JP2022508532A - インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害活性を有するキノロン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
A-X-B-Y-M
(I)
式中、
Aは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子を含有する9~15員環の縮合芳香族複素環を表し;任意選択で、縮合芳香族複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルキル及びヒドロキシル置換C1-6アルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換され;
Xは、単結合、C(R1R2)-、
、-O-、-O-C1-6アルキレン-、-NR1-、-S-、-S(O)-又は
を表し;式中、R1及びR2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルキル及びヒドロキシル置換C1-6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され;
Bは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する6~12員環の多環式脂肪族複素環を表し;
Yは
を表し、式中、Dは単結合又はC1-6アルキレンを表し、任意選択で、C1-6アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルキル及びヒドロキシル置換C1-6アルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換され;Eは単結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、-NR3-、又はC1-6アルキレン-NR3-を表し、式中、R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル及びヒドロキシル置換C1-6アルキルからなる群から選択され;
Mは、6~10員環の芳香族環;3~7員環の脂肪族炭素環;そのそれぞれが窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する、5~10員環の単環式又は多環式芳香族複素環;そのそれぞれが窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子を含有する、3~7員環飽和単環式脂肪族複素環もしくは部分的に不飽和である単環式脂肪族複素環又は6~12員環多環式脂肪族複素環を表し;任意選択で、芳香族環、炭素環、芳香族複素環及び脂肪族複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、
、ハロゲン化C1-6アルコキシ、ヒドロキシル置換C1-6アルコキシ及びC1-6アルコキシ置換C2-6アルケニルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換される。
一態様では、本出願は一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
A-X-B-Y-M
(I)
式中、
Aは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子を含有する9~15員環の縮合ヘテロ芳香族環を表し;任意選択で、縮合ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルキル及びヒドロキシル置換C1-6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で置換され;
Xは、単結合、-C(R1R2)-、
、-O-、-O-C1-6アルキレン-、-NR1-、-S-、-S(O)-又は
を表し;式中、R1及びR2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルキル及びヒドロキシル置換C1-6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され;
Bは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する6~12員環の多環式脂肪族複素環を表し;
Yは
を表し、式中、Dは単結合又はC1-6アルキレンを表し、任意選択で、C1-6アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルキル及びヒドロキシル置換C1-6アルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換され;Eは単結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、-NR3-、又はC1-6アルキレン-NR3-を表し、式中、R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル及びヒドロキシル置換C1-6アルキルからなる群から選択され;
Mは、6~10員環の芳香族環;3~7員環の脂肪族炭素環;窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~10員環の単環式又は多環式芳香族複素環、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子を含有する3~7員環飽和単環式脂肪族複素環もしくは部分的に不飽和である単環式脂肪族複素環又は6~12員環多環式脂肪族複素環を表し;任意選択で、芳香族環、炭素環、芳香族複素環及び脂肪族複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、
、ハロゲン化C1-6アルコキシ、ヒドロキシル置換C1-6アルコキシ及びC1-6アルコキシ置換C2-6アルケニルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換される。
、-O-、-O-C1-4アルキレン-、-NR1-、-S-、-S(O)-又は
を表し、式中、R1及びR2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン化C1-4アルキル及びヒドロキシル置換C1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。いくつかの好ましい実施形態では、Xは単結合、-O-、-O-C1-2アルキレン-、又はNR1-を表し;式中、R1及びR2は、水素及びC1-2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。いくつかの好ましい実施形態では、Xは単結合、-O-、-OCH2-、-NH-又はN(CH3)-を表す。いくつかの好ましい実施形態では、Xは-O-、-NH-又はN(CH3)-を表す。いくつかの好ましい実施形態では、Xは-O-又はNH-を表す。いくつかの好ましい実施形態では、Xは-O-を表す。いくつかの好ましい実施形態では、Xは単結合を表す。いくつかの好ましい実施形態では、Xは-N(CH3)-を表す。
から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、Bは
から選択される。いくつかの実施形態では、Bは
である。いくつかの実施形態では、Bは
である。いくつかの実施形態では、Bは である。いくつかの実施形態では、Bは
である。
を表し、式中、Dは単結合又はC1-4アルキレンを表し、任意選択でC1-4アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン化C1-4アルキル及びヒドロキシル置換C1-4アルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換され;Eは、単結合、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレン、-NR3-又はC1-4アルキレン-NR3-を表し、式中、R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-4アルキル、ハロゲン化C1-4アルキル及びヒドロキシル置換C1-4アルキルからなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、Yは
を表し、式中、Dは単結合又はC1-2アルキレンを表し、任意選択で、Yは
を表し、式中、Dは単結合又はC1-2アルキレンを表し、任意選択で、C1-2アルキレンは1つ又は複数のヒドロキシル基で置換され;Eは単結合、ビニリデン、-NH-又はC1-2アルキレン-NH-を表す。いくつかの好ましい実施形態では、Yは-C(O)-、
を表す。いくつかの実施形態では、Yは-C(O)-、
を表す。いくつかの実施形態では、Yは
を表す。いくつかの実施形態では、Yは
を表す。
ハロゲン化C1-4アルコキシ、ヒドロキシル置換C1-4アルコキシ及びC1-4アルコキシル置換C2-4アルケニルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換される。いくつかの好ましい実施形態では、Mはベンゼン環;3~7員環の脂肪族炭素環;そのそれぞれが窒素、酸素及び硫黄からなる1~2個のヘテロ原子を含有する、5~6員環の単環式芳香族複素環又は8~10員環の二環式芳香族複素環;窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含有する3~6員環の単環式脂肪族複素環を表し;任意選択で、ベンゼン環、炭素環、5~6員環の単環式芳香族複素環、8~10員環の二環式芳香族複素環、又は3~6員環の単環式脂肪族複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-2アルキル、ビニル、C1-2アルコキシ、C1-2アルキルアミノ、
ハロゲン化C1-2アルコキシ、ヒドロキシル置換C1-2アルコキシ及びC1-2アルコキシ置換C2-4アルケニルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換される。いくつかの好ましい実施形態では、Mはベンゼン環;3~7員環の脂肪族炭素環;そのそれぞれが、窒素及び酸素からなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含有する5~6員環の単環式芳香族複素環又は8~10員環の二環式芳香族複素環を表し;任意選択で、ベンゼン環、炭素環、5~6員環の単環式芳香族複素環又は8~10員環の二環式芳香族複素環は、ハロゲン、C1-2アルコキシ、
及びC1-2アルコキシ置換C2-4アルケニルから選択される1つ又は複数の置換基で置換される。いくつかの好ましい実施形態では、Mはベンゼン環、シクロヘキサン環、ピリジン環、2,3-ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾ[1,3]ジオキソ-ル環又は2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキサン環を表し;任意選択でベンゼン環は、フッ素、塩素、メトキシ、ジメチルアミノ及びメトキシ置換プロペニルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Mはベンゼン環、ハロゲン化ベンゼン環(例えば、クロロベンゼン環、フルオロベンゼン環)又はメトキシ置換ベンゼン環を表す。いくつかの実施形態では、Mはハロゲン化ベンゼン環を表す。いくつかの実施形態では、Mは4-クロロベンゼン環を表す。
Yは
を表し、この場合Dは単結合又はC1-4アルキレンを表し、任意選択でC1-4アルキレンは1つ又は複数のヒドロキシル基で置換され;Eは単結合、ビニリデン、-NH-もしくは-C1-4アルキレン-NH-を表すか;又はEは単結合、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレン、-NR3-もしくは-C1-4アルキレン-NR3-を表し、式中、R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-4アルキル、ハロゲン化C1-4アルキル及びヒドロキシル置換C1-4アルキルから選択される。
Yは
を表し、式中、Dは単結合又はC1-2アルキレンを表し、任意選択で、C1-2アルキレンは1つ又は複数のヒドロキシル基で置換され;Eは単結合、ビニリデン、-NH-又はC1-2アルキレン-NH-を表し;かつBは環上の窒素原子を介してYに結合される。
、-O-、-O-C1-4アルキレン-、-NR1-、-S-、-S(O)-又は
を表し;式中、R1及びR2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン化C1-4アルキル及びヒドロキシル置換C1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され;
Bは窒素、酸素及び硫黄から選択される、1~3個のヘテロ原子を含有する6~9員環の二環式脂肪族複素環を表し;
Yは
を表し、式中、Dは単結合又はC1-4アルキレンを表し、任意選択で、C1-4アルキレンは1つ又は複数のヒドロキシル基で置換され;Eは単結合、ビニリデン、-NH-又はC1-4アルキレン-NH-を表すか;又はEは単結合、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレン、-NR3-又はC1-4アルキレン-NR3-を表し、式中、R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-4アルキル、ハロゲン化C1-4アルキル及びヒドロキシル置換C1-4アルキルからなる群から選択される。
Bは、そのそれぞれが1~3個の窒素原子を含有する6~9員環のスピロ複素環又は6~9員環の縮合複素環を表し;
Yは
を表し、式中、Dは単結合又はC1-2アルキレンを表し、任意選択でC1-2アルキレンは、1つ又は複数のヒドロキシル基で置換され;Eは単結合、ビニリデン、-NH-又はC1-2アルキレン-NH-を表し;かつBは環上の窒素原子を介してYに結合される。
医薬品として投与される場合、化合物は医薬組成物の形態で投与され得る。したがって、別の態様では、本出願は、この化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
