JP2015518009A - プロテインキナーゼ阻害薬 - Google Patents
プロテインキナーゼ阻害薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015518009A JP2015518009A JP2015514295A JP2015514295A JP2015518009A JP 2015518009 A JP2015518009 A JP 2015518009A JP 2015514295 A JP2015514295 A JP 2015514295A JP 2015514295 A JP2015514295 A JP 2015514295A JP 2015518009 A JP2015518009 A JP 2015518009A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- added
- compound
- vacuo
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 163
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 31
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 31
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 108010009978 Tec protein-tyrosine kinase Proteins 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 4
- 102000038012 SFKs Human genes 0.000 claims 3
- 108091008118 SFKs Proteins 0.000 claims 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 9
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 9
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 582
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 525
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 356
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 202
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 172
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 148
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 142
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 124
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 124
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 123
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 123
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 92
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 92
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 91
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 87
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 86
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 79
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 74
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 71
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 56
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 54
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 47
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 43
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 26
- -1 4-phenoxyphenyl Chemical class 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 24
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 24
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 22
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 21
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 18
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 0 CC(C=C1)=CCC(*)=C1Oc1cc(S)ccc1 Chemical compound CC(C=C1)=CCC(*)=C1Oc1cc(S)ccc1 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Polymers 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 4
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 3
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 3
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 3
- CDOOFZZILLRUQH-GDLZYMKVSA-N n-[3-[6-[4-[(2r)-1,4-dimethyl-3-oxopiperazin-2-yl]anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-methylphenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound CN1CCN(C)C(=O)[C@H]1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C(=C(NC(=O)C=3SC=4CCCCC=4C=3)C=CC=2)C)=CN(C)C1=O CDOOFZZILLRUQH-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- HJSSBIMVTMYKPD-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC(F)=C1 HJSSBIMVTMYKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- KEQUNHIAUQQPAC-UHFFFAOYSA-N Dihydroxyacetone (dimer) Chemical compound OCC1(O)COC(O)(CO)CO1 KEQUNHIAUQQPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000012515 Protein kinase domains Human genes 0.000 description 2
- 108050002122 Protein kinase domains Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 238000010751 Ullmann type reaction Methods 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PXGQMYCEAWZJJF-UHFFFAOYSA-N (3-methylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1C=NC=C1CO PXGQMYCEAWZJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1 PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNOZGFXJZQXOSU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCl JNOZGFXJZQXOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWFKMNAEFPEIOY-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC(OC)=C1 IWFKMNAEFPEIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YRAJNWYBUCUFBD-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylheptane-3,5-dione Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CC(=O)C(C)(C)C YRAJNWYBUCUFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEMFQOKIINBGDI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=O)N1C XEMFQOKIINBGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1C#N QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOQOPXVJANRGJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZOQOPXVJANRGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- WFIFHOWQEJADPH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(=O)CC(C=2C=CC=CC=2)C1 WFIFHOWQEJADPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanamine Chemical compound NCCOCC1=CC=CC=C1 XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIGNZLVHOZEOPV-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=CC(CO)=C1 IIGNZLVHOZEOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCPJGUPQZDEZQH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC(Br)=C1 JCPJGUPQZDEZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCOCC1 VZKSLWJLGAGPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- PCFIABOQFAFDAU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C(Cl)=O PCFIABOQFAFDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYOGXPGIDWJLU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(F)=C1 RMYOGXPGIDWJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- JFOSWQQRTHDTGG-UHFFFAOYSA-N 5-ethynyl-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=NC=C1C#C JFOSWQQRTHDTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical group NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ONWIEHJPAKNESS-UHFFFAOYSA-N CC1(C[n](c2ncnc(N)c22)nc2-c(cc2)ccc2Oc2cc(OCc3cnc(C)[s]3)cc(F)c2)COC1 Chemical compound CC1(C[n](c2ncnc(N)c22)nc2-c(cc2)ccc2Oc2cc(OCc3cnc(C)[s]3)cc(F)c2)COC1 ONWIEHJPAKNESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- BEILWHZJGRCCOG-UHFFFAOYSA-N CCCOCCC[n](c(N)c1C#N)nc1-c(cc1)ccc1Br Chemical compound CCCOCCC[n](c(N)c1C#N)nc1-c(cc1)ccc1Br BEILWHZJGRCCOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- JCULTTFLFBFHTC-UHFFFAOYSA-N Cc1ncc(COc2cc(Oc(cc3)ccc3-c3n[n](C(CO)CO)c(N)c3C#N)cc(F)c2)cn1 Chemical compound Cc1ncc(COc2cc(Oc(cc3)ccc3-c3n[n](C(CO)CO)c(N)c3C#N)cc(F)c2)cn1 JCULTTFLFBFHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIXWHOAVSOHRSG-UHFFFAOYSA-O Cc1ncc(COc2cc(Oc(cc3)ccc3C(c3c(N)ncnc3[NH2+]C3CCCC3)=N)cc(F)c2)[s]1 Chemical compound Cc1ncc(COc2cc(Oc(cc3)ccc3C(c3c(N)ncnc3[NH2+]C3CCCC3)=N)cc(F)c2)[s]1 QIXWHOAVSOHRSG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101000609762 Gallus gallus Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101150069380 JAK3 gene Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- IWWIVHGWKKDCJV-UHFFFAOYSA-N Nc1c(C(c(cc2)ccc2Br)=N)c(NCCN2CCOCC2)ncn1 Chemical compound Nc1c(C(c(cc2)ccc2Br)=N)c(NCCN2CCOCC2)ncn1 IWWIVHGWKKDCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQKGZYGMFKVPTJ-UHFFFAOYSA-N Nc1c(c(-c(cc2)ccc2Br)n[nH]2)c2ncn1 Chemical compound Nc1c(c(-c(cc2)ccc2Br)n[nH]2)c2ncn1 AQKGZYGMFKVPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKGGBWMSTFOCBG-UHFFFAOYSA-N Nc1c(c(-c(cc2)ccc2Br)n[n]2C3CCCC3)c2ncn1 Chemical compound Nc1c(c(-c(cc2)ccc2Br)n[n]2C3CCCC3)c2ncn1 AKGGBWMSTFOCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSVPDFRLYVEFK-UHFFFAOYSA-N Nc1c(c(-c(cc2)ccc2Br)n[n]2C3CCOCC3)c2ncn1 Chemical compound Nc1c(c(-c(cc2)ccc2Br)n[n]2C3CCOCC3)c2ncn1 QYSVPDFRLYVEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059516 Skin toxicity Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 101710086214 Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 description 1
