension de NaH (1,3 éq) dans 150 ml de DMF sous atmosphère inerte à 0°C, agite 1 h à 0°C, ajoute 1,1 éq de 1- bromopropane et agite 15 h à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 6,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle 95/5 (v/v). B/ 4-Méthoxy-N* 1 *-proρyl-benzene-l .2-diamine Selon la Procédure générale E, on obtient 3,08 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente. C/ 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(5-méthoxy-2-prqpylamino-phényl)-benzamide
On met en réaction, selon la Procédure générale Ll, le composé obtenu à l'étape précédente et 4,7 g d'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque (Préparation 5). En fin de réaction on évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 4,28 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v). D/ 2-[4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-5-méthoxy-l-propyl-lH-benzoimidazole > On chauffe à reflux pendant 1 h, dans un mélange HCl concentré (65 ml)/eau (25 ml), 2,84 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente. On basifie le milieu réactionnel par une solution aqueuse dé NaHCθ3, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,25 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v). E/ 2-[4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-l-propyl-lH-benzoimidazol-5-ol
On chauffe le produit de l'étape précédente, en solution dans 30 ml d'HBr à 48%, à 135°C pendant 1,5 h. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, basifie par une solution aqueuse de NaHCO3, extrait à l'acétate d'éthyle et évapore la phase organique. On obtient 1,2 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
F/ 2-f 4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-5-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)- 1 -propyl- 1 H- benzoimidazole
A une suspension de NaH (1,3 éq) dans 10 ml de DMF on ajoute le composé obtenu à l'étape précédente, agite 1 h à TA, ajoute du 2-chloro-5-nitro-anisole (1 éq), chauffe 60 h à 70°C et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 0,74 g e produit attendu sous forme d'huile, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v). G/ 4- (2-f 4-f 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl] - 1 -propyl- 1 H-benzoimidazol-5-yloxy} -3 - méthoxy-phénylamine
On obtient 0,7 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E.
H/ 1 -(4- {2-[4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl] - 1 -propyl- 1 H-benzoimidazol-5 -yloxy) - 3 -méthoxy-phényl)-3 -(I -éthyl-prop yl)-urée On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole le produit attendu sous forme de base libre, après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,05 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec une solution HCl/diéthyl éther.
Exemple 247 : l-(4-{2-r4-fl-Btttyl-pipéridin-4-yloxy)-phényll-l-éthyl-lH-indol-5-vIoxyl-3-méthoxy- phényl)-3-(l-éthyl-propyl)-urée
A/ 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-méthoxy-2-méthyl-phényl)-benzamide On met en réaction, selon la Procédure générale Ll, 10 g d'acide 4-(l-Butyl- pipéridin-4-yloxy)-benzoïque (Préparation 5) et la 4-méthoxy-2-méthylaniline (1 éq). En fin de réaction on évapore sous vide, reprend le résidu par une solution aqueuse de NaOH, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 9,2 g de produit attendu. B/ 2-[4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-5-méthoxy-lH-indole
On met en solution dans 80 ml de THF anhydre le composé de l'étape précédente, additionne à 0°C, goutte à goutte, 28 ml d'une solution 2,5 M de nBuLi dans le THF et agite 1 h à TA. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, dilue à l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore et lave les cristaux obtenus au TBME. On isole 5,8 g de produit attendu.
C/ 2-["4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-l-éthyl-5-méthoxy-lH-indole
A une suspension de 0,73 g de NaH dans 50 ml de DMF on ajoute le composé de l'étape précédente, agite 1 h à TA, ajoute 1,6 ml d'iodure d'éthyle et agite 15 h à TA. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 5,2 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (y N).
D/ 2-r4-ri-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-l-éthyl-lH-indol-5-ol
On chauffe à reflux pendant 1,5 h le produit de l'étape précédente, en solution dans
300 ml d'HBr à 48%. On évapore sous vide, reprend le résidu dans l'eau, basifie par une solution aqueuse de NaHCO3, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 3,5 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v).
E/ 2-[4-ri-Butyl-piρéridin-4-yloxy)-phényll-l-éthyl-5-r2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-lH- indole A une suspension de 0,5 g de NaH (1,3 éq) dans le DMF on ajoute le composé obtenu à l'étape précédente, agite 1 h à TA, ajoute 1,7 g de 2-chloro-5-nitro-anisole, chauffe 6 h à 6O0C et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 3,3 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 97,5/2,5 (v/v). F/ 4-(2-r4-ri-Butyl-ρiρéridin-4-yloxy)-phényl1-l-éthyl-lH-indol-5-yloxyl-3-méthoxy- phénylamine
On obtient 2,9 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E.
Gl l-f4-{2-[4-(l-Butyl-piρéridin-4-yloxy)-phényll-l-éthyl-lH-indol-5-yloxy>-3-méthoxy- ρhényl)-3-f 1 -éthyl-propyl)-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, après purification par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 248 : l-(4-{4-f6-fl-BtttvI-pipéridin-4-yloxyVbenzooxazol-2-vn-phénoxy}-3-méthoxy- phényl)-3-(l-éthyl-propyl)-urée
A/ 4-Méthoxy-benzoate de 2-(4-méthoxy-phényl)-benzooxazol-6-yle
On chauffe à 2000C pendant 2 h un mélange de 100 g de chlorure de p-anisoyle et 17,8 g de 4-aminoresorcinol, refroidit à TA, ajoute une solution aqueuse de NaHCO3 et agite à TA pendant 15 h. On extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 68 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. B/ 2-(4-Méthoxy-phényD-benzooxazol-6-ol
On chauffe à reflux pendant 2 h le composé de l'étape précédente, en suspension dans l'eau, en présence de 15 g de NaOH. On concentre le milieu réactionnel, acidifie à pH 4, ensuite neutralise par une solution aqueuse de NaHCO3, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 11 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 97/3 (v/v). C/ 6-ri-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-(4-méthoxy-phényl)-benzooxazole A une solution de 15,7 g de triphénylphosphine dans le THF (300 ml), refroidie à -
15°C, on ajoute goutte à goutte 12,1 g de DIAD dans le THF (100 ml), agite 15 min à - 15°C, ajoute goutte à goutte un mélange de 14,4 g de composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente et de 9,4 g de l-butyl-pipéridin-4-ol (Préparation 3, étape A) dans le THF (300 ml) et agite 48 h à TA. On évapore sous vide, ajoute une solution aqueuse d'HCl, lave au TBME, basifie la phase aqueuse et extrait au TBME, sèche cette dernière phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 4,1 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 99,5/0,5 (v/v).
D/ 4-[6-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-yl1-phénol
On chauffe à 170 °C pendant 4 h, en présence de 70 g de chlorhydrate de pyridine, 3,6 g de composé obtenu à l'étape précédente. On ajoute une solution aqueuse de NaHCO3, filtre le précipité obtenu, le lave à l'eau, le dissout dans le DCM, lave la phase organique par une solution aqueuse d'ammoniaque, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient
2,2 g de produit attendu.
E/ 6-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-[4-f2-méthoxy-4-nitro-phénθxy)-phényl]-benzooxazole A une suspension de 0,5 g de NaH dans le DMF on ajoute le composé obtenu à l'étape précédente, agite 1 h à TA, ajoute 1,2 g de 2-chloro-5-nitro-anisole, chauffe 50 h à
60°C et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 0,24 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 85/15 (v/v). F/ 4- {4- [6-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-yl] -phénoxy} -3 -méthoxy- phénylamine
On obtient 0,2 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E.
G/ 1 -(4- (4-[6-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-yl]-phénoxy} -3 -méthoxy- phénvD-3-f 1 -éthyl-propyl)-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, après purification par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 249 : l-f4-{4-[6-(l-BtttvI-pipéridin-4-vIoxy')-benzooxazol-2-yll-phénoxy}-phénylV3-(l-éthvI- propylVurée
A/ 6-fl-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-[4-r4-nitro-phénoxy)-phényl]-benzooxazole
A une suspension de 0,3 g de NaH dans 10 ml de DMF on ajoute 1,1 g de composé obtenu tel que décrit à l'Exemple 248, étape D, agite 1 h à TA, ajoute 0,8 g de A- fluoronitrobenzène, agite 50 h à TA et concentre, sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient
1,2 g de produit attendu après cristallisation dans le TBME.
B/ 4-{4-[6-ri-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-yl]-phénoxy}-phénylamine On obtient 1 g de produit attendu à partir du composé de l'étape précédente, selon la Procédure générale E. C/ l-(4-{4-[6-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-yl]-phénoxy}-phényl)-3-(l- éthyl-propyD-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate, après purification par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 250 ; l-(l-Éthyl-propyl)-3-(3-méthoxy-4-{4-f5-(l-méthvI-pipéridin-4-yloxyVbenzofuran-2'- yli-phénoxyl-phényD-urée A/ Benzofuran-5-ol
, • s On chauffe à 170 °C pendant 3 h, en présence de 66 g de chlorhydrate de pyridine,
19,5 g de 5-méthoxybenzofurane. On ajoute de l'eau, extrait au TBME, extrait la phase organique par une solution aqueuse de NaOH, acidifie cette phase aqueuse et extrait au TBME. Sèche la dernière phase TBME sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 14,3 g de produit attendu.
B/ (Benzofuran-5-yloxy)-tert-butyl-diméthyl-silane
A un mélange de composé de l'étape précédente, de 24,3 g d'imidazole et de 0,1 g de DMAP dans 40 ml de DMF, on ajoute goutte à goutte, en maintenant la température inférieure à 25 °C, 28 g de chlorure de tertbutyldiméthylsilyle et agite 48 h à TA. On dilue le milieu réactionnel à l'eau, extrait au TBME, lave la phase organique par une solution aqueuse de NaOH et à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 22 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le pentane. C/ tert-Butyl-[2-(4-méthoxy-phényl)-benzofuran-5-yloxy]-diméthyl-silane
Sur une solution de 21,8 g de composé de l'étape précédente dans 85 ml de THF on additionne goutte à goutte à -100C, 35,1 ml de solution de BuLi 2,5 M dans le THF, agite 2 h à -1O0C, ajoute goutte à goutte une solution de 29,9 g de ZnBr2 dans 450 ml de THF, agite 1 h à TA, ajoute 20,5 g de 4-iodoanisole dans 60 ml de THF et 4,4 g de palladium Tétrakis triphénylphosphine et agite 48 h à TA. On ajoute goutte à goutte, en maintenant la température à -100C, une solution aqueuse de chlorure d'ammonium ensuite de l'eau, extrait au TBME, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 18,7 g de produit attendu. D/ 2-(4-Méthoxy-phényl)-benzofuran-5-ol
On solubilise le compose de l'étape précédente dans 180 ml de THF, ajoute 160 ml d'une solution de TBAF 1 M dans le THF et agite 3 h à TA. On dilue à l'eau, extrait au TBME, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 6,4 g de produit attendu après cristallisation dans le DCM.
E/ 4-r2-(4-Méthoxy-phényl)-benzofuran-5-yloxyl-l-méthyl-pipéridine A une solution de 14 g de triphénylphosphine dans le THF (300 ml), refroidie à - 15°C, on ajoute goutte à goutte 10,9 g de DIAD dans le THF (100 ml), agite 15 min à - 15°C, ajoute goutte à goutte un mélange du composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente et de 6,1 g de l-méthyl-4-ρiρéridinol dans le THF (300 ml) et agite 48 h à TA. On évapore sous vide, ajoute une solution aqueuse de NaOH, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 6 g de produit attendu après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH 90/10 (v/v). F/ 4-[5-(l -Méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzomran-2-yl]-phénol
On chauffe à 170 °C pendant 6 h, en présence de 50 g de chlorhydrate de pyridiήe, 5 g de composé obtenu à l'étape précédente. On ajoute de la glace et filtre les cristaux formés. On obtient 4,8 g de produit attendu après recristallisation dans le mélange éthanol/eau 80/20 (v/v).
G/ 4-{2-[4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-benzofuran-5-yloxy}-l-méthyl- pipéridine A une suspension de 1 g de NaH dans le DMF on ajoute 3,8 g de composé obtenu à l'étape précédente, agite 1 h à TA, ajoute 2,1 g de 2-chloro-5-nitroanisole, agite 40 h à 60°C et concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 3,1 g de produit attendu après cristallisation dans le TBME. H/ 3-Méthoxy-4- {4-[5-(l -méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzofuran-2-yl]-phénoxy} - phénylamine
On traite 2,8 g de composé de l'étape précédente, en solution dans 200 ml d'acétate d'éthyle, par l'hydrogène à PA et à TA, en présence de 1 g de platine sulfided à 5% sur le charbon. On filtre le catalyseur et évapore le filtrat sous vide. On obtient 2,4 g de produit attendu.
I/ l-α-Éthyl-ρropyl')-3-f3-méthoxy-4-f4-r5-π-méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzofιiran-2- yl] -phénoxy } -phényD-urée
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après purification par HPLC semi préparative, selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 251 :
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-chloro-4-[3-(l-éthvI-propyI)-uréidol-phénoxy}-
2-flttoro-phényl)-3-méthvI-benzamide On met en solution dans 8 mL de DMF à TA, le 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3- méthyl-benzoate de benzotriazol-1-yle (2 éq) , 360 mg de l-[4-(4-Amino-3-fluoro- phénoxy)-3-chloro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, évapore le solvant sous vide à 60°C et maintient le mélange sous vide à 60°C pendant 1 h et ensuite à TA 12 h. On ajoute au milieu réactionnel 5 mL du mélange DCM/H2O/TFA 1/ 1/0,1 (v/v/v) et on agite 1 h à TA. Après évaporation, on isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après purification du milieu réactionnel par HPLC semi-préparative, suivie par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 252 ;
4-(l-Butyl-pipéridin-4-vIoxyVN-(4-{4-f3-(l-éthvI-propyI)-uréidol-phénoxy}-phényl)- N-(2-méthoxy-éthyl)-3-méthyl-benzamide
On met en solution dans 8 mL de DMF à TA, le 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3- • méthyl-benzoate de benzotriazol-1-yle (1,8 éq), 212 mg de l-(l-Éthyl-ρroρyl)-3-{4-[4-(2- méthoxy-éthylamino)-phénoxy]-phényl}-urée, évapore le solvant sous vide à 60°C et maintient le mélange sous vide à 60°C pendant 1 h et ensuite à TA 12 h. On reprend le milieu réactionnel au DCM, lave avec une solution aqueuse saturée en Na2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre le filtrat. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après purification du milieu réactionnel par HPLC semi-préparative, suivie par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 253 :
4-(l-Butyl-pipéridin-4-vIoxyVN-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyI)-ttréidol-2-méthoxy- phénoxyl-phénylVN-(2-méthoxy-éthylV3-méthyl-benzamide
On obtient le produit attendu par réaction du 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3- méthyl-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-(l-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(2- méthoxy-éthylamino)-phénoxy]-phényl}-urée selon le mode opératoire décrit à l'Exemple
252.
Exemple 254 : 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxyVN-(4-f4-r3-(l-éthvI-propyD-uréidol-phénoxyl-2-fluoro- phénylV3-méthoxy-benzamide
On met en solution dans 2 mL de DMF à TA 116 mg de l-[4-(4-Amino-3-fiuoro- phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et le 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthoxy- benzoate de benzotriazol-1-yle obtenu tel que décrit à l'Exemple 24. On évapore le solvant sous vide à 60°C et on maintient le résidu sous vide à 60°C pendant 1 h puis 6 j à
TA. On reprend le résidu dans du DCM, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore le filtrat. On isole le produit attendu sous forme de sel de TFA selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1.
Exemple 255 : 4-(l-ButvI-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-r3-fl-éthyl-propyl)-uréidol-3-fluoro-phénoxyl- phényl)-3-méthoxy-benzamide
On met en solution dans 2 mL de DMF à TA 148 mg de l-[4-(4-Amino-phénoxy)- 2-fluoro-phényl]-3-(l-étliyl-propyl)-urée et le 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthoxy- benzoate de benzotriazol-1-yle et on agite 4 jours à TA. On reprend le résidu avec de l'eau, filtre, lave le précipité à l'eau. On isole le produit attendu sous forme de sel de TFA après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivi par une HPLC semi-préparative.
Exemple 256 : N-(4-{2-Éthoxy-4-r3-ri-éthvI-propyn-uréidol-phénoxy}-phénylV3-méthvI-4-fl- méthvI-pipéridui-4-yloxy)-benzamide
A/ 3-Méthyl-4-(l-méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite 1 h à TA un mélange de 418 mg d'acide 3-Méthyl-4-(l-méthyl-pipéridin-
4-yloxy)-benzoïque, 350 mg de TBTU, 147 mg d'HOBT et 0,43 mL de DIEA dans 10 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape
A.
B/ N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-ri-éthyl-propyl)-uréido1-ρhénoxy>-phényl)-3-méthyl-4-d- méthyl-pipéridm-4-yloxy)-benzamide
On met en solution dans 8 mL de DMF à TA, le produit obtenu à l'étape précédente, 200 mg de 1 - [4-(4- Amino-phénoxy)-3 -éthoxy-phényl] -3 -( 1 -éthyl-propyl)-urée, évapore le solvant sous vide à 60°C et maintient le mélange sous vide à 60°C pendant 1 h .
On traite le milieu réactionnel et isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 251.
Exemple 257 :
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propylVuréidol-3-fluoro-phénoxy>-phénylV3-méthyl-4-ri-méthyl- pipéridin-4-yloxyVbenzamide
On met en solution dans 5 mL de DMF à TA, 74 mg de l-[4-(4-Amino-phénoxy)-
2-fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, le 3-Méthyl-4-(l-méthyl-pipéridin-4-yloxy)- benzoate de benzotriazol-1-yle (1,2 éq), évapore le solvant sous vide à 60°C et maintient le mélange sous vide à 60°C pendant 1 h . On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 257 on obtient les composés suivants:
N-(4-{4-r3-(l-ÉthvI-propyl)-uréidol-phénoxy}-2-fluoro-phénylV3-méthyl-4-(l-méthyl- pipéridin-4-vIoxyVbenzamide (Exemple 258 ) ; on obtient le produit attendu à partir du 3-Méthyl-4-(l-méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoàte de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4- Amino-3 -fiuoro-phenoxy)-phényl] -3 -( 1 -éthyl-propyl)-urée.
N-(4-(2-Éthoxy--4-r3-(l-éthvI-propyl)-uréido1-phénoxy}-2-flttoro-phénylV3-méthvI-4- (l-méthyI-pipéridfa-4-yloxyVbenzamide (Exemple 259) : on obtient le produit attendu à partir du 3-Méthyl-4-(l-méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-ρropyl)-urée.
Exemple 260 :
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-éthoxy-4-f3-(l-éthvI-propyI)-uréido1-phénoxy}-
2-fluoro-phénylVbenzamide
On met en solution dans 2 mL de DMF à TA5 73 mg de l-[4-(4-Amino-3-fluoro- phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et le 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)- benzoate de benzotriazol-1-yle (2,3 éq), évapore le solvant sous vide à 60°C, maintient le mélange sous vide à 60°C pendant 1 h et 48 h à TA . On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivi par une précipitation à l'éther isopropylique et lavage au pentane.
Exemple 261
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxyVN-(4-{2-éthoxy-4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-phénoxyl- phényl)-N-(2-méthoxy-éthylVbenzamide On met en solution dans 2 mL de DMF à TA 208 mg de l-{3-Éthoxy-4-[4-(2- méthoxy-éthylamino)-phénoxy]-phényl}-3-(l-éthyl-propyl)-urée et , le 4-(l-Butyl- pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle (1,2 éq). On évaporé le solvant sous vide à 60°C et on maintient le résidu sous vide à 60°C pendant 4 h, puis 12 h à TA. On reprend le résidu dans du DCM, lave à l'eau, avec une solution aqueuse saturée en Na2CO3, puis à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore le filtrat. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie par le traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et lavage du précipité obtenu à l'éther éthylique.
Exemple 262 4-(l-Butyl-pipéridm-4-yloxyVN-(2-éthoxy-éthyl)-N-f4-(4-r3-fl-éthyl-propylVuréido1- 2-méthoxy-phénoxyl-phénvD-benzamide
On met en solution dans 8 mL de DMF à TA, le 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3- méthyl-benzoate de benzotriazol-1-yle (1,5 éq), 275 mg de l-{4-[4-(2-Éthoxy- éthylamino)-phénoxy]-3-méthoxy-phényl}-3-(l-éthyl-propyl)-urée, évapore le solvant sous vide à 6O0C et maintient le mélange sous vide à 60°C pendant 1 h et ensuite à TA 12 h. On ajoute au milieu réactionnel 5 mL du mélange DCM/H2O/TFA 1/ 1/0,1 (v/v/v) et on agite 1 h à TA. On concentre à sec le milieu réactionnel, reprend le résidu au DCM, lave avec une solution aqueuse saturée en Na2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate selon le mode opératoire décrit à 1 ' Exemple 261.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 262 on obtient les composés suivants :
4-(l-ButvI-pipéridin-4-yloxyVN-(4-(4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxyl-phénvD-benzamide (Exemple 263) : on obtient le produit attendu à partir du 4- (l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4- Amino-phénoxy)-2-fluoro-5-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-vIoxyVN-f4-(4-r3-(l-éthyl-propylVuréidol-2.5-difluoro- phénoxyl-phénvD-benzamide (Exemple 264) : on obtient le produit attendu à partir du 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoate debenzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4- Amino-phénoxy)-2,5-difluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée.
