UA121192C2 - Спосіб отримання хімічних сполук, які модулюють активність рі3-кінази - Google Patents

Спосіб отримання хімічних сполук, які модулюють активність рі3-кінази Download PDF

Info

Publication number
UA121192C2
UA121192C2 UAA201504678A UAA201504678A UA121192C2 UA 121192 C2 UA121192 C2 UA 121192C2 UA A201504678 A UAA201504678 A UA A201504678A UA A201504678 A UAA201504678 A UA A201504678A UA 121192 C2 UA121192 C2 UA 121192C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
substituted
unsubstituted
alkyl
Prior art date
Application number
UAA201504678A
Other languages
English (en)
Inventor
Пінґда Рен
Йі Ліу
Трой Едвард Вілсон
Ляншен Лі
Катріна Чан
Крістіан Роммель
Original Assignee
Інтеллікіне Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Інтеллікіне Ллк filed Critical Інтеллікіне Ллк
Publication of UA121192C2 publication Critical patent/UA121192C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/131—Amines acyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1085—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy characterised by the type of particles applied to the patient
    • A61N2005/109—Neutrons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
    • A61N5/1007—Arrangements or means for the introduction of sources into the body
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

У цьому документі описані хімічні сполуки, які модулюють активність РІ3 кінази, фармацевтичні композиції, що їх містять, та способи їх застосування для лікування захворювань і станів, пов'язаних з активністю РО кінази.

Description

Дана заявка заявляє про пріоритет попередньої заявки на патент США Мо 12/503776, поданої 15 липня 2009 року, що частково є продовженням Міжнародної заявки Мо
РСТ/О5О09/00038, поданої 5 січня 2009 року, й Міжнародної заявки Мо РСТ/О5ЗО9/00042, поданої січня 2009 року, кожна з яких заявляє про пріоритет попередніх заявок на патент США МоМо 5 61/009971, поданої 4 січня 2008 року, 61/194294, поданої 26 вересня 2008 року й 61/201146, поданої 5 грудня 2008 року. Всі вищезгадані заявки на патент включені в цю заявку шляхом посилання в повному обсязі для всіх цілей.
Активність клітин може регулюватися зовнішніми сигналами, що стимулюють або інгібують внутрішньоклітинні події. Процес, у результаті якого стимулюючі або інгібуючі сигнали передаються в клітину й усередині її для виклику внутрішньоклітинної реакції, згадується як сигнальна трансдукція. За останні десятиліття було знайдене пояснення каскадам подій сигнальної трансдукції й установлено, що вони відіграють центральну роль у безлічі біологічних реакцій. Установлено, що дефекти різних компонентів шляхів сигнальної трансдукції беруть участь у величезній кількості захворювань, включаючи численні форми раку, запальні порушення, метаболічні розлади, судинні й нейронні порушення (Саєзієвї! еї аї. Сучасна медична хімія (2007) 14:2214-2234).
Кінази являють собою клас важливих сигнальних молекул. Кінази можна віднести, головним чином, до протеїнкіназ і ліпідкіназ, а деякі кінази мають двоїсту специфічність. Протеїнкінази є ферментами, які фосфорилюють інші білки й/(або самих себе (тобто аутофосфорилування).
Протеїнкінази можуть бути віднесені, головним чином, до трьох основних груп на основі їх субстратного застосування: тирозинкінази, які переважно фосфорилюють субстрати на тирозинових залишках (напр., ег2, рецептор РОСЕ, рецептор ЕСЕ, рецептор МЕС, 5гс, абі), серин/ треонін-кінази, які переважно фосфорилюють субстрати на залишках серину й/або треоніну (напр., тГогС1, тТогС2, АТМ, АТК, ОМА-РК, АКУ),, і кінази подвійної специфічності, які фосфорилюють субстрати на залишках тирозину, серину й/або треоніну.
Ліпідкінази є ферментами, які каталізують фосфорилування ліпідів. Ці ферменти й фосфорильовані ліпіди, що утворюються, й ліпід-похідні біологічно активні органічні молекули беруть участь у багатьох різних фізіологічних процесах, включаючи проліферацію, міграцію, адгезію й диференціацію. Визначені ліпідкінази є мембранозв'язувальними й каталізують
Зо фосфорилування ліпідів, що містяться в клітинних мембранах або зв'язані з ними. Приклади таких ферментів включають фосфоїнозитид-кінази (такі як РіЗ-кінази, Ріа4-кінази), діацилгліцерин-кінази й сфінгозин-кінази.
Сигнальний шлях фосфоїнозитид-З-кіназ (РІЗК) є однією з найбільш високомутованих систем ракових захворювань людини. Сигналізація РІЗК також є ключовим фактором у багатьох інших захворюваннях людини. Сигналізація РІЗК входить у число багатьох хворобливих станів, включаючи алергійний контактний дерматит, ревматоїдний артрит, остеоартроз, запальні захворювання кишечнику, хронічні обструктивні захворювання легенів, псоріаз, розсіяний склероз, астму, розлади, пов'язані із дрифтерами ускладненнями й запальними ускладненнями сердцевосудинної системи, такі як гострий коронарний синдром.
РІЗК також є членами унікального й консервативного сімейства внутрішньоклітинних ліпідкіназ, які фосфорилюють групу 3-ОН на фосфатидилінозитолах або фосфоїнозитидах.
Сімейство РІЗК включає 15 кіназ із різною субстратною специфічністю, схемами експресії й способами регуляції (Каїхсо еї аї., 2001). Клас І РІЗК (р110а, р17орД, р110б і р11бу) звичайно активується тирозинкіназами або рецепторами, пов'язаними з С-білюом для вироблення РІРЗ, що стосується наступних ефекторів, таких як ефектори шляху АКУРОКІ, ттТоК, кінази сімейства Тес і ГІФази сімейства Кпо. Кінази РІЗ класів ІІ ї І відіграють ключову роль у внутрішньоклітинній міграції за допомогою РІ(3)Р ії РІ(3,)Р2. РІКК є протеїнкіназами, що контролюють клітинний ріст (ЯТТОКСТ) або контролюючими геномну цілісність (АТМ, АТЕ, ЮОМА-
РК ії п5Іт9-1).
Дельта (б) ізоформа РІЗК класу І бере участь, зокрема, у ряді захворювань і біологічних процесів. РІЗК б експресується, в основному, у гематопоетичних клітинах, включаючи лейкоцити, такі як Т-клітини, дендровидні клітини, нейтрофіли, мастоцити, В-клітини й макрофаги. РІЗК б повністю задіяна у функціях імунної системи ссавців, таких як функція Т- клітин, активація В-клітин, активація мастоцитів, функція дендровидних клітин і активність нейтрофілів. За рахунок її загальної ролі у функціонуванні імунної системи, РІЗК б також бере участь у ряді захворювань, пов'язаних з небажаною імунною реакцією, таких як алергійні реакції, запальні захворювання, опосередковане запалення кровоносних судин, ревматоїдний артрит, аутоїмунні захворювання, такі як вовчак, бронхіальна астма, емфізема легенів і інші респіраторні захворювання. Інші РІЗК класу І. що беруть участь у функціонуванні імунної системи, включають РІЗК у, які відіграють важливу роль у лейкоцитній сигналізації й викликають запалення, ревматоїдний артрит, аутомунні захворювання, такі як вовчак.
Наступні медіатори шляху сигнальної трансдукції РІЗК включають АКІ і мішень рапаміцин в клітинах ссавців (ток). АК володіє гомологічним доменом ріскеїгіп (РН), який зв'язує РІРЗ, приводячи до активації АК -кінази. АК фосфорилює багато субстратів і є центральним наступним ефектором РІЗК для різноманітних клітинних реакцій. Однією важливою функцією
АКІ є посилення активності тТОК за допомогою фосфорилування Т52(02 і інших механізмів. тт є серин-треонін-кіназою, пов'язаною з ліпід-кіназами сімейства РІЗК. тТОК бере участь у багатьох біологічних процесах, включаючи клітинний ріст, клітинну проліферацію, клітинну рухливість і виживання. Розрегуляція шляху ттТОК відзначений у різних типах раку. ттТокК є багатофункціональною кіназою, що інтегрує фактор росту й сигнали живильних речовин для регуляції трансляції білків, засвоєння живильних речовин, аутофагії й мітохондріальної функції.
Тому кінази, особливо РІЗК, є основними мішенями для розробки ліків. Зберігається необхідність в інгібіторах РІЗК, придатних для розробки ліків. Цей винахід спрямований на задоволення цієї необхідності й має відносну перевагу, у тому числі пропонуючи нові класи інгібіторів кіназ.
В одному аспекті цього винаходу представлені сполуки формули І, зображеної нижче, або їх фармацевтично прийнятні солі, де в (в; во в а во 4 х 7 8 в в дв
Формула
Ма є гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом;
В є алкілом або групою формули ЇЇ;
В". в!
Воще -
Формула І де М/с є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, а д є цілим числом з 0, 1, 2, З або 4;
Х відсутній або є -"СН(РЗУ))»2-, і 7 є цілим числом, рівним 1;
У відсутній або є -М(ВЗУ)-;
В є воднем, алкілом, алкенілом, алкінілом, алкокси, амідо, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано або нітро;
В? є оалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкокси, аміно, гало, ціано, гідрокси або нітро;
ВЗ є воднем, алкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси, нітро, арилом або гетероарилом;
А», Вб В" і Кб незалежно є воднем, алкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси або нітро; і кожний з ЕЕ? незалежно є воднем, алкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом.
У деяких варіантах втілення винаходу Х відсутній або є -«"СН(НУ));- і 7 є цілим числом, рівним 1. У деяких варіантах втілення винаходу Х відсутній. У деяких варіантах втілення винаходу Х є - (СН(ВУ));- і 72 є цілим числом, рівним 1. У деяких варіантах втілення винаходу Х є -СНе-, -
СН(СНоСН») або -СН(СНЗ)-.
У деяких варіантах втілення винаходу У відсутній або є -М(ВУ)-. У деяких варіантах втілення винаходу У відсутній. У деяких варіантах втілення винаходу МУ є -М(НУ)-. У деяких варіантах втілення винаходу У є -МН-, -М(СНз) або -М(СНеСНз)-.
У деяких варіантах втілення винаходу Х відсутній або є -"СН(РУ));-, 7 є цілим числом, рівним 1, ї М відсутній або є -М(ВЗ)-. У деяких варіантах втілення винаходу Х відсутній і М є -М(ВУ)-. У деяких варіантах втілення винаходу У відсутній і Х є -«"СН(РУ))2-, де 7 є цілим числом, рівним 1. У деяких варіантах втілення винаходу присутні й Х, і У.
Наприклад, у деяких варіантах сполук формули І, якщо присутні Х і М, то У є -МН-(напр., Х є - (СН(ВУ))»- і М є -МН-). У деяких варіантах втілення винаходу Х є -СНо-, -СН(СНеСН»з) або -
СН(СНЗ)-, і М є -МН-.
В інших варіантах сполук формули І, якщо присутні Х і М, то М є -М(СНвз)- (напр., Х є - (СН(ВУ))»- і М є -Щ(СНЗз)-). У деяких варіантах втілення винаходу Х є -СНе-, -СН(ІСНоСН») або -
СН(СНЗ)-, і М є -М(СНз)-.
В інших варіантах сполук формули І, якщо присутні Х і М, то М є -ЩСНеСНз)- (напр., Х є - (СН(ВУ))»- і М є -Щ(СНеСНЗ)-). У деяких варіантах втілення винаходу Х є -СНег-, -СН(СНоСНвЗ») або -
СН(СНЗ)- і М є -Щ(СН2СН)-.
У деяких варіантах втілення винаходу група Х-М є -СН-АМ(СНз), -СН--М(СНеСНз), -
СнН(СНСН»)-МН- або -СН(СНз)-МН-.
У деяких варіантах втілення винаходу Ма є піразолопіримідином формули Іа), або пурином формули ПІБ), формули Пс) або формули ІІКа), зображених нижче: м й - м х ре ще Ж я Кк Х : ох шк о Мох и, У й М (щ й т й Є ц у Її ЗІ ей -- я ех М Не УК диву Зоо- Що ; д'ї Х я М р тн м т й Мем одесі шо в р ди ; з Я ! т 2
Формула Іа) Формула ІБ) Формула Іс) Формула Іа) де Ка формули (а) є воднем, гало, фосфатом, сечовиною, карбонатом, аміно, алкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероалкілом або гетероциклоалкілом; ЕЕ" формули Іа) є
Н, алкілом, гало, аміно, амідо, гідрокси або алкокси, і ЕК"? формули Па), формули Пс) або формули (Я) є Н, алкілом, алкінілом, алкенілом, гало, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу МУУа є піразолопіримідином формули ПШ(а), де К"' є Н, алкілом, гало, аміно, амідо, гідрокси або алкокси, і Кг є ціано, аміно, карбоновою кислотою або амідо.
У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули І має структуру формули ІМ:
З 6) до мВ
Н во а Н 7 в м в в М М і / У д':? -КХ д!!
Формула ІМ
Ко) де ЕК" є Н, алкілом, гало, аміно, амідо, гідрокси або алкокси, і ВК"? є Н, алкілом, алкінілом, алкенілом, гало, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули І має структуру формули ІМ, де В" є Н, алкілом, гало, аміно, амідо, гідрокси або алкокси, і К"2 є ціано, аміно, карбоновою кислотою або амідо.
У деяких варіантах втілення сполуки формули ІМ К" є аміно. У деяких варіантах втілення сполуки формули ІМ КК" є алкілом, алкенілом, алкінілом, гетероарилом, арилом або гетероциклоалкілом. У деяких варіантах втілення сполуки формули ІМ КК: є ціано, аміно, карбоновою кислотою, амідо, моноциклічним гетероарилом або біциклічним гетероарилом.
У деяких варіантах сполуки формули І, ця сполука має структуру формули У:
3 (в) до
ОС
9 до с А 7 8 З
Ів МА й
М зн
Формула М
У деяких варіантах формули М, МЕ? є -М(СНагСНз)СНе- або Щ(СНз)СНе-.
У деяких варіантах формули І, ця сполука має структуру формули МІ: (в
Аз
Нь В
М
8; Ав й уж
Б Х-к М,
Формула МІ
У деяких варіантах сполуки формули МІ, КЗ є -Н, -СН»з, -СІ або -Е, і Е», Не, В", і КЗ незалежно є воднем.
У деяких варіантах формули МІ В є групою формули ЇЇ; в! 2 в, )а - ;
Формула ІІ де Міс є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, і д є цілим числом з 0, 1,2, З або 4.
В іншому аспекті цього винаходу сполука і її фармацевтично прийнятні солі мають структуру формули 1-1, де:
З о
Нн м7В
Н Ж
Н Н У м.
Формула 1-1
В є групою формули ІІ; де Му/с в В є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, і д є цілим числом з 0, 1, 2, З або 4;
Х відсутній або є -«"СН(РУ))2-, і 72 є цілим числом, рівним 1; ХУ відсутній або є -М(АЗ)-; пр м М Х
М / У Бо й
В'я0-М А і їй НоМ : х- Н якщо У відсутній, то УМа є: 2 , або, якщо У є присутнім, то Ма є: М .
В є воднем, алкілом, алкенілом, алкінілом, алкокси, амідо, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано або нітро;
В? Є алкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкокси, аміно, гало, ціано, гідрокси або нітро;
ВЗ є воднем, алкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси, нітро, арилом або гетероарилом; кожний з РЕ? незалежно є воднем, Сі-Сіосалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; і БК?
Є Н, алкілом, алкінілом, алкенілом, гало, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом.
У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули І або формули 1-1 має структуру формули ІМ-А:
З ІФ)
Н мВ
Н
Н с Н
М
Н Н М М
, ГУ д'2г -КМ
НМ
Формула ІМ-А
У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули ІМ-А В? є заміщеним бензоксазолом.
У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули І або формули 1-1 має структуру формули М-А:
З 6)
Н мВ дв?
Н д6Ой-
Н НМ й
І
Формула М-А
У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули І або формули 1-1 має структуру формули ІМ-А або формули М-А.
У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули І або формули 1-1 має структуру формули М-В: дз (Ф)
Н мВ й Н
Н ХХ
9 н н МА й / гд
Формула У-В
У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули І або формули 1-1 має структуру формули МІ-А:
Ге (в)
Н мВ «Во
Н Я мн
Нн й /
МОУ
Формула МІ-А
У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули І або формули 1-1 є сполукою, де В є групою формули ІІ; в! 2 , )а ро з
Формула ІІ де Ус є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом; 4 є цілим числом, рівним 0 або 1; ЕК! є воднем, алкілом або гало; КЗ є алкілом або гало; і ЕЗ є воднем, алкілом або гало. У деяких варіантах втілення винаходу, якщо обоє Х і М присутні, то М є -МН-. В інших варіантах втілення винаходу КЗ є -Н, -СНз, -СН»СН»з, -СЕз, -СІ або -Р. В інших варіантах втілення винаходу КЗ є метилом або хлором. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ є галоалкілом.
Наприклад, КЗ є -СЕз, -СН»Е або -СНЕ».
У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули І або формули 1-1 Х є -«СН(РУ))2-, де
ВУ є метилом і 2-1; і
Ж о /
А
Ма є х-ьКк .
В інших варіантах сполуки формули І або формули 1-1, сполука переважно перебуває в (5)- стереохімічній конфігурації.
В інших варіантах сполуки цього винаходу, ця сполука має структуру формули М-А2: 3 о м й в : Мету
Ні Мн ее
М. ям
Формула У-А2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де
В є групою формули ІІ: в! роши
Я
Формула ІІ де Міс є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом; д є цілим числом з 0, 1, 2, З або 4;
В' є воднем, алкілом, алкенілом, алкінілом, алкокси, амідо, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано або нітро;
В? Є алкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкокси, аміно, гало, ціано, гідрокси або нітро;
ВЗ є воднем, алкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси, нітро, арилом або гетероарилом; і кожний з Е? незалежно є воднем, алкілом або гетероциклоалкілом.
У деяких варіантах сполуки формули У-А2, В є групою формули ІІ: в!
В. -
Формула ІІ де Міс є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом; д є цілим числом, рівним 0 або 1;
В! є воднем, алкілом або гало;
В: є алкілом або гало; і
ВЗ є воднем, алкілом або гало.
Наприклад, УММс є арилом, таким як феніл. Альтернативно, ММс є циклопропілом. У деяких випадках Ус є заміщеним щонайменше одним з -СНз, -СНеСН»з, -СЕз, -СІ або -Е.
У деяких варіантах сполуки формули М-А2, ВЗ є воднем, алкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкокси, амідо, аміно, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси або нітро. Наприклад, БЕЗ є -Н, -СНз, -СНеСН»з, -СЕз, -СІ або -РЕ. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ є -СНз або -СІ. В інших варіантах втілення винаходу КЗ є галоалкілом. Наприклад, ЕЗ є -СЕз, -СН»Е або -СНЕ».
У деяких варіантах сполуки формули У-Аг, В? є -СН»з. В інших варіантах втілення винаходу
ВЯ є -СНо-СН».
У деяких варіантах сполуки формули У-А2 ця сполука має формулу: ваг яз о Я с
М роя
НМ МН у
ММ або її фармацевтично прийнятні солі.
У деяких варіантах втілення винаходу КЗ є -Н.
В деяких варіантах сполуки формули У-А2 ця сполука має формулу: ві в о ОО ше 2 - Два
М роя
Н Мету
НМ МН у
М. 22 ,
Зо та її стереоїзомери й фармацевтично прийнятні солі. У деяких варіантах втілення винаходу
ВА її В? незалежно вибрані із групи, що складається з водню й гало.
У деяких варіантах втілення винаходу сполука має формулу:
ві А в о Ж
У
М
-
Н Мету нм МН а
М. М або її фармацевтично прийнятні солі.
У деяких варіантах втілення винаходу В" є -Н, напр., формули: в2 в3Я о Я о
М
-
Н Ме т МН
ММ або її фармацевтично прийнятними солями.
У деяких варіантах втілення винаходу 4 дорівнює 1, і К? перебуває в мета-положенні, напр., формули:
А,
М В» - х МН
М. лим або її фармацевтично прийнятних солей.
У деяких варіантах втілення винаходу В" є Н, і КЕ? є Н, напр., формули:
М
- ; Мету х МН
М 22 або її фармацевтично прийнятними солями.
У деяких варіантах втілення винаходу К' є Н, 4 дорівнює 1, і БК? є гало (напр., фтор) формули:
Н
-- гало то
СО
-
Е Ме
З МН
М. -М або її фармацевтично прийнятними солями.
У деяких варіантах фторо ЕВ" є Н, 4 дорівнює 1, і Б: є гало (напр., фторо) у мета-положенні, напр., формули:
Н
-- гало то
СО шт : Ме
З МН й М. -еМ або її фармацевтично прийнятними солями.
В інших варіантах втілення винаходу сполука формули У-А2 має формулу:
СО і ря
Н Мету нм МН сх
М. М
В інших аспектах сполука має формулу: г с г с ші со й с С й ра Е
НМ. м НМ. м Мн Мн ще ще мя мае -м
М РА | У | У м м бни-к и
Умвмн, Ум, нн, Мн, оо ве й (її сї
СОС СО і
М р і р - -4 Ї Му МН МН нм МН а М ч- М они оон;
Модем нн мн
Е О ді со ув сі о гії (о) юоОобМю ДА КО, лк м- Мн МН Мн
НМ МН М ди -М мая ово
М. М ММ ММ ММ -Щп , Н, Н, Н, нН об п о
М М змооошовоно со А. со А он
Мн МН Мн МН со оо їн М ЗК М с М ке М
АК ос» бо р - СНз | ру Сн
Мн Мн й - с» сов м , м , або її фармацевтично прийнятними солями.
В іншому аспекті цього винаходу представлена фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій і одну або більше сполук кожної із представлених тут формул, включаючи, не обмежуючись, формули І, І-1, ІМ, ІМ-А, М, М-А, У-А2, МУ-В, МІ і МІ-А. У деяких варіантах втілення винаходу композиція перебуває в рідкій, твердій напівтвердій, гелеподібній або аерозольній формі.
В іншому аспекті цього винаходу представлено спосіб інгібування фосфатидилінозитол-3- кінази (РІЗ-кінази), що включає: взаємодію РіЗ-кінази з ефективною кількістю однієї або більше сполук, описаних у цьому документі. Наприклад, етап взаємодії включає використання однієї або більше сполук кожної із представлених у цьому документі формул, включаючи, не обмежуючись, формули І, І-1, ІМ, ІМ-А, М, М-А, У-А2, М-В, МІ і МІ-А. У деяких варіантах втілення винаходу етап взаємодії включає контакт клітини, що містить зазначену РіЗ-кіназу. У деяких варіантах цього способу інгібування має місце у пацієнта, що страждає порушенням, пов'язаним з дисфункцією одного або більше типів РіЗ-кіназ. Деякі типові захворювання, що включають дисфункцією одного або більше типів РіЗ-кіназ, вибрані із групи, що включає аутоімунні захворювання, ревматоїдний артрит, респіраторне захворювання, алергійні реакції й різні типи раку. За необхідності, сполука, використовувана в цьому способі, має структуру формули ІМ, де
В" є аміно, а В"? є заміщеним фенілом.
У деяких варіантах цього способу інгібування має місце у пацієнта, що страждає ревматоїдним артритом або респіраторним захворюванням, і де сполука має структуру формули ІМ, і де К" є аміно, а К"2 є біциклічним гетероарилом.
У деяких варіантах втілення винаходу спосіб включає введення пацієнтові другого терапевтичного засобу.
В іншому аспекті цього винаходу представлений спосіб лікування захворювання, що проявляє небажану імунну реакцію. Спосіб включає етап введення пацієнтові, що потребує
Зо цього, однієї або більше сполук, описаних у цьому документі, включаючи сполуки формули Ї, 1-1,
ІМ, ІМ-А, М, М-А, М-Аг, У-В, МІ і/або МІ-А, у кількості, що є ефективним для поліпшення зазначеної небажаної імунної реакції. У деяких варіантах втілення винаходу одна або більше сполук інгібує активацію В-клітин, незалежну від Т-клітин, що підтверджено зниженням вироблення анти-ТМР
Ід53 щонайменше у п'ять разів при введенні досліджуваній тварині в дозуванні, меншому, ніж 30 мг/кг двічі в день.
У деяких варіантах втілення винаходу захворювання, що лікується, пов'язане з пухлиною або болем у суглобах пацієнта. Цей спосіб може бути ефективним для поліпшення одного або більше симптомів ревматоїдного артриту, що підтверджено зниженням середнього діаметра суглоба щонайменше на 10 95, через 17 днів і/або зниженням діаметра щиколотки щонайменше на 5-10 95 або більше, через кілька днів або кілька тижнів лікування, включаючи, наприклад, зменшення діаметра щиколотки щонайменше на 5 95 через 7 днів лікування. В іншому варіанті втілення винаходу небажана імунна реакція підтверджується збільшенням вироблення колагенових антитіл анти-типу ІЇ, а використання одного або більше вищевказаних сполук знижує рівень сироваткового колагену анти-типу ІЇ при ЕЮ5о менш, ніж близько 10 мг/кг.
