CN111417626A - 吲哚胺2,3-双加氧酶的调节剂 - Google Patents

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Abstract

提供了式(I)的IDO1抑制剂化合物及其药学上可接受的盐、它们的药物组合物、它们的制备方法以及将它们用于预防和/或治疗疾病的方法。

Description

吲哚胺2,3-双加氧酶的调节剂
发明领域
公开了用于预防和/或治疗HIV的化合物、方法和药物组合物；包括通过施用治疗有效量的某些吲哚胺2,3-双加氧酶化合物预防AIDS和全身免疫抑制的进展。还公开了制备此类化合物的方法以及使用所述化合物及其药物组合物的方法。
发明背景
吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)是一种含血红素的酶，其催化色氨酸的吲哚环氧化以生成N-甲酰基犬尿氨酸，该N-甲酰基犬尿氨酸快速地和组成性地转化为犬尿氨酸(Kyn)和一系列下游代谢物。IDO1是该色氨酸代谢的犬尿氨酸途径的限速步骤，并且在炎症的情况下IDO1的表达是可诱导的。诱导IDO1的刺激包括病毒或细菌产物，或与感染、肿瘤或无菌组织损伤有关的炎性细胞因子。Kyn和几种下游代谢物具有免疫抑制作用：Kyn对T细胞和NK细胞具有抗增殖和促凋亡作用(Munn, Shafizadeh等人 1999, Frumento, Rotondo等人2002)，而代谢物如3-羟基邻氨基苯甲酸(3-HAA)或3-HAA氧化二聚产物朱砂精酸(CA)抑制吞噬细胞功能(Sekkai, Guittet等人 1997)，并诱导免疫抑制性调节性T细胞(Treg)的分化，同时抑制肠道保护性的产生IL-17或IL-22的CD4+ T细胞(Th17和Th22)的分化(Favre,Mold等人 2010)。在其它机制中，IDO1诱导可能在限制主动免疫反应期间的免疫病理学、促进免疫反应的消退(resolution)以及促进胎儿耐受性中是重要的。然而，在慢性背景如癌症或慢性病毒或细菌感染中，IDO1活性会阻止肿瘤或病原体的清除，并且如果活性是全身性的，IDO1活性可能会导致全身性免疫功能障碍(Boasso和Shearer 2008, Li, Huang等人2012)。除了这些免疫调节作用外，还已知IDO1的代谢物(例如Kyn和喹啉酸)具有神经毒性，并在几种神经功能障碍的病况和抑郁症中被发现升高。因此，IDO1是抑制多种适应症的治疗靶标，例如用以促进肿瘤清除，使得能够清除难治的病毒或细菌感染，减少全身免疫功能障碍(表现为在HIV感染期间的持续的炎症或在败血症期间的免疫抑制)和预防或逆转神经学病况。
IDO1和HIV感染中的持续的炎症:
尽管抗逆转录病毒疗法(ART)在抑制HIV复制和减少AIDS相关病况的发生方面取得了成功，但接受ART的HIV感染患者具有比他们的未感染的对应人群更高发的非AIDS发病率和死亡率。这些非AIDS病况包括癌症、心血管疾病、骨质疏松症、肝病、肾病、虚弱和神经认知功能障碍(Deeks 2011)。若干研究表明，非AIDS发病率/死亡率与持续的炎症有关，与对应人群相比其在接受ART的HIV感染患者中保持升高(Deeks 2011)。因此，猜测尽管ART进行了病毒学抑制，但持续的炎症和免疫功能障碍是这些非AIDS定义事件(NADE)的一个原因。
HIV感染并杀死CD4+ T细胞，特别偏好如驻留在粘膜表面的淋巴组织中的那些CD4+ T细胞那样的细胞(Mattapallil, Douek等人 2005)。这些细胞的丧失与对感染的炎症反应相结合，导致宿主与所有病原体之间的关系受到干扰，所述病原体包括HIV本身，但扩展到先前存在的或获得的病毒感染、真菌感染以及皮肤和粘膜表面中的驻留细菌。这种功能失调的宿主：病原体关系导致宿主对通常是小问题的过度反应并允许病原体在微生物群中向外生长。因此，该功能失调的宿主：病原体相互作用会导致炎症加剧，进而导致更严重的功能障碍，从而引发恶性循环。由于炎症被认为会导致非AIDS发病率/死亡率，因此控制改变了的宿主：病原体相互作用的机制是治疗目标。
在未经治疗和治疗的HIV感染以及灵长类SIV感染模型中，IDO1的表达和活性增加(Boasso, Vaccari等人 2007, Favre, Lederer等人 2009, Byakwaga, Boum等人 2014,Hunt, Sinclair等人 2014, Tenorio, Zheng等人 2014)。如酶底物和产物的血浆水平之比(Kyn/Tryp或K:T比)所示，IDO1活性与其它炎症标志物相关并且是非AIDS发病率/死亡率的最强预测因子之一(Byakwaga, Boum等人 2014, Hunt, Sinclair等人 2014, Tenorio,Zheng等人 2014)。此外，与IDO1活性增加对免疫系统的预期影响相一致的特征是HIV和SIV诱导的免疫功能障碍的主要特征，例如对抗原的T细胞增殖反应降低以及全身和肠道隔室中Treg:Th17的失衡(Favre, Lederer等人 2009, Favre, Mold等人 2010)。因此，我们和其他人猜测IDO1在驱动免疫功能障碍和与非AIDS发病率/死亡率相关的炎症的恶性循环中起作用。因此，我们提出抑制IDO1将在ART抑制的HIV感染的人中减少炎症并降低NADE的风险。
IDO1和HIV以外的持续的炎症
如上所述，与治疗的慢性HIV感染相关的炎症可能是多种终末器官疾病的驱动因素[Deeks 2011]。但是，这些终末器官疾病并非HIV感染所独有，并且实际上是在HIV感染人群中较早发生的常见衰老疾病。在未感染的普通人群中，病因不明的炎症是发病率和死亡率的主要相关因素[Pinti, 2016 #88]。实际上，许多炎症标志物是共享的，例如IL-6和CRP。如果，如上面猜测的那样，IDO1通过在胃肠道或全身组织中诱导免疫功能障碍而在HIV感染人群中引起持续的炎症，那么IDO1也可能会导致炎症并因此在更广泛的人群中导致终末器官疾病。这些与炎症相关的终末器官疾病的例子有心血管疾病、代谢综合征、肝病(NAFLD，NASH)、肾病、骨质疏松症和神经认知损害。确实，IDO1途径在文献中与肝病(ItalianAssoc. for the Study of the Liver Conference 2015的Vivoli摘要]、糖尿病[Baban,2010 #89]、慢性肾病[Schefold, 2009 #90]、心血管疾病[Mangge, 2014 #92;Mangge,2014 #91]以及全身性衰老和全因死亡率[Pertovaara, 2006 #93]有关。因此，IDO1的抑制可用于减少一般人群的炎症，以减少与炎症和衰老相关的特定终末器官疾病的发生。
IDO1和肿瘤学
IDO表达可在多种人类癌症(例如；黑素瘤、胰腺癌、卵巢癌、AML、CRC、前列腺癌和子宫内膜癌)中检测到，并且与不良预后相关(Munn 2011)。多种免疫抑制作用可归于IDO的作用，包括诱导Treg分化和过度激活，抑制Teff免疫反应和降低DC功能，所有这些都削弱了免疫识别并促进了肿瘤的生长(Munn 2011)。人脑肿瘤中IDO的表达与存活率降低有关。直生的(orthotropic)和转基因的神经胶质瘤小鼠模型证明IDO表达减少与Treg浸润减少以及长期存活率增加之间存在相关性(Wainwright, Balyasnikova等人 2012)。在人类黑素瘤中，高比例的肿瘤(36例中的33例)显示出IDO升高，表明在建立特征在于MDSC以Treg依赖性方式扩展、激活和募集的免疫抑制性肿瘤微环境(TME)中的重要作用(Holmgaard, Zamarin等人 2015)。另外，已经在引流淋巴结和肿瘤本身中鉴定了表达宿主IDO的免疫细胞(Mellor和Munn 2004)。因此，肿瘤和宿主来源的IDO均被认为有助于TME的免疫抑制状态。
IDO的抑制是为重建针对癌症的免疫原性反应而提出的首要小分子药物策略之一(Mellor和Munn 2004)。1-甲基色氨酸的d-对映体(D-1MT或indoximod)是第一个进入临床试验的IDO抑制剂。尽管该化合物明确地抑制了IDO的活性，但它是分离的酶的非常弱的抑制剂，并且该化合物的体内作用机理仍在阐明中。Incyte的研究者将通过筛选过程获得的命中化合物优化为具有足够的口服暴露的有效且选择性的抑制剂，以证明在小鼠黑素瘤模型中肿瘤生长的延迟(Yue, Douty等人 2009)。该系列的进一步发展导致INCB204360，其在瞬时转染人或小鼠酶的细胞系中相对于IDO-2和TDO而高度选择性抑制IDO-1(Liu, Shin等人 2010)。对于内源性地表达IDO1的细胞系和原发性人类肿瘤，观察到相似的效力(IC50s~ 3-20 nM)。当在DC和初始CD4+CD25- T细胞的共培养物中进行测试时，INCB204360阻断这些T细胞向CD4+FoxP3+ Tregs的转化。最后，当在具有免疫能力的小鼠的同系模型(PAN02胰腺细胞)中进行测试时，口服给药的INCB204360提供了肿瘤生长的显著剂量依赖性的抑制，但对植入免疫缺陷小鼠的同一肿瘤没有影响。相同研究者的其它研究表明，在具有免疫能力的小鼠的另一同系肿瘤模型中，IDO1的抑制与全身性犬尿氨酸水平的抑制以及肿瘤生长的抑制之间存在相关性。基于这些临床前研究，INCB24360进入了治疗转移性黑色瘤的临床试验(Beatty, O'Dwyer等人 2013)。
鉴于色氨酸的分解代谢在维持免疫抑制中的重要性，并不惊讶的是也已经检测到第二种色氨酸代谢酶TDO2被多种实体瘤(例如膀胱癌和肝癌、黑素瘤)过度表达。对104种人类细胞系的一项调查揭示，20/104具有TDO表达，17/104具有IDO1且16/104表达两者(Pilotte, Larrieu等人 2012)。类似于IDO1的抑制，对TDO2的选择性抑制可有效逆转过度表达TDO2的肿瘤的免疫抵抗(Pilotte, Larrieu等人 2012)。这些结果支持TDO2抑制和/或双重TDO2/IDO1抑制作为改善免疫功能的可行治疗策略。
多项临床前研究已经表明，将IDO-1抑制剂与针对CTLA-4、PD-1和GITR的T细胞检查点调节性mAb组合使用具有重要的、甚至是协同的价值。在每种情况下，在跨越各种鼠类模型的这些研究中均观察到了改善的免疫活性/功能的功效和相关的PD方面(Balachandran, Cavnar等人 2011, Holmgaard, Zamarin等人 2013, M. Mautino 2014,Wainwright, Chang等人 2014)。Incyte IDO1抑制剂(INCB204360, epacadostat)已与CTLA4阻滞剂(伊匹木单抗)组合进行了临床测试，但由于该组合所见的剂量限制性不良事件，不清楚是否达到了有效剂量。相反，最近发布的一项组合了epacadostat与Merck的PD-1mAb (派姆单抗)的正在进行的试验的数据表明了该组合的改善的耐受性，从而允许更高剂量的IDO1抑制剂。存在令人鼓舞的跨越多种肿瘤类型的若干临床反应。然而，尚不清楚这种组合是否相对于派姆单抗的单药活性有所改善(Gangadhar, Hamid等人 2015)。类似地，在最近完成了在晚期肿瘤患者中的1a期安全性和PK/PD研究之后，Roche/Genentech正在进行将NGL919/GDC-0919与针对PD-L1的mAb (MPDL3280A, Atezo)和针对OX-40的mAb组合使用。