エピジェネティクスは、遺伝子研究の現在のホットスポットである。これには、DNAメチル化、ヒストンメチル化、ヒストンアセチル化、リン酸化、ユビキチン化、及びヒストン修飾部位を結合するのに関連する転写因子の活性などが主に含まれる。こうしたエピジェネティックな変更は、遺伝子転写調節における重要な役割を果たす。DNAメチル化は、ゲノムにおけるCpGジヌクレオチド部位にて主に発生し、DNAメチルトランスフェラーゼによって触媒される。一般には、DNAメチル化と遺伝子発現には負の相関関係が存在する。いくつかの研究は、異常なDNAメチル化は、クロマチン構造ならびに発がん遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の発現に影響することで腫瘍形成に関与し得ることが示されている。クリニックで一般的に使用されているDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、アザシチジン(5-Aza)、デシタビンなどである。ヒストンはヒト染色体の基盤ユニットであり、ヒストンの転写制御後修飾は、遺伝子発現において決定的な役割を担う。ヒストンのリジン部位又はアルギニン部位のメチル化、特にアセチル化は、重要な修飾方法である。詳細な研究により、がん細胞内におけるHDACの過剰発現によって引き起こされたアセチル化の不均衡は、腫瘍の発生につながるが、HDACの阻害は腫瘍形成を良好に阻害することができることが示されている。現在、臨床治験研究段階に入っているという点に着目すると、ヒストンメチル化酵素阻害剤であるEZH2阻害剤、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤であるLSD阻害剤など、及びHDAC阻害剤である、ベンゾアミドHDAC阻害剤(例えばチダミド)、ヒドロキサム酸HDAC阻害剤(例えばボリノスタット)、環状ペプチドHDAC阻害剤(例えばロミデプシン)及び短鎖脂肪酸HDAC阻害剤(例えばバルプロ酸)が存在する。加えて、ブロモ結合ドメインを含有するBETタンパク質ファミリーの一員などのヒストン修飾部位に結合する転写因子は、サイクリン発現、クロマチン可塑性にも関連し、更にはMycなどの発がん遺伝子の異常発現を直接促進して腫瘍形成を誘発するエンハンサとしても機能する。現在、いくつかのBET阻害剤は臨床研究段階に入っている。本出願の発明者らは、Balb/cマウスにおいてCT-26結腸がん細胞を摂取することによって構築された腫瘍モデルにおいて、IDO阻害活性を有する化合物及びHDAC阻害剤が卓越したシナジー効果を示し、かつ単独標的のIDO阻害剤又はHDAC阻害剤よりも有意に良好な抗腫瘍活性を示すことを予期せず見いだした。したがって、本出願の別の態様は、第1の有効成分及び第2の有効成分、任意選択で薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む配合剤を提供し、第1の有効成分は本出願に開示されているような化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他のIDO阻害剤から選択され、第2の有効成分はエピジェネティクス調整剤から選択される。
上述の通り、IDO1は免疫反応抑制機能を有し、多くの疾患の病態形成に密接に関連する。例えば、これはがん、アルツハイマー病、うつ病及び白内障などの主要な疾患の標的である。加えてこれはまた、加齢性の核性白内障の発生に関連する。活性実験部分では、本出願に開示されているような化合物はhIDO1に対して有意な阻害活性を示す。
一方、本出願は一般式(I)の化合物を調製するための方法を提供し、これは以下の方法:
方法1:
Yが
であり、Dが単結合であり、かつEが-NR3-である場合、一般式(I)の化合物は以下の方法により調製され得る:有機溶媒中、塩基が存在する状態で、式I-1の化合物、式I-2の化合物及び尿素化試薬(ureation reagent)を反応させ、一般式(I)の化合物を得る
Yが
であり、Dが単結合であり、かつEが単結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン又はC1-6アルキレン-NR3-である場合、一般式(I)の化合物は以下の方法により調製され得る:式I-1の化合物及び式I-3の化合物をカップリング反応に供し、式(I)の化合物を得る
Yが
であり、Dが置換又は非置換C1-6アルキレンであり、かつEが-NR3-である場合、一般式(I)の化合物は以下の方法により調製され得る:式I-4の化合物及び式I-2の化合物をカップリング反応に供し、一般式(I)の化合物を得る
から選択され、式中、A、X、B、R3及びMは上記の通りに定義される。
加えて、本出願は、工程(a)~(b)、すなわち:
(a)塩基の作用下で、化合物1及び化合物2を求核置換反応に供して化合物3を得る工程:
(b)酸の作用下で、化合物3を脱保護して式I-1を得る工程:
を含む、式I-1の化合物を調製するための方法を更に提供し、
式中、A、X及びBは上記の通りである。
加えて、本出願は、工程(c)~(d)、すなわち:
(c)式I-1の化合物及びハロゲン化カルボン酸エステル4(例えば、クロロホルマート、2-ブロモアセタート、2-ブロモプロピオナート、1-ヒドロキシル-2-ブロモプロピオナート)を、塩基の作用下で求核置換反応に供し化合物5を得る工程;
(d)化合物5をアルカリ条件下で加水分解反応に供し、式I-4の化合物を得る工程;
を含む、式I-4の化合物を調製するための方法を更に提供し;
式中、R4はC1-6アルキル、A、X、B及びDは上記の通りである。
(e)塩基の作用下で、式I-1の化合物及び2-ハロプロピオナート(例えば、2-ブロモプロピオン酸エチル)を、求核置換反応に供して化合物6を得る工程;
(f)化合物4をアルカリ条件下で加水分解反応に供し、式Fの化合物を得る工程;
を含む、式Fの化合物を調製するための方法を更に提供する。
などが含まれるがこれに限定されない。
などが含まれるがこれに限定されない。
などが含まれるがこれに限定されない。
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラジド
HATU 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
EDCI.HCl 1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
THF テトラヒドロフラン
EA 酢酸エチル
DCM ジクロロメタン
tert-ブチル6-ヒドロキシ-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(2.04g、9.6mmol)を、ジオキサン(16mL)に溶解し、室温で撹拌し、KHMDS(9.6mL、9.6mmol)を加えて室温で5分間撹拌し、次にジオキサン(5mL)中の4-クロロ-6-フルオロキノリン(1.46g、8.0mmol)の溶液を加えた。反応液を60℃で30分間撹拌し、加熱を停止することで室温まで冷却して15時間撹拌し、次に水にこれを注いだ。NaHCO3水溶液を用いて調整してpH値を8~10に到達させ、酢酸エチルを用いて抽出して有機相を混合し、乾燥、濾過、及び減圧下で蒸留して残留物を得た。次に、カラムクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル=3/2]によって分離し、淡黄色の粘性のある油性物質であるtert-ブチル6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(1.3g、収率:45%)を得た。
tert-ブチル((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(1.3g、3.6mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解し、次に濃塩酸(1mL)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌し、次にこれを直接濃縮し、オフホワイト色の固体である4-((2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)-6-フルオロキノリン塩酸塩(1.0g、収率:94%)を得た。
p-クロロアニリン(50mg、0.39mmol)を超乾燥テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷浴下でトリホスゲン(116mg、0.39mmol)を加え、次にトリエチルアミン(0.2mL、1.6mmol)をゆっくりと滴下した。反応液を25分間氷浴下で撹拌し、次に減圧下で濃縮させ、超乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)を加え、氷浴下でN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の4-((2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)-6-フルオロキノリン塩酸塩(115mg、0.43mmol)溶液を加えた。次にトリエチルアミン(0.3mL、2.3mmol)をゆっくりと滴下した。反応液を氷浴下で10分間撹拌した後、氷浴を取り外し、反応液を室温で40分間撹拌して次に水にこれを注いだ。固体を沈殿させ、濾過し、水で洗浄して乾燥させ、得た固体をカラムクロマトグラフィー分離[メタノール/ジクロロメタン=1/20]に供して白色の固体であるN-(4-クロロフェニル)-6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド(120mg、収率:70%)を得た。
例3の工程と同様の工程に従い、4-((2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)-6-フルオロキノリン塩酸塩(40mg、0.14mmol)と3-メトキシアニリン(18mg、0.14mmol)から、白色の固体であるN-(3-メトキシフェニル)-6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド(32mg、57%収率)を調製した。
例3の工程と同様の工程に従い、4-((2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)-6-フルオロキノリン塩酸塩(40mg、0.14mmol)と4-メトキシアニリン(18mg、0.14mmol)から、白色の固体であるN-(4-メトキシフェニル)-6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド(26mg、47%収率)を調製した。
4-((2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)-6-フルオロキノリン塩酸塩(60mg、0.2mmol)を10mLのDMFに溶解し、次にp-クロロ安息香酸(38.2mg、0.24mmol)、EDCI(77.8mg、0.4mmol)、HOBt(55mg、0.4mmol)、DIPEA(1mL)を加え、室温で16時間撹拌し、この反応液を40mLの冷水に注ぎ、酢酸エチル(20mL)を用いて2度抽出し、有機相を混合し、飽和ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発に供して有機相を除去した。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)によってこれを分離し、白色の固体(20mg、25%収率)を得た。
例6の工程と同様の工程に従い、4-((2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)-6-フルオロキノリン塩酸塩(40mg、0.14mmol)と4-クロロケイ皮酸(18mg、0.14mmol)から、白色の固体である(E)-3-(4-クロロフェニル)-1-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロプ-2-エン-1-オン(18mg、21%収率)を調製した。
p-ニトロシンナミルアルコール(200mg、1.1mmol)を20mLの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、完全に溶解するまで窒素保護下で撹拌し、水素化ナトリウム(178mg、4.4mmol)を加え、20分間撹拌しながら反応させ、次にヨウ素メチル(174mg、1.2mmol)を加え、室温で16時間反応させた。反応液を20mLの冷水中に注ぎ、酢酸エチル(20mL)を用いて2度抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発に供して有機相を除去した。固体カラムクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル=1/2]によってこれを分離し、淡黄色の固体(60mg、28%収率)を得た。
p-ニトロシンナミルメチルエーテル(60mg、0.31mmol)を10mLのエタノールに溶解し、鉄粉(52mg、0.93mmol)を加え、10分間撹拌し、加熱して2時間還流し、冷水(20mL)にこれを注ぎ、重炭酸ナトリウムを用いてpH=8に調整し、酢酸エチル(20mL)を用いて2度抽出し、有機相を混合して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留し、残留物を得た。次にカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル=3/2]によってこれを分離し、褐色の固体(20mg、39%収率)を得た。
例3の工程と同様の工程に従い、4-((2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)-6-フルオロキノリン塩酸塩(36mg、0.12mmol)とp-アミノシンナミルメチルエーテル(20mg、0.12mmol)から、白色の固体である(E)-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-N-(4-(3-メトキシプロプ-1-エン-1-イル)フェニル)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド(6mg、11%収率)を調製した。
例6の工程と同様の工程に従い、4-((2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)-6-フルオロキノリン塩酸塩(50mg、0.17mmol)と2-(アニリノ)酢酸(30.8mg、0.2mmol)から、白色の固体である1-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-シクロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(アニリノ)エチル-1-オン(35mg、52%収率)を調製した。