Всі публікації, патенти й заявки на патенти, згадані в цьому описі, є включеними в цю заявку шляхом посилання в тому ж обсязі, як якби кожна окрема публікація, патент або заявка на патент були 6 зазначені конкретно й окремо для включення шляхом посилання.
Далі в прикладеній патентній формулі докладно викладені нові особливості цього винаходу.
Для кращого розуміння особливостей і переваг цього винаходу нижче наведено детальний опис, що представляє додаткові ілюстративні варіанти втілення винаходу, у яких використовуються принципи цього винаходу, і супровідні фігури, де:
На Фігурі 1 відображений типовий протокол виміру незалежного від Т-клітин вироблення
ТМР-специфічних антитіл іп мімо.
На Фігурі 2 представлено кратне зниження ТМР-специфічної реакції ІдсЗ на антигени, отримане від сполук 7 і 53 формули ІМ у порівнянні з контрольним носієм, при оральному введенні.
На Фігурі З представлено доза-залежний вплив щоденного дворазового орального введення сполуки 53 формули ІМ на зниження росту діаметра щиколотки залежно від часу в моделі колаген-індукованого артриту, що розвивається, на щурах. Також представлені результати, отримані в контрольних щурів без артриту, контрольних щурів з артритом, яким уводили негативний носій, і контрольних щурів з артритом, які двічі в день проходили лікування метотрексатом.
На Фігурі 4 представлено доза-залежний вплив сполук 7 і 53 формули ІМ на поліпшення гістопатології щиколотки при введенні в модель колаген-індукованого артриту, що розвивається, на щурах. Також представлені результати, отримані в контрольних щурів з артритом, яким уводили негативний контрольний носій або метотрексат.
На Фігурі 5 представлено доза-залежний вплив сполук 7 і 53 формули ІМ на поліпшення
Зо гістопатології коліна при введенні в модель колаген-індукованого артриту, що розвивається, на щурах. Також представлені результати, отримані в контрольних щурів з артритом, яким уводили негативний контрольний носій або позитивний контрольний метотрексат.
На Фігурі 6 представлено доза-залежний вплив сполук 7 і 53 формули ІМ на зниження рівня колагенових антитіл анти-типу ІІ іп мімо при введенні в модель колаген-індукованого артриту, що розвивається, на щурах. Також представлені результати, отримані в щурів з артритом, яким уводили негативний контрольний носій або метотрексат.
На Фігурі 7 представлено доза-залежний вплив сполуки 7 формули ІМ на поліпшення гістопатології щиколотки при введенні в модель колаген-індукованого артриту, що розвивається, на щурах. Також представлені результати, отримані в щурів з артритом, яким уводили контрольний носій, і в щурів з артритом, що одержували метотрексат.
На Фігурі 8 представлено доза-залежний вплив щоденного введення сполуки 53 формули ІМ на поліпшення гістопатології щиколотки при введенні в модель устояного колаген-індукованого артриту на щурах. Також представлені результати, отримані в щурів з артритом, яким уводили контрольний носій, і в щурів з артритом, що одержували Енбрел.
На Фігурі 9 представлена доза-залежний вплив щоденного дворазового введення сполуки 53 формули ІМ на поліпшення гістопатології щиколотки при введенні в модель усталеного кола ген-індукованого артриту на щурах. Також представлені результати, отримані в щурів з артритом, яким уводили контрольний носій, і щурів з артритом, що одержували Енбрел.
На Фігурі 10 представлено доза-залежний вплив сполуки 53 формули ІМ на збільшення середнього об'єм у лап у моделі ад'ювант-індукованого артриту.
На Фігурі 11 представлено вплив сполуки 53 на середню вагу щурів залежно від часу в моделях ад'ювант-індукованого артриту щурів.
На Фігурі 12 представлено вплив сполуки 292 ("Сра-А")У формули У-А2 на зниження росту діаметра щиколотки залежно від часу на моделях колаген-індукованого артриту, що розвивається, на щурах.
На Фігурі 13 представлено вплив сполуки 292 ("Сра-А")У формули У-А2 на гістопатологію щиколотки на моделях устояного колаген-індукованого артриту щурів.
На Фігурі 14 представлено вплив сполуки 292 ("Сра-А")У формули У-А2 на зниження росту діаметра щиколотки залежно від часу на моделях ад'ювант-індукованого артриту щурів.
На Фігурі 15 представлено вплив сполуки 292 ("Сра-А"У формули М-А2 на вповільнення загального припливу лейкоцитних нейтрофілів, викликаного ліпосахаридами, на моделях ліпосахарид-індукованого запалення легких щурів.
На Фігурі 16 представлено вплив сполуки 292 ("Сра-А"У формули М-А2 на вповільнення припливу еозинофілів на моделях алергійного овальбумін-індукованого запалення легенів у щурів.
На Фігурі 17 представлено вплив сполуки 200 ("Сра-вВ"у формули У-А2 на зниження росту діаметра щиколотки залежно від часу на моделях колаген-індукованого артриту, що розвивається, щурів.
На Фігурі 18 представлено вплив сполуки 270 ("Сра-С") формули У-А2 на зниження росту діаметра щиколотки залежно від часу на моделях колаген-індукованого артриту, що розвивається, щурів.
На Фігурі 19 представлено вплив сполуки 196 ("Сра-р") формули МУ-А2 на зниження росту діаметра щиколотки залежно від часу на моделях колаген-індукованого артриту, що розвивається, щурів.
Незважаючи на те, що в цьому документі показані й описані кращі варіанти втілення цього винаходу, фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що ці варіанти втілення винаходи представлені лише як приклади. Фахівцеві в даній галузі зрозумілі численні варіанти, зміни й відхилення в рамках цього винаходу. Варто розуміти, що різні альтернативи варіантів втілення цього винаходу, описані в цьому винаході, можуть використовуватися в практиці цього винаходу.
Мається на увазі, що прикладена формула винаходу визначає границі цього винаходу, і в такий спосіб охоплені способи й структури в цій формулі, а також їхні еквіваленти.
Якщо не визначене інше, всі технічні й наукові терміни, використовувані в цьому документі, мають те ж значення, що звичайно мається на увазі фахівцем в галузі, якої стосується даний винахід. Всі патенти й інші публікації, перелічені в цьому документі, включені тут шляхом посилання.
Використовувана в цьому описі й формулі винаходу єдина форма включає множинні форми, якщо з контексту явно не випливає зворотне.
Використовуваний у цьому документі термін "агент" або "біологічно активний агент"
Зо стосується біологічної, фармацевтичної або хімічної сполуки або її частини. Необмежуючі приклади включають прості або складні органічні або неорганічні молекули, пептиди, білки, олігонуклетотиди, антитіла, похідні антитіл, фрагменти антитіл, похідні вітамінів, вуглеводи, токсини або хіміотерапевтичні сполуки. Можуть бути синтезовані різні сполуки, наприклад, маленькі молекули й олігомери (напр., олігопептиди й олігонуклеотиди), а також синтетичні органічні сполуки на основі різних структур ядра. Крім того, сполуки для скрінінгу можуть бути отримані з різних природних джерел, таких як рослинні або тваринні екстракти тощо. Фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що немає обмежень структурної природи агентів цього винаходу.
Термін "агоніст", використовуваний у цьому документі, стосується сполуки, що володіє здатністю ініціювати або підсилювати біологічну функцію цільового білка за рахунок інгібування активності або експресії цільового білка. Відповідно, термін "агоніст" визначається в контексті біологічної ролі цільового поліпептиду. Тоді як кращі агоністи даного винаходу специфічно взаємодіють (напр., зв'язуються) з мішенню, сполуки, що ініціюють або підсилюють біологічну активність цільового поліпептиду за рахунок взаємодії з іншими членами шляху сигнальної трансдукції, членом якої є цільовий поліпептид, також спеціально включені в це визначення.
Терміни "антагоніст" і "інгібітор" використовуються взаємозамінно й стосуються сполуки, що володіє здатністю інгібувати біологічну функцію цільового білка за рахунок інгібування активності або експресії цільового білка. Відповідно, терміни "антагоніст" і "інгібітори" визначаються в контексті біологічної ролі цільового білка. Тоді як кращі антагоністи цього винаходу специфічно взаємодіють (напр., зв'язуються) з мішенню, сполуки, що інгібують біологічну активність цільового білка за рахунок взаємодії з іншими членами шляху сигнальної трансдукції, членом якої є цільовий білок, також спеціально включені в це визначення. Краща біологічна активність, що інгібується антагоністом, пов'язана з розвитком, ростом або поширенням пухлини, або небажаної імунної реакції що проявляється в аутоіїмунному захворюванні. "Протираковий агент", "протипухлинний агент" або "хіміотерапевтичний агент" стосується будь-якого агента, придатного для лікування неопластичного стану. Один клас протиракових агентів включає хіміотерапевтичні засоби. "Хіміотерапія" означає введення раковому пацієнтові одного або більше хіміотерапевтичних ліків і/або інших засобів різними способами, включаючи внутрішньовенне, оральне, внутрішньом'язове, внутрішньоочеревинне, внутрішньоміхурове, 60 підшкірне, трансдермальне, букальне або інгаляційне введення або у формі супозиторіїв.
Термін "клітинна проліферація" стосується явища, у якому кількість клітин змінюється в результаті розподілу. Цей термін також включає ріст клітин, у результаті якого змінюється морфологія клітин (напр., збільшений розмір), відповідно до проліферативного сигналу.
Терміни "спільне введення", "введення в комбінації з" і інші граматичні еквіваленти, використовувані в цьому документі, включають введення тварині двох або більше агентів, так що обидва агента й/або їхні метаболіти є присутніми в організмі тварини одночасно. Спільне введення включає одночасне введення в окремих композиціях, введення в різний час в окремих композиціях або введення в композиції, у якій присутні обидва агенти.
Термін "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" означає таку кількість сполуки, описаної в цьому документі, що є достатньою для дії в наміченому застосуванні, включаючи, але не обмежуючись, лікування захворювання, як визначено нижче. Терапевтично ефективна кількість може варіювати залежно від наміченого застосування (іп міїго або іп мімо), або пацієнта й хворобливого стану, що підлягає лікуванню, напр., ваги й віку пацієнта, серйозності хворобливого стану, способу введення й тощо, що легко може визначити фахівець у даній галузі. Цей термін також стосується дозування, що викликає конкретну реакцію в цільових клітинах, напр., зниження адгезії тромбоцитів і/або клітинної міграції. Конкретна доза варіює залежно від конкретно вибраної сполуки, режимів введення, можливості введення в комбінації з іншими сполуками, часу введення, тканини, у яку здійснюється введення, і фізичної системи доставки, що здійснює це введення.
Використовувані тут терміни "лікування" або "полегшення", або "поліпшення" використовуються взаємозамінно. Ці терміни стосуються підходу для одержання доброчинних або бажаних результатів, включаючи, але не обмежуючись, терапевтичну й/або профілактичну корисність. Під терапевтичною корисністю розуміється усунення або поліпшення протікання основного захворювання, що підлягає лікуванню. Також терапевтична корисність досягається при усуненні або поліпшенні одного або більше фізіологічних симптомів, пов'язаних з основним захворюванням, так що таке поліпшення спостерігається в пацієнта, незважаючи на те, що пацієнт усе ще хворий цим захворюванням. Для профілактичної корисності композиції можуть уводитися пацієнтові, що має ризик розвитку конкретного захворювання, або пацієнтові, у якого спостерігається один або більше фізіологічних симптомів захворювання, навіть якщо не був
Зо поставлений діагноз цього захворювання.
Термін "терапевтичний ефект", використовуваний у цьому документі, означає терапевтичну корисність і/або профілактичну корисність, як описано вище. Профілактичний ефект включає відстрочку або виключення виникнення захворювання або станів, відстрочку або виключення виникнення симптомів захворювання або станів, уповільнення, зупинку або реверсування розвитку захворювання або стани або будь-яка їхня комбінація.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, отриманих з різних органічних і неорганічних протиіїонів, добре відомих у даній галузі. Фармацевтично прийнятні кислотно- адитивні солі можуть бути отримані з неорганічних і органічних кислот. Неорганічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту тощо... Органічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровіноградну кислоту, щавелеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту тощо.
Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі можуть бути утворені з неорганічними й органічними основами. Неорганічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, гідроксиди натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію тощо. Органічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, первинні, вторинні й третинні аміни, заміщені аміни, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються в природі, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли тощо, зокрема, ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипроіламін і етаноламін. У деяких варіантах втілення винаходу фармацевтично прийнятна основно-адитивна сіль вибрана із солей амонію, калію, натрію, кальцію й магнію. "Фармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятний наповнювач" включає будь-який і всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні й протигрибкові засоби, ізотонічні засоби й агенти вповільнення абсорбції тощо. Використання такого середовища й агентів для фармацевтично активних речовин є відомим даної галузі. За винятком випадків несумісності звичайного середовища або агента з активним компонентом,
їхнє використання в терапевтичній композиції цього винаходу є передбаченим. Додаткові активні компоненти також можуть вводитися до складу композицій. "Сигнальна трансдукція" є процесом, під час якого стимулюючі або інгібуючі сигнали передаються в клітину й усередині її для збудження внутрішньоклітинної реакції. Модулятор шляху сигнальної трансдукції стосується сполуки, що модулює активність одного або більше клітинних білків, що відповідають тому ж особливому шляху сигнальної трансдукції. Модулятор може збільшувати (агоніст) або придушувати (антагоніст) активність сигнальної молекули.
Термін "селективне інгібування" або "селективно інгібує" відносно біологічно активного агента стосується здатності цього агента селективно знижувати цільову сигнальну активність у порівнянні з нецільовою сигнальною активністю, за рахунок прямої або непрямої взаємодії з мішенню.
Термін "В-АСІ", використовуваний у цьому документі, стосується В-клітин гострого лімфобластного лейкозу. "Пацієнт" стосується тварини, такому як ссавець, наприклад, людина. Способи, описані в цьому документі, можуть бути придатними як для лікування людей, так і для ветеринарних цілей. У деяких варіантах втілення винаходу пацієнтом є ссавець, а в деяких варіантах втілення винаходу пацієнтом є людина. "Променева терапія" означає вплив на пацієнта, за допомогою звичайних способів і композицій, відомих практикуючому лікареві, радіаційних випромінювачів, таких як радіонуклеотиди, що випромінюють альфа-частинки (напр., радіонукліди актинію й торію), радіаційних випромінювачів з низькою лінійною втратою енергії (ЕТ) (напр., бета- випромінювачі), випромінювачів конверсійних електронів (напр., стронцій-89 і самарій-153-
ЕДТФА), або випромінювання високої енергії, включаючи, але не обмежуючись, рентгенівські промені, гамма-промені й нейтрони. "Проліки" позначають сполуку, що може бути перетворена у фізіологічних умовах або шляхом сольволізу в біологічно активну сполуку, описану в цьому документі. Тому термін "проліки" стосується попередників біологічно активної сполуки, що є фармацевтично прийнятною. Проліки можуть бути неактивними при введенні пацієнтові, але можуть перетворюватися іп мімо в активну сполуку, наприклад, шляхом гідролізу. Сполука проліків часто
Зо має перевагу розчинності, сумісності із тканиною або вповільненим вивільненням в організмі ссавця |див., напр., Випадага, Н., Розробка проліків (1985), сс. 7-9, 21-24 (ЕІземіег, Амстердам))|.
Загальний огляд проліків представлений у публікації Нідиспі, Т., еї аї., Проліки як нові системи доставки, А.С.5. 5утровішт 5егіє5, Т. 14, а також у публікації Біооборотні носії в розробці ліків, під ред. Еджшага В. Коспе, Атегісап РПпагтасецшціїса! Авзосіайоп апа Регдатоп Ргез5, 1987, включених тут шляхом посилання в повному обсязі. Термін "проліки" також включає всі ковалентно зв'язані носії, які вивільняють активну сполуку іп мімо при введенні таких проліків ссавцеві пацієнтові. Проліки активної сполуки, описані в цьому документі, можуть бути отримані модифікацією функціональних груп, присутніх в активній сполуці, таким чином, що ці модифікації розщеплюються звичайними прийомами або іп мімо до родинної активної сполуки.
Проліки включають сполуки, у яких гідрокси, аміно або меркаптогрупа пов'язана з будь-якою групою, що при введенні проліків активної сполуки савцеві пацієнтові, розщеплюється з утворенням вільної гідроксильної, вільної аміно або вільної меркаптогрупи, відповідно.
Приклади проліків включають, не обмежуючись, ацетатні, форміатні й бензоатні похідні спирту, або ацетамідні, формамідні або бензамідні похідні амінної функціональної групи активної сполуки тощо.
Термін "іп мімо" стосується події, що відбуває в організмі пацієнта.
Термін "іп міто" стосується події, що відбуває за межами організму пацієнта. Наприклад, аналіз іп міо включає аналізи, виконувані поза організмом пацієнта. Аналізи іп міго включають аналізи на основі клітин, у яких використовуються живі або мертві клітини. Аналізи іп мйго включають також аналізи без участі клітин, у яких не використовуються інтактні клітини.
Якщо не зазначено інше, структури, представлені в цьому документі, також включають сполуки, які відрізняються тільки наявністю одного або більше ізотопних атомів. Наприклад, сполуки, що мають дійсні структури, де водень заміщений дейтерієм або тритієм, або де атом вуглецю заміщений вуглецем "ЗС або "С, також входять у рамки цього винаходу.
Сполуки цього винаходу можуть містити також неприродні пропорції атомних ізотопів в одного або більше атомів, що утворюють ці сполуки. Наприклад, сполуки можуть бути позначені радіоактивними ізотопами, як, наприклад, тритієм (Н), йодом-125 (1251) або вуглецем-14 (170).
Всі ізотопні варіанти сполук цього винаходу, радіоактивні або не радіоактивні, включені в рамки цього винаходу.
Якщо для фізичних властивостей, таких як молекулярна вага, або для хімічних властивостей, таких як хімічна формула, використовується діапазон, то маються на увазі включеними всі комбінації й підкомбінації діапазонів і конкретних варіантів втілення винаходу.
Термін "біля" при згадуванні числа або числового діапазону означає, що число або числовий діапазон згадується в наближенні щодо експериментальної варіабельності (або в межах статистичної експериментальної помилки), і тому число або числовий діапазон можуть варіювати, наприклад, від 1 до 15 95 від зазначеного числа або числового діапазону. Термін "включення" (і родинні терміни, такі як "включають" або "включає", або "має", або "містить") включає ці варіанти втілення винаходу, наприклад, варіант будь-якої композиції речовини, композиції, способу або процесу тощо, що "складається з" або "складається, в основному, з" зазначених характеристик.
Наступні абревіатури й терміни мають у цьому документі зазначені значення:
РІЗ-К - Фосфоїнозитид З-кіназа; РІ - фосфатидилінозитол; РОК - фосфоїнозитид залежна кіназа; ДНК-РК - протеїнкіназа, що залежить від дезоксирибонуклеїнової кислоти; РТЕМ - гомолог фосфатази й тензину, вилучений з десятої хромосоми; РІКК - фосфоїнозитид-кіназа- подібна кіназа; СНІД - синдром набутого імунодефіциту; ВІЛ - вірус імунодефіциту людини; Меї - метилиодид; РОСіз - оксихлорид фосфору; КСМ5 - ізотіоціанат калію; ТШХ - тонкошарова хроматографія; МеОн - метанол; і СНСІз - хлороформ.
Використовувані в цьому документі абревіатури мають звичайне значення в рамках хімічної й біологічної наук. "Алкіл" стосується вуглеводневого радикалу прямої або розгалуженої будови, що складається тільки з атомів вуглецю й водню та не містить ненасиченості, що має від одного до десяти вуглецевих атомів (напр., С1-С:іоалкіл). З появою в цьому документі числового діапазону, такого як "від 1 до 10", він стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; напр., "від 1 до 10 вуглецевих атомів" означає, що алкілова група може складатися з 1 вуглецевого атома, 2 вуглецевих атомів, З вуглецевих атомів тощо, аж до й включаючи 10 вуглецевих атомів, при цьому це визначення включає також наявність терміна "алкіл" у тих місцях, де числовий діапазон не позначений. У деяких варіантах втілення винаходу він є Сі-Слалкіловою групою.
Типові алкілові групи включають, не обмежуючись, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор- бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізо-пентил, неопентил, гексил, септил, октил, ноніл, децил і т. п. Алкіл є приєднаним до іншої молекули одинарним зв'язком, наприклад, метил (Ме), етил (ЕЮ, н-пропіл, 1-метилетил (ізо-пропіл), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилетил (т-бутил), 3- метилгексил, 2-метилгексил і т.п. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, та алкілова група є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідрокси, гало, ціано, трифторметилом, трифторметокси, нітро, триметилсиланілом, -ОНа, -5582, -ОС(О)- Ва, -М(Ваг)», -С(0)В8а, -С(О)ОНа, - осо ж(Вг)», -С(О)М(Ве)2, -«ЩвУС(ОоОювВе, -(ВУС(О)Вг, -Щ(вС(ОМ(ВУ)г, М(НУС(МАУМ(ВУ)», -
М(Н2г)5(ОНВг (де Її дорівнює 1 або 2), -5;(0МОН82 (де Її дорівнює 1 або 2), -(0ОМ(В2)2 (де ї дорівнює 1 або 2) або РОз(Не)» де кожний Ка незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. "Алкіларил" стосується -(алкіл)яарилового радикалу, де арил і алкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для арилу й алкілу, відповідно. "Алкілгетарил" стосується -(алкілугетарилового радикалу, де гетарил і алкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для арилу й алкілу, відповідно. "Алкілгетероциклоалкіл" стосується -(алкіл)угетероцикліловому радикалові, де алкіл і гетероциклоалкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для гетероциклоалкіла й алкілу, відповідно. "Алкенова" група стосується групи, що складається щонайменше із двох вуглецевих атомів і щонайменше одного подвійного вуглецевого-вуглець-вуглецевого зв'язку, і "алкінова" група стосується групи, що складається щонайменше із двох вуглецевих атомів і щонайменше одного потрійного вуглецевого-вуглець-вуглецевого зв'язку. Алкілова група, насичена або ненасичена, може бути розгалуженої, прямої будови або циклічної. "Алкеніл" стосується групи вуглеводневого радикалу прямої або розгалуженої будови, що складається тільки з атомів вуглецю й водню, що містить щонайменше один подвійний зв'язок і бо має від двох до десяти вуглецевих атомів (тобто Сг-Сісалкеніл). З появою в цьому документі числового діапазону, такого як "від 2 до 10", він стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; напр., "від 2 до 10 вуглецевих атомів" означає, що алкенілова група може складатися з 2 вуглецевих атомів, З вуглецевих атомів тощо, аж до й включаючи 10 вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкеніл включає від двох до восьми вуглецевих атомів. В інших варіантах втілення винаходу алкеніл включає від двох до п'яти вуглецевих атомів (напр.,
Со-Свалкеніл). Алкеніл приєднаний до іншої частини молекули одинарним зв'язком, наприклад, етеніл (тобто вініл), проп-1-еніл (тобто аліл), бут-1-еніл, пент-1-еніл, пента-1, 4-дієніл тощо.
Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то алкенілова група є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідрокси, гало, ціано, трифторметилом, трифторметокси, нітро, триметилсиланілом, -ОНе, -582, -0ОС(0)-На, -М(Не)», -С(0)На, -С(0)0На, -ОС(О)М(Н2)», -
С(мМ(Ваг)», -М(НУС(О)ювВа, -М(ВУІС(О)Ва, -«Щ(вУС(ОМ (ВУ), М(ВУЗС(МАУМ(Ваг)», -М(НУІ (ОН (де
Ї дорівнює 1 або 2), -Б(0О)ОЮВІ: (де ї дорівнює 1 або 2), -(ОМ(В2)2 (де ї дорівнює 1 або 2) або
РОз(Н?)» де кожний К? незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. "Алкеніл-циклоалкіл" стосується -(алкеніл/уциклоалкілового радикалу, де алкеніл і циклоалкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для алкенілу й циклоалкілу, відповідно. "Алкініл" стосується групи вуглеводневого радикала прямої або розгалуженої будови, що складається тільки з атомів вуглецю й водню, що містить щонайменше один потрійний зв'язок і має від двох до десяти вуглецевих атомів (тобто С2-Сіоалкініл). З появою в цьому документі числового діапазону, такого як "від 2 до 10", він стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; напр., "від 2 до 10 вуглецевих атомів" означає, що алкінілова група може складатися з 2 вуглецевих атомів, З вуглецевих атомів і т. п., аж до й включаючи 10 вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкініл включає від двох до восьми вуглецевих атомів. В інших варіантах втілення винаходу алкініл включає від двох до п'яти вуглецевих атомів (напр.,
Со-Свалкініл). Алкініл приєднаний до іншої частини молекули одинарним зв'язком, наприклад,
Зо етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл тощо. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то алкінілова група є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідрокси, гало, ціано, трифторметилом, трифторметокси, нітро, триметилсиланілом, -ОНе, -55538, -«ОС(О)-На, -М(Н8)», -
С(б)ва, -«Б(0)0На, -ОС(О)М(ВНг)», -С(О)М(На)», -М(НУС(О)юВа, -М(НаУ)С(О)Ва,. -М(НУС(ОМ(В2)»,
Мм(вга)С(МАг)М(Вг)», -М(На) (ОН: (де ї дорівнює 1 або 2), -510),0В2 (де ї дорівнює 1 або 2), -
З(О), М(В2)2 (де Її дорівнює 1 або 2) або РОз(Нага)» де кожний Ка незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. "Алкінілциклоалкіл" стосується -(алкініл)уциклоалкілового радикалу, де алкініл і циклоалкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для алкінілу й циклоалкілу, відповідно. "Карбоксальдегід" стосується радикалу -(С-О)Н. "Карбоксил" стосується радикалу -«"С-О)ОН. "Ціано" стосується радикала -СМ. "Циклоалкіл" стосується моноциклічного або поліциклічного радикалу, що містить тільки вуглець і водень, і може бути насиченим або частково ненасиченим. Циклоалкілові групи включають групи, що мають від З до 10 кільцевих атомів (тобто С2о-Сіоциклоалкіл). З появою в цьому документі числового діапазону, такого як "від З до 10", він стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; напр., "від З до 10 вуглецевих атомів" означає, що циклоалкілова група може складатися з З вуглецевих атомів тощо, аж до й включаючи 10 вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу він є Сз-Свциклоалкіловим радикалом. У деяких варіантах втілення винаходу він є Сз-Свециклоалкіловим радикалом. Ілюстративні приклади циклоалкілових груп включають, не обмежуючись, наступні групи: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклосептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил, норборніл тощо. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то циклоалкілова група є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідрокси, гало, ціано, трифторметилом, бо трифторметокси, нітро, триметилсиланілом, -ОВае, -5588, -00(0)-Ва, -М(В2)2, -«С(О0)Ва, -(О)0На, -
ОосСО(Вг)», -С(О)М(На)», -«Щ(ВНУС(О)ювВе, -М(ВУС(О)Ва, -Щ(НУС(ОМ(ВУ)г, М(НУС(МАУМ(Ва)», -
М(Н2а)5(ОНАа (де Її дорівнює 1 або 2), -5(0)0ОН82 (де Її дорівнює 1 або 2), -5(0ОМ(Н2)2 (де ї дорівнює 1 або 2) або РОз(Не)» де кожний Ка незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. "Циклоалкіл-Алкеніл" стосується -(циклоалкіллуалкенілового радикалу, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для гетероциклоалкілу й циклоалкілу, відповідно. "Циклоалкіл-Гетероциклоалкіл" стосується -(циклоалкіл)угетероциклілового радикала, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для гетероциклоалкіла й циклоалкіла, відповідно. "Циклоалкіл-Гетероарил" стосується -(циклоалкіл)/гетероарилового радикалу, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для гетероциклоалкілу й циклоалкілу, відповідно.
Термін "алкокси" стосується групи -О-алкілу, що включає від 1 до 8 вуглецевих атомів прямої, розгалуженої або циклічної будови і їх комбінації, приєднаної до родинної структури через кисень. Приклади включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, циклопропілокси, циклогексилокси тощо. "Нижчий алкокси" стосується алкоксигруп, що містять від одного до шести вуглеців. У деяких варіантах втілення винаходу Сі-Слалкіл є алкіловою групою, що включає алкіли прямої й розгалуженої будови, що складаються з 1-4 вуглецевих атомів.
Термін "заміщений алкокси" стосується алкокси, де алкілова частина є заміщеною (тобто, -
О-(заміщений алкілу). Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то алкілова частина алкоксигрупи є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідрокси, гало, ціано, трифторметилом, трифторметокси, нітро, триметилсиланілом, -ОВ2, -552, -0ОС(О0)-Не, -М(В2)2, -«С(О0)В8е, -(О)0ОНУ, -
Зо осо ж(Вг)», -С(О)М(Ве)2, -«ЩвУС(ОоОювВе, -(ВУС(О)Вг, -Щ(вС(ОМ(ВУ)г, М(НУС(МАУМ(ВУ)», -
М(Н82)5(ОНВ82 (де ї дорівнює 1 або 2), -5(0)0ОН82 (де Її дорівнює 1 або 2), -50), М(В2)2 (де ї дорівнює 1 або 2) або РОз(На)», де кожний Ка незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом.
Термін "алкоксикарбоніл" стосується групи формули (алкокси)(С-О)-, приєднаної через карбоніловий вуглець, де алкоксигрупа має зазначену кількість вуглецевих атомів. Так, С1-
Свалкоксикарбонілова група є алкоксигрупою, що має від 1 до 6 вуглецевих атомів, приєднаних через кисень до карбонілового містка. "Нижчий алкоксикарбоніл" стосується алкоксикарбонілової групи, де алкоксигрупа є нижчою алкоксигрупою. У деяких варіантах втілення винаходу Сі-Сгалкокси є алкоксигрупою, що включає алкокси прямої й розгалуженої будови, що складаються з 1-4 вуглецевих атомів.
Термін "заміщений алкоксикарбоніл" стосується групи (заміщений алкіл)-О-С(0)-, де ця група приєднана до родинної структури через карбонільну групу. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то алкілова частина алкоксикарбонілової групи є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідрокси, гало, ціано, трифторметилом, трифторметокси, нітро, триметилсиланілом, -ОНае, 5Нае, -0С(0)-На, -М(Наг)2, -Ф(О)На, -Ф(О)0На, -ОС(О)М(НУ)», -С(О)М(ВА2)», -(ВУсС(ОвВаг, -«ВУС(О)Ваг, -«Щ(ВНУС(О)М(Вг)», М(НУС(МАгМ(Вег)2, -М(Н) (ОН: (де ї дорівнює
БО 1 або 2), -Б(ОХОНВ: (де ї дорівнює 1 або 2), -(ОНМ(В2)» (де ї дорівнює 1 або 2) або РОЗ(НВ2)», де кожний Ка незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. "Ацил" стосується груп (алкіл)-С(0)-, (арил)-С(0)-, (гетероарил)-С(О)-, (гетероалкіл)-С(О).- і (гетероциклоалкіл)-С(О)-, де ця група є приєднаною до родинної структури через карбонільну групу. У деяких варіантах втілення винаходу він є Сі-Стзациловим радикалом, що вказує на загальну кількість атомів у ланцюзі або кільці алкілової, арилової, гетероарилової або гетероциклоалкілової частини ацилоксигрупи плюс карбонільний вуглець ацилу, тобто три інших кільцевих або ланцюгових атоми плюс карбоніл. Якщо радикал К є гетероарилом або бо гетероциклоалкілом, то гетероатоми кільця або ланцюги вносять свій внесок у загальну кількість атомів ланцюга або кільця. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то "КК" в ацилоксигрупі є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідрокси, гало, ціано, трифторметилом, трифторметокси, нітро, триметилсиланілом, -ОНе, 5Нг, -0С(0)-Н2, -М(В2г)», -С(О)В8е, -С(О)ОНа, - осо ж(Вг)», -С(О)М(Ве)2, -«ЩвУС(ОоОювВе, -(ВУС(О)Вг, -Щ(вС(ОМ(ВУ)г, М(НУС(МАУМ(ВУ)», -
М(Н2г)5(ОНВг (де Її дорівнює 1 або 2), -5;(0МОН82 (де Її дорівнює 1 або 2), -(0ОМ(В2)2 (де ї дорівнює 1 або 2) або РОз(Не)», де кожний Ка незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. "Ацилокси" стосується радикалу К(С-О)О-, де "К" є алкілом, арилом, гетероарилом, гетероалкілом або гетероциклоалкілом, які є такими, як описано в цьому документі. У деяких варіантах втілення винаходу він є Сі-Слгацилокси-радикалом, що вказує на загальну кількість атомів у ланцюзі або кільці алкілової, арилової, гетероарилової або гетероциклоалкілової частини ацилоксигрупи плюс карбонільний вуглець ацилу, тобто три інших кільцевих або ланцюгових атоми плюс карбоніл. Якщо радикал К є гетероарилом або гетероциклоалкілом, то гетероатоми кільця або ланцюга вносять свій внесок у загальну кількість атомів ланцюга або кільця. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворот не, то "К" в ацилоксигрупі є необов'язково заміщеним одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідрокси, гало, ціано, трифторметилом, трифторметокси, нітро, триметилсиланілом, -ОНе, -582, -0ОС(0)-На, -М(Наг)», -С(О)На, -С(О0)0ОН»г, -ОС(О)М (ВУ) », -
С(мМ(Ваг)», -М(НУС(О)ювВа, -М(ВУІС(О)Ва, -«Щ(вУС(ОМ (ВУ), М(ВУЗС(МАУМ(Ваг)», -М(НУІ (ОН (де
Ї дорівнює 1 або 2), -Б(0О)ОЮВІ: (де ї дорівнює 1 або 2), -(ОМ(В2)2 (де ї дорівнює 1 або 2) або
РОз(На)» де кожний Ка незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоал кіл алкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. "Аміно" або "амін" стосується радикальної групи -М(Н2)», де кожний КУ незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом,
Зо гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом, якщо в цьому описі спеціально не зазначено зворотне. Якщо група -М(Ве)» має два Ка, відмінних від водню, вони можуть поєднуватися з атомом азоту з утворенням 4-, 5-, б-або 7-членного кільця.
Наприклад, мається на увазі, що -М(Н2г)2 включає, не обмежуючись, 1-піролідиніл і 4-морфолініл.
Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то аміногрупа є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідрокси, гало, ціано, трифторметилом, трифторметокси, нітро, триметилсиланілом, -ОНе, -582, -0ОС(0)-Не, -М(Нг)», -С(0)Не, -С(000Не, -ОС(О)М(Н2)», -
С(м(Вег)», -Щ(НС(О)юВе, -Ж(ВС(О)Ваг, «(СОМ (АЗС (МАУМ(Ваг)», -М(Н) (ОН: (де її дорівнює 1 або 2), -Б(ФОХОНВ: (де ї дорівнює 1 або 2), -«5(0ОМ(В2)» (де ї дорівнює 1 або 2) або
РОз(Н?)» де кожний К? незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом, і кожна з цих груп може бути необов'язково заміщена так, як описано в цьому документі.
Термін "заміщений аміно" також стосується М-оксидів груп -МНАЗ ї МЕЗ9ВУ, кожний з яких є такий, як описано вище. М-оксиди можуть бути отримані обробкою відповідної аміногрупи, наприклад, перекисом водню або м-хлорпероксибензойною кислотою. Фахівцеві вданій галузі знайомі умови реакцій для виконання М-оксидування. "Амід" або "амідо" стосується хімічної групи формули -С(О)М(Н)2 або -МНС(ОК, де К вибраний із групи, що складається з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий вуглець) і гетероалициклілу (зв'язаного через кільцевий вуглець), і кожна із цих груп може сама бути необов'язково заміщеною. У деяких варіантах втілення винаходу він є С1-
Сламідо або амідним радикалом, що включає амідний карбоніл у загальну кількість атомів вуглецю в радикалі. Кг в -М(В)2 аміди може бути необов'язково взятий разом з азотом, до якого він приєднаний, з утворенням 4-, 5-, 6- або 7-членного кільця. Якщо в цьому описі спеціально не зазначено зворотне, то амідогрупа є необов'язково заміщеною незалежно одним або більше замінників, як описано в цьому документі для алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклоалкілу. Амід може бути молекулою амінокислоти або пептиду, приєднаною до сполуки формули (І), утворюючи, таким чином, проліки. Будь-який амінний, гідроксильний або бо карбоксильний бічний ланцюг на сполуці, описаній в цьому документі, може бути амідований.
Способи й спеціальні групи для одержання таких амідів відомі фахівцям у даній галузі й легко можуть бути знайдені в довідкових джерелах, таких як ОСгеепе і УУці5, Захисні групи в органічному синтезі, 3.5ир.га Ейа., дЧопп УмМіеу 5 5оп5, Мем/ МогК, М.У., 1999, що включені у цю заявку шляхом посилання в повному обсязі. "Ароматичний" або "арил" стосується ароматичного радикалу із шести-десяти кільцевих атомів (напр., Све-Стоароматичний або Св-Сісарил) що має щонайменше одне кільце, що володіє кон'югованою пі-електронною системою, і є карбоциклічним (напр., феніл, фтореніл і нафтил). Двовалентні радикали, отримані із заміщених похідних бензолу й що мають вільні валентності у кільцевих атомів, мають назви, як у заміщених феніленових радикалів.
Двовалентні радикали, отримані з одновалентних поліциклічних вуглеводневих радикалів, назви яких закінчуються на "-іл", шляхом видалення одного атома водню від атома вуглецю з вільною валентністю, називаються шляхом додавання "-иліден" до назви відповідного одновалентного радикалу, напр., нафтилова група із двома крапками приєднання має назву нафтиліден. З появою в цьому документі числового діапазону, такого як "від б до 10", він стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; напр., "від 6 до 10 кільцевих атомів" означає, що арилова група може складатися з 6 кільцевих атомів, 7 кільцевих атомів і т. п., аж до й включаючи 10 кільцевих атомів. Цей термін включає моноциклічні або поліциклічні групи з конденсованими кільцями (тобто кільця, які мають загальні сусідні пари кільцевих атомів). Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то арилова група є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідрокси, гало, ціано, трифторметилом, трифторметокси, нітро, триметилсиланілом, -ОНа, -582, -0ОС(0)-На, -
М(Нг)», -Фб(0)Не, -Б(0)0На, -ОС(О)М(Нг)», -С(О)М(Нг)», -М(НУС(О)ОНа, -М(Не)С(О)Не, 0 - м(ВУС(О)М(Ваг)», М(На)ІС(МАгІМ(Ваг)», -М(На)5(О), Ва (де Її дорівнює 1 або 2), -5Х0)082 (де ї дорівнює 1 або 2), -5(ОХМ(Н2)» (де Її дорівнює 1 або 2) або РОЗ(Нг)2 де кожний Кг незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. "Аралкіл" або "арилалкіл" стосується (арил)алкіл-радикалу, де арил і алкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для арилу й алкілу, відповідно. "Естер" стосується хімічного радикала формули -СООК, де К вибраний із групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий вуглець) і гетероалициклілу (зв'язаного через кільцевий вуглець). Будь-який амінний, гідроксильний або карбоксильний бічний ланцюг на сполуках, описаних у цьому документі, може бути піддано естерифікації. Способи й спеціальні групи для одержання таких естерів відомі фахівцям у даній галузі й легко можуть бути знайдені в довідкових джерелах, таких як сгеепе і М/цї5, Захисні групи в органічному синтезі, 3.5!1р.га Еа., допп Уміеу 5 Боп5, Мем/ МогК, М.У., 1999, що включений у цю заявку шляхом посилання в повному обсязі. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то естерна група є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідрокси, гало, ціано, трифторметилом, трифторметокси, нітро, триметилсиланілом, -ОВ2, -5552, -0ОС(0)-Н2, -М(В2)», -
С(б)ва, -«Б(0)0На, -ОС(О)М(ВНг)», -С(О)М(На)», -М(НУС(О)юВа, -М(НаУ)С(О)Ва,. -М(НУС(ОМ(В2)»,
Мм(Ва)С(МАг)М(Ваг)», -М(Н2г) (ОВ (де Її дорівнює 1 або 2), -:(0)0ОН: (де ї дорівнює 1 або 2), -
З(ОХМ(ВЗ2)2 (де Її дорівнює 1 або 2) або РОз(Не)»2 де кожний Ка незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. "Фторалкіл" стосується алкілового радикалу, як описано вище, заміщеного одним або більше фтор-радикалів, як описано вище, наприклад, трифторметил, дифторметил, 2,2,2- трифторетил, 2-фторетил і т. п. Алкілова частина фторалкілового радикалу може бути необов'язково заміщена, як описано вище для алкілової групи. "Гало", "галід" або, альтернативно, "галоген' означає фторо, хлоро, бромо або йодо.
Терміни "галоалкіл", "галоалкеніл", "галоалкініл" і "галоалкокси" включають алкілові, алкенілові, алкінілові й алкокси-структури, які заміщені однією або більше галогруп або їхньою комбінацією.
Наприклад, терміни "фторалкіл" ії "фторалкокси" включають галоалкілові й галоалкоксигрупи, відповідно, у яких галогеном є фтор. "Гетероалкіл", "гетероалкеніл" і "гетероалкініл" включають необов'язково заміщені алкілові, алкенілові й алкінілові радикали, які мають один або більше атомів скелетного ланцюга, відмінний від вуглецю, напр., кисень, азот, сірку, фосфор або їхні комбінації. Може бути заданий бо числовий діапазон, напр., Сі-Слагетероалкіл, що стосується довжини ланцюга в цілому, що у даному прикладі має 4 атоми в довжину. Наприклад, радикал -СНгОСНеСН» згадується як "Са" гетероалкіл, що включає гетероатомний центр в описі довжини ланцюга атомів. Зв'язок з іншою частиною молекули може здійснюватися через гетероатом або через вуглець гетероалкілового ланцюга. Гетероалкілова група може бути заміщена одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідрокси, гало, ціано, нітро, оксо, тіоксо, триметилсиланілом, -ОНе, -582, -0ОС(0)-Не, -М(Нг)», -С(0)Нг, -С(О)ОНг, -С(О)М(А2)», - м(ВУС(О)Ове, -Щ(Нг)С(О)НВаг, -М(Н) (ОВ: (де ї дорівнює 1 або 2), -5(0)ОН:2 (де ї дорівнює 1 або 2), -(ОНМ(В2)2 (де Її дорівнює 1 або 2) або РОз(Н2г)г, де кожний Кг незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. "Гетероалкіларил" стосується -(гетероалкіллуарилового радикалу, де гетероалкіл і арил є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для гетероалкілу й арилу, відповідно. "Гетероалкілгетероарил" стосується -(гетероалкіл)угетероарилового радикалу, де гетероалкіл і гетероарил є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для гетероалкілу й гетероарилу, відповідно. "Гетероалкілгетероциклоалкіл" стосується -(гетероалкіл)/гетероциклоалкілового радикалу, де гетероалкіл і гетероарил є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для гетероалкілу й гетероциклоалкілу, відповідно. "Гетероалкілциклоалкіл" стосується -(гетероалкіл)/уциклоалкілового радикалу, де гетероалкіл і циклоалкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для гетероалкілу й циклоалкілу, відповідно. "Гетероарил" або, альтернативно, "гетероароматичний" стосується 18-членного ароматичного радикалу (напр., С5о-Сіз гетероарилу), що включає один або більше кільцевих гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, і який може бути моноциклічною, біциклічною,
Зо трициклічною або тетрациклічною кільцевою системою. З появою в цьому документі числового діапазону, такого як "від 5 до 18", він стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; напр., "від 5 до 18 кільцевих атомів" означає, що гетероарилова група може складатися з 5 кільцевих атомів, 6 кільцевих атомів і т. п., аж до й включаючи 18 кільцевих атомів. Двовалентні радикали, отримані з одновалентних гетероарилових радикалів, назва яких закінчується на "-іл", шляхом видалення одного атома водню від атома з вільною валентністю, називаються шляхом додавання "-іліден" до назви відповідного одновалентного радикала, напр., піридилова група із двома крапками приєднання є піридиліденом. М-вмісні "гетероароматичні" або "гетероарилові" групи стосуються ароматичних груп, у яких щонайменше один скелетний атом кільцевої системи є атомом азоту. Поліциклічна гетероарилова група може бути конденсованою або неконденсованою. Гетероатом(и) у гетероариловому радикалі є необов'язково окисленими.
Один або більше атомів азоту, при їхній наявності, є необов'язково кватернізованими.
Гетероарил приєднано до іншої частини молекули через будь-який атом кільця(кілець).
Приклади гетероарилів включають, не обмежуючись, азепініл, акридиніл, бензимідазоліл, бензіндоліл, 1,3-бензодіоксоліл, бензофураніл, бензооксазоліл, бензо|а|гіазоліл, бензотіадіазоліл, бензоїб1Щ/1,4|діоксепініл, бензої|бІИ1,4оксазиніл, 1,4-бензодіоксаніл, бензонафтофураніл, бензоксазоліл, бензодіоксоліл, бензодіоксиніл, бензоксазоліл, бензопіраніл, бензопіран оніл, бензофураніл, бензофураноніл, бензофуразаніл, бензотіазоліл, бензотієніл (бензотіофеніл), бензотієно|3,2-4|піримідиніл, бензотриазоліл, бензої|4,біімідазо|1,2- а|піридиніл, карбазоліл, цинолініл, циклопента|ЦЧ|піримідиніл, 6,7-дигідро-5Н- циклопента!|4,5Ігієно|2,3-4|піримідиніл, 5,6-дигідробензої|п|хіназолініл, 5,6- дигідробензо|й|цинолініл, 6,7 дигідро-5Н-бензої|б,7 |циклогепта(|1,2-с|Іпіридазиніл, дибензофураніл, дибензотіофеніл, фураніл, фуразаніл, фураноніл, фуроїЇЗ3,2-піридиніл, 5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта|Ч|піримідиніл, 5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта|Ч|піридазиніл, 5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта|Ч|піридиніл, ізотіазоліл, імідазоліл, індазоліл, індоліл, індазоліл, ізоїндоліл, індолініл, ізоіїндолініл, ізохіноліл, індолізиніл, ізоксазоліл, 5,68-метано-5,6,7,8- тетрагідрохіназолініл, нафтирідиніл, 1,6-нафтирідиноніл, оксадіазоліл, 2-оксоазепініл, оксазоліл, оксираніл, 5,6,ба, 7,8,9,10,10а-октагідробензо|й)хінозолініл, 1-феніл-1Н-піроліл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, птерідиніл, пуриніл, піраніл, піроліл, піразоліл, піразоло!|3,4-4|піримідиніл, піридиніл, піридоїЇЗ3,2-4|піримідиніл, піридоїЇЗ,4-4|піримідиніл, 60 піразиніл, піримідинл, піридазиніл, піроліл, хіназолініл, хіноксалініл, хінолініл, ізохінолініл,
тетрагідрохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідрохіназолініл, 5,6,7,8-тетрагідробензої|4,5|гієно|2,3- д9|піримідиніл, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-циклогепта|4,5Ігієно(2,3-4|піримідиніл, 5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,5-піридазиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіапіраніл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл, тієноЇ2,3-4|Іпіримідиніл, тієно|З3,2-4|піримідиніл, тієно(2,3-с|Іпіридиніл і тіофеніл (напр., тієнілу. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то гетероариловаї група є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарил алкілом, гідрокси, гало, ціано, нітро, оксо, тіоксо, триметилсиланілом, -ОвВа, -5На, -0С(0)-На, -М(Ва)2, -ФС(0)На, -«С(О0)0На, -С(ОМ(В2)2, -М(НУС(О)ЮВе, -М(НУС(О) На, -
М(На)Б(ОННе (де Її дорівнює 1 або 2), -З(0)0Н2 (де Її дорівнює 1 або 2), -ЗХ0М(Н2г)»2 (де 1 дорівнює 1 або 2) або РОз(На)», де кожний Ка незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом.
Заміщений гетероарил включає також кільцеві системи, заміщені одним або більше оксидними (-О-) замінниками, такими як піридиніл М-оксиди. "Гетероарилалкіл" стосується групи, що має арилову частину, як описано в цьому документі, пов'язану з алкіленовою частиною, як описано в цьому документі, де цей зв'язок з іншою частиною молекули здійснюється через алкіленову групу. "Гетероциклоалкіл" стосується стійкого від З до 18-членного неароматичного кільцевого радикалу, що включає від двох до дванадцяти вуглецевих атомів і від одного до шести гетероатомов, вибраних з азоту, кисню й сірки. З появою в цьому документі числового діапазону, такого як "від З до 18", він стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; напр., "від З до 18 кільцевих атомів" означає, що гетероциклоалкілова група може складатися з З кільцевих атомів, 4 кільцевих атомів тощо, аж до й включаючи 18 кільцевих атомів. У деяких варіантах він є С5-Сіогетероциклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу він є С4-Сч1о гетероциклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу він є Сз-Сіо гетероциклоалкілом.