IDO1和慢性感染
IDO1活性会产生犬尿氨酸途径代谢物如Kyn和3-HAA，其至少会损害T细胞、NK细胞和巨噬细胞活性(Munn, Shafizadeh等人 1999, Frumento, Rotondo等人 2002) (Sekkai,Guittet等人 1997, Favre, Mold等人 2010)。Kyn水平或Kyn/Tryp比在慢性HIV感染(Byakwaga, Boum等人 2014, Hunt, Sinclair等人 2014, Tenorio, Zheng等人 2014)、HBV感染(Chen, Li等人 2009)、HCV感染(Larrea, Riezu-Boj等人 2007, Asghar, Ashiq等人 2015)和TB感染(Suzuki, Suda等人 2012)的背景下升高并与抗原特异性T细胞功能障碍相关(Boasso, Herbeuval等人 2007, Boasso, Hardy等人 2008, Loughman 和Hunstad 2012, Ito, Ando等人 2014, Lepiller, Soulier等人 2015)。因此，认为在这些慢性感染的情况下，IDO1介导的病原体特异性T细胞反应的抑制在感染的持续性中起作用，并且IDO1的抑制可能对促进感染的清除和消退具有益处。
IDO1和败血症
观察到败血症期间IDO1表达和活性升高，并且Kyn或Kyn/Tryp升高的程度对应于疾病严重性的增加，包括死亡率的增加(Tattevin, Monnier等人 2010, Darcy, Davis等人2011)。在动物模型中，对IDO1或IDO1基因敲除的阻断可保护小鼠免受致死剂量的LPS或盲肠结扎/穿孔模型中的死亡的影响(Jung, Lee等人 2009, Hoshi, Osawa等人 2014)。败血症的特征是在严重病例中的免疫抑制期(Hotchkiss, Monneret等人 2013)，这可能表明IDO1作为免疫功能障碍的介质的作用，并表明IDO1的药理学抑制可为败血症提供临床益处。
IDO1和神经学病症
除了免疫学背景外，IDO1活性还与神经学背景中的疾病相关(在LovelaceNeuropharmacology 2016(Lovelace, Varney等人 2016)中综述)。犬尿氨酸途径代谢物(例如3-羟基犬尿氨酸和喹啉酸)具有神经毒性，但与具有神经保护作用的互生的代谢物犬尿喹啉酸或吡啶甲酸平衡。其中已证明犬尿氨酸途径代谢物与疾病相关的神经变性和精神病症包括多发性硬化症、运动神经元病症如肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、重度抑郁症、精神分裂症、厌食症(Lovelace, Varney等人 2016)。神经学疾病的动物模型已显示出弱的IDO1抑制剂(例如1-甲基色氨酸)对疾病的某些影响，这表明IDO1抑制可为预防或治疗神经学和精神病症提供临床益处。
因此，发现有效平衡上述特性的IDO抑制剂是本领域的进步，所述IDO抑制剂作为慢性HIV感染的疾病改良疗法以降低非AIDS发病率/死亡率的发生；和/或作为疾病改良疗法以预防败血症的死亡；和/或作为免疫疗法以增强对HIV、HBV、HCV和其它慢性病毒感染、慢性细菌感染、慢性真菌感染以及对肿瘤的免疫反应；和/或用于治疗抑郁症或其它神经学/神经精神性病症。
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发明概述
简而言之，在一个方面，本发明公开了式I的化合物
Figure 845577DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，其中：
Ar1为C5-12芳基或5-12元杂芳基，其中芳基和杂芳基包括双环且杂芳基含有1-3个选自O、S和N的杂原子，且其中Ar1可任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、C1-3氟烷基、CN和NH2；
R1和R2独立地为H或C1-4烷基；
n为1或0；
A为-C(O)NR3R4-、-NR4C(O)R3-、-NR4C(O)C(R7)(R8)R3-或Ar2-R5，其中Ar2为C5-12芳基或5-12元杂芳基，其中芳基和杂芳基包括双环且杂芳基含有1-3个选自O、S和N的杂原子，且其中Ar2可任选地被取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、C1-3氟烷基、CN和NH2；
R4、R7和R8独立地为H或C1-6烷基；
R5为H，C1-6烷基，任选地被选自卤素、C1-4烷基、羟基、-C(O)CH3、C(O)OCH3和C(O)NH2的取代基取代的C5-7芳基，
R3为C1-10烷基、C3-8环烷基或C5-7芳基，其中R3任选地被取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-4烷基、羟基、-C(O)CH3、C(O)OCH3和C(O)NH2。
在另一方面，本发明公开了用于治疗将从IDO的抑制中受益的疾病或病况的方法。
在另一方面，本发明公开了包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了用于治疗的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了用于治疗将从IDO的抑制中受益的疾病或病况的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗将从IDO的抑制中受益的疾病或病况的药物中的用途。
在另一方面，本发明公开了一种用于治疗至少部分地由病毒的逆转录病毒家族中的病毒介导的患者中的病毒感染的方法，该方法包括向所述患者施用包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中，病毒感染由HIV病毒介导。
在另一方面，本发明的一个具体实施方案提供了一种治疗被HIV感染的对象的方法，该方法包括向该对象施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，本发明的一个具体实施方案提供了一种在具有感染HIV风险的对象中抑制HIV感染进展的方法，该方法包括向该对象施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在下文中进一步描述那些和其它实施方案。
代表性实施方案的详述
优选地，Ar1为喹啉、异喹啉、喹唑啉、异喹啉酮、喹唑酮、萘啶、萘或吲哚，并且可任选地被取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、C1-3氟烷基、CN和NH2。更优选地，Ar1为任选地被卤素取代的喹啉。最优选地，Ar1为未取代的喹啉。
优选地，R1和R2独立地为H或甲基。
优选地，Ar2为未取代的苯并咪唑、7-氯-苯并咪唑、噁唑、咪唑、1,2,4-三唑、苯并噁唑酮或苯并咪唑酮。更优选地，Ar2为未取代的苯并咪唑或咪唑。
优选地，R5为H、C1-6烷基或任选地被卤素取代的苯基。
优选地，R3为C1-10烷基、C5-7环烷基或苯基，其中R3任选地被取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-3烷基、羟基和C(O)NH2。
优选的药物组合物包括单位剂型。优选的单位剂型包括片剂。
预期本发明的化合物和组合物将可用于预防和/或治疗HIV；包括预防AIDS和全身的免疫抑制的进展。预期在许多情况下，这种预防和/或治疗将涉及用本发明的化合物与至少一种被认为对这种预防和/或治疗有用的其它药物组合进行治疗。例如，本发明的IDO抑制剂可以与其它免疫疗法例如免疫检查点(PD1、CTLA4、ICOS等)组合使用，并且可以与生长因子或细胞因子疗法(IL21、IL-7等)组合使用。
在治疗HIV中的常见实践是采用超过一种的有效药剂。因此，根据本发明的另一个实施方案，提供了一种用于预防或治疗至少部分地由病毒的逆转录病毒家族中的病毒介导的哺乳动物中的病毒感染的方法，该方法包括向已经被诊断为患有所述病毒感染或处于发展所述病毒感染的风险中的哺乳动物施用如式I中所定义的化合物，其中所述病毒为HIV病毒，并且进一步包括施用治疗有效量的一种或多种有效对抗HIV病毒的药剂，其中所述有效对抗HIV病毒的药剂选自核苷酸逆转录酶抑制剂；非核苷酸逆转录酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；进入、附着和融合抑制剂；整合酶抑制剂；成熟抑制剂；CXCR4抑制剂；和CCR5抑制剂。此类其它药剂的实例是度鲁特韦、Bictegravir和卡博特韦。
“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域众所周知的多种有机和无机抗衡离子的药学上可接受的盐，并且仅作为示例包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵盐，并且当分子含有碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (编),Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use；2002中所述的那些。
本发明还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将存在的酸或碱基团转化为其盐形式而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括由例如无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒的盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或ACN是优选的。
本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而不具有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
在一个实施方案中，含有式I的化合物或其盐的药物制剂是适于口服或肠胃外施用的制剂。在另一个实施方案中，所述制剂是长效肠胃外制剂。在另一个实施方案中，所述制剂是纳米颗粒制剂。
本发明涉及可用作免疫抑制的新疗法的化合物、组合物和药物组合物。尽管不希望受到任何特定理论的束缚，但认为本发明的化合物能够抑制利用分子氧或活性氧催化I-Trp至N-甲酰基犬尿氨酸的氧化吡咯环裂解反应的酶。
因此，在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于预防和/或治疗HIV的方法；包括预防AIDS和全身免疫抑制的进展。
实施例
下列实施例用于更充分地描述制备和使用上述发明的方式。应当理解，这些实施例决不用于限制本发明的真正范围，而是出于说明性目的而给出。在下面的实施例和合成方案中，以下缩写具有以下含义。如果未定义缩写，则其具有其被普遍接受的含义。
ACN =乙腈