tert-ブチル6-ヒドロキシ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(603mg、3.03mmol)を30mLのDMFに溶解し、水素化ナトリウム(550mg、13.7mmol)を氷浴下で加え、30分間撹拌し、次に6-フルオロ-4-クロロキノリン(500mg、2.75mmol)を加え、75℃に加熱して2時間反応させ、冷水(20mL)にこれを注ぎ、酢酸エチル(20mL)を用いて2度抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発に供して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離し、白色の固体(230mg、24%収率)を得た。
tert-ブチル((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-3-アザ-シクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(50mg、0.145mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解し、次に濃塩酸(0.5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。次に直接濃縮し、白色の固体(38.8mg、95%収率)を得た。
例6の工程と同様の工程に従い、4-((3-アザ-シクロ[3.1.0]ヘキサ-4-イル)オキシ)-6-フルオロキノリン塩酸塩(50mg、0.18mmol)と2-(アニリノ)酢酸(33.7mg、0.21mmol)から、白色の固体である1-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-シクロ[3.1.0]ヘプト-3-イル)-2-(アニリノ)エチル-1-オン(60mg、89%収率)を調製した。
例3の工程と同様の工程に従い、4-((2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)-6-フルオロキノリン塩酸塩(100mg、0.36mmol)と4-クロロベンジルアミン(40mg、0.36mmol)から、白色の固体であるN-(4-クロロベンジル)-6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド(20mg、14%収率)を調製した。
例3の工程と同様の工程に従い、4-((2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)-6-フルオロキノリン塩酸塩(100mg、0.36mmol)と4-フルオロアニリン(40mg、0.36mmol)から、白色の固体であるN-(4-フルオロフェニル)-6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド(20mg、14%収率)を調製した。
4-クロロ-6-フルオロキノリン(181mg、1.0mmol)、tert-ブチル6-アミノ-2-アゾ-アゾール[3.4]オクタン-2-カルボキシラート(226mg、1.0mmol)及び炭酸セシウム(980mg、3.0mmol)をジオキサン(5mL)に溶解し、次に、窒素雰囲気下で保護しながら、2-ジシクロヘキシルホスホ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(48mg、0.1mmol)及びトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(46mg、0.05mmol)を加えた。反応液を123℃に加熱し、7時間撹拌し、次に水にこれを注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出して水で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって分離し、tert-ブチル6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザ-スピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシラート(100mg、27%収率)を得た。
tert-ブチル((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザ-スピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシラート(100mg、0.27mmol)を5mLのジクロロメタンに溶解し、次に濃塩酸(1mL)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌し、次にこれを直接濃縮し、オフホワイト色の固体である4-(2-アザ-スピロ[3.4]オクト-6-イル)アミノ-6-フルオロキノリン塩酸塩(80mg、94%収率)を得た。
p-クロロアニリン(30mg、0.24mmol)を超乾燥テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷浴下でトリホスゲン(70mg、0.24mmol)を加え、次にトリエチルアミン(0.2mL、1.6mmol)をゆっくりと滴下した。反応液を氷浴下で25分間撹拌し、次に減圧下で濃縮させ、超乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)を加え、氷浴下でN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の4-(2-アザ-スピロ[3.4]オクト-6-イル)アミノ-6-フルオロキノリン塩酸塩(65mg、0.21mmol)溶液を加えた。次にトリエチルアミン(0.3mL、2.3mmol)をゆっくりと滴下した。反応液を氷浴下で10分間撹拌し、氷浴を取り外した。反応液を室温で40分間撹拌し、次に水にこれを注いで固体を沈殿させた。これを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて固体カラムクロマトグラフィー[メタノール/ジクロロメタン=1/20]によって分離し、白色の固体であるN-(4-クロロフェニル)-2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ-2-アザ-スピロ[3.4]オクタン-2-カルボキサミド(68mg、70%収率)を得た。
例3の工程と同様の工程に従い、4-((2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)-6-フルオロキノリン塩酸塩(65mg、0.22mmol)と3,4-メチレンジオキシアニリン(33mg、0.242mmol)から、白色の固体であるN-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソ-ル-5-イル)-6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド(45mg、45%収率)を調製した。
tert-ブチル6-ヒドロキシ-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(0.717g、3.3mmol)を、ジオキサン(20mL)に溶解し、室温で撹拌し、KHMDS(3.6mL、3.6mmol)を加えて室温で30分間撹拌し、次にジオキサン(5mL)中の4-クロロキノリン(0.5g、3.0mmol)の溶液を加えた。反応液を75℃で60分間撹拌し、加熱を停止することで室温まで冷却して15時間撹拌し、次に20mLの水にこれを注いだ。酢酸エチル(20mL)を用いて2度抽出して有機相を混合し、乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して残留物を得た。次に、カラムクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル=3/2]によって分離し、淡黄色の油(0.35g、33%収率)を得た。
tert-ブチル6-((キノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.4]ヘプタン-2-カルボキシラート(0.35g、1.028mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解し、次に濃塩酸(0.5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。次に直接濃縮し、オフホワイト色の固体(0.235g、95%収率)を得た。
p-クロロアニリン(25.3mg、0.198mmol)を超乾燥ジクロロメタン(10mL)に溶解し、窒素で保護し、トリホスゲン(21.4mg、0.072mmol)を氷浴下で加えた。次にトリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)を加え、氷浴下で25分間撹拌し、次にジクロロメタン(5mL)とトリエチルアミン(0.5mL)中の4-(2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシキノリン塩酸塩(50mg、0.18mmol)の溶液を氷浴下で加え、この反応液を氷浴下で10分間撹拌し、次に氷浴を取り除き、この反応液を室温で120分間撹拌した。5mLのメタノールを加え、5分間撹拌し、回転蒸発に供して溶媒を除去した。固体カラムクロマトグラフィー[メタノール/ジクロロメタン=1/20]によって分離し、白色の固体(38mg、53.6%収率)を得た。
tert-ブチル6-ヒドロキシ-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(98.7mg、0.458mmol)を10mLのDMFに溶解し、水素化ナトリウム(61.1mg、1.5mmol)を加え、30分間撹拌し、次に3-クロロキノリン(50mg、0.3mmol)を加え、75℃に加熱して1時間反応させ、冷水(20mL)にこれを注ぎ、酢酸エチル(20mL)を用いて2度抽出し、有機相を混合して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留して残留物を得た。次にこれをカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル=3/2]によって分離し、白色の固体(30mg、49%収率)を得た。
tert-ブチル6-((キノリン-3-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.4]ヘプタン-2-カルボキシラート(30mg、0.088mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解し、濃塩酸(0.5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。次に直接濃縮し、白色の固体(23.1mg、95%収率)を得た。
p-クロロアニリン(13.5mg、0.1mmol)を超乾燥ジクロロメタン(10mL)に溶解し、窒素で保護し、トリホスゲン(13mg、0.043mmol)を氷浴下で加えた。次にトリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)を加え、氷浴下で25分間撹拌し、次にジクロロメタン(5mL)とトリエチルアミン(0.5mL)中の3-(2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシキノリン塩酸塩(23.1mg、0.08mmol)の溶液を氷浴下で加え、この反応液を氷浴下で10分間撹拌し、次に氷浴を取り除き、この反応液を室温で120分間撹拌した。5mLのメタノールを加え、5分間撹拌し、回転蒸発に供して溶媒を除去した。固体カラムクロマトグラフィー[メタノール/ジクロロメタン=1/20]によって分離し、白色の固体(25mg、79%収率)を得た。
tert-ブチル6-ヒドロキシ-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(155.5mg、0.729mmol)を20mLのDMFに溶解し、水素化ナトリウム(120mg、3mmol)を氷浴下で加え、30分間撹拌し、次に3-クロロキノリン(100mg、0.6mmol)を加え、室温で0.5時間反応させ、冷水(30mL)にこれを注ぎ、酢酸エチル(20mL)を用いて2度抽出し、有機相を混合して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発に供して褐色の液体(120mg、58%収率)を得た。
tert-ブチル6-(キナゾリン-4-イルオキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(70mg、0.2mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解し、次にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で3時間撹拌し、直接濃縮して灰色の液体(58.7mg、95%収率)を得た。
p-クロロアニリン(31.3mg、0.24mmol)を超乾燥ジクロロメタン(10mL)に溶解し、窒素で保護し、トリホスゲン(24mg、0.08mmol)を氷浴下で加えた。次にトリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)を加え、氷浴下で25分間撹拌し、ジクロロメタン(5mL)とトリエチルアミン(0.5mL)中の4-(2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシキナゾリントリフルオロアセタート(58.7mg、0.195mmol)の溶液を氷浴下で加え、この反応液を氷浴下で10分間撹拌し、次に氷浴を取り除き、この反応液を室温で120分間撹拌した。5mLのメタノールを加え、5分間撹拌し、回転蒸発に供して溶媒を除去した。固体カラムクロマトグラフィー[メタノール/ジクロロメタン=1/20]によって分離し、白色の固体(30mg、39%収率)を得た。