Якщо в цьому описі спеціально не зазначено зворотне, то гетероциклоалкіловий радикал є моноциклічною, біциклічною, трициклічною або тетрациклічною кільцевою системою й може включати конденсовані або місткові кільцеві системи. Гетероатоми в гетероциклоалкіловому
Зо радикалі можуть бути необов'язково окислені. Один або більше атомів азоту, при їхній наявності, є необов'язково кватернізованими. Гетероциклоалкіловий радикал є частково або повністю насиченим. Гетероциклоалкіл може бути приєднаний до іншої частини молекули через будь-який атом кільця(кілець). Приклади таких гетероциклоалкілових радикалів включають, не обмежуючись, діоксоланіл, тієнілі/1,З|дитіаніл, декагідроізохіноліл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, октагідроїндоліл, октагідроізоіїндоліл, 2- оксопіперазиніл, 2-оксопіперідиніл, 2-оксопіролідиніл, оксазолідиніл, піперідиніл, піперазиніл, 4- піперідоніл, піролідиніл, піразолідиніл, хінуклідиніл, тіазолідиніл, тетрагідрофурил, тритіаніл, тетрагідропіраніл, тіоморфолініл, тіаморфолініл, 1-оксо-тіоморфолініл. і 1,1-діоксо- тіоморфолініл. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то гетероциклоалкілова група є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідрокси, гало, ціано, нітро, оксо, тіоксо, триметилсиланілом-,
ОвВа, -5582, -0О0(0)-На, -М(На)2, -С(0)На, -Й(0)0На, -С(О)М(Вг)», -М(НУС(О)ОВа, -М(Не)С(О) Ва, -
М(Н2а)5(ОНАа (де Її дорівнює 1 або 2), -5(0)0ОН82 (де Її дорівнює 1 або 2), -5(0ОМ(Н2)2 (де ї дорівнює 1 або 2) або РОз(На)», де кожний Ка незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. "Гетероциклоалкіл" також включає біциклічні кільцеві системи, де одне неароматичне кільце звичайно з 3-7 кільцевих атомів містить щонайменше 2 вуглецевих атоми крім 1-3 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки й азоту, а також комбінації що включають щонайменше один з вищезгаданих гетероатомів; а також інші кільця звичайно з 3-7 кільцевих атомів, що необов'язково містять 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки й азоту й не є ароматичними. "Ізомери" є різними сполуками, що мають однакову молекулярну формулу. "Стереоізомери" є ізомерами, які відрізняються тільки способом розташування атомів у просторі, тобто мають різну стереохімічну конфігурацію. "Енантіомери" - це пари стереоізомерів, які не є дзеркальними відбиттями один одного. Суміш пари ізомерів 1:11 є "рацемічною" сумішшю. Термін "(ж)" використовується для позначення рацемічної суміші, де це доречно. "Діастереоізомери" є стереоіїзомерами, які мають щонайменше два асиметричних атоми, але не є дзеркальними 60 відбиттями один одного. Абсолютна стереохімія встановлюється відповідно до К-5 системи
Кана-Інгольда-Прелога. Якщо сполука є чистим енантіомером, то стереохімія кожного хірального вуглецю може бути визначена як К або 5. Аналізовані сполуки, абсолютна конфігурація яких є невідомою, можуть бути позначені (ж) або (-), залежно від напрямку (право- або лівообертальний), у якому вони обертають плоско-поляризоване світло при довжині хвилі лінії О натрію. Деякі сполуки, описані в цьому документі, містять один або більше асиметричних центрів і тому можуть утворювати енантіомери, діастереомери й інші стереоізомерні форми, які можуть бути визначені, у термінах абсолютної стереохімії, як (К)- або (5)-. Хімічні об'єкти, фармацевтичні композиції й способи цього винаходу включають всі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично чисті форми й проміжні суміші. Оптично активні (К)- і (5)- ізомери можуть бути отримані з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів, або визначені за допомогою звичайних методик. Якщо описані в цьому документі сполуки містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, і якщо не зазначено зворотне, то мається на увазі, що ці сполуки включають Е і 7 геометричні ізомери.
Термін "енантіомерна чистота", використовуваний у цьому документі, стосується відносних кількостей, виражених у відсотках, присутності конкретного енантіомеру стосовно іншому енантіомеру. Наприклад, якщо сполука, що потенційно може мати (К)- або (5)-ізомерну конфігурацію, є присутнім у вигляді рацемічної суміші, то енантіомерна чистота становить близько 50 95 відносно (К)- або (5)-ізомеру. Якщо одна ізомерна форма цієї сполуки переважає над іншою, наприклад, 80 95 (5)- і 20 95 (В)-, то енантіомерна чистота сполуки в перерахуванні на (5)-ізомерну форму становить 80 95. Енантіомерна чистота сполуки може бути визначена різними способами, відомими в даній галузі, включаючи, не обмежуючись, хроматографію з використанням хірального носія, поляриметричний вимір обертання поляризованого світла, спектроскопію ядерного магнітного резонансу з використанням хіральних зсувних реагентів, які включають, але не обмежуючись, лантаноїдвмісні хіральні комплекси спирту Піркла або перетворення сполук із використанням хіральної сполуки, такої як кислота Мошера, з наступною хроматографією або спектроскопією ядерного магнітного резонансу. "Група" стосується специфічної частини або функціональної групи молекули. Хімічні групи є найчастіше розпізнаваними хімічними структурами, що входять до складу або приєднаними до молекули. "Нітро" стосується радикалу -МО». "Окса" стосується радикалу -О-. "Оксо" стосується радикалу 50. "Таутомери" є структурно різними ізомерами, які взаємоперетворюються в результаті таутомеризації. "Таутомеризація" є формою ізомеризації й включає прототропну або протон- зсувну таутомеризацію, що є різновидом кислотно-основної хімії. "Прототропна таутомеризація" або "протон-зсувна таутомеризація" включає міграцію протону, що супроводжується зміною кратності зв'язку, часто взаємоперетворенням одинарного зв'язку й сусіднього подвійного зв'язку. Якщо таутомеризація є можливою (напр., у розчині), то може бути досягнута хімічна рівновага таутомерів. Прикладом таутомеризації є кето-енольна таутомеризація. Конкретним прикладом кето-енольної таутомеризації є взаємоперетворення таутомерів пентан-2, 4-діону й 4-гідроксипент-3-ен-2-ону. Іншим прикладом таутомеризації є фенол-кето таутомеризація.
Конкретним прикладом фенол-кето таутомеризації є взаємоперетворення таутомерів піридин-4- олу й піридин-4(1Н)-ону.
Терміни "енантіомерно збагачений", "енантіомерно чистий" ії /"не-рацемічний" використовуються в цьому документі взаємозамінно й стосуються композицій, у яких ваговий відсоток одного енантіомера більше кількості цього енантіомера в контрольній суміші рацемічної композиції (напр., більше, ніж 1:11 по вазі). Наприклад, енантіомерно збагачена композиція (5)-енантіомера означає композицію сполуки, у якій вміст (5)-енантіомера становить більше 50 мас. 95 в порівнянні зі вмістом (К)-енантіомера, більш переважно щонайменше 7 мас. 95, і ще більш переважно щонайменше 80 мас. 95. У деяких варіантах втілення винаходу збагачення може бути набагато більше ніж 80 мас. 95, що дає "у значній мірі енантіомерно збагачену", "у значній мірі енантіомерно чисту" або "у значній мірі не-рацемічну" композицію, що стосується композицій, що містять щонайменше 85 мас. 95 одного енантіомеру в порівнянні з іншим енантіомером, більш переважно щонайменше 90 мас.9У5, і ще більш переважно щонайменше 95 мас. 95.
У кращих варіантах втілення винаходу енантіомерно збагачена композиція має більше високий потенціал відносно терапевтичної корисності на одиницю маси, ніж рацемічна суміш цієї композиції. Енантіомери можуть бути виділені із сумішей способами, відомими фахівцям у даній галузі, включаючи хіральну рідинну хроматографію високого тиску (РХВТ), ії одержання й бо кристалізацію хіральних солей; або кращі енантіомери можуть бути отримані асиметричним синтезом. Див., наприклад, Уасдпцев, єї аї.,, Енантіомери, рацемати й поділ (Уіеу Іпіег5сіепсе,
Нью-Йорк, 1981); Уміеп, 5.Н., еї аІ., Тетраедр 33:2725 (1977); Еїе!, Е.Ї. Стереохімія сполук вуглецю (Месгам'-НІЇ, Нью-Йорк, 1962); і УМіеп, 5.Н. Таблиці поділяючих агентів і оптичних дозволів с. 268 (Е.І... ЕІйеї, Еа., Опім. ої Моїге Оате Ргез5, Моїге бате, Іллінойс, 1972).
Сполуки цього винаходу можуть містити також неприродні пропорції атомних ізотопів в одного або більше атомів, що утворюють ці сполуки. Наприклад, сполуки можуть бути позначені радіоактивними ізотопами, як, наприклад, тритієм (Н), йодом 125 (29І) або вуглецем 14 (17С).
Всі ізотопні варіанти сполук цього винаходу, радіоактивні або не радіоактивні, включені в рамки цього винаходу. "група, що відходить, або атом" є будь-якою групою або атомом, які в умовах реакції відщеплюються від вихідного матеріалу, промотуючи реакцію на заданому центрі. Придатними прикладами таких груп, якщо не зазначено інше, є атоми галогенів, мезилокси, п- нітробензолсульфонілокси й тозилоксигрупи. "Захисна група" має значення, що звичайно асоціюється із захисною групою в органічному синтезі, тобто групою, що селективно блокує один або більше реактивних центрів у багатофунціональній сполуці, так що хімічна реакція може селективно протікати на іншому незахищеному реактивному центрі, і ця група може бути легко вилучена після завершення селективної реакції. Описано різні захисні групи, наприклад, у публікації Т.Н. сгеепе і Р.О. М. муців, Захисні групи в органічному синтезі, третє видання, Чопп Уміеу 5 опо, Нью-Йорк (1999).
Наприклад, гідроксизахищена форма є такою, де щонайменше одна з гідроксильних груп, що є присутньою у сполуці, захищена гідроксизахисною групою. Точно так само можуть бути захищені аміні й інші реактивні групи. "Сольват" стосується сполуки (напр., сполуки, вибраної з формули І або її фармацевтично прийнятної солі), що перебуває у фізичному зв'язку з однією або більше молекул фармацевтично прийнятного розчинника. Варто розуміти, що "сполука формули І" охоплює сполуку формули І і сольвати цієї сполуки, а також їхні суміші. "Заміщений" означає, що зазначена група може бути заміщена однією або більше додатковими групами, окремо й незалежно вибраних з ацилу, алкілу, алкіларилу, циклоалкілу, аралкілу, арилу, вуглеводу, карбонату, гетероарилу, гетероциклоалкілу, гідрокси, алкокси,
Зо арилокси, меркапто, алкілтіо, арилтіо, ціано, гало, карбонілу, ефіру, тіокарбонілу, ізоціанато, тіоціанато, ізотіоціанато, нітро, оксо, пергалоалкілу, перфторалкілу, фосфату, силілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідилу, сульфоксилу, сульфонату, сечовини й аміно, включаючи моно- і дизаміщені аміногрупи, і їхні захищені похідні. Дизаміщені аміногрупи включають такі групи, які утворюють кільце разом з атомом азоту аміногрупи, як, наприклад, морфоліно. Самі замінники можуть бути заміщеними, наприклад, циклоалкіловий замінник може мати галоїдний замінник у одного або більше кільцевих вуглеців і т. п. Захисні групи, які можуть утворювати захищені похідні перерахованих вище замінників, відомі фахівцям у даній галузі, і можуть бути знайдені в довідкових виданнях, таких як сгеепе і М/ці5, зазначеному вище. "Сульфаніл" стосується груп: -5- (необов'язково заміщений алкіл), -5- (необов'язково заміщений арил), -5- (необов'язково заміщений гетероарил) і -5- (необов'язково заміщений гетероциклоалкіл). "Сульфиніл" стосується груп: -5(0)-Н, -5(0)- (необов'язково заміщений алкіл), -5(0)- (необов'язково заміщений аміно), -5(0)- (необов'язково заміщений арил), -50)-(необов'язково заміщений гетероарил) і -5(0)- (необов'язково заміщений гетероциклоалкіл). "Сульфоніл" стосується груп: -5(02)-Н, -5(02)- (необов'язково заміщений алкіл), -5(О2)- (необов'язково заміщений аміно), -5(О2)- (необов'язково заміщений арил), -5(О2)-(необов'язково заміщений гетероарил) і -5(О52)- (необов'язково заміщений гетероциклоалкіл). "Сульфонамідил" або "сульфонамідо" стосується радикалу -5(-0)2-МЕКЕ, де кожний ЕК незалежно вибраний із групи, що складає з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу (пов'язаного через кільцевий вуглець) і гетероалициклілу (пов'язаного через кільцевий вуглець).
Групи К в -МЕК радикала -5(-0)2-МКК можуть бути необов'язково взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням 4-, 5-, 6- або 7-членного кільця. У деяких варіантах втілення винаходу він є Сі-Стосульфонамідо, де кожний К у сульфонамідо містить 1 вуглець, 2 вуглеці, З вуглеці або 4 вуглеці в цілому. Сульфонамідогрупа є необов'язково заміщеною одним або більше замінників, описаних для алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, відповідно. "Сульфоксил" стосується радикалу -5(-0)2ОН. "Сульфонат" стосується радикалу -5(-0)2-ОК, де К вибраний із групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий вуглець) і гетероаліциклілу (зв'язаного через кільцевий вуглець). Сульфонатна група є необов'язково заміщеною в ЕК одним 60 або більше замінників, описаних для алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, відповідно.
Якщо групи, що заміщають, зазначені у вигляді своїх звичайних хімічних формул, записаних зліва направо, вони рівною мірою охоплюють хімічно ідентичні замінники, які можуть виходити при записі цієї структури справа наліво, напр., -СНгО- є еквівалентом -ОСН»е-.
Сполуки цього винаходу включають також кристалічні й аморфні форми цих сполук, включаючи, наприклад, поліморфи, псевдополіморфи, сольвати, гідрати, несольватовані поліморфи (включаючи ангідриди), конформаційні поліморфи й аморфні форми цих сполук, а також їхні суміші. "Кристалічна форма", "поліморф" і "нова форма" можуть використовуватися в цьому документі взаємозамінно й включають всі кристалічні й аморфні форми сполуки, включаючи, наприклад, поліморфи, псевдополіморфи, сольвати, гідрати, несольватовані поліморфи (включаючи ангідриди), конформаційні поліморфи й аморфні форми, а також їхні суміші, якщо не зазначена конкретна кристалічна або аморфна форма.
Хімічні об'єкти включають, не обмежуючись, сполуки формул І, І-1, ІМ, ІМ-А, М, М-А, У-А2, М-
В, МІ або МІ-А, і їх фармацевтично прийнятні солі. Фармацевтично прийнятні форми сполук, згаданих у цьому документі, включають фармацевтично прийнятні солі, хелати, нековалентні комплекси, проліки і їхньої суміші. У деяких варіантах втілення винаходу сполуки, описані в цьому документі, перебувають у формі фармацевтично прийнятних солей. Тому терміни "хімічний об'єкт" і "хімічні об'єкти" включають також фармацевтично прийнятні солі, хелати, нековалентні комплекси, проліки і їхні суміші.
Крім того, якщо сполуку формули І! отримано у вигляді кислотно-адитивної солі, та вільна основа може бути отримана підлуговуванням розчину кислої солі. | навпаки, якщо продукт є вільною основою, адитивної сіллю, то конкретна фармацевтично прийнятна адитивна сіль може бути отримана розчиненням вільної основи в придатному органічному розчиннику й обробкою цього розчину кислотою, у відповідності зі стандартними способами одержання кислотно- адитивних солей з основних сполук. Фахівцеві в даній галузі відомі різні методики синтезу, які можуть використовуватися для одержання нетоксичних фармацевтично прийнятних солей.
В одному аспекті цього винаходу представлено сполуку формули І: з (в) во м7В во а в ді Ж
Уа,
Формула або її стереоїзомери або фармацевтично прийнятна сіль, де
Зо Ма є гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом;
В є алкілом, аміно, гетероалкілом або групою формули ІІ; в!
Дошки ла
Формула ІІ де Міс є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, і д є цілим числом з 0, 1, 2, З або 4;
Х відсутній або є -"СН(РЗУ))2-, і 7 є цілим числом з 1, 2, З або 4;
У відсутній або є -О-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -М(ВУ)-, -0(-0)-(СНАУ);-, -Ф(-0)-, -М(8У)-С(-0)- або -М(82)-С(-О)МН-, -М(АУ)С(АУ)2-, або -С(-0)-(СНАУ);-;
В' є воднем, алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси, нітро, фосфатом, сечовиною або карбонатом;
В? є алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси, нітро, фосфатом, сечовиною або карбонатом;
ВЗ є воднем, алкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси, нітро, арилом або гетероарилом;
АВ», НЯ, В ії Е8 незалежно є воднем, Сі-Слалкілом, С2-Сзалкенілом, С2-Сзалкінілом, Сз-
С5циклоалкілом, Сі-Сагетероалкілом, Сі-Слалкокси, Сі-Сзамідо, аміно, ацилом, Сі-С4-ацилокси,
Сі-Са-сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси або нітро; і кожний КЕ? незалежно є воднем, С:-Сісалкілом, Сз-С7циклоалкілом, гетероциклоалкілом або
С2-Сіогетероалкілом.
У деяких варіантах втілення винаходу В є незаміщеним або заміщеним алкілом, включаючи, не обмежуючись, -(СНг)2-МНаНа, де кожний Ка незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом, або МКаВаг об'єднані разом з утворенням циклічної групи, що включає, не обмежуючись, піперідиніл, піперазиніл і морфолініл. У деяких варіантах втілення винаходу В є незаміщеним або заміщеним аміно. У деяких варіантах втілення винаходу В є незаміщеним або заміщеним гетероалкілом. в!
Я
-
Формула ІІ
У деяких варіантах втілення винаходу В є групою формули ЇЇ, де М/с є членом, вибраним із групи, що складається із незаміщеного або заміщеного арила, заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного гетероарила, включаючи, не обмежуючись, піридин-2-іл, піридин-
З-іл, піридин-4-іл, піримідин-4-іл, піримідин-2-іл, піримідин-5-іл або піразин-2-іл, незаміщений або заміщений моноциклічний гетероарил, незаміщений або заміщений бициклічний гетероарил, гетероарил, що вк лючає два гетероатома як кільцеві атоми, незаміщений або заміщений гетероарил, що включає кільцевий атом азоту, гетероарил, що включає два кільцевих атоми азоту, гетероарил, що включає кільцевий атом азоту й атом сірки, незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл, включаючи, але не обмежуючись, морфолініл, тетрагідропіраніл, піперазиніл і піперідиніл, незаміщений або заміщений циклоалкіл, включаючи, але не обмежуючись, циклопентил і циклогексил.
У деяких деяких варіантах втілення винаходу В є однією з наступних груп:
Зо
Сід ви 2 2 іО-- --1 - ді ; 2 чи є -Снз «Нана сНісна» о ок рало: я ч св
І ра рен:
Ї | Ши шах Нео. дяйн ни мих жав ще Ї І з. г ьо ори щ Ме ча ню ден ц
Ще та мое щи Нас й ак Ста ДЖЕ» 5 Ї ши і ! р чн чи р ! | чі ї й Кд, - ши дн Бе - ден, ра м о; - дя сю Раш й Кі
Ак дя щі ці шо КА х т -в З й с ши че я жк - З ии доня т Шк и,
З
ЄМ е чик
ЕС. в | "Ф ро хх -- - - х ї с вико ооо йьй й вва «Я ох ду до. і І У 4 я як, 4 й су зви ов
ООН дн дн до
А, -- Я А, Я,
А бе Ж у Дід ко ото ой су х
СНз Ее но МеО о,
КО х -ї; - ж 7 СНз Е нос Е бно
Іо с ; сх и во р рад х / МО
М
Сн вх - х х
З02МЕ СМ ст ст м х х Од
У деяких варіантах втілення винаходу В є заміщеним одним або більше алкілом, гетероалкілом алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси або нітро, де кожний алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси або сульфонамідо може бути заміщеним.
У деяких варіантах втілення винаходу Б' є членом, вибраним із групи, що складається з водню, незаміщеного або заміщеного алкілу, незаміщеного або заміщеного гетероалкілу, незаміщеного або заміщеного алкенілу, незаміщеного або заміщеного алкінілу, незаміщеного або заміщеного циклоалкілу або незаміщеного або заміщеного гетероциклоалкілу. У деяких варіантах втілення винаходу КК" є незаміщеним або заміщеним арилом, незаміщеним або заміщеним арилалкілом, незаміщеним або заміщеним гетероарилом, або незаміщеним або заміщеним гетероарилалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу К! є незаміщеним або заміщеним алкокси, незаміщеним або заміщеним амідо, незаміщеним або заміщеним аміно. У деяких варіантах втілення винаходу Б' є незаміщеним або заміщеним ацилом, незаміщеним або заміщеним ацилокси, незаміщеним або заміщеним алкоксикарбонілом або незаміщеним або заміщеним сульфонамідо. У деяких варіантах втілення винаходу Б'є гало, що включає -СІ, -Е, -І ії -Вг. У деяких варіантах втілення винаходу Е!' вибраний із групи, що складається із ціано, гідрокси, нітро, незаміщеного або заміщеного фосфату, незаміщеної або заміщеної сечовини й карбонату.
У деяких варіантах втілення винаходу, якщо К' є алкілом, то К' є метилом, етилом, пропілом, ізопропілом, н-бутилом, трет-бутилом, втор-бутилом, пентилом, гексилом або гептилом.
У деяких варіантах втілення винаходу, якщо К' є алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алюоксикарбонілом, сульфонамідо або гідрокси, то КЕ! є заміщеним фосфатом, або незаміщеною сечовиною, або заміщеною сечовиною, або карбоновою кислотою, або карбонатом.
У деяких варіантах втілення винаходу, якщо К' є алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом або сульфонамідо, то К' є заміщеним одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси або нітро, де кожний алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфоніламідо можуть бути заміщеними.
У деяких варіантах втілення винаходу Б? є членом, вибраним із групи, що складається з незаміщеного або заміщеного алкілу, незаміщеного або заміщеного гетероалкілу, незаміщеного або заміщеного алкенілу, незаміщеного або заміщеного алкінілу, незаміщеного або заміщеного циклоалкілу й незаміщеного або заміщеного гетероциклоалкілу. У деяких варіантах втілення винаходу К2 є незаміщеним або заміщеним арилом, незаміщеним або заміщеним арилалкілом, незаміщеним або заміщеним огетероарилом або незаміщеним або заміщеним гетероарилалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу К- є незаміщеним або заміщеним алкокси, незаміщеним або заміщеним амідо, незаміщеним або заміщеним аміно. У деяких варіантах втілення винаходу К? є незаміщеним або заміщеним ацилом, незаміщеним або заміщеним ацилокси, незаміщеним або заміщеним алкоксикарбонілом або незаміщеним або заміщеним сульфонамідо. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ є гало, що є -Ї, -Е, -СІ або -
Вг. У деяких варіантах втілення винаходу К? вибраний із групи, що складається із ціано, гідрокси, нітро, карбонової кислоти й карбонату. У деяких варіантах втілення винаходу В? є незаміщеним або заміщеним фосфатом. У деяких варіантах втілення винаходу К? є незаміщеною або заміщеною сечовиною. У деяких варіантах втілення винаходу, якщо Б? є алкілом, то К? є метилом, етилом, пропілом, ізопропілом, н-бутилом, трет-бутилом, втор- бутилом, пентилом, гексилом або гептилом.
У деяких варіантах втілення винаходу, якщо К2 є алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алюоксикарбонілом, сульфонамідо або гідрокси, то він є заміщеним фосфатом або заміщеним сечовиною, або заміщеним карбонатом.
У деяких варіантах втілення винаходу, якщо К? є алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксікарбонілом або сульфонамідо, то він є заміщеним одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси або нітро, де кожний алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфоніламідо можуть бути заміщеними.
У деяких варіантах втілення винаходу 4 є цілим числом, рівним 0. У деяких варіантах втілення винаходу 4 є цілим числом, рівним 1. У деяких варіантах втілення винаходу 4 є цілим числом, рівним 2. У деяких варіантах втілення винаходу 4 є цілим числом, рівним 3. У деяких варіантах втілення винаходу 4 є цілим числом, рівним 4.
У деяких варіантах сполуки формули І, ЕЗ є членом, вибраним із групи, що складається з водню, незаміщеного або заміщеного алкілу, незаміщеного або заміщеного алкенілу й незаміщеного або заміщеного алкінілу. У деяких варіантах втілення винаходу ЕЗ є незаміщеним
Зо або заміщеним арилом, незаміщеним або заміщеним гетероарилом, незаміщеним або заміщеним циклоалкілом або незаміщеним або заміщеним гетероциклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ є незаміщеним або заміщеним алкокси, незаміщеним або заміщеним амідо, незаміщеним або заміщеним аміно. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ є незаміщеним або заміщеним ацилом, незаміщеним або заміщеним ацилокси, незаміщеним або заміщеним алкоксикарбонілом або незаміщеним або заміщеним сульфонамідо. У деяких варіантах втілення винаходу ЕЗз є гало, що є -1І, -Е, -СІ або -Вг.
У деяких варіантах втілення винаходу КЗ вибраний із групи, що складається із ціано, гідрокси й нітро. У деяких варіантах втілення винаходу, якщо КЗ є алкілом, то КЗ є метилом, етилом, пропілом, ізопропілом, н-бутилом, трет-бутилом, втор-бутилом, пентилом, гексилом або гептилом. У деяких варіантах втілення винаходу ЕЗ є -СЕз, -СНоЕ або -СНЕ».