AIBN =偶氮二异丁腈
aq. =水性
µL或uL =微升
µM或uM =微摩尔的
NMR =核磁共振
boc =叔丁氧羰基
br =宽峰
Cbz =苄氧羰基
CDI =1,1′-羰基二咪唑
d =双峰
δ =化学位移
℃ =摄氏度
DCM =二氯甲烷
dd =双二重峰
DHP =二氢吡喃
DIAD =偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA或DIPEA =N,N-二异丙基乙胺
DMAP =4-(二甲基氨基)吡啶
DMEM =Dulbeco氏改良的Eagle氏培养基
EtOAc =乙酸乙酯
h或hr =小时
HATU =1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HCV =丙型肝炎病毒
HPLC =高效液相色谱
Hz =赫兹
IU =国际单位
IC50 =50%抑制时的抑制浓度
J =耦合常数(除非另有指示，否则以Hz给出)
LCMS =液相色谱-质谱
m =多重峰
M =摩尔的
M+H+ =母体质谱峰加H+
MeOH =甲醇
mg =毫克
min =分钟
mL =毫升
mM =毫摩尔的
mmol =毫摩尔
MS =质谱
MTBE =甲基叔丁基醚
N =当量的
NFK =N-甲酰基犬尿氨酸
NBS =N-溴代琥珀酰亚胺
nm =纳摩尔的
PE =石油醚
ppm =百万分率
q.s. =足量
s =单峰
RT =室温
Rf =保留因子
sat. =饱和
t =三重峰
TEA =三乙胺
TFA =三氟乙酸
TFAA =三氟乙酸酐
THF =四氢呋喃。
设备描述
1H NMR谱在Bruker Ascend 400光谱仪或Varian 400 光谱仪上记录。化学位移以百万分率(ppm, δ单位)表示。耦合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂模式描述了明显多重性并被指定为s (单峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、quint (五重峰)、m (多重峰)、br(宽峰)。
在具有SQ检测器的Waters ACQUITY UPLC上使用Waters BEH C18, 2.1 x 50 mm,1.7 µm，使用梯度洗脱法记录分析型低分辨率质谱(MS)。
溶剂A: 0.1% 甲酸(FA)/水；
溶剂B: 0.1% FA/乙腈；
30% B持续0.5分钟，随后30-100% B历经2.5分钟。
方案1
Figure 887352DEST_PATH_IMAGE002
2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)乙酸乙酯的制备
Figure 729406DEST_PATH_IMAGE003
在0℃下，在氮气下在剧烈搅拌下，向NaH(油中60%)(6.92 g, 288 mmol)于无水THF(650 mL)中的悬浮液中逐滴添加膦酰基乙酸三乙酯(52.5 g, 288 mmol.)。在0℃下搅拌30min后，逐滴添加1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(41 g, 260 mmol)/THF (150 mL)。使所得混合物升温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中并用EtOAc萃取。有机物依次用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱(硅胶，0-30% EtOAc/PE)纯化，以得到标题化合物(56 g, 95%产率)。C12H18O4的(ESI) m/z计算值：226.12。实测值：227.33 (M+1)+。
2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯的制备
Figure 452511DEST_PATH_IMAGE004
将2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)乙酸乙酯(17.3 g, 76.4 mmol)和10% Pd/C(5.19 g)于EtOH (500 mL)中的混合物在室温下在H2气氛(15 psi)下搅拌过夜。将所得混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到标题化合物(17.5 g, 100%产率)，其不经纯化即用于下一步骤。C12H20O4的(ESI) m/z计算值：228.14。实测值：229.20 (M+1)+。
2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯的制备
Figure 266883DEST_PATH_IMAGE005
向2-(4-(1,3-二氧杂戊环)环己基)乙酸甲酯(17.5 g, 76.4 mmol)于丙酮中的溶液中逐滴添加1 N HCl (160 mL, 160 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，添加水和EtOAc，并分离各层。有机物依次用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱(硅胶，0-30% EtOAc/PE)纯化，以得到标题化合物(10 g, 72%产率)。C10H16O3的(ESI) m/z计算值：184.11。实测值：185.34 (M+1)+。
2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的制备
Figure 886083DEST_PATH_IMAGE006
在0℃下，向2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯(10 g, 54.3 mmol)和三氟甲磺酸酐(18.4 g,65.2 mmol)于二氯甲烷中的溶液中逐滴添加2,6-二甲基吡啶(12.5 mL, 108.6 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将其在NH4Cl水溶液和EtOAc之间分配，并分离各层。有机物依次用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱纯化，以得到标题化合物(11.5 g, 67%产率)。C11H15F3O5S的(ESI) m/z计算值：316.06。实测值：317.19 (M+1)+。
2-(4-(喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯的制备
Figure 215434DEST_PATH_IMAGE007
将2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(10 g, 31.6 mmol)、喹啉-4-基硼酸 (8.2 g, 47.4 mmol)、Pd(PPh3)4 (3.65 g, 3.16 mmol)和KBr (4.14 g,34.8 mmol)溶解于二氧杂环己烷(100 mL)中。添加2 M碳酸钠水溶液(40 mL)后，将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温后，将其在水和EtOAc之间分配，并分离各层。有机物依次用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱纯化，以得到标题化合物(5.4 g, 58%产率)。C19H21NO2的(ESI) m/z计算值：295.16。实测值：296.58 (M+1)+。
2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸乙酯的制备
Figure 538968DEST_PATH_IMAGE008
将2-(4-(喹啉-4-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(3 g, 10.2 mmol)和10% Pd/C (1.5g)于MeOH (300 mL)中的混合物在室温下在H2气氛(15 psi)下搅拌过夜。将所得混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到粗产物，其通过快速色谱(硅胶，0-50%EtOAc/PE)纯化，以得到作为棕色油状物的标题化合物(1.8 g, 60%产率)。C19H23NO2的(ESI)m/z计算值：297.17。实测值：298.49 (M+1)+。
2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸的制备
Figure 394797DEST_PATH_IMAGE009
向2-(3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-4-(异丁基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1.8 g, 6.1 mmol)于EtOH (6 mL)中的溶液中添加1N LiOH水溶液(45 mL, 45mmol)。在50℃下搅拌2小时后，将所得混合物用1N HCl中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到为淡色固体的标题化合物(1.5 g, 95%产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。C17H19NO2的LCMS (ESI) m/z计算值：269.14。实测值：270.51 (M+1)+。
(R)-4-苄基-3-(2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰基)噁唑烷-2-酮的制备
Figure 512795DEST_PATH_IMAGE010
在-78℃下，在氮气气氛下，经15 min向2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸(1.0 g, 3.7mmol)、TEA (1 mL, 7.4 mmol)于THF(15 mL)中的溶液(烧瓶#1)中逐滴添加新戊酰氯(551mg, 4.6 mmol)。然后将反应混合物在0℃下再搅拌1小时。
在-78℃下，向装有(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮(850 mg, 4.8 mmol)和THF(20 mL)的分开的烧瓶(烧瓶#2)中逐滴添加n-BuLi (2.0 mL, 4.8 mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15 min，然后从冷浴中取出。