p-フルオロアニリン(19.3mg、0.174mmol)を超乾燥ジクロロメタン(10mL)に溶解し、窒素で保護し、トリホスゲン(17.2mg、0.058mmol)を氷浴下で加えた。次にトリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)を加え、氷浴下で25分間撹拌し、ジクロロメタン(5mL)とトリエチルアミン(0.5mL)中の4-((3-アザ-シクロ[3.1.0]ヘキサ-4-イル)オキシ)-6-フルオロキノリン塩酸塩(38.8mg、0.138mmol)の溶液を氷浴下で加え、この反応液を氷浴下で10分間撹拌し、次に氷浴を取り除き、この反応液を室温で120分間撹拌した。5mLのメタノールを加え、5分間撹拌し、回転蒸発に供して溶媒を除去した。固体カラムクロマトグラフィー[メタノール/ジクロロメタン=1/20]によって分離し、白色の固体(18mg、34%収率)を得た。
p-クロロアニリン(22.3mg、0.174mmol)を超乾燥ジクロロメタン(10mL)に溶解し、窒素で保護し、トリホスゲン(17.2mg、0.058mmol)を氷浴下で加えた。次にトリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)を加え、氷浴下で25分間撹拌し、ジクロロメタン(5mL)とトリエチルアミン(0.5mL)中の4-((3-アザ-シクロ[3.1.0]ヘキサ-4-イル)オキシ)-6-フルオロキノリン塩酸塩(38.8mg、0.138mmol)の溶液を氷浴下で加え、この反応液を氷浴下で10分間撹拌し、次に氷浴を取り外した。この反応液を室温で120分間撹拌した。5mLのメタノールを加え、5分間撹拌し、回転蒸発に供して溶媒を除去した。固体カラムクロマトグラフィー[メタノール/ジクロロメタン=1/20]によって分離し、白色の固体であるN-(4-クロロフェニル)-6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-3-アザ-シクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(25mg、44.9%収率)を得た。
例3の工程と同様の工程に従い、4-((2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)-6-フルオロキノリン塩酸塩(45mg、0.15mmol)と2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(24.9mg、0.18mmol)から、白色の固体であるN-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド(55mg、85%収率)を調製した。
例3の工程と同様の工程に従い、4-((2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ)-6-フルオロキン塩酸塩(45mg、0.15mmol)と2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン(27.8mg、0.18mmol)から、白色の固体であるN-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド(35mg、52%収率)を調製した。
tert-ブチル6-ヒドロキシ-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(106mg、0.5mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、水素化ナトリウム(92mg、ミネラル中60%、2.5mmol)を加え、反応液を室温で5分間撹拌し、次に1-クロロイソキノリン(82mg、0.5mmol)を加えた。反応液を室温で15時間撹拌し、水を加えることでクエンチした。水を加えることで固体を沈殿し、濾過して水で洗浄し、淡黄色の固体であるtert-ブチル6-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(80mg、47%収率)を得た。
tert-ブチル6-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(80mg、0.23mmol)を5mLのジクロロメタンに溶解し、次に濃塩酸(1mL)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌し、次にこれを直接濃縮し、オフホワイト色の固体である1-(2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシイソキノリン塩酸塩(100mg、95%収率)を得た。
p-クロロアニリン(30mg、0.24mmol)を超乾燥テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷浴下でトリホスゲン(70mg、0.24mmol)を加え、次にトリエチルアミン(0.2mL、1.6mmol)をゆっくりと滴下した。反応液を氷浴下で25分間撹拌し、次に減圧下で濃縮させ、超乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)を加え、氷浴下でN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の1-(2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシイソキノリン塩酸塩(60mg、0.21mmol)の溶液を加えた。次にトリエチルアミン(0.3mL、2.3mmol)をゆっくりと滴下した。反応液を氷浴下で10分間撹拌し、氷浴を取り外した。反応液を室温で40分間撹拌し、次に水にこれを注いだ。固体を沈殿させ、濾過し、水で洗浄して乾燥させ、固体カラムクロマトグラフィー[メタノール/ジクロロメタン=1/25]によって分離し、白色の固体であるN-(4-クロロフェニル)-6-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド(68mg、70%収率)を得た。
4-((2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)オキシ-6-フルオロキノリン塩酸塩(600mg、2.0mmol)、2-ブロモプロピオン酸エチル(841mg、4.0mmol)及び炭酸カリウム(962mg、6.0mmol)をアセトニトリル(30mL)中に溶解した。反応液を室温で16時間撹拌し、次に水にこれを注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を混合し、乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して残留物を得た。次にこれをカラムクロマトグラフィー[メタノール/ジクロロメタン=1/25]によって分離し、無色の油性物質である2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオン酸エチル(450mg、61%収率)を得た。
エチル2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロプオナート(380mg、1.0mmol)をエタノール(8mL)と水(0.5mL)に溶解し、次に水酸化ナトリウム(85mg、2.0mmol)を加えた。反応液を室温で5時間撹拌し、次に濃塩酸を加えてpHを3~4に調整し、直接濃縮して粗製のオフホワイト色の固体である2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオン酸(460mg、粗生成物)を得た。これを次の工程で直接使用した。
2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオン酸(350mg、1.1mmol)、p-クロロアニリン(270mg、2.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.66mL、3.6mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解した。次に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(223mg、1.6mmol)及び1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(420mg、2.2mmol)を加えた。反応液を室温で15時間撹拌し、次に水にこれを注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH8~10に調整し、固体を沈殿させ、濾過して水で洗浄し、乾燥して黄色がかった固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー[メタノール/ジクロロメタン=1/25]によって分離し、白色の固体であるN-(4-クロロフェニル)-2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオンアミド(130mg、28%収率)を得た。
例39の工程と同様の工程に従い、2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオン酸(120mg、0.36mmol)とシクロヘキシルアミン(30mg、0.36mmol)から、白色の固体であるN-シクロヘキシル-2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキソ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオンアミド(56mg、37%収率)を調製した。
例39の工程と同様の工程に従い、2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオン酸(120mg、0.36mmol)と3-アミノピリジン(30mg、0.31mmol)から、白色の固体であるN-シクロヘキシル-2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキソ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオンアミド(15mg、10%収率)を調製した。
例1の工程と同様の工程に従い、tert-ブチル6-(ヒドロキシメチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-カルボキシラート(388mg、1.82mmol)と4-クロロ-6-フルオロキノリン(270mg、1.5mmol)から、白色の固体であるtert-ブチル6-(((6-フルオロキノリン-4-イル)オキソ)メチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-カルボキシラート(50mg、9%収率)を調製した。
例2の工程と同様の工程に従い、tert-ブチル6-(((6-フルオロキノリン-4-イル)オキソ)メチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(50mg、0.14mmol)から、白色の固体である4-((3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メトキシ)-6-フルオロキノリン塩酸塩(50mg、90%収率)を調製した。
例37の工程と同様の工程に従い、4-((3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メトキシ)-6-フルオロキノリン塩酸塩(50mg、0.19mmol)と2-ブロモプロピオン酸エチル(63mg、0.38mmol)から、白色の固体である2-(6-(((6-フルオロキノリン-4-イル)オキソ)メチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロピオン酸エチル(30mg、60%収率)を調製した。
例38の工程と同様の工程に従い、2-(6-(((6-フルオロキノリン-4-イル)オキソ)メチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロピオン酸エチル(30mg、0.08mmol)から、白色の固体である2-(6-(((6-フルオロキノリン-4-イル)オキソ)メチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロピオン酸(25mg、92%収率)を調製した。
例39の工程と同様の工程に従い、2-(6-(((6-フルオロキノリン-4-イル)オキソ)メチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロピオン酸(25mg、0.08mmol)と4-クロロプロピオンアミド(20mg、0.16mmol)から、淡黄色の固体であるN-(4-クロロフェニル)-2-(6-(((6-フルオロキノリン-4-イル)オキソ)メチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロピオンアミド(8mg、24%収率)を調製した。
例37の工程と同様の工程に従い、4-((3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)オキソ)-6-キノリン塩酸塩(80mg、0.29mmol)と2-ブロモプロピオン酸エチル(103mg、0.58mmol)から、白色の固体である2-(6-(((6-フルオロキノリン-4-イル)オキソ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロピオン酸エチル(90mg、90%収率)を調製した。
例38の工程と同様の工程に従い、2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキソ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロピオン酸エチル(90mg、0.26mmol)から、白色の固体である2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキソ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロピオン酸(100mg、73%収率)を調製した。