Exemple 265
Acide l-(l-Méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-f3-(l-éthvI-propyl)- uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-amide
A/ l-(l-Méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylate de benzotriazol-1-yle
On agite Ih à TA un mélange de 1,55 g d'acide l-(l-Méthyl-pipéridin-4-yl)-lH- indole-5-carboxylique , 1,25 g de TBTU, 527 mg d'HOBT et 1,56 mL de DIEA dans 20 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ Acide l-fl-Méthyl-pipéridm-4-ylHH-indole-5-carboxylique (4-(4-r3-ri-éthyl-propyl)- uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -phényD- amide On met en solution dans 8 mL de DMF à TA, 344 mg de l-[4-(4-Amino-phénoxy)-
3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, 1,5 éq du produit obtenu à l'étape précédente, évapore le solvant sous vide à 60°C et maintient le mélange sous vide à 60°C pendant 1 h . Après évaporation, on isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après purification du milieu réactionnel par HPLC semi-préparative, suivie par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 266
Acide l-(l-Méthyl-pipéridin-4-ylVlH-indole-5-carboxylique (4-(4-[3-fl-éthyl-propylV uréidol-phénoxyl-3-méthoxyméthyl-phénylVamide On obtient le produit attendu à partir du l-(l-Méthyl-ρipéridin-4-yl)-lH-indole-5- carboxylate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4-Amino-2-méthoxyméthyl-phénoxy)- phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 265.
Exemple 267 Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-ylVlH-indole-5-carboxylique (4-(4-r3-(l-éthyl-propylV uréidol-5-flttoro-2-méthoxy-phénoxy}-phénylVamide
A/ l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-mdole-5-carboxylate de benzotriazol-1-yle
On agite 1 h à TA un mélange de 249 mg d'acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH- indole-5-carboxylique, 346 mg de TBTU, 146 mg d'HOBT et 0,43 mL de DIEA dans 5 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1 , étape A.
B/ Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)- lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido]-5-fluoro-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-amide
On obtient le produit attendu à partir de 200 mg de l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2- fluoro-5-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et du composé obtenu à l'étape précédente (1,5 éq) selon le mode opératoire décrit à l'exemple 265, étape B.
RMN 1H : 10,5 (s, IH) ; 10,10(s, IH) ; 8,28 (m, 2H) ; 8,20 (d, 2H) ; 7,8 (d, 2H) ; 7,75-7,70
(m; 3H) ; 7,5 (d, IH) ; 7,00 (d, IH) ; 6,83 (d, 2H) ; 6,67 (d, IH) ; 6,5 (d, IH) ; 4,85-4,75
(m, IH) ; 3,68 (s; 3H); 3,67-3,62 (m, 2H); 3,55-3,40 (m, IH); 3,22-3,12 (m, IH); 3,11-3,01 (m, IH); 2,49 (m, 2H); 2,22-2,15(m, 2H); 1,79-1,65 (m, 2H); 1,55-1,43 (m, 2H) ; 1,43-
1,40 (m, 4 H) ; 0,94 (t, 3H) ; 0,87 (t, 6H). MS TAPCf): 644 (M+H)+
Analyse élémentaire : trouvé C 63,40 ; H 7,06 ; N 9,92 ; calculé pour C37H46FN5O4. 1
HCl.1 H2O C 63,64 ; H 7,07 ; N 10,03
Exemple 268
Acide l-ri-Butyl-pipéridin-4-vn-lH-indoIe-5-carboxylique (4-{2-éthoxy-4-r3-(l-éthvI- propyl)-ttréido1-phénoxy}-2-fluoro-phényl)-amide
On met en solution dans 15 mL de DMF à TA 250 mg de l-[4-(4-Amino-3-fluoro- phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et le l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH- indole-5-carboxylate de benzotriazol-l-yle_(l éq). On évapore le solvant sous vide à 6O0C et on maintient le résidu sous vide à 60°C pendant 4 h, puis 12 h à TA. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore le filtrat. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et lavage du précipité ainsi obtenu à l'acétate d'éthyle.
Exemple 269
Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl')-lH-indole-5-carboxylique (4-{2-éthoxy-4-f3-(l-éthyl- propyD-uréidoi-phénoxyl-phénvD-amide
On met en solution dans 2 mL de DMF à TA, 250 mg de l-[4-(4-Amino-phénoxy)- 3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, le l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5- carboxylate de benzotriazol-l-yle_(l,l éq), évapore le solvant sous vide à 600C, maintient le mélange sous vide à 600C pendant 1 h et 48 h à TA . On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivi par précipitation à l'acétone et lavage du précipité ainsi obtenu au pentane.
Exemple 270 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxyVN-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-2.5-difluoro-benzainide
A / 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2.5-difluoro-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite 1 h à TA un mélange de 420 mg d'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)- 2,5-difluoro-benzoïque, 502 mg de TBTU, 211 mg d'HOBT et 0,79 mL de DIEA dans 40 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ 4-Cl -Butyl-ρipéridin-4-yloxy)-N-(4- (4-[3-(I -éthyl-propyl)-uréido1-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-2,5-difluoro-benzamide
On agite 12 h à TA un mélange de 2 mL de DMF, 157 mg de l-[4-(4-Amino- phénoxy)-2-fluoro-5-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et de 4-(l-Butyl-pipéridin- 4-yloxy)-2,5-difluoro-benzoate de benzotriazol-1-yle (1,4 éq). On concentre à sec, reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, avec une solution aqueuse saturée en Na2CO3, puis à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore le filtrat. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMMeOHTNH4OH 94/6/0,6 (v/v/v), suivie par une traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et lavage du précipité ainsi obtenu au pentane.
Exemple 271
4-fl-ButvI-pipéridin-4-vIoxyVN-f4-(4-r3-fl-éthvI-propyD-uréidol-2.5-difluoro- phénoxy}-phénylV2.5-difluoro-benzamide On obtient le produit attendu à partir du 4-(l -Butyl-ρipéridin-4-yloxy)-2,5-difluoro- benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2,5-difluoro-phényl]-3- (l-éthyl-propyl)-urée selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 270.
Exemple 272 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxyVN-(4-{2-éthoxy-4-r3-(l-éthyl-propyl)-ttréidol-phénoxy}- phényl)-2.,5-difluoro-benzamide
Méthode 1 : On obtient le produit attendu à partir du 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2,5- difluoro-benzoate de benzotriazol-1-yle et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthoxy- phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 270 en chromatographiant directement le milieu réactionnel.
Méthode 2 : On chauffe 1 h à 58°C 500 mg d'acide 4-(l-Butyl-ρipéridin-4-yloxy)-2,5- difluoro-benzoïque avec 6 mL de chlorure d'oxalyle. On évapore le milieu réactionnel sous vide, on ajoute au chlorure d'acide formé 10 mL de DMF, de la DIEA (920 μL) et la l-[4- (4-Amino-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée (523 mg) et on agite 30 min à TA. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
RMN 1H : 10,28 (s, IH) ; 10,19 (s, IH) ; 8,50 (s, IH) ; 7,62-7,57 (m, 3H) ; 7,48-7,42 (m, IH) ; 7,39 (d; IH) ; 6,89 (d, IH) ; 6,90-6,78 (m, 3H) ; 6,04 (d, 2H) ; 4,90 (m, 0,6H) ; 4,70 (m, 0,4H) ; 3,95 (q, 2H) ; 3,56 (m; IH); 3,48-3,37 (m, IH); 3,12-2,97 (m, 4H); 2,28 (m, IH); 2,17 (m, IH); 2,09 (m, IH); 1,95 (m, IH); 1,71-1,64 (m, 2H); 1,50-1,40 (m, 2H) ; 1,45-1,34 (m, 4H) ; 1,18 (t, 3H) ; 0,92 (t, 3H) ;: 0,88 (t, 6H). MS (APCf 1: 653 (M+H)+
Analyse élémentaire : trouvé C 62,02 ; H 6,93 ; N 7,96 ; calculé pour C36H46F2N4O5. 1 HCl.0,5 H2O C 61,93 ; H 6,93 ; N 8,02
Exemple 273
4-(l-ButvI-3-fluoro-pipéridin-4-yloxyVN-(4-{2-éthoxy-4-r3-(l-éthyl-propylVuréido1- phénoxyl-phénvD-benzamide A/ 4-(l-Butyl-3-fluoro-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite 1 h à TA un mélange de 185 mg d'acide 4-(l-Butyl-3-fluoro-pipéridin-4- yloxy)-benzoique, 261 mg de TBTU, 109 mg d'HOBT et 0,41 mL de DIEA dans 10 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A. B/ 4-ri-Butyl-3-fluoro-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-(2-éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido1- phénoxy} -phényD-benzamide
On met en solution dans 3 mL de DMF à TA 143 mg de l-[4-(4-Amino-phénoxy)- 3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et le composé préparé à l'étape précédente. On évapore le solvant sous vide à 60°C et on maintient le résidu sous vide. à 60°C pendant 12 h. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie sur silice en élaunt par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et lavage du précipité ainsi formé à l'éther éthylique.
Exemple 274 4-(l-Diméhylamino-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2"éthoxy-4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréidol- phénoxyl-phénvD-benzamide
A/ l-Diméthylamino-pipéridin-4-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite Ih à TA un mélange de 400 mg d'acide 4-(l-Diméthylamino-pipéridin-4- yloxy)-benzoïque, 470 mg de TBTU, 202 mg d'HOBT et 0,57 mL de DIEA dans 5 mL de DCM. On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ 4-ri-Diméhylamino-pipéridin-4-yloxy)-N-r4-{2-éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]- phénoxy} -phényD-benzamide
On met en solution dans 2 mL de DMF à TA 250 mg de l-[4-(4-Amino-phénoxy)-
3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et 500 mg du composé obtenu à l'étape précédente, évapore le solvant sous vide à 60°C, maintient le mélange sous vide à 60°C pendant 1 h et 48 h à TA .On reprend le milieu réactionnel au DCM, le lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange
DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivi par précipitation à l'éther isopropylique, lavage à l'acétone et au pentane.
Exemple 275
4-(l-Butyl-pyrrolidin-3-vIoxy')-N-f4-(2-éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propylVuréidol- phénoxyl-phényD-benzamide
A/ 4-(l-Butyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzoate de benzotriazol-1-yle On agite 1 h à TA un mélange de 200 mg d'acide 4-(l-Butyl-pyrrolidin-3-yloxy)- benzoïque, 278 mg de TBTU, 116 mg d'HOBT et 0,35 mL de DIEA dans 20 mL de DCM.
On isole le produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, étape A.
B/ A-(I -Butyl-pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4- (2-éthoxy-4-|"3-n -éthyl-propyl)-uréido]- phénoxy) -phényl)-benzamide On met en solution dans 2 mL de DMF à TA 230 mg de l-[4-(4-Amino-phénoxy)-
3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée et le composé obtenu à l'étape précédente, évapore le solvant sous vide à 60°C, maintient le mélange sous vide à 60°C pendant 1 h et
12 h à TA . On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et lavage du précipité ainsi obtenu à l'eau et au pentane.
Exemple 276
4-[(l-Butylφipéridm-4-yl)-méthyl-ainino]-N-(4-{4-[3-(l-étliyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide
AJ 4-[(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-méthyl-amino]-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite Ih à TA un mélange de 500 mg d'acide 4-[(l-Butyl-pipéridin-4-yl)- méthyl-amino]-benzoïque, 719 mg de TBTU, 302 mg d'HOBT et 1,49 mL de DIEA dans
220 mL de DCM. On lave le milieu réactionnel avec une solution IN de KOH, à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat.
B/ 4-|"(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-méthyl-amino1-N-f4-(4-|'3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-2- méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide
On dilue le composé obtenu à l'étape précédente dans 9 mL de DMF, ajoute 6 mL de cette solution à 263 mg de l-[4-(4-Amino-phéήoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée, évapore le solvant sous vide à 60°C, maintient le mélange sous vide à 60°C pendant 1 h et 12 h à TA. On reprend le milieu réactionnel avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on filtre, lave le précipité avec une solution aqueuse diluée de NaHCO3. On lave la phase organique avec une solution diluée de NaHCO3, à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre à sec. On rassemble le résidu obtenu avec le précipité et on purifie le mélange par une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et lavage du précipité ainsi obtenu à l'éther éthylique.
Exemple 277
4-[(l-ButvI-pipéridin-4-ylVméthvI-aminol-N-(4-(4-[3-(l-éthyl-propyl')-uréido1-5- fluoro-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide
On met en solution dans 8 mL de DMF à TA, le 4-[(l-Butyl-pipéridin-4-yl)- méthyl-amino]-benzoate de benzotriazol-1-yle (2 éq) , la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2- fluoro-5-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, évapore le solvant sous vide à 60°C et maintient le mélange sous vide à 60°C pendant 1 h et ensuite à TA 12 h. On ajoute au milieu réactionnel 10 mL du mélange DCM/H2O/TFA : 1/1/0,1 et on agite 1 h à TA. On concentre à sec le milieu réactionnel, reprend le résidu au DCM, lave avec une solution aqueuse diluée de K2CO3, sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, concentre le filtrat. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie sur silice éluée par le mélange acétate d'éthyle/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et lavage du précipité ainsi obtenu à l'éther éthylique.
Exemple 278
4-r(l-Btttyl-pipéridm-4-yl)-méthyl-amino1-N-r4-{4-f3-(l-éthyl-propylVuréidol-3- fluoro-phénoxyl-phénvD-benzamide
On obtient le produit attendu à partir du 4-[(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-méthyl- amino]-benzoate de benzotriazol-1-yle (1,5 éq) et de la l-[4-(4-Arnino-phénoxy)-2-fluoro- phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée selon le mode opératoire de l'Exemple 275 étape B.
Exemple 279
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxyV2-chloro-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy- phénoxyl-phénylVbenzamide
Selon la Procédure générale I, on active 327 mg d'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4- yloxy)-2-chloro-benzoïque en présence d'un mélange TBTU/HOBT pendant 30 min à TA, ajoute 240 mg de l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, agite 48 h à TA et évapore sous vide. On isole le produit attendu sous forme de sel de TFA après purification par HPLC semi-préparative.
Exemple 280 Acide l-(l-ButvI-pipéridm-4-ylV2,3-dihydro-lH-indole-5-carboxylique (4-f2-éthoxy- 4-r3-(l-éthvI-propylVuréido1-phénoxyl-phényl)-amide
Selon la Procédure générale I, on active 40 mg d'acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)- 2,3-dihydro-lH-indole-5-carboxylique en présence d'un mélange TBTU/HOBT pendant 30 min à TA, ajoute 106 mg de l-[4-(4-Aminp-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée, évapore le solvant sous vide à 60°C, maintient le mélange sous vide à 60°C pendant 1 h et 12 h à TA . On isole le produit attendu sous forme de sel de TFA après purification par HPLC semi-préparative.
Exemple 281 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxyVN-(4-{4-f3-(l-éthyl-propylVuréido1-2-méthoxy- phénoxy>-phénylV2-méthyl-benzamide
Selon la procédure générale Ll, on active en présence d'un mélange EDCI/HOBT 300 mg d'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-méthyl-benzoïque, ajoute 378 mg de l-[4- (4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, agite 48 h à TA et évapore le solvant sous vide. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4θH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie d'un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et lavage du précipité formé au dùsopropyl éther.
Exemple 283
N-(4-(2-Éthoxy-4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-phénoxy}-phénylV4-(4-éthyl-pipérazin- 1-vD-benzamide
Selon la Procédure générale Ll, on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(4-éthyl- pipérazin-l-yl)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie d'un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et un lavage du précipité ainsi obtenu à l' éther éthylique.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 283 on obtient les composés suivants : N-(4-{2-Éthoxy-4-r3-(l-éthvI-Dropyl)-uréido1-phénoxy)-phényl)-4-(4-méthvI- ri.,41diazépan-l-vD-penzamide (Exemple 282)
On obtient le produit attendu à partir d'acide 4-(4-Méthyl-[l,4]diazépan-l-yl)- benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), reprise dans le MeOH et précipitation à l'HCl 5N dans l'isopropanol.
Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxyIique (4-(4-r3-(l-éthyI-propyD- uréidol-phénoxyl-phényl)-amide (Exemple 284) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide l-(l-Butyl-piperidin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique et de l-[4-(4-Amino- phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de base libre après une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v).
4-(4-Butyl-pipérazin-l-yl)-N-(4-{2-éthoxy-4-[3-(l-;éthyl-propyl)-uréidol-phénoxyl- phénvD-benzamide (Exemple 285) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(4- Butyl-pipérazin-l-yl)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l- éthyl-propyl)-urée.
4-(4-Butyl-π.41diazépan-l-yl)-N-(4-{4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-5-fluoro-2- méthoxy-phénoxyl-phénvD-benzamide (Exemple 286) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(4-Butyl-[l,4]diazépan-l-yl)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino- phénoxy)-2-fluoro-5-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée.
4-(4-Butyl-ri.41diazépan-l-yl)-N-(4-{4-[3-(l-éthvI-propyl)-uréidol-2-méthoxy- phénoxyl-phénvD-benzamide (Exemple 287) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(4-Butyl-[l,4]diazépan-l-yl)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3- méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-prόpyl)-uréidol-3-fluoro-phénoxy}- phényl)-3-méthvI-benzamide (Exemple 288) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino- phénoxy)-2-fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, Tactivation de l'acide ainsi que le couplage avec l' aminé se faisant dans le DCM en tant que solvant à la place du DMF. On lave le milieu réactionnel avec une solution aqueuse saturée en NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie d'un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et un lavage du précipité ainsi obtenu à l'acétate d'éthyle.
4-(l-ButyI-pipéridin-4"yloxy')-N-(4-{2-(2-diméthylamino-éthoxy)-4-[3-(l-éthyl- propyl)-uréido1-phénoxyl-2-fluoro-phényl)-benzamide (Exemple 289) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4- Amino-3 -fluoro-phénoxy)-3 -(2-diméthylamino-éthoxy)-phényl] -3 -( 1 -éthyl-propyl)-urée. On lave le milieu réactionnel avec une solution aqueuse saturée en NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre. On isole le produit attendu sous forme de sel de TFA après une une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie d'une HPLC semi-préparative.
Exemple 290
Acide l-(l-Btttyl-pipéridin-4-yl')-lH-indole-5-carboxylique-(4-{4-f3-(l-éthvI-propyl)- ttréido]-phénoxyl-3-méthyl-phényI)-amide
Selon la Procédure générale L3, on met en réaction 200 mg d'acide 1-(1-Butyl- pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique et 230 mg de l-[4-(4-Amino-2-méthyl- phénoxy)-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, en présence d'un mélange EDCLΗOBT. On
: isolé le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie d'un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et un lavage du précipité ainsi obtenu à l'acétate d'éthyle.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 290 on obtient les composés suivants :
4-(4-ButvI-ri.41diazépan-l-ylVN-(4-{2-éthoxy-4-r3-(l-éthyl-propyn-uréido1-phénoxyl- phénvD-benzamide (Exemple 291) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(4- Butyl-[l,4]diazépan-l-yl)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]- 3-(l-éthyl-propyl)-urée.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-2-fluoro-5-méthyl-benzamide (Exemple 292) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-fluoro-5-méthyl-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-5-méthoxy-ρhényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. 4-(l-Btttyl-pipéridin-4-vIoxy)-N-(4-f2-éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyI)-uréidol-phénoxyl- phénvIV2-flttoro-5-méthvI-benzamide (Exemple 293) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-fluoro-5-méthyl-benzqïque et de la l-[4- (4- Amino-phénoxy)-3 -éthoxy-phényl] -3 -( 1 -éthyl-propyl)-urée.
N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthvI-propyIVuréidol-phénoxyl-phényl)-4-(4-éthyl-pipérazin- 1-ylméthvD-benzamide (Exemple 294) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(4-Éthyl-pipérazin-l-ylméhyl)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthoxy- phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu avec du DCM, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre à sec. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie d'un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et un lavage du précipité ainsi obtenu au diéthyl éther.
Acide l-(l-Btttyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-f3-(l-éthyl-propyD- ttréidol-2,5-difluoro-phénoxy}-phényl)-amide (Exemple 295) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique et de la 1- [4-(4-Amino-phénoxy)-2,5-difluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, en réalisant le < couplage avec l' aminé 5 jours à TA. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie d'un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et un lavage du précipité ainsi obtenu au diéthyl éther.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-2.5-difluoro- . phénoxy}-phényl)-3-méthyl-benzamide (Exemple 296) ; on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino- phénoxy)-2,5-difluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, en réalisant le couplage avec l'aminé 4 jours à TA. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie sur silice éluée par le mélange ï)CM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie d'un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et un lavage du précipité ainsi obtenu au diéthyl éther.