将烧瓶#1冷却回至-78℃，并经15 min将烧瓶#2中的溶液添加至烧瓶#1小瓶套管。在完全添加后，除去冷浴，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用EtOAc萃取。有机物依次用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱纯化，以得到标题化合物(1.3 g, 67%产率)。C27H28N2O3的(ESI) m/z计算值：428.21。实测值：429.47 (M+1)+。
(R)-4-苄基-3-((R)-2-(4-(喹啉-4-基)环己基)丙酰基)噁唑烷-2-酮的制备
Figure 781971DEST_PATH_IMAGE011
在0℃下，在氮气气氛下，经15 min向(R)-4-苄基-3-(2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰基)噁唑烷-2-酮 (1.2 g, 2.8 mmol)于THF (15 mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS (5.6mL, 5.6 mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30 min，将反应混合物冷却至-40℃，然后逐滴添加碘甲烷(0.4 mL, 5.6 mmol)。在完全添加后，将反应混合物在该温度下搅拌20小时。将反应物用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用EtOAc萃取。有机物依次用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱纯化，以得到标题化合物(752 mg, 60%产率)。C28H30N2O3的(ESI) m/z计算值：442.23。实测值：443.52 (M+1)+。
(R)-2-(4-(喹啉-4-基)环己基)丙酸的制备
Figure 643616DEST_PATH_IMAGE012
在0℃下，向甲基(R)-4-苄基-3-((R)-2-(4-(喹啉-4-基)环己基)丙酰基)噁唑烷-2-酮(500 mg, 1.13 mmol)于THF (10 mL)中的溶液中添加35% H2O2 (0.5 mL)，随后添加1MLiOH水溶液(1.8 mL)。在室温下搅拌过夜后，将所得混合物用饱和Na2SO3溶液淬灭，用1NHCl中和并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将其通过快速色谱纯化，以得到标题化合物(270 mg, 84%产率)。C18H21NO2的LCMS (ESI) m/z计算值：283.16。实测值：284.61 (M+1)+。
方案2
Figure 26056DEST_PATH_IMAGE013
实施例1和实施例2
N,N-二异丁基-2-(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺和N,N-二异丁基-2-(反式-4- (喹啉-4-基)环己基)乙酰胺的制备
Figure 455901DEST_PATH_IMAGE014
向2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸(300 mg, 1.11 mmol)和二异丁胺(288 mg, 2.23mmol)于DMF (6 mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA (0.58 mL, 3.34 mmol)，随后添加HATU(847 mg, 2.23 mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭，并将所得混合物用DCM (x3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，并将残余物通过制备型TLC (PE/THF = 3/1)纯化，以得到标题化合物。实施例1顺式-异构体(78 mg, 18%产率)：
Figure 25422DEST_PATH_IMAGE015
Figure 300546DEST_PATH_IMAGE016
Figure 6334DEST_PATH_IMAGE017
。C25H36N2O的LCMS (ESI) m/z计算值：380.28。实测值：381.46 (M+1)+。实施例2 反式-异构体(14 mg,3%产率)：
Figure 341500DEST_PATH_IMAGE018
Figure 132738DEST_PATH_IMAGE019
Figure 211553DEST_PATH_IMAGE020
。C25H36N2O的LCMS (ESI) m/z计算值：380.28。实测值：381.40 (M+1)+。
使用适当的胺与上述程序类似地制备表1中的以下化合物。
Figure 709530DEST_PATH_IMAGE021
方案3
Figure 481177DEST_PATH_IMAGE022
N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-N-异丙基-2-(4-(喹啉-4-基)环己 基)乙酰胺的制备
Figure 431816DEST_PATH_IMAGE023
向2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸(180 mg, 0.67 mmol)和N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)丙-2-胺(145 mg, 0.67 mmol)于DMF (3 mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.36 mL, 2.01 mmol)，随后添加HATU (280 mg, 0.74 mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭，并将所得混合物用DCM (x3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱纯化，以得到标题化合物(200 mg, 67%产率)。C28H44N2O2Si的LCMS (ESI) m/z计算值：468.32。实测值：469.36 (M+1)+。
实施例12
N-(2-羟基乙基)-N-异丙基-2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺的制备
Figure 376638DEST_PATH_IMAGE024
向N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-N-异丙基-2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(200 mg, 0.427 mmol)于THF (2 mL)中的搅拌溶液中添加1N HCl水溶液(2 mL)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用1N NaOH中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱纯化，以得到为白色固体的标题化合物(92 mg, 61%产率)。
Figure 729122DEST_PATH_IMAGE025
Figure 671670DEST_PATH_IMAGE026
Figure 109605DEST_PATH_IMAGE027
。C22H30N2O2的LCMS (ESI) m/z计算值：354.23。实测值：355.32 (M+1)+。
实施例13
N-(3-羟基丙基)-N-异丙基-2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺的制备
Figure 326959DEST_PATH_IMAGE028
根据对于合成N-(2-羟基乙基)-N-异丙基-2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(方案3)所述的程序，从2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸和3-(异丙基氨基)丙-1-醇制备标题化合物。
Figure 799529DEST_PATH_IMAGE029
Figure 912979DEST_PATH_IMAGE030
Figure 838209DEST_PATH_IMAGE031
。C23H32N2O2的LCMS (ESI)m/z计算值：368.25。实测值：369.53 (M+1)+。
方案4
Figure 390413DEST_PATH_IMAGE032
(2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰基)-L-缬氨酸甲酯的制备
Figure 451910DEST_PATH_IMAGE033
向2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸(300 mg, 1.11 mmol)和L-缬氨酸甲酯(175 mg,1.34 mmol)于DMF(3 mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA (0.60 mL, 3.33 mmol)，随后添加HATU (464 mg, 1.22 mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭，并将所得混合物用DCM (x3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，并将残余物通过制备型TLC纯化，以得到标题化合物。顺式-异构体(135 mg, 32%产率)。C23H30N2O3的LCMS(ESI) m/z计算值：382.23。实测值：383.24 (M+1)+。反式-异构体(44 mg, 10%产率)。C23H30N2O3的LCMS (ESI) m/z计算值：382.23。实测值：383.25 (M+1)+。
实施例14
(S)-3-甲基-2-(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺基)丁酰胺的制备
Figure 736261DEST_PATH_IMAGE034
将(2-(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰基)-L-缬氨酸甲酯(130 mg, 0.354 mmol)和2 M NH3/MeOH (3 mL)的混合物在90℃下搅拌2天。将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱纯化，以得到标题化合物(43 mg, 34%产率)。
Figure 148788DEST_PATH_IMAGE035
Figure 176787DEST_PATH_IMAGE036
Figure 420686DEST_PATH_IMAGE037
。C22H29N3O2的LCMS (ESI) m/z计算值：367.23。实测值：368.27 (M+1)+。
实施例15