例39の工程と同様の工程に従い、2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキソ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロピオン酸(100mg、0.32mmol)と4-クロロアニリン(37mg、0.29mmol)から、白色の固体である2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキソ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロピオン酸(45mg、36%収率)を調製した。
4-クロロ-6-フルオロキノリン(271mg、1.5mmol)、tert-ブチル6-アミノ-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(318mg、1.5mmol)及び炭酸セシウム(1.5g、4.5mmol)をジオキサン(5mL)に溶解し、次に2-ジシクロヘキシルホスホ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(71mg、0.15mmol)及びトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(70mg、0.075mmol)を加え、窒素雰囲気下で保護した。反応液を123℃に加熱し、7時間撹拌し、次に水にこれを注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出して水で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィー[EA]によって分離し、白色の固体であるtert-ブチル6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(280mg、52%収率)を得た。
例2の工程と同様の工程に従い、tert-ブチル6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(180mg、0.51mmol)から、白色の固体である6-フルオロ-N-(2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)キノリン-4-アミン塩酸塩(128mg、94%収率)を調製した。
例37の工程と同様の工程に従い、6-フルオロ-N-(2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)キノリン-4-アミン塩酸塩(128mg、0.5mmol)と2-ブロモプロピオン酸エチル(100mg、0.55mmol)から、白色の固体である2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオン酸エチル(150mg、83%収率)を調製した。
例38の工程と同様の工程に従い、2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオン酸エチル(150mg、0.42mmol)から、白色の固体である2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオン酸(100mg、72%収率)を調製した。
例39の工程と同様の工程に従い、2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオン酸(100mg、0.3mmol)と4-クロロアニリンから、白色の固体であるN-(4-クロロフェニル)-2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオンアミド(5mg、4%収率)を調製した。
tert-ブチル6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(150mg、0.42mmol)を超乾燥テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下で保護しながら、水素化ナトリウム(84mg、2.1mmol)を加えた。反応液を室温で5分間撹拌し、次に窒素雰囲気下で保護しながらヨウ化メタン(89mg、0.63mmol)を加えた。反応液を60℃に加熱し、7時間撹拌した。次に水を加えることでクエンチし、減圧下で蒸留してテトラヒドロフランを除去し、酢酸エチルを用いて抽出し、水で洗浄し、乾燥して減圧下で濃縮し、残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィー[EA]によって分離し、無色の油であるtert-ブチル6-((6-フルオロキノリン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(50mg、32%収率)を得た。
例2の工程と同様の工程に従い、tert-ブチル6-((6-フルオロキノリン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシラート(50mg、0.13mmol)から、白色の固体である6-フルオロ-N-メチル-N-(2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)キノリン-4-アミン塩酸塩(50mg、57%収率)を調製した。
例37の工程と同様の工程に従い、6-フルオロ-N-メチル-N-(2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)キノリン-4-アミン塩酸塩(50mg、0.16mmol)と2-ブロモプロピオン酸エチル(60mg、0.32mmol)から、白色の固体である2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオン酸エチル(50mg、83%収率)を調製した。
例38の工程と同様の工程に従い、2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオン酸エチル(50mg、0.13mmol)から、白色の固体である2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオン酸(40mg、82%収率)を調製した。
例39の工程と同様の工程に従い、2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオン酸(40mg、0.12mmol)と4-クロロアニリン(20mg、0.16mmol)から、白色の固体であるN-(4-クロロ)-2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)(メチル)アミノ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオンアミド(6mg、11%収率)を調製した。
例50の工程と同様の工程に従い、tert-ブチルオクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシラート(457mg、1.7mmol)と4-クロロ-6-フルオロキノリン(350mg、1.9mmol)から、白色の固体であるtert-ブチル2-(6-フルオロキノリン-4-イル)オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシラート(400mg、60%収率)を調製した。
例2の工程と同様の工程に従い、tert-ブチル2-(6-フルオロキノリン-4-イル)オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-カルボキシラート(400mg、1.0mmol)から、白色の固体である6-フルオロ-4-(オクタヒドロ-2H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル)キノリン塩酸塩(380mg、93%収率)を調製した。
例37の工程と同様の工程に従い、6-フルオロ-4-(オクタヒドロ-2H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル)キノリン塩酸塩(380mg、1.2mmol)と2-ブロモプロピオン酸エチル(362mg、2.4mmol)から、淡黄色の油性物質である2-(2-(6-フルオロキノリン-4-イル)オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)プロピオン酸エチル(380mg、73%収率)を調製した。
例38の工程と同様の工程に従い、2-(2-(6-フルオロキノリン-4-イル)オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)プロピオン酸エチル(380mg、1.0mmol)から、白色の固体である2-(2-(6-フルオロキノリン-4-イル)オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)プロピオン酸(300mg、85%収率)を調製した。
例39の工程と同様の工程に従い、2-(2-(6-フルオロキノリン-4-イル)オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)プロピオン酸(100mg、0.29mmol)と4-クロロアニリン(74mg、0.58mmol)から、白色の固体であるN-(4-クロロフェニル)-2-(2-(6-フルオロキノリン-4-イル)オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)プロピオンアミド(20mg、15%収率)を調製した。
例39の工程と同様の工程に従い、2-(2-(6-フルオロキノリン-4-イル)オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)プロピオン酸(100mg、0.29mmol)と3-メトキシアニリン(80mg、0.60mmol)から、白色の固体である2-(2-(6-フルオロキノリン-4-イル)オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-N-(3-メトキシフェニル)プロピオンアミド(15mg、12%収率)を調製した。
例39の工程と同様の工程に従い、2-(2-(6-フルオロキノリン-4-イル)オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)プロピオン酸(85mg、0.24mmol)と4-メトキシアニリン(65mg、0.48mmol)から、白色の固体である2-(2-(6-フルオロキノリン-4-イル)オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-N-(3-メトキシフェニル)プロピオンアミド(12mg、11%収率)を調製した。
例39の工程と同様の工程に従い、2-(2-(6-フルオロキノリン-4-イル)オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)プロピオン酸(80mg、0.23mmol)とアニリン(45mg、0.46mmol)から、白色の固体である2-(2-(6-フルオロキノリン-4-イル)オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-N-(3-メトキシフェニル)プロピオンアミド(10mg、10%収率)を調製した。
例50の工程と同様の工程に従い、tert-ブチル6-アミノ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(440mg、2.2mmol)と4-クロロ-6-フルオロキノリン(365mg、2.0mmol)から、白色の固体であるtert-ブチル6-(((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(390mg、57%収率)を調製した。
例2の工程と同様の工程に従い、tert-ブチル6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(390mg、1.1mmol)から、白色の固体であるN-((3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-フルオロキノリン-4-アミン塩酸塩(300mg、95%収率)を調製した。
例37の工程と同様の工程に従い、6-フルオロ-4-(オクタヒドロ-2H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル)キノリン塩酸塩(300mg、1.1mmol)と2-ブロモプロピオン酸エチル(402mg、2.2mmol)から、白色の固体である2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロピオン酸エチル(350mg、90%収率)を調製した。
例38の工程と同様の工程に従い、2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロピオン酸エチル(350mg、1.0mmol)から、白色の固体である2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロピオン酸(320mg、95%収率)を調製した。
例39の工程と同様の工程に従い、2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロピオン酸(80mg、0.25mmol)と4-クロロアニリン(64mg、0.5mmol)から、白色の固体である2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-N-(4-メトキシフェニル)プロピオンアミド(7mg、7%収率)を調製した。
例39の工程と同様の工程に従い、2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロピオン酸(80mg、0.25mmol)と4-メトキシアニリン(65mg、0.5mmol)から、白色の固体である2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-N-(3-メトキシフェニル)プロピオンアミド(12mg、11%収率)を調製した。
例39の工程と同様の工程に従い、2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロピオン酸(80mg、0.25mmol)とアニリン(60mg、0.5mmol)から、白色の固体である2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-N-フェニル-プロピオンアミド(10mg、9%収率)を調製した。