- 102100039079 Tyrosine-protein kinase TXK Human genes 0.000 description 1
- 101710101516 Tyrosine-protein kinase TXK Proteins 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- TWQNSHZTQSLJEE-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F TWQNSHZTQSLJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JZRHODNPRNTXKO-UHFFFAOYSA-N cyclohexylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1CCCCC1 JZRHODNPRNTXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TUGSJNQAIMFEDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl pyridine-2,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)N=C1 TUGSJNQAIMFEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 108010075324 emt protein-tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DWXKSCKBUSAOKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C=O DWXKSCKBUSAOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORCQTMZHDQSNOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(C)S1 ORCQTMZHDQSNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ILULYDJFTJKQAP-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ylhydrazine;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)N[NH3+] ILULYDJFTJKQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000007422 luminescence assay Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical compound SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N n-diazonitramide Chemical group [O-][N+](=O)N=[N+]=[N-] DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000822 oral exposure Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical group [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015929 positive regulation of B cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- LFCWHDGQCWJKCG-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CN=CC=N1 LFCWHDGQCWJKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRDEZUMAVRTEO-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ylmethanol Chemical compound OCC1=CN=CN=C1 TYRDEZUMAVRTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 231100000438 skin toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- UIJXHKXIOCDSEB-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H](O)C1 UIJXHKXIOCDSEB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DDPWVABNMBRBFI-UHFFFAOYSA-N tert-butylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NN DDPWVABNMBRBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本発明は、新規のプロテインキナーゼ阻害薬ファミリーに関する。詳細には、本発明は、TecおよびSrcプロテインキナーゼファミリーのメンバーの阻害薬に関する。
プロテインキナーゼは、真核細胞における大きな細胞内および膜貫通シグナル伝達タンパク質群である。これらの酵素は、ATPから標的タンパク質の特定アミノ酸残基への末端(ガンマ)リン酸基の移動を担っている。標的タンパク質中の特定チロシン、セリン、またはトレオニンアミノ酸残基のリン酸化によって、それらの活性は変調されて、細胞シグナル伝達および代謝の重大な変化につながり得る。プロテインキナーゼは、細胞膜、サイトソル、および核などの細胞器官において見出され得、代謝、細胞の成長および分裂、細胞シグナル伝達、免疫応答の変調、ならびにアポトーシスを包含する多数の細胞機能の媒介を担っている。受容体チロシンキナーゼは、細胞外の合図に応答して、細胞内シグナル伝達カスケードを活性化させるタンパク質チロシンキナーゼ活性を有する大きな細胞表面受容体ファミリーである(Plowmanら(1994)DN&P、7(6):334〜339)。
本発明は、新規のキナーゼ阻害薬ファミリーに関する。この群の化合物は、TecおよびScrプロテインキナーゼファミリーのメンバーに対して阻害活性を有することが見出されている。
[式中、
R1は、以下の1)から6):
1)水素、
2)アルキル、
3)ヘテロアルキル、
4)カルボシクリル、
5)ヘテロシクリル、
6)−C(O)R4、
からなる群から選択され、この際、上記アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、以下の1)から11):
1)ヒドロキシ、
2)アルコキシ、
3)アルキル、
4)−OC(O)R4、
5)−OC(O)NR5R6、
6)−C(O)R4、
7)−C(O)NR5R6、
8)−NR5R6、
9)−NR2C(O)R4、
10)−NR2S(O)nR4、
11)−NR2C(O)NR5R6
からなる群によってさらに置換されていてよく;
Yは、
Zは、
Y−Z−Wは、
X1およびX2は、水素、ハロゲン、またはシアノから独立に選択され;
nは、0〜2の整数であり;
mは、0〜2の整数であり;
m’は、0〜2の整数であり;
Wは、以下の1)から11):
1)アルキル、
2)アラルキル、
3)ヘテロアラルキル、
4)−OR3、
5)−OC(O)R4、
6)−OC(O)NR5R6、
7)−CH2O−R4、
8)−NR5R6、
9)−NR2C(O)R4、
10)−NR2S(O)nR4、
11)−NR2C(O)NR5R6
から独立に選択され;
この際、上記アルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルは、さらに置換されていてよく;
R2は、水素またはアルキルから選択され;
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアラルキルから選択され;
R4は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアラルキルから選択され;
R5およびR6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから独立に選択されるか、またはR5およびR6は、縮合して3員〜8員のヘテロシクリル環系を形成していてよい]。
本発明は、新規のキナーゼ阻害薬に関する。これらの化合物は、チロシンキナーゼオーロラ、SRC(より具体的にはLck)、およびTec(より具体的にはBtk)キナーゼファミリーのメンバーを包含するプロテインキナーゼの阻害薬としての活性を有することが見出されている。
一般合成法A:
フェノール1−iとエステル1−iiとをUlmann縮合させて、中間体1−iiiを得た。中間体1−iiiをけん化させて、中間体1−ivを得た。例えば、塩化オキサリルおよびDMFを使用することで、中間体1−ivをその酸塩化物に変換させて、中間体1−vを得た。中間体1−vをマロノニトリルと縮合させて、中間体1−viを得た。中間体1−viをTMS−ジアゾメタンでメチル化させて、中間体1−viiを得た。1−viiをヒドラジンと縮合させて、中間体1−viiiを得た。中間体1−viiiをホルムアミジンと縮合させて、中間体1−ixを得た。中間体1−ixを光延条件下でアルコールR1OHで処理して、一般式1−xの所望の化合物または中間体を得た。
式2−iのベンゾイル塩化物をマロノニトリルと縮合させて、中間体2−iiを得た。中間体2−iiをTMS−ジアゾメタンでメチル化して、中間体2−iiiを得た。中間体2−iiiをヒドラジンと縮合させて、中間体2−ivを得た。中間体2−ivをホルムアミジンとさらに縮合させて、中間体2−vを得た。中間体2−vを光延条件下でアルコールR1OHで処理して、中間体2−viを得た。中間体2−viをフェノール中間体2−viiとUllmann縮合させて、一般式2−viiiの所望の化合物または中間体を得た。
次の合成方法は、式1の化合物を調製するのに用いる化学作用を表すことを意図したものであって、限定的であることを意図したものではない。
臭化ベンジル(27.0ml、227mmol)をレソルシノール(25.0g、227mmol)および炭酸カリウム(31.4g、227mmol)のアセトン(150ml)中の撹拌懸濁液に滴加し、反応物を一晩還流加熱した。揮発性物質を減圧除去した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体3−aをベージュ色のオイルとして得た。
化合物3−a(15.0g、74.9mmol)の1,4−ジオキサン(200ml)中の溶液に、4−ブロモ安息香酸エチル(20.59g、90mmol)、N,N−ジメチルグリシン(4.25g、41.2mmol)、塩化銅(I)(3.71g、37.5mmol)、および炭酸セシウム(61.0g、187mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体3−bを無色のオイルとして得た。
中間体3−b(17.5g、50.2mmol)のTHF(200ml)およびMeOH(100ml)中の溶液に、2N水酸化ナトリウム(100ml、200mmol)を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。10%HCl水溶液および酢酸エチルを残渣に加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体3−cをベージュ色の固体として得た。
中間体3−c(16.1g、50.3mmol)のジクロロメタン(100ml)中の懸濁液にDMF(0.1ml、1.29mmol)および塩化オキサリル(4.4ml、50.3mmol)を加えた。溶液を室温にて2時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去して、中間体3−dをベージュ色の固体として得た。
−10℃に冷却した中間体3−d(16.5g、48.9mmol)のトルエン(50ml)およびTHF(7ml)中の溶液に、トルエン(50ml)中のマロノニトリル(3.19ml、50.2mmol)およびDIPEA(17.5ml、100mmol)を30分かけて滴加した。添加が完了した後に、反応物を0℃にて1時間および室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。1MのHCl水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、1MのHClおよびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体3−eをベージュ色の固体として得た。
0℃に冷却した中間体3−e(18.1g、49.1mmol)のアセトニトリル(177ml)およびメタノール(19.0ml)中の溶液に、DIPEA(10.3ml、59.0mmol)およびヘキサン中2Mの(ジアゾメチル)トリメチルシラン溶液(27.0ml、54.0mmol)を加えた。添加が完了した後に、反応物を室温にて一晩撹拌した。酢酸(0.56ml、9.83mmol)を加え、次いで、反応物を30分間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。NaHCO3の飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体3−fを黄色の固体として得た。
中間体3−f(8.05g、21.1mmol)のエタノール(10.5ml)中の懸濁液に、ヒドラジン一水和物の溶液(2.76ml、56.8mmol)を加えた。反応物を100℃にて1時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水を加えると、沈澱物が形成し、これを濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、中間体3−gをオフホワイト色の固体として得た。
中間体3−g(8.0g、20.92mmol)をホルムアミジンの溶液(58.4ml、1464mmol)に加え、反応物を180℃にて2時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、化合物1をベージュ色の固体として得た。MS(m/z)M+H=410.2
−10℃に冷却した4−ブロモベンゾイルクロリド(25.0g、114mmol)のトルエン(200ml)およびTHF(30ml)中の溶液に、トルエン(50mL)中のマロノニトリル(7.60ml、120.0mmol)およびDIPEA(39.8ml、228mmol)を1時間かけて順次滴加した。添加が完了した後に、反応物を0℃にて1時間および室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。1NのHClおよび酢酸エチルを残渣に加え、有機層を分離し、1NのHClおよびブラインで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体9−aを黄色の固体として得た。
0℃に冷却した中間体9−a(26.4g、106mmol)のアセトニトリル(300ml)およびメタノール(35.0ml)中の溶液に、DIPEA(22.2ml、127mmol)およびヘキサン中2Mのジアゾメチルトリメチルシラン溶液(58.3ml、117mmol)を加えた。添加が完了した後に、反応物を室温にて一晩撹拌した。酢酸(1.21ml、21.2mmol)を加え、反応物を30分間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。NaHCO3の飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体9−bを黄色の固体として得た。
中間体9−b(4.49g、17.07mmol)のエタノール(8.5ml)中の懸濁液に、ヒドラジン一水和物の溶液(2.23ml、46.1mmol)を加え、反応物を100℃にて1時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧除去して、中間体9−cを黄色の固体として得た。
中間体9−c(4.49g、17.07mmol)をホルムアミジンの溶液(40.8ml、1024mmol)に加え、反応物を180℃にて3時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。エタノールを加えると、沈澱物が形成し、これを濾過によって収集し、真空乾燥させて、中間体9−dをベージュ色の固体として得た。
0℃に冷却したレソルシノール(15.0g、136mmol)のDMF(100ml)中の溶液に、イミダゾール(19.48g、286mmol)およびtert−ブチルクロロジメチルシラン(21.56g、143mmol)を加えた。次いで、反応物を室温にて一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで3回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体11−aを無色のオイルとして得た。