(S)-3-甲基-2-(反式-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺基)丁酰胺的制备
Figure 610359DEST_PATH_IMAGE038
将(2-(反式-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰基)-L-缬氨酸甲酯(44 mg, 0.12 mmol)和2M NH3/MeOH (2 mL)的混合物在90℃下搅拌2天。将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱纯化，以得到标题化合物(6 mg, 15%产率)。
Figure 510182DEST_PATH_IMAGE039
Figure 76293DEST_PATH_IMAGE040
Figure 377961DEST_PATH_IMAGE041
。C22H29N3O2的LCMS (ESI) m/z计算值：367.23。实测值：368.31 (M+1)+。
实施例16
(R)-3-甲基-2-(2-((1s,4S)-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺基)丁酰胺的制备
Figure 800852DEST_PATH_IMAGE042
根据对于合成(S)-3-甲基-2-(反式-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺基)丁酰胺(方案4)所述的程序，从2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸(180 mg, 0.67 mmol)和(R)-2-氨基-3-甲基丁酰胺制备标题化合物。
Figure 187971DEST_PATH_IMAGE043
Figure 557772DEST_PATH_IMAGE044
Figure 448368DEST_PATH_IMAGE045
。C22H29N3O2的LCMS (ESI) m/z计算值：367.23。实测值：368.32 (M+1)+。
方案5
Figure 245423DEST_PATH_IMAGE046
N-(2-氨基苯基)-2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺的制备
Figure 916575DEST_PATH_IMAGE047
向2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸(300 mg, 1.11 mmol)和苯-1,2-二胺(242 mg,2.24 mmol)于DMF (5 mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA (0.60 mL, 3.36 mmol)，随后添加HATU (851 mg, 2.24 mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭，并将所得混合物用DCM (x3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，并将残余物通过制备型TLC纯化，以得到标题化合物。顺式-异构体(170 mg, 43%产率)。C23H25N3O的LCMS(ESI) m/z计算值：359.20。实测值：360.44 (M+1)+。反式-异构体(100 mg, 25%产率)。C23H25N3O的LCMS (ESI) m/z计算值：359.20。实测值：360.41 (M+1)+。
实施例17
4-(4-顺式-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉的制备
Figure 90068DEST_PATH_IMAGE048
将N-(2-氨基苯基)-2-(4-顺式-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(170 mg, 0.47 mmol)、TFA (3 mL)和甲苯(3 mL)的混合物加热至90℃。在该温度下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(84 mg, 52%产率)。
Figure 100749DEST_PATH_IMAGE049
Figure 68705DEST_PATH_IMAGE050
Figure 227154DEST_PATH_IMAGE051
。未观察到咪唑环中的氮的质子。C23H23N3的LCMS (ESI) m/z计算值：341.19。实测值：342.40 (M+1)+。
使用适当的羧酸和适当的二胺与上述程序类似地制备表2中的以下化合物。
Figure 938758DEST_PATH_IMAGE052
方案6
Figure 803946DEST_PATH_IMAGE053
N-(2-羟基苯基)-2-(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺和N-(2-羟基苯基)-2- (反式-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺的制备
Figure 942803DEST_PATH_IMAGE054
向2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸(300 mg, 1.11 mmol)和2-氨基苯酚(240 mg, 2.24mmol)、HOBt (315 mg, 2.24 mmol)于DCM (5 mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA (0.40 mL,2.24 mmol)，随后添加EDCI (435 mg, 2.24 mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭，并将所得混合物用DCM (x3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，并将残余物通过制备型TLC纯化，以得到标题化合物。顺式-异构体(140 mg, 35%产率)。C23H24N2O2的LCMS (ESI) m/z计算值：360.18。实测值：361.35 (M+1)+。反式-异构体(85mg, 21%产率)。C23H24N2O2的LCMS (ESI) m/z计算值：360.18。实测值：361.33 (M+1)+。
实施例22
2-(((1s,4s)-4-(喹啉-4-基)环己基)甲基)苯并[d]噁唑的制备
Figure 526231DEST_PATH_IMAGE055
向N-(2-羟基苯基)-2-(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺(140 mg, 0.39 mmol)和PPh3 (231 mg, 0.88 mmol)于干燥THF (15 ml)中的混合物中逐滴添加DEAD (0.14 mL,0.88 mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(59 mg, 44%产率)。
Figure 838264DEST_PATH_IMAGE056
Figure 823538DEST_PATH_IMAGE057
Figure 195613DEST_PATH_IMAGE058
。C23H22N2O的LCMS (ESI) m/z计算值：342.17。实测值：343.46 (M+1)+。
实施例23
2-(((1r,4r)-4-(喹啉-4-基)环己基)甲基)苯并[d]噁唑的制备
Figure 266337DEST_PATH_IMAGE059
根据上述程序，以46%产率从N-(2-羟基苯基)-2-(反式-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰胺制备标题化合物。
Figure 319744DEST_PATH_IMAGE060
Figure 159524DEST_PATH_IMAGE061
Figure 640184DEST_PATH_IMAGE062
。C23H22N2O的LCMS (ESI) m/z计算值：342.17。实测值：343.50 (M+1)+。
方案7
Figure 994942DEST_PATH_IMAGE063
2-(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸2-氧代-2-苯基乙酯和2-(反式-4-(喹啉-4- 基)环己基)乙酸2-氧代-2-苯基乙酯的制备
Figure 852039DEST_PATH_IMAGE064
将2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸(350 mg, 1.3 mmol)、2-溴-1-苯基乙-1-酮(259mg, 1.3 mmol)、Na2CO3 (69 mg, 0.65 mmol)、H2O (4 mL)和EtOH (8 mL)的混合物加热至回流，并在该温度下搅拌2小时。将反应混合物用盐水淬灭，并将所得混合物用EtOAc (x3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，并将残余物通过制备型TLC纯化，以得到标题化合物。顺式-异构体(235 mg, 47%产率)。C25H25NO3的LCMS (ESI) m/z计算值：387.18。实测值：388.45 (M+1)+。反式-异构体(120 mg, 24%产率)。C25H25NO3的LCMS (ESI)m/z计算值：387.18。实测值：388.47 (M+1)+。
实施例24
4-苯基-2-((反式-4-(喹啉-4-基)环己基)甲基)噁唑的制备
Figure 546326DEST_PATH_IMAGE065
向2-(反式-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸2-氧代-2-苯基乙酯(120 mg, 0.31 mmol)、乙酰胺(92 mg, 1.55 mmol)和甲苯(5 ml)的溶液中逐滴添加BF3·Et2O(1滴)。将混合物在140℃下加热10小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离各层，将水相用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(31 mg, 27%产率)。
Figure 197887DEST_PATH_IMAGE066
Figure 243203DEST_PATH_IMAGE067
Figure 700730DEST_PATH_IMAGE068
。C25H24N2O的LCMS (ESI) m/z计算值：368.19。实测值：369.41 (M+1)+。
使用2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸和适当的α-溴酮与上述程序类似地制备表3中的以下化合物。
Figure 249523DEST_PATH_IMAGE069