例39の工程と同様の工程に従い、2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)プロピオン酸(80mg、0.25mmol)と3-メトキシアニリン(65mg、0.5mmol)から、白色の固体である2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-N-(4-メトキシフェニル)プロピオンアミド(20mg、19%収率)を調製した。
L-セリン(500mg、4.8mmol)と臭化ナトリウムを2.5Mの硫酸水溶液(10mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(460mg、6.7mmol)を氷塩浴下にてゆっくりと加えた。反応液を室温にゆっくりと温めて15時間反応させ、次に抽出のため水と酢酸エチルを加え、ブラインと水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、減圧下で蒸留して淡黄色の油性物質である2-ブロモ-3-ヒドロキシプロピオン酸(400mg、30%収率)を得た。
2-ブロモ-3-ヒドロキシプロピオン酸(200mg、1.2mmol)、p-クロロアニリン(100mg、0.78mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.6mL、3.1mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、次に2-(7-オキソベンゾトリアゾール)-N,N,N’,N’-テトラメチルウレアヘキサフルオロホスファート(600mg、1.6mmol)を加えた。反応液を室温で5時間撹拌し、次にこれを水に注いた。重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpH8~10に調整し、酢酸エチルを用いて抽出し、水で洗浄して乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル=1/2]によって分離し、淡褐色の固体である2-ブロモ-N-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピオンアミド(100mg、46%収率)を得た。
2-ブロモ-N-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピオンアミド(65mg、0.23mmol)、N-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)-6-フルオロキノリン-4-アミン塩酸塩(40mg、0.16mmol)及び炭酸カリウム(68mg、48mmol)を、アセトニトリル(5mL)に溶解した。反応液を80℃で8時間撹拌し、次に水にこれを注いだ。固体を沈殿して濾過した。残留物をカラムクロマトグラフィー[メタノール/ジクロロメタン=1/25]によって分離し、白色の固体である2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロピオン酸エチル(13mg、18%収率)を得た。
例50の工程と同様の工程に従い、tert-ブチル5-アミノ-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(210mg、0.9mmol)と4-クロロ-6-フルオロキノリン(150mg、0.82mmol)から、白色の固体であるtert-ブチル5-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(200mg、65%収率)を調製した。
例2の工程と同様の工程に従い、tert-ブチル5-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシラート(200mg、0.54mmol)から、白色の固体である6-フルオロ-N-(オクタヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-5-イル)キノリン-4-アミン塩酸塩(150mg、91%収率)を調製した。
例37の工程と同様の工程に従い、6-フルオロ-N-(オクタヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-5-イル)キノリン-4-アミン塩酸塩(150mg、0.49mmol)と2-ブロモプロピオン酸エチル(177mg、0.98mmol)から、白色の固体である2-(5-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロピオン酸エチル(100mg、55%収率)を調製した。
例38の工程と同様の工程に従い、2-(5-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロピオン酸エチル(100mg、0.27mmol)から、白色の固体である2-(5-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロピオン酸(80mg、87%収率)を調製した。
例39の工程と同様の工程に従い、2-(5-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロピオン酸(80mg、0.23mmol)と4-クロロアニリン(60mg、0.46mmol)から、淡黄色の固体であるN-(4-クロロフェニル)-2-(5-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロピオンアミド(15mg、14%収率)を調製した。
3,4-メチレンジオキシアニリン(160mg、1.16mmol)を20mLのDMFに溶解し、炭酸カリウム(480mg、3.48mmol)とブロモ酢酸エチル(213mg、1.4mmol)を加え、室温で16時間反応させた。反応液を40mLの水に注ぎ、20mLの酢酸エチルを用いて2度抽出し、有機相を混合して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発に供して溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー[酢酸エチル/石油エーテル=1/6]によって分離し、褐色の油性物質であるメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソ-ル-5-イル-グリシナート(175mg、72%収率)を得た。
メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソ-ル-5-イル-グリシナート(175mg、3.42mmol)を20mLのメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム(164mg、4.1mmol)を加えて室温で16時間反応させ、これを20mLの水に注ぎ、塩酸を用いてpH=4に調整し、次に20mLの酢酸エチルを用いて2度抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、この有機相を回転蒸発に供して褐色の固体であるベンゾ[d][1,3]ジオキソ-ル-5-イル-グリシン(160mg、98%収率)を得た。
1-Boc-4-[2-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)アセチル]ピペリジン(100mg、0.25mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解し、次に0.5mLの塩酸を加えて室温で2時間反応させ、回転蒸発に供して溶媒を除去し、10mLのDMFを加えた。完全に溶解するまで撹拌し、次にベンゾ[d][1,3]ジオキソ-ル-5-イル-グリシン(58.5mg、0.3mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(67.7mg、0.5mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(95.6mg、0.5mmol)、1mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを加えた。室温で16時間反応させ、40mLの水にこれを注ぎ、30mLの酢酸エチルを用いて2度抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、この有機相を回転蒸発に供して溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン/メタノール=100/3]によって分離し、白色の固体である2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソ-ル-5-イル-アミノ)-1-(4-(2-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)アセチル)ピペリジン-1-イル)エチル-1-オン(50mg、42%収率)を得た。
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソ-ル-5-イル-アミノ)-1-(4-(2-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)アセチル)ピペリジン-1-イル)エチル-1-オン(50mg、0.1mmol)を10mLのメタノールに溶解し、窒素保護下で氷浴を用いて0℃まで冷却した。次に水素化ホウ素ナトリウム(11.3mg、0.1mmol)を加え、室温で2時間反応させた。1mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて5分間撹拌し、20mLの水にこれを注ぎ、20mLの酢酸エチルを用いて2度抽出した。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機相を回転蒸発に供して溶媒を除去した。これをカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)によって分離し、淡褐色の固体である2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソ-ル-5-イル-アミノ)-1-(4-(2-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)エチル-1-オン(15mg、30%収率)を得た。
本アッセイの主題は、インビトロでの化合物の酵素阻害活性及びヒトのインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(hIDO1)に対する細胞モデルに関して、異なる化合物を包括的に評価することであった。
骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC)などの免疫細胞における恒常的発現に加えて、IDO1はまた、多くの腫瘍細胞において上方制御されるか、又はIFN-γなどのサイトカインによって誘発される。本出願では、発明者らはモデルとしてIFN-γによって誘発された、IDO1を発現するHela細胞を使用し、細胞レベルでの化合物のIDO1阻害活性を試験した。
HeLa細胞はヒト子宮頸がんの細胞株である。これはヒトIFN-γの誘発下で、内因性IDO1の発現を上方制御することができる。基質であるL-トリプトファンを細胞培地に加えることで、細胞上清中に酵素の触媒作用産生物であるキヌレニンが検出された。この実験では、培養されたHela細胞を使用し、ヒトIFN-γの刺激の下、特定の期間で異なる濃度の試験化合物で共培養した。酵素産生物及びp-ジメチルアミノベンゾアルデヒドの呈色反応方法を用いて、試験化合物で処理された細胞のIDO酵素活性における効果を検出した。
組換えヒトIFN-γサイトカインは、Sangon Biotechnology Co.,Ltd.,から購入し、細胞培養のためのフェノールレッド不含DMEMはGibcoから購入した。L-トリプトファンなどの検出試薬(Sangon,A601911-0050)、キヌレニン(Sigma,K8625-100MG)、トリクロロ酢酸(Sangon,A600968-0250)、p-ジメチルアミノベンゾアルデヒド(Tianjin Damao Chemical Reagent Factory)、細胞培養用の96-ウェル平底プレート(CORNING,costar 3599)。
従来の細胞培養実験手順に従い、実験を96-ウェル平底プレートで実行した。
酵素活性阻害率(%)=(OD溶媒対照-OD化合物検出ウェル)/(OD溶媒対照-OD陰性対照)*100%である。
ヒト子宮頸がん細胞株であるHeLaは、中国の科学アカデミーであるShanghai Institute of Biological ScienceのCell Resource Centerから購入し、37℃で5%のCO2にてルーティン的に培養した。培地は、10%のウシ胎児の血清(FBS;Gibco)及び1%のペニシリン-ストレプトマイシン(HyClone)を含有するDMEM(Gibco)であった。トリプシンはGibcoから購入した。組換えヒトIFN-γサイトカインは、Sangon Biotechから購入した。細胞培養のためのフェノールレッド不含DMEMは、Gibcoから購入した。L-トリプトファン(Sangon,A601911-0050)が含まれる検出試薬、キヌレニン(Sigma,K8625-100MG)、トリクロロ酢酸(Sangon,A600968-0250)、p-ジメチルアミノベンゾアルデヒド(Tianjin Damao Chemical Reagent Factory)。細胞培養のための96-ウェル平底プレート(CORNING,costar 3599)。
HeLa細胞をトリプシンによって消化し、採取して数えた。次にこれをウェルあたり2×104細胞にて96-ウェル細胞培養プレートに播種し、5%のCO2及び37℃で培養した。細胞を一晩播種した後、培地を200μMのL-トリプトファンフェノールレッド不含DMEM培地と交換し、50ng/mlのサイトカインであるヒトIFN-γ及び異なる濃度の薬物(図1に示される群及び最終濃度に従って投与)を同時に加え、溶媒対照(DMSO)及びサイトカインを含まないL-トリプトファン陰性対照ウェルを同時にセットし、3通りのウェルをセットした。薬物処理の48時間後、培養ウェルから200μLの上清をピペットで取り、40μLの事前調製された30%(w/v)トリクロロ酢酸溶液を加え、65℃で20分間反応させ、次に12000rpmで15分間遠心分離にかけた。100μLの上清をピペットで取り、これを96-ウェル平底プレート中へと加え、次に同量の2%の氷酢酸中のp-ジメチルアミノベンゾアルデヒドを加え、ウェルを混合して室温で10分間静置させた。492nmの波長での各ウェルの吸光度値は、マイクロプレートリーダ(ELX800NB)で読み取った。各ウェルからの読み取り値から、ブランク対照として細胞不含培地であるOD492-BLKを減算した後、検出バックグラウンドを減算した各投薬ウェルのOD492-T及び薬物不含陽性対照ウェルのOD490-T0を得た。