RMN 1H : 10,5 (s, IH) ; 10,07 (s, IH) ; 8,46 (s, IH) ; 8,20 (m, IH) ; 7,83 (m, 2H) ; 7,22- 7,11 (m; 2H) ; 6,95 (d, 2H) ; 6,6 (d, IH) ; 4,9 (m 0,6H) ; 4,68 (m, 0,5H) ; 3,58-3,39 (m, 2H) ; 3,09-3,02 (m, 4H) ; 2,30 (s; 3H); 2,24-2,21 (m, 2H); 2,09 (m, 2H); 2,00-1,9 (m, IH); 1,69 (m, 2H); 1,55-1,45 (m, 2H); l,38-l,30(m, 4H); 0,92 (t, 3H); 0,86 (t, 6H) MS TAPCl+V 623 (M+H)+
Analyse élémentaire : trouvé C 62,07 ; H 6,87 ; N 8,12 ; calculé pour C35H44F2N4O4.
1HC1.1 H2O C 62,07 ; H 7,00 ; N 8,27
Acide 2-Méthyl-l.,2,3.,4-tétrahvdro-benzor4,51furoF3.2-clpyridine-8-carboxylique (4- {4-F3-(l-Éthyl-propylVttréidol-2-méthoxy-phénoxyl-phényl)-amide (Exemple 297) :
On obtient le produit attendu à partir de l'acide 2-Méthyl- 1,2,3 ,4-tetrahydro- benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine-8-carboxylique et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3- méthoxy-phényl]-3-(l~éthyl-propyl)-urée, en réalisant le couplage avec l'aminé 4 jours à TA. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie d'un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et un lavage du précipité ainsi obtenu au diéthyl éther.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-r3-(l-éthvI-propyl*)-uréido1-3-fluoro-phénoxy}- 3-méthvI-phényl)-benzamide (Exemple 298) : On obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-2-méthyl- phénoxy)-2-fluoro-ρhényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu avec du DCM, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre à sec. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH-jOH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie d'un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et un lavage du précipité ainsi obtenu au diéthyl éther.
4-(4-Butyl-pipérazin-l-yl)-N-(4-f2-éthoxy-4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-phénoxy}- phényl)-2-fmoro-5-méthyl-benzamide (Exemple 299) : On obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(4-Butyl-pipérazin-l-yl)-2-fluoro-5-méthyl-benzoïque et de la l-[4-(4- Amino-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, en chauffant 3 h le milieu réactionnel à reflux. On lave le milieu réactionnel à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre le filtrat. On isole le produit sous forme de base par précipitation dans un mélange acétate d'éthyle/ diéthyl éther.
Exemple 300
4-(l-ButvI-pipéridin-4-vIoxy)-N-(4-(4-r3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy- phénoxyl-phénvI)-N-(tétrahvdro-pyran-4-yl)-benzamide On chauffe 22 h à reflux 1 g d'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque avec
2 mL de chlorure de thionyle dans 20 mL de DCE. On évapore le milieu réactionnel sous vide. On ajoute 166 mg du chlorure d'acide ainsi formé et de la TEA (1 éq) en solution dans 2 mL de DCE à une solution de l-(l-Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(tétrahydro- pyran-4-ylamino)-phénoxy]-phényl}-urée (léq) et de TEA (2 éq) dans 5 mL de DCE et chauffe 3 h à 6O0C. Après retour à TA on lave le milieu réactionnel à l'eau, avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3, à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre le filtrat. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 300 on obtient les composés suivants :
4-(l-ButvI-pipéridin-4-yloxy')-N-(4-(4-f3-ri-éthyl-propyI)-uréidol-2-méthoxy- phénoxyl-phénvD-N-fl-méthoxy-l-méthyl-éthylVbenzamide (Exemple 301) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-piperidin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1 -(I -Éthyl-ρropyl)-3- {3-méthoxy-4-[4-(2-méthoxy-l -méthyl-éthylamino)-ρhénoxy]- phényl}-urée.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxyVN-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-N-(2-méthoxy-propyl)-benzamide (Exemple 302) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la L-(I- Éthyl-propyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(2-méthoxy-propylamino)-phénoxy]-phényl}-urée, en faisant le couplage. avec l'aminé en présence de DIEA (2,2 éq) à la place de la TEA, dans 40 mL de DCE 12 h à TA. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,4 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-2-méthoxy- phénoxyl-phényl)-N-(tétrahvdro-furan-3-yl)-benzamide (Exemple 303) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la 1-(1- Éthyl-ρropyl)-3-{3-méthoxy-4-[4-(tétrahydro-furan-3-ylamino)-phénoxy]-phényl}-urée, en faisant le couplage avec l'aminé dans 20 mL de DCE 12 h à TA. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après purification du milieu réactionnel par HPLC semi-préparative, suivie par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
4-ri-Butyl-pipéridin-4-yloxyVN-f4-(4-r3-(l-éthyl-propyn-uréido1-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-N-(tétrahvdro-furan-2-vIméthylVbenzamide (Exemple 304) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoïque et de la l-(l-Éthyl-propyl)-3-(3-méthoxy-4-{4-[(tétrahydro-furan-2-ylméthyl)-amino]- phénoxy}-phényl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après purification du milieu réactionnel par HPLC semi-préparative, suivie par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-vIoxyVN-éthyl-N-f4-{4-r3-fl-éthyl-propyn-uréidol-5-fluoro-2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-3-méthyl-benzamide (Exemple 305) : on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque et de l-[4-(4- Éthylamino-phénoxy)-2-fluoro-5-méthoxy-ρhényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée, en utilisant le DCM comme solvant pour la formation du chlorure d'acide et le couplage avec l'aminé, et en effectuant Ie1 couplage avec l'aminé en présence de DIEA (1,1 éq) à la place de la TEA.
Exemple 306 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido1-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxyl-phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-3-méthyl-benzamide :
On chauffe 4 h au reflux 234 mg d'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl- benzoïque avec 4 mL de chlorure de thionyle. On évapore le milieu réactionnel sous vide. On ajoute au chlorure d'acide ainsi obtenu 10 mL de DCM, la TEA (200 μL) et la 1-(1- Éthyl-propyl)-3-{2-fluoro-5-méthoxy-4-[4-(2-méthoxy-éthylamino)-phénoxy]-phényl}- urée (léq), on agite 48 h à TA. On lave le milieu réactionnel à l'eau, avec une solution saturée en NaHCO3, à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre le filtrat. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On obtient le chlorhydrate par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 306 on obtient les composés suivants :
4-(l-Btttyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-éthoxy-4-r3-(l-éthyl-propyD-uréidol-5-fluoro- phénoxy}-phényl)-3-méthyl-benzamide (Exemple 307) : On obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino- phénoxy)-5-éthoxy-2-fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-vIoxy)-N-{4-[5-flttoro-4-(3-isopropyl-uréidoV2-méthoxy- phénoxyl-phénvU-3-méthyl-benzamide (Exemple 308) : On obtient le produit attendu sous forme de base à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-5-méthoxy-phényl]-3-isopropyl-urée selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 306 sans faire de chromatographie sur silice.
RMN 1H : 9,98 (s, IH) ; 8,16 (m, IH) ; 8,03 (m, IH) ; 7,77 (m, 2H) ; 7,65 (d; 2H) ; 7,08 (m, IH) ; 7,01 (m, IH) ; 6,81 (m, 2H) ; 6,53 (m, IH) ; 4,59 (m, IH) ; 3,75 (m, IH) ; 3,67
(m, 3H); 2,72 (m, 2H); 2,22 (m, 4H); 1,97 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,44 (m, 2H); 1,30 (m,
2H); 1,10 (m, 6H); 0,88 (m, 3 H).
MS (APCI+): 607 (M+H)+
Analyse élémentaire : trouvé C 63,83 ; H 7,02 ; N 8,04 ; calculé pour C34H43FN4O5. 2 H2O C 63,53 ; H 7,375 ; N 8,72
4-(l-Butyl-pipéridin-4-vIoxyVN-(4-{2-éthoxy-4-r3-(l-éthyI-propyπ-uréidol-5-flttoro- phénoxyl-phényl)-2-fluoro-5-méthyl-benzamide (Exemple 309) ; On fait réagir l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-fiuoro-5-méthyl-benzoïque et la l-[4-(4-Amino- phénoxy)-5-éthoxy-2-fluoro-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous forme de sel de TFA après purification du milieu réactionnel par une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie par une HPLC semi-préparative.
(1-Éthyl-propyD-carbamate de 4-{4-f4-(l-butyl-pipéridm-4-yloxy)-3-méthyl- benzoylaminoi-phénoxyl-3-méthoxy-phényle (Exemple 310) : On fait réagir l'acide 4- (l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque et le (l-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-(4- amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényle selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 306 en utilisant 1,5 éq d'acide et 1 éq d'aminé. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après purification du milieu réactionnel par une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et un lavage du précipité ainsi obtenu au diéthyl éther.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{5-fluoro-2-méthoxy-4-r3-(l-méthoxyméthyl- propyl)-uréidol-phénoxy}-phényl)-3-méthyl-benzamide (Exemple 311) : On fait réagir l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque et la l-[4-(4-Amino-phénoxy)- 2-fluoro-5-méthoxy-phényl]-3-(l-méthoxyméthyl-propyl)-urée selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 303 en utilisant 1,2 éq d'acide et 1 éq d'aminé. On isole le produit attendu sous forme de base libre après lavage du milieu réactionnel à l'eau, avec une solution diluée de soude, à l'eau, avec une solution aqueuse IN d'HCl, séchage de la phase organique sur MgSO4, filtration et concentration du filtrat.
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-proρyl)-uréidol-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-3-méthyI-benzamide (Exemple 312) : Méthode 1 : On obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4- yloxy)-3-méthyl-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fiuoro-5-méthoxy- phényl]-3-(l-éthyl-prόpyl)-urée selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 306 en faisant réagir l'aminé 2,5 h à TA. Méthode 2 : Selon la procédure générale Ll, on obtient le produit attendu à partir de l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque et de la l-[4-(4-Amino- phénoxy)-2-fluoro-5-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée. On isole le produit attendu sous formé de chlorhydrate après une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie d'un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et un lavage du précipité ainsi obtenu à l'acétate d'éthyle. RMN 1H : 10,00 (m, 2H) ; 8,25 (s, IH) ; 8,09 (d, IH) ; 7,8 (m, 2H) ; 7,65 (d, 2H) ; 7,2-7,1 (m, IH) ; 7,00 (d, 2H) ; 6,8 (d, 2H) ; 6,5 (d, IH) ; 4,9 (m, 0,6H) ; 4,7 (m, 0,4H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,6-3,52 (m, IH); 3,5-3,4 (m, IH); 3,18-3,00 (m, 2H); 2,35-2,05 (m, 6H); 1,9 (m, IH); 1,72-1,61 (m, 2H); 1,52-1,42 (m, 2H); 1,29-1,4 (m, 4H); 0,92 (t, 3H) ; 0,87 (t, 6H). MS (APCf): 635 (M+H)+ Analyse élémentaire : trouvé C 62,16 ; H 7,07 ; N 8,35 ; calculé pour C36H47FN4O5. 1 HCl.1,2 H2O C 62,41 ; H 7,33 ; N 8,09
Méthode 3 : On fait réagir l'acide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque et la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2-fluoro-5-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 306 en laissant agir l'aminé 2,5 h à TA. On purifie le produit sous forme de base libre par une chromatographie sur silice en éluant avec le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On reprend le produit obtenu dans de l'acétone en tiédissant la suspension à 40°C. Oh ajoute ensuite de l'acide maléique (1,1 éq). On laisse au repos 36 h la solution homogène obtenue, filtre les cristaux formés. On obtient ainsi le produit sous forme de maléate. MS (APCf): 635 (M+H)+ Analyse élémentaire : trouvé C 62,40 ; H 6,68 ; N 7,20 ; calculé pour C36H47FN4O5. 1 C4H4O4.1 H2O C 62,49 ; H 6,95 ; N 7,29
N-{4-[5-Fluoro-4-(3-isopropyl-uréido)-2-méthoxy-phénoxy1-phényl}-4-fl-(3-méthoxy- propyl)-pipéridin-4-yloxyl-3-méthyl-benzamide (Exemple 313) : On fait réagir l'acide 4- [ 1 -(3 -Méthoxy-propyl)-pipérid in-4-yloxy] -3 -méthyl-benzoïque et la 1 - [4-(4-Amino- phénoxy)-2-fluoro-5-méthoxy-phényl]-3-isopropyl-urée selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 306 pendant 5 h à TA. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après purification du milieu réactionnel par une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 9/1/0,5 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther et un lavage du précipité ainsi obtenu au diéthyl éther. RMN 1H : 10,8 (m, IH) ; 10,11 (s, IH) ; 8,30 (m, IH) ; 8,09 (d, IH) ; 7,88 (m, 2H) ; 7,73 (d; 2H) ; 7,23-7,17 (m, 2H) ; 7,06 (m, IH) ; 6,88 (d, 2H) ; 6,71 (m, IH) ; 4,98 (m, 0,6H) ; 4,72 (m, 0,4H) ; 3,85-3,79 (m; IH); 3,74 (s, 3H); 3,61 (m, IH); 3,47-3,42 (m, 3H); 3,31 (s, 3H); 3,20-3,09 (m, 4H) ; 2,36-2,27 (m, 5H); 2,15-2,00 (m, 4H); 1,13 (d, 6H). MS (APCf): 623 (M+H)+
Analyse élémentaire : trouvé C 60,58 ; H 6,78 ; N 8,09 ; calculé pour C34H43FN4O6. 1 HCl.1 H2O C 60,30 ; H 6,85 ; N 8,27
Exemple 314
4-(4-Butyl-fl,41diazépan-l-yl)-N-(4-{2-éthoxy-4-r3-(l-éthyl-propyl')-uréido1-phénoxy|- phényl)-2.5-difluoro-benzamide
On chauffe 1 h à 40°C 205 mg d'acide 4-(4-Butyl-[l,4]diazépan-l-yl)-2,5-difluoro- benzoïque avec 2 mL de chlorure d'oxalyle dans 5 mL de DCM, agite 2 jours à TA. On évapore le milieu réactionnel sous vide. On ajoute au chlorure d'acide ainsi formé 4 mL de THF, de la DIEA (2,7 éq) et la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthoxy-phényl]-3-(l-éthyl- propyl)-urée (1 éq), on agite 24 h à TA, concentre à sec. On reprend le résidu par du DCM, lave avec une solution aqueuse diluée de K2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. On isole le produit attendu sous forme de base libre après chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1 (v/v/v).
Exemple 315
4-(l-Butyl-pipéridm-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-2,5-difluoro-benzamide On chauffe 1 h à 550C 102 mg d'acide 4-(l-Butyl-ρiρéridin-4-yloxy)-2,5-difluoro- benzoïque avec 2 mL de chlorure d'oxalyle. On évapore le milieu réactionnel sous vide.On met en réaction le chlorure d'acide ainsi formé dans 2 mL de THF avec de la DIEA (2 éq) et la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-méthoxy-phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée (1 éq), on agite 48 h à TA, concentre à sec. On isole le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0, 1 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther,
Exemple 316 4-[l-(2-Éthoxy-éthylVpipéridin-4-yloxyl-N-(4-(4-f3-(l-éthyl-propylVuréido1-5-fluoro- 2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-3-méthyl-benzamide
AJ 4-d -Benzyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzonitrile
A une suspension de NaH (1,5 éq) dans le DMF (80 mL) on ajoute le 1-benzyl- pipéridin-4-ol (15 g) et on agite à TA pendant 45 min puis on chauffe à 50°C pendant 2 h. On ajoute ensuite le 4-chloro-3-méthylbenzonitrile (1 éq) et chauffe 12 h à 50°C. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu avec une solution aqueuse IN d'HCl, lave la phase aqueuse au TBME, filtre le précipité formé, le lave au MeOH. On obtient 11,7 g de produit attendu.
B/ Acide 4-(l-Benzyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoïque Selon la Procédure générale B, on isole 11,8 g de produit attendu par traitement du composé obtenu à l'étape précédente.
C/ 4-fl -Benzyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- (4-f 3-fl -éthyl-proρyl)-uréido1-5-fluoro-2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-3-méthyl-benzamide
On chauffe pendant 1 h à reflux 1,09 g de composé de l'étape précédente dans 20 ml de chlorure de thionyle. On évapore le milieu réactionnel sous vide. On met en réaction le chlorure d'acide ainsi formé dans 100 mL de DCM et 1,09 g du composé obtenu tel que décrit à la Préparation 154, en présence de 2 éq de TEA. On dilue le milieu réactionnel avec une solution aqueuse IN d'HCl, isole la gomme formée, la lave à l'eau, la reprend à l'acétone et évapore le solvant. On recristallise le solide obtenu dans 6 mL d'isopropanol chaud, filtre, lave à l'isopropanol froid. On obtient 1,6 g de produit attendu.
D/ N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-3-méthyl-
4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide On traite par de l'hydrogène à PA et TA le produit obtenu à l'étape précédente en solution dans l'éthanol en présence d'une quantité catalytique de Palladium à 10% sur charbon. On filtre le catalyseur et évapore le solvant sous vide. On obtient 1,39 g de produit attendu qui est utilisé tel quel. E/ 4-fl-(2-Éthoxy-éthyl)-pipéridin-4-yloxy1-N-(;4-{4-[3-(;i-éthyl-propyl)-uréido1-5-fluoro- 2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-3-méthyl-benzamide
On chauffe 6 h à 8O0C un mélange de 367 mg d'aminé obtenue à l'étape précédente, de DIEA (3 éq) et de 2-bromoéthyléthylether (2 éq) dans 8 mL de DMF. On évapore sous vide, reprend le résidu avec du DCM, lave avec une solution aqueuse IN d'HCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. Le produit attendu est obtenu sous forme de chlorhydrate après précipitation au diéthyl éther.
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'Exemple 315 on obtient les composés suivants :
N-(4-{4-r3-(l-Éthyl-propyl)-uréido1-5-fluoro-2-méthoxy-phénoxyl-phénvI)-4-n-f2- méthoxy-éthyI)-pipéridin-4-yIoxy1-3-méthyl-benzamide (Exemple 317) : On fait réagir la N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-3-méthyl-4- (pipéridin-4-yloxy)-benzamide avec le de 2-bromoéthylméthylether. On évapore sous vide, reprend le résidu avec du DCM, lave avec une solution aqueuse diluée en K2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. Le produit attendu est obtenu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie flash sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
N-(4-(4-[3-(l-ÉthvI-propyl)-uréido1-5"fluoro-2-méthoxy-phénoxyj-phényl)-4-fl-(3- méthoxy-propyI)-pipéridin-4-yloxy1-3-méthyl-benzamide (Exemple 318)
A/ 3-Méthoxy-propan-l-ol
On ajoute progressivement 9,3 g de sodium à 95 mL de propanediol, agite 1 h à TA, ajoute ensuite progressivement l'iodure de méthyle (25,6 g), agite 24 h à TA. On obtient 24 g de produit attendu par distillation (PA, 134°C) B/ l-Bromo-3-méthoxy-propane
On ajoute progressivement 11,2 mL de PBr3 dans une solution du composé obtenu à l'étape précédente dans 4,3 mL de pyridine en maintenant la température du milieu réactionnel inférieure à 60°C. On agite la solution 30 min à 600C, verse le milieu réactionnel dans de l'eau, agite 15 h à TA, extrait avec du DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. On obtient 10,6 g de produit attendu par distillation (PA, 108-1220C).
C/ N-r4-(4-r3-(l-Éthyl-ρroρvn-uréidol-5-fluoro-2-méthoxy-phénoxyl-ρhényl)-4-ri-(3- méthoxy-propyl)-pipéridin-4-yloxy]-3-méthyl-benzamide
On fait réagir le N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-3-méthyl-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide avec le l-bromo-3-méthoxy- propane. On évapore sous vide, reprend le résidu avec du DCM, lave à l'eau, avec une solution aqueuse IN d'HCl, avec une solution aqueuse IN de soude, à l'eau, filtre le précipité formé, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. On purifie le précipité ainsi que le résidu provenant de la phase organique par une chromatographie flash sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0,5 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther. RMN 1H : 10,28 (s, IH) ; 10,01 (s, IH) ; 8,25 (s, IH) ; 8,08 (d, IH) ; 7,82 (m, 2H) ; 7,66 (d; 2H) ; 7,28-7,10 (m, IH) ; 7,00 (d, IH) ; 6,82 (d, 2H) ; 6,51 (d, IH) ; 4,9 (m, 0,6H) ; 4,68 (m, 0,4H) ; 3,62-3,55 (m, IH); 3,54-3,4 (m, 2H); 3,40 (m, 3H); 3,25 (s, 3H); 3,2-3,00 (m, 4H); 2,29-2,05 (m, 6H); 1,89-1,98 (m, 3H); 1,47 (m, 2H); 1,37 (m, 2H) ; 0,86 (t, 6H). MS (APCI+): 651 (M+H)+ Analyse élémentaire : trouvé C 61,35 ; H 6,99 ; N 7,77 ; calculé pour C36H47FN4O6. 1 HC1.1 H2O C 61,31 ; H 7,15 ; N 7,94
Exemple 319
4-(l-Butyl-pipéridin-4-ylaminoVN-(4- (2-éthoxy-4- \ 3-d-éthyl-propyD-uréidol - phénoxyl-phénvD-benzamide A/ 4-(l-Benzyl-pipéridin-4-ylamino)-benzonitrile
On chauffe 5 h à 150°C une solution de 4-amino-N-benzylpipéridine (5 g), de A- fluorobenzonitrile (1,3 éq) et de TEA (16 mL) dans 65 mL de DMSO. On verse ensuite le milieu réactionnel dans de l'eau glacée, filtre le précipité, le lave avec du dizsopropyl éther et le sèche. On obtient 1,5 g de produit attendu. B/ Acide 4-(l-Benzyl-pipéridin-4-ylamino)-benzoïque
Selon la Procédure générale B, on isole 992 mg de produit attendu par traitement de composé obtenu à l'étape précédente. C/ 4-(l-Benzyl-pipéridin-4-ylamino)-benzoate de benzotriazol-1-yle
On agite 1 h à TA un mélange du composé de l'étape précédente, de TBTU (1,33 g), d'HOBT (0,560 g) et de DIEA (2,11 mL) dans 65 mL de DCM, on lave ensuite le milieu réactionnel à l'eau, puis par une solution aqueuse O5IN de NaOH et à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore le solvant sous vide à 60°C. On obtient le produit attendu qui est utilisé comme tel.
