JP2009532476A - キナーゼ拮抗剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＰＩ３キナーゼ、ＰＩ３キナーゼおよびチロシンキナーゼ、ＰＤキナーゼおよびｍＴＯＲ、またはＰＩ３キナーゼ、ｍＴＯＲおよびチロシンキナーゼの拮抗剤である新規な化合物を提供する。一態様では、本発明は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合拮抗剤（たとえば、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピラゾロピリミジン拮抗剤、またはＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピロロピリミジン拮抗剤）である新規なキナーゼ拮抗剤を提供する。ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合拮抗剤は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分を含有する化合物である。本発明のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピラゾロピリミジン拮抗剤は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分を含有する置換ピラゾロピリミジン化合物である。

Description

（関連出願への相互参照）
この出願は、２００６年４月４日に出願された米国仮特許出願第６０／７４４，２６９号および２００６年４月４日に出願された米国仮特許出願第６０／７４４，２７０号（これらの両方が、全ての目的に関してその全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
（連邦支援開発研究の下になされた発明に対する権利の記載）
本発明は、国立衛生研究所の許可により支援されたものである（ＡＩ４４００９）。政府は、該発明に対し特定の権利を有する。
（発明の背景）
ホスホイノシチド３−キナーゼ類（ＰＩ３−Ｋ）は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）第二メッセンジャーＰＩ（３）Ｐ、ＰＩ（３，４）Ｐ２、およびＰＩ（３，４，５）Ｐ３（ＰＩＰ３）（Ｆｒｕｍａｎら，１９９８）の合成を触媒する。適切な細胞状況では、これらの３つの脂質は、細胞成長、細胞生存、細胞分化および細胞化学遊走を含む、多様な生理的プロセスをコントロールする（Ｋａｔｓｏら，２００１）。ＰＩ３−Ｋファミリーは、別個の基質特異性、発現パターン、および調整モードに関し、１５個のキナーゼを含む（Ｋａｔｓｏら，２００１）。クラスＩ ＰＩ３−Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γ）は、チロシンキナーゼまたはＰＩＰ３を生成するＧ−タンパク質を結合した受容体によって活性化され、Ａｋｔ／ＰＤＫ１経路、Ｔｅｃファミリーキナーゼ、およびＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼのような下流のエフェクターに関与する。クラスＩＩおよびＩＩＩ ＰＩ３−Ｋは、ＰＩ（３）ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２の合成を介する細胞内輸送において重要な役割を果たす。ＰＩＫＫは、細胞成長（ｍＴＯＲＣ１）またはモニターゲノム保存性（ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫおよびｈＳｍｇ−１）をコントロールするタンパク質キナーゼである。
多様な病態生理においてこれらの酵素の重要性は、ＰＩ３−Ｋファミリーを、薬物標的の新しいクラスとして注目の的としたことである（Ｗａｒｄら，２００３）。この関心は、ｐ１１０αが、原発腫瘍においてしばしば変異を起こす（Ｓａｍｕｅｌｓら，２００４）という最近の発見、およびＰＩ３−Ｋシグナル伝達の阻害剤である、脂質ホスファターゼＰＴＥＮが、普通不活性化された腫瘍抑制因子である（ＣａｎｔｌｅｙおよびＮｅｅｌ，１９９９）という証拠によって、勢いが増した。炎症および自己免疫性疾患（ｐ１１０δ、ｐ１１０γおよびｍＴＯＲ）、血栓症（ｐ１１０β）、ウィルス感染（ＰＩＫＫ類）および癌（ｐ１１０α、ｍＴＯＲ、その他）の治療のための小細胞ＰＩ３−Ｋ阻害剤を開発するための努力が進められた。近年、これらの酵素の第一選択性阻害剤が報告されている（Ｃａｍｐｓら，２００５；非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。
タンパク質チロシンキナーゼ類、タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ類、および脂質キナーゼ類は、細胞活性の調整および増殖において決定的な役割を果たすタンパク質の異なる群である。これらのタンパク質群を抑制する小分子は、機能障害的／病的経路を２つの異なる点で遮断する可能性がある。たとえば、チロシンキナーゼ受容体を介するシグナル伝達は、数種のタイプの癌において、遮断することが知られている。このシグナル伝達経路は、ＰＩ３キナーゼのような下流タンパク質に影響を与える。セリン／スレオニンタンパク質キナーゼｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳類標的としても知られている）を介するシグナル伝達は、細胞成長、細胞増殖、細胞運動、細胞生存、タンパク質合成、および転写を調整することが知られている。ｍＴＯＲ経路の遮断は、種々のヒト疾患プロセス、特に種々のタイプの癌の寄与因子に関係があるとされる。タンパク質チロシンキナーゼおよびＰＩ３キナーゼ、ｍＴＯＲおよびＰＩ３キナーゼ、またはｍＴＯＲ、タンパク質チロシンキナーゼおよびＰＩ３キナーゼの活性をブロックする阻害剤は、２または３つの異なるレベルで、異常シグナル伝達を止める可能性がある。小分子による２倍または３倍抑制は、薬物の潜在能を拡大し、化合物の治療潜在能を増やす。
本発明は、ＰＩ３キナーゼ拮抗剤、ＰＩ３キナーゼおよびチロシンキナーゼ拮抗剤、ＰＩ３キナーゼおよびｍＴＯＲ拮抗剤、ならびにＰＩ３キナーゼ、ｍＴＯＲおよびチロシンキナーゼ拮抗剤の新しい群を提供することによって、当該分野でのこれらおよびその他の必要性に応えるものである。
Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅら，Ｂｌｏｏｄ（２００５）１０６、１４３２−１４４０ Ｊａｃｋｓｏｎら，Ｎａｔ Ｍｅｄ（２００５）１１、５０７−５１４ Ｋｎｉｇｈｔら，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２００４）１２、４７４９−４７５９ Ｌａｕら，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２００５）７、４９３−５００ Ｓａｄｈｕら，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２００３）１７０、２６４７−２６５４
（要旨）
本明細書に記載されるある化合物が、ＰＩ３キナーゼ、ＰＩ３キナーゼおよびチロシンキナーゼ、ＰＩ３キナーゼおよびｍＴＯＲ、あるいはＰＩ３キナーゼ、ｍＴＯＲおよびチロシンキナーゼの拮抗剤となる可能性があることが発見された。
一態様では、本発明は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合拮抗剤（たとえば、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピラゾロピリミジン拮抗剤、またはＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピロロピリミジン拮抗剤）である新規なキナーゼ拮抗剤を提供する。ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合拮抗剤は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分を含有する化合物である。本発明のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピラゾロピリミジン拮抗剤は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分を含有する置換ピラゾロピリミジン化合物である。同様に、本発明のＰＩ３キナーゼ親和性ポケット結合ピロロピリミジン拮抗剤は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分を含有する置換ピロロピリミジン化合物である。
別の態様では、本発明は、以下で規定する、式（Ｉ）の新規なキナーゼ拮抗剤を提供する。
別の態様では、本発明は、ＰＩ３キナーゼ（たとえば、ｐ１１０δキナーゼ）の触媒活性を減少させる方法を提供する。該方法は、ＰＩ３キナーゼを、活性を減少させる量の本発明の化合物（すなわち、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合拮抗剤、または式Ｉの拮抗剤）と接触させる工程を含む。
別の態様では、本発明は、ＰＩ３キナーゼ活性、ＰＩ３キナーゼ活性およびチロシンキナーゼ活性、ＰＩ３キナーゼ活性およびｍＴＯＲ活性、あるいはＰＩ３キナーゼ活性、チロシンキナーゼ活性およびｍＴＯＲ活性が介在する状態を治療する必要がある対象において、該状態を治療する方法を提供する。該方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物（すなわち、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合拮抗剤、または式Ｉの拮抗剤）を、対象に投与することを含む。
（発明の詳細な説明）
Ｉ．定義
本明細書で使用する略語は、化学および生物学における通常の意味を持つ。
置換基が、それらの通常の化学式で左から右に記載されて特定されている場合、それらは、右から左の構造の記載から得られる化学的に同一の置換基も同様に包含し、たとえば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と同じである。
用語「アルキル」は、そのもの、あるいは他の置換基の一部として、他に記載がない限り、直鎖（すなわち、非分岐状）または分岐状鎖、または環状炭化水素ラジカル、あるいはこれらの組み合せを意味し、これらは、完全に飽和していてもよく、一または複数の不飽和を持ってもよく、指定された炭素原子の数を持つ（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）、２価および多価ラジカルである。飽和炭化水素ラジカルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルのような基、たとえばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの相同体および異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１個以上の二重結合または三重結合を持つものである。不飽和アルキル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、およびこれらの高級相同体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキレン」は、そのもの、あるいは他の置換基の一部として、アルキルから誘導される２価のラジカルを意味し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。通常、本発明においては、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、普通８個以下の炭素原子を有する、短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自身または他の用語と組み合わせて、他に記載がない限り、安定な直鎖または分岐状鎖、または環状炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組合せを意味し、少なくとも１個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とで構成され、ここで、窒素、リンおよび硫黄原子は、場合によっては、酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合によっては、四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数を含む）Ｏ、Ｎ、Ｐ、ＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残りと結合する位置に配置されてもよい。例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２個または３個までのヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、そのもの、あるいは他の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される２価のラジカルを意味し、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子が、鎖末端のどちらかまたは両方を占めてもよい（たとえば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基に関して、連結基の配向位置が、連結基の式が記載された方向によって規定されることはない。たとえば、式：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−および−Ｒ’ＯＣ（Ｏ）−の両方を表わす。先に記載したように、本明細書で使用するヘテロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’および／または−ＳＯ２Ｒ’のように、ヘテロ原子を介して分子の残りと結合する基も含む。「ヘテロアルキル」が挙げられ、続けて−ＮＲ’Ｒ’’のような特筆されたヘテロアルキル基が挙げられている場合、用語ヘテロアルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’は、重複でもなく、互いに排他的でもないと理解されるであろう。むしろ、特筆されたヘテロアルキル基は、正確性を増すために挙げられたものである。したがって、本明細書では、用語「ヘテロアルキル」は、−ＮＲ’Ｒ’’などのような特筆されたヘテロアルキル基を除外するように解釈すべきではない。
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ自身または他の用語と組み合わせて、他に記載がない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状の変形体を表わす。さらに、ヘテロシクロアルキルに関して、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合する位置を占めることができる。シクロアルキルの例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例として、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、それぞれ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの２価の誘導体を言う。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自身または他の置換基の部分として、他に記載がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。たとえば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味するが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、他に記載がない限り、ポリ不飽和、芳香族炭化水素置換基であって、単環でも、多環（好ましくは１〜３環）でもよく、互いに縮合（たとえば、ナフチル）または共有結合しているものを意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子（複数の環が存在する場合、各環で）を含有するアリール基（または環）を言い、ここで、窒素および硫黄原子は、場合によっては、酸化されており、および窒素原子（複数を含む）は、場合によっては、四級化している。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りと結合しうる。アリールおよびヘテロアリール基の限定ではない例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル。プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、６−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。したがって、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも２個の二重結合を含む縮合環構造を少なくとも１個含む。先に記載したアリールおよびヘテロアリール環構造のそれぞれに関する置換基は、以下に記載する許容しうる置換基の群から選択される。用語「アリレン」および「ヘテロアリレン」は、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールの２価のラジカルを言う。
簡略のため、用語「アリール」を他の用語と組み合わせて使用する場合（たとえば、アリールオキソ、アリールチオキソ、アリールアルキル）、先に規定したアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」は、炭素原子（たとえば、メチレン基）がたとえば、酸素原子によって置き換えられたアルキル基（たとえば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）のような、アリール基がアルキル基に結合する（たとえば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）ラジカルを含むものを意味する。しかし、本明細書で使用される用語「ハロアリール」は、１個以上のハロゲンで置換されたアリールのみをカバーすることを意味する。
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、特筆する数の員を含む（たとえば「３〜７員」）場合、用語「員」は、炭素またはヘテロ原子を言う。
本明細書で使用される用語「オキソ」は、炭素原子へ二重結合で結合する酸素を意味する。
前記用語（たとえば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、ならびにそれらの２価ラジカル誘導体）は、それぞれ、示されたラジカルの置換形態または非置換形態の両方を含むことを意味する。ラジカルのそれぞれの型に関し、好ましい置換基は、以下の通りである。
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの１価および２価の誘導体ラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環アルケニルとしばしば呼ばれる基を含む）に関する置換基として、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される（これらに限定されない）種々の基の１個以上であり、数は、０〜（２ｍ’＋１）（ここで、ｍ’は、該ラジカル中の炭素原子の総数である）の範囲である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、それぞれ、独立して、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール（たとえば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換または非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、あるいはアリールアルキル基が好ましい。本明細書で使用される「アルコキシ」基は、２価の酸素ラジカルを介して分子の残りに結合するアルキルである。たとえば、本発明の化合物が複数のＲ基を含む場合、各Ｒ基は、独立して選択され、また、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基が複数存在する場合は、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’はそれぞれ独立して選択される。Ｒ’およびＲ’’が、同じ窒素原子に結合する場合、これらは該窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員環を形成しうる。たとえば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニル（これらに限定されない）を含むことを意味する。先の置換基の検討から、用語「アルキル」は、ハロアルキル（たとえば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）、ならびにアシル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）のような、水素基以外の基に結合する炭素原子を含む基を含むことを意味することは、当業者であれば、理解するであろう。
先のアルキルラジカルで記載した置換基と同様、アリールおよびヘテロアリール基（およびこれらの２価の誘導体）に関する例示的な置換基は、種々存在し、たとえば、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキソ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、数は、芳香族環構造の開いた原子価の総数であり；Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるのが、好ましい。たとえば、本発明の化合物が複数のＲ基を含む場合、各Ｒ基は、独立して選択され、また、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基が複数存在する場合は、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’はそれぞれ独立して選択される。
アリールまたはヘテロアリール環の隣り合う原子上の２個の置換基は、場合によっては、式：−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である）の環を形成してもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣り合う原子上の置換基の２個は、場合によっては、式：−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である）の置換基で置き換えられてもよい。そのように形成された新しい環の単結合の１つは、場合によっては、二重結合で置き換えられてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣り合う原子上の２個の置換基は、式：−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ−（式中、ｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で置き換えられてもよい。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれるのが好ましい。
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
本明細書で使用される「アミノアルキル」は、アルキレンリンカーに共有結合しているアミノ基を言う。アミノ基は、−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、通常、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールから選択される）である。
本明細書で使用される「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する。
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（Ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、これらは以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換される。
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、これらは以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換される。
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、これらは、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールおよび非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１個の置換基で置換される。
本明細書で使用される「サイズ限定置換基」は、「置換基」に関して先に記載した置換基であって、各置換または非置換アルキルが置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルである、各置換または非置換ヘテロアルキルが置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキルである、各置換または非置換シクロアルキルが置換または非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルである、および各置換または非置換ヘテロシクロアルキルが置換または非置換４〜８員ヘテロシクロアルキルである置換基全てから選択された基を意味する。
本明細書で使用される「低級置換基」は、「置換基」に関して先に記載した置換基であって、置換または非置換アルキルが置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである、各置換または非置換ヘテロアルキルが置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルである、各置換または非置換シクロアルキルが置換または非置換Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルである、および各置換または非置換ヘテロシクロアルキルが置換または非置換５〜７員ヘテロシクロアルキルである置換基全てから選択される基を意味する。
本発明の化合物は、塩として存在してもよい。本発明は、そのような塩も含む。許容しうる塩形態の例として、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（たとえば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物を含むこれらの混合物、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸のようなアミノ酸の塩が挙げられる。これらの塩類は、当業者に公知の方法によって製造してもよい。ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩のような塩基付加塩、または類似の塩も含まれる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性型を、十分な量の所望の酸と、そのまま、あるいは適切な不活性溶剤中で接触させることにより、得ることができる。許容しうる酸付加塩の例として、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、塩酸、亜リン酸などから誘導されるもの、および有機酸、たとえば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などから誘導される塩が挙げられる。また、アルギネートなどのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含む。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩にでも酸付加塩にでも変換されることができる、塩基および酸性の官能基の両方を含有する。
化合物の中性の形態は、塩と塩基または酸とを接触させ、親化合物を常法で単離することにより、再生するのが好ましい。化合物の親形態は、極性溶剤中での溶解度のような、ある物理的特性において、種々の塩の形態とは異なる。
本発明のある化合物は、非溶媒和形態および水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある化合物は、複数の結晶形態またはアモルファス形態で存在することができる。一般的に、全ての物理的形態は、本発明によって意図される用途に関して等価であり、本発明の範囲内とされるものである。