IDOに対する酵素活性阻害率=(OD492-T0-OD492-T)/OD492-T0×100%、に従って計算された。
図1及び表3に示されるように、溶媒対照と比較するとチダミドと例3の化合物の両方は、IDOの酵素活性において特定の阻害効果を示したが、2つの薬物の組み合わせは有意なシナジー阻害効果又は付加的な阻害効果を示した。HDAC阻害剤はIDOプロテアーゼに直接結合せず、かつIDOプロテアーゼの触媒活性を阻害するが、IDO mRNAを下方制御することでIDO活性を間接的に阻害して、そのタンパク質発現を低減すること(He YW,et al.Life Sci,2013,93(15):509-515)を考慮して、したがってエピジェネティクス阻害剤とIDO阻害剤の組合せは、異なる状態の作用を介してIDO酵素活性におけるシナジー阻害効果を実際に作用させる。
マウス結腸がん細胞株であるCT-26は、中国の科学アカデミーであるShanghai Institute of Biological ScienceのCell Resource Centerから購入し、37℃、5%のCO2にてルーティン的に培養した。培地は、10%のウシ胎児の血清(FBS;Gibco)及び1%のペニシリン-ストレプトマイシン(HyClone)を含有するDMEM(Gibco)であり、トリプシンはGibcoから購入した。正常なBalb/cマウスは、Guangdong Medical Experimental Animal Centerから購入した。
CT-26細胞を培養増殖にかけ、対数増殖状態を維持した。細胞数が要件に適合した後、細胞をトリプシンで消化して採取し、大量のPBSで2度十分に洗浄してトリプシン及び血清成分を除去し、室温で800rpm、10分間遠心分離にかけ、上清を捨てた。細胞をFBS不含DMEM培地に再度懸濁させ、3×107/mLの細胞濃度に達するよう調整した。
相対腫瘍阻害率=(溶媒対照群の平均腫瘍体積-投与群の平均腫瘍体積)/溶媒対照群の平均腫瘍体積×100%、に従って計算した。
図5及び表7に示されるように、溶媒対照群と比較すると、2つの単独薬物群としてのチダミド群(25mg/kg)と例3群(20mg/kg)の両方は、マウスの腫瘍体積に関して一定の阻害を示し、その腫瘍阻害率はそれぞれ33%と20%であった。一方、組合せ群の最終相対腫瘍阻害率(80%)は、2つの単独薬物群の阻害率の合計よりも有意に高かった。図6に示されるように、溶媒対照の2.7gといった平均腫瘍重量と比較すると、単独薬物群としてのチダミド群と例3群の平均腫瘍重量はそれぞれ1.6gと2.3gであり、これらは一定の阻害を示した。一方、組合せ群の平均腫瘍重量は0.35gに過ぎず、これは2つの単独薬物群よりも有意に小さかった。上記の結果は、チダミドとIDO阻害剤は、担がんマウスにおいて良好なシナジー抗腫瘍活性を有することを示した。
非心臓薬物は、hERG(IKr)チャネルを阻害することで心筋活動電位継続時間の延長を引き起こす可能性があり、生命を脅かすトルサード・ド・ポワント(TdP)心室不整脈の可能性を増加させる。この実験では、内因性IKr電流を含まないHEK293細胞株を宿主細胞として使用し(この細胞株はhERGの検出に広範に使用される)、中国特許108203438Aの例85及び本出願の例87の心臓毒性を評価した。
(1)hERGカリウムチャネルを安定して発現するHEK293細胞株を、10%のウシ胎児血清及び0.8mg/mLのG418を含有するDMEM培地にて、37℃及び5%のCO2の条件下にて培養した。
ホールセルパッチクランプ実験にて使用される細胞外液の成分は、140mMのNaCl、1mMのMgCl2、3.5mMのKCl、10mMのグルコース、10mMのHEPES、1.25mMのNaH2PO4及び2mMのCaCl2であった。NaOHを使用してpH値を7.4に調整し、スクロースを使用して浸透圧値を300mオスモルに調整した。
ホールセルパッチクランプを用いたホールセルhERGカリウムを記録するための電流電圧刺激スキームは以下の通りである:ホールセルシールを形成し、細胞膜電圧を-80mVでクランプした。次にクランプ電圧を-80mV~-50mVに脱分極させ、0.5秒間維持した(リーク電流の検出のために使用される)。次に30mVへと段階を踏み、2.5秒間維持した。次に急速に-50mVに戻し、4秒間維持してhERGチャネルのテール電流を刺激した。データは10秒ごとに繰り返し採取され、hERGテール電流に関する薬物の効果を観察した。0.5秒間の-50mVの刺激は、リーク電流の検出のために使用された。実験データはEPC-10アンプ(HEKA)によって採取され、PatchMaster(HEKA)ソフトウェアに保存された。
最初に、各濃度の作用後の電流及びブランク対照の電流を以下のように正規化した。
次に各濃度に対応する阻害率を以下のように計算した。
各濃度に関して、平均数と標準誤差を計算し、次の計算式を使用して各化合物の半数阻害濃度を計算した。
Claims (22)
- 一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
A-X-B-Y-M
(I)
式中、
Aは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子を含有する9~15員環の縮合芳香族複素環を表し;任意選択で、縮合芳香族複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルキル及びヒドロキシル置換C1-6アルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換され;
Xは、単結合、-C(R1R2)-、
、-O-、-O-C1-6アルキレン-、-NR1-、-S-、-S(O)-又は
を表し;式中、R1及びR2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルキル及びヒドロキシル置換C1-6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され;
Bは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する6~12員環の多環式脂肪族複素環を表し;
Yは
を表し、式中、Dは単結合又はC1-6アルキレンを表し、任意選択で、C1-6アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルキル及びヒドロキシル置換C1-6アルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換され;Eは単結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、-NR3-、又はC1-6アルキレン-NR3-を表し、式中、R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル及びヒドロキシル置換C1-6アルキルからなる群から選択され;
Mは、6~10員環の芳香族環;3~7員環の脂肪族炭素環;それぞれが窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する、5~10員環の単環式又は多環式芳香族複素環;それぞれが窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子を含有する、3~7員環飽和単環式脂肪族複素環もしくは部分的に不飽和である単環式脂肪族複素環又は6~12員環多環式脂肪族複素環を表し;任意選択で、芳香族環、炭素環、芳香族複素環及び脂肪族複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、
ハロゲン化C1-6アルコキシ、ヒドロキシル置換C1-6アルコキシ及びC1-6アルコキシ置換C2-6アルケニルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換される、
上記一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Aが窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含有する9~10員環の縮合芳香族複素環を表し;任意選択で、縮合芳香族複素環が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン化C1-4アルキル及びヒドロキシル置換C1-4アルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換され;
好ましくは、Aが1~2個の窒素原子を含有する9~10員環の縮合芳香族複素環を表し;任意選択で、縮合芳香族複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、ハロゲン化C1-2アルキル及びヒドロキシル置換C1-2アルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換され;
好ましくは、Aが1つ又は複数のハロゲンで任意選択で置換される、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びナフチリジニルといった群から選択され;
好ましくはAが6-フルオロキノリニルである、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Xが単結合、-C(R1R2)-、
、-O-、-O-C1-4アルキレン-、-NR1-、-S-、-S(O)-又は
を表し;式中、R1及びR2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン化C1-4アルキル及びヒドロキシル置換C1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され;
好ましくは、Xが単結合、-O-、-O-C1-2アルキレン-又はNR1-を表し;式中、R1及びR2が、水素及びC1-2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され;
好ましくは、Xは単結合、-O-、-OCH2-、-NH-又はN(CH3)-を表し;
好ましくは、Xは-O-、-NH-又はN(CH3)-を表し;
好ましくは、Xは-O-又はNH-を表し;
好ましくは、Xは-O-を表す、
請求項1又は2に記載の一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Bが、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、6~9員環の多環式脂肪族複素環を表し;好ましくは、ヘテロ原子の少なくとも1つが窒素であり;
好ましくは、Bが、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、6~9員環の二環式脂肪族複素環を表し;好ましくは、ヘテロ原子の少なくとも1つが窒素であり;
好ましくは、Bが、それぞれが1~3個の窒素原子を含有する6~9員環のスピロ複素環又は6~9員環の縮合複素環を表し;
好ましくは、Bが、その環上の窒素原子を介してYに結合され;
好ましくは、Bが、
から選択される、
請求項1から3のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Yが
を表し、式中、Dは単結合又はC1-4アルキレンを表し、任意選択でC1-4アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン化C1-4アルキル及びヒドロキシル置換C1-4アルキルからなる群から選択される、1つ又は複数の置換基で置換され;Eは単結合、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレン、-NR3-又はC1-4アルキレン-NR3-を表し、式中、R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-4アルキル、ハロゲン化C1-4アルキル及びヒドロキシル置換C1-4アルキルからなる群から選択され;
好ましくは、Yが
を表し、式中、Dは単結合又はC1-2アルキレンを表し、任意選択でC1-2アルキレンは、1つ又は複数のヒドロキシル基で置換され;Eは単結合、ビニリデン、-NH-又はC1-2アルキレン-NH-を表し;
好ましくは、Yが-C(O)-、
を表す、
請求項1から4のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Mが6~10員環の芳香族環;3~7員環の脂肪族炭素環;それぞれが、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員環の単環式芳香族複素環又は8~10員環の二環式芳香族複素環;それぞれが、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子を含有する3~6員環の単環式脂肪族複素環又は7~10員環の二環式脂肪族複素環を表し;任意選択で、芳香族環、炭素環、芳香族複素環又は脂肪族複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、
ハロゲン化C1-4アルコキシ、ヒドロキシル置換C1-4アルコキシ及びC1-4アルコキシル置換C2-4アルケニルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換され;
好ましくは、Mがベンゼン環;3~7員環の脂肪族炭素環;それぞれが、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含有する5~6員環の単環式芳香族複素環又は8~10員環の二環式芳香族複素環;窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含有する3~6員環の単環式脂肪族複素環;任意選択で、ベンゼン環、炭素環、5~6員環の単環式芳香族複素環、8~10員環の二環式芳香族複素環、又は3~6員環の単環式脂肪族複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-2アルキル、ビニル、C1-2アルコキシ、C1-2アルキルアミノ、
、ハロゲン化C1-2アルコキシ、ヒドロキシル置換C1-2アルコキシ及びC1-2アルコキシ置換C2-4アルケニルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換され;