У деяких варіантах втілення винаходу, якщо ЕЗ є алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, гетероарилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом або сульфонамідо, то він є заміщеним одним або більше з алкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, алкокси, амідо, аміно, ацилу, ацилокси, алкоксикарбонілу, сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси або нітро, де кожний алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфоніламідо можуть бути заміщеними.
У деяких варіантах сполуки формули І, Е? є воднем, незаміщеним або заміщеним алкілом (включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений С1і-Сзалкіл). У деяких варіантах втілення винаходу Б? є незаміщеним або заміщеним алкенілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений Сг2-Сзалкеніл. У деяких варіантах втілення винаходу
В? є незаміщеним або заміщеним алкінілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений Сг-Сзалкініл. У деяких варіантах втілення винаходу Е? є незаміщеним або заміщеним циклоалкілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений Сз-Сз5циклоалкіл.
У деяких варіантах втілення винаходу ЕК? є незаміщеним або заміщеним гетероциклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу Ко є незаміщеним або заміщеним гетероалкілом, включаючи, не обмежуючись, незаміщений або заміщений С.і-Слгетероалкіл. У деяких варіантах втілення винаходу КК? є незаміщеним або заміщеним алкокси, включаючи, не обмежуючись, 60 незаміщений або заміщений Сі-Слалкокси. У деяких варіантах втілення винаходу КК? є незаміщеним або заміщеним амідо, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений С:і-Сзамідо. У деяких варіантах втілення винаходу ЕЕ? є незаміщеним або заміщеним аміно. У деяких варіантах втілення винаходу КК? є незаміщеним або заміщеним ацилом, незаміщеним або заміщеним ацилокси, незаміщеним або заміщеним С:-Сзалкокси, незаміщеним або заміщеним алкоксикарбонілом, незаміщеним або заміщеним сульфонамідо або незаміщеним або заміщеним Сі-С«-сульфонамідо. У деяких варіантах втілення винаходу ЕК? є гало, що є -Ї, -Е, -СІ або -Вг. У деяких варіантах втілення винаходу ЕК? вибрано із групи, що складається із ціано, гідрокси й нітро. У деяких варіантах втілення винаходу ЕЕ? є -СНз, -СНеСнНвз, н-пропілом, ізопропілом, -«ОСНз, -ОСНоСНз або -СЕз.
У деяких варіантах втілення винаходу, якщо КК? є алкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероалкілом, ацилом, алкокси, амідо, аміно, ацилокси, алкоксикарбонілом або сульфонамідо, то Е: у деяких випадках є заміщеним одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси або нітро, де кожний алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфонамідо можуть бути заміщеними.
У деяких варіантах сполуки формули І, КЕ є воднем, незаміщеним або заміщеним алкілом (включаючи, не обмежуючись, незаміщений або заміщений С:і-Слалкіл). У деяких варіантах втілення винаходу Бб є незаміщеним або заміщеним алкенілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений Сг2-Сзалкеніл. У деяких варіантах втілення винаходу
Ве є незаміщеним або заміщеним алкінілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений Сг2-Сзалкініл. У деяких варіантах втілення винаходу К? є незаміщеним або заміщеним циклоалкілом, включаючи, не обмежуючись, незаміщений або заміщений Сз-С5циклоалкіл. У деяких варіантах втілення винаходу КУ є незаміщеним або заміщеним гетероциклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу КО є незаміщеним або заміщеним гетероалкілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений С.і-Слагетероалкіл. У деяких варіантах втілення винаходу КУ є незаміщеним або заміщеним алкокси, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений Сі-Сзалкокси. У деяких варіантах втілення винаходу
Ко) НЯНЯ є незаміщеним або заміщеним амідо, включаючи, не обмежуючись, незаміщений або заміщений С.і-Сзамідо. У деяких варіантах втілення винаходу К? є незаміщеним або заміщеним аміно. У деяких варіантах втілення винаходу КУ є незаміщеним або заміщеним ацилом, незаміщеним або заміщеним ацилокси, незаміщеним або заміщеним С.1-Слацилокси, незаміщеним або заміщеним алкоксикарбонілом, незаміщеним або заміщеним сульфонамідо або незаміщеним або заміщеним Сі-С-сульфонамідо. У деяких варіантах втілення винаходу Ко є гало, що є -Ї, -Е, -СІ або -Вг. У деяких варіантах втілення винаходу КУ вибраний із групи, що складає із ціано, гідрокси й нітро. У деяких інших варіантах втілення винаходу Ке є -СН», -
СНесн;», н-пропілом, ізопропілом, -«ОСНз, -ОСНеСНз або -СЕз.
У деяких варіантах втілення винаходу, якщо КЗ? є алкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероалкілом, ацилом, алкокси, амідо, аміно, ацилокси, алкоксикарбонілом або сульфонамідо, то РУ у деяких випадках є заміщеним одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси або нітро, де кожний алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфонамідо можуть бути заміщеними.
У деяких варіантах сполуки формули І, К" є воднем, незаміщеним або заміщеним алкілом (включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений С1і-Сзалкіл). У деяких варіантах втілення винаходу Б' є незаміщеним або заміщеним алкенілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений Сг-Сзалкеніл. У деяких варіантах втілення винаходу
В' є незаміщеним або заміщеним алкінілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений Сг-Сзалкініл. У деяких варіантах втілення винаходу В" є незаміщеним або заміщеним циклоалкілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений Сз-Сз5циклоалкіл.
У деяких варіантах втілення винаходу В" є незаміщеним або заміщеним гетероциклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу К' є незаміщеним або заміщеним гетероалкілом, включаючи, не обмежуючись, незаміщений або заміщений С.і-Слгетероалкіл. У деяких варіантах втілення винаходу К" є незаміщеним або заміщеним алкокси, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений Сі-Слалкокси. У деяких варіантах втілення винаходу К' є незаміщеним або заміщеним амідо, включаючи, не обмежуючись, незаміщений або заміщений 60 Сі-Сзамідо. У деяких варіантах втілення винаходу КК" є незаміщеним або заміщеним аміно. У деяких варіантах втілення винаходу К'" є незаміщеним або заміщеним ацилом, незаміщеним або заміщеним ацилокси, незаміщеним або заміщеним С.і-С.-ацилокси, незаміщеним або заміщеним алкоксикарбонілом, незаміщеним або заміщеним сульфонамідо, або незаміщеним або заміщеним Сі-С«сульфонамідо. У деяких варіантах втілення винаходу ЕК" є гало, що є -Ї, -Е, -СІ або -Вг. У деяких варіантах втілення винаходу К" вибраний із групи, що складає із ціано, гідрокси й нітро. У деяких варіантах втілення винаходу К/ є -СНз, -СНоСНз, н-пропілом, ізопропілом, -ОСНз, -«ОСНегСНз або -СЕз.
У деяких варіантах втілення винаходу, якщо К' є алкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероалкілом, ацилом, алкоксі, амідо, аміно, ацилоксі, алкоксікарбонілом або сульфонамідо, то К" у деяких випадках є заміщеним одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси або нітро, де кожний алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфонамідо можуть бути заміщеними.
У деяких варіантах сполуки формули І, КЕ? є воднем, незаміщеним або заміщеним алкілом (включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений С1і-Сзалкіл). У деяких варіантах втілення винаходу БЗ є незаміщеним або заміщеним алкенілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений Сг2-Сзалкеніл. У деяких варіантах втілення винаходу
Ве є незаміщеним або заміщеним алкінілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений Сг2г-Сзалкініл. У деяких варіантах КЗ є незаміщеним або заміщеним циклоалкілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений Сз-Социклоалкіл. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ є незаміщеним або заміщеним гетероциклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ є незаміщеним або заміщеним гетероалкілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений С.і-Слгетероалкіл. У деяких варіантах втілення винаходу ЕЗ є незаміщеним або заміщеним алкокси, включаючи, не обмежуючись, незаміщений або заміщений Сі-Сгалкокси. У деяких варіантах втілення винаходу ВЗ є незаміщеним або заміщеним амідо, включаючи, не обмежуючись, незаміщений або заміщений С.:-Сламідо. У деяких варіантах втілення винаходу ЕЗ є незаміщеним або заміщеним аміно. У деяких варіантах
Зо втілення винаходу КЗ є незаміщеним або заміщеним ацилом, незаміщеним або заміщеним ацилокси, незаміщеним або заміщеним Сі-Сдацилокси, незаміщеним або заміщеним алкоксикарбонілом, незаміщеним або заміщеним сульфонамідо або незаміщеним або заміщеним Сі-С-сульфонамідо. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ є гало, що є -Ї, -Е, -СІ або -Вг. У деяких варіантах втілення винаходу КУ вибраний із групи, що складається із ціано, гідрокси й нітро. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ є -СНз, -СНаСНвз, н-пропілом, ізопропілом, -ОСНз, -ОСН2СНз або -СЕз.
У деяких варіантах втілення винаходу, якщо КЗ є алкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероалкілом, ацилом, алкокси, амідо, аміно, ацилокси, алкоксикарбонілом або сульфонамідо, то Р? у деяких випадках є заміщеним одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси або нітро, де кожний алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфонамідо можуть бути заміщеними.
У деяких варіантах втілення винаходу сполуки формули І, КЕ», Ве, В" і КЗ є Н, і сполука має структуру формули 1-1: з (о)
Н м7В ц -
Н Н дв,
Формула 1-1.
У деяких варіантах втілення винаходу сполуки формули І, Х відсутній. У деяких варіантах втілення винаходу Х є -(СН(РЗ))2- і 7 є цілим числом з 1, 2, З або 4.
У деяких варіантах втілення винаходу К? є незаміщеним або заміщеним алкілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений С.1-С:іоалкіл. У деяких варіантах втілення винаходу Б є незаміщеним або заміщеним циклоалкілом, включаючи, не обмежуючись, незаміщений або заміщений Сз-С7циклоалкіл. У деяких варіантах втілення
Зо винаходу К? є етилом, метилом або воднем. У деяких варіантах втілення винаходу КУ є незаміщеним або заміщеним гетероциклоалкілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений С2-Сіогетероалкіл. У деяких варіантах втілення винаходу КО є незаміщеним або заміщеним гетероалкілом, включаючи, не обмежуючись, незаміщений або заміщений С2-С:огетероалкіл.
У цьому винаході представлені також сполуки формули І, де Р? є воднем, а Х є -СНе-, -
СснснНе-, -СНаСНоСН»е-, -СН(СНЗз)- або -«СН(СНоСН)-. В інших варіантах втілення винаходу Х є - (СН(ВУ))», В? не є воднем, і 7 є цілим числом, рівним 1. Якщо Х є -СН(РАЗ)- і ЕР не є воднем, то сполука може перебувати в (5)- або (К)-стереохімічній конфігурації щодо вуглецю Х. У деяких варіантах втілення винаходу сполука є рацемічною сумішшю (5)- і (К)-ізомерів щодо вуглецю Х.
В інших варіантах цього винаходу представлена суміш сполук формули І, де окремі сполуки в суміші існують переважно в (5)- або (К)- ізомерної конфігурації. Наприклад, суміш сполук має (5)-енантіомерну чистоту більш ніж близько 55, близько 60, близько 65, близько 70, близько 75, близько 80, близько 85, близько 90, близько 95, близько 96, близько 97, близько 98, близько 99, близько 99,5 95 або більше, щодо вуглецю Х. В інших варіантах втілення винаходу суміш сполук має (5)-енантіомерну чистоту приблизно від 55 до близько 99,5, приблизно від 60 до близько 99,5, приблизно від 65 до близько 99,5, приблизно від 70 до близько 99,5, приблизно від 75 до близько 99,5, приблизно від 80 до близько 99,5, приблизно від 85 до близько 99,5, приблизно від 90 до близько 99,5, приблизно від 95 до близько 99,5, приблизно від 96 до близько 99,5, приблизно від 97 до близько 99,5, приблизно від 98 до близько 99,5, приблизно від 99 до близько 99,5 95, або більше.
В інших варіантах втілення винаходу суміш сполук має (К)-енантіомерну чистоту більш, ніж близько 55, близько 60, близько 65, близько 70, близько 75, близько 80, близько 85, близько 90, близько 95, близько 96, близько 97, близько 98, близько 99, близько 99,5 або більше, щодо вуглецю Х. У деяких інших варіантах втілення винаходу суміш сполук має (К)-енантіомерну чистоту приблизно від 55 до близько 99,5, приблизно від 60 до близько 99,5, приблизно від 65 до близько 99,5, приблизно від 70 до близько 99,5, приблизно від 75 до близько 99,5, приблизно від 80 до близько 99,5, приблизно від 85 до близько 99,5, приблизно від 90 до близько 99,5, приблизно від 95 до близько 99,5, приблизно від 96 до близько 99,5, приблизно від 97 до
Ко) близько 99,5, приблизно від 98 до близько 99,5, приблизно від 99 до близько 99,5 95, або більше.
В інших варіантах втілення винаходу суміш сполук містить ідентичні хімічні сполуки, за винятком їх стереохімічної орієнтації, а саме (5)- або (К)-ізомери. Наприклад, у сполуках формули І, якщо Х є -СН(НУ)-, і К? не є воднем, то -СН(Н?)- перебуває в (5)- або (К)- стереохімічній орієнтації для кожної конкретної хімічної сполуки. У деяких варіантах втілення винаходу суміш ідентичних хімічних сполук формули І є рацемічною сумішшю (5)- і (К)-ізомерів по вуглецю, представленому Х. В іншому варіанті втілення винаходу суміш ідентичних хімічних сполук (крім їх стереохімічних орієнтацій), містить переважно (5)-ізомери або переважно (К)- ізомерів Наприклад, (5)-ізомери в суміші ідентичних хімічних сполук присутні в кількості близько 55, близько 60, близько 65, близько 70, близько 75, близько 80, близько 85, близько 90, близько 95, близько 96, близько 97, близько 98, близько 99, близько 99,5 95 або більше, стосовно (К)- ізомерам. В інших варіантах втілення винаходу (К)-ізомери в суміші ідентичних хімічних сполук є присутнім з (5)-енантіомерною чистотою більш ніж приблизно від 55 до близько 99,5, приблизно від 60 до близько 99,5, приблизно від 65 до близько 99,5, приблизно від 70 до близько 99,5, приблизно від 75 до близько 99,5, приблизно від 80 до близько 99,5, приблизно від 85 до близько 99,5, приблизно від 90 до близько 99,5, приблизно від 95 до близько 99,5, приблизно від 96 до близько 99,5, приблизно від 97 до близько 99,5, приблизно від 98 до близько 99,5, приблизно від 99 до близько 99,5 95, або більше.
В іншому варіанті втілення винаходу (К)-ізомери в суміші ідентичних хімічних сполук (за винятком їх стереохімічних орієнтацій), присутні в кількості близько 55, близько 60, близько 65, близько 70, близько 75, близько 80, близько 85, близько 90, близько 95, близько 96, близько 97, близько 98, близько 99, близько 99,5 95 або більше, стосовно (5)-ізомерів. У деяких варіантах втілення винаходу (К)-ізомери в суміші ідентичних хімічних сполук (за винятком їх стереохімічних орієнтацій) присутні з (К)-енантіомерною чистотою більш ніж приблизно від 55 до близько 99,5 95, приблизно від 60 до близько 99,5, приблизно від 65 до близько 99,5, приблизно від 70 до близько 99,5, приблизно від 75 до близько 99,5, приблизно від 80 до близько 99,5, приблизно від 85 до близько 99,5, приблизно від 90 до близько 99,5, приблизно від 95 до близько 99,5, приблизно від 96 до близько 99,5, приблизно від 97 до близько 99,5, приблизно від 98 до біля 99,5, приблизно від 99 до близько 99,5 95, або більше.
У деяких варіантах сполук формули І, Х є -СН(ВУ)-, ВЕ? є метилом або етилом, і сполука є (5)- ізомером.
У деяких варіантах сполуки формули І, У відсутній. У деяких варіантах втілення винаходу У є -0-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -Ф(-0)-, -«Щ(АХС-0)-, -Щ(АХС-О)МН-, -М(АУ)С(ВУ)2- (таким як -
М(АЗ)СН»-, зокрема, -МЖ(СНз)СНг-, МЩ(СН(СНз)г)СН2г- або М(СНаСНз)СНе-),. -М(82)-, -М(СНз)-, -
М(СНеСНЗ)- або -ЩСН(СнНз)»2)-. У деяких варіантах втілення винаходу ХУ є -С(-0)-(СНЕАЗ)», і є цілим числом з 1, 2, З або 4.
У деяких варіантах втілення винаходу присутнє щонайменше один з Х і М. У деяких варіантах сполуки формули І, -ХУ- є -СНе-, -«СН»-М(СНз), -«СН-А-М(СНеСнНз), -СН(СНз)- МН-, (5) -
СН(СН»з)- МН- або (Кк) -СН(СНз)-МН-. В інших варіантах втілення винаходу Х-Х є -Щ(СНз)СНе-,
М(СНеСН») СНн-, -МСН(СНЗз)г)СНг або -МНОН»-. У цьому винаході представлені інші сполуки формули І, де якщо Х-У є Х є -"СН(НУ))2М(АЗ)-, 7 є цілим числом з 1, 2, З або 4, і -М(АУ)- не є -МН- , то -ХУ- не пов'язаний з пуринілом.
У деяких варіантах втілення винаходу УМа у формулі, описаній в цьому документі (включаючи, не обмежуючись, І, 1-1, ІМ, ІМ-А, М, У-А, У-А2, М-В, МІ і МІ-А), є членом, вибраним із групи, що складається з незаміщеного або заміщеного гетероциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного арилу й незаміщеного або заміщеного гетероарилу.
У різних варіантах втілення винаходу М/а є незаміщеним або заміщеним моноциклічним гетероарилом (включаючи, не обмежуючись, піримідиніл, піроліл, піразиніл, триазиніл або піридазиніл) або незаміщеним або заміщеним бициклічним гетероарилом.
У деяких варіантах втілення винаходу ММа є моноциклічним гетероарилом наступної формули: 12 м В сі вх ); | / ж х У в': / Х ве ве , ве або В, де КУ є воднем, гало, фосфатом, сечовиною, карбонатом, незаміщеним або заміщеним аміно, незаміщеним або заміщеним алкілом, незаміщеним або заміщеним алкенілом, незаміщеним або заміщеним алкінілом, незаміщеним або заміщеним циклоалкілом, незаміщеним або заміщеним гетероалкілом або незаміщеним або заміщеним
Зо гетероциклоалкілом; і
В? є Н, незаміщеним або заміщеним алкілом, незаміщеним або заміщеним ціано, незаміщеним або заміщеним алкінілом, незаміщеним або заміщеним алкенілом, гало, незаміщеним або заміщеним арилом, незаміщеним або заміщеним гетероарилом, незаміщеним або заміщеним гетероциклоалкілом, незаміщеним або заміщеним циклоалкілом, незаміщеним або заміщеним аміно, карбоновою кислотою, незаміщеним або заміщеним алкоксикарбонілом, незаміщеним або заміщеним амідо, незаміщеним або заміщеним ацилом або незаміщеним або заміщеним сульфонамідо.
У цьому винаході представлений моноциклічний гетероарил УМє4, включаючи, не обмежуючись, одну з наступних формул: "р М ! МУ 00 СЕЗ ми о /см / где дл, у ниви А ШИ
Ньм Нем Ньм Нам о ІФ) х МН ж МНМе / / у ЗХ че У м,
Нам Нм СІ
4 М У Е МІ М СЕЗ я М у; / / /
З МН» у З І З З
СЕЗ Ньм нем НМ ном
У деяких варіантах втілення винаходу УМа у формулі, описаній в цьому документі (включаючи, не обмежуючись, І, І-1, ІМ, ІМ-А, М, М-А, М-А2, М-В, МІ ї МІ-А), є біциклічним гетероарилом, що має щонайменше один гетероатом, напр., біциклічним гетероарилом, що має щонайменше один кільцевий атом азоту. У деяких варіантах втілення винаходу ММУа є біциклічним гетероарилом, що має щонайменше два гетероатома, напр., біциклічним гетероарилом, що має щонайменше два кільцевих атоми азоту. У деяких варіантах втілення винаходу Ма є біциклічним гетероарилом, що має два гетероатома в кільці, які пов'язані з ХУ. У деяких варіантах втілення винаходу Ума є біциклічним гетероарилом, що має два кільцевих атоми азоту в кільці, до якого приєднаний ХУ. У деяких варіантах втілення винаходу УМа є біциклічним гетероарилом, що має чотири гетероатоми, напр., біциклічним гетероарилом, що має чотири кільцевих атоми азоту. У деяких варіантах втілення винаходу М/а є незаміщеним або заміщеним 4-аміно-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-ілом, незаміщеним або заміщеним 7-аміно-2- метил-2Н-піразолої|4,3-4|Іпіримідин-3-ілом, незаміщеним або заміщеним б-метиленіл-9УН-пурин- б-ілом або незаміщеним або заміщеним б-аміно-9Н-пурин-9-ілом.
У деяких варіантах втілення винаходу УМа є однією з наступних груп: шо лілло ву ЗУ-М пл
М ' М Мах ! х - М М Я М - іх да ЗИ уМн М ' 12 д- М.М в" й 11 й о -М н н в! , д'є
Алл для д'є - М | Н ві? -- М-
Хі НО Кл, ве Хде БО
ЇМ д-да Кн У два
М М 12 - М М. М МоАм
М й В М т,
Н Н пря. Н ва в! !! ве с х М
ЇХ й СХ й-ва ; т; лях Н
І
12 Адд н н ї м м'ї М «С М НМ -М вуз умн
Ух я
М М М. 2 М в? -м - -М т, в!" в! в"! ве в" в? в'2 М ; Мн
Го м" т,
Нн да ; де Ка є воднем, гало, фосфатом, сечовиною, карбонатом, незаміщеним або заміщеним аміно, незаміщеним або заміщеним алкілом, незаміщеним або заміщеним алкенілом, незаміщеним або заміщеним алкінілом, незаміщеним або заміщеним циклоалкілом, незаміщеним або заміщеним гетероалкілом, або незаміщеним або заміщеним гетероциклоалкілом;
В" є воднем, незаміщеним або заміщеним алкілом, гало (який включає -І, -Е, -СІ або -Вг), незаміщеним або заміщеним аміно, незаміщеним або заміщеним амідо, гідрокси або незаміщеним або заміщеним алкокси, фосфатом, незаміщеною або заміщеною сечовиною або карбонатом; і
В" є Н, незаміщеним або заміщеним алкілом, незаміщеним або заміщеним ціано, незаміщеним або заміщеним алкінілом, незаміщеним або заміщеним алкенілом, гало, незаміщеним або заміщеним арилом, незаміщеним або заміщеним гетероарилом, незаміщеним або заміщеним гетероциклоалкілом, незаміщеним або заміщеним циклоалкілом, незаміщеним або заміщеним аміно, карбоновою кислотою, незаміщеним або заміщеним алкоксикарбонілом, незаміщеним або заміщеним амідо, незаміщеним або заміщеним ацилом або незаміщеним або заміщеним сульфонамідо.
У деяких варіантах ММа сполук формули І, де Ка є алкілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероалкілом або гетероциклоалкілом, він є заміщеним фосфатом, сечовиною або карбонатом.
У деяких варіантах М/а сполук формули І, де К"'' є алкілом, аміно, амідо, гідрокси або алкокси, він є заміщеним фосфатом, сечовиною або карбонатом.
У деяких варіантах сполук формули І, -Х-У-М/а є однією з наступних груп: но борну ов. З Кс он Ж, вай Ж вв, н им, Мои в мем, м ОМ сн ве: щи ОН ж дз и дн с ДИВ ка НИ мо чО Щ ні що зем З в до кв це чем в уж М щі В й но нм не ше нм нем ї - 5 КЕ х . Ні ей фі Кк п ок,
МОУ, поем, мМ о.
НО ен М юн ММ он її рудих ї у І -ї ; ях пк Н Ке- Що
Кк ? М віє ув М ви в рії КЕ М пен Нам нь; нм
ЗХ - ЗХ ж х й. СТ: бота Коста она ше щ і хе м Км ка М. ще «ЕТ М я їх В
К. Я хе СЛ й Мо М. Й вл Мо В. ух Ки вань г при А НН м ИН воли и клин м ня ум в'я рем вяОукф ВОМ х і 7 Н що нм Бе Ной Нм 4 5 ев : : о ор К «НВ -К. шк : і а ЗМ се: «М ОВ Ді. | ще а КИ М вії с ді Ки ве, в (КЗ рен ії й то КН зе СМ З.