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合、すなわち、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、位置異性体、絶対立体化学の点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−、あるいはアミノ酸に関して（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義される立体異性体の形態を有し、それぞれの異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物には、不安定すぎて合成および／または単離することができないと、当該分野で知られているものは、含まれない。本発明は、ラセミ形態または光学的に純粋な形態の化合物を含むものである。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用することにより製造することができ、従来の技術を使用して分析することができる。本明細書に記載される化合物が、オレフィン結合を含む、あるいは幾何学的非対称の他の中心を含む場合、他に特筆されていない限り、該化合物は、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
本明細書で使用される用語「互変異性体」は、平衡状態で存在し、１つの異性体の形態から他の形態に簡単に変換する２個以上の構造的異性体のうちの１つを言う。
本発明のある化合物が、互変異性体形態で存在することができ、該化合物のそのような互変異性体形態の全てが本発明の範囲内にあることは当業者には明らかである。
他に記載がない限り、本明細書で示される構造体は、構造体の全ての立体化学形態、すなわち、各不斉中心に関するＲおよびＳ配置も含むものである。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、およびエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。
他に記載がない限り、本明細書で示される構造体は、１個以上の同位体的に豊富な原子の存在においてのみ異なる化合物を含むものである。たとえば、重水素または三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃ−または１４Ｃ−リッチ炭素による置き換え以外は、本発明の構造を有する化合物も、本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１以上の原子が、天然には存在しない割合の原子同位元素を含有してもよい。たとえば、化合物は、たとえばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で放射能標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射能活性があってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
用語「医薬的に許容しうる塩」は、本明細書で開示される化合物に見出される特定の置換基部分によって、酸または塩基で製造される比較的無毒の活性化合物の塩を含むものである。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、中性形態の該化合物を、十分な量の所望の塩基と、そのまままたは適切な不活性溶剤中で接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容しうる塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する場合、中性形態の該化合物を、十分な量の所望の酸と、そのまままたは適切な不活性溶剤中で接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容しうる酸付加塩の例として、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸または亜リン酸などから誘導される塩、比較的無毒性の有機酸、たとえば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などから誘導される塩が挙げられる。また、アルギネートのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩（たとえば、Ｂｅｒｇｅら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９参照）も含む。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩にでも酸付加塩にでも変換されることができる、塩基および酸性の官能基の両方を含有する。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物も提供する。本明細書で記載する化合物のプロドラッグは、生理的条件下で簡単に化学変化を受け、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学または生化学方法により、本発明の化合物に変換することができる。たとえば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を持つ経皮パッチリザーバ中に置かれた場合、本発明の化合物にゆっくり変換されうる。
本明細書で置換基の群に関して使用される場合、用語「ａ」、「ａｎ」または「ａ（ｎ）」は、少なくとも１つを意味する。たとえば、化合物が、「ａｎ」アルキルまたはアリールで置換されている場合、該化合物は、場合によっては、少なくとも１個のアルキルおよび／または少なくとも１個のアリールで置換されている。さらに、ある部分がＲ置換基で置換されている場合、該基は、「Ｒ−置換」と言う。ある部分がＲ−置換である場合、該部分は、少なくとも１個のＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は場合によっては異なる。
本発明の化合物の記載は、当業者に公知の化学結合の原理に限定される。したがって、ある基は数多くの置換基の１個以上で置換されてもよく、該置換は、化学結合の原理に適合し、本質的に不安定でないおよび／または水性、中性およびいくつかの公知の生理的条件のような周辺条件下で不安定ではないであろうと当業者に知られている化合物を与えるように選択される。たとえば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合し、それによって、本質的に不安的な化合物を避ける。
用語「治療すること」または「治療」は、任意の目的物または対象パラメーターを含む、損傷、病変または状態の治療または改善における任意の成功した兆候を言い、たとえば、軽減；緩和；症状の低減または損傷、病変または状態を患者にとってより許容しうるようにすること；変性または減退の速度を遅くすること；変性の最終点をより良好にすること；患者の生理的または心理的健康状態を改善することが挙げられる。症状の治療または改善は、健康診断、精神神経検査および／または精神鑑定の結果を始めとする目的物または対象のパラメーターを基にすることができる。たとえば、本明細書に存在するある方法は、癌の発生率を下げるまたは癌の緩和を起こすことによって、癌の治療に成功している。
「有効量」は、疾患の症状（複数を含む）の治療、予防または減少に寄与するのに十分な量である。「有効量」は、「治療的に有効な量」と言ってもよい。症状（複数を含む）（およびこの言葉と文法的に等価のもの）の「減少」は、症状（複数を含む）の重篤度または頻度の減少、または症状（複数を含む）の消滅を意味する。薬物の「予防的に有効な量」は、対象に投与した時、薬物が、意図した予防的効果、たとえば、疾患の発症（または再発）を防ぐまたは遅らせる、あるいは疾患またはその症状の発症（または再発）の可能性を減少させる効果を有する量である。１回の用量の投与によって完全な予防的効果が起こるとは限らず、一連の連続的な用量の投与の後に初めて起こってもよい。したがって、予防的に有効量を、１回以上投与してもよい。本明細書で使用される「活性を減少させる量」は、拮抗剤が存在しない場合と比べて酵素の活性を減少させるのに必要な拮抗剤の量を言う。本明細書で使用される「機能遮断量」は、拮抗剤が存在しない場合と比べて破骨細胞または白血球の機能を遮断するのに必要な拮抗剤の量を言う。
本明細書で使用される「拮抗剤」または「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、あるいはＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合拮抗剤（たとえば、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピラゾロピリミジン拮抗剤、またはＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピロロピリミジン拮抗剤）を言う。「式（Ｉ）の化合物」として、以下に記載する式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物が挙げられる。
ＩＩ．キナーゼ拮抗剤
一態様では、本発明は、新規なキナーゼ拮抗剤を提供する。キナーゼ拮抗剤は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合拮抗剤（たとえば、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピラゾロピリミジン拮抗剤、またはＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピロロピリミジン拮抗剤）、あるいは式（Ｉ）の化合物であってもよい。本発明のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合拮抗剤は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分を含有する化合物である。本発明のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピラゾロピリミジン拮抗剤は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分を含有する置換ピラゾロピリミジン化合物である。同様に、本発明のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピロロピリミジン拮抗剤は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分を含有する置換ピロロピリミジン化合物である。
ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分は、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γまたはｐ１１０δキナーゼと接触した時、対応するＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット内の空間を満たす置換基である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット内の少なくとも１個の水分子を置き換える。また、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットの一部を形成するアミノ酸１個以上と相互作用する。ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットの記載、および置換基がＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット内の空間を満たしているかどうかを測定する方法を以下に述べる。
ある実施形態では、本発明のキナーゼ拮抗剤は、式：
Figure 2009532476
 で表わされる。式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ２は、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。Ｘは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−である。Ｒ３６は、ハロゲン、−ＮＲ３７Ｒ３８、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、水素または非置換アルキルである。Ｒ２は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分であってもよい。
ある実施形態では、Ｒ３６は−ＮＨ２である。したがって、キナーゼ拮抗剤は、式：
Figure 2009532476
 で表わされてもよい。
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、式（Ｉ）で先に定義した通りである。ある実施形態では、Ｘは＝Ｎ−である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）のある実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｒ３−置換または非置換アルキル、Ｒ３−置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ３−置換または非置換シクロアルキル、Ｒ３−置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３−置換または非置換アリール、あるいはＲ３−置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ２は、ハロゲン、Ｒ４−置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、＝Ｎ−ＮＨ２、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８、Ｒ１９−置換または非置換アルキル、Ｒ１９−置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ１９−置換または非置換シクロアルキル、Ｒ１９−置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１９−置換または非置換アリール、あるいはＲ１９−置換または非置換ヘテロアリールである。シンボルｎは、０〜２の整数である。
Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ２１、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、＝Ｎ−ＮＨ２、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−ＮＲ２７−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３、Ｒ３４−置換または非置換アルキル、Ｒ３４−置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ３４−置換または非置換シクロアルキル、Ｒ３４−置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３４−置換または非置換アリール、あるいはＲ３４−置換または非置換ヘテロアリールである。シンボルｑは、０〜２の整数を表わす。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、水素、Ｒ３５−置換または非置換アルキル、Ｒ３５−置換または非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、Ｒ３５−置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３５−置換または非置換アリール、あるいはＲ３５−置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ１９、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、あるいは非置換ヘテロアリールである。
ある実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、水素、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、あるいは非置換ヘテロアリールである。Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、水素、非置換アルキル、あるいは非置換ヘテロアルキルであってもよい。
Ｒ１は、Ｒ３−置換または非置換アルキル、Ｒ３−置換または非置換シクロアルキル、あるいはＲ３−置換または非置換アリールであってもよい。またＲ１は、Ｒ３−置換または非置換アルキル、あるいはＲ３−置換または非置換シクロアルキルであってもよい。ある実施形態では、Ｒ１は、Ｒ３−置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＲ３−置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ３−置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＲ３−置換または非置換シクロペンチルである。またＲ１は、メチルあるいは非置換Ｃ３−Ｃ６分岐状アルキル（たとえば、イソプロピル、イソブチルなど）であってもよい。
ある実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１９−置換または非置換アルキル、Ｒ１９−置換または非置換シクロアルキル、あるいはＲ１９−置換または非置換アリールである。またＲ３は、Ｒ１９−置換または非置換アルキル、Ｒ１９−置換または非置換シクロアルキル、あるいはＲ１９−置換または非置換アリールであってもよい。ある実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１９−置換または非置換アルキル、またはＲ１９−置換または非置換シクロアルキルである。
Ｒ１９は、非置換アルキルまたは非置換シクロアルキルでもよい。一実施形態では、Ｒ１９は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルあるいは非置換シクロペンチルである。
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｒ４−置換アリール、あるいはＲ４−置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ２は、Ｒ４−置換フェニル、Ｒ４−置換または非置換ナフチル、Ｒ４−置換または非置換ピリジニル、Ｒ４−置換または非置換ピリミジニル、Ｒ４−置換または非置換チオフェニル、Ｒ４−置換または非置換フラニル、Ｒ４−置換または非置換インドリル、Ｒ４−置換または非置換ベンゾオキサジアゾリル、Ｒ４−置換または非置換ベンゾジオキソリル、Ｒ４−置換または非置換ベンゾジオキサニル、Ｒ４−置換または非置換チアナフタニル、Ｒ４−置換または非置換ピロロピリジニル、Ｒ４−置換または非置換インダゾリル、Ｒ４−置換または非置換テトラヒドロナフタレニル、Ｒ４−置換または非置換キノリニル、Ｒ４−置換または非置換キノキサリニル、Ｒ４−置換または非置換ピリドピラジニル、Ｒ４−置換または非置換キナゾリノニル、Ｒ４−置換または非置換クロメノニル、Ｒ４−置換または非置換ベンゾイソキサゾリル、Ｒ４−置換または非置換イミダゾピリジニル、Ｒ４−置換または非置換ベンゾフラニル、Ｒ４−置換または非置換ジヒドロ−ベンゾフラニル、Ｒ４−置換または非置換ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、Ｒ４−置換または非置換ベンゾイミダゾロニル、あるいはＲ４−置換または非置換ベンゾチオフェニルである。
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｒ４−置換フェニル、Ｒ４−置換または非置換ピロールピリジニル、Ｒ４−置換または非置換キノリニル、Ｒ４−置換または非置換インダゾリル、Ｒ４−置換または非置換キノリニルインドリル、あるいはＲ４−置換または非置換ナフチルである。Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２０、あるいは−ＮＲ２２Ｒ２３でもよい。また、Ｒ４は、ハロゲンまたは−ＯＲ２０でもよい。
ある実施形態では、Ｒ２は、式：
Figure 2009532476
 で表わされる。式（ＩＩＩ）で、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、独立して、＝ＣＨ−、＝ＣＲ４−または＝Ｎ−である。各Ｒ４は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の記載で先に定義した通りである。環Ａは、置換または非置換ヘテロアリール、あるいは置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。ある実施形態では、環Ａは、６〜７員ヘテロシクロアルキル、あるいは６〜７員ヘテロアリールである。したがって、ある実施形態では、環Ａは、部分的または完全に不飽和の６−または７−員環である。
Ｒ２０は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。また、Ｒ２０ は、単に水素またはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、式：
Figure 2009532476
 で表わされる。式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で、Ｒ４は、存在しない、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいは−ＯＲ２０である。ハロゲンは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであってもよい。ある実施形態では、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。他の実施形態では、ハロゲンはＦである。Ｒ２０は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、６−ヒドロキシナフチル、非置換７−アザインドール、非置換インドリル、非置換インダゾリル、または非置換キノリニルである。
ある実施形態では、Ｒ２は、式：
Figure 2009532476
 で表わされる。式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）において、Ｒ２０は、先に定義した通りである。先のＲ２０の記載にしたがって、各Ｒ２０は、場合によっては異なることに注意すべきである。シンボルｚは、１〜５の整数（たとえば、１または２）である。ある実施形態では、Ｒ２０は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（たとえば、メチルまたはエチルのようなＣ１−Ｃ５アルキル）である。
ある実施形態では、Ｒ２は、式：
Figure 2009532476
 で表わされる。先の式（ＩＸ）および（Ｘ）において、Ｒ２０は、先に、たとえば、先の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の記載に定義した通りである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物に関し、先に記載した各置換基は、少なくとも１個の置換基で置換されている。さらに具体的には、ある実施形態では、先に記載した置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、それぞれ、少なくとも１個の置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基の少なくとも１個、あるいは全てが、少なくとも１個のサイズ限定置換基で置換されている。あるいは、これらの基の少なくとも１個の、あるいは全てが、少なくとも１個の低級置換基で置換されている。
先に記載した化合物の他の実施形態では、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
あるいは、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の表１に列挙される化合物の任意のものあるいは全てを含む。
ＩＩＩ．ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット
本明細書で使用される用語「ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット」は、「親和性ポケット」と表記されている図２Ａ、２Ｃおよび２Ｄに示された軽く影になった部分に相当する、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γおよびＰ１１０δ内の空隙を言う。図２Ａ、２Ｃおよび２Ｄは、ｐ１１０γ結晶構造のコンピュータモデルを示す。ｐ１１０γにおいて、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットの表面は、少なくとも部分的に、Ｋ８３３、Ｄ９６４、Ｉ８７９およびＤ８４１（ｐ１１０γ番号付与、図８参照）の側鎖によって、結合される。ｐ１１０δの対応する空隙の表面は、少なくとも部分的に、Ｋ７７９、Ｄ９１１、Ｉ８２５およびＤ７８７（ｐ１１０δ番号付与，図７参照）の側鎖によって結合される。ｐ１１０α内の対応する空隙は、少なくとも部分的に、Ｋ８０２、Ｄ９３３、Ｉ８４８およびＤ８１０（ｐ１１０α番号付与、図９参照）の側鎖によって結合される。ｐ１１０β内の対応する空隙は、少なくとも部分的に、Ｋ８０５、Ｄ９３７、Ｉ８５１およびＤ８１３（ｐ１１０β番号付与、図１０参照）の側鎖によって結合される。ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットは、ＡＴＰによって接触しない。
ｐ１１０δのＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットは、本明細書では、ｐ１１０δ親和性ポケットと言ってもよい。同様に、ｐ１１０γのＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットは、本明細書では、ｐ１１０γ親和性ポケットと言ってもよい。ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットは、リシン７７９を含み、これは、コンピュータモデルによれば、ＰＩＫ−９０のピリジン窒素およびＰＩ１０３のフェノール酸素と結合する水素を形成し（図２Ｄ）、どちらもｐ１１０δの阻害剤である。これらのコンピュータモデルの結果に基づいて、以下に詳細に述べるように、新規な拮抗剤を、ＰＩＫ−３９およびＩＣ８７１１４の化学構造を基に設計した。
図２Ｃに示すように、ＰＩＫ−３９は、ＰＩ３−キナーゼを結合するポケット部分を含有しない。さらに図３Ａに示すように、ＩＣ８７１１４は、ｐ１１０δのＡＴＰ結合領域において、Ｅ８８０およびＶ８８２への接触を保つが、ＰＩ３−キナーゼ結合ポケット部分は持たない。ＩＣ８７１１４のピラゾロピリミジンのＣ３でｍ−フェノール（ＰＩ３−キナーゼ結合ポケット部分）を挿入することにより、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットは接触し（図３Ａ）、その結果、ｐ１１０δ阻害力価を６０倍増大させる。
先に記載したように、ＰＩ３−キナーゼ結合ポケット部分は、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γまたはｐ１１０δと接触した時、対応するＰＩ３−キナーゼ結合ポケット内の空間を満たす置換基である。たとえば、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分は、ｐ１１０δと接触した時、ｐ１１０α親和性ポケット内の空間を満たす置換基である。同様に、ｐ１１０α親和性ポケット結合部分は、ｐ１１０αと接触した時、ｐ１１０α親和性ポケット内の空間を満たす置換基である。
ある実施形態では、ＰＩ３−キナーゼ結合ポケット部分は、さらに、ＰＩ３−キナーゼ結合ポケットの一部を形成するアミノ酸と相互作用（たとえば、結合）する。いくつかの関連のある実施形態では、該相互作用は、水素結合、ファン・デル・ワールス相互作用、イオン結合、共有結合（たとえば、ジスルフィド結合）または疎水性相互作用である。
ＩＶ．ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット内を満たす空間の判定
ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分がＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット内の空間を満たすかどうかを判定するために、コンピュータモデリング方法を用いる。問題のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合拮抗剤（すなわち、試験化合物）は、ｐ１１０γのコンピュータ画像に適合する。ｐ１１０γコンピュータ画像を、ＰＩＫ−３９に結合するヒトｐ１１０γの溶解した共結晶構造から誘導する。ＰｙＭＯＬ分子グラフィックシステムを使用して、画像を作ってもよい。例を図３Ａに示す。ここでは、ＩＣ８７１１４およびＰＩＫ−２９４が、ｐ１１０γ−ＰＩＫ−３９共結晶から誘導された、ｐ１１０γキナーゼのコンピュータ画像に構築される。Ｋｎｉｇｈｔら，Ｃｅｌｌ１２５：７３３−７４５（２００６）参照。
コンピュータモデルは、通常、総体立体衝突のいかなるものも避け、問題のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合拮抗剤とｐ１１０γタンパク質との間のキー水素結合を満足するように分析される（たとえば、Ｖ８８２およびＭ８０４参照）。ある実施形態では、エネルギー最小化計算を行い、結合エネルギーを最適化する。これらの技術を使用し、当業者は、問題のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合拮抗剤が、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット内の空間を満たすＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分を含むかどうか、簡単に判定することができる。