LV 4-f 1 -Benzyl-pipéridin-4-ylamino)-N-f4- {2-éthoxy-4-[3-f 1 -éthyl-propyi)-uréido]- phénoxy} -phényD-benzamide
On agite 12 h à TA une solution du composé de l'étape précédente, 995 mg de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 71 et 425 μL de DIEA dans 3,5 mL de
DMF. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu à l'eau, filtre le précipité, le lave à l'eau et au pentane. Après chromatographie flash sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/w), on obtient 974 mg de produit attendu.
E/ N-r4-(2-Éthoxy-4-[3-d-éthyl-propyl)-uréido1-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4- ylamino)-benzamide
On traite à l'hydrogène à PA et TA le produit obtenu à l'étape précédente en solution dans l'éthanol en présence d'une quantité catalytique de Pd(OH)2. On filtre le catalyseur et évapore le solvant sous vide. On obtient 70 mg de produit attendu qui est utilisé tel quel.
F/4-(l-Butyl-pipéridin-4-ylamino)-N-(4-{2-éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]- phénoxy) -phényD-benzamide
On chauffe 7 h à 95°C le composé de l'étape précédente, 3 éq de K2CO3 et 1,2 éq de 1-bromobutyle dans 3 mL de DMF. On ajoute 1 mL d'eau et évapore sous vide. Le produit attendu est isolé sous forme de base libre après une chromatographie flash sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On isole aussi le N-(4- {2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-4-(l-éthyl-pipéridin-4- ylamino)-benzamide correspondant à L'Exemple 320 sous forme de base libre.
Exemple 321 N-f2-DiméthvIamino-éthylVN-(4-{4-f3-(l-éthvI-propyI)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}- phénylV4-(l-méthyl-pipéridm-4-yloxyVbenzamide
A/ 4-(4-{r2-Diméthylamino-éthyl)- [4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamoyl>- phénoxy)-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle
On agite 12 h à TA une suspension de NaH (4 éq), du composé obtenu tel que décrit à l'étape D de la Préparation 122 (3,78 mmol) et du chlorhydrate de (2-Chloro- éthyl)-diméthyl-amine (2 éq) dans le DMSO (40 mL). On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au TBME et à l'acétate d'éthyle, sèche les phases organiques sur MgSO4, les filtre et concentre à sec le filtrat. Après une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v), on obtient 239 mg de produit attendu.
B/ 4-{4-[[4-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-phényl]-f2-diméthylammo-éthyl)- carbamoyl]- phénoxy}-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle. En traitant 920 mg du composé tel que décrit à l'étape précédente selon la
Procédure générale E, on obtient 852 mg de produit attendu qui est utilisé tel quel.
Ql 4- (4-[f2-Diméthylamino-éthvn-f4- H-B-f 1 -éthyl-proρvn-uréidoi-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-carbamoyl]-phénoxy}-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle.
On traite le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale H. Après chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1 (y NIv), on obtient 570 mg de produit attendu.
D/ N-(2-Diméthylamino-éthyl)-N-(4- {4-[3-d -éthyl-propyl)-υréidol-2-méthoxy-phénoxyl- phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide
On obtient 570 mg de produit attendu en traitant le composé de l'étape précédente selon la Procédure générale C.
E/ N-(2-Diméthylamino-éthyl)-N-(4-{4-[3-ri-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl )-4-( 1 -méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
On agite 1 h à TA un mélange du composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente (200 mg) et d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37% (1 éq) dans 1,68 mL de chloroforme. On ajoute ensuite le triacétoxyborohydrure de sodium (3 éq) et chauffe 48 h au reflux. On filtre les sels et obtient le produit attendu sous forme de chlorhydrate après purification du milieu réactionnel par HPLC sémi-préparative, suivie par traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19.
Exemple 322
N-(4-{4-f3-fl-Éthyl-propyI)-uréido1-2-méthoxy-phénoxy}-phénylV4-U-r3-
(tétrahvdro-pyran-4-ylamino)-propyIl-pipéridin-4-vIoxy>-benzamide
On chauffe à 50°C pendant 1,5 h une solution de N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)- uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide (775 mg), de DIEA (2 éq), de tétrahydro-4H-pyran-4-one (1 éq) dans 30 mL de DCM et 15 mL d'acétonitrile. On ajoute ensuite le triacétoxyborohydrure de sodium (1,5 éq), agite 12 h à TA, additionne 5 mL d'une solution saturée en NaHCO3, concentre le milieu réactionnel à sec. Le produit attendu est obtenu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie flash sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 80/20/0,5 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
Exemple 323 4-rα-ButvI-pipéridin-4-vn-méthvI-amino1-N-(4-(2-éthoxy-4-r3-(l-éthyl-propyn- uréidoi-phénoxyl-phénvD-benzamide
A/ 4-[fl-Benzyl-piρéridin-4-yl)-méthyl-aminoVN-r4-(2-éthoxy-4-[3-π-éthyl-ρroρyl)- uréido] -phénoxy } -phényl)-benzamide
On agite 12 h à TA une solution du composé obtenu tel que décrit à l'étape D de l'Exemple 319 (500 mg) et de formaldéhyde (1 éq) dans le DCM (3 mL). On ajoute ensuite le cyanoborohydrure de sodium (2 éq) et on agite 12 h à TA. On dilue le milieu réactionnel avec du DCM, lave avec une solution aqueuse IN de soude puis avec une solution aqueuse IN d'HCl, sèche la phase aqueuse sur MgSO4, filtre et concentre le filtrat. On obtient 380 mg de produit attendu. B/ N-r4-(2-Éthoxy-4-f3-d-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy>-phényl)-4-('méthyl-pipéridm- 4-yl-amino)-benzamide
On traite par de l'hydrogène à PA et TA le produit obtenu à l'étape précédente en solution dans l'éthanol en présence d'une quantité catalytique de Pd(OH)2. On filtre le catalyseur et évapore le solvant sous vide. On obtient 180 mg de produit attendu qui est utilisé tel quel.
C/ 4- [Yl -Butyl-pipéridin-4-yl)-méthyl-aminol-N-r4- (2-éthoxy-4-f 3-(l -éthyl-propyl)- uréido] -phénoxy} -phényl)-benzamide
On chauffe à 60°C pendant 1,5 h une solution du composé obtenu à l'étape précédente (100 mg) et de la butyraldéhyde (1,1 éq) dans 5 mL d'un mélange de DCM/CH3CN/MeOH 9/1/0,5 (v/v/v). On ajoute ensuite le triacétoxyborohydrure de sodium (1,5 éq), chauffe 2,5 h à 6O0C, agite 12 h à TA, concentre le milieu réactionnel à sec. Le produit attendu est obtenu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie flash sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 80/20/0,5 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther. • .
Exemple 324 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-f4-(4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-3-fluoro-pliénoxy}-
3-méthyl-phényl)-3-(2-hvdroxy-éthyl)-benzamide
AJ 4-(2-Bromo-4-cvano-phénoxy)-r>ipéridine-l-carboxylate de tert-butyle On chauffe 30 min à 80°C une suspension de N-BOC-pipéridin-4-ol (15 g) et de NaH (1,5 éq) dans le DMF (80 mL). Après retour à TA, on ajoute le 3-bromo-4-fiuoro-3- benzonitrile (15 g) et agite 16 h à TA. On évapore le solvant sous vide, reprend le résidu avec de l'eau, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore le filtrat. Après une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v), on obtient 17 g de produit attendu. B/ 4-(2-Allyl-4-cyano-phénoxy)-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle
On fait buller de l'azote pendant 20 min dans une solution du produit obtenu à l'étape précédente et d'allyltributylétain (17 mL) dans le DMF (80 mL). On ajoute ensuite sous azote le catalyseur Tétrakis-(triphénylphosphine)-palladium (2,6 g) et on chauffe 3 h à 8O0C. On concentre le milieu réactionnel sous vide, reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore le filtrat. Après une chromatographie sur silice éluée par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 90/10 (v/v), on obtient 16 g de produit attendu sous forme d'une huile jaune. C/ 4-[4-Cvano-2-(2-oxo-éthyl)-phénoxy]-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle
On fait buller de l'ozone dans une solution à -700C du produit obtenu à l'étape précédente dans 80 mL de méthanol. Après disparition du produit de départ, on fait buller de l'azote et on ajoute du diméthylsulfure (5 mL) et agite 12 h à TA. On concentre sous vide le milieu réactionnel et purifie par une chromatographie sur silice éluée par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30 (v/v). On obtient 11 g du produit attendu. D/ 4-[4-Cvano-2-f2-hydroxy-émyl)-phénoxy]-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle
On ajoute progressivement à O0C 600 mg de tétraborohydrure de sodium au composé obtenu à l'étape précédente en solution dans le méthanol (70 mL). On agite 12 h à TA, concentre le milieu réactionnel, le reprend avec du DCM et lave à l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre le filtrat. On obtient 8,8 g de produit attendu sous forme d'une huile incolore. E/ 4-[4-Carboxy-2-(2-hydroxy-éthyl)-phénoxy]-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle
Selon la Procédure générale B, on isole 2 g de produit attendu par traitement du composé obtenu à l'étape précédente. F/ 4-[4-(4-{4-[3-(l-Ethyl-propyl)-uréido]-3-fluoro-phénoxy}-3-méhyl-phénylcarbamoyl)- 2-(2-hydroxy-éthyl)-phénoxy]-pipéridine-l -carboxylate de tert-butyle
On chauffe 8 h à reflux une solution de 85 mg du composé tel que décrit à la Préparation 153, d'HOBT (400 mg), d'EDCI (570 mg), de DIEA (2 mL) et 900 mg du composé obtenu à l'étape précédente dans 10 mL de DCM. Après retour à TA, on lave le milieu réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et purifie par une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v). On obtient 400 mg de produit attendu. G/ N-r4-(4-|"3-(l-Éthyl-propyl)-uréidol-3-fluoro-ρhénoxy>-3-méthyl-ρhényl')-3-(2- hydroxy-éthyl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide
On obtient 400 mg du produit attendu en traitant le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale C.
H/ 4-fl -Butyl-ρipéridin-4-yloxy)-N-f4- -(4-[3-(I -éthyl-proρyl)-uréidoi-3-fluoro-phénoxy)- 3-méthyl-phényl)-3-(2-hydroxy-éthyl)-benzamide
On agite 12 h à TA une suspension du composé obtenu à l'étape précédente (400 mg), de butyraldéhyde (1 éq) et de Na2SO4 (500 mg) dans 12 mL de DCM. On ajoute ensuite le triacétoxyborohydrure de sodium (2 éq), agite 24 h à TA, lave à l'eau, sèche la phase organique ur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. Le produit attendu est obtenu sous forme de sel de TFA après une HPLC semi-préparative.
Exemple 325
N-(4-{4-r3-(l-ÉthvI-propyI)-uréidol-2-méthoxy-phénoxy}-phénylVN-(2-méthoxy- éthyl)-4-(pipéridin-4-yloxyVbenzamide On agite 12 h à TA le 4-{4-[(4-{4-[3-(l-éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-(2-méthoxy-éthyl)-carbamoyl]-phénoxy} -pipéridine- 1 -carboxylate de tert-butyle (195 mg) dans 1,2 mL d'une solution 2 N d'HCl dans le diéthyléther et 10 mL de diéthyléther, évapore le milieu réactionnel, filtre, lave le précipité au diéthyléther et au pentane. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de chlorhydrate. RMN 1H : 8,75 (m, 2H) ; 8,60 (s, IH) ; 7,39 (s, IH) ; 7,18 (d, 2H) ; 6,95 (d, 2H) ; 6,87-6,79 (m; 4H) ; 6,67 (d, 2H) ; 6,30 (d, IH) ; 4,61 (m, IH) ; 3,89 (t, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,45 (m; 3H); 3,22 (s, 3H); 3,20 (m, IH); 3,04 (m, 2H); 2,07-2,03 (m, 2H); 1,50-1,40 (m, 2H); 1,77- l,74(m, 2H); 1,51-1,44 (m, 2H); 1,45-1-30 (m, 2H) ; 0,85 (t, 6H)
Figure imgf000341_0001
Analyse élémentaire : trouvé C 62,75 ; H 7,11 ; N 8,60 ; calculé pour C34H44N4O6. 1,1 HCl.0,4 H2O C 62,63 ; H 7,10 ; N 8,59
Exemple 326
N-(4- (4- f 3-(l-Éthyl-propyD-uréidol -2.5-difluoro-phénoxyl-phénylV 4-(pipéridin-4- yloxyVbenzamide A/ 4-[4-f4-{4-[3-(l-Étliyl-propyl)-uréido]-2,5-difluoro-phénoxy}-phénylcarbanioyl)- phénoxy]-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle
En traitant selon la Procédure générale L3 la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-2,5-difluoro- phényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée (209 mg) et le 4-(4-Carboxy-phénoxy)-pipéridine-l- carboxylate de tertbutyle, on obtient 350 mg du produit attendu.
B/ N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido'[-2.5-difluoro-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4- yloxy)-benzamide
On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale C. Après passage à la base libre, on obtient le produit attendu sous formé de chlorhydrate par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther. .
Exemple 327
N-(4-{2-Éthoxy-4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-phénoxy}-phénylV4-(méthvI-pipéridiiι- 4-yl-aminoVbenzamide . A/ 4-r(l-Benzyl-ρiρéridin-4-yl)-méthyl-amino1-N-(4-(2-éthoxy-4-[3-ri-éthyl-ρroρyl)- uréido] -phénoxy } -phényl )-benzamide
On agite 12 h à TA une solution du composé obtenu tel que décrit à l'étape D de l'Exemple 319 (500 mg) et de formaldéhyde (1 éq) dans le DCM (3 mL). On ajoute ensuite le cyanoborohydrure de sodium (2 éq) et on agite 12 h à TA. On dilue le milieu réactionnel avec du DCM, lave avec une solution aqueuse IN de soude puis avec une solution aqueuse
1 N d'HCl, sèche la phase aqueuse sur MgSO4, filtre et concentre le filtrat. On obtient 380 mg de produit attendu.
B/ N-r4-(2-Éthoxy-4-r3-ri-éthyl-ρroρyl)-uréidol-phénoxy>-phényl)-4-(méthyl-pipéridin-
4-yl-amino)-benzamide On traite par de l'hydrogène à PA et TA le composé obtenu à l'étape précédente
(255 mg) en solution dans l'éthanol en présence d'une quantité catalytique de Pd(OH)2. On filtre le catalyseur et évapore le solvant sous vide. Après purification par HPLC semi- préparative en milieu bicarbonate d'ammonium, on obtient le composé N-(4-{2-Éthoxy-4- [3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-4-[(l-ëthyl-pipéridin-4-yl)-méthyl-amino]- benzamide correspondant à l'Exemple 328 sous forme de base ainsi que le produit attendu. On forme le chlorhydrate du produit attendu par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
Exemple 329 l-(4-{4-r4-fl-ButvI-Dipéridin-4-vIoxy)-benzoyll-3.4-dihvdro-2H-benzori.41oxazin-7- yloxy}-phénvI)-3-(l-éthyl-propyl)-urée
A/ 2-Chloro-N-(2Λ-diméthoxy-phényO-acétamide
On ajoute progressivement du chlorure de chloroacétyle (8,6 mL) à une solution de 2,4-diméthoxyaniline (15 g) et de TEA (15 mL) dans 15 mL de DCM en maintenant la température du milieu réactionnel inférieure à 25°C. On agite 30 min après la fin de l'addition, lave le milieu réactionnel à l'eau, avec une solution aqueuse IN d'HCl, puis par une solution aqueuse saturée en NaHCO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre à sec le filtrat. On obtient 20 g de produit attendu. > B/ 2-Chloro-N-r2-hydroxy-4-méthoxy-phényl)-acétamide
On refroidit à 4°C une solution de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 mL de DCM. On ajoute progressivement le trichlorure d'aluminium (11,6 g) en maintenant la température du milieu réactionnel inférieure à 10°C, puis on agite 1 h à 4°C et 12 h à TA. On verse le milieu réactionnel sur de la glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec de l'eau, la sèche sur MgSO4, la filtre et concentre le filtrat. On obtient 4,1 g de produit attendu sous forme de poudre marron. C/ 7-Méthoxy-4H-benzo[l ,4]oxazin-3-one
On chauffe 3 h à reflux une solution de 900 mg du composé obtenu à l'étape précédente et du K2CO3 (600 mg) dans l'acétone (25 mL). On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu dans du DCM, lave à l'eau saturée en NaCl, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre à sec le filtrat. Le solide obtenu est repris dans de l'éther de pétrole, filtré, lavé avec du diwopropy éther, séché à l'étuve. On obtient 400 mg de produit attendu sous forme de poudre marron.. D/ 7-Méthoxy-3.4-dihydro-2H-benzo[l .4]oxazine On ajoute goutte à goutte une solution du composé obtenu tel que décrit à l'étape précédente (7 g) dans le THF (70 mL) à une suspension de LAH (3,1 g) dans le THF (100 mL). Le mélange est chauffé 3 h à reflux. Après retour à TA on ajoute progressivement une solution aqueuse de soude 5% (30 mL), filtre, sèche sur MgSO4 le filtrat, filtre et concentre. On obtient 15 g de produit attendu. E/ Chlorure de 4-d-butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoyle
On chauffe 12 h à reflux une solution de 4 g du composé décrit à la Préparation 5 et de chlorure de thionyle (10 mL) dans le DCM (100 mL). On concentre à sec le milieu réactionnel, reprend le résidu avec du DCE et concentre à nouveau à sec. On obtient 4,1 g de produit attendu sous forme de poudre beige.
F/ [4-ri-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl1-(7-méthoxy-2.3-dihydro-benzo[1.4]oxazin-4- vO-méthanone On agite 4 jours à TA une solution de 4,59 g du composé obtenu tel que décrit à l'étape D, de 2,7 g du composé décrit à l'étape E et de TEA (4,8 mL) dans 200 mL de
DCM. On lave le milieu réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. Après une chromatographie sur silice éluée par le mélange
DCM/MeOH 95/5 (v/v), on obtient 6 g de produit attendu. , : G/ [4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-(7-hydroxy-2,3-dihydro-benzo[1.4]oxazin-4- yD-méthanone
On ajoute goutte à goutte à 0°C une solution de tribromure de bore IM dans le
DCM (21,3 mL) et de DCM (30 mL) à 4,9 g de produit obtenu à l'étape précédente en solution dans le DCM (75 mL). On agite 12 h à TA, ajoute progressivement de l'eau (50 mL), décante, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. Après une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH 95/5 (v/v), on obtient 1,5 g de produit attendu.
H/ [4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-[7-(4-nitro-phénoxy)-2.3-dihydro- benzo [ 1 ,4] oxazin-4-yl] -méthanone On condense le composé obtenu à l'étape précédente sur le l-fluoro-4-nitrobenzène selon la Procédure générale O. Après une chromatographie sur silice, éluée par le mélange
DCM/MeOH 95/5 (v/v), on obtient 1,5 g de produit attendu.
I/ |"7-(4-Amino-phénoxy)-2.3-dihydro-benzo[L4]oxazin-4-yl]-[4-(l-butyl-pipéridm-4- yloxy)-phényl] -méthanone En traitant le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale E, on obtient 1,34 g de produit attendu.
J/ l-(4-{4-[4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoyl]-3.4-dihvdro-2H-benzo[1.4]oxazin-7- yloxy} -phényl)- 3 -(I -éthyl-propyl)-urée
On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale H. On obtient le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie flash sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 80/20/0,5 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
Exemple 330 N-(4-{4-r3-fl-EthvI"PropyD-uréido1-3-fluoro-phénoxy)-2-fluoro-phényl)-4-(l-méthyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
A/ [2-Fluoro-4-(3-fluoro-4-nitro-phénoxy)-phényl]-carbamate de tert-butyle
On agite 30 min à TA une suspension de NaH (3,1 g) et de composé obtenu tel que décrit à l'étape A de la Préparation 85 (17,5 g) dans le DMF. On refroidit cette suspension à 0°C et l'ajoute goutte à goutte à 8,5 mL de 2,4-difluoronitrobenzène en solution dans 100 mL de DMF. On agite 3 h à TA et concentre à sec. On reprend le résidu avec du TBME et lave à l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. Le solide obtenu est lavé à au dizsopropyl éther. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/pentane 5/5 (v/v). Le composé obtenu est recristallisé dans le TBME et lavé à au diwopropyl éther. On obtient 2,2 g de produit attendu. B/ 2-Fluoro-4-G -fluoro-4-nitro-phénoxy)-phénylamine
En traitant le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale C, on obtient 1,8 g de produit attendu. C/ 4-(l-Méthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzoate de benzotriazol-1-yl
On agite à TA pendant 30 min un mélange de 500 mg du composé tel que décrit à la Préparation 6, de TBTU (835 mg), d'HOBT (351 mg) et de DIEA (0.99 mL) dans 40 mL de DCM, on lave le milieu réactionnel à l'eau, par une solution aqueuse O5IN de NaOH, à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et évapore le solvant sous vide. On obtient 800 mg de produit attendu qui est utilisé comme tel.