(4−クロロフェニル)メタノール(1.52g、10.70mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、中間体11−a(2.88g、12.84mmol)、トリフェニルホスフィン(3.37g、12.84mmol)、およびDIAD(2.53ml、12.84mmol)を順次室温にて加え、次いで、反応物を1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体11−bを無色のオイルとして得た。
テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(3.93g、12.47mmol)を、中間体11−b(2.9g、8.31mmol)のTHF(15ml)中の溶液に加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体11−cを無色のオイルとして得た。
中間体10−a(200mg、0.56mmol)、中間体11−c(229mg、0.977mmol)、キノリン−8−オール(16.21mg、0.112mmol)、塩化銅(I)(11.05mg、0.11mmol)、および炭酸セシウム(546mg、1.67mmol)のジメチルアセトアミド(1ml)中の溶液をアルゴンで10分間脱気し、密封管内で140℃にて一晩加熱し、次いで、室温に冷却した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物9・HClを黄色の固体として得た。MS(m/z)M+H=512.2
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(14.73g、121mmol)のジクロロメタン(100mL)中の溶液に、トリエチルアミン(25.08ml、181mmol)、tert−ブチルクロロジメチルシラン(20.0g、133mmol)を順次滴加し、反応物を室温にて一晩撹拌した。10%クエン酸水溶液を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体14−aを黄色のオイルとして得た。
0℃に冷却した中間体14−a(16.0g、67.7mmol)のメタノール(100ml)中の溶液に、ホウ水素化ナトリウム(1.28g、33.8mmol)を滴加した。添加が完了した後に、反応物を室温にて2時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。水および酢酸エチルを残渣に加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体14−bを黄色のオイルとして得た。
中間体14−b(1.0g、2.09mmol)のTHF(42mlL)中の溶液に、2−ヒドロキシベンゾニトリル(600mg、5.03mmol)、トリフェニルホスフィン(1.32g、5.03mmol)、およびDIAD(991μl、5.03mmol)を室温にて順次滴加し、反応物を還流で2時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体14−cを無色のオイルとして得た。
中間体14−c(1.22g、3.62mmol)のTHF(36.0ml)中の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(946mg、3.62mmol)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィーによって精製して、中間体14−dを白色の固体として得た。
中間体12−a(200mg、0.6mmol)、中間体14−d(259mg、1.15mmol)、キノリン−8−オール(19.0mg、0.13mmol)、塩化銅(I)(13.0mg、0.13mmol)、および炭酸セシウム(643mg、1.97mmol)のジメチルアセトアミド(3.0ml)中の溶液をアルゴンで10分間脱気し、密封管中で140℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後に、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物17を白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=449.3
0℃に冷却したエチル2−メチルチアゾール−5−カルボキシラート(5.82g、34.0mmol)のTHF(170ml)中の溶液に、THF中1.0MのLiAIH4溶液(34.0ml、34.0mmol)を加え、反応物を室温に徐々に加温し、一晩撹拌した。水(1.3ml)を徐々に加え、続いて、15%NaOH(1.3mL)を加えた。溶液を室温にて2時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。濾液を減圧濃縮して、中間体15−aを黄色のオイルとして得た。
中間体15−a(7.75g、34.5mmol)および中間体11−a(4.25g、32.9mmol)のTHF(33mL)中の溶液に、トリフェニルホスフィン(10.35g、39.5mmol)およびDIAD(7.68ml、39.5mmol)を室温にて順次滴加した。次いで、反応物を18時間撹拌した。揮発性物質を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体15−bを無色のオイルとして得た。
中間体15−b(5.5g、16.39mmol)のTHF(82.0ml)中の溶液に、THF中1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(16.4ml、16.4mmol)を加え、反応物を室温にて30分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体15−cをベージュ色の固体として得た。
中間体12−a(200mg、0.65mmol)、中間体15−c(146mg、0.65mmol)、キノリン−8−オール(19.0mg、0.13mmol)、塩化銅(I)(13.0mg、0.13mmol)、および炭酸セシウム(643mg、1.97mmol)のジメチルアセトアミド(6.5ml)中の溶液をアルゴンで10分間脱気し、密封管中で140℃にて2時間加熱し、次いで、室温に冷却した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物18・2HClをベージュ色の固体として得た。MS(m/z)M+H=445.1
中間体14−b(10.0g、41.9mmol)のTHF(210mL)中の溶液に、2−(トリフルオロメチル)フェノール(6.80g、41.9mmol)、トリフェニルホスフィン(13.2g、50.33mmol)、およびDIAD(9.79ml、50.3mmol)を室温にて順次滴加した。次いで、反応物を室温にて一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体19−aを無色のオイルとして得た。
中間体19−a(13.9g、36.3mmol)のTHF(182.0ml)中の溶液に、THF中1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(36.3ml、36.3mmol)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体19−bを無色のオイルとして得た。
中間体12−a(200mg、0.66mmol)、中間体19−b(265mg、0.98mmol)、キノリン−8−オール(19.0mg、0.13mmol)、塩化銅(I)(25.5mg、0.13mmol)、および炭酸セシウム(429mg、1.31mmol)のジメチルアセトアミド(6.5ml)中の溶液をアルゴンで10分間脱気し、密封管中で140℃にて一晩加熱し、次いで、室温に冷却した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物31・HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=492.1
2−(トリフルオロメチル)フェニルメタノール(1.43g、8.10mmol)のTHF(8.10mL)中の溶液に、中間体11−a(2.0g、8.91mmol)、トリフェニルホスフィン(2.55g、9.72mmol)、およびDIAD(1.89ml、9.72mmol)を室温にて順次滴加した。次いで、反応物を室温にて一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体22−aを無色のオイルとして得た。
テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(1.81g、5.75mmol)を中間体22−a(2.2g、5.75mmol)のTHF(23mL)中の溶液に加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体22−bを無色のオイルとして得た。
中間体12−a(200mg、0.65mmol)、中間体22−b(309mg、1.15mmol)、キノリン−8−オール(19.1mg、0.13mmol)、塩化銅(I)(13.0mg、0.13mmol)、および炭酸セシウム(429mg、1.31mmol)のジメチルアセトアミド(6.5ml)中の溶液をアルゴンで10分間脱気し、密封管中で140℃にて一晩加熱し、次いで、室温に冷却した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物20・HClをベージュ色の固体として得た。MS(m/z)M+H=492.1
2−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(1.0g、5.10mmol)およびレソルシノール(2.81g、25.5mmol)のアセトン(51.0mL)中の溶液に、炭酸セシウム(3.32g、10.20mmol)を加え、次いで、反応物を還流で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体25−aを白色の固体として得た。
中間体12−a(200mg、0.65mmol)、中間体25−a(222mg、0.98mmol)、キノリン−8−オール(19.1mg、0.13mmol)、ヨウ化銅(I)(25.0mg、0.13mmol)、および炭酸セシウム(429mg、1.31mmol)のジメチルアセトアミド(6.5ml)中の溶液をアルゴンで10分間脱気し、密封管中で140℃にて一晩加熱し、次いで、室温に冷却した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物30・HClをベージュ色の固体として得た。MS(m/z)M+H=449.4
(3−メトキシフェニル)メタノール(1.38g、10.0mmol)のTHF(20.0mL)中の溶液に、中間体11−a(2.69g、12.0mmol)、トリフェニルホスフィン(3.15g、12.0mmol)、およびDIAD(2.36ml、12.0mmol)を室温にて順次滴加し、次いで、反応物を室温にて一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体28−aを無色のオイルとして得た。
テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(2.88g、9.14mmol)を中間体28−a(2.1g、6.10mmol)のTHF(10mL)中の溶液に加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体28−bを無色のオイルとして得た。
中間体10−a(200mg、0.65mmol)、中間体28−b(225mg、0.97mmol)、キノリン−8−オール(16.2mg、0.11mmol)、塩化銅(I)(11.0mg、0.1mmol)、および炭酸セシウム(546mg、1.67mmol)のジメチルアセトアミド(5.5ml)中の溶液をアルゴンで10分間脱気し、密封管中で140℃にて一晩加熱し、次いで、室温に冷却した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物10・HClを黄色の固体として得た。MS(m/z)M+H=508.1
クロロ酢酸エチル、29−a(50.0g、0.41mol)およびギ酸エチル(30.2g、0.41mol)を無水トルエン(500mL)に入れ、0℃に冷却した。ナトリウムエトキシド(35.1g、0.49mol)を滴加した。反応混合物を0℃にて5時間、次いで、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水(250mL)でクエンチし、ジエチルエーテルで2回洗浄した。水性層を0℃に冷却し、1NのHClを用いてpH4〜5に酸性化した。水性層をジエチルエーテルで2回抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体29−bをベージュ色のオイルとして得た。
エチル2−クロロ−3−オキソプロパノアート、29−b(34.7g、230mmol)のトルエン(250ml)中の溶液に、チオアセトアミド(26.0g、346.0mmol)を加え、反応物を90℃にて一晩撹拌し、次いで、室温に冷却し、水(300mL)で希釈し、次いで、NaHCO3の飽和水溶液を用いてpH7に中性化した。酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体29−cをベージュ色のオイルとして得た。
0℃に冷却した中間体29−c(22.2g、130.0mmol)のTHF(430ml)中の溶液に、THF中1.0MのLiAIH4溶液(91.0ml、91.0mmol)を加え、溶液を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。水(3.5ml)を、続いて、15%NaOH3.5ml(3.5ml)および水(10.5ml)を徐々に加え、混合物を1時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、揮発性物質を真空除去して、中間体29−dを黄色のオイルとして得た。
0℃に冷却した1−フルオロ−3,5−ジメトキシベンゼン(12.5g、80mmol)のジクロロメタン(80ml)中の溶液に、ジクロロメタン中1.0Mの三臭化ホウ素溶液(200ml、200mmol)を30分かけて滴加した。反応物を0℃にて1時間撹拌し、次いで、室温に徐々に加温し、18時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、MeOHおよび水を徐々に加えることによってクエンチした。室温にて1時間撹拌した後に、混合物を濾過し、揮発性物質を真空除去した。酢酸エチルを残渣に加えると、沈澱物が形成し、これを濾過によって収集して、中間体29−fをオレンジ色の固体として得た。
0℃に冷却した中間体29−f(10.25g、80.0mmol)のDMF(50ml)中の溶液に、イミダゾール(5.99g、88.0mmol)およびtert−ブチルクロロジメチルシラン(13.27g、88.0mmol)を加えた。次いで、反応物を室温にて一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで3回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体29−gを黄色のオイルとして得た。
中間体29−g(8.0g、33.1mmol)および中間体29−d(4.70g、36.4mmol)のTHF(20ml)中の溶液に、トリフェニルホスフィン(12.15g、46.3mmol)およびDIAD(9.0ml、46.3mmol)を室温にて順次加え、次いで、反応物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体29−hを黄色のオイルとして得た。
中間体29−h(6.0g、16.97mmol)のTHF(85ml)中の溶液に、THF中1.0MのTBAF溶液(16.97ml、16.97mmol)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルを残渣に加えると、沈澱物が形成し、これを濾過によって収集して、中間体29−iを白色の固体として得た。
中間体29−g(9.0g、37.1mmol)および2−(メチルピリミジン−5−イル)メタノール(4.61g、37.1mmol)のTHF(37ml)中の溶液に、トリフェニルホスフィン(11.69g、44.6mmol)およびDIAD(9.39ml、48.3mmol)を室温にて順次加え、次いで、反応物を室温にて4日間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体30−aを黄色の固体として得た。
中間体30−a(12.5g、35.9mmol)のTHF(72ml)中の溶液に、THF中1.0MのTBAF溶液(35.9ml、35.9mmol)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体30−bを白色の固体として得た。
0℃に冷却したメチル6−メチルニコチナート31−a(20.10g、133mmol)のTHF(90ml)中の溶液に、THF中1.0MのLiAIH4溶液(100ml、100mmol)を滴加し、次いで、反応物を0℃にて1時間撹拌した。水(3.8ml)を、続いて、15%NaOH(3.5ml)および水(11.4ml)を徐々に加え、混合物を室温にて1時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、揮発性物質を真空除去して、中間体31−bを黄色のオイルとして得た。