ある実施形態では、問題のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合拮抗剤を、少なくとも１個の結合（たとえば、水素結合）が、問題のＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合拮抗剤と、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットの一部を形成するアミノ酸との間で形成されるかどうかを判定するために分析する。先に記載したコンピュータモデリング方法を使用し、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットの一部を形成する１個以上のアミノ酸と、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分上の可能性のある接触点との間の距離を測定する。この距離に基づいて、当業者は、少なくとも１個の結合が、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットの一部を形成する１個以上のアミノ酸と、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合部分との間で形成されるかどうかを判定することができる。
Ｖ．一般合成
本発明の化合物は、一般的に周知の合成方法を適切に組み合わせて合成される。本発明の化合物を合成するために有用な技術は、関連分野の当業者には簡単に認識でき、参照可能なものである。以下の検討は、本発明化合物の構築に使用することができる多様な方法のあるものを説明するために提供する。しかし、該検討は、本発明の化合物の製造において有用な反応順序（複数を含む）の範囲を定義するものではない。
Figure 2009532476
 上記スキームＩにおいて、ピラゾロ−またはピロロ−ピリミジンのヨード化は、ｎ−ヨード−スクシンアミドのような適正なヨード化試薬を用いて行う。１−位の形成は、臭素化置換基（たとえば、置換または非置換アルキルブロマイド）のハロゲン置換により行ってもよい。次いで、有機ボロン酸とヨードハライドとの間のパラジウム触媒クロスカップリング（すなわち、スズキカップリング）を用い、３位を形成する。最近の触媒および方法の発展により、スズキカップリング法の適用の可能性は大きく広がり、したがって、反応パターンの範囲は、アリール類に限定されない。カリウムトリフルオロホウ酸エステルおよびオルガノボランまたはボロネートエステル類を、ボロン酸の代わりに使用してもよい。また、いくつかの擬ハライド（たとえば、トリフレート）をカップリングパートナーとして使用してもよい。さらに、スズキカップリング法の情報に関しては、たとえば、Ｋｕｄｏら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４５：１２８２−１２８４（２００６）；Ｋｉｒｃｈｈｏｆｆら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２４：１３６６２−１３６６３（２００２）；Ｗｕら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６８：６７０−６７３（２００３）；およびＭｏｌａｎｄｅｒら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７：８４２４−８４２９（２００２）に見出すことができる。
ＶＩ．方法
別の態様では、本発明は、ＰＩ３キナーゼ（たとえば、ｐ１１０αキナーゼ）の触媒活性を減少させる方法を提供する。該方法は、ＰＩ３キナーゼを、活性を減少させる量の本発明の化合物（すなわち、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合拮抗剤、または式（Ｉ）の化合物）と接触させる工程を含む。ある実施形態では、拮抗剤は、チロシンキナーゼの触媒活性を減少させることができる。ある実施形態では、拮抗剤は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピラゾロピリミジン拮抗剤、またはＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピロロピリミジン拮抗剤である。
ある実施形態では、拮抗剤は、ｐ１１０δ、ｐ１１０βおよび／またはｐ１１０γに対する拮抗作用に関連するｐ１１０αに特異的である。ある実施形態では、ｐ１１０αに関するＩＣ５０が、ｐ１１０δ、ｐ１１０βおよび／またはｐ１１０γに対するＩＣ５０より、少なくとも１．５、２．０、３．０、４．０、５．０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、５００または１０００倍低い。他の実施形態では、ｐ１１０αに対する拮抗剤のＩＣ５０が、１００μＭ、５０μＭ、４０μＭ、３０μＭ、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、５０ｐＭ、１０ｐＭまたは１ｐＭ未満である。
ある実施形態では、拮抗剤は、インシュリン受容体チロシンキナーゼに対する拮抗作用に関連するｐ１１０αに特異的であり、ある実施形態では、ｐ１１０αのＩＣ５０が、インシュリン受容体チロシンキナーゼに対するＩＣ５０より、少なくとも１．５、２．０、３．０、４．０、５．０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、５００または１０００倍低い。他の実施形態では、ｐｌｌ０αに対する拮抗剤のＩＣ５０は、１００μＭ、５０μＭ、４０μＭ、３０μＭ、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、５０ｐＭ、１０ｐＭまたは１ｐＭ未満である。
ある実施形態では、拮抗剤は、チロシンキナーゼの触媒活性を減少する、または減少することができる。ある実施形態では、チロシンキナーゼに対する拮抗剤のＩＣ５０は、１００μＭ、５０μＭ、４０μＭ、３０μＭ、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、５０ｐＭ、１０ｐＭまたは１ｐＭ未満である。いくつかのチロシンキナーゼとして、たとえば、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰｕｂＭｅｄタンパク質受託番号（ＰＰＡＮ）ＡＡＡ７９１８４）、Ａｂｌチロシンキナーゼ（ＣＡＡ５２３８７）、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、造血細胞キナーゼ（ＰＰＡＮ ＣＡＩ１９６９５）、Ｓｒｃ（ＰＰＡＮ ＣＡＡ２４４９５）、血管内皮成長因子受容体２（ＰＰＡＮ ＡＢＢ８２６１９）、血管内皮成長因子受容体−２（ＰＰＡＮ ＡＢＢ８２６１９）、表皮成長因子受容体（ＰＰＡＮ ＡＧ４３２４１）、ＥＰＨ受容体Ｂ４（ＰＰＡＮ ＥＡＬ２３８２０）、幹細胞因子受容体（ＰＰＡＮ ＡＡＦ２２１４１）、チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＴＩＥ−２（ＰＰＡＮ Ｑ０２８５８）、フィン関連チロシンキナーゼ３（ＰＰＡＮ ＮＰ＿００４１１０）、血小板由来成長因子受容体アルファ（ＰＰＡＮ ＮＰ＿９９００８０）、ＲＥＴ（ＰＰＡＮ ＣＡＡ７３１３１）、およびこれらの機能的変異体が挙げられる。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼは、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＥＧＦＲまたはＦｌｔ−３である。
ある実施形態では、拮抗剤は、ｍＴＯＲ（ＰＰＡＮ ＡＡＩ１７１６７）の触媒活性を減少し、または減少することができる。ある実施形態では、ｍＴＯＲに対する拮抗剤のＩＣ５０は、１００μＭ、５０μＭ、４０μＭ、３０μＭ、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、５０ｐＭ、１０ｐＭまたは１ｐＭ未満である。
いくつかの実施形態では、拮抗剤は、ｍＴＯＲの触媒活性を減少し、または減少することができ、ｐ１１０αに関し、ＩＣ５０は、１００μＭ、５０μＭ、４０μＭ、３０μＭ、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、５０ｐＭ、１０ｐＭまたは１ｐＭ未満である。他の実施形態では、拮抗剤は、チロシンキナーゼの触媒活性を減少、または減少することができ、ｐ１１０αに関し、ＩＣ５０は、１００μＭ、５０μＭ、４０μＭ、３０μＭ、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、５０ｐＭ、１０ｐＭまたは１ｐＭ未満である。他の実施形態では、拮抗剤は、チロシンキナーゼ、ｍＴＯＲの触媒活性を減少、または減少することができ、ｐ１１０αに関し、ＩＣ５０は、１００μＭ、５０μＭ、４０μＭ、３０μＭ、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、５０ｐＭ、１０ｐＭまたは１ｐＭ未満である。
別の態様では、本発明は、ＰＩ３キナーゼ活性、ＰＩ３キナーゼ活性およびチロシンキナーゼ活性、ＰＩ３キナーゼ活性およびｍＴＯＲ活性、またはＰＩ３キナーゼ活性、ｍＴＯＲ活性およびチロシンキナーゼ活性が介在する疾患または状態の治療を必要とする対象において、該疾患または状態を治療する方法を提供する。該方法は、治療的に有効な量の拮抗剤を対象に投与することを含む。拮抗剤は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合拮抗剤、あるいは式（Ｉ）の化合物である。ある実施形態では、拮抗剤は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピラゾロピリミジン拮抗剤、またはＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピロロピリミジン拮抗剤である。
また、疾患は、骨吸収障害、慢性骨髄性白血病、異常な炎症、自己免疫性疾患、血栓症または喘息である。また、疾患は、白血病、癌腫および肉腫、たとえば、脳の癌、胸の癌、子宮頸部の癌、大腸の癌、頭および首の癌、肝臓の癌、腎臓の癌、肺の癌、小細胞肺の癌、メラノーマ、中皮腫の癌、卵巣の癌、肉腫、胃の癌、子宮の癌および神経髄芽腫を始めとするある種の癌または癌転移である。追加の例として、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、癌、悪性膵島インスラノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前癌皮膚病変、睾丸の癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、泌尿生殖器の癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌腺および外分泌腺すい臓の腫瘍、および前立腺癌が挙げられる。ある実施形態では、疾患は、肝臓癌、大腸癌、乳癌、メラノーマ、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病または非小細胞性肺癌から選択される。
別の態様では、本発明は、白血球の機能を遮断する、または破骨細胞の機能を遮断する方法を提供する。該方法は、白血球または破骨細胞を、機能を遮断する量の拮抗剤と接触させることを含む。拮抗剤は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合拮抗剤、または式（Ｉ）の化合物である。ある実施形態では、拮抗剤は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピラゾロピリミジン拮抗剤、またはＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピロロピリミジン拮抗剤である。
ＶＩＩ．医薬製剤
別の態様では、本発明は、拮抗剤を、医薬的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。当業者は、医薬組成物が、先に記載した本発明のＰＩ３−キナーゼ拮抗剤の医薬的に許容しうる塩を含むことを理解するであろう。
治療および／または診断用途において、本発明の化合物は、全身的、および局所的または局在的投与を含む種々のモードの投与のために製剤化することができる。方法および製剤化は、一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０編）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出すことができる。
本発明による化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。たとえば、成人ヒトの治療において、０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ／日、および５〜４０ｍｇ／日の用量が、使用してもよい用量の例である。最も好ましい用量は、１０〜３０ｍｇ／日である。正確な用量は、投与の経路、化合物が投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、および担当医の選択および経験に依る。
医薬的に許容しうる塩は、一般的に、当業者に周知であり、例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシレート、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭素化物、エデト酸カルシウム、ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアラサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチアン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、またはテオクル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。他の医薬的に許容しうる塩類は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０編）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出すことができる。好ましい医薬的に許容しうる塩として、たとえば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸、塩酸塩、マレイン酸塩、メシレート、ナプシレート、パモ酸塩（エンボン酸塩）、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩または酒石酸塩が挙げられる。
治療される具体的な条件に依るが、薬剤は、液体または固体投薬形態に製剤化され、全身的または局所的に投与されてもよい。薬剤は、たとえば、当業者に公知の時間的または持続性低放出形態で送達されてもよい。製剤および投与の技術については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０編）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出すことができる。適切な経路として、経口投与、口腔投与、スプレー吸入投与、舌下投与、直腸投与、経皮投与、経膣投与、経粘膜投与、経鼻投与または腸管投与；筋肉内注射、皮下注射、髄内注射、およびくも膜下注射、直接心室内注射、静脈注射、関節内注射、胸骨内注射、滑膜内注射、肝臓内注射、病巣内注射、頭蓋内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、眼内注射を始めとする、非経口送達、または他の伝達モードが挙げられる。
注射に関し、本発明の薬剤は、水溶液、たとえば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩緩衝液のような生理適合性緩衝液で製剤化および希釈してもよい。経粘膜投与に関し、浸透すべきバリアに適正な浸透剤が、製剤化において使用される。該浸透剤は、一般的に当該分野で公知である。
本発明の実施のために、本発明で開示される化合物を、全身投与に適切な投薬形態に製剤化するために、医薬的に許容しうる不活性な担体を使用することは、本発明の範囲内である。担体の適正な選択および適切な製造法によって、本発明の組成物、特に溶液としての製剤を、静脈注射のように、非経口的に投与することができる。化合物は、当該分野で周知の医薬的に許容しうる担体を使用して、簡単に経口投与に適した投薬形態に製剤化することができる。そのような担体により、本発明の化合物は、治療すべき対象（たとえば、患者）による経口摂取のために、錠剤、ピル、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとすることができる。
経鼻または吸入送達に関しても、本発明の薬剤を、当業者に公知の方法で製剤化することができ、たとえば、生理食塩水のような可溶化、希釈または分散物質、ベンジルアルコールのような防腐剤、吸収促進剤およびフルオロカーボンを挙げることができるが、これらに限定されない。
本発明における用途に適切な医薬組成物として、意図する目的が達成できる有効量の活性成分が含有された組成物が挙げられる。有効量の決定は、特に本明細書にある詳細な開示に照らし、当業者の能力の範囲内で十分である。
活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、賦形剤および活性化合物を医薬的に使用することができる製剤に加工するのを容易にする補助剤を含む適切な医薬的に許容しうる担体を含有してもよい。経口投与用に調製された製剤は、錠剤、糖衣錠、カプセルまたは溶液の形態でもよい。
活性化合物と固体賦形剤とを組合せ、場合によっては得られた混合物を顆粒化し、望ましい場合は適切な補助剤を加えた後、混合物顆粒を加工して、錠剤または糖衣剤コアを得ることによって、経口用途用の医薬製剤を得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトールを始めとする糖類のような充填剤；セルロース製剤、たとえば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル−セルロース（ＣＭＣ）および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）である。望ましい場合は、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸またはアルギン酸塩（たとえばアルギン酸ナトリウム）のような崩壊剤を加えてもよい。
糖衣剤コアは、適切な皮膜を伴って提供される。この目的のため、濃縮砂糖溶液を使用してもよく、これは、場合によっては、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶剤または溶剤混合物を含有してもよい。識別のため、または投与活性化合物の異なる組合せを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣剤皮膜に加えてもよい。
経口的に使用することができる医薬製剤として、ゼラチンで作られたプッシュ−フィット型カプセル、およびゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤で作られた軟質密閉カプセルが挙げられる。プッシュ−フィット型カプセルは、活性成分を、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、および場合によっては安定剤と組み合わせて含有することができる。軟質カプセルでは、活性化合物を、脂肪族油類、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような適切な液体に溶解または懸濁してもよい。さらに、安定剤を加えてもよい。
特定の状態、あるいは治療または予防すべき疾患状況によっては、該状態を治療または予防するために通常投与される追加の治療剤を、本発明の阻害剤とともに投与してもよい。たとえば、増殖性疾患および癌を治療するために、化学療法剤または他の抗増殖剤を、本発明の阻害剤と組み合わせてもよい。公知の化学療法剤の例として、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、および白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の阻害剤と組み合わせてもよい他の薬剤の例として、抗炎症剤、たとえば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、たとえば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン；神経栄養因子、たとえば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネル遮断剤、リルゾール、および抗パーキンソン剤；心血管疾患の治療剤、たとえば、β−遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断剤およびスタチン類；肝臓疾患の治療剤、たとえば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウィルス剤；血液障害の治療剤、たとえば、コルチコステロイド、抗白血病剤および成長因子；糖尿病の治療剤、たとえば、インシュリン、インシュリンアナログ、αグルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイドおよびインシュリン増感剤；および免疫不全疾患の治療剤、たとえば、γグロブリンが挙げられるが、これらに限定されない。
これらの追加の薬剤は、複数投薬形態レジメンの一部として、組成物とは分離して投与してもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一投薬形態の一部であっても、単一組成物中で、阻害剤とともに混合されていてもよい。
本発明は、例示した実施形態による範囲に限定させるものではなく、これらは本発明のひとつの態様を説明するものである。実際、本明細書に記載されたものの他にも、本発明の種々の修正形態が、今までの記載から、当業者には明らかになるであろう。そのような修正形態も本発明の範囲内に含まれるものである。さらに、本発明の範囲から逸脱しない限り、任意の１以上の本発明の任意の実施形態の特徴を、本発明の任意の他の実施形態の任意の１以上の他の特徴と組み合わせてもよい。たとえば、先に記載した本発明のＰＩ３−キナーゼ拮抗剤は、治療方法および本明細書に記載したキナーゼを阻害する方法に、等しく適用される。本願全体で引用される参考文献は、当該分野の技術のレベルの例示であり、これらは、全目的に関して、先に組み入れることを特筆している、していないにかかわらず、その全体を参照することによって本明細書に組み入れる。
以下の実施例は、本発明のある実施形態を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
一般的方法 使用した全ての化学薬品、試薬および溶剤は、市販のものを購入し、受け取ったまま使用した。ｄＨ２Ｏは、脱イオン水を言う。溶剤の蒸発は、減圧下、ロータリーエバポレータで行った。化合物は、他に記載しない限り、ｄＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ−トリフルオロ酢酸５０：５０：０．１で溶出して、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製した。生成物の分析は、溶離液としてＭｅＣＮ−０．１％ギ酸（種々の比）を使用して、液体クロマトグラフィー質量スペクトロメータ（ＬＣＭＳ）で行った。
Ａ．選ばれた反応手順
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ１８）の合成。２５０ｍＬのホルムアミドと３−アミノ−４−ピラゾールカルボニトリル（２５ｇ，０．２３１ｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で一晩、１８０℃に加熱した。反応系を冷却し、４００ｍＬのｄＨ２Ｏを加えた。得られた固体をろ過し、冷ｄＨ２Ｏで濯いだ。白色固体析出物を集め、一晩真空乾燥し、ＢＡ１８（３９ｇ，１００％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：１３６．１、測定値：１３６．１。
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ１９）の合成。３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｇ，０．０７４ｍｏｌ）およびｎ−ヨード−スクシンアミド（２５ｇ，０．１１１ｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下、一晩８０℃に加熱した。得られた固体をろ過し、冷ＥｔＯＨで濯いだ。生成物を一晩真空乾燥し、ＢＡ１９（２４ｇ，１００％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２６２．０、測定値：２６２．０
３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ１２）の合成。３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｇ，０．００７７ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．２ｇ，０．０３１ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下で８０℃とした。イソプロピルブロマイド（１．０ｇ，０．００８４ｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応系をアルゴン雰囲気下で２時間還流した。固体Ｋ２ＣＯ３を、ろ過により除去した。溶剤を部分的に真空除去した。クエン酸ナトリウム（５０ｍＬ）を加え、反応系をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２，５：９５］を使用して精製し、ＢＡ１２（１．６８ｇ，７２％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３０４．０、測定値：３０４．１。
一般的スズキカップリング。最終生成物（最終生成物の名前および構造に関しては、表１を参照）の生成
３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１当量）をＤＭＥ（１２ｍｌ）に溶解した。ボロン酸（１．１当量）をＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）に溶解し、反応混合物に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，０．２当量）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を反応混合物に加え、アルゴン下、８０℃に加熱し、８時間還流した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、溶剤を除去した。得られた固体（または油状物）をｄＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ−トリフルオロ酢酸、５０：５０：０．１に溶解し、ＨＰＬＣで精製した。精製された生成物（種々の収率）をＬＣＭＳで確認した。
４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（ＢＡ１４）の合成。ベンゼンスルホンアミド−４−ボロン酸ピナコールエステル（２３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系を、アルゴン雰囲気下、一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を、飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ１４（２．２ｍｇ，１０％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３３３．１、測定値：３３３．１。
１−イソプロピル−３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ１５）の合成。２メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系を、アルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ１５（４．３ｍｇ，２０％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３００．１、測定値：３００．２。
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（ＢＡ１７）の合成。６−ヒドロキシナフタレン−２−イル−２−ボロン酸（１５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系を、アルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ１５（４．８ｍｇ，２３％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３２０．１、測定値：３２０．１。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート（ＢＡ２０）の合成。４ ４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−メトキシ−ベンゼンボロン酸（４８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系を、アルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ２０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３９９．２、測定値：３９９．１。