М - їй Зрнні мм Ко щем д щ тон их
І век КИ МОм ШИ ее ОЙ брутн не ви у пк в зх мі вії ух М ном Ні Ной 4 а 2 СНУ ЕН ще як Н ; ! ме те сет, «М. «М : -М. се я
М ОС уеа п ММ сш мо Мне ме М іч дише и Не нн Кз бе | д! 7 борта М в! З бурж М во бух М
Нам нм нм Нм то Ж сна д. ОН с є ах ' ще що й щ- ем З «М Р, я «М. я му ш щ мон В м м: ШАНИ ше М м 9 сяк - ї - шк у чу ши рин ші Дннй КАК й м Ве су НЕ В! ї рда М до їй М
Нам ВМ нам НМ не Ме ше: Мах, М Мах | ї Мах в нн и и пн их НМ си МН її КО Іо т
Мем М ем М. -М Мам в'я дз див вії т ща і й - ГІ ча нн ях ее дич щ
НМА нм М. В нм ом ше ше ох ди А ем ет -щИ МО МОЯ
МН хАМн ЗАМн кт т Ст я КЕ г т
НМ. М. НО НМ. ОМ. НО НМ. ОМ. ОН "7 То Ї | т
Ї НЯ і 1
А М ло М ра: м 7 м м х--МН хАМН 5-МІН не ен, Ще з : са СН бр КЕ не і: я СН и 5 се нн
НМ. 8. ОВ кН т вок РИ ме й позу щи ї бр Кк у й шя в? Мн. М.В НК... м. Св ол М М. | і т т
ГК те т А М й те Мі ж М чу М роя ще: М ре ще М
Х-вн АВ й Ж мн М, ' р і М й Ї - щи АВ ра впро» пу в врх пса ик Ко ке
НК. ем НМ М НМ. емо НА. мВ НК. МН НК. отин 1 1. (шк ТО ни ТИ р Бон М ти яке М бе ЕМ я хи М
М М : М у ж мн МН Ам хм -МН МВ
: Бр 3 г ЕК з вит як пер ді нь ув ше ем ; ЩЕ М
МН М -щМ т ак КІ ме БЕ хі пит о
НМ Ме НМ Мора НМ ко ще -е м Кам
ЩО Меч М. х--МН меню Ам ву гг БІ. ву : сн; свв - ща
Ноя Мер КЕН ни че Ше Мой НЯ ще чо ЕОВМ. еко НМ Мо
М ще м у Ко М Ж дк М ЖК М Її ще м вч що М с ме М і ЕН с кА - В еВ ВВ х Ви їй МН
Ї Н ву тр ву по СНа зо вки
НМ Мис НМ. Ну ра ММ ВМ собі НК Мои НМ Моне пк п п ен о п п я ви них яко ще ке. | ока Щ ря - М як ко М, М МІ Мо
М хо х- М М Н Хе КІ хх МЕ і і т еСНа ЗХ й К о а і ц їх з Кі. ! г.
Не Ми Мн. НМ ще Мои КН НМ ми Мам МН» у и М кх я М й ях МАдЕ М
М М М 7
Ан КН хАМН пон х о К- Е І ве ек ше
НМ море ше шко номен
І, 1 ро что. М я а дм пе М що М ЩО хви -МН Мн ши СН з т КЕ бу щ
НМ а М. з ГК нь НМ Т Не й М Но НВ Б Її Мох М Е 1; м не: І м ке б М М в до Кі
Мк ки Кк
МН еВ м
Том ро жк Кн Че
НМ зи н НМ коти МН НМ си МН
М й І М - М М и М в де де
Зб
Я. сну КЗ Ко в що ре в ї ї Ме М і ех | З і ще
НМ НК иМН нм, МН
Й ЩО ПО
Мом можМ Мем ке де ру , , ; | !
Я СН в" в Кая їЕ в: хх й я в'
ПЕха чин а чи
НМ. се МИ ММ. и НМ. -.. МН
КО Ї з у
Мам М.М ЇМ. М ї. ї. ї ря ре ве
Ж сне Ж «Ко ш Ж як. з Е х ї Мн Є Ї Ве Н щі Ї Ме
АН Р. асо М Н Кі
НМ ий За НМ. ху НК зу МН
М.М ММ М. ем : |! М шк " | і Ме | З і Ме
НМ зу мн НМ зн НМ. УМ
Мем Ме Ме поши: НН ще: НО НН:
ОТО фі Ст Кк зе К
НМ тон НК ху НА. реч "МН їі -Е ік М ЗАД М М ЗШ М
Лем ушу у шо
М о В; ке вий щі
Ак М з
Мн ЗАМн хи ях С МН Кі | з гм «КЕ З "М сб
Ме Ме Ме М С оон у що Шк ук подо А Я Ж, І
КІ КІ "й ем МН хАМи буть кеш Я осне ТСН «Мою о. Мом КАМ пед ни о Не дк до ем М ем ОМ ем цю ; Нм нем
ММ Но ї- сн ЖК еона «Мом Тй М, я ле фун о ве кві чин МК . нІ чу ї м
Нам ть був зр нь а Я. исне оон; З г. "М н М ЕК їй М й. | р х Ге чи Фк шля а обу ї К них яе ж ноя у ен сн утоснї осн, суки бра Ще ше чи ЖК М ше яв . Ще К сш ц з
Нав нам щем Нам ном ж
Кожен» но На ще і я 5
М мМ Кк ль ча «ен, лобом А ще й і; скит їх й рн Х й Кр же ну й ІЗ М й ; 7 пуеМ ем нем НМ Нам
Ж Єна я СНУ Що 1 Є Вк Ге
Н 5 І у
М М . ; й ря М с М що «ем ду - 7 іх їй ул М й Хуан
Ї -в сннцї. ; іх ї м в М дв М
Мом Нім ВМ
К 2 ЕМ. :
Кс; жор с «ем бок ут й ки ШИ
Х й Н Хр М Я ї рені ї ї че М г Зує НК Й і
Ме й М би дв ч Щек Й М бити че Ше ук : мМ нем их щу я ан п зх 13 НИ т м а нн На ОХ а р ХО ї
Мо ик я Мая й ІЧ М Ч. є М М. М
М т, н Ге їх! -ї Кк г х днях е НК НЕ НК ні х їх: хни й М я дб г шив М Я й: г
М. де г М. А «й Кі Х р й хо «Ше о тут н Н Н Н -. ХЕ
КД 5 не | на ве 33 НК нн хм ху ча й Б ж А жа А а вия
Н Н г г 7 є Кк А их
НЕ ня НМ іх; МВ 17 з 7: ме ій хо ча х
К ун ЩечУ М п - зн хи М АК а І5 гі лем
НА кА НИШе ре ШИ х Гума х ок тн, ни в хх КМ НН А ТИЙ Он
І кдд Мк КЗ Мол Мн; хо.
М М М У Мр пі ше М ?
Н М І: М
НМ м нм М
В о Я же В их і Й М «Ех й х «й р; Я м Би ер Ба анит им
ЇМ М М
Н н Н я най М - нн ран щі о
НМ нм о ни ' 13 12 жк їх Жак тА. ШИ Я МОМ дня
САН Аме ум
М М М
Н НН Н ит рови и Ин т б й я НМ НК і ни не М вм 4 чи х й х з» х се 3 х ех им АХ им ВХ зм АХ ЗМ о вй бю ВО ри ши НВ и: МО и М з ше М М г шо М М М о М че М
М Не і М М Н їх дя жу Нх с КОче Не п » яке нм Ж нм ни нм з бо, най ве зу К- во рез ве ря В лем
Б шашки ие ши ша: шин І НН НЕ и М Хор шен КМ М
М М М М М Н
Н Н М н М
Ку зд ч
Є У й ра дет КІ і КУ ий нм НК АТ Но ж ніжне НМ сі НК Са ях М я У ТУ реч А: ту іш Ми що ни м ни Ан НЕ т ММ х ке КЗ Я г х 7 У й пак Щ М де ра ері де рі тм Нам в ная НМ нм НМ пунк, урн рн ке нм шт НМ МО НМ М т шт а я я М І; кі ем ее
НМ Но на яко а М оо КО А
Я дл Ей ме г 5 м: нн: ЧИ
Нео -мне НМ о Мн, неон МОН;
Що; ЩО; ; Я р ри ем еВ
Нм нем Меню МенМ че З 2 .
КУ т і -13 я щ КУ . є са у ще щ
НМ Ки кн НК, р Но Ж НК. Ко чн НМ 0 жв жк СА: р рі у ра р ним не ин пон ШО ФВ МОН М ран КМ КМ ук У ері дк М р: г нн нн ном НьК тк нем нем її Ше к Ал Я шнннх ц
У Кі а Кі
НМ. де КЕ. Н М. Ки мМ що м
З М 7 М у й іч У й
Й сі дві дев вьМ Міо Нам я м, В: М У й кон ММ Мн МО ен Мо ем
Ка Ж Я х Ко т ре У ; М Я, М,
М дм р де щ на Нм Мен менм ж Ко не с Ще м чаї. ї ши Ух У Ж шо ; й де, І: с сх й ен КУ ще и сні дог ні Е Р / ' т, й у и нн и о ни: НН Не в, ШК НК ва фі У М У т те У Я
Ки шій Км У М мо й ра | й Я ри ем ем вах ем нем НН на но ні УМ вк
Мт» пу бунт
НИ. СЕЗ НМ Ж НМ СМ в "рун КУ ден тА га ч як
Ме / М й М й дев рем дев ном нав на г ж я 3 Зоо ДА І: па а та га, що МН НМ МН НА ММ НК «МН;
М М М ЩО: ра еВ ра ра!
Не На Менні меннм в о На КУ шо Кк К- м 7
НЯ, ни о «НН В а НН т
Й ке ра м уки М я 7 й
Ні с с-г пртонь Бур р» нм З: не
Ж щ СЯ ; . й ХХ
М У--нн, М ММ; М МН» ран! рн! рем с сі ог тес; В Жерит
НЯ НМ ня -кх С й ж Ж
М А МН»У М Й МН, М, ММ,
Де рин ом с с сї ооо «й ок й
Ка з ви три КЕ КУ ше чМ не нм з я ум рАШКХ й У х . Ка К «С шк: НН Он я ИН В ее Ми І ний
Св ЕЖх СКУ т Ку ї ї бр Кх г ЕЕ бр
Не. Не НМ. меч дня чнння ря М й М. Я Кк. , сни: ИН ШИ ни НЕ ШО с х й с Хе й ве ак Бо
Св Ск, Ок, де як но г - в 7 дн Я Ей Е ї зе я
НЕ. НМ. ни й нн; Мо; М д-ни шій ке кину
У ї-ч Хе
ОБ Ж ТЕ 3 й
У деяких варіантах сполуки формули І, КЕ"? є членом, вибраним із групи, що складається з водню, ціано, гало, незаміщеного або заміщеного алкілу, незаміщеного або заміщеного алкінілу й незаміщеного або заміщеного алкенілу. У деяких варіантах втілення винаходу К': є незаміщеним або заміщеним арилом. У деяких варіантах втілення винаходу К!? є незаміщеним або заміщеним гетероарилом, що включає, не обмежуючись, гетероарил, що має 5-членне кільце, гетероарил, що має шестичленне кільце, гетероарил, що має щонайменше один кільцевий атом азоту, гетероарил із двома кільцевими атомами азоту, моноциклічний гетероарил і біциклічний гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу К'? є незаміщеним або заміщеним гетероциклоалкілом, що включає, не обмежуючись, гетероциклоалкіл з одним кільцевим атомом азоту, гетероциклоалкіл з одним кільцевим атомом кисню, БК є гетероциклоалкілом з одним кільцевим атомом сірки, 5--ленним гетероциклоалкілом, б--ленним гетероциклоалкілом, насиченим гетероциклоалкілом, ненасиченим гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілом, що має ненасичену групу, пов'язану з гетероциклоалкіловим кільцем, гетероциклоалкілом, заміщеним оксогрупою й гетероциклоалкілом, заміщеним двома оксогрупами. У деяких варіантах втілення винаходу К'? є незаміщеним або заміщеним циклоалкілом, включаючи, не обмежуючись, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклоалкіл, заміщений однією оксогрупою, циклоалкіл, що має ненасичену групу, пов'язану із циклоалкіловим кільцем. У деяких варіантах втілення винаходу К'2 є незаміщеним або заміщеним амідо, карбоновою кислотою, незаміщеним або заміщеним ацилокси, незаміщеним або заміщеним алкоксикарбонілом, незаміщеним або заміщеним ацилом або незаміщеним або заміщеним сульфонамідо.
У деяких варіантах втілення винаходу, якщо КК": є алкілом, алкінілом, алкенілом, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, він є заміщеним фосфатом. У деяких варіантах втілення винаходу, якщо В": є алкілом, алкінілом, алкенілом, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, він є заміщеним сечовиною. У деяких варіантах втілення винаходу, якщо КЕ: є алкілом, алкінілом, алкенілом, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, він є заміщеним карбонатом.
У деяких варіантах втілення винаходу, якщо КЕ"? є алкілом, алкінілом, алкенілом, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом, циклоалкілом, алкоксикарбонілом, амідо, ацилокси, ацилом або сульфонамідо, то він є заміщеним одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкокси, амідо, аміно, ацилом, ацилокси, алкоксикарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідрокси або нітро, де кожний алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкокси, амідо, аміно, ацил, ацилокси, алкоксикарбоніл або сульфонамідо можуть бути заміщеними.
У деяких варіантах сполуки формули І, К"2 в Ума є однією з наступних груп: сення суб ннннн пеня Й 2 плн, ман ж
З) Еш ії нини он
Кз те - : 5 є я й якя ар а Я ин ше: и нна ли о иа як | р 5-0 в- З Ще р й ї йо 7 М МН; Мне Ще Н
ОМ». Й о СН ши ІЗ чн
М СН» о дет І хх х с г -й я ше Ще Бе з ту й Бе р в зр - --М М ше ше й ори :
МН» че МН; Мне й - й ки Є реа роя м кс й ко Ше ра Та що но и в: ее ря ве ; й К-я у а; 1 / ІЙ Й і Ї с поет МН-- щч-Кк МН ре й Й ОН. ра я ех З бу дек жо рай їх ке а ин . ан ше шани: де о ва Сер, ей І і ! Х у МН У ув ущі рик «й сту дан Брут» ОН Кох . ГБН й ХУ. - ший і : х нини І ШИ ШІ Г тні є бе ч г М чи
Е й: чо жк ло Ме ї сте. з ї мете ошешешо: й очи : р Є М ЦІ жйшем й гз п тон ве зов вся "осн
-е я я ни е й Кг ж и чиносн Зо Яр» нношошщоще о ан й ! Ї в Ї
НЕО» Е пи ч в НЕО их -в : Моя поро оноа щі й ра я най щей К щі й як. г / Ї се ей вай ту
Осну НУ на он Мн, йо , (д Ше
С за Шоте ок дян рик в учи
Х й г х Рез Ж р (4 й и хх о 85Ии и и й
Вам ос ки С мМ» а г у; М ї М ук ЗАМ зе Мо-о на. нь нь 2 МН нм.
Фут що: --онм ії 5АМ ен Її ук «СМ, -Вг, «СІ, «І, «Н, «Ме, «Еї, «ізо-Рг, Но -- о Нам ож во ше ши шк
НМ (У и ие 7х м-х У г м, Ж М
УЙ ко г См ло Х м Дом м и ем Мн ОН Н Н нн н н нн -й ря Х ; ;
ММ он ен ДВ В ж т ом ом ом ом НМ нм
Н Н Н Н н Ме го ; ! нн ре ях і чі, М Мет щі й по -5 М. яю А СОЯ нм щу
Ох опу Н Ку ОО на А в НМ я
МНнМе Н З ще о но КЕ.
У деяких варіантах сполуки формули І, УМа є піразолопіримідином формули ІП: ух м /Ї М д'? У ші! !!
Формула ЇЇ де ЕК" є Н, алкілом, гало, аміно, амідо, гідрокси або алкокси, і КЕ"? є Н, алкілом, алкінілом, алкенілом, гало, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу К " є аміно, і Кг є Н, алкілом, алкінілом, алкенілом, гало, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу КК" є аміно, і К"2 є алкілом, гало, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу КК" є аміно, і К"2 є моноциклічним гетероарилом. У деяких варіантах втілення винаходу К" є аміно, і В"? є біциклічним гетероарилом. У деяких варіантах втілення винаходу К'" є аміно, і БК? є ціано, аміно, карбоновою кислотою, ацилокси, алкоксикарбонілом або амідо.
У деяких варіантах втілення цього винаходу сполука формули І є сполукою, що має структуру формули ІМ:
З (в) во М р:
Н ве са н в ва м р ) дв'? в"! .
Формула ІМ
У деяких варіантах сполука формули ІМ, КЕ" є Н, алкілом, гало, аміно, амідо, гідрокси або алкокси, і В є Н, алкілом, алкінілом, алкенілом, гало, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом. В іншому варіанті втілення винаходу К" є аміно, і В"? є алкілом, алкенілом, гетероарилом, арилом або гетероциклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу К" є аміно, і К"2 є ціано, аміно, карбоновою кислотою, алкоксикарбонілом або амідо.
У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули ІМ має структуру формули ІМ-А:
КІ в) н кВ н н й н
М
Н Нм м
М / У д': -М
Нм.
Формула ІМ-А
У цьому винаході представлені також сполуки формули І, що мають структуру формул М, МУ-
АТ, М-А2, У-В, МІ, МІ-А, МИ-АТ, МИ-А2, МІП-АТ, МПІ-А2, ІХ-АТ, ІХ-А2, Х-А1, Х-А2, ХІ-А1, ХІ-А2, ХІІ-А,
ХІІ-АТ, ХІ-А2, ХП-А, ХПІ-АТ, ХПІ-А2, ХІМ-А, ХІМ-АТ, ХІМ-А2, ХУ-А, ХМ-АТ, ХУ-А2, ХМІ-А, ХМІ-А1,
ХМІ-А2, ХМІІ-А, ХМІІ-АТ, ХМІ-А2, ХМПІ-А, ХМПІ-АТ або ХМПІ-А2: що? о - ; во ЯК -В М СА, я В в т? кн М А зи иту з У и че А
Ко Я дв ОА ов ТАК л-Х сш да т дет х вх ее зр че Кк в й ся» шк сш й сх щ кт не В вк м я но й НМ о; пов НК М нове ні о т уро но пр. М. Й й, в, хе Не г ПЕ М днк Кк н зосоюр : ци
Формула М Формула М-А Формула М-А1 Формула У-А2
З З н й |! ві о ен кое с ї у г: Й їх кошеня т М В Б З Но щ -В
ІК їв Не Волин оВ ВІН;
Щи и туф Ге Й М | шт, реч й в
ІЙ Е ! де див ПМ а а:
Н М М : її То ! В ! не ВЕС ША ВХ м
Я У г рай й те Й шо ше о шень ие мем к У М Н
Формула У-В Формула МІ Формула МІ-А
СЕ: с я п щи ще ве то ню у й кеш є чо с ск, У ! ї ЩІ і. і бурих "еВ бер бУмВ
В В: ї ! В чи хо? Ка кв пт й ее ши ши мч я нон ок т ни и сич ох і
М. ес. к ранки х теенВі каш М ері М дев М ві щої ЩІ:
Формула МІ-А Формула МІІ-АТ Формула МІ-А2 ве я Б М г ве чі ех, не М
В т, т, й Ян й «ЕЕ В я но Сх - й ще д ач Я й здо ЕЕ в ту й кр В Н Ш- ря р н чи бе Б- ! Ї і 04 і їй З
ОМ НМ ж В НН ок. НОМ ок. усю З Бен а нн
ШЕ ЧК. РАШЕ ЧК ж і а М. й Яке М я б дже ІЗ ке КЕ ри. і де В що Г- що
Формула МІП-А Формула МІПІ-АТ Формула МІІ-А2 з о и шк ж п 9 ої
Но т В Но 4 ч В шу В
У ц нк в м ушу я Ж ІЗ- у ки х з яки щ шк В че І. і з Її не; і . до
Й в ій й В щ в Мей в в'я н м М й ви в'я н МА з в й но вонмо у, а, нн я Кия і ; и »
МО МО. Он ще х й і У ці Я меді бер Н чо н
Формула ІХ-А Формула ІХ-А1 Формула ІХ-А2 в | Б і; в і;
Заг ше В Шен я ун 7 ше В г і НІ ! нОщ н зу че и Н щи й ї Кк н у о чи
Нв нм м "ши ших НО й НМ ок нн й З Ж-нн і ден, і ох у У СОН й
Р -К, МО н В, дев н дер Н де М да: ве дае
Формула Х-А Формула Х-А1 Формула Х-А2
ЗО) Ве ІЙ ій Ії те ЖК, В Ноти нив Нет свв ту ГІ, ГІ і 'ЧО і І: о каш Де ше -е нив, яжк, й р ль ро иа - дих а Кк з нн их ЩЕ ве 42 шен ни п п п а о 4 їх Е М ня і я Я не ба й й пи з-- В ре ру іс і ; р хх Н Б Ж Н о КО КО осоеві НН Запи М НН оці н
Формула ХІ-А Формула ХІ-А1 Формула ХІ-А2 т 2 во
У Ї НисхчниВ | ВН І не я Я З і Й З Н М ши, ша ся І н щи Оу І ви ще, "ве ве ай
І ше і
Н ОНМ я Е Коць Н во ММ ра ний ті т щ НК ст х ра ра М ее М і ср м в ві во:
Формула ХІІ-А Формула ХІІ-А1 Формула ХІІ-А2 во МН со, В МОВ н. жк шк в Тит м ие ч щи ще еко Я те А най нс М М ц | н Кк - ІЗ в я М й т Н Н НК їх ч як Її і М М ві М мк Її Не де есй ве
Формула ХШ-А Формула ХПІ-А1 Формула ХПІ-А2
ГІ й и Ї В й й о її й З : пн у САД шкі ОЙ а щи Ше нини и я її м ШИ І з: о: шк и и Ат нов он дм : мо М рин! ем в. т і ди ес ре
Формула ХІМ-А Формула ХІМ-А1 Формула ХІМ-А2 хі й Ку сх К іш п Фо
С ща: г «вв сив
І; : і ; БО ;
Н К: І КЯ ке. я ЕН
Соя ав во ово В Є -к - я це НН Мн дн, ся І щи ї о-ви І Ше МОЮ де дя ши ва бою ОД ан: с оця ї я, КО як
БЖ в ше вен
Формула ХМ-А Формула ХМ-А1 Формула ХУ-А2 в і) по о в "й рт сти тив
І НИ ! Ко
М тА ек ШУ чи: и и В т Ї Е
МН х АН КК Мн ж
І в Р в ЧЕ | в І ов Я пан ШУ дит,
І; Го М шк Х х чн ча «шу лю Ж ди В они В КУ т І ву Є Км у
Формула ХМІ-А Формула ХМІ-А1 Формула ХМІ-А2 з то ІК "її Кеш: А. Її -в плоти Ком Її р М ї ек. ек В ож в де і щи й з їн Мн Мн
ЖК її що ч -
Й лі М ї її ди МК. ве діа ня м Кк ве була
Формула ХМІ 1-А Формула ХМІІ-А1 Формула ХМІ-А2
Ї Щі ї; з | ре " я й к Є ще «А ; Де щ- | І | : оф Мей Код ж й сис щи чн Мн Мн
М ше ; М я ге Ко
С. М, І ху тр хи тва один
Формула ХМІ11-А Формула ХМПІ-А1 Формула ХМПІ-А2
Будь-які з описаних елементів і їхніх замінників у сполуках формули !/ можуть використовуватися в будь-яких комбінаціях.
В одному аспекті, для сполук формули І, Ез є Н, СН», СЕ», СІ або Е; і В є групою формули ІІ: в! дош 600007
Формула ІІ де Міс є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом; КК! є Н, -Е, -СІ, -СМ, -
СН», ізопропілом, -СЕз, -«ОСН»з, нітро або фосфатом; КЗ: є гало, гідрокси, ціано або нітро; 4 є цілим числом з 0, 1, 2, З або 4; Р», Вб, В і 8 є Н; Х відсутній або є (СНг5);; 7 дорівнює 1; У відсутній або є -М(ВУ)-; В? є воднем, С1-Сіосалкілом, Сз-Ст7циклоалкілом або Сг-Сіогетероалкілом; присутнім є щонайменше один з Х і М; ії ММ є піразолопіримідином або пурином. У деяких варіантах втілення винаходу, якщо присутні Х і У, і ММа є пурином, то -М(ВУ)- є -МН-.
В іншому аспекті, для сполук формули І, Ез є Н, СН», СЕз, СІ або Е; В є групою формули ЇЇ, що є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, К' є Н, -Е, -СІ, -СМ, -СНз, ізопропілом, -СЕз, -ОСН», нітро або фосфатом; НВ: є гало, гідрокси, ціано або нітро; 4 дорівнює 0, 1 або 2; 5, Не, В" і В8 є Н; Х відсутній або є (СН»)»; 7 дорівнює 1; М відсутній або є -М(ВУ)-; В? є воднем, метилом або етилом; є присутнім щонайменше один з Х і М; ММа є: ща
М
Мт х в'є у; А в" або х-к ;
ВА" є аміно; і КК? є Н, алкілом, алкінілом, алкенілом, гало, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу, якщо присутні Х і
У, і Ма є пурином, то -М(ВЗ)- є -МН-.
