JP2016210781A - 特定の化学物質、組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
,971号、2008年9月26日に出願された米国特許仮出願第61/194,294
号および2008年12月5日に出願された米国特許仮出願第61/201,146号の
利益を主張する、2009年1月5日に出願された国際出願PCT/US09/0003
8および2009年1月5日に出願された国際出願PCT/US09/00042と部分
的に継続する、2009年7月15日に出願された米国特許出願公開第12/503,7
76号の利益を主張する。上記に参照された特許出願はすべて、参照によりあらゆる目的
のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
できる。刺激性または阻害性シグナルが、細胞内におよび細胞内で伝達されて細胞内反応
を誘発する過程は、シグナル伝達と呼ばれる。過去数十年にわたり、シグナル伝達事象の
カスケードが解明され、様々な生物学的反応において中心的な役割を担うことが見出され
ている。シグナル伝達経路の様々な成分の欠陥は、多くの形態の癌、炎症性障害、代謝性
障害、血管および神経疾患を含む膨大な数の疾患の原因であることが見出されている。(
非特許文献1)。
ナーゼおよび脂質キナーゼに分類することができ、数種のキナーゼは二重の特異性を示す
。プロテインキナーゼは、他のタンパク質および/またはそれら自体をリン酸化する(す
なわち、自己リン酸化)酵素である。プロテインキナーゼは、一般に、それらの基質利用
に基づいて主な3つの群、すなわち主にチロシン残基で基質をリン酸化するチロシンキナ
ーゼ(例えば、erb2、PDGF受容体、EGF受容体、VEGF受容体、src、a
bl)、主にセリンおよび/またはトレオニン残基で基質をリン酸化するセリン/トレオ
ニンキナーゼ(例えば、mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA−PK、
Akt)、ならびにチロシン、セリンおよび/またはトレオニン残基で基質をリン酸化す
る二重特異性キナーゼに分類することができる。
て得られたリン酸化脂質および脂質由来の生物活性有機分子は、細胞の増殖、遊走、接着
および分化を含む多くの異なる生理学的過程において役割を担っている。数種の脂質キナ
ーゼは膜結合性であり、細胞膜に含まれている、または、それに結合している脂質のリン
酸化を触媒する。そのような酵素の例には、ホスホイノシチド(複数可)キナーゼ(PI
3−キナーゼ、PI4−キナーゼなどの)、ジアシルグリセロールキナーゼおよびスフィ
ンゴシンキナーゼが含まれる。
も高度に変異した系の1つである。PI3Kシグナル伝達は、ヒトの他の多くの疾患にお
ける非常に重要な要素でもある。PI3Kシグナル伝達は、アレルギー性接触皮膚炎、関
節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘
息、糖尿病性合併症に関連する障害、および急性冠不全症候群などの心臓血管系の炎症性
合併症を含む多くの病状に関与している。
ン酸化する細胞内脂質キナーゼの、独特かつ保存されたファミリーの成員である。PI3
Kファミリーは、基質特異性、発現パターンおよび調節様式が明白に異なる15種のキナ
ーゼを含む(Katsoら、2001年)。クラスIのPI3K(p110α、p110
β、p110δおよびp110γ)は、一般に、チロシンキナーゼまたはGタンパク質結
合受容体によって活性化されてPIP3を産生するが、これはAkt/PDK1経路、m
TOR、TecファミリーキナーゼおよびRhoファミリーGTPaseにおけるエフェ
クターなどの下流エフェクターに関与する。クラスIIおよびIIIのPI3−Kは、P
I(3)PおよびPI(3,4)P2の合成を介する細胞内輸送において非常に重要な役
割を担っている。PIKKは、細胞増殖を制御する(mTORC1)、またはゲノムの完
全性をモニターする(ATM、ATR、DNA−PKおよびhSmg−1)プロテインキ
ナーゼである。
学的過程に関与するとされている。PI3Kδは、主に、T細胞、樹状細胞、好中球、肥
満細胞、B細胞およびマクロファージなどの白血球を含む造血細胞内に発現する。PI3
Kδは、T細胞機能、B細胞活性化、肥満細胞活性化、樹状細胞機能および好中球活性な
どの哺乳動物の免疫系機能に一体的に関与している。免疫系機能におけるその一体的役割
により、PI3Kδは、アレルギー反応などの望ましくない免疫反応、炎症性疾患、炎症
媒介性血管形成、関節リウマチ、狼瘡などの自己免疫疾患、喘息、肺気腫および他の呼吸
器疾患に関連する幾つかの疾患にも関与している。免疫系機能に関与する他のクラスIの
PI3KにはPI3Kγが含まれるが、これは、白血球のシグナル伝達においてある役割
を担っており、炎症、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫疾患に関与するとされてい
る。
乳動物標的(mTOR)が含まれる。Aktは、PIP3と結合してAktキナーゼの活
性化をもたらすplckstrin相同(PH)ドメインを有する。Aktは多くの基質
をリン酸化し、多様な細胞反応のPI3Kの中心的下流エファクターである。Aktの重
要な1つの機能は、TSC2のリン酸化および他の機構を介してmTORの活性を増大さ
せることである。mTORは、PI3Kファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン−ト
レオニンキナーゼである。mTORは、細胞成長、細胞増殖、細胞運動および生存を含む
多種多様な生物学的過程に関与するとされいる。mTOR経路の調節異常は、様々な種類
の癌において報告されている。mTORは、増殖因子および栄養シグナルを統合して、タ
ンパク質翻訳、栄養摂取、自食作用およびミトコンドリア機能を調節する多機能キナーゼ
である。
したPI3K阻害薬が、依然必要とされている。本発明はこの要求に対処し、新しいクラ
スのキナーゼ阻害薬を提供することによって関連する利点も提供する。
し、
あり、また、qは、整数0、1、2、3、または4であるであり;
Xは、存在しない、または−(CH(R9))Z−であり、また、zは整数1であり;
Yは、存在しない、または−N(R9)−であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカ
ルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり;
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシまたはニトロであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであ
り;
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、アルコキ
シ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シまたはニトロであり;また、
R9は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキ
ルである。
またzは整数1である。幾つかの実施形態において、Xは存在しない。幾つかの実施形態
において、Xは−(CH(R9))Z−であり、また、zは整数1である。幾つかの実施
形態において、Xは−CH2−、−CH(CH2CH3)、または−CH(CH3)−で
ある。
実施形態において、Yは存在しない。幾つかの実施形態において、Yは−N(R9)−で
ある。幾つかの実施形態において、Yは−NH−、−N(CH3)、または−N(CH2
CH3)−である。
、zは整数1である。また、Yは存在しない、または、−N(R9)−である。特定の実
施形態において、Xは存在せず、かつYはN−(R9)である。特定の実施形態において
、Yは存在せず、かつXは−(CH(R9))Z−である。ここで、zは整数1である。
特定の実施形態においては、XもYも存在する。
、その場合、Yは−NH−である。(例えば、Xは−(CH(R9))Z−であり、かつ
、Yは−NH−である。)特定の実施形態において、Xは−CH2−、−CH(CH2C
H3)または−CH(CH3)−であり、かつ、Yは−NH−である。
CH3)−である。(例えば、Xは−(CH(R9))Z−であり、かつ、Yは−N(C
H3)−である。)特定の実施形態において、Xは−CH2−、−CH(CH2CH3)
または−CH(CH3)−であり、かつ、Yは−N(CH3)−である。
−N(CH2CH3)−である。(例えば、Xは−(CH(R9))Z−であり、かつ、
Yは−N(CH2CH3)−である。)特定の実施形態において、Xは−CH2−、−C
H(CH2CH3)または−CH(CH3)−であり、かつ、Yは−N(CH2CH3)
−である。
H2CH3、−CH(CH2CH3)−NH−または−CH(CH3)−NH−である。
、または式III (b)、式III(c)または式III(d)のプリンである。
、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、また
はヘテロシクロアルキルであり;式III(a)のR11はH、アルキル、ハロ、アミノ
、アミド、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、また式III(a)、式III(c)
または式III (d)のR12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、ア
リール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。幾つか
の実施形態において、Wdは式III(a)のピラゾロピリミジンであり、式中、R11
は、H、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、また
、R12は、シアノ、アミノ、カルボン酸、またはアミドである。
であり、また、R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。]の構造を有する
。幾つかの実施形態において、式Iの化合物は式IV[式中、R11は、H、アルキル、
ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、また、R12は、シアノ
、アミノ、カルボン酸、またはアミドである。
の幾つかの実施形態において、R12はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリ
ール、アリール、またはヘテロシクロアルキルである。式IVの化合物の幾つかの実施形
態において、R12はシアノ、アミノ、カルボン酸、アミド、単環式ヘテロアリール、ま
たは二環式ヘテロアリールである。
(CH3)CH2−である。
Fであり、またR5、R6、R7およびR8は独立して水素である。
れる塩が提供され:
テロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、また、qは、整数0、1、2、3、ま
たは4であり;
Xは、存在しない、または−(CH(R9))2−であり、また、zは整数1であり;
Yは、存在しない、または−N(R9)−であり;
Yが存在しない場合、Wdは、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカ
ルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり;
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシまたはニトロであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであ
り;
R9は、それぞれ、独立して、水素、C1−C10アルキル、シクロアルキルまたはヘテ
ロシクロアルキル(hetercyclooalkyl)であり;また、R12は、H、
アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロア
ルキルまたはシクロアルキルである。
Aの構造を有する。
合物であり;
であり;qは、整数0または1であり;R1は、水素、アルキルまたはハロであり;R2
は、アルキルまたはハロであり;また、R3が、水素、アルキルまたはハロである。幾つ
かの実施形態において、XおよびYの両方が存在する場合、Yは−NH−である。他の実
施形態において、R3は、−H、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−Clまたは−
Fである。さらなる実施形態において、R3は、メチルまたはクロロである。他の実施形
態において、R3はハロアルキルである。例えば、R3は、−CF3、−CH2Fまたは
−CHF2である。
−であって、式中、R9はメチルであり、またz=1であり;また、Wdは
である。
的に許容される塩の構造を有し:
であり;
qは、整数0、1、2、3、または4であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカ
ルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり;
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシまたはニトロであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであ
り;また、
R9は、それぞれ各独立して、水素、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
であり;
qは、整数0または1であり;
R1は、水素、アルキルまたはハロであり;
R2は、アルキルまたはハロであり;また、
R3は、水素、アルキルまたはハロである。
である。場合によって、Wcは、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−Clまたは−
Fの少なくとも1個で置換されている。
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ
、アルコキシカルボニルスルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロである
。例えば、R3は、H、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−Clまたは−Fである
。幾つかの実施形態において、R3は、−CH3または−Clである。他の実施形態にお
いて、R3はハロアルキルである。例えば、R3は、−CF3、−CH2Fまたは−CH
F2である。
態において、R9は−CH2−CH3である。
される。
:
、フルオロ)である式:
(例えば、フルオロ)である、例えば、式:
、IV−A、V、V−A、V−A2、V−B、VIおよびVI−Aを含むがこれらに限定
されない、本明細書において提供されるいずれかの式の1種または複数の化合物を含む医
薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、組成物は液体、固体、半固体、ゲル
、またはエアゾールの形態である。
複数の化合物と接触させるステップを含む、ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ(
PI3キナーゼ)を阻害する方法が提供される。例えば、接触ステップは、式I、I−1
、IV、IV−A、V、V−A、V−A2、V−B、VIおよびVI−Aを含むがこれら
に限定されない、本明細書に提供されるいずれかの式の1種または複数の化合物の使用を
含む。幾つかの実施形態において、接触ステップは、前記PI3キナーゼを含有する細胞
と接触させるステップを含む。本方法の幾つかの実施形態において、阻害は、1種または
複数のPI3キナーゼの異常機能を伴う障害に罹患している対象において行われる。1種
または複数のPI3キナーゼの異常機能を伴う幾つかの例示的疾患は、自己免疫疾患、関
節リウマチ、呼吸器疾患および様々な種類の癌からなる群から選択される。望ましい場合
、本方法で使用される化合物は、式IVの構造を有し、式中、R11はアミノであり、R
12は置換フェニルである。
ている対象において行われ、化合物は式IVの構造を有し、式中、R11はアミノであり
、R12は二環式ヘテロアリールである。
供する。本方法は、前記望ましくない免疫反応を緩和するのに有効な量の式I、I−1、
IV、、IV−A、V、V−A、V−A2、V−B、VIおよび/またはVI−Aの化合
物を含む、本明細書に開示の1種または複数の化合物を、それを必要とする対象に投与す
るステップを含む。幾つかの実施形態において、1種または複数の本化合物は、試験動物
に約30mg/kgBID未満の量で投与される場合に抗TNPIgG3の産生を少なく
とも約5分の1に低減することで証明されるように、T細胞独立性B細胞活性化を阻害す
る。
る。本方法は、17日後に関節の平均直径を少なくとも約10%低減すること、および/
または例えば7日間の治療後に足首の直径を少なくとも5%低減することを含み、数日か
ら数週間の治療後に足首の直径を少なくとも5〜10%以上低減することで証明されるよ
うに、1つまたは複数の関節リウマチの症候を緩和するのに有効となり得る。別の実施形
態において、望ましくない免疫反応は、抗タイプIIコラーゲン抗体の産生の強化により
明らかとなり、1種または複数の主題化合物の使用は、血清抗タイプIIコラーゲンレベ
ルを約10mg/kg未満のED50に低減する。
参照としての援用
本明細書に述べられるすべて刊行物、特許文書および特許出願文書は、あたかもそれぞ
れ個々の刊行物、特許文書および特許出願文書が、参照によって具体的に個々に組み込ま
れることを示すのと同程度に、参照として本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式V−A2の化合物またはその薬学的に許容される塩であって:
ルであり;
qは、整数0、1、2、3、または4であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカ
ルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり;
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシまたはニトロである)であり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであ
り;また、
R9は、それぞれ各独立して、水素、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
Bが、部分、式IIであり:
式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
であり;
qは、整数0または1であり;
R1は、水素、アルキルまたはハロであり;
R2は、アルキルまたはハロであって;また、
R3が、水素、アルキルまたはハロである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Wcがアリールである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
Wcがフェニルである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
Wcがシクロプロピルである、項目2に記載の化合物。
(項目6)
Wcが、-CH3、−CH2CH3、−CF3、−Clまたは−Fの少なくとも1つで
置換されている、項目2に記載の化合物。
(項目7)
R3が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アルコキシカルボニルスルホンアミド、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシまたはニトロである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R3が−H、−CH3、−CH2CH3、−CF3、−Clまたは−Fである、項目1
に記載の化合物。
(項目9)
R3が−CH3または−Clである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
R9が−CH3である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
R9が−CH2−CH3である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
式:
(項目13)
R2が−Hである、項目12に記載の化合物。
(項目14)
式:
(項目15)
式:
(項目16)
R1がHである、項目14に記載の化合物。
(項目17)
R2がハロである、項目14に記載の化合物。
(項目18)
項目1〜17の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目19)
有効量の項目1〜17の化合物とPI3キナーゼを接触させるステップを含む、ホスフ
ァチジルイノシトール−3キナーゼ(PI3キナーゼ)を阻害する方法。
(項目20)
有効量の項目1〜17の化合物と細胞を接触させるステップを含む、前記細胞中に存在
するホスファチジルイノシトール−3キナーゼ(PI3キナーゼ)を阻害する方法
(項目21)
阻害が、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾患、
血栓症および心疾患からなる群から選択される障害に罹患している対象において起こる、
項目19に記載の方法。
(項目22)
第2の治療剤が対象に投与される、項目20に記載の方法。
の特徴および利点のより良好な理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を示
す、以下の詳細な説明および以下の添付の図を参照することによって得られよう。
ただ例として提供されていることが、当業者には明白であろう。ここで、多数の変形、変
更および置換が、本発明から逸脱せずに当業者に想起されよう。本明細書に記載される本
発明の実施形態の様々な代替が、本発明の実施において使用できることを理解されたい。
添付の特許請求の範囲が、本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲
およびそれらの等価物の範囲に含まれる方法および構造は、それによって包含されること
を意図する。
明が属する技術分野の業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で
言及するすべての特許文書および刊行物は、参照によって組み込まれる。
he」は、文脈によって別段示されない限り、複数への言及を含む。
薬学的または化学的化合物または他の部分を指す。非限定的な例には、単純なまたは複雑
な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体
、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素または化学療法化合物が含まれる
。様々な化合物を合成することができ、例えば、核となる構造に基づいて、小分子および
オリゴマー(例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド)、ならびに様々な合成
有機化合物を合成することができる。さらに、植物または動物抽出物などの様々な天然供
給源が、選別のための化合物を提供することができる。当業者には、本発明の薬剤の構造
的性質に関して制限がないことが容易に理解され得る。
害または発現の阻害のいずれによるにせよ、標的タンパク質の生物学的機能を惹起または
増強する能力を有する化合物をいう。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポ
リペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書の好ましいアゴニストは
標的と特異的に相互作用する(例えば、結合する)が、標的ポリペプチドが成員であるシ
グナル伝達経路の他の成員との相互作用によって、標的ポリペプチドの生物学的活性を惹
起または増強する化合物もまた、この定義内に特に含まれる。
的タンパク質の活性の阻害または発現の阻害のいずれによるにせよ、その標的タンパク質
の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」
および「阻害薬」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈において定義され
る。本明細書の好ましいアンタゴニストは標的と特異的に相互作用する(例えば結合する
)が、標的タンパク質が成員であるシグナル伝達経路の他の成員との相互作用によって、
標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も、この定義内に特に含まれる。アンタ
ゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発症、増殖もしくは拡大、
または自己免疫疾患に現れるような望ましくない免疫反応に関連する。
の薬剤を指す。あるクラスの抗癌剤は化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口
、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、口腔内もしくは吸入、または坐剤の形態を含む
様々な方法によって、1種もしくは複数の化学療法薬物および/または他の薬剤を、癌患
者に投与することを意味する。
は、増殖シグナルと一致して細胞の形態が変化した(例えば寸法が増大した)細胞成長も
包含する。
らの文法的に同等の形態は、2種以上の薬剤を動物に投与して、その結果、両方の薬剤お
よび/またはそれらの代謝物が同時に動物内に存在することを包含する。共投与は、別個
の組成物としての同時投与、別個の組成物としての異なる時間での投与、または両方の薬
剤が存在する組成物としての投与を含む。
これらに限定されない、意図した適用を行うのに十分な、本明細書に記載の化合物の量を
指す。治療有効量は、意図した適用(インビトロまたはインビボ)、または治療を受ける
対象および病状、例えば対象の体重および年齢、病状の重症度、投与方式などに応じて変
わり得るが、これは当業者によって容易に決定することができる。この用語は、標的細胞
において特定の反応を誘発する、例えば血小板粘着および/または細胞遊走を低減する用
量にも適用される。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき投与レジメン、
他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、化合物が投与される
組織および化合物が運搬される物理的な送達系に応じて変わる。
」という用語を本明細書中で交換可能に使用する。これらの用語は、有利な結果または所
望の結果(治療的利点および/または予防的利点を含むが、これらに限定されない)を得
るための手法を指す。治療的利益は、処置を受ける基礎障害の根絶または改善を意味する
。また、治療的利益は、患者が依然として基礎障害に罹患し得るにもかかわらず、患者に
改善が認められるような基礎疾患に関連する1つまたは複数の生理学的症候の根絶または
改善をもって達成される。予防的利益のために、この疾患が診断されていない可能性があ
る場合でさえ、特定の疾患の発症の危険がある患者または1つまたは複数の疾患の生理学
的症候が報告された患者に組成物を投与することができる。
利益を含む。予防効果には、疾患または症状の出現の遅延または排除、疾患または症状の
症候の発生の遅延または排除、疾患または症状の進行の遅延、停止、または逆転、または
これらの任意の組み合わせが含まれる。
ンにする塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成す
ることができる。塩が由来し得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸などが含まれる。塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリ
コール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸
、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p
−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、
無機および有機塩基を用いて形成することができる。塩が由来し得る無機塩基には、例え
ば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、
亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれる。塩が由来し得る有機塩基には、例え
ば、特にイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどの、第1級、第2級および第3級アミン
、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など
が含まれる。幾つかの実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウ
ム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩から選択される。
る溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれ
る。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当業界で周知であ
る。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除き、本発明の治療組
成物においてその使用が企図される。補助的な活性成分を組成物に組み込むこともできる
。
細胞内反応を誘発する過程である。シグナル伝達経路のモジュレーターとは、同じ特異的
シグナル伝達経路にマップされた1つまたは複数の細胞タンパク質の活性を調節する化合
物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を増大(アゴニスト)または抑制
(アンタゴニスト)することができる。
される場合、標的との直接的または間接的相互作用を介して、標的外のシグナル伝達活性
と比較して、標的シグナル伝達活性を選択的に低減する薬物の能力を指す。
を指す。
ト治療および獣医学分野の両方に有用となり得る。幾つかの実施形態において、患者は哺
乳動物であり、幾つかの実施形態においては、患者はヒトである。
「放射線療法」は、当業者に公知の常法および組成物を使用して、アルファ粒子放出核種
(例えばアクチニウムおよびトリウム放射性核種)、低線エネルギー付与(LET)放射
体(すなわちベータ放射体)、変換電子放射体(例えば、ストロンチウム−89およびサ
マリウム−153−EDTMP)、または限定されないがX線、ガンマ線および中性子を
含む高エネルギー放射などの放射体に、患者を曝露することを意味する。
生物活性のある化合物に変換できる化合物を指すことを意味する。したがって、「プロド
ラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物活性のある化合物の前駆体を指す。プロ
ドラッグは、対象に投与したときには不活性であり得るが、インビボで、例えば加水分解
によって活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物の生命体での可溶性
、組織適合性または遅延放出の利点をもたらすことが多い(例えば、Bundgard,
H.,Design of Prodrugs (1985), pp. 7−9,
21−24 (Elsevier, Amsterdam). 参照)。 プロドラッグ
の議論は Higuchi, T., et al., ”Pro−drugs as
Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposiu
m Series, Vol. 14, and in Bioreversible
Carriers in Drug Design, ed. Edward B. R
oche, American Pharmaceutical Associatio
n and Pergamon Press, 1987に提示されており、この両方は
、参照によって本明細書に完全に組み込まれる。「プロドラッグ」という用語は、そのよ
うなプロドラッグが哺乳動物の対象に投与された場合に活性化合物をインビボで放出する
、任意の共有結合した担体を含むことも意味する。活性化合物のプロドラッグは、本明細
書で記載の通り、修飾が通例の操作またはインビボのいずれかで親活性化合物に開裂する
ように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって、調製することができる。
プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が何らかの基に結合しており、
活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、開裂して、それぞれ遊離
ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する化合物を含む。プロドラッグ
の例には、限定されないが、アルコールのアセテート、フォーメートおよびベンゾエート
誘導体、または活性化合物のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズア
ミド誘導体などが含まれる。
セイは、対象のアッセイの外側で実施される何らかのアッセイを包含する。インビトロア
ッセイは、生存または死亡細胞を使用する細胞系アッセイを包含する。インビトロアッセ
イは、無傷細胞を使用しない細胞なしのアッセイも包含する。
の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素または三重水素によっ
て水素が置き換えられ、または13C−もしくは14C−に富む炭素によって炭素原子が
置き換えられた、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
然の割合の原子の同位体を含有することもできる。例えば化合物は、例えば三重水素(3
H)、ヨウ素−125(125I)または炭素−14(14C)などの放射性同位体で標
識することができる。本発明の化合物のあらゆる同位体の変形は、それが放射性であろう
となかろうと、本発明の範囲に包含される。
される場合、本明細書の範囲および特定の実施形態のあらゆる組み合わせおよび下位の組
み合わせが含まれることを意図している。「約」という用語は、数値または数値範囲に言
及している場合、言及されている数値または数値範囲が、実験的なばらつき内の(または
統計的実験誤差内の)近似であり、したがってその数値または数値範囲が、例えば記載の
数値または数値範囲の1%から15%の間で変わり得ることを意味する。「含む」という
用語(および「含む」または「有する」または「含有する」などの関連用語)は、記載の
特徴「からなる」または「から実質的になる」ような実施形態、例えば物質の任意の組成
、組成物、方法または過程などの実施形態を含む。
ノシチド3−キナーゼ、PI=ホスファチジルイノシトール、PDK=ホスホノイノシチ
ド依存性キナーゼ、DNA−PK=デオキシリボース核酸依存性タンパク質キナーゼ、P
TEN=第10染色体で欠失があるホスファターゼおよびテンシン相同体、PIKK=ホ
スホイノシチドキナーゼ様キナーゼ、AIDS=後天性免疫不全症候群、HIV=ヒト免
疫不全ウイルス;MeI=ヨウ化メチル;POCl3=オキシ塩化リン;KCNS=イソ
チオシアン酸カリウム;TLC=薄層クロマトグラフィー;MeOH=メタノール;およ
びCHCl3=クロロホルム。
有する。
原子を有する直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す(例えば、C1−C10アルキル)。本
明細書で出現する場合は常に、「1〜10」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指
し、例えば「1〜10の炭素原子」は、そのアルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素
原子、3個の炭素原子等、10を含む最大10個の炭素原子からなり得ることを意味する
が、本発明の定義は、数値範囲が示されていない「アルキル」という用語の出現も包含す
る。幾つかの実施形態において、それはC1−C4アルキル基である。一般的なアルキル
基には、全く限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、イソブチル、ターシャリブチル、ペンチル、イソペンチル
、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが含まれる。アル
キル、例えばメチル(Me)、エチル(Et)、n−プロピル、1−メチルエチル(イソ
プロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)、3−
メチルヘキシル、2−メチルヘキシルなどは、単結合によって分子の残りに結合している
。本明細書において別段の指定がない限り、アルキル基は、独立に、アルキル、ヘテロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−OR
a、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)OR
a、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa
、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NR
a)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa(tは、1または2である)、−S(O
)tORa(tは、1または2である)、−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2
である)、またはPO3(Ra)2であって式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、
フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールアルキルである、1個または複数の置換基によって、場合によって置換されている
。
リールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の1個または複数の置換基によ
って場合によって置換されている−(アルキル)アリール基を指す。
、アリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の1個または複数の置換基
によって場合によって置換されている−(アルキル)ヘタリール基を指す。
「アルキルヘテロシクロアルキル」は、アルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書
に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルにそれぞれ適した置換基とし
て記載の1個または複数の置換基によって場合によって置換されている−(アルキル)ヘ
テロシクリル基を指す。
からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも2個の炭素および少なくとも1個の
炭素炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと
、分岐、直鎖または環式であってよい。
有し、2〜10の炭素原子を有する(すなわちC2−C10アルケニル)、直鎖または分
岐炭化水素鎖基を指す。本明細書で出現する場合は常に、「2〜10」などの数値範囲は
、所与の範囲の各整数を指し、例えば「2〜10個の炭素原子」は、そのアルケニル基が
、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、10を含む最大10個の炭素原子からなり得るこ
とを意味する。特定の実施形態において、アルケニルは、2〜8個の炭素原子を含む。他
の実施形態において、アルケニルは、2〜5個の炭素原子を含む(例えばC2−C5アル
ケニル)。アルケニル、例えばエテニル(すなわちビニル)、プロパ−1−エニル(すな
わちアリル)、ブタ−1−エニル、ペント−1−エニル、ペンタ−1,4−ジエニル等は
、単結合によって分子の残りに結合している。本明細書において別段の指定がない限り、
アルケニル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N
(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O
)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra
)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)
tRa(tは、1または2である)、−S(O)tORa(tは、1または2である)、
−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2である)またはPO3(Ra)2であり、
式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボ
シクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、1個または複数の置
換基によって、場合によって置換されている。
示の通りであり、アルケニルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の
置換基の1個または複数によって場合によって置換されている−(アルケニル)シクロア
ルキル基を指す。
有し、2〜10個の炭素原子を有する(すなわちC2−C10アルキニル)、直鎖または
分岐炭化水素鎖基を指す。本明細書で出現する場合は常に、「2〜10」などの数値範囲
は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「2〜10の炭素原子」は、そのアルキニル基が
、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、10を含む最大10個の炭素原子からなり得るこ
とを意味する。特定の実施形態において、アルキニルは、2〜8の炭素原子を含む。他の
実施形態においては、アルキニルは、2〜5個の炭素原子を含む(例えばC2−C5アル
キニル)。アルキニル、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニ
ル等は、単結合によって分子の残りに結合している。本明細書において別段の指定がない
限り、アルキニル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra
、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−
C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N
(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S
(O)tRa(tは、1または2である)、−S(O)tORa(tは、1または2であ
る)、−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2である)、またはPO3(Ra)2
であって、式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリ
ル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、1個また
は複数の置換基によって、場合によって置換されている。
「アルキニル−シクロアルキル」は、アルキニルおよびシクロアルキルが本明細書に開示
の通りであり、アルキニルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の1
個または複数の置換基によって場合によって置換されている−(アルキニル)シクロアル
キル基を指す。
ってよい単環式または多環式基を指す。シクロアルキル基は3から10の環原子(すなわ
ちシクロアルキル)から有する基を含む。シクロアルキル基は、3〜10の環原子を有す
る基を含む(すなわちC2−C10シクロアルキル)。本明細書で出現する場合は常に、
「3〜10」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「3〜10の炭素原
子」は、そのシクロアルキル基が、3個の炭素原子等、10を含む最大10個の炭素原子
からなり得ることを意味する。幾つかの実施形態において、それはC3−C8シクロアル
キル基である。幾つかの実施形態において、C3−C5シクロアルキル基である。シクロ
アルキル基の例には、限定されないが、以下の部分、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル
、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等が含まれる。本明細書
において別段指定されない限り、シクロアルキル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、
−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、
−OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−
N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)
N(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa(tは、1または2である)、−S(O)t
ORa(tは、1または2である)、−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2であ
る)、またはPO3(Ra)2であって、式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フ
ルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリ
ールアルキルである、1個または複数の置換基によって、場合によって置換されている。
「シクロアルキル−アルケニル」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明
細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した
置換基として記載の1個または複数の置換基によって場合によって置換されている−(シ
クロアルキル)アルケニル基を指す。
「シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアル
キルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれ
ぞれ適した置換基として記載の1個または複数の置換基によって場合によって置換されて
いる−(シクロアルキル)ヘテロシクリル基を指す。
「シクロアルキル−ヘテロアリール」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが
本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適
した置換基として記載の1個または複数の置換基によって場合によって置換されている−
(シクロアルキル)ヘテロアリール基を指す。
造およびそれらの組み合わせの、1〜8の炭素原子を含む基−O−アルキルを指す。それ
らの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ
、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。「低級アルコキシ」は、1〜6の炭素原子を含
有するアルコキシ基を指す。幾つかの実施形態において、C1−C4アルキルは、1〜4
の炭素原子の直鎖および分岐鎖両方のアルキルを包含するアルキル基である。
す(すなわち、−O−(置換アルキル))。本明細書において別段の指定がない限り、ア
ルコキシ基のアルキル部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)
−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)
2、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra
、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(R
a)S(O)tRa(tは、1または2である)、−S(O)tORa(tは、1または
2である)、−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2である)、またはPO3(R
a)2であって、式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボ
シクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、1
個または複数の置換基によって、場合によって置換されている。
るカルボニル炭素を介して結合している式(アルコキシ)(C=O)−の基を指す。した
がって、C1−C6アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニル結合基に結
合している、1〜6の炭素原子を有するアルコキシ基である。「低級アルコキシカルボニ
ル」は、アルコキシ基が低級アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を指す。幾つか
の実施形態において、C1−C4アルコキシは、1〜4の炭素原子の直鎖および分岐鎖両
方のアルコキシ基を包含するアルコキシ基である。
している基(置換アルキル)−O−C(O)−を指す。本明細書において別段の指定がな
い限り、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−
SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−
OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N
(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N
(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa(tは、1または2である)、−S(O)tO
Ra(tは、1または2である)、−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2である
)、またはPO3(Ra)2であって、式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フル
オロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリー
ルアルキルである、1個または複数の置換基によって、場合によって置換されている。
O)−、(アリール)−C(O)−、(ヘテロアリール)−C(O)−、(ヘテロアルキ
ル)−C(O)−および(ヘテロシクロアルキル)−C(O)−を指す。幾つかの実施形
態において、アシルはC1−C10アシル基であり、これは、アシルオキシ基のアルキル
、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子と、アシ
ルのカルボニル炭素、すなわち3個の他の環または鎖原子とカルボニルの総数を指す。R
基がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、
鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書において別段の指定がない限り、アシルオキ
シ基の「R」は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N
(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O
)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra
)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)
tRa(tは、1または2である)、−S(O)tORa(tは、1または2である)、
−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2である)、またはPO3(Ra)2であっ
て、式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カ
ルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、1個または複数
の置換基によって、場合によって置換されている。
ル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるR(C=O)O−基を指す。アシ
ルオキシはC1−C4アシルオキシ基であり、これは、アシルオキシ基のアルキル、アリ
ール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子と、アシルのカ
ルボニル炭素、すなわち3個の他の環または鎖原子とカルボニルの総数を指す。R基がヘ
テロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖また
は環原子の総数に寄与する。本明細書において別段の指定がない限り、アシルオキシ基の
「R」は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra
)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(
Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(
O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa
(tは、1または2である)、−S(O)tORa(tは、1または2である)、−S(
O)tN(Ra)2(tは、1または2である)、またはPO3(Ra)2であって、式
中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシ
クリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、1個または複数の置換
基によって、場合によって置換されている。
定がない限り、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル
、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。−N(Ra
)2基が、水素以外の2個のRaを有する場合、それらは窒素原子と組み合わせて、四、
五、六または七員環を形成することができる。例えば、−N(Ra)2は、限定されない
が、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルを含むことを意味する。本明細書において
別段の指定がない限り、アミノ基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC
(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(
Ra)2、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O
)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−
N(Ra)S(O)tRa(tは、1または2である)、−S(O)tORa(tは、1
または2である)、−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2である)、またはPO
3(Ra)2であって、式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、
カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであ
る、1個または複数の置換基によって場合によって置換されており、これらの各部分は、
本明細書に定義の通り、場合によって置換されていてもよい。
キシドを指す。N−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば過酸化水素またはm−クロ
ロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製できる。当業者はN−酸化を行うため
の反応条件に精通している。
2または−NHC(O)Rを有する化学部分を指し、Rは、その部分のそれぞれが、それ
自体場合によって置換されていてもよい水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール(環炭素を介して結合している)およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合
している)からなる基から選択される。幾つかの実施形態において、アミドはC1−C4
アミドまたはアミド基であり、これは、基の炭素の総数にアミドカルボニルを含む。アミ
ドの−N(R)2のR2は、場合によって、これが結合する窒素と一緒になって、四、五
、六または七員環を形成することができる。本明細書において別段の指定がない限り、ア
ミド基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロア
ルキルについて前述の1個または複数の置換基によって、場合によって独立に置換されて
いる。アミドは、式(I)の化合物に結合し、それによってプロドラッグを形成するアミ
ノ酸またはペプチド分子であってよい。本明細書に記載の化合物上の任意のアミン、ヒド
ロキシまたはカルボキシル側鎖は、アミド化することができる。そのようなアミドを製造
するための手順および特定の基は、当業者にとって公知であり、その全体が本明細書に参
照によって組み込まれる、Greene and Wuts,Protective G
roups in Organic Synthesis,3.sup.rd Ed.,
John Wiley & Sons,New York,N.Y.,1999などの参
考文献において容易に見ることができる。
香族またはC6−C10アリール)、炭素環式である共役したπ電子系を有する少なくと
も1個の環を有する芳香族基を指す(例えば、フェニル、フルオレニルおよびナフチル)
。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価の基は、置
換フェニレン基と命名される。自由原子価を有する炭素原子から1つの水素原子を除去す
ることによってその名称が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素基由来の二価の基は
、対応する一価の基の名称に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば2個
の結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと命名される。本明細書で出現する場合は
常に、「6〜10」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「6〜10の
環原子」は、そのアリール基が、6個の環原子、7個の環原子など、10を含む最大10
個の環原子からなり得ることを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式(すな