中間体29−g(13.2g、54.5mmol)および中間体31−b(7.38g、59.9mmol)のTHF(50ml)中の溶液に、トリフェニルホスフィン(21.43g、82.0mmol)およびDIAD(17.10ml、87.0mmol)を室温にて順次加え、次いで、反応物を室温にて1時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体31−cを無色のオイルとして得た。
中間体31−c(7.6g、21.87mmol)のTHF(44ml)中の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(5.72g、21.87mmol)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体31−dを白色の固体として得た。
ジメチルピリジン−2,5−ジカルボキシラート(13.0g、66.6mmol)の、THF(110mL)およびエタノール(110mL)の混合物中の溶液に、塩化カルシウム(29.6g、266mmol)を加えた。室温にて30分間撹拌した後に、反応物を0℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム(3.78g、100mmol)を滴加した。添加が完了した後に、反応物を室温にて一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液およびジクロロメタンを加え、有機層を分離し、水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体32−bを黄色の固体として得た。
中間体32−b(1.70g、10.17mmol)のジクロロメタン(203mL)中の溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(4.28g、50.8mmol)およびPPTS(2.56g、10.17mmol)を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。水を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体32−cを白色の固体として得た。
0℃に冷却した中間体32−c(2.56g、10.17mmol)のTHF(51ml)中の溶液に、ヘキサン中1.0MのDIBALH溶液(23.39ml、23.39mmol)を滴加し、次いで、反応物を0℃にて1.5時間および室温にて一晩撹拌した。水(1.0ml)を、続いて、15%NaOH(3.5ml)および水(2.3ml)を徐々に加え、混合物を室温にて30分間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、揮発性物質を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体32−dを黄色のオイルとして得た。
中間体29−g(1.57g、6.51mmol)および中間体32−d(2.56g、7.17mmol)のTHF(7ml)中の溶液に、トリフェニルホスフィン(2.56g、9.77mmol)およびDIAD(2.04ml、10.42mmol)を室温にて順次加え、次いで、反応物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体32−eを黄色の固体として得た。
中間体32−e(2.2g、4.91mmol)のTHF(9.8ml)中の溶液に、THF中1.0MのTBAF溶液(4.91ml、4.91mmol)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体32−fを白色の固体として得た。
3,5−ジフルオロフェノール(15.0g、115mmol)のアセトン(200ml)中の溶液に、K2CO3(23.90g、173mmol)およびブロモメチルメチルエーテル(15.85g、127mmol)を加えた。次いで、反応物を室温にて一晩撹拌し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、中間体34−bを無色のオイルとして得た。
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(3.1g、27.6mmol)および中間体34−b(4.01g、23.04mmol)のトルエン(25.0ml)およびDMPU(25.0ml)中の溶液に、ナトリウム2−メチルプロパン−2−オラート(4.43g、46.1mmol)を加えた。反応物を80℃にて一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体34−cをベージュ色のオイルとして得た。
中間体34−c(3.2g、12.02mmol)のMeOH(25.0ml)中の溶液に、ジオキサン中4NのHCl(10.95ml、361.0mmol)を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を真空除去した。ジエチルエーテルを残渣に加えると、沈澱物が形成し、これを濾過によって収集して、中間体34−d・HClを白色の固体として得た。
0℃に冷却した1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボアルデヒド(1.0g、8.06mmol)のTHF(40.3mL)中の溶液に、THF中1.0MのLiAlH4溶液(6.04ml、6.04mmol)を滴加し、次いで、反応物を室温にて1時間撹拌した。水(250μL)を、続いて、15%NaOH(250μL)および水(750μL)を徐々に加え、混合物を室温にて1時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、揮発性物質を真空除去して、中間体35−bを白色の固体として得た。
中間体35−b(1.50g、11.89mmol)および中間体34−b(2.07g、11.89mmol)のDMPU(11.89mL)およびトルエン(11.89mL)中の溶液に、ナトリウム2−メチルプロパン−2−オラート(3.43g、35.7mmol)を室温にて加えた。反応物を80℃にて一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体35−cを黄色のオイルとして得た。
中間体35−c(3.30g、11.77mmol)のMeOH(36.2mL)中の溶液に、ジオキサン中4NのHCl(10.7mL、353mmol)を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。ジエチルエーテルを残渣に加えると、沈澱物が形成し、これを濾過によって収集して、中間体35−d・HClを白色の固体として得た。
2−(ベンジルオキシ)エタンアミンHCl、36−b(2.08g、11.10mmol)および2,5−ビス(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2,5−ジオール36−a(2.00g、11.10mmol)のiPrOH(8mL)中の懸濁液に、チオシアン酸カリウム(1.62g、16.7mmol)および酢酸(2.03mL、35.5mmol)を順次滴加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。水を加えると、沈澱物が形成し、これを濾過によって収集して、中間体36−cを白色の固体として得た。
中間体36−c(1.5g、5.67mmol)およびH2W04(14mg、0.057mmol)のMeOH(22.7mL)中の溶液に、40℃にて、H2O2(1.85mL、18.16mmol)を滴加した。混合物を還流で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体36−dを無色のオイルとして得た。
中間体36−d(1.46g、6.32mmol)および中間体34−b(1.0g、5.74mmol)のDMPU(11.48ml)およびトルエン(11.48ml)中の溶液に、ナトリウム2−メチルプロパン−2−オラート(1.10g、11.48mmol)を室温にて加えた。反応物を80℃にて一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体36−eを無色のオイルとして得た。
中間体36−e(400mg、1.03mmol)のMeOH(10.4mL)中の溶液に、ジオキサン中4NのHCl(2.50mL、10.0mmol)を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去して、中間体36−f・HClを白色の固体として得た。
1H−イミダゾール−5−カルボアルデヒド、37−a(3.0g、31.2mmol)のDMF(20ml)中の溶液に、鉱油中60%のNaH分散液(1.25g、31.2mmol)を少量ずつ加えた。室温にて30分間撹拌した後に、(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(5.73g、34.3mmol)を加え、次いで、反応物を室温にて一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体37−bおよび37−b’を分離不可能な混合物として得た。
中間体37−bおよび37−b’(3.2g、14.14mmol)のTHF(56.6ml)中の溶液に、NaBH4(535mg、14.14mmol)を室温にて加えた。反応物を室温にて一晩撹拌し、次いで、0℃に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体37−cおよび37−c’を分離不可能な混合物として得た。
3,5−ジフルオロフェノール(8.0g、61.4mmol)のアセトン(100ml)中の溶液に、炭酸カリウム(17.0g、123.0mmol)およびヨウ化カリウム(1.021g、6.15mmol)を加えた。反応物を65℃に加熱し、臭化ベンジル(8.03g、67.6mmol)を加えた。次いで、反応物を65℃にて一晩撹拌し、室温に冷却し、濾過した。揮発性物質を真空除去した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを残渣に加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体37−dを無色のオイルとして得た。
中間体37−cおよび37−c’(1.0g、4.38mmol)および中間体37−d(877mg、3.98mmol)のDMPU(7.96ml)およびトルエン(7.96ml)中の溶液に、ナトリウム2−メチルプロパン−2−オラート(765mg、3.98mmol)を室温にて加えた。反応物を80℃にて一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体37−eおよび37−e’を分離不可能な混合物として得た。
中間体37−eおよび37−e’のメタノール溶液(140mg、0.32mmol)を炭素上10%のパラジウム(70mg、0.045mmol)で処理し、H2でパージした。溶液をH2(1atm)下で2時間撹拌し、その後、セライトで濾過した。濾液を真空濃縮して、中間体37−fおよび37−f’を分離不可能な混合物として得た。
1H−イミダゾール−5−カルボアルデヒド(5.0g、45.4mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、鉱油中60%のNaH分散液(1.81g、45.4mmol)を少量ずつ加えた。室温にて30分間撹拌した後に、(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(9.08g、54.5mmol)を加え、次いで、反応物を室温にて一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体38−bおよび38−b’を分離不可能な混合物として得た。
中間体38−bおよび38−b’(7.0g、29.1mmol)のTHF(116.0ml)中の溶液に、NaBH4(1.10g、29.1mmol)を室温にて加えた。反応物を室温にて一晩撹拌し、次いで、0℃に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体38−cおよび38−c’を分離不可能な混合物として得た。
中間体38−cおよび38−c’(1.0g、4.13mmol)および中間体37−d(826mg、3.75mmol)のDMPU(7.50ml)およびトルエン(7.50ml)中の溶液に、ナトリウム2−メチルプロパン−2−オラート(721mg、7.50mmol)を室温にて加えた。反応物を80℃にて一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体38−dおよび38−d’を分離不可能な混合物として得た。
中間体38−dおよび38−d’のメタノール溶液(200mg、0.45mmol)を炭素上10%のパラジウム(96mg、0.045mmol)で処理し、H2でパージした。溶液をH2(1atm)下で2時間撹拌し、その後、セライトで濾過した。濾液を真空濃縮して、中間体38−eおよび38−e’を分離不可能な混合物として得た。
中間体29−g(4.20g、17.3mmol)およびピリミジン−5−イルメタノール(1.90g、17.3mmol)のTHF(35mL)中の溶液に、トリフェニルホスフィン(5.91g、22.5mmol)およびDIAD(4.38mL、22.5mmol)を室温にて順次加え、次いで、反応物を室温にて3時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体39−aを白色の固体として得た。
中間体39−a(5.80g、17.3mmol)のTHF(35mL)中の溶液に、THF中1.0MのTBAF溶液(17.3ml、17.3mmol)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体39−bを白色の固体として得た。
中間体29−g(4.62g、19.1mmol)およびピラジン−2−イルメタノール(2.10g、19.1mmol)のTHF(38mL)中の溶液に、トリフェニルホスフィン(7.50g、28.6mmol)およびDIAD(5.19ml、26.7mmol)を室温にて順次加え、次いで、反応物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体40−aを無色のオイルとして得た。
中間体40−a(3.40g、10.2mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、THF中1.0MのTBAF溶液(10.2ml、10.2mmol)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体40−bを白色の固体として得た。
中間体29−g(2.60g、10.7mmol)およびベンジルアルコール(1.39g、12.9mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、トリフェニルホスフィン(3.94g、15.02mmol)およびDIAD(2.92mL、15.0mmol)を室温にて順次加え、次いで、反応物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体41−aを無色のオイルとして得た。
中間体41−a(1.40g、4.21mmol)のTHF(10ml)中の溶液に、THF中1.0MのTBAF溶液(4.63ml、4.63mmol)を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体41−bを無色のオイルとして得た。
シクロペンタノン(10.00g、119.0mmol)のMeOH(594mL)中の溶液に、tert−ブチルヒドラジンカルボキシラート(16.50g、125.0mmol)を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去して、中間体42−bを白色の固体として得た。
中間体42−b(10.00g、50.40mmol)のTHF(50.4mL)およびMeOH(50.4mL)中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.80g、60.5mmol)を少量ずつ加えた。反応物をアルゴン下で10分間還流させ、次いで、室温に冷却した。6NのHCl(25mL)を加え、混合物を3時間還流させ、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応物を濾過して、不溶性無機物質を除去し、濾液を減圧濃縮し、トルエンと共に3回共沸させた。残渣を温イソプロパノールに溶かし、室温に冷却し、エーテルで希釈し、次いで、0℃に冷却した。沈澱物が形成し、これを濾過によって収集して、中間体42−c・HClを白色の固体として得た。
中間体9−b(3.00g、11.4mmol)およびTEA(3.50mL、25.1mmol)のEtOH(11.4mL)中の溶液に、中間体42−c・HCl(1.86g、13.7mmol)を加え、次いで、反応物を100℃にて2時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを残渣に加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体42−dを白色の固体として得た。
ジヒドロ−2H−ピラン−4−(3H)−オン(15.0g、150.0mmol)のMeOH(749mL)中の溶液に、tert−ブチルヒドラジンカルボキシラート(20.79g、157.0mmol)を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去して、中間体43−bを白色の固体として得た。
中間体43−bのメタノール溶液(32.1g、150.0mmol)を炭素上10%のパラジウム(6.39g、3.00mmol)、酢酸(100μL)で処理し、H2でパージした。溶液をH2(1atm)下で一晩撹拌し、その後、セライトで濾過した。濾液を真空濃縮して、中間体43−cを白色の固体として得た。