В іншому аспекті для сполук формули І, Ез є Н, СН», СЕз, СІ або Е; В є групою формули ЇЇ, що є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, К' є Н, -Е, -СІ, -СМ, -СНЗз, ізопропілом, -СЕз, -ОСН», нітро або фосфатом; НК: є гало, гідрокси, ціано або нітро; 4 дорівнює 0, пл, / м
М
3 в м 1 або 2; Х є (СН2г);; 72 дорівнює 1; Б5, Ве, В" і В8 є Н; У відсутній і Ма є: в"
В" є аміно; і К'2 є Н, алкілом, алкінілом, алкенілом, гало, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом.
В іншому аспекті Кз є Н, СН», СЕз, СІ або Е; В є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, КЕ! є Н, -Е, -СІ, -СМ, -СНвз, ізопропілом, -СЕз, -ОСН», нітро або фосфатом; ВЗ є
Ко) гало, гідрокси, ціано або нітро; д дорівнює 0, 1 або 2; В», НЄ, В" і К8 є Н; Х є (СНг2г);; 7 дорівнює 1;
Ме о
А х- Н
Х є (СН2г)»; 7 дорівнює 1; М є -М(ВУ)-; В? є воднем, метилом або етилом; і УМа є М «У деяких варіантах втілення винаходу У є -МН-.
В іншому аспекті для сполук формули І, Ез є арилом, гетероарилом, Н, СН», СЕз, СІ або Е; В є групою формули ІІ; де Міс є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, і д є цілим числом з 0,1,2,З або 4; ЕЕ є Н, -Е, -СІ, -СМ, -СНз, ізопропілом, -СЕз, -ОСН», нітро або фосфатом; В2 є гало, гідрокси, ціано, нітро або фосфатом; 4 дорівнює 0, 1 або 2; В», НЄ, В" і ВЗ є Н; Х відсутній або є (СН(РКУ));; 7 є цілим числом з 1, 2, З або 4; У відсутній або є -М(АУ)- або -М(АУ) СН(НУ)-; ВУ є воднем, алкілом, циклоалкілом або гетероалкілом; є присутнім щонайменше один 3 Х і М; і М/а є піразолопіримідином або пурином. У деяких варіантах втілення винаходу, якщо Х є присутнім, і
М є -М(ВЗУ)-, і Ма є пурином, то У є -МН-.
В іншому аспекті для сполук формули І, Ез є арилом, гетероарилом, Н, СН», СЕз, СІ або Е; В є алкілом або групою формули Ії що є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, БК є Н, -Е, -СІ, -СМ, -СНз, ізопропілом, -СЕз, -ОСН»з, нітро або фосфатом; В2 є гало, гідрокси, ціано, нітро або фосфатом; 4 дорівнює 0, 1 або 2; В», НЄ, В" і ВЗ є Н; Х відсутній або є (СН(КУ));7; 7 є цілим числом з 1, 2, З або 4; У відсутній або є -М(ВЗ)- або -Ж(ВУ)СН(РУ)-; ВЗ є воднем, метилом або етилом; є присутнім щонайменше один з Х і У; ща м- в'? Що А - Н
Ма є: в' або х- ХК ;
В" є аміно; і К'2 є Н, алкілом, алкінілом, алкенілом, гало, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом, циклоалкілом, ціано, аміно, карбоновою кислотою, алкоксикарбонілом або амідо. У деяких варіантах втілення винаходу, якщо є присутнім Х, і М є -М(ВУ)-, і Муя є пурином, то У є -МН-.
В іншому аспекті для сполук формули І, Ез є Н, СН», СЕз, СІ або Е; В є алкілом або групою формули ІЇ, що є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, В' є Н, -Е, -СІ, -
СМ, -СН»з, ізопропілом, -СЕз, -«ОСН»з, нітро або фосфатом; ВЗ: є гало, гідрокси, ціано, нітро або фосфатом; 4 дорівнює 0, 1 або 2; ЕК», НЄ, В" ії 8 є Н; Х є (СН(КУ));; 7 є цілим числом, рівним 1; У відсутній; ЕР є воднем, метилом або етилом; Ума є: ща мА / М в':г у; шніх дв!!
В" є аміно; і К'2 є Н, алкілом, алкінілом, алкенілом, гало, арилом, гетероарилом,
Зо гетероциклоалкілом, циклоалкілом, ціано, аміно, карбоновою кислотою, алкоксикарбонілом або амідо.
В іншому аспекті для сполук формули І, Ез є арилом, гетероарилом, Н, СН», СЕз, СІ або Е; В є групою формули ІІ, що є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, К' є
Н, -Е, -СІ, -СМ, -СН»з, ізопропілом, -СЕз, -ОСН», нітро або фосфатом; ВЗ: є гало, гідрокси, ціано, нітро або фосфатом; 4 дорівнює 0, 1 або 2; КУ, НЄ, В" і КУ є Н; Х відсутній або є (СН(КУ))»;; 7 є цілим числом, рівним 1; У відсутній або є -М(ВЗ)- або -Щ(АУ)СН(АЗ)-; В? є воднем, метилом або етилом; є присутнім щонайменше один 3 Х іх;
Ме Ше
А х- Н . . ш
Ма є: М - У деяких варіантах втілення винаходу, якщо Х є присутнім, і М є -
М(ВУ), а М/а є пурином, то У є -МН-.
В іншому аспекті, для сполук формули І, Ез є арилом, гетероарилом, Н, СН», СЕз, СІ або Е; В є групою формули ЇЇ, що є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, К"' є
Н, -Е, -СІ, -СМ, -СН»з, ізопропілом, -СЕз, -ОСН», нітро або фосфатом; ВЗ: є гало, гідрокси, ціано, нітро або фосфатом; 4 дорівнює 0, 1 або 2; Р», Ве, В" і КУ є Н; Х відсутній; М є -Щ(АУ)СН(АУ)-; ВУ є
Ж че / гу воднем, метилом або етилом; Уа є: х-к .
В іншому аспекті для сполук формули І, Ез є арилом, гетероарилом, Н, СН», СЕз, СІ або Е; В є алкілом або групою формули Ії що є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, Б є Н, -Е, -СІ, -СМ, -СНз, ізопропілом, -СЕз, -ОСН»з, нітро або фосфатом; В2 є гало, гідрокси, ціано або нітро або фосфатом; 4 дорівнює 0, 1 або 2; ЕЕ, В В'їЇ ВЕ єЄнН:Х відсутній або є (СН(КУ));; 7 є цілим числом з 1, 2, З або 4; У відсутній або є -М(ВУ)- або -
М(ВУ)СН(АЗ)-; А? є воднем, метилом або етилом; є присутнім щонайменше один з Х і М; УМа є:
Ам лі» д'? с 12 Ме ре
ГХ ит м ве М.М
М М "М М т,
Н ; Н ;, або да :
Не є воднем, гало або аміно; і БК? є Н, алкілом, алкінілом, алкенілом, гало, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом, циклоалкілом, ціано, аміно, карбоновою кислотою, алкоксикарбонілом або амідо. У деяких варіантах втілення винаходу, якщо є присутнім Х, і М є -
М(ВАУ)-, ї Ма є пурином, то У є -МН-.
Описано додаткові типові сполуки цього винаходу, які мають субструктуру формули ІМ-А.
З ів) нН мВ нН
Н й Н ник м , ГУ д': д-
НьМ
Формула ІМ-А
Деякі ілюстративні сполуки цього винаходу, що мають структуру формули ІМ-А, включають сполуки, у яких КЗ є -Н, -СІ, -Є або -СНз у сполученні з кожною із груп В, описаних у таблиці 1, і кожним з К"2, описаних у таблиці 2. Сполука формули ІМ-А включає будь-які комбінації КУ, В і Е!7. Додаткові типові сполуки формули ІМ-А представлені в таблиці 4.
Таблиця 1
Ілюстративні групи В сполук формули І піде) 0080000 (еп во дану В й Мо підкласу й підкласу підкласу в-1 т в-2 су в-3 -СН(СНЗз)» х
ЕзС в-4 »Ф в-5 ---0 що - СІ - - 5 м 3 сн в-1о - в С й в-12 й х
Е
Ме. но віз "Ф в-14 / фії в-15 "Ф - ке Е -
СМ в-16 ме Ї в-17 С в-18 СТ
СМ о нас ОсНа в-19 г в-2о С в-21 Фі дних - хх й о, в-22 | в-23 С в-24 гр р
С - МО» ЩІ
С СУ ен З в-25 в-26 в-27 у ся ючи і М а Ж Ж в-28 |, в-29 ще в-30 І, тої М ям
Ух М в-31 с в-32 рф в-33 ре
СИ М х Ще
М. їх хор МН в-34 Ов; в-35 о; в-36 У
Як я М Я
Же Же Ї р в-37 |, в-38 ще в-39 гу
УМ Мнь ТМ том ут
Й А АХ в-40 рі т в-аї Жо в-42 ре
Ви М з о) о) в-43 р в-44 р в-45 з СМ ся що в-46 в-47 в-48
СИ СИ а
М 70, Мо У МНЬ Би в-49 АХ Т В-5О АХ Ї в-Б1 рі у
М М М
БО в-52 "з М. в-53 й: х. в-54 М, й
У Ду гу --е що ма им | ММ | Ме г
Го ме им | м. су | 0 й и й 4 - сек чик
СЕ" М- М- май | М 12 | М. пр я р М
М М т
М М М.
Мо т т (6)
Бі
Но У в-88 -СНеСНз в-89 -5 в-90 « | р
Що, Ї" і в-91 М в-92 в-93
Ї 83 ря 7 СН Е
Нзо Е УбНеснз
М в-94 ХА в-95 сх в-96 п
СН 7 Е м
ІФ)
Н ДІ он
М ба в-97 в) в-98 М в-99 7 рт ря
ЗОМЕ СМ Е бай ба в-100 у в-101 в-102 х м Хо
Таблиця 2
Ілюстративні В"? сполук формули І підкласу підкласу підкласу я 12-7 - 12-8 7 12-9 р
М
Он 25 ш-- талі | ---я т 12-11 Я- о 12-12 -- он я | У г в; о 12-13 и 12-14 12-15 Я / Її
Н сОМНь Мн СНз зе У г бе іх МИ 12-16 М 12-17 12-18 ри; / о 5-4 - й м
Н СНз МН»
Фа а Ффи 12-19 ра; 12-20 -а 12-21 -а
МН» Мне МН» ка М як й 12-22 | - 12-23 12-24
МН ть т о 12-25 | рі 12-26 12-27 | рі у МН Осн у МН он шк ач й 12-28 БН-Б-к 12-29 - -0- Є 12-30 С
Ме
Осн» он -
Ж (ві по 12-31 12-32 12-33
СІ СІ й - Е вся 12-34 С 12-35 -н 12-36 он ОН ях я я 12-37 12-38 12-39
Е ОН ОН
У У вся Осн» 12-40 12-41 12-42 сі Е Осн -й зе Е У 12-43 ІФ 12-44 12-45
Осн Нам НьМ
У х 7 12-46 12-47 12-48
ОСН»з Мне сон я Осн» о орд 12-49 | З 12-50 12-51 о) 5-0
МзиВ ана
Е Ном нн 12-52 / 12-53 в. 12-54 (7 « у М -км УМ ам
Нам Нам МН» -- в м
НЬМ У
12-55 м 12-56 у 12-57 чо
Що М м НС М
МНь ї- О Ом - - 12-58 (о 12-59 "о 12-60 4 ( У Нм он (в) ух он і що 12-81 12-62 С 12-63
Е
- М
У он сна К: | же 12-64 ІФ 12-65 ї- 12-66 р
Й СН М(ЕО»
Ян па нм, 12-67 (7 12-68 Гк 12-69 ЛУ
ЗИМ М М
Но Н Н нм, ре т, їх їх М 12-70 у 12-71 у 12-72 пом
М Е М М
Н Н Н лад, лад що -т--6- тт те 12-73 й 12-74 ге- 12-75 Со
ОМ ОМ ОМ
Н Н Н лад, -- ! жа 12-76 й: 12-77 ух 12-78 НьМ-А ом Мо о
Н
БА
/ Ал, м ух 4 12-79 нМ-А 12-80 о 12-81 гм / о МНМе О.А у, м 12-82 о 12-83 о У 12-84 НМУ
НС Н но
Н Н ж
М - М У 12-85 | 12-86 НМи- 12-87 Й
Нам-К - М Е
М о Е
Х ла
Сх Сх 12-88 М 12-89 М 12-90 Ф) / '
Н СНз МН» см нд ла, 12-91 / 12-92 о-/7 12-93 0-0 - Мо т (У Й У о Ме
НМ-до о) ух х. . 12-94 вл 12-9 Мод 12-96 Ї й - (ФІ -95 Мк - зм
МН» Н Н
О,,0 9,0 12-97 -Е 12-98 Я 12-99 Я
МН» "МНН уд а,
О,,0 о о 12-100 5 12-101 о, ом 12-102 5. ам
ТСН)» ні ції т уж (в) (в)
Інші ілюстративні сполуки цього винаходу мають структуру формули М-А, У-А1 або У-А2, де
В є групою, описаною в таблиці 1, у сполученні з КЗ, що є -Н, -СІ, -Е або СН», і Е?, що є -Н, -СНз або -«СН»СНз. Сполуки формули МУ-А, У-АТ або У-А2 включають будь-які комбінації У, В і У. в: ТЯ й п" г шк З я
ІК не г А м -В Га Ое -к чі В Б шх х. т зв в н ше пр зе я с - що х -- Ки це -- й в - ще но й ша нов ново ной нео
Ом й Оль-я Жук
М кі з Мо я А ві й: і
Формула М-А Формула У-А1 Формула У-А2
У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули М-А2 є:
ваг
Н І ві о х що
М
- : Мету
НМ МН чу
М. 2-М або її фармацевтично прийнятними солями.
У деяких варіантах втілення винаходу К' є -Н, напр., формули: ваг
Н І ві о х що
М
-
Н Мету
НМ МН чу
М. 2-М або її фармацевтично прийнятними солями.
У деяких варіантах втілення винаходу 4 дорівнює 1, і КЕ? має формулу: ві
Ї Ї Фі
М ве -
Н Мету
НА МН ее
М. 22 М або її фармацевтично прийнятними солями.
У деяких варіантах втілення винаходу ЕВ" є Н, і Б: є Н, напр., формули:
М
- : Мету
НМ МН сх
М М
-к або її фармацевтично прийнятними солями.
У деяких варіантах втілення винаходу К' є Н, д дорівнює 1, і К2 є гало (напр., фторо) формули:
н в о ОТ що уустало
М
-
Нм МН чу
М.М або її фармацевтично прийнятними солями.
У деяких варіантах втілення винаходу К" є Н, 4 дорівнює 1, і К- є гало (напр., фторо) у мета- положенні, напр., формули: й МН. он
І | Потуттало я що» ес нн. 4 АН бу
М. ря; м або її фармацевтично прийнятними солями.
У деяких варіантах формули МА-2, ВЗ є галоалкілом. Наприклад, ВЗ є -СЕз, -СНЕ або -СНЕ».
Інші ілюстративні сполуки цього винаходу мають структуру формули М-В, де В є групою, описаною в таблиці 1, у сполученні з КУ, що є -Н, -СІ, -Е або СН»з, і Е", що є -Н, -СНз або -
СНосСН»з. Сполуки формули МУ-У включають будь-які комбінації РУ, В і КУ. дз ІФ)
Н мВ
Пн
Н дЙй8О но но ме чо. /
Формула У-В
Деякі інші ілюстративні сполуки цього винаходу мають структуру формули МІ-А, де В є групою, описаною в таблиці 1, у сполученні з КЗ, що є -Н, -СІ, -Е або СН», і Е?У, що є -Н, -СНз або -СНн»СНз. Сполуки формули МІ-А включають будь-які комбінації КЗ, В ї У. в 0
Н мВ «во н Я сн
Н й й З М,
Формула МІ-А
Інші ілюстративні сполуки цього винаходу мають структуру однієї з формул МІІ-АТ, МІІ-А2,
МПІ-АТ, МПІ-А2, ІХ-АТ, ІХ-А2, Х-АТ, Х-А2, ХІ-АТ, ХІ-А2, ХІІ-А, ХІІ-АТ, ХП-А2, ХПІ-А, ХПІ-АТ, ХПІ-А2,
ХІМ-А, ХІМ-А1 або ХІМ-А?2: де В є групою, описаною в таблиці 1, кожний з К"2 є таким, як описано в таблиці 2, у комбінації з КЗ, що є -Н, -СІ, -Є або СН», В? який є -Н, -СНз або -СНоСН», і Ке", що є -Н, -СІ, -Є або -«МН». Сполуки формули МІІ-АТ, МИ-Аг2, МІП-АТ, МПІ-А2, ІХ-А1, ІХ-А2, Х-А1, Х-А2, ХІ-
А1, ХІ-А2, ХІІ-А, ХІІ-А1Т, ХП-А2, ХПІ-А, ХПІ-АТ, ХПІ-А2, ХІМ-А, ХІМ-АТ або ХІМ-А2: включають будь- які комбінації Кг, ВУ, В, КУ і Кг.
Додаткові типові сполуки цього винаходу включають, не обмежуючись, що випливають:
по о ОКО сх
М - й сс Моя !
М вх М ; М, ехо В Ше
М й нн 2-2 й ном І НьМ Нам
АсНМ 2 є на (6) о Ак даю уд (в) М М - й М М ; М шк М. м З й М Ще де мим - паї. З а М Нам о -о; -М но-Мм 2 2 - нам ко ном пат що, ра НМ о о о
М М М
- Ку-Е2 Ж-А
МАМ ОМ «ММ Ам о М у З) ом М Й З) о-ї т М о нМХ М /х М -5-М М ІФ) М хі нем НМ ХМ / ном боро вовве
М М М М
- - їй й
А им МАМ МАМ МАМ м м ЧК М
НМ НМ НМ НМ
9. »М 9. АМ Од. 2 М 9. М йй йо т Що
МН» МН» МН» МН» о
А
М
Со о сет (в) ст о се Ге) се -М р р - д-- ном Мн м м м" м. ху о Фе, о і, Е: В НМ. 2 ня
Мне Н Н мн "в о г
М
7 КО" до
М
Мо пк М М М М
М - 4 - -
НМ МАМ МАМ МАМ МН
М З м З ЧІ
ДА М -М М М М, їх - пн - й АХ нам А Нм А Нм ре | В,
МН» НМ. НМ. НМ. НМ М Н ! ! дм Оо Осо ї ї й Ї -4 т 4 т СО 0 ін Ян чн нн Мн Мн св дв о». с» бод
У Е У Я сі М ІВ Е М ІВ с М нс М с М с М яд АХ
М М се ям кН і МН см г бор ви М "вк Й воша звовове
М М М М
4 я сн й т
Мн Ох МН мно м МН МН ек 2
У
Би Й зк Н зи Н т о ді о г о / є Іо г ! ! г шов ; ! ооо ак га сн се й й а
Кн 0, Мн, йно їн С см ій Ї
М їх ГК Х Га Е м "7 СЕЗ І
Фа ря р ІФ чу 5 "В зм Й нан Номм я син Мне ви ве вве
Ї Ї Ї СО д д а й
Е І МН МН
МН і ін р бу: Х,
М М зх
А | МНЬ ув шк ва мм мм сна СЕЗ
І І І Іо в А "А А шо шо р р
Мн МН Мн МН
Єр юр г. тр с. с Е ст М: Б М на М
А ВД А ра м М М р ра - д 4 7
МН Мн МН МН сю му Й 5 чи у ср
С.І м С. м КІ В в М м Ми мМ м М Н ал Шк ВА ТА ра Ж ї- ьо
І І СНз І - м ЖК МН
МН о, мно Мн о, МН МН с ук 2 ІЙ "7 х І їх б о, Сх
М ІВ М Н М Н НН
І І І І І /х
М М «А М - - Ж- -
Е І сн ї І
Я йно нн г
МУ х 2 8 Е "У СМ «у; бр г Ку
У с
М ср мн м сн Нм м її» рах
М М д -4 у
Мн Мн - "7 СЕЗ М
Ку сін
Нам М МН» і а лЛ ДА ДА л СО Ї
М М р
СО - й І І ї В МН МН
Мн о МН о куе ман
І Гей кі р Ге шк. мике ОД
Нм м нм м сн СЕЗ або їхні стереоіїзомери й фармацевтично прийнятні солі.
Хімічні сполуки, описані в цьому документі, можуть бути синтезовані за однією або більше ілюстративними схемами, представленими у цьому документі й/або за допомогою способів, добре відомих у даній галузі.
Якщо не зазначене інше, то описані в цьому документі реакції протікають при атмосферному тиску, звичайно в температурному діапазоні від -10 до 200 "С. Крім того, якщо не зазначено зворотне, час і умови реакції є приблизними, напр., протікають приблизно при атмосферному тиску в температурному діапазоні від близько -10 "С до близько 110 "С, протягом періоду часу від близько 1 до близько 24 годин; реакційна суміш, залишена на ніч, протікає протягом середнього періоду близько 16 годин.
Терміни "розчинник", "органічний розчинник" і "інертний розчинник" означають розчинник, інертний в умовах реакції, описаних у зв'язку з нею, включаючи, наприклад, бензол, толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран (ТГФ"), диметилформамід ("ДМФ"), хлороформ, метиленхлорид (або дихлорметан), діетиловий ефір, метанол, М-метилпіролідон ("ММР"), піридин і т. п. Якщо не зазначено зворотне, то розчинники, використовувані в реакціях, описаних у цьому документі, є інертними органічними розчинниками. Якщо не зазначено зворотне, то кожний грам реагенту, що лімітує, один кубічний сантиметр (або мл) розчинника становить об'ємний еквівалент.
Виділення й очищення хімічних сполук і проміжних речовин, описані в цьому документі, можуть бути виконані, при необхідності, будь-яким придатним способом поділу або очищення, таким як, наприклад, фільтрація, екстракція, кристалізація, колонкова хроматографія, тонкошарова хроматографія або товстошарова хроматографія, або комбінацією цих способів.
Конкретні ілюстрації придатних способів поділу й виділення можуть бути отримані за бо посиланням на приклади, представлені нижче. Однак можуть використовуватися також інші аналогічні способи поділу або виділення.
При необхідності, (К)- і (5)-ізомери сполук цього винаходу, при їхній наявності, можуть бути розділені способами, відомими фахівцям у даній галузі, наприклад, шляхом утворення діастереоїзомерних солей або комплексів, які можуть бути розділені, наприклад, кристалізацією; шляхом утворення діастереоїзомерних похідних, які можуть бути розділені, наприклад, кристалізацією, газорідинною або рідинною хроматографією; селективною реакцією одного енантіомера з енантіомер-специфічним реагентом, наприклад, ферментативним окислюванням або відновленням з наступним поділом модифікованого й немодифікованого енантіомерів; або газорідинною або рідинною хроматографією в хіральному середовищі, наприклад, на хіральній підложці, такій як діоксид кремнію зі зв'язаним хіральним лігандом або в присутності хірального розчинника. Альтернативно, конкретний енантіомер може бути синтезований шляхом асиметричного синтезу, з використанням оптично активних реагентів, субстратів, каталізаторів або розчинників, або шляхом перетворення одного енантіомера в іншій за допомогою асиметричного перетворення.
Сполуки, описані в цьому документі, можуть у деяких випадках взаємодіяти з фармацевтично прийнятною кислотою для одержання відповідних кислотно-адитивних солей.
Багато необов'язково заміщених вихідних сполук й інших реагентів є доступними в продажі, напр., виробництва компанії Аідгісй Спетіса! Сотрапу (Мім"аикеє, Вісконсин), або легко можуть бути отримані фахівцем у даній галузі з використанням звичайних способів синтезу.
Сполуки цього винаходу можуть бути, як правило, синтезовані шляхом відповідної комбінації загальновідомих способів синтезу. Методики, придатні для синтезу цих хімічних сполук є очевидними й доступними для фахівця в даній галузі, на момент розкриття цього винаходу.
Сполуки цього винаходу можуть бути синтезовані відповідною комбінацією відомих у даній галузі способів синтезу. Опис, представлений нижче, призначено для ілюстрації деяких із численних способів, придатних для застосування при одержанні сполук цього винаходу, і не є обмежуючим рамки реакцій або реакційних послідовностей, які можуть використовуватися для одержання сполук цього винаходу.