方案8
Figure 337564DEST_PATH_IMAGE070
实施例30
4-(反式-4-((4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基)环己基)喹啉的制备
Figure 604598DEST_PATH_IMAGE071
将2-(反式-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸2-氧代-2-苯基乙酯(109 mg, 0.28 mmol)、NH4OAc (440 mg, 5.6 mmol)和甲苯 (3 ml)的混合物在140℃下加热15小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离各层，将水相用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(32 mg, 31%产率)。
Figure 803498DEST_PATH_IMAGE072
Figure 269114DEST_PATH_IMAGE073
Figure 528057DEST_PATH_IMAGE074
。C25H25N3的LCMS (ESI) m/z计算值：367.20。实测值：368.50 (M+1)+。
使用适当的羧酸和适当的α-溴酮与上述程序类似地制备表4中的以下化合物。
Figure 282387DEST_PATH_IMAGE075
方案9
Figure 19398DEST_PATH_IMAGE076
2-(2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰基)肼-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure 542784DEST_PATH_IMAGE077
向2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸(300 mg, 1.11 mmol)和肼甲酸叔丁酯(220 mg,1.67 mmol)于DMF (5 mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA (0.60 mL, 3.33 mmol)，随后添加HATU (464 mg, 1.22 mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭，并将所得混合物用DCM (x3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，并将残余物通过柱色谱纯化，以得到标题化合物(420 mg, 98%产率)。C22H29N3O3的LCMS (ESI) m/z计算值：383.22。实测值：384.36 (M+1)+。
2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰肼的制备
Figure 34945DEST_PATH_IMAGE078
向4-(1-(4-氟苯甲酰胺基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(420 g, 1.10 mmol)于DCM (3 mL)中的溶液中逐滴添加4 M HCl/二氧杂环己烷(4 mL)。在室温下搅拌2 h后，将反应混合物浓缩，以得到标题化合物的盐酸盐(340 mg, 97%产率)，其不经纯化即用于下一步骤。C17H21N3O的LCMS (ESI) m/z计算值：283.17。实测值：284.28 (M+1)+。
实施例36和实施例37
4-(顺式-4-((5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环己基)喹啉和4-(反式-4-((5- 异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环己基)喹啉的制备
Figure 10991DEST_PATH_IMAGE079
将2-(4-(喹啉-4-基)环己基)乙酰肼(340 mg, 1.06 mmol)、异丁脒(194 mg, 1.59mmol)、K2CO3 (585 mg, 4.24 mmol)和n-BuOH (5 mL)的混合物在120℃下搅拌8小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，并分离各层。有机物依次用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化，以得到实施例36；4-(顺式-4-((5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环己基)喹啉 (14 mg, 4%产率)。
Figure 551694DEST_PATH_IMAGE080
Figure 195165DEST_PATH_IMAGE081
。C21H26N4的(ESI) m/z计算值：334.22。实测值：335.25 (M+1)+。实施例37；4-(反式-4-((5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环己基)喹啉(7 mg, 2%产率)。
Figure 592648DEST_PATH_IMAGE082
Figure 321570DEST_PATH_IMAGE083
Figure 400384DEST_PATH_IMAGE084
。C21H26N4的(ESI) m/z计算值：334.22。实测值：335.29 (M+1)+。
方案10
Figure 898362DEST_PATH_IMAGE085
4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure 404429DEST_PATH_IMAGE086
在-78℃下，向4-环己酮甲酸乙酯(10.0 g, 58.8 mmol)于THF (220 ml)中的溶液中添加LiHMDS于THF中的1 M溶液 (62 ml, 62 mmol)。搅拌1小时，随后添加 N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(22 g, 62 mmol)于THF (30 ml)中的溶液。添加完成后30分钟，除去冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌12 h。将混合物用1M硫酸氢钠水溶液(62 ml, 62 mmol)淬灭。通过旋转蒸发除去溶剂。所得混合物用EtOAc萃取。有机物依次用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱(硅胶，0-10% EtOAc/PE)纯化，以得到标题化合物(15 g, 84%产率)。C10H13F3O5S的(ESI) m/z计算值：302.04。实测值：303.37 (M+1)+。
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯的 制备
Figure 682964DEST_PATH_IMAGE087
将4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(15.7 g, 52 mmol)、乙酸钾(15.3 g, 156 mmol)、双(频哪醇合)二硼(19.8 g, 78 mmol)、二氯(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II) (2.12 g, 2.6 mmol)于1,4-二氧杂环己烷 (200 ml)中的混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌18 h。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。以正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶上的快速色谱得到为浅黄色油状物的标题化合物(13.9 g, 95%)。C15H25BO4的(ESI) m/z计算值：280.18。实测值：281.35 (M+1)+。
4-(喹啉-4-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯的制备
Figure 565469DEST_PATH_IMAGE088
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(13.4g, 47.8 mmol)、4-溴喹啉(9.9 g, 47.8 mmol)、Pd(PPh3)4 (5.5 g, 4.8 mmol)于二氧杂环己烷 (100 mL)和水(38 mL)中的悬浮液中添加碳酸钠(15.2 g, 143 mmol)，并将混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温后，将其在水和EtOAc之间分配，并分离各层。有机物依次用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱纯化，以得到标题化合物(9.2 g, 69%产率)。C18H19NO2的(ESI) m/z计算值：281.14。实测值：282.54 (M+1)+。
顺式-4-(喹啉-4-基)环己烷-1-甲酸乙酯和反式-4-(喹啉-4-基)环己烷-1-甲酸 乙酯的制备
Figure 917953DEST_PATH_IMAGE089
将4-(喹啉-4-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(9.2 g, 32.7 mmol)和10% Pd/C (4.6 g)于EtOAc (50 mL)中的混合物在室温下在H2气氛(15 psi)下搅拌过夜。将所得混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到粗产物，其通过快速色谱(硅胶，0-50% EtOAc/PE)纯化，以得到标题化合物，为淡色固体的顺式-异构体(3.0 g, 32%产率)。
Figure 860501DEST_PATH_IMAGE090
Figure 360753DEST_PATH_IMAGE091
Figure 781370DEST_PATH_IMAGE092
。C18H21NO2的(ESI) m/z计算值：283.16。实测值：284.33 (M+1)+。
为淡色固体的反式-异构体(0.90 g, 10%产率)。
Figure 253940DEST_PATH_IMAGE093
Figure 101810DEST_PATH_IMAGE094
Figure 89357DEST_PATH_IMAGE095
。C18H21NO2的(ESI) m/z计算值：283.16。实测值：284.37(M+1)+。
方案11
Figure 313665DEST_PATH_IMAGE096
(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)甲醇的制备