中間体43−c(32.4g、150mmol)のMeOH(300mL)中の溶液に、1,4−ジオキサン中4NのHCl(300ml、1200mmol)を加え、反応物を室温にて5時間撹拌した。ジエチルエーテルを加えると、沈澱物が形成し、これを濾過によって収集して、中間体43−d・HClを白色の固体として得た。
中間体9−b(5.00g、19.0mmol)およびTEA(5.30mL、38.0mmol)のEtOH(19.0mL)中の溶液に、中間体43−c・HCl(3.48g、22.81mmol)を加え、次いで、反応物を100℃にて2時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを残渣に加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体43−eを黄色の固体として得た。
tert−ブチルヒドラジンカルボキシラート(7.60g、57.5mmol)をアセトン(50mL)に加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去して、中間体44−bを白色の固体として得た。
中間体44−b(9.90g、57.5mmol)のTHF(57.5mL)およびMeOH(57.5mL)中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.34g、69.0mmol)を少量ずつ加えた。反応物を窒素下で10分間還流させ、次いで、室温に冷却した。6NのHCl(30mL)を加え、混合物を3時間還流させ、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応物を濾過して、不溶性無機物質を除去し、濾液を減圧濃縮し、トルエンと共に3回共沸させて、完全に水を除去した。残渣を温イソプロパノールに溶かし、室温に冷却し、エーテルで希釈し、次いで、0℃に冷却した。沈澱物が形成し、これを濾過によって収集して、中間体44−c・HClを白色の固体として得た。
中間体9−b(12.61g、47.9mmol)およびTEA(14.70mL、105.0mmol)のEtOH(96.0ml)中の溶液に、中間体44−c.HCl(6.36g、57.5mmol)を加え、次いで、反応物を100℃にて2時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを残渣に加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体44−dを白色の固体として得た。
95℃に加熱した水酸化ナトリウム(7.37g、184.0mmol)およびヒドラジン一水和物(46.10g、921.0mmol)の混合物に、1−クロロ−2−メチルプロパン−2−オール(20.00g、184.0mmol)を加えた。反応物を95℃にて一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧除去した。THF(40mL)およびジエチルエーテル(40mL)を残渣に加えると、沈澱物が形成し、これを濾過によって除去した。濾液を減圧濃縮して、中間体48−bを無色のオイルとして得た。
中間体9−b(4.45g、16.9mmol)およびTEA(4.71mL、33.8mmol)のEtOH(15.0mL)中の溶液に、中間体48−b(1.76g、16.9mmol)を加え、次いで、反応物を100℃にて2時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを残渣に加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体48−cを白色の固体として得た。
95℃に加熱した水酸化ナトリウム(1.15g、28.8mmol)およびヒドラジン一水和物(7.20g、144.0mmol)の混合物に、3−ブロモ−1−プロパノール(4.00g、28.8mmol)を加え、反応物を95℃にて一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧除去した。エタノールを残渣に加えると、沈澱物が形成し、これを濾過によって除去した。濾液を減圧濃縮し、ジエチル中1MのHClを残渣に加えた。15分間撹拌した後に、沈澱物が形成し、これを濾過によって収集して、中間体49−b・HClを白色の固体として得た。
中間体9−b(1.12g、4.28mmol)およびTEA(1.19mL、8.56mmol)のEtOH(10.0mL)中の溶液に、中間体49−b・HCl(650mg、5.13mmol)を加え、次いで、反応物を100℃にて2時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを残渣に加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体49−cを白色の固体として得た。
ジヒドロキシアセトンダイマー(15.0g)およびtert−ブチルヒドラジンカルボキシラート(22.01g)をエタノール(500mL)に溶かし、この溶液を室温にて2日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後に、生じた残渣を酢酸エチルから再結晶化させて、中間体50−aを白色の固体として得た。
中間体50−a(10.0g、49.0mmol)のTHF(49.0mL)およびMeOH(49.0mL)中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.69g、58.8mmol)を少量ずつ加えた。反応物を窒素下で10分間還流させ、次いで、室温に冷却した。6NのHCl(40mL)を加え、混合物を3時間還流させ、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応物を濾過して、不溶性無機物質を除去し、濾液を減圧濃縮し、トルエンと共に3回共沸させて、中間体50−b・HClを白色の固体として得た。
中間体9−b(10.70g、40.9mmol)およびTEA(12.5mL、90.0mmol)のEtOH(40.9mL)中の溶液に、中間体50−b・HCl(7.00g、49.1mmol)を加え、次いで、反応物を100℃にて2時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを残渣に加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体50−cをベージュ色の固体として得た。
中間体44−d(5.00g、16.4mmol)および中間体31−d(4.20g、18.0mmol)の1,4−ジオキサン(54.6ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(3.80g、36.9mmol)、ヨウ化銅(I)(2.34g、12.29mmol)、および炭酸セシウム(21.35g、65.5mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体56−a・HClを白色の固体として得た。
中間体56−a・HCl(3.13g、6.84mmol)およびオルトギ酸トリメチル(48.7ml、445.0mmol)を110℃にて3時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をアンモニア(MeOH中7.0N)(48.9ml、342.0mmol)で処理した。混合物を室温にて3日間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物85・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=485.2
中間体43−e(192mg、0.55mmol)および中間体33−a(190mg、0.66mmol)の1,4−ジオキサン(2.8ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(129mg、1.24mmol)、ヨウ化銅(I)(79mg、0.42mmol)、および炭酸セシウム(722mg、2.21mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体57−aを黄色の泡として得た。
中間体57−a(286mg、0.55mmol)およびオルトギ酸トリメチル(3.94ml、36.0mmol)を110℃にて1時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(3.96ml、27.7mmol)で処理した。混合物を室温にて3日間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物91・HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=543.1
中間体43−e(400mg、1.15mmol)および中間体32−f(384mg、1.15mmol)の1,4−ジオキサン(2.8ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(267mg、2.59mmol)、ヨウ化銅(I)(165mg、0.86mmol)、および炭酸セシウム(1.50g、4.61mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体58−aをベージュ色の泡として得た。
中間体58−a(690mg、1.15mmol)およびオルトギ酸トリメチル(8.18ml、74.8mmol)を110℃にて4日間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(8.21ml、57.5mmol)で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物101・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=543.1
中間体44−d(261mg、0.85mmol)および中間体32−f(285mg、0.85mmol)の1,4−ジオキサン(2.8ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(198mg、1.92mmol)、ヨウ化銅(I)(122mg、0.64mmol)、および炭酸セシウム(1.11g、3.42mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体59−a・HClをベージュ色の泡として得た。
中間体59−a(405mg、0.85mmol)およびオルトギ酸トリメチル(6.08ml、55.6mmol)を110℃にて1時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(6.11ml、42.8mmol)で処理した。混合物を室温にて3日間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物128・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=501.1
中間体44−d(300mg、0.98mmol)および中間体29−i(259mg、1.08mmol)の1,4−ジオキサン(3.9ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(304mg、2.95mmol)、ヨウ化銅(I)(187mg、0.98mmol)、および炭酸セシウム(961mg、2.95mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体60−a・HClをベージュ色の泡として得た。
中間体60−a・HCl(265mg、0.57mmol)およびオルトギ酸トリメチル(1.87ml、17.16mmol)を110℃にて1時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(5.7ml、11.44mmol)で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物78・2HClをベージュ色の固体として得た。MS(m/z)M+H=491.2
中間体48−c(200mg、0.59mmol)および中間体29−i(157mg、0.65mmol)の1,4−ジオキサン(1.50ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(92mg、0.89mmol)、ヨウ化銅(I)(57mg、0.29mmol)、および炭酸セシウム(583mg、1.79mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体62−a・HClをベージュ色の固体として得た。
中間体62−a・HCl(322mg、0.65mmol)およびオルトギ酸トリメチル(3.0ml、19.57mmol)を110℃にて1時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をアンモニア(MeOH中7.0N)(1.85ml、13.0mmol)で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物117・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=521.1
中間体50−c(1.42g、4.21mmol)および中間体29−i(1.10g、4.63mmol)の1,4−ジオキサン(16.8ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(1.30g、12.6mmol)、ヨウ化銅(I)(802mg、4.21mmol)、および炭酸セシウム(4.12g、12.63mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体63−a・HClを白色の固体として得た。
中間体63−a・HCl(577mg、1.16mmol)およびオルトギ酸トリメチル(3.82ml、35.0mmol)を110℃にて3時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(3.30ml、23.32mmol)で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物100・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=523.2
−10℃に冷却した化合物100(198.0mg、0.38mmol)のTHF中の溶液に、THF中2.5Mのn−ブチルリチウム溶液(304μl、0.76mmol)を徐々に加えた。30分間撹拌した後に、THF(2ml)中のパラ−トルエンスルホニルクロリド(72.0mg、0.38mmol)を加えた。反応物を60℃にて一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体64−aをベージュ色の泡として得た。
−10℃に冷却した中間体64−a(85.0mg、0.12mmol)のTHF中の溶液に、THF中2.5Mのn−ブチルリチウム溶液(110.0μl、0.27mmol)を徐々に加えた。反応物を60℃にて一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物113を淡黄色の泡として得た。MS(m/z)M+H=505.2
中間体51−a(300mg、0.86mmol)および中間体29−i(262mg、0.95mmol)の1,4−ジオキサン(1.50ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(267mg、2.59mmol)、ヨウ化銅(I)(165mg、0.86mmol)、および炭酸セシウム(845mg、2.59mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体65−aをベージュ色の泡として得た。
中間体65−a(120mg、0.23mmol)、オルトギ酸トリメチル(260μl、2.3mmol)、およびPTSA(触媒量)を室温にて1時間撹拌した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(652μl、4.6mmol)で処理した。混合物を室温にて3日間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物125を白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=533.2
中間体52−a(397.0mg、1.00mmol)および中間体29−i(268mg、1.12mmol)の1,4−ジオキサン(5.0ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(157mg、1.53mmol)、ヨウ化銅(I)(97.0mg、050mmol)、および炭酸セシウム(995mg、3.05mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体67−aをベージュ色の泡として得た。
ホルムアミド(2.84ml、71.3mmol)を中間体67−a(559mg、1.0mmol)に加え、反応物を180℃にて2時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物55・3HClをベージュ色の固体として得た。MS(m/z)M+H=576.2