わち環原子の隣接対を共有する環)基を含む。本明細書において別段の指定がない限り、
アリール部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N
(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O
)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra
)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)
tRa(tは、1または2である)、−S(O)tORa(tは、1または2である)、
−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2である)、またはPO3(Ra)2であっ
て、式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カ
ルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、1個または複数
の置換基によって、場合によって置換されている。
開示の通りであり、アリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の1個ま
たは複数の置換基によって場合によって置換されている(アリール)アルキル基を指す。
リール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)およびヘテロ脂環式(環炭素を
介して結合している)からなる群から選択される。本明細書に記載の化合物上の任意のア
ミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化することができる。そのような
エステルを製造するための手順および具体的な基は、当業者に公知であり、その全体が本
明細書に参照によって組み込まれるGreene and Wuts,Protecti
ve Groups in Organic Synthesis,3.sup.rd
Ed.,John Wiley & Sons,New York,N.Y.,1999
などの参考文献において容易に見ることができる。本明細書において別段の指定がない限
り、エステル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−
N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(
O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(R
a)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O
)tRa(tは、1または2である)、−S(O)tORa(tは、1または2である)
、−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2である)、またはPO3(Ra)2であ
って、式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、
カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、1個または複
数の置換基によって、場合によって置換されている。
いる、先に定義のアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,
2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチル等を指す。フルオロ
アルキル基のアルキル部分は、アルキル基について先に定義の通り、場合によって置換さ
れていてもよい。
ロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロア
ルキニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、1個もしくは複数のハロ基またはこ
れらの組み合わせで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ
構造を含む。例えば、「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は
、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基をそれぞれ含む。
って置換されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含み、炭素以外の原子、
例えば酸素、窒素、硫黄、リンまたはこれらの組み合わせから選択される1個または複数
の骨格鎖原子を有する。数値範囲、例えば合計の鎖長を指すC1〜C4ヘテロアルキル(
この例では、4個の原子の長さである)を与えることができる。例えば、−CH2OCH
2CH3基は「C4」ヘテロアルキルと呼ばれ、これは、原子鎖長の記載にヘテロ原子の
中心を含む。分子の残りとの結合は、ヘテロアルキル鎖のヘテロ原子または炭素のいずれ
かを介することができる。ヘテロアルキル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ
、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、
−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C
(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(
Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(
O)tRa(tは、1または2である)、−S(O)tORa(tは、1または2である
)、−S(O)tN(Ra)2(tは、1または2である)、またはPO3(Ra)2で
あって、式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル
、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、1個または
複数の置換基で置換されていてもよい。
りであり、ヘテロアルキルおよびアリールにそれぞれ適した置換基として記載の1個また
は複数の置換基によって場合によって置換されている−(ヘテロアルキル)アリール基を
指す。
「ヘテロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールが本明細書
に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールにそれぞれ適した置換基とし
て記載の1個または複数の置換基によって場合によって置換されている−(ヘテロアルキ
ル)ヘテロアリール基を指す。
本明細書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキルにそれぞれ適
した置換基として記載の1個または複数の置換基によって場合によって置換されている−
(ヘテロアルキル)ヘテロシクロアルキル基を指す。
書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基と
して記載の1個または複数の置換基によって場合によって置換されている−(ヘテロアル
キル)シクロアルキル基を指す。
択される1個または複数の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式または四環式環
系であってよい五〜十八員の芳香族基(例えばC5−C13ヘテロアリール)を指す。本
明細書で出現する場合は常に、「5〜18」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指
し、例えば「5〜18個の環原子」は、そのヘテロアリール基が、5個の環原子、6個の
環原子等、18を含み最大18個の環原子からなり得ることを意味する。自由原子価を有
する原子から1個の水素原子を除去することによってその名称が「−イル」で終わる一価
のヘテロアリール基由来の二価の基は、対応する一価の基の名称に「−イデン」を付加す
ることによって命名され、例えば2個の結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンであ
る。N含有「複素環式芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なく
とも1個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合または非縮
合であってよい。ヘテロアリール基のヘテロ原子(複数可)は、場合によって酸化されて
いる。1個または複数の窒素原子は、存在する場合、場合によって、四級化されている。
ヘテロアリールは、環(複数可)の任意の原子を介して分子の残りに結合している。ヘテ
ロアリールの例には、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル
、ベンゾインドリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセ
ピニル、ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾナ
フトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル
、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベン
ゾチエノ[3,2−d]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ
[1,2−a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジ
ニル、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジ
ニル、5,6−ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6−ジヒドロベンゾ[h]シン
ノリニル、6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリ
ダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニ
ル、フロ[3,2−c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオ
クタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]
ピリダジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル
、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソイン
ドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサ
ゾリル、5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル
、1,6−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル
、オキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a−オクタヒドロベンゾ[h]
キナゾリニル、1−フェニル−1H−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェ
ノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリ
ル、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[3,2−d]ピリミジ
ニル、ピリド[3,4−d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロ
キノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8−テトラヒド
ロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−
テトラヒドロピリド[4,5−c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピ
ラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニ
ル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−c]プリジニル、およびチオ
フェニル(すなわちチエニル)が含まれる。本明細書において別段の指定がない限り、ヘ
テロアリール部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリ
メチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O
)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra)2、−N
(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)
2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa(tは、1また
は2である)、−S(O)tORa(tは、1または2である)、−S(O)tN(Ra
)2(tは、1または2である)、またはPO3(Ra)2であって、式中、各Raは、
独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル
、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテ
ロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、1個または複数の置換基によって、場
合によって置換されている。
−O−)置換基で置換されている環系も含む。
載のアルキレン部分に結合しており、分子の残りとの結合がアルキレン基を介する部分を
指す。
選択される1〜6のヘテロ原子を含む安定な三〜十八員の非芳香族環基を指す。本明細書
で出現する場合は常に、「3〜18」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例
えば「3〜18の環原子」は、そのヘテロシクロアルキル基が、3個の環原子、4個の環
原子等、18を含む最大18個の環原子からなり得ることを意味する。幾つかの実施形態
において、ヘテロシクロアルキルは、C5−C10ヘテロシクロアルキルである。幾つか
の実施形態において、ヘテロシクロアルキルはC4−C10ヘテロシクロアルキルである
。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、C3−C10ヘテロシクロアル
キルである。本明細書において別段の指定がない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環
式、二環式、三環式または四環式環系であり、縮合または架橋環系を含み得る。ヘテロシ
クロアルキル基のヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよい。1個または複数の
窒素原子は、存在する場合、場合によって四級化されている。ヘテロシクロアルキル基は
、部分的にまたは完全に飽和している。ヘテロシクロアルキルは、環(複数可)の任意の
原子を介して分子の残りに結合することができる。そのようなヘテロシクロアルキル基の
例には、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロ
イソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリ
ジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オ
キソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、
キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピ
ラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニルおよび1
,1−ジオキソ−チオモルホルニルが含まれる。本明細書において別段の指定がない限り
、ヘテロシクロアルキル部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオ
キソ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2
、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra
)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)
N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa(t
は、1または2である)、−S(O)tORa(tは、1または2である)、−S(O)
tN(Ra)2(tは、1または2である)、またはPO3(Ra)2であって、式中、
各Raは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリ
ルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテ
ロアリールアルキルである、1個または複数の置換基によっ、場合によって置換されてい
る。
素、硫黄および窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子に加えて、少なくとも2
個の炭素原子、ならびに前述のヘテロ原子の少なくとも1個を含む組み合わせおよび通常
3〜7個の環原子を有する他の環を含有し、場合によって、酸素、硫黄および窒素から独
立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、芳香族でない二環式環系も含む。
空間内に配列する方式のみにおいて異なる、すなわち相異なる立体配置を有する異性体で
ある。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体
の対である。エナンチオマーの対の1:1混合物は、「ラセミ」混合物である。「(.±
.)」という用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレ
オマー」は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体であ
る。絶対立体化学は、Cahn−Ingold−Prelog R−S系に従って特定さ
れる。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、R
またはSのいずれかによって特定することができる。絶対配置が知られていない分割され
た化合物は、それらがナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または
左旋性)に応じて、(+)または(−)と示すことができる。本明細書に記載の化合物の
いくつかは、1個または複数の不斉中心を含有し、それによって、絶対立体化学に関して
(R)−または(S)−と定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマーおよ
び他の立体異性体の形態を生じることができる。本発明の化学物質、医薬組成物および方
法は、ラセミ混合物を含むそのようなすべての可能な異性体、光学的に純粋形態および中
間体混合物を含むことを意味する。光学活性な(R)−および(S)−異性体は、キラル
シントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用し
て分割することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または幾何学
的非対称の他の中心を含有する場合、別段の指定がない限り、その化合物は、EおよびZ
幾何異性体の両方を含むことが意図される。
ーに比べて特定のエナンチオマーの存在の、百分率として表わされる、相対量を指す。例
えば、(R)−または(S)−異性体の立体配置を有し得る可能性がある化合物がラセミ
混合物として存在する場合、(R)−または(S)−異性体のどちらに関してもエナンチ
オマー純度は約50%である。その化合物が一方の異性体形が他方より優勢に、例えば、
80%(S)−と20%(R)−、有する場合、化合物のエナンチオマー純度は、(S)
−異性体形に関して80%である。キラル担体を使用するクロマトグラフィー、偏光回転
の偏光測定、キラル錯体を含有するランタニドまたはPirkleアルコールを含むがこ
れらに限定されないキラルシフト試薬を使用する核磁気共鳴法、またはMosher酸な
どのキラル化合物を使用して化合物を誘導体化し、それに続いてクロマトグラフィーまた
は核磁気共鳴法、を含むがこれらに限定されない、当業界で公知のいくつか方法で化合物
のエナンチオマー純度を求めることができる。
れるまたはそれに付加される化学的実体と認識される。
互変異性化」は、異性化の一形態であり、酸塩基化学の部分集合とみなされているプロト
トロピー異性化、すなわちプロトン移動互変異性化を含む。「プロトトロピー互変異性化
」または「プロトン移動互変異性化」は、結合次数の変化、しばしば単結合と隣接二重結
合の交換を伴うプロトンの移動を含む。互変異性化が可能な場合(例えば溶液中で)、互
変異性体の化学平衡に達することができる。互変異性化の例はケト−エノール互変異性化
である。ケト−エノール互変異性の特定の実施例はペンタン−2,4−ジオンおよび4−
ヒドロキシペンタ−3−エン−2−オン互変異性体の相互転換である。ケト−エノール互
変異性化の具体例は、ペンタン−2,4−ジオンと4−ヒドロキシペント−3−エン−2
−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例はフェノール−ケト互変異性化
である。フェノール−ケト互変異性化の具体例は、ピリジン−4−オールおよびピリジン
−4(1H)−オン互変異性体の相互変換である。
物であるという」用語が交換可能に本明細書において使用される場合、一方のエナンチオ
マーの重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中のその一方のエナンチオマーの量
より大きい(例えば、重量で1:1より大きい)組成物を指す。例えば、(S)−エナン
チオマーのエナンチオマーに富む調製物とは、(R)−エナンチオマーに対して(S)−
エナンチオマーが50重量%、より好ましくは少なくとも75重量%、さらに好ましくは
少なくとも80重量%を超える化合物の調製物を意味する。幾つかの実施形態において、
濃縮は80重量%をはるかに超えることがあり、「実質的にエナンチオマーに富む」、「
実質的にエナンチオマーが高純度の」または「実質的に非ラセミ」調製物を提供し、一方
のエナンチオマーに対して他方のエナンチオマーが85重量%、より好ましくは少なくと
も90重量%、さらに好ましくは少なくとも95重量%の組成の調製物を指す。
物より単位質量当たり治療有用性に関してより高い効力を有する。エナンチオマーは、キ
ラルの高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)およびキラル塩の形成および結晶化を含
む当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ、または好ましいエナンチ
オマーは、不斉合成によって調製することができる。例えば、以下を参照:Jacque
s,et al.,Enantiomers,Racemates and Resol
utions(Wiley Interscience,New York,1981)
;Wilen,S.H.,et al.,Tetrahedron33:2725(19
77);Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon
Compounds(McGraw−Hill,NY,1962);and Wilen
,S.H.Tables of Resolving Agents and Opti
cal Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ
.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)
。
然の割合の原子の同位体を含有することもできる。例えば、化合物は、例えば三重水素(
3H)、ヨウ素125(125I)または炭素−14(14C)などの放射性同位体で標
識することができる。本発明の化合物のあらゆる同位体の変形は、それが放射性であろう
となかろうと、本発明の範囲に包含される。
おける反応を促進する任意の基または原子である。別段の指定がない限り、そのような基
の適切な例は、ハロゲン原子、メシルオキシ、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよ
びトシルオキシ基である。
、多官能化合物における1個または複数の反応部位を選択的に遮断し、その結果、化学反
応を別の非保護反応部位上で選択的に行うことができ、選択的反応が完了した後にその基
を容易に除去することができる。様々な保護基が、例えば、T.H.Greene an
d P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organi
c Synthesis,Third Edition,John Wiley & S
ons,New York(1999)に開示されている。例えば、ヒドロキシ保護形態
は、化合物に存在するヒドロキシ基の少なくとも1個がヒドロキシ保護基で保護されてい
るものである。同様に、アミンおよび他の反応基を保護することもできる。
化合物(例えば、式Iから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩)を指す。
「式Iの化合物」は、式Iの化合物およびその化合物の溶媒和物、ならびにこれらの混合
物を包含することが理解されよう。
ロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、カーボネート、ヘテロアリール、ヘテロ
シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ
、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナー
ト、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフ
ルオロアルキル、ホスフェート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル
、スルホキシル、スルホネート、尿素ならびに一置換および二置換アミノ基を含むアミノ
、ならびにこれらの保護誘導体から個々に独立に選択される1個または複数の追加の基(
複数可)で置換されていてもよいことを意味する。二置換アミノ基は、例えばモルホリノ
などのアミノ基の窒素と一緒になって環を形成するものを包含する。置換基それら自体が
置換されていてもよく、例えばシクロアルキル置換基は、1個または複数の環炭素等にお
いて置換されたハロゲン化物を有することができる。先の置換基の保護誘導体を形成する
ことができる保護基は、当業者に公知であり、先述のGreeneおよびWutsなどの
参考文献に見ることができる。
S−(場合によって置換されているアリール)、−S−(場合によって置換されているヘ
テロアリール)および−S−(場合によって置換されているヘテロシクロアルキル)を指
す。
れているアルキル)、−S(O)−(場合によって置換されているアミノ)、−S(O)
−(場合によって置換されているアリール)、−S(O)−(場合によって置換されてい
るヘテロアリール)および−S(O)−(場合によって置換されているヘテロシクロアル
キル)を指す。
されているアルキル)、−S(O2)−(場合によって置換されているアミノ)、−S(
O2)−(場合によって置換されているアリール)、−S(O2)−(場合によって置換
されているヘテロアリール)および−S(O2)−(場合によって置換されているヘテロ
シクロアルキル)を指す。
、各Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介し
て結合している)およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合している)からなる群から独
立に選択される。−S(=O)2−NRR基の−NRRのR基は、それが結合する窒素と
一緒になって、四、五、六または七員環を形成することができる。幾つかの実施形態にお
いて、スルホンアミドは、C1〜C10スルホンアミドであり、スルホンアミドの各Rは
、合計1個の炭素、2個の炭素、3個の炭素または4個の炭素を含有する。スルホンアミ
ド基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載し
た1個または複数の置換基によって、場合によって置換されている。
キル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)およびヘテロ脂環式(
環炭素を介して結合している)からなる群から選択される。スルホネート基は、それぞれ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載した1個または複数
の置換基によって、R上で場合によって置換されている。
れらは、右から左の構造を書いたものから得られる化学的に同一の置換基を同様に包含し
、例えば−CH2O−は−OCH2−に等しい。
和多形体(無水物を含む)、配座多形および非晶形、ならびにこれらの混合物を含む、こ
れらの化合物の結晶形および非晶形も含む。「結晶形」、「多形体」および「新規形態」
は、本明細書において交換可能に使用することができ、特定の結晶形または非晶形に言及
しない限り、例えば、多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体(無水物
を含む)、配座多形および非晶形、ならびにそれらの混合物を含む、化合物のすべての結
晶形および非晶形を含むことが意図される。
2、V−B、VIまたはVI−Aの化合物ならびにこれらのすべての薬学的に許容される
形態が含まれる。本明細書に列挙する化合物の薬学的に許容される形態には、薬学的に許
容される塩、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびこれらの混合物が含まれる
。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で
ある。したがって、「化学物質」という用語は、薬学的に許容される塩、キレート、非共
有結合錯体、プロドラッグおよび混合物も包含する。
性化することによって得ることができる。その反対に、生成物が遊離塩基である場合、付
加塩、特に薬学的に許容される付加塩を、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従
来の手順に従って、適切な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、酸でその溶液を処理することに
よって生成することができる。当業者には、無毒性の薬学的に許容される付加塩の調製に
使用できる様々な合成方法が認識されよう。
容される塩を提供し:
Wcはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
また、
qは、整数0、1、2、3、または4であり;
Xは、存在しない、または、−(CH(R9))z−であり、また、zは整数1、2、3
、または4であり;
Yは、存在しない、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9)
−、−C(=O)−(CHR9)Z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−、
または−N(R9)−C(=O)NH−、−N(R9)C(R9)2−、または−C(=
O)−(CHR9)Z−であり;
R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、またはカ
ーボネートであり;
R2はアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホ
ンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、またはカーボネー
トであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリール、またはヘテロアリールで
あり;
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素、C1−C4アルキル、C2−C5アル
ケニル、C2−C5アルキニル、C3−C5シクロアルキル、C1−C4ヘテロアルキル
、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミド、アミノ、アシル、C1−C4アシルオキシ
、C1−C4スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはニトロであり;
各R9は、独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、またはC2−C10ヘテロアルキルである。
む非置換または置換アルキルでありであり、式中、各Raは、独立に、水素、アルキル、
フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールアルキルである、またはNRaRaは一緒に組み合わせて環状部分を形成し、それ
には、限定されないがピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが含まれる。幾つ
かの実施形態において、Bは非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態において
、Bは非置換または置換ヘテロアルキルである。
リール、置換フェニル、限定されないがピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリ
ジン−4−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−5−イル
またはピラジン−2−イルを含む非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換単
環式ヘテロアリール、非置換または置換二環式ヘテロアリール、環原子として2個のヘテ
ロ原子を含むヘテロアリール、窒素環原子を含む非置換または置換ヘテロアリール、2個
の窒素環原子を含むヘテロアリール、環原子として窒素および硫黄を含むヘテロアリール
、限定されないがモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニルおよびピペリジニ
ルを含む非置換または置換ヘテロシクロアルキル、限定されないがシクロペンチルおよび
シクロヘキシルを含む非置換または置換シクロアルキルからなる群から選択される成員で
ある。
−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、
ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールアルコキシ、ア
ミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、
シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1個または複数によって置換されており、アルキル、
ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシまたはス
ルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。
くは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニ
ル、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキ
ルからなる群から選択される成員である。幾つかの実施形態において、R1は、非置換も
しくは置換アリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロ
アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態
において、R1は、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アミド、非置換また
は置換アミノである。幾つかの実施形態において、R1は、非置換もしくは置換アシル、
非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、または非
置換もしくは置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態において、R1は、−Cl、
−F、−Iおよび−Brを含むハロである。幾つかの実施形態において、R1は、シアノ
、ヒドロキシ、ニトロ、非置換または置換ホスフェート、非置換または置換尿素およびカ
ーボネートからなる群から選択される。
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘ
キシルまたはヘプチルである。
ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、
アルコキシカルボニル、スルホンアミドまたはヒドロキシである場合、R1は、ホスフェ
ート、または非置換尿素もしくは置換尿素、または炭酸もしくはカーボネートによって置
換されている。
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ
、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、R1は、アルキル、ヘテロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、ア
ミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、
ヒドロキシまたはニトロの1個または複数によって置換されており、アルキル、ヘテロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、ア
ミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは
、それ自体置換されていてもよい。
テロアルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換また
は置換シクロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選
択される成員である。幾つかの実施形態において、R2は、非置換もしくは置換アリール
、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリール、または非
置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態において、R2は、
非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アミド、非置換または置換アミノである
。幾つかの実施形態において、R2は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換
アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、または非置換もしくは置換ス
ルホンアミドである。幾つかの実施形態において、R2は、−I、−F、−Clまたは−
Brであるハロである。幾つかの実施形態において、R2は、シアノ、ヒドロキシ、ニト
ロ、炭酸およびカーボネートからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、R
2は、非置換または置換ホスフェートである。幾つかの実施形態において、R2は、非置
換または置換尿素である。幾つかの実施形態において、R2がアルキルである場合、R2
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec
−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである。
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ
、アルコキシカルボニル、スルホンアミドまたはヒドロキシである場合、R2は、ホスフ
ェートによって置換され、尿素によって置換され、またはカーボネートによって置換され
ている。
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ
、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、R2は、アルキル、ヘテロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカル
ボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1個または複数によ
って置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ
、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、そ
れ自体置換されていてもよい。
1である。幾つかの実施形態において、qは整数2である。幾つかの実施形態において、
qは整数3である。幾つかの実施形態において、qは整数4である。
、非置換または置換アルケニルおよび非置換または置換アルキニルからなる群から選択さ
れる成員である。幾つかの実施形態において、R3は、非置換もしくは置換アリール、非
置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換も
しくは置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R3は、非置換ま
たは置換アルコキシ、非置換または置換アミド、非置換または置換アミノである。幾つか
の実施形態において、R3は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオ
キシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、または非置換もしくは置換スルホンア
ミドである。幾つかの実施形態において、R3は、−I、−F、−Clまたは−Brであ
るハロである。
選択される。幾つかの実施形態において、R3がアルキルである場合、R3は、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルまたはヘプチルである。幾つかの実施形態において、R3は−CF3、
−CH2Fまたは−CHF2である。
ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ
、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、R3
は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニト
ロの1個または複数で置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ
、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミド
のそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。
(非置換または置換C1−C4アルキルを含むが、これらに限定されない)である。幾つ
かの実施形態において、R5は、限定されないが、非置換または置換C2−C5アルケニ
ルを含む非置換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態において、R5は、限定
されないが、非置換または置換C2−C5アルキニルを含む非置換または置換アルキニル
である。幾つかの実施形態において、R5は、限定されないが、非置換または置換C3−
C5シクロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態に
おいて、R5は非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態におい
て、R5は、限定されないが、非置換または置換C1−C4ヘテロアルキルを含む非置換
または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、R5は、限定されないが
、非置換または置換C1−C4アルコキシを含む非置換または置換アルコキシである。幾
つかの実施形態において、R5は、限定されないが、非置換または置換C1−C4アミド
を含む非置換または置換アミドである。幾つかの実施形態において、R5は非置換または
置換アミノである。幾つかの実施形態において、R5は、非置換もしくは置換アシル、非
置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1−C4アシルオキシ、非置換も
しくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換スルホンアミド、または非置換も
しくは置換C1−C4スルホンアミドである。幾つかの実施形態において、R5は−I、
−F、−Clまたは−Brであるハロである。幾つかの実施形態において、R5はシアノ
、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択される。他の幾つかの実施形態において、
R5は、−CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、−OCH3、−OC
H2CH3、または−CF3である。
キル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキ
シカルボニルまたはスルホンアミドである場合、R5は、アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1個または複数で場合によって
置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、ア
シル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自
体置換されていてもよい。
式Iの化合物の幾つかの実施形態において、R6は、水素、非置換または置換アルキル(
限定されないが非置換または置換C1−C4アルキルを含む)である。幾つかの実施形態
において、R6は、限定されないが、非置換または置換C2−C5アルケニルを含む非置
換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態において、R6は、限定されないが、
非置換または置換C2−C5アルキニルを含む非置換または置換アルキニルである。幾つ
かの実施形態において、R6は、限定されないが、非置換または置換C3−C5シクロア
ルキルを含む非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R6
は非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R6は、
限定されないが、非置換または置換C1−C4ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘ
テロアルキルである。幾つかの実施形態において、R6は、限定されないが、非置換また
は置換C1−C4アルコキシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形
態において、R6は、限定されないが、非置換または置換C1−C4アミドを含む非置換
または置換アミドである。幾つかの実施形態において、R6は非置換または置換アミノで
ある。幾つかの実施形態において、R6は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは
置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1−C4アシルオキシ、非置換または置換アル
コキシカルボニル、非置換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換C1−4
スルホンアミドである。幾つかの実施形態において、R6は、−I、−F、−Clまたは
−Brであるハロである。幾つかの実施形態において、R6は、シアノ、ヒドロキシおよ
びニトロからなる群から選択される。他の幾つかの実施形態において、R6は−CH3、
−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、−OCH3、−OCH2CH3、または
−CF3である。
キル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキ
シカルボニルまたはスルホンアミドである場合、R6は、アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1個または複数で場合によって
置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、ア
シル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自
体置換されていてもよい。
(限定されないが、非置換または置換C1−C4アルキルを含む)である。幾つかの実施
形態において、R7は、限定されないが、非置換または置換C2−C5アルケニルを含む
非置換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態において、R7は、限定されない
が、非置換または置換C2−C5アルキニルを含む非置換または置換アルキニルである。
幾つかの実施形態において、R7は、限定されないが、非置換または置換C3−C5シク
ロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、
R7は非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R7
は、限定されないが、非置換または置換C1−C4ヘテロアルキルを含む非置換または置
換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、R7は、限定されないが、非置換
または置換C1−C4アルコキシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実
施形態において、R7は、限定されないが、非置換または置換C1−C4アミドを含む非
置換または置換アミドである。幾つかの実施形態において、R7は非置換または置換アミ
ノである。幾つかの実施形態において、R7は、非置換または置換アシル、非置換または
置換アシルオキシ、非置換または置換C1−C4アシルオキシ、非置換または置換アルコ
キシカルボニル、非置換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換C1−C4
スルホンアミドである。幾つかの実施形態において、R7は、−I、−F、−Clまたは
−Brであるハロである。幾つかの実施形態において、R7は、シアノ、ヒドロキシおよ
びニトロからなる群から選択される。他の幾つかの実施形態において、R7は−CH3、
−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、−OCH3、−OCH2CH3、または
−CF3である。
キル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキ
シカルボニルまたはスルホンアミドである場合、R7は、アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ス
ルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1個または複数で場合によって
置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、ア
シル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自
体置換されていてもよい。
(これらに限定されないが、非置換または置換C1−C4アルキルを含む)である。R8
は、限定されないが、非置換または置換C2−C5アルケニルを含む非置換または置換ア
ルケニルである。幾つかの実施形態において、R8は、限定されないが、非置換または置
換C2−C5アルキニルを含む非置換または置換アルキニルである。幾つかの実施形態に
おいて、R8は、限定されないが、非置換または置換C2−C5シクロアルキルを含む非
置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R8は非置換または
置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R8は、限定されないが
、非置換または置換C1−C4ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロアルキルで
ある。幾つかの実施形態において、R8は、限定されないが、非置換または置換C1−C
4アルコキシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態において、R
8は、限定されないが、非置換または置換C1−C4アミドを含む非置換または置換アミ
ドである。幾つかの実施形態において、R8は非置換または置換アミノである。幾つかの
実施形態において、R8は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、
非置換または置換C1−C4アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボニル、非
置換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換C1−C4スルホンアミドであ
る。幾つかの実施形態において、R8は、−I、−F、−Clまたは−Brであるハロで
ある。幾つかの実施形態において、R8は、シアノ、ヒドロキシおよびニトロからなる群
から選択される。他の幾つかの実施形態において、R8は−CH3、−CH2CH3、n
−プロピル、イソプロピル、−OCH3、−OCH2CH3、または−CF3である。
ル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキシ
カルボニルまたはスルホンアミドである場合、R8は、アルキル、ヘテロアルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スル
ホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1個または複数で場合によって置
換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシ
ル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体
置換されていてもよい。
また、化合物は式I−1:
て、Xは−(CH(R9))z−であり、zは整数1、2、3または4である。
アルキルを含む非置換または置換アルキルである。幾つかの実施形態において、R9は、
限定されないが、非置換または置換C3−C7シクロアルキルを含む非置換または置換シ
クロアルキルである。幾つかの実施形態において、R9はエチル、メチルまたは水素であ
る。幾つかの実施形態において、R9は、限定されないが、非置換または置換C2−C1
0ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形
態において、R9、限定されないが、非置換または置換C2−C10ヘテロアルキルを含
む非置換または置換ヘテロアルキルである。
−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH(CH3)−、または−CH(
CH2CH3)−である。他の実施形態において、Xは−(CH(R9))zであり、R
9は水素ではなく、かつ、zは整数1である。Xが−CH(R9)−であり、かつR9が
水素でない場合、化合物は炭素Xに関して(S)−または(R)−立体配置のどちらかを
取ることができる。幾つかの実施形態において、化合物は炭素Xに関して(S)異性体と
(R)異性体のラセミ混合物である。他の実施形態において、本発明は、混合物の個々の
化合物が主に(S)または(R)立体異性配置として存在する式Iの化合物の混合物を提
供する。例えば、化合物混合物は、炭素Xで約55%、約60%、約65%、約70%、
約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、
約99%、約99.5%又は約99.5%超より大きい(S)エナンチオマー純度を有す
る。他の実施形態において、化合物混合物は、約55%から約99.5%より大きい、約
60%から約99.5%より大きい、約65%から約99.5%より大きい、約70%か
ら約99.5%より大きい、約75%から約99.5%より大きい、約80%から約99
.5%より大きい、約85%から約99.5%より大きい、約90%から約99.5%よ
り大きい、約95%から約99.5%より大きい、約96%から約99.5%より、大き
い約97%から約99.5%より大きい、約98%から約99.5%より大きい、約99
%から約99.5%より大きい、またはそれを超える(S)エナンチオマー純度を有する
。
5%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約9
7%、約98%、約99%、約99.5%又は約99.5%超より大きい(R)エナンチ
オマー純度を有する。他の幾つかの実施形態において、化合物混合物は、約55%から約
99.5%より大きい、約60%から約99.5%より大きい、約65%から約99.5
%より大きい、約70%から約99.5%より大きい、約75%から約99.5%より大
きい、約80%から約99.5%より大きい約85%から約99.5%より大きい、約9
0%から約99.5%より大きい、約95%から約99.5%より大きい、約96%から
約99.5%より大きい、約97%から約99.5%より大きい、約98%から約99.
5%より大きい、約99%から約99.5%より大きい、またはそれを超える(R)エナ
ンチオマー純度を有する。
物質を、すなわち(S)または(R)異性体を含んでいる。例えば、式Iの化合物におい
て、Xが−CH(R9)−であり、かつR9が水素でない場合、−CH(R9)−は同一
の化学物質それぞれの(S)または(R)立体化学的配向をとる。幾つかの実施形態にお
いて、式Iの同一の化学物質の混合物は、Xによって表される炭素が(S)異性体と(R
)異性体のラセミ混合物である。別の実施形態において、同一の化学物質(それらの立体
化学的配向を除いて)の混合物は、主に(S)−異性体または主に(R)−異性体を含ん
でいる。例えば、同一の化学物質の混合物中の(S)異性体は、(R)異性体に対して、
約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、
約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%以上、存在する。幾
つかの実施形態において、同一の化学物質の混合物中の(S)異性体は、約55%から約
99.5%より大きい、約60%から約99.5%より大きい、約65%から約99.5
%より大きい、約70%から約99.5%より大きい、約75%から約99.5%より大
きい、約80%から約99.5%より大きい、約85%から約99.5%より大きい、約