D/ N- [2-Fluoro-4-(3 -fluoro-4-nitro-phénoxy)-phényl] -4-( 1 -méthyl-pipéridin-4-yloxy)- benzamide
On met en solution dans 3 mL de DMF à TA, le composé de l'étape précédente et 500 mg du composé obtenu à l'étape B, évapore le solvant sous vide à 60°C et maintient le mélange sous vide à 60°C pendant 6 h. On reprend le milieu réactionnel avec de l'eau, filtre le précipité, le reprend avec du méthanol et concentre à sec. Après une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), on obtient 356 mg du produit attendu. E/N-[4-(4-Amino-3-fluoro-phénoxy)-2-fluoro-phényl1-4-fl-méthyl-pipéridin-4-yloxy)- benzamide
On traite à l'hydrogène à PA et TA le composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 100 mL de MeOH en présence de 100 mg de palladium sur charbon. On filtre le catalyseur et concentre le filtrat. On obtient 289 mg du produit attendu. F/ N-r4-{4-["3-ri-Éthyl-propyl)-uréidol-3-fluoro-phénoxyl-2-fluoro-phényl)-4-(l-méthyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale H. On obtient le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie flash sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
Exemple 331 4-(l-Butyl-pipéridm-4-yloxy)-N-(4-{4-f3-(l-éthyl-propyl)-uréidol-3-fluoro-phénoxyl- 2-flttoro-phényl)-3-méthyl-benzamide
A/ 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoate de benzotriazol-1-yle
Le produit attendu est obtenu à partir de 962 mg de composé obtenu tel que décrit à la Préparation 4, selon la méthode décrite à l'étape A de l'Exemple 22.
B/ 4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N- [2-fluoro-4-(3 -fluoro-4-nitro-phénoxy)-phényl] -3 - méthyl-benzamide
On met en solution dans 2 mL de DMF à TA, le composé de l'étape précédente et
500 mg du composé obtenu à l'étape B de l'Exemple 330, évapore le solvant sous vide à
6O0C et maintient le mélange sous vide à 60°C pendant 12 h. On reprend le milieu réactionnel avec du DCM, lave à l'eau, par une solution aqueuse saturée en Na2CO3 et à l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. Après une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH : 95/5/0,5, on obtient 480 mg du produit attendu.
C/ N-[4-(4- Amino-3 -fluoro-phénoxy)- 2-fluoro-phényl] -4-( 1 -butyl-pipéridin-4-yloxy )-3 - méthyl-benzamide On traite à l'hydrogène à PA et TA le composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 100 mL de MeOH en présence de 100 mg de palladium sur charbon. On filtre le catalyseur et concentre le filtrat. On obtient 430 mg du produit attendu.
D/ 4-ri-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-(4-[3-ri-éthyl-propyl)-uréido1-3-fluoro-phénoxy)- 2-fluoro-phényl)-3-méthyl-benzamide On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale H. On obtient le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie flash sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther. Exemple 332
Acide l-(l-ButvI-pipéridm-4-vIVlH-indole-5-carboxylique (4-f4-[3-(l-éthyl-propyD- uréido1-3-fluoro-phénoxy}-2-fluoro-phényl)-amide
AJ l-(l-Butyl-pipéridin-4-ylMH-indole-5-carboxylate de benzotriazol-1-yle Le produit attendu est obtenu à partir de 2,2 g de composé tel que décrit à la
Préparation 148 selon la méthode décrite à l'étape A de l'Exemple 22.
B/ Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique [2-fluoro-4-(3-fluoro-4- nitro-phénoxy )-phényl] -amide
On met en solution dans 2 mL de DMF à TA, le composé de l'étape précédente et 500 mg du composé obtenu à l'étape B de l'Exemple 330, évapore le solvant sous vide à
600C et maintient le mélange sous vide à 6O0C pendant 24 h. On isole 620 mg de produit attendu selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'Exemple 330.
C/ Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-ylMH-indole-5-carboxylique [4-f4-amino-3-fluoro- phénoxy)-2-fluoro-phényl] -amide On traite à l'hydrogène à PA et TA 496 mg du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 80 mL de MeOH en présence de 50 mg de palladium sur charbon. On filtre le catalyseur et concentre le filtrat. On obtient 425 mg de produit attendu.
D/ Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-d-éthyl-propyl)- uréido] -3 -fluoro-phénoxy } -2-fluoro-phényl)- amide On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale H. On obtient le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie flash sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,5 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
Exemple 333 l-(4-{9-f4-(l-Butyl-pipéridm-4-yloxy)-benzoyll-6,7.8,9-tétrahydro-5-oxa-9-aza- benzocyclohepten-S-yloxyl-S-méthoxy-phénvD-S-d-éthyl-propyD-urée
A/ 5-Méthoxy-2-nitro-phénol
On ajoute goutte à goutte une solution d'hydroxyanisole (55 g) et d'acide acétique (210 mL) à une solution d'acide nitrique à 68% (32,9 mL) dans 230 mL d'acide acétique en maintenant la température inférieure à 10°C. On agite 1 h à 100C, verse sur de la glace, filtre le précipité et lave à l'eau. Après une chromatographie sur silice éluée avec du DCM, on obtient 25,8 g de produit attendu. B/ 6-Méthoxy-3H-benzooxazol-2-one On traite à l'hydrogène à PA et TA 120 g du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 480 mL de THF en présence de 2,5 g de palladium sur charbon à 5%. On ajoute à O0C la TEA (23,4 mL) et progressivement du triphosgène (12 g) en solution dans le THF (120 mL) et on agite 30 min à -10°C. On filtre et évapore le filtrat. Après recristallisation dans le toluène on obtient 10,4 g de produit attendu. C/ 3 -f4-Chloro-butyl)-6-méthoxy-3H-benzooxazol-2-one
On agite 1 h à TA une suspension de NaH (2,7 g) et de 10,3 g de composé obtenu à l'étape précédente dans le DMF (30 mL). Cette solution est ajoutée progressivement à -5°C à une solution de 3-bromochloropropane (12,2 mL) dans 25 mL de DMF. On agite 2 h à 0°C puis 12 h à TA. On ajoute 20 mL d'eau au milieu réactionnel, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4,- filtre et évapore le filtrat. Après une chromatographie sur silice éluée au DCM, on obtient 9,3 g de produit attendu. D/ 3-Méthoxy-6.7.8.9-tétrahvdro-5-oxa-9-aza-benzocycloheptène
On chauffe 48 h à reflux une solution du composé obtenu à l'étape précédente et de KOH (10,3 g) dans le méthoxyéthanol (100 mL). On concentre le milieu réactionnel, reprend à l'eau, extrait au TBME, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. On obtient 5,6 g de produit attendu.
E/ ["4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-(3-méthoxy-7.8-dihydro-6H-5-oxa-9-aza- benzocyclohepten-9-yl)-méthanone On ajoute progressivement une solution du composé obtenu à l'étape précédente
(1,79 g) et de TEA (1,4 mL) dans 50 mL de DCM, à une solution du composé obtenu tel que décrit à l'étape E de l'Exemple 329 (1 éq) et de TEA (1 éq) dans 100 mL de DCM. On agite 24 h à TAj lave à l'eau, avec une solution aqueuse de NaOH IN, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. On obtient 2,7 g de produit attendu qui est utilisé tel quel.
F/ [4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-(3-hydroxy-7.8-dihydro-6H-5-oxa-9-aza- benzocyclohepten-9-yl)-méthanone
On ajoute goutte à goutte à 0°C, un mélange contenant une solution IM de BBr3 dans le DCM (27 mL) et 30 mL de DCM à une solution du composé obtenu à l'étape précédente et d'iodure de tétrabutylammonium (4,8 g) dans 270 mL de DCM. On agite 12 h à TA, hydrolyse le milieu avec de l'eau, ajoute une solution aqueuse de soude IN jusqu'à pH basique et lave la phase aqueuse au DCM. On acidifie la phase aqueuse avec une solution concentrée en HCl, neutralise avec une solution saturée en NaHCO3, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre à sec le filtrat. Après une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH 8/2 (v/v), on obtient 0,6 g de produit attendu.
G/ [4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]-[3-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-7.8-dihydro- 6H-5-oxa-9-aza-benzocyclohepten-9-yl]-méthanone
On condense le composé obtenu à l'étape précédente sur le 4-chloronitroanisole selon la Procédure générale O. Après une HPLC semi-préparative, on. obtient 90 mg de produit attendu.
H/ [3-(4-Amino-2-méthoxy-phénoxy)-7,8-dihydro-6H-5-oxa-9-aza-benzocyclohepten-9- yl] -[4-(I -butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl] -méthanone
En traitant le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale E, on obtient 87 mg de produit attendu.
I/ 1 -(4- (9-[4-f 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoyll-6.7.8.9-tétrahvdro-5-oxa-9-aza- benzocyclohepten-3-yloxy}-3-méthoxy-phényl)-3-(l-éthyl-propyl)-urée On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale H. On obtient le produit attendu sous forme de sel de TFA après une HPLC semi-préparative.
Exemple 334
Acide 4-(l-ButvI-pipéridm-4-yloxyVpipéridine-l-carboxylique (4-{2-éthoxy-4-r3-(l- éthyl-propylVttréidoi-phénoxyl-phénvD-amide
A/ 4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-pyridine
On ajoute progressivement le chlorhydrate de chloropyridine (3,4 g) à une solution de tert-butylate de potassium (5,16 g) et de l-butyl-pipéridin-4-ol (3,6 g) dans le DMSO
(11 mL). On agite 3 jours à TA, verse le milieu réactionnel sur de la glace, extrait au TBME, lave la phase organique à l'eau, la sèche sur MgSO4, filtre et concentre à sec le filtrat. Après une chromatographie sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH
95/5/0,5 (v/v/v) on obtient 2,6 g de produit attendu.
B/ 1 -Butyl-4-fpipéridin-4-yloxy)-pipéridine
On traite à l'hydrogène 500 mg du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans le MeOH (40 mL) en présence d'une quantité catalytique de Ruthénium à 5% sur charbon, à 50 bars et 80°C pendant 15 h. Après filtration du catalyseur, lavage au MeOH et concentration du filtrat, on obtient 230 mg de produit attendu.
C/ Acide 4-( l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-pipéridine-l-carboxylique (4-{2-éthoxy-4-[3-( 1- éthyl-propyl)-uréidoi -phénoxy) -phénvD-amide On ajoute goutte à goutte une solution de la l-[4-(4-Amino-phénoxy)-3-éthoxy- ρhényl]-3-(l-éthyl-propyl)-urée (370 mg) et de DIEA (2,2 éq) dans 10 mL de DCM, à une solution de triphosgène (90 mg) dans 10 mL de DCM. On agite 10 min à TA puis on ajoute une solution du composé obtenu à l'étape précédente (230 mg) et de DIEA (1,2 éq) dans 10 mL de DCM. On agite 48 h à TA, lave à l'eau, filtre la phase organique, sèche le filtrat sur MgSO4, filtre, concentre à sec. On obtient le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie flash sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange
HCl/diéthyl éther.
Exemple 335 l-f4-{4-f4-(l-Butyl-pipéridin-4-vIoxy)-phénoxyméthyll-phénoxyl-3-méthoxy-phényl)-
3-(l-éthyI-propyD-urée
A/ 4-(toluène-4-sulfonyloxy)-pipéridine-l-carbamate de tert-butyle On ajoute 11,5 g de chlorure de para-toluènesulfonyle. à 10 g de N-BOC-4- hydroxypipéridine dans 40 mL de pyridine, agite 12 h à TA, verse dans 200 mL d'eau, filtre le précipité, lave le précipité à l'eau. On reprend le solide obtenu dans du DCM, lave avec de l'eau, concentre la phase organique. On lave le résidu avec du pentane, filtre le précipité. On obtient 12,7 g du produit attendu sous forme de poudre blanche. B/ 4-(4-Benzyloxy-phénoxy)-pipéridine-l-carbamate de tert-butyle
On chauffe 1 h à reflux une solution de benzyloxyphénol (4 g) et de KOH (1,1g) dans 200 mL d'éthanol. On ajoute 7 g du composé obtenu à l'étape précédente et chauffe 10 h à reflux. Après retour à TA on filtre, évapore, reprend le résidu dans le DCM, lave avec de la soude IN, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre le filtrat. On reprend le résidu dans du pentane et on obtient 2,4 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc. C/ 4-(4-Hvdroxy-phénoxy)-pipéridine-l-carbamate de tert-butyle
On traite à l'hydrogène sous une pression de 5 bars et TA 2,4 g du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 50 mL d'éthanol en présence de palladium sur charbon à 10% et d'acide acétique (2 mL). On filtre le catalyseur et concentre le filtrat. On reprend le résidu obtenu dans du DCM, sèche sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. On obtient 1,5 g de produit attendu. D/ 2-Méthoxy-4-nitro-l -p-tolyloxy-benzène
On chauffe 8 h à reflux une solution de 2-çhloro-5-nitroanisole (5 g), de para-crésol (2,9 g) et de K2CO3 (3,5 g) dans 200 mL de DMF. On évapore de solvant, reprend le résidu avec de l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec de l'eau et à la soude. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre le filtrat. On obtient
5,6 g de produit attendu sous forme de poudre ocre.
E/ 1 -(4-Bromométhyl-phénoxy)-2-méthoxy-4-nitro-benzène
On chauffe 5 h à reflux une solution du composé obtenu à l'étape précédente (4,6 g), de N-bromosuccinimide (3,2 g) et de AIBN (20 mg) dans 60 mL de DCE. Après retour à TA on lave le milieu réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. On reprend le résidu dans de du di/sopropyl éther, filtre. On obtient 1,7 g de produit attendu sous forme de solide crème.
F/ 4- {4- [4-f 2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy )-benzyloxy] -phénoxy } -pipéridine- 1 -carbamate de ter-butyle.
On chauffe à reflux pendant 7 h une solution du composé obtenu à l'étape E (1,7 g), du composé obtenu à l'étape C et du K2CO3 (700 mg) dans 100 mL de méthyléthylcétone.
On concentre le milieu réactionnel, reprend le résidu au DCM, lave à l'eau, sèche la phase organique su MgSO4, et concentre le filtrat. On reprend le résidu avec du diéthyl éther, filtre le précipité et le lave à l'eau. On obtient 1,6g de produit attendu sous forme d'un solide blanc.
G/ 4-{4-[4-(2-Méthoxy-4-nitro-phénoxy)-benzyloxy]-phénoxy}-pipéridine
On ajoute à O°C, une solution 3N d'HCl dans du diéthyl éther à une solution du composé obtenu à l'étape précédente (1 g), agite 6 h à TA, évapore le solvant, reprend le résidu dans un mélange acétone/éther 1/1 (v/v), filtre le précipité. On obtient 820 mg de produit attendu.
H/ l-Butyl-4-{4-[4-(2-méthoxy-4-nitro-phénoxy)-benzyloxy]-phénoxy}-pipéridme
On agite 12 h à TA une suspension du composé obtenu à l'étape précédente (820 mg), de butyraldéhyde (1,2 éq), de DIEA (1 éq) et de triacétoxyborohydrure de sodium (2 éq) dans 15 mL de DCM. On lave ensuite le milieu réactionnel à l'eau et avec une solution saturée en K2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, concentre le filtrat. On reprend le résidu dans du pentane et filtre le précipité. On obtient 700 mg de produit attendu.
G/ 4-{4-[4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phénoxyméthyl]-phénoxy}-3-méthoxy- phénylamine
On traite à l'hydrogène à PA et TA 600 mg du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 25 mL d'un mélange méthanol/THF 1/1 (v/v) en présence d'oxyde de platine. On filtre le catalyseur et concentre le filtrat. On obtient 300 mg de produit attendu.
H/ 1 -f 4- (4- [4-f 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phénoxyméthyl] -phénoxy) -3 -méthoxy-phénvD- 3~ri -éthyl-prop vD-ύrée On traite le composé obtenu à l'étape précédente selon la Procédure générale H. On obtient le produit attendu sous forme de chlorhydrate après une chromatographie flash sur silice éluée par le mélange DCM/MeOH/NBUOH 98/2/0,2 (v/v/v), suivie par un traitement avec un mélange HCl/diéthyl éther.
Les structures des composés selon l'invention ainsi synthétisés sont présentées ci-dessous avec leur masse attendue et observée au spectromètre de masse.
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Les analyses HPLC/MS ont été réalisées sur un système 1100 HPLC Hexlett-Packard / spectromètre de masse TSQ 7000 triple-quadrupole Finnigan MAT en utilisant pour la séparation une colonne Keystone Scientific, Prism RPN C 12 2x20mm et pour l'élution un gradient binaire allant de 100% de solvant A à 100% de solvant B en 4,1 min, avec un plateau de 1 min à 100% de solvant B, à un débit de 0,3 ml/min, le solvant A étant une solution de formiate d'ammonium 13,3 mM/acide forinique 6,7 mM dans l'eau et le solvant B un mélange de formiate d'ammonium 6 mM/acide formique 3mM dans l'eau/ACN 10/90 (v/v). La détection de l'ion moléculaire des produits a été effectuée en utilisant la technique de l'ESI+.
Caractérisation des interactions avec les récepteurs NPY et de l'effet in vivo
1/ Caractérisation des interactions avec le récepteur NPY Yl
Culture cellulaire Les cellules SK-N-MC (ATCC HBTlO) sont cultivées à 37°C dans du milieu MEM (milieu minimum essentiel) sans rouge de phénol (Invitrogen réf. 04194565M) contenant 10% de sérum de veau fœtal (Invitrogen réf. 10270-106), 1% d'acides aminés non essentiels (Invitrogen réf. 11140-035), 1% de pyruvate de sodium (Invitrogen réf. 11360- 039), 1% de glutamine (Invitrogen ref.25030-032), lOOUI/ml de pénicilline et lOOμg/ml de streptomycine (Invitrogen réf. 15140-122) sous atmosphère humide contenant 5% de CO2. Préparation de la suspension cellulaire
Après avoir aspiré le milieu de culture, les cellules sont lavées avec un tampon phosphate à pH 7,4 (Invitrogen réf. 14190-094), puis décollées avec une solution de Versène (Invitrogen, ref 15040-033). Les cellules sont centrifugées à 500 x g pendant 10 minutes à 4°C et sont remises en suspension dans un tampon de congélation à pH 7,4 contenant 50 mM d'HEPES (acide N-2-hydroxyéthylρiρérazine-N'-2-éthanesulfonique), 145 mM de chlorure de sodium, 2,6 mM de chlorure de calcium, 1 mM de chlorure de magnésium, 10 mM de glucose, et 1 mg/ml d'albumine bovine. La suspension cellulaire est aliquotée à raison de vingt million de cellules par millilitre de tampon et conservée à -70°C. Test de liaison au récepteur NPY Yl La suspension cellulaire est incubée 2 heures à 37°C dans un tampon d'incubation à pH 7.4 contenant 5OmM HEPES, 2,5 mM de chlorure de calcium, 1 mM de chlorure de magnésium, 0,025% d'azide de sodium, 1 mg/ml d'albumine bovine et 25 pM de [125I]- PYY (Perkin Elmer, NEX341). La réaction est arrêtée par filtration sur filtre GF/B prétraité avec 0,3% de PEI et lavée trois fois avec 1 ml de tampon 50 mM TRIS (tris(hydroxyméthyl)aminométhane)/HCl, pH 7,4. La radioactivité déposée sur le filtre est comptée en scintillation liquide (TopCount, Packard). La liaison non spécifique est déterminée en présence de lμM de NPY (Bachem, H3322). Les résultats sont exprimés sous forme de valeurs CI50 en nM calculées par régression non linéaire, à 4 paramètres.
Test de mesure d'AMPc Les cellules SK-N-MC sont cultivées en plaque 96-puits. Après avoir aspiré le milieu de culture, les cellules sont lavées avec un tampon phosphate à pH 7,4 (Invitrogen réf. 14190- 094), puis décollées avec une solution de Versène (Invitrogen, ref 15040-033). Les cellules sont centrifugées à 500 x g pendant 10 minutes à 40C. Elles sont remises en suspension dans un tampon de stimulation contenant de l'isobutyl-méthyl-xanthine en concentration suffisante pour inhiber les phosphodiestérases (kit Flashplate, Perkin Elmer). Les composés tests sont ajoutés 10 minutes avant de déposer le NPY (Bachem, H3322) en concentration variable puis la forskoline (Sigma, F6886) à 300 nM. Les cellules sont incubées 1 heure à température ambiante pour permettre la production d'AMPc dont les taux sont mesurés par méthode Flashplate après 2 heures d'incubation avec le traceur [ I]AMPc. Les résultats sont exprimés sous forme de pA2 en observant le déplacement des courbes effet-dose du NPY en absence et en présence de concentrations croissantes de composé test [Schild, 1949, pAx and compétitive drug antagonism, Br. J. Pharmacol., 4, 277-280].