中間体54−a(425.0mg、1.18mmol)および中間体29−i(282mg、1.18mmol)の1,4−ジオキサン(5.9ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(182mg、1.77mmol)、ヨウ化銅(I)(112mg、0.59mmol)、および炭酸セシウム(1.15g、3.54mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体69−aをベージュ色の泡として得た。
ホルムアミド(5.53ml、139.0mmol)を中間体69−a(600mg、1.15mmol)に加え、反応物を180℃にて4時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物57・3HClをベージュ色の固体として得た。MS(m/z)M+H=546.2
中間体44−d(4.00g、13.1mmol)および中間体30−b(3.38g、14.4mmol)の1,4−ジオキサン(43.7ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(3.04g、29.5mmol)、ヨウ化銅(I)(1.87g、9.83mmol)、および炭酸セシウム(17.08g、52.4mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体70−a・HClをベージュ色の泡として得た。
中間体70−a・HCl(3.80g、7.68mmol)およびオルトギ酸トリメチル(54.6ml、499.0mmol)を110℃にて1時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(54.8ml、384.0mmol)で処理した。混合物を室温にて2日間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物102・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=486.2
中間体45−a(350mg、1.10mmol)および中間体30−b(283mg、1.20mmol)の1,4−ジオキサン(4.3ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(1.07g、3.29mmol)、ヨウ化銅(I)(209mg、1.10mmol)、および炭酸セシウム(985mg、3.02mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体71−a・HClをベージュ色の固体として得た。
中間体71−a・HCl(403.0mg、0.85mmol)およびオルトギ酸トリメチル(6.07ml、55.5mmol)を110℃にて3時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(6.07ml、42.7mmol)で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物129・2HClをベージュ色の固体として得た。MS(m/z)M+H=500.1
中間体43−e(350mg、1.00mmol)および中間体30−b(260mg、1.10mmol)の1,4−ジオキサン(4.0ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(312mg、3.02mmol)、ヨウ化銅(I)(192mg、1.00mmol)、および炭酸セシウム(985mg、3.02mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体72−a・HClをベージュ色の固体として得た。
中間体72−a・HCl(263mg、0.52mmol)およびオルトギ酸トリメチル(1.72ml、15.8mmol)を110℃にて2時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(46.2ml、324mmol)で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物106・2HClをベージュ色の固体として得た。MS(m/z)M+H=528.1
中間体49−c(250mg、0.78mmol)および中間体30−b(201mg、0.85mmol)の1,4−ジオキサン(3.1ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(241mg、2.33mmol)、ヨウ化銅(I)(148mg、0.78mmol)、および炭酸セシウム(761mg、2.33mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体73−a・HClをベージュ色の固体として得た。
中間体73−a・HCl(106mg、0.22mmol)およびオルトギ酸トリメチル(737μl、6.74mmol)を110℃にて3時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(2.24ml、4.49mmol)で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物114・2HClをベージュ色の固体として得た。MS(m/z)M+H=502.2
中間体50−c(300mg、0.89mmol)および中間体30−b(229mg、0.97mmol)の1,4−ジオキサン(890μl)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(275mg、2.67mmol)、ヨウ化銅(I)(169mg、0.89mmol)、および炭酸セシウム(870mg、2.67mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体74−a・HClをベージュ色の固体として得た。
中間体74−a(125mg、0.25mmol)、オルトギ酸トリメチル(836μl、7.65mmol)、およびPTSA(触媒量)の溶液を室温にて3時間撹拌した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をアンモニア(MeOH中7.0N)(2.55ml、5.10mmol)で処理した。混合物を室温にて2日間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物130・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=518.1
中間体43−e(101mg、0.29mmol)および中間体36−f(110mg、0.32mmol)の1,4−ジオキサン(1.4ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(90mg、0.87mmol)、ヨウ化銅(I)(56mg、0.29mmol)、および炭酸セシウム(381mg、1.17mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体75−aをベージュ色の固体として得た。
中間体75−a(160mg、0.26mmol)、オルトギ酸トリメチル(1.86ml、17.09mmol)、およびTFA(触媒量)を110℃にて1時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(1.87ml、13.14mmol)で処理した。混合物を50℃にて一晩撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物97・2HClをベージュ色の固体として得た。MS(m/z)M+H=636.1
中間体43−e(115mg、0.33mmol)ならびに中間体37−fおよび37−f’(123mg、0.36mmol)の1,4−ジオキサン(1.6ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(102mg、0.99mmol)、ヨウ化銅(I)(63mg、0.33mmol)、および炭酸セシウム(431mg、1.32mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体77−aおよび77−a’を分離不可能な混合物として得た。
中間体77−aおよび77−a’(100mg、0.16mmol)、オルトギ酸トリメチル(2.0ml、18.28mmol)、およびPTSA(触媒量)の溶液を室温にて1時間撹拌した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(2.0ml、14.1mmol)で処理した。混合物を室温にて3日間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体77−bおよび77−b’を分離不可能な混合物として得た。
1,4−ジオキサン中4NのHCl(2mL)を中間体77−bおよび77−b’(60mg、0.09mmol)に加え、混合物を室温にて1時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物93・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=502.2
中間体43−e(276.0mg、0.79mmol)ならびに中間体38−eおよび38−e’(340mg、0.87mmol)の1,4−ジオキサン(795μl)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(246mg、2.38mmol)、ヨウ化銅(I)(151mg、0.79mmol)、および炭酸セシウム(1.03g、3.18mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体78−aおよび78−a’を分離不可能な混合物として得た。
中間体78−aおよび78−a’(90mg、0.14mmol)、オルトギ酸トリメチル(1.03ml、9.45mmol)、ならびにTFA(触媒量)の溶液を室温にて1時間撹拌した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(1.03ml、7.27mmol)で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、揮発性物質を減圧除去して、中間体78−bおよび78−b’を分離不可能な混合物として得た。
1,4−ジオキサン中4NのHCl(2.82mL)を中間体78−bおよび78−b’(60mg、0.09mmol)に加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物118・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=516.2
中間体79−a(310mg、1.0mmol)および中間体34−d(313mg、1.21mmol)の1,4−ジオキサン(2.5ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(156mg、1.51mmol)、ヨウ化銅(I)(96.0mg、0.50mmol)、および炭酸セシウム(1.31g、4.04mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体79−aをベージュ色の固体として得た。
中間体79−a(280mg、0.62mmol)およびオルトギ酸トリメチル(2.05ml、18.7mmol)を110℃にて3時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(1.78ml、12.5mmol)で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物90・2HClをベージュ色の固体として得た。MS(m/z)M+H=476.2
中間体46−a(300mg、0.87mmol)および中間体34−d(247mg、0.95mmol)の1,4−ジオキサン(2.1ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(134mg、1.30mmol)、ヨウ化銅(I)(83mg、0.43mmol)、および炭酸セシウム(1.13g、3.48mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体80−a・HClをベージュ色の固体として得た。
中間体80−a・HCl(65.0mg、0.13mmol)およびオルトギ酸トリメチル(3.0ml、4.01mmol)を110℃にて3時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(378μl、2.65mmol)で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物103・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=514.2
中間体42−d(176mg、0.53mmol)および中間体35−d(145mg、0.53mmol)の1,4−ジオキサン(3.5ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(123mg、1.19mmol)、ヨウ化銅(I)(76mg、0.40mmol)、および炭酸セシウム(693mg、2.13mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体81−a・HClを黄色の泡として得た。
中間体81−a・HCl(259mg、0.53mmol)およびオルトギ酸トリメチル(3.78ml、34.6mmol)を110℃にて1時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(3.80ml、26.6mmol)で処理した。混合物を60℃にて5時間加熱し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物120・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=514.2
−10℃に冷却した4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリド(16.27g、68.5mmol)のトルエン(85ml)およびTHF(8.5ml)中の溶液に、トルエン(25mL)中のマロノニトリル(4.75g、71.9mmol)およびDIPEA(23.93ml、137.0mmol)を1時間かけて順次滴加した。添加が完了した後に、反応物を0℃にて2時間および室温にてさらに2時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。1NのHClおよび酢酸エチルを残渣に加え、有機層を分離し、1NのHClおよびブラインで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体82−bを黄色の固体として得た。
0℃に冷却した中間体82−b(18.29g、68.5mmol)のアセトニトリル(247ml)およびメタノール(27.4ml)中の溶液に、DIPEA(14.36ml、82.0mmol)およびヘキサン中2Mのジアゾメチルトリメチルシラン溶液(37.7ml、75.0mmol)を加えた。添加が完了した後に、反応物を室温にて一晩撹拌した。酢酸(1.17ml、20.5mmol)を加え、反応物を30分間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。NaHCO3の飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体82−cを黄色の固体として得た。
中間体83−a(2.60g、7.12mmol)および中間体29−i(1.00g、4.18mmol)の1,4−ジオキサン(20.9ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(646mg、6.27mmol)、ヨウ化銅(I)(398mg、2.09mmol)、および炭酸セシウム(4.09g、12.5mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体84−aをベージュ色の固体として得た。
ホルムアミド(11.7ml、293mmol)を中間体84−a(2.18g、4.18mmol)に加え、反応物を180℃にて一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物60・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=551.2
中間体83−a(2.60g、7.12mmol)および中間体34−d(1.0g、4.18mmol)の1,4−ジオキサン(20.9ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(646mg、6.27mmol)、ヨウ化銅(I)(398mg、2.09mmol)、および炭酸セシウム(4.09g、12.5mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体85−aをベージュ色の固体として得た。
中間体85−a(195.0mg、0.38mmol)およびオルトギ酸トリメチル(1.26ml、11.59mmol)を110℃にて3時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(3.86ml、7.72mmol)で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物73・HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=534.1