３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ２０ｄ）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート（ＢＡ２０）（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２、ＴＦＡ、Ｓ（ＣＨ２）２、Ｈ２Ｏ（４５：４５：５：５）（１ｍＬ）溶液を、室温で１５分攪拌した。ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を反応系がアルカリ性になるまで加えた。反応系をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ２０ｄを得た。
５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（ＢＡ２１）の合成。２−シアノピリジン５−ボロン酸ピナコールエステル（１８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下８０℃に一晩加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：Ｏ．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ２１（２．５ｍｇ，１４％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２８０．１、測定値：２８０．１。
３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成。（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（２９ｍｇ，５．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系を、アルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ２２（１５．６ｍｇ，６０％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３７８．１、測定値：３７８．０。
３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール（ＢＡ２２）の合成。−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）溶液をアルゴンで洗い流した。反応系をアルゴン雰囲気下に保ちながら、活性炭素（１０ｍＬ）上のＰｄを注意深く加えた。反応系をＨ２ガスで洗い流し、Ｈ２雰囲気下室温で一晩維持した。反応系をセライトでろ過し、ＭｅＯＨで濯ぎ、ＢＡ２２（１５ｍｇ，１００％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２８８．１、測定値：２８８．１。
１−イソプロピル３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ２３）の合成。３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系を、アルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ２３（１３．１ｍｇ，６０％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３１４．０、測定値：３１４．１。
（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）メタノール（ＢＡ２６）の合成。（３−ヒドロキシメチルフェニル）ボロン酸（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系を、アルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を、飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ２６（８．４ｍｇ，４２％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２８３．１、測定値：２８４．２。
３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ベンザミド（ＢＡ３０）の合成。［３−（（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル］ボロン酸（１９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ３０（１７．８ｍｇ，６７％の収率）を得た。
１−（４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）エタノン（ＢＡ３１）の合成。４−アセチルフェニルボロン酸（１２．７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ３１（１２．９ｍｇ，６２％の収率）を得た。
（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）メタノール（ＢＡ３２）の合成。（４−アミノカルボニル−３−クロロフェニル）ボロン酸（１６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ３２（９．７ｍｇ，４２％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３３１．１、測定値：３３１．１。
５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（ＢＡ３４）の合成。５−ホルミル−３−メチルチオフェン−２−ボロン酸（２６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ３４（１４．７ｍｇ，３８％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３０２．１、測定値：３０２．０。
５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フラン−３−カルバルデヒド（ＢＡ３５）の合成。４−ホルミルフラン−２−ボロン酸（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ３５（１３．５ｍｇ，３９％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２７２．１、測定値：２７２．１。
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＢＡ３８）の合成。３−メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸（３２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液を加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ３８（２４．３ｍｇ，５４％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３４７．１、測定値：３４７．０。
３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾニトリル（ＢＡ３９）の合成。３−シアノフェニルボロン酸（２３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２０：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ３９（１４．９ｍｇ，４１％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２７９．１、測定値：２７９．０。
Ｎ−［４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＢＡ４０）の合成。４−メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸（２４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ４０（０．９ｍｇ，３％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３４７．１、測定値：３４７．０。
３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（ＢＡ４１）の合成。ベンゼンスルホンアミド−３−ボロン酸ピナコールエステル（３１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液に、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液を加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２０：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ４１（９．２ｍｇ，２８％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３３３．１、測定値：３３３．０。
２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒド（ＢＡ４２）の合成。５−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル（３１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系を、アルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ４２（１５．２ｍｇ，４５％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３３８．１、測定値：３３８．０。
５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（ＢＡ４３）の合成。Ｎ−Ｂｏｃ−３−ホルミル−５−インドールボロン酸ピナコールエステル（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。精製のＴＦＡでＢｏｃを加水分解し、ＢＡ４３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３２１．１、測定値：３２１．０。
３−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ４４）の合成。ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−ボロン酸（１８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ４４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２９６．１、測定値：２９６．１。
２−（４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）アセトニトリル（ＢＡ４５）の合成。（４−シアノメチルフェニル）ボロン酸（１８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ４５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２９３．１、測定値：２９３．１。
２−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）アセトニトリル（ＢＡ４６）の合成。（３−シアノメチルフェニル）ボロン酸（１８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ４５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２９３．１、測定値：２９３．１。
１−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ４８）の合成。（４−メトキシフェニルボロン酸（１７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ４８（４．５ｍｇ，１６％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２８４．１、測定値：２８４．１。
１−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ４９）の合成。３−メトキシフェニルボロン酸（１７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ４９を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２８４．１、測定値：２８４．０。
１−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ５２）の合成。３−ピリジニルボロン酸（１５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、ＢＡ５２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２５５．１、測定値：２５５．０。
１−イソプロピル−３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ５３）の合成。５−ピリミジニルボロン酸（１５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、ＢＡ５３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２５６．１、測定値：２５６．１。
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ５４）の合成。２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸（２６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ５４（６ｍｇ，１５％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３１２．１、測定値：３１２．０。
１−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）エタノン（ＢＡ５５）の合成。３−アセチルフェニルボロン酸（２３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ５５（７ｍｇ，１８％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２９６．１、測定値：２９６．１。
４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール（ＢＡ５６）の合成。４−ヒドロキシフェニルボロン酸（３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ５６（１２ｍｇ，３２％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２７０．１、測定値：２７０．１。
ＰＩ３−Ｋ／チロシンキナーゼ二重阻害剤の合成
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ１８）の合成。２５０ｍｌのホルムアミドおよび３−アミノ−４−ピラゾールカルボニトリル（２５ｇ，０．２３１ｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で一晩１８０℃に加熱した。反応系を冷却し、４００ｍｌのｄＨ２Ｏを加えた。得られた固体をろ過し、冷ｄＨ２Ｏで濯いだ。白色固体析出物を集め、一晩真空乾燥し、ＢＡ１８（３９ｇ，１００％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：１３６．１、測定値：１３６．１。
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ１９）の合成。３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｇ，０．０７４ｍｏｌ）およびｎ−ヨード−スクシンアミド（２５ｇ，０．１１１ｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下で一晩８０℃に加熱した。得られた固体をろ過し、冷ＥｔＯＨで濯いだ。生成物を一晩真空乾燥し、ＢＡ１９（２４ｇ，１００％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２６２．０、測定値：２６２．０
３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ１２）の合成。３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｇ，０．００７７ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．２ｇ，０．０３１ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下で８０℃とした。イソプロピルブロマイド（１．０ｇ，０．００８４ｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応系をアルゴン雰囲気下で２時間還流した。固体Ｋ２ＣＯ３をろ過によって除去した。溶剤を部分的に真空除去した。クエン酸ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、反応系をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２，５：９５］を用いて精製し、ＢＡ１２（１．６８ｇ，７２％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３０４．０、測定値：３０４．１。
４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（ＢＡ１４）の合成。ベンゼンスルホンアミド−４−ボロン酸ピナコールエステル（２３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ１４（２．２ｍｇ，１０％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３３３．１、測定値：３３３．１。
１−イソプロピル−３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ１５）の合成。２メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ１５（４．３ｍｇ，２０％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３００．１、測定値：３００．２。
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ナフタレン−２−オール（ＢＡ１７）の合成。６−ヒドロキシナフタレン−２−イル−２−ボロン酸（１５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ１５（４．８ｍｇ，２３％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３２０．１、測定値：３２０．１。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート（ＢＡ２０）の合成。４４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−メトキシ−ベンゼンボロン酸（４８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ２０を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３９９．２、測定値：３９９．１。
３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ２０ｄ）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート（ＢＡ２０）（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２、ＴＦＡ、Ｓ（ＣＨ２）２、Ｈ２Ｏ（４５：４５：５：５）（１ｍｌ）溶液を、室温で１５分攪拌した。ＮａＨＣＯ３（２ｍｌ）を、反応系がアルカリ性になるまで加えた。反応系をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ２０ｄを得た。
２−アミノ−５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール（ＢＡ２０ｄｄ）の合成。ＢＡ２０（ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニルカルバメート（７ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。ＢＢｒ３（０．５００ｍｌ）をシリンジでゆっくり加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で一晩攪拌した。ＢＢｒ３を真空除去し、残った固体をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ２０ｄｄを得た。
５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（ＢＡ２１）の合成。２−シアノピリジン５−ボロン酸ピナコールエステル（１８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ２１（２．５ｍｇ，１４％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２８０．１、測定値：２８０．１。
３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成。（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（２９ｍｇ，５．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ２２（１５．６ｍｇ，６０％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３７８．１、測定値：３７８．０。
３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール（ＢＡ２２）の合成。−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．９ｍｌ）溶液を、アルゴンで洗い流した。反応系をアルゴン雰囲気下に保ちながら、活性炭素（１０ｍＬ）上のＰｄを注意深く加えた。反応系をＨ２ガスで洗い流し、Ｈ２雰囲気下、室温で一晩維持した。反応系をセライトでろ過し、ＭｅＯＨで濯ぎ、ＢＡ２２（１５ｍｇ，１００％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２８８．１、測定値：２８８．１。
１−イソプロピル−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ２３）の合成。３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ２３（１３．１ｍｇ，６０％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３１４．０、測定値：３１４．１。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ＢＡ２４）の合成。５−ベンジルオキシ−１−ＢＯＣ−インドール−２−ボロン酸（３０３ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，５：９５］で精製し、ＢＡ２４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：４９９．２、測定値：４９９．２。
２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−オール（ＢＡ２４ｄｄ）の合成。ＢＡ２４（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン，３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、ギ酸（４．５ｍｌ，１０当量）およびＨＣｌ（０．４５ｍｌ，１当量）の溶液に溶解した。反応系を加熱し、アルゴン雰囲気下で１時間攪拌した。次いで、反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ２４ｄｄを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３０９．１、測定値：３０９．１。
（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）メタノール（ＢＡ２６）の合成。（３−ヒドロキシメチルフェニル）ボロン酸（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ２６（８．４ｍｇ，４２％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２８３．１、測定値：２８４．２。
３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＢＡ３０）の合成。［３−（（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル］ボロン酸（１９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ３０（１７．８ｍｇ，６７％の収率）を得た。
１−（４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）エタノン（ＢＡ３１）の合成。４−アセチルフェニルボロン酸（１２．７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ３１（１２．９ｍｇ，６２％の収率）を得た。
（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）メタノール（ＢＡ３２）の合成。（４−アミノカルボニル−３−クロロフェニル）ボロン酸（１６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液を加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ３２（９．７ｍｇ，４２％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３３１．１、測定値：３３１．１。
５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（ＢＡ３４）の合成。５−ホルミル−３−メチルチオフェン−２−ボロン酸（２６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ３４（１４．７ｍｇ，３８％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３０２．１、測定値：３０２．０。
５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フラン−３−カルバルデヒド（ＢＡ３５）の合成。４−ホルミルフラン−２−ボロン酸（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ３５（１３．５ｍｇ，３９％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２７２．１、測定値：２７２．１。
Ｎ−［３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＢＡ３８）の合成。３−メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸（３２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ３８（２４．３ｍｇ，５４％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３４７．１、測定値：３４７．０。
３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾニトリル（ＢＡ３９）の合成。３−シアノフェニルボロン酸（２３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ３９（１４．９ｍｇ，４１％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２７９．１、測定値：２７９．０。
Ｎ−［４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＢＡ４０）の合成。４−メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸（２４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ４０（０．９ｍｇ，３％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３４７．１、測定値：３４７．０。