90%から約99.5%より大きい、約95%から約99.5%より大きい、約96%か
ら約99.5%より大きい、約97%から約99.5%より大きい、約98%から約99
.5%より大きい、約99%から約99.5%より大きい、またはそれを超える(S)エ
ナンチオマー純度で存在する。
中の(R)異性体は、(S)異性体に対して、約55%、約60%、約65%、約70%
、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%
、約99%、約99.5%以上、存在する。幾つかの実施形態において、同一の化学物質
(それらの立体化学的配向を除いて)の混合物中の(R)異性体は、約55%から約99
.5%より大きい、約60%から約99.5%より大きい、約65%から約99.5%よ
り大きい、約70%から約99.5%より大きい、約75%から約99.5%より大きい
、約80%から約99.5%より大きい、約85%から約99.5%より大きい、約90
%から約99.5%より大きい、約95%から約99.5%より大きい、約96%から約
99.5%より大きい、約97%から約99.5%より大きい、約98%から約99.5
%より大きい、約99%から約99.5%より大きい、またはそれを超える(R)エナン
チオマー純度で存在する。
である式Iの化合物は、(S)異性体である。
て、Yは、−O−,−S−,−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−N
(R9XC=O)−、−N(R9XC=O)NH−、−N(R9)C(R9)2−(例え
ば−N(R9)CH2−、具体的には−N(CH3)CH2−、N(CH(CH3)2)
CH2−、またはN(CH2CH3)CH2−)、−N(R9)−、−N(CH3)−、
−N(CH2CH3)−、または−N(CH(CH3)2)−である。幾つかの実施形態
において、Yは、−C(=O)−(CHR9)Z−であり、また、zは整数1、2、3、
または4である。
合物の幾つかの実施形態において、−XY−は、−CH2−、−CH2−N(CH3)、
−CH2−N(CH2CH3)、−CH(CH3)−NH−、(S)−CH(CH3)−
NH−、または(R)−CH(CH3)−NH−である。他の実施形態において、X−Y
は、−N(CH3)CH2、N(CH2CH3)CH2、−N(CH(CH3)2)CH
2、または−NHCH2−である。X−Yが−(CH(R9))ZN(R9)−であり、
zが整数1、2、3または4であり、かつ、−N(R9)−が−NH−ではない場合、−
XY−はプリニルに結合されていない、式Iの他の化合物を、本発明は提供する。
V、V−A、V−A2、V−B、VIおよびVI−Aを含むが、これらに限定されない)
中のWdは、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換アリールおよび
非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択される成員である。
ジニル、ピロリル、ピラジニル、トリアジニルまたはピリダジニルを含むが、これらに限
定されない)、または非置換もしくは置換二環式ヘテロアリールである。
式中、Ra’は水素、ハロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、非置換もしくは置換ア
ミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置
換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル
、または非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり;また、
R12は、H、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シアノ、非置換もしく
は置換アルキニル、非置換もしくは置換アルケニル、ハロ、非置換もしくは置換アリール
、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置
換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アミノ、カルボン酸、非置換もしく
は置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、非置換もしくは置換アシル、
または非置換もしくは置換スルホンアミドである。
本発明は、以下の式:
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された式(I、I−1、IV、IV−A、V
、V−A、V−A2、V−B、VIおよびVI−Aを含むが、これらに限定されない)中
のWdは、少なくとも1個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば、少なく
とも1個の窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において
、Wdは、少なくとも2個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば、少なく
とも2個の窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において
、Wdは、XYに結合する環中に2個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールである
。幾つかの実施形態において、Wdは、XYに結合する環中に2個の窒素環原子を有する
二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Wdは、4個のヘテロ原子を
有する二環式ヘテロアリール、例えば、4個の窒素環原子を有する二環式ヘテロアリール
である。幾つかの実施形態において、Wdは非置換もしくは置換4−アミノ−1H−ピラ
ゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル、非置換もしくは置換7−アミノ−2−メチル
−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル、非置換もしくは置換6−メチレ
ニル−9H−プリン−6−イル、または非置換もしくは置換6−アミノ9Hプリン−9−
イルである。
幾つかの実施形態において、Wdは下記の1つであり:
は置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換も
しくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロ
アルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり;
R11は、水素、非置換もしくは置換アルキル、ハロ(−I、−F、−Clまたは−Br
を含む)、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミド、ヒドロキシ、または
非置換もしくは置換アルコキシ、ホスフェート、非置換もしくは置換尿素、またはカーボ
ネートであり;また、
R12は、H、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シアノ、非置換もしく
は置換アルキニル、非置換もしくは置換アルケニル、ハロ、非置換もしくは置換アリール
、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置
換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アミノ、カルボン酸、非置換もしく
は置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、非置換もしくは置換アシル、
または非置換もしくは置換スルホンアミドである。
式Iの化合物のWdの幾つかの実施形態において、Ra’がアルキル、アルキニル、シク
ロアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである場合、Ra’はホスフ
ェート、尿素またはカーボネートで置換されている。
式Iの化合物のWdの幾つかの実施形態において、R11がアルキル、アミノ、アミド、
ヒドロキシ、またはアルコキシである場合、R11はホスフェート、尿素またはカーボネ
ートで置換されている。
:
たは置換アルキル、非置換または置換アルキニル、および非置換または置換アルケニルか
らなる群の成員である。幾つかの実施形態において、R12は非置換または置換アリール
である。幾つかの実施形態において、R12は非置換または置換ヘテロアリールであり、
五員環を有するヘテロアリール、六員環を有するヘテロアリール、少なくとも1個の窒素
環原子を有するヘテロアリール、2個の窒素環原子を含むヘテロアリール、単環式ヘテロ
アリールおよび二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形
態において、R12は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルであり、1個の窒素環原
子を含むヘテロシクロアルキル、1個の酸素環原子を含むヘテロシクロアルキルを含むが
、これらに限定されない。R12は、1個の硫黄環原子を含むヘテロシクロアルキル、五
員ヘテロシクロアルキル、六員ヘテロシクロアルキル、飽和ヘテロシクロアルキル、不飽
和ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル環に結合した不飽和部分を有するヘテロ
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキソで置換されているヘテロシクロアルキル
、および2個のオキソで置換されているヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態
において、R12は、非置換または置換シクロアルキルであり、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1個のオキソで置換されたシクロアルキル、
シクロアルキル環に結合された不飽和部分を有するシクロアルキルを含むがこれらに限定
されない。幾つかの実施形態において、R12は、非置換もしくは置換アミド、カルボン
酸、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置
換もしくは置換アシル、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。
ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである場合、R12はホス
フェートで置換されている。幾つかの実施形態において、R12がアルキル、アルキニル
、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル
である場合、R12は尿素で置換されている。幾つかの実施形態において、R12がアル
キル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまた
はシクロアルキルである場合、R12はカーボネートで置換されている。
ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミ
ド、アシルオキシまたはスルホンアミドである場合、R12は、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニ
ル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1個または複数で場合に
よって置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、
それ自体置換されていてもよい。
であり、また、R12はH、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。幾つかの実施形態に
おいて、R11はアミノであり、また、R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニ
ル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルで
ある。幾つかの実施形態において、R11はアミノであり、また、R12は、アルキル、
ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである
。幾つかの実施形態において、R11はアミノであり、また、R12は単環式ヘテロアリ
ールである。幾つかの実施形態において、R11はアミノであり、また、R12は二環式
ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、R11はアミノであり、また、R1
2は、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミド
である。
ルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、また、R12は
、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クロアルキル、またはシクロアルキルである。別の実施形態において、R11はアミノで
あり、また、R12は、アルキル、アルケニル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテ
ロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R11はアミノであり、また、R
12は、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。幾つ
かの実施形態において、式IVの化合物は式IV−Aの化合物である:
VII−A2、VIII−A1、VIII−A2、IX−A1、IX−A2、X−A1、
X−A2、XI−A1、XI−A2、XII−A、XII−A1、XII−A2、XII
I−A、XIII−A1、XIII−A2、XIV−A、XIV−A1、XIV−A2、
XV−A、XV−A1、XV−A2、XVI−A、XVI−A1、XVI−A2、XVI
I−A、XVII−A1、XVII−A2、XVIII−A、XVIII−A1、または
XVIII−A2のいずれかの構造を有する式Iの化合物を提供する:
Fであり;また、Bは、部分、式IIであり:
あり;R1はH、−F、−Cl、−CN、−CH3、イソプロピル、−CF3、−OCH
3、ニトロ、またはホスフェートであり;R2はハロ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロ
であり;qは整数0、1、2、3、または4であり;R5、R6、R7およびR8はHで
あり;
Xは、存在しない、または(CH2)Zであり;zは1であり;Yは、存在しない、また
は−N(R9)−であり;R9は、水素、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアル
キルまたはC2−C10ヘテロアルキルであり;XおよびYの少なくとも1つは存在し;
また、Wdはピラゾロピリミジンまたはプリンである。幾つかの実施形態において、Xお
よびYが存在し、かつ、Wdはプリンである場合、−N(R9)−は−NH−である。
はFであり;Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアル
キルである式IIの部分であり、R1は、H、−F、−Cl、−CN、−CH3、イソプ
ロピル、−CF3、−OCH3、ニトロ、またはホスフェートであり;R2は、ハロ、ヒ
ドロキシ、シアノまたはニトロであり;qは0、1または2であり;R5、R6、R7お
よびR8はHであり;Xは、存在しない、または(CH2)Zであり;zは1であり;Y
は、存在しない、または−N(R9)−であり;R9は、水素、メチルまたはエチルであ
り;XおよびYの少なくとも1つは存在し;Wdは:
ル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであ
る。幾つかの実施形態において、XおよびYが存在しWdがプリンである場合、−N(R
9)−は−NH−である。
はFであり;Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアル
キルである式IIの部分であり、R1は、H、−F、−Cl、−CN、−CH3、イソプ
ロピル、−CF3、−OCH3、ニトロ、またはホスフェートであり;R2はハロ、ヒド
ロキシ、シアノまたはニトロであり;qは0、1または2であり;Xは(CH2)Zであ
り;zは1であり;R5、R6、R7およびR8はHであり;Yは存在せず、また、Wd
は:
、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、R1はH、−F
、−Cl、−CN、−CH3、イソプロピル、−CF3、−OCH3、ニトロ、またはホ
スフェートであり;R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロであり;qは0、1
または2であり;R5、R6、R7およびR8はHであり;Xは(CH2)Zであり;z
は1であり;Xは(CH2)Zであり;zは1であり;Yは−N(R9)−であり;R9
は水素、メチルまたはエチルであり;また、Wdは
CH3、CF3、Cl、またはFであり;Bはアルキル、または式IIの部分であり、式
中、Wcはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであ
り、また、qは、整数0、1、2、3、または4であり;R1は、H、−F、−Cl、−
CN、−CH3、イソプロピル、−CF3、−OCH3、ニトロ、またはホスフェートで
あり;R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり;qは0、
1または2であり;R5、R6、R7およびR8はHであり;Xは、存在しない、または
(CH(R9))Z;zは整数1、2、3、または4であり;Yは存在しない、−N(R
9)−または−N(R9)CH(R9)−であり;R9は、水素、アルキル、シクロアル
キルまたはヘテロアルキルであり;XおよびYの少なくとも1つは存在し;また、Wdは
ピラゾロピリミジンまたはプリンである。幾つかの実施形態において、Xが存在し、Yが
−N(R9)−であり、かつ、Wdがプリンである場合、Yは−NH−である。
CH3、CF3、Cl、またはFであり;Bはアルキルまたはアリール、ヘテロアリール
、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである式IIの部分であり、R1はH、
−F、−Cl、−CN、−CH3、イソプロピル、−CF3、−OCH3、ニトロ、また
はホスフェートであり;R2はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートで
あり;qは0、1または2であり;R5、R6、R7およびR8はHであり;Xは、存在
しないまたは(CH(R9))Zであり;zは整数1、2、3、または4であり;Yは、
存在しない、−N(R9)−、または−N(R9)CH(R9)−であり;R9は水素、
メチルまたはエチルであり;XおよびYの少なくとも1つは存在し;Wdは、
、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、
アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。幾つかの実施形態にお
いて、Xが存在し、Yが−N(R9)−であり、かつ、Wdがプリンである場合、Yは−
NH−である。
はFであり;Bは、アルキル、またはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル
またはシクロアルキルである式IIの部分であり;R1は、H、−F、−Cl、−CN、
−CH3、イソプロピル、−CF3、−OCH3、ニトロ、またはホスフェートであり;
R2はハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり;qは0、1または
2であり;R5、R6、R7およびR8はHであり;Xは(CH(R9))Zであり;z
は整数1であり;Yは存在せず;R9は水素、メチルまたはエチルであり;Wdは、
ル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ
、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
CH3、CF3、Cl、またはFであり;Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
ロアルキルまたはシクロアルキルである部分、式IIであり、R1は、H、−F、−Cl
、−CN、−CH3、イソプロピル、−CF3、−OCH3、ニトロ、またはホスフェー
トであり;R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり;qは
0、1または2であり;R5、R6、R7およびR8はHであり;Xは、存在しない、ま
たは(CH(R9))2であり;zは整数1であり;Yは存在しない、−N(R9)−ま
たは−N(R9)CH(R9)−であり;R9は水素、メチルまたはエチルであり;Xお
よびYの少なくとも1つは存在し、また、Wdは:
CH3、CF3、Cl、またはFであり;Bは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
ロアルキルまたはシクロアルキルである部分、式IIであり、R1は、H、−F、−Cl
、−CN、−CH3、イソプロピル、−CF3、−OCH3、ニトロ、またはホスフェー
トであり;R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり;qは
0、1または2であり;R5、R6、R7およびR8はHであり;Xは存在せず;Yは−
N(R9)CH(R9)−であり;R9は水素、メチルまたはエチルであり;また、Wd
は:
CH3、CF3、Cl、またはFであり;Bは、アルキル、またはアリール、ヘテロアリ
ール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである部分、式IIであり、R1は
、H、−F、−Cl、−CN、−CH3、イソプロピル、−CF3、−OCH3、ニトロ
、またはホスフェートであり;R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフ
ェートであり;qは0、1または2であり;R5、R6、R7およびR8はHであり;X
は、存在しないまたは(CHCR9)zであり;zは整数1、2、3、または4であり;
Yは、存在しない、−N(R9)−または−N(R9)CH(R9)−であり;R9は水
素、メチルまたはエチルであり;XおよびYの少なくとも1つは存在し;Wdは
ルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シク
ロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
幾つかの実施形態において、Xが存在し、Yが−N(R9)−であり、また、Wdがプリ
ンである場合、Yは−NH−である。
−F、または−CH3であり、表1に記載した任意のB部分および表2に記載した任意の
R12と組み合わせた化合物を含む。式IV−Aの化合物は、R3、BおよびR12の任
意の組み合わせを含む。式IV−Aのさらなる例示の化合物を表4に示す。
Bは表1に記載した部分であり、−H、−Cl、−FまたはCH3であるR3、および−
H、CH3または−CH2CH3であるR9と組み合わせられる。式V−A、V−Al、
またはV−A2の化合物は、R3、BおよびR9の任意の組み合わせを含む。
:
:
、−CF3、−CH2Fまたは−CHF2である。
した部分であり、−H、−Cl、−FまたはCH3であるR3、および−H、−CH3ま
たは−CH2CH3であるR9と組み合わせられる。式V−Bの化合物は、R3、Bおよ
びR9の任意の組み合わせを含む。
載した部分であり、−H、−Cl、−F、またはCH3であるR3、および、−H、−C
H3または−CH2CH3であるR9と組み合わせられる。式VI−Aの化合物は、R3
、BおよびR9の任意の組み合わせを含む。
VIII−A2、IX−A1、IX−A2、X−A1、X−A2、XI−A1、XI−A
2、XII−A、XII−A1、XII−A2、XIII−A、XIII−A1、XII
I−A2、XIV−A、XIV−A1、またはXIV−A2の1つの構造を有し、式中、
Bは表1に記載した部分であり、任意のR12は表2に記載した通りであり、−H、−C
l、−FまたはCH3であるR3、−H、−CH3または−CH2CH3であるR9、お
よび、−H、−Cl、−Fまたは−NH2であるRa’と組み合わせられる。式VII−
A1、VII−A2、VIII−A1、VIII−A2、IX−A1、IX−A2、X−
A1、X−A2、XI−A1、XI−A2、XII−A、XII−A1、XII−A2、
XIII−A、XIII−A1、XIII−A2、XIV−A、XIV−A1、またはX
IV−A2の化合物は、Ra、R3、B、R9およびR12の任意の組み合わせを含む。
0277]本発明のさらなる例示の化合物は、下記またはその立体異性体および薬学的に
許容される塩を含むが、これらに限定されない。
200℃の温度範囲内で実施される。さらに、特に指定される場合を除き、反応時間およ
び条件はおおよそであることを意図し、例えばおよそ大気圧において、約−10℃〜約1
10℃の温度範囲内で約1〜約24時間にわたって実施され、反応は、終夜平均約16時
間実施される。
、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミ
ド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(すなわちジクロロメタン)、ジエチル
エーテル、メタノール、N−メチルピロリドン(「NMP」)、ピリジンなどを含む、そ
れに関して記載の反応条件下で不活性な溶媒を意味する。他に相反する記載がない限り、
本明細書に記載の反応で使用される溶媒は、不活性な有機溶媒である。他に相反する記載
がない限り、限定試薬の各グラムについて、溶媒1cc(またはmL)は、体積等価量を
構成する。
、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロ
マトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせなどの任意の適切な分離または精製手
順によって行うことができる。適切な分離および単離手順の具体例は、以下の実施例を参
照することによって得られる。しかし、他の同等の分離または単離手順を使用することも
できる。
者に公知の方法によって、例えば分離できるジアステレオマー塩または錯体を形成するこ
とによって、例えば結晶化によって、分離できるジアステレオマー誘導体の形成を介して
、例えば結晶化、ガス液体または液体クロマトグラフィー、あるエナンチオマーとエナン
チオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化または還元、それに続いて修飾お
よび非修飾エナンチオマーの分離、またはキラル環境、例えば結合キラルリガンドを用い
るもしくはキラル溶媒存在下でのシリカなどのキラル担体下でのガス液体または液体クロ
マトグラフィーによって分割することができる。代替として、特異的エナンチオマーは、
光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉転換に
よって、あるエナンチオマーから別のエナンチオマーに変換することによって合成するこ
とができる。
する酸付加塩を形成することができる。
ch Chemical Company(Milwaukee, WI)から市販され
ており、または一般に使用されている合成方法を使用して、当業者によって容易に調製す
ることができる。
ることができる。これらの化学物質の合成に有用な技法は、本開示に基づいて、関連技術
の業者には容易に明らかとなり、利用できるものである。
ことができる。以下の考察は、本発明の化合物の製造における使用に利用できる様々な方
法のいくつかを例示するために提供され、本発明の化合物の調製に使用できる反応の範囲
または反応順序を限定するものではない。
反応スキーム1
例えば、式102の化合物とのHeckカップリング、それに続いてメタノール中での酸
触媒環化の2ステップ工程を介して、式103の化合物に変換する。生成物である式10
3の化合物を単離する。スキーム1、ステップ2を参照して、式103の化合物を、例え
ば適切に置換されたアニリンを用いる反応を介して、式404の化合物に変換する。生成
物である式104の化合物を単離する。スキーム4、ステップ3を参照して、式104の
化合物を、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いる還元を介して、式105の化合物
に変換する。生成物である式105の化合物を単離する。スキーム1、ステップ4を参照
して、式105の化合物を、例えば塩化チオニルとの反応を介して、式106の化合物に
変換する。生成物である式106の化合物を単離する。スキーム1、ステップ5を参照し
て、式106の化合物を、例えばピラゾロピリミジンを用いるアルキル化を介して、炭酸
カリウムなどの塩基を使用して、式107の化合物に変換する。生成物である式107の
化合物を単離する。スキーム1、ステップ6を参照して、式107の化合物を、例えばS
uzuki反応を介して、式108の化合物に変換する。生成物である式108の化合物
を単離し、場合によって、精製する。
反応スキーム2:
例えば酸塩化物、例えばオキサリルクロリドの導入に適した試薬を用いて、式202の化
合物に変換する。生成物である式202の化合物を、場合によって単離する。スキーム2
、ステップ2を参照して、式202の化合物を、例えばアリールアミンとの例えば反応を
介して、式503の化合物に変換する。生成物である式203の化合物を単離する。スキ
ーム2、ステップ3を参照して、式203の化合物を、例えば適切なビニルスタンナンを
使用するStilleカップリングを介して、式204の化合物に変換する。生成物であ
る式204の化合物を単離する。スキーム2、ステップ4を参照して、式204の化合物
を、酢酸クロロエチルおよび水酸化ナトリウム塩基との反応を介して、第3級アミドであ
る式205の化合物に変換する。式205の化合物を単離する。スキーム2、ステップ5
を参照して、式205の化合物を、例えば四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム
を使用して、アルデヒドに酸化する。生成物である式206の化合物を単離する。スキー
ム2、ステップ6を参照して、式206の化合物を、例えば炭酸セシウムなどの塩基との
エタノール中アルドール反応を介して、式104の化合物に変換する。生成物である式1
04の化合物を単離する。スキーム2、ステップ7を参照して、式104の化合物を、例
えば水素化アルミニウムリチウムを用いる還元によって、第1級アルコールに還元して式
105の化合物を得、それを単離する。スキーム2、ステップ8を参照して、式105の
化合物を、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応を介して、式207の化合
物に変換する。式207の化合物を、場合によって単離する。この化合物は、本発明の化
合物の合成における中心的中間体になり得る。
反応スキーム3:
反応スキーム2に記載の通り合成し、塩基、例えばカリウムt−ブトキシドの存在下で、
式208の化合物とのカップリングを介して、式107の化合物に変換する。式107の
化合物を単離する。スキーム3、ステップ10を参照して、式107の化合物を、例えば
、カップリング触媒および塩基、例えば酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィンおよび
炭酸ナトリウムの存在下で、例えばアリールボロン酸とのカップリングを介して、式10
8の化合物に変換する。式108の化合物を単離する。
反応スキーム4A:
参照して、ヨードエステル401を、パラジウム触媒、ヨウ化銅およびトリエチルアミン
(TEA)の存在下でアルキン400−Aと反応させ、そのアルキンを化合物401のア
リール核とカップリングして、式402の化合物を得る。式402の化合物を場合によっ
て単離する。反応スキーム4、ステップ2を参照して、式402の化合物を水酸化カリウ
ム塩基で処理して、反応生成物を酸性化する場合にはカルボン酸である式403の化合物
を、そうでなければその塩を得る。式403の化合物を場合によって単離する。反応スキ
ーム4、ステップ3を参照して、式403の化合物をビス(アセトニトリル)ジクロロパ
ラジウム(II)およびTEAで処理して、分子内閉環を行って、式404の化合物を得
る。式404の化合物を単離する。反応スキーム4、ステップ4を参照して、式404の
化合物を第1級アミンと反応させて、式405の化合物を得る。式405の化合物を場合
によって単離する。反応スキーム4、ステップ5を参照して、式405の化合物を塩酸で
処理し、窒素上の保護基を除去して、式406の化合物を得る。式406の化合物を場合
によって単離する。反応スキーム4、ステップ6を参照して、式406の化合物を式40
7の化合物と反応させて、式408の化合物を得る。式408の化合物を単離する。
置換イソキノロン(ここで、R9はメチルであり、また、Raは水素である)の一部分集
合の合成を示す。
反応スキーム5:
リング触媒、ヨウ化銅およびTEAの存在下、アルキン501と反応させて、式502の
化合物を得る。式502の化合物を場合によって単離する。反応スキーム5、ステップ2
を参照して、式502の化合物を水酸化カリウム塩基で処理して、カルボン酸塩または式
503の化合物の遊離酸を得る。反応スキーム5、ステップ3を参照して、式503の化
合物をビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)およびTEAで処理して、分
子内閉環を行って、式504の化合物を得る。式504の化合物を場合によって単離する
。反応スキーム5、ステップ4を参照して、式504の化合物を第1級アミンで処理して
、式505の化合物を得る。式505の化合物を単離する。
反応スキーム6A:
参照して、ヨードエステル401を、パラジウム触媒、ヨウ化銅およびTEAの存在下で
アルキン601と反応させて、式602の化合物を得る。式602の化合物を場合によっ
て単離する。反応スキーム6、ステップ2を参照して、式602の化合物を水酸化カリウ
ム塩基で処理して、カルボン酸塩または式603の化合物の遊離酸を得る。反応スキーム
6、ステップ3を参照して、式603の化合物をビス(アセトニトリル)ジクロパラジウ
ム(II)およびTEAで処理して、分子内閉環を行って、式604の化合物を得る。式
604の化合物を場合によって単離する。反応スキーム6、ステップ4を参照して、式6
04の化合物を第1級アミンで処理して、式605の化合物を得る。式605の化合物を
単離する。反応スキーム6、ステップ5を参照して、式605の化合物を酸で処理して、
THP保護基を除去して、式606の化合物を得る。式606の化合物を単離する。
置換イソキノロン(ここで、R9はメチルであり、また、Raは水素である)の合成を示
す。
反応スキーム7A:
ゾロピリミジニル置換イソキノリンの合成を示す。反応スキーム7A、ステップ1を参照
して、式701の化合物を、スキーム1または2の変形(例えば、式103の化合物を式
104の化合物に変換するステップでベンジルアミンを使用する)を含む様々な合成経路
によって合成する。アミンのベンジル保護基を、標準の脱保護化学によって除去して、7
01の化合物を得ることができる。式103の化合物から式701の化合物への変換の別
の例としては、式103の化合物をアンモニアで処理すると、式701の化合物が得られ
る。701の化合物を、脱保護し、酸化し、それぞれケタール(式702の化合物)とし
て再保護することができる幾つかの二炭素含有シントンを用いてアミド窒素をアルキル化
することによって式702の化合物に変換する。反応スキーム7、ステップ2−1を参照
して、式702の化合物を、例えばエステル部分を還元的にアミノ化して、式703の化
合物のプリニル部分を導入することによって転換し、代替としてアルキル化してプリニル
部分をそのようにして導入し、式703の化合物を得る。反応スキーム7、ステップ3−
1を参照して、式703の化合物を酸で処理して、ケタール保護基を除去して、式704
の化合物を得る。式704の化合物を単離する。反応スキーム7、ステップ4−1を参照
して、式704の化合物をアミンで還元的にアミノ化して、式705の化合物を得る。式
705の化合物を単離する。反応スキーム7、ステップ2−2を参照して、式702の化
合物を、スキーム2のステップ7および8ならびにスキーム3のステップ9によって、式
706の化合物のピラゾロピリミジン部分を導入することによって転換する。式706の
化合物を単離する。反応スキーム7、ステップ3−2を参照して、式706の化合物を酸
で処理して、ケタール保護基を除去して、式707の化合物を得る。式707の化合物を
単離する。
ミノ化して、式708の化合物を得る。式708の化合物を単離する。
スキーム7Aに記載のステップを使用して示す。
反応スキーム8:
の他の一般に公知の化学に記載の通り合成する。式701の化合物を、脱保護できる幾つ
かの二炭素含有シントンを用いてアミド窒素をアルキル化することによって転換し、式8
01の化合物で示した通りアルコキシ保護種に変換し、それを単離することができる。反
応スキーム8、ステップ2を参照して、式801の化合物を、スキーム7のステップ2−
1に記載の化学によりプリニル部分を導入することによって変換し、得られた化合物を、
脱保護、活性化およびアミンでのアミノ化によって転換して、式802の化合物を得、そ
れを単離する。
2−2に記載の化学反応によりピラゾロピリミジン部分を導入することによって変換し、
得られた化合物を、脱保護、活性化およびアミンでのアミノ化によって転換して、式80
3の化合物を得、それを単離する。
反応スキーム9:
02の化合物を得る。式902の化合物を単離する。反応スキーム9、ステップ2を参照
して、式902の化合物をオキシ塩化リンで処理して、式903の化合物を得る。式90
3の化合物を単離する。反応スキーム9、ステップ3を参照して、式903の化合物を式
904のアミノプリンと反応させて、式905の化合物を得る。式905の化合物を単離
する。反応スキーム9、ステップ4を参照して、式905の化合物を塩酸で処理して、プ
リン部分上の窒素における保護基を除去して、式906の化合物を得る。式906の化合
物を単離する。
反応スキーム10:
応とその後の環化を使用して、ビニル性エステル1002で処理して、式1003の化合
物を得る。式1003の化合物を単離する。反応スキーム10、ステップ2を参照して、
式1003の化合物を4−アミノN−Bocピペリジンと反応させて、式1004の化合
物を得る。式1004の化合物を単離する。式1004の化合物を、本発明の化合物の合
成における中間体として使用することができる。
反応スキーム11:
ラジウム炭素触媒の存在下、例えば式1102のアルキニルアルコールで処理して、式1
103の化合物を得る。式1103の化合物を単離する。反応スキーム11、ステップ1
を参照して、式1102の化合物を4−アミノN−Bocピペリジンと反応させて、式1
103の化合物を得る。式1103の化合物を単離する。式1103の化合物を、本発明
の化合物の合成における中間体として使用することができる。
反応スキーム12:
01の化合物をオキサリルクロリドなどの塩素化剤で処理して、式1202の酸塩化物を
得る。ステップ2において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式1202の化合
物を式R1NH2の化合物と反応させ、式1203の化合物を得る。幾つかの実施形態に
おいて、化合物1201の変換に使用する塩素化剤は塩化チオニル(例えばトルエン中の
塩化チオニル)である。塩化チオニルを使用する場合、ステップ1および2を合わせてワ
ンポット反応を形成することができる。ステップ3において、式1203の化合物をn−
ブチルリチウムで処理し、次いで、シュウ酸ジエチルなどのシュウ酸ジアルキルと反応さ
せ、式1204の化合物を得る。ステップ4において、式1204の化合物を酸性溶液(
例えばメタノール中の塩酸)中で還流し、式1205の化合物を得る。ステップ5におい
て、式1205の化合物を水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤で処理し、式120
6の化合物を得る。ステップ6において、アセトニトリル中のジメチルホルムアミドの存
在下で、式1206の化合物を三臭化リンなどの臭素化剤と反応させ、式1207のブロ
モ化合物を得る。ステップ7において、ジメチルホルムアミド中のカリウムtert−ブ
トキシドなどの塩基の存在下で、式1207の化合物をヘテロアリール化合物(例えば3
−ヨード1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン)と反応させ、式120
8の化合物を得る。
反応スキーム13:
、かつ、Yは−NH−であるXY結合基を有する式Iの化合物の合成の手法を記載する。
Wdは、プリニル、ピリミジニル、ピロロピリミジニルまたはピラゾロピリミジニルを含
むが、これらに限定されない単環式または二環式ヘテロアリールである。スキーム13の
ステップ1を参照して、トリエチルアミンの存在下でヒドロキシベンゾトリアゾール(H
OBt)および1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを使
用して式1301の化合物(S−異性体)をN,O−ジメチルヒドロキシルアミンとカッ
プリングし、式1302の化合物を得る。ステップ2において、式1203の化合物(ス
キーム12に記載されている通りに合成することができる)は、アルゴン雰囲気下で−7
8℃で、THFおよびヘキサメチルフォスフォルアミド中n−ブチルリチウムでプロトン
脱離する。式1302の化合物を添加し、反応混合物を−50℃に暖め、水の添加でクエ
ンチして、式1303の化合物を単離する。幾つかの実施形態において、iPrMgCl
などの弱い求核性有機マグネシウム種を、ジアニオンに添加する前に化合物1302のマ
グネシウムアニオンを発生させるために使用することができる。ステップ3において、式
1303の化合物をメタノール中の塩酸で還流して処理し、次いで、反応混合物を炭酸ナ
トリウム溶液の添加で約7〜約8のpHに塩基性化し、式1304の化合物を得る。式1
304の化合物は、先の反応ステップの結果として部分的にエピマー化してもよい。高度
に純粋なエナンチオマーのな1304は、メタノール中に式1304の化合物を溶解しD
−酒石酸を添加し、酒石酸塩を調製することにより単離することができる。結果として得
られた反応混合物を1時間還流し、次いで、16時間室温で撹拌すると、(S)−異性体
のエナンチオマー純度が90%より大きい式1304の化合物の塩を単離することができ
る。式1304の化合物の遊離アミンは、次の合成ステップでの使用の前に再生する。実
質的に(S)−エナンチオマーである式1304の化合物を、ジイソプロピルエチルアミ
ンまたはアンモニアなどの塩基の存在下で、6−クロロ−9(テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−2−イル)−9H−プリン、2,4,5,−トリクロロピリミジン、4−クロロ−7
H−ピロロ[2,3−d]リミジンおよび4−クロロ−lH−ピラゾロ[3,4−d]ピ
リミジンを含むがこれらに限定されない式1305の化合物であるクロロ置換ヘテロアリ
ールWdとカップリングさせ、(S)−異性体である式1306の化合物を得る。
同一の反応スキーム13を、R3がクロロである式:
の変形または当業界で公知の他の合成法を使用して、合成することができる。
能的特徴を示す。例えば、1種または複数の主題化合物は、PI3キナーゼに特異的に結
合する。幾つかの実施形態において、p110α、p110β、p110γまたはp11
0δに対する主題化合物のIC50は、約1μM未満、約100nM未満、約50nM未
満、約10nM未満、約1nM未満、約0.5nM未満、約100pM未満または約50
pM未満である。
のホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)の1つまたは複数の成
員を、インビトロキナーゼアッセイで測定して約100nM、50nM、10nM、5n
M、100pM、10pMまたは1pM以下のIC50で選択的に阻害することができる
。
種または複数の標的PI3キナーゼに対して炭素Xに関しての(R)−エナンチオマー立
体配置を有する対応する化合物より大きい効力を示し得る。例えば、炭素Xに関して(S
)−エナンチオマー立体配置を有する本発明の化合物は、(R)−立体配置を有する対応
化合物のPI3キナーゼIC50値より1、2、3、または4桁低いPI3キナーゼIC
50値を有し得る。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、炭素Xに関して(S
)−立体配置の式V−A2の化合物であり、(R)−立体配置を有する対応する化合物の
PI3キナーゼIC50値より1、2、3、または4桁低いPI3キナーゼIC50値を
有する。例えば、本発明の化合物は、炭素Xに関して(S)−立体配置の式V−A2の化
合物であり、(R)−立体配置を有する対応化合物のPI3キナーゼIC50値より4桁
低いPI3キナーゼIC500値を有する。幾つかの実施形態において、本発明の化合物
は、炭素Xに関して(S)−立体配置であり、(R)−立体配置を有する対応化合物のP
I3キナーゼIC50値より少なくとも3桁低いPI3キナーゼIC50値を有する、R
3がC1−C3アルキルであり、Bがフェニルである式V−A2の化合物である。他の実
施形態において、本発明の化合物は、炭素Xに関して(S)−立体配置であり、(R)−
立体配置を有する対応化合物のPI3キナーゼIC50値より少なくとも3桁低いPI3
キナーゼIC50値を有する、R3がハロであり、Bがフェニルである式V−A2の化合
物である。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、炭素Xに関して(S)−立
体配置であり、(R)−立体配置を有する対応化合物のPI3キナーゼIC50値より3
桁低いPI3キナーゼIC50値を有する、R3がC1−C3アルキルであり、Bがシク
ロアルキルである式V−A2の化合物である。
I3−キナーゼβ、PI3−キナーゼγおよびPI3−キナーゼδからなるタイプIまた
はクラスIホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)の1つまたは
2つの成員を選択的に阻害することができる。幾つかの態様において、幾つかの主題化合
物は、すべての他のタイプIのPI3−キナーゼと比較して、PI3−キナーゼδを選択
的に阻害する。他の態様において、幾つかの主題化合物は、残りのタイプIのPI3−キ
ナーゼと比較して、PI3−キナーゼδおよびPI3−キナーゼγを選択的に阻害する。
さらに他の態様において、幾つかの主題化合物は、残りのタイプIのPI3−キナーゼと
比較して、PI3−キナーゼαおよびPI3−キナーゼβを選択的に阻害する。さらにな
お他の幾つかの態様において、幾つかの主題化合物は、残りのタイプIのPI3−キナー
ゼと比較して、PI3−キナーゼδおよびPI3−キナーゼαを選択的に阻害する。さら
になお他の幾つかの態様において、幾つかの主題化合物は、残りのタイプIのPI3−キ
ナーゼと比較して、PI3−キナーゼδおよびPI3−キナーゼβを選択的に阻害し、ま
たは、残りのタイプIのPI3−キナーゼと比較して、PI3−キナーゼδおよびPI3
−キナーゼαを選択的に阻害し、または、残りのタイプIのPI3−キナーゼと比較して
、PI3−キナーゼαおよびPI3−キナーゼγを選択的に阻害し、または、残りのタイ
プIのPI3−キナーゼと比較して、PI3−キナーゼδおよびPI3−キナーゼβを選
択的に阻害する。
−キナーゼと比較して、PI3−キナーゼδおよびPI3−キナーゼγを選択的に阻害す
る。幾つかの態様において、本発明の化合物は、PI3キナーゼγに対するIC50の、
100、90、80、70、60、50、40、30、20、10または5分の1未満の
PI3キナーゼδに対するIC50を示す。他の態様において、本発明の化合物は、PI
3キナーゼγに対するIC50より、100、90、80、70、60、50、40、3
0、20、10または5倍未満のPI3キナーゼδに対するIC50を示す。幾つかの実
施形態において、本発明の化合物は、PI3キナーゼγに対するIC50より、10分の
1未満のPI3キナーゼδに対するIC50を示す。他の実施形態において、本発明の化
合物は、PI3キナーゼγに対するIC50より、10倍未満のPI3キナーゼδに対す
るIC50を示す。例えば、本発明の化合物は、PI3キナーゼγに対するIC50より
、5分の1または5倍倍未満のPI3キナーゼδに対するIC50を示す。幾つかの態様
において、主題化合物は20、10、5または2倍未満、PI3キナーゼγに対するIC
50より低い、PI3キナーゼδに対するIC50を有する。例えば、主題化合物は5倍
未満、PI3キナーゼγに対するIC50より低い、PI3キナーゼδに対するIC50
を有する。
択的に阻害する阻害薬、または、代替として、1つもしくは複数のタイプIのPI3−キ
ナーゼ媒介性シグナル伝達経路を選択的に阻害する阻害薬は、残りの他のタイプIのPI
3−キナーゼに関する阻害薬のIC50よりも、少なくとも少なくとも10分の1、少な
くとも20分の1、少なくとも50分の1、少なくとも100分の1、少なくとも100
0分の1、少なくとも10,100分の1以下の、所与のタイプIのPI3−キナーゼに
関する50%阻害濃度(IC50)を示す化合物を指すと理解することができる。
0値でp110α、p110βDNAPKまたはmTorを阻害し、また1μM未満のI
C50値でp110δおよび/またはp110γを阻害する。幾つかの実施形態において
、この化合物は、さらに、p110α、p110β、DNAPKまたはmTorに比べて
少なくとも3、10、100または1000倍以上のp110δおよび/またはp110
γの選択的阻害を示す。例えば、主題化合物は、p110α、p110β、DNAPKお
よび/またはmTorに比べて少なくとも3倍のp110δまたはp110γの選択的阻
害を示す。p110α、p110β、DNAPKおよび/またはmTorに比べて少なく
とも3倍のp110δまたはp110γの選択的阻害を示す例示の化合物は、表4の化合
物328、329、330、331、332、333、335、336、337、338
、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348
、349、350、352、354、357および361を含むが、これらに限定されな
い。
医薬組成物
本発明は、本発明の1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を提供する。
なまたは危険な免疫反応に関連する疾患または症状を治療するための医薬組成物を提供す
る。そのような望ましくない免疫反応は、例えば喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレル
ギー、アナフィラキシー、自己免疫疾患、関節リュウマチ、移植片対宿主病および紅斑性
狼瘡にを伴うまたはそれらをもたらすおそれがある。本発明の医薬組成物は、限定されな
いが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道または呼吸のための神経および筋肉に影響を
及ぼす疾患を含む他の呼吸器疾患を治療するために使用することができる。
胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、目、網膜芽細胞腫、眼球内黒色腫、口腔および口腔
咽頭、膀胱、胃(gastric)、胃(stomach)、膵臓、膀胱、乳房、頸部、
頭部、首、腎臓(renal)、腎臓(kidney)、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸
、食道、精巣、婦人科、甲状腺、CNS、PNS、AIDS関連AIDS関連(例えば、
リンパ腫およびカポジ肉腫)またはウイルス誘発性癌などの癌を含む、過剰増殖性障害な
どの障害の治療のための医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、前記医薬組
成物は、皮膚(例えば乾癬)、再狭窄または前立腺の良性過形成(例えば前立腺肥大症(
BPH))などの非癌性過剰増殖性障害の治療のためのものである。
球体腎炎および糖尿病誘発性腎臓疾患を含む)または疼痛の治療のための組成物を提供す
る。
。
テローム性動脈硬化症、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜
症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵
巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌として現れ得る哺乳動物の脈管形成ま
たは血管形成に関連する疾患の治療のための組成物に関する。
薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を提
供するために製剤化される。所望の場合には、医薬組成物は、薬学的に許容される塩およ
び/またはその配位錯体、ならびに1種または複数の薬学的に許容される賦形剤、不活性
な固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、
浸透促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する。
もしくは複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。所望の場合には、主題化
合物および他の薬剤(複数)は、調製物に混合することができ、または両方の成分を別個
の調製物に製剤化して、それらを組み合わせて別々に、もしくは同時に使用することがで
きる。
化合物の濃度は、100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%
、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%
、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4
%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%
、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.
008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、
0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.
0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%または
0.0001%w/w、w/vまたはv/v未満である。
%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、
19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.7
5%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25
%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14
.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%
、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、
11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75
%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.
75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、
5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4
%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%
、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0
.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0
.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.0
07%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0
.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.
0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%または0.0001%w
/w、w/vまたはv/vを超える。
1%〜約50%、約0.001%〜約40%、約0.01%〜約30%、約0.02%〜
約29%、約0.03%〜約28%、約0.04%〜約27%、約0.05%〜約26%
、約0.06%〜約25%、約0.07%〜約24%、約0.08%〜約23%、約0.
09%〜約22%、約0.1%〜約21%、約0.2%〜約20%、約0.3%〜約19
%、約0.4%〜約18%、約0.5%〜約17%、約0.6%〜約16%、約0.7%
〜約15%、約0.8%〜約14%、約0.9%〜約12%、約1%〜約10%w/w、
w/vまたはv/v、v/vの範囲である。
00325]幾つかの実施形態において、本発明の1種または複数の化合物の濃度は、約
0.001%〜約10%、約0.01%〜約5%、約0.02%〜約4.5%、約0.0
3%〜約4%、約0.04%〜約3.5%、約0.05%〜約3%、約0.06%〜約2
.5%、約0.07%〜約2%、約0.08%〜約1.5%、約0.09%〜約1%、約
0.1%〜約0.9%w/w、w/vまたはv/vの範囲である。
g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5
g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5
g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、
0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0
.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.
07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、
0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004
g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0
.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0
.0002gまたは0.0001g以下である。
、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g
、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、
0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0
045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007
g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、
0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0
.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.
07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1
g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g
、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0
.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g
、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g
、9.5gまたは10gを超える。
10g、0.0005〜9g、0.001〜8g、0.005〜7g、0.01〜6g、
0.05〜5g、0.1〜4g、0.5〜4gまたは1〜3gの範囲である。
おいて、1日当たりの用量0.01〜1000mg、0.5〜100mg、1〜50mg
および1日当たり5〜40mgが、使用できる用量の例である。例示の用量は、1日当た
り10〜30mgである。正確な用量は、投与経路、化合物の投与形態、治療を受ける対
象、治療を受ける対象の体重、ならびに担当医の選好および経験に応じて変わる。
経口投与用の医薬組成物
幾つかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物および経口投与に適した医薬賦
形剤を含有する、経口投与のための医薬組成物を提供する。
(ii)有効量の第2の薬剤、および(iii)経口投与に適した医薬賦形剤を含有する
、経口投与のための固体医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、組成物はさ
らに、(iv)有効量の第3の薬剤を含有する。
よい。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、散剤として、または顆粒剤、水性もしく
は非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤、水中油乳剤、または油中水液体乳剤中に、所定
量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤、または液剤もしく
はエアロゾルスプレー剤などの別個の剤形として提供することができる。そのような剤形
は、何らかの調剤法によって調製することができるが、すべての方法は、活性成分を、1
つまたは複数の必須成分を構成する担体と組み合わせるステップを含む。一般に組成物は
、活性成分を、液体担体または微粉砕した固体担体と、またはその両方と均質に、密接に
混合し、次いで必要に応じてその生成物を所望の提示物に成形することによって調製され
る。例えば、錠剤は、場合によって1種または複数の必須の成分と共に圧縮または成型す
ることによって調製できる。圧縮錠剤は、適切な機械で、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤
および/もしくは界面活性剤または分散剤などのこれらに限定されない賦形剤と場合によ
って混合して、粉剤または顆粒剤などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって
調製することができる。成型錠剤は、適切な機械で、不活性希釈液で湿潤させた粉末化化
合物の混合物を成型することによって製造することができる。
薬組成物および剤形を包含する。例えば、有効期限または経時的な製剤の安定性などの特
性を求めるために長期保存をシミュレートする手段として、薬剤技術では水(例えば5%
)を添加することができる。本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低含水成
分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含有す
る本発明の医薬組成物および剤形は、製造、包装および/または保存中に、水分および/
または湿度との実質的な接触が予想される場合、無水で製造することができる。無水医薬
組成物は、その無水性が維持されるように調製し、保存することができる。したがって、
水への曝露を防止すると知られている材料を使用して、それらが適切な製剤キットに含ま
れ得るように、無水組成物を包装することができる。適切な包装の例には、これらに限定
されないが、密封ホイル、プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパックおよびスト
リップパックが含まれる。
せることができる。担体は、投与に望ましい調製形態に応じて多種多様な形態をとること
ができる。経口剤形のための組成物の調製において、例えば経口液体調製物(懸濁剤、溶
液剤およびエリキシル剤)もしくはエアロゾルの場合、水、グリコール、油、アルコール
、香味剤、保存剤、着色剤などの任意の通常の薬学的媒体を担体として使用することがで
き、または経口固体調製物の場合には、幾つかの実施形態ではラクトースを使用せずに、
デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤な
どの担体を使用することができる。例えば、適切な担体には、固体経口調製物の場合、散
剤、カプセル剤および錠剤が含まれる。所望の場合、錠剤は、標準の水性または非水性技
法によって被覆することができる。
シデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アル
ギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セ
ルロースおよびその誘導体(例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)などの天然および合
成ガム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、事前に糊化したデンプン、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロースならびにこれらの混合物が含まれる。
れないが、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒剤または散剤)、微結晶性セルロース
、粉末セルロース、デキストレート(dextrate)、カオリン、マンニトール、ケ
イ酸、ソルビトール、デンプン、事前に糊化したデンプンおよびこれらの混合物が含まれ
る。
において使用することができる。過多の崩壊剤は、瓶内で崩壊し得る錠剤を生成するおそ
れがある。過少であると、崩壊を起こすのに不十分であり、このようにして剤形からの活
性成分(複数可)の放出速度および程度を変えることができる。したがって、活性成分(
複数可)の放出を改悪しないように過多でも過少でもない十分な量の崩壊剤を使用して、
本明細書に開示の化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤
の種類および投与方法に応じて変わり得、これは当業者に容易に認識され得る。崩壊剤約
0.5〜約15重量パーセントまたは崩壊剤約1〜約5重量パーセントを、医薬組成物に
使用することができる。本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用できる崩壊
剤には、限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、ク
ロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコ
ール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、事前に糊化し
たデンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガムまたはこれらの
混合物が含まれる。
が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソ
ルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、
ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマ
ワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレ
イン酸エチル、ラウリン酸エチル(ethylaureate)、寒天またはこれらの混
合物が含まれる。さらなる滑沢剤には、例えば、syloidシリカゲル、合成シリカの
凝固エアロゾルまたはこれらの混合物が含まれる。場合によって、医薬組成物の約1重量
パーセント未満の量の滑沢剤を添加することができる。
須の活性成分を、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または染料と混合することができ
、また望ましい場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこ
れらの様々な組み合わせなどの希釈剤と一緒に、乳化剤および/または懸濁化剤と混合す
ることができる。
めに公知の技法によって被覆することができ、それによってより長期にわたって持続作用
をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グ
リセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用の製剤は、硬質ゼラチン
カプセル剤として提供することもでき、この場合、活性成分は不活性な固体希釈剤、例え
ば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、または軟質ゼラチンカ
プセル剤として、活性成分は、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン
もしくはオリーブ油と混合される。
ないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびこれらの混合物が含まれる。すなわ
ち、親水性界面活性剤の混合物を使用することができ、親油性界面活性剤の混合物を使用
することができ、または少なくとも1種の親水性界面活性剤および少なくとも1種の親油
性界面活性剤の混合物を使用することができる。
親油性界面活性剤は、一般に約10以下のHLB値を有し得る。非イオン性両親媒性化合
物の相対的親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメーターは、親
水−親油性バランス(「HLB」値)である。低HLB値を有する界面活性剤は、より親
油性または疎水性であり、油への可溶性がより高く、高HLB値を有する界面活性剤は、
より親水性であり、水溶液への可溶性がより高い。親水性界面活性剤は一般に、約10を
超えるHLB値を有する化合物、ならびにHLB尺度が一般に適用できないアニオン性、
カチオン性または双性イオン性化合物であるとみなされる。同様に、親油性(すなわち、
疎水性)界面活性剤は、約10以下のHLB値を有する化合物である。しかし界面活性剤
のHLB値は、工業的、薬学的および化粧用乳剤の製剤化を可能にするために一般に使用
される大まかな指針であるにすぎない。
性界面活性剤には、限定されないが、アルキルアンモニウム塩;フシジン酸塩;アミノ酸
、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体;アミノ酸、オリゴペプチドおよび
ポリペプチドのグリセリド誘導体;レシチンおよび水素化レシチン;リゾレシチンおよび
水素化リゾレシチン;リン脂質およびその誘導体;リゾリン脂質およびその誘導体;カル
ニチン脂肪酸エステル塩;硫酸アルキルの塩;脂肪酸塩;ドキュセートナトリウム;ac
ylactylates;モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エス
テル;スクシニル化モノおよびジグリセリド;モノおよびジグリセリドのクエン酸エステ
ル;ならびにこれらの混合物が含まれる。
、リゾリン脂質およびその誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;硫酸アルキルの塩;脂
肪酸塩;ドキュセートナトリウム;アシルラクチレート;モノおよびジグリセリドのモノ
およびジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノおよびジグリセリド;モノおよび
ジグリセリドのクエン酸エステル;ならびにこれらの混合物が含まれる。
ジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジ
ルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホス
ファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEG−
ホスファチジルエタノールアミン、PVP−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の
乳酸(lactylic)エステル、ステアロイル−2−ラクチレート、ステアロイルラ
クチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ/ジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒
石酸エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエー
ト、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート
、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、硫酸ラウリル、硫酸テ
ラセシル(teracecyl)、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイル
カルニチン、ミリストイルカルニチンならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態で
あってよい。
ルトシド;アルキルチオグルコシド;ラウリルマクロゴールグリセリド;ポリエチレング
リコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル;ポリエチレン
グリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール;ポリエ
チレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルな
どのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコール
グリセロール脂肪酸エステル;ポリグリセロール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコー
ルソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル;ポ
リオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の
少なくとも1つの成員の親水性エステル交換生成物;ポリオキシエチレンステロール、そ
の誘導体および類似体;ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体;ポリオキシエチ
レン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;およびそれらの混合物;ポリエチレン
グリコールソルビタン脂肪酸エステルならびにポリオールと、トリグリセリド、植物油お
よび水素化植物油からなる群の少なくとも1つの成員の親水性エステル交換生成物が含ま
れ得る。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、
ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトールまたはサッカライドであっ
てもよい。
ウリン酸PEG−12、ラウリン酸PEG−20、ラウリン酸PEG−32、ジラウリン
酸PEG−32、オレイン酸PEG−12、オレイン酸PEG−15、オレイン酸PEG
−20、ジオレイン酸PEG−20、オレイン酸PEG−32、オレイン酸PEG−20
0、オレイン酸PEG−400、ステアリン酸PEG−15、ジステアリン酸PEG−3
2、ステアリン酸PEG−40、ステアリン酸PEG−100、ジラウリン酸PEG−2
0、トリオレイン酸PEG−25グリセリル、ジオレイン酸PEG−32、ラウリン酸P
EG−20グリセリル、ラウリン酸PEG−30グリセリル、ステアリン酸PEG−20
グリセリル、オレイン酸PEG−20グリセリル、オレイン酸PEG−30グリセリル、
ラウリン酸PEG−30グリセリル、ラウリン酸PEG−40グリセリル、PEG−40
パーム核油、PEG−50水素化ヒマシ油、PEG−40ヒマシ油、PEG−35ヒマシ
油、PEG−60ヒマシ油、PEG−40水素化ヒマシ油、PEG−60水素化ヒマシ油
、PEG−60トウモロコシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−6グリセリド、カプリ
ン酸/カプリル酸PEG−8グリセリド、ポリグリセリル−10ラウリン酸、PEG−3
0コレステロール、PEG−25植物ステロール、PEG−30大豆ステロール、トリオ
レイン酸PEG−20、オレイン酸PEG−40ソルビタン、ラウリル酸PEG−80ソ
ルビタン、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE−9ラウリルエーテル、P
OE−23ラウリルエーテル、POE−10オレイルエーテル、POE−20オレイルエ
ーテル、POE−20ステアリールエーテル、コハク酸トコフェリルPEG−100、P
EG−24コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−10、Tween40、Twe
en60、モノステアリン酸スクロース、モノラウリル酸スクロース、モノパルミチン酸
スクロース、PEG10−100ノニルフェノールの一連、PEG15−100オクチル
フェノールの一連およびポロキサマーが含まれる。
エステル;アセチル化グリセロール脂肪酸エステル;低級アルコール脂肪酸エステル;プ
ロピレングリコール脂肪酸エステル;ソルビタン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコー
ルソルビタン脂肪酸エステル;ステロールおよびステロール誘導体;ポリオキシエチル化
ステロールおよびステロール誘導体;ポリエチレングリコールアルキルエーテル;糖エス
テル;糖エーテル;モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体;ポリオールと、グリセリド、
植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも1つの成員の疎
水性エステル交換生成物;油溶性ビタミン/ビタミン誘導体;ならびにこれらの混合物が
含まれる。この群の中でも、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステ
ル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびこれらの混合物が含まれ、またはこれら
は、ポリオールと、植物油、水素化植物油およびトリグリセリドからなる群の少なくとも
1つの成員の疎水性エステル交換生成物である。
性を確実にし、本発明の化合物の沈殿を最小限に抑えるための可溶化剤を含むことができ
る。これは特に、非経口使用のための組成物、例えば注射用組成物にとって重要となり得
る。可溶化剤はまた、親水性薬物および/または界面活性剤などの他の成分の可溶性を増
大させ、または組成物を安定なまたは均質な溶液剤または分散剤として維持するために添
加することができる。
ル、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブ
タンジオールおよびこれらの異性体などのアルコールおよびポリオール、グリセリン、ペ
ンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソ
ルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリン
およびシクロデキストリン誘導体;テトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテル(
グリコフロール)またはメトキシPEGなどの約200〜約6000の平均分子量を有す
るポリエチレングリコールのエーテル;アミドならびに2−ピロリドン、2−ピペリドン
、ε−カプロラクタム、N−アルキルピロリドン、N−ヒドロキシアルキルピロリドン、
N−アルキルピペリドン、N−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポ
リビニルピロリドンなどの他の窒素含有化合物;プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチ
ル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、
オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレング
リコール、二酢酸プロピレングリコール、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バ
レロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体などのエステル;
ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、N−メチルピロリドン、モノオ
クタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび水などの当技術分野で公知
の他の可溶化剤。
ン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド
、N−メチルピロリドン、N−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノー
ル、ポリエチレングリコール200−100、グリコフロール、トランスクトール、プロ
ピレングリコールおよびジメチルイソソルビドが含まれる。特に好ましい可溶化剤には、
ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、PEG−400、グリ
コフロールおよびプロピレングリコールが含まれる。
容される量に限定され得、これは当業者によって容易に決定され得る。幾つかの状況にお
いて、はるかに過剰の生物学的に許容される量の可溶化剤を入れて、例えば薬物濃度を最
大限にし、患者に組成物を提供する前に、蒸留または蒸発などの従来の技術を使用して過
剰の可溶化剤を除去することが有利になり得る。したがって存在する場合には、可溶化剤
は、薬物および他の賦形剤を合わせた重量に対して、10重量%、25重量%、50重量
%、100重量%、または最大約200重量%の重量比であってよい。所望に応じて、5
%、2%、1%またはさらに少量などの非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。
一般に、可溶化剤は、約1%〜約100%の量で、より一般的には約5重量%〜約25重
量%で存在することができる。
ができる。そのような添加剤および賦形剤には、限定されないが、脱粘着剤、消泡剤、緩
衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤、香味剤、着色
剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤およびこれらの混合物
が含まれる。
酸または塩基を組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩基の例には、アミ
ノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸
マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト(hydr
ocalcite)、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、
エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリ
イソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
(TRIS)などが含まれる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アル
カンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸
、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、
乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p−ト
ルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグ
リコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容される酸の塩である塩基が適
している。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムな
どの多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニ
ウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の好都合な薬学的に許容されるカチオ
ンであってよい。その例には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグ
ネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが含まれ得る。
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが含まれる。適切な有
機酸の例には、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミ
ノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマ
ル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メ
タンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p−トル
エンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリ
コール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが含まれる。
幾つかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物および注射に適した医薬賦形剤を
含有する、注射用の医薬組成物を提供する。組成物中の成分および薬剤の量は、本明細書
に記載の通りである。
、トウモロコシ油、綿実油もしくはピーナッツ油を含む油性懸濁剤または乳剤、ならびに
エリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液および類似の医薬ビヒ
クルを含む。
ングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(および適切なそれらの混合物)、シク
ロデキストリン誘導体および植物油を使用することもできる。適切な流動性は、例えば、
分散剤の場合には必要な粒径を維持するために、レシチンなどの被覆を使用することによ
って、また界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物作用の予防
は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソ
ルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。
切な溶媒に組み込み、必要に応じてその後滅菌濾過することによって調製される。一般に
、分散剤は、様々な滅菌活性成分を、塩基性分散媒および先に列挙したものから必要な他
の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。注射可能な滅菌溶液
剤の調製のための滅菌散剤の場合、特定の望ましい調製方法は、活性成分、および予め滅
菌濾過したその溶液からの任意の追加の所望の成分の粉末を得る真空乾燥および冷凍乾燥
技法である。
幾つかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物および経皮送達に適した医薬賦形
剤を含有する、経皮送達のための医薬組成物を提供する。
泡剤、散剤、スラリー剤、軟膏、溶液剤、油剤、ペースト剤、坐剤、スプレー剤、乳剤、
生理食塩水、ジメチルスルホキシド(DMSO)系溶液剤などの、局所(local)ま
たは局所(topical)投与に適した固体、半固体または液体形態としての調製物に
製剤化することができる。一般に、高密度の担体によって、領域に活性成分を長期曝露す
ることができる。対照的に、溶液製剤は、選択領域に対して活性成分をより即時的に曝露
することができる。
その送達の一助となる化合物であり、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含むこ
とができる。局所製剤分野に公知のこれらの浸透促進分子の多くが存在する。そのような
担体および賦形剤の例には、限定されないが、湿潤剤(例えば尿素)、グリコール(例え
ばプロピレングリコール)、アルコール(例えばエタノール)、脂肪酸(例えばオレイン
酸)、界面活性剤(例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム)
、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン(例えばメンソー
ル)、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコール
などのポリマーが含まれる。
」)を使用する。そのような経皮パッチは、制御量の本発明の化合物を、別の薬剤を伴っ
て、または伴わずに連続的または非連続的に注入するために使用することができる。
ば、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号および第5,001,1
39号参照。そのようなパッチは、医薬品の連続的、拍動的送達または要求に応じた送達
に合わせて構成することができる。
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはそ
れらの混合物中の溶液剤および懸濁剤、ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成物
は、前述の適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。好ましくは、組成
物は、局所性または全身性作用のために、経口または鼻による呼吸経路によって投与され
る。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによっ
て霧状することができる。霧状にされた溶液剤は、ネブライザデバイスまたはフェイスマ
スクテントに取り付けることができるネブライザデバイス、または間欠的陽圧呼吸機から
直接吸入することができる。溶液剤、懸濁剤または散剤組成物は、適切な方式で製剤を送
達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与することができる。
医薬組成物はまた、本明細書に記載の組成物および舌下、経頬、直腸、骨内、眼内、鼻
腔内、硬膜外または髄腔内投与に適した1種または複数の薬学的に許容される賦形剤から
調製することができる。そのような医薬組成物の調製は、当技術分野で周知である。例え
ば、それらの全体が参照によってすべて本明細書に組み込まれる、Anderson,P
hilip O.;Knoben,JamesE.;Troutman,William
G,eds.,HandbookofClinicalDrugData,TenthE
dition,McGraw−Hill,2002;PrattandTaylor,e
ds.,PrinciplesofDrugAction,ThirdEdition,
ChurchillLivingston,NewYork,1990;Katzung
,ed.,BasicandClinicalPharmacology,NinthE
dition,McGrawHill,20037ybg;GoodmanandGil
man,eds.,ThePharmacologicalBasisofTherap
eutics,TenthEdition,McGrawHill,2001;Remi
ngtonsPharmaceuticalSciences,20thEd.,Lip
pincottWilliams&Wilkins.,2000;Martindale
,TheExtraPharmacopoeia,Thirty−SecondEdit
ion(ThePharmaceuticalPress,London,1999);
参照。
によって行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射
(静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または注入を含む)、局所(例えば経
皮適用)、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達による、または吸入に
よるものが含まれる。化合物は、脂肪内または髄腔内投与することもできる。
化合物の性質および処方医師の裁量に依存して決まる。しかし有効量は、単回用量または
分割用量で、1日につき体重1kg当たり約0.001〜約100mg、好ましくは約1
〜約35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトについては、この量は約0.05
〜7g/日、好ましくは約0.05〜約2.5g/日の量になろう。幾つかの事例におい
て、前述の範囲の下限未満の投与レベルで十分なことがあり、他の場合には、例えば1日
を通して投与するために多用量を幾つかの少用量に分割することによって、任意の有害な
副作用を生じることなく、そのようなさらなる多用量を使用することもできる。
る投与は、薬剤を急速に導入するために注射によって、例えば静脈内注射によって行われ
ることになる。しかし、必要に応じて他の経路を使用することができる。本発明の化合物
の単回用量は、急性症状の治療のために使用することもできる。
日当たりおよそ1回、2回、3回、4回、5回、6回または7回以上行うことができる。
投薬は、およそ1カ月1回、隔週に1回、週1回、または1日おきに1回行うことができ
る。別の実施形態において、本発明の化合物および他の薬剤は、1日当たりおよそ1回〜
1日当たりおよそ6回、一緒に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物およ
び薬剤の投与は、約7日未満継続する。さらに別の実施形態において、投与は、およそ6
日、10日、14日、28日、2カ月、6カ月、または1年を超えて継続する。幾つかの
場合には、必要な限り、連続的な投薬は実現し維持される。
形態において、本発明の薬剤は、1、2、3、4、5、6、7、14または28日を超え
て投与される。幾つかの実施形態において、本発明の薬剤は、28、14、7、6、5、
4、3、2または1日未満投与される。幾つかの実施形態において、本発明の薬剤は、例
えば慢性作用の治療のために、継続的に慢性的に投与される。
有効量の本発明の化合物は、単回または複数回用量で、直腸、経頬、鼻腔内および経皮経
路を含む、類似の利用性を有する薬剤の許容される投与方法のいずれかによって、動脈内
注射によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的に、または吸入剤
として投与することができる。
脈挿入型円筒ポリマーによって送達することができる。そのような投与方法は、例えばバ
ルーン血管形成術などの術後の再狭窄の予防または緩和の一助になり得る。理論に拘泥す
るものではないが、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊走お
よび増殖を遅延または阻害することができる。本発明の化合物は、例えばステントの支柱
から、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバーもしくは外筒から
の局所送達によって投与することができる。幾つかの実施形態において、本発明の化合物
は、マトリックスと混合される。そのようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであ
ってよく、これは化合物をステントに結合するのに役立つことができる。そのような使用
に適したポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコ
リド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖、ポリホスファゼン、ポリ
(エーテル−エステル)コポリマー(例えばPEO−PLLA)などのラクトン系ポリエ
ステルまたはコポリエステル;ポリジメチルシロキサン、ポリ(エチレン−酢酸ビニル)
、アクリレート系ポリマーまたはコポリマー(例えばポリヒドロキシエチルメチルメタク
リレート、ポリビニルピロリドン)、ポリテトラフルオロエチレンなどのフッ素化ポリマ
ーおよびセルロースエステルが含まれる。適切なマトリックスは、非分解性であってよく
、または経時的に分解して、化合物(複数可)を放出してもよい。本発明の化合物は、浸
漬/スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、および/またはは
け塗りなどの様々な方法によって、ステントの表面に塗布することができる。化合物を溶
媒に加えることができ、その溶媒を蒸発させることによって、化合物の層をステント上に
形成することができる。代替として、ステントまたはグラフト本体内に、例えばマイクロ
チャネルまたは細孔内に化合物を置くこともできる。埋め込まれる場合、化合物は、ステ
ント本体から拡散して動脈壁に接触する。そのような細孔またはマイクロチャネルを含有
するように製造されたステントを、本発明の化合物の適切な溶媒中の溶液に浸漬し、その
後溶媒を蒸発することによって、そのようなステントを調製できる。ステント表面上の過
剰薬物は、追加の短時間の溶媒洗浄によって除去することができる。さらに他の実施形態
において、本発明の化合物は、ステントまたはグラフトに共有結合することができる。イ
ンビボで分解し、本発明の化合物を放出する共有結合性結合基を使用することができる。
そのような目的のために、エステル、アミドまたは無水結合などの生体内で不安定な任意
の結合を使用することができる。本発明の化合物はさらに、血管形成術中に使用するバル
ーンから経脈管的に投与することができる。本発明の製剤の心膜または外膜適用を介する
化合物の血管外投与も、再狭窄を低減するために実施することができる。
て本明細書に組み込まれる以下の参考文献、米国特許第5451233号、米国特許第5
040548号、米国特許第5061273号、米国特許第5496346号、米国特許
第5292331号、米国特許第5674278号、米国特許第3657744号、米国
特許第4739762号、米国特許第5195984号、米国特許第5292331号、
米国特許第5674278号、米国特許第5879382号、米国特許第6344053
号に開示されている。
象間のばらつきにより、最適な治療のためには投与レジメンの個別化が必要であることが
、当技術分野では公知である。本発明の化合物の投与は、本開示に照らして通例の実験に
よって見ることができる。
本発明の化合物よりも短い半減期を有する場合、その薬剤および本発明の化合物の単位剤
形は、それに応じて調節することができる。
剤として経口投与に適した、滅菌溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に適した
、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に適した、または坐剤として直腸投与に適し
た形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を単回投与するのに適した単位剤形であ
ってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤および活性成分としての本発明の
化合物を含む。さらに医薬組成物は、他の医薬または医薬品、担体、アジュバントなどを
含むことができる。
キストロース溶液中の活性化合物の溶液剤または懸濁剤が含まれる。所望の場合、そのよ
うな剤形は適切に緩衝剤を用いることができる。
することができる。キナーゼの活性は、γ−33P−ATPからのγ−33P−リン酸を
、N−末端His標識化基質上に組み込み、E.coliにおいて発現させ、定法によっ
てキナーゼの存在下で精製し、それを測定することによって評価する。アッセイは、96
ウェルのポリプロピレンプレート内で実施する。インキュベーション混合物(100μL
)は、25mMヘペス、pH7.4、10mMMgCl2、5mMβ−グリセロールリン
酸、100μMオルトバナジン酸Na、5mMDTT、5nMキナーゼおよび1μM基質
から構成される。阻害薬をDMSOに懸濁し、対照を含むすべての反応を、1%DMSO
の最終濃度で実施する。10μMATP(0.5μCi γ−33P−ATP/ウェルと
共に)を添加することによって反応を開始し、周囲温度で45分間インキュベートする。
等体積の25%TCAを添加して反応を停止し、タンパク質を沈殿させる。沈殿したタン
パク質を、ガラス繊維Bフィルタープレート上に捕捉し、Tomtec MACHIII
harvestorを使用して、過剰の標識化ATPを洗い流す。プレートを空気乾燥さ
せた後、30μL/ウェルのPackard Microscint 20を添加し、P
ackard TopCountを使用してプレートを計数する。
発明の1種または複数の化合物、および使用のための指示、臨床研究の詳解、副作用の一
覧などを含み得る資料を含む。そのようなキットは、組成物の活性および/もしくは利点
を示し、または定め、ならびに/または用量、投与、副作用、薬物相互作用もしくは医療
専門家にとって有用な他の情報を記載した、科学的参考文献、パッケージ装入物、臨床試
験の結果および/もしくはこれらの概要などの情報を含むこともできる。そのような情報
は、様々な研究、例えばインビボモデルを含む実験動物を使用する研究およびヒト臨床試
験に基づく研究の結果に基づくことができる。キットは、別の薬剤をさらに含有すること
ができる。幾つかの実施形態において、本発明の化合物および薬剤は、キット内の別個の
容器に入れた別個の組成物として提供される。幾つかの実施形態において、本発明の化合
物および薬剤は、キット内の1つの容器に入れた単一組成物として提供される。適切な包
装および使用のための追加品(例えば、液体調製物のための測定カップ、空気への曝露を
最小限に抑えるためのホイルラッピングなど)は、当技術分野で公知であり、キットに含
めることができる。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局などを含む
医療専門家に提供、市販および/または販促することができる。キットは、幾つかの実施
形態において消費者に直接販売することもできる。
方法
本発明はまた、限定されないが、1種または複数種のPI3キナーゼの機能低下に関連
する疾患を含む病状を治療するために、本発明の化合物または医薬組成物を使用する方法
を提供する。p110δキナーゼ活性によって媒介される症状および障害の詳説は、その
全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれるSaduら、国際公開第01
/81346号に述べられている。
とを含む。一実施形態において、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患を含む炎症性
障害の治療方法を提供する。本方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物ま
たはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘
導体を投与するステップを含む。自己免疫疾患の例には、これらに限定されないが、急性
散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良
性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病(1型)、グッドパスチャ
ー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群(GBS)、橋本病、紅斑性狼瘡、多発
性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎
、Ord甲状腺炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、
ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎(「巨細胞性動脈炎」としても知られる)、
温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲
労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サル
コイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑および外陰部痛が含まれる。他の障害には、
骨吸収障害および血栓症が含まれる。
乳動物)に、すべての他のタイプIのPI3キナーゼと比較してPI3K−δおよび/ま
たはPI3K−γを選択的に阻害する、治療有効量の本発明の1種または複数の化合物を
投与するステップを含む。PI3K−δおよび/またはPI3K−γのそのような選択的
阻害は、本明細書に記載の疾患または症状のいずれの治療にも有利になり得る。例えば、
PI3K−δの選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、またはこれらに限定されない
が、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡または移植片
対宿主病を含む望ましくない免疫反応に関係する疾患に関連する炎症性反応を阻害するこ
とができる。PI3K−δの選択的阻害は、さらに、細菌、ウイルスおよび/または真菌
感染を低減する能力を同時に低減することなく、炎症性または望ましくない免疫反応の低
減をもたらすことができる。PI3K−δおよびPI3K−γ両方の選択的阻害は、PI
3K−δまたはPI3K−γのみを選択的に阻害する阻害薬によってもたらされるよりも
高い度合いで対象の炎症性反応を阻害するのに有利となり得る。一態様において、主題方
法の1つまたは複数は、インビボでの抗原特異的な抗体産生を、約2倍、3倍、4倍、5
倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍また
は約1000倍以上低減するのに有効である。一態様において、主題方法の1つまたは複
数は、インビボでの抗原特異的なIgG3および/またはIgGM産生を、約2倍、3倍
、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、7
50倍または約1000倍以上低減するのに有効である。
血清抗コラーゲンレベルの低減ならびに/または骨吸収、軟骨損傷、パンヌスおよび/も
しくは炎症などの関節の病態の低減を含む関節リューマチに伴う症候を緩和するのに有効
である。別の態様において、主題方法は、足首の炎症を少なくとも約2%、5%、10%
、15%、20%、25%、30%、50%、60%または約75%〜90%低減するの
に有効である。別の態様において、主題方法は、別の態様では、主題方法は、膝の炎症を
少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、50%、60%ま
たは約75%〜90%以上低減するのに有効である。さらに別の態様において、主題方法
は、血清抗タイプIIコラーゲンレベルを少なくとも約10%、12%、15%、20%
、24%、25%、30%、35%、50%、60%、約75%、80%、86%、87
%または約90%以上低減するのに有効である。別の態様において、主題方法は、足首の
組織病理スコアを約5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、
60%、75%、80%、90%以上低減するのに有効である。さらに別の態様において
、主題方法は、膝の組織病理スコアを約5%、10%、15%、20%、25%、30%
、40%、50%、60%、75%、80%、90%以上低減するのに有効である。
気道または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患を含む呼吸器疾患を治療する
ために、化合物または医薬組成物を使用する方法を提供する。例えば、これらの方法は、
閉塞性肺疾患を治療するために提供される。慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、気道閉塞
または気流制限を特徴とする気道疾患の群の包括的用語である。この包括的用語に含まれ
る症状は、慢性気管支炎、肺気腫および気管支拡張症である。
本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、内毒血症および敗血症の治療に使用するこ
とができる。一実施形態において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、関節リ
ウマチ(RA)の治療に使用される。さらに別の実施形態において、本明細書に記載の化
合物または医薬組成物は、接触性またはアトピー性皮膚炎の治療に使用される。接触性皮
膚炎には、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、
接触じん麻疹、全身性接触性皮膚炎などが含まれる。刺激性皮膚炎は、特定物質に敏感に
なっている皮膚の上に、過多の物質が使用される場合に生じ得る。時に湿疹と呼ばれるア
トピー性皮膚炎は、皮膚炎の一種であるアトピー性皮膚疾患である。
ル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳動物に投与するステップを含
む、前記哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法に関する。幾つかの実施形態において
、前記方法は、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、目、網膜芽細胞
腫、眼球内黒色腫、口腔および口腔咽頭、膀胱、胃、胃、膵臓、膀胱、乳房、頸部、頭部
、首、腎臓、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、CN
S、PNS、AIDS関連(例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫)またはウイルス誘発性
癌などの癌の治療に関する。幾つかの実施形態において、前記方法は、皮膚(例えば乾癬
)、再狭窄または前立腺の良性過形成(例えば前立腺肥大症(BPH))などの非癌性過
剰増殖性障害の治療に関する。
ル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳動物に投与するステップを含
む、前記哺乳動物の脈管形成または血管形成に関する疾患を治療する方法に関する。幾つ
かの実施形態において、前記方法は、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患
、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖
尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カ
ポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌からなる群から選
択される疾患の治療のための方法である。
ステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を用いて治療できる患者には、
例えば、以下を有すると診断された患者が含まれる。乾癬;再狭窄;アテローム性動脈硬
化症;BPH;乳腺の管組織の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状癌および炎症性乳房癌など
の乳房癌;卵巣の腺癌および卵巣から腹腔に転位した腺癌などの上皮卵巣腫瘍を含む卵巣
癌;子宮癌;扁平上皮細胞癌および腺癌を含む頸部上皮における線癌などの頸部癌;腺癌
または骨に転移した腺癌から選択される前立腺癌などの前立腺癌;膵臓管組織の類上皮癌
および膵臓管の腺癌などの膵臓癌;膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌(移行上皮癌)、膀胱
の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌および小細胞癌などの膀胱癌;
急性骨髄性白血病(myeloidleukemia)(AML)、急性リンパ性白血病
、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、骨髄増
殖性疾患、急性骨髄性白血病(myelogenousleukemia)(AML)、
慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病(CLL)、多発性骨髄
腫(MM)および骨髄異形成症候群(MDS)などの白血病;骨癌;扁平上皮細胞癌、腺
癌および未分化大細胞癌に分割される非小細胞肺癌(NSCLC)ならびに小細胞肺癌な
どの肺癌;基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌および時に扁平上皮細胞癌に進展する皮
膚状態である日光角化症などの皮膚癌;目網膜芽細胞腫;皮膚または眼内(目)黒色腫;
原発性肝癌癌(肝臓から始まる癌);腎臓癌;乳頭、濾胞、髄質および未分化などの甲状
腺癌;びまん性大型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽細胞リンパ腫および小型非切れ込み核
細胞性リンパ腫などのAIDS関連リンパ腫;カポジ肉腫;肝炎Bウイルス(HBV)、
肝炎Cウイルス(HCV)および幹細胞癌を含むウイルス誘発性癌;ヒト白血球ウイルス
−タイプ1(HTLV−1)および成人T細胞白血病/リンパ腫;ならびにヒトパピロー
マウイルス(HPV)および頸部癌;神経膠腫(星状細胞腫、未分化星状細胞腫または多
形神経膠芽腫)、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン腫および髄芽腫
を含む、原発性脳腫瘍などの中枢神経系癌(CNS);聴神経腫ならびに神経線維腫およ
びシュワン腫を含む悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、悪性線維性組織球腫(fibro
uscytoma)、悪性線維性組織球腫(fibroushistiocytoma)
、悪性髄膜腫、悪性中皮腫ならびに悪性ミューラー管混合腫瘍などの末梢神経系(PNS
)癌;下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌および口腔咽頭癌などの口腔および口腔咽頭癌;リン
パ腫、胃の間質腫瘍およびカルチノイド腫瘍などの胃癌;精上皮腫および非セミノーマを
含む胚細胞性腫瘍(GCT)ならびにライディッヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む性
腺間質腫瘍などの精巣癌;胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイ
ドまたはカルチノイド腫瘍などの胸腺癌;直腸癌;ならびに結腸癌。
ステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を用いて治療できる患者には、
例えば、以下を含むが、これらに限定されない症状を有すると診断された患者が含まれる
。聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫(例えば、リンパ管肉腫、脂肪肉腫、血管
内皮腫)、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌、
乳房癌(例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳癌、乳房の髄様癌)、脳腫瘍(例えば
、髄膜腫;神経膠腫、例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫;髄芽細胞腫)、気管支癌、
子宮頚癌(例えば、子宮頚部腺癌)、絨毛膜癌腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌(例
えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌)、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫(例えば、カポジ肉
腫、多発性特発性出血性肉腫)、子宮内膜癌、食道癌(例えば、食道の腺癌、Barre
ttのadenocarinoma)、ユーイング肉腫、よく知られている過好酸球増加
症、胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌(例えば、頭頸部
扁平上皮癌、口腔癌(例えば、口腔扁平上皮癌(OSCC))、H鎖病(例えば、アルフ
ァ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病)、血管芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細
胞アミロイドーシスおよび腎癌(例えば、および腎芽細胞腫(別名、Wilms腫瘍)、
腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性肝癌)、肺癌(例えば、気管支
原生癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺の腺癌)、白血病(
例えば、B−系統ALLおよびT−系統ALLを含む急性リンパ性白血病(ALL)、慢
性リンパ性白血病(CLL)、前リンパ性白血病(PLL)、毛様細胞性白血病(HLL
))およびワルデンストレームマクログロブリン血症(WM);末梢T細胞リンパ腫(P
TCL)、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、
大顆粒リンパ球性白血病(LGF)、ホジキン病およびリード−Stemberg病;急
性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL
)、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、濾
胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ
腫(MCL))、平滑筋肉腫(LMS)、組織肥満細胞症(例えば、全身性肥満細胞症)
、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、中皮腫、骨髄増殖性疾患(MP
D)(例えば、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、原因不明骨髄様
化生(AMM)(別名、骨髄繊維症(MF))、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血
病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、好酸球増加症候群(HES)、神経芽細
胞腫および神経線維腫(例えば神経線維腫症(NF)タイプ1またはタイプ2およびシュ
ワン細胞腫)、神経内分泌癌(例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、
カルチノイド腫瘍、骨肉腫、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎芽性癌、卵巣腺癌)、外
陰部ページェット病、陰茎パジェット病、乳頭腺癌、膵癌(例えば、膵臓andenoc
arcinoma、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN))、松果体腫、未分化神経外胚薬
腫瘍(PNT)、前立腺癌(例えば、前立腺癌(prostateadenocarci
noma))、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、唾液腺癌、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌(S
CC)、角化棘細胞腫(KA)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))、小腸癌(例えば、虫
垂癌)、軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫(lipos
arcoma)、悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫)、
脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌(例えば、精上皮腫、精巣胎芽性癌)、甲状腺癌(例え
ば、甲状腺の乳頭状癌、甲状腺乳頭癌(PTC)、髄様甲状腺癌)およびワルデンストレ
ームマクログロブリン血症(WM)。
ル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳動物に投与するステップを含
む、前記哺乳動物の糖尿病を治療する方法に関する。
に使用することができる。動脈硬化症は、中動脈または大動脈の何らかの硬化を説明する
一般用語である。アテローム性動脈硬化症は、具体的にはじゅく状斑による動脈の硬化で
ある。
体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする、原発性または続発性自己免疫腎臓疾患である。こ
れは無症候性のことがあり、または血尿および/またはタンパク尿を発症することがある
。多くの認識されている種類があり、急性、亜急性または慢性糸球体腎炎に類別される。
その原因は、感染性(細菌、ウイルスまたは寄生性病原体)、自己免疫性または腫瘍随伴
性である。
)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、
セリアック病、クローン病、糖尿病(1型)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、
ギラン−バレー症候群(GBS)、橋本病、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、
オプソクローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、ord甲状腺炎、骨関節
症、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高
安動脈炎、一時的動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛
症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱
炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂
炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨
毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、
全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎
、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣
炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、
間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、
腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎または外陰炎の治療に使用することができる。
、皮膚脈管炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、多形性紅斑、間擦疹、スティーブ
ンズ−ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、皮膚アレルギー、重症アレルギー反応/ア
ナフィラキシー、アレルギー性肉芽腫症、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性結膜炎、脈
絡網膜炎、結膜炎、伝染性角結膜炎、角結膜炎、新生児眼炎、トラホーム、ブドウ膜炎、
眼炎症、眼瞼結膜炎、乳腺炎、歯肉炎、歯冠周囲炎、咽頭炎、鼻咽頭炎、唾液腺炎、筋骨
格系炎症、成人発症スティルス病、ベーチェット病、滑液嚢炎、軟骨石灰化、指炎、フェ
ルティ症候群、痛風、感染性関節炎、ライム病、炎症性骨関節炎、関節周囲炎、ライター
症候群、ロスリバーウイルス感染、急性呼吸窮迫症候群、急性気管支炎、急性副鼻腔炎、
アレルギー性鼻炎、喘息、重症の不応性喘息、咽頭炎、肋膜炎、鼻咽頭炎、季節性アレル
ギー性鼻炎、副鼻腔炎、喘息発作重積状態、気管気管支炎、鼻炎、漿膜炎、脳膜炎、視神
経脊髄炎、ポリオウイルス感染、アルポート症候群、亀頭炎、副睾丸淡、睾丸副睾丸炎、
巣状分節性糸球体硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症(ベルガー病)、精巣炎、子宮傍結合
組織炎、骨盤内炎症疾患、前立腺炎、腎盂炎、腎盂膀胱炎、腎盂腎炎、ウェゲナー肉芽腫
症、高尿酸血症、大動脈炎、動脈炎、乳び心膜炎、ドレスラー症候群、動脈内膜炎、心内
膜炎、頭蓋外側頭動脈炎、HIV関連動脈炎、頭蓋内側頭動脈炎、川崎病、リンパ管静脈
炎、モンドル病、動脈周囲炎または心膜炎の治療に使用することができる。
非アルコール性の脂肪性肝炎、非ウイルス性肝炎、自己免疫性膵炎、肝周囲炎、腹膜炎、
嚢炎、直腸炎、偽膜性大腸炎、S字結腸炎、卵管腹膜炎、S状結腸炎、脂肪性肝炎、潰瘍
性大腸炎、チャーグストラウス症候群、潰瘍性直腸炎、過敏性腸症候群、胃腸炎、急性腸
炎、肛門炎、膵臓性壊死、胆嚢炎、大腸炎、クローン病、憩室炎、腸炎、全腸炎、腸肝炎
、好酸球性食道炎、食道炎、胃炎、出血性腸炎、肝炎、肝炎ウイルス感染、肝胆管炎、肥
厚性胃炎、回腸炎、回盲部炎、サーコイドーシス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、関節リ
ウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、狼座(皮膚/全身系/腎炎)、エイ
ズ、無ガンマグロブリン血症、エイズ関連症候群、ブルトン病、チェディアック・東症候
群、分類不能型免疫不全症、ディジョージ症候群、異常ガンマグロブリン血症、免疫グロ
ブリン欠損症、ヨブ症候群、ネゼロフ症候群、貪食殺菌機能障害、ウィスコットオールド
リッチ症候群、無脾症、象皮病、脾機能亢進症、川崎病、リンパ節腫脹、リンパ浮腫、リ
ンパ嚢腫、ノンネ・ミルロイ・メージュ症候群、脾臓疾患、脾腫、胸腺腫、胸腺疾患、血
管周囲炎、静脈炎、胸膜心膜炎、結節性多発性動脈炎、脈管炎、高安動脈炎、側頭動脈炎
、血栓性脈管炎、閉寒性血栓性脈管炎、血栓心内膜炎、血栓静脈炎またはCOPDの治療
に使用することができる。
ル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳動物に投与することを含む、
前記哺乳動物の心臓血管疾患を治療する方法に関する。心血管状態の例には、これらに限
定されないが、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞および頸動脈閉塞性疾患が含
まれる。
供する。本方法は、白血球または破骨細胞を、機能破壊量の本発明の化合物と接触させる
ステップを含む。
に投与することによって、眼疾患を治療する方法が提供される。
カプセル、埋込体もしくはマイクロ流体デバイスの使用によって、本発明の化合物を投与
する方法をさらに提供する。
幾つかの場合、本発明の化合物は、界面膜で囲まれた油性核を有するコロイド粒子を含む
油と水の乳剤などの、化合物の眼球内浸透度を増大させる担体または賦形剤と共に投与さ
れる。
リオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステルまたはステアリン酸ポリオキシル
などの少なくとも1種のカチオン性薬剤および少なくとも1種の非イオン性界面活性剤を
含む。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、アルキルアミン、第3級アルキルアミン、第4
級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン
性化合物またはこれらの混合物である。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、クロルヘキシ
ジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジンまたは
それらの混合物などのビグアニジン塩である。幾つかの場合、第4級アンモニウム化合物
は、ベンザルコニウムハロゲン化物、ラウラコニウムハロゲン化物、セトリミド、ヘキサ
デシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、テトラデシルトリメチルアンモニウムハロ
ゲン化物、ドデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セトリモニウムハロゲン化物
、ベンゼトニウムハロゲン化物、ベヘンアルコニウムハロゲン化物、セタルコニウムハロ
ゲン化物、セテチルジモニウム(cetethyldimonium)ハロゲン化物、セ
チルピリジニウムハロゲン化物、ベンゾドデシニウムハロゲン化物、クロラリルメテンア
ミン(chlorallylmethenamine)ハロゲン化物、ミリスチルアルコ
ニウムハロゲン化物、ステアラルコニウムハロゲン化物またはこれらの2種以上の混合物
である。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、ベンザルコニウムクロリド、ラウラコニウム
クロリド、ベンゾドデシニウムブロミド、塩化ベンゼトニウム、ヘキサデシルトリメチル
アンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメ
チルアンモニウムブロミドまたはこれらの2種以上の混合物である。幾つかの場合、油相
は、鉱油および軽油、中鎖トリグリセリド(MCT)、ヤシ油;水素化綿実油、水素化パ
ーム油、水素化ヒマシ油または水素化大豆油を含む水素化油;poluoxyl−40水
素化ヒマシ油、ポリオキシル−60水素化ヒマシ油またはポリオキシル−100水素化ヒ
マシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
させることによってキナーゼ活性を調節する方法をさらに提供する。調節は、キナーゼ活
性を阻害または活性化することであり得る。幾つかの実施形態において、本発明は、キナ
ーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物とキナーゼを接触させることによっ
てキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、溶液
中のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と前記溶液を接触させるこ
とによって、前記溶液中のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態に
おいて、本発明は、細胞内のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と
前記細胞を接触させることによって、前記細胞内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供す
る。幾つかの実施形態において、本発明は、組織内のキナーゼの活性を阻害するのに十分
な量の本発明の化合物と前記組織を接触させることによって、前記組織内のキナーゼ活性
を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、有機体内のキナーゼ
の活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と前記有機体を接触させることによって
、前記有機体内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、
本発明は、動物のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と前記動物を
接触させることによって、前記動物のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの
実施形態において、本発明は、哺乳動物のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発
明の化合物と前記哺乳動物を接触させることによって、前記哺乳動物のキナーゼ活性を阻
害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ヒトのキナーゼの活性を
阻害するのに十分な量の本発明の化合物と前記ヒトを接触させることによって、前記ヒト
のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態において、キナーゼを本発
明の化合物と接触させた後のキナーゼ活性%は、前記接触ステップがない場合のキナーゼ
活性の1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95または9
9%未満である。
。幾つかの実施形態において、キナーゼは、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI
3キナーゼγ、PI3キナーゼδなどの様々なアイソフォームを含むPI3キナーゼ;D
NA−PK;mTor;Abl、VEGFR、エフリン受容体B4(EphB4);TE
K受容体チロシンキナーゼ(TIE2);FMS関連チロシンキナーゼ3(FLT−3)
;血小板由来増殖因子受容体(PDGFR);RET;ATM;ATR;hSmg−1;
Hck;Src;上皮増殖因子受容体(EGFR);KIT;インスリン(Inulsi
n)受容体(IR)およびIGFRからなる群から選択される。
ナーゼを接触させることによってPI3キナーゼ活性を調節する方法をさらに提供する。
調節は、PI3キナーゼ活性を阻害または活性化することであり得る。幾つかの実施形態
において、本発明は、PI3キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と
PI3キナーゼを接触させることによってPI3キナーゼ活性を阻害する方法を提供する
。幾つかの実施形態において、本発明は、PI3キナーゼ活性を阻害する方法を提供する
。そのような阻害は、溶液中で、1種もしくは複数のPI3キナーゼを発現する細胞内で
、1種もしくは複数のPI3キナーゼを発現する細胞を包む組織内で、または1種もしく
は複数のPI3キナーゼを発現する有機体内で行うことができる。幾つかの実施形態にお
いて、本発明は、動物(ヒトなどの哺乳動物を含む)のPI3キナーゼの活性を阻害する
のに十分な量の本発明の化合物と前記動物を接触させることによって、前記動物のPI3
キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
併用治療
本発明はまた、他の経路、または同じ経路の他の成分を、または重複している標的酵素
の組をも、調節すると知られている薬剤を、本発明の化合物またはその薬学的に許容され
る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体と組み合わせて使用す
る併用療法のための方法を提供する。一態様において、そのような療法は、相乗的または
相加的治療効果を得るために、主題化合物と化学療法剤、治療抗体および放射線治療との
組み合わせを含むが、これらに限定されない。
する薬剤と組み合わせて投与される場合、相乗的または相加的効果をもたらすことができ
る。そのような組み合わせは、1種または複数のPI3Kδ阻害薬の使用に関連する高レ
ベルのIgEの望ましくない作用を、その種の作用が生じる場合には低減することができ
る。このことは特に、関節リウマチなどの自己免疫および炎症性障害(AIID)の治療
に有用となり得る。さらに、mTORの阻害薬と組み合わせた本発明のPI3Kδまたは
PI3Kδ/γ阻害薬の投与は、PI3K経路の阻害強化によって相乗効果を示すことも
できる。
または活性を阻害する薬剤を投与することを含む、PI3Kδに関連する疾患の併用治療
を提供する。他の例示的PI3Kδ阻害薬も、この組み合わせに適用することができ、例
えば米国特許第6,800,620号に記載されている。そのような併用治療は、関節リ
ウマチを含むが、これに限定されない自己免疫および炎症性疾患(AIID)の治療に特
に有用である。
74、2−(4−(6−シクロヘキシルオキシ−2−ナフチルオキシ)フェニルアセトア
ミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(すなわちラパログ(rapalo
g))、TORC1阻害薬、TORC2阻害薬、ならびにmTORC1およびmTORC
2を阻害する任意の他の1種または複数の化合物が含まれる。IgEの活性を阻害する薬
剤には、例えばオマリズマブおよびTNX−901などの、例えば抗IgE抗体が含まれ
る。
el(登録商標)、Remicade(登録商標)、Humira(登録商標)、Avo
nex(登録商標)およびRebif(登録商標)を含む一般に処方されている薬物と組
み合わせて使用することができる。呼吸器疾患の治療では、主題化合物または医薬組成物
を、これらに限定されないがXolair(登録商標)、Advair(登録商標)、S
ingulair(登録商標)およびSpiriva(登録商標)を含む一般に処方され
ている薬物と組み合わせて使用することができる。
症候を軽減する作用をする他の薬剤と組み合わせて製剤化または投与することができる。
これらの薬剤には、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えばアセチルサリチル酸
、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、トルメチンなどが含ま
れる。コルチコステロイドは、炎症を低減し、免疫系の活性を抑制するために使用される
。この種類の最も一般的な処方薬は、プレドニゾンである。クロロキン(Aralen)
またはヒドロキシクロロキン(Plaquenil)も、狼瘡を有する幾つかの個体に非
常に有用となり得る。これらは、狼瘡の皮膚および関節症候に対して処方されることが最
も多い。アザチオプリン(Imuran)およびシクロホスファミド(Cytoxan)
は、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えばメトトレキセートお
よびシクロスポリンは、狼瘡の症候を制御するために使用される。抗凝固剤は、血液が急
速に凝固するのを防止するために使用される。これらは、血小板が粘着するのを防止する
非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン/クマディンにわたる。自己免疫疾患の治療に
おいて使用される他の化合物はベリムマブ(belimumab)(Benlysta(
登録商標))を含む。
される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、ある量の抗癌
剤(例えば生物学的化学療法剤)と組み合わせて含む、哺乳動物の異常細胞増殖を阻害す
るための医薬組成物に関する。現在、多くの化学療法剤が当業界で公知であり、本発明の
化合物と組み合わせて使用することができる。他の癌治療も、本発明の化合物と組み合わ
せて使用し、手術および外科治療および放射線療法を含むことができるが、これらに限定
されない。
薬、挿入抗生物質、増殖因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、
生体応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管形成阻害薬および抗アンドロゲン薬からなる群か
ら選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害性薬物ならびにGleevec(
メシル酸イマチニブ)、Velcade(ボルテゾミブ)、Casodex(ビカルタミ
ド)、Iressa(ゲフィチニブ)およびアドリアマイシンなどの非ペプチド小分子、
ならびに多数の化学療法剤である。化学療法剤の非限定的な例には、チオテパおよびシク
ロスホスファミド(CYTOXAN(商標))などのアルキル化剤;ブスルファン、イム
プロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル;ベンゾドーパ、カルボ
クオン、メツレドーパ(meturedopa)およびウレドーパなどのアジリジン;ア
ルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオ
ホスホルアミドおよびtrimethylolomelamineを含むエチレンイミン
およびmethylamelamines;クロラムブシル、クロルナファジン、コロホ
スファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスアミン、メクロレスアミン
オキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、ト
ロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、
クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのnit
rosurea;アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリ
ン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン(calicheamici
n)、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Casodex(商標)、ク
ロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オ
キソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン
、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイ
シン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロド
ルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノ
スタチン、ゾルビシンなどの抗生物質;メトトレキセートおよび5−フルオロウラシル(
5−FU)などの抗代謝物質;デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリ
メトレキセートなどの葉酸類似体;フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン
、チオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、
カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フ
ロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネー
ト、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノ
グルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎物質;フロリン酸などの葉酸補充物
質;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;
ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デホファミン;デメコルシン;ジア
ジクオン;エルホミチン;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキ
シ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニ
トラクリン;ペントスタチン;フェナメト;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチル
ヒドラジド;プロカルバジン;PSK.R(商標);ラゾキサン;シゾフィラン;スピロ
ゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチ
ルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;
ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロ
ホスファミド;チオテパ;タキサン、例えばパクリタキセル(TAXOL(商標)、Br
istol−Myers Squibb Oncology、Princeton、N.
J.)およびドセタキセル(TAXOTERE(商標)、Rhone−PoulencR
orer、Antony、France);レチノイン酸;エスペラマイシン;カペシタ
ビン;ならびに上記の任意の薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。適切な
化学療法細胞調整剤として、例えばタモキシフェン(Nolvadex(商標))、ラロ
キシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェ
ン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストンおよびトレ
ミフェン(Fareston)を含む抗エストロゲン薬;ならびにフルタミド、ニルタミ
ド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬;クロランブ
シル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;シスプ
ラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体;ビンブラスチン;白金;エトポシド(V
P−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;
ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリ
ン;キセロダ;イバンドロネート;カンプトテシン−11(CPT−11);トポイソメ
ラーゼ阻害薬RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)などの、腫瘍へ
のホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。所望の場
合には、本発明の化合物または医薬組成物は、Herceptin(登録商標)、Ava
stin(登録商標)、Erbitux(登録商標)、Rituxan(登録商標)、T
axol(登録商標)、Arimidex(登録商標)、Taxotere(登録商標)
およびVelcade(登録商標)などの一般に処方されている抗癌薬と組み合わせて使
用することができる。
ェン、ラロキシフェンおよびメゲストロール)、LHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリ
ンおよびロイプロリド)、抗アンドロゲン薬(例えば、フルタミドおよびビカルタミド)
、光線力学療法(例えば、ベルトポルフィン(vertoporfin)(BPD−MA
)、フタロシアニン、光増感剤Pc4およびデメトキシヒポクレリンA(2BA−2−D
MHA)、ナイトロジェンマスタード(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、
トロホスファミド、クロラムブチル、エストラムスチンおよびメルファラン)、ニトロソ
尿素(例えば、カルマスチン(BCNU)およびロムスチン(CCNU))、スルホン酸
アルキル(例えば、ブスルファンおよびトレオスルファン)、トリアゼン(例えば、ダカ
ルバジン、テモゾロミド)、白金含有化合物(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、
オキサリプラチン)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、
ビンデシンおよびビノレルビン)、タキサノド(例えば、パクリタキセル、アルブミンに
結合したナノ粒子のパクリタキセル(Abraxane)などの等価なパクリタキセル)
、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル(DHAパクリタキセル、Taxoprexi
n)、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル(PGパクリタキセル、パクリタキセルポリ
グルメクス、CT−2103、XYOTAX)、腫瘍活性化プロドラッグ(TAP)AN
G1005(パクリタキセル3分子に結合したAngiopep−2)、パクリタキセル
−EC−1(erbB2認識ペプチドEC−Iに結合したパクリタキセル)、および、グ
ルコース結合したパクリタキセル、例えば、2’−パクリタキセルメチル2−グルコピラ
ノシルスクシネート;ドセタキセル、タキソール)、エピポドフィリン(例えば、エトポ
シド、エトポシドホスフェート、テニポシド、トポテカン、9−アミノカンプトテシン、
カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンC)、抗代謝物
質、DHFR阻害薬(例えば、メトトレキセート、ジクロロメトトレキセート、トリメト
レキセート、エダトレキセート)、IMPデヒドロゲナーゼ阻害薬(例えば、ミコフェノ
ール酸、チアゾフリン、リバビリンおよびEICAR)、ribonuclotideリ
ダクターゼ阻害薬(例えば、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミン)、ウラシル類似体
(例えば、5−フルオロウラシル(5−FU))、フロクスウリジン、ドキシフルリジン
、ラチトレキセド、テガフール・ウラシル、カペシタビン、シトシン類似体(例えば、シ
タラビン(araC)、シトシンアラビノシドおよびフルダラビン)、プリン類似体(例
えば、メルカプトプリンおよびチオグアニン)、ビタミンD3類似体(例えば、EB10
89、CB1093およびKH1060)、イソプレニル化阻害薬(例えば、ロバスタチ
ン)、ドーパミン作用性神経毒(例えば、1−メチル−4−フェニルピリジニウムイオン
)、細胞循環阻害薬(例えば、スタウロスポリン)、アクチノマイシン(例えば、アクチ
ノマイシンD、ダクチノマイシン)、ブレオマイシン(例えば、ブレオマイシンA2、ブ
レオマイシンB2、ペプロマイシン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、
ドキソルビシン、ペグリポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラル
ビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン)、MDR阻害薬(例えば、ベラパミル)、Ca
2+ATPアーゼ阻害薬(例えば、タプシガルジン)、
イマチニブ、サリドマイド、レナリドマイド、チロシンキナーゼ阻害薬(例えば、アクシ
チニブ(AG013736)、ボスチニブ(スキー−606)、セジラニブ(RECEN
TINTM、AZD2171)、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標)、BM−35
4825)、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標))、ゲフィチニブ(IRESS
A(登録商標))、イマチニブ(Gleevec(登録商標)、CGP57148B、S
TI−571)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、TYVERB(登録商標))
、レスタウルチニブ(CEP−701)、ネラチニブ(HKI−272)、ニロチニブ(
TASIGNA(登録商標))、セマキサニブ(セマキシニブ、SU5416)、スニチ
ニブ(SUTENT(登録商標)、SUl1248)、トセラニブ(PALLADIA(
登録商標))、バンデタニブ(ZACTIMA(登録商標)、ZD6474)、バタラニ
ブ(PTK787(PTK/ZK))、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標
))、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))、リツキシマブ(RITUXAN(
登録商標))、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))、パニツムマブ(VECT
IBIX(登録商標))、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、ニロチニブ
(TASIGNA(登録商標))、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標))、エベ
ロリムス(AFINITOR(登録商標))、アレムツズマブ(CAMPATH(登録商
標))、ジェムツツマブオゾガミシン(MYLOTARG(登録商標))、テムシロリム
ス(TORISEL(登録商標))、ENMD−2076、PCI−32765、AC2
20、ドビチニブラクテート(TKI258、CHIR−258)、BIBW2992(
TOVOKTM)、SGX523、PF−04217903、PF−02341066、
PF−299804、BM−777607、ABT−869、MP470、BIBF11
20(VARGATEF(登録商標))、AP24534、JNJ−26483327、
MGCD265、DCC−2036、BM−690154、CEP−11981、チボザ
ニブ(AV−951)、OSI−930、MM−121、XL−184、XL−647、
および/またはXL228、プロテアソーム阻害薬(例えば、ボルテゾミブ(Velca
de))、mTOR阻害薬(例えば、ラパマイシン、テムシロリムス(CCI−779)
、エベロリムス((RAD−001)、リダホロリムス、AP23573(Ariad)
、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、B
GT226(Norvartis))、XL765(SanofiAventis)、P
F−4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF11
26(Semafoe)およびOSI−027(OSI)、オブリメルセン、ゲムシタビ
ン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバ
ジン、プロカルビジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン、プリカマイシ
ン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファ
ラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブチル、トラベクテジン、プロカルバジン、
ジスコディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチル
メラミンを含む。
ン(例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ)、ワクチン剤、
造血成長因子、単クローン血清療法、免疫賦活剤および/またはimmunodulat
ory剤(例えば、IL−1、2、4、6または12)、免疫細胞成長因子(例えば、G
M−CSF)および抗体(例えば、Herceptin(トラスツズマブ)、T−DMl
、AVASTIN(ベバシズマブ)、ERJBITUX(セツキシマブ)、Vectib
ix(パニツムマブ)、リツキサン(リツキシマブ)、Bexxar(トシツモマブ))
を含む。
あるいは過剰増殖性障害を治療することにおいて、放射線療法と組み合わせて使用する方
法に関する。放射線療法を投与する技法は本技術分野で知られており、それらの技法を本
明細書に記載する併用療法において用いることができる。この併用療法における本発明の
化合物の投与は、本明細書で述べられているとおりに決定することができる。
射線照射、全身性放射線療法、放射線治療および恒久的または一時的組織内近接照射療法
(interstitial brachytherapy)を含む幾つかの方法の1つ
またはそれらの方法の組み合わせによって施用することができる。「近接照射療法」とい
う用語は、本明細書で使用される場合、体内の腫瘍または他の増殖性組織疾患部位または
その周りに挿入された、空間的に密閉された放射性物質によって送達される放射線療法を
指す。この用語は、限定されないが、放射性同位体(例えば、At−211、I−131
、I−125、Y−90、Re−186、Re−188、Sm−153、Bi−212、
P−32およびLuの放射性同位体)への曝露を含むものである。本発明の細胞調整剤と
して使用するのに適した放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。限定されない
例として、放射線源は、固体供給源としてのI−125、I−131、Yb−169、I
r−192、固体供給源としてのI−125などの放射性核種、または光子、β粒子、γ
放射線もしくは他の放射線を放出する他の放射性核種であってよい。放射性物質はまた、
放射性核種(複数可)の何らかの溶液から製造した流体、例えばI−125もしくはI−
131の溶液であってよく、または放射性流体は、Au−198、Y−90などの固体放
射性核種の小粒子を含有する適切な流体のスラリーを使用して製造することができる。さ
らに、放射性核種(複数可)は、ゲルまたは放射性微粒子に埋め込むことができる。
またはその増殖を阻害するために、放射線を用いる治療に対するそのような細胞の感受性
を高めることができる。したがって、本発明は、放射線を用いる治療に対して異常細胞を
感作するのに有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プ
ロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳動物に投与することを含む、放射線
を用いる治療に対して哺乳動物の異常細胞を感作する方法にさらに関する。この方法にお
ける化合物、塩または溶媒和物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効量を確認す
る手段に従って求めることができる。
剤から選択される、ある量の1種または複数の物質と組み合わせて使用することができる
。
−9(マトリックス−metalloprotienase9)阻害薬およびCOX−1
1(シクロオキシゲナーゼ11)阻害薬などの抗血管形成剤を、本発明の化合物および本
明細書に記載の医薬組成物と組み合わせて使用することができる。有用なCOX−II阻
害薬の例には、CELEBREX(商標)(アレコキシブ)、バルデコキシブおよびロフ
ェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の例は、国際公
開第96/33172号(1996年10月24日公開)、国際公開第96/27583
号(1996年3月7日公開)、欧州特許出願第97304971.1号(1997年7
月8日出願)、欧州特許出願第99308617.2号(1999年10月29日出願)
、国際公開第98/07697号(1998年2月26日公開)、国際公開第98/03
516号(1998年1月29日公開)、国際公開第98/34918号(1998年8
月13日公開)、国際公開第98/34915号(1998年8月13日公開)、国際公
開第98/33768号(1998年8月6日公開)、国際公開第98/30566号(
1998年7月16日公開)、欧州特許第606,046号(1994年7月13日公開
)、欧州特許第931,788号(1999年7月28日公開)、国際公開第90/05
719号(1990年5月31日公開)、国際公開第99/52910号(1999年1
0月21日公開)、国際公開第99/52889号(1999年10月21日公開)、国
際公開第99/29667号(1999年6月17日公開)、PCT国際出願PCT/I
B98/01113(1998年7月21日出願)、欧州特許出願第99302232.
1号(1999年3月25日出願)、英国特許出願第9912961.1号(1999年
6月3日出願)、米国仮特許出願第60/148,464号(1999年8月12日出願
)、米国特許第5,863,949号(1999年1月26日発行)、米国特許第5,8
61,510号(1999年1月19日発行)および欧州特許第780,386号(19
97年6月25日公開)に記載されており、これらのすべてが、参照によってその全体が
本明細書に取り込まれる。好ましいMMP−2およびMMP−9阻害薬は、MMP−1を
阻害する活性を殆どまたは全く持たない阻害薬である。より好ましいのは、他のマトリッ
クス−メタロプロテイナーゼ(すなわち、MAP−1、MMP−3、MMP−4、MMP
−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−1
2およびMMP−13)と比較して、MMP−2および/またはAMP−9を選択的に阻
害するものである。本発明において有用なMMP阻害薬の幾つかの特定の例は、AG−3
340、RO32−3555およびRS13−0830である。
プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体、もしくはそれらの同位体標識化誘導体
、および心血管疾患の治療のためのある量の1つまたは複数の治療剤の使用を含む、哺乳
動物の心血管疾患を治療する方法および医薬組成物に関する。
よびサリチレート、血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラ
スミノーゲン活性化因子(TPA)およびanisoylatedされたプラスミノゲン
ストレプトキナーゼ活性剤錯体(APSAC)であり、抗血小板剤、例えば、アセチルサ
リチル酸(ASA)、血管拡張剤、例えば、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖
の剤、例えば、コルヒチンおよびアルキル化薬およびclopidrogel、心血管疾
患適用における使用の例は、抗血栓剤、例えばプロスタサイクリンおよびサリチル酸塩、
血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベ
ータ(TPA)およびアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼアクチベータ
複合体(APSAC)、抗血小板薬、例えばアセチル−サリチル酸(ASA)およびクロ
ピドロゲル、血管拡張剤、例えば硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬、抗増殖剤、例え
ばコルヒチンおよびアルキル化剤、挿入剤、インターロイキン、形質転換増殖因子−ベー
タおよび血小板由来増殖因子の同属種などの増殖調節因子、増殖因子を対象にしたモノク
ローナル抗体、抗炎症剤、ステロイド剤および非ステロイド剤の両方、ならびに血管緊張
、機能、動脈硬化および介入後の血管または器官損傷に対する治癒反応を調節することが
できる他の薬剤である。抗生物質を組み合わせて含むこともでき、または本発明に含まれ
る被覆に含むことができる。さらに、被覆は、血管壁内で局所的に治療送達するために使
用することができる。活性成分を膨潤性ポリマーに組み込むことによって、活性剤は、ポ
リマーの膨張時に放出される。
せて製剤化または投与することができる。組織障壁の例には、これらに限定されないが、
多糖、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシードおよびヒアルロン酸が含まれる。
達される任意の適切な薬物、例えば鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴ
タミン、フェンタニルまたはモルヒネ;狭心症用調合薬、例えばジルチアゼム;抗アレル
ギー薬、例えばクロモグリケイト、ケトチフェンまたはネドクロミル;抗感染薬、例えば
セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリ
ンまたはペンタミジン;抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン;抗炎症剤、例えばベクロ
メタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニドまたは
フルチカゾン;鎮咳薬、例えばノスカピン;気管支拡張薬、例えばエフェドリン、アドレ
ナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フ
ェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテ
ロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロー
ル、オルシプレナリンまたは(−)−4−アミノ−3,5−ジクロロ−α−[[[6−[
2−(2−ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]−アミノ]メチル]ベンゼンメタノール;
利尿薬、例えばアミロリド;抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム、アトロピンまた
はオキシトロピウム;ホルモン剤、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニ
ゾロン;キサンチン、例えばアミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシンテオフィ
リネートまたはテオフィリン;ならびに治療用タンパク質およびペプチド、例えばインス
リンまたはグルカゴンが含まれる。
適切な場合、医薬品は、医薬品の活性および/または安定性を最適化するために、塩の形
態で(例えばアルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として)またはエス
テルとして(例えば、低級アルキルエステル)または溶媒和物として(例えば水和物)使
用できることが、当業者には明らかであろう。
ホルモン拮抗薬、ホルモン剤およびこれらの放出因子、甲状腺および抗甲状腺薬、エスト
ロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン;副腎皮質ステロイド
およびこれらの合成類似体;副腎皮質ホルモン、インスリン、経口血糖降下薬および膵島
の薬理の合成および作用の阻害薬、石灰化および骨代謝に影響を及ぼす薬剤;カルシウム
、ホスフェート、副甲状腺ホルモン、ビタミンD、カルシトニン、水溶性ビタミン、ビタ
ミンB複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンA、KおよびEなどのビタミ
ン、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴ
ニスト;抗コリンエステラーゼ剤;神経筋接合部および/または自律神経節において作用
する薬剤;カテコラミン、交感神経刺激薬およびアドレナリン受容体アゴニストまたはア
ンタゴニスト;ならびに5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT、セロトニン)受容体ア
ゴニストおよびアンタゴニストが含まれる。
キニンアンタゴニスト、5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)、膜リン脂質の選択
的加水分解の生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロス
タグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤
、鎮痛解熱薬、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘発性
シクロオキシゲナーゼの選択的阻害薬、誘発性シクロオキシゲナーゼ−2の選択的阻害薬
、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性および細胞
免疫反応に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサ
ノイド、β−アドレナリン作動薬、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサ
ンチン、ナトリウムチャンネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャン
ネル遮断薬、膜安定化薬およびロイコトリエン阻害薬などの疼痛および炎症のための薬剤
も含まれ得る。
響を及ぼす薬剤、レニン、アンギオテンシン、心筋虚血の治療に有用な薬剤、降圧薬、ア
ンギオテンシン変換酵素阻害薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、高コレステロ
ール血症の治療剤および脂質異常症の治療剤が含まれる。
めの薬剤、胃食道逆流性疾患の治療のための薬剤、消化管運動促進剤、制吐薬、過敏性腸
症候群に使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患
に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤が含まれる。
原虫感染症を治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ランブル鞭毛虫
症、トリコモナス症、トリパノソーマ症および/もしくはリーシュマニア症を治療するた
めに使用される薬物、ならびに/または蠕虫病の化学療法に使用される薬物。他の治療剤
には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、な
らびに尿路感染症のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリンおよび他のもの、β−ラ
クタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害薬、結核、マイコバ
クテリウムアビウムコンプレックス病およびライ病の化学療法に使用される薬物、抗真菌
剤、非レトロウイルス性剤および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤が含まれる。
、抗受容体チロシンキナーゼ抗体(セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ)、抗
CD20抗体(リツキシマブ、トシツモマブ)ならびにアレムツズマブ、ベバシズマブお
よびゲムツズマブなどの他の抗体が含まれる。
れる治療剤が、本明細書の方法によって企図される。さらに、血液および造血器官に作用
する治療剤、造血剤、増殖因子、ミネラルおよびビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤ならび
に抗血小板薬。
Gilman’s”The Pharmacological Basis of Th
erapeutics”Tenth Edition edited by Hardm
an,Limbird and Gilmanまたはthe Physician’s
Desk Referenceに見ることができ、その全体は参照として共に本明細書に
組み込まれる。
他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、幾つかの実施形態に
おいて、本発明の化合物は、前述の他の薬剤と共投与される。併用療法において使用され
る場合、本明細書に記載の化合物は、第2の薬剤と同時にまたは別個に投与することがで
きる。この併用投与には、同じ剤形としての2種類の薬剤の同時投与、別個の剤形として
の同時投与および個別投与が含まれ得る。すなわち、本明細書に記載の化合物および前述
の薬剤のいずれかは、同じ剤形として一緒に製剤化することができ、同時に投与すること
ができる。代替として、本発明の化合物および前述の薬剤のいずれかは、両方の薬剤が別
個の製剤として存在する場合に同時に投与することができる。別の代替法において、本発
明の化合物は、前述の薬剤のいずれかの直後に投与することができ、またはその逆も同様
である。別個の投与プロトコルでは、本発明の化合物および前述の薬剤のいずれかは、数
分間隔で、または数時間間隔で、または数日間隔で投与することができる。
方法をさらに示し、例示するものである。本発明の範囲は、以下の実施例および調製例の
範囲によって全く限定されないことを理解されたい。以下の実施例では、単一のキラル中
心を有する分子は、別段示されない限りラセミ混合物として存在する。2個以上のキラル
中心を有する分子は、別段示されない限りジアステレオマーのラセミ混合物として存在す
る。単一のエナンチオマー/ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって得ること
ができる。
実施例
実施例1:3−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3
,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリイソキノリン−
1(2H)−オン(化合物1613)の合成(方法A)
スキーム14:3−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ
[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリイソキノリ
ン−1(2H)−オン(化合物1613)の合成
2O(200mL)中溶液を、0〜5℃に冷却し、濃HCl(250mL)を徐々に加え
、溶液を0〜5℃で15分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム(58.4g、6.85mol
)のH2O(120mL)中溶液を、0〜5℃で滴下して加え、結果として得られた混合
物を30分間撹拌した。次いで、上記溶液をKI(351g、2.11mol)のH2O
(200mL)中溶液に加え、結果として得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶
液を氷水(2000mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わ
せた有機層をNaOH水溶液(15%、3×200mL)で洗浄した。水層をpH=1に
酸性化し、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4
上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物2−ヨード−6−メチル安
息香酸(1602)(145g、79%収率)を黄色固体として得た。
OAc)2(27g、120mmol)、およびPPh3(63g、240mol)の撹
拌した室温のTHF(1000mL)中混合物に、トリブチル(ビニル)スズ(152g
、480mmol)を加えた。結果として得られた混合物を、終夜加熱して還流した。そ
の混合物を室温に冷まし、シリカゲル(10g)に通してろ過し、次いで、真空中で濃縮
した。残渣を氷水(1000mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出し
た。合わせた有機層をNaOH水溶液(15%、5*200mL)で洗浄した。合わせた
水層を酢酸エチル(3×1000mL)で抽出し、pH=1に酸性化した。合わせた有機
層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物2−メチ
ル−6−ビニル安息香酸(1603)(61g、95%収率)を黄色固体として得た。
チオニル(208g、1750mmol)のトルエン(400mL)中混合物を、2時間
撹拌しながら還流した。混合物を真空中で濃縮し、所望の生成物2−メチル−6−ビニル
ベンゾイルクロリド(1604)(63g、95%収率)を黄色油状物として得た。得ら
れた生成物を精製せずに直接次のステップで用いた。
mol)のCH2Cl2(300mL)中混合物を、室温で10分間撹拌した。この混合
物に、2−メチル−6−ビニルベンゾイルクロリド(1604)(63g、35mmol
)を加え、結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌した。溶液を水(300mL
)中に注ぎ、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、CH2Cl2(3×200mL)で抽出
した。ろ液を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をIPE(イソプロピルエーテ
ル)(300mL)中に懸濁させ、30分間還流で撹拌し、次いで、0〜5℃に冷却した
。沈殿物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物2−メチル−N−o
−トリル−6−ビニルベンズアミド(1605)(81g、80%収率)を黄色固体とし
て得た。
320mmol)のDMF(250mL)中溶液に、NaH(鉱油中60%、25.6g
、640mmol)を徐々に加え、結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌した
。この混合物にクロロ酢酸エチル(78g、640mmol)を加え、結果として得られ
た混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を水(500mL)中に注ぎ、Na2SO4上で
乾燥し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。
粗生成物をMeOH(160mL)中で懸濁させ、10分間撹拌しながら還流し、次いで
、0〜5℃に冷却した。沈殿物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成
物2−(2−メチル−N−o−トリル−6−ビニルベンズアミド)酢酸エチル(1606
)(67g、62%収率)を白色固体として得た。
)(67g、200mmol)の室温の撹拌した1,4−ジオキサン(300mL)およ
びH2O(100mL)中混合物に、四酸化オスミウム(20mg)を加え、室温で30
分間撹拌した。この混合物に過ヨウ素酸ソーダ(86g、400mmol)を加え、結果
として得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル(10g)に
通してろ過し、ろ液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラ
イン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮
し、残渣を真空中でさらに乾燥し、所望の生成物2−(2−ホルミル−6−メチル−N−
o−トリルベンズアミド)酢酸エチル(1607)(38g、57%収率)を黄色固体と
して得た。
)(38g、112mmol)の室温の撹拌したEtOH(200mL)および酢酸エチ
ル(100mL)中溶液に、炭酸セシウム(22g、112mmol)を加えた。結果と
して得られた混合物にアルゴンでの脱気と再充填を3回行い、次いで、50℃で5時間撹
拌した。混合物を室温に冷まし、シリカゲル(10g)に通してろ過し、ろ液を真空中で
濃縮した。残渣をH2O(200mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出
した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過
した。ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をIPE(120mL)中で懸濁させ、10分
間加熱して還流し、次いで、0〜5℃に冷却した。沈殿物をろ過によって集め、さらに真
空中で乾燥し、所望の生成物8−メチル−1−オキソ−2−o−トリル−1,2−ジヒド
ロイソキノリン−3−カルボン酸エチル(1608)(28g、77%収率)を白色固体
として得た。
の撹拌した無水THF(500mL)中溶液に、8−メチル−1−オキソ−2−o−トリ
ル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸エチル(1608)(28g、87
mmol)を、10分間にわたって徐々に加えた。結果として得られた混合物を−30℃
に温め、30分間撹拌し、TLCによると反応が完了した。次いで、混合物を−78℃に
冷却し、水(50mL)を徐々に加えた。混合物を室温に温め、シリカゲル(10g)に
通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をH2O(200mL)中に注ぎ、酢
酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチ
ル(30mL)中に懸濁させ、10分間撹拌した。固形物をろ過によって集め、さらに真
空中で乾燥し、所望の生成物3−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−2−o−トリイソ
キノリン−1(2H)−オン(1609)(22g、92%収率)を白色固体として得た
。
拌したアセトニトリル(200mL)中溶液に0℃で徐々に加え、結果として得られた混
合物を0℃で30分間撹拌した。3−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−2−o−トリ
イソキノリン−1−(2H)−オン(1609)(22g、78.8mmol)を徐々に
加えた。次いで、反応混合物を室温に温め、30分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液
(50mL)を徐々に加え、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層
をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。粗
生成物をIPE(50mL)中に懸濁させ、次いで、10分間撹拌した。沈殿物をろ過に
よって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物3−(ブロモメチル)−8−メチル−
2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン(1610)(21g、80%収率)を白
色固体として得た。
.8g、41.4mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(4.4g、40mm
ol)を、無水DMF(150mL)中に溶解し、室温で30分間撹拌した。3−(ブロ
モメチル)−8−メチル−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン(1610)(
13.7g、40mmol)を加えた。結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌
し、氷水(300mL)中に注ぎ、次いで、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。
合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。
ろ液を真空中で約100mlまで濃縮し、沈殿をろ過によって集め、所望の生成物3−(
(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチ
ル)−8−メチル−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン(1611)(12g
、60%収率)の第1バッチを白色固体として得た。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(2−20%MeOH/DCM)で
精製し、所望の生成物3−((4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]
ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリイソキノリン−1(2H)
−オン(1611)(6g、30%収率)の第2バッチを白色固形物として得た。
ル)メチル)−8−メチル−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン(1611)
(13g、24.9mmol)および3−(4,4,5,5−テトラメチル−l,3,2
−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1612)(6.6g、30mmol)を
、DMF−EtOHH2O(120mL、40mL、40mL)中に溶解した。Pd(O
Ac)2(1.684g、7.5mmol)、PPh3(3.935g15mmol)お
よびNa2CO3(13.25g125mmol)を順次加えた。結果として得られた混
合物に、アルゴンでの脱気と再充填を3回行い、次いで、100℃で1時間撹拌した。混
合物を室温に冷まし、シリカゲル(10g)に通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(2−20%MeOH/DCM
)で精製し、生成物(1613、表4の化合物13)(9g、76%収率)を微黄色固体
として得た。次いで上記生成物をEtOH(100mL)中に懸濁させ、還流で30分間
加熱した。混合物を室温に冷まし、固形物をろ過によって集めた。次いで、固形物をEA
(100mL)中に懸濁させ、終夜撹拌した。沈殿物をろ過によって集め、さらに真空中
で乾燥し、所望の生成物3−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリイ
ソキノリン−1(2H)−オン(1613)(8.4g、69%収率)を白色固体として
得た。
実施例2:3−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3
,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリイソキノリン−
1(2H)−オンの合成
スキーム15:3−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ
[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリイソキノリ
ン−1(2H)−オン(化合物1613)の方法B経由の合成を説明する。
ンおよびカリウムtert−ブトキシド(0.44g、4mmol)を無水DMF(15
0mL)中に溶解し、室温で30分間撹拌した。3−(ブロモメチル)−8−メチル−2
−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン(1610)(1.37g、4.0mmol
)を加えた。結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌し、氷水(30mL)中に
注ぎ、次いで、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2
5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(2−20%MeOH/DCM
)で精製し、所望の生成物3−((4−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)−1H−
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリイ
ソキノリン−1(2H)−オン(1702)(1.4g,70%収率)を白色固体として
得た。
ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリイソキノリン−1(2H)
−オンの窒素雰囲気下の−78℃のCH2Cl2(20mL)中溶液に、BBr3(1m
L)を加え、結果として得られた混合物を、−78℃で3時間撹拌した。この混合物を室
温に温め、氷水(200mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3*50mL)で抽出した。合わ
せた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液
を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(1
0−50%MeOH/CH2Cl2)で精製し、所望の生成物3−((4−アミノ−3−
(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メ
チル)−8−メチル−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン(1613)(87
mg、91%収率)を白色固体として得た。
実施例3:(R)−3−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシブト−1−イニル)−1
H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−ト
リイソキノリン−1(2H)−オン(化合物1802)の合成
スキーム16:(R)−3−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシブト−1−イニル)
−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o
−トリイソキノリン−1(2H)−オン(化合物1802)の合成を説明する。
ル)メチル)−8−メチル−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン(1611)
(522mg、1mmol)および(R)−ブト−3−イン−2−オール(84mg、1
.2mmol)を、無水THF(40mL)中に溶解した。混合物に窒素で脱気と再充填
を3回行った。Pd(PPh3)2Cl2(12mg、0.1mmol)、CuI(47
mg、0.25mmol)および(i−Pr)2NH(505mg、5mmol)を、順
次加えた。結果として得られた混合物に、アルゴンで脱気と再充填を3回行い、次いで、
4時間撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷まし、シリカゲル(10g)に通してろ
過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲ
ル(2−20%MeOH/DCM)で精製し、生成物3(R)−3−((4−アミノ−3
−(3−ヒドロキシブト−1−イニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1
−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン(180
2、表4の化合物37)(324mg、70%収率)を微黄色固体として得た。
実施例4:3−((6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル)−8−メチル−2−
o−トリイソキノリン−1(2H)−オン(化合物1902)の合成
スキーム17:3−((6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル)−8−メチル−
2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン(化合物1902)の合成を説明する。
9Hプリン−6−アミノ(1901)(540mg、4.0mmol)を無水DMF(
20mL)中に溶解した。NaH(鉱油中60%、160mg、4.0mmol)を加え
、結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌した。3−(ブロモメチル)−8−メ
チル−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン(1610)(1.37g、4.0
mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、氷水(30mL)中に注ぎ、
次いで、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL
)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(2−20%MeOH/DCM)で精
製し、所望の生成物3−((6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル)−8−メチ
ル−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン(1902、表4の化合物5)(1.
1g、70%収率)を白色固体として得た。
実施例5:3−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3
,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−2−イソプロピル−8−メチルイソキノリ
ン−1(2H)−オン(生成物2009)の合成
スキーム18:3−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ
[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−2−イソプロピル−8−メチルイソキ
ノリン−1(2H)−オン(化合物2009)の合成を説明する。
OAc)2(27g、120mmol)およびPPh3(63g240mol)の室温で
撹拌したTHF(1000mL)中混合物に、トリブチル(ビニル)スズ(152g、4
80mmol)を加えた。結果として得られた混合物を終夜加熱し還流した。混合物を室
温に冷まし、シリカゲル(10g)に通してろ過し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を
氷水(1000mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた
有機層をNaOH水溶液(15%、5×200mL)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エ
チル(3×1000mL)で抽出し、pH=1に酸性化した。合わせた有機層をNa2S
O4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物2−メチル−6−ビニ
ル安息香酸(1603)(61g、95%収率)を黄色固体として得た。
チオニル(208g、1750mmol)のトルエン(400mL)中混合物を、2時間
撹拌しながら還流した。混合物を真空中で濃縮し、所望の生成物2−メチル−6−ビニル
ベンゾイルクロリド(1604)(63g、95%収率)を黄色油状物として得た。得ら
れた生成物を精製せずに直接次のステップで用いた。
(122g、1.0mol)を、トルエン(200mL)中に溶解し、混合物を2時間撹
拌しながら還流した。反応混合物を室温に冷まし、氷水(500mL)中に注ぎ、酢酸エ
チル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、
Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによってシリカゲル(10−50%EA/PE)で精製し、生成物2−
(イソプロピルアミノ)酢酸エチル(2002)(7Og、51%収率)を油状物として
得た。
およびトリエチルアミン(200g、200mmol)を、CH2Cl2(300mL)
中に溶解し、混合物を室温で10分間撹拌した。2−メチル−6−ビニルベンゾイルクロ
リド(1604)(18g、100mmol)を加え、結果として得られた混合物を室温
で30分間撹拌した。反応混合物を水(300mL)中に注ぎ、CH2Cl2(3×20
0mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をIPE(イソ
プロピルエーテル)(300mL)中に懸濁させ、30分間撹拌しながら還流し、次いで
、0〜5℃に冷却した。沈澱物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成
物エチル2−(N−イソプロピル−2−メチル−6−ビニルベンズアミド)アセタート(
2003)(14.5g、50%収率)を黄色の固体として得た。
3)(14.0g、48.0mmol)の撹拌した1,4−ジオキサン(100mL)お
よびH2O(30mL)中溶液に、四酸化オスミウム(20mg)を加え、結果として得
られた混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物に過ヨウ素酸ソーダ(22g、10
0mmol)を加え、次いで、室温で16時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル(10
g)に通してろ過し、ろ液を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層
をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で
濃縮し、残渣をさらに真空中で乾燥し、所望の生成物2−(2−ホルミル−N−イソプロ
ピル−6−メチルベンズアミド)酢酸エチル(2004)(8.33g、57%収率)を
黄色固体として得た。
04)(8.3g、28.0mmol)の室温で撹拌したEtOH(100mL)および
酢酸エチル(50mL)中溶液に、炭酸セシウム(5.9g、30mmol)を加えた。
結果として得られた混合物にアルゴンで脱気と再充填を3回行い、次いで、50℃で5時
間撹拌した。混合物を室温に冷まし、シリカゲル(10g)に通してろ過し、ろ液を真空
中で濃縮した。残渣をH2O(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽
出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ
過した。ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をIPE(120mL)中に懸濁させ、10
分間撹拌しながら還流し、次いで、0〜5℃に冷却した。沈澱物をろ過によって集め、さ
らに真空中で乾燥し、所望の生成物2−イソプロピル−8−メチル−1−オキソ−1,2
−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸エチル(2005)(5.35g、70%収率
)を白色固体として得た。
撹拌した無水THF(200mL)中溶液に、2−イソプロピル−8−メチル−l−オキ
ソ−l,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸エチル(2005)(5.2g、1
9mmol)を、10分間にわたって徐々に加えた。結果として得られた混合物を−30
℃に温め、30分間撹拌し、TLCによると反応が完了した。次いで、混合物を−78℃
に冷却し、水(50mL)を徐々に加えた。混合物を室温に温め、シリカゲル(10g)
に通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をH2O(200mL)中に注ぎ、
酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エ
チル(30mL)中で懸濁させ、10分間撹拌した。固形物をろ過によって集め、さらに
真空中で乾燥し、所望の生成物3−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−8−メチ
ルイソキノリン−1(2H)−オン(2006)(3.51g、80%収率)を白色固体
として得た。
−オン(2006)(1.61g、7.0mmol)のCH2Cl2中溶液に、PPh3
(3.67g、14.0mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を
0℃に冷却し、CBr4(4.64g、14.0mmol)を少しずつ加えた。結果とし
て得られた混合物を、0℃から室温まで30分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗
生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(30−50%EA/
PE)で精製し、所望の生成物3−(ブロモメチル)−2−イソプロピル−8−メチルイ
ソキノリン−1(2H)−オン(2007)(1.65g、80%収率)を白色固体とし
て得た。
3g、5mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(0.55g、5mmol)の
無水DMF(20mL)中混合物を、室温で30分間撹拌し、次いで、3−(ブロモメチ
ル)−2−イソプロピル−8−メチルイソキノリン−1(2H)−オン(2007)(1
.47g、5mmol)を加えた。結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌し、
氷水(30mL)中に注ぎ、次いで、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた
有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真
空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(2−2
0%MeOH/DCM)で精製し、所望の生成物3−((4−アミノ−3−ヨード−1H
−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−2−イソプロピル−8−メ
チルイソキノリン−1(2H)−オン(2008)(1.66g、70%収率)を白色固
体として得た。
ル)メチル)−2−イソプロピル−8−メチルイソキノリン−1(2H)−オン(200
8)(95mg、0.2mmol)および3−(4,4,5,5−テトラメチル−l,3
,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(66mg、0.3mmol)の撹拌し
たDMF−EtOH−H2O(3:1:1、20mL)中混合物に、Pd(OAc)2(
16mg、0.075mmol)、PPh3(39.3mg0.15mmol)およびN
a2CO3(132mg、1.25mmol)を順次加えた。結果として得られた混合物
に、アルゴンでの脱気と再充填を3回行い、次いで、100℃で1時間撹拌した。混合物
を室温に冷まし、シリカゲル(10g)を通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(2−20%MeOH/DCM)で
精製し、生成物3−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ
[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−2−イソプロピル−8−メチルイソキ
ノリン−1(2H)−オン(2009、表4中の化合物62)(53mg、61%収率)
を微黄色固体として得た。
実施例6:8−メチル−3−((メチル(9H−プリン−6−イル)アミノ)メチル)−
2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オンの合成
スキーム19:8−メチル−3−((メチル(9H−プリン−6−イル)アミノ)メチル
)−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン(化合物4004)の合成を説明する
。
342mg、1.0mmol)1610を、メチルアミン溶液(100mL)中に溶解し
、2時間撹拌した。混合物を氷水(200mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)
で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し
、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物8−メチル−3−((メチルアミノ)
メチル)−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン(4001)(250mg、8
6%収率)を黄色固体として得た。得られた生成物を精製せずに直接次のステップで用い
た。
)−オン(233mg、0.8mol)(4001)および6−クロロ−9−(テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(4002)(238mg、1.0mm
ol)を、EtOH(50mL)中に溶解し、結果として得られた混合物を2時間撹拌し
ながら還流した。混合物を室温に冷まし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによってシリカゲル(2−20%MeOH/DCM)で精製し、生成物
8−メチル−3−((メチル(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−
プリン−6−イル)アミノ)メチル)−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン(
4003)(200mg,51%収率)を微黄色固体として得た。
−プリン−6−イル)アミノ)メチル)−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン
(4003)(180mg0.36mmol)をMeOH(HCl)(50mL)中に溶
解し、混合物を室温で2時間撹拌した。NaHCO3水溶液を反応混合物に加え、pH値
を9に調節した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物8−メチル−3
−((メチル(9H−プリン−6−イル)アミノ)メチル)−2−o−トリイソキノリン
−1(2H)−オン(4004、表4中の化合物184)(80mg、54%収率)を黄
色固体として得た。
実施例7:3−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−8−メチル−2−o
−トリイソキノリン−1(2H)−オンの合成
スキーム20:3−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−8−メチル−2
−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン(化合物4106)の合成を説明する。
ン1609(2.79g、10mmol)の撹拌したCH2Cl2(200mL)中溶液
に、MnO2(5g)を加え、結果として得られた混合物を3時間撹拌しながら還流した
。混合物を室温に冷まし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによってシリカゲル(10−50%EA/PE)で精製し、生成物8−メチル−1−オ
キソ−2−o−トリル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルバルデヒド4101(
2.5g、90%収率)を白色固体として得た。
バルデヒド(4101(2.4g、8.6mmol)を、無水THF(280mL)中に
溶解し、窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。メチルMgBr(2M、5mL、10mm
ol)を徐々に加え、結果として得られた混合物を−78℃で2時間撹拌した。H2O(
5mL)を加え、次いで、溶液を氷水(200mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×50m
L)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し
た。ろ液を真空中で濃縮し、残留生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
シリカゲル(10−50%EA/PE)で精製し、生成物3−(1−ヒドロキシエチル)
−8−メチル−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン4102(1.8g、71
%収率)を白色固体として得た。
−オン4102(1.6g,5.5mmol)のCH2Cl2中溶液に、PPh3(2.
88g、11.0mmol)を加え、結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌し
た。次いで、混合物にCBr4(3.64g、11.0mmol)を0℃で少しずつ加え
た。結果として得られた混合物を室温に温め、30分間撹拌し、真空中で濃縮した。粗生
成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(30−50%EA/P
E)で精製し、所望の生成物3−(1−ブロモエチル)−8−メチル−2−o−トリイソ
キノリン−1(2H)−オン4103(1.8g、91%収率)を白色固体として得た。
(436mg、2mmol)の撹拌した無水DMF(10mL)中溶液に、NaH(鉱油
中60%、77mg、2mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。3−(1−ブロ
モエチル)−8−メチル−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン4104(70
0mg、2mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、氷水(200mL)中に注ぎ、
酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによってシリカゲル(10−50%MeOH/DCM)で精製し、
生成物8−メチル−3−(1−(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H
−プリン−6−イルアミノ)エチル)−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン4
105(500mg、51%収率)を白色固体として得た。
リン−6−イルアミノ)エチル)−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン410
5(180mg、0.36mmol)を、MeOH(HCl)(50mL)中に溶解し、
2時間撹拌した。NaHCO3水溶液を反応混合物に加え、pH値を9に調節した。次い
で、混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物3−(1−(9H−プリン−
6−イルアミノ)エチル)−8−メチル−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン
(4106、表4中の化合物191)(80mg、54%収率)を黄色固体として得た。
実施例8:3−(4−アミノ−1−((8−メチル−1−オキソ−2−o−トリル−1,
2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミ
ジン−3−イル)−5−フルオロフェニル二水素ホスフェートの合成
スキーム21:3−(4−アミノ−1−((8−メチル−1−オキソ−2−o−トリル−
1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピ
リミジン−3−イル)−5−フルオロフェニル二水素ホスフェート(化合物4303)の
合成を説明する。
ロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリイソキノ
リン−1(2H)−オン4301(250mg、0.5mmol)を、暗所内(アルミ箔
で覆った)の丸底フラスコ中で無水THF(15mL)中に溶解し、アルゴン雰囲気下で
0℃に冷却した。CBr4(498mg、1.5mmol)を加え、続いて、亜リン酸ジ
エチル(129μL、1.0mmol)およびトリエチルアミン(417μL、1.5m
mol)を加えた。結果として得られた混合物を暗所内で0℃から室温まで16時間撹拌
した。次いで、混合物を酢酸エチルとブラインに分配した。有機層をNa2SO4上で乾
燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル
でメタノールおよびジクロロメタンで溶出して精製し、所望の生成物3−(4−アミノ−
1−((8−メチル−1−オキソ−2−o−トリル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3
−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオ
ロフェニルジエチルホスフェート4302(200mg、62%収率)をオフホワイト色
の固体として得た。
ドロイソキノリン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3
−イル)−5−フルオロフェニルジエチルホスフェート4302(170mg、0.26
mmol)を、無水CH3CN(5mL)中に溶解し、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却し
た。TMSBr(0.34mL、2.64mmol)を、注射器経由で徐々に加え、結果
として得られた混合物を0℃から室温まで16時間撹拌した。LC−MSによると少量の
出発物質の残留を示したので、追加量のTMSBr(0.1mL)を加え、室温で5時間
撹拌した。LC−MSは完全変換を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をEt2O(
10mL)およびH2O(0.5mL)中で溶解し、30分間撹拌した。混合物を真空中
で濃縮し、所望の生成物3−(4−アミノ−1−((8−メチル−1−オキソ−2−o−
トリル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4
−d]ピリミジン−3−イル)−5−フルオロフェニル二水素ホスフェート4303(1
40mg、91%収率)を得た。
実施例9:3−((4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン(化
合物1611)の合成
スキーム22:3−((4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミ
ジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリイソキノリン−1(2H)−オン
(化合物1611)の合成を説明する。
サリルクロリド(101g、800mmol)のCH2Cl2(400mL)中混合物を
、室温で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、所望の生成物2,6−ジメチルベン
ゾイルクロリド(化合物4402)(64g、95%収率)を黄色油状物として得た。得
られた物質を精製せずに直接次のステップで用いた。
mmol)のCH2Cl2(300mL)中混合物を、室温で10分間撹拌した。この混
合物に2,6−ジメチルベンゾイルクロリド(化合物4402)(64g、400mmo
l)を滴下して加え、結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物
を水(300mL)中に注ぎ、CH2Cl2(3×200mL)で抽出し、無水Na2S
O4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をイソプ
ロピルエーテル(300mL)中で懸濁させ、還流で30分間撹拌し、次いで、0〜5℃
に冷却した。固形物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物2,6−
ジメチル−N−o−トリルベンズアミド(化合物4403)(81g、80%収率)を黄
色固体として得た。
.1mol、l当量)およびHMPA(17.9g、0.1mol、l当量)のアルゴン
雰囲気下で−78℃で撹拌した無水THF(250mL)中溶液に、n−ブチルリチウム
(100mL、2.5M、0.25mol、2.5当量)を、1時間にわたって慎重に加
え、添加中反応温度を−60℃未満に保った。結果として得られた混合物を−78℃で1
時間撹拌し、次いで、シュウ酸ジエチル(17.6g、0.12mol、1.2当量)を
速やかに加えた(添加に際して反応温度が−20℃に上昇した)。混合物を−50℃で1
0分間撹拌し、次いで、水(100mL)でクエンチした。無機塩をろ過によって除去し
、ろ液を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100
mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、粗生成物を
半固体油状物として得た。粗生成物をイソプロピルエーテル(100mL)中で室温で1
0分間スラリー化した。固形物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成
物3−(3−メチル−2−(o−トリルカルバモイル)フェニル)−2−オキソプロパン
酸エチル(化合物4404)(16.1g、47.4%収率)を白色固体として得た。
ート(化合物4404)(11.0g、32.4mmol、1当量)をHCl/MeOH
(10M、100mL、10mL/4404の1g)中で溶解し、1時間撹拌しながら還
流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(10mL)中で室温で30分
間スラリー化した。固形物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物8
−メチル−1−オキソ−2−o−トリル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン
酸エチル(化合物4405)(7.52g、72.5%収率)を白色固体として得た。
で撹拌した無水THF(500mL)中溶液に、8−メチル−1−オキソ−2−o−トリ
ル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸エチル(化合物4405)(28g
、87mmol)を10分間にわたりゆっくり加えた。結果として得られた混合物を−3
0℃に暖め、30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによる分析では、反応の完了を
示した。次いで、その混合物を−78℃に冷却し、水(50mL)をゆっくり加えた。そ
の混合物を室温に暖め、シリカゲル(10g)に通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した
。粗生成物をH2O(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。
合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。
ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル(30mL)中で懸濁させ、10分間撹
拌した。固形物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物3−(ヒドロ
キシメチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物4
406)(22g、92%収率)を白色固体として得た。
l)の撹拌したアセトニトリル(200mL)中溶液にゆっくり加え、結果として得られ
た混合物を0℃で30分間撹拌した。3−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−2−o−
トリルイソキノリン−1−(2H)−オン(化合物4406)(22g、78.8mmo
l)をゆっくり加えた。次いで、反応混合物を室温に暖め、30分間撹拌した。NaHC
O3飽和水溶液(50mL)をゆっくり加え、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空
中で濃縮した。粗生成物をイソプロピルエーテル(50mL)中で懸濁し、次いで10分
間撹拌した。沈殿物はろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物3−(ブ
ロモメチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物4
407)(21g、80%収率)を白色固体として得た。
1.4mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(4.4g、40mmol)を無
水DMF(150mL)中で溶解し、室温で30分間撹拌した。3−(ブロモメチル)−
8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物4407)(13
.7g、40mmol)を加えた。結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌し、
氷水(300mL)に注ぎ、次いで、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせ
た有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を
真空中で約100mlに濃縮し、沈殿物をろ過によって集め、所望の生成物の第1バッチ
、3−((4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イ
ル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物1
611)(12g、60%収率)を白色固形物として得た。ろ液を真空中で濃縮し、残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(2−20%MeOH/DC
M)で精製し、所望の生成物の第2のバッチ、3−((4−アミノ−3−ヨード−1H−
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリル
イソキノリン−1(2H)−オン(1611、表4中化合物6)(6g、30%収率)を
白色固体として得た。
実施例10:3−((4−アミノ−3−(フルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−
d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(
2H)−オン(化合物4504)の合成
スキーム23:3−((4−アミノ−3−(フルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4
−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1
(2H)−オン(化合物4504)の合成を説明する。
ル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物1
611)(1.50g、2.87mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン
)パラジウム(166mg、0.14mmol)のアルゴン雰囲気下の撹拌した無水DM
F(15mL)中混合物に、トリブチルビニルスズ(1.26mL、4.31mmol)
を加え、結果として得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却
し、次いで、水および酢酸エチルの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2S
O4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を最小量の無水エチルエーテル
で摩砕しろ過し、所望の生成物、3−((4−アミノ−3−ビニル−1H−ピラゾロ[3
,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン
−1(2H)−オン(化合物4501)(853mg、70%収率)をオフホワイト色の
固体として得た。
ル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物4
501)(853mg、2.0mmol)のアルゴン雰囲気下で撹拌した1,4−ジオキ
サン−H2O(3:1,30mL)中溶液に、四酸化オスミウム(t−BuOH中2.5
重量%、252μL、0.020mmol)を加え、結果として得られた混合物を室温で
30分間撹拌した。この混合物に過ヨウ素酸ソーダ(863mg、4.0mmol)を加
え、結果として得られた混合物を3時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルの間
で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真
空中で濃縮し、所望の生成物4−アミノ−1−((8−メチル−1−オキソ−2−o−ト
リル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−
d]ピリミジン−3−カルバルデヒド(化合物4502)(716mg、84%収率)を
黄褐色/褐色の固体として得た。
トリル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4
−d]ピリミジン−3−カルバルデヒド(化合物4502)(841mg、1.98mm
ol)のアルゴン雰囲気下で0℃で撹拌した無水MeOH(35mL)中混合物に、Na
BH4(89mg、2.38mmol)を少しずつ加えた。その混合物を2時間0℃から
室温に撹拌し、次いで、水および酢酸エチルの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し
、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物、3−((
4−アミノ−3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1
−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(化合
物4503)(626mg、74%収率)を濃褐色固体として得た。
ミジン−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−
オン(化合物4503)(50mg、0.12mmol)のアルゴン雰囲気下で0℃で撹
拌した無水DCM(2mL)中懸濁液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST
、77μL、0.59mmol)をゆっくり加え、結果として得られた混合物を0℃から
室温に5時間撹拌した。その反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、
残渣を分取TLCプレート(7%MeOH/DCM)によって精製し、所望の生成物、3
−((4−アミノ−3−(フルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
−1−イル)メチル)−8−メチル−2−o−トリルイソキノリン−1(2H)−オン(
4504、表4中化合物310)(10.3mg、20%収率)を白色固体として得た。
実施例11:4−アミノ−1−((8−メチル−1−オキソ−2−o−トリル−1,2−
ジヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
−3−カルボキサミド(化合物4602)の合成
スキーム24:4−アミノ−1−((8−メチル−1−オキソ−2−o−トリル−1,2
−ジヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]pyri
midine−3−カルボキサミド(化合物4602)の合成を説明する。
ソキノリン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カル
バルデヒド(化合物4502)(400mg、0.94mmol)の撹拌したt−BuO
H(1.8mL)中溶液に、NaH2PO4(3.90g、28.27mmol)の水(
4.8mL)中溶液、メチル−2−ブテン(1.0mL)およびNaClO2(767m
g、6.78mmol)の水(4.8mL)中溶液(滴下)を順次添加した。この混合物
をアルゴン雰囲気下に室温で3時間撹拌した。薄黄色の溶液をHCl水溶液(2M、4m
L)でpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し
、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を無水エチルエ
ーテルおよび酢酸エチルで摩砕した。固形物をろ過によって集め、所望の生成物、4−ア
ミノ−1−((8−メチル−1−オキソ−2−o−トリル−1,2−ジヒドロイソキノリ
ン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸(
化合物4601)(200mg、47%収率)を黄色固体として得た。
ソキノリン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カル
ボン酸(化合物4601)(150mg、0.34mmol)の撹拌した無水DCM(1
0mL)中溶液に、オキサリルクロリド(DCM中2.0M、0.22mL)をゆっくり
加え、続いて、触媒量の無水DMF(1滴)を加えた。結果として得られた混合物を室温
で30分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をDCM(6mL)中に再度溶解し
、過剰の水酸化アンモニウム(0.35mL)を添加した。この混合物を室温で2時間撹
拌し、次いで、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水N
a2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによってシリカゲル(5%MeOH/DCMで溶出して)で精製し、所望
の生成物、4−アミノ−1−((8−メチル−1−オキソ−2−o−トリル−1,2−ジ
ヒドロイソキノリン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−
3−カルボキサミド(4602、表4中化合物298)(22mg、15%収率)を白色
固形物として得た。
実施例12:(S)−3−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−8−メチ
ル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物4704)の合成(方法A)
スキーム25:方法Aを経由する(S)−3−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)
エチル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物4704
)の合成を説明する。
、(189.1g、1mol、1当量)、トリエチルアミン(404.8g、4mol、
4当量)およびHOBt(135g、1.0mol、1当量)の0℃で撹拌した無水ジク
ロロメタン(1.8L)中混合物に、EDCI(384.3g、2mol、2当量)を3
0分にわたり少しずつ加えた。結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次い
で、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(107.3g、1.1mol、1.1
当量)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで、水(1L)でクエンチし
た。有機層を水(2×1L)およびブライン(500mL)で洗浄し、無水MgSO4上
で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル(1L)中でス
ラリー化し、室温で10分間撹拌した。固形物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥
し、所望の生成物、1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル
カルバミン酸(S)−tert−ブチル(化合物4702)(218g、93.9%収率
)を白色固体として得た。
載したように合成することができる)(30g、0.13mol、1当量)およびHMP
A(26g、0.16mol、1.2当量)のアルゴン雰囲気下で−78℃で撹拌した無
水THF(30OmL)中混合物に、n−ブチルリチウム(2.5M、100mL、0.
25mol、2.5当量)(滴下)を注意深く1時間にわたり加え、反応温度を添加の間
−60℃未満に保った。結果として得られた混合物を−78℃で1時間撹拌した。この混
合物に、1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバミン
酸tert−ブチル(化合物4702)(40g、0.173mol、1.3当量)を迅
速に加えた(反応温度は添加すると−50℃に上昇した)。この混合物を−50℃で10
分間撹拌し、水(300mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した
。合わせた有機層を水(500mLx2)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水M
gSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、半固体油状物として粗生成物を
得た。粗生成物をEA中でスラリー化し、10分間撹拌した。白色固形物をろ過によって
取り除いた。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)およびイソプロピル
アルコール(200mL)の混合物中で室温で10分間撹拌した。固形物をろ過によって
集めて、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物、4−(3−メチル−2−(フェニルカル
バモイル)pheny)−3−オキソブタン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(
化合物4703)(9.23g、17.5%収率)を白色固体として得た。
2−イルカルバミン酸tert−ブチル(化合物4703)(9.23g、23mmol
)をHCl/MeOH(100mL)中で溶解し、30分間撹拌しながら還流した。その
混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、次いで、飽和Na2CO3溶液を加えてpHを
7〜8に調節した。固形物をろ過によって集めて、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物
、3−(1−アミノエチル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オ
ン(化合物4704)(5.8g、90%収率、S:R異性体=7:1)を白色固形物と
して得た。
3−(1−アミノエチル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン
(化合物4704)(ここで異性体の比率はS:R=7:1である)(5g、18mmo
l)をMeOH(100mL)中で溶解し、(D)−酒石酸(2.7g、18mmol)
を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌し、固形物を沈澱させた。結果として得られ
た混合物を撹拌しながら1時間還流し、次いで、室温で16時間撹拌した。固形物をろ過
によって集めて、メタノール(10mL)ですすいだ。次いで、固形物をH2O(15m
L)中で溶解し、飽和NaHCO3(5mL)を加えpHを8に調節した。固形物をろ過
によって集め水(5mL)ですすぎ、次いで、真空中で乾燥した。S:R>41:1の異
性体比率である、エナンチオマーに富む生成物(化合物4704)(2.7gおよび58
%収率)を得た。この(S)−エナンチオマーのエナンチオマー純度は約97.6%より
大きい。2種のエナンチオマーの比率は、(R)−(−)−アルファ−メトキシフェニル
酢酸とのカップリングおよび核磁気共鳴法による結果として生じたジアステレオマーを検
出することにより確認した。
実施例13:(S)−3−(1−アミノエチル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリ
ン−1(2H)−オン(化合物4704)の合成(方法B)
スキーム26:方法Bを経由する(S)−3−(1−アミノエチル)−8−メチル−2−
フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物4704)の合成を説明する。
OH(2L)に50分にわたり滴下して加え、反応温度は添加の間、25℃未満に保った
。混合物を室温に暖め、次いで(S)−2−アミノプロパン酸(化合物4801)(20
0g、2.24mol、1当量)を加えた。結果として得られた混合物を室温で20時間
撹拌し、真空中で濃縮し、所望の生成物、2−アミノプロパン酸(S)−メチル塩酸塩(
化合物4802)を白色固体として得た。
撹拌した水(1.6L)中溶液に、NaHCO3(566.2g、6.741mol、3
当量)および二炭酸ジ−tert−ブチル(490.4g、2.247g、1当量)のT
HF(1.6L)中溶液を順次加えた。結果として得られた混合物を室温で20時間撹拌
した。無機塩類をろ過によって取り除き、ろ液を酢酸エチル(2×500mL)で抽出し
た。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ
過した。ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物2−(tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ)プロパン酸(S)−メチル(化合物4803)(448g、98.2%収率)を無色
の結晶として得た。
したように合成することができる)(30g、0.13mol、1当量)およびHMPA
(26g、0.16mol、1.2当量)のアルゴン雰囲気下で−78℃で撹拌した無水
THF(300mL)中溶液に、n−ブチルリチウム(100mL、2.5M、0.25
mol、2.5当量)を1時間にわたり注意深く加え、反応温度は添加の間−60℃未満
に保った。結果として得られた混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで、2−(ter
t−ブトキシカルボニルアミノ)−プロパン酸(S)−メチル(化合物4803)(35
g、0.173mol、1.3当量)を迅速に加えた(反応温度は添加の間−50℃に上
昇した。)。その混合物を50℃で10分間撹拌し、水(300mL)でクエンチし、酢
酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を水(500mLx2)で洗浄し、無水
MgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、半固体油状物として粗生成物
を得た。粗生成物を酢酸エチル(500mL)中でスラリー化し、10分間撹拌した。固
形物をろ過によって取り除き、ろ液を真空中で濃縮した。油状残渣を酢酸エチル(30m
L)およびイソプロピルアルコール(200mL)の混合物中で室温で10分間撹拌した
。固形物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物、4−(3−メチル
−2−(フェニルカルバモイル)フェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバミン酸
tert−ブチル(化合物4703)(4.61g、9%収率)を白色固体として得た。
−イルカルバミン酸tert−ブチル(化合物4703)(4.61g、0.012mo
l)をHCl/MeOH(50mL)中で溶解し、撹拌しながら30分間還流した。混合
物を真空中で濃縮し、次いで、飽和Na2CO3溶液を加えpHを約7〜8に調節した。
結果として得られた固形物をろ過によって集め、さらに真空中で乾燥し、所望の生成物、
3−(1−アミノエチル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン
(化合物4704)(2.9g、90%収率、異性体の比率はS:R=5:1である)を
白色固体として得た。
実施例14a:(S)−3−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−8−メ
チル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(9)(化合物4902)の合成
スキーム27a:(S)−3−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−8−
メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(9)(化合物4902)の合成
を説明する。
ン(化合物4704)(200mg、0.72mmol)、6−クロロ−9−(テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(344mg、1.44mmol)およ
びDIPEA(279mg、2.16mmol)をn−BuOH(20ml)中で溶解し
、結果として得られた混合物を撹拌しながら16時間還流した。反応混合物を真空中で濃
縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(30%から50%のH
ex/EAで溶出して)で精製し、所望の生成物、8−メチル−2−フェニル−3−((
1S)−1−(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イ
ルアミノ)エチル)イソキノリン−1(2H)−オン(化合物4901)(207mg、
60%収率)を白色固体として得た。
ン−2−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−イソキノリン−1(2H)
−オン(化合物4901)(200mg、0.42mmol)をHCl/EtOH(3M
、5mL)中で溶解し、結果として得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物
を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、pHを約7〜8に調節した。この混合物をCH
2Cl2(50mLx3)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真
空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(1:1)から再結晶した。固形物をろ
過によって集め、真空中で乾燥し、所望の生成物、(S)−3−(1−(9H−プリン−
6−イルアミノ)エチル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン
(化合物4902)(150mg、90%収率)を白色固体として得た。
実施例14b:(S)−3−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−8−ク
ロロ−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(9)(化合物4904)の合成
スキーム27b:(S)−3−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−8−
クロロ−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(9)(化合物4904)の合成
を説明する。
転換を使用して合成した。ただし、2−クロロ−6−メチル安息香酸(化合物4903)
を2,6,ジメチル安息香酸(化合物4403)の代わりに使用した。類似した方法によ
って、表4中化合物328を、記載したような合成転換を使用して2−クロロ−6−メチ
ルm−フルオロ安息香酸から出発して合成した。
実施例15a:(S)−3−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−2−シ
クロプロピル−8−メチルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物5005)の合成
スキーム28a:(S)−3−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−2−
シクロプロピル−8−メチルイソキノリン−1(2H)−オンの合成を説明する。
700mmol)のCH2Cl2(300mL)中混合物を、室温で10分間撹拌した。
この混合物に、2,6−ジメチルベンゾイルクロリド(化合物4402)(64g、40
0mmol)を滴下して加え、結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反
応混合物を水(300mL)へ注ぎ、CH2Cl2(3×200mL)で抽出した。合わ
せた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、粗生成物
を得た。粗生成物をイソプロピルエーテル(IPE)(300mL)中で懸濁し、撹拌し
ながら30分間還流し、次いで、0〜5℃に冷却した。沈殿物をろ過によって集め、さら
に真空中で乾燥し、所望の生成物、N−シクロプロピル−2,6−ジメチルベンズアミド
(化合物5001)(61g、80%収率)を黄色固体として得た。
.13mol、1当量)およびHMPA(26g、0.16mol、1.2当量)のアル
ゴン雰囲気下で−78℃で撹拌した無水THF(300mL)中溶液に、n−ブチルリチ
ウム(2.5M、100mL、0.25mol、2.5当量)を1時間にわたり注意深く
加え、温度は添加の間−60℃未満に保った。結果として得られた混合物を−78℃で1
時間撹拌し、次いで、1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イ
ルカルバミン酸tert−ブチルを迅速に加えた(反応温度は添加中に−50℃に上昇し
た。)。この混合物を−50℃で10分間撹拌し、水(300mL)でクエンチし、酢酸
エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(500mLx2)およびブ
ライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で
濃縮し、所望の生成物4−(2−(シクロプロピルカルバモイル)−3−メチルフェニル
)−3−オキソブタン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(化合物5002)(3
2g、70%収率)を黄色の油状物として得た。
ン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(化合物5002)(32g、88mmol
)をHCl/MeOH(300mL)中で溶解し、室温で16時間撹拌した。混合物を真
空中で濃縮し、次いで、飽和Na2CO3水溶液を加えpHを約7〜8に調節した。結果
として得られた固形物をろ過によって集めさらに真空中で乾燥し、所望の生成物、3−(
1−アミノエチル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(化合
物5003)(17g、80%収率、S:R=7:1)を白色固体として得た。
)−オン(S:R=7:1)(4.84g、20mmol)(化合物5003)の撹拌し
たMeOH(96.8mL)中溶液に、(L)酒石酸(3.0g、20mmol)を加え
、結果として得られた混合物を室温で16時間撹拌した。沈殿物をろ過によって集め、M
eOH(10mL)ですすいだ。固形物をH2O(15mL)中で溶解し、飽和NaHC
O3(5mL)を加えてpHを約8に調節した。結果として得られた固形物をろ過によっ
て集めて、水(5mL)ですすぎ、真空中で乾燥し、所望の生成物(化合物5003)(
1.94g。40%収率)を単一のエナンチオマー(S立体配置)として得た。エナンチ
オマー純度は、(R)−(−)−アルファ−メトキシフェニル酢酸とのカップリングおよ
び結果として得られたジアステレオマー混合物の核磁気共鳴法を実施することにより確認
した。
1(2H)−オン(化合物5003)、6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン
−2−イル)−9H−プリン(344mg、1.44mmol)およびDIPEA(27
9mg、2.16mmol)をn−BuOH(20mL)中で溶解し、結果として得られ
た混合物を撹拌しながら16時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル(30%から50%Hex/EAで
溶出して)で精製し、所望の生成物、2−シクロプロピル基−8−メチル−3−((lS
)−l−(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルア
ミノ)エチル)イソキノリン−1(2H)−オン(化合物5004)(288mg、65
%収率)を白色固体として得た。
−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)イソキノリン−1(2
H)−オン(化合物5004)(222mg、0.5mmol)をHCl/EtOH(3
M、5mL)中で溶解し、結果として得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合
物を飽和NaHCO3溶液でpH=7〜8に中和し、次いで、CH2Cl2(50mLx
3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ
過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(1:1)から再結晶
した。固形物をろ過によって集め、真空中で乾燥し、所望の生成物、(S)−3−(1−
(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−2−シクロプロピル基−8−メチルイソキ
ノリン−1(2H)−オン(5005、表4中化合物200)(150mg、83%収率
)を白色固体として得た。
実施例15b:(S)−3−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−2−シ
クロプロピル−8−クロロ−イソキノリン−1(2H)−オン(化合物5011)の合成
スキーム28b:(S)−3−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−2−
シクロプロピル基−8−クロロ−イソキノリン−1(2H)−オンの合成を説明する。
換を使用して合成した。ただし、2−クロロ−6−メチルベンゾイルクロリド(化合物5
006)を2,6,ジメチルベンゾイルクロリド(化合物4402)の代わりに使用した
。
実施例16:(S)−3−(1−(2−アミノ−5−chloropyrimidin−
4−イルアミノ)エチル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン
(化合物5102)の合成
スキーム29:(S)−3−(1−(2−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イルアミ
ノ)エチル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物51
02)の合成を説明する。
ン(化合物4704)(150mg,0.54mmol)、2,4,5−トリクロロピリ
ミジン(119mg、0.65、mmol)およびトリエチルアミン(137mg、1.