中間体83−a(200mg、0.54mmol)および中間体31−d(177mg、0.65mmol)の1,4−ジオキサン(3.65ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(127mg、1.23mmol)、ヨウ化銅(I)(7.8mg、0.41mmol)、および炭酸セシウム(714mg、2.19mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体86−a・HClをベージュ色の固体として得た。
中間体86−a・HCl(284mg、0.54mmol)およびオルトギ酸トリメチル(3.90ml、35.6mmol)を110℃にて1時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(3.91ml、27.4mmol)で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物95・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=545.2
中間体87−a(452mg、1.29mmol)および中間体34−d(368mg、1.42mmol)の1,4−ジオキサン(5.20ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(400mg、3.88mmol)、ヨウ化銅(I)(247mg、1.29mmol)、および炭酸セシウム(1.26g、3.88mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体88−a・HClをベージュ色の固体として得た。
中間体88−a・HCl(124.0mg、0.25mmol)およびオルトギ酸トリメチル(935 pi、7.63mmol)を110℃にて3時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(2.54ml、5.09mmol)で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物92・2HClをベージュ色の固体として得た。MS(m/z)M+H=518.2
中間体89−a(400mg、1.24mmol)および中間体34−d(352mg、1.36mmol)の1,4−ジオキサン(4.9ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(383mg、3.71mmol)、ヨウ化銅(I)(236mg、1.24mmol)、および炭酸セシウム(1.21g、3.71mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体90−a・HClをベージュ色の固体として得た。
中間体90−a・HCl(208mg、0.45mmol)およびオルトギ酸トリメチル(1.47ml、13.4mmol)を110℃にて3時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(4.48ml、8.96mmol)で処理した。混合物を室温にて3日間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物98・2HClをベージュ色の固体として得た。MS(m/z)M+H=492.2
4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(15.0g、68.5mmol)のジクロロメタン(342.0ml)中の懸濁液に、DMF(106.0μl、1.37mmol)および塩化オキサリル(8.99ml、103.0mmol)を加えた。次いで、溶液を室温にて3時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去して、中間体91−bを黄色の固体として得た。
−10℃に冷却した中間体91−b(16.27g、68.5mmol)のトルエン(85.0ml)およびTHF(8.5ml)中の溶液に、マロノニトリル(4.75g、71.9mmol)およびDIPEA(23.93ml、137mmol)を15分かけて順次滴加した。反応物を0℃にて2時間および室温にてさらに2時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。酢酸エチルおよび1NのHClを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、中間体91−cを黄色の固体として得た。
0℃に冷却した中間体91−c(18.29g、68.5mmol)のアセトニトリル(247.0ml)およびMeOH(27.4ml)中の溶液に、DIPEA(14.36ml、82.0mmol)およびヘキサン中2MのTMS−ジアゾメタン溶液(37.7ml、75.0mmol)を順次に加えた。次いで、反応物を室温にて5時間撹拌した。次いで、酢酸(1.17ml、20.55mmol)を加え、反応物をさらに30分間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。NaHCO3の飽和水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体91−dをベージュ色の固体として得た。
中間体92−a(2.60g、7.12mmol)および中間体29−i(1.0g、4.18mmol)の1,4−ジオキサン(20.90ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(646mg、6.27mmol)、ヨウ化銅(I)(398mg、2.09mmol)、および炭酸セシウム(4.09g、12.54mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体93−aをベージュ色の固体として得た。
ホルムアミド(11.67ml、293.0mmol)を中間体93−a(2.18g、4.18mmol)に加え、反応物を180℃にて一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物59・2HClを黄色の固体として得た。MS(m/z)M+H=551.1
中間体92−a(291.0mg、0.79mmol)および中間体34−d(227.0mg、0.87mmol)の1,4−ジオキサン(3.2ml)中の溶液に、N,N−ジメチルグリシン(247.0mg、2.39mmol)、ヨウ化銅(I)(152.0mg、0.79mmol)、および炭酸セシウム(780mg、2.39mmol)を順次加えた。反応混合物を還流で一晩撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、中間体94−a・HClをベージュ色の固体として得た。
中間体94−a・HCl(56.0mg、0.11mmol)およびオルトギ酸トリメチル(363μl、3.32mmol)を110℃にて3時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリメチルを真空除去し、残渣をMeOH中7.0Nのアンモニア(1.10ml、2.21mmol)で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。1%HCl水溶液/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物72・2HClを白色の固体として得た。MS(m/z)M+H=534.2
3−ブロモ−5−フルオロフェノール、98−a(25.00g、131.0mmol)のアセトン(654ml)中の溶液に、K2CO3(27.10g、196.0mmol)およびクロロ(メトキシ)メタン(11.59g、144.0mmol)を順次加えた。反応物を室温にて2時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧濃縮して、中間体98−bを黄色のオイルとして得た。
中間体98−b(2.00g、8.51mmol)のDMF(17.02ml)中の溶液に、ジエチルアミン(975μl、9.36mmol)、ヨウ化銅(I)(65mg、0.34mmol)および5−エチニル−l−メチル−1H−イミダゾール98−c(948mg、8.93mmol)を順次加えた。ヨウ化銅(I)が完全に溶けた後に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(119mg、0.17mmol)を加え、次いで、反応物を100℃にて一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体98−dをベージュ色の固体として得た。
中間体98−d(600.0mg、2.3mmol)のメタノール中の溶液を炭素上10%のパラジウム(245.0mg、0.01mmol)で処理し、H2でパージした。溶液をH2(1atm)下で一晩撹拌し、その後、セライトで濾過した。濾液を真空濃縮して、中間体98−eを黄色のオイルとして得た。
中間体98−e(2.4g、9.08mmol)のMeOH(17ml)中の溶液に、ジオキサン中4NのHCl(2.76ml、91mmol)を加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、ジエチルエーテルを残渣に加えると、沈澱物が形成し、これを濾過によって収集して、中間体98−f・HClを白色の固体として得た。
中間体17−a(292mg、0.78mmol)、中間体98−f・HCl(200mg、0.78mmol)、テトラメチルヘプタン−3,5−ジオン(287mg、1.56mmol)、ヨウ化銅(I)(148mg、0.78mmol)、および炭酸セシウム(762mg、2.33mmol)のNMP(3.9ml)中の溶液をアルゴンで10分間脱気し、密封管中、120℃にて一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を濾液に加え、有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1%HCl/メタノール勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、化合物67・2HClを黄色の固体として得た。MS(m/z)M+H=514.3
Btkキナーゼ阻害アッセイ
蛍光偏光に基づくキナーゼアッセイを、ヒスチジンでタグ付けした組み換えヒト全長ブルトン型無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ(Btk)およびMillipore社が供給するKinEASE(商標)FPフルオレセイングリーンアッセイの修正プロトコルを用いて384ウェルプレートフォーマットで行った。キナーゼ反応を室温にて60分間にわたって250μMの基質、10μMのATPが存在する状態で、様々な試験物濃度で行った。反応をEDTA/キナーゼ検出試薬で停止させ、偏光をTecan500装置で測定した。得られた用量反応曲線から、非線形フィット曲線を使用するGraph Pad Prisms(登録商標)を使用してIC50を計算した。各酵素についてのATPのKmは実験的に決定し、Ki値はCheng−Prusoff式を用いて計算した(Cheng Y, Prusoff WH. (1973)「Relationship between the inhibition constant (Kl) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (I50) of an enzymatic reaction」、Biochem Pharmacol22(23):3099〜108を参照されたい)。
脾細胞を、6週齢のオスのCD1マウス(Charles River Laboratories社)から得た。マウスの脾臓をPBS中で手作業で潰し、70μmの細胞ストレーナを使用して濾過し、続いて、塩化アンモニウムで赤血球を溶解させた。細胞を洗浄し、脾細胞培地(10%の熱不活化FBS、0.5X非必須アミノ酸、10mMのHEPES、50uMのβ−メルカプトエタノールを補充したHyClone RPMI)に再懸濁させ、37℃、5%のCO2にて2時間インキュベートして接着細胞を除去した。浮遊細胞を96ウェルプレートに1ウェルあたり50000個の細胞で播種し、37℃、5%のCO2にて1時間インキュベートした。脾細胞を三連で式1の化合物の10000nM曲線で1時間予備処理し、続いて、2.5ug/mlの抗IgMF(ab’)2(Jackson ImmunoResearch社)でB細胞増殖を72時間刺激した。細胞増殖を、Cell Titer−Glo発光アッセイ(Promega社)によって測定した。EC50値(ビヒクルで処理した対照と比較した場合の、化合物が存在する状態での50%増殖)を、Graph Pad Prismソフトウェアを使用して用量反応化合物曲線から計算した。
Braselmann S、Taylor V、Zhao H、Wang S、Sylvain C、Baluom M、Qu K、Herlaar E、Lau A、Young C、Wong BR、Lovell S、Sun T、Park G、Argade A、Jurcevic S、Pine P、Singh R、Grossbard EB、Payan DG、Masuda ES: R406 an orally available spleen tyrosine kinase inhibitor blocks fc receptor signaling and reduces immune−complex mediated inflammation. J Pharmacol Exp Ther、2006、319 :998〜1008において報告されているとおりに、マウスアルツス研究を行った。
Claims (24)
- 式1:
[式中、
R1は、以下の1)から6):
1)水素、
2)アルキル、
3)ヘテロアルキル、
4)カルボシクリル、
5)ヘテロシクリル、および
6)−C(O)R4、
からなる群から選択され;
この際、前記アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、以下の1)から11):
1)ヒドロキシ、
2)アルコキシ、
3)アルキル、
4)−OC(O)R4、
5)−OC(O)NR5R6、
6)−C(O)R4、
7)−C(O)NR5R6、
8)−NR5R6、
9)−NR2C(O)R4、
10)−NR2S(O)nR4、および
11)−NR2C(O)NR5R6
からなる群によってさらに置換されていてよく;
Yは、
Zは、
Y−Z−Wは、
X1およびX2は、水素、ハロゲン、およびシアノからなる群から独立に選択され;
nは、0〜2の整数であり;
mは、0〜2の整数であり;
m’は、0〜2の整数であり;
Wは、以下の1)から11):
1)アルキル、
2)アラルキル、
3)ヘテロアラルキル、
4)−OR3、
5)−OC(O)R4、
6)−OC(O)NR5R6、
7)−CH2O−R4、
8)−NR5R6、
9)−NR2C(O)R4、
10)−NR2S(O)nR4、および
11)−NR2C(O)NR5R6
からなる群から選択され;
この際、前記アルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルは、さらに置換されていてよく;
R2は、水素またはアルキルであり;
R3は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、および置換または非置換のヘテロアラルキルからなる群から選択され;
R4は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、および置換または非置換のヘテロアラルキルからなる群から選択され;
R5およびR6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか;代わりに
R5およびR6は縮合して、3〜8員のヘテロシクリル環系を形成している]。 - Wが−OR3であり、かつR3が、置換または非置換のアラルキル、および置換または非置換のヘテロアラルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 様々な増殖性疾患、炎症性疾患、および自己免疫疾患を処置するための医薬組成物を製造する際の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記疾患、障害、または病態が、Tecおよび/またはSrcキナーゼファミリーメンバーに関係している、請求項14に記載の化合物の使用。
- 前記疾患、障害、または病態がBTKに関連している、請求項14に記載の化合物の使用。
- 様々な増殖性疾患、炎症性疾患、および自己免疫疾患を処置または防止するための方法であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を投与することを含み、この際、前記疾患、障害、または病態がTecおよび/またはSrcキナーゼファミリーメンバーに関係している方法。
- 関節炎または免疫過敏症を処置または防止するための医薬品を調製するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 自己免疫疾患を処置または防止するための医薬品を調製するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 炎症を処置または防止するための医薬品を調製するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 炎症または細胞増殖によって特徴付けられる癌、障害、または病態を処置または防止するための医薬品を調製するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 標的キナーゼ機能を変調するための医薬品を調製するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記標的キナーゼ機能が、TecまたはSrcキナーゼファミリーから選択されるキナーゼの機能である、請求項22に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 医薬品の調製が、BTKキナーゼ機能を変調するための調製である、請求項22または23に記載の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CA2779184A CA2779184A1 (en) | 2012-05-31 | 2012-05-31 | Protein kinase inhibitors |