Les composés de la présente invention sont des antagonistes du récepteur NPY Yl . Les résultats du tableau suivant sont donnés à titre d'exemple :
Figure imgf000389_0001
2/ Caractérisation des interactions avec les récepteurs NPY Y2. Y4 et Y5 A/ Caractérisation des interactions avec le récepteur NPY Y2 Culture cellulaire :
Les cellules KAN.TS (Amersham RPNQ0081) sont cultivées à 37°C dans du milieu DMEM Glutamax (Life Technology réf. 61965026) contenant 15% de sérum de veau fœtal (Invitrogen), 1% de L-Glutamine (Invitrogen ref.250300-032), 50 Ul/ml de pénicilline et 50 μg/ml de streptomycine (Invitrogen réf. 15070022) sous atmosphère humide contenant 5% de CO2.
Préparation de la suspension cellulaire :
Après avoir aspiré le milieu de culture, les cellules sont lavées avec un tampon phosphate à pH 7,4 (Sigma réf. D5652), puis décollées avec une solution de PBS", 0,5 rhM EDTA (acide éthylènediaminetétraacétique) (Sigma ref ED 2SS). Les cellules sont centrifugées à 1500 rpm pendant 10 min à 4°C et sont remises en suspension dans un tampon de congélation à pH 7,4 contenant 50 mM d'HEPES, 145 mM de chlorure de sodium, 2,6 mM de chlorure de calcium, 1 mM de chlorure de magnésium, 10 mM de glucose, et 1 mg/ml d'albumine bovine, 0,25 mg/ml de bacitracine, 25 μg/ml d'aprotinine et 25 μg/ml de leupeptine. Les cellules sont comptées et centrifugées à 1500 rpm pendant 10 min puis resuspendues dans le tampon de congélation et aliquotées à raison de dix million de cellules par millilitre de tampon de congélation et conservées à -70°C.
Test de liaison au récepteur NPY Y2 La suspension cellulaire à raison de 25000 cellules/ml est incubée 1 h à 37°C dans un tampon d'incubation à pH 7,4 contenant 50 mM de HEPES/NaOH, 2,5 mM de chlorure de calcium, 1 mM de chlorure de magnésium, 0,025% d'azide de sodium, 1 mg/ml d'albumine bovine et 15 pM de [125I]-PYY (Perkin Elmer, NEX341). La réaction est arrêtée par filtration sur filtre GF/B prétraité avec 0.3% de PEI et lavée trois fois avec 1 ml de tampon 50 mM TRIS /HCl, pH 7,4. La radioactivité déposée sur le filtre est comptée en scintillation liquide (TopCount, Packard). La liaison non spécifique est déterminée en présence de lμM de NPY (Bachem, H3322). Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique en présence de 10 μM ou 1 μM de composé ou de CI50 en nM calculées par régression non linéaire.
B/ Tests de liaison aux récepteurs NPY Y4 et YS
Culture des cellules CHO-Y4Het CHO-Y5H
Les cellules CHO exprimant soit le récepteur Y4 ou Y5 humain recombinant sont cultivées en milieu DMEM additionné de 5% sérum de veau foetal dialyse, 10 mM tampon Hépès et de 0.8 g/1 de bicarbonate de sodium. Elles sont- décrochées de leur support à l'aide d'un tampon citrate 36 mM sans trypsine ni EDTA et lavées dans du tampon PBS sans Ca2+ ni Mg2+. Les culots cellulaires sont conservés à (-800C) en attente de fractionnement.
Préparation membranaire Le culot cellulaire est repris dans un tampon TRIS 10 mM, MgCl2 3 mM, pH 7.4 et dissocié au polytron. Après centrifugation à 20 000 x g le culot est repris dans ce même tampon, dissocié au porter et aliquoté pour stockage dans l'azote liquide à environ 5 mg/ml de protéines.
Test de liaison au récepteur NPY Y4 Environ 8 μg de membranes de cellules CHO exprimant de façon stable le récepteur Y4 humain sont incubées pendant 60 min à 30°C dans 200 μl de tampon Krebs-Ringer (pH 7.4) contenant 20 mM Hépès, 1 % de sérum albumine bovine, 0.25 mg/ml de bacitracine et
0.1 nM de [125I]-PP human (Polypeptide Pancréatique, Perkin Elmer, NEX 315). La réaction est arrêtée par filtration sur filtres Wathman GF/C et lavage avec 3 fois 4 ml de tampon à 4°C. La radioactivité déposée sur le filtre est comptée au compteur gamma (Whizard 1470, Wallac, Perkin Elmer). La liaison non-specifique est déterminée en présence de 0.3 μM de PP humain (Néosystem, SCl 04). Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique en présence de 10 ou 1 μM de composé ou de CI5O en nM calculées par régression non linéaire. Test de liaison au récepteur NPY Y5
Environ 80 μg de membranes de cellules CHO exprimant de façon stable le récepteur Y5 humain sont incubées pendant 60 min à 30°C dans 200 μl de tampon Krebs-Ringer (pH 7.4) contenant 20 mM Hépès, 1 % de sérum albumine bovine, 0.25 mg/ml de bacitracine et
0.1 nM de [125I]-PYY humain (Perkin Elmer, NEX 341). La réaction est arrêtée par filtration sur filtres Wathman GF/C et lavage avec 3 fois 4 ml de tampon à 4°C. La radioactivité déposée sur le filtre est comptée au compteur gamma (Whizard 1470, Wallac,
Perkin Elmer). La liaison non-specifique est déterminée en présence de 0.3 μM de NPY porcin (Néosystem, SCl 16). Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique en présence de 10 μM ou 1 μM de composé ou de CI50 en nM calculées par régression non linéaire.
Les composés de la présente invention sont plus particulièrement des antagonistes sélectifs du récepteur NPY Yl . Les résultats du tableau suivant sont donnés à titre d'exemple :
Figure imgf000392_0001
3/ Caractérisation de l'effet in vivo
A/ Prise alimentaire chez la souris à jeun La veille de l'expérience à 16 h, des souris maies OFl (Charles River, France) de poids corporel compris entre 20 et 25 g, sont mises à jeun en cages individuelles avec de l'eau à volonté. Le jour de l'expérience, à 9h30 ± 15 min, un lot contrôle de 10 souris reçoit le solvant (5% DMSO, Merck, 1.02931.1000, 5% crémophor EL, Sigma C-5135, qsp sérum physiologique) par voie intra péritonéale ou per os sous un volume de 10 ml/kg et les autres lots de 10 souris reçoivent les produits à tester dissous dans le solvant (10 ou 30 mg/kg sous un volume de 10 ml/kg ip ou po). Des mangeoires individuelles remplies de nourriture (A04, UAR, France) sont pesées puis introduites dans les cages, 30 min ou 60 min exactement après traitement des souris ip ou per os, respectivement. Les mangeoires sont ensuite pesées Ih, 2h, 3h, 4h et si besoin 6h et 24h après la mise à disposition des mangeoires. Les consommations alimentaires sont exprimées en grammes, sous forme de moyenne ± S.E.M. (n=10). L'analyse statistique fait appel à une ANOVA suivie du test de comparaison multiple de Dunnett. Le niveau de significativité est obtenu pour p<0.05.
Les résultats du tableau suivant sont donnés à titre d'exemple.
Figure imgf000392_0002
*p< 0.05 et **p< 0.01 vs animaux contrôles
B/ Mesure dépression artérielle chez le rat anesthésié
Des rats maies CD ® (Charles River, France) de poids corporel compris entre 250 et 300 g, sont anesthésiés avec 150 mg/kg i.p. d'Inactin ® (Sigma, T133) et trachéotomisés. La veine jugulaire et la carotide sont canulées avec un cathéter Intramedic PE50 pour permettre l'administration des composés et l'enregistrement de la pression artérielle. L'enregistrement de la pression artérielle se fait au moyen d'un capteur Statham P23 ID couplé à un amplificateur PlugSys (Hugo Sachs Elektronik) et le signal est analysé avec le logiciel IOX-16™ (EMKA Technologies, France). Lés composés à tester sont dissous dans un mélange 10% DMSO (Merck, 1.02931.1000), 5% crémophor EL (Sigma C-5135) qsp 0.9% NaCl, et administrés par voie intraveineuse (0.3 à 3 mg/kg) chez l'animal anesthésié ou par voie orale (3 à 30 mg/kg) 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie. Un groupe, contrôle recevant uniquement le véhicule (sous un volume de 1 ou 5 mL/kg) est inclus dans chaque étude. L'hypertension est induite par des bolus i.v. à intervalles réguliers de 5 μg/kg de [Leu31, Pro34]NPY (Neosystem, SC935). Les variations de pression sont exprimées en mmHg, sous forme de moyenne ± S.E.M. (n=4-l 1). L'analyse statistique fait appel à une ANOVA suivie du test de comparaison multiple de Dunnett. Le niveau de significativité est obtenu pour p<0.05. Les résultats de la FIGURE 1 sont donnés à titre d'exemple.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000394_0001
Formule (I)
dans laquelle :
- X représente un groupe N-(C1-C6)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle ; un groupe N5N-(C 1 -C6)dialkylamino(C 1- C3)alkyle, ou X est un groupe de type hydrazino, comme représenté ci-dessous :
Figure imgf000394_0002
dans lequel R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical (Cl-Cό)alkyle, ou bien R12 et R13 peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétéroçycle azoté tel que aziridine, azétidine, pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine,
Z représente l'atome d'oxygène ou un radical -NH-,
- ArI représente un phényle,
- Y représente l'atome d'oxygène ou de soufre, - Ou bien Y représente l'atome d'azote et dans ce cas il forme, avec Z et le phényle auquel Z est attaché, un hétérocycle tel que benzimidazole ou benzoxazole,
- Rl et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe hydroxyle ; un radical (Cl-Cό)alkyle, (Cl-C6)alkoxy, hydroxy(Cl-C3)alkyle, (Cl-C6)alkoxy(Cl-C3)alkyle, (Cl-C3)alkoxy(C2-
C3)alkoxy, hydroxy(C2-C3)alkoxy, amino(C2-C3)alkoxy, N-
(Cl ,C3)alkylamino(C2-C3)alkoxy, N5N-(C 1 -C3)dialkylamino(C2-C3)alkoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, aminocarbonyle, N-(Cl-
C6)alkylaminocarbonyle, N5N-(C 1 -C6)dialkylaminocarbonyle, aminocarbonyl(C 1 - C3)alkyle, N-(Cl-C6)alkylaminocarbonyl(Cl-C3)alkyle5 N5N-(Cl-
C6)dialkylaminocarbonyl(Cl-C3)alkyle5 (Cl-C6)alkoxycarbonyle, (Cl-
C6)alkoxycarbonyl(C 1 -C3)alkyle,
- Ll représente l'atome d'oxygène, l'atome de soufre ou un groupe (Cl-C3)alkylène, Ar2 représente un groupement aryle, hétéroaryle ou hétérocycle tel que phényle, thiazole, indole, benzofurane, benzoxazole, benzimidazole, 2,3- dihydrobenzofurane, ou 3H-quinazolin-4-one
R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe hydroxyle ; un radical (Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxy, hydroxy(Cl -C3)alkyle, (Cl -C6)alkoxy(Cl -C3)alkyle, (Cl -C3)alkoxy(C2- C3)alkoxy, hydroxy(C2-C3)alkoxy, amino(C2-C3)alkoxy, N-(Cl-
C3)alkylamino(C2-C3)alkoxy, N,N-(Cl-C3)dialkylamino(C2-C3)alkoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy,
- Rl et R3 peuvent en outre former ensemble et avec ArI, Ar2 et Ll un tricycle et, dans ce cas, Rl et R3 représentent ensemble un groupe (Cl-C3)alkylène5 avec Ll représentant en particulier un atome d'oxygène ou de soufre et Ar2 un phényle,
- Quand Ar2 est un phényle ou un thiazole, L2 représente un des groupes ci-dessous :
Figure imgf000395_0001
L2a L2b L2c L2d
dans lesquels - RI l représente l'atome d'hydrogène ; un radical (Cl-C6)alkyle, éventuellement mono ou polyfluoré, éventuellement substitué par un hétérocycle tel que le tétrahydrofurane ou tétrahydropyrane ; un radical (C3-C10)cycloalkyle ; un groupe hydroxy(C2-C6)alkyle ; (Cl- C6)alkoxy(C2-C6)alkyle ; amino(C2-C6)alkyle ; N-(Cl-
C6)alkylamino(C2-C6)alkyle ; N5N-(C l-C6)dialkylamino(C2-C6)alkyle ; ou un hétérocycle tel que le tétrahydrofurane ou tétrahydropyrane ;
- Pour L2a, L2c et L2d, Rl 1 peut former en outre avec Ar2, qui dans ce cas représente un groupe phényle, et avec l'azote auquel il est attaché un hétérocycle tel que indoline ; isoindoline ; tétrahydroisoquinoléine ; tétrahydroquinoléine ; 3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazine; 6,7,8,9- tétrahydro-5-oxa-9-aza-benzocycloheptène ou 1,2,3,5-tétrahydro- benzo[e][l,4]oxazépine ;
- ou bien pour L2b, RIl peut former en outre avec Ar3, qui dans ce cas représente un groupe phényle, et avec l'azote auquel il est attaché un hétérocycle tel que indoline ; tétrahydroquinoléine ; 3,4-dihydro-2H- benzo[l,4]oxazine ; 6,7,8,9-tétrahydro-5-oxa-9-aza-benzocycloheptène ou l,2,3,5-tétrahydro-benzo[e][l,4]oxazépine ;
- En outre, pour L2a, L2c et L2d, Rl 1 peut former avec Ar3, qui dans ce cas représente un groupe phényle, et avec l'azote auquel il est attaché un hétérocycle tel que l,3-dihydro-indol-2-one ; 2,3-dihydro-isoindol-l-one ; 1 ,4-dihydro-2H-isoquinolin-3 -one ou 3 ,4-dihydro-2H-quinolin- 1 -one; ou bien pour L2b, Rl 1 peut former avec Ar2, qui dans ce cas représente un groupe phényle, et avec l'azote auquel il est attaché un hétérocycle tel que 2,3-dihydro-isoindol-l-one ou 3,4-dihydro-2H-isoquinolin-l-one ;
- ou bien L2 représente un radical méthylènèoxy ou oxyméthylène,
- ou bien L2 représente une liaison simple avec Ar2 représentant un groupe phényle, indole, benzofurane, benzoxazole, benzimidazole, ou 3H-quinazolin-4-one, ou bien L2 représente une liaison simple avec Ar2 représentant un groupe phényle et Ar3 représentant un groupe indole, benzofurane, benzoxazole, benzimidazole,
2,3-dihydro-benzofurane ou 3H-quinazolin-4-one,
- Ar3 représente un groupement hétéroaryle, aryle ou hétérocycle tel que phényle, indole, benzofurane, benzoxazole, benzimidazole, 2,3-dihydro-benzofurane, ou pipéridine, Ar3 et Ar2 ne pouvant pas être simultanément des groupes hétéroaryle ou hétérocycle lorsque L2 est une liaison simple,
- R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe hydroxyle ou trifluorométhyle ; un radical (Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alkoxy5 hydroxy(Cl-C3)alkyle, (Cl-C6)alkoxy(Cl-C3)alkyle, (Cl-
C3)alkylcarbonyle, (Cl-C3)alkoxy(C2-C3)alkoxy, hydroxy(C2-C3)alkoxy, amino(C2-C3)alkoxy, N-(Cl-C3)alkylamino(C2-C3)alkoxy ou N5N-(Cl- C3)dialkylamino(C2-C3)alkoxy,
- A représente une liaison simple ; un atome d'oxygène ; un groupement (Cl- C3)alkylène, (C2-C3)alkylidène, (Cl-C3)alkylènoxy ou oxy(Cl-C3)alkylène,
- Ou bien A représente un des groupes décrits ci-dessous :
Figure imgf000397_0001
Aa Ab Ac Ad
dans lesquels
- R7 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cl-Cό)alkyle ou (Cl-C6)alkylcarbonyle ;
En outre, R7 peut former avec L3 et l'atome d'azote auquel R7 est lié un hétérocycle azoté tel que pipéridine, pyrrolidine, homopipéridine, pyrrolidin-2-one, pipéridin-2-one, azepan-2-one ;
- R7 peut éventuellement former avec Ar3, qui dans ce cas représente un groupe phényle, et avec l'azote auquel il est attaché un hétérocycle tel que indoline, tétrahydroquinoléine, 2,3-dihydro- isoindol-1-one ou 3,4-dihydro-2H-isoquinolin-l-one,
- L3 représente un radical (Cl-C6)alkylène , (C3-C8)cycloalkylène, N-(C2- C6)alkylèneamino, (C2-C6)alkylidène, (C3-C8)cycloalkylidène, bicyclo ou polycyclo(C6- C12)alkylène, bicyclo ou polycyclo(C6-C12)alkylidène, L3 ne pouvant pas être un radical méthylène au cas où il est directement lié à la fois à un atome d'oxygène et un atome d'azote ou bien à deux atomes d'azote, les radicaux cités ci-avant pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes de fluor, par un ou plusieurs groupes (Cl- C3)alkyle, (Cl-C3)alkoxy, hydroxy, hydroxy(Cl-C3)alkyle ou (Cl-C3)alkoxy , - L3 peut éventuellement former avec A et Ar3 un hétérocycle oxygéné tel que 2,3- dihydrobenzofurane, benzofurane ou chromane,
- R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un groupement (Cl-C6)alkyle, éventuellement substitué par un radical phényle, par un hétérocycle saturé azoté ou oxygéné tel que tétrahydropyran-3 ou -4-yle, pipéridin-3 ou -4-yle, pyrrolidin-3- yle ou morpholin-1-yle; un groupement (Cl-C6)alkoxy(C2-C6)alkyle ; un groupement (C3-C8)cycloalkyle ; un groupement (C3-C8)cycloalkyl(Cl-C4)alkyle ; un hétérocycle saturé azoté ou oxygéné tel que tétrahydropyran-3 ou -4-yle, pipéridin-3 ou -4-yle, pyrrolidin-3-yle ; un radical amino, N-(C1-C6)alkylamino, N5N-(C l,C6)dialkylamino, amino(C2-C6)alkyle, N-(Cl-C4)alkylamino(C2-C6)alkyle, N5N-(Cl -C4)dialkylamino(C2- C6)alkyle, N5N-(Cl -C4)dialkylamino(Cl -C6)alkylcarbonyle, tétrahydroρyran-4-yl- amino(C2-C6)alkyle, hydroxy(C2-C6)alkyle5 (Cl -C4)alkoxy(C2-C6)alkyle, hydroxycarbonyl(Cl-C3)alkyle, (Cl-C6)alkoxycarbonyl(Cl-C3)alkyle5 (Cl-
C3)alkylcarbonyloxy(C2-C6)alkyle, les groupements cités ci-avant pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes de fluor,
- R8 et R9 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté mono ou polycyclique tel que aziridine, azetidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, homopipérazine, [l,5]diazocane, homopipéridine, morpholine, 2,7- diaza-spiro[4.4]nonane, octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole, octahydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrole, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle, hydroxy(Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alkyle5 (Cl-C6)alkoxy5 amino(Cl-C6)alkyle, N-(Cl-C4)alkylamino(Cl-C6)alkyle, N5N-(Cl -C4)dialkylamino(Cl-C6)alkyle, (Cl-
C4)alkoxy(Cl-C6)alkyle, hydroxycarbonyl(Cl-C3)alkyle, (Cl-C6)alkoxycarbonyl(Cl- C3)alkyle, (Cl-C3)alkylcarbonyloxy(Cl-C6)alkyle ou mono ou polyfluoro(Cl-C6)alkyle, - R8 et/ou R9 peuvent former avec L3 et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, tel que pyrrolidine, pipéridine, homopipéridine, 8-azabicyclo[3.2.1]octane, 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane, 2-aza- bicyclo[2.2.1]heptane, 7-aza-bicyclo[2.2.1]heptane, 1,2,3,6-tétrahydro pyridine, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle, hydroxy(Cl-C6)alkyle, (Cl-C6)alkyle, (Cl-Cβ)alkoxy, amino(Cl-C6)alkyle, N-(Cl-C4)alkylamino(Cl-C6)alkyle, N5N-(C l-C4)dialkylamino(Cl-C6)alkyle, (Cl -
C4)alkoxy(Cl-C6)alkyle, hydroxycarbonyl(Cl-C3)alkyle, (Cl-C6)alkoxycarbonyl(Cl- C3)alkyle, (Cl-C3)alkylcarbonyloxy(Cl-C6)alkyle ou mono ou polyfluoro(Cl-C6)alkyle ; pour le cas particulier où L3 forme avec A et Ar3 un hétérocycle oxygéné et en même temps R8 et/ou R9 forment avec L3 et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, l'ensemble constitue un polycycle tel que 1,2,3,4-tétrahydro- benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine ou l,2,3,4,4a,9b-hexahydro-benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine, ou bien un polycycle tel que décrit ci-dessous :
Figure imgf000399_0001
- quand A représente l'un des groupes Aa, Ab, Ac ou Ad, R8 et/ou R9 peuvent éventuellement former avec R7, L3 et l'atome d'azote auquel R8 et R9 sont liés un hétérocycle azoté mono ou polycyclique tel que pipérazine, homopipérazine, [l,5]diazocane, 2,7-diaza-spiro[4.4]nonane, octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole, octahydro- pyrrolo[3,2-b]pyrrole, pipérazin-2-one, [l,4]diazépan-5- ou-2-one, [l,5]diazocan-2-one,
- l'atome d'azote lié à R8 et R9 pouvant être sous forme d'ammonium quaternaire, il se trouve alors sous la forme suivante :
Figure imgf000399_0002
R8 et R9 étant tels que définis ci-dessus, en particulier ils représentent un groupement (Cl-C6)alkyle, et RIO représente un groupement (Cl-C6)alkyle, ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates, isomères optiques et géométriques ou un mélange.