Figure 640742DEST_PATH_IMAGE097
在0℃下，向顺式-4-(喹啉-4-基)环己烷-1-甲酸乙酯(2.0 g, 7.1 mmol)于THF中的溶液中逐份添加LiAlH4 (540 mg, 14.2 mmol)。在完全添加后，使所得混合物升温至室温并搅拌3小时。将反应物依次用水(0.5 mL)、15% NaOH (1 mL)淬灭。过滤掉固体，并将滤液真空浓缩，得到为白色固体的标题化合物(1.46 g, 85%产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。C16H19NO的(ESI) m/z计算值：241.15。实测值：242.37 (M+1)+。
甲磺酸(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)甲酯的制备
Figure 925092DEST_PATH_IMAGE098
在0℃下，向(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)甲醇(800 mg, 33 mmol)和TEA (0.7 mL,5.0 mmol)于THF中的溶液中逐滴添加MsCl (0.5 mL)。在完全添加后，使所得混合物升温至室温并搅拌3小时。过滤掉固体并将滤液真空浓缩。将残余物重新溶解于EtOAc中，并将溶液用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并浓缩，得到为褐色固体的标题化合物(1.0g, 95%产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。C17H21NO3S的(ESI) m/z计算值：319.12。实测值：320.31 (M+1)+。
甲磺酸(反式-4-(喹啉-4-基)环己基)甲酯的制备
Figure 337619DEST_PATH_IMAGE099
根据上述程序，从反式-4-(喹啉-4-基)环己烷-1-甲酸乙酯制备标题化合物。C17H21NO3S的(ESI) m/z计算值：319.12。实测值：320.36 (M+1)+。
方案12
Figure 162356DEST_PATH_IMAGE100
实施例38
3-((顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的制备
Figure 343938DEST_PATH_IMAGE101
将甲磺酸(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)甲酯(200 mg, 0.63 mmol)、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(129 mg, 0.95 mmol)、Cs2CO3 (620 mg, 1.9 mmol)和DMF (5 mL)的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，并分离各层。有机物依次用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(84 mg, 37%产率)。
Figure 799190DEST_PATH_IMAGE102
Figure 699013DEST_PATH_IMAGE103
Figure 265124DEST_PATH_IMAGE104
Figure 363530DEST_PATH_IMAGE105
。C23H22N2O2的(ESI) m/z计算值：358.17。实测值：359.29 (M+1)+。
根据上述程序使用甲磺酸(4-(喹啉-4-基)环己基)甲酯和适当的物质制备表5中的以下化合物。
Figure 989683DEST_PATH_IMAGE106
方案13
Figure 376802DEST_PATH_IMAGE107
4-(顺式-4-(溴甲基)环己基)喹啉的制备
Figure 481025DEST_PATH_IMAGE108
在0℃下，向(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)甲醇(400 mg, 1.66 mmol)和CBr4 (996mg, 3.0 mmol)于DCM (10 mL)中的溶液中逐滴添加PPh3 (894 mg, 3.4 mmol)于DCM (2mL)中的溶液。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物在水和EtOAc之间分配，并分离各层。有机物依次用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩，得到粗产物，其通过硅胶上的柱色谱纯化，以得到标题化合物(180 mg, 36%产率)。C16H18BrN的(ESI) m/z计算值：303.06。实测值：304.10/306.11 (M/M+2)+。
实施例42
4-(顺式-4-((4-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)环己基)喹啉的制备
Figure 637199DEST_PATH_IMAGE109
在0℃下，向4-异丙基-1H-咪唑(99 mg, 0.9 mmol)于DMF (5 mL)中的溶液中添加NaH(48 mg, 1.2 mmol)。在0℃下搅拌30 min后，添加4-(顺式-4-(溴甲基)环己基)喹啉 (180mg, 0.6 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，并分离各层。有机物依次用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(3.4 g, 2%产率)。
Figure 496571DEST_PATH_IMAGE110
Figure 105407DEST_PATH_IMAGE111
Figure 278899DEST_PATH_IMAGE112
。C22H27N3的(ESI) m/z计算值：333.22。实测值：334.27 (M+1)+。
方案14
Figure 289581DEST_PATH_IMAGE113
4-(喹啉-4-基)环己-1-胺的制备
Figure 257537DEST_PATH_IMAGE114
向4-(喹啉-4-基)环己-1-酮(200 mg, 0.88 mmol)于MeOH (6 mL)中的溶液中依次添加NH4OAc (1.37 g, 17.76 mmol)和NaBH3CN (558 mg, 8.88 mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到标题化合物(160 mg, 80%产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。C15H18N2的LCMS (ESI) m/z计算值：226.15。实测值：227.15 (M+1)+。
实施例43
2-甲基-2-苯基-N-(4-(喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的制备
Figure 415985DEST_PATH_IMAGE115
向4-(喹啉-4-基)环己-1-胺(120 mg, 0.53 mmol)于DMF (3mL)中的溶液中依次添加2-甲基-2-苯基丙酸(105 mg, 0.64 mmol)、DIPEA (0.28 mL, 1.59 mmol)和HATU (303mg, 0.80 mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(34 mg, 17%产率)。
Figure 862010DEST_PATH_IMAGE116
Figure 992777DEST_PATH_IMAGE117
Figure 131635DEST_PATH_IMAGE118
。C25H28N2O的LCMS (ESI) m/z计算值：372.22。实测值：373.23 (M+1)+。
方案15
Figure 715063DEST_PATH_IMAGE119
2-(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸的制备
Figure 27095DEST_PATH_IMAGE120
向4-(喹啉-4-基)环己烷-1-甲酸乙酯(400 mg, 1.41 mmol)于MeOH (5 mL)中的溶液中添加1N NaOH水溶液(5.6 mL)。在25℃下搅拌过夜后，将所得混合物用1N HCl中和，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到标题化合物(340 mg,95%产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。C16H17NO2的LCMS (ESI) m/z计算值：255.13。实测值：256.33 (M+1)+。
实施例44
2-甲基-2-苯基-N-(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的制备
Figure 12369DEST_PATH_IMAGE121
向2-苯基丙-2-胺(32 mg, 0.24 mmol)于DMF (1 mL)中的溶液中依次添加2-(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸(50 mg, 0.20 mmol)、TEA (40 mg, 0.39 mmol)和HATU (112mg, 0.29 mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(34 mg, 46%产率)。
Figure 322127DEST_PATH_IMAGE122
Figure 392852DEST_PATH_IMAGE123
Figure 508575DEST_PATH_IMAGE124
Figure 348355DEST_PATH_IMAGE125
。C25H28N2O的LCMS (ESI) m/z计算值：372.22。实测值：373.30 (M+1)+。
实施例45
2-苯基-N-((顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)甲基)丙-2-胺的制备
Figure 829015DEST_PATH_IMAGE126
向2-甲基-2-苯基-N-(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)丙酰胺 (150 mg, 0.40 mmol)于THF中的溶液中添加BH3·THF (0.80 mL, 0.80 mmol)。在回流下搅拌70 min后，将反应混合物用MeOH和浓HCl淬灭。将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(29 mg, 20%产率)。
Figure 121456DEST_PATH_IMAGE127
Figure 978554DEST_PATH_IMAGE128