３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（ＢＡ４１）の合成。ベンゼンスルホンアミド−３−ボロン酸ピナコールエステル（３１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ４１（９．２ｍｇ，２８％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３３３．１、測定値：３３３．０。
２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒド（ＢＡ４２）の合成。５−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル（３１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ４２（１５．２ｍｇ，４５％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３３８．１、測定値：３３８．０。
５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（ＢＡ４３）の合成。Ｎ−Ｂｏｃ−３−ホルミル−５−インドールボロン酸ピナコールエステル（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。精製からのＴＦＡでＢｏｃを加水分解し、ＢＡ４３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３２１．１、測定値：３２１．０。
３−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ４４）の合成。ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−ボロン酸（１８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ４４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２９６．１、測定値：２９６．１。
２−（４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）アセトニトリル（ＢＡ４５）の合成。（４−シアノメチルフェニル）ボロン酸（１８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ４５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２９３．１、測定値：２９３．１。
２−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）アセトニトリル（ＢＡ４６）の合成。（３−シアノメチルフェニル）ボロン酸（１８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液を加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ４５を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２９３．１、測定値：２９３．１。
１−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ４８）の合成。（４−メトキシフェニルボロン酸（１７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ４８（４．５ｍｇ，１６％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２８４．１、測定値：２８４．１。
１−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ４９）の合成 ３−メトキシフェニルボロン酸（１７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ４９を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２８４．１、測定値：２８４．０。
１−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ５２）の合成。３−ピリジニルボロン酸（１５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、ＢＡ５２を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２５５．１、測定値：２５５．０。
１−イソプロピル３−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ５３）の合成。５−ピリミジニルボロン酸（１５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、ＢＡ５３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２５６．１、測定値：２５６．１。
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ５４）の合成。２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸（２６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ５４（６ｍｇ，１５％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３１２．１、測定値：３１２．０。
１−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）エタノン（ＢＡ５５）の合成。３−アセチルフェニルボロン酸（２３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ５５（７ｍｇ，１８％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２９６．１、測定値：２９６．１。
４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール（ＢＡ５６）の合成。４−ヒドロキシフェニルボロン酸（３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ５６（１２ｍｇ，３２％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２７０．１、測定値：２７０．１。
４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール（ＢＡ５９）の合成。３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２，２：９８］を使用してＲＰによって精製し、ＢＡ５９（２６ｍｇ，２７％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２８８、測定値：２８８。
４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−メチルフェノール（ＢＡ６０）の合成。４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルボロン酸（１１０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２，２：９８］により精製し、ＢＡ６０（４２ｍｇ，２２％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２８４、測定値：２８４。
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ６２）の合成。４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（６１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２，２：９８］で精製し、ＢＡ６２（４０ｍｇ，４４％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３０２、測定値：３０２。
５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロフェノール（ＢＡ６２ｄ）の合成。ＢＡ６２（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で攪拌した。攪拌しながら、ＢＢｒ３（５００ｕＬ，０．５ｍｏｌ）をシリンジでゆっくり加えた。反応系を室温で３時間攪拌し、次いで真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２，２：９８］を使用して精製し、ＢＡ６２ｄ（２３ｍｇ，４４％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２８８．１、測定値：２８８．１。
３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ６３）の合成。２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（８４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２，２：９８］によって精製し、ＢＡ６３（５０ｍｇ，１７％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３２０．１、測定値：３２０．０。
４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，５−ジフルオロフェノール（ＢＡ９３）の合成。３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ６３）（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解し、攪拌しながら、ＢＢｒ３（０．６３０ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくり加えた。反応系を室温で一晩攪拌し、次いで真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）を使用して精製し、ＢＡ９３（６．７ｍｇ，３５％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３０６．１、測定値：３０６．０。
１−イソプロピル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ６４）の合成。３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（１２３ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２，２：９８］によって精製し、ＢＡ６４（７０ｍｇ，８９％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３４４．１、測定値：３４４．０。
１−イソプロピル−３−（２，３−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ６５）の合成。２，３−ジメトキシフェニルボロン酸（１０５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２，２：９８］によって精製し、ＢＡ６５（６３ｍｇ，８８％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３１４．１、測定値：３１４．１。
１−イソプロピル−３−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ６６）の合成。２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル−５−ボロン酸（１０６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２，２：９８］で精製し、ＢＡ６６を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３１６．１、測定値：３１６．０。
１−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ７９）の合成。３−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（５ｇ，０．０２９ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中で攪拌した。ＤＭＦ（９滴，触媒量）、次いで塩化オキサリル（１２．７ｍｌ，０．１４７ｍｏｌ）を加えた。反応系を室温に暖め、次いでアルゴン下１時間攪拌した。反応系を真空濃縮し、３−フルオロ−５−メトキシベンゾイルクロライド（ＢＡ６７）を得た。
マロノニトリル（２．８７ｇ，０．０４４ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、Ｏ℃、アルゴン雰囲気下で攪拌した。パラフィン油中のＮａＨ（４．６４ｇ，０．１１６ｍｏｌ）を溶液に少しずつ加えた。３−フルオロ−５−メトキシベンゾイルクロライド（ＢＡ６７，０．０２９ｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、反応系にゆっくり加えた。反応系を室温に暖め、アルゴン下２４時間攪拌した。１ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）をゆっくり加え、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空濃縮し、２−（（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリル（ＢＡ６９）を得た。
２−（（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリル（ＢＡ６９，０．０２９ｍｏｌ）を、室温でアルゴン雰囲気下、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中で攪拌した。ヒドラジン（１．４ｍｌ，２９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を９０分攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、真空ポンプで一晩乾燥し、中間体５−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＢＡ７３）を得た。ホルムアミド（２０ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩１８０℃に加熱した。反応系を冷却し、ｄＨ２Ｏを加え（４０ｍｌ）、白色析出物を溶液から析出させた。析出物を集め、ｄＨ２Ｏで洗浄した。固体を乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２，１０：９０］で精製し、３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ７５）を得た。
３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ７５，１００ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温でアルゴン雰囲気下攪拌した。ヨードシクロペンタン（０．１３４ｍｌ，１．１６ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、反応系を２時間攪拌した。固体Ｋ２ＣＯ３をろ過によって除去した。溶剤を部分的に真空除去した。クエン酸ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、反応系をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）を使用して精製し、ＢＡ７９を得た。
１−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ７９ｄ）の合成。１−シクロペンチル−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ７９，０．３８６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解した。攪拌しながら、ＢＢｒ３（４ｍＬ，４ｍｏｌ）をシリンジでゆっくり加えた。反応系を室温で２時間攪拌し、次いで真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）を使用して精製し、ＢＡ７９（６９ｍｇ，５７％の収率）を得た。
１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ８０）の合成。３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４００ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１ｇ，６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、室温でアルゴン雰囲気下攪拌した。ヨードシクロペンタン（１．０ｇ，０．００８４ｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応系をアルゴン雰囲気下で２時間還流した。固形Ｋ２ＣＯ３をろ過によって除去した。溶剤を部分的に真空除去した。クエン酸ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、反応系をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ-ＣＨ２Ｃｌ２，５：９５］を使用して精製し、ＢＡ８０（３００ｍｇ，６０％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３３０．０、測定値：３３０．０。
１−（３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）エタノン（ＢＡ８１、ＢＡ８１ｄおよびＢＡ８１ｄｄ）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ８０，１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ-ＣＨ２Ｃｌ２，５：９５］を使用して精製し、ＢＡ８１を得た。ＢＡ８１を、５０：５０のＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡに溶解し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）を使用して精製し、ＢＡ８１ｄを得た。ＢＡ８１ｄをＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解し、攪拌しながら、ＢＢｒ３（４ｍＬ，４ｍｏｌ）をシリンジでゆっくり加えた。反応系を室温で２時間攪拌し、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）を使用して精製し、ＢＡ８１ｄｄを得た。
３−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ８５）の合成。２−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６５ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ８５（２８ｍｇ，３６％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３６２．１、測定値：３６２．０。
３−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−ブロモフェノール（ＢＡ８７）の合成。３−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ８５，０．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解し、攪拌しながら、ＢＢｒ３（１ｍＬ，１ｍｏｌ）をシリンジでゆっくり加えた。反応系を室温で３５分攪拌し、次いで真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）を使用して精製し、ＢＡ８７（１０．７ｍｇ，３１％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３４８．０、測定値：３４８．０。
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ＢＡ８６）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２１２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、ＢＡ８６（９．３ｍｇ，９％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３６２．１、測定値：３６２．０。
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ８９）の合成。Ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ＢＡ８６，９ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を、５０：５０のＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡに溶解し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）を使用して精製し、ＢＡ８９（４．８ｍｇ，７５％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２９３．１、測定値：２９３．０。
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ＢＡ８８）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、ＢＡ８８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：４１９．２、測定値：４１９．１。
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ９４）の合成。Ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ＢＡ８８）を、５０：５０のＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡに溶解し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）を使用して精製し、ＢＡ８９（６．３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３１９．１、測定値：３１９．２。
１−シクロペンチル３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ９０）の合成。３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（４１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．６５ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．９５ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、ＢＡ９０（８．４ｍｇ，２８％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３４０．２、測定値：３４０．１。
３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ９１）の合成。１Ｈ−インドール−４−イル−４−ボロン酸（４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．６５ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．９５ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ９１（１４．６ｍｇ，５０％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２９３．１、測定値：２９３．１。
１−シクロペンチル−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ９２）の合成。１Ｈ−インドール−４−イル−４−ボロン酸（３０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．６５ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．９５ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ９２（２３ｍｇ，９５％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３１９．２、測定値：３１９．１。
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ９５）の合成。２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルボロン酸（３８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．６５ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．９５ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ９５（１５．７ｍｇ，５９％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２９６．１、測定値：２９６．１。
３−（ベンゾフラン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ９６）の合成。５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（５６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．６５ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６ｍｌ）に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．９５ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩８０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ９６（１９ｍｇ，７２％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２９６．１、測定値：２９６．１。
５−（４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−エトキシフェノール（ＢＡ９８）の合成。１−シクロペンチル−３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ３５９，２５ｍｇ，０，０７１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下−１０℃で攪拌した。３０分後、反応系を０℃とし、２．５時間攪拌した。反応系を室温でさらに４時間攪拌し、次いで真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ９８（３ｍｇ，１３％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３４０．１、測定値：３４０．１。
２−（４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）プロパン−１−オール（ＢＡ９９）の合成。３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ２０ｄ）（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．４００ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を７０℃で攪拌した。３−ブロモ−１−プロパノール（０．０５０ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を一晩攪拌した。固体Ｋ２ＣＯ３をろ過によって除去した。溶剤を部分的に真空除去した。クエン酸ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ９９（８．４ｍｇ，２４％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３５７．２、測定値：３５７．１。