2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle au moins un des groupements R8 et R9 est différent de l'atome d'hydrogène.
3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle Rl et R2 sont simultanément différents de l'atome d'hydrogène.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle Y représente un atome d'oxygène, Z représente un radical -NH- et avantageusement X représente un groupe N- (Cl-C6)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que L2 est une liaison amide de type L2a, présentant la formule (I') suivante :
Figure imgf000400_0001
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que A est un atome d'oxygène, ArI et Ar3 sont des radicaux phényle, Ar2 est un thiazole ou un phényle, et X5 Y, Z, Ll, L3, Rl à R9 et Rl 1 sont tels que définis dans la revendication 1, et présentant la formule (II) suivante :
Figure imgf000400_0002
(H)
7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il présente la formule (lia) suivante, avec ArI et Ar3 étant avantageusement des radicaux 3- ou 4- phényle:
Figure imgf000400_0003
(lia)
8. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il présente la formule (Ilb) suivante, avec ArI, Ar2 et Ar3 étant avantageusement des radicaux 3- ou 4- phényle: :
Figure imgf000401_0001
(Db)
9. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 et 8, caractérisé en ce qu'il présente la formule (Ile) suivante :
Figure imgf000401_0002
dans laquelle :
- X représente un groupe (Cl-C6)alkylamino, éventuellement substitué par un groupe (Cl-C3)alkoxy(Cl-C3)alkyle, préférentiellement isopropylamino et 1-éthyl- propylamino, et/ou
- Ll est un atome de soufre ou un radical méthylène -CH2-, et/ou
- Rl 1 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Cl-Cό)alkyle, et/ou
- L3 est un groupe (C2-C6)alkylène, et/ou
- R8 et R9, tels que définis dans la formule (I) ci-dessus, forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine,
- Ou bien R9 forme avec L3 et avec l'atome d'azote auquel il est lié un hétérocycle azoté, de préférence pipéridine,
- Rl à R6 sont tels que définis dans la revendication 1.
10. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il présente la formule (HIa) suivante:
Figure imgf000402_0001
(HIa) dans laquelle le groupe
R8.
N-L3
R9 représente de préférence
Figure imgf000402_0002
Figure imgf000402_0003
11. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, 8 et 9, caractérisé en ce qu'il présente la formule (HIb) suivante :
Figure imgf000402_0004
(HIb)
dans laquelle le groupe
Rδ
/ Λ
R9 est tel que défini dans la revendication 9.
12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1-5, caractérisé en ce qu'il présente la formule (IUc) suivante :
Figure imgf000403_0001
(IIIc) dans laquelle :
- Ar2 est un radical phényle, de préférence 4-phényle, ou thiazole, et/ou
- Ar3 est un groupe indole, benzimidazole ou benzofurane,
- le groupe
Figure imgf000403_0002
dans la formule (IIIc) ci-dessus représente de préférence :
Figure imgf000403_0003
X, Y, Z, Ll, L3, Rl à Rl 1 sont tels que définis dans la revendication 1 et Rl 4 est un atome d'hydrogène, un radical (Cl-Cό)alkyle ou (Cl-C3)alkoxy(C2-C6)alkyle.
13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1-5, caractérisé en ce qu'il présente la formule (IHd) suivante :
Figure imgf000403_0004
(DM) dans laquelle :
- A représente un oxygène,
Ar2 est un radical phényle, de préférence 4-phényle, ou thiazole,
- Ar3 est une pipéridine, le groupe
Figure imgf000404_0001
dans la formule (HId) ci-dessous représente de préférence
Figure imgf000404_0002
X, Y, Z, Ll, L3, Rl à R4, R8, R9 et Rl 1 sont tels que définis dans la revendication 1.
14. Composé selon l'une des revendications 1-5, caractérisé en ce qu'il présente la formule (IVa) suivante :
Figure imgf000404_0003
(IVa) dans laquelle :
- A représente un des groupes ci-dessous :
Figure imgf000404_0004
Aa Ab Ac Ad
X, Rl , R2, R5 à R8 et Rl 1 sont tels que définis dans la revendication 1.
15. Composé selon l'une des revendications 1-5, caractérisé en ce qu'il présente la formule (IVb) suivante :
Figure imgf000405_0001
(IVb) dans laquelle :
- A représente un des groupes ci-dessous :
Figure imgf000405_0002
Aa Ab Ac Ad
X, Rl à R8 et Rl 1 sont tels que définis dans la revendication 1.
16. Composé selon l'une des revendications 1-4, caractérisé en ce qu'il présente la formule
(V) suivante :
Figure imgf000405_0003
(V) dans laquelle ArI, Ar2 et Ar3 sont des radicaux phényle, X, Y, Z, Ll, L3, Rl à RIl sont tels que définis dans la revendication 1.
17. Composé selon l'une quelconque des revendications 1-4, caractérisé en ce qu'il présente la formule (VI) suivante :
Figure imgf000405_0004
(VI) dans laquelle ArI est un radical phényle, Ar2 et Ar3 sont des groupements hétéroaryle, aryle ou hétérocycle tel que phényle, indole, benzofurane, 2,3-dihydro-benzofurane, benzoxazole, benzimidazole, Ar2 et Ar3 n'étant pas simultanément des groupes hétéroaryle ou hétérocycle, X, Y, Z, Ll, L3 et Rl à R9 sont tels que définis dans la revendication 1.
18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1-17, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(5- {4- [3 -(I -Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -thiazol-2-yl)-4-( 1 -isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(5- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthylcarbamoylméthyl-phénoxy} -thiazol-2-yl)-4-
( 1 -isopropyl-ρipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-{5-[4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthylcarbamoylméthyl-phénoxy]-thiazol-2-yl}-4-
(l-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-phényl)-4-(l-isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-ρipéridin-4-yloxy)-N-méthyl-benzamide
N-(4- {4-[3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-4-( 1 -isopropyl-pipéridin-
4-yloxy)-benzamide
N-(5- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy} -thiazol-2-yl)-4-(l - isopropyl-pipéridin-3-ylméthoxy)-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- thiazol-2-yl)-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(5- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl- phénoxy} -thiazol-2-yl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-fluoro-phénoxy}- thiazol-2-yl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(5-{2-éthoxyméthyl-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]- phénoxy} -thiazol-2-yl)-benzamide 4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-éthoxy-4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} - phényl)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-chloro-4-[3 -(I -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} - phényl)-benzamide 4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N- {3 - [4-(3 -diméthylamino-uréido)-2-méthoxy-phénoxy] - phényl} -benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -(I -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} - phényl)-N-(2-hydroxy-éthyl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-N-(3,3,3-trifluoro-propyl)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } - phényl)-N-(3-méthoxy-ρropyl)-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-N-(4,4,4-trifluoro-butyl)-benzamide 4-( 1 -Butyl-ρipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-isopropyl-phénoxy} - phényl)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-éthoxy-4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -2- fluoro-phényl)-3 -méthyl-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-pliénoxy}- phényl)-3-méthyl-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-3 -méthoxy-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-3 -chloro-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-benzamide N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l-méthyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(5- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy} -thiazol-2-yl)-4-(l - isopropyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméihyl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-3-(l- isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4- {3-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-3 -(I -isopropyl-pipéridin-
4-yloxy)-benzamide N-(4-{3-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxyméthyl-phényl)-3-(l-isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4-{5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-3-(l-isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide 4-(l -Benzyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(5- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} - thiazol-2-yl)-benzamide
N-(5- {4-[3-(l -Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy} -thiazol-2-yl)-4-(l - isopropyl-pipéridin-3-yloxy)-benzamide
N-(4-{3-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(l-isopropyl-pipéridin- 3-yloxy)-benzamide
N-(4- {5-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-(l -isopropyl- pipéridin-3 -yloxy)-benzamide
N-{3-[4-(3-diméthylamino-uréido)-2-méthoxy-phénoxy]-phényl}-4-(l-isoproρyl- pipéridin-3-yloxy)-benzamide N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l-isopropyl- piρéridin-4-yloxyméthyl)-benzamide
N-(5- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy} -thiazol-2-yl)-3-(l - isoproρyl-piρéridin-3-yloxy)-benzamide
N-(5- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } -thiazol~2-yl)-4-( 1 -isopropyl- pipéridin-4-ylméthoxy)-benzamide
N-(4- {2-Éthoxy-4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-N-éihyl-4-(8-méthyl-8- aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamid
N-Éthyl-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8- aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3 -endo)-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-3-méthoxy-4-(8- méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
3-Chloro-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-ρhényl)-4-(8-méthyl-
8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3 -endo)-yloxy)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-6-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthyl-ρhénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-ρroρyl)-uréido]-ρhénoxy}-2-fluoro-ρhényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy} -ρhényl)-2-fluoro-4-(8-méthyl-
8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
N-(4- {2-Chloro-4-[3-(l -éthyl-ρropyl)-uréido]-ρhénoxy} -ρhényl)-N-éthyl-4-(8-méthyl-8- aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy} -phényl)-4-(2,2,6,6-
Tétraméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(l,2,2,6,6- pentaméthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(2-méthyl-2-aza- bicyclo[2.2.2]oct-(5-cis)-yloxy)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- isobutyl- 1 ,2,3 ,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- propyl- 1 ,2,3 ,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
4-(l-Butyl-l,2,3,6-Tétrahydro-ρyridin-4-yl)-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-ρroρyl)-uréido]-2- méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-[l-(3- méthyl-butyl)-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl]-benzàmide N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-yl)-benzamide
Acide 3 -(4-Hydroxy-pipéridin- 1 -ylméthyl)- 1 -isopropyl- 1 H-indole-6-carboxylique (5- {4-
[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxyméthyl-phénoxy} -thiazol-2-yl)-amide
Acide 2-[2-(4-Hydroxy-pipéridin-l -yl)-éthyl]-benzofuran-6-carboxylique (5- {4-[3-(l - éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxyméthyl-phénoxy } -thiazol-2-yl)-amide
N-(5- {4-[3 -(I -Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -thiazol-2-yl)-4-(3 -pipéridin- 1 - yl-propoxy)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(l-isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthyl-phénoxy } - phényl)-benzamide N-(4- {4-[3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy } -3 -méthoxyméthyl-phényl)-4-( 1 -isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthoxy-phényl)-4-(l-isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthylcarbamoylméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4- (l-isobutyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
N-(4-{5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(l-isopropyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
{(4-cis)-[4-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phénylcarbamoyl)- phénoxy] -cyclohexyl } -triméthyl-ammonium N-(4- {4-[3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-4-(3 -pipéridin- 1 -yl- propoxy)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-ylméthyl)-benzamide
N-(5-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-ylideneméthyl)-benzamide
4-[ 1 -(2-Diméthylamino-Acétyl)-l ,2,3,6-Tétrahydro-ρyridin-4-yl]-N-(5- {4-[3-(l -éthyl- propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide
Acide 1 -Isopropyl-2-(2 -pipéridin- 1 -yl-éthyl)- 1 H-benzoimidazole-5-carboxylique (5- {4-[3 -
(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiàzol-2-yl)-amide Acide l-Isopropyl-2-(2-pipéridin-l -yl-éthyl)- lH-benzoimidazole-5-carboxylique (4-{4-[3-
( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-amide
Acide 1 - [3 -(4-Hydroxy-pipéridin- 1 -yl)-propyl] - 1 H-indole-5-carboxylique (5- {4- [3 -( 1 - éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-amide
Acide l-(2-Pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylique (5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido] -2-méthoxy-phénoxy } -thiazol-2-yl)-amide
4-[l,4']Bipipéridinyl-l'-yl-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}- thiazol-2-yl)-benzamide 4-[Éthyl-(3-pipéridin-l-yl-propionyl)-amino]-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide
4-[Acétyl-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-amino]-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide 4-[Éthyl-(3-pipéridin-l-yl-propyl)-amino]-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide
N-(5- {4-[3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } -thiazol-2-yl)-4-(3 -pipéridin- 1 - yl-propionylamino)-benzamide
4- [Éthyl-(3 -pipéridin- 1 -yl-proρionyl)-amino] -N-(5 - {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido]- phénoxy} -thiazol-2-yl)-benzamide
4-[Acétyl-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-amino]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-
3 -méthyl-phényl)-benzamide
4-(4-Éthyl-piperazine- 1 -carbonyl)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 - méthyl-phényl)-benzamide 5-(3-Isopropyl-uréido)-2-(4- {[l-(2-pipéridin-l -yl-éthyl)-lH-indole-5-carbonyl]-amino}- phénoxy)-benzoate de méthyle
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-éthoxy-4-[3 -(I -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} - phényl)-3-méthoxy-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -2-fluoro- phényl)-3-méthyl-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy}-3-méthyl-ρhényl)-4-(l- isopropyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-éthyl-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(l-méthyl-pipéridin-
4-yloxy)-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-éthyl-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-3 -méthoxy-benzamide
4-(l-Butyl-ρipéridin-4-yloxy)-N-éthyl-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-3 -méthyl-benzamide
N-(5- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy} -thiazol-2-yl)-4-(l - isopropyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide Acide l-(3-Pipéridin-l-yl-propyl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-amide
Acide 1 -(2-Pipéridin- 1 -yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylique (4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)- uréido] -phénoxy } -3 -méthyl-phényl)-amide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-métlioxy-phénoxy}- phényl)-N-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-3,5-diméthyl-benzamide
N-(4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-[ 1 ,(cis,cis-2,6)- triméthyl-pipéridin-(cis-4)-yloxy]-benzamide
2-Chloro-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-
8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy} -ρhényl)-4-[l ,(cis,cis-2,6)- triméthyl-pipéridin-(trans-4)-yloxy]-benzamide
4-(l -Butyl-ρiρéridin-4-yloxy)-3-chloro-N-éthyl-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-proρyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- ρhényl)-benzamide
4-( 1 -Butyl-ρiρéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-propoxy-phénoxy} - phényl)-3-méthyl-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-2-fluoro-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)- benzamide l-(4-{l-[4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoyl]-2,3-dihydro-lH-indol-5-yloxy}-3- méthoxy-phényl)-3 -(I -éthyl-propyl)-urée
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl- phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-4-(l-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)- benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-fluoro-phénoxy}- phényl)-benzamide
1-(1 -Éthyl-ρroρyl)-3-(3-méthoxy-4- { 1 -[4-(8-méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)- yloxy)-benzoyl]-2,3-dihydro-lH-indol-5-yloxy}-phényl)-urée N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-exo)-yloxy)-benzamide
N-(4- {2-Éthyl-4-[3-(l -éthyl-ρropyl)-uréido]-ρhénoxy} -ρhényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-2-méthoxy- phényl}-benzamide l-(4-{l-[4-(l-Butyl-ρiρéridin-4-yloxy)-3-méthyl-benzoyl]-2,3-dihydro-lH-indol-5-yloxy}-
3 -méthoxy-phényl)-3 -(I -éthyl-propyl)-urée
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-éthyl-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}- phényl)-benzamide N-(4-{4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4-( 1 -isopropyl- pipéridin-4-ylméthoxy)-benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-trifluorométhyl-phénoxy} -phényl)-4-(8-méthyl-8- aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(3-diméthylamino-uréido)-pliénoxy]-3- méthoxyméthyl-phényl} -3 -méthyl-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(N,N-diméthyl-amino)-uréido]-phénoxy}-3- méthoxyméthyl-ρhényl)-3 -méthoxy-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3- trifluorométhyl-phényl)-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-benzyl]-phényl}-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-ρhénoxy}-ρhényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo [3.2.1 ] oct-(3 -endo)-yloxy)-benzamide
N-(4- {2-Chloro-4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo [3.2.1 ] oct-(3 -endo)-yloxy)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-É%l-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-ρhénoxy}-ρhényl)-4-(8-méthyl-8- aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-fluoro-ρhénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-chloro-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-2- fluoro-phényl)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-éthoxy-4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} - phényl)-3-méthyl-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-3-fluoro-ρhénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo [3.2.1 ] oct-(3 -endo)-yloxy)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } - phényl)-3 -fluoro-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-proρyl)-uréido]-3-fluoro-phénoxy}- phényl)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)-2-méthoxy-phénoxy] - phényl } -benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -2-fluoro- phényl)-benzamide 4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } - phényl)-3-trifluorométhyl-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -2-méthoxy- phényl)-3 -méthyl-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -phényl)-3- méthyl-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-3,5-diméthyl- phényl} -benzamide N-(4-{3-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(l-isopropyl-pipéridin-
4-yloxy)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-2,5-diméthyl- phényl} -benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-3-méthoxy-phénoxy]- phényl}-benzamide
4-( 1 -Isopropyl- 1 ,2,3 ,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-N- {4- [4-(3 -isopropyl-uréido)-2-méthoxy- phénoxy]-phényl} -benzamide (l-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-{4-[4-(l-isopropyl-pipéridin-4-yloxy)- benzoylamino]-2- méthyl-phénoxy} -phényle
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-4-(l-métliyl-l,253,6-
Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-ρhényl)-4-(l-éthyl-
1 ,2,3 ,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
4-(l-Butyl-l,2,3,6-Tétrahydro-ρyridin-4-yl)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρroρyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-benzamide
4-(l-Isobutyl-l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-2-méthoxy- phénoxy]-phényl}-benzamide
Acide l-(2-Pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido]-2-méthylcarbamoyl-phénoxy}-phényl)-amide
4-[Acétyl-(3-pipéridin-l-yl-propyl)-amino]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-
3-méthyl-phényl)-benzamide N-Éthyl-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-3-fluoro-4-(8- méthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-3-fluoro-4-(8-méthyl-
8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(l-méthyl- l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]-phényl}-benzamide
4-[ 1 -(2-Diméthylamino- Acétyl)-pipéridin-4-yloxy] -N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(2-diméthylamino-Acétylamino)-2-méthoxy- phénoxy]-phényl}-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[3-hydroxyméthyl-4-(3-isopropyl-uréido)-phénoxy]- phényl} -benzamide
5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-N-méthyl-2-{4-[4-(3-pipéridin-l-yl-propoxy)- benzoylamino] -phénoxy} -benzamide 4-[(4-cis)-Diméthylamino-cyclohexyloxy]-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide
5-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-(4-{4-[3-(4-hydroxy-pipéridin-l-yl)-propoxy]- benzoylamino}-phénoxy)-N-méthyl-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[4-(3-isopropyl-uréido)-phénylsulfanyl]-phényl}- benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-3-fluoro-ρhénoxy}-ρhényl)-4-(l-méthyl-l,2,3,6-
Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy} -phényl)-4-(l -isopropyl- l,2,3,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(l- isopropyl- 1 ,2,3 ,6-Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phënoxy}-phényl)-4-(l-isopropyl-l,2,3,6- Tétrahydro-pyridin-4-yl)-benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy} -3-méthyl-phényl)-4-(l -propyl-
1 ,2,3 ,6-Tétrahydro-ρyridin-4-yl)-benzamide
Acide 1 -[3-(4-Hydroxy-pipéridin-l -yl)-propyl]-l H-indole-5-carboxylique (4- {4-[3-(l - éthyl-propyl)-uréido] -2-méthylcarbamoyl-phénoxy } -phényl)-amide Acide l-(3-Pipéridin-l-yl-propyl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido] -phénoxy } -3 -méthyl-phényl)-amide
Acide 3 -Méthyl- 1 -(2-ρipéridin- 1 -yl-éthyl)- 1 H-indole-5-carboxylique (4- {4-[3 -( 1 -éthyl- propyl)-uréido]-ρhénoxy}-3-méthyl-phényl)-amide
Acide 3-Acétyl-l-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl- propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-amide
4-[Acétyl-(3-pipéridin-l-yl-propyl)-amino]-N-(5-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-thiazol-2-yl)-benzamide
2-(4-{4-[Acétyl-(3-diéthylamino-propyl)-amino]-benzoylamino}-phénoxy)-5-[3-(l-éthyl- propyl)-uréido]-N-méthyl-benzamide 4- [Éthyl-(3 -pipéridin- 1 -yl-propionyl)-amino] -N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] - phénoxy}-3-méthyl-phényl)-benzamide
4- [Éthyl-(3 -pipéridin- 1 -yl-propyl)-amino] -N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -
3 -méthyl-phényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(3-pipéridin-l-yl- propionylamino)-benzamide