好ましくは、Mがベンゼン環;3~7員環の脂肪族炭素環;それぞれが、窒素及び酸素からなる群から選択される1~2個のヘテロ原子を含有する5~6員環の単環式芳香族複素環又は8~10員環の二環式芳香族複素環を表し;任意選択で、ベンゼン環、炭素環、5~6員環の単環式芳香族複素環又は8~10員環の二環式芳香族複素環が、ハロゲン、C1-2アルコキシ、
、及びC1-2アルコキシ-置換C2-4アルケニルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換され;
好ましくは、Mがベンゼン環、シクロヘキサン環、ピリジン環、2,3-ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾ[1,3]ジオキソ-ル環又は2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキサン環を表し;任意選択で、ベンゼン環は、フッ素、塩素、メトキシ、ジメチルアミノ及びメトキシ置換プロペニルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換される、
請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 化合物が、
N-(4-クロロフェニル)-6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド、
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド、
2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-N-(4-メトキシフェニル)プロピオンアミド、及び
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-アミノ)-1-(4-(2-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)エチル-1-オン
からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。 - 1つもしくは複数の他のインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、及び/又は1つもしくは複数のエピジェネティクス調整剤を更に含み;
好ましくは、IDO阻害剤は、トリプトファン類似体(例えば、インドキシモド(Indoximod))及びIDO1阻害剤(例えば、エパカドスタット、NLG919)からなる群から選択され;
好ましくは、エピジェネティクス調整剤は、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、アザシチジン(5-Aza)、デシタビン)、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、EZH2阻害剤)、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤(例えば、LSD阻害剤)及びヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤からなる群から選択され;
好ましくは、HDAC阻害剤は、ベンゾアミドHDAC阻害剤(例えば、チダミド)、ヒドロキサム酸HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット)、環状ペプチドHDAC阻害剤(例えば、ロミデプシン)及び短鎖脂肪酸HDAC阻害剤(例えば、バルプロ酸)からなる群から選択され;
好ましくは、医薬組成物はチダミドを更に含む、請求項8又は9に記載の医薬組成物。 - 第1の有効成分及び第2の有効成分、任意選択で薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む合剤であって;
第1の有効成分が、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他のIDO阻害剤からなる群から選択され;第2の有効成分がエピジェネティクス調整剤(modulator)から選択され;
好ましくは、IDO阻害剤が、トリプトファン類似体(例えば、インドキシモド)及びIDO1阻害剤(例えば、エパカドスタット、NLG919)からなる群から選択され;好ましくは、エピジェネティクス調整剤は、アザシチジン(5-Aza)又はデシタビンなどのDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、EZH2阻害剤などのヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、LSD阻害剤などのヒストン脱メチル化酵素阻害剤;及びHDAC阻害剤からなる群から選択され;好ましくは、HDAC阻害剤は、ベンゾアミドHDAC阻害剤(例えば、チダミド(Chidamide))、ヒドロキサム酸HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット)、環状ペプチドHDAC阻害剤(例えば、ロミデプシン)及び短鎖脂肪酸HDAC阻害剤(例えば、バルプロ酸)からなる群から選択され;
好ましくは、第1の有効成分は、N-(4-クロロフェニル)-6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド、
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-6-((6-フルオロキノリン-4-イル)オキシ)-2-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキサミド、
2-(6-((6-フルオロキノリン-4-イル)アミノ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-N-(4-メトキシフェニル)プロピオンアミド、
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-アミノ)-1-(4-(2-(6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)エチル-1-オン及び
その薬学的に許容される塩からなる群から選択され;
第2の有効成分はチダミドであり;
好ましくは、第1の有効成分及び第2の有効成分は同一の調製単位内にあり;
好ましくは、第1の有効成分及び第2の有効成分は異なる調製単位内にあり;
好ましくは、第1の有効成分及び第2の有効成分は、同時に、個別に又は経時的に投与される、上記配合剤。 - IDO発現異常及び/又はトリプトファン代謝異常に関連する疾患を予防及び/又は治療するための免疫調節剤又は薬物の製造における、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項11に記載の配合剤の使用であって;
好ましくは、疾患が、腫瘍、自己免疫性疾患、白内障、アルツハイマー病、うつ病性障害および及び不安障害からなる群から選択される、上記使用。 - 免疫を調節するための方法であって、その必要がある対象に、有効量の、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項11に記載の配合剤を投与することを含む、上記方法。
- IDO発現異常及び/又はトリプトファン代謝異常に関連する疾患を予防及び/又は治療するための方法であって、その必要がある対象に、有効量の、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項11に記載の配合剤を投与することを含み;
好ましくは、疾患が、腫瘍、自己免疫性疾患、白内障、アルツハイマー病、うつ病性障害及び不安障害からなる群から選択される、上記方法。 - 免疫の調節において、或いは個体のIDO発現異常及び/又はトリプトファン代謝異常に関連する疾患の予防及び/又は治療において使用するための;
好ましくは、疾患が、腫瘍、自己免疫性疾患、白内障、アルツハイマー病、うつ病性障害及び不安障害からなる群から選択される、
請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項11に記載の配合剤。 - 請求項1から7のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製するための方法であって、以下の方法1~3:
方法1:
Yが
であり、Dが単結合であり、かつEが-NR3-である場合、一般式(I)の化合物は以下の方法により調製され得る:有機溶媒中、塩基が存在する状態で、式I-1の化合物、式I-2の化合物及び尿素化試薬を反応させ、一般式(I)の化合物を得る
方法2:
Yが
であり、Dが単結合であり、かつEが単結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン又はC1-6アルキレン-NR3-である場合、一般式(I)の化合物は以下の方法により調製され得る:式I-1の化合物及び式I-3の化合物をカップリング反応に供し、式(I)の化合物を得る
方法3:
Yが
であり、Dが置換又は非置換C1-6アルキレンであり、かつEが-NR3-である場合、一般式(I)の化合物は以下の方法により調製され得る:式I-4の化合物及び式I-2の化合物をカップリング反応に供し、一般式(I)の化合物を得る
から選択され、
式中、A、X、B、R3及びMが、請求項1から7のいずれか一項に定義される通りである、上記方法。 - 一般式(I)の化合物中、Bは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~3個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子の少なくとも1つが窒素である6~12員環の多環式複素環アルキレンを表し、Bはその環上の窒素原子を介してYに結合され;
好ましくは、方法1(1)では、有機溶媒がジクロロメタン、THF、トルエン、酢酸エチル又はベンゼンであってよく;好ましくは、方法1(1)では、塩基はトリエチルアミン、ピリジン、DIPEA又はNaOHであり;好ましくは、方法1(1)では、尿素化試薬がイソシアナート、トリホスゲン、ホスゲン、ジホスゲン、クロロホルムアミド、カルボニルジイミダゾール(CDI)及びイソシアン酸カリウムから選択され;
好ましくは、方法2及び/又は方法3では、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N,N’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、2-(7-アザ-ベンゾトリアゾール)-N,N,N’,N’-テトラメチルウレアヘキサフルオロホスファート(HATU)など、カップリング反応のための触媒としてのペプチド縮合剤を使用し;好ましくは、方法2及び/又は方法3では、カップリング反応を0~60℃にて実施し;好ましくは、方法2及び/又は方法3では、2~72時間、カップリング反応を実施し;好ましくは、方法2及び/又は方法3では、カップリング反応にて使用される溶媒は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム及びN,N’-ジメチルホルムアミドなどからなる群から選択され;好ましくは、方法1(2)及び/又は方法2において、必要な場合には、カップリング反応のために水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、DMAP又はピリジンなどの塩基を使用する、請求項16に記載の方法。 - 式I-1の化合物を調製するための方法であって、工程(a)~(b)、すなわち:
(a)塩基の作用下で、化合物1及び化合物2を求核置換反応に供して化合物3を得る工程:
(b)酸の作用下で、化合物3を脱保護して式I-1を得る工程:
を含み、
式中、A、X及びBは請求項1から7のいずれか一項に記載される通りであり、
好ましくは、KHMDS、NaH、NaOH、Na2CO3又はK2CO3は、工程(a)の求核置換反応における脱酸剤として使用され;好ましくは、工程(a)の反応を25~140℃で実施し;好ましくは、工程(a)の反応を2~72時間実施し;好ましくは、工程(a)の求核置換反応で使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、アセトン、N,N’-ジメチルホルムアミド及びDMSOなどからなる群から選択され;
好ましくは、工程(b)の酸はトリフルオロ酢酸及び塩酸溶液からなる群から選択され;好ましくは、工程(b)の塩基はNaOHであり;好ましくは、工程(b)の反応を25℃~140℃で実施し;好ましくは、工程(b)の反応を2~72時間実施し;好ましくは、工程(b)で使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、アセトン、N,N’-ジメチルホルムアミド及びDMSOからなる群から選択される、上記方法。 - NaOH、Na2CO3又はK2CO3が、工程(c)及び/又は工程(e)の求核置換反応のための脱酸剤として使用され;好ましくは、工程(c)及び/又は工程(e)の反応を25℃~140℃で実施し;好ましくは、工程(c)及び/又は工程(e)の反応を2~72時間実施し;好ましくは、工程(c)及び/又は工程(e)の反応で使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、アセトン、N,N’-ジメチルホルムアミド及びDMSOからなる群から選択され;
好ましくは、NaOH又はLiOHは工程(d)及び/又は工程(f)の加水分解反応のための塩基として使用され;好ましくは、工程(d)及び/又は工程(f)の反応を0℃~60℃で実施し;好ましくは、工程(d)及び/又は工程(f)の反応を0.5~2時間実施し;好ましくは、工程(d)及び/又は工程(f)で使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン及びN,N’-ジメチルホルムアミドからなる群から選択される、請求項19又は20に記載の方法。 - 一般式(I)の化合物の製造における、式I-1、式I-4及び/又は式Fの化合物の使用であって、式I-1、式I-4及び式Fの化合物は、請求項18、請求項19又は請求項20にそれぞれ記載される通りであり、式(I)の化合物は、請求項1から7のいずれか一項に記載される通りである、上記使用。
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