CA2,779,184 | 2012-05-31 | ||
CA2,813,299 | 2013-04-17 | ||
CA2813299A CA2813299A1 (en) | 2013-04-17 | 2013-04-17 | Protein kinase inhibitors |
PCT/CA2013/000513 WO2013177668A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-05-28 | Protein kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015518009A true JP2015518009A (ja) | 2015-06-25 |
JP6175495B2 JP6175495B2 (ja) | 2017-08-02 |
Family
ID=49672221
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015514295A Expired - Fee Related JP6175495B2 (ja) | 2012-05-31 | 2013-05-28 | プロテインキナーゼ阻害薬 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9796716B2 (ja) |
EP (1) | EP2855484A4 (ja) |
JP (1) | JP6175495B2 (ja) |
KR (2) | KR20190043648A (ja) |
CN (1) | CN104379586B (ja) |
BR (1) | BR112014029718A2 (ja) |
CA (1) | CA2874211A1 (ja) |
HK (1) | HK1208460A1 (ja) |
IN (1) | IN2014MN02338A (ja) |
RU (1) | RU2678767C2 (ja) |
WO (1) | WO2013177668A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017098952A1 (ja) * | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Dic株式会社 | 重合性化合物の製造方法 |
JP2022523480A (ja) * | 2019-01-18 | 2022-04-25 | ミンフイ ファーマシューティカル (シャンハイ) リミテッド | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての環状分子 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2833867A1 (en) * | 2013-11-21 | 2015-05-21 | Pharmascience Inc. | Protein kinase inhibitors |
CA2834528A1 (en) * | 2013-11-26 | 2015-05-26 | Pharmascience Inc. | Protein kinase inhibitors |
WO2016007185A1 (en) * | 2014-07-07 | 2016-01-14 | Eternity Bioscience Inc. | Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors |
GB201508747D0 (en) * | 2015-05-21 | 2015-07-01 | Univ Edinburgh | Compounds |
US20180179210A1 (en) * | 2015-05-27 | 2018-06-28 | Pharmascience Inc. | Inhibitors of the TEC Kinase Enzyme Family |
WO2017134685A2 (en) * | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Novel hydrazino compounds as btk inhibitors |
CN109369654A (zh) * | 2018-11-20 | 2019-02-22 | 山东大学 | 1,3-二取代-4-氨基吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
WO2023083373A1 (zh) * | 2021-11-15 | 2023-05-19 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 作为Src抑制剂的化合物 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001047883A1 (en) * | 1999-12-27 | 2001-07-05 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
JP2003509428A (ja) * | 1999-09-17 | 2003-03-11 | アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カーゲー | 治療薬としてのピラゾロピリミジン |
JP2004531513A (ja) * | 2001-03-22 | 2004-10-14 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | 治療剤としてのピラゾールピリミジン |
JP2010504324A (ja) * | 2006-09-22 | 2010-02-12 | ファーマサイクリクス,インコーポレイテッド | ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤 |
JP2010526768A (ja) * | 2007-03-28 | 2010-08-05 | ファーマサイクリックス,インク. | ブルトンチロシンキナーゼインヒビター |
WO2011046964A2 (en) * | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL354241A1 (en) | 1999-09-17 | 2003-12-29 | Abbott Gmbh & Co.Kgabbott Gmbh & Co.Kg | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
AUPR392301A0 (en) | 2001-03-23 | 2001-04-26 | University Of Newcastle Research Associates Limited, The | Protein phosphatase inhibitors |
EP1418917A1 (en) * | 2001-08-10 | 2004-05-19 | Novartis AG | Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia |
PL2488486T3 (pl) * | 2009-10-13 | 2020-01-31 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Małocząsteczkowe związki mimetyczne hematopoetycznego czynnika wzrostu i ich zastosowania |
CN105408334B (zh) * | 2013-05-21 | 2017-10-10 | 江苏迈度药物研发有限公司 | 作为激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶类化合物 |
CN103787839B (zh) | 2014-01-21 | 2015-12-02 | 苏州昊帆生物科技有限公司 | 合成2,3,4,5,6-五氟苯酚的方法 |
-
2013
- 2013-05-28 CN CN201380028248.2A patent/CN104379586B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-28 WO PCT/CA2013/000513 patent/WO2013177668A1/en active Application Filing
- 2013-05-28 KR KR1020197011438A patent/KR20190043648A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-05-28 CA CA2874211A patent/CA2874211A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-28 IN IN2338MUN2014 patent/IN2014MN02338A/en unknown
- 2013-05-28 EP EP13796590.1A patent/EP2855484A4/en not_active Withdrawn
- 2013-05-28 JP JP2015514295A patent/JP6175495B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-28 KR KR1020147036372A patent/KR101972990B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-28 RU RU2014145285A patent/RU2678767C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-05-28 BR BR112014029718A patent/BR112014029718A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-05-28 US US14/404,497 patent/US9796716B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-09-18 HK HK15109229.7A patent/HK1208460A1/xx unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003509428A (ja) * | 1999-09-17 | 2003-03-11 | アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カーゲー | 治療薬としてのピラゾロピリミジン |
WO2001047883A1 (en) * | 1999-12-27 | 2001-07-05 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
JP2004531513A (ja) * | 2001-03-22 | 2004-10-14 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | 治療剤としてのピラゾールピリミジン |
JP2010504324A (ja) * | 2006-09-22 | 2010-02-12 | ファーマサイクリクス,インコーポレイテッド | ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤 |
JP2010526768A (ja) * | 2007-03-28 | 2010-08-05 | ファーマサイクリックス,インク. | ブルトンチロシンキナーゼインヒビター |
WO2011046964A2 (en) * | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017098952A1 (ja) * | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Dic株式会社 | 重合性化合物の製造方法 |
JPWO2017098952A1 (ja) * | 2015-12-07 | 2017-12-28 | Dic株式会社 | 重合性化合物の製造方法 |
US10927087B2 (en) | 2015-12-07 | 2021-02-23 | Dic Corporation | Method for producing polymerizable compound |
JP2022523480A (ja) * | 2019-01-18 | 2022-04-25 | ミンフイ ファーマシューティカル (シャンハイ) リミテッド | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての環状分子 |
JP7436994B2 (ja) | 2019-01-18 | 2024-02-22 | ミンフイ ファーマシューティカル (シャンハイ) リミテッド | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての環状分子 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112014029718A2 (pt) | 2017-06-27 |
CA2874211A1 (en) | 2013-12-05 |
CN104379586A (zh) | 2015-02-25 |
WO2013177668A1 (en) | 2013-12-05 |
HK1208460A1 (en) | 2016-03-04 |
KR101972990B1 (ko) | 2019-04-26 |
CN104379586B (zh) | 2018-01-16 |
EP2855484A1 (en) | 2015-04-08 |
KR20190043648A (ko) | 2019-04-26 |
US20150191473A1 (en) | 2015-07-09 |
EP2855484A4 (en) | 2015-12-16 |
IN2014MN02338A (ja) | 2015-08-14 |
RU2678767C2 (ru) | 2019-02-01 |
US9796716B2 (en) | 2017-10-24 |
KR20150015527A (ko) | 2015-02-10 |
RU2014145285A (ru) | 2016-07-20 |
JP6175495B2 (ja) | 2017-08-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6175495B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害薬 | |
JP6001053B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤 | |
JP6190881B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害薬 | |
CA2667487C (en) | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors | |
EP2694515B1 (en) | Protein kinase inhibitors | |
JP2019527727A (ja) | スピロ環含有化合物およびその薬学的使用 | |
CA2833701A1 (en) | Protein kinase inhibitors | |
CA2779184A1 (en) | Protein kinase inhibitors | |
CA2813299A1 (en) | Protein kinase inhibitors | |
CA2833867A1 (en) | Protein kinase inhibitors | |
WO2014029007A1 (en) | Protein kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160413 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161115 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20161117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170209 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170328 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170614 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170704 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170710 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6175495 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |