KR20120097479A - 특정 화학 물질, 조성물 및 방법 - Google Patents

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리안솅 리
카트리나 찬
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Abstract

PI3 키나제 활성을 조절하는 화학 물질, 이러한 화학 물질을 함유하는 제약상 조성물, 및 이러한 화학 물질을 PI3 키나제 활성과 관련된 질환 및 상태들을 치료하기 위해 사용하는 방법을 본 명세서에서 설명한다.

Description

특정 화학 물질, 조성물 및 방법 {CERTAIN CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS}
본 출원은 국제 출원 제 PCT/US09/00038호 (2009년 1월 5일 출원) 및 국제 출원 제 PCT/US09/00042호 (2009년 1월 5일에 출원)의 일부 계속 출원인 미국 특허 출원 제 12/503,776호 (2009년 7월 15일 출원)의 이점을 주장하며, 상기 출원들 각각은 미국 가출원 일련번호 제61/009,971호 (2008년 1월 4일 출원), 제 61/194,294호 (2008년 9월 26일 출원), 및 제 61/201,146호 (2008년 12월 5일 출원)의 이점을 주장한다. 상기 언급된 특허 출원들 모두는 그의 전문이 참조로 포함된다.
발명의 배경
세포 활성은 세포내 사건들을 자극 또는 억제하는 외부 신호들에 의해 조절될 수 있다. 자극 또는 억제 신호들이 세포로 그리고 세포 내부로 전달되어 세포내 반응을 유발하는 과정을 신호 도입(signal transduction)이라 한다. 지난 수십년에 걸쳐, 신호 도입 사건들의 캐스케이드가 밝혀져 왔으며 다양한 생물학적 반응들에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 신호 도입 경로의 다양한 구성요소에 있어서의 결함들은 수많은 형태의 암, 염증성 장애, 대사성 장애, 혈관성 및 뉴런성 질환을 비롯한 상당수 질환의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다 문헌[Gaestel 외. Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234].
키나제는 중요한 신호전달 분자들 중의 한 부류를 나타낸다. 키나제는 일반적으로 단백질 키나제 및 지질 키나제로 분류될 수 있으며, 특정 키나제는 이중 특이성을 나타낸다. 단백질 키나제는 다른 단백질들 및 또는 그 자신을 (즉, 자체인산화) 인산화하는 효소이다. 단백질 키나제는 일반적으로 그의 기질 이용에 기초하여 다음과 같은 세 가지 주요 군으로 분류될 수 있다: 티로신 잔기상에서 기질을 우세하게 인산화하는 티로신 키나제 (예컨대, erb2, PDGF 수용체, EGF 수용체, VEGF 수용체, src, abl), 세린 및/또는 트레오닌 잔기상에서 기질을 우세하게 인산화하는 세린/트레오닌 키나제 (예컨대, mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt), 및 티로신, 세린 및/또는 트레오닌 잔기 상에서 기질들을 인산화하는 이중-특이성 키나제.
지질 키나제는 지질의 인산화를 촉매하는 효소들이다. 이들 효소들, 그리고 생성된 인산화 지질 및 지질-유래의 생물학적 활성 유기 분자들은 세포 증식, 이동, 부착, 및 분화를 비롯한 많은 다양한 생리적 과정들에서 중요한 역할을 한다. 특정 지질 키나제는 막과 연결되어 있어 세포막에 함유되거나 세포막과 연결된 지질들의 인산화를 촉매한다. 이러한 효소들의 예에는 포스포이노시티드 키나제 (예를 들어 PI3-키나제, PI4-키나제), 디아실글리세롤 키나제, 및 스핑고신 키나제가 포함된다.
포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 신호전달 경로는 인간 암에서 가장 많이 돌연변이되는 시스템들 중의 하나이다. PI3K 신호전달은 또한 인간의 많은 기타 질환들에서의 주요 요인이다. PI3K 신호전달은 알레르기성 접촉성 피부염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환, 만성 폐쇄성 폐 장애, 건선, 다발성 경화증, 천식, 당뇨성 합병증 관련 장애, 및 심혈관계의 염증성 합병증, 예를 들어 급성 관상 증후군을 비롯한 많은 질환 상태들에 관여한다.
PI3K는 포스파티딜이노시톨 또는 포스포이노시티드 상의 3'-OH기를 인산화하는 독특하고 보존된 세포내 지질 키나제 족의 구성원이다. PI3K 족은 전혀 다른 기질 특이성, 발현 패턴, 및 조절 방식 (Katso 외, 2001)을 갖는 15종의 키나제를 포함한다. 클래스 I PI3K (p110α, p110β, p110γ, 및 p110δ)는 통상적으로 티로신 키나제 또는 G-단백질 커플된 수용체들에 의해 활성화되어 PIP3, mTOR, Tec 족 키나제, 및 Rho 족 GTPase를 생성하는데, PIP3는 Akt/PDK1 경로에서와 같이 하류 이펙터로 기능한다. 클래스 II 및 III PI3-K는 PI(3)P 및 PI(3,4)P2의 합성을 통해 세포내 수송에서 중요한 역할을 한다. PIKK는 세포 성장을 조절하는 단백질 키나제 (mTORC1) 또는 게놈 통합을 모니터하는 단백질 키나제 (ATM, ATR, DNA-PK, 및 hSmg-1)이다.
클래스 I PI3K의 델타(δ) 아형은, 특히, 수많은 질환 및 생물학적 과정들에 관여되어 왔다. PI3K δ는 백혈구, 예를 들어, T-세포, 수상세포, 호중구, 비만 세포, B-세포, 및 대식세포를 비롯한 조혈세포에서 주로 발현된다. PI3K δ는 포유동물의 면역계 기능, 예를 들어, T-세포 기능, B-세포 활성화, 비만 세포 활성화, 수상세포 기능, 및 호중구 활성에 필수적으로 관여한다. 면역계 기능에서의 PI3K δ의 필수적인 역할로 인해, PI3K δ는 또한 바람직하지 않은 면역 반응들, 예를 들어, 알레르기 반응, 염증성 질환, 염증 매개 혈관신생, 류마티스성 관절염, 자가 면역성 질환, 예를 들어, 루푸스, 천식, 기종 및 다른 호흡성 질환에 관련된 수많은 질환들에 관여한다. 면역계 기능에 관여하는 다른 클래스 I PI3K에는 PI3K γ이 포함되는데, 이는, 백혈구 신호전달에서 중요한 역할을 하며 염증, 류마티스성 관절염, 및 자가면역 질환, 예를 들어 루푸스에 관여한다.
PI3K 신호 도입 경로의 하류 매개체에는 Akt 및 포유동물의 라파마이신 표적 (mTOR)이 포함된다. Akt 는 PIP3과 결합하는 플렉스트린 상동성 (PH) 도메인을 보유하여, Akt 키나제 활성화를 유발한다. Akt는 많은 기질들을 인산화하며 다양한 세포 반응들에 대한 PI3K의 중요한 하류 이펙터이다. Akt의 한가지 중요한 기능은 TSC2의 인산화 및 기타 기전을 통해 mTOR의 활성을 증가시키는 것이다. mTOR은 PI3K 족의 지질 키나제에 관련된 세린-트레오닌 키나제다. mTOR은 세포 성장, 세포 증식, 세포 이동 및 생존을 비롯한 광범위한 생물학적 과정들에 관여되어 왔다. mTOR 경로의 조절이상은 다양한 유형의 암들에서 보고되어 왔다. mTOR은 성장 인자 및 영양소 신호들을 통합하여, 단백질 번역, 영양소 흡수, 자식작용(autophagy), 및 미토콘드리아 기능을 조절하는 다기능 키나제다.
따라서, 키나제, 특히 PI3K는 약물 개발에 대한 주요 표적이다. 약물 개발에 적합한 PI3K 억제제에 대한 수요가 존재한다. 본 발명은 이러한 필요성에 중점을 두며 새로운 부류의 키나제 억제제를 제공하여 관련 이점들을 제공한다.
발명의 개요
한 양상에서, 본 출원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공하는데, 여기서
Figure pct00001
화학식 I
Wd는 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
B는 알킬 또는 하기 화학식 II의 잔기며;
Figure pct00002
화학식 II
여기서 Wc는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이고, q는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고;
X는 존재하지 않거나 -(CH(R9))z-이고, z는 1의 정수이다.
Y는 존재하지 않거나 -N(R9)-이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미도, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 또는 니트로이고;
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 하이드록시 또는 니트로이고;
R3 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시 또는 니트로이고; 그리고
R9 는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이다.
일부 구체예들에서, X는 존재하지 않거나 -(CH(R9))z-이고, z는 1의 정수이다. 일부 구체예들에서, X는 존재하지 않는다. 일부 구체예들에서, X는 -(CH(R9))z- 이고, z는 1의 정수이다. 일부 구체예들에서, X는 -CH2-, -CH(CH2CH3), 또는 -CH(CH3)-이다.
일부 구체예들에서, Y는 존재하지 않거나, -N(R9)-이다. 일부 구체예들에서, Y는 존재하지 않는다. 일부 구체예들에서, Y는 -N(R9)-이다. 일부 구체예들에서, Y는 -NH-, -N(CH3), 또는 -N(CH2CH3)-이다.
일부 구체예들에서, X는 존재하지 않거나 -(CH(R9))z-이고, z는 1의 정수이며, Y는 존재하지 않거나 -N(R9)- 이다. 특정 구체예들에서, X는 존재하지 않으며Y는 N(R9)- 이다. 특정 구체예들에서, Y는 존재하지 않으며 X는 -(CH(R9))z- 이고, 여기서 z는 1의 정수이다. 특정 구체예들에서, X도 Y도 존재하지 않는다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물의 일부 구체예들에서, X와 Y가 모두 존재하면 Y는 -NH-이다 (예컨대, X는 -(CH(R9))z- 이고 Y는 -NH-임). 특정 구체예들에서, X는 -CH2-, -CH(CH2CH3), 또는 -CH(CH3)- 이고 Y는 -NH-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 구체예들에서, X와 Y 모두가 존재하면 Y는 -N(CH3)- 이다 (예컨대, X는 -(CH(R9))z- 이고 Y는 -N(CH3)- 임). 특정 구체예들에서, X는 -CH2-, -CH(CH2CH3), 또는 -CH(CH3)- 이고Y는 -N(CH3)- 이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 구체예들에서, X와 Y 모두가 존재하면 Y는 -N(CH2CH3)- 이다 (예컨대, X는 -(CH(R9))z- 이고Y는 -N(CH2CH3)- 임). 특정 구체예들에서, X는 -CH2-, -CH(CH2CH3), 또는 -CH(CH3)- 이고 Y는 - N(CH2CH3)- 이다.
일부 구체예들에서, X-Y기는 -CH2-N(CH3), -CH2-N(CH2CH3), -CH(CH2CH3)-NH- 또는 -CH(CH3)-NH- 이다.
일부 구체예들에서, Wd 는 하기 화학식 III(a)의 피라졸로피리미딘, 화학식 III(b), 화학식 III(c) 또는 화학식 III(d)의 퓨린이고:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
화학식 III(a) 화학식 III(b) 화학식 III(c) 화학식 III(d)
여기서 III(d)의 Ra'는 수소, 할로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 화학식 III(a)의 R11 은 H, 알킬, 할로, 아미노, 아미도, 하이드록시, 또는 알콕시이고, 화학식 III(a), 화학식 III(c) 또는 화학식 III(d)의 R12 는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이다. 일부 구체예들에서, Wd 는 화학식 III(a)의 피라졸로피리미딘이며, 여기서 R11 은 H, 알킬, 할로, 아미노, 아미도, 하이드록시, 또는 알콕시이고, R12 는 시아노, 아미노, 카르복실릭 애시드, 또는 아미도이다.
일부 구체예들에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 구조를 가지는데:
Figure pct00007
화학식 IV
여기서 R11 은 H, 알킬, 할로, 아미노, 아미도, 하이드록시, 또는 알콕시이고, R12 는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이다. 일부 구체예들에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 구조를 가지며 여기서 R11 은 H, 알킬, 할로, 아미노, 아미도, 하이드록시, 또는 알콕시이고, R12 는 시아노, 아미노, 카르복실릭 애시드, 또는 아미도이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 구체예들에서, R11 은 아미노이다. 화학식 IV의 화합물의 일부 구체예들에서, R12 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 IV의 화합물의 일부 구체예들에서, R12 는 시아노, 아미노, 카르복실릭 애시드, 아미도, 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예들에서, 화합물은 하기 화학식 V의 구조를 가진다:
Figure pct00008
.
화학식 V
화학식 V의 일부 구체예들에서, NR9 는 -N(CH2CH3)CH2- 또는 N(CH3)CH2- 이다.
화학식 I의 일부 구체예들에서, 화합물은 하기 화학식 VI의 구조를 가진다:
Figure pct00009
.
화학식 VI
화학식 VI의 화합물의 일부 구체예들에서, R3 은 -H, -CH3, -Cl, 또는 -F이고, R5, R6, R7, 및 R8 은 독립적으로 수소이다.
화학식 VI의 일부 구체예들에서, B는 하기 화학식 II의 잔기고;
Figure pct00010
화학식 II
여기서 Wc 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이고, q는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이다.
본 발명의 또다른 양상에서 하기 화학식 I-1의 구조를 가지는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 제공되고, 여기서:
Figure pct00011
화학식 I-1
B는 화학식 II의 잔기고;
B에서 Wc 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이고, q는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고;
X는 존재하지 않거나 -(CH(R9))z- 이고, z는 1의 정수이고;
Y는 존재하지 않거나 -N(R9)- 이고;
Y가 존재하지 않는 경우, Wd는:
Figure pct00012
이고, 또는 Y가 존재할 경우, Wd는:
Figure pct00013
이고;
R1 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미도, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 또는 니트로이고;
R2 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 하이드록시 또는 니트로이고;
R3 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각 경우 R9 는 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; R12 는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이다.
일부 구체예들에서, 화학식 I 또는 화학식 I-1의 화합물은 하기 화학식 IV-A의 구조를 가지며:
Figure pct00014
.
화학식 IV-A
화학식 IV-A의 화합물의 일부 구체예들에서, R12 는 치환된 벤족사졸이다.
일부 구체예들에서, 화학식 I 또는 화학식 I-1의 화합물은 하기 화학식 V-A의 구조를 가진다:
Figure pct00015
.
화학식 V-A
일부 구체예들에서, 화학식 I 또는 화학식 I-1의 화합물은 화학식 IV-A 또는 화학식 V-A의 구조를 가진다.
일부 구체예들에서, 화학식 I 또는 화학식 I-1의 화합물은 화학식 V-B의 구조를 가진다:
Figure pct00016
.
화학식 V-B
일부 구체예들에서, 화학식 I 또는 화학식 I-1의 화합물은 화학식 VI-A의 구조를 가진다:
Figure pct00017
.
화학식 VI-A
일부 구체예들에서, 화학식 I 또는 화학식 I-1의 화합물은 B가 하기 화학식 II의 잔기인 화합물이며;
Figure pct00018
화학식 II
여기서 Wc 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이고; q는 0 또는 1의 정수이고; R1은 수소, 알킬, 또는 할로이고; R2는 알킬 또는 할로이고; R3는 수소, 알킬, 또는 할로이다. 일부 구체예들에서, X 및 Y 모두가 존재할 경우 Y는 -NH- 이다. 다른 구체예들에서, R3은 -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -Cl 또는 -F이다. 또다른 구체예들에서, R3은 메틸 또는 클로로이다. 다른 구체예들에서, R3은 할로알킬이다. 예를 들어, R3은 -CF3, -CH2F 또는 -CHF2이다.
화학식 I 또는 화학식 I-1의 화합물의 일부 구체예들에서, X는 -(CH(R9))z- 이고, 여기서 R9는 메틸이고 z = 1이며; 그리고
Wd 는
Figure pct00019
이다.
화학식 I 또는 화학식 I-1의 화합물의 다른 구체예들에서, 화합물은 (S)- 입체화학 배열이 우세하다.
본 발명의 화합물의 또다른 구체예들에서, 화합물은 하기 화학식 V-A2:
Figure pct00020
.
화학식 V-A2
또는 그의 제약상 허용되는 염의 구조를 가지며, 여기서
B는 화학식 II의 잔기고:
Figure pct00021
;
화학식 II
여기서 Wc는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미도, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 또는 니트로이고;
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 하이드록시 또는 니트로이고;
R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
각 경우 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 헤테로시클로알킬이다.
화학식 V-A2의 화합물의 일부 구체예들에서, B는 하기 화학식 II의 잔기며:
Figure pct00022
;
화학식 II
여기서 Wc는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이고;
q는 0 또는 1의 정수이며;
R1은 수소, 알킬, 또는 할로이고;
R2는 알킬 또는 할로이고; 그리고
R3은 수소, 알킬, 또는 할로이다.
예를 들어, Wc는 아릴, 예컨대, 페닐이다. 대안적으로, Wc는 시클로프로필이다. 선택적으로, Wc는 -CH3, -CH2CH3, -CF3, -Cl 또는 -F 중 적어도 하나로 치환된다.
화학식 V-A2의 화합물의 일부 구체예들에서, R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 알콕시카르보닐 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시 또는 니트로이다. 예를 들어, R3 -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -Cl 또는 -F이다. 일부 구체예들에서, R3은 -CH3 또는 -Cl이다. 다른 구체예들에서, R3은 할로알킬이다. 예를 들어, R3은 -CF3, -CH2F 또는 -CHF2이다.
화학식 V-A2의 화합물의 일부 구체예들에서, R9는 -CH3이다. 다른 구체예들에서, R9는 -CH2-CH3.이다
화학식 V-A2의 화합물의 일부 구체예들에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00023
.
일부 구체예들에서, R2는 -H이다.
화학식 V-A2의 화합물의 일부 구체예들에서, 화합물 및 그의 입체이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00024
,의.
특정 구체예들에서, R1 및 R2는 수소 및 할로기로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구체예들에서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00025
,.
일부 구체예들에서, R1은 -H이면, 화합물은 예컨대, 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00026
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 된다.
특정 구체예들에서, q가 1이고 R2가 메타 위치에 제공되고, 화합물은 예컨대, 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00027
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 된다.
특정 구체예들에서, R1이 H이고 R2가 H이고, 화합물은 예컨대, 하기 화학식:
Figure pct00028
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 된다.
특정 구체예들에서, R1은 H이고, q는 1이고 R2는 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 화합물은 예컨대, 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00029
또는 그의 제약상 허용되는 염이 된다.
특정 구체예들에서, R1은 H이고, q는 1이고 R2는 메타 위치의 할로 (예컨대, 플루오로)이고, 화합물은 예컨대, 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00030
또는 그의 제약상 허용되는 염이 된다.
다른 구체예들에서, 화학식 V-A2의 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00031
다른 양상들에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또다른 양상에서, 제약상 허용되는 부형제 그리고 화학식 I, I-1, IV, IV-A, V, V-A, V-A2, V-B, VI, 및 VI-A을 비롯하여 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 본 출원에서 제공되는 임의의 화학식의 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함하는 제약상 조성물이 제공된다. 일부 구체예들에서, 이러한 조성물은 액체, 고체, 반고체, 겔 또는 에어로졸 형태이다.
본 발명의 또다른 양상에서, 다음 단계들을 포함하는 포스파티딜 이노시톨-3 키나제 (PI3 키나제)를 유효량의 본 출원에 개시된 하나 또는 그 이상의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, PI3 키나제를 억제하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 상기 접촉 단계는 화학식 I, I-1, IV, IV-A, V, V-A, V-A2, V-B, VI, 및 VI-A를 비롯하여 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 본 출원에서 제공되는 임의의 화학식의 하나 또는 그 이상의 화합물의 사용을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 접촉 단계는 상기 PI3 키나제를 함유하는 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 상기 방법의 일부 구체예들에서, 억제는 하나 또는 그 이상의 유형의 PI3 키나제의 기능부전과 관련된 장애를 앓고 있는 개체에서 일어난다. 하나 이상의 유형의 PI3 키나제의 기능 부전과 관계된 몇가지 예시적인 질환은 자가면역 질환, 류마티스성 관절염, 호흡성 질환, 알레르기 반응, 및 다양한 유형의 암들로 구성된 군에서 선택된다. 바람직한 경우, 본 방법에서 사용되는 화합물은 화학식 IV의 구조를 가지는데, 여기서 R11은 아미노이고 R12는 치환된 페닐이다.
상기 방법의 일부 구체예들에서, 억제는 류마티스성 관절염 또는 호흡성 질환을 앓고 있는 개체에서 일어나며, 여기서 화합물은 화학식 IV의 구조를 가지며, 여기서 R11은 아미노이고 R12는 바이시클릭 헤테로아릴이다.
일부 구체예들에서, 상기 방법은 제 2 치료제를 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
또한 또다른 양상에서, 본 발명은 바람직하지 않은 면역 반응을 나타내는 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 방법은 이러한 질환의 치료가 필요한 개체에, 화학식 I, I-1, IV, IV-A, V, V-A, V-A2, V-B, VI, 및/또는 VI-A의 하나 또는 그 이상의 화합물들을 비롯한 본 출원에 개시된 하나 또는 그 이상의 화합물을, 상기 바람직하지 않은 면역 반응의 완화에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 화합물은 시험 동물에 약 30mg/kg BID 투여량 미만의 양으로 투여시 약 5배 이상 항-TNP IgG3의 생성을 감소시키는 것으로 증명된 바와 같이, T-세포 독립적인 B-세포 활성화를 억제한다.
일부 구체예들에서, 치료되는 상기 질환은 개체의 관절의 팽창 또는 통증과 관계되어 있다. 상기 방법은 치료 17일 후 평균 관절 직경을 약 10% 이상 감소시키고 및/또는 예를 들어, 치료 7일 후 발목 직경을 5% 이상 감소시키는 것을 비롯하여 수 일 내지 수 주의 치료 후 발목 직경을 적어도 5-10% 또는 그 이상 감소시키는 것으로 증명된 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 류마티스성 관절염 증상의 완화에 효과적일 수 있다. 또다른 구체예에서, 바람직하지 않은 면역 반응은 항-II형 콜라겐 항체의 향상된 생성에 의해 증명되며, 하나 또는 그 이상의 대상 화합물들의 사용은 약 10 mg/kg 미만의 ED50에서 혈청 항-II형 콜라겐 수준을 감소시킨다.
참조로 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원들은 각각의 개개의 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함됨을 구체적으로 그리고 개별적으로 나타낸 바와 동일한 정도로 본 명세서에 참조로 포함된다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 바람직한 구체예들을 본 명세서에서 나타내고 설명하고 있지만, 이러한 구체예들은 단지 실시예로서 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 이제 본 발명을 벗어나지 않는 한, 수많은 변형예, 변화예 및 대체예들이 당업자에게 생각날 것이다. 본 명세서에 설명된 본 발명의 구체예들에 대한 다양한 대안법들이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있음을 이해하여야 한다. 첨부된 청구범위는 본 발명의 범위를 한정하며 이러한 청구범위 그리고 이들의 균등물에 속하는 방법 및 구조들이 청구범위에 포함되는 것으로 한다.
다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에서 언급된 모든 특허 및 간행물들은 참조로 포함된다.
명세서 및 청구범위에서 사용되는, 단수형 '하나(a,an)' 및 '그것(the)'은 문맥에서 명확히 달리 언급하지 않는 한 복수의 언급을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "제제(agent)" 또는 "생물학적 활성제"는 생물학적, 제약학적 또는 화학적 화합물 또는 그 외 다른 잔기를 말한다. 비-제한적 예에는 단일 또는 복합 유기 또는 무기 분자, 펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 항체, 항체 유도체, 항체 단편, 비타민 유도체, 탄수화물, 독소 또는 화학요법 화합물이 포함된다. 다양한 화합물들, 예를 들어, 소분자 및 올리고머 (예컨대, 올리고펩티드 및 올리고뉴클레오티드), 및 다양한 중심 구조에 기초한 합성 유기 화합물이 합성될 수 있다. 또한, 다양한 천연 원료들은 식물 또는 동물 추출물 등과 같은 스크리닝용 화합물을 제공할 수 있다. 당업자는 본 발명의 제제의 구조적 특성에 대하여 제한이 없음을 용이하게 이해할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "효능제"는 표적 단백질의 활성 억제에 의하든 또는 발현 억제에 의하든 간에 표적 단백질의 생물학적 기능을 개시하거나 향상시키는 능력을 갖는 화합물을 말한다. 따라서, 용어 "효능제"는 표적 폴리펩티드의 생물학적 역할과 관련하여 정의된다. 본 명세서에서 바람직한 효능제는 명확하게 표적과 상호작용(예컨대, 결합)하지만, 표적 폴리펩티드가 하나의 구성원인 신호 도입 경로의 다른 구성원과 상호작용함으로써 표적 폴리펩티드의 생물학적 활성을 개시 또는 향상시키는 화합물들 또한 명확히 이러한 정의에 포함된다.
용어 "길항제" 및 "억제제"는 호환적으로 사용되며, 표적 단백질의 활성 억제에 의하든 또는 발현 억제에 의하든 표적 단백질의 생물학적 기능을 억제할 수 있는 능력을 가지는 화합물을 말한다. 따라서, 용어 "길항제" 및 "억제제"는 표적 단백질의 생물학적 역할과 관련하여 정의된다. 본 명세서에서 바람직한 길항제는 명확히 표적과 상호작용 (예컨대, 결합)하지만, 표적 단백질이 하나의 구성원인 신호 도입 경로의 다른 구성원과의 상호작용에 의해 표적 단백질의 생물학적 활성을 억제하는 화합물 또한 명확히 이러한 정의에 포함된다. 길항제에 의해 억제된 바람직한 생물학적 활성은 종양의 발현, 성장 또는 확대 또는 자가면역 질환에서 명시된 바와 같은 바람직하지 않은 면역 반응과 연관된다.
"항암제", "항종양제" 또는 "화학요법제"는 신생물 상태의 치료에 유용한 모든 제제를 말한다. 항암제의 한 부류는 화학요법제로 구성된다. "화학요법"은 정맥내, 경구, 근육내, 복막내, 방광내, 피하, 경피, 협측, 또는 흡입 또는 좌제의 형태를 비롯한 다양한 방법으로 암 환자에게 하나 또는 그 이상의 화학요법 약물 및/또는 다른 제제들을 투여하는 것을 의미한다.
용어 "세포 증식"은 분열의 결과 세포 수가 변화하는 현상을 말한다. 이 용어는 또한 증식 신호와 일관되게 세포 형태가 변화하는 (예컨대, 크기 증가) 세포 성장을 포함한다 .
본 명세서에서 사용되는 용어 "공동-투여," "~와 조합하여 투여되는" 및 이들의 문법상 균등물은 제제 및/또는 이들의 대사산물들 모두가 동시에 동물 내에 존재하도록 동물에 둘 또는 그 이상의 제제를 투여하는 것을 포함한다. 공동-투여는 별개의 조성물들의 동시 투여, 별개 조성물들의 상이한 시간에서의 투여, 또는 두 가지 제제들 모두가 존재하는 조성물에서의 투여를 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 하기 정의된 바와 같은 질환 치료를 비롯하여 (이에 제한되지는 않음) 의도된 용도를 수행하기에 충분한 본 명세서에 기재된 화합물의 양을 말한다. 치료 유효량은 의도된 용도 (시험관내에서 또는 생체내에서 ), 또는 치료되는 개체 및 질환 상태, 예컨대, 개체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 이 용어는 또한 표적 세포들에서 특정 반응, 예컨대, 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소를 유도하게 되는 투여량에도 적용된다. 구체적인 투여량은 선택된 특정 화합물, 이어질 투여 처방전, 다른 화합물들과의 조합 투여 여부, 투여 시기, 투여될 조직, 및 수행될 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어들 "치료" 또는 "치료하는" 또는 "일시적으로 완화시키는" 또는 "완화시키는"은 본 명세서에서 상호호환적으로 사용된다. 이들 용어들은 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 비롯한 (그러나 이에 제한되지는 않음) 유익한 또는 의도한 결과들을 얻기 위한 접근을 말한다. 치료적 이점은 치료할 잠재적 장애의 근절 또는 완화를 의미한다. 또한, 치료적 이점은 환자가 여전히 잠재적 장애로 고생할 수도 있지만 환자에게서 개선이 관찰될 수 있도록 잠재적 장애와 연관된 하나 또는 그 이상의 생리적 증상을 근절 또는 완화하여 달성된다. 예방적 이점의 경우, 조성물들은 특정 질환이 발병될 위험이 있는 환자, 또는 이러한 질환이 진단되지는 않았더라도 질환의 하나 또는 그 이상의 생리적 증상이 보고된 환자에게 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료적 효과"는 상기 설명한 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함한다. 예방적 효과에는 질환 또는 상태 발생의 지연 또는 제거, 질환 또는 상태의 증상 발병의 지연 또는 제거, 질환 또는 상태 진행의 지연, 중지 또는 역행, 또는 이들의 조합이 포함된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 해당 분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온들로부터 유도된 염을 말한다. 제약상 허용되는 산 부가 염은 무기산 및 유기산을 이용하여 형성될 수 있다. 염을 유도할 수 있는 무기산에는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 염을 유도할 수 있는 유기산에는 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등이 포함된다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 염을 유도할 수 있는 무기 염기에는 예를 들어, 소듐, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등이 포함된다. 염을 유도할 수 있는 유기 염기들에는 예를 들어, 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지, 구체적으로는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민 등이 포함된다. 일부 구체예들에서, 제약상 허용되는 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 소듐, 칼슘, 및 마그네슘 염에서 선택된다.
"제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"에는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 배지, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 제약상 활성 물질에 대한 이러한 배지 및 제제의 사용은 해당 분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상의 배지 또는 제제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 본 발명의 치료적 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 보충적 활성 성분들 또한 조성물 내에 혼입될 수 있다.
"신호 도입"은 자극 또는 억제 신호가 세포 내부로 그리고 세포 내에 전달되어 세포내 반응을 유발하는 과정이다. 신호 도입 경로의 조절제는 동일한 특정 신호 도입 경로로 맵핑된 하나 또는 그 이상의 세포 단백질의 활성을 조절하는 화합물을 말한다. 조절제는 신호전달 분자의 활성을 증대(효능제)시키거나 억제(길항제)시킬 수 있다.
생물학적 활성제에 대해 사용되는 용어 "선택적 억제" 또는 "선택적으로 억제하다"는 표적이 아닌 신호전달 활성과 비교하여, 표적과의 직접 또는 간접적인 상호작용을 통하여 표적 신호전달 활성을 선택적으로 감소시킬 수 있는 제제의 능력을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "B-ALL"은 B-세포 급성 림프구성 백혈병을 말한다.
"개체"는 동물, 예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간을 말한다. 본 명세서에 기재된 방법들은 인간 치료 및 가축 용도 모두에 유용할 수 있다. 일부 구체예들에서, 환자는 포유동물이며, 일부 구체예들에서, 환자는 인간이다.
"방사선 치료"는 전문가에게 공지되어 있는 통상의 방법들 및 조성물을 사용하여 환자를, 방사선 방사체, 예를 들면, 알파-입자 방출 방사성핵종 (예컨대, 액티늄 및 토륨 방사성핵종), 낮은 선형 에너지 전이 (LET) 방사선 방사체 (즉, 베타 방사체), 전환 전자 방사체 (예컨대, 스트론튬-89 및 사마륨-153-EDTMP), 또는 고-에너지 방사선 (제한없이 x-선, 감마선, 및 중성자 포함)에 노출시키는 것을 의미한다.
"전구약물"은 생리적 조건하에서 또는 가용매분해(solvolysis)에 의해 본 명세서에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타낸다. 그러므로, 용어 "전구약물"은 제약상 허용되는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 말한다. 전구약물은 개체에 투여시 불활성일 수 있으나, 생체내에서 예를 들어, 가수분해에 의해 활성 화합물로 전환된다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물의 기관에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 이점을 제공한다 (예컨대, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). 전구약물의 논의는 Higuchi, T., 외, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공되며, 이들 두 문헌 모두는 본 명세서에 참조로 완전히 포함된다. 용어 "전구약물"은 또한 이러한 전구약물을 포유동물의 개체에 투여시 생체내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합 담체들을 포함한다. 본 명세서에 기재된 활성 화합물의 전구약물들은 활성 화합물에 존재하는 작용기들을 변형시킴에 의해 준비될 수 있으며, 이러한 변형물들은 통상적인 조작 또는 생체내에서, 모 활성 화합물로 절단된다. 전구약물은, 하이드록시, 아미노 또는 머캅토기가 활성 화합물의 전구약물을 포유동물의 개체에 투여시 절단하여, 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토기를 형성하는 임의의 기에 결합되어 있는 화합물을 포함한다. 전구약물의 예에는 활성 화합물 등에 있는 알코올의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 아민 작용기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "생체내"는 개체의 체내에서 일어나는 사건을 말한다.
용어 "시험관내"는 개체의 체외에서 일어나는 사건을 말한다. 예를 들어, 시험관내 분석은 분석 개체의 외부에서 시행되는 모든 분석을 포함한다. 시험관내 분석은 살아있는 세포 또는 죽은 세포가 사용되는 세포-기초 분석을 포함한다. 시험관내 분석은 또한 무손상(intact) 세포들을 사용하는 무세포 분석(cell-free analysis) 또한 포함한다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에 기재된 구조들은 또한 하나 또는 그 이상의 동위원소-풍부 원자들의 존재만이 상이한 화합물들을 포함하는 것으로 한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소에 의하여 대체되거나 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체되어 있는 구조를 가지는 화합물들이 본 발명의 범위에 속한다. .
본 발명의 화합물들은 또한 이러한 화합물들을 구성하는 하나 또는 그 이상의 원자들에서 비정상적 분율의 원자 동위원소를 함유할 수도 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 모든 동위원소 변형물들은, 방사성이든 아니든 간에, 본 발명의 범위에 포함된다.
분자량과 같은 물리적 특성, 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 관해 본 명세서에서 범위들이 사용될 경우, 그 범위 안에서 범위들의 모든 조합 및 하위 조합들 그리고 구체적인 구체예들이 포함되는 것으로 한다. 수 또는 수의 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급되는 수 또는 수의 범위가 실험적 변동성 범위 내 (또는 통계적 실험 오차 범위 내)에 속하는 근사치임을 의미하므로, 수 또는 수의 범위는 예를 들어, 언급된 수 또는 수의 범위의 1% 내지 15%에서 변화할 수 있다. 용어 "포함하는" (및 관련 용어, 예를 들어, "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "비롯한")은 이러한 구체예들, 예를 들어, 기재된 특징들로 "구성된" 또는 "필수적으로 구성된" 임의의 물질, 조성물, 방법, 또는 과정 등의 구체예를 포함한다.
하기 약어 및 용어들은 명세서 전반에 걸쳐 하기 명시된 의미들을 가진다:
PI3-K = 포스포이노시티드 3-키나제; PI = 포스파티딜이노시톨; PDK = 포스포이노시티드 의존성 키나제; DNA-PK = 데옥시리보오스 핵산 의존성 단백질 키나제; PTEN = 염색체 Ten 상에서 결손된 포스파타제 및 텐신 상동기관; PIKK = 키나제 같은 포스포이노시티드 키나제; AIDS = 후천성 면역 결핍 증후군; HIV = 인간 면역결핍 바이러스; MeI = 메틸 요오다이드; POCl3 = 인 옥시클로라이드; KCNS = 칼륨 이소티오시아네이트; TLC = 박층 크로마토그래피; MeOH = 메탄올; 및 CHCl3 = 클로로포름
본 명세서에서 사용되는 약어들은 화학적 및 생물학적 분야에 속하는 통상적인 의미들을 가진다.
"알킬"은 오직 탄소 및 수소 원자들만으로 구성되고, 불포화를 함유하지 않으며, 1 내지 10개의 탄소 원자들로부터 얻은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 말한다(예컨대, C1-C10 알킬). 본 명세서에서 나타날때는 언제나, "1 내지 10"과 같은 수의 범위는 주어진 범위에 있는 각각의 정수를 말하는데; 예컨대, "1 내지 10개의 탄소 원자들"은 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자들 등 및 10개 이하의 탄소 원자들로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 이러한 정의는 또한 수의 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 존재 또한 포함한다. 일부 구체예들에서, 알킬은C1-C4 알킬기이다. 전형적인 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 셉틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알킬은 단일 결합에 의하여 분자의 잔부에 부착되는데, 예를 들어, 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등이다. 본 명세서에서 구체적으로 다른 언급이 없는 한, 알킬기는 독립적으로 다음의 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2 이 때 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알킬아릴"은 아릴 및 알킬이 본 명세서에 개시된 바와 같고 아릴 및 알킬 각각에 대하여 적합한 치환체들로서 기재된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환되어 있는 -(알킬)아릴 라디칼을 말한다.
"알킬헤트아릴"은 헤트아릴 및 알킬이 본 명세서에 개시된 바와 같고 아릴 및 알킬 각각에 대하여 적합한 치환체로서 기재된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 -(알킬)헤트아릴 라디칼을 말한다.
"알킬헤테로시클로알킬"은 알킬 및 헤테로시클로알킬이 본 명세서에 개시된 바와 같고 헤테로시클로알킬 및 알킬 각각에 대하여 적합한 치환체들로 기재된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 -(알킬) 헤테로시클릴라디칼을 말한다.
"알켄" 잔기는 2개 이상의 탄소 원자들 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 기를 말하며, "알킨" 잔기는 2개 이상의 탄소 원자들 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결함으로 이루어진 기를 말한다. 포화 또는 불포화여부에 관계없이, 알킬 잔기는, 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭일 수 있다.
"알케닐"은 오직 탄소와 수소 원자들만으로 이루어지고, 1개 이상의 이중 결합을 함유하며, 2 내지 10개의 탄소 원자들을 가지는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼기를 말한다(즉, C2-C10 알케닐). 본 명세서에서 나타날 때는 언제든, "2 내지 10"과 같은 수위 범위는 주어진 범위에 있는 각각의 정수를 말하는데; 예컨대, "2 내지 10개의 탄소 원자들"은 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 및 10개 이하의 탄소 원자들로 이루어질 수 있음을 의미한다. 특정 구체예들에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자들을 포함한다. 다른 구체예들에서, 알케닐은 2 내지 5개의 탄소 원자들 을 포함한다(예컨대, C2-C5 알케닐). 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 잔부에 부착되는데, 예를 들어, 에테닐 (즉, 비닐), 프로프-1-에닐 (즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 등이다. 명세서에서 구체적으로 다른 언급이 없는 한, 알케닐기는 독립적으로 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra은 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬.
"알케닐-시클로알킬"은 알케닐 및 시클로 알킬이 본 명세서에 개시된 바와 같고 알케닐 및 시클로알킬 각각에 대하여 적합한 치환체로서 기재된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 -(알케닐)시클로알킬 라디칼을 말한다.
"알키닐"은 오직 탄소와 수소 원자들로만 이루어지고, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하며, 2 내지 10개의 탄소 원자들을 가지는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼기를 말한다(즉, C2-C10 알키닐). 본 명세서에 나타날 때는 언제든, "2 내지 10"과 같은 수위 범위는 주어진 범위에 있는 각각의 정수를 말하는데; 예컨대, "2 내지 10개의 탄소 원자"는 알키닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 및 10개 이하의 탄소 원자들로 이루어질 수 있음을 의미한다. 특정 구체예들에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자들을 포함한다. 다른 구체예들에서, 알키닐은 2 내지 5개의 탄소 원자들을 가진다(예컨대, C2-C5 알키닐). 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 잔부에 부착되는데, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 본 명세서에서 구체적으로 다른 언급이 없는 한, 알키닐기는 독립적으로 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t 는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t 는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra 은 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬.
"알키닐-시클로알킬"은 알키닐 및 시클로 알킬이 본 명세서에 개시된 바와 같고 알키닐 및 시클로알킬 각각에 대하여 적합한 치환체로 기재된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 -(알키닐)시클로알킬 라디칼을 말한다.
"카르복스알데히드"는 -(C=O)H 라디칼을 말한다.
"카르복실"은 -(C=O)OH 라디칼을 말한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 말한다.
"시클로알킬"은 오직 탄소 및 수소를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 라디칼을 말하며, 포화 또는 부분 불포화될 수 있다. 시클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자들을 가지는 기들(즉, C3-C10 시클로알킬)을 포함한다. 본 명세서에서 나타날 때는 언제든, "3 내지 10"과 같은 수의 범위는 주어진 범위에 있는 각각의 정수를 말하는데; 예컨대, "3 내지 10개의 탄소 원자"는 시클로알킬기가 3개의 탄소 원자 등 및 10개 이하의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 일부 구체예들에서, 이는 C3-C8 시클로알킬 라디칼이다. 일부 구체예들에서, 이는 C3-C5 시클로알킬 라디칼이다. 시클로알킬기의 예에는 하기 잔기들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로셉틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 노르보르닐 등. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 시클로알킬기는 독립적으로 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임.
"시클로알킬-알케닐"은 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬이 본 명세서에 개시된 바와 같고 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬 각각에 대하여 적합한 치환체들로 기재된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 -(시클로알킬) 알케닐 라디칼을 말한다.
"시클로알킬-헤테로시클로알킬"은 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬이 본 명세서에 개시된 바와 같고 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬 각각에 대하여 적합한 치환체들로 기재된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 -(시클로알킬) 헤테로시클릴라디칼을 말한다.
"시클로알킬-헤테로아릴"은 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬이 본 명세서에 개시된 바와 같고 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬 각각에 대하여 적합한 치환체로 기재된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 -(시클로알킬) 헤테로아릴 라디칼을 말한다.
용어 "알콕시"는 산소를 통하여 모 구조에 부착된, 직쇄, 분지쇄, 시클릭 배열 및 이들의 조합의 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 -O-알킬기를 말한다. 그 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시, 시클로헥실옥시 등이 포함된다. "저급 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 알콕시기들을 말한다. 일부 구체예들에서, C1-C4 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자들의 직쇄 및 분지쇄 모두를 포함하는 알킬기이다.
용어 "치환된 알콕시"는 알킬 구성요소가 치환되어 있는 알콕시를 말한다 (즉, -O-(치환된 알킬)). 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 알콕시기의 알킬 잔기는 독립적으로 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐 탄소를 통해 부착된 화학식 (알콕시)(C=O)- 기를 말하는데, 여기서 알콕시기는 명시된 수의 탄소 원자들을 가진다. 그러므로 C1-C6 알콕시카르보닐기는 그의 산소를 통해 카르보닐 연결기에 부착된 1 내지 6개의 탄소 원자들을 가지는 알콕시기이다. "저급 알콕시카르보닐"은 알콕시기가 저급 알콕시기인 알콕시카르보닐기를 말한다. 일부 구체예들에서, C1-C4 알콕시는 1 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 알콕시기 모두를 포함하는 알콕시기이다.
용어 "치환된 알콕시카르보닐"은 카르보닐 작용기를 통해 모 구조에 부착되어 있는 (치환된 알킬)-O-C(O)-기를 말한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급이 없는 한, 알콕시카르보닐기의 알킬 잔기는 독립적으로 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아실"은 카르보닐 작용기를 통해 모 구조에 부착된, (알킬)-C(O)-, (아릴)-C(O)-, (헤테로아릴)-C(O)-, (헤테로알킬)-C(O)-, 및 (헤테로시클로알킬)-C(O)-기를 말한다. 일부 구체예들에서, 이는 아실옥시기의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 부분의 쇄 또는 고리 원자 + 아실의 카르보닐 탄소, 즉, 3종의 다른 고리 또는 쇄 원자들 + 카르보닐의 총 수를 의미하는 C1-C10 아실 라디칼이다. R 라디칼이 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬인 경우, 헤테로 고리 또는 쇄 원자들은 쇄 또는 고리 원자들의 총 수에 기여한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급이 없는 한, 아실옥시기의 "R"은 독립적으로 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아실옥시"는 "R"이 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로시클로알킬인 R(C=O)O- 라디칼을 말한다. 일부 구체예들에서, 이는 아실옥시기의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 부분의 쇄 또는 고리 원자들 + 아실의 카르보닐 탄소, 즉, 3개의 다른 고리 또는 쇄 원자들+카르보닐의 쇄 또는 고리 원자들의 총 수를 말하는 C1-C4 아실옥시 라디칼이다. R 라디칼이 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬인 경우, 헤테로 고리 또는 쇄 원자들은 쇄 또는 고리 원자들의 총 수에 기여한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급이 없는 한, 아실옥시기의 "R"은 독립적으로 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임) -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아미노" 또는 "아민"은 -N(Ra)2 라디칼기를 말하는데, 명세서에서 구체적으로 달리 언급이 없는 한, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. -N(Ra)2 기가 수소외에 2개의 Ra를 가질 경우, 이들은 질소 원자와 결합하여 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -N(Ra)2 에는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급이 없는 한, 아미노기는 독립적으로 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며 이들 잔기들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "치환된 아미노"는 또한 상기 기재된 바와 같이 -NHRd, 및 NRdRd 기의 N-옥사이드를 말한다. N-옥사이드는 상응하는 아미노기를 예를 들어, 과산화수소 또는 m-클로로퍼옥시벤조산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 당업자는 N-산화를 수행하기 위한 반응 조건들을 잘 알고 있다.
"아미드" 또는 "아미도"는 화학식 -C(O)N(R)2 또는 -NHC(O)R를 가지는 화학적 잔기를 말하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 구성된 군에서 선택되며, 이러한 잔기 각각은 그 자체로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구체예들에서 이는 C1-C4 아미도 또는 아미드 라디칼이며, 라디칼의 탄소들의 총 수에서 아미드 카르보닐을 포함한다. 아미드의 -N(R)2 의 R2는 선택적으로 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 결합하여 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급이 없는 한, 아미도기는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬에 대하여 본 명세서에 기재된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된다. 아미드는 화학식 (I)의 화합물에 부착된 아미노산 또는 펩티드 분자일 수 있으며, 이에 의해 전구약물을 형성한다. 본 명세서에 기재된 화합물들 상에 있는 임의의 아민, 하이드록시, 또는 카르복실 측쇄는 아미드화될 수 있다. 이러한 아미드를 제조하기 위한 절차 및 구체적인 작용기들은 당업자에게 공지이며 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.sup.rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999와 같은 참조 문헌에서 용이하게 찾을 수 있는데, 이들 문헌들은 본 명세서에 참조로 포함된다.
"방향족" 또는 "아릴"은 6 내지 10개의 고리 원자를 가지는 방향족 라디칼을 말하며 (예컨대, C6-C10 방향족 또는 C6-C10 아릴), 이는 카르보시클릭 (예컨대, 페닐, 플루오레닐, 및 나프틸)인 공액 pi 전자 시스템을 가지는 하나 이상의 고리를 가진다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에서 자유 원자가를 가지는 2가 라디칼들을 치환된 페닐렌 라디칼이라 명명한다. 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 이름이 "-일"로 끝나는 1가 폴리시클릭 라디칼들로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 이름에 "-이덴"을 붙여 명명하는데, 예컨대, 2개의 부착 지점을 갖는 나프틸기는 나프틸리덴으로 명명된다. 본 명세서에서 나타날 때는 언제든, "6 내지 10"과 같은 수의 범위는 주어진 범위에 있는 각각의 정수를 말한다; 예컨대, "6 내지 10개의 고리 원자들"은 아릴기가 6개의 고리 원자, 7개의 고리 원자, 등 및 10개 이하의 고리 원자들로 이루어질 수 있음을 의미한다. 이 용어는 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 (즉, 인접한 고리 원자쌍을 공유하는 고리들)기를 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급이 없는 한, 아릴 잔기는 독립적으로 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아랄킬" 또는 "아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 본 명세서에 개시된 바와 같고 아릴 및 알킬 각각에 대하여 적합한 치환체들로 기재된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으으로 치환되어 있는 (아릴)알킬-라디칼을 말한다.
"에스테르"는 화학식 -COOR의 화학적 라디칼을 말하는데, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군에서 선택된다. 본 명세서에 기재된 화합물들 상에 있는 임의의 아민, 하이드록시, 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화될 수 있다. 이러한 에스테르를 제조하기 위한 절차 및 구체적인 작용기들은 당업자에게 공지이며 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.sup.rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999와 같은 참조 문헌에서 용이하게 찾을 수 있는데, 이들 문헌들은 본 명세서에 참조로 포함된다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급이 없는 한, 에스테르기는 독립적으로 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 플루오로 라디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등으로 치환된, 상이 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 말한다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로", "할라이드", 또는, 대안적으로, "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 용어 "할로알킬," "할로알케닐," "할로알키닐" 및 "할로알콕시"에는 하나 또는 그 이상의 할로기 또는 이들의 조합으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조들이 포함된다. 예를 들어, 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"에는 각각 할로가 불소인 할로알킬 및 할로알콕시기가 포함된다.
"헤테로알킬" "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"에는 탄소 이외의 원자, 예컨대, 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 골격쇄 원자들을 가지는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼이 포함된다. 수의 범위는 예컨대, C1-C4 헤테로알킬로 주어질 수 있으며 이는 총 쇄 길이를 의미하는데, 이러한 예에서 총 길이는 4개 원자 길이이다. 예를 들어, -CH2OCH2CH3 라디칼은 "C4" 헤테로알킬로 언급되는데, 원자 쇄 길이 기재에 헤테로 원자 중심을 포함한다. 분자의 나머지 부분에는 헤테로알킬쇄에 있는 헤테로원자 또는 탄소를 통해 연결될 수 있다. 헤테로알킬기는 독립적으로 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"헤테로알킬아릴"은 헤테로알킬 및 아릴이 본 명세서에 개시된 바와 같고 헤테로알킬 및 아릴 각각에 대해 적합한 치환체로서 기재된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된-(헤테로알킬)아릴 라디칼을 말한다.
"헤테로알킬헤테로아릴"은 헤테로알킬 및 헤테로아릴이 본 명세서에 개시된 바와 같고 헤테로알킬 및 헤테로아릴 각각에 대하여 적합한 치환체로서 기재된 하나 또는 그이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 -(헤테로알킬)헤테로아릴 라디칼을 말한다.
"헤테로알킬헤테로시클로알킬"은 헤테로알킬 및 헤테로아릴이 본 명세서에 개시된 바와 같고 헤테로알킬 및 헤테로시클로알킬 각각에 대하여 적합한 치환체들로 기재된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 -(헤테로알킬)헤테로시클로알킬 라디칼을 말한다.
"헤테로알킬시클로알킬"은 헤테로알킬 및 시클로알킬이 본 명세서에 개시된 바와 같고 헤테로알킬 및 시클로알킬 각각에 대하여 적합한 치환체로서 기재된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된 -(헤테로알킬) 시클로알킬 라디칼을 말한다.
"헤테로아릴" 또는, 대안적으로, "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 고리 헤테로 원자들을 포함하는 5- 내지 18-원 방향족 라디칼 (예컨대, C5-C13 헤테로아릴)을 말하며, 이는 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있다. 본 명세서에서 나타나는, "5 내지 18"과 같은 수의 범위는 언제든 주어진 범위에 있는 각각의 정수를 말한다; 예컨대, "5 내지 18개의 고리 원자"는 헤테로아릴기가 5개의 고리 원자, 6개의 고리 원자 등 및 18개 이하의 고리 원자들로 이루어질 수 있음을 의미한다. 자유 원자가를 가지는 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 이름이 "-일"로 끝나는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 이름에 "-이덴"을 붙여 명명되는데, 예컨대, 2개의 부착 지점을 가지는 피리딜기는 피리딜리덴이다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 잔기는 고리의 골격 원자의 하나 이상이 질소 원자인 방향족기를 말한다. 폴리시클릭 헤테로아릴기는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 헤테로아릴 라디칼에서 헤테로원자는 선택적으로 산화된다. 존재하는 경우, 하나 또는 그 이상의 질소 원자는 선택적으로 4급화된다. 헤테로아릴은 고리의 임의의 원자를 통해 분자의 잔부에 부착된다. 헤테로아릴의 예에는, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토퓨라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조옥사졸릴, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라노닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 시클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조퓨라닐, 디벤조티오페닐, 퓨라닐, 퓨라자닐, 퓨라노닐, 퓨로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로시클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로시클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로시클로옥타[d]피리디닐,이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이소옥사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아피라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 및 티오페닐 (즉, 티에닐)이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급이 없는 한, 헤테르아릴 잔기는 독립적으로 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
치환된 헤테로아릴은 또한 하나 또는 그 이상의 옥사이드 (-O-) 치환체들, 예를들어, 피리디닐 N-옥사이드로 치환된 고리계를 포함한다. .
"헤테로아릴알킬"은 본 명세서에 기재한 바와 같은 알킬렌 잔기에 연결된, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 아릴 잔기를 가지는 잔기를 말하며, 여기서 분자의 잔부는 알킬렌기를 통해 연결된다.
"헤테로시클로알킬"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 18- 원의 안정한 비-방향족 고리 라디칼을 말한다. 본 명세서에 나타나는, "3 내지 18"과 같은 수의 범위는 언제든 주어진 범위에 있는 각각의 정수를 말한다; 예컨대, "3 내지 18개의 고리 원자"는 헤테로시클로알킬기가 3개의 고리 원자, 4개의 고리 원자 등 및 18개 이하의 고리 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 일부 구체예들에서, 이는 C5-C10 헤테로시클로알킬이다. 일부 구체예들에서, 이는 C4-C10 헤테로시클로알킬이다. 일부 구체예들에서, 이는 C3-C10 헤테로시클로알킬이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급이 없는 한, 헤테로시클로알킬 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계인데, 이것은 융합된 또는 연결된 고리계들을 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬 라디칼에서 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 존재하는 경우, 하나 또는 그 이상의 질소 원자는 선택적으로 4급화된다. 헤테로시클로알킬 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 헤테로시클로알킬은 고리의 임의의 원자를 통해 분자의 잔부에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로시클로알킬 라디칼의 예에는, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급이 없는 한, 헤테로시클로알킬 잔기는 독립적으로 다음과 같은 하나 또는 그이상의 치환체들로 선택적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"헤테로시클로알킬"은 또한 바이시클릭 고리계를 포함하는데, 여기서 통상 3 내지 7개의 고리 원자를 가지는 하나의 비-방향족 고리는 산소, 황, 및 질소뿐만 아니라 이러한 헤테로원자 중 1개 이상을 포함하는 조합에서 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자들에 더하여 2개 이상의 탄소 원자들을 함유하고; 통상 3 내지 7개의 고리 원자들을 가지는 다른 고리는 선택적으로 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자들을 함유하며 방향족이 아니다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 가지는 상이한 화합물이다. "입체이성질체"는 원자들이 공간에 배열되는 방식만이 상이한, 즉, 상이한 입체화학 배열을 가지는 이성질체이다. "거울상이성질체"는 서로 포갤수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세믹" 혼합물이다. 용어 "(.±.)"는 적절한 경우 라세믹 혼합물을 표시하기 위해 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자들을 가지나 이들 서로 거울상은 아닌 입체이성질체이다. 절대적 입체화학은 칸-인골드-프레로그 R-S 시스템에 따라 구체화된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 구체화될 수 있다. 절대 배열이 알려지지 않은 분할된 화합물은 소듐 D 라인의 파장에서 평면 편광이 회전하는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-) 로 표시될 수 있다. 본 명세서에 기재된 일부 화합물들은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 이에 따라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 (R)- 또는 (S)- 와 같이 절대 입체화학의 관점에서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태들을 생성할 수 있다. 본 발명의 화학물질, 제약상의 조성물 및 방법들은 라세믹 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분할될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하는 경우, 그리고 달리 언급이 없는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 모두를 포함하는 것으로 한다.
본 명세서에서 사용되는 "거울상이성질체 순도"는 하나의 특정 거울상이성질체의 존재를 다른 하나의 거울상이성질체에 관하여 백분율로 표현한 상대량을 말한다. 예를 들어, 잠재적으로 (R)- 또는 (S)- 이성질체 배열을 가질 수 있는 한 화합물이 라세믹 혼합물로 존재하는 경우, 거울상이성질체 순도는 (R)- 또는 (S)- 이성질체에 대하여 약 50%이다. 이 화합물이 다른 하나보다 우세한 하나의 이성질체 형태를 가지는 경우, 예를 들어, 80% (S)- 및 20% (R)-인 경우, (S)- 이성질체 형태에 대한 화합물의 거울상이성질체 순도는 80%이다. 한 화합물의 거울상이성질체 순도는, 키랄 서포트(chiral support)를 이용한 크로마토그래피, 편광 회전의 편광 측정, 키랄 복합체를 함유하는 란탄족 또는 Pirkle 알코올을 포함하는 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 키랄 변위 시약을 사용한 핵자기 공명 분광법, 또는 모셔 산(Mosher's acid)과 같은 키랄 화합물을 사용하여 화합물을 유도체화(derivatization)한 후 크로마토그래피 또는 핵자기 공명 분광법을 실시하는 것을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 해당 분야에 공지된 수많은 방법으로 결정될 수 있다.
"잔기"는 한 분자의 특정 단편 또는 작용기를 말한다. 화학적 잔기는 종종 한 분자에 포매된 또는 한 분자에 추가되는 인지된 화학 물질이다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 말한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 말한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 말한다.
"호변이성질체(Tautomers)"는 호변이성질체화에 의해 상호전환하는 구조적으로 구별되는 이성질체이다. "호변이성질체화"는 이성질체화의 한 형태이며 양성자성 또는 양성자-이동 호변이성질체화를 포함하고, 이는 산-염기 화학의 한 하위집합으로 고려된다. "양성자성 호변이성질체화" 또는 "양성자-이동 호변이성질체화"는 결합 순서의 변화, 종종 하나의 단일 결합과 인접한 이중 결합의 상호교환을 수반하는 양성자의 이동을 포함한다. 호변이성질체화가 가능한 경우 (예컨대 용액에서), 호변이성질체의 화학적 평형이 도달될 수 있다. 호변이성질체화의 한 예는 케토-엔올 호변이성질체화이다. 케토-엔올 호변이성질체화의 한 구체적인 예는 펜탄-2,4-디온 및 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 호변이성질체의 상호전환이다. 호변이성질체화의 또다른 예는 페놀-케토 호변이성질체화이다. 페놀-케토 호변이성질체화의 한 구체적인 예는 피리딘-4-올 및 피리딘-4(1H)-온 호변이성질체의 상호전환이다.
본 명세서에서 상호호환적으로 사용되는 용어 "거울상이성질성 농후(enantiomerically enriched)", "거울상이성질성 순수(enantiomerically pure)" 및 "비-라세믹"은 라세믹 조성물의 대조군 혼합물에서 하나의 거울상이성질체의 중량 백분율이 다른 하나의 거울상이성질체의 중량 백분율의 양보다 큰 (예컨대, 1:1 중량보다 큰) 조성물을 말한다. 예를 들어, 거울상이성질성 농후 (S)-거울상이성질체의 제조는, (R)-거울상이성질체에 대하여 50 중량% 보다 큰, 더욱 바람직하게는 75 중량% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 80 중량% 이상의 (S)-거울상이성질체를 가지는 화합물의 제조를 의미한다. 일부 구체예들에서, "실질적으로 거울상이성질성 농후" "실질적으로 거울상이성질성 순수" 또는 "실질적으로 비-라세믹" 제조의 경우, 농후도는 80 중량%보다 훨씬 더 클 수 있으며, 이는 하나의 거울상이성질체에 대하여 85 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 90 중량% 이상, 그리고 더더욱 바람직하게는 95 중량% 이상의 다른 하나의 거울상이성질체를 가지는 조성물의 제조를 의미한다.
바람직한 구체예에서, 거울상이성질성 농후 조성물은 치료적 효용성에 있어서 그 조성물의 라세믹 혼합물이 효능있는 것 보다 단위 질량 당 더 높은 효능을 가진다. 거울상이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 비롯한 당업자에게 공지된 방법들에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있으며; 또는 바람직한 거울상이성질체는 비대칭 합성법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H. Tables of Resolving Reagents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) 를 참조하라.
본 발명의 화합물들은 또한 이러한 화합물들을 구성하는 하나 또는 그 이상의 원자에서 비정상적 분율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있다. 방사성 여부에 관계없이 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형물은 본 발명의 범위에 포함된다.
"이탈기 또는 이탈 원자"는 반응 조건하에서 출발 물질로부터 절단되어, 특정 부위에서의 반응을 촉진시키게 되는 임의의 작용기 또는 원자이다. 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 이러한 작용기의 적합한 예는 할로겐 원자, 메실옥시, p-니트로벤젠설포닐옥시 및 토실옥시기이다.
"보호기"는 유기 합성에서 통상적으로 이와 관련된 의미를 가지는데, 즉, 다관능성 화합물에서 하나 또는 그 이상의 반응성 부위를 선택적으로 차단하여, 화학 반응이 또다른 보호되지 않은 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 그리고 이러한 작용기가 선택적 반응이 완결된 후 용이하게 제거될 수 있도록 하는 작용기이다. 예를 들어, T.H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley　& Sons, New York (1999)에 다양한 보호기들이 개시되어 있다. 예를 들어, 하이드록시 보호형태는 화합물에 존재하는 하이드록시기들 중 하나 이상이 하이드록시 보호기로 보호된 경우이다. 유사하게, 아민 및 그 외 다른 반응기들이 유사하게 보호될 수 있다.
"용매화물"은 제약상 허용되는 용매의 하나 또는 그 이상의 분자들과 물리적으로 회합되어 있는 화합물(예컨대, 화학식　I 또는 이의 제약상 허용되는 염에서 선택된 화합물)을 말한다. "화학식　I의 화합물"은 화학식　I의 화합물 및 이 화합물의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물도 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
"치환된"은 언급된 작용기가 아실, 알킬, 알킬아릴, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 카르보하이드레이트, 카르보네이트, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 에스테르, 티오카르보닐, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 옥소, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬, 포스페이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, 및 일치환된 및 이치환된 아미노기를 비롯한 아미노, 및 이들의 보호된 유도체에서 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 추가 작용기로 치환될 수 있음을 의미한다. 이치환 아미노기는 아미노기의 질소와 함께 고리를 형성하는 작용기, 예를 들어, 모르폴리노를 포함한다. 치환체들 그 자체가 치환될 수 있는데, 예를 들어, 시클로알킬 치환체는 하나 또는 그 이상의 고리 탄소들 등에서 치환된 할라이드를 가질 수 있다. 상기 치환체들의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기들은 당업자에게 공지이며 상기 Greene and Wuts와 같은 참조 문헌에서 찾을 수 있다.
"설파닐"은 다음과 같은 작용기를 말한다: -S-(선택적으로 치환된 알킬), -S-(선택적으로 치환된 아릴), -S-(선택적으로 치환된 헤테로아릴), 및 -S-(선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬).
"설피닐"은 다음과 같은 작용기를 말한다: -S(O)-H, -S(O)-(선택적으로 치환된 알킬), -S(O)-(선택적으로 치환된 아미노), -S(O)-(선택적으로 치환된 아릴), -S(O)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴), 및 -S(O)-(선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬).
"설포닐"은 다음과 같은 작용기를 말한다: -S(O2)-H, -S(O2)-(선택적으로 치환된 알킬), -S(O2)-(선택적으로 치환된 아미노), -S(O2)-(선택적으로 치환된 아릴), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴), 및 -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬).
"설폰아미딜" 또는 "설폰아미도"는 -S(=O)2-NRR 라디칼을 말하는데, 여기서 각각의 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. -S(=O)2-NRR 라디칼의 -NRR에서 R기는 그것이 부착되는 질소와 함께 결합하여 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이는 C1-C10 설폰아미도이며, 이 때 설폰아미도에서 각각의 R은 총 1개 탄소, 2개 탄소, 3개 탄소, 또는 4개 탄소를 함유한다. 설폰아미도기는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 각각에 대하여 기재된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된다.
"설폭실"은 -S(=O)2OH 라디칼을 말한다.
"설포네이트"는 -S(=O)2-OR 라디칼을 말하는데, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군에서 선택된다. 설포네이트기는 R 상에서 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 각각에 대하여 기재된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환된다.
치환기들이 이들의 통상적인 화학식으로 구체화된 경우, 좌측에서 우측으로의 기재는, 이들이 구조를 우측에서 좌측으로 기재하는 것으로부터 생성되는 화학적으로 동일한 치환체들을 동등하게 포함하는데, 예컨대, -CH2O-는 -OCH2-와 동등하다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화 다형체 (무수화물을 포함), 형태 다형체, 및 화합물들의 비결정질 형태, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 비롯한 화합물들의 결정질 및 비결정질 형태를 포함한다. "결정질 형태", "다형체," 및 "신규한 형태"는 본 명세서에서 호환적으로 사용될 수 있으며, 특정한 결정질 또는 비결정질 형태가 언급되지 않는 한, 예를 들어, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화 다형체 (무수화물 포함), 형태 다형체, 및 비결정질 형태, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 비롯한, 화합물의 모든 결정질 및 비결정질 형태를 포함하는 것으로 한다.
화학 물질에는 화학식 I, I-1, IV, IV-A, V, V-A, V-A2, V-B, VI 또는 VI-A의 화합물, 및 이들의 모든 제약상 허용되는 형태들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에 언급된 화합물들의 제약상 허용되는 형태에는 제약상 허용되는 염, 킬레이트, 비-공유성 착화합물, 전구약물, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 특정 구체예들에서, 본 명세서에 기재된 화합물들은 제약상 허용되는 염의 형태이다. 그러므로, 용어 "화학 물질" 및 "화학 물질들"은 또한 제약상 허용되는 염, 킬레이트, 비-공유성 착화합물, 전구약물, 및 혼합물들을 포함한다.
또한, 화학식　I의 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 상기 산 염의 용액을 염기화함으로써 유리 염기를 수득할 수 있다. 역으로, 생성물이 유리 염기인 경우, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하는 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 이러한 용액을 산으로 처리하여, 부가염, 특히 제약상 허용되는 부가염이 제조될 수 있다. 당업자는 비-독성인 제약상 허용되는 부가염을 제조하기 위하여 사용될 수 있는 다양한 합성법들을 알고 있을 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00049
화학식 I
여기서
Wd는 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
B는 알킬, 아미노, 헤테로알킬, 또는 하기 화학식 II의 잔기이고;
Figure pct00050
화학식 II
(여기서 Wc는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이고,
Q는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고);
X는 존재하지 않거나 -(CH(R9))z-이고 z는 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고;
[Y는 존재하지 않거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R9)-, -C(=O)-(CHR9)z-, -C(=O)-, -N(R9)-C(=O)-, 또는 -N(R9)-C(=O)NH-, -N(R9)C(R9)2-, 또는 -C(=O)-(CHR9)z-이고;
R1은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 또는 카르보네이트이고;
R2는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 또는 카르보네이트이고;
R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C2-C5알케닐, C2-C5알키닐, C3-C5시클로알킬, C1-C4헤테로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4아미도, 아미노, 아실, C1-C4아실옥시, C1-C4설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시 또는 니트로이고; 그리고
각각의 예에서 R9는 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 C2-C10헤테로알킬이다.
일부 구체예들에서, B는 이들로 제한되는 것은 아니지만, -(CH2)2-NRaRa 를 비롯한 비치환된 또는 치환된 알킬이며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 또는 NRaRa는 함께 결합하여 시클릭 잔기를 형성하며, 이러한 시클릭 잔기에는, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐이 포함된다. 일부 구체예들에서, B는 비치환된 또는 치환된 아미노이다. 일부 구체예들에서, B는 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬이다.
Figure pct00051
.
화학식 II
일부 구체예들에서, B는 화학식 II의 잔기이며, 식에서 Wc는 비치환된 또는 치환된 아릴, 치환된 페닐, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴 (피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일, 또는 피라진-2-일을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아님), 비치환된 또는 치환된 모노시클릭 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된 바이시클릭 헤테로아릴, 고리 원자로서 2개의 헤테로원자를 포함한 헤테로아릴, 질소 고리 원자를 포함하는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 2개의 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 고리 원자로서 질소 및 황을 포함하는 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬 (모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 및 피페리디닐을 포함하나 이들에 제한되는 것은 아님), 비치환된 또는 치환된 시클로알킬 (시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아님)로 이루어진 군에서 선택되는 구성원이다.
일부 구체예들에서, B는 하기 잔기들 중 하나이다:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
[00108] 일부 구체예들에서, B는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시 또는 니트로 중 하나 또는 그 이상으로 치환되며, 이들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시 또는 설폰아미도 중 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있으며, 그 자체로 치환될 수 있다.
일부 구체예들에서, R1은 수소, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 알케닐, 비치환된 또는 치환된 알키닐, 비치환된 또는 치환된 시클로알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 구성원이다. 일부 구체예들에서, R1은 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 아릴알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다. 일부 구체예들에서, R1은 비치환된 또는 치환된 알콕시, 비치환된 또는 치환된 아미도, 비치환된 또는 치환된 아미노이다. 일부 구체예들에서, R1은 비치환된 또는 치환된 아실, 비치환된 또는 치환된 아실옥시, 비치환된 또는 치환된 알콕시카르보닐, 또는 비치환된 또는 치환된 설폰아미도이다. 일부 구체예들에서, R1은 -Cl, -F, -I, 및 -Br을 포함하는 할로이다. 일부 구체예들에서, R1은 시아노, 하이드록시, 니트로, 비치환된 또는 치환된 포스페이트, 비치환된 또는 치환된 우레아, 및 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구체예들에서, R1이 알킬인 경우, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸이다.
일부 구체예들에서, R1이 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 또는 하이드록시인 경우, R1은 포스페이트, 또는 비치환된 우레아, 또는 치환된 우레아, 또는 탄산, 또는 카르보네이트로 치환된다.
일부 구체예들에서, R1이 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 또는 설폰아미도인 경우, R1은 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시 또는 니트로 중 하나 또는 그 이상으로 치환되며, 이들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 또는 설폰아미도는 그 자체로 치환될 수 있다.
일부 구체예들에서, R2는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 알케닐, 비치환된 또는 치환된 알키닐, 비치환된 또는 치환된 시클로알킬, 및 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 구성원이다. 일부 구체예들에서, R2는 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 아릴알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다. 일부 구체예들에서, R2는 비치환된 또는 치환된 알콕시, 비치환된 또는 치환된 아미도, 비치환된 또는 치환된 아미노이다. 일부 구체예들에서, R2는 비치환된 또는 치환된 아실, 비치환된 또는 치환된 아실옥시, 비치환된 또는 치환된 알콕시카르보닐, 또는 비치환된 또는 치환된 설폰아미도이다. 일부 구체예들에서, R2는 할로이며, 이는 -I, -F, -Cl, 또는 -Br이다. 일부 구체예들에서, R2는 시아노, 하이드록시, 니트로, 탄산 및 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, R2는 비치환된 또는 치환된 포스페이트이다. 일부 구체예들에서, R2는 비치환된 또는 치환된 우레아이다. 일부 구체예들에서, R2가 알킬인 경우, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸이다.
일부 구체예들에서, R2가 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 또는 하이드록시인 경우, 이는 포스페이트로 치환되거나, 우레아로 치환되거나, 또는 카르보네이트로 치환된다.
일부 구체예들에서, R2가 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 또는 설폰아미도인 경우, 이는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시 또는 니트로 중 하나 또는 그 이상으로 치환되며, 이들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 또는 설폰아미도는 그 자체로 치환될 수 있다.
일부 구체예들에서, q는 0의 정수이다. 일부 구체예들에서, q는 1의 정수이다. 일부 구체예들에서, q는 2의 정수이다. 일부 구체예들에서, q는 3의 정수이다. 일부 구체예들에서, q는 4의 정수이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예들에서, R3은 수소, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 알케닐, 및 비치환된 또는 치환된 알키닐로 이루어진 군에서 선택된 구성원이다. 일부 구체예들에서, R3은 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된 시클로알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구체예들에서, R3은 비치환된 또는 치환된 알콕시, 비치환된 또는 치환된 아미도, 비치환된 또는 치환된 아미노이다. 일부 구체예들에서, R3은 비치환된 또는 치환된 아실, 비치환된 또는 치환된 아실옥시, 비치환된 또는 치환된 알콕시카르보닐, 또는 비치환된 또는 치환된 설폰아미도이다. 일부 구체예들에서, R3은 할로이며, 이는 -I, -F, -Cl, 또는 -Br이다.
일부 구체예들에서, R3은 시아노, 하이드록시, 및 니트로로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, R3이 알킬인 경우, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n- 부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸이다. 일부 구체예들에서, R3은 -CF3, -CH2F 또는 -CHF2이다.
일부 구체예들에서, R3이 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 또는 설폰아미도인 경우, 이는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시 또는 니트로 중 하나 또는 그 이상으로 치환되며, 이들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 또는 설폰아미도는 그 자체로 치환될 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 일부 구체예들에서, R5는 수소, 비치환된 또는 치환된 알킬 (비치환된 또는 치환된 C1-C4알킬을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님)이다. 일부 구체예들에서, R5는 비치환된 또는 치환된 C2-C5알케닐을 포함하는 비치환된 또는 치환된 알케닐이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R5는 비치환된 또는 치환된 C2-C5알키닐을 포함하는 비치환된 또는 치환된 알키닐이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R5는 비치환된 또는 치환된 C3-C5시클로알킬을 포함하는 비치환된 또는 치환된 시클로알킬이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R5는 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구체예들에서, R5는 비치환된 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬을 포함하는 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R5는 비치환된 또는 치환된 C1-C4알콕시를 포함하는 비치환된 또는 치환된 알콕시이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R5는 비치환된 또는 치환된 C1-C4아미도를 포함하는 비치환된 또는 치환된 아미도이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R5는 비치환된 또는 치환된 아미노이다. 일부 구체예들에서, R5는 비치환된 또는 치환된 아실, 비치환된 또는 치환된 아실옥시, 비치환된 또는 치환된 C1-C4아실옥시, 비치환된 또는 치환된 알콕시카르보닐, 비치환된 또는 치환된 설폰아미도, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C4설폰아미도이다. 일부 구체예들에서, R5는 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl, 또는 -Br이다. 일부 구체예들에서, R5는 시아노, 하이드록시, 및 니트로로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R5는 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -CF3이다.
일부 구체예들에서, R5가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아실, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 또는 설폰아미도인 경우, R5는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시 또는 니트로 중 하나 또는 그 이상으로 선택적으로 치환되며, 이들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 또는 설폰아미도는 그 자체로 치환될 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 일부 구체예들에서, R6은 수소, 비치환된 또는 치환된 알킬 (비치환된 또는 치환된 C1-C4알킬을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님)이다. 일부 구체예들에서, R6은 비치환된 또는 치환된 C2-C5알케닐을 포함하는 비치환된 또는 치환된 알케닐이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R6은 비치환된 또는 치환된 C2-C5알키닐을 포함하는 비치환된 또는 치환된 알키닐이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R6은 비치환된 또는 치환된 C3-C5시클로알킬을 포함하는 비치환된 또는 치환된 시클로알킬이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R6은 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구체예들에서, R6은 비치환된 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬을 포함하는 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R6은 비치환된 또는 치환된 C1-C4알콕시를 포함하는 비치환된 또는 치환된 알콕시이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R6은 비치환된 또는 치환된 C1-C4아미도를 포함하는 비치환된 또는 치환된 아미도이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R6은 비치환된 또는 치환된 아미노이다. 일부 구체예들에서, R6은 비치환된 또는 치환된 아실, 비치환된 또는 치환된 아실옥시, 비치환된 또는 치환된 C1-C4아실옥시, 비치환된 또는 치환된 알콕시카르보닐, 비치환된 또는 치환된 설폰아미도, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C4설폰아미도이다. 일부 구체예들에서, R6은 할로이며, 이는 -I, -F, -Cl, 또는 -Br이다. 일부 구체예들에서, R6은 시아노, 하이드록시, 및 니트로로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R6은 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -CF3이다.
일부 구체예들에서, R6이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아실, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 또는 설폰아미도인 경우, R6은 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시 또는 니트로 중 하나 또는 그 이상으로 선택적으로 치환되며, 이들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 또는 설폰아미도는 그 자체로 치환될 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 일부 구체예들에서, R7은 수소, 비치환된 또는 치환된 알킬 (비치환된 또는 치환된 C1-C4알킬을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님)이다. 일부 구체예들에서, R7은 비치환된 또는 치환된 C2-C5알케닐을 포함하는 비치환된 또는 치환된 알케닐이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R7은 비치환된 또는 치환된 C2-C5알키닐을 포함하는 비치환된 또는 치환된 알키닐이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R7은 비치환된 또는 치환된 C3-C5시클로알킬을 포함하는 비치환된 또는 치환된 시클로알킬이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R7은 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구체예들에서, R7은 비치환된 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬을 포함하는 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R7은 비치환된 또는 치환된 C1-C4알콕시를 포함하는 비치환된 또는 치환된 알콕시이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R7은 비치환된 또는 치환된 C1-C4아미도를 포함하는 비치환된 또는 치환된 아미도이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R7은 비치환된 또는 치환된 아미노이다. 일부 구체예들에서, R7은 비치환된 또는 치환된 아실, 비치환된 또는 치환된 아실옥시, 비치환된 또는 치환된 C1-C4아실옥시, 비치환된 또는 치환된 알콕시카르보닐, 비치환된 또는 치환된 설폰아미도, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C4설폰아미도이다. 일부 구체예들에서, R7은 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl, 또는 -Br이다. 일부 구체예들에서, R7은 시아노, 하이드록시, 및 니트로로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R7은 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -CF3이다.
일부 구체예들에서, R7이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아실, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 또는 설폰아미도인 경우, R7은 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시 또는 니트로 중 하나 또는 그 이상으로 선택적으로 치환되며, 이들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 또는 설폰아미도는 그 자체로 치환될 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 일부 구체예들에서, R8은 수소, 비치환된 또는 치환된 알킬 (비치환된 또는 치환된 C1-C4알킬을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님). 일부 구체예들에서, R8은 비치환된 또는 치환된 C2-C5알케닐을 포함하는 비치환된 또는 치환된 알케닐이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R8은 비치환된 또는 치환된 C2-C5알키닐을 포함하는 비치환된 또는 치환된 알키닐이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R8은 비치환된 또는 치환된 C3-C5시클로알킬을 포함하는 비치환된 또는 치환된 시클로알킬이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R8은 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구체예들에서, R8은 비치환된 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬을 포함하는 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R8은 비치환된 또는 치환된 C1-C4알콕시를 포함하는 비치환된 또는 치환된 알콕시이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R8은 비치환된 또는 치환된 C1-C4아미도를 포함하는 비치환된 또는 치환된 아미도이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R8은 비치환된 또는 치환된 아미노이다. 일부 구체예들에서, R8은 비치환된 또는 치환된 아실, 비치환된 또는 치환된 아실옥시, 비치환된 또는 치환된 C1-C4아실옥시, 비치환된 또는 치환된 알콕시카르보닐, 비치환된 또는 치환된 설폰아미도, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C4설폰아미도이다. 일부 구체예들에서, R8은 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl, 또는 -Br이다. 일부 구체예들에서, R8은 시아노, 하이드록시, 및 니트로로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R8은 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -CF3이다.
일부 구체예들에서, R8이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아실, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 또는 설폰아미도인 경우, R8은 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시 또는 니트로 중 하나 또는 그 이상으로 선택적으로 치환되며, 이들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 또는 설폰아미도는 그 자체로 치환될 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 일부 구체예들에서, R5, R6, R7, 및 R8은 H 이고 이 화합물은 하기 화학식 I-1의 구조를 가진다:
Figure pct00057
.
화학식 I-1.
화학식 I 의 화합물의 일부 구체예들에서, X는 존재하지 않는다. 일부 구체예들에서, X는 -(CH(R9))z이고, z는 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.
일부 구체예들에서, R9 는 비치환된 또는 치환된 C1-C10알킬을 포함하는 비치환된 또는 치환된 알킬이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R9는 비치환된 또는 치환된 C3-C7시클로알킬을 포함하는 비치환된 또는 치환된 시클로알킬이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R9는 에틸, 메틸 또는 수소이다. 일부 구체예들에서, R9는 비치환된 또는 치환된 C2-C10헤테로알킬을 포함하는 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬이나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R9는 비치환된 또는 치환된 C2-C10헤테로알킬을 포함하는 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬이나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 R9가 수소이고, X는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, 또는 -CH(CH2CH3)-인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 구체예들에서, X는 -(CH(R9))z 이고, R9 는 수소가 아니며, z는 1의 정수이다. X가 -CH(R9)-이고 R9는 수소가 아닌 경우, 화합물은 탄소 X에 대하여 (S)- 또는 (R)-입체화학 배열을 채택할 수 있다. 일부 구체예들에서, 화합물은 탄소 X에 대한 (S)- 및 (R) 이성질체의 라세믹 혼합물이다. 다른 구체예들에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들의 혼합물을 제공하는데, 여기서 혼합물 중의 개개의 화합물들은 (S)- 또는 (R)- 이성질체 배열로 우세하게 존재한다. 예를 들어, 화합물 혼합물은 X 탄소에서 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 그 이상보다 큰 (S)-거울상이성질체 순도를 가진다. 다른 구체예들에서, 화합물 혼합물은 약 55% 내지 약 99.5%보다 큰, 약 60% 내지 약 99.5%보다 큰, 약 65% 내지 약 99.5%보다 큰, 약 70% 내지 약 99.5%보다 큰, 약 75% 내지 약 99.5%보다 큰, 약 80% 내지 약 99.5%보다 큰, 약 85% 내지 약 99.5%보다 큰, 약 90% 내지 약 99.5%보다 큰, 약 95% 내지 약 99.5%보다 큰, 약 96% 내지 약 99.5%보다 큰, 약 97% 내지 약 99.5%보다 큰, 약 98% 내지 약 99.5%보다 큰, 약 99% 내지 약 99.5%보다 큰, 또는 그 이상의 (S)-거울상이성질체 순도를 가진다.
다른 구체예들에서, 화합물 혼합물은 X 탄소에서 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 그 이상보다 큰 (R)-거울상이성질체 순도를 가진다. 일부 다른 구체예들에서, 화합물 혼합물은 약 55% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 60% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 65% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 70% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 75% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 80% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 85% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 90% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 95% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 96% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 97% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 98% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 99% 내지 약 99.5% 보다 큰, 또는 그 이상의 (R)-거울상이성질체 순도를 가진다.
다른 구체예들에서, 화합물 혼합물은 이들의 입체화학적 배향, 즉 (S)- 또는 (R)- 이성질체를 제외하고 동일한 화학 물질을 함유한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에서, X가 -CH(R9)-이고, R9가 수소가 아닌 경우, -CH(R9)-는 동일한 화학 물질 각각에 대하여 (S)- 또는 (R)- 입체화학 배향으로 존재한다. 일부 구체예들에서, 화학식 I의 동일한 화학 물질의 혼합물은 X로 나타내어지는 탄소에서 (S)- 및 (R)-이성질체의 라세믹 혼합물이다. 일부 구체예에서, 동일한 화학 물질 (입체화학 배향은 제외)의 혼합물은 (S)-이성질체 또는 (R)-이성질체를 우세하게 함유한다. 예를 들어, 동일한 화학 물질의 혼합물에서 (S)-이성질체는 (R)-이성질체에 대하여 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5% 또는 그 이상으로 존재한다. 일부 구체예들에서, 동일한 화학 물질의 혼합물에서 (S)-이성질체는 약 55% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 60% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 65% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 70% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 75% 내지 약 99.5%보다 큰, 약 80% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 85% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 90% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 96% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 97% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 98% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 99% 내지 약 99.5% 보다 큰, 또는 그 이상의 (S)-거울상이성질체 순도로 존재한다.
또다른 구체예에서, 동일한 화학 물질 (이들의 입체화학 배향 제외)의 혼합물에서 (R)-이성질체는 (S)- 이성질체에 대하여 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 그 이상으로 존재한다. 일부 구체예들에서, 동일한 화학 물질 (이들의 입체화학 배향 제외)의 혼합물에서 (R)- 이성질체는, 약 55% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 60% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 65% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 70% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 75% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 80% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 85% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 90% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 95% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 96% 내지 약 99.5%보다 큰, 약 97% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 98% 내지 약 99.5% 보다 큰, 약 99% 내지 약 99.5% 보다 큰, 또는 그 이상의 (R)- 거울상이성질체 순도로 존재한다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예들에서, X는 -CH(R9)-이고, R9는 메틸 또는 에틸이며, 이러한 화합물은 (S)-이성질체이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예들에서, Y는 존재하지 않는다. 일부 구체예들에서, Y는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -N(R9)(C=O)-, -N(R9)(C=O)NH-, -N(R9)C(R9)2- (가령-N(R9)CH2-, 구체적으로 -N(CH3)CH2-, N(CH(CH3)2)CH2 - 또는 N(CH2CH3)CH2-), -N(R9)-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, 또는 -N(CH(CH3)2)-이다. 일부 구체예들에서, Y는 -C(=O)-(CHR9)z-이고 z는 1, 2, 3, 또는 4의 정수이다.
일부 구체예들에서, X 및 Y 중 적어도 하나는 존재한다. 화학식 I의 화합물의 일부 구체예들에서, -XY-는 -CH2-, -CH2-N(CH3), -CH2-N(CH2CH3), -CH(CH3)-NH-, (S) -CH(CH3)-NH-, 또는 (R)-CH(CH3)-NH-이다. 다른 구체예들에서, X-Y는 -N(CH3)-CH2-, N(CH2CH3) CH2-, -N(CH(CH3)2)CH2-, 또는 -NHCH2-이다. 본 발명은 화학식 I의 다른 화합물들을 제공하는데, 여기서 X-Y는 X는 -(CH(R9))zN(R9)-이고, z는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고, -N(R9)-는 -NH-이 아니며, 이 때 -XY-는 퓨리닐에 결합되지 않는다.
일부 구체예들에서, 본 명세서에 개시된 화학식 (I, I-1, IV, IV-A, V, V-A, V-A2, V-B, VI 및 VI-A를 포함하나 이에 제한되는 것은 아님)에서 Wd는 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 및 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 구성원이다.
다양한 구체예들에서, Wd는 비치환된 또는 치환된 모노시클릭 헤테로아릴 (피리미디닐, 피롤릴, 피라지닐, 트리아지닐, 또는 또는 피리다지닐을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님) 또는 비치환된 또는 치환된 바이시클릭 헤테로아릴이다.
일부 구체예들에서, Wd는 하기 화학식의 모노시클릭 헤테로아릴이다:
Figure pct00058
,
Figure pct00059
또는
Figure pct00060
여기서 Ra'은 수소, 할로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 비치환된 또는 치환된 아미노, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 알케닐, 비치환된 또는 치환된 알키닐, 비치환된 또는 치환된 시클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고; 및
R12는 H, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 시아노, 비치환된 또는 치환된 알키닐, 비치환된 또는 치환된 알케닐, 할로, 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 또는 치환된 시클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아미노, 카르복실릭 애시드, 비치환된 또는 치환된 알콕시카르보닐, 비치환된 또는 치환된 아미도, 비치환된 또는 치환된 아실, 또는 비치환된 또는 치환된 설폰아미도이다.
본 발명은 하기 화학식들 중 하나를 비롯한 모노시클릭 헤테로아릴 Wd를 제공하나 이에 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
.
일부 구체예들에서, 본 명세서에 개시된 화학식(I, I-1, IV, IV-A, V, V-A, V-A2, V-B, VI 및 VI-A을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님)에서 Wd는 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 바이시클릭 헤테로아릴, 예컨대, 하나 이상의 질소 고리 원자를 가지는 바이시클릭 헤테로아릴이다. 일부 구체예들에서, Wd는 2개 이상의 헤테로원자를 가지는 바이시클릭 헤테로아릴, 예컨대, 2개 이상의 질소 고리 원자를 가지는 바이시클릭 헤테로아릴이다. 일부 구체예들에서, Wd는 XY에 연결되는 고리에서 2개의 헤테로원자를 가지는 바이시클릭 헤테로아릴이다. 일부 구체예들에서, Wd는 XY가 연결되는 고리에서 2개의 질소 고리 원자를 가지는 바이시클릭 헤테로아릴이다. 일부 구체예들에서, Wd는 4개의 헤테로원자를 가지는 바이시클릭 헤테로아릴, 예컨대, 4개의 질소 고리 원자를 가지는 바이시클릭 헤테로아릴이다. 일부 구체예들에서, Wd는 비치환된 또는 치환된 4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일, 비치환된 또는 치환된 7-아미노-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-일. 비치환된 또는 치환된 6-메틸렌일-9H-퓨린-6-일, 또는 비치환된 또는 치환된 6-아미노-9H-퓨린-9-일이다.
일부 구체예들에서 Wd는하기 화학식 중 하나이다:
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
여기서 Ra'은 수소, 할로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 비치환된 또는 치환된 아미노, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 알케닐, 비치환된 또는 치환된 알키닐, 비치환된 또는 치환된 시클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R11은 수소, 비치환된 또는 치환된 알킬, 할로 (이는 -I, -F, -Cl, 또는 -Br을 포함함), 비치환된 또는 치환된 아미노, 비치환된 또는 치환된 아미도, 하이드록시, 또는 비치환된 또는 치환된 알콕시, 포스페이트, 비치환된 또는 치환된 우레아, 또는 카르보네이트이고; 그리고
R12는 H, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 시아노, 비치환된 또는 치환된 알키닐, 비치환된 또는 치환된 알케닐, 할로, 비치환된 또는 치환된 아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 또는 치환된 시클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아미노, 카르복실릭 애시드, 비치환된 또는 치환된 알콕시카르보닐, 비치환된 또는 치환된 아미도, 비치환된 또는 치환된 아실, 또는 비치환된 또는 치환된 설폰아미도이다.
화학식 I의 화합물의 Wd의 일부 구체예들에서, Ra'은 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로시클로알킬일 경우, 이는 포스페이트, 우레아, 또는 카르보네이트로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 Wd의 일부 구체예들에서, R11이 알킬, 아미노, 아미도, 하이드록시, 또는 알콕시인 경우, 이는 포스페이트, 우레아, 또느 카르보네이트로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 Wd의 일부 구체예들에서,-X-Y-Wd는 하기 잔기들 중 하나이다:
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
화학식 I 의 화합물의 일부 구체예들에서, R12는 수소, 시아노, 할로, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 알키닐, 및 비치환된 또는 치환된 알케닐로 이루어진 군의 구성원이다. 일부 구체예들에서, R12는 비치환된 또는 치환된 아릴이다. 일부 구체예들에서, R12는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기에는 5원 고리를 가지는 헤테로아릴, 6원 고리를 가지는 헤테로아릴, 하나 이상의 질소 고리 원자를 가지는 헤테로아릴, 2개의 질소 고리 원자를 가지는 헤테로아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 및 바이시클릭 헤테로아릴이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R12는 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고, 이는 1개의 질소 고리 원자를 가지는 헤테로시클로알킬, 1개의 산소 고리 원자를 가지는 헤테로시클로알킬을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며, R12는 1개의 황 고리 원자를 가지는 헤테로시클로알킬, 5원 헤테로시클로알킬, 6원 헤테로시클로알킬, 포화 헤테로시클로알킬, 불포화 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬 고리에 연결된 불포화 잔기를 가지는 헤테로시클로알킬, 옥소로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 2개의 옥소로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 구체예들에서, R12는 비치환된 또는 치환된 시클로알킬이며, 여기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1개의 옥소로 치환된 시클로알킬, 시클로알킬 고리에 연결된 하나의 불포화 잔기를 가지는 시클로알킬이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, R12는 비치환된 또는 치환된 아미도, 카르복실릭 애시드, 비치환된 또는 치환된 아실옥시, 비치환된 또는 치환된 알콕시카르보닐, 비치환된 또는 치환된 아실, 또는 비치환된 또는 치환된 설폰아미도이다.
일부 구체예들에서, R12가 알킬, 알키닐, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬일 때, 이는 포스페이트로 치환된다. 일부 구체예들에서, R12가 알킬, 알키닐, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬일 경우, 이는 우레아로 치환된다. 일부 구체예들에서, R12가 알킬, 알키닐, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬인 경우, 이는 카르보네이트로 치환된다.
일부 구체예들에서, R12가 알킬, 알키닐, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 아미도, 아실옥시, 아실, 또는 설폰아미도인 경우, 이는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시 또는 니트로 중 하나 또는 그 이상으로 치환되며, 이들 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알옥시카르보닐, 또는 설폰아미도는 그 자체로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예들에서, Wd의 R12는 하기 잔기들 중 하나이다:
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
화학식 I의 화합물의 일부 구체예들에서, Wd는 하기 화학식 III의 피라졸로피리미딘이다:
Figure pct00093
화학식 III
여기서 R11은 H, 알킬, 할로, 아미노, 아미도, 하이드록시, 또는 알콕시이고, R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이다. 일부 구체예들에서, R11은 아미노이고 R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이다. 일부 구체예들에서, R11은 아미노이고 R12는 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이다. 일부 구체예들에서, R11은 아미노이고 R12는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 일부 구체예들에서, R11은 아미노이고 R12는 바이시클릭 헤테로아릴이다. 일부 구체예들에서, R11은 아미노이고 R12는 시아노, 아미노, 카르복실릭 애시드, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 또는 아미도이다.
본 발명의 일부 구체예들에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 구조를 가지는 화합물이다:
Figure pct00094
.
화학식 IV
화학식 IV의 화합물의 일부 구체예들에서, R11은 H, 알킬, 할로, 아미노, 아미도, 하이드록시, 또는 알콕시이고, R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이다. 또다른 구체예에서, R11은 아미노이고 R12는 알킬, 알케닐, 헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로시클로알킬이다. 일부 구체예들에서, R11은 아미노이고 R12는 시아노, 아미노, 카르복실릭 애시드, 알콕시카르보닐, 또는 아미도이다.
일부 구체예들에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IV-A의 화합물이다:
Figure pct00095
.
화학식 IV-A
본 발명은 또한 임의의 하기 화학식 V, V-A1, V-A2, V-B, VI, VI-A, VII-A1, VII-A2, VIII-A1, VIII-A2, IX-A1, IX-A2, X-A1, X-A2, XI-A1, XI-A2, XII-A, XII-A1, XII-A2, XIII-A, XIII-A1, XIII-A2, XIV-A, XIV-A1, XIV-A2, XV-A, XV-A1, XV-A2, XVI-A, XVI-A1, XVI-A2, XVII-A, XVII-A1, XVII-A2, XVIII-A, XVIII-A1, 또는 XVIII-A2의 구조를 가지는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00096
Figure pct00097
화학식 V 화학식 V-A
Figure pct00098
화학식 V-A1 화학식 V-A2
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
화학식 V-B 화학식 VI 화학식 VI-A
Figure pct00102
Figure pct00103
화학식 VII-A 화학식 VII-A1 화학식 VII-A2
Figure pct00104
Figure pct00105
화학식 VIII-A 화학식 VIII-A1 화학식 VIII-A2
Figure pct00106
Figure pct00107
화학식 IX-A 화학식 IX-A1 화학식 IX-A2
Figure pct00108
Figure pct00109
화학식 X-A 화학식 X-A1 화학식 X-A2
Figure pct00110
Figure pct00111
화학식 XI-A 화학식 XI-A1 화학식 XI-A2
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
화학식 XII-A 화학식 XII-A1 화학식 XII-A2
Figure pct00115
Figure pct00116
화학식 XIII-A 화학식 XIII-A1 화학식 XIII-A2
Figure pct00117
Figure pct00118
화학식 XIV-A 화학식 XIV-A1 화학식 XIV-A2
Figure pct00119
화학식 XV-A 화학식 XV-A1 화학식 XV-A2
Figure pct00120
화학식 XVI-A 화학식 XVI-A1 화학식 XVI-A2
Figure pct00121
화학식 XVII-A 화학식 XVII-A1 화학식 XVII-A2
Figure pct00122
화학식 XVIII-A 화학식 XVIiI-A1 화학식 XVIII-A2.
화학식 I의 화합물에 관하여 개시된 임의의 구성요소들 및 이들의 치환체들은 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
한 양상에서, 화학식 I의 화합물에 있어서, R3는 H, CH3, CF3, Cl, 또는 F이고; B는 화학식 II의 잔기이다:
Figure pct00123
화학식 II
여기서 Wc는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이고; R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로, 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 하이드록시, 시아노, 또는 니트로이고; q는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고; R5, R6, R7, 및 R8은H이고; X는 존재하지 않거나 (CH2)z이고; z는 1이고; Y는 존재하지 않거나 또는 -N(R9)- 이고; R9는 수소, C1-C10알킬, C3-C7시클로알킬, 또는 C2-C10헤테로알킬이고; X 및 Y 중 하나 이상이 존재하고; 그리고 Wd는 피라졸로피리미딘 또는 퓨린이다. 일부 구체예들에서, X 및 Y가 존재하고 Wd는 퓨린인 경우, -N(R9)-는 -NH-이다.
또다른 양상에서, 화학식 I의 화합물에 있어서, R3은 H, CH3, CF3, Cl, 또는 F이고; B는 화학식 II의 잔기이고 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이며, R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로, 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 하이드록시, 시아노, 또는 니트로이고; q는 0, 1 또는 2이고; R5, R6, R7, 및 R8은 H이고; X는 존재하지 않거나 또는 (CH2)z이고; z는 1이고; Y는 존재하지 않거나 -N(R9)-이고; R9는 수소, 메틸, 또는 에틸이고; X 및 Y 중 하나 이상은 존재하고; Wd는 다음과 같으며:
Figure pct00124
또는
Figure pct00125
; R11 은 아미노이고; 그리고 R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이다. 일부 구체예들에서, X 및 Y가 존재하고 Wd가 퓨린인 경우, -N(R9)-는 -NH-이다.
또다른 양상에서, 화학식 I의 화합물에 있어서, R3은 H, CH3, CF3, Cl, 또는 F이고; B는 화학식 II의 잔기이고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이며, R1은H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로, 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 하이드록시, 시아노, 또는 니트로이고; q는 0, 1 또는 2이고; X는 (CH2)z이고; z는 1이고; R5, R6, R7, 및 R8 은 H이고; Y는 존재하지 않으며 Wd는 다음과 같으며:
Figure pct00126
; R11은 아미노이고; R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이다.
또다른 양상에서, R3은 H, CH3, CF3, Cl, 또는 F이고; B는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이고, R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로, 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 하이드록시, 시아노, 또는 니트로이고; q는0, 1 또는 2이고; R5, R6, R7, 및 R8은 H이고; X는 (CH2)z이고; z는 1이고; X는 (CH2)z이고; z는 1이고; Y는-N(R9)-이고; R9는 수소, 메틸, 또는 에틸이고; Wd는 이다. 일부 구체예들에서, Y는 NH-이다.
또다른 양상에서, 화학식 I의 화합물에 있어서 R3은 아릴, 헤테로아릴, H, CH3, CF3, Cl, 또는 F이고; B는 알킬 또는 화학식 II의 잔기이고;
여기서 Wc는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이고, q는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고; R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로, 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 또는 포스페이트이고; q는 0, 1 또는 2이고; R5, R6, R7, 및 R8은 H이고; X는 존재하지 않거나 (CH(R9))z이고; z는 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고; Y는 존재하지 않거나, -N(R9)-, 또는 -N(R9) CH(R9)-이고; R9는 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로알킬이고; X 및 Y 중 하나 이상이 존재하고; Wd는 피라졸로피리미딘 또는 퓨린이다. 일부 구체예들에서, X가 존재하고, Y는 -N(R9)-이고, Wd가 퓨린인 경우, Y는 -NH-이다.
또다른 양상에서, 화학식 I 의 화합물에 있어서, R3은 아릴, 헤테로아릴, H, CH3, CF3, Cl, 또는 F이고; B는 알킬 또는 화학식 II의 잔기이고 이러한 잔기는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이고, R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로, 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 또는 포스페이트이고; q는 0, 1 또는 2이고; R5, R6, R7, 및 R8은H이고; X는 존재하지 않거나 (CH(R9))z이고; z는 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고; Y는 존재하지 않거나, -N(R9)-, 또는 -N(R9) CH(R9)- 이고; R9는 수소, 메틸, 또는 에틸이고; X 및 Y 중 하나 이상이 존재하고; Wd는 다음과 같으며:
Figure pct00128
또는
Figure pct00129
; R11은 아미노이고; R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시아노, 아미노, 카르복실릭 애시드, 알옥시카르보닐, 또는 아미도이다 . 일부 구체예들에서, X가 존재하고, Y가 -N(R9)-이고, Wd가 퓨린인 경우, Y는 -NH-이다.
또다른 양상에서, 화학식 I의 화합물에 있어서, R3은 H, CH3, CF3, Cl, 또는 F이고; B는 알킬 또는 화학식 II의 잔기이고, 이러한 잔기는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이고, R1는 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로, 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 또는 포스페이트이고; q는 0, 1 또는 2이고; R5, R6, R7, 및 R8은 H이고; X는 (CH(R9))z이고; z는 1의 정수이고; Y는 존재하지 않거나; R9는 수소, 메틸, 또는 에틸이고; Wd는 다음과 같으며:
Figure pct00130
; R11은 아미노이고; R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시아노, 아미노, 카르복실릭 애시드, 알콕시카르보닐, 또는 아미도이다.
또다른 양상에서, 화학식 I의 화합물에 있어서, R3은 아릴, 헤테로아릴, H, CH3, CF3, Cl, 또는 F이고; B는 화학식 II의 잔기이고 이러한 잔기는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이고, R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로, 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 또는 포스페이트이고; q는 0, 1 또는 2이고; R5, R6, R7, 및 R8 는 H이고; X는 존재하지 않거나 (CH(R9))z이고; z는 1의 정수이고; Y는 존재하지 않거나, -N(R9)-, 또는 -N(R9) CH(R9)-이고; R9는 수소, 메틸, 또는 에틸이고; X 및 Y 중 하나 이상이 존재하고, Wd는 다음과 같다:
Figure pct00131
. 일부 구체예들에서, X가 존재하고, Y는 -N(R9)-이고, Wd는 퓨린인 경우, Y는 -NH-이다.
또다른 양상에서, 화학식 I 의 화합물에 있어서, R3은 아릴, 헤테로아릴, H, CH3, CF3, Cl, 또는 F이고; B는 화학식 II의 잔기이고 이러한 잔기는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이고, R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로, 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 또는 포스페이트이고; q는 0, 1 또는 2이고; R5, R6, R7, 및 R8은 H이고; X는 존재하지 않으며; Y는 -N(R9) CH(R9)-이고; R9는 수소, 메틸, 또는 에틸이고; Wd는 다음과 같다:
Figure pct00132
.
또다른 양상에서, 화학식 I의 화합물에 있어서, R3은 아릴, 헤테로아릴, H, CH3, CF3, Cl, 또는 F이고; B는 알킬 또는 화학식 II의 잔기이고 이러한 잔기는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이고, R1은 H, -F, -Cl, -CN, -CH3, 이소프로필, -CF3, -OCH3, 니트로, 또는 포스페이트이고; R2는 할로, 하이드록시, 시아노, 니트로, 또는 포스페이트이고; q는 0, 1 또는 2이고; R5, R6, R7, 및 R8는 H이고; X는 존재하지 않거나 (CH(R9))z이고; z는 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고; Y는 존재하지 않거나, -N(R9)-, 또는 -N(R9) CH(R9)-이고; R9는 수소, 메틸, 또는 에틸이고; X 및 Y 중 하나 이상이 존재하며; Wd는 다음과 같고:
Figure pct00133
,
Figure pct00134
, 또는
Figure pct00135
; Ra'은 수소, 할로, 또는 아미노이고; R12는 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시아노, 아미노, 카르복실릭 애시드, 알옥시카르보닐, 또는 아미도이다. 일부 구체예들에서, X가 존재하고, Y는 -N(R9)-이고, Wd가 퓨린인 경우, Y는 -NH-이다.
하기 화학식 IV-A의 하위 구조를 가지는 본 발명의 추가적인 예시 화합물들이 개시된다.
Figure pct00136
화학식 IV-A
화학식 IV-A의 구조를 가지는 본 발명의 일부 예시적 화합물은 하기 표 1에 기재된 임의의 잔기 B 및 하기 표 2에 기재된 임의의 R12와 함께 R3이 -H, -Cl, -F, 또는 -CH3 인 화합물이 포함된다. 화학식 IV-A의 화합물은 R3, B, 및 R12의 임의의 조합을 포함한다. 화학식 IV-A의 추가적인 예시 화합물이 하기 표 4에 예시되어 있다.
표 1. 화학식 I의 화합물의 예시적 B 잔기.
하위 부류 번호 B 하위 부류 번호 B 하위 부류 번호 B
B-1
Figure pct00137
 B-2
Figure pct00138
 B-3 -CH(CH3)2
B-4
Figure pct00139
 B-5
Figure pct00140
 B-6
Figure pct00141
B-7
Figure pct00142
 B-8
Figure pct00143
 B-9
Figure pct00144
B-10
Figure pct00145
 B-11
Figure pct00146
 B-12
Figure pct00147
B-13
Figure pct00148
 B-14
Figure pct00149
 B-15
Figure pct00150
B-16
Figure pct00151
 B-17
Figure pct00152
 B-18
Figure pct00153
B-19
Figure pct00154
 B-20
Figure pct00155
 B-21
Figure pct00156
B-22
Figure pct00157
 B-23
Figure pct00158
 B-24
Figure pct00159
B-25
Figure pct00160
 B-26
Figure pct00161
 B-27
Figure pct00162
B-28
Figure pct00163
 B-29
Figure pct00164
 B-30
Figure pct00165
B-31
Figure pct00166
 B-32
Figure pct00167
 B-33
Figure pct00168
B-34
Figure pct00169
 B-35
Figure pct00170
 B-36
Figure pct00171
B-37
Figure pct00172
 B-38
Figure pct00173
 B-39
Figure pct00174
B-40
Figure pct00175
 B-41
Figure pct00176
 B-42
Figure pct00177
B-43
Figure pct00178
 B-44
Figure pct00179
 B-45
Figure pct00180
B-46
Figure pct00181
 B-47
Figure pct00182
 B-48
Figure pct00183
B-49
Figure pct00184
 B-50
Figure pct00185
 B-51
Figure pct00186
B-52
Figure pct00187
 B-53
Figure pct00188
 B-54
Figure pct00189
B-55
Figure pct00190
 B-56
Figure pct00191
 B-57
Figure pct00192
B-58
Figure pct00193
 B-59
Figure pct00194
 B-60
Figure pct00195
B-61
Figure pct00196
 B-62
Figure pct00197
 B-63
Figure pct00198
B-64
Figure pct00199
 B-65
Figure pct00200
 B-66
Figure pct00201
B-67
Figure pct00202
 B-68
Figure pct00203
 B-69
Figure pct00204
B-70
Figure pct00205
 B-71
Figure pct00206
 B-72
Figure pct00207
B-73
Figure pct00208
 B-74
Figure pct00209
 B-75
Figure pct00210
B-76
Figure pct00211
 B-77
Figure pct00212
 B-78
Figure pct00213
B-79
Figure pct00214
 B-80
Figure pct00215
 B-81
Figure pct00216
B-82
Figure pct00217
 B-83
Figure pct00218
 B-84
Figure pct00219
B-85
Figure pct00220
 B-86
Figure pct00221
 B-87 -CH3
B-88 -CH2CH3 B-89
Figure pct00222
 B-90
Figure pct00223
B-91
Figure pct00224
 B-92
Figure pct00225
 B-93
Figure pct00226
B-94
Figure pct00227
 B-95
Figure pct00228
 B-96
Figure pct00229
B-97
Figure pct00230
 B-98
Figure pct00231
 B-99
Figure pct00232
B-100
Figure pct00233
 B-101
Figure pct00234
 B-102
Figure pct00235
표 2. 화학식 I의 화합물의 예시적 R12.
하위부류 번호 R12 하위 부류 번호 R12 하위 부류
번호		 R12
12-1 -CN 12-2 -Br 12-3 -Cl
12-4 -CH2CH3 12-5 -CH3 12-6 -CH(CH3)2
12-7
Figure pct00236
 12-8
Figure pct00237
 12-9
Figure pct00238
12-10
Figure pct00239
 12-11
Figure pct00240
 12-12
Figure pct00241
12-13
Figure pct00242
 12-14
Figure pct00243
 12-15
Figure pct00244
12-16
Figure pct00245
 12-17
Figure pct00246
 12-18
Figure pct00247
12-19
Figure pct00248
 12-20
Figure pct00249
 12-21
Figure pct00250
12-22
Figure pct00251
 12-23
Figure pct00252
 12-24
Figure pct00253
12-25
Figure pct00254
 12-26
Figure pct00255
 12-27
Figure pct00256
12-28
Figure pct00257
 12-29
Figure pct00258
 12-30
Figure pct00259
12-31
Figure pct00260
 12-32
Figure pct00261
 12-33
Figure pct00262
12-34
Figure pct00263
 12-35 -H 12-36
Figure pct00264
12-37
Figure pct00265
 12-38
Figure pct00266
 12-39
Figure pct00267
12-40
Figure pct00268
 12-41
Figure pct00269
 12-42
Figure pct00270
12-43
Figure pct00271
 12-44
Figure pct00272
 12-45
Figure pct00273
12-46
Figure pct00274
 12-47
Figure pct00275
 12-48
Figure pct00276
12-49
Figure pct00277
 12-50
Figure pct00278
 12-51
Figure pct00279
12-52
Figure pct00280
 12-53
Figure pct00281
 12-54
Figure pct00282
12-55
Figure pct00283
 12-56
Figure pct00284
 12-57
Figure pct00285
12-58
Figure pct00286
 12-59
Figure pct00287
 12-60
Figure pct00288
12-61 -I 12-62
Figure pct00289
 12-63
Figure pct00290
12-64
Figure pct00291
 12-65
Figure pct00292
 12-66
Figure pct00293
12-67
Figure pct00294
 12-68
Figure pct00295
 12-69
Figure pct00296
12-70
Figure pct00297
 12-71
Figure pct00298
 12-72
Figure pct00299
12-73
Figure pct00300
 12-74
Figure pct00301
 12-75
Figure pct00302
12-76
Figure pct00303
 12-77
Figure pct00304
 12-78
Figure pct00305
12-79
Figure pct00306
 12-80
Figure pct00307
 12-81
Figure pct00308
12-82
Figure pct00309
 12-83
Figure pct00310
 12-84
Figure pct00311
12-85
Figure pct00312
 12-86
Figure pct00313
 12-87
Figure pct00314
12-88
Figure pct00315
 12-89
Figure pct00316
 12-90
Figure pct00317
12-91
Figure pct00318
 12-92
Figure pct00319
 12-93
Figure pct00320
12-94
Figure pct00321
 12-95
Figure pct00322
 12-96
Figure pct00323
12-97 -F 12-98
Figure pct00324
 12-99
Figure pct00325
12-100
Figure pct00326
 12-101
Figure pct00327
 12-102
Figure pct00328
본 발명의 다른 예시적 화합물은 화학식 V-A, V-A1, 또는 V-A2의 구조를 가지는데, 여기서 B는, -H, -Cl, -F, 또는 CH3인 R3, 및 -H, -CH3, 또는 -CH2CH3인 R9와 함께 표 1에 기재된 잔기이다. 화학식 V-A, V-A1, 또는 V-A2의 화합물에는 R3, B, 및 R9의 임의의 조합이 포함된다.
Figure pct00329
Figure pct00330
화학식 V-A 화학식 V-A1 화학식 V-A2
특정 구체예들에서, 화학식 V-A2의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염은 하기와 같다:
Figure pct00331
.
일부 구체예들에서, R1이 -H이면, 예컨대 하기와 같은 화학식의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 된다:
Figure pct00332
.
특정 구체예들에서, q는 1이고 R2 는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에서와 같이 제공된다:
Figure pct00333
.
[00171] 특정 구체예들에서, R1이 H이고 R2가 H이면, 예컨대, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 된다:
Figure pct00334
.
특정 구체예들에서, R1은 H이고, q는 1이고 R2는 할로 (예컨대, 플루오로)이면, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 된다:
Figure pct00335
.
특정 구체예들에서, R1는 H이고, q는 1이고 R2는 메타 위치에서 할로 (예컨대, 플루오로)이면, 예컨대, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 된다:
Figure pct00336
.
화학식 VA-2의 일부 구체예들에서, R3은 할로알킬이다. 예를 들어, R3은 -CF3, -CH2F 또는 -CHF2이다.
본 발명의 또다른 예시적 화합물은 하기 화학식 V-B의 구조를 가지는데, 여기서 -H, -Cl, -F, 또는 CH3인 R3, 및, -H, -CH3, 또는 -CH2CH3인 R9와 함께, B는 표 1에 기재된 잔기이다.. 화학식 V-B의 화합물에는 R3, B, 및 R9의 임의의 조합이 포함된다.
Figure pct00337
화학식 V-B
본 발명의 일부 다른 예시적 화합물들은 화학식 VI-A의 구조를 가지는데, 여기서 -H, -Cl, -F, 또는 CH3인 R3 및, -H, -CH3, 또는 -CH2CH3인 R9과 함께 B는 표 1에 기재된 잔기이다. 화학식 VI-A의 화합물은 R3, B, 및 R9의 임의의 조합을 포함한다.
Figure pct00338
화학식 VI-A
본 발명의 또다른 예시적 화합물은 화학식 VII-A1, VII-A2, VIII-A1, VIII-A2, IX-A1, IX-A2, X-A1, X-A2, XI-A1, XI-A2, XII-A, XII-A1, XII-A2, XIII-A, XIII-A1, XIII-A2, XIV-A, XIV-A1, 또는 XIV-A2 중 하나의 구조를 가지는데 : 여기서 -H, -Cl, -F, 또는 CH3인 R3, -H, -CH3, 또는 -CH2CH3인 R9, 및 -H, -Cl, -F, 또는 -NH2인 Ra'과 함께 B는 표 1에 기재된 잔기이고, R12는 표2에 기재 바와 같다. 화학식 VII-A1, VII-A2, VIII-A1, VIII-A2, IX-A1, IX-A2, X-A1, X-A2, XI-A1, XI-A2, XII-A, XII-A1, XII-A2, XIII-A, XIII-A1, XIII-A2, XIV-A, XIV-A1, 또는 XIV-A2의 화합물은: Ra, R3, B, R9및 R12의 임의의 조합을 포함한다.
[00178] 본 발명의 추가적인 예시 화합물들에는 하기 화합물들, 또는 그의 입체이성질체 및 제약상 허용되는 염이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
.
본 명세서에 기재된 화학 물질은 본 명세서에 기재된 하나 또는 그 이상의 예시적 반응식 및/또는 당업계에 널리 공지된 기술에 따라 합성될 수 있다.
달리 상세히 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 반응들은 일반적으로 -10 ℃ 내지 200 ℃ 온도 범위의 대기압에서 수행된다. 또한, 달리 구체적으로 언급된 경우를 제외하고, 반응 시간 및 반응 조건들은 근사치인 것으로 하는데, 예컨대, 대략 대기압에서 약 -10 ℃ 내지 약 110 ℃ 온도 범위에서 약 1 내지 약 24 시간에 걸쳐 수행되며; 밤새 수행되는 반응은 평균 약 16시간의 기간이다.
용어 "용매," "유기 용매," 및 "불활성 용매" 각각은 이들과 함께 기재되는 반응 조건들하에서 용매 불활성임을 의미하며, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸에테르, 메탄올, N-메틸피롤리돈 ("NMP"), 피리딘 등이 포함된다. 달리 구체적인 언급이 없는 한, 본 명세서에 기재된 반응들에서 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이다. 달리 구체적인 언급이 없는 한, 한계 시약의 각각의 그램에 있어서, 1 cc (또는 mL)의 용매는 1 부피 당량을 구성한다.
본 명세서에 기재된 화학물질 및 중간체의 단리 및 정제는 필요한 경우, 예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 후층 크로마토그래피, 또는 이러한 절차들의 조합과 같은 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차에 의해 이루어질 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차들의 구체적인 예들은 하기 실시예들을 참조할 수 있다. 그러나, 다른 균등한 분리 또는 단리 절차들 또한 사용될 수 있다.
필요한 경우, 본 발명의 화합물들의 (R)- 및 (S)-이성질체는, 존재하는 경우, 당업자에게 공지된 방법들에 의해, 예를 들어, 결정화로 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염 또는 착화합물의 형성에 의해; 예를 들어, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체의 형성을 통해; 거울상이성질체-특이적 시약을 사용한 하나의 거울상이성질체의 선택적 반응, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원 후, 개질 및 비개질된 거울상이성질체의 분리에 의해; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어, 키랄 용매의 존재하에 또는 결합된 키랄 리간드를 가지는 실리카와 같은 키랄 지지체 상에서 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 특정 거울상이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 거울상이성질체를 다른 하나의 거울상이성질체로 비대칭 변형에 의해 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 제약상 허용되는 산과 선택적으로 접촉되어, 상응하는 산 부가 염을 형성할 수 있다.
선택적으로 치환된 출발 화합물들 및 다른 반응물들 중 대부분은 예컨대, 알드리치 케미컬 컴퍼니(Aldrich Chemical Company) (위스콘신주 밀워키)로부터 시판되거나 통상 사용되는 합성법을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 일반적으로 널리 공지된 합성법들을 적절히 조합하여 합성될 수 있다. 이러한 화학 물질들을 합성하는데 있어 유용한 기술들은 본 명세서에 기초하여, 관련 분야의 당업자들에게 자명하며 이해하기 용이하다.
본 발명의 화합물들은 당업계에 공지된 합성법을 적절히 조합하여 합성될 수 있다. 하기 논의는 본 발명의 화합물들을 제조함에 있어 사용할 수 있는 다양한 방법들의 일부를 설명하기 위해 제공되며 본 발명의 화합물을 제조함에 있어서 사용될 수 있는 반응 또는 반응 순서의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
반응식 1
Figure pct00381

반응식 1, 단계 1에 대하여, 화학식　(101)의 화합물 (여기서 X는 N 또는 CR7임)을 예를 들어, 화학식　(102)의 화합물과의 헤크 커플링(Heck coupling), 이어서 메탄올에서 산촉매화된 고리화 반응의 두 단계 공정을 통해 화학식 (103)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식　(103)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 1, 단계 2에 대하여, 화학식　(103)의 화합물을 예를 들어, 적절히 치환된 아닐린과의 반응을 통해 화학식　(104)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식　(104)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 1, 단계 3에 대하여, 화학식　(104)의 화합물을 예를 들어, 리튬 알루미늄 수소화물을 이용한 환원반응을 통해 화학식　(105)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식　(105)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 1, 단계 4에 대하여, 화학식　(105)의 화합물을 예를 들어, 티오닐 클로라이드와의 반응을 통해 화학식　(106)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식　(106)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 1, 단계 5에 대하여, 화학식　(106)의 화합물을 예를 들어, 칼륨 카르보네이트와 같은 염기를 사용하여 피라졸로피리미딘과의 알킬화반응을 통해 화학식　(107)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식　(107)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 1, 단계 6에 대하여, 화학식　(107)의 화합물을 예를 들어, 스즈끼 반응(Suzuki reaction)을 통해 화학식　(108)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식　(108)의 화합물을 단리시키고 선택적으로 정제한다.
반응식 2:
Figure pct00382

반응식 2, 단계 1에 대하여, 화학식　(201)의 화합물 (여기서 X는 N 또는 CR7임)을 산 염화물, 예를 들어, 옥살릴 클로라이드를 도입시키기에 적합한 시약을 사용하여 화학식　(202)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식　(202)의 화합물을 선택적으로 단리시킨다. 반응식 2, 단계 2에 대하여, 화학식　(202)의 화합물을 예를 들어, 아릴 아민과 반응시켜 화학식 (203)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식 (203)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 2, 단계 3에 대하여, 화학식 (203)의 화합물을 예를 들어, 적절한 비닐-스탄난을 사용하는 스틸 커플링(Stille coupling)을 통해 화학식　(204)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식　(204)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 2, 단계 4에 대하여, 화학식　(204)의 화합물을 클로로에틸 아세테이트 및 수소화 나트륨 염기와의 반응을 통해 3급 아미드인, 화학식 (205)의 화합물로 전환시킨다. 화학식 (205)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 2, 단계 5에 대하여, 화학식 (205)의 화합물을 예를 들어, 사염화오스뮴 및 과요오드화 나트륨을 사용하여 알데히드로 산화시킨다. 생성물인 화학식　(206)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 2, 단계 6에 대하여, 화학식　(206)의 화합물을 예를 들어, 에탄올에서 탄산 세슘과 같은 염기와의 알돌 반응을 통해 화학식　(104)의 화합물로 전환시킨다. 생성물인 화학식　(104)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 2, 단계 7에 대하여, 화학식　(104)의 화합물을 예를 들어, 리튬 알루미늄 수소화물과의 반응을 통해 1급 알코올로 환원시켜, 화학식 (105)의 화합물을 생성하고, 이러한 생성물을 단리시킨다. 반응식 2, 단계 8에 대하여, 화학식 (105)의 화합물을 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀과의 반응을 통해 화학식 (207)의 화합물로 전환시킨다. 화학식 (207)의 화합물을 단리시킨다. 이 화합물은 본 발명의 화합물 합성에 있어 주요한 중간체가 될 수 있다.
반응식 3:
Figure pct00383
반응식 3, 단계 9에 대하여, 화학식 (207)의 화합물 (여기서 X는 N 또는CR7임)을 반응식 2에 기재된 바와 같이 합성하고, 염기, 예를 들어, 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에서 화학식(208)의 화합물과 커플링 반응을 통해 화학식 (107)의 화합물로 전환시킨다. 화학식 (107)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 3, 단계 10에 대하여, 화학식 (107)의 화합물을 커플링 촉매 및 염기, 예를 들어, 팔라듐 아세테이트, 트리페닐포스핀 및 소듐 카르보네이트의 존재하에 예를 들어, 아릴 보론산과의 커플링 반응을 통해, 화학식 (108)의 화합물로 전환시킨다. 화학식 (108)의 화합물을 단리시킨다.
반응식 4A:
Figure pct00384

Figure pct00385
Figure pct00386
반응식 4B:
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389

일반 부류의 퓨리닐 치환된 이소퀴놀론의 합성을 설명하는 반응식 4A, 단계 1에 대하여, 요오도 에스테르 (401)을, 팔라듐 촉매, 요오드화 구리 및 트리에틸아민 (TEA)의 존재하에 화학식 (400-A)의 알킨과 반응시켜 화합물 (401)의 아릴 중심에 알킨을 커플링하여 화학식 (402)의 화합물을 생성한다. 화학식 (402)의 화합물을 선택적으로 단리시킨다. 반응식 4, 단계 2에 대하여, 화학식 (402)의 화합물을 수산화칼륨 염기로 처리하여, 카르복시산인 화학식 (403)의 화합물(반응 생성물을 산성화시킨 경우) 또는 그의 염을 얻는다. 화학식 (403)의 화합물을 선택적으로 단리시킨다. 반응식 4, 단계 3에 대하여, 화학식 (403)의 화합물을 비스 (아세토니트릴)디클로로팔라듐(II) 및 TEA로 처리하여 분자내 폐환을 실시하여, 화학식 (404)의 화합물을 생성한다. 화학식 (404)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 4, 단계 4에 대하여, 화학식 (404)의 화합물을 1급 아민과 반응시켜, 화학식 (405)의 화합물을 생성한다. 화학식 (405)의 화합물을 선택적으로 단리시킨다. 반응식 4, 단계 5에 대하여, 화학식 (405)의 화합물을 염산으로 처리하고, 질소 상의 보호기를 제거하여, 화학식 (406)의 화합물을 얻는다. 화학식 (406)의 화합물을 선택적으로 단리시킨다. 반응식 4, 단계 6에 대하여, 화학식 (406)의 화합물을 화학식 (407)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (408)의 화합물을 생성한다. 화학식 (408)의 화합물을 단리시킨다.
반응식 4B에서, 퓨리닐 치환된 이소퀴놀론의 하나의 하위집합 (여기서 R9은 메틸이고 Ra는 수소임)의 합성을, 반응식 4A에서 기재된 합성 변환물들을 사용하여 설명한다.
반응식 5:
Figure pct00390
반응식 5, 단계 1에 대하여, 요오도 에스테르 (401)를 팔라듐 커플링 촉매, 요오드화 구리, 및 TEA의 존재하에 알킨 (501)과 반응시켜, 화학식 (502)의 화합물을 얻는다. 화학식 (502)의 화합물을 선택적으로 단리시킨다. 반응식 5, 단계 2에 대하여, 화학식 (502)의 화합물을 수산화칼륨 염기로 처리하여 화학식 (503)의 화합물의 카르복실레이트 또는 유리산을 얻는다. 반응식 5, 단계 3에 대하여, 화학식 (503)의 화합물을 비스 (아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II) 및 TEA로 처리하여, 분자내 폐환을 실시하여, 화학식 (504)의 화합물이 생성된다. 화학식 (504)의 화합물을 선택적으로 단리시킨다. 반응식 5, 단계 4에 대하여, 화학식 (504)의 화합물을 1급 아민으로 처리하여 화학식 (505)의 화합물이 생성된다. 화학식 (505)의 화합물을 단리시킨다.
반응식 6A:
Figure pct00391
Figure pct00392
반응식 6B:
Figure pct00393
Figure pct00394
일반적인 부류의 퓨리닐 치환된 이소퀴놀론의 합성을 설명하는 반응식 6 A, 단계 1에 대하여, 요오도 에스테르 (401)를 팔라듐 커플링 촉매, 요오드화 구리, 및 TEA의 존재하에서 알킨 (601)과 반응시켜, 화학식 (602)의 화합물을 얻는다. 화학식 (602)의 화합물을 선택적으로 단리시킨다. 반응식 6, 단계 2에 대하여, 화학식 (602)의 화합물을 수산화칼륨 염기로 처리하여, 화학식 (603)의 화합물의 카르복실레이트 또는 유리산을 얻는다. 반응식 6, 단계 3에 대하여, 화학식 (603)의 화합물을 비스 (아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II) 및 TEA로 처리해 분자내 폐환을 실시하여, 화학식 (604)의 화합물을 생성시킨다. 화학식 (604)의 화합물을 선택적으로 단리시킨다. 반응식 6, 단계 4에 대하여, 화학식 (604)의 화합물을 1급 아민으로 처리하여, 화학식 (605)의 화합물을 생성시킨다. 화학식 (605)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 6, 단계 5에 대하여, 화학식 (605)의 화합물을 산으로 처리해 THP 보호기를 제거하여 화학식 (606)의 화합물을 얻는다. 화학식 (606)의 화합물을 단리시킨다.
반응식 6B에서, R9가 메틸이고 Ra가 수소인 퓨리닐 치환된 이소퀴놀론의 합성을, 반응식 6A에 기재된 합성 변환물들을 사용하여 설명한다.
반응식 7A:
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
반응식 7B:
Figure pct00400
화학식 I, 단계 1에서 B로 나타내어지는 위치에 알킬 아민 치환체를 포함하는 퓨리닐 또는 피라졸로피리미디닐 치환된 이소퀴놀린의 합성을 설명하는 반응식 7A에 대하여, 화학식 (701)의 화합물은, 반응식 1 또는 2의 변형을 비롯한 다양한 합성 경로, 예를 들어, 화학식 (103)의 화합물을 화학식 (104)의 화합물로 전환시키는 단계에서 벤질 아민이 사용되는 경로로 합성된다. 아민의 벤질 보호기는 표준 탈보호 화학에 의해 제거되어 화학식 (701)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 화학식 (103)의 화합물의 화학식 (701)의 화합물로의 전환의 또다른 예는 화학식 (103)의 화합물을 암모니아로 처리하여 화학식 (701)의 화합물을 생성시키는 것이다. 화학식 (701)의 화합물은 각각의 케탈, 화학식 (702)의 화합물과 같이 탈보호, 산화 및 재보호될 수 있는 많은 2-탄소 함유 합성단위체(synthons) 를 사용하여 아미드 질소를 알킬화함으로써 화학식 (702)의 화합물로 전환된다. 반응식 7, 단계 2-1에 대하여, 화학식 (702)의 화합물은 예를 들어, 에스테르 잔기를 환원성 아민화하여 변형시켜, 화학식 (703)의 화합물의 퓨리닐 잔기를 도입하거나, 또는 대안적으로, 화학식 (702)의 화합물을 알킬화시켜 퓨리닐 잔기를 도입하여 화학식 (703)의 화합물을 얻는다. 반응식 7, 단계 3-1에 대하여, 화학식 (703)의 화합물을 산으로 처리해 케탈 보호기를 제거하여 화학식 (704)의 화합물을 생성한다. 화학식 (704)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 7, 단계 4-1에 대하여, 화학식 (704)의 화합물을 아민을 이용하여 환원적 아민화시켜, 화학식 (705)의 화합물을 생성한다. 화학식 (705)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 7, 단계 2-2에 대하여, 화학식 (702)의 화합물을 반응식 2의 단계 7과 8, 반응식 3의 단계 7과 9에 의해 변형시켜, 화학식 (706)의 화합물의 피라졸로피리미딘 잔기를 도입시킨다. 화학식 (706)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 7, 단계 3-2에 대하여, 화학식 (706)의 화합물을 산으로 처리하여 케탈 보호기를 제거하여, 화학식 (707)의 화합물을 생성시킨다. 화학식 (707)의 화합물을 단리시킨다.
반응식 7, 단계 4-2에 대하여, 화학식 (707)의 화합물을 아민을 이용하여 환원적으로 아민화하여, 화학식 (708)의 화합물을 생성한다. 화학식 (708)의 화합물를 단리시킨다.
반응식 7B에서, R9가 메틸이고 Ra가 수소인 화합물들의 합성을, 반응식 7A에 기재된 단계들을 사용하여 설명한다.
반응식 8:
Figure pct00401
반응식 8, 단계 1에 대하여, 화학식 (701)의 화합물은 반응식 7에 기재된 바와 같이 또는 일반적으로 공지된 임의의 다른 화학에서와 같이 합성된다. 화학식 (701)의 화합물은 탈보호될 수 있는 여러 2-탄소 함유 합성단위체를 이용한 아미드 질소의 알킬화반응에 의해 변형되고, 화학식 (801)의 화합물에 나타나있는 바와 같은 알콕시 보호된 화학종들로 전환되는데, 화학식 (801)의 화합물은 단리될 수 있다. 반응식 8, 단계 2에 대하여, 화학식 (801)의 화합물을 반응식 7의 단계 2-1 에서 기재된 화학을 통해 전환시켜 퓨리닐 잔기를 도입하고, 이렇게 생성된 화합물을 탈보호, 활성화 및 아민과의 아민화반응에 의해 변형시켜, 단리시킬 수 있는 화학식 (802)의 화합물을 생성한다.
반응식 8, 단계 3에 대하여, 화학식 (801)의 화합물을 반응식 7의 단계 2-2 에서 기재된 화학을 통해 전환시켜 피라졸로피리미딘 잔기를 도입하고, 이렇게 생성된 화합물을 탈보호, 활성화 및 아민과의 아민화반응에 의해 변형시켜, 단리시킬 수 있는 화학식 (803)의 화합물을 생성한다.
반응식 9:
Figure pct00402
Figure pct00403
반응식 9, 단계 1에 대하여, 화학식 (901)의 화합물을 아민으로 처리하여 화학식 (902)의 화합물을 생성한다. 화학식 (902)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 9, 단계 2에 대하여, 화학식 (902)의 화합물을 인 옥시염화물로 처리하여 화학식(903)의 화합물을 생성시킨다. 화학식(903)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 9, 단계 3에 대하여, 화학식(903)의 화합물을 화학식 (904)의 아미노 퓨린과 반응시켜, 화학식 (905)의 화합물을 얻는다. 화학식 (905)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 9, 단계 4에 대하여, 화학식 (905)의 화합물을 염산으로 처리해 퓨린 잔기 상의 질소에서 보호기를 제거하여, 화학식 (906)의 화합물을 생성한다. 화학식 (906)의 화합물을 단리시킨다.
반응식 10:
Figure pct00404
반응식 10, 단계 1에 대하여, 화학식 (1001)의 화합물을, 예를 들어 헤크 반응 및 후속 고리화 반응을 이용하여 비닐위치 에스테르 (1002)로 처리하여, 화학식 (1003)의 화합물을 생성한다. 화학식 (1003)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 10, 단계 2에 대하여, 화학식 (1003)의 화합물을 4- 아미노 N-Boc 피페리딘과 반응시켜, 화학식 (1004)의 화합물을 생성한다. 화학식 (1004)의 화합물을 단리시킨다. 화학식 (1004)의 화합물은 본 발명의 화합물들의 합성에 있어 중간체로 사용될 수 있다.
반응식 11:
Figure pct00405
반응식 11, 단계 1에 대하여, 화학식 (1101)의 화합물을 요오드화 구리 및 탄소 촉매 상의 팔라듐의 존재하에, 예를 들어, 화학식 (1102)의 알키닐 알코올로 처리하여, 화학식 (1103)의 화합물을 생성한다. 화학식 (1103)의 화합물을 단리시킨다. 반응식 11, 단계 1에 대하여, 화학식 (1102)의 화합물을 4- 아미노 N-Boc 피페리딘과 반응시켜, 화학식 (1103)의 화합물을 생성한다. 화학식 (1103)의 화합물을 단리시킨다. 화학식 (1103)의 화합물은 본 발명의 화합물들의 합성에 있어 중간체로 사용될 수 있다.
반응식 12:
Figure pct00406
화학식 I의 화합물들의 합성을 위한 또다른 접근법은 반응식 12에 설명되어 있다. 단계 1에서, 화학식 (1201)의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 같은 염소화제로 처리하여, 화학식 (1202)의 산 염화물을 생성한다. 단계 2에서, 화학식 (1202)의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 R'NH2의 화합물과 반응시켜, 화학식 (1203)의 화합물을 생성한다. 일부 구체예들에서, 화합물 (1201)의 전환을 위해 사용되는 염소화제는 티오닐 클로라이드, 예를 들어 톨루엔에 용해시킨 티오닐 클로라이드이다. 티오닐 클로라이드가 사용되는 경우, 단계 1 및 2는 조합되어, 1용기 반응(one-pot reaction)을 형성할 수 있다. 단계 3에서, 화학식 (1203)의 화합물을 n-부틸리튬으로 처리한 후 디에틸 옥살레이트와 같은 디알킬 옥살레이트와 반응시켜 화학식 (1204)의 화합물을 생성한다. 단계 4에서, 화학식 (1204)의 화합물을 산성 용액, 예를 들어, 메탄올에 용해시킨 염산에서 환류시켜, 화학식 (1205)의 화합물을 생성한다. 단계 5에서, 화학식 (1205)의 화합물을 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 환원제로 처리하여, 화학식 (1206)의 화합물을 생성한다. 단계 6에서, 화학식 (1206)의 화합물을 아세토니트릴에 용해시킨 디메틸포름아미드의 존재하에서 삼브롬화인과 같은 브롬화제로 처리하여, 화학식 (1207)의 브로모 화합물을 생성한다. 단계 7에서, 화학식 (1207)의 화합물을 디메틸포름아미드에 용해시킨 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 헤테로아릴 화합물, 예를 들어 3-요오도 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민과 반응시켜, 화학식 (1208)의 화합물을 생성한다.
반응식 13:
Figure pct00407
Figure pct00408

반응식 13에서, XY 연결기를 보유하는 화학식 I의 화합물들을 합성하기 위한 접근법이 기재되어 있는데, 여기서 X는 우세하게 또는 유일하게 (S)- C(CH3)H-이고 Y는 -NH-이다. Wd는 퓨리닐, 피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 또는 피라졸로피리미디닐을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴이다. 반응식 13의 단계 1에 대하여, 화학식 (1301)의 화합물 (S-이성질체)을 트리에틸아민의 존재하에서 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI)를 사용하여 N, O-디메틸하이드록실아민에 커플링시켜, 화학식(1302)의 화합물을 생성한다. 단계 2에서, 반응식 12에 기재된 바와 같이 합성될 수 있는 화학식 (1203)의 화합물을 -78℃에서 아르곤대기하에 헥사메틸포스포아미드 및 THF에 용해시킨 n-부틸리튬을 사용하여 탈수소화시킨다. 화학식(1302)의 화합물을 첨가하고 반응 혼합물을 -50℃로 따뜻해지게 한 후, 물을 첨가하여 퀀칭시키고, 화학식 (1303)의 화합물을 단리시킨다. 일부 구체예들에서, 2가음이온에 첨가하기 전 화합물iPrMgCl과 같은 약한 친핵성 유기마그네슘 화학종들(weakly nucleophilic organomagnesium species)을 사용하여 화합물 (1302)의 마그네슘 음이온을 생성할 수 있다. 단계 3에서 화학식 (1303)의 화합물을 환류하에 메탄올에 용해시킨 염산으로 처리한 후, 반응 혼합물을 소듐 카르보네이트 용액을 첨가하여 약 7-약 8의 pH로 염기화시켜, 화학식 (1304)의 화합물을 생성한다. 선행하는 반응 단계들의 결과 화학식 (1304)의 화합물은 부분적으로 에피머화(epimerize)될 수 있다. 화학식 (1304)의 화합물을 메탄올에 용해시키고 D-타르타르산을 첨가하여 타르타르산 염을 제조하여 고 광학순도의 화합물(1304)을 단리시킬 수 있다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 16시간 교반하여, 거울상이성질체 순도가 90% 이상의 (S)-이성질체인 화학식 (1304)의 화합물의 염을 단리시킬 수 있다. 다음 합성 단계에 사용하기 전에 화학식 (1304)의 화합물의 유리 아민을 재생성시킨다. 실질적으로 (S)-거울상이성질체인 화학식 (1304)의 화합물을 디이소프로필에틸아민 또는 암모니아와 같은 염기의 존재하에서 화학식 (1305)의 화합물인 클로로 치환된 헤테로아릴 Wd [ 6-클로로- 9(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린, 2, 4, 5,-트리클로로피리미딘, 4-클로로-7H-피롤로[2, 3-d]프리미딘, 및 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님]에 커플링시켜, 화학식 (1306)의 화합물을 생성하며, 여기서 화학식 (1306)의 화합물은 (S)-이성질체이다.
R 3 -할로 유사체, 예컨대 클로로 치환된 이소퀴놀론 유사체의 합성. 동일한 반응식 13이 다음 화학식을 가지는 화합물의 생성에 이용되며:
Figure pct00409
, 여기서 R3는 클로로이다.
본 명세서에 개시된 화합물들은 본 명세서에 개시된 반응식, 이의 변형식 또는 당업계에 공지된 다른 합성법들을 사용하여 합성될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 개시된 하나 또는 그 이상의 기능적 특성들을 나타낸다. 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 대상 화합물들은 특이적으로 PI3 키나제에 결합한다. 일부 구체예들에서, p110α, p110β, p110γ 또는 p110δ에 대한 대상 화합물의 IC50은 약 1 uM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5nM 미만, 약 100pM 미만, 또는 약 50 pM 미만이다.
일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 대상 화합물들은 시험관내 키나제 분석에서 측정된 바와 같이, 유형 I 또는 클래스 I 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3-키나제)의 하나 또는 그 이상의 구성원을 약 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM 또는 1 pM, 또는 그 미만의 IC50 값으로 선택적으로 억제할 수 있다.
추가적으로, 탄소 X에 대하여 (S)-거울상이성질체성 배열을 가지는 화학식의 화합물은 탄소 X에 대하여 (R)-거울상이성질체성 배열을 가지는 상응하는 화합물에 비해 하나 또는 그 이상의 표적 PI3-키나제에 대한 보다 큰 효능을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 탄소 X에 대하여 (S)-거울상이성질체성 배열을 가지는 본 발명의 화합물은 (R)-배열을 가지는 상응하는 화합물의 PI3-키나제 IC50 값보다 1, 2, 3 또는 4자릿수 더 작은 PI3-키나제 IC50 값을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 화합물은 (S)-배열의 화학식 V-A2 의 화합물인데, 이러한 화합물은 (R)-배열을 가지는 상응하는 화합물의 PI3-키나제 IC50 값 보다 1, 2, 3 또는 4 자릿수 더 작은 PI3-키나제 IC50 값을 가진다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 탄소 X에 대하여 (S)-배열의 화학식 V-A2의 화합물인데, 이러한 화합물은 (R)-배열을 가지는 상응하는 화합물의 PI3-키나제 IC50 값보다 4 자릿수 더 작은 PI3-키나제 IC50 값을 가진다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 화합물은 R3가 C1-C3 알킬이고 B는 페닐인 화학식 V-A2의 화합물인데, 이 화합물은 탄소 X에 대하여 (S)-배열이며 (R)-배열을 가지는 상응하는 화합물의 PI3-키나제 IC50 값 보다 3 자릿수 이상 작은 PI3-키나제 IC50 값을 가진다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 화합물은 R3가 할로이고 B는 페닐인 화학식 V-A2의 화합물인데, 이 화합물은 탄소 X에 대하여 (S)-배열이고 (R)-배열을 가지는 상응하는 화합물의 PI3-키나제 IC50 값보다 3 자릿수 이상 더 작은 PI3-키나제 IC50 값을 가진다. 또한 다른 구체예들에서, 본 발명의 화합물은 R3가 C1-C3 알킬이고 B는 시클로알킬인 화학식 V-A2의 화합물인데, 이 화합물은 탄소 X에 대하여 (S)-배열이고, (R)-배열을 가지는 상응하는 화합물의 PI3-키나제 IC50 값 보다 3 자릿수 더 작은 PI3-키나제 IC50을 가진다.
일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 대상 화합물은 PI3-키나제 α, PI3-키나제 β, PI3-키나제 γ, 및 PI3-키나제 δ로 이루어진 유형 I 또는 클래스 I 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3-키나제)의 하나 또는 둘의 구성원을 선택적으로 억제할 수 있다. 일부 양상에서, 일부 대상 화합물은 PI3-키나제 δ를 모든 다른 유형 I PI3-키나제에 비해 선택적으로 억제한다. 다른 양상에서, 일부 대상 화합물은 PI3-키나제 δ 및 PI3-키나제 γ를 유형 I PI3-키나제의 나머지 유형에 비해 선택적으로 억제한다. 또한 다른 양상들에서, 일부 대상 화합물들은 PI3-키나제 α 및 PI3-키나제 β를 유형 I PI3-키나제의 나머지 유형에 비해 선택적으로 억제한다. 또한 일부 다른 양상들에서, 일부 대상 화합물들은 PI3-키나제 δ 및 PI3-키나제 α 를 유형 I PI3-키나제의 나머지 유형에 비해 선택적으로 억제한다. 또한 일부 다른 양상들에서, 일부 대상 화합물들은 PI3-키나제 δ 및 PI3-키나제 β를 유형 I PI3-키나제의 나머지 유형에 비해 선택적으로 억제하거나, PI3-키나제 δ 및 PI3-키나제 α를 유형 I PI3-키나제의 나머지 유형에 비해 선택적으로 억제하거나, PI3-키나제 α 및 PI3-키나제 γ를 유형 I PI3-키나제의 나머지 유형에 비해 선택적으로 억제하거나, 또는 PI3-키나제 γ및 PI3-키나제 β를 유형 I PI3-키나제의 나머지 유형에 비해 선택적으로 억제한다.
일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 대상 화합물들은 PI3-키나제 δ 및 PI3-나제 γ를 유형 I PI3-키나제의 나머지 유형에 비해 선택적으로 억제한다. 일부 양상들에서, 본 발명의 화합물은 PI3-키나제 γ에 관한 IC50보다 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 또는 5배 미만 더 작은 PI3-키나제 δ에 관한 IC50을 나타낸다. 다른 양상들에서, 본 발명의 화합물은 PI3-키나제 γ에 관한 IC50보다 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 또는 5배 미만 더 큰 PI3-키나제 δ에 관한 IC50을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 화합물은 PI3-키나제 γ에 관한 IC50보다 10배 미만 더 작은 PI3-키나제 δ에 관한 IC50을 나타낸다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 화합물은 PI3-키나제 γ에 관한 IC50보다 10배 미만 더 큰 PI3-키나제 δ에 관한 IC50을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 PI3-키나제 γ에 관한 IC50 보다 5배 미만 더 크거나 작은 PI3-키나제 δ에 관한 IC50을 나타낸다. 일부 양상들에서, 대상 화합물은 PI3-키나제 γ에 관한 IC50보다 20, 10, 5, 또는 2배 미만 더 작은 PI3-키나제 δ에 관한 IC50을 가진다. 예를 들어, 대상 화합물은 PI3-키나제 γ에 관한 IC50보다 5배 미만 더 작은 PI3-키나제 δ에 관한 IC50을 가진다.
또한 또다른 양상에서, 유형 I PI3-키나제의 하나 또는 그 이상의 구성원을 선택적으로 억제하는 억제제, 또는 하나 또는 그 이상의 유형 I PI3-키나제 매개된 신호전달 경로를 선택적으로 억제하는 억제제는, 다르게는 주어진 유형 I PI3-키나제에 대하여, 나머지 다른 유형 I PI3-키나제에 대한 억제제의 IC50보다 10-배 이상, 20-배 이상, 50-배 이상, 100-배 이상, 1000-배 이상, 10,100-배 이상, 또는 그 미만의 50% 억제 농도(IC50)를 나타내는 화합물을 말하는 것으로 이해될 수 있다.
일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 대상 화합물들은 30 nM보다 더 큰 IC50 값으로 p110 α, p110β, DNAPK 또는 mTor를 억제하고, 1 μM 보다 작은 IC50 값으로 p110δ및/또는 p110 γ를 억제한다. 일부 구체예들에서, 화합물은 추가적으로 p110 α, p110 β, DNAPK 및/또는 mTor에 비하여 적어도 3, 10, 100, 1000배 또는 그 이상 만큼 p110 δ 및/또는 p110 γ 의 선택적 억제를 보여준다. 예를 들어, 대상 화합물은 p110 α, p110 β, DNAPK 및/또는 mTor에 비해 적어도 3배만큼 p110 δ 또는p110 γ의 선택적 억제를 보여준다. p110 α, p110 β, DNAPK 및/또는 mTor에 비해 적어도 3배만큼의 p110 δ 또는 p110 γ의 선택적 억제를 보여주는 예시적인 화합물들에는 표 4의 화합물328, 329, 330, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 352, 354, 357 및 361이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
제약상 조성물
본 발명은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함하는 제약상 조성물을 제공한다.
일부 구체예들에서, 본 발명은 포유동물에서의 바람직하지 않거나, 과활성이거나, 해롭거나 유해한 면역 반응에 관계된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약상 조성물을 제공한다. 이러한 바람직하지 않은 면역 반응은 예컨대, 천식, 기종, 기관지염, 건선, 알레르기, 아나필락시스, 자가면역성 질환, 류마티스 관절염, 이식편대 숙주 질환, 및 홍반성 루푸스와 관련되거나 초래할 수 있다. 본 발명의 제약상 조성물은 폐엽, 흉막강, 기관지, 기관, 상기도, 또는 호흡을 위한 신경 및 근육에 영향을 미치는 질환을 포함하는 (이에 제한되는 것은 아님) 그 외 다른 호흡성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 발명은 암, 예컨대, 급성 골수성 백혈병, 흉선, 뇌, 폐, 편평상피 세포, 피부, 눈, 망막모세포종, 안구흑색종, 구강 및 구인두, 방광, 위(gastric, stomach), 췌장, 방광, 유방, 자궁경부, 머리, 목, 신장(콩팥, kidney), 간, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상선, CNS, PNS, AIDS-관련 (예컨대 림프종 및 카포시 육종) 또는 바이러스-유발 암을 포함한(이에 제한되는 것은 아님) 과증식성 장애와 같은 장애의 치료를 위한 제약상 조성물을 제공한다. 일부 구체예들에서, 상기 제약상 조성물은 피부의 양성 증식증 (예컨대, 건선), 재협착, 또는 전립선 (예컨대, 양성 전립선 비대증 (BPH))과 같은 비-암성 과증식성 장애의 치료를 위한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에서 간 질환 (당뇨병 포함), 췌장염 또는 신장 질환 (증식성 사구체신염 및 당뇨병-유도성 신장 질환 포함) 또는 통증의 치료를 위한 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 배반포 착상을 방지하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 종양 혈관신생, 만성 염증성 질환, 예컨대, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아테롬성 동맥경화증, 피부 질환, 예컨대 건선, 습진, 및 피부경화증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 노인성 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피양 암으로 나타날 수 있는 포유동물에서의 혈관형성 또는 혈관신생에 관련된 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다.
대상이 되는 제약상 조성물은 전형적으로 활성 성분으로서의 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 이들의 유도체를 제공하기 위하여 제형화된다. 필요한 경우, 제약상 조성물은 제약상 허용되는 염 및/또는 이들의 배위 착화합물, 및 하나 또는 그 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 (불활성 고체 희석제 및 충전재를 포함), 희석제 (멸균 수용액 및 다양한 유기 용매 포함), 투과 촉진제, 가용화제 및 아쥬번트를 함유한다.
대상이 되는 제약상 조성물은 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 다른 제제들과 조합하여 투여될 수 있는데, 이러한 제제들 또한 통상적으로 제약상 조성물의 형태로 투여된다. 필요한 경우, 대상이 되는 화합물들 및 그외 다른 제제들을 혼합하여 하나의 제제로 만들거나, 또는 두 개의 성분들을 별개의 제제들로 제제화하여 이들을 개별적으로 또는 동시에 조합하여 사용할 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 제약상 조성물에서 제공되는 하나 또는 그 이상의 화합물들의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% 미만의 w/w, w/v 또는 v/v이다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물들의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% 이상의 w/w, w/v, 또는 v/v이다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물들의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40 %, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% 범위의 w/w, w/v 또는 v/v. v/v이다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물들의 농도는 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 대략 0.1% 내지 대략 0.9% 범위의 w/w, w/v 또는 v/v이다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g 이하이다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물들의 양은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 10 g 이상이다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물들의 양은 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, 또는 1-3 g 범위이다.
본 발명에 따른 화합물들은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효하다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에 있어서, 사용될 수 있는 투여량의 예는 하루 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg 및 5 내지 40 mg 의 투여량이다. 예시적인 투여량은 하루 10 내지 30 mg이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료될 개체, 치료될 개체의 체중, 및 담당 의사의 선호도 및 경험에 따라 달라진다.
비-제한적인 예시적 제약상 조성물 및 이들의 제조 방법이 하기 설명된다.
경구 투여를 위한 제약상 조성물 일부 구체예들에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 경구 투여에 적합한 제약상 부형제를 함유하는 경구 투여를 위한 제약상 조성물을 제공한다.
일부 구체예들에서, 본 발명은 다음을 함유하는 경구 투여를 위한 제약상 고체 조성물을 제공한다: (i) 본 발명의 유효량의 화합물; 선택적으로 (ii) 유효량의 제 2 제제; 및 (iii) 경구 투여에 적합한 제약상 부형제. 일부 구체예들에서, 또다른 조성물은 (iv) 유효량의 제 3 제제를 추가로 함유한다.
일부 구체예들에서, 제약상 조성물은 경구적 소비에 적합한 제약상 액체 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 제약상 조성물은 각각 예정된 양의 활성 성분을 분말 또는 과립, 용액, 또는 수성 또는 비수성 액체에서의 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼으로 함유하는 분리된 투여 형태, 예를 들어, 캡슐, 카세제, 또는 정제, 또는 액체 또는 에어로졸 스프레이로 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 약학 방법들로 제조될 수 있으나, 모든 방법들에는 하나 또는 그 이상의 필요 성분들을 구성하는 담체와 활성 성분을 조합하는 단계가 포함된다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하게 그리고 조밀하게 부가혼합한 후, 필요한 경우, 생성물을 원하는 외형으로 성형함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부속 성분들과 함께 압축 또는 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 같은 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 부형제와 선택적으로 혼합된, 자유-유동 형태, 예를 들어, 분말 또는 과립 형태의 활성 성분을 적합한 기기에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기기에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 활성 성분을 포함하는 무수 제약상 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함하는데, 왜냐하면 물은 일부 화합물들의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문이다. 예를 들어, 제약 분야에서 물은 시간에 따른 제제의 안정성 또는 저장 수명과 같은 특성들을 결정하기 위해 장기 저장을 모의하기 위한 수단으로서 첨가될 수 있다(예컨대, 5%). 본 발명의 무수 제약상 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분들 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 제조, 포장 및/또는 저장하는 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적으로 접촉되는 것이 예상되는 경우 락토오스를 함유하는 본 발명의 제약상 조성물 및 투여 형태들은 무수로 제조될 수 있다. 무수 제약상 조성물은 그 무수성이 유지되도록 제조되고 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물들은 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질들을 사용하여 이들이 적합한 공인된 키트에 포함될 수 있도록 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예에는 밀봉 호일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 블리스터 팩, 및 스트립 팩이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
활성 성분은 통상적인 제약학적 혼합 기술에 따라 제약상 담체와의 조밀한 부가혼합물로 배합될 수 있다. 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 널리 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여형태를 위한 조성물을 제조함에 있어서, 경구 액체 제형 (예를 들어, 현탁액, 용액 및 일릭셔스) 또는 에어로졸의 경우, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제 등과 같은 임의의 통상적인 제약상 배지가 담체로서 사용되거나; 락토오스를 사용하지 않는 일부 구체예들에서 경구 고체 제형의 경우 전분, 당, 미세-결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제와 같은 담체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 고체 경구 제제에 있어서 적합한 담체에는 분말, 캡슐, 및 정제가 포함된다. 필요한 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅될 수 있다.
제약상 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제에는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 소듐 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로스 및 이의 유도체 (예컨대, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 전호화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 개시된 제약상 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 충전재의 예에는 활석, 탄산 칼슘 (예컨대, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
붕해제는 본 발명의 조성물에서 수성 환경에 노출될 경우 붕해하는 정제를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제는 용기에서 붕해할 수 있는 정제를 생성할 수 있다. 너무 적은 붕해제는 붕해가 일어나기에 불충분할 수 있으며 그에 따라 투여 형태로부터 활성 성분의 방출 속도 및 방출 정도를 변화시킬 수 있다. 그러므로, 본 발명에 개시된 화합물들의 투여 형태를 형성하기 위하여 너무 많지도 너무 적지도 않아서 활성 성분의 방출을 유해하게 변화시키지 않는 충분한 양의 붕해제가 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 당업자는 이를 용이하게 식별할 수 있다. 제약상 조성물에서 약 0.5 내지 약 15 중량 백분율의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량 백분율의 붕해제가 사용될 수 있다. 본 발명의 제약상 조성물 및 투여 형태들을 형성하기 위해 사용될 수 있는 붕해제에는 한천-한천, 알긴산, 탄산 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 그 외 다른 전분, 전호화 전분, 그 외 다른 전분, 점토, 그 외 다른 알긴, 그 외 다른 셀룰로스, 검 또는 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제약상 조성물 및 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 윤활제에는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 그 외 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 활석, 수소첨가 식물성유 (예컨대, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 스테아린산 아연, 에틸 올레이트, 에틸아우레이트, 한천, 또는 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추가 윤활제에는 예를 들어, 실로이드 실리카 겔(syloid silica gel), 합성 실리카의 응집 에어로졸, 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 윤활제는 제약상 조성물의 약 1 중량 백분율 미만의 양으로 선택적으로 첨가될 수 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 그 안의 필수 활성 성분을 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합과 같은 희석제와 함께 다양한 감미제 또는 향미제, 색소 또는 염료, 그리고, 필요한 경우, 유화제 및/또는 현탁제와 조합할 수 있다.
정제는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 보다 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하도록 하기 위해 공지 기술로 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형물은 또한 경질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있는데, 여기서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합되고, 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 경우 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다.
본 발명의 제약상 조성물 및 투여 형태들을 형성하기 위해 사용될 수 있는 계면활성제에는 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제, 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 즉, 친수성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있거나, 친유성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있거나, 또는 하나 이상의 친수성 계면활성제 및 하나 이상의 친유성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있다.
적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 10 이상의 HLB 값을 가질 수 있는 반면, 적합한 친유성 계면활성제는 일반적으로 약 10 이하의 HLB 값을 가질 수 있다. 비-이온성 양쪽성 화합물의 상대적 친수성 및 소수성을 특징짓기 위해 사용되는 실험 변수는 친수성-친유성 균형 ("HLB" 값)이다. 보다 낮은 HLB 값의 계면활성제는 보다 친유성 또는 소수성이어서 오일 중에서의 용해도가 더 큰 반면, 보다 높은 HLB 값의 계면활성제는 보다 친수성이어서 수용액에서의 용해도가 더 크다. 친수성 계면활성제는 일반적으로 약 10 보다 큰 HLB 값을 가지는 화합물, HLB 등급이 일반적으로 적용될 수 없는 음이온성, 양이온성 또는 쯔비터이온성 화합물인 것으로 생각된다. 유사하게, 친유성 (즉, 소수성) 계면활성제는 약 10 이하의 HLB 값을 가지는 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 공업용, 제약 및 화장품용 에멀젼을 제형화하기 위해 일반적으로 사용되는 일반적인 지침에 불과하다.
친수성 계면활성제는 이온성 또는 비-이온성일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제에는 알킬암모늄 염; 푸시드산 염; 아미노산의 지방산 유도체, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 글리세리드 유도체; 레시틴 및 수소첨가 레시틴; 리솔레시틴 및 수소첨가 리솔레시틴; 인지질 및 이의 유도체; 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도큐세이트; 아실악틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
전술한 군 중에서, 이온성 계면활성제에는, 예를 들어: 레시틴, 리솔레시틴, 인지질, 리소인지질 및 이들의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도큐세이트; 아실악틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물이 포함된다.
이온성 계면활성제는 레시틴, 리솔레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 젖산(lactylic) 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐화 모노글리세리드, 모노/디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/디글리세리드의 시트르산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레이트, 리시놀레이트, 리놀레이트, 리놀리네이트, 스테아레이트, 라우릴 설페이트, 테라세실 설페이트(teracecyl sulfate), 도큐세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 이들의 염 및 이들의 혼합물의 이온화된 형태일 수 있다.
친수성 비-이온성 계면활성제에는 알킬글루코시드; 알킬말토시드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 마크로골글리세리드; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르와 같은 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀과 같은 폴리옥시알킬렌 알킬페놀; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르와 같은 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르과 같은 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르; 글리세리드, 식물성유, 수소첨가 식물성유, 지방산, 및 스테롤로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원과의 폴리올의 친수성 에스테르교환 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 이들의 유도체, 및 이들의 유사체; 폴리옥시에틸화 비타민 및 이들의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 이들의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르 및, 트리글리세리드, 식물성유, 및 수소첨가 식물성유로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원과의 폴리올의 친수성 에스테르교환 생성물이 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 또는 당류(saccharide)일 수 있다.
그 외 다른 친수성-비-이온성 계면활성제에는 PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올레이트, PEG-15 올레이트, PEG-20 올레이트, PEG-20 디올레이트, PEG-32 올레이트, PEG-200 올레이트, PEG-400 올레이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올레이트, PEG-32 디올레이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레이트, PEG-30 글리세릴 올레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜핵유, PEG-50 수소첨가 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 수소첨가 피마자유, PEG-60 수소첨가 피마자유, PEG-60 옥수수유, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 식물 스테롤, PEG-30 대두 스테롤, PEG-20 트리올레이트, PEG-40 소르비탄 올레이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 숙시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10올레이트, 트윈(Tween) 40, 트윈 60, 슈크로스 모노스테아레이트, 슈크로스 모노라우레이트, 슈크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 계열, PEG 15-100 옥틸 페놀 계열, 및 폴록사머가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
적합한 친유성 계면활성제에는 단지 예로서: 지방 알콜; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알콜 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 당 에스테르; 당 에테르; 모노- 및 디-글리세리드의 락트산 유도체; 글리세리드, 식물성유, 수소첨가 식물성유, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원과 폴리올의 소수성 에스테르교환 생성물; 유용성(oil-soluble) 비타민/비타민 유도체; 및 이들의 혼합물이 포함된다. 상기 군에서, 바람직한 친유성 계면활성제에는 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물이 포함되며, 또는 바람직한 친유성 계면활성제는 식물성유, 수소첨가 식물성유, 및 트리글리세리드로 이루어진 군의 하나 이상의 구성원과 폴리올의 소수성 에스테르교환 생성물이다.
한 구체예에서, 조성물은 본 발명의 화합물을 우수하게 가용화 및/또는 용해시킬 수 있게 하고 본 발명의 화합물의 침전을 최소화하기 위한 가용화제를 포함할 수 있다. 이러한 가용화제는 비-경구으로 사용하기 위한 조성물, 예컨대, 주사용 조성물에 있어서 특히 중요할 수 있다. 가용화제는 또한 친수성 약물 및/또는 그 외 다른 성분들, 예컨대 계면활성제의 용해도를 증가시키거나, 또는 조성물을 안정하거나 균일한 용액 또는 분산물로 유지시키기 위해 첨가될 수 있다.
적합한 가용화제의 예에는 하기가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다: 알코올 및 폴리올, 예컨대, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 이들의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 그 외 다른 셀룰로스 유도체, 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체; 약 200 내지 약 6000의 평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라하이드로퍼퓨릴 알콜 PEG 에테르 (글리코퓨롤) 또는 메톡시 PEG ; 아미드 및 그 외 다른 질소-함유 화합물, 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, .엡실론.-카프롤락탐, N-알킬피롤리돈, N-하이드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프롤락탐, 디메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르, 예컨대, 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, ε-카프롤락톤 및 이의 이성질체, δ-발레로락톤 및 이의 이성질체, β-부티로락톤 및 이의 이성질체; 및 당업계에 공지된 그 외 다른 가용화제, 예컨대, 디메틸아세트아미드, 디메틸 이소소르비드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 물.
가용화제의 혼합물 또한 사용될 수 있다. 예에는 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 시클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코퓨롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜, 및 디메틸 이소소르비드가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히 바람직한 가용화제에는 소르비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알콜, PEG-400, 글리코퓨롤 및 프로필렌 글리콜이 포함된다.
포함될 수 있는 가용화제의 양은 특별한 제한이 없다. 주어진 가용화의 양은 생물허용량으로 제한될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 상황에서, 예를 들어 약물의 농도를 최대화하기 위해서 생물허용량을 훨씬 초과하는 양의 가용화제를 포함시키는 것이 이로울 수 있는데, 과량의 가용화제는 환자에게 조성물을 제공하기 전에 통상의 기술, 예컨대, 증류 또는 증발을 사용하여 제거시킨다. 그러므로, 존재하는 경우, 가용화제는 약물과 그 외 다른 부형제들의 조합된 중량에 기초하여, 중량으로10%, 25%, 50%, 100%, 또는 최대 약 200%의 중량비로 존재할 수 있다. 필요한 경우, 매우 적은 양의 가용화제, 예컨대 5%, 2%, 1% 또는 훨씬 더 적은 가용화제가 사용될 수도 있다. 전형적으로, 가용화제는 중량으로 약 1% 내지 약 100%, 더욱 전형적으로 약 5% 내지 약 25%의 양으로 존재할 수 있다.
조성물은 또한 하나 또는 그 이상의 제약상 허용되는 첨가제 및 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제에는, 제한없이, 점착 감소제, 소포제, 완충제, 중합체, 항산화제, 방부제, 킬레이트제, 점도조절제, 장력조절제, 향미료, 착색제, 방향제, 불투명화제, 현탁제, 결합제, 충전재, 가소제, 윤활제, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
또한, 가공을 용이하게 하거나, 안정성을 향상시키거나, 또는 그 외 다른 이유들을 위해 산 또는 염기를 조성물에 혼입시킬 수 있다. 제약상 허용되는 염기의 예에는 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화 암모늄, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화 알루미늄, 탄산 칼슘, 수산화 마그네슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 합성 히드로칼시트, 마그네슘 알루미늄 수산화물, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 (TRIS) 등이 포함된다. 또한 제약상 허용되는 산, 예컨대, 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노설폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등의 염인 염기들이 적합하다. 소듐 포스페이트, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 및 소듐 디하이드로젠 포스페이트와 같은 다양성자산의 염 또한 사용될 수 있다. 염기가 염인 경우, 양이온은 임의의 편리한 그리고 제약상 허용되는 양이온, 예컨대, 암모늄, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등이 될 수 있다. 예에는 소듐, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
적합한 산은 제약상 허용되는 유기 또는 무기산이다. 적합한 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등이 포함된다. 적합한 유기산의 예에는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노설폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등이 포함된다.
주사용 제약상 조성물. 일부 구체예들에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 주사용으로 적합한 제약상 부형제를 함유하는 주사용 제약상 조성물을 제공한다. 조성물에 존재하는 제제의 성분 및 양은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
주사로 투여하기 위해 본 발명의 신규한 조성물을 혼입시킬 수 있는 형태에는 참깨유, 옥수수유, 면실유, 또는 땅콩유, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 및 유사 제약상 비히클을 보유한 수성 또는 유성 현탁액 또는 에멀젼이 포함된다.
식염수 중의 수용액도 또한 주사용으로 편리하게 사용될 수 있다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이들의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물성유도 또한 사용될 수 있다. 적절한 유동성은, 계면활성제를 사용함으로써 그리고 분산물의 경우 필요한 입경을 유지하기 위해 레시틴과 같은 코팅을 사용함으로써 유지시킬 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등으로 방지할 수 있다.
주사가능한 멸균 용액은 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분들과 함께 본 발명의 화합물을 필요량으로 적절한 용매에 혼입시킨 후, 여과 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산물은 염기성 분산 매질 및 상기 열거한 그 외 다른 필요 성분들을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균 활성 성분들을 혼입시켜 제조된다. 주사가능한 멸균 용액을 제조하기 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 특정 제조 방법들은 진공-건조 및 동결-건조 기술이며, 이러한 기술들은 사전에 멸균-여과된 해당 용액으로부터 얻은 임의의 추가적인 바람직한 성분에 활성 성분을 더한 분말을 산출한다.
국소 (예컨대, 경피 ) 전달을 위한 제약상 조성물. 일부 구체예들에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 경피 전달용 제약상 부형제를 함유하는, 경피 전달을 위한 제약상 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 국부 또는 국소 투여에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태, 예컨대, 겔, 수용성 젤리, 크림, 로션, 현탁액, 폼(foams), 분말, 슬러리, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌제, 스프레이, 에멀젼, 식염수 용액, 디메틸설폭사이드 (DMSO)-계 용액에서의 제형으로 제형화될 수 있다. 일반적으로, 보다 높은 밀도의 담체는 활성 성분에 장기간 노출되는 영역을 제공할 수 있다. 이와 반대로, 용액 제형은 선택된 영역에 대하여 활성 성분의 보다 즉각적인 노출을 제공할 수 있다.
제약상 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는데, 이들은 피부의 각질층 투과 장벽을 가로질러 치료 분자들의 침투를 증가시키거나 치료 분자들의 전달을 보조하는 화합물이다. 국소 제형 분야에서의 당업자에게 공지된, 침투를 향상시키는 다수의 분자들이 존재한다. 이러한 담체 및 부형제의 예에는 습윤제 (예컨대, 우레아), 글리콜 (예컨대, 프로필렌 글리콜), 알콜 (예컨대, 에탄올), 지방산 (예컨대, 올레산), 계면활성제 (예컨대, 이소프로필 미리스테이트 및 소듐 라우릴 설페이트), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 설폭사이드, 테르펜 (예컨대, 멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알칸올, 물, 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 폴리머, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 또다른 예시적인 제형은 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치들은 또다른 제제와 함께 또는 제제 없이, 조절된 양의 본 발명의 화합물의 연속적 또는 단속적으로 주입하기 위해 사용될 수 있다.
제약상 제제의 전달을 위한 경피 패치의 제작 및 사용은 해당 분야에 널리 공지되어있다. 예컨대, 미국 특허 제 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139호를 보라. 이러한 패치들은 제약상 제제의 연속적, 박동성 또는 필요시 전달을 위하여 제작될 수 있다.
흡입용 제약상 조성물. 흡입 또는 통기를 위한 조성물에는 제약상 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물에서의 현탁액 및 용액, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위한 구강 또는 비강 호흡 경로로 투여된다. 바람직한 제약상 허용되는 용매중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무화될 수 있다. 분무화된 용액은 분무화 장치로부터 직접 흡입될 수 있고, 또는 분무화 장치가 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 상기 제형을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 바람직하게는 구강으로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
그 외 다른 제약상 조성물. 제약상 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 조성물들 및 설하, 협측, 직장, 골내, 안내, 비강내, 경막외, 또는 척수내 투여에 적합한 하나 또는 그 이상의 제약상 허용되는 부형제로부터 제조될 수 있다. 이러한 제약상 조성물의 제조는 해당 분야에 잘 공지되어 있다. 예컨대, 문헌 [Anderson, Philip　O.; Knoben, James　E.; Troutman, William　G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)] (이들은 모두 전문이 본 명세서에 참조로 포함됨)를 참조하라.
본 발명의 화합물 또는 제약상 조성물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달될 수 있게 하는 임의의 방법으로 이루어질 수 있다. 이러한 방법들에는 경구적 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복막내 또는 주입 포함), 국소 (예컨대 경피 적용), 직장 투여, 카테터 또는 스텐트에 의한 국부 전달을 통한 또는 흡입을 통한 방법이 포함된다. 화합물은 또한 지방내로(intraadiposally) 또는 경막내로 투여될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은 치료되는 포유동물, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성향 및 처방 전문의의 재량에 따라 달라질 것이다. 그러나, 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 용량으로서 1일 체중 1kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일 범위이다. 70 kg 사람에 있어서, 효과적인 투여량은 대략 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일에 해당할 것이다. 일부 경우에서, 전술한 범위의 하한 미만의 투여량 수준은 보다 적절할 수 있고, 반면 다른 경우에서는 훨씬 더 큰 투여량이 사용될 수 있는데 예컨대, 이러한 많은 투여량을 여러번의 적은 투여량으로 나누어 하루에 걸쳐 투여함으로써 임의의 해로운 부작용을 유발하지 않고 사용될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 화합물은 단일 투여로 투여된다. 전형적으로, 이러한 투여는 제제를 신속하게 유입시키기 위하여 주사, 예컨대, 정맥내 주사에 의하게 될 것이다. 그러나, 적절한 그 외 다른 경로가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 단일 투여는 또한 급성 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 화합물은 다회 투여로 투여된다. 투여는 1일 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 6회 이상일 수 있다. 투여는 매월에 약 1회, 2주에 1회, 매주 1회, 또는 2일에 1회일 수 있다. 또다른 구체예에서 본 발명의 화합물 및 또다른 제제는 함께 1일 약 1회 내지 1일 약 6회 투여된다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 제제의 투여는 약 7 일 미만 동안 계속된다. 또다른 구체예에서, 투여는 약 6, 10, 14, 28 일, 2개월, 6개월, 또는 1년 이상동안 계속된다. 일부 경우에서, 필요한 만큼 길게 연속적인 투여가 이루어지고 유지된다.
본 발명의 제제의 투여는 필요한만큼 길게 계속될 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 제제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 또는 28일 이상동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 제제는 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1일 미만동안 투여된다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 제제는 예컨대, 만성 효과의 치료를 위해, 진행 기준으로 만성적으로 투여된다.
본 발명의 화합물의 유효량은 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사로, 정맥내로, 복막내로, 비경구적으로, 근육내로, 피하로, 경구적으로, 국소적으로, 또는 흡입제로서를 비롯한, 유사한 용도를 가지는 제제에 대해 허용된 임의의 투여 방식으로 단일 또는 다회 투여로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 예를 들어, 스텐트와 같은 함침된 또는 코팅된 장치를 통해, 또는 동맥에 삽입된 원통형 폴리머를 통해 전달될 수 있다. 이러한 투여 방법은, 예를 들어, 풍선 혈관성형술과 같은 시술 후의 재협착의 방지 또는 개선에 도움을 줄 수 있다. 이론에 구애되지 않고, 본 발명의 화합물은 재협착에 원인이 되는 동맥벽에 있는 평활근세포의 이동 및 증식을 느리게하거나 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 스텐트의 버팀대로부터, 스텐트 이식편으로부터, 이식편으로부터, 또는 스텐트의 덮개 또는 피복으로부터 국부 전달에 의해 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 화합물은 매트릭스와 부가혼합된다. 이러한 매트릭스는 폴리머 매트릭스일 수 있고, 화합물을 스텐트에 결합시키는 역할을 할 수 있다. 이러한 용도에 적합한 폴리머 매트릭스에는, 예를 들어, 락톤계 폴리에스테르 또는 코폴리에스테르, 예컨대, 폴리락티드, 폴리카프로락톤글리콜리드, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리아미노산, 다당류, 폴리포스파젠, 폴리 (에테르-에스테르) 코폴리머 (예컨대 PEO-PLLA); 폴리디메틸실록산, 폴리(에틸렌-비닐아세테이트), 아크릴레이트계 폴리머 또는 코폴리머 (예컨대 폴리하이드록시에틸 메틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리디논), 불화 폴리머, 예컨대, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 셀룰로스 에스테르가 포함된다. 적합한 매트릭스는 비분해성일 수도 또는 시간이 지남에 따라 분해하여 화합물 또는 화합물들을 방출하는 것일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 방법들, 예컨대, 침적/탈루 코팅, 분무 코팅, 침적-코팅, 및/또는 브러쉬-코팅에 의해 스텐트의 표면에 도포될 수 있다. 화합물은 용매에 처리될 수 있고 용매를 증발되게 하여, 스텐트 상에 하나의 화합물층을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화합물은 스텐트 또는 이식편의 본체에, 예를 들어 마이크로채널 또는 미세기공 내에 위치될 수 있다. 이식될 경우, 이 화합물은 스텐트의 본체 밖으로 확산되어, 동맥벽에 접촉된다. 이러한 스텐트는 이러한 미세기공 또는 마이크로채널을 함유하도록 제작된 스텐트를 적절한 용매에 용해시킨 본 발명의 화합물 용액에 침적시킨 후, 용매를 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 스텐트 표면 상의 과량의 약물은 부가적인 단시간의 용매 세척을 통해 제거될 수 있다. 또한 그 외 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 이식편에 공유적으로 연결될 수 있다. 생체내에서 분해하여, 본 발명의 화합물을 방출시키는 공유적 연결기가 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위하여 임의의 생체-불안정성 결합, 예컨대, 에스테르, 아미드 또는 무수물 결합이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 부가적으로 혈관성형술 동안 사용되는 풍선으로부터 혈관내로 투여될 수 있다. 재협착을 감소시키기 위하여 본 발명의 제형의 심장막 또는 외막 적용을 통해 화합물을 혈관외 투여할 수도 있다.
설명한 바와 같이 사용될 수 있는 다양한 스텐트 장치들이 예를 들어, 하기 참조문헌들 (이들 모두는 본 명세서에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다: 미국 특허 제 5451233호; 미국 특허 제 5040548호; 미국 특허 제 5061273호; 미국 특허 제 5496346호; 미국 특허 제 5292331호; 미국 특허 제 5674278호; 미국 특허 제 3657744호; 미국 특허 제 4739762호; 미국 특허 제 5195984호; 미국 특허 제 5292331호; 미국 특허 제 5674278호; 미국 특허 제 5879382호; 미국 특허 제 6344053호.
본 발명의 화합물들은 정량으로 투여될 수 있다. 화합물 약동학에 있어서 개체간 변동성이 존재함으로 인해, 최적의 치료를 위해선 투여 요법의 개별화가 필요함은 당업계에 공지이다. 본 발명의 화합물에 관한 적정용량은 본 명세서의 개시내용을 참고하여 통상의 실험을 통해 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물이 하나 또는 그 이상의 제제를 포함하는 조성물로 투여되고, 제제가 본 발명의 화합물보다 더 짧은 반감기를 가질 경우, 제제 및 본 발명의 화합물의 단위 투여 형태는 상응하게 조절될 수 있다.
해당 제약상 조성물은 예를 들어, 경구 투여에 적합한 정제, 캡슐, 환제, 분말, 서방형 제형물, 용액, 현탁액과 같은 형태, 비경구 주사에 적합한 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 형태, 국소 투여에 적합한 연고 또는 크림과 같은 형태 또는 직장 투여에 적합한 좌제와 같은 형태일 수 있다. 제약상 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 제약상 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로서 그리고 통상의 제약상 담체 또는 부형제를 포함할 것이다. 또한, 제약상 조성물은 그 외 다른 약용 또는 제약상 제제, 담체, 아쥬번트 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태에는 멸균 수용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액에 용해시킨 활성 화합물의 용액 또는 현탁액이 포함된다. 이러한 투여 형태는 바람직한 경우 적절히 완충될 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성은 하기 절차, 및 하기 실시예에 기재된 절차에 의해 측정될 수 있다. 키나제의 활성은 키나제의 존재하에서 γ -33P-ATP로부터의 γ-33P-포스페이트가 대장균(E. coli)에서 발현되어 통상의 방법들로 정제된 N-말단 His 태그된 기질상에 혼입되는 것은 측정함으로써 평가한다. 이러한 분석은 96-웰의 폴리프로필렌 플레이트에서 수행된다. 상기 인큐베이션 혼합물 (100, μL)은 25 mM의 헤페스(Hepes), pH 7.4, 10 mM의 MgCl2, 5 mM의 β-글리세롤포스페이트, 100 μM의 Na-오르토바나데이트, 5 mM의 DTT, 5 nM의 키나제, 및 1 μM의 기질로 이루어진다. 억제제는 DMSO에 현탁시키고, 대조군을 비롯한 모든 반응들은 1% DMSO의 최종 농도에서 수행된다. 10 μM ATP (0.5 μCi γ -33P- ATP/웰)을 첨가하여 반응을 개시하고 45분 동안 주위 온도에서 인큐베이션시킨다. 동일 부피의 25% TCA를 첨가하여 반응을 중단시키고, 단백질을 침전시킨다. 침전된 단백질을 유리 섬유 B 여과플레이트 상에 포획시키고, 과량의 표지된 ATP를 톰텍(Tomtec) MACH III 수집기를 사용하여 세척해 내었다. 플레이트를 공기 건조시킨 후, 30 μL/웰의 팩커드 마이크로신트(Packard Microscint) 20을 첨가하고, 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)를 사용하여 플레이트를 계수한다.
본 발명은 또한 키트를 제공한다. 키트는 적절히 포장한 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물 또는 화합물들, 및 사용을 위한 설명서, 임상 연구에 대한 논의, 부작용의 목록 등을 포함할 수 있는 서면 자료를 포함한다. 이러한 키트는 또한 상기 조성물의 활성 및/또는 이점들을 나타내거나 확립하고, 및/또는 용량, 투여, 부작용, 약물 상호작용, 또는 건강 관리 제공자에게 유용한 그 외 다른 정보를 설명하는 과학 문헌 참조물, 포장내 인쇄물 자료, 임상 실험 결과, 및/또는 이들의 요약 등과 같은 정보를 포함할 수 있다. 이러한 정보는 다양한 연구들, 예를 들어, 생체내 모델을 수반하는 실험 동물들을 사용한 연구들 및 인간 임상 실험에 기초한 연구들의 결과에 기반한 것일 수 있다. 키트는 추가로 또다른 제제를 함유할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 화합물 및 제제는 키트 안의 별도의 용기에 별도의 조성물로서 제공된다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 화합물 및 제제는 키트에 있는 용기내에 단일 조성물로서 제공된다. 사용되는 적합한 포장재 및 부가적인 물품들 (예컨대, 액체 제제용 계량컵, 공기에 대한 노출을 최소화하기 위해 감싸는 호일 등)은 당해 분야에 공지이며, 키트에 포함될 수 있다. 본 명세서에 기재된 키트는 전문의, 간호사, 약사, 공인 공무원 등을 비롯한 건강 관리자에게 제공되고, 판매되고, 및/또는 홍보될 수 있다. 일부 구체예들에서, 키트는 또한 소비자에게 직접 판매될 수 있다.
방법
본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 유형의 PI3 키나제의 기능부전과 관계된 질환을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 질환 상태들을 치료하기 위해 본 발명의 화합물 또는 제약상 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. p110δ키나제 활성에 의해 매개되는 상태 및 장애에 관한 상세한 설명은 Sadu 외, WO 01/81346에 설명되어 있으며, 이 문헌은 전문이 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조로 첨부된다.
본 명세서에서 제공되는 치료 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 자가면역 질환을 비롯한 염증 장애의 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 자가면역 질환의 예에는 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM), 에디슨병, 항인지질 항체 증후군 (APS), 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 크론병, 진성 당뇨병 (1형), 굿패스쳐 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군 (GBS), 하시모토병, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 안간대증 간대성 근경련증 증후군(opsoclonus myoclonus syndrome, OMS), 시신경염, 오드 갑상선염, 천포창, 다발성 관절염, 원발성 담즙성 경련증, 건선, 류마티스성 관절염, 라이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염 ("거대 세포 동맥염"으로도 공지됨), 온난 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 범발성 탈모증, 샤가스병, 만성 피로 증후군, 자율신경실조증, 자궁내막증, 화농성 한선염, 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 사르코이드증, 피부경화증, 궤양성 대장염, 백반증, 및 외음부통증 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 그 외 다른 장애에는 골-흡수 장애 및 혈전증이 포함된다.
일부 구체예들에서, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료 방법은 모든 다른 I형 PI3 키나제에 비해 PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ를 선택적으로 억제하는 치료 유효량의 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 개체 (예컨대 포유동물)에 투여하는 단계를 포함한다. PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ의 이러한 선택적 억제는 본 명세서에 기재된 임의의 질환 또는 상태를 치료함에 있어 이로울 수 있다. 예를 들어, PI3K-δ의 선택적 억제는 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는, 천식, 기종, 알레르기, 피부염, 류마티스 관절염, 건선, 홍반성 루푸스, 또는 이식편대 숙주 질환을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 바람직하지 않은 면역 반응에 관련된 질환과 관계된 염증성 반응을 억제할 수 있다. PI3K-δ의 선택적 억제는 또한 박테리아, 바이러스, 및/또는 진균 감염을 감소시키는 능력의 감소를 수반하지 않으면서 염증성 또는 바람직하지 않은 면역 반응의 감소를 제공할 수 있다. PI3K-δ 및 PI3K-γ 모두의 선택적 억제는 개체에서 PI3K -δ 또는 PI3K-γ 하나만을 선택적으로 억제하는 억제제에가 제공하는 정도보다 더 큰 정도로 염증성 반응을 억제한다는 점에서 이로울 수 있다. 한 양상에서, 대상이 되는 하나 또는 그 이상의 방법들은 생체내에서 항원 특이적 항체 생성을 약 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 7.5-배, 10-배, 25-배, 50-배, 100-배, 250-배, 500-배, 750-배, 또는 약 1000-배 또는 그 이상만큼 감소시킴에 있어서 유효하다. 또다른 양상에서, 대상이 되는 하나 또는 그 이상의 방법들은 생체내에서 항원 특이적 IgG3 및/또는 IgGM 생성을 약 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 7.5-배, 10-배, 25-배, 50-배, 100-배, 250-배, 500-배, 750-배, 또는 약 1000-배 또는 그 이상만큼 감소시킴에 있어서 유효하다.
한 양상에서, 대상이 되는 방법들 중 하나 이상은 관절의 부종 감소, 혈청 항-콜라겐 수준 감소, 및/또는 골 흡수, 연골 손상, 판누스, 및/또는 염증과 같은 관절 병리의 감소를 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 류마티스 관절염과 관계된 증상 완화에 유효하다. 또다른 양상에서, 대상이 되는 방법은 발목 염증을 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60%, 또는 약 75% 내지 90% 만큼 감소시킴에 유효하다. 또다른 양상에서, 대상이 되는 방법들은 무릎 염증을 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60%, 또는 약 75% 내지 90% 또는 그 이상만큼 감소시킴에 유효하다. 또한 또다른 양상에서, 대상이 되는 방법들은 혈청 항-II형 콜라겐 수준을 적어도 약 10%, 12%, 15%, 20%, 24%, 25%, 30%, 35%, 50%, 60%, 75%, 80%, 86%, 87%, 또는 약 90% 또는 그 이상만큼 감소시킴에 유효하다. 또다른 양상에서, 대상이 되는 방법들은 발목 조직병리 점수를 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% 또는 그 이상 감소시킴에 유효하다. 또한 또다른 양상에서, 대상이 되는 방법들은 무릎 조직병리 점수를 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% 또는 그 이상 감소시킴에 유효하다.
다른 구체예들에서, 본 발명은 폐엽, 흉막강, 기관지, 기관, 상기도, 또는 호흡을 위한 신경 및 근육에 영향을 주는 질환을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 호흡성 질환을 치료하기 위해 상기 화합물 또는 제약상 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 폐쇄성 폐 질환을 치료하기 위한 방법들이 제공된다. 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)은 기류 폐쇄 또는 제한을 특징으로 하는 일군의 호흡성 기도 질환에 관한 포괄적인 용어이다. 이 포괄적 용어에 포함되는 상태들은 만성 기관지염, 기종, 및 기관지확장증이다.
또다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 천식의 치료를 위해 사용된다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 제약상 조성물은 내독소혈증 및 패혈증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 제약상 조성물은 류마티스성 관절염 (RA)의 치료를 위해 사용된다. 또한 또다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 제약상 조성물은 접촉성 또는 아토피성 피부염의 치료를 위해 사용된다. 접촉성 피부염에는 자극성 피부염, 광독성 피부염, 알레르기성 피부염, 광알레르기성 피부염, 접촉 두드러기, 전신성 접촉형 피부염 등이 포함된다. 자극성 피부염은 너무 많은 물질이 피부 상에 사용되고 피부가 특정 물질에 민감한 경우 발생할 수 있다. 종종 습진으로 불리는 아토피성 피부염은 아토피성 피부 질환인 피부염의 일종이다.
본 발명은 또한 포유동물에서 과증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 암, 예컨대, 급성 골수성 백혈병, 흉선, 뇌, 폐, 편평상피 세포, 피부, 눈, 망막모세포종, 안구흑색종, 구강 및 구인두, 방광, 위, 위, 췌장, 방광, 유방, 자궁경부, 머리, 목, 신장 신장, 간, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상선, CNS, PNS, AIDS-관련 (예컨대 림프종 및 카포시 육종) 또는 바이러스-유발 암의 치료에 관한 것이다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 비-암성 과증식성 장애, 예컨대, 피부의 양성 증식증 (예를 들어, 건선), 재협착, 또는 전립선 [예를 들어, 양성 전립선 비대증 (BPH)]의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 이의 유도체를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 혈간형성 또는 혈관신생에 관계된 질환의 치료방법에 관한 것이다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 종양 혈관신생, 만성 염증성 질환, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 염증성 장 질환, 피부 질환, 예를 들어, 건선, 습진, 및 피부경화증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 노인성 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및, 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피양 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 것이다.
본 발명의 방법에 따라 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체로 치료될 수 있는 환자들에는, 예를 들어, 건선; 재협착; 아테롬성 동맥경화증; BPH; 유방 암, 예컨대, 유선의 관 조직 내의 관암종, 수질 암종, 콜로이드성 암종, 관상 암종, 및 염증성 유방 암; 상피성 난소 종양, 예컨대, 난소에서의 선암 및 난소에서 복강내로 이동한 선암을 비롯한 난소 암; 자궁암; 자궁경부 암, 예컨대, 편평상피 세포 암종 및 선암을 비롯한 경부 상피 내 선암; 전립선 암, 예컨대, 선암 또는 골로 이동한 선암으로부터 선택된 전립선 암; 췌장 암, 예컨대, 췌관 조직 내 상피양 암종 및 췌관내 선암; 방광 암, 예컨대, 방광내 이행 세포 암종, 요로상피세포 암종 (이행 세포 암종), 방광 내막을 따라 나 있는 요로상피세포에서의 종양, 편평상피 세포 암종, 선암, 및 소세포암; 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 유모 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 다발성 골수종 (MM), 및 골수이형성 증후군(MDS); 골암; 폐 암, 예컨대, 편평상피 세포 암종, 선암, 및 대세포 미분화 암종, 및 소세포 폐 암으로 나뉘어지는 비-소세포 폐 암 (NSCLC) ; 예컨대, 기저 세포 암종, 흑색종, 편평상피 세포 암종 및 종종 편평상피 세포 암종으로 발달하는 피부 상태인 피부 암 ; 눈 망막모세포종; 피부 또는 안구 흑색종; 원발성 간암 (간에서 시작하는 암); 신장 암; 유두상, 여포, 수질 및 역형성 갑상선 암; AIDS-관련 림프종, 예컨대, 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 면역아구성 림프종 및 소 비분할 세포 림프종; 카포시 육종; B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 및 간세포 암종을 비롯한 바이러스 유발 암; 인간 림프영양성 바이러스-1형 (HTLV-1) 및 성인 T-세포 백혈병/림프종; 및 인유두종 바이러스 (HPV) 및 자궁경부 암; 중추신경계 암 (CNS) , 예를 들어, 원발성 뇌 종양 (이에는 교종 (성상세포종, 역형성 성상세포종, 또는 다형성 교아세포종), 핍지교종, 상의세포종, 뇌수막종, 림프종, 신경초종, 및 수모세포종이 포함됨); 말초신경계 (PNS) 암, 예를 들어, 신경섬유종 및 신경초종을 비롯한 청신경초종 및 악성 말초신경 피복 종양 (MPNST), 악성 섬유성 세포종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 뇌수막종, 악성 중피종, 및 악성 혼합 뮬러리안 종양; 구강 및 구인두 암, 예를 들어, 하인두암, 후두암, 비강인두암, 및 구인두암; 위 암, 예를 들어, 림프종, 위 간질 종양, 및 카르시노이드 종양; 고환 암, 예를 들어, 정상피종 및 비정상피종을 비롯한 생식 세포 종양(GCTs), 및 라이디히 세포 종양 및 세르톨리 세포 종양을 비롯한 성선 간질 종양; 흉선 암, 예컨대, 흉선종, 흉선 암종, 호지킨 병, 비-호지킨 림프종 카르시노이드 또는 카르시노이드 종양; 직장 암; 및 결장 암이 있는 것으로 진단된 환자가 포함된다.
본 발명의 방법에 따라 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체로 치료될 수 있는 환자들에는, 예를 들어, 청신경초종, 선암, 부신 암, 항문 암, 혈관종 (예컨대, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종), 양성 단클론성 감마병증, 담도암 (예컨대, 담관 암종), 방광 암, 유방 암 (예컨대, 유방의 선암, 유방의 유두상 암종, 유방(mammary) 암, 유방의 수질 암종), 뇌 암 (예컨대, 뇌수막종; 신경교종, 예컨대, 성상세포종, 핍지교종; 수모세포종), 기관지 암, 자궁경부 암 (예컨대, 자궁경부 선암), 융모막암종, 척색종, 두개인두종, 결장직장 암 (예컨대, 결장 암, 직장 암, 결장직장 선암), 상피성 암종, 상의세포종, 내피육종 (예컨대, 카포시 육종, 다발성 특발 출혈 부종), 자궁내막 암, 식도 암 (예컨대, 식도의 선암, 바렛 식도선암), 유잉육종, 가족성 호산구증가증, 위 암 (예컨대, 위 선암), 위장관 간질 종양 (GIST), 머리 및 목 암 (예컨대, 머리 및 목 편평상피 세포 암종, 경구 암 (예컨대, 경구 편평상피 세포 암종 (OSCC)), 중쇄병 (예컨대, 알파중쇄병, 감마중쇄병, 뮤중쇄병), 혈관모세포종, 염증성 근섬유모세포종, 면역세포성 아밀로이드증(immunocytic amyloidosis), 신장 암 (예컨대, 신모세포종, 별칭은 윌름스 종양, 콩팥 세포 암종), 간 암 (예컨대, 간세포암 (HCC), 악성 간세포암), 폐 암 (예컨대, 기관지원성 암종, 소 세포 폐 암 (SCLC), 비-소 세포 폐 암 (NSCLC), 폐의 선암), 백혈병 (예컨대, 급성 림프구성 백혈병 (ALL) (이는 B-림프구성 ALL 및 T-림프구성 ALL, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 전림프구성 백혈병 (PLL), 유모 세포 백혈병 (HLL) 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM)을 포함함); 말초성 T 세포 림프종 (PTCL), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATL), 피부T-세포 림프종 (CTCL), 거대 과립 림프구성 백혈병 (LGF), 호지킨 병 및 리드-스텐버그병; 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL)), 림프종 (예컨대, 호지킨 림프종 (HL), 비-호지킨 림프종 (NHL), 여포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL)), 평활근육종 (LMS), 비만세포증 (예컨대, 전신성 비만세포증), 다발성 골수종 (MM), 골수이형성 증후군(MDS), 중피종, 골수증식성 장애 (MPD) (예컨대, 진성적혈구 증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 원인불명 골수화생증 (AMM), 별칭으로 골수섬유증 (MF), 만성 원발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 과호산구 증후군 (HES)), 신경모세포종, 신경섬유종 (예컨대, 신경섬유종증 (NF) 1형 또는 2형, 신경초종양), 신경내분비 암 (예컨대, 췌장신경내분비 종양(GEP-NET), 카르시노이드 종양), 뼈육종, 난소 암 (예컨대, 낭선암, 난소 태생성 암종, 난소 선암), 외음부 파제트병, 음경 파제트병, 유두상 선암, 췌장 암 (예컨대, 췌장 담도암, 췌관내 유두상 점액 종양 (IPMN)), 송과체종, 원시 신경외배엽 종양 (PNT), 전립선 암 (예컨대, 전립선 선암), 횡문근육종, 망막모세포종, 타액선암, 피부 암 (예컨대, 편평상피 세포 암종 (SCC), 각화극세포증 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)), 소장 암 (예컨대, 부록암), 연부 조직 육종 (예컨대, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 지방육종, 악성 말초신경 피복 종양 (MPNST), 연골육종, 섬유육종, 원발성 심장 혼합육종), 피지선 암종, 땀샘 선암종, 윤활막종, 고환 암 (예컨대, 고환종, 고환 태생성 암종), 갑상선 암 (예컨대, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종 (PTC), 수질 갑상선 암), 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증을 비롯한 상태를 앓고 있는 것으로 진단받은 환자들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서의 당뇨병 치료 방법에 관련된다.
또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 여드름 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재된 화합물들은 아테롬성 동맥경화증을 비롯한 동맥경화증의 치료를 위해 사용될 수도 있다. 동맥경화증은 중 또는 대동맥의 임의의 경화를 설명하는 일반적인 용어이다. 아테롬성 동맥경화증은 특히 죽상판에 기인한 동맥의 경화이다.
또한 본 명세서에 기재된 화합물은 사구체신염의 치료를 위해 사용될 수 있다. 사구체신염은 사구체의 염증을 특징으로 하는 일차적 또는 이차적 자가면역성 콩팥 질환이다. 이것은 증후가 없거나, 혈뇨 및/또는 혈단백뇨를 동반할 수 있다. 급성, 아급성 또는 만성 사구체신염으로 나뉘는, 많은 유형들이 인식되어 있다. 원인은 감염성 (박테리아, 바이러스 또는 기생충 병원체), 자가면역성 또는 부종양성이다.
부가적으로, 본 명세서에 기재된 화합물들은 윤활낭염, 루푸스, 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM), 에디슨병, 항인지질 항체 증후군 (APS), 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 크론병, 진성 당뇨병 (1형), 굿패스쳐 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군 (GBS), 하시모토병, 염증성 장 질환, 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 안간대증 간대성 근경련증 증후군(OMS), 시신경염, 오드 갑상선염, 골관절염, 포도망막염, 천포창, 다발성 관절염, 원발성 담즙성 경련증, 라이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 범발성 탈모증, 샤가스병, 만성 피로 증후군, 자율신경실조증, 자궁내막증, 화농성 한선염, 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 사르코이드증, 피부경화증, 궤양성 대장염, 백반증, 외음부통증, 충수염, 동맥염, 관절염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 융모양막염, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부근염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 치은염, 간염, 한선염, 회장염, 홍채염, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 제염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 활막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염 및 외음염의 치료를 위해 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다년성 알레르기성 비염, 장간막염, 복막염, 선단피부염, 피부혈관염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 다형 홍반, 간찰진, 스티븐 존슨 증후군, 독성 표피 괴사융해증, 피부 알레르기, 심한 알레르기성 반응/과민증, 알레르기성 육아종증, 베게너 육아종증, 알레르기성 결막염 , 맥락망막염, 결막염, 감염성 각결막염, 각결막염, 신생아 안염, 트라코마, 포도막염, 안구 염증, 눈꺼풀결막염, 유방염, 치은염, 치관주위염, 인두염, 비인두염, 타액선염, 근골격계 염증, 성인 발병성 스틸병, 베체트병, 윤활낭염, 연골석회화증, 손발가락염, 펠티 증후군, 통풍, 감염성 관절염, 라임병, 염증성 골관절염, 관절주위염, 라이터 증후군, 로스강 바이러스 감염, 급성 호흡곤란 증후군, 급성 기관지염, 급성 부비동염, 알레르기성 비염, 천식, 심한 난치성 천식, 인두염, 늑막염, 비인두염, 계절성 알레르기 비염, 부비동염, 천식 지속상태, 기관기관지염, 비염, 장막염, 뇌수막염, 시신경염, 폴리오바이러스 전염병, 알포트 증후군, 귀두염, 부고환염, 부고환 고환염, 국소 분절 사구체 경화증, 사구체신염, IgA 신장병 (버거스병), 고환염, 자궁주위조직염, 골반 염증성 질환, 전립선염, 신우염, 신우방광염, 신우신염, 베게너 육아종증, 고요산혈증, 대동맥 동맥염, 유미심막증, 드레슬러 증후군, 동맥내막염, 심내막염, 두개외 측두 동맥염, HIV 관련 동맥염, 두개강내 측두 동맥염, 가와사키병, 림프관정맥염, 몬도씨병, 동맥주위염, 또는 심낭염의 치료를 위해 사용될 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명의 화합물들은 자가면역성 간염, 공장염, 장간막염, 점막염, 비알콜성 지방간염, 비바이러스성 간염, 자가면역 췌장염, 간주위염, 복막염, 낭염, 직장염, 위막성 대장염, 직장구불결장염, 난관복막염(Salpingo Peritonitis), 구불결장염, 지방간염, 피부경화증, 처그 스트라우스 증후군, 궤양 대장염, 과민성 장 증후군, 위장관 염증, 급성 장염, 항문염, 발저 지방 괴사(Balser 괴사), 담낭염, 대장염, 크론씨병, 게실염, 소장결장염, 장염, 장간염, 호산구 식도염, 식도염, 위염, 출혈성 소장결장염, 간염, 간염 바이러스 감염, 간담관염, 비후성 위염, 회장염, 회장결장염, 사르코이드증, 염증성 장 질환, 강직성 척추염, 류마티스성 관절염, 연소자성 류마티스성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 루푸스 (피부/전신성/신염), AIDS, 무감마글로불린혈증, AIDS 관련 복합증후, 브루톤병 , 체디악 히가시 증후군, 공통 가변성 면역결핍, 디죠지 증후군, 이상감마글로불린혈증, 면역글로불린결핍증, 과면역글로불린혈증 증후군(Job syndrome), 네젤로프 증후군, 식작용 살균 장애(Phagocyte bactericidal disorder), 비스코트 올드리치 증후군, 무비증, 상피병, 비기능항진증, 가와사키병, 림프선 병증, 림프부종, 림프낭종, 노네 밀로이 메이지 증후군(Nonne Milroy Meige syndrome), 비장 질환, 비장비대, 흉선종, 흉선 질환, 혈관주위염, 정맥염, 흉막심막염, 결절성 다발성 동맥염, 혈관염, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 폐쇄성 혈전혈관염(Thromboangiitis, Thromboangiitis obliterans), 혈전성 심내막염, 혈전성정맥염, 또는 COPD의 치료를 위해 사용된다.
본 발명은 또한 포유동물에 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 심혈관성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 심혈관 상태의 예에는, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 혈관 폐쇄 및 경동맥 폐쇄성 질환이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또다른 양상에서, 본 발명은 백혈구의 기능을 교란하거나 용골세포의 기능을 교란하는 방법을 제공한다. 이 방법은 기능을 교란시키는 양의 본 발명의 화합물과 백혈구 또는 용골세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 또다른 양상에서, 하나 또는 그 이상의 당해 화합물 또는 제약상 조성물을 개체의 눈에 투여함으로써 안질환을 치료하는 방법이 제공된다.
추가로 본 발명의 화합물을 점안, 안내 주사, 유리체내 주사를 통해, 국소적으로, 또는 약물 용출 장치, 마이크로캡슐, 임플란트, 또는 미소유체 장치를 사용하여 투여하는 방법이 제공된다. 일부 경우에서, 본 발명의 화합물을 계면막으로 둘러싸인 유성 중심을 가지는 콜로이드 입자를 함유한 수중유 에멀젼과 같은, 화합물의 안내 침투를 증가시키는 담체 또는 부형제와 함께 투여한다.
일부 경우에서, 콜로이드 입자는 하나 이상의 양이온성제제 및 하나 이상의 비-이온성 계면활성제, 예컨대, 폴록사머, 틸록사폴, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 소르비탄 에스테르, 또는 폴리옥실 스테아레이트를 포함한다. 일부 경우에서, 양이온성제제는 알킬아민, 3급 알킬 아민, 4급 암모늄 화합물, 양이온성지질, 아미노 알콜, 바이구아니딘염, 양이온성화합물 또는 이들의 혼합물이다. 일부 경우에, 양이온성제제는 바이구아니딘염, 예컨대, 클로르헥시딘, 폴리아미노프로필 바이구아니딘, 펜포르민, 알킬바이구아니딘, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 경우에, 4급 암모늄 화합물은 벤즈알코늄 할라이드, 라우랄코늄 할라이드, 세트리미드, 헥사데실트리메틸암모늄 할라이드, 테트라데실트리메틸암모늄 할라이드, 도데실트리메틸암모늄 할라이드, 세트리모늄 할라이드, 벤제토늄 할라이드, 베헨알코늄 할라이드, 세탈코늄 할라이드, 세테닐디모늄 할라이드, 세틸피리디늄 할라이드, 벤조도데시늄 할라이드, 클로르알릴메텐아민 할라이드, 미리스틸알코늄 할라이드, 스테아르알코늄 할라이드 또는 이들 둘 이상의 혼합물이다. 일부 경우에서, 양이온성제제는 벤즈알코늄 클로라이드, 라우랄코늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브로마이드, 벤제테늄 클로라이드, 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드 또는 이들 둘 이상의 혼합물이다. 일부 경우에서, 오일상은 미네랄 오일 및 경질 미네랄 오일, 중쇄 트리글리세리드 (MCT), 코코넛 오일; 수소첨가 면실유, 수소첨가 팜유, 수소첨가 피마자유 또는 수소첨가 대두유를 포함하는 수소첨가 오일; 폴루옥실-40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실-60 수소첨가 피마자유 또는 폴리옥실-100 수소첨가 피마자유를 포함하는 폴리옥시에틸렌 수소첨가 피마자유 유도체이다.
본 발명은 추가로 키나제의 활성을 조절하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 키나제를 접촉시킴으로써 키나제 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 조절은 키나제 활성을 억제 또는 활성화하는 것일 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명은 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 키나제를 접촉시킴으로써 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 본 발명은 용액에서 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 상기 용액을 접촉시킴으로써 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 본 발명은 세포에서 키나제 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 상기 세포를 접촉시킴으로써 세포에서 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 본 발명은 조직에서 키나제 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 상기 조직을 접촉시킴으로써 조직에서 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 본 발명은 기관에서 키나제 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 상기 기관을 접촉시킴으로써 기관에서 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 본 발명은 동물에서 키나제 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 상기 동물을 접촉시킴으로써 동물에서 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 본 발명은 포유동물에서 키나제 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 상기 포유동물을 접촉시킴으로써 포유동물에서 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 본 발명은 인간에서 키나제 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 인간을 접촉시킴으로써 인간에서 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 화합물과 키나제를 접촉시킨 후 키나제 활성 %는 접촉 단계가 없을 경우의 키나제 활성의 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 90, 95, 또는 99% 미만이다.
일부 구체예들에서, 키나제는 지질 키나제 또는 단백질 키나제이다. 일부 구체예들에서, 키나제는 PI3 키나제 α, PI3 키나제 β, PI3 키나제 γ, PI3 키나제 δ와 같은 상이한 아형을 비롯한 PI3 키나제; DNA-PK; mTor; Abl, VEGFR, 에프린 수용체 B4 (EphB4); TEK 수용체 티로신 키나제 (TIE2); FMS-관련 티로신 키나제 3 (FLT-3); 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; 표피 성장 인자 수용체 (EGFR); KIT; 인슐린 수용체 (IR) 및 IGFR로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 발명은 PI3 키나제의 활성을 조절하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 PI3 키나제를 접촉시킴으로써 PI3 키나제 활성을 조절하는 방법을 추가로 제공한다. 조절은 PI3 키나제 활성을 억제하거나 활성화시키는 것일 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명은 PI3 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 PI3 키나제를 접촉시킴으로써 PI3 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 본 발명은 PI3 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 억제는 용액에서, 하나 또는 그 이상의 PI3 키나제를 발현하는 세포에서, 하나 또는 그 이상의 PI3 키나제를 발현하는 세포를 포함하는 조직에서, 하나 또는 그 이상의 PI3 키나제를 발현하는 기관에서 일어날 수 있다. 일부 구체예들에서, 본 발명은 동물 (인간과 같은 포유동물 포함)에서 PI3키나제의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 동물을 접촉시킴으로써 동물에서 PI3 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
조합 치료법
본 발명은 또한 다른 경로, 또는 동일한 경로의 다른 성분, 또는 심지어 중복되는 표적 효소들의 집합을 조절하는 것으로 공지된 제제를 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체와 조합하여 사용하는, 조합 요법을 위한 방법을 제공한다. 한 양상에서, 이러한 요법은 상승작용적 또는 상가적 치료 효과를 제공하기 위하여 대상 화합물을 화학요법제, 치료학적 항체, 및 방사선 치료와 조합하는 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 양상에서, 본 발명의 화합물 또는 제약상 조성물은 IgE 생성 또는 활성을 억제하는 제제와 조합하여 투여시 상승작용적 또는 상가적 효능을 나타낼 수 있다. 이러한 조합은 하나 또는 그 이상의 PI3Kδ 억제제를 사용하는 것과 관련하여 높은 수준의 IgE의 바람직하지 않은 효과가 발생되는 경우 이를 감소시킬 수 있다. 이는 류마티스성 관절염과 같은 염증성 장애 (AIID) 및 자가면역의 치료에 특히 유용할 수 있다. 부가적으로, 본 발명의 PI3Kδ 또는 PI3Kδ/γ 억제제를 mTOR의 억제제와 조합하여 투여하는 것 또한 PI3K 경로의 억제 증강을 통해 상승작용을 나타낼 수 있다.
별도의 그러나 관련된 양상에서, 본 발명은 PI3Kδ억제제 및 IgE 생성 또는 활성을 억제하는 제제를 투여하는 단계를 포함하는, PI3Kδ 관련 질환의 조합 치료법을 제공한다. 그 외 다른 예시적인 PI3Kδ억제제도 사용가능하며, 이들은 예컨대, US 특허 제 6,800,620호에 기재되어 있다. 이러한 조합 치료법은 특히 류마티스성 관절염을 비롯한 (이에 제한되는 것은 아님) 염증성 질환 (AIID) 및 자가면역 질환의 치료에 유용하다.
IgE 생성을 억제하는 제제는 해당 업계에 공지이며, 이러한 제제에는 TEI-9874, 2-(4-(6-시클로헥실옥시-2-나프틸옥시)페닐아세트아미드)벤조산, 라파마이신, 라파마이신 유사체 (즉, 라파로그), TORC1 억제제, TORC2 억제제, 및 mTORC1과 mTORC2를 억제하는 그 외 다른 임의의 화합물 중 하나 이상이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. IgE 활성을 억제하는 제제에는 예를 들어, 오말리주맙 및 TNX-901과 같은 항-IgE 항체가 포함된다.
자가면역 질환의 치료를 위하여, 당해 화합물 또는 제약상 조성물을 엔브렐(Enbrel)®, 레미케이드(Remicade)®, 휴미라(Humira)®, 아보넥스(Avonex)®, 및 레비프(Rebif)®를 비롯한 (이에 제한되는 것은 아님) 널리 처방되는 약물들과 조합하여 사용할 수 있다. 호흡성 질환의 치료를 위하여, 당해 화합물 또는 제약상 조성물을 졸레어(Xolair)®, 애드베어(Advair)®, 싱귤레어(Singulair)®, 및 스피리바(Spiriva)®를 비롯한 (이에 제한되는 것은 아님) 널리 처방되는 약물과 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 뇌척수염, 천식, 및 본 명세서에 기재된 그 외 다른 질환과 같은 염증성 상태의 증상을 완화시키는 작용을 하는 그 외 다른 제제들과 함께 제형화 또는 투여될 수 있다. 이들 제제들에는 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID), 예컨대 아세틸살리실산; 이부프로펜; 나프록센; 인도메타신; 나부메톤; 톨메틴 등이 포함된다. 코르티코스테로이드는 면역계의 염증을 감소시키고 활성을 억제시키기 위하여 사용된다. 이러한 유형 중 가장 널리 처방되는 약물은 프레드니손이다. 클로로퀸 (아랄렌) 또는 하이드록시클로로퀸 (플라퀘닐) 또한 루푸스를 가진 일부 개인들에게서 매우 유용할 수 있다. 이들은 루푸스의 피부 및 관절 증상을 위하여 가장 빈번히 처방된다. 아자티오프린 (이뮤란) 및 시클로포스파미드 (사이톡산) 염증을 억제시켜 면역계를 억제시키는 경향이 있다. 그 외 다른 제제, 예컨대 메토트렉세이트 및 시클로스포린은 루푸스의 증상을 제어하기 위하여 사용된다. 항응고제는 혈액의 신속한 응고를 방지하기 위해 사용된다. 이들의 범위는 혈소판의 유착을 방지하는 매우 적은 투여량의 아스피린에서부터 헤파린/쿠마딘에까지 이른다. 루푸스 치료에 사용되는 그 외 다른 화합물들에는 벨리무맙 [벤리스타(Benlysta)®]이 포함된다.
또다른 한 양상에서, 본 발명은 또한 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 억제하기 위한 제약상 조성물에 관련되어 있는데, 이러한 조성물은 일정량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를, 일정량의 항암제 (예컨대 생물치료학적 화학요법제)와 조합하여 포함한다. 현재 많은 화학요법들이 해당 분야에 공지되어 있으며, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있다. 그 외 다른 암 요법들 또한 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있으며, 이러한 요법들에는 외과 및 수술 치료 및 방사선 치료요법이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예들에서, 화학요법은 유사분열 억제제, 알킬화제, 대사길항물질, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절물질, 항-호르몬, 혈관신생 억제제, 및 항-안드로겐으로 이루어진 그룹에서 선택된다. 이의 비-제한적 예로는 화학요법제, 세포독성제, 및 비-펩티드 소분자, 예컨대, 글리벡(Gleevec) (이마티닙 메실레이트), 벨케이드(Velcade) (보르테조밉), 카소덱스(Casodex) (바이칼루타미드), 이레사(Iressa) (게피티닙), 및 아드리아마이신(Adriamycin) 뿐만 아니라 다수의 화학요법제가 있다. 화학요법제의 비-제한적 예에는 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 시클로스포스파미드 (사이톡산(CYTOXAN)TM); 알킬 설포네이트, 예컨대, 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스파오라미드 및 트리메틸올로멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 질소 머스터드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라머스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니머스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스터드; 니트로스우레아, 예컨대, 카르머스틴, 클로로조토신, 포테머스틴, 로머스틴, 니머스틴, 라니머스틴; 항생제, 예컨대, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 카소덱스(Casodex)TM , 클로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 마이코페놀릭 애시드, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질, 예컨대, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘, 안드로겐, 예컨대, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신제, 예컨대, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대, 프롤리닉 애시드; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불리닉 애시드; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니드아민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필리닉 애시드; 2-에틸하이드라지드; 프로마르바진; PSK.RTM .; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아조닉 애시드; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노머스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예컨대 파클리탁셀 (택솔(TAXOL)TM, 브리스톨-마이어스 스퀴브 종양학 부문(Bristol-Myers Squibb Oncology), Princeton, N.J.) 및 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)TM, 롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), Antony, France); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체. 적절한 화학요법적 세포 컨디셔너로서 또한 포함되는 것은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예컨대, 타목시펜 (놀바덱스(Nolvadex)TM), 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (파레스톤)을 비롯한 항-에스트로겐; 및 항-안드로겐, 예컨대, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대, 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 플라티늄; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 캄프토테신-11 (CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO)이 있다. 바람직할 경우, 본 발명의 화합물 또는 제약상 조성물은 헤르셉틴(Herceptin)®, 아바스틴(Avastin)®, 에르비툭스(Erbitux)®, 리툭산(Rituxan)®, 택솔(Taxol)®, 아리미덱스(Arimidex)®, 텍소테레(Taxotere)® 및 벨케이드(Velcade)®와 같은 널리 처방되는 항암 약물과 조합하여 사용될 수 있다.
그 외 다른 화학요법제에는, 항-에스트로겐 (예컨대 타목시펜, 랄록시펜, 및 메게스트롤), LHRH 효능제 (예컨대 고세렐린 및 류프롤리드), 항-안드로겐 (예컨대 플루타미드 및 비칼루타미드), 광역학 치료법 (예컨대 베르토포르핀 (BPD-MA), 프탈로시아닌, 광감응성물질 Pc4, 및 디메톡시-히포크렐린 A (2BA-2-DMHA)), 질소 머스터드 (예컨대 시클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포르파미드, 클로람부실, 에스트라머스틴, 및 멜팔란), 니트로스우레아 (예컨대 카르머스틴 (BCNU) 및 로머스틴 (CCNU)), 알킬설포네이트 (예컨대 부설판 및 트레오설판), 트리아젠 (예컨대 다카르바진, 테모졸로미드), 백금 함유 화합물 (예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴), 빈카 알칼로이드 (예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 및 비노렐빈), 탁소이드 (예컨대 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 균등물, 예컨대, 나노입자 알부민-결합된 파클리탁셀 (아브락산), 도코사헥사에노익 애시드 결합된-파클리탁셀 (DHA-파클리탁셀, 탁소프렉신),　 폴리글루타메이트 결합된-파클리탁셀 (PG-파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스, CT-2103, 시오탁스), 종양-활성화 전구약물 (TAP) ANG1005 (3개의 파클리탁셀 분자들에 결합된 안지오페프-2), 파클리탁셀-EC-1 (erbB2-인식 펩티드 EC-1에 결합된 파클리탁셀), 및 글루코스-접합 파클리탁셀, 예컨대, 2'-파클리탁셀 메틸 2-글루코피라노실 숙시네이트; 도세탁셀, 택솔, 에피포도필린스 (예컨대 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 토포테칸, 9-아미노캄프토테신, 캄프토이리노테칸, 이리노테칸, 크리스나톨, 마이토마이신 C), 대사길항물질, DHFR 억제제 (예컨대 메토트렉세이트, 디클로로메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 에다트렉세이트), IMP 탈수소효소 억제제 (예컨대 마이코페놀릭 애시드, 티아조퓨린, 리바비린, 및 EICAR), 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제 (예컨대 하이드록시우레아 및 데페록사민), 우라실 유사체 (예컨대 5-플루오로우라실 (5-FU), 플록스우리딘, 독시플루리딘, 라티트렉시드, 테가푸르-우라실, 카페시타빈), 사이토신 유사체 (예컨대 사이타라빈 (아라 C), 사이토신 아라비노시드, 및 플루다라빈), 퓨린 유사체 (예컨대 머캅토퓨린 및 티오구아닌), 비타민 D3 유사체 (예컨대 EB 1089, CB 1093, 및 KH 1060), 이소프레닐레이션 억제제 (예컨대 로바스타틴), 도파민 신경독소 (예컨대 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온), 세포 주기 억제제 (예컨대 스타우로스포린), 악티노마이신 (예컨대 악티노마이신 D, 닥티노마이신), 블레오마이신 (예컨대 블레오마이신 A2, 블레오마이신 B2, 페플로마이신), 안트라사이클린 (예컨대 다우노루비신, 독소루비신, 페길화 리포좀 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 피라루비신, 조루비신, 미톡산트론), MDR 억제제 (예컨대 베라파밀), Ca2+ ATPase 억제제 (예컨대 타시가르긴), 이마티닙, 탈리도미드, 레날리도미드, 티로신 키나제 억제제 (예컨대, 악시티닙 (AG013736), 보수티닙 (SKI-606), 세디라닙 (RECENTINTM, AZD2171), 다사티닙 [스프리셀(SPRYCEL)®], BMS-354825), 에를로티닙 [타르세바(TARCEVA)®)], 게피티닙 [이레사(IRESSA)®], 이마티닙 [글리벡(Gleevec)®, CGP57148B, STI-571)], 라파티닙 [타이커브(TYKERB)®, 타이버브(TYVERB)®], 레스타우르티닙(CEP-701), 네라티닙(HKI-272), 닐로티닙[타시그나(TASIGNA)®], 세막사닙 (세막시닙, SU5416), 수니티닙[수텐트(SUTENT)®, SU11248], 토세라닙[팔라디아(PALLADIA)®], 반데타닙[자크티마(ZACTIMA)®, ZD6474], 바탈라닙(PTK787, PTK/ZK), 트라스투주맙 [헤르셉틴(HERCEPTIN)®],　베바시주맙 [아바스틴(AVASTIN)®], 리툭시맙 [리툭산 (RITUXAN)®], 세툭시맙 [에르비툭스(ERBITUX)®], 파니투무맙 [벡티빅스(VECTIBIX)®], 라니비주맙 [루센티스(Lucentis)®], 닐로티닙 [타시그나(TASIGNA)®], 소라페닙[넥사바르(NEXAVAR)®], 에베롤리무스 [아피니터(AFINITOR)®], 알렘투주맙 [캄파스(CAMPATH)®], 젬투주맙 오조가미신 [마일로타르그(MYLOTARG)®], 템시롤리무스 [토리셀(TORISEL)®], ENMD-2076, PCI-32765, AC220, 도비티닙 락테이트 (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (TOVOKTM), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 [바르가테프(VARGATEF)®], AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, 티보자닙 (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, 및/또는 XL228), 프로테아좀 억제제 (예컨대, 보르테조밉 [벨케이드(Velcade)], mTOR 억제제 (예컨대, 라파마이신, 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD-001), 리다포롤리무스, AP23573 [아리아드(Ariad)], AZD8055 [아스트라제네카(AstraZeneca)], BEZ235 [노바르티스(Novartis)], BGT226 [노바르티스(Norvartis)], XL765 [사노피 아벤티스(Sanofi Aventis)], PF-4691502 [파이자(Pfizer)], GDC0980 [제네테크(Genetech)], SF1126 [세마포(Semafoe)] 및 OSI-027 [오시(OSI)], 오블리메르센, 젬시타빈, 카르미노마이신, 류코보린, 페메트렉시드, 시클로포스파미드, 다카르바진, 프로카르비진, 프레드니솔론, 덱사메타손, 캄파테신, 플리카마이신, 아스파라기나제, 아미노프테린, 메토프테린, 포르피로마이신, 멜팔란, 류로시딘, 류로신, 클로람부실, 트라벡테딘, 프로카르바진, 디스코데르몰리드, 카르미노마이신,아미노프테린, 및 헥사메틸멜라민이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
예시적인 생물치료제에는 인터페론, 사이토킨 (예컨대, 종양 괴사 인자, 인터페론 α, 인터페론 γ), 백신, 간세포 성장 인자, 단일클론 혈청요법, 면역증강제 및/또는 면역조정제(예컨대, IL-1, 2, 4, 6, or 12), 면역 세포 성장 인자 (예컨대, GM-CSF) 및 항체 (예컨대 헤르셉틴 (트라스투주맙), T-DM1, 아바스틴(AVASTIN) (베바시주맙), 에르비툭스(ERBITUX) (세툭시맙), 벡티빅스(Vectibix) (파니투무맙), 리툭산(Rituxan)(리툭시맙), 벡사(Bexxar) (토시투모맙))이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 추가로 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하거나 과증식성 장애를 치료함에 있어서 방사선 치료요법과 병행하여 당해 화합물 또는 제약상 조성물을 사용하는 방법에 관련된 것이다. 방사선 치료를 실시하는 기술은 해당 분야에 공지이며, 이러한 기술은 본 명세서에 기재된 조합 치료법에서 사용될 수 있다. 이러한 조합 치료법에서 본 발명의 화합물의 투여는 본 명세서에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
방사선 치료는 비제한적으로 외부-빔 치료, 내부 방사선 치료, 임플란트 방사선, 정위적 방사선수술, 전신성 방사선 치료, 방사선요법 및 영구적 또는 일시적 조직내 근접치료를 비롯한, 여러 방법들 중 하나 또는 이러한 방법들을 조합하여 실시될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "근접치료"는 신체의 종양 또는 그 외 다른 증식성 조직 질환 부위에서 또는 그 근방에서 삽입된, 공간적으로 제한된 방사성 물질에 의해 이루어지는 방사선 치료를 말한다. 이 용어에, 비제한적으로, 방사성 동위원소 (예컨대 At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, 및 Lu 의 방사성 동위원소)에 대한 노출을 포함시키고자 한다. 본 발명의 세포 컨디셔너로서 사용하기 위한 적절한 방사선원에는 고체 및 액체 모두가 포함된다. 비-제한적 예로서, 방사선원은 방사성핵종, 예를 들어, I-125, I-131, Yb-169, 고체 원으로서의 Ir-192, 고체 원으로서의 I-125, 또는 광자, 베타 입자, 감마 방사선, 또는 그 외 다른 치료학적 선원을 방출하는 그 외 다른 방사성핵종일 수 있다. 방사성 물질은 또한 임의의 방사성핵종 용액, 예컨대, 용액 I-125 또는 I-131로부터 만들어진 유체이거나, 또는 방사성 유체는 고체 방사성핵종, 예컨대, Au-198, Y-90의 작은 입자들을 함유하는 적합한 유체의 슬러리를 사용하여 제조될 수 있다. 더욱이, 상기 방사성핵종들을 겔 중에 또는 방사성 미소구체 중에 포함시킬 수 있다.
임의의 이론에 제한되지 않고, 본 발명의 화합물들은 비정상 세포들을 사멸시키거나 및/또는 비정상 세포들의 성장을 억제시키기 위하여 상기 비정상 세포를 방사선을 이용한 치료에 더욱 민감하게 만들 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 일정량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 비정상 세포를 방사선 치료에 민감하게 하는 방법에 관련되는데, 여기서 상기 일정량은 비정상 세포를 방사선 치료에 민감하게 하는데 있어 유효한 양이다. 이 방법에서 화합물, 염, 또는 용매화물의 양은 본 명세서에 기재된 화합물의 유효량을 확인하는 수단들에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 제약상 조성물은 항-혈관신생 제제, 신호 도입 억제제, 및 항증식제에서 선택된 일정량의 하나 또는 그 이상의 물질들과 조합하여 사용될 수 있다.
항-혈관신생 제제, 예컨대 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제, 및 COX-11 (시클로옥시게나제 11) 억제제는 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물 및 제약상 조성물과 함께 사용될 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예에는 셀레브렉스(CELEBREX)TM (알레콕시브), 발데콕시브, 및 로페콕시브가 포함된다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 WO 96/33172 (1996년 10월 24일 공개), WO 96/27583 (1996년 3월 7일 공개), 유럽 특허 출원 제97304971.1호 (1997년 7월 8일 출원), 유럽 특허 출원 제 99308617.2호 (1999년 10월 29일 출원), WO 98/07697 (1998년 2월 26일 공개), WO 98/03516 (29,1998년 1월 29일 공개), WO 98/34918 (1998년 8월 13일 공개), WO 98/34915 (1998년 8월 13일 공개), WO 98/33768 (1998년 8월 6일 공개), WO 98/30566 (1998년 7월 16일 공개), 유럽 공개특허 출원 제 606,046호 (1994년 7월 13일 공개), 유럽 공개특허 출원 제 931,788호 (1999년 7월 28일 공개), WO 90/05719 (1990년 5월 31일 공개), WO 99/52910 (1999년 10월 21일 공개), WO 99/52889 (1999년 10월 21일 공개), WO 99/29667 (1999년 6월 17일 공개), PCT 국제 출원 제 PCT/IB98/01113호 (1998년 7월 21일 출원), 유럽 특허 출원 제 99302232.1호 (1999년 3월 25일 출원), 영국 특허 출원 제 9912961.1호 (1999년 6월 3일 출원), 미국 가출원 제 60/148,464호 (1999년 8월 12일 출원), 미국 특허 제 5,863,949호 (1999년 1월 26일 등록), 미국 특허 제 5,861,510호 (1999년 1월 19일 등록), 및 유럽 공개 특허 제 780,386호 (1997년 6월 25일 공개)에 기재되어 있으며, 상기 문헌들 모우 본 명세서에 전문이 참고로서 포함된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성이 거의 또는 전혀 없는 억제제이다. 더욱 바람직하게는, 그 밖의 다른 매트릭스-메탈로프로테이나제 (즉, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP-8, MMP-10, MMP-ll, MMP-12, 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및/또는 AMP-9를 선택적으로 억제하는 억제제이다. 본 발명에 유용한 MMP 억제제의 일부 특정예는 AG-3340, RO 32-3555, 및 RS 13-0830이다.
본 발명은 또한 포유동물에서 심혈관 질환을 치료하는 방법 및 제약상 조성물에 관련된 것인데, 이러한 제약상 조성물은 일정량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체, 또는 이의 동위원소-표지된 유도체, 및 심혈관 질환의 치료에 사용되는 일정량의 하나 또는 그 이상의 치료제를 포함한다.
심혈관 질환 응용에 사용되는 것의 예로는 항-혈전제, 예컨대, 프로스타시클린 및 살리실레이트, 혈전용해제, 예컨대, 스트렙토키나제, 우로키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제 (TPA) 및 아니소일화 플라스미노겐-스트렙토키나제 활성화제 복합체 (APSAC), 항-혈소판제, 예컨대, 아세틸-살리실산 (ASA) 및 클로피드로겔, 혈관확장제, 예컨대, 니트레이트, 칼슘 채널 차단 약물, 항-증식제, 예컨대, 콜히친 및 알킬화제, 중격제, 성장 조절 인자, 예컨대, 인터루킨, 형질전환 성장 인자-베타 및 혈소판 유래 성장 인자의 동질체 , 성장 인자에 대한 단일클론 항체, 항-염증제, 혈관 장력, 기능, 동맥경화증, 및, 중재 후 혈관 또는 장기 손상에 대한 치유 반응을 조절할 수 있는 스테로이드성 및 비-스테로이드성 제제 및 그 외 다른 제제들이 있다. 또한 항생제도 본 발명에 포함되는 조합물 또는 코팅물에 포함될 수 있다. 더욱이, 중점적으로 혈관 벽 내부에서의 치료학적 전달을 실시하기 위하여 코팅물이 사용될 수 있다. 활성제를 팽윤성 폴리머에 혼입시키면, 활성제는 폴리머 팽윤시에 방출될 것이다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 윤활제로도 공지된 액체 또는 고체 조직 장벽과 함께 제형화 또는 투여될 수 있다. 조직 장벽의 예에는 다당류, 폴리글리칸, 세프라필름, 인터시드 및 히알루론산이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 화합물들과 함께 투여될 수 있는 의약에는 흡입에 의해 유용하게 전달되는 임의의 적합한 약물들, 예를 들어, 진통제, 예컨대 코데인, 디하이드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀; 협심증 제제, 예컨대 딜티아젬; 항알레르기제, 예컨대 크로모글리케이트, 케토티펜 또는 네도크로밀; 항-감염제, 예컨대 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 설폰아미드, 테트라사이클린 또는 펜타미딘; 항히스타민제, 예컨대 메타피릴렌; 항-염증제, 예컨대 베클로메타손, 플루니솔라이드, 부데소나이드, 티프레단, 트리암시놀론 아세토나이드 또는 플루티카손; 진해제, 예컨대 노스카핀; 기관지확장제, 예컨대 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로네레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 살부타몰, 살메테롤, 테르부탈린, 이소에타린, 툴로부테롤, 오르시프레날린 또는 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]-아미노]메틸]벤젠메탄올; 이뇨제, 예컨대 아밀로라이드; 항콜린제 예컨대 이프라트로퓸, 아트로핀 또는 옥시트로퓸; 호르몬제, 예컨대 코르티손, 하이드로코르티손 또는 프레드니솔론; 잔틴, 예컨대 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 라이신 테오필리네이트 또는 테오필린; 및 치료학적 단백질 및 펩티드, 예컨대 인슐린 또는 글루카곤이 포함된다. 적절한 경우, 의약의 활성 및/또는 안정성을 최적화하기 위하여 상기 의약들은 염의 형태로 (예컨대, 알칼리 금속 또는 아민 염으로서 또는 산 부가 염으로서) 또는 에스테르로 (예컨대 저급 알킬 에스테르) 또는 용매화물로 (예컨대 수화물) 사용될 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다.
조합 치료법에 유용한 그 외 다른 예시적인 치료제에는 상기 기재된 제제들, 방사선 치료, 호르몬 길항제, 호르몬 및 이를 방출하는 인자, 갑상선 및 항갑상선 약물, 에스트로겐 및 프로게스틴, 안드로겐, 부신피질자극 호르몬; 부신피질 스테로이드 및 이의 합성 유사체; 부신피질 호르몬의 합성 및 작용, 인슐린, 경구 혈당강하제, 및 내분비 췌장, 석회화 및 골 교체에 영향을 미치는 제제의 약리작용에 대한 억제제: 칼슘, 포스페이트, 부갑상선 호르몬, 비타민 D, 칼시토닌, 비타민, 예컨대, 수용성 비타민, 비타민 B 복합체, 아스코르브산, 지용성 비타민, 비타민 A, K, 및 E, 성장 인자, 사이토킨, 케모카인, 무스카린성 수용체 효능제 및 길항제; 항콜린에스테라제 제제; 신경근 연접 및/또는 자율신경절에 작용하는 제제; 카테콜아민, 교감신경흥분 약물, 및 아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제; 및 5-하이드록시트립타민 (5-HT, 세로토닌) 수용체 효능제 및 길항제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
치료제에는 또한 통증 및 염증에 대한 제제, 예컨대, 히스타민 및 히스타민길항제, 브래디키닌 및 브래디키닌 길항제, 5-하이드록시트립타민 (세로토닌), 막 인지질의 선택적 가수분해 생성물의 생체변환에 의해 생성되는 지질 물질, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 트롬복산, 류코트리엔, 아스피린, 비스테로이드성 항-염증제, 진통-해열제, 프로스타글란딘 및 트롬복산의 합성을 억제하는 제제, 유도성 시클로옥시게나제의 선택적 억제제, 유도성 시클로옥시게나제-2의 선택적 억제제, 오타코이드, 측분비 호르몬, 소마토스타틴, 가스트린, 체액성 및 세포성 면역 반응에 관련된 상호작용을 매개하는 사이토킨, 지질-유래 오타코이드, 에이코사노이드, β-아드레날린 효능제, 이프라트로퓸, 글루코코르티코이드, 메틸잔틴, 나트륨 채널 차단제, 오피오이드 수용체 효능제, 칼슘 채널 차단제, 막 안정화제 및 류코트리엔 억제제가 포함될 수 있다.
본 명세서에서 고려되는 추가적인 치료제에는 이뇨제, 바소프레신, 물의 신장내 보존에 영향을 주는 제제, 레닌, 안지오텐신, 심근 허혈의 치료에 유용한 제제, 항고혈압제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, β-아드레날린 수용체 길항제, 고콜레스테롤 혈증에 대한 치료제, 및 이상지질혈증에 대한 치료제가 포함된다.
고려되는 그 외 다른 치료제에는 위 산도 조절을 위해 사용되는 약물, 소화성 궤양의 치료를 위한 제제, 위식도 역류 질환의 치료를 위한 제제, 위장운동 촉진제, 항구토제, 과민성 장 증후군에 사용되는 제제, 설사에 사용되는 제제, 변비에 사용되는 제제, 염증성 장 질환에 사용되는 제제, 담도 질환에 사용되는 제제, 췌장 질환에 사용되는 제제가 포함된다. 원생동물 감염의 치료에 사용되는 치료제, 말라리아 치료에 사용되는 약물, 아메바증, 편모충증, 트리코모나스증, 트리파노소마증, 및/또는 리슈마니아증, 및/또는 연충증에 대한 화학요법에 사용되는 약물이 있다. 그 외 다른 치료제에는 항미생물제, 설폰아미드, 트리메토프림-설파메톡사졸 퀴놀론, 및 요로 감염을 위한 제제, 페니실린, 세팔로스포린, 및 그 외 다른 β-락탐 항생제, 아미노글리코시드를 포함하는 제제, 단백질 합성 억제제, 결핵, 미코박테리움 아비움 복합체 질환, 및 한센병의 화학요법에 사용되는 약물, 항진균제, 비 레트로바이러스제 및 항레트로바이러스제를 비롯한 항바이러스제가 포함된다.
당해 화합물과 조합될 수 있는 치료학적 항체의 예에는 항-수용체 티로신 키나제 항체 (세툭시맙, 파니투무맙, 트라스투주맙), 항 CD20 항체 (리툭시맙, 토시투모맙), 및 그 외 다른 항체, 예컨대, 알렘투주맙, 베바시주맙, 및 젬투주맙이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
더욱이, 면역조절에 사용되는 치료제, 예컨대, 면역조절제, 면역억제제, 면역관용원, 및 면역증강제는 본 명세서의 방법에 의해 고려된다. 또한, 혈액 및 혈액 형성 기관에 작용하는 치료제, 조혈제, 성장 인자, 무기물, 및 비타민, 항응고제, 혈전용해 및 항혈소판 약물도 고려된다.
또한 당해 화합물과 조합될 수 있는 치료제는 문헌 [Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman] 또는 문헌 [Physician's Desk Reference]에서 찾을 수 있는데, 이들 두 문헌 모두 본 명세서에 전문이 참고로 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 치료되는 상태에 따라, 본 명세서에 개시된 제제 또는 그 외 다른 적합한 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 그러므로, 일부 구체예들에서 본 발명의 화합물은 상기 설명한 바와 같은 그 외 다른 제제들과 공동투여될 것이다. 조합 치료법으로 사용될 경우, 본 명세서에 기재된 화합물들은 제 2 제제와 동시에 또는 별도로 투여될 수 있다. 이러한 조합 투여에는 상기 두 가지 제제의 동일한 투여 형태의 동시 투여, 별도 투여 형태의 동시 투여, 및 별도 투여가 포함될 수 있다. 즉, 본 명세서에 기재된 화합물 및 상기 기재된 임의의 제제는 동일한 투여 형태로 함께 제형화되어 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물 및 상기 기재된 임의의 제제는 동시에 투여될 수 있는데, 이 때 두 제제는 별도의 제형으로 존재한다. 또다른 대안예에서, 본 발명의 화합물을 투여하고, 바로 이어서 상기 기재된 임의의 제제를 투여할 수도 있고, 또는 그 반대로도 할 수 있다. 별도의 투여 프로토콜에서, 본 발명의 화합물 및 상기 기재된 임의의 제제는 수 분 간격으로, 또는 수 시간 간격으로, 또는 수일 간격으로 투여될 수 있다.
하기 제시되는 실시예 및 제법들은 본 발명의 화합물들 및 이러한 화합물을 제조하는 방법들을 추가로 설명하고 예로 들 것이다. 본 발명의 범위는 하기 실시예 및 제법의 범위에 의해 어떤 방식으로든 제한되지 않음은 물론이다. 하기 실시예에서, 달리 언급이 없는 한, 단일 키랄 중심을 가지는 분자들은 라세믹 혼합물로 존재한다. 달리 언급이 없는 한, 둘 이상의 키랄 중심을 가지는 분자들은 부분입체이성질체의 라세믹 혼합물로 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법으로 수득될 수 있다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 신규한 특징들은 특히 첨부하는 청구항에서 제시된다. 본 발명의 원리를 이용하는 예시적인 구체예들을 제시하는 하기 발명의 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 특징 및 이점들을 보다 잘 이해하게 될 것이다:
도 1은 생체내에서 TNP 특이적 항체의 T-세포 독립적 생성을 측정하기 위한 예시적인 프로토콜을 나타낸다.
도 2는 경구 투여시, 화학식 IV의 화합물 7 및 53에 의해 제공되는 항원에 대한 TNP 특이적 IgG3 반응의 배수 감소를 비히클 대조군(vehicle control)과 비교하여 나타낸다.
도 3은 콜라겐-유도된 관절염 발병 래트(rat) 모델에서 시간에 따른 발목 직경 증가의 감소에 있어서 화학식 IV의 화합물 53의 1일 2회 경구 투여시 투여량-의존적 효과를 나타낸다. 또한 비-관절염 대조군 래트, 음성 대조군 비히클을 투여한 관절염 대조군 래트, 및 1일 2회 메토트렉세이트로 처리된 관절염 대조군 래트에서 얻은 결과들도 나타낸다.
도 4는 콜라겐-유도된 관절염 발병 래트 모델에 투여시 발목 조직병리 개선에 있어서의 화학식 IV의 화합물 7 및 53의 투여량-의존적 효과를 나타낸다. 또한 음성 대조군 비히클 또는 메토트렉세이트를 투여한 관절염 대조군 래트에서 얻은 결과들도 나타낸다.
도 5는 콜라겐-유도된 관절염 발병 래트 모델에 투여시 무릎 조직병리의 개선에 있어서의 화학식 IV의 화합물 7및 53의 투여량-의존적 효과를 나타낸다. 또한 음성 대조군 비히클 또는 양성 대조군 메토트렉세이트를 투여한 관절염 대조군 래트에서 얻은 결과들도 나타낸다.
도 6은 콜라겐-유도된 관절염 발병 래트 모델에 투여시 생체내에서 항-II형 콜라겐 항체 수준 감소에 있어서의 화학식 IV의 화합물 7 및 53의 투여량-의존적 효과를 나타낸다. 또한 음성 대조군 비히클 또는 메토트렉세이트를 투여한 관절염 래트에서 얻은 결과들도 나타낸다.
도 7은 콜라겐-유도된 관절염 발병 래트 모델에 투여시 발목 조직병리 개선에 대한 화학식 IV의 화합물 7의 투여량-의존적 효과를 나타낸다. 또한 관절염 비히클 대조군 래트 및 메토트렉세이트-처리된 관절염 래트에서 얻은 결과들도 나타낸다.
도 8은 콜라겐-유도된 확립된 관절염 래트 모델에서 매일 투여된 화학식 IV의 화합물 53의 발목 조직병리에 대한 투여량-의존적 효과를 나타낸다. 또한 관절염 비히클 대조군 래트 및 엔브렐 처리된(Enbrel-treated) 관절염 래트에서 얻은 결과들도 나타낸다.
도 9는 콜라겐-유도된 확립된 관절염 래트 모델에서 1일 2회 투여된 화학식 IV의 화합물 53의 발목 조직병리에 대한 투여량-의존적 효과를 나타낸다. 또한 관절염 비히클 대조군 래트 및 엔브렐 처리된 관절염 래트에서 얻은 결과들도 나타낸다.
도 10은 아쥬번트 유도된 관절염 모델에서 평균 앞발 부피의 증가에 대한 화학식 IV의 화합물 53의 투여량-의존적 효과를 나타낸다.
도 11은 아쥬번트 유도된 관절염 래트 모델에서 시간에 따른 래트의 평균 체중에 대한 화학식 IV의 화합물 53의 효과를 나타낸다.
도 12는 콜라겐-유도된 관절염 발병래트 모델에서 시간에 따른 발목 직경 증가의 감소에 대한 화학식 V-A2의 화합물 292 ("Cpd-A")의 효과를 나타낸다.
도 13은 콜라겐-유도된 확립된 관절염 래트 모델에서 발목 조직병리에 대한 화학식 V-A2의 화합물 292 ("Cpd-A")의 효과를 나타낸다.
도 14는 아쥬번트 유도된 관절염 래트 모델에서 시간에 따른 래트의 발목 직경 증가의 감소에 대한 화학식 V-A2의 화합물 292 ("Cpd-A")의 효과를 나타낸다.
도 15는 LPS-유도된 폐렴 래트 모델에서 LPS-유도된 총 백혈구 호중구 유입(influx)을 억제하는 화학식 V-A2의 화합물 292 ("Cpd-A")의 효과를 나타낸다.
도 16은 OVA-유도된 알레르기성 폐렴 래트 모델에서 호산구 유입을 억제하는 화학식 V-A2의 화합물 292 ("Cpd-A")의 효과를 나타낸다.
도 17은 콜라겐-유도된 관절염 발병래트 모델에서 시간에 따른 발목 직경 증가의 감소에 대한 화학식 V-A2의 화합물 200 ("Cpd-B")의 효과를 나타낸다.
도 18은 콜라겐-유도된 관절염 발병래트 모델에서 시간에 따른 발목 직경 증가의 감소에 대한 화학식 V-A2의 화합물 270 ("Cpd-C")의 효과를 나타낸다.
도 19는 콜라겐-유도된 관절염 발병래트 모델에서 시간에 따른 발목 직경 증가의 감소에 대한 화학식 V-A2의 화합물 196 ("Cpd-D")의 효과를 나타낸다.
실시예
실시예 1: 3-((4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 1613)의 합성 (방법 A).
반응식 14. 3-((4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 1613)의 합성.
Figure pct00410
Figure pct00411
H2O (200 mL)에서의 2-아미노-6-메틸벤조산 (1601) (106.5 g, 705 mmol)의 용액을 0 - 5℃로 냉각시키고, 진한 HCl (250 mL)을 서서히 첨가하였다. 이 용액을 0-5℃에서 15분간 교반하였다. H2O (120 mL)에서의 소듐 니트라이트 (58.4 g, 6.85 mol) 용액을 0-5℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 30분간 교반하였다. 그후 상기 용액을 H2O (200 mL)에서의 KI (351 g, 2.11 mol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 이 용액을 얼음물 (2000 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 × 1000 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 수성 NaOH (15%, 3 x 200 mL)으로 세척하였다. 수성층을 PH = 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 1000 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 산물2-요오도-6-메틸벤조산 (1602) (145 g, 79% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실온에서 THF (1000 mL)에서의 2-요오도-6-메틸벤조산 (1602) (105 g, 400 mmol), Pd(OAc)2 (27 g, 120 mmol) 및 PPh3 (63 g 240 mol)의 교반 혼합물에, 트리부틸(비닐)틴 (152 g, 480 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 얼음물 (1000 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 × 1000 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 수성 NaOH (15%, 5 × 200 mL)로 세척하였다. 조합된 수성층을 PH = 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 1000 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 산물인 2-메틸-6-비닐벤조익 애시드 (1603) (61 g, 95% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
톨루엔 (400 mL)에서의 2-메틸-6-비닐벤조익 애시드 (1603) (56 g, 350 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (208 g, 1750 mmol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축시켜 목적하는 산물인, 2-메틸-6-비닐벤조일 클로라이드 (1604) (63 g, 95% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 수득한 산출물을 정제없이 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.
CH2Cl2 (300 mL)에서의 o-톨루이딘 (45 g, 420 mmol) 및 트리에틸아민 (71 g, 70 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 이 혼합물에, 2-메틸-6-비닐벤조일 클로라이드 (1604) (63 g, 35 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 용액을 물 (300 mL)에 붓고, CH2Cl2 (3 x 200 mL)로 추출하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 미정제 산물을 수득하였다. 미정제 산물을 IPE (이소프로필 에테르) (300 mL)에 현탁시키고, 환류하에 30분간 교반한 후, 0 - 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 2-메틸-N-o-톨릴-6-비닐벤즈아미드 (1605) (81 g, 80% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
실온의 DMF (250 mL)에서의 2-메틸-N-o-톨릴-6-비닐벤즈아미드 (1605) (80 g, 320 mmol)의 용액에 NaH (60% in 미네랄 오일, 25.6 g, 640 mmol)를 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에, 에틸 클로로아세테이트 (78 g, 640 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하고, Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 미정제 산물을 MeOH (160 mL)에 현탁시키고, 환류하에 10분간 교반한 후, 0 - 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 에틸 2-(2-메틸-N-o-톨릴-6-비닐벤즈아미도) 아세테이트 (1606) (67 g, 62% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실온의 1, 4-디옥산 (300 mL) 및 H2O (100 mL)에서의 에틸 2-(2-메틸-N-o-톨릴-6-비닐벤즈아미도) 아세테이트 (1606) (67 g, 200 mmol)의 교반 혼합물에, 사산화 오스뮴 (20mg)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에, 과요오드산 나트륨 (86 g, 400 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과시키고, 여과물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 에틸 2-(2-포르밀-6-메틸-N-o-톨릴벤즈아미도) 아세테이트 (1607) (38 g, 57% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
실온의 EtOH (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)에서의 에틸 2-(2-포르밀-6-메틸-N-o-톨릴벤즈아미도) 아세테이트 (1607) (38 g, 112 mmol)의 교반 용액에, 탄산 세슘 (22 g, 112 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고 아르곤으로 다시 충전시키기를 3회 실시한 후, 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 미정제 산물을 IPE (120 mL)에 현탁시키고, 10분간 가열 환류시킨 후, 0 - 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 에틸 8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (1608) (28 g, 77% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
-78℃에서 질소 대기하에 무수 THF (500 mL)에서의 리튬 알루미늄 수소화물 (8.28 g, 218 mol)의 교반 용액에, 에틸 8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (1608) (28 g, 87 mmol)를 10분의 시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -30℃로 가온시키고, 30분간 교반하고, TLC로 반응의 완료를 확인하였다. 그 후 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 미정제 산물을 H2O (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 이 여과물을 진공하에 농축시켰다. 미정제 산물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 현탁시키고 10분간 교반하였다. 이 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 3-(하이드록시메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1609) (22 g, 92% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
0℃의 아세토니트릴 (200 mL )에서의 DMF (11.5 g, 158 mol)의 교반 용액에 PBr3 (25.6 g, 95 mmol)를 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 3-(하이드록시메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린 -1-(2H)-온 (1609) (22 g, 78.8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분간 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 서서히 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 미정제 산물을 IPE (50 mL)에 현탁시킨 후, 10분간 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 3-(브로모메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1610) (21 g, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (108) (10.8 g, 41.4 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (4.4 g, 40 mmol)를 무수 DMF (150 mL)에 용해시키고, 실온에서 30분간 교반하였다. 3-(브로모메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1610) (13.7 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 얼음물 (300 mL)에 부은 후, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공에서 약 100 ml로 농축시키고, 침전물을 여과하여 수집하여, 제 1회분의 목적하는 산물인, 3-((4-아미노-3-요오도-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1611) (12 g, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (2-20% MeOH/DCM) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 제 2회분의 목적하는 산물인, 3-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1611) (6 g, 30% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
3-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o- 톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1611) (13 g, 24.9 mmol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (1612)(6.6 g, 30 mmol)을 DMF-EtOH-H2O (120 mL, 40 mL, 40 mL)에 용해시켰다. Pd(OAc)2 (1.684 g, 7.5 mmol), PPh3 (3.935 g 15 mmol) 및 Na2CO3 (13.25 g 125 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 다시 채우기를 3회 실시한 후, 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (2-20% MeOH/DCM) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물 (1613, 표 4의 화합물 13) (9 g, 76% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다. 그 후 상기 산물을 EtOH (100 mL)에 현탁시키고 30분동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 그 후 이 고체를 EA (100 mL)에 현탁시키고 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 3-((4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1613)(8.4 g, 69% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 2: 3-((4-아미노-3-(3- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 메틸 )-8-메틸-2-o- 톨릴이소퀴놀린 -1(2H)-온 ( 화합물 1613)의 합성 (방법 B).
반응식 15. 방법 B에 의한 3-((4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 1613) 의 합성을 설명한다.
Figure pct00412
[0001] 3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (1701)(964 mg, 4 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (0.44 g, 4 mmol)를 무수 DMF (150 mL)에 용해시키고, 실온에서 30분간 교반하였다. 3-(브로모메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1610) (1.37 g, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 얼음물 (30 mL)에 부은 후, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 (2-20% MeOH/DCM) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 산물인, 3-((4-아미노-3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1702) (1.4 g, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
질소 대기하에서 -78℃의 CH2Cl2 (20 mL)에서의 3-((4-아미노-3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1702)(100 mg, 0.2 mmol)의 용액에, BBr3 (1 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 얼음물 (200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (10-50% MeOH/CH2Cl2) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 산물인, 3-((4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1613)(87 mg, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 3: (R)-3-((4-아미노-3-(3- 하이드록시부트 -1- 이닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)메틸)-8- 메틸 -2-o- 톨릴이소퀴놀린 -1(2H)-온 (화합물 1802)의 합성.
반응식 16. (R)-3-((4-아미노-3-(3-하이드록시부트-1-이닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 ( 화합물 1802)의 합성을 설명한다.
Figure pct00413
3-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o- 톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1611) (522 mg, 1 mmol) 및 (R)-부트-3-인-2-올 (84 mg, 1.2 mmol)을 무수 THF (40 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 탈기시키고 질소로 다시 채우기를 3회 실시하였다. Pd(PPh3)2Cl2 (12 mg, 0.1 mmol), CuI (47 mg 0.25 mmol) 및 (i-Pr)2NH (505 mg, 5 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고 아르곤으로 다시 채우기를 3회 실시한 후, 환류하에 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (2-20% MeOH/DCM) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물인, 3 (R)-3-((4-아미노-3-(3-하이드록시부트-1-이닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1802, 표 4의 화합물 37) (324 mg, 70% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다.
실시예 4: 3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일) 메틸 )-8- 메틸 -2-o- 톨릴이소퀴놀린 -1(2H)-온 (화합물 1902)의 합성.
반응식 17. 3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 1902)의 합성을 설명한다.
Figure pct00414
9H-퓨린-6-아민 (1901)(540 mg, 4.0 mmol)을 무수 DMF (20 mL)에 용해시켰다. NaH (미네랄 오일에서 60%, 160 mg, 4.0 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 3-(브로모메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1610)(1.37 g, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 얼음물 (30 mL)에 부은 후, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 (2-20% MeOH/DCM) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 산물인, 3-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1902, 표 4의 화합물 5)(1.1 g, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 5: 3-((4-아미노-3-(3- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 메틸 )-2-이소프로필-8- 메틸이소퀴놀린 -1(2H)-온 (화합물 2009)의 합성.
반응식 18. 3-((4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2-이소프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 2009)의 합성을 설명한다.
Figure pct00415

실온의 THF (1000 mL)에서의 2-요오도-6-메틸벤조산 (1602) (105 g, 400 mmol), Pd(OAc)2 (27 g, 120 mmol) 및 PPh3 (63 g 240 mol)의 교반된 혼합물에, 트리부틸(비닐)틴 (152 g, 480 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 얼음물 (1000 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 × 1000 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 수성 NaOH (15%, 5 × 200 mL)로 세척하였다. 조합된 수성층을 PH = 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 1000 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 산물인, 2-메틸-6-비닐벤조익 애시드 (1603) (61 g, 95% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
톨루엔 (400 mL)에서의 2-메틸-6-비닐벤조익 애시드 (1603) (56 g, 350 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (208 g, 1750 mmol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 산물인, 2-메틸-6-비닐벤조일 클로라이드 (1604) (63 g, 95% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 수득된 산물을 정제없이 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.
프로판-2-아민 (2001)(59 g, 1.0 mol) 및 에틸 클로로아세테이트 (122 g, 1.0 mol)를 톨루엔 (200 mL)에 용해시키고 이 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 × 250 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 (10-50% EA /PE) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물인 에틸 2-(이소프로필아미노)아세테이트 (2002) (70g, 51% 수율)을 오일로서 수득하였다.
[0008] 에틸 2-(이소프로필아미노)아세테이트 (2002) (14.5 g, 100 mmol) 및 트리에틸아민 (200 g, 200 mmol)을 CH2Cl2 (300mL)에 용해시키고 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 2-메틸-6-비닐벤조일 클로라이드 (1604) (18 g, 100 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)에 붓고 CH2Cl2 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 미정제 산물을 수득하였다. 미정제 산물을 IPE (이소프로필 에테르) (300 mL)에 현탁시키고, 환류하에 30분간 교반한 후, 0-5℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 에틸 2-(N-이소프로필-2-메틸-6-비닐벤즈아미도)아세테이트 (2003) (14.5 g, 50% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (100 mL) 및 H2O (30 mL)에서의 에틸 2-(N-이소프로필-2-메틸-6-비닐벤즈아미도)아세테이트 (2003) (14.0 g, 48.0 mmol)의 교반된 용액에, 사산화 오스뮴 (20 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에, 과요오드산 나트륨 (22 g, 100 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과시키고, 여과물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 에틸 2-(2-포르밀-N-이소프로필-6-메틸벤즈아미도)아세테이트 (2004) (8.33 g, 57% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
실온의 EtOH (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)에서의 에틸 2-(2-포르밀-N-이소프로필-6-메틸벤즈아미도)아세테이트 (2004) (8.3 g, 28.0 mmol)의 교반 용액에, 탄산 세슘 (5.9 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고 아르곤으로 다시 채우기를 3회 실시한 후, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 미정제 산물을 IPE (120 mL)에 현탁시키고, 환류하에 10분간 교반한 후, 0-5℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 에틸 2-이소프로필-8-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3- 카르복실레이트 (2005) (5.35 g, 70% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
질소 대기하에 -78℃의 무수 THF (200 mL)에서의 리튬 알루미늄 수소화물 (2.88 g, 76 mol)의 교반 용액에, 에틸 2-이소프로필-8-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3- 카르복실레이트 (2005) (5.2 g, 19 mmol)를 10분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -30℃로 가온하고, 30분간 교반하고, TLC로 반응이 완료된 것을 확인하였다. 그 후 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 미정제 산물을 H2O (200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 미정제 산물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 현탁시키고 10분간 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 3-(하이드록시메틸)-2-이소프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (2006) (3.51 g, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
CH2Cl2에서의 3-(하이드록시메틸)-2-이소프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (2006) (1.61 g, 7.0 mmol)의 용액에, PPh3 (3.67 g, 14.0 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, CBr4 (4.64 g, 14.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로부터 실온으로 30분간 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 미정제 산물을 실리카 겔 (30-50% EA/PE) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 산물인, 3-(브로모메틸)-2-이소프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (2007) (1.65 g, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
무수 DMF (20 mL)에서의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (108) (1.3 g, 5 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (0.55 g, 5 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 3-(브로모메틸)-2-이소프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (2007) (1.47 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 얼음물(30 mL)에 부은 후, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (2-20% MeOH/DCM) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 산물인, 3-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2-이소프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (2008) (1.66 g, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
DMF-EtOH-H2O (3:1:1, 20 mL)에서의 3-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2-이소프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (2008) (95 mg, 0.2 mmol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (66 mg, 0.3 mmol)의 교반된 혼합물에, Pd(OAc)2 (16 mg, 0.075 mmol), PPh3 (39.3 mg 0.15 mmol) 및 Na2CO3 (132 mg, 1.25 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 다시 채우기를 3회 실시한 후, 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (2-20% MeOH/DCM) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물인, 3-((4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-2-이소프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (2009, 표 4의 화합물 62) (53 mg, 61% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다.
실시예 6: 8-메틸-3-((메틸(9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성.
반응식 19. 8-메틸-3-((메틸(9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4004)의 합성을 설명한다.
Figure pct00416

3-(브로모메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (342 mg, 1.0 mmol) (1610)을 메틸아민 용액 (100 mL)에 용해시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 산물인, 8-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4001) (250 mg, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 산물을 정제없이 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.
8-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (233 mg, 0.8 mmol) (4001) 및 6-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (4002) (238 mg, 1.0 mmol)을 EtOH (50 mL)에 용해시키고 생성된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (2-20% MeOH/DCM) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물인, 8-메틸-3-((메틸(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4003) (200 mg, 51% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다.
8-메틸-3-((메틸(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4003) (180 mg 0.36mmol)을 MeOH (HCl) (50 mL)에 용해시키고 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, pH 값을 9로 조절하였다. 이 혼합물을 여과시키고 여과물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 산물인, 8-메틸-3-((메틸(9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4004, 표 4의 화합물 184) (80 mg, 54% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 7: 3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-8- 메틸 -2-o- 톨릴이소퀴놀린 -1(2H)-온의 합성.
반응식 20. 3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4106)의 합성을 설명한다.
Figure pct00417
CH2Cl2 (200 mL)에서의 3-(하이드록시메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1609) (2.79 g, 10 mmol)의 교반 용액에, MnO2 (5 g)를 첨가하고 생성된 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (10-50% EA/PE) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물인, 8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-카르발데히드 (4101) (2.5 g, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-카르발데히드(4101) (2.4 g, 8.6 mmol)을 무수 THF (280 mL)에 용해시키고 질소 대기하에 -78oC로 냉각시켰다. 메틸 MgBr (2 M, 5 mL, 10 mmol)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O (5 mL)를 첨가한 후, 용액을 얼음물(200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류 산물을 실리카 겔 (10-50% EA/PE) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물인, 3-(1-하이드록시에틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4102) (1.8 g, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
CH2Cl2에서의 3-(1-하이드록시에틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4102) (1.6 g, 5.5 mmol)의 용액에, PPh3 (2.88g, 11.0 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 그 후 CBr4 (3.64 g, 11.0 mmol)를 0 ℃에서 상기 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분간 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 산물을 실리카 겔 (30-50% EA/PE) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 산물인, 3-(1-브로모에틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4103) (1.8 g, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
무수 DMF (10 mL)에서의 9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-아민 (4103) (436 mg 2mmol)의 교반 용액에, NaH (미네랄 오일에서 60%, 77 mg, 2 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 30분동안 교반하였다. 3-(1-브로모에틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4104) (700 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 얼음물(200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4을 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (10-50% MeOH/DCM) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물인, 8-메틸-3-(1-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4105) (500 mg, 51% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
8-메틸-3-(1-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4105) (180 mg, 0.36mmol )을 MeOH (HCl) (50 mL)에 용해시키고 2 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, pH 값을 9로 조절하였다. 이 혼합물을 그 후 여과시키고 여과물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 산물인, 3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4106, 표 4의 화합물 191) (80 mg, 54% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 8: 3-(4-아미노-1-((8- 메틸 -1-옥소-2-o- 톨릴 -1,2- 디하이드로이소퀴놀린 -3-일) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-5- 플루오로페닐 디하이드로젠포스페이트의 합성.
반응식 21. 3-(4-아미노-1-((8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페닐 디하이드로젠포스페이트 (화합물 4303) 의 합성을 설명한다.
Figure pct00418
3-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4301) (250 mg, 0.5 mmol)을 (알루미늄 호일로 덮인) 어두운 상태의 둥근 바닥 플라스크에 있는 무수 THF (15 mL)에 용해시키고 아르곤 대기하에 0℃로 냉각시켰다. CBr4 (498 mg, 1.5 mmol)를 첨가한 후, 디에틸포스파이트 (129 μL, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (417 μL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 어두운 상태에서 0℃로부터 실온으로 16시간 동안 교반하였다. 그 후 이 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 분할하였다. 유기층을 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 산물인, 3-(4-아미노-1-((8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페닐 디에틸 포스페이트 (4302) (200 mg, 62% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
3-(4-아미노-1-((8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페닐 디에틸 포스페이트 (4302) (170 mg, 0.26 mmol)를 무수 CH3CN (5 mL)에 용해시키고, 아르곤 대기하에 0℃로 냉각시켰다. TMSBr (0.34 mL, 2.64 mmol)을 주사기를 통해 서서히 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃로부터 실온으로 16시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 소량의 출발물질이 남아있음을 확인하고, 추가량의 TMSBr (0.1 mL)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 완전한 전환이 이루어졌음을 확인하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 Et2O (10 mL) 및 H2O (0.5 mL)에 용해시키고 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 산물인, 3-(4-아미노-1-((8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5-플루오로페닐 디하이드로젠포스페이트 (4303) (140 mg, 91% 수율)을 수득하였다.
실시예 9: 3-((4-아미노-3- 요오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일) 메틸 )-8- 메틸 -2-o- 톨릴이소퀴놀린 -1(2H)-온 (화합물 1611)의 합성.
반응식 22. 3-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 1611)의 합성을 설명한다.
Figure pct00419
CH2Cl2 (400 mL)에서의 2,6-디메틸벤조산 (화합물 4401) (60 g, 400 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (101 g, 800 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 산물인, 2,6-디메틸벤조일 클로라이드 (화합물 4402) (64 g, 95% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 수득된 물질을 정제없이 다음 단계에서 곧바로 사용하였다.
CH2Cl2 (300 mL)에서의o-톨루이딘 (45 g, 420 mmol) 및 트리에틸아민 (71 g, 700 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 이 혼합물에, 2,6-디메틸벤조일 클로라이드 (화합물 4402) (64 g, 400 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)에 붓고, CH2Cl2 (3 x 200 mL)으로 추출하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 미정제 산물을 수득하였다. 미정제 산물을 이소프로필 에테르 (300 mL)에 현탁시키고, 환류하에 30분간 교반한 후, 0 - 5℃로 냉각시켰다. 여과하여 고체를 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 2,6-디메틸-N-o-톨릴벤즈아미드 (화합물 4403) (81 g, 80% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
아르곤 대기하에 -78℃의 무수 THF (250 mL)에서의 2,6-디메틸-N-o-톨릴벤즈아미드 (화합물 4403) (23.9 g, 0.1 mol, 1당량) 및 HMPA (17.9 g, 0.1 mol, 1당량)의 교반 용액에, n-부틸리튬 (100 mL, 2.5 M, 0.25 mol, 2.5 당량)을 1시간에 걸쳐 조심스럽게 첨가하고, 첨가하는 동안 반응 온도를 -60oC 미만으로 유지시켰다. 생성된 혼합물을 -78oC에서 1시간 동안 교반한 후, 디에틸 옥살레이트 (17.6 g, 0.12 mol, 1.2 당량)를 신속하게 첨가하였다 (첨가시 반응 온도를 -20℃로 올렸다). 이 혼합물을 -50℃에서 10분간 교반한 후, 물 (100 mL)로 퀀칭(quench)시켰다. 무기염을 여과하여 제거하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 미정제 산물을 반고체 오일로서 수득하였다. 미정제 산물을 실온의 이소프로필 에테르 (100 mL)에서 10분간 슬러리화하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 에틸 3-(3-메틸-2-(o-톨릴카르바모일)페닐)-2-옥소프로파노에이트 (화합물 4404) (16.1 g, 47.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
3-(3-메틸-2-(o-톨릴카르바모일)페닐)-2-옥소프로파노에이트(화합물 4404) (11.0 g, 32.4 mmol, 1당량)를 HCl/MeOH (10 M, 100 mL, 10 mL/ 1 g의 4404)에 용해시키고, 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실온의 에틸 아세테이트 (10 mL)에서 30분간 슬러리화하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 에틸 8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (화합물 4405) (7.52g, 72.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
질소 대기하에서 -78℃ 의 무수 THF (500 mL)에서의 리튬 알루미늄 수소화물 (8.28 g, 218 mol)의 교반 용액에, 에틸 8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (화합물 4405) (28 g, 87 mmol)를 10분의 시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -30℃로 가온시키고, 30분간 교반하고, 박층 크로마토그래피에 의한 분석으로 반응완료를 확인하였다. 그 후 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실리카 겔 (10 g)을 통해 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 미정제 산물을 H2O (200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 미정제 산물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 현탁시키고 10분간 교반하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 3-(하이드록시메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4406) (22 g, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
0℃의 아세토니트릴 (200 mL)에서의 DMF (11.5 g, 158 mol)의 교반 용액에 삼브롬화인 (25.6 g, 95 mmol)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 3-(하이드록시메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린 -1-(2H)-온 (화합물 4406) (22 g, 78.8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분간 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 서서히 첨가하고 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 미정제 산물을 이소프로필 에테르 (50 mL)에 현탁시킨 후, 10분간 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 3-(브로모메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4407) (21 g, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (10.8 g, 41.4 mmol) 및 칼륨 tert -부톡사이드 (4.4 g, 40 mmol)를 무수 DMF (150 mL)에 용해시키고 실온에서 30분간 교반하였다. 3-(브로모메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4407) (13.7 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 얼음물 (300 mL)에 부은 후, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공에서 약 100 ml로 농축시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하여, 제 1회분의 목적하는 산물인, 3-((4-아미노-3-요오도-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 1611) (12 g, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (2-20% MeOH/DCM) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 제 2회분의 목적하는 산물인, 3-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (1611, 표 4의 화합물 6) (6 g, 30% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 10: 3-((4-아미노-3-(플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4504)의 합성.
반응식 23. 3-((4-아미노-3-(플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4504)의 합성을 설명한다.
Figure pct00420
아르곤 대기하에서 무수 DMF (15 mL)에서의 3-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 1611) (1.50 g, 2.87 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (166 mg, 0.14 mmol)의 교반 혼합물에, 트리부틸 비닐틴 (1.26 mL, 4.31 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물과 에틸 아세테이트로 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 최소량의 무수 에틸에테르와 함께 분쇄(triturate)하고 여과시켜, 목적하는 산물인, 3-((4-아미노-3-비닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4501) (853 mg, 70% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
아르곤 대기하에 1,4-디옥산-H2O (3:1, 30 mL)에서의 3-((4-아미노-3-비닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4501) (853 mg, 2.0 mmol)의 교반 용액에, 사산화 오스뮴 (t-BuOH에서의 2.5 중량%, 252 μL, 0.020 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에, 과요오드산 나트륨 (863 mg, 4.0 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜 목적하는 산물인, 4-아미노-1-((8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르발데히드를 황갈색/갈색 고체 (화합물 4502) (716 mg, 84% 수율)로서 수득하였다.
아르곤 대기하에서 0℃의 무수 MeOH (35 mL)에서의, 황갈색/갈색 고체로서의 4-아미노-1-((8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르발데히드 (화합물 4502) (841 mg, 1.98 mmol)의 교반 혼합물에, NaBH4 (89 mg, 2.38 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 0oC로부터 실온으로 2시간 동안 교반한 후, 물과 에틸 아세테이트로 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 산물인, 3-((4-아미노-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4503) (626 mg, 74% 수율)을 암갈색 고체로서 수득하였다.
아르곤 대기하에서 0oC의 무수 DCM (2 mL)에서의 3-((4-아미노-3-(하이드록시메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4503) (50 mg, 0.12 mmol)의 교반된 현탁액에, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST, 77 μL, 0.59 mmol)를 서서히 첨가하고 생성된 혼합물을 0oC로부터 실온으로 5시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 예비-TLC 플레이트 (7% MeOH/DCM)로 정제하여, 목적하는 산물인, 3-((4-아미노-3-(플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-o-톨릴이소퀴놀린-1(2H)-온 (4504, 표 4의 화합물 310) (10.3 mg, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 11: 4-아미노-1-((8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (화합물 4602)의 합성.
반응식 24. 4-아미노-1-((8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (화합물 4602)의 합성을 설명한다.
Figure pct00421
t-BuOH (1.8 mL)에서의 4-아미노-1-((8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르발데히드(화합물 4502) (400 mg, 0.94 mmol)의 교반된 용액에, 물 (4.8 mL)에서의 NaH2PO4 (3.90 g, 28.27 mmol)의 용액, 메틸-2-부텐 (1.0 mL) 및 (적가로) 물 (4.8 mL)에서의 NaClO2 (767 mg, 6.78 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 미황색 용액을 HCl 수용액 (2 M, 4 mL)을 이용하여 PH = 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 무수 에틸 에테르 및 에틸 아세테이트와 함께 분쇄하였다. 여과하여 고체를 수집하여, 목적하는 산물인, 4-아미노-1-((8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실릭 애시드 (화합물 4601) (200 mg, 47% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
무수 DCM (10 mL)에서의 4-아미노-1-((8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실릭 애시드 (화합물 4601) (150 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에, 옥살릴 클로라이드 (DCM에서 2.0 M, 0.22 mL)를 서서히 첨가한 후, 촉매량의 무수 DMF (1 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 혼합한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (6 mL)에 재용해시키고 과량의 수산화 암모늄(0.35 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물로 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (5% MeOH/DCM으로 용리) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 산물인, 4-아미노-1-((8-메틸-1-옥소-2-o-톨릴-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (4602, 표 4의 화합물 298) (22 mg, 15% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 12: (S)-3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-8- 메틸 -2- 페닐이소퀴놀린 -1(2H)-온 (화합물 4704)의 합성 (방법 A)
반응식 25. 방법 A에 의한 (S)-3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4704)의 합성을 설명한다.
Figure pct00422
0℃ 의 무수 디클로로메탄 (1.8 L)에서의 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노익 애시드 (화합물 4701) (189.1 g, 1 mol, 1 당량), 트리에틸아민 (404.8 g, 4 mol, 4 당량) 및 HOBt (135 g, 1.0 mol, 1 당량)의 교반된 혼합물에, EDCI (384.3 g, 2 mol, 2 당량)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (107.3 g, 1.1 mol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 물 (1 L)로 퀀칭시켰다. 유기층을 물 (2 x 1 L) 및 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 미정제 산물을 석유 에테르(1 L)에 슬러리화시키고 실온에서 10분간 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, (S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 4702) (218 g, 93.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
아르곤 대기하에서 -78℃ 의 무수 THF (300 mL) 에서의 2,6-디메틸-N-페닐벤즈아미드 (화합물 4403, 실시예 9에서 설명한 바와 같이 합성될 수 있음) (30 g, 0.13 mol, 1 당량) 및 HMPA (26 g, 0.16 mol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에, n-부틸리튬 (2.5 M, 100 mL, 0.25 mol, 2.5 당량)을 1시간에 걸쳐 조심스럽게 첨가(적가)하고 첨가하는 동안 반응 온도를 -60℃ 미만으로 유지시켰다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에, tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일 카르바메이트 (화합물 4702) (40 g, 0.173 mol, 1.3 당량)를 신속히 첨가하였다 (첨가시 반응 온도를 -50℃로 올렸다). 이 혼합물을 -50℃에서 10분 동안 교반하고, 물 (300 mL)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (500 mL x 2) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 미정제 산물을 반고체 오일로서 수득하였다. 미정제 산물을 EA에서 슬러리화시키고, 10분간 교반하였다. 여과에 의해 백색 고체를 제거하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실온에서10분간 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 이소프로필 알콜 (200 mL)의 혼합물에서 교반시켰다. 여과하여 고체를 수집하고 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, tert-부틸4-(3-메틸-2-(페닐카르바모일)페니)-3-옥소부탄-2-일 카르바메이트 (화합물 4703) (9.23 g, 17.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Tert-부틸-4-(3-메틸-2-(페닐카르바모일) 페니)-3-옥소부탄-2-일 카르바메이트 (화합물 4703) (9.23 g, 23 mmol)를 HCl/MeOH (100 mL)에 용해시키고, 환류하에 30분간 교반시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시킨 후, 포화 Na2CO3 용액을 첨가하여 PH를 7-8로 조절하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 3-(1-아미노에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4704) (5.8 g, 90% 수율, S:R 이성질체 = 7:1)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00423
거울상이성질체 순도를 증가시키기 위한 이성질체의 분할: 3-(1-아미노에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4704) (여기서 이성질체의 비율은 S:R = 7:1임) (5 g, 18 mmol)을 MeOH (100 mL)에 용해시키고, (D)-타르타르산 (2.7 g, 18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였으며 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과시켜 고체를 수집하고, 이 고체를 메탄올 (10 mL)로 헹구었다. 그 후 이 고체를 H2O (15 mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3 (5 mL)를 첨가하여, PH를 8로 조절하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 물 (5 mL)로 헹군 후, 진공하에 건조시켜, 거울상이성질성 농후 산물 (화합물 4704)을 수득하는데 (2.7 g, 58% 수율,) 여기서 이성질체의 비율은, S:R > 41:1이다. 이것은 (S)- 거울상이성질체의 약 97.6% 보다 더 큰 거울상이성질체 순도이다. 두 거울상이성질체의 비율은 (R)-(-)-알파- 메톡시페닐아세트산과의 커플링 및 생성된 부분입체이성질체의 핵자기공명 분광법에 의한 검출에 의해 확인되었다.
실시예 13: (S)-3-(1- 아미노에틸 )-8- 메틸 -2- 페닐이소퀴놀린 -1(2H)-온의 합성 (방법 B) (화합물 4704).
반응식 26. 방법 B를 통한 (S)-3-(1-아미노에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4704)의 합성을 설명한다.
Figure pct00424
티오닐 클로라이드 (320.8 g, 2.7 mol, 1.2 당량)를 50분에 걸쳐 0℃에서 반되는 무수 MeOH (2 L)에 적가하고, 적가하는 동안 반응 온도를 25℃ 미만으로 유지시켰다. 이 혼합물을 실온까지 가온되게 한 후, (S)-2-아미노프로파노익 애시드 (화합물 4801) (200 g, 2.24 mol, 1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜, 목적하는 산물인, (S)-메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 (화합물 4802) 를 백색 고체로서 수득하였다.
실온의 물 (1.6 L)에서의 상기 수득한 (S)-메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 (화합물 4802)의 교반 용액에, NaHCO3 (566.2 g, 6.741 mol, 3 당량) 및 THF (1.6 L)에서의 디-tert-부틸디카르보네이트 (490.4 g, 2.247 g, 1 당량)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 무기염을 여과하여 제거하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 목적하는 산물인, (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (화합물 4803) (448 g, 98.2% 수율)를 무색 결정으로서 수득하였다.
아르곤 대기하에서 -78℃의 무수 THF (300 mL)에서의 HMPA (26 g, 0.16 mol, 1.2 당량) 및 실시예 9)에서 기재한 바와 같이 합성될 수 있는 2,6-디메틸-N-페닐벤즈아미드 (화합물 4403) (30 g, 0.13 mol, 1 당량)의 교반된 용액에, n-부틸리튬 (100 mL, 2.5 M, 0.25 mol, 2.5 당량)을 1시간에 걸쳐 조심스럽게 첨가하고, 첨가하는 동안 반응 온도를 -60℃ 미만으로 유지시켰다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-프로파노에이트 (화합물 4803) (35 g, 0.173 mol, 1.3 당량)를 신속하게 첨가하였다 (첨가하는 동안 반응 온도는 -50℃까지 올라갔다). 이 혼합물을 -50℃에서 10분간 교반하고, 물 (300 mL)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (500 mL x 2)로 세척하고, 무수 MgSO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 미정제 산물을 반고체 오일로서 수득하였다. 미정제 산물을 에틸 아세테이트 (500 mL)에 슬러리화시키고, 10분간 교반하였다. 여과에 의해 고체를 제거하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 오일 잔류물을 실온의 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 이소프로필 알콜 (200 mL)의 혼합물에서 10분간 교반시켰다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, tert-부틸4-(3-메틸-2-(페닐카르바모일)페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트 (화합물 4703) (4.61 g, 9 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Tert-부틸 4-(3-메틸-2-(페닐카르바모일)페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트 (화합물 4703) (4.61 g, 0.012 mol)을 HCl/MeOH (50 mL)에 용해시키고, 환류하에 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축시킨 후, 포화 Na2CO3 용액을 첨가하여 PH를 약 7-8로 조절하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 진공하에 추가 건조하여, 목적하는 산물인, 3-(1-아미노에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4704) (2.9g, 90% 수율, 여기서 이성질체의 비율은 S:R = 5:1임)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 14a: (S)-3-(1-(9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-8- 메틸 -2- 페닐이소퀴놀린 -1(2H)-온 (9) (화합물 4902)의 합성
반응식 27a. (S)-3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (9) (화합물 4902)의 합성을 설명한다.
Figure pct00425
3-(1-아미노에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4704) (200 mg, 0.72 mmol), 6-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (344 mg, 1.44 mmol) 및 DIPEA (279 mg, 2.16 mmol)를 n-BuOH (20 ml)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜, 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피(30% 내지 50% Hex/EA로 용리) 로 정제하여, 목적하는 산물인, 8-메틸-2-페닐-3-((1S)-1-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4901) (207 mg, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
8-메틸-2-페닐-3-((1S)-1-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4901) (200 mg, 0.42 mmol)을 HCl/EtOH (3 M, 5 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭시키고, PH를 약 7-8로 조절하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL × 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이 및 헥산 (1 : 1)으로부터 재결정화하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 진공하에 건조시켜, 목적하는 산물인, (S)-3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노) 에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4902) (150 mg, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 14b: (S)-3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-클로로-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (9) (화합물 4904)의 합성
반응식 27b. (S)-3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-클로로-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (9) (화합물 4904)의 합성을 설명한다.
Figure pct00426
화학식 (4904)의 화합물(표 4의 화합물 292)을 실시예 12 및 14a에 설명된 바와 같은 합성 변환을 사용하여 합성하였으나, 2, 6, 디메틸 벤조산 (화합물 4403) 대신 2-클로로-6-메틸 벤조산 (화합물 4903)을 사용하였다. 유사한 방법으로, 2-클로로-6-메틸 m-플루오로벤조익 애시드로부터 출발하는 상기 합성 변환을 사용하여 표 4의 화합물 (328)을 합성하였다.
실시예 15a: (S)-3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-2-시클로프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5005)의 합성.
반응식 28a. (S)-3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-2-시클로프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성을 설명한다.
Figure pct00427
CH2Cl2 (300 mL)에서의 시클로프로판아민 (24 g, 420 mmol) 및 트리에틸아민 (71 g, 700 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 이 혼합물에, 2,6-디메틸벤조일 클로라이드 (화합물 4402) (64 g, 400 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)에 붓고 CH2Cl2 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 미정제 산물을 수득하였다. 미정제 산물을 이소프로필 에테르 (IPE) (300 mL)에 현탁시키고, 환류하에 30분간 교반한 후, 0 - 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, N-시클로프로필-2,6-디메틸벤즈아미드 (화합물 5001) (61 g, 80% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
아르곤 대기하에 -78 ℃의 무수 THF (300 mL)에서의 HMPA (26 g, 0.16 mol, 1.2 당량) 및 N-시클로프로필-2,6-디메틸벤즈아미드 (화합물 5001) (25 g, 0.13 mol, 1 당량)의 교반된 용액에, n-부틸리튬 (2.5M, 100 mL, 0.25 mol, 2.5 당량)을 1시간에 걸쳐 조심스럽게 첨가하고, 첨가하는 동안 온도를 -60℃ 미만으로 유지시켰다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (40 g, 0.173 mol, 1.3 당량)를 신속히 첨가하였다 (첨가하는 동안 반응 온도가 -50℃로 올라갔다). 이 혼합물을 -50℃에서 10분간 교반하고, 물 (300 mL)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (500mL x 2) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 원하는 산물인, tert-부틸 4-(2-(시클로프로필카르바모일)-3-메틸페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트 (화합물 5002) (32 g, 70 % 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Tert-부틸 4-(2-(시클로프로필카르바모일)-3-메틸페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트 (화합물 5002) (32 g, 88 mmol)를 HCl/MeOH (300 mL)에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시킨 후, 포화 Na2CO3 수용액을 첨가하여, pH를 약 7-8로 조절하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 진공하에 추가 건조시켜, 목적하는 산물인, 3-(1-아미노에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5003) (17 g, 80% 수율, S:R = 7:1)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00428

MeOH (96.8 mL)에서의 3-(1-아미노에틸)-2-시클로프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (S:R = 7:1) (4.84 g, 20 mmol) (화합물 5003)의 교반된 용액에, (L) 타르타르산 (3.0 g, 20 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하여 침전물을 수집하고, MeOH (10 mL)로 헹구었다. 이 고체를 H2O (15 mL)에 용해시키고 포화NaHCO3 (5 mL)를 첨가하여 pH를 약 8로 조절하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 물 (5 mL)로 헹구고, 진공하에 건조시켜, 목적하는 산물인 (화합물 5003) (1.94 g. 40% 수율)을 단일 거울상이성질체 (S 배열)로서 수득하였다. (R)-(-)-알파-메톡시페닐아세트산과의 커플링 및 생성된 부분입체이성질체 혼합물에 대한 핵자기공명 분광법을 실시함으로써 거울상이성질체 순도를 확인하였다.
(S)-3-(1-아미노에틸)-2-시클로프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (242 mg, 1 mmol ) (화합물 5003), 6-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (344 mg, 1.44 mmol) 및 DIPEA (279 mg, 2.16 mmol)를 n-BuOH (20 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피 (30% 내지 50% Hex/EA로 용리)로 정제하여, 목적하는 산물인, 2-시클로프로필-8-메틸-3-((1S)-1-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5004) (288 mg, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
2-시클로프로필-8-메틸-3-((1S)-1-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5004) (222 mg, 0.5 mmol)을 HCl/EtOH (3 M, 5 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 pH = 7-8까지 중화시킨 후, CH2Cl2 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1 : 1)으로부터 재결정화하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고 진공하에 건조시켜, 목적하는 산물인, (S)-3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-2-시클로프로필-8-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (5005, 표 4의 화합물 200) (150 mg, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 15b. (S)-3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-2-시클로프로필-8-클로로-이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5011)의 합성.
반응식 28b. (S)-3-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-2-시클로프로필-8- 클로로-이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성을 설명한다:
Figure pct00429
실시예 15a에 기재된 합성 변환을 사용하여 화학식 (5011) (표 4의 화합물 270)의 화합물을 합성하였으나, 2, 6, 디메틸 벤조일 클로라이드 (화합물 4402) 대신 2-클로로-6-메틸 벤조일 클로라이드 (화합물 5006)를 사용하였다.
실시예 16: (S)-3-(1-(2-아미노-5-클로로피리미딘-4-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5102)의 합성.
반응식 29. (S)-3-(1-(2-아미노-5-클로로피리미딘-4-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5102)의 합성을 설명한다.
Figure pct00430
n-BuOH (10 mL)에서의 3-(1-아미노에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린- 1(2H)-온 (화합물 4704) (150 mg, 0.54 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (119 mg, 0.65 mmol) 및 트리에틸아민 (137 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 (MeOH: CH2Cl2 = 1:100) 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 산물인, (S)-3-(1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (2H)-온 (화합물 5101) (170 mg, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
밀봉관에서 암모니아수 (15 mL)에서의 (S)-3-(1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5101) (85 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을150 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (30 mL)과 에틸 아세테이트 (3 × 30mL) 사이에 분할시켰다. 조합된 유기층을 염수 (2 × 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 원하는 산물인, (S)-3-(1-(2-아미노-5-클로로피리미딘-4-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (5102, 표 4의 화합물 249) (40 mg, 49.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 17: (S)-3-(1-(2- 플루오로 -9H-퓨린-6-)에틸)-8- 메틸 -2- 페닐이소퀴놀린 -1(2H)-온 (화합물 5204)의 합성.
반응식 30. (S)-3-(1-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5204)의 합성을 설명한다.
Figure pct00431
Figure pct00432
아르곤 대기하에서 에틸 아세테이트 (50 mL)에서의 6-클로로-2-플루오로-9H-퓨린 (화합물 5201) (2.07 g, 12.0 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노수화물 (34 mg, 0.18 mmol)의 교반된 혼합물에, 3,4-디하이드로피란 (3.03 g, 36.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피 (10% Hex/EA로 용리)로 정제하여, 목적하는 산물인, 6-클로로-2-플루오로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (화합물 5202) (1.82 g, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
3-(1-아미노에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (200 mg, 0.72 mol), 6-클로로-2-플루오로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (화합물 5202) (369 mg, 1.44 mmol) 및 DIPEA (279 mg, 2.16 mmol)를 밀봉관에 담긴 n-BuOH (20 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피 (30% 내지 50% Hex/EA로 용리)로 정제하여, 목적하는 산물인, 3-(1-(2-플루오로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5203) (167 mg, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
3-(1-(2-플루오로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5203) (160 mg, 0.32 mmol)을 HCl/EtOH (3 M, 5 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 pH = 7-8로 중화시키고, CH2Cl2 (50 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 진공하에 건조시켜, 목적하는 산물인, 3-(1-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린 -1(2H)-온 (5204, 표 4의 화합물 245) (125 mg, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 18: : (S)-3-(1-(2- 클로로 -9H-퓨린-6- 일아미노 )에틸)-8- 메틸 -2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5304)의 합성.
반응식 31. (S)-3-(1-(2-클로로-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5304)의 합성을 설명한다.
Figure pct00433
아르곤 대기하에서 에틸 아세테이트 (50 mL)에서의 2,6-디클로로-9H-퓨린 (화합물 5301) (2.27 g, 12.0 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노수화물 (34 mg, 0.18 mmol)의 교반된 혼합물에, 3,4-디하이드로피란 (3.03 g, 36.0 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피 (10% Hex/EA로 용리)로 정제하여, 목적하는 산물인, 2,6-디클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (화합물 5302) (2.04 g, 62% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
3-(1-아미노에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4704) (200 mg, 0.72 mol), 2,6-디클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (화합물 5302) (393 mg, 1.44 mmol) 및 DIPEA (279 mg, 2.16 mmol)를 밀봉관에 담긴 n-BuOH (20 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피 (30% 내지 50% Hex/EA로 용리)로 정제하여, 목적하는 산물인, 3-(1-(2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5303) (172 mg, 46% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
3-(1-(2-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5303) (172 mg, 0.33 mmol)을 HCl/EtOH (3 M, 5 mL)에 용해시키고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 pH = 7-8로 중화시킨 후, CH2Cl2 (50 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 진공하에 건조시켜, 목적하는 산물인, 3-(1-(2-클로로-9H- 퓨린-6-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (5304, 표 4의 화합물 244) (128 mg, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 19: (S)-3-(1-(2-아미노-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5402)의 합성.
반응식 32. (S)-3-(1-(2-아미노-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5402)의 합성을 설명한다.
Figure pct00434
(S)-3-(1-아미노에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4704) (100 mg, 0.36 mmol), 2-아미노-6-클로로퓨린 (화합물 5401) (60.9 mg, 0.36 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민 (69 μL, 0.40 mmol)을 밀봉관에 담긴 n-BuOH (4 mL)에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반한 후, 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켜, n-BuOH를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분할시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 에틸에테르와 함께 분쇄시키고 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피 (0-8% MeOH/DCM로 용리)로 추가 정제하여, 목적하는 산물인, (S)-3-(1-(2-아미노-9H-퓨린-6-일아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온을 회백색/황색 고체로서 (5402, 표 4의 화합물 323), (28 mg, 20%) 수득하였다.
실시예 20: (S)-4-(1-(8-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일) 에틸아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -5- 카르보니트릴 (화합물 5506)의 합성.
반응식 33. (S)-4-(1-(8-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 5506)의 합성을 설명한다.
Figure pct00435
아르곤 대기하에서 건조 CH2Cl2 (150 mL)에서의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 5501) (3.99 g, 26.0 mmol)의 교반된 혼합물에, N-브로모석신이미드 (6.02 g, 33.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, MeOH (30 mL)로 희석시킨 후, 진공하에 농축시켜, 담갈색 고체를 산출하였다. 잔류물을 H2O (150 mL)와 함께 분쇄한 후, MeOH (120 mL)로부터 재결정화하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 진공하에 건조시켜, 목적하는 산물인, 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 5502) (4.0 g, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
아르곤 대기하에서 -78℃의 무수 THF (100 mL)에서의 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (화합물 5502) (2.33 g, 10.0 mmol)의 교반된 용액에, THF (50 mL)에서의 n-BuLi (8.8 mL, 22.0 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, DMF (2.00 g, 11.0 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 서서히 실온까지 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석시킨 후, 진공하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 생성된 슬러리를 포화 NH4Cl 수용액 (50 mL)으로 처리하고, 여과시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 목적하는 산물인, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르발데히드(화합물 5503) (1.17 g, 65% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
EtOH (25 mL)에서의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르발데히드(화합물 5503) (1.17 g, 6.47 mmol)의 교반된 혼합물에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 고체 (0.54 g, 7.77 mmol) 및 H2O (4 mL)에서의 NaOH (0.311 g, 7.77 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 충분한 양의 EtOH (30 mL)로 희석시키고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 여과하여 고체를 수집하고, H2O (100 mL)로 헹구고, 진공하에 건조시켜, 목적하는 산물인, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르발데히드옥심 (화합물 5504) (0.89 g, 70% 수율)을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
CH2Cl2 (20 mL)에서의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르발데히드옥심 (화합물 5504) (865 mg, 4.40 mmol)의 교반된 혼합물에, SOCl2 (3.1 mL, 43.7 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL), H2O (20 mL) 및 이어서 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)으로 처리하여 pH를 약 3-4로 조절하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 여과하여 고체를 수집하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (80 mL × 3)로 추출하고, Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 제 2회분의 산물을 수득하였다. 조합된 고체를 에틸 아세테이트 및 헥산 (1 : 1, 20 mL)으로부터 재결정화하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 진공하에 건조시켜, 목적하는 산물인, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 5505) (763 mg, 97% 수율)을 수득하였다.
(S)-3-(1-아미노에틸)-8-메틸-2-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4704) (208 mg, 0.75 mol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 5505) (160 mg, 0.90 mmol) 및 Et3N (228 mg, 2.25 mmol)을 밀봉관에 담긴 n-BuOH (20 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 속성 컬럼 크로마토그래피 (50% Hex/EA로 용리)로 정제하여, 목적하는 산물인, (S)-4-(1-(8-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (5506, 표 4의 화합물 264) (90 mg, 28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 21: 선택된 화합물들에 대한 IC50 값.
표 3. 선택된 화합물들에 대한 시험관내 IC50 데이터.
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
표 4. 표 3에 기재된 IC50 결과에 관한 화합물들의 구조.
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
실시예 22: p110 α/ p85 α, p110 β/ p85 α, p110 δ/ p85 α, 및 p110 γ에 대한 발현 및 억제 분석:
클래스 I PI3-K는 구매하거나 (p110α /p85α, p110β/p85α, p110δ/p85α는 업스테이트사(Upstate)로부터, 그리고 p110γ는 시그마사(Sigma)로부터) 이전에 기술된 바와 같이 발현될 수 있다 (Knight 외, 2004). IC50 값은 지질 키나제 활성에 관한 표준 TLC 분석 (하기 기술함) 또는 고-처리량 막 포획 분석(high-throughput membrane capture analysis)을 사용하여 측정된다. 키나제 반응은, 키나제, 억제제 (2% DMSO 최종 농도), 완충용액 (25 mM 헤페스(HEPES), pH 7.4, 10 mM MgCl2), 및 갓 초음파처리한 포스파티딜이노시톨 (100 μg/ml)을 함유하는 반응 혼합물을 제조함으로써 수행된다. 반응은 γ-32P-ATP의 10 μCi를 함유하는 ATP를 최종 농도가 10 또는 100μM이 되도록 첨가하여 개시되고 실온에서 5분간 진행시킨다. 반응은 그 후 TLC 분석을 위해, 105 μl의 1N HCl, 이어서 160μl의 CHCl3:MeOH (1:1)를 첨가함으로써 종결된다. 2상 혼합물을 볼텍싱(vortexing)시키고, 간단히 원심분리시킨 후, 유기상을 CHCl3으로 사전코팅한 겔 로딩 피펫 팁을 사용하여 새로운 시험관으로 옮긴다. 이 추출물을 TLC 플레이트 상에 점적하고 n-프로판올:1M 아세트산의 65:35 용액에서 3-4시간 동안 전개시킨다. 그 후 TLC 플레이트를 건조시킨 후, 포스포이미저 스크린 (스톰(Storm), 아머샴(Amersham))에 노출시키고, 정량한다. 각 화합물에 대해, 키나제 활성을 10 - 12 억제제 농도에서 측정하는데, 이는 시험되는 최고 농도(통상, 200 μM)로부터의 2배 희석물을 나타낸다. 의미있는 활성을 보이는 화합물에 대해, IC50 측정을 2회 내지 4회 반복하고, 보고되는 값은 이들 독립적인 측정치들의 평균이다.
PI3-K 활성을 분석하기 위한 그 외 다른 시판 키트 또는 시스템들도 사용가능하다. PI3-키나제 α, β, γ, 및 γ를 비롯한 (이들에 제한되는 것은 아님) PI3-K의 억제제 및/또는 효능제를 스크리닝하기 위한 시판 키트 또는 시스템들이 사용될 수 있다. 예시적인 시스템은 업스테이트사의 PI3-키나제 (인간) HTRF™ 분석이다. 이 분석은 상기 제조업체가 제시한 절차에 따라 실시될 수 있다. 간략하게, 이 분석은 PI3-K의 활성에 의해 형성된 PIP3 생성물을 간접적으로 측정하는 시간 분해 FRET 분석이다. 키나제 반응은 마이크로타이터 플레이트 (예컨대, 384 웰 마이크로타이터 플레이트)에서 수행된다. 총 반응 부피는 대략 웰 당 20ul이다. 첫번째 단계에서, 각각의 웰은 20% 디메틸설폭사이드 중에 시험 화합물 2ul 를 수용하여, 2% DMSO의 최종 농도를 생성한다. 다음으로, 대략 14.5ul의 키나제/PIP2 혼합물 (1X반응 완충용액에 희석시킴)을 웰 당 첨가하여 최종 농도가 0.25-0.3ug/ml 키나제 및 10uM PIP2가 되게 한다. 플레이트를 밀봉시키고, 실온에서 15분간 인큐베이션시킨다. 반응을 개시하기 위해서, 웰 당 3.5ul의 ATP (1X 반응 완충용액에 희석시킴)를 첨가하여 최종 농도가 10uM ATP가 되게 한다. 플레이트를 밀봉시키고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시킨다. 웰 당 5ul의 정지 용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 웰 당 5ul의 디텍션 믹스(Detection Mix)를 첨가한다. 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시킨 후, 적절한 플레이트 판독기에서 판독한다. 데이터를 분석하고, 그래프패드 프리즘 5 (그래프패드 프리즘 5)를 사용하여 IC50을 생성한다.
실시예 23: Abl 의 발현 및 억제 분석
해당 분야에 공지된 임의의 절차들 또는 하기 개시된 방법에 따라 Abl 키나제에 대한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 교차-활성 또는 이의 부재를 측정할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물들을, 25 mM 헤페스(HEPES), pH 7.4, 10 mM MgCl2, 200 μM ATP (γ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 0.5 mg/mL BSA를 함유하는 분석액 중에서 재조합 전장 Abl 또는 Abl (T315I) (업스테이트사)에 대해 3회씩 분석할 수 있다. 최적화된 Abl 펩티드 기질 EAIYAAPFAKKK를 인수용체 (200 μM)로서 사용한다. 포스포셀룰로스 시트 위에 점적함으로써 반응을 종결시키고 0.5% 인산으로 세척한다 (대략 6회, 각 5-10분). 시트를 건조시키고 이동된 방사능을 포스포이미징(phosphorimaging)하여 정량한다.
실시예 24: Hck 의 발현 및 억제 분석
해당 분야에 공지된 임의의 절차 또는 하기 개시된 방법에 따라 Hck 키나제에 대한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 교차-활성 또는 이의 부재를 측정할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물을, 25 mM 헤페스(HEPES), pH 7.4, 10 mM MgCl2, 200μM ATP (γ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 0.5 mg/mL BSA를 함유하는 분석액 중에서 재조합 전장 Hck에 대해 3회씩 분석할 수 있다. 최적화된 Src 족 키나제 펩티드 기질 EIYGEFKKK을 인수용체 (200 μM)로서 사용한다. 포스포셀룰로스 시트 상에 점적함으로써 반응을 종결시키고, 시트를 0.5% 인산 (대략 6 회, 각 5-10분)으로 세척한다. 쉬트를 건조시키고 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 25: 인슐린 수용체 ( IR )의 발현 및 억제 분석
해당 분야에 공지된 임의의 절차 또는 하기 개시된 방법에 따라 IR 수용체 키나제에 대한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 교차-활성 또는 이의 부재를 측정할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들을, 25 mM 헤페스(HEPES), pH 7.4, 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 200 μM ATP (γ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 0.5 mg/mL BSA를 함유하는 분석액 중에서 재조합 인슐린 수용체 키나제 도메인 (업스테이트(Upstate))에 대해 3회씩 분석할 수 있다. 폴리 E-Y (시그마(Sigma); 2 mg/mL)를 기질로 사용한다. 니트로셀룰로스 상에 점적함으로써 반응을 종결시키고, 이를 1M NaCl/1% 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각 5-10분). 시트를 건조시키고 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 26: Src 의 발현 및 억제 분석
해당 분야에 공지된 임의의 절차 또는 하기 개시된 방법에 따라 Src 키나제에 대한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 교차-활성 또는 이의 부재를 측정할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들을, 25 mM 헤페스(HEPES), pH 7.4, 10 mM MgCl2, 200 μM ATP (γ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 0.5 mg/mL BSA를 함유하는 분석액 중에서 재조합 전장 Src 또는 Src (T338I)에 대해 3회씩 분석할 수 있다. 최적화된 Src 족 키나제 펩티드 기질 EIYGEFKKK를 인수용체 (200 μM)로서 사용한다. 포스포셀룰로스 시트 상에 점적함으로써 반응을 종결시키고, 이를 0.5% 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각 5-10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 27: DNA - PK ( DNAK )의 발현 및 억제 분석
해당 분야에 공지된 임의의 절차에 따라 DNAK 키나제에 대한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 교차-활성 또는 이의 부재를 측정할 수 있다. DNA-PK는 프로메가(Promega) 사로부터 구매하고 이 제조업체의 지시에 따라 DNA-PK 분석 시스템 (Promega)을 사용하여 분석할 수 있다.
실시예 28: mTOR 의 발현 및 억제 분석
해당 분야에 공지된 임의의 절차 또는 하기 개시된 방법에 따라 mTor에 대한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 교차-활성 또는 이의 부재를 측정할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들을, 50 mM 헤페스(HEPES), pH 7.5, 1mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2.5 mM, 0.01% 트윈, 10 μM ATP (γ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 3 μg/mL BSA를 함유하는 분석액 중에서 재조합 mTOR (인비트로젠(Invitrogen))에 대해 시험할 수 있다. 래트 재조합 PHAS-1/4EBP1 (칼바이오켐(Calbiochem); 2 mg/mL)을 기질로 사용한다. 니트로셀룰로스 상에 점적함으로써 반응을 종결시키고, 이를 1M NaCl/1% 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각 5-10 분). 시트를 건조시키고 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
mTOR 활성을 분석하기 위한 그 외 다른 키트 또는 시스템들이 시판중에 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 mTOR의 억제제를 시험하기 위해 인비트로젠사의 란타스크린(LanthaScreen™) 키나제를 사용할 수 있다. 이 분석은 mTOR 키나제에 의해 GFP 표지된 4EBP1의 인산화를 측정하는 시간 분해 FRET 플랫폼이다. 이 키나제 반응은 백색의 384 웰 마이크로타이터 플레이트에서 실시된다. 총 반응 부피는 웰 당 20ul이고, 반응 완충용액 조성은 50mM 헤페스(HEPES) (pH7.5), 0.01% 폴리소르베이트 20, 1mM EGTA, 10mM MnCl2, 및 2mM DTT이다. 첫번째 단계에서, 각각의 웰은 20% 디메틸설폭사이드 중에서 시험 화합물 2ul를 수용하여, 2% DMSO의 최종 농도를 생성한다. 다음으로, 웰 당, 반응 완충용액에 희석시킨 8ul의 mTOR을 첨가하여 최종 농도가 60ng/ml가 되게 한다. 반응을 개시하기 위하여, 웰 당 10ul 의 ATP/GFP-4EBP1 혼합물 (반응 완충용액에 희석시킴)을 첨가하여 10uM ATP 및 0.5uM GFP-4EBP1의 최종 농도가 되게 한다. 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 1시간 인큐베이션한다. 반응은 1.3nM 항체 및 6.7mM EDTA의 최종 농도가 되도록 웰 당 10ul의 Tb-항-pT46 4EBP1 항체/EDTA 혼합물 (TR-FRET 완충용액에 희석시킴)을 첨가함으로써 정지된다. 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시킨 후, 란타스크린 TR-FRET용으로 설정된 플레이트 판독기 상에서 판독시킨다. 데이터를 분석하고, 그래프패드 프리즘 5를 사용하여 IC50를 생성한다.
실시예 29: 혈관성 내피세포 성장 수용체의 발현 및 억제 분석
해당 분야에 공지된 임의의 절차 및 하기 개시된 방법에 따라 VEGF 수용체에 대한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 교차-활성 또는 이의 부재를 측정할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들을, 25 mM 헤페스(HEPES), pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.1% BME, 10 μM ATP (γ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 3 μg/mL BSA를 함유하는 분석액 중에서 재조합 KDR 수용체 키나제 도메인 (인비트로젠사)에 대하여 시험할 수 있다. 폴리 E-Y (Sigma; 2 mg/mL)를 기질로 사용한다. 니트로셀룰로스 상에 점적함으로써 반응을 종결시키고, 이를 1M NaCl/1% 인산으로 세척한다 (대략 6회, 각 5-10분). 시트를 건조시키고 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 30: 에프린 수용체 B4 ( EphB4 )의 발현 및 억제 분석
해당 분야에 공지된 임의의 절차 또는 하기 개시된 방법에 따라 EphB4에 대한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 교차-활성 또는 이의 부재를 측정할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들을, 25 mM 헤페스(HEPES), pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.1% BME, 10 μM ATP (γ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 3 μg/mL BSA를 함유하는 분석액 중에서 재조합 에프린 수용체 B4 키나제 도메인 (인비트로젠) 에 대하여 시험할 수 있다. 폴리 E-Y (Sigma; 2 mg/mL)를 기질로 사용한다. 니트로셀룰로스 상에 점적함으로써 반응을 종결시키고, 이를 1M NaCl/1% 인산으로 세척한다 (대략 6회, 각 5-10분). 시트를 건조시키고 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 31: 표피 성장 인자 수용체 ( EGFR )의 발현 및 억제 분석
해당 분야에 공지된 임의의 절차 또는 하기 개시된 방법에 따라 EGFR 키나제에 대한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 교차-활성 또는 이의 부재를 측정할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들을, 25 mM 헤페스, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.1% BME, 10 μM ATP (γ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 3 μg/mL BSA를 함유하는 분석액 중에서 재조합 EGF 수용체 키나제 도메인 (인비트로젠사)에 대해 시험할 수 있다. 폴리 E-Y (시그마 사; 2 mg/mL)를 기질로 사용한다. 니트로셀룰로스 상에 점적함으로써 반응을 종결시키고, 이를 1M NaCl/1% 인산으로 세척한다 (대략 6회, 각 5-10분). 시트를 건조시키고 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 32: KIT 키나제의 발현 및 억제 분석
해당 분야에 공지된 임의의 절차 또는 하기 개시된 방법들에 따라 KIT 키나제에 대한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 교차-활성 또는 이의 부재를 측정할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들을, 25 mM 헤페스, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 1mM DTT, 10mM MnCl2, 10 μM ATP (γ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 3 μg/mL BSA를 함유하는 분석액 중에서 재조합 KIT 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있다. 폴리 E-Y (시그마 사; 2 mg/mL)를 기질로 사용한다. 니트로셀룰로스 상에서의 점적에 의해 반응을 종결시키고, 이를 1M NaCl/1% 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각, 5-10분). 시트를 건조시키고 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 33: RET 의 발현 및 억제 분석
해당 분야에 공지된 임의의 절차 또는 하기 개시된 방법들에 따라 RET 키나제 차-활성에 대한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 교차-활성 또는 이의 부재를 측정할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들을, 25 mM 헤페스, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 2.5mM DTT, 10 μM ATP (γ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 3 μg/mL BSA를 함유하는 분석액 중에서 재조합 RET 키나제 도메인 (인비트로젠)에 대해 시험할 수 있다. 최적화된 Abl 펩티드 기질 EAIYAAPFAKKK 을 인수용체 (200 μM)로 사용한다. 포스포셀룰로스 시트 상에서의 점적에 의해 반응을 종결시키고, 이를 0.5% 인산으로 세척한다 (대략 6 회, 각 5-10분). 시트를 건조시키고 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 34: 혈소판 유래 성장 인자 수용체 ( PDGFR )의 발현 및 억제 분석
해당 분야에 공지된 임의의 절차 또는 하기 개시된 방법에 따라 PDGFR 키나제에 대한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 교차-활성 또는 이의 부재를 측정할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물을, 25 mM 헤페스, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 2.5mM DTT, 10 μM ATP (γ-32P-ATP의 2.5 μCi ) 및 3 μg/mL BSA를 함유하는 분석액 중에서 재조합 PDG 수용체 키나제 도메인 (Invitrogen)에 대하여 시험할 수 있다. 최적화된 Abl 펩티드 기질 EAIYAAPFAKKK를 인수용체 (200 μM)로 사용한다. 포스포셀룰로스 시트 위에 점적함으로써 반응은 종결되고, 이를 0.5% 인산으로 세척한다 (대략 6회, 각 5-10분). 시트를 건조시키고 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 35: FMS-관련 티로신 키나제 3 (FLT-3)의 발현 및 억제 분석
해당 분야에 공지된 임의의 절차 또는 하기 개시된 방법들에 따라 FLT-3 키나제에 대한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 교차-활성 또는 이의 부재를 측정할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들을, 25 mM 헤페스, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 2.5mM DTT, 10 μM ATP (γ-32P-ATP의 2.5 μCi) 및 3 μg/mL BSA를 함유하는 분석액 중에서 재조합 FLT-3 키나제 도메인 (인비트로젠사)에 대하여 시험할 수 있다. 최적화된 Abl 펩티드 기질 EAIYAAPFAKKK를 인수용체 (200 μM)로 사용한다. 포스포셀룰로스 시트 상에 점적함으로써 반응을 종결시키고, 이를 0.5% 인산으로 세척한다 (대략 6회, 각 5-10분). 시트를 건조시키고 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 36: TEK 수용체 티로신 키나제 (TIE2)의 발현 및 억제 분석
해당 분야에 공지된 임의의 절차 또는 하기 개시된 방법에 따라 TIE2 키나제에 대한 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 교차-활성 또는 이의 부재를 측정할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들을, 25 mM 헤페스, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 2mM DTT, 10mM MnCl2, 10 μM ATP (γ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 3 μg/mL BSA를 함유하는 분석액 중에서 재조합 TIE2 키나제 도메인 (인비트로젠 사)에 대해 시험할 수 있다. 폴리 E-Y (시그마 사; 2 mg/mL)를 기질로 사용한다. 니트로셀룰로스 상에 점적함으로써 반응을 종결시키고, 이를 1M NaCl/1% 인산으로 세척한다 (대략 6회, 각 5-10분). 시트를 건조시키고, 이동된 방사능을 포스포이미징으로 정량한다.
실시예 37: B 세포 활성화 및 증식 분석
B 세포 활성화 및 증식을 억제하는 하나 또는 그 이상의 대상 화합물의 능력을 해당 분야에 공지된 표준 절차에 따라 결정한다. 예를 들어, 살아있는 세포들의 대사 활성을 측정하는 시험관내 세포 증식 분석이 확립되어 있다. 이 분석은 96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 알라마 블루 환원(Alamar Blue reduction)을 이용하여 수행된다. Balb/c 비장 B 세포를 피콜-파크(피콜-Paque™) 플러스(PLUS) 구배 상에서 정제한 후, MACS B 세포 단리 키트 (밀레텐이(Miletenyi))를 사용하여 자성 세포 분리한다. 세포를 B 세포 배지 (RPMI + 10%FBS + Penn/Strep + 50uM bME + 5mM HEPES) 중에 50,000 세포/웰로 90ul 중에 플레이팅한다. 본 명세서에 개시된 화합물을 B 세포 배지에 희석시키고 10ul 부피로 첨가한다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2 (0.2% DMSO 최종 농도)에서 30분간 인큐베이션시킨다. B 세포 배지 중에 10μg/ml LPS 또는 5μg/ml F(ab')2 당나귀 항-마우스 IgM + 2ng/ml 재조합 마우스 IL4를 함유하는B세포 자극 칵테일 50μl를 첨가한다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 15μL 부피의 알라마 블루 시약을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 5시간 동안 인큐베이션시켰다. 알라마 블루 형광을 560Ex/590Em에서 판독하고, 그래프패드 프리즘 5를 이용하여 IC50 또는 EC50 값을 계산한다.
실시예 38: 종양 세포주 증식 분석
종양 세포주 증식을 억제하는 하나 또는 그 이상의 대상 화합물의 능력을 해당 분야에 공지된 표준 절차에 따라 결정한다. 예를 들어, 살아있는 세포들의 대사 활성을 측정하는 시험관내 세포 증식 분석을 수행할 수 있다. 이 분석은 알라마 블루 환원을 이용하여 96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행된다. ATCC 로부터 인간 종양 세포주를 수득하여(예컨대, MCF7, U-87 MG, MDA-MB-468, PC-3), T75 플라스크에서 합류상태가 되도록 성장시키고, 0.25% 트립신으로 트립신처리하고, 종양 세포 배지 (DMEM + 10%FBS)로 1회 세척하고, 종양 세포 배지 중 5,000 세포/웰로 90μl로 플레이팅시킨다. 본 명세서에 개시된 화합물을 종양 세포 배지 중에 희석시키고, 10μl 부피로 첨가한다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션시킨다. 10μL 부피의 알라마 블루 시약을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2.에서 3시간 동안 인큐베이션시킨다. 알라마 블루 형광을 560Ex/590Em에서 판독하고, 그래프패드 프리즘 5를 이용하여 IC50 값을 계산한다.
실시예 39: 생체내 항종양 활성
본 명세서에 기재된 화합물들을 일단의 인간 및 쥐과 종양 모델에서 평가할 수 있다.
파클리탁셀 -난치성 종양 모델
1. 임상적으로 유도한 난소 암종 모델.
이 종양 모델은 난소 암 환자의 종양 생검으로부터 확립한다. 종양 생검은 환자로부터 채취한다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 일정 단계의 종양을 가지고 있는 누드 마우스에 격일 x 5 회 일정을 이용하여 투여된다.
2. A2780Tax 인간 난소 암종 이종이식 (변이 튜불린 ).
A2780Tax는 파클리탁셀-저항성 인간 난소 암종 모델이다. 이것은 민감성 모 A2780 계통 세포를 파클리탁셀 및 베라파밀, 즉, MDR-역전제와 함께 인큐베이션시킴으로써 유도한다. 이의 저항성 기작은 MDR과 관련되지 않은 것으로 나타났으며, 베타-튜불린 단백질을 코딩하는 유전자에서의 돌연변이에 기인한다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 일정 단계의 종양을 가지는 마우스에 격일 x 5회 일정으로 투여될 수 있다.
3. HCT116 / VM46 인간 결장 암종 이종이식 ( 다약제 내생).
HCT116/VM46은 민감성 HCT116 모 세포주로부터 발달된 MDR-저항성 결장 암종이다. 생체내에서, 누드마우스에서 성장된, HCT116/VM46은 일관되게 파클리탁셀에 대한 높은 저항성을 나타내었다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 격일 x 5 회 일정으로 일정 단계의 종양을 가진 마우스들에 투여될 수 있다.
5. M5076 쥐과 육종 모델
M5076은 파클리탁셀 생체내에서 파클리탁셀에 대하여 선천적으로 난치성인 마우스 섬유육종이다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 격일 x 5회 일정으로 일정 단계의 종양을 가진 마우스에 투여될 수 있다.
본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물은 다약제 내성의 인간 결장 암종 이종이식물인 HCT/VM46 또는 본 명세서에 기재된 모델들을 비롯한 해당 분야에 공지된 그 외 다른 임의의 모델에서 생체내에서 다른 치료제와 함게 조합하여 사용될 수 있다.
실시예 40: 마이크로솜 안정성 분석
하나 또는 그 이상의 대상 화합물의 안정성은 해당 분야에 공지된 표준 절차에 따라 결정된다. 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 대상 화합물의 안정성은 시험관내 분석에 의해 확립된다. 특히, 마우스, 래트 또는 인간의 간 마이크로솜과 반응시킬 경우 하나 또는 그 이상의 대상 화합물들의 안정성을 측정하는 시험관내 마이크로솜 안정성 분석이 확립되어 있다. 화합물들과의 마이크로솜 반응은 1.5 mL의 에펜도르프 시험관에서 수행된다. 각 시험관은 .1 μL의 10.0 mg/ml NADPH; 75 μL의 20.0 mg/ml 마우스, 래트, 또는 인간 간 마이크로솜; 0.4 μL의 0.2 M 포스페이트 완충용액, 및 425 μL의 ddH2O를 함유한다. 음성 대조군 (NADPH 비함유) 시험관은 75 μL의 20.0 mg/ml 마우스, 래트, 또는 인간 간 마이크로솜; 0.4 μL의 0.2 M 포스페이트 완충용액, 및 525 μL의 ddH2O를 함유한다. 반응은 1.0 μL의 10.0 mM 시험 화합물을 첨가하여 시작된다. 반응 시험관은 37℃에서 인큐베이션된다. 반응 0, 5, 10, 15, 30 및 60분에 300 μL의 저온 메탄올을 함유하는 새로운 에펜도르프 시험관에 100 μL의 시료를 수집한다. 시료들을 15,000 rpm에서 원심분리하여 단백질을 제거한다. 원심분리된 시료의 상청액을 새로운 시험관으로 옮긴다. 상청액에서 마이크로솜과의 반응 후, 안정한 화합물의 농도를 액체 크로마토그래피/질량 분광법 (LC-MS)으로 측정한다.
실시예 41: 혈장 안정성 분석
혈장 내 하나 또는 그 이상의 대상 화합물의 안정성은 해당 분야에 공지된 표준 절차에 따라 결정한다. 예컨대, 문헌 [Rapid Commun . Mass Spectrom., 10: 1019-1026]을 참조하라. 하기 절차는 인간 혈장을 사용한 HPLC-MS/MS 분석이다; 원숭이, 개, 래트 및 마우스를 비롯한 그 외 다른 종들 또한 이용가능하다. 헤파린 처리된 동결 인간 혈장을 냉수조에서 해동시키고, 사용전 4 ℃에서 2000 rpm에서 10분간 회전시킨다. 400 μM의 스탁 용액으로부터 대상 화합물을 사전에 가온시킨 혈장 분취물에 첨가하여, 5 μM의 시험 화합물 및 0.5　% DMSO를 함유하는 400 μL (또는 반감기 측정을 위해서는 800 μL)의 최종 분석 부피를 만든다. 37　℃에서 0분 및 60분 동안, 또는 반감기 결정을 위해서는 37　℃에서 0, 15, 30, 45 및 60분 동안 진탕하면서 반응을 인큐베이션한다. 50 μL의 인큐베이션 혼합물을 200 μL의 얼음-냉각된 아세토니트릴에 옮기고 5분간 진탕하여 혼합함으로써 반응을 중단시킨다. 시료들을 4℃에서 6000 x　g로 15분 동안 원심분리하고 120 μL의 상청액을 깨끗한 시험관으로 옮긴다. 그 후 시료들을 증발 건조시키고 HPLC-MS/MS 분석을 위해 제공한다.
필요한 경우, 하나 또는 그 이상의 대조군 또는 기준 화합물 (5 μM)들을 시험 화합물들과 동시에 시험한다: 하나의 화합물은 낮은 혈장 안정성을 가진 프로폭시카인이고, 또다른 화합물은 중간 정도의 혈장 안정성을 가진 프로판텔린이다.
시료들을 아세토니트릴/메탄올/물 (1/1/2, v/v/v) 중에서 재구성하고 선택 반응 모니터링 (SRM)을 사용하는 (RP)HPLC-MS/MS를 통해 분석한다. HPLC 조건들은 자동시료채취장치를 구비한 이원 LC 펌프, 혼합-방식의 C12, 2 x 20 mm 컬럼, 및 구배 프로그램으로 구성된다. 분석물에 해당하는 피크 영역들을 HPLC-MS/MS로 기록한다. 0시간에 남아있는 양에 대한 60분 후 남아있는 모 화합물의 비율을 백분율로 표현하여 혈장 안정성으로 기록한다. 반감기 결정의 경우, 반감기는 시간에 대한 남아있는 화합물 (%)의 대수 곡선의 초기 선형 범위의 기울기로부터 추정하는데, 1차 반응 역학을 가정한다.
실시예 42: 화학적 안정성
하나 또는 그 이상의 대상 화합물의 화학적 안정성은 해당 분야에 공지된 표준 절차에 따라 결정된다. 하기는 대상 화합물의 화학적 안정성을 확인하기 위한 예시적인 절차를 상술한다. 화학적 안정성 분석을 위해 사용되는 기본 완충용액은 pH 7.4의 인산-완충 식염수 (PBS)이며; 그 외 다른 적합한 완충용액이 사용될 수 있다. 100 μM의 스탁 용액으로부터의 대상 화합물을 PBS 분취물에 첨가하여 (두 개), 5 μM의 시험 화합물 및 1% DMSO (반감기 결정을 위해서는 총 700 μL의 부피를 준비함)을 함유하는 400 μL의 최종 분석 부피를 만든다. 37℃에서 0분 및 24시간 동안 진탕하면서 반응을 인큐베이션하고; 반감기 결정을 위해서는 시료들을 0, 2, 4, 6, 및 24시간 동안 인큐베이션 한다. 100 μL의 인큐베이션 혼합물을 100 μL의 아세토니트릴에 즉시 첨가하고 5분간 볼텍싱처리하여 반응을 중단시킨다. 그 후 시료들을 HPLC-MS/MS로 분석할 때까지 -20oC에서 보관한다. 필요한 경우, 클로람부실 (5 μM)과 같은 대조군 화합물 또는 기준 화합물을 관심있는 대상 화합물과 동시에 시험하는데, 이 때 이 화합물은 24시간에 걸쳐 대부분 가수분해된다. 시료들을 선택 반응 모니터링 (SRM)을 사용하는 (RP)HPLC-MS/MS를 통해 분석한다. HPLC 조건들은 자동시료채취장치를 구비한 이원 LC 펌프, 혼합-방식의 C12, 2 x 20 mm 컬럼, 및 구배 프로그램으로 구성된다. 분석물에 해당하는 피크 영역들을 HPLC-MS/MS로 기록한다. 0시간에 남아있는 양에 대한, 24시간 후 남아있는 모 화합물의 비율을 백분율로 표현하여 화학적 안정성으로 기록한다. 반감기 결정의 경우, 반감기는 시간에 대하여 남아있는 화합물(%)의 대수 곡선의 초기 선형 범위의 기울기로부터 추정하며, 1차 반응 역학을 가정한다.
실시예 43: Akt 키나제 분석
L6 근아세포, B-ALL 세포, B-세포, T-세포, 백혈병 세포, 골수 세포, p190 형질도입 세포, 필라델피아 염색체 양성 세포 (Ph+), 및 마우스 배아 섬유모세포를 비롯한 (이에 제한되는 것은 아님) Akt/mTOR 경로의 성분들을 포함하는 세포들은 전형적으로 소 태아 혈청 및/또는 항생제가 보충된 DMEM과 같은 세포 성장 배지에서 성장되며, 합류상태가 되도록 성장된다.
본 명세서에 개지된 하나 또는 그 이상의 화합물의 Akt 활성화에 대한 효과를 비교하기 위하여, 상기 세포들을 밤새 혈청 기아상태로 두고, 본 명세서에 개시된 하나 또는 그 이상의 화합물 또는 약 0.1%의 DMSO와 함께 대략 1분 내지 약 1시간 동안 인큐베이션한 후, 인슐린(예컨대 100 nM)과 함께 약 1 분 내지 약 1시간 동안 자극시킨다. 세포를 긁어내어, 소듐 도데실 설페이트 및 프로테아제 억제제 (예컨대, PMSF)와 같은 디터전트(detergents)를 함유하는 얼음 냉각된 용해 완충용액 내에 넣어 용해시킨다. 용해 완충용액과 세포를 접촉시킨 후, 이 용액을 단시간 초음파처리하고, 원심분리하여 맑게 만들고, SDS-PAGE로 분할시켜, 니트로셀룰로스 또는 PVDF로 옮기고 포스포-Akt S473, 포스포-Akt T308, Akt, 및 β-액틴에 대한 항체를 사용하여 면역블로팅한다 (셀 시그널링 테크놀러지스 (Cell Signaling Technologies)).
결과는 본 명세서의 하나 또는 그 이상의 화합물이 S473에서 Akt의 인슐린 자극 인산화를 억제함을 나타낸다. 대안적으로, 본 명세서에 개시된 일부 화합물들은 추가적으로 T308에서 인슐린 자극 인산화를 억제한다. 이러한 부류의 화합물들은 라파마이신 보다 더욱 효과적으로 Akt를 억제하며, TORC2 억제제 또는 PI3K 또는 Akt와 같은 상위 키나제의 억제제임을 시사하는 것일 수 있다.
실시예 44: 혈액에서의 키나제 신호전달
PI3K/ Akt /mTor 신호전달은 포스플로우(phosflow) 방법을 사용하여 혈액 세포중에서 측정된다 (Methods Enzymol. 2007;434:131-54). 이 방법의 이점은 본질적으로 단일 세포 분석이어서 집단 평균 보다는 세포 이질성을 검출할 수 있다는 점이다. 이는 다른 표지자로 규정되는 상이한 집단에서 신호전달 상태의 동시 구별을 가능하게 한다. 포스플로우는 또한 매우 정량적이다. 본 명세서에 개시된 하나 또는 그 이상의 화합물의 효과를 시험하기 위하여, 미분획 비장세포, 또는 말초 혈액 단핵 세포를 항-CD3로 자극하여 T-세포 수용체 신호전달을 개시시킨다. 그 후 세포들을 고정시키고 표면 표지자 및 세포내 인단백질에 대해 염색한다. 시험 조건하에서 본 명세서에 개시된 억제제는 Akt -S473 및 S6의 항-CD3 매개 인산화를 억제하는 반면, 라파마이신은 S6 인산화를 억제하고 Akt 인산화는 증강시킬 것으로 예측된다.
유사하게, 전혈 분취물을 비히클 (예컨대 0.1%DMSO) 또는 다양한 농도의 키나제 억제제와 15분간 인큐베이션한 후, 자극을 가하여 항-카파 경쇄 항체 (Fab'2 단편)를 사용하여 T 세포 수용체 (TCR) (2차 항체를 가지는 항-CD3) 또는 B 세포 수용체 (BCR)를 교차결합시킨다. 대략 5분 및 15분 후, 시료들을 고정시키고 (예컨대 저온의 4% 파라포름알데히드를 사용) 포스플로우를 위해 사용한다. 표면 염색은 해당 분야에 공지된 세포 표면 표지자에 대한 항체를 사용하여 T 및 B 세포를 구별하기 위해 사용된다. 그 후 이러한 단백질들의 인산화된 아형에 특이적인 표지된 항체와 함께 상기 고정된 세포를 인큐베이션함으로써 Akt 및 S6과 같은 키나제 기질의 인산화 수준을 측정한다. 그 후 세포들의 집단을 유세포 분석기로 분석한다.
실시예 45: 콜로니 형성 분석
p190 BCR-Abl 레트로바이러스 (본 명세서에서 p190 형질도입 세포로 언급됨)로 갓 형질전환시킨 쥐과 골수 세포를 다양한 약물 조합의 존재하의 M3630 메틸셀룰로스 배지에 플레이팅하고, 약 7일간 약 30% 혈청 중의 재조합 인간 IL-7과 함께 두고, 형성된 콜로니의 수를 현미경하에 육안으로 관찰하여 계수한다.
대안적으로, 인간 말초 혈액 단핵 세포를 필라델피아 염색체 양성 (Ph+) 및 음성 (Ph-) 환자들로부터 최초 진단 또는 재발시에 수득한다. 살아있는 세포들을 단리시키고, CD19+ CD34+ B 세포 선조체에 대해 농후화시킨다. 밤새 액체 배양 후, 세포들을, 사이토킨 (IL-3, IL-6, IL-7, G-CSF, GM-CSF, CF, Flt3 리간드, 및 에리트로포이에틴) 및 다양한 농도의 공지된 화학요법제가 본 명세서에 개시된 화합물과 조합되어 보충된 메토컬트 GF+ H4435, 스템 셀 테크놀러지스(Stem Cell Tehcnologies)) 에 플레이팅한다. 12-14 일 후, 현미경으로 관찰하여 콜로니를 계수한다. 이 방법은 상가적 또는 상승작용적 활성을 입증하기 위한 시험에 사용될 수 있다.
실시예 46: 생체내 백혈병 세포에 대한 키나제 억제제의 효과
암컷 수용자 마우스에 2회 선량의 γ 선원을 약 4시간 간격으로, 각각 대략 5Gy로 치사량으로 조사한다. 두번째 방사선 투여 약 1시간 후, 마우스에 약 1x106 백혈병 세포 (예컨대 Ph+ 인간 또는 쥐과 세포, 또는 p190 형질도입 골수 세포)를 정맥내 주사한다. 이들 세포들에 3-5 주령의 공여자 마우스로부터의 방사선 방호 용량의 약 5x106 정상 골수 세포를 함께 투여한다. 수용자들에게 물 중의 항생제가 제공되고 매일 모니터한다. 약 14일 후 병든 마우스를 안락사시키고, 분석을 위해 림프 기관들을 수거한다. 키나제 억제제 처리는 백혈병 세포 주사 약 10일 후에 시작하며 마우스가 병들때까지 또는 이식 후 최대 대략 35일이 될 때까지 매일 계속한다. 억제제는 경구 세척으로 제공된다.
대략 10일 (처리전) 및 안락사시 (처리후)에 말초 혈액 세포를 수집하고, 표지된 항-hCD4 항체와 접촉시킨후 유세포 분석기로 계수한다. 이 방법은 시험 조건하에서 공지된 화학요법제와 조합한 본 명세서에 개시된 하나 또는 그 이상의 화합물의 상승작용적 효과가 공지된 화학요법제 (예컨대 Gleevec) 만으로 처리된 경우에 비하여 백혈병 혈액 세포의 수를 현저히 감소시킴을 증명하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 47: 루푸스 질환 모델 마우스의 처리
B 세포에서 PI3K 신호전달을 막는 억제 수용체 FcγRIIb가 없는 마우스에서는 높은 침투성의 루푸스가 발달한다. 일부 루푸스 환자들은 FcγRIIb의 감소된 발현 또는 감소된 기능을 나타내므로 FcγRIIb 녹아웃 마우스 (R2KO, 잭슨 랩스(Jackson Labs))는 상기 인간 질환의 타당한 모델로 생각된다 [문헌 (S. Bolland and J.V. Ravtech 2000. Immunity 12:277-285)].
R2KO 마우스에서는 약 4-6 월령 내에 항핵 항체, 사구체신염 및 단백질우레아를 가진 루푸스-유사 질환이 발달한다. 이들 실험을 위해, 라파마이신 유사체 RAD001 (엘씨 래보래토리즈(LC Laboratories)로부터 구입)가 평가기준 화합물로 사용되고, 경구적으로 투여된다. 이 화합물은 B6.Sle1z.Sle3z 모델에서 루푸스 증상을 완화시키는 것으로 나타났다 [문헌 (T. Wu et al. J. Clin Invest. 117:2186-2196)].
R2KO, BXSB 또는 MLR/lpr와 같은 루푸스 질환 모델 마우스를 약 2 월령에서 대략 약 2개월 동안 처리한다. 마우스에 비히클, 약 10mg/kg의 RAD001, 또는 대략 1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg의 본 명세서에 개시된 화합물을 투여한다. 시험 기간 전체에 걸쳐 혈액 및 소변 시료를 대략적으로 수득하고, 항핵 항체 (혈청 희석물 중) 또는 단백질 농도 (소변중)에 대하여 시험한다. 혈청은 또한 ELISA를 이용하여 항-ssDNA 및 항-dsDNA 항체에 대하여 시험한다. 동물들을 60일에 안락사시키고 비장의 중량 및 신장 질환을 측정하기 위해 조직을 수거한다. H&E로 염색된 신장 절편에서 사구체신염을 평가한다. 그 외 다른 동물들을 처리 중단 후 종료 시점을 동일하게 하여 연구한다.
해당 분야에서 확립된 이 모델은 본 명세서에 개시된 키나제 억제제가 루푸스 질환 모델 마우스에서 루푸스 증상의 발병을 억제 또는 지연시킬 수 있음을 증명하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 48: 쥐과 골수 이식 분석
암컷 수용자 마우스를 γ 선원으로부터 치사량으로 조사한다. 방사선 투여 약 1시간 후, 마우스에 초기 계대 p190 형질도입 배양물로부터의 약 1x106 백혈병 세포를 주사한다 (예컨대, 문헌 [Cancer Genet Cytogenet. 2005 Aug;161(1):51-6]에 개시된 바와 같이). 이들 세포들에 3-5주령의 공여자 마우스로부터의 방사선 방호 용량의 대략 5x106 정상 골수 세포를 함께 투여한다. 수용자에게 물 중의 항생제를 제공하고 매일 모니터한다. 약 14일 후 병든 마우스를 안락사시키고 유세포 분석기 및/또는 자성 농후화를 위해 림프 기관들을 수거한다. 처리는 대략 10일에 시작하여 마우스가 병들때까지, 또는 이식후 최대 약 35일이 될 때까지 매일 계속한다. 약물을 경구 세척 (p.o.)으로 제공한다. 예비 실험에서 치유력을 보이지는 않지만 백혈병 발병을 약 1주 미만으로 지연시키는 화학요법제의 투여량을 밝히고; 대조군은 비히클-처리되거나 또는 이전에 이러한 모델에서 백혈병유발을 지연시키거나 치유하지 못하는 것으로 밝혀진 화학요법제로 처리한다 (예컨대 약 70mg/kg의 이마티닙을 매일 2회). 제 1 단계에서는 eGFP를 발현시키는 p190 세포가 사용되고, 사후 분석은 유세포 분석기에 의해 골수, 비장 및 림프절 (LN) 내 백혈병 세포의 백분율을 계산하는 것으로 제한한다. 제 2 단계에서는, 꼬리가 없는 형태의 인간 CD4를 발현시키는 p190 세포가 사용되며 사후 분석은 비장으로부터의 hCD4+ 세포를 자기적 분류 및 후속하여 핵심적인 신호전달 종료점인: p Akt -T308 및 S473; pS6 및 p4EBP-1의 면역블롯 분석이 포함된다. 면역블롯 검출을 위한 대조군으로서, 분류된 세포들을 용해시키기에 앞서 본 명세서에 개시된 키나제 억제제의 존재 또는 부재하에서 인큐베이션시킨다. 선택적으로, "포스플로우"를 사용하여, 사전 분류없이 hCD4-개폐 세포 내에서 p Akt -S473 및 pS6-S235/236을 검출한다. 이러한 신호전달 연구는 예를 들어, 약물 처리된 마우스가 35일의 시점에서 임상적 백혈병이 발병하지 않았을 경우 특히 유용하다. 카플란-마이어 생존 함수를 생성하고 해당 분야에 공지된 방법에 따라 통계 분석을 실시한다. p190 세포로부터 얻은 결과들을 개별적으로 또한 누계적으로 분석한다.
말초 혈액 시료들 (100-200μl)을 처리 시작 직전의 10일에서 시작하여 모든 마우스로부터 매주 수득한다. 약물 농도를 측정하기 위하여 혈장을 사용하고, 세포들을 본 명세서에 기재된 바와 같이 백혈병 표지자 (eGFP 또는 hCD4) 및 신호전달 바이오표지자에 대해 분석한다.
해당 분야에 공지된 이러한 일반적인 분석은 유효 치료적 용량의 본 명세서에 개시된 화합물들이 백혈병 세포의 증식을 억제하기 위하여 사용될 수 있음을 입증하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 49: TNP - 피콜 T-세포 비의존성 B-세포 활성화 분석
본 발명의 화합물의, T 세포 비의존성 항체 생성을 억제하는 효과를 시험하기 위하여, TNP-피콜 B-세포 활성화 분석을 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용하였다. 본 발명의 화합물들을 적절한 비히클 (예컨대 5% 1-메틸-2-피롤리디논, 85% 폴리에틸렌 글리콜 400, 10% 솔루터(Solutor))에 용해시켰다. 화합물들을 TNP-피콜 처리 대략 1시간 전에 4-10 주령의 마우스에 경구적으로 투여하였다. B-세포 활성화에 대한 상기 화합물들의 효과를 연구하기 위하여, 하기 표에 따라 1개 집합의 마우스들을 그룹으로 나누었다:
그룹 번호 마우스/
그룹		 처리된 화합물 그룹 1일째 항원 주사 1일로부터 7일까지 화합물 투여
TNP-F 경로 (mg/kg) 경로 요법
1 4 비히클 항원 단독 200 uL (0.5 mg/ml)
 ip 0 Po 7일간BID
2 8 - 항원 단독 0
3 8 화합물 #7 기준 30
4 8 화합물 #53 항원+화합물 1
5 8 3
6 8 10
7 8 30
8 8 60
그룹 1에서 4 마리 동물, 그리고 그룹 2 내지 7에서 8마리 동물을 7일째 마지막 화합물 투여 2시간 후 CO2에서 안락사시켰다. 심장천자로 혈액을 즉시 수집하고 37℃에서 1시간 동안 방치하여 응고시킨 후, 밤새 4℃에서 인큐베이션하여 혈괴가 수축되게 하였다. 다음날, 디캔팅 및 3000 rpm에서 10분간 원심분리하여 혈청을 수집하였다. 그 후 수집한 혈청을 차후 분석을 위해 -80℃에서 동결시켰다.
혈청 시료들을 본 명세서에 기재된 바와 같이 ELISA에 의하여 항-TNP 항체 역가에 대해 분석하였다. TNP-BSA를 인산 완충 식염수 (PBS) 중의 10μg/ml 농도로 100μl/웰의 눈크 맥시솔브(Nunc Maxisorb) 마이크로타이터 플레이트 상에 코팅시켰다. 맥시솔브 플레이트를 실온에서 1.5 시간 동안 인큐베이션시키고 용액을 제거하였다. 200 μl/웰의 차단 완충용액 (예컨대 PBS중의 1% BSA)을 각각의 웰에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 200 μl/웰의 PBS 0.05% 트윈-20 (세척 완충용액)으로 1회 세척하였다. 각 마우스로부터의 혈청을 차단 완충용액에 1:2로 희석한 것을 마이크로타이터 플레이트의 제 1 컬럼(1) 중의 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후 컬럼 1의 각각의 웰 중의 혈청을 차단 완충용액에서 3배로 희석시키고 컬럼 2에 첨가하였다. 컬럼 2의 각 웰 중의 혈청을 차단 완충용액에서 3배로 희석시키고 컬럼 3에 첨가하였다. 이 절차를 마이크로타이터 플레이트의 12개 컬럼에 걸쳐 반복하였다. 마이크로타이터 플레이트를 실온에서 1시간 인큐베이션하였다. 혈청을 플레이트로부터 제거하고, 플레이트를 세척 완충용액으로 3회 세척하였다. 차단 완충용액에서 1:250로 희석시킨 100 μl/웰의 염소 항-마우스 IgG3-HRP를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 인큐베이션하였다. 항-마우스 IgG3-HRP를 마이크로타이터 플레이트로부터 제거하고 플레이트를 세척 완충용액으로 6회 세척하였다. HRP 기질 (200 μl의 ABTS 용액 + 30% H2O2 + 10ml 시트레이트 완충용액)을 각 웰에 100 μl/웰로 첨가하고, 암실에서 2-20분동안 인큐베이션하고, 항-TNP IgG3의 양을 405nm에서 분광광도계로 측정하였다. 유사하게, 항-TNP IgM 및 총 항-TNP Ab를 각각 항-마우스 IgM-HRP 및 항-마우스 Ig-HRP를 사용하여 측정하였다.
도 2에 나타난 결과들은 시험 조건하에서 화합물 #7 및 #53이 30mg/kg 투여량 수준의 비히클 대조군 마우스에 비해 IgG3 수준에 있어서 각각 3.4 및 6.5-배 감소를 나타냄을 추가로 보여준다. 도 2는 시험 조건하에서 화합물 #53이 60mg/kg 투여량 수준의 비히클 대조군 마우스에 비하여 IgG3 수준에 있어서 29.9-배 감소를 나타냄을 추가로 보여준다.
실시예 50: 래트에서 발병한 II 형 콜라겐 유도 관절염 분석
본 발명의 화합물들의, 자가면역 질환 관절염에 대한 효과를 연구하기 위하여, 콜라겐 유도 발병 관절염 모델이 사용되었다. 암컷 루이스(Lewis) 래트에 0일째에 콜라겐을 주사하였다. 소의 II형 콜라겐을 0.01N 아세트산 중에서의 4mg/ml 용액으로 준비하였다. 동일한 부피의 콜라겐 및 프로인트 불완전 아쥬번트를, 유화된 물질의 비드가 물에서 그 형태를 유지할 때까지 손으로 혼합하여 유화시켰다. 각각의 설치류에 상기 혼합물을 300 μl 주사하였으며, 각 주사시에 등의 3군데의 피하 부위에 나누어 주사하였다.
비히클 (5% NMP, 85% PEG 400, 10% 솔루톨(Solutol)), 또는 비히클 또는 대조군 (예컨대 메토트렉세이트) 중의 본 발명의 화합물로 경구 화합물 투여를 0일에 시작하여 16일에 걸쳐 매일 12시간 간격으로 계속하였다. 0, 3, 6, 9-17일에 래트의 체중을 측정하고 9-17일에 발목에 대한 캘리퍼 측정을 실시하였다. 최종 체중을 측정한 후, 동물들을 17일에 안락사시켰다. 안락사 후, 혈액을 뽑아내고 앞발 및 무릎을 제거하였다. 약동학 실험 및 항-II형 콜라겐 항체 ELISA 분석을 위해 혈액을 추가로 처리하였다. 앞발의 무게를 잰 후, 무릎과 함께 10% 포르말린 중에 보존시켰다. 앞발 및 무릎을 현미경관찰을 위해 후속적으로 처리하였다. 간, 비장 및 흉선 또한 무게를 재었다. 조직병리학을 위해 좌골 신경을 준비하였다.
무릎 및 발목 관절들을 1-2 일 동안 고정시키고 4-5 일 동안 탈석회화시켰다. 발목 관절을 길이방향으로 이등분하고, 무릎을 관상면을 따라 이등분하였다. 그 후 관절들을 처리하고, 포매시키고, 절편화하고, 톨루이딘 블루로 염색하였다. 하기 기준에 따라 관절의 스코어링을 실시하였다:
무릎 및 발목 염증
0=정상
1=활막/관절주위 조직 내 매우 적은 염증성 세포 침윤
2=경도의 침윤
3=중증도 부종이 존재하는 중증도 침윤
4=현저한 부종이 존재하는 현저한 침윤
5=심한 부종이 존재하는 심한 침윤
발목 판누스
0=정상
1=연골 및 연골하골 내 매우 적은 판누스 침윤
2=경도의 침윤 (경골 또는 족근골의 1/4 미만, 변연부에서)
3=중증도 침윤 (경골 또는 소 족근골의 1/4 내지 1/3이 변연부에서 영향받음)
4=현저한 침윤 (경골 또는 족근골의 1/2-3/4이 변연부에서 영향받음)
5=심한 침윤 (경골 또는 족근골의 3/4 이상이 변연부에서 영향받음, 전체적인 구조가 심하게 뒤틀림)
무릎 판누스
0=정상
1=연골 및 연골하골에서 매우 적은 판누스 침윤
2=경도의 침윤 (경골 또는 대퇴골의 표면 또는 연골하골 부위의 1/4 이하까지 확대)
3=중증도 침윤 (경골 또는 대퇴골의 표면 또는 연골하골 부위의 1/4 초과 1/2 미만까지 확대)
4=현저한 침윤 (경골 또는 대퇴골 표면의 1/2 내지 3/4까지 확대)
5=심한 침윤 (표면의 3/4 초과하는 부위를 덮음)
연골 손상 (발목, 소 족근골을 중심으로)
0=정상
1=아주 적음=톨루이딘 블루 염색의 아주 적은 내지 약간의 손실이 존재함과 함께 명백한 연골세포 손실 또는 콜라겐 파괴가 존재하지 않음
2=경도=톨루이딘 블루 염색의 경도 손실이 존재함과 함께 국소의 경도 (표재성) 연골세포 손실 및/또는 콜라겐 파괴가 존재함
3=중증도=톨루이딘 블루 염색의 중증도 손실이 존재함과 함께 다발성 중증도 (심층 내지 중층 부위)의 연골세포 손실 및/또는 콜라겐 파괴가 존재하고, 소 족근골이 1/2-3/4 깊이로 영향받음
4=현저함=톨루이딘 블루 염색의 현저한 손실이 존재함과 함께 다발성의 현저한 (심층 내지 심저층 부위) 연골세포 손실 및/또는 콜라겐 파괴가 존재하고, 1 또는 그 이상의 소 족근골이 전체 두께의 연골이 소실됨
5=심함 =톨루이딘 블루 염색의 심한 확산성 손실이 존재함과 함께 다발성의 심한 (심층 내지 타이드 마크) 연골세포 손실 및/또는 콜라겐 파괴가 존재함
연골 손상 (무릎, 대퇴골 관절구를 중심으로)
0=정상
1=아주 적음=톨루이딘 블루 염색의 아주 적은 내지 경도의 손실이 존재함과 함께 명백한 연골세포 손실 또는 콜라겐 파괴가 존재하지 않음
2=경도=톨루이딘 블루 염색의 경도 손실이 존재함과 함께 국소의 경미한 (표재성) 연골세포 손실 및/또는 콜라겐 파괴가 존재함
3=중증도=톨루이딘 블루 염색의 중증도 손실이 존재함과 함께 다발성 내지 확산성의 중증도 (심층 내지 중층 부위)의 연골세포 손실 및/또는 콜라겐 파괴가 존재함
4=현저함=톨루이딘 블루 염색의 현저한 손실이 존재함과 함께 다발성 내지 확산성의 현저한 (심층 내지 심저층 부위) 연골세포 손실 및/또는 콜라겐 파괴가 존재하거나 하나의 대퇴골 표면이 전부 또는 거의 전부 손실됨
5=심함=톨루이딘 블루 염색의 심한 확산성 손실이 존재함과 함께 다발성의 심한 (심층 내지 타이드 마크) 연골세포 손실 및/또는 콜라겐 파괴가 대퇴콜 및/또는 경골 모두 위에 존재함
골 흡수 (발목)
0=정상
1=아주 적음=흡수 영역이 조금 존재하지만, 저배율로는 용이하게 분명하지 않음, 용골세포는 거의 없음
2=경도=더 많은 흡수 영역이 존재하지만, 저배율로는 용이하게 분명하지 않음, 용골세포도 더욱 많음, <1/4 of 경골 또는 족근골 (변연부)의 1/4 미만이 흡수됨
3=중증도=수질 소주골 및 피질골의 명백한 흡수가 존재하지만 피질에서의 전층 결손이 존재하지 않음, 일부 수질 골소주의 손실이 존재함, 저배율로 병변이 분명함, 용골세포도 더 많이 존재함, 경골 또는 족근골의 1/4 내지 1/3이 변연부에서 영향받음
4=현저함=피질골에서의 전층 결손이 존재함, 종종 남아있는 피질 표면의 윤곽이 뒤틀림, 수질골의 현저한 손실이 존재함, 수많은 용골세포가 존재함, 경골 또는 족근골의 1/2-3/4이 변연부에서 영향받음
5=심함=피질골에서 전층 결손이 존재함, 종종 남아있는 피질 표면의 윤곽이 뒤틀림, 수질골의 현저한 손실이 존재함, 수많은 용골세포가 존재함, >3/4 of 경골 또는 족근골의 3/4 초과가 변연부에서 영향받음, 전체적인 구조의 심한 뒤틀림
골 흡수 (무릎)
0=정상
1=아주 적음=흡수 영역이 조금 존재하지만, 저배율에서는 용이하게 분명하지 않음, 용골세포는 거의 없음
2=경도=더 많은 흡수 부위가 존재함, 경골 또는 대퇴골 표면 (내측 또는 측면)의 1/4을 수반한 연골하골의 명백한 손실이 존재함
3=중증도=경골 또는 대퇴골 표면 (내측 또는 측면)의 1/4 초과 1/2 미만을 수반한 연골하골의 명백한 흡수가 존재함
4=현저함=경골 또는 대퇴골 표면 (내측 또는 측면)의 1/2 이상 3/4 미만을 수반한 연골하골의 명백한 흡수가 존재함
5=심함=경골 또는 대퇴골 표면 (내측 또는 측면)의 3/4 초과를 수반한 파괴로 인해 전체 관절이 뒤틀림
체중/앞발 무게, 앞발 AUC 매개변수 및 조직병리학적 매개변수의 통계학적 분석을 유의도를 5% 유의 수준으로 설정한 스튜던트-티-테스트 또는 그 외 다른 적절한 것 (사후 분석을 수반한 ANOVA)을 사용하여 평가하였다. 앞발 무게 및 AUC의 백분율 억제를 하기 화학식을 사용하여 계산하였다:
% 억제=A - B/A X 100
A=질환 관리 평균 - 정상 평균
B=처리된 평균 - 정상 평균
도 3에 나타난 결과들은 시험 조건하에서 래트에서 발병한 II형 콜라겐 유도 관절염 모델에서 시간에 따른 평균 발목 직경에 대한 12시간 간격의 10, 30, 및 60 mg/kg 투여량의 화합물 #53의 효과를 나타낸다. 비히클 단독 대조군 또는 메토트렉세이트 대조군에 비해, 본 발명의 화합물들은 시간에 따른 관절염 유도 발목 직경 증가에 있어서 현저한 감소를 보여준다.
도 4에 나타나있는 결과들은 시험 조건하에서 앞서 설명한 바와 같이 염증, 판누스, 연골 손상, 및 골 흡수 범주에서 발목 조직병리학에 대한 화합물 #7 및 #53의 영향을 나타낸다. 이 결과들은 시험 조건하에서 본 발명의 화합물 중 하나 (즉, 화합물 #53)에 의해 하나 또는 그 이상의 범주에서 현저한 감소를 보여준다. 도 4는 추가로, 60mg/kg에서, 시험 조건하에서 본 발명의 화합물 중 하나 (즉, 화합물 #53)에 대하여 발목 조직병리학의 모든 범주에서 통계적으로 현저한 감소가 존재함을 보여준다. 이는 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물이 관절염 질환 증상의 치료 및 감소에 유용할 수 있음을 암시한다.
도 5에 나타난 결과들은 시험 조건하에서 화합물 #7 및 #53의 무릎 조직병리학에 대한 효과를 나타낸다. 이 결과들은 무릎 조직병리학에서 투여량 의존적 감소가 존재함을 나타낸다. 이는 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물이 관절염 질환 증상의 치료 및 감소에 유용할 수 있음을 암시한다.
도 6에 나타난 결과들은 시험 조건하에서 화합물 #7 및 #53의 혈청 항-II형 콜라겐 수준에 대한 효과를 나타낸다. 이 결과들은 추가로 화합물 #53에 있어서 10, 20, 및 60mg/kg 투여량 수준에서 혈청 항-II형 콜라겐 수준의 현저한 감소를 보여주는데, 이는 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물이 관절염 질환 증상의 치료 및 감소에 유용할 수 있을 뿐만 아니라, 자가면역 반응 그 자체의 억제에도 유용할 수 있음을 암시한다.
도 7에 나타난 결과들은 시험 조건하에서 시간에 따른 평균 발목 직경에 대한 12시간 간격의 10, 30, 및 60 mg/kg 투여량에서의 화합물 #7 의 효과를 나타낸다. 비히클 단독 대조군 또는 메토트렉세이트 대조군에 비해, 상기 화합물은 시험 조건하에서 시간에 따른 관절염 유도 발목 직경 증가에 있어서 감소를 보여주었다. 동일한 모델에서 시험할 경우, 5개 이상의 본 발명의 다른 화합물들이 이에 필적할 만한 또는 훨씬 더 높은 효능을 나타낸다.
실시예 51: 래트에서 확립된 II 형 콜라겐 유도 관절염 분석
래트에서 10 일 확립된 II형 콜라겐 유도 관절염의 염증, 연골 파괴 및 골 흡수를 억제함에 있어서 본 발명의 화합물들의 투여량 반응성 효능을 조사하기 위하여, 화합물들을 매일 경구적으로 또는 매일 2회 6일 동안 투여하였다.
제0일에 암컷 루이스 래트들을 마취시키고 콜라겐 주사액을 전술한 바와 같이 준비하고 투여하였다. 제6일에, 동물들을 마취시키고, 두 번째 콜라겐 주사액을 제공하였다. 제9일에 정상의 (질환전) 오른쪽 및 왼쪽 발목 관절에 대해 캘리퍼 측정을 실시하였다. 제 10-11일에, 관절염이 전형적으로 발생하였으며, 래트들을 무작위로 처리 그룹으로 나누었다. 무작위화는 발목 관절 팽창이 명백히 확립되고 양쪽 질환에 대한 충분한 근거가 존재한 후에 실시되었다.
연구에 포함시킬 동물을 선택한 후, 경구 경로를 통해 처리를 시작하였다. 비히클, 대조군 (엔브렐) 또는 화합물 투여량을, 1일 2회 또는 1일 1회 (각각 BID 또는 QD) 동물들에 제공하였다. 경구 용액에 대하여는, 2.5ml/kg (BID) 의 또는 5ml/kg (QD) 의 부피를 사용하여 제1-6일에 투여를 실시하였다. 관절염이 확립된 후 제 1-7일에 래트들의 무게를 재고, 발목의 캘리퍼 측정은 매일 실시하였다. 제 7일에 최종 체중을 측정하고 동물들을 안락사시켰다.
도 8에 나타난 결과들은 시험 조건하에서 1일 1회 투여량의 화합물 #53에 대하여 시간에 따른 평균 발목 직경 증가에 있어서의 현저한 감소를 보여준다. 도 9의 결과들은 추가로, 시험 조건하에서 1일 2회 투여량의 화합물 #53에 대하여 시간에 따른 평균 발목 직경 증가에 있어서의 현저한 감소를 보여준다. 이는 본 발명의 화합물들이 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있음을 암시한다. 동일한 모델에서 시험할 경우, 본 발명의 5개 이상의 다른 화합물들이 화합물 #53에 비하여 이와 필적할만하거나 훨씬 더 높은 효능을 보인다.
실시예 52: 아쥬번트 유도된 관절염 분석
래트에 대한 경막내 카테터삽입
이소플루란 마취시킨 루이스 래트 (200-250 g)에 경막내 (IT) 카테터를 이식하였다. 6일의 회복 기간 후, 감각 또는 운동이상을 가지는 것으로 보이는 것 (총 수의 5% 미만)을 제외한 모든 동물들을 실험에 사용하였다. IT 투여를 위하여, 카테터를 통해 10 μl의 약물 또는 식염수를 주사한 후10 μl의 등장화 식염수를 주사하였다.
아쥬번트 관절염 및 약물 치료
루이스 래트를 카테터 이식 수일 후인 제 0일에 0.1 ml의 완전 프로인트의 아쥬번트 (CFA)를 루이스 래트의 꼬리 기부에 주입하여 면역화하였다 (n=6/그룹). 약물 (예컨대 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물 또는 비히클) 처리는 일반적으로 제 8일에 시작하였으며, 제 20일까지 매일 계속하였다. 관절염의 임상적 징후는 일반적으로 제 10일에 시작되었으며, 수 치환성 체적변화유량측정법으로 2일마다 앞발 부종을 측정하였다.
지시된 투여량 계획하에서 앞발 부피의 평균 변화량으로 도 10에 도시한 결과들은 시험 조건들하에서, 화합물 #53이 이러한 아쥬번트 유도된 관절염 모델 시스템에서 측정된 바와 같이 평균 앞발 부피 증가에 있어서 투여량 의존성 감소를 보임을 나타낸다. 이러한 결과들은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물들이 본 명세서에 기재된 하나 또는 그 이상의 질환 또는 상태의 치료에 유요할 수 있음을 암시한다.
도 11에 나타난 결과들은 시험 조건하에서 체중 손실이 없는 것으로 측정된 바와 같이 화합물 #53이 독성 또는 그 외 다른 부정적인 반응을 보이지 않음을 보여준다.
실시예 53: 설치류 약동학 분석
본 발명의 화합물들의 약동학을 연구하기 위하여, 일 집합의 4-10 주령의 마우스를 하기 표에 따라 그룹으로 나누었다:
그룹 번호 마우스/
그룹		 1일 내지 7일까지의 화합물 투여
(mg/kg) 경로 요법
1 3 1 Po 7일간 BID
2 3 3
3 3 10
4 3 30
5 3 60
본 발명의 화합물을 적절한 비히클 (예컨대 5% 1-메틸-2-피롤리디논, 85% 폴리에틸렌 글리콜 400, 10% 솔루터)에 용해시키고 12시간 간격으로 매일 경구 투여한다. 마지막 화합물 투여 2시간 후 CO2에서 모든 동물들을 안락사시킨다. 혈액을 즉시 수집하고 혈장 단리를 위하여 얼음 위에 방치한다. 5000 rpm에서 10분간 원심분리하여 혈장을 단리시킨다. 수거된 혈장을 약동학 검출을 위해 동결시킨다.
결과들은 본 발명의 화합물에 관한 약동학 매개변수, 예를 들어, 흡수, 분포, 대사, 배설 및 독성을 나타낼 것으로 예상된다.
실시예 54: 바소테스트 ( Basotest ) 분석
바소테스트 분석을 오르페겐 파르마 (Orpegen Pharma) 바소테스트 시약 키트를 사용하여 수행한다. 헤파린처리한 전혈을 37℃에서 20분간 시험 화합물 또는 용매와 예비 인큐베이션시킨다. 그 후 혈액을 분석 키트 자극 완충용액 (반응에 대해 세포를 프라이밍하기 위하여)과 함께 인큐베이션한 후, 알레르겐 (집먼지 진드기 추출물 또는풀 추출물)과 함께 20분간 인큐베이션한다. 혈액 시료를 얼음 위에서 인큐베이션함으로써 탈과립 진행을 중지시킨다. 그 후 호염기성 과립구의 검출을 위해 세포들을 항-IgE-PE로 표지하고, gp53 (활성화된 호염기구 상에 발현되는 당단백질)의 검출을 위해 항-gp53-FITC로 표지한다. 염색 후 용해 용액을 첨가하여 적혈구 세포들을 용해시킨다. 세포들을 세척하고 유세포 분석기로 분석한다. 이 분석에서 시험할 경우 화합물 7 및 53은 마이크로몰 범위 이하에서 호염기성 과립구의 알레르겐 유도 활성화를 억제한다.
실시예 55: PI3K δ 억제제 및 IgE 생성 또는 활성을 억제하는 제제의 조합 사용
본 발명의 화합물은 IgE 생성 또는 활성을 억제하는 제제와 조합하여 투여시 상승작용적 또는 상가적 효능을 나타낼 수 있다. IgE 생성을 억제하는 제제에는, 예를 들어, TEI-9874, 2-(4-(6-시클로헥실옥시-2-나프틸옥시)페닐아세트아미드)벤조산, 라파마이신, 라파마이신 유사체 (즉, 라파로그), TORC1 억제제, TORC2 억제제, 및 mTORC1과 mTORC2를 억제하는 임의의 다른 화합물들 중 하나 또는 그 이상이 포함된다. IgE 활성을 억제하는 제제에는, 예를 들어, 항-IgE 항체, 예컨대, 오말리주맙 및 TNX-901이 포함된다.
PI3Kδ를 억제할 수 있는 하나 또는 그 이상의 대상 화합물은 자가면역 및 염증성 장애 (AIID), 예를 들어 류마티스성 관절염의 치료에 효능을 보인다. 화합물들 중 임의의 것이 바람직하지 않은 수준의 IgE 생성을 유발할 경우, IgE 생성 또는 IgE 활성을 억제하는 제제와 화합물을 조합하여 투여하는 것을 선택할 수 있다. 또한, 본 발명의 PI3Kδ 또는 PI3Kδ/γ 억제제를 mTOR의 억제제와 조합하여 투여하는 것도 PI3K 경로의 억제 증강을 통해 상승작용을 나타낼 수 있다. AIID에 대한 상기와 같은 조합 치료의 효과를 확립하기 위하여 (a) 시험관내 B-세포 항체 생성 분석, (b) 생체내 TNP 분석, 및 (c) 설치류 콜라겐 유도 관절염 모델을 비롯한 다양한 생체내 및 시험관내 모델들이 사용될 수 있으나, 상기 모델에 제한되는 것은 아니다.
(a) B-세포 분석
마우스를 안락사시키고, 비장을 꺼내어 나일론 메쉬를 통해 분산시켜 단일-세포 현탁액을 생성한다. 비장세포를 세척하고 (삼투압 충격으로 적혈구를 제거한 후) 항-CD43 및 항-Mac-1 항체-접합 마이크로비드 (밀텐이 바이오텍(Miltenyi Biotec))와 함께 인큐베이션시킨다. 자성 세포 분류기를 사용하여 비드-결합된 세포를 결합되지 않은 세포들로부터 분리시킨다. 상기 자기화 컬럼은 원치않는 세포들을 보유하며, 나머지 B 세포들은 통과 흐름 방식으로 수집된다. 정제된 B-세포들을 리포폴리사카라이드 또는 항-CD40 항체 및 인터루킨 4로 자극시킨다. 자극된 B-세포들을 mTOR 억제제, 예컨대, 라파마이신, 라파로그, 또는 mTORC1/C2 억제제와 함께 또는 이들 없이, 비히클 단독으로 또는 본 발명의 PI3Kδ 억제제, 예를 들어, 화합물 53로 처리한다. 결과들은 mTOR 억제제 (예컨대, 라파마이신) 단독의 존재하에서, IgG 및 IgE 반응에 대한 실질적인 효과가 거의 내지 전혀 없음을 보여줄 것으로 예상된다. 그러나, PI3Kδ 및 mTOR 억제제의 존재하에서, B-세포들은 비히클 단독으로 처리된 B-세포들에 비해 감소된 IgG 반응을 나타낼 것으로 예상되며, B-세포들은 PI3Kδ 억제제 단독으로 처리된 B-세포들로부터의 반응에 비하여 감소된 IgE 반응을 나타낼 것으로 예상된다.
(b) TNP 분석
마우스를 TNP-피콜 또는 TNP-KHL로 면역화하고 다음으로 처리한다: 비히클, PI3Kδ 억제제, 예를 들어, 본 발명의 화합물 53, mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 또는 라파마이신과 같은 mTOR 억제제와 조합시킨 PI3Kδ 억제제. 항원-특이적 혈청 IgE는 TNP-BSA 코팅된 플레이트 및 아이소타입 특이적 표지 항체를 이용하여 ELISA로 측정한다. mTOR 억제제 단독 처리된 마우스는 비히클 대조군에 비하여 항원 특이적 IgG3 반응에 대해 거의 또는 전혀 실질적인 효과를 나타내지 않으며 IgE 반응에 있어 통계적으로 현저한 상승을 전혀 나타내지 않을 것으로 예상된다. 또한 PI3Kδ 억제제 및 mTOR 억제제 모두로 처리한 마우스는 비히클 단독 처리된 마우스에 비해 항원 특이적 IgG3 반응의 감소를 나타낼 것으로 예상된다. 부가적으로, PI3Kδ 억제제 및 mTOR 억제제 모두로 처리한 마우스는 PI3Kδ 억제제 단독 처리한 마우스에 비해 IgE 반응의 감소를 나타낼 것으로 예상된다.
(c) 래트 콜라겐 유도 관절염 모델
제0일에 암컷 루이스 래트를 마취시키고 전술한 바와 같이 콜라겐 주사액을 준비하여 투여한다. 제6일에, 동물들을 마취시키고, 두번째 콜라겐 주사액을 투여한다. 제9일에 정상 (질환전) 오른쪽 및 왼쪽 발목 관절에 대한 캘리퍼 측정을 수행한다. 제 10-11일에, 관절염이 전형적으로 발생하며, 래트들을 무작위적으로 처리 그룹으로 나눈다. 무작위화는 발목 관절 부종이 명백히 확립되고 양측의 질환에 대한 충분한 증거가 존재한 후에 실시한다.
연구에 포함시킬 동물을 선택한 후, 처리를 시작한다. 동물들에게 비히클, PI3Kδ 억제제, 또는 라파마이신과 조합한 PI3Kδ 억제제를 제공한다. 제1-6일에 투여가 실시된다. 관절염의 확립 후 제1-7일에 래트들의 체중을 재고 발목의 캘리퍼 측정을 매일 실시한다. 제7일에 최종 체중을 측정하고 동물들을 안락사시킨다.
PI3Kδ 억제제 및 라파마이신을 사용한 조합 처리는 PI3Kδ 억제제 단독으로 처리한 것에 비해 더 큰 효능을 제공할 것으로 예상된다.
실시예 54:폐 염증 분석
본 발명의 화합물들을 LPS-유도된 폐렴 분석 및 오발부민-유도된 폐 염증 분석 중 하나 또는 둘 모두를 사용하여 시험하였다.
LPS-유도된 폐렴 분석을 수행하기 위하여, 화합물을 경구 투여하였다. 한 그룹에는 비히클을 단독 투여하였으며, 양성 대조군으로서 또다른 그룹에는 덱사메타손 (5 mg/kg)을 사용하였다. LPS (10 μg)의 비강내 흡입 6시간 후 폐렴이 측정되었다. 다음의 매개변수들을 평가하였다: 기관지폐포 세척액(BAL) 중의 백혈구의 총 수 및 호중구의 수.
오발부민-유도된 폐 염증 분석에서, 화합물들을 경구 투여하였다. 한 그룹에는 비히클을 단독 투여하였으며, 양성 대조군으로서 또다른 그룹에서는 덱사메타손 (5 mg/kg)이 사용되었다. 매일 4회의 연속적인 비강내 오발부민 흡입 4일 후 폐렴이 측정되었다. 지시된 투여량으로 각 흡입 (4회 흡입) 30분 전 화합물을 세척하였다. 다음의 매개변수들을 평가하였다: 기관지폐포 세척액 (BAL) 중의 백혈구의 총 수 및 호산구의 수.
예시적인 결과들이 도 15 (LPS-유도 분석) 및 도 16 (OVA-유도 분석)에 나타나있다.
본 명세서에서 본 발명의 바람직한 구체예들을 나타내고 설명하였지만, 이러한 구체예들이 단지 예로서 제시된 것임은 당업자들에게 자명할 것이다. 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 수많은 변형, 변화 및 대체물들이 당업자에게 이제 생각날 것이다. 본 명세서에 설명되니 본 발명의 구체예들에 대한 다양한 대안예들이 본 발명을 실시함에 있어서 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범위를 결정하며, 이들 청구범위에 속하는 방법들 및 구조들 그리고 이들의 균등물들 또한 이에 따라 포함시키고자 한다.
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Claims (22)

  1. 하기 화학식 V-A2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00463

    화학식 V-A2
    여기서,
    B는 하기 화학식 II의 잔기이고:
    Figure pct00464
    ;
    화학식 II
    여기서 Wc 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이며;
    R1 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미도, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 또는 니트로이고;
    R2 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 아미노, 할로, 시아노, 하이드록시 또는 니트로이고;
    R3 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    각 경우 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 헤테로시클로알킬임.
  2. 제 1항에 있어서, B는 하기 화학식 II의 잔기이고:
    Figure pct00465

    화학식 II
    여기서 Wc 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬이고;
    q는 0 또는 1의 정수이고;
    R1 은 수소, 알킬, 또는 할로이고;
    R2 는 알킬 또는 할로이고; 그리고
    R3 은 수소, 알킬, 또는 할로임을 특징으로 하는,
    화학식 V-A2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제 2항에 있어서, Wc 는 아릴임을 특징으로 하는, 화학식 V-A2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제 3항에 있어서, Wc 는 페닐임을 특징으로 하는, 화학식 V-A2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제 2항에 있어서, Wc 는 시클로프로필임을 특징으로 하는, 화학식 V-A2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제 2항에 있어서, Wc 는 -CH3, -CH2CH3, -CF3, -Cl 또는 -F 중 하나 이상으로 치환됨을 특징으로 하는, 화학식 V-A2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제 1항에 있어서, R3 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 알콕시카르보닐 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시 또는 니트로임을 특징으로 하는, 화학식 V-A2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제 1항에 있어서, R3 은 -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -Cl 또는 -F임을 특징으로 하는, 화학식 V-A2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제 1항에 있어서, R3 는 -CH3 또는 -Cl임을 특징으로 하는, 화학식 V-A2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제 1항에 있어서, R9 는 -CH3임을 특징으로 하는, 화학식 V-A2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제 1항에 있어서, R9 는 -CH2-CH3임을 특징으로 하는, 화학식 V-A2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 하기 화학식을 가지는 제 10항의 화합물:
    Figure pct00466
  13. 제 12항에 있어서, R2 는 -H임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 하기 화학식을 가지는 제 10항의 화합물:
    Figure pct00467
  15. 하기 화학식을 가지는 제 14항의 화합물:
    Figure pct00468
  16. 제 14항에 있어서, R1 은 H임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 14항에 있어서, R2 는 할로임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 내지 제17 항 중 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약상 조성물.
  19. 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 포스파티딜 이노시톨-3 키나제 (PI3 키나제)의 억제 방법.
  20. 세포를 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에 존재하는 포스파티딜 이노시톨-3 키나제 (PI3 키나제)의 억제 방법.
  21. 제 19항에 있어서, 억제는 암, 골 장애, 염증성 질환, 면역 질환, 신경계 질환, 대사성 질환, 호흡성 질환, 혈전증, 및 심장 질환으로 구성된 그룹에서 선택된 하나의 장애를 앓고있는 개체에서 일어남을 특징으로 하는, 포스파티딜 이노시톨-3 키나제 (PI3 키나제)의 억제 방법.
  22. 제 20항에 있어서, 제 2 치료제가 개체에 투여됨을 특징으로 하는, 포스파티딜 이노시톨-3 키나제 (PI3 키나제)의 억제 방법.
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