３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ１０９）の合成。３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．２５ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。ヨードメタン（１．１７ｍｌ，７．６９ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応系をアルゴン雰囲気下室温で２時間攪拌した。固体Ｋ２ＣＯ３をろ過によって除去した。溶剤を部分的に真空除去した。クエン酸ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、反応系をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２，５：９５］を使用して精製し、ＢＡ１０９（２１２ｍｇ，１０％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２７５．９、測定値：２７５．９。
ＢＡ１０２、ＢＡ１０５−１０８、ＢＡ１１０、ＢＡ１１８、ＢＡ１２８−ＢＡ１３５、ＢＡ１３７、ＢＡ１３９−１４０、ＢＡ１４３、ＢＡ１４７、ＢＡ１４９−ＢＡ１５２、ＢＡ１５６、ＢＡ１５８、ＢＡ１６０−ＢＡ１６２に関する一般的合成スキーム。ボロン酸（２．５当量）のＥｔＯＨ（１．６５ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ１２，１当量）のＤＭＥ（６ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．９５ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩９０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、目的生成物を得た。生成物はＬＣ−ＭＳによって分析した。
ＢＡ１１２、ＢＡ１１５、ＢＡ１２１、ＢＡ１２２、ＢＡ１２４、ＢＡ１３６、ＢＡ１３８、ＢＡ１４１およびＢＡ１４４に関する一般的合成スキーム。ボロン酸（２．５当量）のＥｔＯＨ（１．６５ｍｌ）溶液を、１−シクロペンチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ８０，１当量）のＤＭＥ（６ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．９５ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩９０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、目的生成物を得た。生成物はＬＣ−ＭＳによって分析した。
ＢＡ１１１、ＢＡ１１４、ＢＡ１１６、ＢＡ１１７、ＢＡ１１９およびＢＡ１２０に関する一般的合成スキーム。ボロン酸（２．５当量）のＥｔＯＨ（１．６５ｍｌ）溶液を、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ１０９，１当量）のＤＭＥ（６ｍｌ）溶液に加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．９５ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下一晩９０℃に加熱した。冷却した後、反応系を飽和ＮａＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、目的生成物を得た。生成物はＬＣ−ＭＳによって分析した。
６−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）キノリン−２−アミン（ＢＡ１４６）の合成。３−（２−クロロキノリン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ１３０，５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、アセタミド（１７４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴン雰囲気下、１時間で２００℃に加熱した。反応系を冷却し、次いでＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ１４６（２２ｍｇ，４６％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３２０．２、測定値：３２０．４。
３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ１５４）の合成。４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＢＡ１５０，２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）に溶解した。ヒドラジン１水和物（０．４００ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下１１０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ１５４（１５ｍｇ，７０％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３０９．２、測定値：３０９．４。
４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（ＢＡ１５５＿２）の合成。４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＢＡ１５０，２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。ｔ−ＢｕＯＫ（２４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。次いで、反応系を２４時間１５０℃に加熱した。次いで反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ１５５＿２（２１ｍｇ，８９％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２９５．１、測定値：２９５．４。
３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ１５７＿２）および５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（ＢＡ１５７＿３）の合成。５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＢＡ１５１，２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。ｔ−ＢｕＯＫ（２４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。次いで反応系を２４時間で１５０℃に加熱した。次いで、反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ１５７＿２（７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２９５．１、測定値：２９５．４およびＢＡ１５７＿３（８ｍｇ），ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３１０．１、測定値：３１０．４。
３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＢＡ１５９）の合成。４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（ＢＡ１４９，２０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を、ｎ−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。ヒドラジン１水和物（０．４００ｍｌ）を加え、反応系をアルゴン雰囲気下で１００℃に加熱し、２．５時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＢＡ１５９（１５ｍｇ，７７％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３１２．１、測定値：３１２．４。
４−クロロ−７−メチル−５−（ナフタレン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＺＫ１０２）の合成。４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１９ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、ナフタレン−２−イル−２−ボロン酸（１２．２ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６８．９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６．５ｍｇ，０．００３２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下で一晩還流加熱した。反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＺＫ１０２（５ｍｇ，２６％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２９４．１、測定値：２９４．３。
４−クロロ−７−メチル−５−（３−ビフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＺＫ１０３）の合成。４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、３−ビフェニルボロン酸（７．４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３６．１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．４ｍｇ，０．００１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下で一晩還流加熱した。反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＺＫ１０３（３ｍｇ，２８％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３２０．１、測定値：３２０．０。
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１２５）の合成。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンをギ酸（１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）の溶液に溶解し、２時間還流加熱した。反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製し、ＺＫ１２５（定量的）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２６８．２、測定値：２６８．４。
３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１２６）の合成。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をギ酸（５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）の溶液に溶解し、２．５時間還流加熱した。反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３０４．１、測定値：３０４．３。
３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１２７）の合成。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をギ酸（１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）の溶液に溶解し、２．５時間還流加熱した。反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２２６．１、測定値：２２６．３。
３−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１２８）の合成。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２３ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）の溶液に溶解し、２時間還流加熱した。反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２０：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２５７．１、測定値：２５７．３。
３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１２９）の合成。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２１ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）の溶液に溶解し、２時間還流加熱した。反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２５６．１、測定値：２５６．３。
３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１３０）の合成。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２１ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）の溶液に溶解し、３０分還流加熱した。反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：Ｏ．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２５７．１、測定値：２５７．３。
３−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１３１）の合成。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）の溶液に溶解し、３０分還流加熱した。反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３８６．１、測定値：３８６．２。
３−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１３２）の合成。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）の溶液に溶解し、３０分還流加熱した。反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２４０．１、測定値：２４０．４。
２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール（ＺＫ１３３）の合成。１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール（５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）の溶液に溶解し、３０分還流加熱した。反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２２８．１、測定値：２２８．３。
３−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１３４）の合成。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、ギ酸（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）の溶液に溶解し、３０分還流加熱した。反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２２６．１、測定値：２２６．３。
３−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１３５）の合成。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、ギ酸（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）の溶液に溶解し、３０分還流加熱した。反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ＭＨ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２２７．１、測定値：２２７．３。
３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１３６）の合成。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）の溶液に溶解し、３０分還流加熱した。反応系から、ＺＫ１３６および３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール（ＺＫ１３８）の混合物を得た。反応系を真空濃縮し、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＺＫ１３６：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３１８．１、測定値：３１８．３。ＺＫ１３８：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２２８．１、測定値：２２８．３。
３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１３７）の合成。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）の溶液に溶解し、還流加熱した。反応を３０分進行させ、次いで真空濃縮し、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２２７．１、測定値：２２７．３。
３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１３９）の合成。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）の溶液に溶解し、還流加熱した。反応を３０分進行させ、次いで真空濃縮し、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２６６．１、測定値：２６６．４。
５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１４０）の合成。４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を７ＮのＮＨ３／Ｍｅ０Ｈに取り、密閉管中１１０℃で一晩加熱した。反応系を真空濃縮し、褐色／オフホワイト固体を得た。
３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１４１）の合成。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、ギ酸（１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）の溶液に溶解し、還流加熱した。反応を３０分進行させ、次いで真空濃縮し、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２２６．１、測定値：２２６．３。
３−（４−ビフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１４２）の合成。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ビフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２２ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）の溶液に溶解し、還流加熱した。反応を３０分進行させ、次いで真空濃縮し、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２８８．１、測定値：２８８．３。
３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１４３）の合成。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９ｍｇ，５４．１ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）の溶液に溶解し、還流加熱した。反応を３０分進行させ、次いで真空濃縮し、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３０４．１、測定値：３０４．３。
１−ベンジル−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１４７）の合成。３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２２０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（７１．８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を６０℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。析出物をろ過により集め、次いでさらにシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、白色固体を得た。
５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１５０）の合成。５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸（２１ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９．３ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下で６０℃に加熱した。反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３３１．１、測定値：３３１．３。
５−（３−ビフェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１５１）の合成。５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、３−ビフェニルボロン酸（１８ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９．３ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下で６０℃に加熱した。反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３０１．１、測定値：３０１．３。
５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１５２）の合成。５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ボロン酸（１６ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９．３ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下で６０℃に加熱した。反応系を真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２８１．１、測定値：２８１．３。
３−（ナフタレン−２−イル）−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１５５）の合成。２−（メトキシ（ナフタレン−６−イル）メチレン）マロノニトリル（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびフェネチルヒドラジン塩化水素（５８．５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（６０μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）に溶解し、１時間還流加熱した。生成物をジエチルエーテルで抽出し、真空濃縮した。次いで濃縮物をホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、一晩１６０〜１８０℃に加熱した。次の日、反応系を冷却し、水に注ぎ入れ、析出した生成物をろ過により集めた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３６６．２、測定値：３６６．２。
１−イソプロピル−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１５６）の合成。２−（メトキシ（ナフタレン−６−イル）メチレン）マロノニトリル（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルヒドラジン塩化水素（４７．３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（１当量）に溶解し、１時間還流加熱した。生成物をジエチルエーテルで抽出し、真空濃縮した。次いでこの濃縮物を、ホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、一晩１６０〜１８０℃に加熱した。次の日、反応系を冷却し、水に注ぎ入れ、析出した生成物をろ過により集めた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３０４．２、測定値：３０４．２。
１−エチル−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１５７）の合成。３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２２０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（３７μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を一晩６０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。析出物をろ過により集めた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２９０．１、測定値：２９０．２。
１−シクロペンチル−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１５８）の合成。３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２２０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルブロマイド（４９．５μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を一晩６０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。析出物をろ過により集めた。ＥＳＩ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３３０．２、測定値：３３０．２。
１−アリル−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１５９）。３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化アリル（２３μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を一晩６０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。析出物をろ過により集めた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３０２．１、測定値：３０２．２。
２−（４−アミノ−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセタミド（ＺＫ１６２）の合成。３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびヨードアセタミド（４６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を一晩６０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。析出物をろ過により集めた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３１９．１、測定値：３１９．２。
１−（シクロプロピルメチル）−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１６５）の合成。３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルブロマイド（２２μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を一晩６０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。析出物をろ過により集めた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３１６．２、測定値：３１６．２。