Figure 735157DEST_PATH_IMAGE129
。C25H30N2的LCMS(ESI) m/z计算值：358.24。实测值：359.48 (M+1)+。
实施例46
2-甲基-2-苯基-N-(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的制备
Figure 386718DEST_PATH_IMAGE130
根据对于合成2-甲基-2-苯基-N-(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)丙酰胺所述的程序，从2-(顺式-4-(喹啉-4-基)环己基)乙酸和苯基甲胺制备标题化合物。
Figure 432035DEST_PATH_IMAGE131
Figure 827244DEST_PATH_IMAGE132
Figure 376037DEST_PATH_IMAGE133
。C23H24N2O的LCMS (ESI) m/z计算值：344.19。实测值：345.32 (M+1)+。
IDO1 PBMC RapidFire MS测定
通过高通量细胞测定，利用通过质谱的犬尿氨酸检测和细胞毒性作为终点对本发明的化合物进行测试。为了进行质谱和细胞毒性测定，用人干扰素-γ(IFN-γ) (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)和来自明尼苏达沙门氏菌(Salmonella minnesota)的脂多糖(LPS)(Invivogen, San Diego, CA)刺激人外周血单核细胞(PBMC)(PB003F; AllCells®, Alameda, CA)以诱导吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)的表达。具有IDO1抑制特性的化合物减少了细胞通过色氨酸分解代谢途径产生的犬尿氨酸的量。使用CellTiter-Glo®试剂(CTG)(Promega Corporation, Madison, WI)(其基于ATP的发光检测，ATP是代谢活性细胞的指示剂)测量由于化合物处理的作用导致的细胞毒性。
在测定准备中，将测试化合物在DMSO中从1mM或5 mM的典型最高浓度3倍连续稀释，并以0.5 μL铺板在384孔聚苯乙烯透明底部组织培养处理的带盖板(Greiner Bio-One,Kremsmünster, Austria)中以生成11点剂量响应曲线。低对照孔(0%犬尿氨酸或100%细胞毒性)在存在未刺激的(-IFN-γ/-LPS)PBMC的情况下含有0.5 μL DMSO(用于质谱测定)或者在没有细胞的情况下含有0.5 μL DMSO(用于细胞毒性测定)，并且高对照孔(100%犬尿氨酸或0%细胞毒性)在存在刺激的(+IFN-γ/+LPS)PBMC的情况下含有0.5 μL DMSO(用于质谱和细胞毒性测定二者)。
洗涤PBMC的冷冻原液，并在补充了10% v/v热灭活的胎牛血清(FBS) (ThermoFisher Scientific, Inc., Waltham, MA)和1X青霉素-链霉素抗生素溶液(ThermoFisher Scientific, Inc., Waltham, MA)的RPMI 1640培养基(Thermo FisherScientific, Inc., Waltham, MA)中回收。在补充的RPMI 1640培养基中将细胞稀释至1,000,000个细胞/mL。将50μL的细胞悬液(用于质谱测定)或单独的培养基(用于细胞毒性测定)添加到先前制备的384孔化合物板上的低对照孔中，分别产生50,000个细胞/孔或0个细胞/孔。将IFN-γ和LPS分别以100 ng/ml和50 ng/ml的终浓度添加到剩余的细胞悬液中，并且将50μL的刺激的细胞添加到384孔化合物板上的所有剩余的孔中。然后将带盖板置于37℃、5% CO2的增湿培养箱中保持2天。
温育后，将384孔板从培养箱中移出并使其平衡至室温保持30分钟。对于细胞毒性测定，根据制造商的指示制备CellTiter-Glo®，并向每个板孔中添加40 μL。在室温下温育20分钟后，在EnVision® Multilabel Reader (PerkinElmer Inc., Waltham, MA)上读取发光。对于质谱测定，在384孔聚丙烯V形底板(Greiner Bio-One, Kremsmünster,Austria)中，将来自化合物处理的板的每个孔的10μL上清液添加到40μL乙腈(含有10μM内标以进行归一化)中以提取有机分析物。在以2000 rpm离心10分钟后，将来自乙腈提取板的每孔的10μL添加到384孔聚丙烯V形底板中的90μL无菌蒸馏水中，以在RapidFire 300(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)和4000 QTRAP MS (SCIEX, Framingham,MA)上分析犬尿氨酸和内标。使用Agilent Technologies的RapidFire Integrator 软件对MS数据进行积分，并对数据进行了归一化以作为犬尿氨酸与内标的比进行分析。
在使用公式100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))(其中U是未知值，C1是高(100%犬尿氨酸；0%抑制)对照孔的平均值并且C2是低(0%犬尿氨酸；100%抑制)对照孔的平均值)归一化后，将质谱测定中的剂量响应的数据标绘为IDO1抑制百分比与化合物浓度的关系。在使用公式100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))(其中U是未知值，C1是高(0%细胞毒性)对照孔的平均值并且C2是低(100%细胞毒性)对照孔的平均值)归一化后，将细胞毒性测定中的剂量响应的数据标绘为细胞毒性百分比与化合物浓度的关系。
使用方程y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))(其中A是最小响应，B是最大响应，C是log(XC50)并且D是希尔斜率(Hill slope))进行曲线拟合。将每种测试化合物的结果记录为质谱测定的pIC50值和细胞毒性测定的pCC50值(上面的方程中的-C)。
Figure 526396DEST_PATH_IMAGE134
Figure 793429DEST_PATH_IMAGE135

Claims (17)

1.式I的化合物
Figure 513035DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，其中：
Ar1为C5-12芳基或5-12元杂芳基，其中芳基和杂芳基包括双环且杂芳基含有1-3个选自O、S和N的杂原子，且其中Ar1可任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、C1-3氟烷基、CN和NH2；
R1和R2独立地为H或C1-4烷基；
n为1或0；
A为-C(O)NR3R4-、-NR4C(O)R3-、-NR4C(O)C(R7)(R8)R3-或Ar2-R5，其中Ar2为C5-12芳基或5-12元杂芳基，其中芳基和杂芳基包括双环且杂芳基含有1-3个选自O、S和N的杂原子，且其中Ar2可任选地被取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、C1-3氟烷基、CN和NH2；
R4、R7和R8独立地为H或C1-6烷基；
R5为H，C1-6烷基，任选地被选自卤素、C1-4烷基、羟基、-C(O)CH3、C(O)OCH3和C(O)NH2的取代基取代的C5-7芳基；
R3为C1-10烷基、C3-8环烷基或C5-7芳基，其中R3任选地被取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-4烷基、羟基、-C(O)CH3、C(O)OCH3和C(O)NH2。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中Ar1为喹啉、异喹啉、喹唑啉、异喹啉酮、喹唑酮、萘啶、萘或吲哚，并且可任选地被取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、C1-3氟烷基、CN和NH2。
3.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中Ar1为任选地被卤素取代的喹啉。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或盐，其中R1和R2独立地为H或甲基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或盐，其中Ar2为未取代的苯并咪唑、7-氯-苯并咪唑、噁唑、咪唑、1,2,4-三唑、苯并噁唑酮或苯并咪唑酮。
6.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中Ar2为未取代的苯并咪唑或咪唑。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或盐，其中R5为H、C1-6烷基或任选地被卤素取代的苯基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或盐，其中R3为C1-10烷基、C5-7环烷基或苯基，其中R3任选地被取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-3烷基、羟基和C(O)NH2。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐。
10.治疗将从IDO1的抑制中受益的疾病或病况的方法，该方法包括施用根据权利要求9的组合物的步骤。
11.权利要求10的方法，其中在所述疾病或病况中，IDO活性的生物标志物升高。
12.权利要求11的方法，其中所述生物标志物是血浆犬尿氨酸或血浆犬尿氨酸/色氨酸比。
13.权利要求10的方法，其中所述疾病或病况是慢性病毒感染；慢性细菌感染；癌症；败血症；或神经学病症。
14.权利要求13的方法，其中所述慢性病毒感染是涉及HIV、HBV或HCV的那些；所述慢性细菌感染是结核病或人工关节感染；并且所述神经学病症是重度抑郁症、亨廷顿氏病或帕金森氏病。
15.权利要求14的方法，其中所述疾病或病况是与HIV感染有关的炎症；涉及乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的慢性病毒感染；癌症；或败血症。
16.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐，其用于治疗将从IDO1的抑制中受益的疾病或病况。
17.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐在制备用于治疗将从IDO1的抑制中受益的疾病或病况的药物中的用途。
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