Acide 1 -(3 -Pipéridin- 1 -yl-propyl)- 1 H-indole-5-carboxylique (4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)- uréido]-2-méthylcarbamoyl-phénoxy}-phényl)-amide 4-(l-Benzyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)- benzamide N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)- benzamide
N-(4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } -phényl)-4-( 1 -propyl-pipéridin-
4-yloxy)-benzamide
Acétate de 4-{4-[4-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phénylcarbamoyl)-phénoxy]-pipéridin-l-yl}-butyle
4- [ 1 -(3 -Diméthylamino-propyl)-pipéridin-4-yloxy] -N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2- méthoxy-phénoxy} -phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide
4-[ 1 -(3-Diméthylamino-propyl)-pipéridin-4-yloxy]-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-N-isobutyl-benzamide 4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-
3 -méthyl-phényl)-benzamide
4-(8-Butyl-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-ρroρyl)-uréido]-
2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide
4-(8-Éthyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[8-(3-méthoxy- propyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-ρhényl)-4-[8-(2-méthoxy- éthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy]-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[l-(4,4,4-trifluoro- butyl)-pipéridin-4-yloxy] -benzamide
4-[l-(2-Dié%lamino-éthyl)-piρéridin-4-yloxy]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-benzamide
N-(4- {4- [3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-4- [ 1 -(4-fluoro-butyl)- pipéridin-4-yloxy] -benzamide
4-[l-(l-Éthyl-propyl)-pipéridin-4-yloxy]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-
3-méthyl-phényl)-benzamide {4-[4-(4- {4-[3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy } -3 -méthyl-phénylcarbamoyl)-phénoxy] - pipéridin-1-yl} -acétate d'éthyle
Acide {4-[4-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-phénylcarbamoyl)- phénoxy]-pipéridin-l-yl}-acétique N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-4-[l-(4-hydroxy- butyl)-pipéridin-4-yloxy]-benzamide
Acétate de 4-{(3-endo)-[4-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phénylcarbamoyl)-phénoxy]-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl}-butyle
4-[8-(3-Diméthylamino-propyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy]-N-(4-{4-[3-(l- éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide
4-[ 1 -(3 -Diméthylamino-propyl)-pipéridin-4-yloxy] -N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(8-propyl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yloxy)-benzamide 4-(l-sec-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy} - phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[8-(2-hydroxy- éthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[8-(4,4,4-trifluoro- butyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[8-(3-hydroxy- propyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy]-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(8-isopropyl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-(3 -endo)-yloxy)-benzamide
4-( 1 -Cyclohexylméthyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -
3-méthyl-phényl)-benzamide
4-[l-(2-Éthyl-butyl)-pipéridin-4-yloxy]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3- méthyl-phényl)-benzamide
N-(4- {4-[3 -(I -Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-4-[ 1 -(2-méthoxy-éthyl)- pipéridin-4-yloxy] -benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-ρhénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-tl-(2-hydroxy-éthyl)- pipéridin-4-yloxy] -benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-ρhényl)-4-[8-(4-hydroxy- butyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy]-benzamide 4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-proρyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide
4-(8-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-(3-endo)-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-ρroρyl)-uréido]-2- méthoxy-ρhénoxy}-phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-4-[l-(3-méthoxy- propyl)-pipéridin-4-yloxy]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-4-[l-(2-hydroxy- éthyl)-pipéridin-4-yloxy] -benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy} -3-méthyl-ρhényl)-4-[ 1 -(3- hydroxy-ρropyl)-pipéridin-4-yloxy] -benzamide 4-[l-(2-Éthoxy-éthyl)-ρiρéridin-4-yloxy]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-ρhényl)-4-[l-(2-méthoxy- éthyl)-pipéridin-4-yloxy] -benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-3-méthyl-phényl)-4-[l-(3- méthyl-butyl)-pipéridin~4-yloxy] -benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-N-isobutyl-benzamide
4-(l-sec-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3- méthyl-phényl)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-ρhényl)-4-[l-(3,3,3-trifluoro- propyl)-piρéridin-4-yloxy]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-[l-(3-hydroxy- propyl)-piρéridin-4-yloxy] -benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-4-[l-(3-méthyl-butyl)- pipéridin-4-yloxy] -benzamide
4-[l-(2-Diméthylamino-éthyl)-pipéridin-4-yloxy]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy}-phényl)-benzamide 4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl- phénoxy} -phényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-phényl)-4-[l-(l-méthyl-butyl)- pipéridin-4-yloxy]-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-4-[l-(Tétrahydro- pyran-4-yl)-pipéridin-4-yloxy]-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-ρhénoxy}-3-méthyl-ρhényl)-4-[l-(l-hydroxyméthyl- propyl)-pipéridin-4-yloxy]-benzamide
4-( 1 -Cyclobutyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 - méthyl-phényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-ρhényl)-4-[l-(l-méthyl-butyl)- pipéridin-4-yloxy] -benzamide
4-(l-Cyclopentyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3- méthyl-phényl)-benzamide N-(4- {4-[3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-4-( 1 -propyl-pipéridin-4- yloxy)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthyl- phényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-ρhényl)-4-(l-méthyl-ρiρéridin-4- yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl-ρhényl)-4-[l-(3-méthyl-butyl)- pipéridin-4-yloxy] -benzamide
4-(l-Éthyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl- phényl)-benzamide N-(4-{4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-4-( 1 -isobutyl-pipéridin-
4-yloxy)-benzamide
4-( 1 -Cyclopropyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -3 - méthyl-phényl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- 2-fluoro-phényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-4-(8-méthyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-N-propyl-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-2-fluoro-phényl)-4-(8-méthyl-
8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -
2-fluoro-phényl)-3 -méthyl-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{8-[3-(l-éthyl-proρyl)-uréido]-10,ll-dihydro- dibenzo [b,f] oxepin-2-yl } -benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-proρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-N-méthyl-4-(8-méthyl-
8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-(3-endo)-yloxy)-benzamide
N-[4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl] -4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy- phénoxy} -benzamide
1 -(4- {2-[4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl] - 1 -méthyl- 1 H-benzoimidazol-5-yloxy } -3 - méthoxy-phényl)-3-(l-éthyl-propyl)-urée
1 -(4- {2- [4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl] - 1 -propyl- 1 H-benzoimidazol-5-yloxy } -3 - méthoxy-phényl)-3 -(I -éthyl-propyl)-urée 1 -(4- {2-[4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phényl]- 1 -éthyl- 1 H-indol-5-yloxy} -3 -méthoxy- phényl)-3 -(I -éthyl-propyl)-urée
1 -(4- {4-[6-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-yl] -phénoxy} -3 -méthoxy-phényl)-
3 -( 1 -éthyl-propyl)-urée
1 -(4- {4-[6-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzooxazol-2-yl] -phénoxy} -phényl)-3 -(I -éthyl- propyl)-urée l-(l-Éthyl-propyl)-3-(3-méthoxy-4-{4-[5-(l-méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzofuran-2-yl]- phénoxy} -phényl)-urée
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-chloro-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-2- fluoro-phényl)-3-méthyl-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éihyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-N-
(2-méthoxy-éthyl)-3-méthyl-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρropyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-3-méthyl-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-2-fluoro- phényl)-3-méthoxy-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-3-fluoro-phénoxy}- phényl)-3-méthoxy-benzamide N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-proρyl)-uréido]-ρhénoxy}-ρhényl)-3-méthyl-4-(l-méthyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-3-fluoro-ρhénoxy}-ρhényl)-3-méthyl-4-(l-méthyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-2-fluoro-phényl)-3-méthyl-4-(l-méthyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4- {2-Éthoxy-4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy} -2-fluoro-phényl)-3-méthyl-4-(l - méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-Éthoxy-4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy } -2- fluoro-phényl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}- phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(2-Éthoxy-éthyl)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2- méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide 4-(l -Butyl-ρiρéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-proρyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2,5-difluoro-phénoxy}- phényl)-benzamide
Acide 1 -(I -Méthyl-pipéridin-4-yl)-l H-indole-5-carboxylique (4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)- uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-amide
Acide l-(l-Méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido] -phénoxy} -3 -méthoxyméthyl-phényl)-amide
Acide 1 -(I -Butyl-pipéridin-4-yl)- 1 H-indole-5-carboxylique (4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)- uréido]-5-fluoro-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-amide Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{2-éthoxy-4-[3-(l-éthyl- propyl)-uréido]-phénoxy}-2-fluoro-phényl)-amide
Acide 1 -( 1 -Butyl-pipéridin-4-yl)- 1 H-indole-5-carboxylique (4- {2-éthoxy-4-[3 -(I -éthyl- propyl)-uréido] -phénoxy} -phényl)-amide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-2,5-difluoro-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2,5-difluoro-phénoxy}- phényl)-2,5-difluoro-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}- phényl)-2,5-difluoro-benzamide
4-(l -Butyl-3-fluoro-ρiρéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-Éthoxy-4-[3-(l -éthyl-ρroρyl)-uréido]- phénoxy} -phényl)-benzamide 4-(l-Diméthylamino-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]- phénoxy} -phényl)-benzamide
4-(l -Butyl-pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4- {2-Éthoxy-4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} - phényl)-benzamide
4-[(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-méthyl-amino]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)uréido]-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-benzamide
4-[(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-méthyl-amino]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro-2- méthoxy-phénoxy} -phényl)-benzamide
4- [( 1 -Butyl-pipéridin-4-yl)-méthyl-amino] -N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -3 -fluoro- phénoxy} -phényl)-benzamide 4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-2-chloro-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy- phénoxy } -phényl)-benzamide
Acide 1 -(I -Butyl-pipéridin-4-yl)-2,3 -dihydro- 1 H-indole-5-carboxylique (4- {2-Éthoxy-4-
[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -phényl)-amide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } - phényl)-2-méthyl-benzamide
N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-4-(4-méthyl-
[ 1 ,4] diazépan- 1 -yl)-benzamide
N-(4- {2-Éthoxy-4- [3 -(I -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -phényl)-4-(4-éthyl-pipérazin- 1 - yl)-benzamide Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido] -phénoxy} -phényl)-amide
4-(4-Butyl-piρérazin-l -yl)-N-(4- {2-Éthoxy-4-[3-(l -éthyl-ρropyl)-uréido] -phénoxy} - phényl)-benzamide
4-(4-Butyl-[l,4]diazépan-l-yl)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-benzamide
4-(4-Butyl-[ 1 ,4] diazépan- 1 -yl)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-3-fluoro-phénoxy}- phényl)-3-méthyl-benzamide
4-(l -Butyl-ρiρéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-(2-diméthylamino-éthoxy)-4-[3-(l -éthyl-propyl)- uréido] -phénoxy } -2-fluoro-phényl)-benzamide Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido] -phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-amide
4-(4-Butyl-[l,4]diazéρan-l-yl)-N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-proρyl)-uréido]-ρhénoxy}- phényl)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-2-fluoro-5-méihyl-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-Éthoxy-4-[3 -(I -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} - phényl)-2-fluoro-5-méthyl-benzamide
N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-4-(4-éthyl-pipérazin-l- ylméthyl)-benzamide Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido]-2,5-difluoro-phénoxy}-phényl)-amide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2,5-difluoro-phénoxy}- phényl)-3-méthyl-benzamide
Acide 2-Méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine-8-carboxylique (4-{4-[3- (1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -phényl)-amide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4- [3 -(I -éthyl-propyl)-uréido] -3 -fluoro-phénoxy } -3 - méthyl-phényl)-benzamide
4-(4-Butyl-pipérazin-l-yl)-N-(4-{2-éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}- phényl)-2-fluoro-5-méthyl-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-N-(tétrahydro-pyran-4-yl)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-47yloxy)-N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} - phényl)-N-(2-méthoxy- 1 -méthyl-éthyl)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-ρropyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } - phényl)-N-(2-méthoxy-propyl)-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-N-(tétrahydro-furan-3-yl)-benzamide 4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-N-(tétrahydro-furan-2-ylméthyl)-benzamide
4-(l -Butyl-ρiρéridin-4-yloxy)-N-éthyl-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-ρroρyl)-uréido]-5-fluoro-2- méthoxy-phénoxy } -phényl)-3 -méthyl-benzamide 4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy} -phényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-3 -méthyl-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-éthoxy-4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro- phénoxy} -phényl)-3 -méthyl-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-{4-[5-fluoro-4-(3-isopropyl-uréido)-2-méthoxy- phénoxy]-phényl}-3-méthyl-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {2-éthoxy-4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro- phénoxy}-phényl)-2-fluoro-5-méthyl-benzamide
(l-Éthyl-propyl)-carbamate de 4-{4-[4-(l-butyl-pipéridin-4-yloxy)-3-méthyl- benzoylamino]-phénoxy}-3-méthoxy-ρhényle 4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {5-fluoro-2-méthoxy-4-[3-(l -méthoxyméthyl-propyl)- uréido]-phénoxy}-phényl)-3-méthyl-benzamide
4-(l -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy- phénoxy}-phényl)-3-méthyl-benzamide
N-{4-[5-Fluoro-4-(3-isopropyl-uréido)-2-méthoxy-phénoxy]-phényl}-4-[l-(3-méthoxy- propyl)-ρipéridin-4-yloxy]-3-méthyl-benzamide
4-(4-Butyl-[l,4]diazépan-l-yl)-N-(4-{2-éthoxy-4-[3-(l-éthyl-proρyl)-uréido]-ρhénoxy}- phényl)-2,5-difluoro-benzamide
4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-2,5-difluoro-benzamide 4-[l-(2-Éthoxy-éthyl)-ρiρéridin-4-yloxy]-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-proρyl)-uréido]-5-fluoro-2- méthoxy-phénoxy } -phényl)-3 -méthyl-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy-phénoxy}-ρhényl)-4-[l-(2- méthoxy-éthyl)-pipéridin-4-yloxy]-3-méthyl-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρropyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-4-[l-(3- méthoxy-propyl)-pipéridin-4-yloxy]-3-méthyl-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-ylamino)-N-(4- {2-éthoxy-4-[3 -(I -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} - phényl)-benzamide N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-4-(l-éthyl-pipéridin-4- ylamino)-benzamide
N-(2-Diméthylamino-éthyl)-N-(4- {4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy } - phényl)-4-( 1 -méthyl-pipéridin-4-yloxy)-benzamide N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-ρhényl)-4-{l-[3-(tétrahydro- pyran-4-ylamino)-propyl]-pipéridin-4-yloxy}-benzamide
4- [( 1 -Butyl-pipéridin-4-yl)-méthyl-amino] -N-(4- {2-éthoxy-4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] - phénoxy} -phényl)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -3 -fluoro-phénoxy } -3 - méthyl-phényl)-3 -(2-hydroxy-éthyl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxy-ρhénoxy}-ρhényl)-N-(2-méthoxy-éthyl)-
4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2,5-difluoro-phénoxy}-phényl)-4-(pipéridin-4-yloxy)- benzamide N-(4- {2-Éthoxy-4-[3 -(I -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -phényl)-4-(méthyl-pipéridin-4-yl- amino)-benzamide
N-(4-{2-Éthoxy-4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-phényl)-4-[(l-éthyl-pipéridin-4- yl)-méthyl-amino] -benzamide l-(4-{4-[4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-7- yloxy}-phényl)-3-(l-éthyl-propyl)-urée
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-ρroρyl)-uréido]-3-fluoro-ρhénoxy}-2-fluoro-ρhényl)-4-(l-méthyl- pipéridin-4-yloxy)-benzamide
4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -3 -fluoro-phénoxy} -2- fluoro-phényl)-3 -méthyl-benzamide Acide l-(l-Butyl-pipéridin-4-yl)-lH-indole-5-carboxylique (4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)- uréido]-3-fluoro-phénoxy}-2-fluoro-phényl)-amide l-(4-{9-[4-(l-Butyl-pipéridin-4-yloxy)-benzoyl]-6,7,8,9-tétrahydro-5-oxa-9-aza- benzocyclohepten-3 -yloxy } -3 -méthoxy-phényl)-3 -(I -éthyl-propyl)-urée
Acide 4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-pipéridine- 1 -carboxylique (4- {2-éthoxy-4- [3 -( 1 - éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -phényl)-amide
1 -(4- {4- [4-( 1 -Butyl-pipéridin-4-yloxy)-phénoxyméthyl] -phénoxy} -3 -méthoxy-phényl)-3 -
(l-éthyl-propyl)-urée, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates, isomères optiques et géométriques ou leurs mélanges.
19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1-17, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
4-(l -Benzyl-pipéridin-4-yloxy)-N-(4- {4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro-2-métfioxy- phénoxy} -phényl)-3 -méthyl-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-5-fluoro-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-3-méthyl-4-
(pipéridin-4-yloxy)-benzamide 4-( 1 -Benzyl-pipéridin-4-ylamino)-N-(4- {2-éthoxy-4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] - phénoxy} -phényl)-benzamide
N-(4- {2-Éthoxy-4- [3 -( 1 -éthyl-propyl)-uréido] -phénoxy} -phényl)-4-(pipéridin-4-ylamino)- benzamide
N-(2-Diméthylamino-éthyl)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- phényl)-4-(ρipéridin-4-yloxy)-benzamide
4-[(l -Benzyl-pipéridin-4-yl)-méthyl-amino]-N-(4- {2-éthoxy-4-[3-(l -éthyl-propyl)-uréido]- phénoxy} -phényl)-benzamide
N-(4- {4-[3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -3 -fluoro-phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-3 -(2-hydroxy- éthyl)-4-(pipéridin-4-yloxy)-benzamide 4-(l-Benzyl-Pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-phénoxy}-3-méthyl- phényl)-benzamide
N-(4- {4-[3 -( 1 -Éthyl-propyl)-uréido] -2-méthoxy-phénoxy} -3 -méthyl-phényl)-4-(Pipéridin-
4-yloxy)-benzamide
4-(l-Benzyl-Pipéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}- 3-méthyl-phényl)-benzamide
N-(4-{4-[3-(l-Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxy-phénoxy}-phényl)-N-isobutyl-4-
(Pipéridin-4-yloxy)-benzamide
N-(4- {4-[3-(l -Éthyl-propyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl-phénoxy} -phényl)-4-(Pipéridin-4- yloxy)-benzamide 4-(l-Benzyl-Piρéridin-4-yloxy)-N-(4-{4-[3-(l-éthyl-ρroρyl)-uréido]-2-méthoxyméthyl- phénoxy} -phényl)-benzamide ainsi qu'un sel pharmaceutiquement acceptable, solvate et hydrate, isomère optique et géométrique ou un mélange de ces composés.
20. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 à titre de médicaments.
21. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, dans un support pharmaceutiquement acceptable.
22. Composition pharmaceutique selon la revendication 21, pour le traitement ou la prophylaxie des maladies dans lesquelles le neuropeptide Y est impliqué et en particulier des maladies dans lesquelles l'activité du neuropeptide Y est anormalement élevée.
23. Composition pharmaceutique selon la revendication 21, pour le traitement de l'obésité, dans le traitement d'un comportement alimentaire anormal ou pour contrôler la prise de nourriture, en particulier pour traiter la boulimie, pour traiter les surcharges graisseuses, pour traiter le diabète de type II, le syndrome métabolique, l'hypertension, les maladies vasculaires, la maladie de Raynaud, les phéochromocytomes, pour le traitement de l'angine de poitrine, pour lutter contre les vasospasmes coronaires et cérébraux, pour traiter l'athérosclérose ou l'insuffisance cardiaque, les ischémies, pour traiter l'anorexie, la dépression, l'anxiété, des troubles du comportement sexuel, dans le traitement de la douleur, de l'inflammation, de l'allergie, ou de certains désordres gastro-intestinaux, en particulier le syndrome de l'intestin irritable (SII, encore appelé « Irritable Bowel Syndrome », IBS), les affections abdominales inflammatoires (encore appelé « Inflammatory Bowel Disease », IBD), ou la maladie de Crohn, pour traiter les problèmes d'addiction ou de dépendance aux drogues ou à l'alcool ou pour réguler l'apparition de la puberté.
24. Utilisation d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en œuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal.
25. Utilisation selon la revendication précédente, dans laquelle la composition pharmaceutique est destinée au traitement de l'obésité, d'un comportement alimentaire anormal ou à contrôler la prise de nourriture, en particulier traiter la boulimie, ou au traitement des surcharges graisseuses, du diabète de type II ou du syndrome métabolique, de l'hypertesion, des maladies vasculaires, de la maladie de Raynaud, des phéochromocytomes, de l'angine de poitrine, à lutter contre les vasospasmes coronaires et cérébraux, au traitement de l'athérosclérose, de l'insuffisance cardiaque ou des ischémies, de l'anorexie, la dépression, l'anxiété, des troubles du comportement sexuel, pour traiter les problèmes d'addiction ou de dépendance aux drogues ou à l'alcool, de la douleur, de l'inflammation, de l'allergie, ou de certains désordres gastro-intestinaux, en particulier le syndrome de l'intestin irritable (SII, encore appelé « Irritable Bowel Syndrome », IBS), les affections abdominales inflammatoires (encore appelé « Inflammatory Bowel Disease », IBD), ou la maladie de Crohn, pour réguler l'apparition de la puberté.
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