１−イソペンチル−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１６１）の合成。３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および臭化イソブチルを加えた。反応系を一晩６０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。析出物をろ過により集めた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３３２．２、測定値：３３２．３。
３−（ナフタレン−２−イル）−１−（（Ｅ）−３−フェニルプロペ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１６７）の合成。３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および１−（（Ｅ）−３−ブロモプロペ−１−エニル）ベンゼンを加えた。反応系を一晩６０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。析出物をろ過により集めた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ計算値：３７８．２、測定値：３７８．２。
３−（ナフタレン−２−イル）−１−（プロピ−２−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ１６８）の合成。３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイドを加えた。反応系を一晩６０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。析出物をろ過により集めた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３００．１、測定値：３００．２。
３−エトキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（ＺＫ２９９）の合成。３−エトキシ−４−メトキシ安息香酸（５ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を、火炎乾燥した１５０ｍＬ丸底フラスコ内で、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびベンゼン（２０ｍＬ）の溶液に加えた。無水ＤＭＦ（９滴）を加え、溶液を氷冷した。塩化オキサリル（１１ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応系を室温に暖めた。室温で反応系を９０分攪拌し、次いで真空濃縮し、オフホワイト固体を得た。該固体を高真空ラインに２時間置き、次いでさらに特性確認することなく次の工程に供した。
２−（（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチレン）マロノニトリル（ＺＫ３０１）の合成。ＮａＨ（２．２ｇ，５６ｍｍｏｌ，パラフィン油中６０％分散物）を、氷上で、マロノニトリル（１．８５ｇ，２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。３−エトキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（２５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃でシリンジを用い、第一溶液に滴下した。次いで氷を取り外し、反応を室温で６０分進行させた。１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、オレンジ色の固体を得、これをさらに特性認識することなく、次の工程に供した。
２−（（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリル（ＺＫ３０２）の合成。２−（（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチレン）マロノニトリル（２５．５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１７ｇ，２０４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４８ｍＬ）および水（８ｍＬ）の溶液中で合わせた。硫酸ジメチル（１７ｍＬ，１７８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応系を２時間８０〜９０℃に加熱した。反応系を室温に冷却し、水を加え、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、赤色油状物を得た。該油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，Ｒｆ約０．１）で精製し、白色固体（３．５９ｇ，３工程で５４．５％の収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：２５９．１、測定値：２５９．０。
５−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＺＫ３０３）の合成。２−（（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリル（２００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、イソプロピルヒドラジン塩化水素（８６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中で合わせ、９０分還流加熱した。次いで反応系を室温に冷却し、水を加え、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を濃縮し、さらに特性認識せずに次の工程に供した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３０１．１、測定値：３０１．０。
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＺＫ３０５）の合成。５−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを、ホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、一晩１８０℃に加熱した。次の日、反応系を室温に冷却し、水を加え、析出物をろ過により集めた。次いで析出物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、シリカプラグに通した。次いで、生成物をベンゼンから凍結乾燥し、オフホワイトの固体（４８ｍｇ，２工程で１９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３２８．２、測定値：３２８．０。
５−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（ＺＫ３０４）の合成。２−（（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリル（２００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（０．０５６ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中で組合せ、９０分還流加熱した。次いで、反応系を室温に冷却し、水を加え、水相をＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨＣｌ３で３回抽出した。有機相を濃縮し、さらに特性認識することなく、次の工程に供した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３０３．１、測定値：３０３．０。
２−（４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エタノール（ＺＫ３０６）の合成。５−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを、ホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、一晩１８０℃に加熱した。次の日、反応系を室温に冷却し、水を加え、析出物をろ過により集めた。次いで、析出物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、シリカプラグに通した。次いで、生成物をベンゼンから凍結乾燥し、褐色固体（６．４ｍｇ，２工程で２．５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ計算値：３３０．１、測定値：３３０．０。
Ｂ．構造試験
ｐ１１０γの結晶構造は、単独で、ならびにＡＴＰまたはＬＹ２９４００２およびウォートマンニンのようなｐａｎ特異的阻害剤と組み合わせて報告されてきた（Ｗａｌｋｅｒら，２０００；Ｗａｌｋｅｒら，１９９９）。どのくらいの効力があり、および選択的に阻害剤が結合するかを検討するために、ヒトｐ１１０γに結合された３種のケモタイプ、キナゾリンプリンＰＩＫ−３９、イミダゾピリジンＰＩＫ−９０およびフェニルチアゾールＰＩＫ−９３からのＰＩ３−Ｋ阻害剤の結晶構造を、２．５〜２．６Åの解像度で測定した（図２）。
これらの共結晶構造および保存アリールモルホリンファーマコフォアモデルに基づいて、構造モデルを、ｐ１１０γに結合する３種の追加のケモタイプ：ピリジニルフラノピリミジンＰＩ−１０３、モルホリノクロモンＰＩＫ−１０８、およびモルホリノピラノンＫＵ−５５９３３（図２）に関して作成した。これらの阻害剤のためのモデル構築は、各化合物が、ＬＹ２９４００２に見られる重要なアリールモルホリンファーマコフォアを含有するという観察によって導き出された。
ＰＩＫ−３９は、ｐ１１０δをナノモル濃度の中間で、ｐ１１０γおよびｐ１１０βを約１００倍の濃度で阻害するイソキノリンプリン体であって、１００μＭまでの濃度では、ｐ１１０αを含む他のＰＩ３−Ｋファミリーのいかなるものに対しても活性を示さない（図５）。この化合物の生化学的選択性は、ｐ１１０γを有するその共結晶構造において認められる特殊な結合モードによって達成される（図２Ｃ）。ＰＩＫ−３９のメルカプトプリン部分だけが、ＡＴＰ結合ポケットの内部で接触させ、そしてこの環構造は、約１１０°回転させられ、ＡＴＰのアデニンに対する面から−３５°ねじられる。この配置で、Ｖａｌ８８２およびＧｌｕ８８０の骨格アミドへの水素結合を満足し（これによって、アデニンのＮ１およびＮ６によって作られた水素結合が再現される）。
他のＰＩ３−Ｋ阻害剤構造とは対照的に、ＰＩＫ−３９は、活性部位内部のより深いポケットに接触しない（図２Ｃ、「親和性ポケット」と表記されている軽く影が付いている範囲）。実際、ＰＩＫ−３９のアリール−イソキノリン部分は、ＡＴＰ結合ポケットの入り口まで広がる（図２Ｂ）。この領域で、キナーゼは、Ｍｅｔ８０４がＡＴＰ結合ポケットの天井を形成する「上部」位置から、イソキノリン部分に対して押し込む「下部」位置にシフトする立体配置的再編成を受けることによって阻害剤を収容する。ＰＩＫ−３９構造に特有（図２Ｂ）のこの動きの効果は、ＡＴＰ結合部位への入り口で、Ｍｅｔ８０４とＴｒｐ８１２との間に新しい疎水性ポケットを作り出すことである。この誘導適合ポケットは、約１８０Å２の溶剤接触可能な阻害剤面積の範囲を埋め、活性部位コア内部での限られた接触であるにもかかわらず、ＰＩＫ−３９にナノモルレベルの親和性を達成可能とする。
ｐ１１０γに結合されたＰＩＫ−９０およびＰＩＫ−９３化合物の共結晶構造を測定した。ＰＩＫ−９０およびＰＩＫ−９３は、両方とも、Ｖａｌ８８２の骨格アミド窒素への水素結合（図２Ｄ）、全ての公知のＰＩ３−Ｋ阻害剤の間で維持されている相互作用（Ｗａｌｋｅｒら，２０００）を作る。この水素結合に加え、ＰＩＫ−９３は、Ｖａｌ８８２の骨格カルボニルへの第二の水素結合、およびそのスルホンアミド部分とＡｓｐ９６４の側鎖との間に第三の水素結合を作る。ＰＩＫ−９３は、我々のパネルでは最も極性のある阻害剤の１つ（ｃｌｏｇＰ＝１．６９）であり、これらの拡張された極性相互作用は、その限定された疎水性表面の範囲を補うかもしれない。
このより大きな化合物は、より拡大された疎水性相互作用を生み出すが、ＰＩＫ−９０はＰＩＫ−９３に類似した様式で結合し、３２７Ａ２ の溶剤接触可能面の範囲を埋め込む。これを達成するために、ＰＩＫ−９０は、そのピリジン環を、ＰＩＫ−９３によって部分的に接触するが、ＡＴＰに占有されていないより深い空隙に突出させる（図２Ｄ，軽く影が付いた円）。この領域で、ＰＩＫ−９０のピリジン環は、Ｌｙｓ８３３に対する水素結合を作る姿勢になっており、このピリジン窒素が炭素により置き換えられ、親和性に関し１００倍の損失となることを我々は発見した（ＰＩＫ−９５，図４）。ＰＩ−１０３、第三の多標的ＰＩ３Ｋ阻害剤は、フェノールを、アリールモルホリンファーマコフォアモデルに基づく同じポケットに突出させる（図２Ｄ）。
２種の構造的特徴は、これらの強力な多標的阻害剤を、我々のパネルのより選択的な化合物から区別する。第一に、これらの化合物は、ＡＴＰ結合ポケット内の平らな構造に適合するが、高度に選択的な阻害剤は、ＡＴＰに占められた面から突出する（図２）。第二に、最も強力な阻害剤は、ＡＴＰに接触されないより深い結合ポケットに突出する（図２Ａ）。この親和性ポケットの表面の多くは、Ｉｌｅ８７９の側鎖により提供される。
ＰＩＫ−３９構造におけるメルカプトプリンをアデニンに置き換え、ＩＣ８７１１４のモデルを得た（図３Ａ）。この置換により、ＩＣ８７１１４のアデニンが正しい配向で提供され、これら２つの環系はそれぞれに対して１１０°回転しているにもかかわらず、ＰＩＫ−３９のメルカプトプリンと同じ水素結合が得られた。
他の阻害剤ケモタイプとは異なり、ＰＩＫ−３９は、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットを利用しない（図２Ｃ）。次いで、ＩＣ８７１１４のピラゾロピリミジンアナログ（ＰＩＫ−２９３）およびｍ−フェノールを含有する新規なアナログ（ＰＩＫ−２９４，図３Ａ）のクラスＩ ＰＩ３−Ｋの阻害に関してテストした。ＰＩＫ−２９４は、ＰＩＫ−２９３より６０倍までより強力であった（図３Ａ）。
ｐ１１０γに結合されたＰＩＫ−３９の構造は、誘導ポケットを作るＭｅｔ８０４の立体配置的再編成を明らかにし、我々は、この立体配置的再編成が、ｐ１１０δに関するＰＩＫ−３９の選択性の根底にあるという仮説を立てた。このモデル化の予測は、Ｍｅｔ８０４の変異は、ｐ１１０δ選択的阻害剤の結合を乱す（誘導ポケットに接触する）が、他の群の阻害剤には影響しない（このポケットには接触しない）ということである。モデル化は、Ｍｅｔ８０４のβ分岐状アミノ酸（たとえば、バリンまたはイソロイシン）への変異が、該残基の再編成により形成されたポケットを制限する（図３Ｂ，右）ことを示唆する。したがって、我々は、ｐ１１０δにおける対応する残基（Ｍｅｔ７５２）を、これらのキナーゼを発現し、精製するバリンまたはイソロイシンに変異させ、これらのＰＩ３−Ｋ阻害剤に対する感応性に関してテストした（図３Ｂ）。我々は、Ｍ７５２ＩおよびＭ７５２Ｖｐ１１０δは、ｐ１１０δ選択的阻害剤ＰＩＫ−３９およびＩＣ８７１１４に対して抵抗性があるが、ｐ１１０α／多標的阻害剤ＰＩＫ−９０、ＰＩＫ−９３およびＰＩ−１０３に対する選択性を保持することを発見した。このケモタイプ特異的抵抗性は、誘導性の選択性ポケットのゲーティングにおいて、Ｍｅｔ７５２の特殊な役割をサポートする。
拮抗剤モデル化は、ＰｙＭＯＬ分子グラフィックスシステムを使用して行った。Ａｐｏ（１Ｅ８Ｙ）、ＡＴＰ（１Ｅ８Ｘ）、ウォートマンニン（１Ｅ７Ｕ）、ＬＹ２９４００２（１Ｅ７Ｖ）、クエルセチン（１Ｅ８Ｗ）、ミリセチン（１Ｅ９０）、およびスタウロスポリン（１Ｅ８Ｚ）、ＰＩＫ−９０、ＰＩＫ−９３、およびＰＩＫ−３９結合形態を始めとする、全てのｐ１１０γ結晶構造（括弧内ＰＤＢコード）は、ＰｙＭＯＬの位置合わせ機能を使用して構造的に整列させた。阻害剤ＰＩＫ−１０８、ＫＵ−５５９３３およびＰＩ−１０３のモデルは、ＰｙＭＯＬのフラグメント構築機能を使用して、ＬＹ２９４００２アリールモルホリン骨格（１Ｅ７Ｖ）の頂部に構築した。阻害剤ＩＣ８７１１４のモデルは、ＰＩＫ−３９アリール−イソキノリン骨格の頂部に同様に構築した。
ＰＩＫ−９０構造は、ＰＩＫ−１０３のフェノール部分を収納するのに必要な、拡大した親和性ポケットを含有するので、ＰＩ−１０３のモデルは、ＰＩＫ−９０に結合されたｐ１１０γのタンパク質構造に組み込んだ（そうしないと、ＰＩＫ−９０ｐ１１０γ構造は、ＬＹ２９４００２結合ｐｌｌ０γ構造に比べて、アリーモルホリン（ａｒｙｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）結合領域において、いかなる立体配置的な相違を発現しない）。これらの阻害剤は、アデニン平面から飛び出す嵩高い基を持ち、特殊な「Ｍｅｔ８０４下部」誘導適合ポケットを利用する可能性があるので、ＰＩＫ−１０８、ＫＵ−５５９３３およびＩＣ８７１１４のモデルは、ＰＩＫ−３９に結合されたｐ１１０γのタンパク質構造に組み込んだ。全ての阻害剤モデルにおいて、タンパク質構造および阻害剤結合モードの選択は、広範な生理化学的ＳＡＲおよび阻害剤の幾何形体に基づく。タンパク質構造および阻害剤モデルは、結合エネルギーを最適化するために最小化しなかったが、総体立体障害クラッシュを避け、重要な水素結合を満足するために注意を払った。
Ｃ．ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５α、およびｐ１１０γアッセイ
クラスＩ ＰＩ３−Ｋを、それぞれ、購入（ｐ１１００α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５αはＵｐｓｔａｔｅ社から、およびｐ１１０γはＳｉｇｍａ社から）し、あるいは先に記載したように発現させた（Ｋｎｉｇｈｔら，２００４）。ＩＣ５０値を、脂質キナーゼ活性用の標準ＴＬＣアッセイ（以下に記載）または高処理膜捕獲アッセイのいずれかを使用して測定した。キナーゼ反応を、キナーゼ、阻害剤（２％ＤＭＳＯ：最終濃度）、緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，１０ｍＭのＭｇＣｌ２）、および新しく超音波処理したホスファチジルイノシトール（１００μｇ／ｍｌ）を含有する反応混合物を生成することにより、行った。反応は、図５に示すように、１０μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰを含有するＡＴＰを、最終濃度１０または１００μＭに添加することにより開始し、室温で５分間進行させた。次いで、ＴＬＣ分析に関して、反応を１０５μｌの１ＮのＨＣｌ、次いで１６０μｌのＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１：１）を添加することにより終結させた。２相混合物をボルテックスし、簡単に遠心分離し、先端がＣＨＣｌ３で前もって被覆された、ゲルを充填したピペットを使用して、有機相を新しい管に移した。この抽出物をＴＬＣプレート上にスポットし、ｎ−プロパノール：１Ｍの酢酸の６５：３５溶液中で、３〜４時間成長させた。次いでＴＬＣプレートを乾燥し、ＰｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒスクリーン（Ｓｔｏｒｍ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）に暴露し、定量した。各化合物について、キナーゼ活性を、試験した最も高い濃度（通常、２００μＭ）から２倍希釈を示す、１０〜１２の阻害剤濃度で測定した。有意な活性を示した化合物に関し、ＩＣ５０測定を２〜４回繰り返した。報告した数値は、これら独立した測定の平均である。
結果を以下の表２に記載する。
Ｄ．Ａｂｌアッセイ
阻害剤（最終濃度：１０μＭ）を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（γ−３２Ｐ−ＡＴＰの２．５μＣｉ）、および０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイにおいて、組換え完全長ＡｂｌまたはＡｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（Ｕｐｓｔａｔｅ社）に対して３回アッセイした。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、ホスホアクセプター（２００μＭ）として使用した。反応をホスホセルロースシート上にスポットすることにより終結させ、これを０．５％リン酸で洗浄した（約６回、それぞれ、５〜１０分）。シートを乾燥し、移行放射性をホスホルイメージングで定量した。
結果を以下の表３に記載する。
Ｅ．Ｈｃｋアッセイ
Ｈｃｋ：阻害剤（最終濃度：１０μＭ）を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（γ−３２Ｐ−ＡＴＰの２．５μＣｉ）、および０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイ中で、組換え完全長Ｈｃｋに対して３回アッセイした。最適化Ｓｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫを、ホスホアクセプター（２００μＭ）として使用した。反応を、ホスホセルロースシート上にスポットさせることにより終結させ、これを０．５％リン酸で洗浄した（約６回、それぞれ、５〜１０分）。シートを乾燥し、移行放射性をホスホルイメージングで定量した。
結果を以下の表３に記載する。
Ｆ．インシュリン受容体（ＩＲ）アッセイ
Ｉ阻害剤（最終濃度：１０μＭ）を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（γ−３２Ｐ−ＡＴＰの２．５μＣｉ）、および０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイ中で、組換えインシュリン受容体キナーゼドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ社）に対して３回アッセイした。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ社；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用した。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることにより終結させ、これをｌＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄した（約６回、それぞれ、５〜１０分）。シートを乾燥し、移行放射性をホスホルイメージングで定量した。
結果を以下の表４に記載する。
Ｇ．Ｓｒｃアッセイ
Ｓｒｃ、Ｓｒｃ（Ｔ３３８Ｉ）：阻害剤（最終濃度：１０μＭ）を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（γ−３２Ｐ−ＡＴＰの２．５μＣｉ）、および０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイ中で、組換え完全長ＳｒｃまたはＳｒｃ（Ｔ３３８Ｉ）に対して、３回アッセイした。最適Ｓｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫを、ホスホアクセプター（２００μＭ）として使用した。反応を、ホスホセルロースシート上にスポットすることにより終結させ、これを、０．５％リン酸で洗浄した（約６回、それぞれ、５〜１０分）。シートを乾燥し、移行放射性をホスホルイメージングで定量した。
結果を以下の表３に記載する。
Ｈ．ＤＮＡ−ＰＫ（ＤＮＡＫ）アッセイ
ＤＮＡ−ＰＫはＰｒｏｍｅｇａ社から購入し、ＤＮＡ−ＰＫアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して、製造業者の指示に従ってアッセイした。
結果を表２に示す。
Ｉ．ｍＴＯＲアッセイ
阻害剤（最終濃度：５０μＭ〜０．００３μＭ）を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭの０．０１％Ｔｗｅｅｎ、１０μＭのＡＴＰ（μ−３２Ｐ−ＡＴＰの２．５μＣｉ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイ中で、組換えｍＴＯＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に対してテストした。ラット組換えＰＨＡＳ−１／４ＥＢＰ１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用した。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることにより終結させ、これを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄した（約６回、それぞれ、５〜１０分）。シートを乾燥し、移行放射性をホスホルイメージングで定量した。
結果を以下の表４に記載する。
Ｊ．血管内皮成長受容体
血管内皮成長受容体２（ＫＤＲ）：阻害剤（最終濃度：５０μＭ〜０．００３μＭ）を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（μ−３２Ｐ−ＡＴＰの２．５μＣｉ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイ中で、組換えＫＤＲ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に対してテストした。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ社；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用した。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることにより終結させ、これを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄した（約６回、それぞれ、５〜１０分）。シートを乾燥し、移行放射性をホスホルイメージングで定量した。
結果を以下の表３に記載する。
Ｋ．エフリン受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）アッセイ
阻害剤（最終濃度：５０μＭ〜０．００３μＭ）を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（μ−３２Ｐ−ＡＴＰの２．５μＣｉ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイ中で、組換えエフリン受容体Ｂ４キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に対してテストした。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ社；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用した。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることにより終結させ、これを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄した（約６回、それぞれ、５〜１０分）。シートを乾燥し、移行放射性をホスホルイメージングで定量した。
結果を以下の表３に記載する。
Ｌ．表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）アッセイ
阻害剤（最終濃度：５０μＭ〜０．００３μＭ）を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（μ−３２Ｐ−ＡＴＰの２．５μＣｉ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイ中で、組換えＥＧＦ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に対してテストした。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ社；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用した。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることにより終結させ、これを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄した（約６回、それぞれ、５〜１０分）。シートを乾燥し、移行放射性をホスホルイメージングで定量した。
結果を以下の表３に記載する。
Ｍ．ＫＩＴアッセイ
阻害剤（最終濃度：５０μＭ〜０．００３μＭ）を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０μＭのＡＴＰ（μ−３２Ｐ−ＡＴＰの２．５μＣｉ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイ中で、組換えＫＩＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に対してテストした。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ社；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用した。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることにより終結させ、これを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄した（約６回、それぞれ、５〜１０分）。シートを乾燥し、移行放射性をホスホルイメージングで定量した。