35mmol)のn−BuOH(10mL)中混合物を撹拌しながら2時間還流した。こ
の混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマト
グラフィーによってシリカゲル(MeOH:CH2Cl2=1:100)で精製し、所望
の生成物、(S)−3−(1−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イルアミノ)エチル
)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(2H)−オン(化合物
5101)(170mg、74%収率)を白色固体として得た。
メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物5101)(85mg、
0.20mmol)の封管中のアンモニア水(15mL)中混合物を150℃で16時間
撹拌した。この溶液を室温に冷却し、次いで、水(30mL)および酢酸エチル(3*3
0mL)の間で分配した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水N
a2SO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、所望の生成物、(S)−3−
(1−(2−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)エチル)−8−メチル−
2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(5102、表4中化合物249)(40
mg、49.6%収率)を白色固形物として得た。
実施例17:(S)−3−(1−(2−フルオロ−9H−プリン−6−イルアミノ)エチ
ル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物5204)の
合成
スキーム30:(S)−3−(1−(2−フルオロ−9H−プリン−6−イルアミノ)エ
チル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物5204)
の合成を説明する。
mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(34mg、0.18mmol)のア
ルゴン雰囲気下で撹拌した酢酸エチル(50mL)中混合物に、3,4−ジヒドロピラン
(3.03g、36.0mmol)を加え、結果として得られた混合物を撹拌しながら1
6時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによってシリカゲル(10%Hex/EAで溶出して)で精製し、所望の生成物、6
−クロロ−2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリ
ン(化合物5202)(1.82g、59%収率)を白色固体として得た。
ン(200mg、0.72mol)、6−クロロ−2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−
2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(化合物5202)(369mg、1.44m
mol)およびDIPEA(279mg、2.16mmol)を封管中のn−BuOH(
20mL)中で溶解し、結果として得られた混合物を120℃で16時間撹拌した。反応
混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲ
ル(30%から50%Hex/EAで溶出して)で精製し、所望の生成物、3−(1−(
2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−イルア
ミノ)エチル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物5
203)(167mg、47%収率)を白色固体として得た。
プリン−6−イルアミノ)エチル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H
)−オン(化合物5203)(160mg、0.32mmol)をHCl/EtOH(3
M、5mL)中で溶解し、結果として得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合
物を飽和NaHCO3水溶液でpH=7〜8に中和し、CH2Cl2(50mLx3)で
抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した
。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶した。固形物をろ
過によって集め、真空中で乾燥し、所望の生成物、3−(1−(2−フルオロ−9H−プ
リン−6−イルアミノ)エチル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)
−オン(5204、表4中化合物245)(125mg、94%収率)を白色固体として
得た。
実施例18:(S)−3−(1−(2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミノ)エチル
)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物5304)の合
成
スキーム31:(S)−3−(1−(2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミノ)エチ
ル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物5304)の
合成を説明する。
)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(34mg、0.18mmol)のアルゴン雰
囲気下で撹拌した酢酸エチル(50mL)中混合物に、3,4−ジヒドロピラン(3.0
3g、36.0mmol)を加え、結果として得られた混合物を還流で16時間撹拌した
。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシ
リカゲル(10%Hex/EAで溶出して)で精製し、所望の生成物、2,6−ジクロロ
−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(化合物5302)(
2.04g、62%収率)を白色固体として得た。
ン(化合物4704)、(200mg、0.72mol)、2,6−ジクロロ−9−(テ
トラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(化合物5302)(393mg
、1.44mmol)およびDIPEA(279mg、2.16mmol)を封管中でn
−BuOH(20mL)中に溶解し、結果として得られた混合物を120℃で16時間撹
拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
ってシリカゲル(30%から50%Hex/EAで溶出して)で精製し、所望の生成物、
3−(1−(2−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリ
ン−6−イルアミノ)エチル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−
オン(化合物5303)(172mg、46%収率)を白色固体として得た。
リン−6−イルアミノ)エチル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)
−オン(化合物5303)(172mg、0.33mmol)をHCl/EtOH(3M
、5mL)中に溶解し、結果として得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物
をNaHCO3飽和水溶液でpH=7〜8に中和し、次いで、CH2Cl2(50mL*
3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し
た。ろ液を真空中で濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶した。固形物をろ過に
よって集め、真空中で乾燥し、所望の生成物、3−(1−(2−クロロ−9H−プリン−
6−イルアミノ)エチル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン
(5304、表4中化合物244)(128mg、90%収率)を白色固体として得た。
実施例19:(S)−3−(1−(2−アミノ−9H−プリン−6−イルアミノ)エチル
)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物5402)の合
成
スキーム32:(S)−3−(1−(2−アミノ−9H−プリン−6−イルアミノ)エチ
ル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(化合物5402)の
合成を説明する。
H)−オン(化合物4704)(100mg、0.36mmol)、2−アミノ−6−ク
ロロプリン(化合物5401)(60.9mg、0.36mmol)およびN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン(69μL、0.40mmol)を封管中のn−BuOH(4m
L)中で懸濁させ、結果として得られた混合物を100℃で48時間、次いで120℃で
24時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮してn−BuOHを除去し
た。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO
4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣を無水エチルエーテルで摩砕し
、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル(0−8%MeOH/DCM
で溶出して)でさらに精製し、所望の生成物、(S)−3−(1−(2−アミノ−9H−
プリン−6−イルアミノ)エチル)−8−メチル−2−フェニルイソキノリン−1(2H
)−オン(5402、表4中化合物323)、(28mg、20%)をオフホワイト/黄
色の固形物として得た。
実施例20:(S)−4−(1−(8−メチル−1−オキソ−2−フェニル−1,2−ジ
ヒドロイソキノリン−3−イル)エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−5−カルボニトリル(化合物5506)の合成
スキーム33:(S)−4−(1−(8−メチル−1−オキソ−2−フェニル−1,2−
ジヒドロイソキノリン−3−イル)エチルアミノ基)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン−5−カルボニトリル(化合物5506)の合成を説明する。
、26.0mmol)のアルゴン雰囲気下で撹拌した無水CH2Cl2(150mL)中
混合物に、N−ブロモスクシンイミド(6.02g、33.8mmol)を加えた。反応
混合物を室温で3時間撹拌し、MeOH(30mL)で希釈し、次いで、真空中で濃縮し
て少し褐色の固形物を得た。残渣をH2O(150mL)で摩砕し、次いで、MeOH(
120mL)から再結晶した。固形物をろ過によって集め、真空中で乾燥し、所望の生成
物、5−ブロモ−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(化合物5502
)(4.0g、66%収率)を白色固体として得た。
(00511]5−ブロモ−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(化合
物5502)(2.33g、10.0mmol)のアルゴン雰囲気下で−78℃で撹拌し
た無水THF(100mL)中溶液に、n−BuLi(8.8mL、22.0mmol)
のTHF(50mL)中溶液を10分にわたり滴下して加えた。反応混合物を−78℃で
1時間撹拌し、次いで、DMF(2.00g、11.0mmol)を10分にわたり、滴
下して加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで、室温にゆっくり暖め、
室温で16時間撹拌した。この混合物をH2O(50mL)で希釈し、次いで、真空中で
濃縮してTHFを除去した。結果として得られたスラリーをNH4Cl飽和水溶液(50
mL)で処理し、ろ過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄し、真空中で乾燥して、所望
の生成物、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルバルデヒド(
化合物5503)(1.17g、65%収率)を白色固体として得た。
503)(1.17g、6.47mmol)の撹拌したEtOH(25mL)中混合物に
、ヒドロキシルアミン塩酸塩固形物(0.54g、7.77mmol)およびNaOH(
0.311g、7.77mmol)のH2O(4mL)中溶液を順次加えた。反応混合物
を室温で30分間撹拌し、十分な量のEtOH(30mL)で希釈し、撹拌は30分間継
続した。固形物をろ過によって集め、H2O(100mL)ですすぎ、真空中で乾燥して
、所望の生成物4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルバルデヒ
ドオキシム(化合物5504)(0.89g、70%収率)を異性体の混合物として得た
。
00513]4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルバルデヒド
オキシム(化合物5504)(865mg、4.40mmol)の撹拌したCH2Cl2
(20mL)中混合物に、SOCl2(3.1mL、43.7mmol)を加え、結果と
して得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を
酢酸エチル(20mL)、H2O(20mL)、次いでNaHCO3飽和水溶液(50m
L)で処理し、pHを約3〜4に調節した。この混合物を室温で15分間撹拌し、固形物
をろ過によって集めた。ろ液を酢酸エチル(80mLx3)で抽出し、Na2SO4上で
乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、生成物の第2のバッチを得た。合わせた固形
物を酢酸エチルおよびヘキサン(1:1、20mL)から再結晶した。固形物をろ過によ
って集め、真空中で乾燥し、所望の生成物、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピ
リミジン−5−カルボニトリル(化合物5505)(763mg、97%収率)を得た。
H)−オン(化合物4704)、(208mg、0.75mol)、4−クロロ−7H−
ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物5505)(160mg
、0.90mmol)およびEt3N(228mg、2.25mmol)を封管中のn−
BuOH(20mL)中で溶解し、結果として得られた混合物を150℃で16時間撹拌
した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
てシリカゲル(50%Hex/EAで溶出して)で精製し、所望の生成物、(S)−4−
(1−(8−メチル−l−オキソ−2−フェニル−l,2−ジヒドロイソキノリン−3−
イル)エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニトリル(
5506、表4中化合物264)(90mg、28%収率)を白色固体として得た。
実施例21:選択した化合物のIC50値
表3
選択した化合物のインビトロIC50データ
びp110γの発現および阻害アッセイ
クラスIのPI3−Kは、購入することができ(p110α/p85α、p110β/
p85α、p110δ/p85αはUpstateから、p110γはSigmaから)
、または過去に記載の通り発現させることができる(Knightら、2004年)。I
C50値は、脂質キナーゼ活性用の標準TLCアッセイ(以下に記載)またはハイスルー
プット膜捕捉アッセイのいずれかを使用して測定する。キナーゼ反応は、キナーゼ、阻害
薬(2%DMSO最終濃度)、緩衝剤(25mMHEPES、pH7.4、10mMMg
Cl2)および新しく超音波処理したホスファチジルイノシトール(100μg/ml)
を含有する反応混合物を調製することによって実施する。10μCiのγ−32P−AT
Pを含有するATPを添加して、最終濃度10または100μMにすることによって反応
を開始し、室温で5分間進行させる。次いでTLC分析のために、1NHClの105μ
l、次いでCHCl3:MeOH(1:1)160μlを添加することによって、反応を
完了させる。二相混合物をボルテックスし、手短に遠心分離にかけ、CHCl3で事前に
被覆したゲル装填ピペットチップを使用して、有機相を新しい管に移す。この抽出物をT
LCプレート上に点付けし、n−プロパノール:1M酢酸の65:35溶液で3〜4時間
展開する。次いでTLCプレートを乾燥し、リン光画面(phosphorimager
screen)(Storm、Amersham)に曝露し定量化する。各化合物につ
いて、試験した最高濃度(通常200μM)からの2倍希釈である10〜12の阻害薬濃
度でキナーゼ活性を測定する。著しい活性を示す化合物について、IC50の決定を2〜
4回反復し、報告値はこれらの独立した測定の平均とする。
る。市販のキットまたは系を使用して、限定されないが、PI3−キナーゼα、β、δお
よびγを含むPI3−Kの阻害薬および/またはアゴニストを選別することができる。例
示的な系は、Upstate製のPI3−キナーゼ(ヒト)HTRF(商標)アッセイで
ある。このアッセイは、製造者によって示唆されている手順に従って実施することができ
る。手短かに言えば、このアッセイは時間分解FRETアッセイであり、これはPI3−
Kの活性によって形成されたPIP3産物を間接的に測定するものである。キナーゼ反応
は、マイクロタイタープレート(例えば、384ウェルマイクロタイタープレート)内で
実施される。総反応体積は1ウェル当たり約20μlである。第1ステップでは、20%
ジメチルスルホキシド中試験化合物2μlを各ウェルに入れ、最終濃度を2%DMSOに
する。次に、キナーゼ/PIP2混合物約14.5μl(1x反応緩衝剤で希釈)を1ウ
ェル当たりに添加して、最終濃度をキナーゼ0.25〜0.3μg/mlおよび10μM
PIP2にする。プレートを封止し、室温で15分間インキュベートする。反応を開始す
るために、ATP3.5μl(1x反応緩衝剤で希釈)を1ウェル当たりに添加して、最
終濃度を10uMATPにする。プレートを封止し、室温で1時間インキュベートする。
1ウェル当たり停止溶液5μlを添加することによって反応を停止し、次いで1ウェル当
たり検出ミックス5μlを添加する。プレートを封止し、室温で1時間インキュベートし
、次いで適切なプレートリーダーで読み取る。データを分析し、GraphPad Pr
ism5を使用してIC50を得る。
実施例23:Ablの発現および阻害アッセイ
Ablキナーゼに対する本発明の1種または複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。例
えば、本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMg
Cl2、200μMのATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)およびBSA0.5
mg/mLを含むアッセイにおいて、組換え完全長AblまたはAbl(T315I)(
Upstate)に対して3重にアッセイすることができる。最適化Ablペプチド基質
EAIYAAPFAKKKを、リン酸受容体(200μM)として使用する。リン酸セル
ロースシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを0.5%リン酸で洗浄
する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥し、移した放射能を、リン光画像に
よって定量する。
実施例24:Hckの発現および阻害アッセイ
Hckキナーゼに対する本発明の1種または複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本
明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、
200μMのATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)およびBSA0.5mg/m
Lを含むアッセイにおいて、組換え完全長Hckに対して3重にアッセイすることができ
る。最適化Srcファミリーキナーゼペプチド基質EIYGEFKKKを、リン酸受容体
(200μM)として使用する。リン酸セルロースシート上に点付けすることによって反
応を完了させ、それを0.5%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。
シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例25:Inulsin受容体(IR)の発現および阻害アッセイ
IR受容体キナーゼに対する本発明の1種または複数の化合物の交差活性またはその欠
如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる
。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl
2、10mMのMnCl2、200μMのATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)
およびBSA0.5mg/mLを含むアッセイにおいて、組換えインスリン受容体キナー
ゼドメイン(Upstate)に対して3重にアッセイすることができる。ポリE−Y(
Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすること
によって反応を完了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それ
ぞれ5〜10分)。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量化する。
実施例26:Srcの発現および阻害アッセイ
Srcキナーゼに対する本発明の1種または複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本
明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、
200μMのATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)およびBSA0.5mg/m
Lを含むアッセイにおいて、組換え完全長SrcまたはSrc(T338I)に対して3
重にアッセイすることができる。最適化Srcファミリーキナーゼペプチド基質EIYG
EFKKKを、リン酸受容体(200μM)として使用する。リン酸セルロースシート上
に点付けすることによって反応を完了させ、それを0.5%リン酸で洗浄する(約6回、
それぞれ5〜10分)。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例27:DNA−PK(DNAK)の発現および阻害アッセイ
DNAKキナーゼに対する本発明の1種または複数の化合物の交差活性またはその欠如
は、当業界で公知の任意の手順に従って測定することができる。DNA−PKは、Pro
megaから購入することができ、DNA−PKアッセイ系(Promega)を使用し
て、製造者の指示に従ってアッセイすることができる。
実施例28:mTORの発現および阻害アッセイ
mTorに対する本発明の1種または複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当業
界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書
に記載の化合物を、50mMHEPES、pH7.5、1mMのEGTA、10mMのM
gCl2、2.5mM、0.01%Tween、10μMのATP(2.5μCiのγ−
32P−ATP)およびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えmTOR(
Invitrogen)に対して試験することができる。ラット組換えPHAS−1/4
EBP1(Calbiochem、2mg/mL)を基質として使用する。硝酸セルロー
ス上に点付けすることによって反応を完了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗
浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像に
よって定量する。
明細書に開示のmTORの阻害薬を試験するために、Invitrogen’s Lan
thaScreen(商標)キナーゼアッセイを使用することができる。このアッセイは
時間分解FRETプラットフォームであり、これはmTORキナーゼによって、GFP標
識化4EBP1のリン酸化を測定するものである。キナーゼ反応は白色384ウェルマイ
クロタイタープレートで実施する。総反応体積は、1ウェル当たり20ulであり、反応
緩衝剤の組成は、50mMHEPES、pH7.5、0.01%ポリソルベート20、1
mMEGTA、10mMのMnCl2および2mMのDTTである。第1ステップでは、
20%ジメチルスルホキシド中試験化合物2μlを各ウェルに入れ、最終濃度を2%DM
SOにする。次に、1ウェル当たり、反応緩衝剤で希釈したmTOR8ulを添加して、
最終濃度を60ng/mlにする。反応を開始するために、ATP/GFP−4EBP1
混合物(反応緩衝剤で希釈)10μlを1ウェル当たりに添加して、最終濃度を10μM
のATPおよび0.5μMGFP−4EBP1にする。プレートを封止し、室温で1時間
インキュベートする。Tb−抗pT464EBP1抗体/EDTA混合物(TR−FRE
T緩衝剤で希釈)10μlを1ウェル当たりに添加して、最終濃度を1.3nM抗体およ
び6.7mMEDTAにすることによって、反応を停止する。プレートを封止し、室温で
1時間インキュベートし、次いでLanthaScreen(商標)TR−FRETに合
わせて設定したプレートリーダーで読み取る。データを分析し、GraphPad Pr
ism5を使用してIC50を得る。
実施例29:血管内皮増殖受容体の発現および阻害アッセイ
VEGF受容体に対する本発明の1種または複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本
明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、
0.1%のBME、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)およびBS
A3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えKDR受容体キナーゼドメイン(Inv
itrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigma、2mg/m
L)を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了させ
、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シー
トを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例30:エフリン受容体B4(EphB4)の発現および阻害アッセイ
EphB4にに対する本発明の1種または複数の化合物の交差活性またはその欠如は、
当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明
細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、0
.1%のBME、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)およびBSA
3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えエフリン受容体B4キナーゼドメイン(I
nvitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigma、2mg
/mL)を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了
させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。
シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例31:上皮増殖因子受容体(EGFR)の発現および阻害アッセイ
EGFRキナーゼに対する本発明の1種または複数の化合物の交差活性またはその欠如
は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。
本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2
、0.1%のBME、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)およびB
SA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えEGF受容体キナーゼドメイン(In
vitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigma、2mg/
mL)を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了さ
せ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シ
ートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例32:KITアッセイの発現および阻害アッセイ
KITキナーゼに対する本発明の1種または複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本
明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、
1mMのDTT、10mMのMnCl2、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P
−ATP)およびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えKITキナーゼド
メイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigm
a、2mg/mL)を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって
反応を完了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜
10分)。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例33:RETの発現および阻害アッセイ
RETキナーゼに対する本発明の1種または複数の化合物の交差活性またはその欠如は
、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本
明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、
2.5mMのDTT、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)およびB
SA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えRETキナーゼドメイン(Invit
rogen)に対して試験することができる。最適化Ablペプチド基質EAIYAAP
FAKKKを、リン酸受容体(200μM)として使用する。リン酸セルロースシート上
に点付けすることによって反応を完了させ、それを0.5%リン酸で洗浄する(約6回、
それぞれ5〜10分)。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例34:血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の発現および阻害アッセイ
PDGFRキナーゼにに対する本発明の1種または複数の化合物の交差活性またはその
欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができ
る。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgC
l2、2.5mMのDTT、10μMATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)およ
びBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えPDG受容体キナーゼドメイン(
Invitrogen)に対して試験することができる。最適化Ablペプチド基質EA
IYAAPFAKKKを、リン酸受容体(200μM)として使用する。リン酸セルロー
スシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを0.5%リン酸で洗浄する
(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって
定量する。
実施例35:FMS関連チロシンキナーゼ3(FLT−3)の発現および阻害アッセイ
FLT−3キナーゼにに対する本発明の1種または複数の化合物の交差活性またはその
欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができ
る。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgC
l2、2.5mMのDTT、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)お
よびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えFLT−3キナーゼドメイン(
Invitrogen)に対して試験することができる。最適化Ablペプチド基質EA
IYAAPFAKKKを、リン酸受容体(200μM)として使用する。リン酸セルロー
スシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを0.5%リン酸で洗浄する
(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって
定量する。
実施例36:TEK受容体チロシンキナーゼ(TIE2)の発現および阻害アッセイ
TIE2キナーゼに対する本発明の1種または複数の化合物の交差活性またはその欠如
は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。
本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2
、2mMのDTT、10mMのMnCl2、10μMのATP(2.5μCiのγ−32
P−ATP)およびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えTIE2キナー
ゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Si
gma、2mg/mL)を基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによ
って反応を完了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ
5〜10分)。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。
実施例37:B細胞活性化および増殖アッセイ
B細胞の活性化および増殖を阻害する1種または複数の主題化合物の能力を、当技術分
野で公知の標準の手順に従って求める。例えば、生存細胞の代謝活性を測定するインビト
ロ細胞増殖アッセイを確立する。Alamar Blue還元を使用して、96ウェルマ
イクロタイタープレートでアッセイを実施する。Balb/c脾臓B細胞を、Ficol
l−Paque(商標)PLUS勾配で精製し、その後MACSB細胞単離キット(Mi
letenyi)を使用して磁性細胞を分離する。B細胞培地(RPMI+10%FBS
+Penn/Strep+50uMbME+5mMHEPES)中、90μlとして細胞
50,000個/ウェルで細胞を平板培養する。本明細書に開示の化合物を、B細胞培地
で希釈し、体積10μlに添加する。37℃および5%CO2(最終濃度0.2%DMS
O)でプレートを30分間インキュベートする。次いで、LPS10ug/mlまたはF
(ab’)2Donkey抗マウスIgM5ug/mlのいずれかと、2ng/mlの組
換えマウスIL4を含有するB細胞刺激カクテル50ulを、B細胞培地に添加する。
プレートを、37℃および5%CO2で72時間インキュベートする。体積15uLのA
lamar Blue試薬を各ウェルに添加し、プレートを37℃および5%CO2で5
時間インキュベートする。AlamarBlue蛍光物質を、560Ex/590Emで
読み取り、IC50またはEC50値を、GraphPad Prism5を使用して算
出する。
実施例38:腫瘍細胞系増殖アッセイ
腫瘍細胞系の増殖を阻害する1種または複数の主題化合物の能力を、当技術分野で公知
の標準の手順に従って求める。例えば、生存細胞の代謝活性を測定するために、インビト
ロ細胞増殖アッセイを実施することができる。アッセイは、Alamar Blue還元
を使用して、96ウェルマイクロタイタープレートで実施する。ヒト腫瘍細胞系を、AT
CC(例えば、MCF7、U−87MG、MDA−MB−468、PC−3)から得、T
75フラスコ中で増殖集密させ、0.25%トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培
地(DMEM+10%FBS)で1回洗浄し、腫瘍細胞培地中、90μlとして細胞5,
000個/ウェルで平板培養する。本明細書に開示の化合物を、腫瘍細胞培地で希釈し、
体積10μlに添加する。プレートを、37℃および5%CO2で72時間インキュベー
トする。体積10μLのAlamar Blue試薬を各ウェルに添加し、プレートを3
7℃および5%CO2で3時間インキュベートする。Alamar Blue蛍光物質を
、560Ex/590Emで読み取り、GraphPad Prism5を使用してIC
50値を算出する。
実施例39:インビボ抗腫瘍活性
本明細書に記載の化合物を、ヒトおよびマウス腫瘍モデルのパネルで評価することがで
きる。
パクリタキセル不応性腫瘍モデル
1.臨床から得る卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立する。腫瘍生検を患者から取り出す
。
持するヌードマウスに投与する。
A2780Taxは、パクリタキセルに耐性のあるヒト卵巣癌モデルである。これは、
細胞をパクリタキセルおよびMDR拮抗薬であるベラパミルと共にインキュベートするこ
とによって、感受性親A2780系統から得る。その耐性機構は、非MDR関連であるこ
とが示されており、βチューブリンタンパク質をコードする遺伝子における突然変異に起
因する。
ウスに投与することができる。
HCT116/VM46は、感受性HCT116親系統から発症したMDR耐性結腸癌
である。ヌードマウスでインビボ増殖したHCT116/VM46は、パクリタキセルに
対して一貫して高い耐性を示している。
ウスに投与することができる。
M5076は、本質的にインビボでパクリタキセルに不応性であるマウス線維肉腫であ
る。
本明細書に記載の化合物を、2日毎x5回のスケジュールで、段階的腫瘍を担持するマウ
スに投与することができる。
または本明細書に記載のモデルを含む当技術分野で公知の任意の他のモデルにおいて、他
の治療剤と組み合わせてインビボで使用することができる。
実施例40:ミクロソーム安定性アッセイ
1種または複数の主題化合物の安定性を、当業界で公知の標準手順に従って決定する。
例えば、1種または複数の主題化合物の安定性は、インビトロアッセイによって確立する
。特に、肝臓からのマウス、ラットまたはヒトミクロソームと反応する場合の、1種また
は複数の主題化合物の安定性を測定するインビトロミクロソーム安定性アッセイを確立す
る。ミクロソームの化合物との反応は、1.5mLのエッペンドルフ管中で実施する。管
は各、10.0mg/mlのNADPHの0.1μLを含んでおり、各管に、10.0m
g/mlのNADPH0.1μL;20.0mg/mlのマウス、ラットまたはヒト肝臓
ミクロソーム75μL;0.2Mリン酸緩衝液0.4μLおよびddH2O425μLを
入れる。陰性対照(NADPHなし)の管に、20.0mg/mlのマウス、ラットまた
はヒト肝臓ミクロソーム75μL;0.2Mリン酸緩衝液0.4μLおよびddH2O5
25μLを入れる。10.0mMの試験化合物1.0μLを添加することによって反応を
開始する。反応管を37℃でインキュベートする。反応0、5、10、15、30および
60分で、冷メタノール300μLを入れた新しいエッペンドルフ管に、サンプル100
μLを収集する。サンプルを15,000rpmで遠心分離にかけて、タンパク質を除去
する。遠心分離にかけたサンプルの上清を、新しい管に移す。ミクロソームと反応した後
の安定な化合物の上清中濃度を、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC−MS)によ
って測定する。
実施例41:血漿安定性アッセイ
血漿中の1種または複数の主題化合物の安定性を、当技術分野で公知の標準手順に従っ
て決定する。例えば、Rapid Commun.Mass Spectrom.,10
:1019−1026参照。以下の手順は、ヒトの血漿を使用するHPLC−MS/MS
アッセイであり、サル、イヌ、ラットおよびマウスを含む他の種も利用可能である。冷凍
したヘパリン化ヒト血漿を冷水浴中で解凍し、使用前に10分間、4℃において2000
rpmで回転する。ストック溶液400μMからの主題化合物を、事前に温めたアリコー
トの血漿に添加して、試験化合物5μMおよび0.5%DMSOを含有する最終アッセイ
体積400μL(または半減期の決定のために800μL)を得る。37℃で0分および
60分間、または半減期の決定のために37Cで0、15、30、45および60分間、
反応物を振とうしながらインキュベートする。インキュベーション混合物50μLを氷冷
アセトニトリル200μLに移すことによって反応を停止し、5分間振とうすることによ
って混合する。サンプルを6000xgで15分間、4℃で遠心分離にかけ、上清120
μLを取り出して清浄な管に入れる。次いでサンプルを蒸発乾固させ、HPLC−MS/
MSによる分析にかける。
所望の場合、1種または複数の対照または参照化合物(5μM)、一方の化合物、低血漿
安定性のプロポキシカインおよびもう一方の化合物、中程度の血漿安定性のプロパンテリ
ンを、これらの試験化合物と同時に試験する。
P)HPLC−MS/MSによって、選択した反応モニタリング(SRM)を使用して分
析する。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナリLCポンプ、C12、2×
20mmのミックスモードカラムおよび勾配プログラムからなる。分析物に対応するピー
ク領域を、HPLC−MS/MSによって記録する。60分後に残っている親化合物対時
間0における残量の比をパーセントで表し、血漿安定性として報告する。半減期を求める
場合、一次反応速度を仮定して、残っている化合物(%)対時間の対数曲線の初期の線形
範囲の傾斜から半減期を見積もる。
実施例42:
化学安定性
1種または複数の主題化合物の化学安定性は、当業界で公知の標準手順に従って求めら
れる。以下に、主題化合物の化学安定性を確定するための例示的手順を詳説する。化学安
定性のアッセイに使用される既定の緩衝剤は、pH7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)
であるが、他の適切な緩衝剤を使用することができる。ストック溶液100μMからの主
題化合物を、アリコートのPBSに添加して(二重に)、試験化合物5μMおよび1%D
MSOを含有する最終アッセイ体積400μLを得る(半減期の決定のためには、サンプ
ル総体積700μLを調製する)。37℃で0分および24時間、振とうしながら反応物
をインキュベートし、半減期の決定のために、サンプルを0、2、4、6および24時間
インキュベートする。インキュベーション混合物100μLを氷冷アセトニトリル100
μLにすぐに添加することによって反応を停止し、5分間ボルテックスする。次いでサン
プルを、HPLC−MS/MSによる分析まで−20℃で保存する。所望の場合、問題と
する主題化合物は24時間にわたってかなり加水分解されるので、対照化合物またはクロ
ラムブシルなどの参照化合物(5μM)を、この化合物と同時に試験する。試料を、(R
P)HPLC−MS/MSによって、選択した反応モニタリング(SRM)を使用して分
析する。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナリLCポンプ、C12、2×
20mmのミックスモードカラムおよび勾配プログラムからなる。分析物に対応するピー
ク領域を、HPLC−MS/MSによって記録する。24時間後に残っている親化合物対
時間0における残量の比をパーセントで表し、化学安定性として報告する。半減期の決定
の場合、半減期は、残っている化合物(%)対時間の対数曲線の最初の線形範囲の傾斜か
ら推定し、一次速度則を推測する。半減期を求める場合、一次反応速度を仮定して、残っ
ている化合物(%)対時間の対数曲線の初期の線形範囲の傾斜から半減期を見積もる。
実施例43:Aktキナーゼアッセイ
限定されないが、L6筋芽細胞、B−ALL細胞、B細胞、T細胞、白血病細胞、骨髄
細胞、p190形質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞(Ph+)およびマウス
胎児線維芽細胞を含むAkt/mTOR経路の成分を含む細胞を、通常、ウシ胎児血清お
よび/または抗生物質を補充したDMEMなどの細胞増殖培地中で増殖させ、培養密度ま
で増殖させる。
に、前記細胞を終夜血清不足にし、本明細書に開示の1種または複数の化合物または約0
.1%DMSOで約1分間〜約1時間インキュベートした後、インスリン(例えば100
nM)で約1分間〜約1時間刺激を与える。細胞を、ドデシル硫酸ナトリウムなどの洗浄
剤およびプロテアーゼ阻害薬(例えばPMSF)を含有する氷冷溶解緩衝剤に入れること
によって溶解する。細胞を溶解緩衝剤と接触させた後、溶液を手短に超音波処理し、遠心
分離によって清浄にし、SDS−PAGEによって分離し、硝酸セルロースまたはPVD
Fに移し、ホスホ−AktS473、ホスホ−AktT308、Aktおよびβ−アクチ
ンに対する抗体(Cell Signaling Technologies)を使用し
て、免疫ブロッティングする。
激性リン酸化を阻害することを示す。代替として、本明細書に開示の幾つかの化合物は、
T308においてAktのインスリン刺激性リン酸化をさらに阻害する。そのようなクラ
スの化合物は、ラパマイシンよりも効果的にAktを阻害することができ、mTORC2
阻害薬またはPI3KもしくはAktなどの上流キナーゼの阻害薬であることを示すこと
ができる。
実施例44:血中のキナーゼシグナル伝達
PI3K/Akt/mTorシグナル伝達は、phosflow法(Methods
Enzymol.2007;434:131−54)を使用して血球中で測定する。この
方法の利点は、それが生来単一細胞アッセイであり、したがって集団平均ではなく細胞の
異種性を検出し得ることである。これによって、他のマーカーによって定義される様々な
集団におけるシグナル伝達状態を同時に区別することができる。Phosflowはまた
、非常に定量的である。本明細書に開示の1種または複数の化合物の効果を試験するため
に、未分化脾細胞または末梢血単核細胞を抗CD3で刺激して、T細胞受容体シグナル伝
達を開始する。次いで細胞を固定し、表面マーカーおよび細胞内リンタンパク質のために
染色する。本明細書に開示の阻害薬は、Akt−S473およびS6の抗CD3媒介性リ
ン酸化を阻害する一方、ラパマイシンはS6リン酸化を阻害し、試験条件下でAktリン
酸化を強化すると期待される。
はキナーゼ阻害薬で15分間インキュベートした後、抗カッパ軽鎖抗体(Fab’2フラ
グメント)を使用して刺激を与えて、T細胞受容体(TCR)(抗CD3と2次抗体)ま
たはB細胞受容体(BCR)を架橋する。約5分および15分後、試料を固定し(例えば
、冷却した4%パラホルムアルデヒド)、phosflowのために使用する。表面染色
を用いて、当業界で公知の細胞表面マーカーを対象とした抗体を使用して、TおよびB細
胞を区別する。次いで、AktおよびS6などのキナーゼ基質のリン酸化レベルを、固定
細胞をこれらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識化抗体でインキュベ
ートすることによって測定する。次いで、細胞集団を流動細胞光度測定法によって分析す
る。
実施例45:コロニー形成アッセイ
p190BCR−Ablレトロウイルスで新しく形質転換したマウスの骨髄細胞(本明
細書では、p190形質導入細胞と呼ぶ)を、約7日間、約30%血清中組換えヒトIL
−7を含むM3630メチルセルロース培地中、様々な薬物の組み合わせの存在下で平板
培養し、形成したコロニーの数を、顕微鏡下で目視検査によって計数する。
陽性(Ph+)および陰性(Ph−)の患者から得る。生存細胞を単離し、CD19+C
D34+B細胞前駆体のために濃縮する。終夜液体培養した後、サイトカイン(IL−3
、IL−6、IL−7、G−CSF、GM−CSF、CF、Flt3リガンドおよびエリ
スロポエチン)および本開示のいずれかの化合物と組み合わせた様々な濃度の公知の化学
療法剤を補充したmethocultGF+H4435、Stem Cell Tehc
nologies)に、細胞を平板培養する。コロニーを顕微鏡検査によって12〜14
日後に計数する。この方法は、相加的または相乗的活性の証拠について試験するために使
用することができる。
実施例46:白血病細胞に対するキナーゼ阻害薬のインビボ効果
レシピエントである雌マウスに、γ源からそれぞれ約5Gyで、約4時間離して2回の
投与で致死的放射線を照射する。2回目の放射線投与の約1時間後、マウスに約1x10
6個の白血病細胞(例えば、Ph+ヒトもしくはマウス細胞、またはp190形質導入骨
髄細胞)を静脈注射する。これらの細胞を、3〜5週齢のドナーマウスからの放射線防護
線量の約5x106個の正常な骨髄細胞と一緒に投与する。レシピエントに水に入れた抗
生物質を与え、毎日モニターする。約14日後に罹患したマウスを安楽死させ、リンパ器
官を分析のために回収する。キナーゼ阻害薬の処理は、白血病細胞注射の約10日後に開
始し、マウスが罹患するまでまたは移植後最大約35日まで、毎日継続する。阻害薬は経
口洗浄によって与える。
hCD4抗体と接触させ、フロー流動細胞光度測定法によって計数する。この方法を使用
して、試験条件下で、公知の化学療法剤(例えばGleevec)のみを用いた処理と比
較して、公知の化学療法剤と組み合わせた本明細書に開示の1種または複数の化合物の相
乗効果によって、白血病血球計数が著しく低減することを示すことができる。
実施例47:狼瘡疾患のモデルマウスの処置
B細胞におけるPI3Kシグナル伝達に対抗する阻害性受容体FcγRIIbをもたな
いマウスは、浸透度の高い狼瘡を発症する。FcγRIIbノックアウトマウス(R2K
O、JacksonLabs)は、ある狼瘡の患者がFcγRIIbの発現または機能の
低下を示すので、ヒト疾患の有効なモデルとみなされている(S.Bollandand
J.V.Ravtech2000.Immunity12:277−285)。
を伴って狼瘡様疾患を発症する。これらの実験のために、ラパマイシン類似体RAD00
1(LCLaboratoriesから利用可能)をベンチマーク化合物として使用し、
経口投与する。この化合物は、B6.Sle1z.Sle3zモデルにおける狼瘡症候を
緩和することが示されている(T.Wuetal.J.CHnInvest.117:2
186−2196)。
月において約2カ月処置する。マウスに、ビヒクル、RAD001を約10mg/kgま
たは本明細書に開示の化合物を約1mg/kg〜約500mg/kgの用量で投与する。
ほぼ試験期間の間中、血液および尿サンプルを得、抗核抗体(血清の希釈物中)またはタ
ンパク質濃度(尿中)について試験する。血清もELISAによって、抗ssDNAおよ
び抗dsDNA抗体について試験する。動物を60日目に安楽死させ、脾臓重量および腎
臓疾患を測定するために、組織を回収する。糸球体腎炎を、H&Eで染色した腎臓切片で
評価する。処置停止後約2カ月間、同じエンドポイントを使用して他の動物を試験する。
狼瘡疾患モデルマウスにおける狼瘡症候の発症を抑制または遅延し得ることを示すことが
できる。
実施例48:マウス骨髄移植アッセイ
雌のレシピエントマウスに、γ線源から致死的放射線を照射する。放射線投与の約1時
間後、初期継代のp190形質導入培養物から約1x106個の白血病細胞をマウスに注
射する(例えば、Cancer Genet Cytogenet.2005Aug;1
61(l):51−6)に記載の通り)。これらの細胞は、3〜5週齢のドナーマウスか
らの、放射線防護線量の約5x106個の正常な骨髄細胞と一緒に投与される。レシピエ
ントに、抗体を水に入れて与え、毎日モニターする。約14日後に罹患したマウスを安楽
死させ、流動細胞光度測定法および/または磁気濃縮のために、リンパ器官を回収する。
処置はおよそ10日目に開始し、マウスが罹患するまでまたは移植後最長約35日後まで
、毎日継続する。薬物を強制経口(p.o.)によって与える。パイロット実験では、治
癒性はないが、白血病の発症を約1週間以下遅延する化学治療剤の用量を特定し、対照を
ビヒクル処理し、またはこのモデルにおける白血病誘発を遅延するが治癒しないことが既
に示されている化学療法剤(例えば、イマチニブ約70mg/kg毎日2回)で処置する
。第1相では、eGFPを発現するp190細胞を使用し、死後分析は、骨髄、脾臓およ
びリンパ節(LN)における白血病細胞のパーセンテージの流動細胞光度測定法による計
数に限定される。第2相では、ヒトCD4の無尾形態を発現するp190細胞を使用し、
死後分析は、hCD4+脾臓からの細胞を磁気分類し、その後非常に重要なシグナル伝達
終点であるpAkt−T308およびS473;pS6およびp4EBP−1の免疫ブロ
ット分析を行うことを含む。免疫ブロット検出のための対照として、分類した細胞を、溶
解前の本開示の阻害薬のキナーゼ阻害薬の存在下、またはそれなしにインキュベートする
。場合によって、「phosflow」を使用して、事前の分類なしに、hCD4依存性
細胞におけるpAkt−S473およびpS6−S235/236を検出する。これらの
シグナル伝達試験は、例えば薬物処理したマウスが35日目の時点で臨床的白血病を発症
していなかった場合に特に有用である。生存についてのカプラン−マイヤープロットを作
成し、当業界で公知の方法に従って統計的分析を実施する。p190細胞からの結果を、
別個に累積的に分析する。
べてのマウスから得る。薬物濃度測定のために血漿を使用し、細胞を白血病マーカー(e
GFPまたはhCD4)および本明細書に記載のシグナル伝達バイオマーカーについて分
析する。
が、白血病細胞の増殖を阻害するために使用し得ることを示すことができる。実施例49
:TNP−FicollT細胞独立性B細胞活性化アッセイ
T細胞独立性抗体産生を抑制する本発明の化合物の作用を試験するために、TNP−F
icollB細胞活性化アッセイを本明細書に記載の通り使用した。本発明の化合物を、
適切なビヒクル(例えば、5%1−メチル−2−ピロリジノン、85%ポリエチレングリ
コール400、10%Solutor)に溶解した。4〜10週齢のマウスにTNP−F
icoll処置する約1時間前に化合物を経口投与した。B細胞活性化に対する化合物の
作用を研究するために、マウスの組を以下の表に従って群に分けた。
2中に2時間置いて安楽死させた。心穿刺によってすぐに血液を収集し、37℃で1時間
保持して凝固させ、その後4℃で終夜インキュベートして、凝固を縮小させた。翌日傾瀉
し、3000rpmで10分間遠心分離にかけることによって血清を収集した。次いで、
収集した血清を、その後の分析のために−80℃で冷凍した。
分析した。TNP−BSAを、Nunc Maxisorbマイクロタイタープレート上
に、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中10μg/mlの濃度において100μl/ウェ
ルで被覆した。Maxisorbプレートを室温で1.5時間インキュベートし、溶液を
除去した。ブロッキング緩衝剤(例えば、PBS中1%BSA)200μl/ウェルを各
ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。プレートを、200μl/ウェルの
PBS0.05%Tween−20(洗浄緩衝剤)で1回洗浄した。各マウスからの血清
のブロッキング緩衝剤中1:2希釈物を、マイクロタイタープレートの第1カラム(1)
の各ウェルに添加した。次いで、カラム1の各ウェルの血清を、ブロッキング緩衝剤で3
倍希釈し、カラム2に添加した。カラム2の各ウェル中の血清を、ブロッキング緩衝剤で
3倍希釈し、カラム3に添加した。この手順を、マイクロタイタープレートの12のカラ
ムで反復した。マイクロタイタープレートを室温で1時間インキュベートした。プレート
から血清を除去し、プレートを洗浄緩衝剤で3回洗浄した。ブロッキング緩衝剤で1:2
50希釈したヤギ抗マウスIgG3−HRP100μl/ウェルを各ウェルに添加し、室
温で1時間インキュベートした。抗マウスIgG3−HRPをマイクロタイタープレート
から除去し、プレートを洗浄緩衝剤で6回洗浄した。HRP基質(ABTS溶液200μ
l+30%H2O2+クエン酸緩衝剤10ml)を、100μl/ウェルで各ウェルに添
加し、暗室で2〜20分インキュベートし、抗TNPIgG3の量を、分光光度法によっ
て405nmで求めた。同様に、抗TNPIgGおよびすべての抗TNPAbを、それぞ
れ抗マウスIgM−HRPおよび抗マウスIg−HRPを使用して求めた。
マウスと比較して、30mg/kgの用量レベルでIgG3レベルをそれぞれ3.4およ
び6.5倍低減したことを示す。図2はさらに、化合物#53が、試験条件下でビヒクル
対照マウスと比較して、60mg/kgの用量レベルでIgG3レベルを29.9倍低減
したことを示す。
実施例50:ラット発症型タイプIIコラーゲン誘発性関節炎アッセイ
自己免疫疾患である関節炎に対する本発明の化合物の作用を研究するために、コラーゲ
ン誘発性発症型関節炎モデルを使用した。雌のLewisラットに、0日目にコラーゲン
を注射した。ウシタイプIIコラーゲンを、0.01N酢酸中4mg/ml溶液として調
製した。等体積のコラーゲンおよびフロイント不完全アジュバントを、乳化材料のビーズ
が水中でその形態を保持するまで手で混合することによって、乳化した。各げっ歯類にそ
れぞれの注射時間において混合物300μlを注射し、背部の3つの皮下部位にわたって
展開した。
%Solutol)またはビヒクル中の本発明の化合物または対照(例えばメトトレキセ
ート)を、毎日12時間間隔で16日目まで継続した。ラットを、0、3、6、9〜17
日目に秤量し、足首のノギス測定を9〜17日目に行った。最終体重を量り、次いで動物
を17日目に安楽死させた。安楽死させた後、血液を抜き、後脚および膝を取り出した。
薬物動態実験ならびに抗タイプIIコラーゲン抗体ELISAアッセイのために、血液を
さらに処理した。後足を秤量し、次いで膝を10%ホルマリン中で保存した。続いて、足
および膝をmicrocopyのために処理した。肝臓、脾臓および胸腺も秤量した。坐
骨神経を組織病理のために準備した。
し、膝を前頭面に沿って半分に切断した。次いで関節を処理し、包埋し、切片化し、トル
イジンブルーで染色した。関節のスコアを、以下の基準に従って付けた。
膝および足首の炎症
0=正常
1=滑膜/関節周囲組織における炎症細胞の最小限の浸潤
2=軽度の浸潤
3=中等度の浮腫を伴う中等度の浸潤
4=顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤
5=重症の浮腫を伴う重症の浸潤
足首パンヌス
0=正常
1=軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小限の浸潤
2=軽度の浸潤(辺縁帯において脛骨または足根骨の<1/4)
3=中等度の浸潤(辺縁帯において脛骨または小足根骨の1/4〜1/3が罹患)
4=顕著な浸潤(辺縁帯において脛骨または足根骨の1/2〜3/4が罹患)
5=重症の浸潤(辺縁帯において脛骨または足根骨の>3/4が罹患、全体構造の重症の
捻挫)
膝パンヌス
0=正常
1=軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小限の浸潤
2=軽度の浸潤(脛骨または大腿骨の表面または軟骨領域の最大1/4にわたって拡大)
3=中等度の浸潤(脛骨または大腿骨の表面または軟骨領域の>1/4かつ<1/2にわ
たって拡大)
4=顕著な浸潤(脛骨または大腿骨表面の1/2〜3/4にわたって拡大)
5=重症の浸潤(表面の>3/4に拡大)
軟骨損傷(足首、小足根骨重視)
0=正常
1=最小限=明らかな軟骨細胞喪失またはコラーゲン破壊がない、トルイジンブルー染色
の最小限から軽度の喪失
2=軽度=限局性の軽度(表在性)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン破壊があり、
トルイジンブルー染色の軽度喪失
3=中等度=多源性であり中等度の(中間帯域までの深度)軟骨細胞喪失および/または
コラーゲン破壊があり、小足根骨が1/2〜3/4の深度まで罹患した、トルイジンブル
ー染色の中等度の喪失
4=顕著=多源性であり顕著な(深部帯域までの深度)軟骨細胞喪失および/またはコラ
ーゲン破壊があり、1つまたは複数の小足根骨が軟骨の全層喪失を有する、トルイジンブ
ルー染色の顕著な喪失
5=重症=多源性であり重症の(タイドマークまでの深度)軟骨細胞喪失および/または
コラーゲン破壊があり、トルイジンブルー染色の重症のびまん性喪失
軟骨損傷(膝、大腿骨顆重視)
0=正常
1=最小限=明らかな軟骨細胞喪失またはコラーゲン破壊がない、トルイジンブルー染色
の最小限から軽度の喪失
2=軽度=限局性の軽度(表在性)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン破壊があり、
トルイジンブルー染色の軽度喪失
3=中等度=多源性からびまん性の中等度の(中間帯域までの深度)軟骨細胞喪失および
/またはコラーゲン破壊があり、トルイジンブルー染色の中等度の喪失
4=顕著=多源性からびまん性の顕著な(深部帯域までの深度)軟骨細胞喪失および/ま
たはコラーゲン破壊があり、あるいは一方の大腿骨表面が完全にまたはほぼ完全に喪失し
ている、トルイジンブルー染色の顕著な喪失
5=重症=両方の大腿骨および/または脛骨に多源性であり重症の(タイドマークまでの
深度)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン破壊があり、トルイジンブルー染色の重症
のびまん性喪失
骨吸収(足首)
0=正常
1=最小限=低倍率では容易に明らかにならない小領域の再吸収、まれに破骨細胞
2=軽度=低倍率では容易に明らかにならないより多数の領域の再吸収、より多数の破骨
細胞、辺縁帯において再吸収された脛骨または足根骨<1/4
3=中等度=皮質の全層欠陥のない髄質骨梁および皮質骨の明らかな再吸収、幾らかの髄
質骨梁の喪失、低倍率で明らかな病変、より多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または
足根骨の1/4〜1/3が罹患
4=顕著=皮質骨の全層欠陥、しばしば残りの皮質表面のプロファイルの捻挫を伴う、髄
様骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または足根骨の1/2〜3/4
が罹患
5=重症=皮質骨の全層欠陥、しばしば残りの皮質表面のプロファイルの捻挫を伴う、髄
様骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または足根骨の>3/4が罹患
、全体構造の重症の捻挫
骨吸収(膝)
0=正常
1=最小限=低倍率では容易に明らかにならない小領域の再吸収、まれに破骨細胞
2=軽度=より多数の領域の再吸収、脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の1/4
に及ぶ軟骨下骨の明らかな喪失
3=中等度=脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の>1/4かつ<1/2に及ぶ軟
骨下骨の明らかな再吸収
4=顕著=脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の≧1/2かつ<3/4に及ぶ軟骨
下骨の明らかな再吸収
5=重症=脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の>3/4に及ぶ破壊による全体の
身体/足の重量の統計的分析、足のAUCパラメーターおよび病理組織学的パラメータ
ーを、スチューデントt検定または他の適切な検定(ANOVAと事後試験)を使用して
、有意水準5%の有意性の組を用いて評価した。足の重量およびAUCの阻害パーセント
を、以下の式を使用して算出した。
%阻害=A−B/Ax100
A=平均疾患対照−平均正常
B=平均処置−平均正常
図3に示した結果は、試験条件下での、ラット発症型タイプIIコラーゲン誘発性関節
炎モデルにおける平均足首直径に対する、12時間間隔での10、30および60mg/
kgの用量の化合物#53の経時的作用を示す。ビヒクルのみの対照またはメトトレキセ
ート対照に対して、本発明の化合物は、関節炎誘発性の足首直径増大の有意な経時的低減
を示した。
収のカテゴリーにおける足首の組織病理に対する化合物#7および#53の作用を示す。
結果は、試験条件下での本発明の化合物(すなわち化合物#53)の1つによる、1つま
たは複数のカテゴリーにおける有意な低減を示している。図4はさらに、試験条件下での
60mg/kgにおける本発明の化合物(すなわち化合物#53)の1つについて、足首
の組織病理のあらゆるカテゴリーにおける統計的に有意な低減が見られることを示してい
る。これによって、本発明の1種または複数の化合物が、関節炎病徴の治療および低減に
有用となり得ることが示唆される。
作用を示す。結果は、膝の組織病理における用量依存性低減を示している。これによって
、本発明の1種または複数の化合物が、関節炎病徴の治療および低減に有用となり得るこ
とが示唆される。
物#7および#53の作用を示す。結果はさらに、化合物#53について、10、20お
よび60mg/kgの用量の血清抗タイプIIコラーゲンレベルで有意な低減を示してお
り、これは、本発明の1種または複数の化合物が関節炎病徴の治療および低減に有用とな
り得るだけでなく、その自己免疫反応の阻害に有用となり得ることを示している。
30および60mg/kgの用量の化合物#7の経時的作用を示す。ビヒクルのみの対照
またはメトトレキセート対照に対して、化合物は、試験条件下で関節炎誘発性の足首直径
増大の経時的な低減を示した。同一のモデルで試験した場合、本発明の少なくとも5種の
他の化合物が、同等、またははるかに高い有効性を示す。
実施例51:ラットで確立されたタイプIIコラーゲン誘発性関節炎アッセイ
ラットにおいて10日で確立されたタイプIIコラーゲン誘発性関節炎の炎症、軟骨破壊
および骨再吸収を阻害する、本発明の化合物の用量反応性の有効性を調べるために、化合
物を6日間毎日または毎日2回、経口投与した。
投与した。6日目に動物を麻酔し、第2のコラーゲン注射を与えた。正常な(疾患前)右
および左足首関節のノギス測定を、9日目に実施した。10〜11日目に関節炎が一般に
生じ、ラットを処置群に無作為化した。無作為化は、足首関節腫脹が明らかに確立し、両
側性疾患の十分な証拠が見られた後に実施した。
1回(それぞれBIDまたはQD)、ビヒクル、対照(Enbrel)または化合物を動
物に与えた。投与は、経口溶剤に合わせて2.5ml/kg(BID)または5ml/k
g(QD)の体積を使用して1〜6日目に施用した。関節炎の確立後1〜7日目にラット
を秤量し、足首のノギス測定を毎日行った。最終体重を7日目に量り、動物を安楽死させ
た。
大の有意な経時的低減を示す。図9の結果はさらに、試験条件下で毎日2回投与した化合
物#53の、平均足首直径増大の有意な経時的低減を示す。これによって、本発明の化合
物が、関節炎などの自己免疫疾患の治療に有用となり得ることが示唆される。同一モデル
で試験した場合、本発明の少なくとも他の5種の化合物が、化合物#53と比較して、同
等またははるかに高い有効性を示す。
実施例52:アジュバント誘発性関節炎アッセイ
ラットの髄腔内カテーテル法
イソフルランで麻酔したLewisラット(200〜250g)に、髄腔内(IT)カ
テーテルを移植した。6日の回復期間後、感覚障害または運動障害を有すると思われた動
物(総数の5%未満)を除くすべての動物を実験に使用した。IT投与について、薬物ま
たは食塩水10μlに次いで等張食塩水10μlを、カテーテルを介して注射した。
アジュバントによる関節炎および薬物処置
Lewisラットを、カテーテル移植の数日後0日目に、尾の付け根に完全フロイントア
ジュバント(CFA)0.1mlで免疫を付与した(n=6/群)。薬物(例えば、本発
明の1種もしくは複数の化合物またはビヒクル)処置を、一般に8日目に開始し、20日
目まで毎日継続した。関節炎の臨床症状は、一般に10日目に始まり、足の膨張を水置換
性体積変動測定法によって1日おきに求めた。
合物#53を、このアジュバント誘発性関節炎モデル系で測定して、試験条件下で、平均
足体積増大において用量依存性の低減を示すことを示している。これらの結果は、本発明
の化合物の1種または複数が、本明細書に記載の疾患または症状の1つまたは複数の治療
に有用となり得ることを示唆している。
験条件下で毒性または他の副作用を示さないことを示している。
実施例53:
げっ歯類薬物動態アッセイ
本発明の化合物の薬物動態を研究するために、4〜10週齢のマウスの組を以下の表に
従って群に分ける。
5%ポリエチレングリコール400、10%Solutor)に溶解し、毎日12時間間
隔で経口投与する。最終化合物の投与後に、CO2中に2時間置いてすべての動物を安楽
死させる。血液をすぐに収集し、血漿単離のために氷上で維持する。10分間5000r
pmで遠心分離にかけることによって血漿を単離する。回収した血漿を薬物動態検出のた
めに冷凍する。
ターを示すと予想される。
baseotestアッセイは、Orpegen Pharma Basotest試
薬キットを使用して実施する。ヘパリン化全血を、試験化合物または溶媒で、37℃にお
いて20分間事前インキュベートする。次いで血液を、アッセイキット刺激緩衝剤(反応
のための一次細胞に対する)に次いでアレルゲン(イエダニ抽出物または草抽出物)とと
もに、20分間インキュベートする。脱顆粒過程を、血液サンプルを氷上でインキュベー
トすることによって停止する。次いで、細胞を抗IgE−PEで標識して、好塩基性顆粒
球を検出し、抗gp53−FITCで標識して、gp53(活性化した好塩基球上で発現
する糖タンパク質)を検出する。染色後、溶解溶液を添加することによって赤血球を溶解
する。細胞を洗浄し、流動細胞計測法によって分析する。化合物7および53は、このア
ッセイで試験した場合、マイクロモル濃度以下の範囲の好塩基性顆粒球のアレルゲン誘発
性活性化を阻害する。
本発明の化合物は、IgE産生または活性を阻害する薬剤と併用投与される場合、相乗
的または相加的有効性を示し得る。IgE産生を阻害する薬剤には、例えば、TEI−9
874、2−(4−(6−シクロヘキシルオキシ−2−ナフチルオキシ)フェニルアセト
アミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(すなわちラパログ)、TORC
1阻害薬、TORC2阻害薬ならびにmTORC1およびmTORC2を阻害する任意の
他の1種または複数の化合物が含まれる。IgE産生を阻害する薬剤には、例えば、オマ
リズマブおよびTNX−901などの抗IgE抗体が含まれる。
等の自己免疫および炎症性障害(AIID)の治療において効果がある。これらの化合物
のいずれかが望まれないIgE産生レベルを引き起こす場合、その化合物をIgE産生あ
るいはIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与することができる。さらに、本発明
のPI3KδまたはPI3Kδ/α阻害剤をmTORの阻害剤と組み合わせて投与するこ
とにより、向上したPI3K経路の阻害を通して相乗作用を示し得る。限定されないが、
インビトロ(a)B細胞抗体産生アッセイ、インビボ(b)TNPアッセイ、および(c
)齧歯類コラーゲン誘発性関節炎モデルを含む種々のインビボおよびインビトロモデルを
、AIIDの併用療法の効果を確立するために用いることができる。
(a)B細胞アッセイ
マウスを安楽死させ、脾臓を取り出し、ナイロンメッシュを介して分散させて、単一細
胞懸濁液を生成する。脾細胞を洗浄し(浸透圧ショックによって赤血球を除去した後)、
抗CD43および抗Mac−1抗体結合マイクロビーズ(Miltenyi Biote
c)でインキュベートする。ビーズに結合した細胞を、磁気細胞分類デバイスを使用して
、未結合細胞から分離する。磁化カラムによって望ましくない細胞を保持し、静止B細胞
を流水式で収集する。精製したB細胞に、リポ多糖または抗CD40抗体およびインター
ロイキン4で刺激を与える。刺激を受けたB細胞を、ビヒクルのみで、または化合物53
などの本発明のPI3Kδ阻害薬で、ラパマイシン、ラパログまたはmTORC1/C2
阻害薬などのmTOR阻害薬を伴って、またはそれなしに処理する。結果は、mTOR阻
害薬(例えばラパマイシン)のみの存在下で、IgGおよびIgE反応に対する実質的効
果が殆どないか全くないことを示すと予想される。しかし、PI3KδおよびmTOR阻
害薬の存在下では、B細胞は、ビヒクルのみで処置したB細胞と比較してIgG反応の低
減を示し、B細胞は、PI3Kδ阻害薬のみで処置したB細胞と比較してIgE反応の低
減を示すことが予想される。
(b)TNPアッセイ
TNP−FicollまたはTNP−KHLでマウスを免疫付与し、ビヒクル、PI3
Kδ阻害薬、例えば本発明の化合物53、mTOR阻害薬、例えばラパマイシン、または
ラパマイシンなどのmTOR阻害薬と組み合わせたPI3Kδ阻害薬で処置する。抗原特
異的血清IgEを、ELISAによって、TNP−BSAで被覆したプレートおよびアイ
ソタイプの特異的標識化抗体を使用して測定する。mTOR阻害薬のみで処置したマウス
は、抗原特異的IgG3反応に対して殆どまたは全く実質的効果を示さず、ビヒクル対照
と比較して、IgE反応の統計的に有意な増大を全く示さないと予想される。また、PI
3Kδ阻害薬およびmTOR阻害薬の両方で処置したマウスは、ビヒクルのみで処置した
マウスと比較して、抗原特異的IgG3反応の低減を示すと予想される。さらに、PI3
Kδ阻害薬およびmTOR阻害薬の両方で処置したマウスは、PI3Kδ阻害薬のみで処
置したマウスと比較して、IgE反応の低減を示す。
(c)ラットのコラーゲン誘発性関節炎モデル
雌のLewisラットを麻酔し、調製したコラーゲン注射を与え、前述の通り0日目に
投与する。6日目に動物を麻酔し、第2のコラーゲン注射を与える。正常な(疾患前)右
および左足首関節のノギス測定を、9日目に実施する。10〜11日目に関節炎が一般に
生じ、ラットを処置群に無作為化する。無作為化は、足首関節腫脹が明らかに確立し、両
側性疾患の十分な証拠が見られた後に実施する。
またはラパマイシンと組み合わせたPI3Kδ阻害薬を投与する。投与は、1〜6日目に
施用する。ラットを、関節炎の確立後1〜7日目に秤量し、足首のノギス測定を毎日行う
。最終体重を7日目に量り、動物を安楽死させる。
用いた治療よりもかなり有効であると予想される。
実施例54:肺炎症アッセイ
LPS誘発型肺炎症アッセイおよびオバルブミン誘発型肺炎症アッセイの一方または両
方を使用して、本発明の化合物を試験した。
ヒクルのみを投与し、他方の群にはデキサメタゾン(5mg/kg)を陽性対照として使
用した。LPS(10μg)の鼻腔内滴下の6時間後に肺炎症を求めた。パラメーター、
気管支肺胞洗浄法(BAL)における白血球の合計数および好中球の数を評価した。
ビヒクルのみを投与し、他方の群にはデキサメタゾン(5mg/kg)を陽性対照として
使用した。オバルブミンを4連続の毎日鼻腔内滴下した4日後に肺炎症を求めた。示した
用量での各負荷(4回の負荷)の30分前に、化合物を強制経口によって与えた。パラメ
ーター、気管支肺胞洗浄法(BAL)における白血球の合計数および好中球の数を評価し
た。
)で示す。
例を示すためのみに提供されていることが、当業者には明らかであろう。ここで、当業者
は、多数の変形、変更および代替を、本発明から逸脱せずに想起するであろう。本発明の
実施において、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替形態が使用できる
ことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義し、これらの特許請
求の範囲内にある方法および構造ならびにそれらの等価物は、それによって包含される。
Claims (59)
- R3が-Fである、請求項1〜2のいずれか1項記載の化合物。
- R3が-Clである、請求項1〜2のいずれか1項記載の化合物。
- R9が、-CH3又は-CH2CH3である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- Wcが、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-Cl、又は-Fの少なくとも1つで任意に置換されている、
フェニル又はシクロプロピルである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。 - 前記化合物が、55%より大きいエナンチオマー純度を有するS-エナンチオマーである、
請求項1又は13記載の化合物。 - 前記化合物が、80%より大きいエナンチオマー純度を有するS-エナンチオマーである、
請求項1又は13記載の化合物。 - 前記化合物が、90%より大きいエナンチオマー純度を有するS-エナンチオマーである、
請求項1又は13記載の化合物。 - 前記化合物が、95%より大きいエナンチオマー純度を有するS-エナンチオマーである、
請求項1又は13記載の化合物。 - 請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医
薬組成物。 - 請求項14記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 対象の癌を治療するための医薬の製造のための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化
合物、又はその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物の使用。 - 前記癌が、白血病又はリンパ腫である、請求項21記載の使用。
- 前記癌が、胸腺癌、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽細胞腫、眼球内
黒色腫、口腔癌及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃(gastric)癌、胃 (stomach)癌、膵臓癌、膀
胱癌、乳癌、子宮頚癌、頭部癌、頸部癌、腎臓 (renal)癌、腎臓(kidney)癌、肝臓癌、卵
巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科の癌、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、
AIDS-関連癌、カポジ肉腫、肥満細胞症、及びウイルス誘発性癌から選択される、請求項2
1記載の使用。 - 前記癌が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病、T-系統急性リンパ性白血病
、慢性リンパ性白血病(CLL)、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、慢
性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、ヒトリンパ球向性ウ
イルス1型(HTLV-1)白血病、B-系統急性リンパ性白血病、及び肥満細胞癌から選択される
、請求項21記載の使用。 - 前記癌が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B-細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非切れ
込み核細胞性リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス1型(HTLV-1)白血病/リンパ腫、成人T-
細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、AIDS-関
連リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、及び濾胞性リンパ
腫から選択される、請求項21記載の使用。 - 前記医薬が、1以上の第2の治療薬又は放射線療法と組み合わせて使用される、請求項21
〜25のいずれか1項記載の使用。 - 前記第2の治療薬が化学療法剤である、請求項26記載の使用。
- 前記化学療法剤が、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、増殖
因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体応答修飾物質、抗ホ
ルモン剤、血管形成阻害薬、抗アンドロゲン薬、スルホン酸アルキル、アジリジン、エチ
レンイミン、メチルアメラミン(methylamelamine)、ナイトロジェンマスタード、ニトロ
ソ尿素(nitrosurea)、葉酸類似体、プリン類似体、葉酸補充物質、タキサン、抗エストロ
ゲン薬、LHRHアゴニスト、トリアゼン、白金含有化合物、ビンカアルカロイド、タキソイ
ド、エピポドフィリン、DHFR阻害薬、IMPデヒドロゲナーゼ阻害薬、リボヌクレオチドレ
ダクターゼ阻害薬、ウラシル類似体、シトシン類似体、ビタミンD3類似体、イソプレニル
化阻害薬、ドーパミン作用性神経毒、MDR阻害薬、Ca2+ATPアーゼ阻害薬、チロシンキナー
ゼ阻害薬、プロテアソーム阻害薬、及びmTOR阻害薬から選択される、請求項27記載の使用
。 - 前記化学療法剤が、イマチニブ、ボルテゾミブ、ビカルタミド、アドリアマイシン、チ
オテパ、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボコ
ン、メツレドーパ、ウレドーパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレン
ホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド トリメチロロメラミン、クロランブ
シル、クロルナファジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロ
レタミンオキシド塩酸塩、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホス
ファミド、ウラシルマスタード、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニム
スチン;アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレ
オマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カ
ルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、
6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビ
シン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマ
イシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ク
エラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、
ウベニメクス、ジノスタチンなどの抗生物質、5−フルオロウラシル(5−FU)、デノ
プテリン、プテロプテリン、プテロプテリン、トリメトレキセート、アンシタビン、アザ
シチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシ
フルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロン、ドロモスタノロンプロピ
オネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド
、ミトタン、トリロスタン、フロリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド
、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキセート
、デホファミン、デメコルシン、ジアジクオン、エルホミチン、酢酸エリプチニウム、エ
トグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、
モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメト;ピラルビシン、ポドフィリ
ン酸、2−エチルヒドラジド、プロカルバジン、PSKTM、ラゾキサン、シゾフィラン
、スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸、トリアジコン、2,2’,2’’−トリクロロト
リエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニト
ール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド(Ara-C)、パクリタキ
セル、ドセタキセル、レチノイン酸、エスペラマイシン、カペシタビン、4−ヒドロキシ
タモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリスト
ン、トレミフェン、フルタミド、ニルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、ゲムシタビン
、6−チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチ
ン、白金、マイトマイシンC、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベ
ルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバ
ンドロネート、カンプトテシン−11(CPT−11)、トポイソメラーゼ阻害薬RFS200
0、ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)、タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲスト
ロール、ロイプロリド フルタミド、ベルトポルフィン(BPD-MA)、フタロシアニン、光増
感剤Pc4、デメトキシ-ヒポクレリンA(2BA-2-DMHA)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CC
NU)、トレオスルファン、テモゾロミド、オキサリプラチン、DHA-パクリタキセル、Taxop
rexin、PG-パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメクス、CT-2103、XYOTAX、ANG1005
、パクリタキセル-EC-1、グルコース結合パクリタキセル、エトポシド、エトポシドホス
フェート、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン
、クリスナトール、マイトマイシンC、メトトレキセート、ジクロロメトトレキセート、
エダトレキセート、チアゾフリン、リバビリン、EICAR、デフェロキサミン、5-フルオロ
ウラシル(5-FU)、ラチトレキセド、テガフール・ウラシル、シトシンアラビノシド、フル
ダラビン、メルカプトプリン チオグアニン、EB1089、CB1093、KH1060、ロバスタチン、
1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン、スタウロスポリン、アクチノマイシンD、ブレ
オマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、
ピラルビシン、ゾルビシン、ベラパミル、タプシガルジン、サリドマイド、レナリドマイ
ド、アキシチニブ(AG013736)、ボスチニブ(SKI-606)、セジラニブ(RECENTINTM、AZD2171)
、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標)、BMS-354825)、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標))、ゲ
フィチニブ(IRESSA(登録商標))、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、TYVERB(登録商標))、レ
スタウルチニブ(CEP-701)、ネラチニブ(HKI-272)、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、セ
マキサニブ(セマキシニブ、SU5416)、スニチニブ(SUTENT(登録商標)、SU11248)、トセラ
ニブ(PALLADIA(登録商標))、バンデタニブ(ZACTIMA(登録商標)、ZD6474)、バタラニブ(PT
K787、PTK/ZK)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商
標))、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))、パニツム
マブ(VECTIBIX(登録商標))、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、ソラフェニブ(NEXAVAR
(登録商標))、エベロリムス(AFINITOR(登録商標))、アレムツズマブ(CAMPATH(登録商標))
、ゲムツズマブ、オゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標))、テムシロリムス(TORISEL(登録
商標))、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブラクテート(TKI258、CHIR-258)、BIB
W2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869
、MP470、BIBF1120(VARGATEF(登録商標))、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036
、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、及
び/又はXL228)、ラパマイシン、テムシロリムス(CCI-779)、リダフォロリムス、AP23573(
Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(SanofiA
ventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)及びOSI-027(OSI)
、オブリメルセン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、プレドニゾロ
ン、デキサメタゾン、カンパテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、メトプテリン
、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、トラベクテジン、デ
ィスコデルモリド、及びヘキサメチルメラミン、又はそれらの薬学的に許容される塩から
なる群から選択される、請求項27記載の使用。 - 前記医薬が、1以上の第2の治療薬又は放射線療法と組み合わせて使用され、該第2の治
療薬が、以下から選択される、請求項26記載の使用:
(i) IgE産生又は活性を阻害する薬剤
(ii) 抗炎症薬
(iii) 抗凝固剤
(iv) 生物学的療法剤
(v) 抗血管形成剤
(vi) 利尿薬、及び
(vii) ホルモン又は治療用ペプチド若しくはタンパク質。 - (i) 前記IgE産生又は活性を阻害する薬剤が、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-
2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体
、TORC1阻害薬、TORC2阻害薬、抗-IgE抗体、オマリズマブ、及びTNX-901から選択される
か;
(ii) 前記抗炎症薬が、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメ
タシン、ナブメトン、トルメチン、コルチコステロイド、プレドニゾン、クロロキン、及
びヒドロキシクロロキンから選択されるか;
(iii) 前記抗凝固剤が、アスピリン、ヘパリン、及びクマディンから選択されるか;
(iv) 前記生物学的療法剤が、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ
、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-12、GM-CSF、Herceptin(トラスツズマブ)、T-DM1、ベバ
シズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、及びトシツモマブから選択され
るか;
(v) 前記抗血管形成剤が、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノール
アミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロ
ール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、又は(-)-4-ア
ミノ-3,5-ジクロロ-α-[[[6-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]-アミノ]メチル]ベン
ゼンメタノールから選択されるか;
(vi) 前記利尿薬が、アミロリド、抗コリン作用薬、イプラトロピウム、アトロピン及び
オキシトロピウムから選択されるか;
(vii)前記ホルモン又は治療用ペプチド若しくはタンパク質が、コルチゾン、ヒドロコル
チゾン、プレドニゾロン、キサンチン、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシ
ンテオフィリネート、テオフィリン、インスリン及びグルカゴンから選択されるか;又は
(viii) 前記放射線療法が、体外照射療法、体内照射療法、内部照射療法、定位放射線照
射、全身性放射線療法、放射線治療及び恒久的又は一時的組織内近接照射療法から選択さ
れる;
請求項30記載の使用。 - 前記第2の治療薬が、治療用抗体である、請求項26記載の使用。
- 前記治療用抗体が、抗CD20抗体である、請求項32記載の使用。
- 前記治療用抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、ト
シツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、及びゲムツズマブから選択される、請求項
32記載の使用。 - 癌の治療において使用するための医薬の製造のための、請求項13記載の化合物若しくは
その薬学的に許容される塩、又は請求項13記載の化合物若しくはその薬学的に許容される
塩を含む組成物の使用。 - 癌の治療において使用するための医薬の製造のための、請求項14記載の化合物若しくは
その薬学的に許容される塩、又は請求項14記載の化合物若しくはその薬学的に許容される
塩を含む組成物の使用。 - 前記癌が、白血病又はリンパ腫である、請求項35又は36記載の使用。
- 前記癌が、胸腺癌、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽細胞腫、眼球内
黒色腫、口腔癌及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃(gastric)癌、胃 (stomach)癌、膵臓癌、膀
胱癌、乳癌、子宮頚癌、頭部癌、頸部癌、腎臓 (renal)癌、腎臓(kidney)癌、肝臓癌、卵
巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科の癌、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、
AIDS-関連癌、カポジ肉腫、肥満細胞症、及びウイルス誘発性癌から選択される、請求項3
5又は36記載の使用。 - 前記癌が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病、T-系統急性リンパ性白血病
、慢性リンパ性白血病(CLL)、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、慢
性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、ヒトリンパ球向性ウ
イルス1型(HTLV-1)白血病、B-系統急性リンパ性白血病、及び肥満細胞癌から選択される
、請求項35又は36記載の使用。 - 前記癌が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B-細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非切れ
込み核細胞性リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス1型(HTLV-1)白血病/リンパ腫、成人T-
細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、AIDS-関
連リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、及び濾胞性リンパ
腫から選択される、請求項35又は36記載の使用。 - 前記白血病が、慢性リンパ性白血病である、請求項37記載の使用。
- 前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、請求項37記載の使用。
- 前記リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項37記載の使用。
- 前記リンパ腫が、マントル細胞リンパ腫である、請求項37記載の使用。
- 前記リンパ腫が、成人T細胞リンパ腫である、請求項37記載の使用。
- 前記医薬が、1以上の第2の治療薬又は放射線療法と組み合わせて使用される、請求項35
〜45のいずれか1項記載の使用。 - 前記第2の治療薬が化学療法剤である、請求項46記載の使用。
- 前記化学療法剤が、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、増殖
因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体応答修飾物質、抗ホ
ルモン剤、血管形成阻害薬、抗アンドロゲン薬、スルホン酸アルキル、アジリジン、エチ
レンイミン、メチルアメラミン(methylamelamine)、ナイトロジェンマスタード、ニトロ
ソ尿素(nitrosurea)、葉酸類似体、プリン類似体、葉酸補充物質、タキサン、抗エストロ
ゲン薬、LHRHアゴニスト、トリアゼン、白金含有化合物、ビンカアルカロイド、タキソイ
ド、エピポドフィリン、DHFR阻害薬、IMPデヒドロゲナーゼ阻害薬、リボヌクレオチドレ
ダクターゼ阻害薬、ウラシル類似体、シトシン類似体、ビタミンD3類似体、イソプレニル
化阻害薬、ドーパミン作用性神経毒、MDR阻害薬、Ca2+ATPアーゼ阻害薬、チロシンキナー
ゼ阻害薬、プロテアソーム阻害薬、及びmTOR阻害薬から選択される、請求項47記載の使用
。 - 前記化学療法剤が、イマチニブ、ボルテゾミブ、ビカルタミド、アドリアマイシン、チ
オテパ、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボコ
ン、メツレドーパ、ウレドーパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレン
ホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド トリメチロロメラミン、クロランブ
シル、クロルナファジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロ
レタミンオキシド塩酸塩、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホス
ファミド、ウラシルマスタード、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニム
スチン;アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレ
オマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カ
ルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、
6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビ
シン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマ
イシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ク
エラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、
ウベニメクス、ジノスタチンなどの抗生物質、5−フルオロウラシル(5−FU)、デノ
プテリン、プテロプテリン、プテロプテリン、トリメトレキセート、アンシタビン、アザ
シチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシ
フルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロン、ドロモスタノロンプロピ
オネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド
、ミトタン、トリロスタン、フロリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド
、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキセート
、デホファミン、デメコルシン、ジアジクオン、エルホミチン、酢酸エリプチニウム、エ
トグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、
モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメト;ピラルビシン、ポドフィリ
ン酸、2−エチルヒドラジド、プロカルバジン、PSKTM、ラゾキサン、シゾフィラン
、スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸、トリアジコン、2,2’,2’’−トリクロロト
リエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニト
ール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド(Ara-C)、パクリタキ
セル、ドセタキセル、レチノイン酸、エスペラマイシン、カペシタビン、4−ヒドロキシ
タモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリスト
ン、トレミフェン、フルタミド、ニルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、ゲムシタビン
、6−チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチ
ン、白金、マイトマイシンC、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベ
ルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバ
ンドロネート、カンプトテシン−11(CPT−11)、トポイソメラーゼ阻害薬RFS200
0、ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)、タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲスト
ロール、ロイプロリド フルタミド、ベルトポルフィン(BPD-MA)、フタロシアニン、光増
感剤Pc4、デメトキシ-ヒポクレリンA(2BA-2-DMHA)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CC
NU)、トレオスルファン、テモゾロミド、オキサリプラチン、DHA-パクリタキセル、Taxop
rexin、PG-パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメクス、CT-2103、XYOTAX、ANG1005
、パクリタキセル-EC-1、グルコース結合パクリタキセル、エトポシド、エトポシドホス
フェート、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン
、クリスナトール、マイトマイシンC、メトトレキセート、ジクロロメトトレキセート、
エダトレキセート、チアゾフリン、リバビリン、EICAR、デフェロキサミン、5-フルオロ
ウラシル(5-FU)、ラチトレキセド、テガフール・ウラシル、シトシンアラビノシド、フル
ダラビン、メルカプトプリン チオグアニン、EB1089、CB1093、KH1060、ロバスタチン、
1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン、スタウロスポリン、アクチノマイシンD、ブレ
オマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、
ピラルビシン、ゾルビシン、ベラパミル、タプシガルジン、サリドマイド、レナリドマイ
ド、アキシチニブ(AG013736)、ボスチニブ(SKI-606)、セジラニブ(RECENTINTM、AZD2171)
、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標)、BMS-354825)、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標))、ゲ
フィチニブ(IRESSA(登録商標))、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、TYVERB(登録商標))、レ
スタウルチニブ(CEP-701)、ネラチニブ(HKI-272)、ニロチニブ(TASIGNA(登録商標))、セ
マキサニブ(セマキシニブ、SU5416)、スニチニブ(SUTENT(登録商標)、SU11248)、トセラ
ニブ(PALLADIA(登録商標))、バンデタニブ(ZACTIMA(登録商標)、ZD6474)、バタラニブ(PT
K787、PTK/ZK)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商
標))、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))、パニツム
マブ(VECTIBIX(登録商標))、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、ソラフェニブ(NEXAVAR
(登録商標))、エベロリムス(AFINITOR(登録商標))、アレムツズマブ(CAMPATH(登録商標))
、ゲムツズマブ、オゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標))、テムシロリムス(TORISEL(登録
商標))、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブラクテート(TKI258、CHIR-258)、BIB
W2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869
、MP470、BIBF1120(VARGATEF(登録商標))、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036
、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、及
び/又はXL228)、ラパマイシン、テムシロリムス(CCI-779)、リダフォロリムス、AP23573(
Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(SanofiA
ventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)及びOSI-027(OSI)
、オブリメルセン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、プレドニゾロ
ン、デキサメタゾン、カンパテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、メトプテリン
、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、トラベクテジン、デ
ィスコデルモリド、及びヘキサメチルメラミン、又はそれらの薬学的に許容される塩から
なる群から選択される、請求項47記載の使用。 - 前記医薬が、1以上の第2の治療薬又は放射線療法と組み合わせて使用され、前記第2の
治療薬が、以下から選択される、請求項46記載の使用:
(i) IgE産生又は活性を阻害する薬剤
(ii) 抗炎症薬
(iii) 抗凝固剤
(iv) 生物学的療法剤
(v) 抗血管形成剤
(vi) 利尿薬、及び
(vii) ホルモン又は治療用ペプチド若しくはタンパク質。 - (i) 前記IgE産生又は活性を阻害する薬剤が、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-
2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体
、TORC1阻害薬、TORC2阻害薬、抗-IgE抗体、オマリズマブ、及びTNX-901から選択される
か;
(ii) 前記抗炎症薬が、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメ
タシン、ナブメトン、トルメチン、コルチコステロイド、プレドニゾン、クロロキン、及
びヒドロキシクロロキンから選択されるか;
(iii) 前記抗凝固剤が、アスピリン、ヘパリン、及びクマディンから選択されるか;
(iv) 前記生物学的療法剤が、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ
、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-12、GM-CSF、Herceptin(トラスツズマブ)、T-DM1、ベバ
シズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、及びトシツモマブから選択され
るか;
(v) 前記抗血管形成剤が、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノール
アミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロ
ール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、又は(-)-4-ア
ミノ-3,5-ジクロロ-α-[[[6-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]-アミノ]メチル]ベン
ゼンメタノールから選択されるか;
(vi) 前記利尿薬が、アミロリド、抗コリン作用薬、イプラトロピウム、アトロピン及び
オキシトロピウムから選択されるか;
(vii)前記ホルモン又は治療用ペプチド若しくはタンパク質が、コルチゾン、ヒドロコル
チゾン、プレドニゾロン、キサンチン、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシ
ンテオフィリネート、テオフィリン、インスリン及びグルカゴンから選択されるか;又は
(viii) 前記放射線療法が、体外照射療法、体内照射療法、内部照射療法、定位放射線照
射、全身性放射線療法、放射線治療及び恒久的又は一時的組織内近接照射療法から選択さ
れる;
請求項50記載の使用。 - 前記第2の治療薬が、治療用抗体である、請求項46記載の使用。
- 前記治療用抗体が、抗CD20抗体である、請求項52記載の使用。
- 前記治療用抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、ト
シツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、及びゲムツズマブから選択される、請求項
52記載の使用。 - 前記治療用抗体が、リツキシマブである、請求項54記載の使用。
- 前記化学療法剤が、ナイトロジェンマスタードである、請求項47記載の使用。
- 前記化学療法剤が、クロラムブシルである、請求項47記載の使用。
- 細胞におけるホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3キナーゼ)の阻害において使
用するための医薬の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物、その薬学的
に許容される塩、又は請求項19及び20のいずれか1項記載の医薬組成物の使用。
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