結果を以下の表４に記載する。
Ｎ．ＲＥＴアッセイ
阻害剤（最終濃度：５０μＭ〜０．００３μＭ）を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（μ−３２Ｐ−ＡＴＰの２．５μＣｉ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイ中で、組換えＲＥＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に対してテストした。最適Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用した。反応を、ホスホセルロースシート上にスポットすることにより終結させ、これを０．５％リン酸で洗浄した（約６回、それぞれ、５〜１０分）。シートを乾燥し、移行放射性をホスホルイメージングで定量した。
結果を以下の表４に記載する。
Ｏ．血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）アッセイ
阻害剤（最終濃度：５０μＭ〜０．００３μＭ）を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（μ−３２Ｐ−ＡＴＰの２．５μＣｉ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイ中で、組換えＰＤＧ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に対してテストした。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用した。反応を、ホスホセルロースシート上にスポットすることにより終結させ、これを０．５％リン酸で洗浄した（約６回、それぞれ、５〜１０分）。シートを乾燥し、移行放射性をホスホルイメージングで定量した。
結果を以下の表４に記載する。
Ｐ．ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）アッセイ
阻害剤（最終濃度：５０μＭ〜０．００３μＭ）を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（μ−３２Ｐ−ＡＴＰの２．５μＣｉ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイ中で、組換えＦＬＴ−３キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に対してテストした。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター（２００μＭ）として使用した。反応を、ホスホセルロースシート上にスポットすることにより終結させ、これを０．５％リン酸で洗浄した（約６回、それぞれ、５〜１０分）。シートを乾燥し、移行放射性をホスホルイメージングで定量した。
結果を以下の表４に記載する。
Ｑ．ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）アッセイ
阻害剤（最終濃度：５０μＭ〜０．００３μＭ）を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０μＭのＡＴＰ（μ−３２Ｐ−ＡＴＰの２．５μＣｉ）、および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するアッセイ中で、組換えＴＩＥ２キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に対してテストした。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ社；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用した。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることにより終結させ、これを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄した（約６回、それぞれ、５〜１０分）。シートを乾燥し、移行放射性をホスホルイメージングで定量した。
結果を以下の表４に記載する。
Ｒ．結果
表１において、化合物は、式：
Figure 2009532476
 で表わされる。Ｒ１およびＲ２は、表１で定義されるとおりである。Ｘは、示されている場合以外は、＝Ｎ−である。Ｒ３６は、示されている場合以外は、−ＮＨ２である。
Figure 2009532476
Figure 2009532476
Figure 2009532476
Figure 2009532476
Figure 2009532476
Figure 2009532476
Figure 2009532476
Figure 2009532476
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Figure 2009532476
Figure 2009532476
Figure 2009532476
Figure 2009532476
Figure 2009532476
Figure 2009532476
Figure 2009532476
Figure 2009532476
 前記表２〜４において、＋＋＋は、ＩＣ５０が１μＭ未満であることを示し；＋＋は、ＩＣ５０が１μＭ〜５０μＭであることを示し；＋は、ＩＣ５０が５０μＭを超えることを示す。
ＩＸ．参考文献
Figure 2009532476
Figure 2009532476
Figure 2009532476
Figure 2009532476
Figure 2009532476
ＰＩ３−Ｋ阻害剤の１１個のケモタイプからの代表的な化合物の構造を説明する。 イソ型選択的ＰＩ３−Ｋ阻害剤の構造を説明する。Ａ．ＡＴＰ結合ポケットの異なる領域を強調した、ｐ１１０γの活性部位におけるＡＴＰの構造。Ｂ．報告された全てのＰＩ３−Ｋ阻害剤共結晶構造の整列配置。Ｍｅｔ８０４は、ＰＩＫ−３９を除く全ての構造において、アップ立体配座を採用する。Ｃ．ｐ１１０γに結合された、イソ型選択的ＰＩ３−Ｋ阻害剤の構造またはモデル。Ｄ．ｐ１１０γに結合された、多標的ＰＩ３−Ｋ阻害剤の構造またはモデル。 選択性およびＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットのプロービングを説明する。Ａ．ｐ１１０γに結合されたＰＩＫ−３９の構造は、ＩＣ８７１１４の結合用のモデルを示す。ＰＩＫ−２９３およびＰＩＫ−２９４は、ＩＣ８７１１４のピラゾロピリミジンアナログである。ＰＩＫ−２９４は、ｍ−フェノールを親和性ポケットに突出させ、この化合物は、クラスＩ ＰＩ３−Ｋに対してより効力がある。Ｂ．（左）ｐ１１０δ阻害剤およびｐ１１０α／多標的阻害剤に関する、突然変異体と野生型の間のＩＣ５０値の比。（中央）野生型、Ｍ７５２ＩおよびＭ７５２Ｖｐ１１０δに対する２つのｐ１１０δ阻害剤の結合に関する用量反応曲線。（右）阻害剤の異なるクラスの結合に関する、ｐ１１０δにおけるＭ７５２ＩおよびＭ７５２Ｖ突然変異体の影響力を示すモデル。 追加のＰＩ３−Ｋ阻害剤および不活性アナログの構造。 脂質キナーゼに対する選択されたＰＩ３−Ｋ阻害剤に関するＩＣ５０値（μＭ）。 ＰＩ３−Ｋ阻害剤によるタンパク質キナーゼの阻害。値は、１０μＭの阻害剤の存在下で残留する％活性で表わす。値は、３回の測定の平均である。ＩＣ５０値は、必要に応じて（）内に示す（μＭ）。 ヒトｐ１１０δキナーゼの配列を記載する。 ヒトｐ１１０γキナーゼの配列を記載する。 ヒトｐ１１０αキナーゼの配列を記載する。 ヒトｐ１１０βキナーゼの配列を記載する。

Claims (46)

  1. 式：
    Figure 2009532476
     を有する化合物であって、式中、
    Ｘは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−であり；
    Ｒ１は、水素、Ｒ３−置換または非置換アルキル、Ｒ３−置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ３−置換または非置換シクロアルキル、Ｒ３−置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３−置換または非置換アリール、あるいはＲ３−置換または非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、ハロゲン、Ｒ４−置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、＝Ｎ−ＮＨ２、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８、Ｒ１９−置換または非置換アルキル、Ｒ１９−置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ１９−置換または非置換シクロアルキル、Ｒ１９−置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１９−置換または非置換アリール、あるいはＲ１９−置換または非置換ヘテロアリール（ここで、ｎは０〜２の整数）であり；
    Ｒ３６は、−ＮＲ３７Ｒ３８またはハロゲンであり；
    Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ２１、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、＝Ｎ−ＮＨ２、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−ＮＲ２７−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３、Ｒ３４−置換または非置換アルキル、Ｒ３４−置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ３４−置換または非置換シクロアルキル、Ｒ３４−置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３４−置換または非置換アリール、あるいはＲ３４−置換または非置換ヘテロアリール（ここで、ｑは０〜２の整数）であり；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、水素、Ｒ３５−置換または非置換アルキル、Ｒ３５−置換または非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、Ｒ３５−置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３５−置換または非置換アリール、あるいはＲ３５−置換または非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ１９、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、あるいは非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ３７およびＲ３８は、水素、ハロゲン、または非置換アルキルである、
    化合物。
  2. Ｒ２が、
    Figure 2009532476
     （式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、独立して、＝ＣＨ−、＝ＣＲ４−、または＝Ｎ−であり；
    環Ａは、部分的または完全に不飽和の６−または７−員環である）である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３が、独立して、水素、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３が、独立して、水素、非置換アルキル、または非置換ヘテロアルキルである請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、Ｒ３−置換または非置換アルキル、Ｒ３−置換または非置換シクロアルキル、あるいはＲ３−置換または非置換アリールである請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、Ｒ３−置換または非置換アルキル、あるいはＲ３−置換または非置換シクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、Ｒ３−置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＲ３−置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、Ｒ３−置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはＲ３−置換または非置換シクロペンチルである請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、メチルまたは非置換Ｃ３−Ｃ６分岐状アルキルである請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、イソプロピルである請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ３が、Ｒ１９−置換または非置換アルキル、Ｒ１９−置換または非置換シクロアルキル、あるいはＲ１９−置換または非置換アリールである請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ３が、Ｒ１９−置換または非置換アルキル、Ｒ１９−置換または非置換シクロアルキル、あるいはＲ１９−置換または非置換アリールである請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、Ｒ１９−置換または非置換アルキル、あるいはＲ１９−置換または非置換シクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ１９が、非置換アルキル、または非置換シクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ１９が、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、または非置換シクロペンチルである請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、Ｒ４−置換アリール、あるいはＲ４−置換または非置換ヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、Ｒ４−置換フェニル、Ｒ４−置換または非置換ナフチル、Ｒ４−置換または非置換ピリジニル、Ｒ４−置換または非置換ピリミジニル、Ｒ４−置換または非置換チオフェニル、Ｒ４−置換または非置換フラニル、Ｒ４−置換または非置換インドリル、Ｒ４−置換または非置換ベンゾオキサジアゾリル、Ｒ４−置換または非置換ベンゾジオキソリル、Ｒ４−置換または非置換ベンゾジオキサニル、Ｒ４−置換または非置換チアナフタニル、Ｒ４−置換または非置換ピロロピリジニル、Ｒ４−置換または非置換インダゾリル、Ｒ４−置換または非置換テトラヒドロナフタレニル、Ｒ４−置換または非置換キノリニル、Ｒ４−置換または非置換キノキサリニル、Ｒ４−置換または非置換ピリドピラジニル、Ｒ４−置換または非置換キナゾリノニル、Ｒ４−置換または非置換クロメノニル、Ｒ４−置換または非置換ベンゾイソキサゾリル、Ｒ４−置換または非置換イミダゾピリジニル、Ｒ４−置換または非置換ベンゾフラニル、Ｒ４−置換または非置換ジヒドロ−ベンゾフラニル、Ｒ４−置換または非置換ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、Ｒ４−置換または非置換ベンゾイミダゾロニル、あるいはＲ４−置換または非置換ベンゾチオフェニルである請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ２が、Ｒ４−置換フェニル、Ｒ４−置換または非置換ピロールピリジニル、Ｒ４−置換または非置換キノリニル、Ｒ４−置換または非置換インダゾリル、Ｒ４−置換または非置換キノリニルインドリル、あるいはＲ４−置換または非置換ナフチルである請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ４が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２０または−ＮＲ２２Ｒ２３である請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ４が、ハロゲン、または−ＯＲ２０である請求項１８に記載の化合物。
  21. Ｒ２０が水素、または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ２０が、水素、または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである請求項２０に記載の化合物。
  23. Ｒ２０が、水素またはメチルである請求項２０に記載の化合物。
  24. Ｒ２が、式：
    Figure 2009532476
     を有し、式中、Ｒ４は、存在しない、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＯＲ２０（式中、Ｒ２０は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  25. Ｒ２が、６−ヒドロキシナフチル、非置換７−アザインドール、非置換インドリル、非置換インダゾリル、または非置換キノリニルである請求項１に記載の化合物。
  26. Ｘが、＝Ｎ−である請求項１に記載の化合物。
  27. Ｒ３６が、−ＮＨ２である請求項１に記載の化合物。
  28. 請求項１の化合物と、医薬的に許容しうる賦形剤とを含む医薬組成物。
  29. ＰＩ３キナーゼの触媒活性を減少させる方法であって、該ＰＩ３キナーゼを、活性を減少させる量の拮抗剤と接触させる工程を含み、該拮抗剤が、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケットに結合する拮抗剤である、方法。
  30. 前記拮抗剤が、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピラゾロピリミジン拮抗剤、またはＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピロロピリミジン拮抗剤である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記拮抗剤が、チロシンキナーゼの触媒活性を減少させることができる、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記拮抗剤が、ｍＴＯＲの触媒活性を減少させることができる、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記拮抗剤が、ｍＴＯＲおよびチロシンキナーゼの触媒活性を減少させることができる、請求項２９に記載の方法。
  34. 前記ＰＩ３キナーゼが、ｐ１１０αである、請求項２９に記載の方法。
  35. ＰＩ３キナーゼの触媒活性を減少させる方法であって、該方法は、該ＰＩ３キナーゼを、活性を減少させる量の拮抗剤と接触させる工程を含み、該拮抗剤が、式：
    Figure 2009532476
     であり、式中、
    Ｘは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−であり；
    Ｒ１は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ３６は、ハロゲン、−ＮＲ３７Ｒ３８、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、
    方法。
  36. Ｒ１が、水素、Ｒ３−置換または非置換アルキル、Ｒ３−置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ３−置換または非置換シクロアルキル、Ｒ３−置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３−置換または非置換アリール、あるいはＲ３−置換または非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ２が、ハロゲン、Ｒ４−置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、＝Ｎ−ＮＨ２、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８、Ｒ１９−置換または非置換アルキル、Ｒ１９−置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ１９−置換または非置換シクロアルキル、Ｒ１９−置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１９−置換または非置換アリール、あるいはＲ１９−置換または非置換ヘテロアリール（ここで、ｎは０〜２の整数）であり；
    Ｒ３６が、ＮＲ３７Ｒ３８、またはハロゲンであり；
    Ｒ４が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ２１、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、＝Ｎ−ＮＨ２、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−ＮＲ２７−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３、Ｒ３４−置換または非置換アルキル、Ｒ３４−置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ３４−置換または非置換シクロアルキル、Ｒ３４−置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３４−置換または非置換アリール、あるいはＲ３４−置換または非置換ヘテロアリール（ここで、ｑは、０〜２の整数）であり；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３が、独立して、水素、Ｒ３５−置換または非置換アルキル、Ｒ３５−置換または非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、Ｒ３５−置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３５−置換または非置換アリール、あるいはＲ３５−置換または非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ１９、Ｒ３４およびＲ３５が、独立して、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ３７およびＲ３８が、水素、ハロゲン、または非置換アルキルである請求項３５に記載の方法。
  37. Ｒ３６が−ＮＨ２である請求項３５に記載の方法。
  38. Ｒ２が、式：
    Figure 2009532476
     を有し、式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、独立して、＝ＣＨ−、＝ＣＲ４−または＝Ｎ−であり；
    環Ａは、部分的または完全に不飽和である６−または７−員環である、請求項３５に記載の方法。
  39. ＰＩ３キナーゼ活性、またはＰＩ３キナーゼ活性およびチロシンキナーゼ活性が介在する疾患の治療を必要とする対象において、該疾患を治療する方法であって、治療的に有効な量の拮抗剤を、該対象に投与することを含み、該拮抗剤が、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピラゾロピリミジン拮抗剤またはＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピロロピリミジン拮抗剤である、方法。
  40. 前記疾患が、肝臓癌、大腸癌、乳癌、メラノーマ、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、または非小細胞性肺癌である請求項３９に記載の方法。
  41. ＰＩ３キナーゼ活性、またはＰＩ３キナーゼ活性およびチロシンキナーゼ活性が介在する疾患の治療を必要とする対象において、該疾患を治療する方法であって、治療的に有効な量の拮抗剤を、該対象に投与することを含み、該拮抗剤が、式：
    Figure 2009532476
     を有し、式中、
    Ｘは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−であり；
    Ｒ１は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ３６は、ハロゲン、−ＮＲ３７Ｒ３８、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである、
    方法。
  42. Ｒ１が、水素、Ｒ３−置換または非置換アルキル、Ｒ３−置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ３−置換または非置換シクロアルキル、Ｒ３−置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３−置換または非置換アリール、あるいはＲ３−置換または非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ２が、ハロゲン、Ｒ４−置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、＝Ｎ−ＮＨ２、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８、Ｒ１９−置換または非置換アルキル、Ｒ１９−置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ１９−置換または非置換シクロアルキル、Ｒ１９−置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１９−置換または非置換アリール、あるいはＲ１９−置換または非置換ヘテロアリール（ここで、ｎは０〜２の整数）であり；
    Ｒ３６は、ＮＲ３７Ｒ３８、またはハロゲンであり；
    Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ２１、−ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、＝Ｎ−ＮＨ２、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−ＮＲ２７−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３、Ｒ３４−置換または非置換アルキル、Ｒ３４−置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ３４−置換または非置換シクロアルキル、Ｒ３４−置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３４−置換または非置換アリール、あるいはＲ３４−置換または非置換ヘテロアリール（ここで、ｑは、０〜２の整数）であり；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３が、独立して、水素、Ｒ３５−置換または非置換アルキル、Ｒ３５−置換または非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、Ｒ３５−置換または非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ３５−置換または非置換アリール、あるいはＲ３５−置換または非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ１９、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、あるいは非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ３７およびＲ３８は、水素、ハロゲンまたは非置換アルキルである、請求項４１に記載の方法。
  43. Ｒ３６が−ＮＨ２である請求項４１に記載の方法。
  44. Ｒ２が、式：
    Figure 2009532476
     を有し、式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、独立して、＝ＣＨ−、＝ＣＲ４−、または＝Ｎ−であり；
    環Ａは、部分的または完全に不飽和の６−または７−員環である、請求項４１に記載の方法。
  45. 前記疾患が、肝臓癌、大腸癌、乳癌、メラノーマ、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、または非小細胞性肺癌である請求項４０に記載の方法。
  46. 白血球の機能を遮断する、または破骨細胞の機能を遮断する方法であって、該白血球または破骨細胞を、機能を遮断する量の拮抗剤と接触させることを含み、該拮抗剤が、ＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピラゾロピリミジン拮抗剤またはＰＩ３−キナーゼ親和性ポケット結合ピロロピリミジン拮抗剤である、方法。
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