Реакційна схема 1
Коо)
З З ве Ї СООМеєтапі да що Етап2, ві ї Етап З, ЕХ ій її "Ше воощивовлшиох 5 М - 5 б 0- бохо ВОК Со ях Он
СО
101 102 103 104 105
З о ВЗ о ві о Аг 4 ко "Аг о Етапб зм
Етап4, Кк с МАго 0 Етапо5 | зим , ,оч висХ в Ше М м сі ММ да у у- ху Аг -М оум НМ 106 107. НМ 108
Посилаючись на схему 1, етап 1, сполука формули 101, де Х є М або СК", перетворюється в сполуку формули 103, наприклад, через двостадійний процес зв'язування Хека із сполукою формули 102 з наступною кислотно-каталізуючою циклізацією в метанолі. Продукт, сполуку формули 103, виділяють. Посилаючись на схему 1, етап 2, сполука формули 103 перетворюється в сполуку формули 404, наприклад, за реакцією з відповідним заміщеним аніліном. Продукт, сполуку формули 104, виділяють. Посилаючись на схему 1, етап 3, сполука формули 104 перетворюється в сполуку формули 105, наприклад, шляхом відновлення з гідридом літію-алюмінію. Продукт, сполуку формули 105, виділяють. Посилаючись на схему 1, етап 4, сполука формули 105 перетворюється в сполуку формули 106, наприклад, за реакцією з тіонілхлоридом. Продукт, сполуку формули 106, виділяють. Посилаючись на схему 1, етап 5, сполука формули 106 перетворюється в сполуку формули 107, наприклад, за реакцією алкілування з піразолопіримідином з використанням основи, такої як карбонат калію. Продукт, сполуку формули 107, виділяють. Посилаючись на схему 1, етап б, сполука формули 107 перетворюється в сполуку формули 108, наприклад, за реакцією Сузуки. Продукт, сполуку формули 108, виділяють і в деяких випадках очищають.
Реакційна схема 2:
Ген КЗ а в треш сосісоа тру АСМНа пу ти Вг за: пд Вг
Етап 1 Етап2 201 202 203
ИН з о ман ві о охо,
Вода РА ре дей СНО ду щ маю, з й З М
Етап З | Етт 4 | ОО Етап 204 зок то с є я в з з ши Св ща ПА во
М стаю ку й АЙ ; На м АЮ:
Ї 7 ! М вн Ше од хе тгФ ве сом з я - по ких КН пани 2 Ак
Шк ОО вувнв ВбСОЖ сою Етвп 7 У о он
Об їх св о й І в вх ть, -
Етап В Ве ат
Посилаючись на схему 2, етап 1, сполука формули 201, де Х є М або СВ", перетворюється в сполуку формули 202, наприклад, з реагентом, що придатний для введення хлориду кислоти, наприклад, оксалілхлориду. Продукт, сполуку формули 202, у деяких випадках виділяють.
Посилаючись на схему 2, етап 2, сполука формули 202 перетворюється в сполуку формули 503, наприклад, за реакцією, наприклад, з ариламіном. Продукт, сполуку формули 203, виділяють.
Посилаючись на схему 2, етап 3, сполука формули 203 перетворюється в сполуку формули 204, наприклад, за реакцією зв'язування Стилле з використанням відповідного вініл-станану.
Продукт, сполуку формули 204, виділяють. Посилаючись на схему 2, етап 4, сполука формули 204 перетворюється в третинний амід, сполуку формули 205, за реакцією із хлоретилацетатом і основою, гідридом натрію. Продукт, сполуку формули 205, виділяють. Посилаючись на схему 2, етап 5, сполука формули 205 окисляється до альдегіду з використанням, наприклад, тетраоксиду осмію й періодинату натрію. Продукт, сполуку формули 206, виділяють.
Посилаючись на схему 2, етап б, сполука формули 206 перетворюється в сполуку формули 104, наприклад, по альдольної реакції в етанолі з основою, таким як карбонат цезію. Продукт, сполуку формули 104, виділяють. Посилаючись на схему 2, етап 7, сполука формули 104 відновлюється до первинного спирту за реакцією відновлення, наприклад, з гідридом літію- алюмінію, для одержання сполуки формули 105, що виділяють. Посилаючись на схему 2, етап 8, сполука формули 105 перетворюється в сполуку формули 207 за реакцією з тетрабромидом вуглецю й трифенілфосфином. Продукт, сполуку формули 207, виділяють. Ця сполука може бути основною проміжною сполукою у синтезі сполук цього винаходу.
Реакційна схема 3:
з о во дз о ЕВвоК Ві их А Аг
М г Боронова кислота 4 вои ши нова РАС)» п мил во Н М ЯМ. да Тв ув аа
Вг М М ва М Її зу- 207 о я 107 - ЛО АМ. да х рих І М З ! Етап9 ном М ФІ
Нам Етап 10 Аг НА 208 108 2
Посилаючись на схему 3, етап 9, сполука формули 207, де Х є М або СК", синтезується так, як описано в реакційній схемі 2, і перетворюється в сполуку формули 107 за реакцією зв'язування із сполукою формули 208 у присутності основи, наприклад, трет-бутоксиду калію.
Продукт, сполуку формули 107, виділяють. Посилаючись на схему 3, етап 10, сполука формули 107 перетворюється в сполуку формули 108 за реакцією зв'язування, наприклад, з арилбороновою кислотою в присутності каталізатора зв'язування й основи, наприклад, ацетату паладію, трифенілфосфіну й карбонату калію, наприклад. Продукт, сполуку формули 108, виділяють.
Реакційна схема 4А: т о т о
Н РІ(РРИзЬСі. (ох х М; СВ ТВА ОМе Кон, ! Ж
МНВос Му 401 400-А Етап 1 402 Етап 2
МНВос я о в о о
РДОМЕСМЬСІЬ , в оно А з о КЕ М т Ге р. В ех во 403 Етап З 404 МАНВос Етап 4 405 МАНВос
МНВос д ГФ) в ІФ) ' Ве Ме В В
НС м Й в М пн» ні ди В ак що де Ве
У. с
Етап 5 МН МН Бтап б дов СМ й я й 406 407
М
М
Ж мн
Реакційна схема 48:
З З о о
Нн РІ(РРЬЗ3)ЬСІ.
ОМе З Зк си тво 7 ОМе кон
Сну б-з --- з -- ! З Свв
МНВос 401 400-8 Етап 1 402-А МНВос Етап 2
А о я о т о
РООМЕСМЬСІ» ' в ще ТЕА о МН М сн - сн зах Сну й й й
МНВос Етап 4 МНВос 403-А МНВОс Етап З 404-А тап 405-А ві о в в) ' в М В
НС мл і | й М" -- ня з» р СНз М де -й СНз
У НМ. им
Етап 5 МНа Ат Бтап б 408-А | з 406-А 407А ра
М
М кн
Посилаючись на реакційну схему 4А, що ілюструє синтез основного класу пуриніл- заміщених ізохінолонів, етап 1, йодовмісний естер 401 реагує з алкіном формули 400-А в присутності паладієвого каталізатора, йодиду міді й триетиламіну (ТЕА) для зв'язування алкіну в арилове ядро сполуки 401 з одержанням сполуки формули 402. Сполуку формули 402 у деяких випадках виділяють. Посилаючись на реакційну схему 4, етап 2, сполуку формули 402 обробляють основою, гідроксидом калію, для одержання карбонової кислоти, сполуки формули 403, якщо продукт реакції або її сіль підкислені. Сполуку формули 403 у деяких випадках виділяють. Посилаючись на реакційну схему 4, етап З, сполуку формули 403 обробляють біс(ацетонітрил)удихлорпаладієм (Ії) і ТЕА для замикання внутрішньомолекулярного кільця з одержанням сполуки формули 404. Сполуку формули 404 виділяють. Посилаючись на реакційну схему 4, етап 4, сполука формули 404 реагує з первинним аміном для одержання сполуки формули 405. Сполуку формули 405 у деяких випадках виділяють. Посилаючись на реакційну схему 4, етап 5, сполуку формули 405 обробляють хлористоводневою кислотою, знімаючи захисну групу на азоті, для одержання сполуки формули 406. Сполуку формули 406 у деяких випадках виділяють. Посилаючись на реакційну схему 4, етап 6, сполука формули 406 реагує із сполукою формули 407 для одержання сполуки формули 408. Сполуку формули 408 виділяють.
У реакційній схемі 4В показано синтез однієї підмножини пуриніл-заміщених ізохінолонів, де
ВУ є метилом і Кг є воднем, за допомогою синтетичних перетворень, описаних для реакційної схеми 4А.
Реакційна схема 5: дві о ві о ві Го)
Н РО(РРНЗ)»СІ» РИ(ІМеСМ СІ»
ОМе 5 с. С, ТВА ОМе кон, он пу
ММ Етап 1 в: Етап2 Ж Етап З
Ї Ї М в':? У М М дм М М М М 2 я я я У -К -КМ 501 НМ за НМ 503 ві ГФ) ді Ге) в) МНК, м-й - -
М Етап 4 М
М У тх
С С с ді с р в'я МН» в' МН» 504 505
Посилаючись на реакційну схему 5, етап 1, йодовмісний естер 401 реагує з алкіном 501 у присутності паладієвого каталізатора зв'язування, йодиду міді й ТЕА, для одержання сполуки формули 502. Сполуку 502 у деяких випадках виділяють. Посилаючись на реакційну схему 5, етап 2, сполуку формули 502 обробляють основою, гідроксидом калію, для одержання карбоксилату або вільної кислоти сполуки формули 503. Посилаючись на реакційну схему 5, етап 3, сполуку формули 503 обробляють біс(ацетонітрил)удихлорпаладієм (І) і ТЕА для замикання внутрішньомолекулярного кільця з одержанням сполуки формули 504. Сполуку формули 504 у деяких випадках виділяють. Посилаючись на реакційну схему 5, етап 4, сполуку формули 504 обробляють первинним аміном для одержання сполуки формули 505. Сполуку формули 505 виділяють.
Реакційна схема бА:
З дв во о Н РІ(РРІУСІ» 7 ні РООМЕСМЬСЬ
ОМе З ДУ С, ТВА ОМе КОН, Он ТЕА » Ще Зах 9
Ї МН Етап1 Ін Етап2 в Етап З , М- . М-- а Мен фу т тех 401 МА м? м
ТНР ТНР Шо 601 602 603 во во о
МН в Кислота м-8 (Ф) а НВ М --- у» р во й в - до
МН Етап 4 М МН Етап 5 а М МН с М- в де е--Мм ї 7 м-0а мету Шо,
М МА Нм
ТНР ;
ТНР
604 605 606
Реакційна схема 68:
ді в ві
Н РІ(РРНА)ЬСІ» РДОМеСМО»СЬ
ОМе ня ее си, ТЕ ОМе «КОН, он ІБА
МН Етап 1 б Етап2 в: Етап З ці вх к- МН Ма МН
М А « « 401 М М / ї М-й
ТНР мА А
Ц
ТНР ТНР
601-А 602-А 603-А
Во Во то , ' Кислота -В о МВ м-й М - їй й
МН Етапа м-н Етап 5 Ме ІН ( « К - о о
М тн. не
ТНР
604-А 605-А 606-А
Посилаючись на реакційну схему бА, що ілюструє синтез основного класу пуриніл- заміщених ізохінолонів, етап 1, йодовмісний естер 401 реагує з алкіном 601 у присутності паладієвого каталізатора зв'язування, йодиду міді й ТЕА, для одержання сполуки формули 602.
Сполуку 602 у деяких випадках виділяють. Посилаючись на реакційну схему 6, етап 2, сполуку формули 602 обробляють основою, гідроксидом калію, для одержання карбоксилату або вільної кислоти сполуки формули 603. Посилаючись на реакційну схему 6, етап 3, сполуку формули 603 обробляють біс(ацетонітрил)дихлорпаладієм (І) і ТЕА для замикання внутрішньомолекулярного кільця з одержанням сполуки формули 604. Сполуку формули 604 у деяких випадках виділяють.
Посилаючись на реакційну схему б, етап 4, сполуку формули 604 обробляють первинним аміном для одержання сполуки формули 605. Сполуку формули 605 виділяють. Посилаючись на реакційну схему 6, етап 5, сполуку формули 605 обробляють кислотою для видалення ТНР захисної групи й одержання сполуки формули 606. Сполуку формули 606 виділяють.
У реакційній схемі 6В показано синтез однієї підмножини пуриніл-заміщених ізохінолонів, де
В" є метилом і Ве є воднем, за допомогою синтетичних перетворень, описаних для реакційної схеми 6бА.
Реакційна схема 7А: в Ге) со 2 поля
Етап я (в) и
СОС боже
Етап 2-1 Етап 2-2
КУ ур Ш-к щі о ї де М т сти ден шк
КЕ щі ко В. ях ї | й Н у:
ЗО дв - - КЕ ц дих щ й ! др . мо ом. В 7 73 й т б См сщ-ж і ях вищ ОА м
У ія ! Ж оо
Н ем тай 3-3, Етап 3-2 ї о кеш і ; щу о слу Кк Де ШИ Н и г зу Ж ви рення я ший й а р-н вч шк пн . ши т щи ху Що
ГО я я ший М КН Я Шк
Є ЕЙ ЗИ х ! мн | рани і Ї ж і !
Етап я ск з т ! | ро бтап ау ї ! а си, й рах ц я Шк Ма" І В й ше ! ! й С аю зя зош МКК х в ж, а кв ї М 2 р ви Ли - ! ; так НИ. си яко. в
Ї Е С НЯ
А сей Ж. шк:
КО в х х і У к ее ог
У
Реакційна схема 7В: я а в о в а
Етаї 3-1 Ета!т 4-1 ще в, дн доД ц р КЕ а сн с
НН. М чі іх сна ява ЛА тег з хва НК
М ь НН в. 1
Н Н
Посилаючись на реакційну схему 7А, що ілюструє синтез пуриніл- або піразолопіримідиніл- заміщених ізохінолонів, включаючи алкіламіновий замінник у положенні В формули І, етап 1, сполука формули 701 синтезується різними синтетичними шляхами, включаючи варіації схеми 1 або 2, де, наприклад, бензиламін використовується на етапі перетворення сполуки формули 103 у сполуку формули 104. Бензилова група, що є захисною групою аміну, може бути вилучена звичайним способом зняття хімічного захисту для одержання сполуки 701. Інший приклад перетворення сполуки формули 103 у сполуку формули 701, представляє обробку сполуки формули 103 аміаком для одержання сполуки формули 701. Сполука формули 701 перетворюється в сполуку формули 702 алкілуванням амідного азоту рядом 2-вуглецьвмісних синтонів, у яких може бути знято захист, вони можуть бути окислені й повторно захищені як відповідний кеталь, сполуки формули 702. Посилаючись на реакційну схему 7, етап 2-1, сполука формули 702 перетворюється, наприклад, при відновлюваному амінуванні естерної групи, з одержанням пуринілової групи сполуки 703, або альтернативно, алкілується для введення пуринілової групи й одержання сполуки формули 703. Посилаючись на реакційну схему 7, етап 3-1, сполука формули 703 обробляється кислотою для зняття кетальної захисної групи з одержанням сполуки формули 704. Сполуку формули 704 виділяють. Посилаючись на реакційну схему 7, етап 4-1, сполука формули 704 піддається відновлюваному амінуванню аміном для одержання сполуки формули 705. Сполуку формули 705 виділяють. Посилаючись на реакційну схему 7, етап 2-2, сполука формули 702 перетворюється на етапах 7 і 8 схеми 2 і етапі 9 схеми З з одержанням піразолопіримідинової групи сполуки формули 706. Сполуку формули 706 виділяють. Посилаючись на реакційну схему 7, етап 3-2, сполуку формули 706 обробляють кислотою для видалення кетальної захисної групи для одержання сполуки формули 707. Сполуку формули 707 виділяють.
Посилаючись на реакційну схему 7, етап 4-2, сполука формули 707 піддається відновлюваному амінуванню аміном для одержання сполуки формули 708. Сполуку формули 708 виділяють.
У реакційній схемі 7У показаний синтез сполук, де К? є метилом і Ба є воднем, з використанням етапів, описаних у схемі 7А.
Реакційна схема 8: ша : мя не я мая дом Я Мн рень т рай з жк НМ. Ов ї Етап ши що Шо в х о подив її кі ви рин ютНЕ Й У й жк р я стае о о с ме М ща М в о
Сост - 2, оз н--й
АХ дн 2 й у; ен
Нам
Посилаючись на реакційну схему 8, етап 1, сполука формули 701 синтезується так, як описано в схемі 7 або будь-яким іншим відомим хімічним способом. Сполука формули 701 перетворюється шляхом алкілування амідного азоту за допомогою ряду 2-вуглецьвмісних синтонів, з яких може бути знята захист, і які можуть бути перетворені в алкокси-захищені частки, як показано в сполуці формули 801, що може бути виділено. Посилаючись на реакційну
Зо схему 8, етап 2, сполука формули 801 перетворюється шляхом хімічних реакцій, описаних на етапі 2-1 схеми 7 з одержанням пуринілової групи, і ця отримана сполука перетворюється шляхом зняття захисту, активації й амінування аміном у сполуку формули 802, що виділяють.
Посилаючись на реакційну схему 8, етап 3, сполука формули 801 перетворюється шляхом хімічних реакцій, описаних на етапі 2-2 схеми 7 з одержанням піразолопіримідинової групи, Її ця отримана сполука перетворюється шляхом зняття захисту, активації й амінування аміном у сполуку формули 803, що виділяють.
Реакційна схема 9:
З
Е її во Зо
С о ем; ме о Росіз ри ж -Щ70 шт дея і Етап 1 ів Етап 2 С за 02 абз 33 з ман т 1 ще неї поема нн дно Ше а хід МАХ тттттттттттттттннннннн в Код, жом ПАК Ге «Мн? Що, ВеТнН таня ОА, : ча поро Н
М бу М М. М М щк М
КЕ кі
М. тн м зов ОБ
Етап З
Посилаючись на реакційну схему 9, етап 1, сполуку формули 901 обробляють аміном для одержання сполуки формули 902. Сполуку формули 902 виділяють. Посилаючись на реакційну схему 9, етап 2, сполуку формули 902 обробляють оксихлоридом фосфору для одержання сполуки формули 903. Сполуку формули 903 виділяють. Посилаючись на реакційну схему 9, етап З, сполука формули 903 реагує з амінопурином формули 904 для одержання сполуки формули 905. Сполуку формули 905 виділяють. Посилаючись на реакційну схему 9, етап 4, сполуку формули 905 обробляють хлористоводневою кислотою для видалення захисної групи в азоту в пуриновій групі для одержання сполуки формули 906. Сполуку формули 906 виділяють.
Реакційна схема 10:
АХОзМе ра з з | ха; ден і; о ОМме | о ша й ії Ї Н "о мдоє мк ї їн щи Ан и не ЧИ Ш
Г Пед птн | І! Ї пи . | 7 ни ой т тав З я ча Ше Оокі Кт й ЕВ ее.
НН зх цю
Посилаючись на реакційну схему 10, етап 1, сполуку формули 1001 обробляють вінілогічним естером 1002, використовуючи, наприклад, реакцію Хека з наступною циклізацією, для одержання сполуки формули 1003. Сполуку формули 1003 виділяють. Посилаючись на реакційну схему 10, етап 2, сполука формули 1003 реагує із 4-аміно-М-трет-бутоксикарбоніл піперідином для одержання сполуки формули 1004. Сполуку формули 1004 виділяють. Сполука формули 1004 може використовуватися як проміжний продукт у синтезі сполук цього винаходу.
Реакційна схема 11: дк з оноя 7 дво -
Ге ран зи З | і В а дет си у сел ит ж нм т спи р, Н ке Етап у хе с "оном Етав 2 а вай "сом па 33 пе
Посилаючись на реакційну схему 11, етап 1, сполуку формули 1101 обробляють алкініловим спиртом, наприклад, формули 1102, у присутності йодиду міді й каталізатора паладію на вуглеці, для одержання сполуки формули 1103. Сполуку формули 1103 виділяють.
Посилаючись на реакційну схему 11, етап 1, сполука формули 1102 реагує із 4-аміно-М-трет- бутоксикарбоніл піперідином для одержання сполуки формули 1103. Сполуку формули 1103 виділяють. Сполука формули 1103 може використовуватися як проміжний продукт у синтезі сполук цього винаходу.
Реакційна схема 12:
КО г ШЕ ОЗ є ше ше ОТО
Хан ЕАЯ оеК, ЕТ З ше М 1 20Х т2а3
Хол ток вим сив
Етан З Усров 0 Етап тво Етвп 5
ЕФ) 1204 1208
З я З в о
Ля Кк Же яко нин доню. ВЕ тт од в т су В сти 7 | М.М. 1206 ши 1207 яв Мо
КИ
Моїм
Інший підхід до синтезу сполук формули І представлений на схемі 12. Посилаючись на етап 1, сполука формули 1201 обробляється хлоруючим агентом, таким як оксалілхлорид, для одержання хлориду кислоти формули 1202. На етапі 2 сполука формули 1202 реагує із сполукою формули К'"МН» у присутності основи, такого як триетиламін, для одержання сполуки формули 1203. У деяких варіантах втілення винаходу хлоруючим агентом, використовуваним для перетворення сполуки 1201, є тіонілхлорид, наприклад, тіонілхлорид у толуолі. При використанні тіонілхлориду, етап 1 і 2 можуть поєднуватися з утворенням одностадійної реакції.
На етапі З сполука формули 1203 обробляється н-бутиллітієм, і потім реагує з діалкілоксалатом, таким як діетилоксалат, для одержання сполуки формули 1204. На етапі 4, сполука формули 1204 дефлегмується в кислотному розчині, наприклад, хлористоводневої кислоти в метанолі, для одержання сполуки формули 1205. На етапі 5, сполука формули 1205 обробляється відновлювальним агентом, таким як гідрид літію-алюмінію, для одержання сполуки формули 1206. На етапі 6, сполука формули 1206 реагує із бромуючим агентом, таким як трибромид фосфору, у присутності диметилформаміду в ацетонітрилі, для одержання бромовмістної сполуки формули 1207. На етапі 7, сполука формули 1207 реагує з гетероариловою сполукою, наприклад, З-йод 1Н-піразоло|З3,4-4| піримідин-4-аміном, у присутності основи, такої як трет- бутоксид калію в диметилформаміді, для одержання сполуки формули 1208.
Реакційна схема 13:
Коо)
Кз а о чис ни Еш
Не я Н
ВоснМ Он Васнм мо ви
Етап З Етап 2 їни ч303
Кх З що сек кешу не ка о
М по М С М дою
Її як, Я ши у чи ще Ж чі | ен ЩА я стала В пн с й МН Етап 4 тю і ми чн о Ї
ЩІ М
1303 1304 1305 тоб
На схемі 13 представлений підхід для синтезу сполук формули І, що мають місток ХУ, де Х є переважно або винятково (5)- С(СНз)Н- і М є -МН-. МуЯ є моноциклічним або біциклічним гетероарилом, включаючи, не обмежуючись, пуриніл, піримідиніл, піролопіримідиніл або піразолопіримідиніл. Посилаючись на етап 1 схеми 13, сполука формули 1301 (5-ізомер) зв'язується з М,О-диметилгідроксиламіном за допомогою гідроксибензотриазолу (НОВІ) і 1-етил- 3-(3'-диметиламінопропіл)карбодіїміду (ЕОСІ) у присутності триетиламін для одержання сполуки формули 1302. На етапі 2 сполука формули 1203, що може бути синтезовано так, як описано в схемі 12, депротонуєтся н-бутиллітієм у ТГФ і гексаметилфосфорамідом при -78 "С в атмосфері аргону. Додається сполука формули 1302, і реакційну суміш залишають нагріватися до -50 С, гасять додаванням води, і виділяють сполуку формули 1303. У деяких варіантах втілення винаходу можуть використовуватися слабкі нуклеофільні органомагнієві частки, такі як 3-
РІМаосСІ, для одержання магнієвого аніону сполуки 1302 перед її додаванням до діаніону. На етапі З сполука формули 1303 обробляється хлористоводневою кислотою в метанолі при дефлегмації, а потім реакційна суміш підлуговується додаванням розчину карбонату натрію до рН близько 7-8, для одержання сполуки формули 1304. Сполука формули 1304 може бути частково епімеризована в результаті попередніх етапів реакції. Сполука 1304 з високою енантіомерною чистотою може бути виділена шляхом одержання виннокислої солі при розчиненні сполуки формули 1304 у метанолі з додаванням ЮО-винної кислоти. Отримана реакційна суміш дефлегмується протягом однієї години, потім перемішується при кімнатній температурі протягом 16 годин і залишається для виділення солі сполуки формули 1304, де енантіомерна чистота становить більше 90 95 (5)-ізомеру. Вільний амін сполуки формули 1304 регенерується перед її використанням на наступному етапі синтезу. Сполука формули 1304, що переважно є (5)-енантіомером, зв'язується із хлор-заміщеним гетероарилом Ума, сполукою формули 1305, включаючи, не обмежуючись, б-хлор-9(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-9Н-пурин, 2,4, 5,-трихлорпіримідин, 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4Я|Іпіримідин і 4-хлор-1Н-піразолоїЇЗ3,4-4|Іпіримідин.:- у присутності основи, такої як дізопропілетиламін або аміак, для одержання сполуки формули 1306, і де сполука формули 1306 є (5)-ізомером.
Зо Синтез К З3-гало аналогів, напр., хлор-заміщених аналогів ізохінолону. Така ж реакційна
Аз о мА --
МН схема 13 застосовна для одержання сполук формули: Ма , де КЗ є хлором.
Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути синтезовані з використанням реакційних схем, описаних у цьому документі, їхніх різновидів або інших синтетичних способів, відомих у даній галузі.
У деяких варіантах втілення винаходу сполуки цього винаходу володіють однією або більше функціональними характеристиками, описаними в цьому документі. Наприклад, одна або більше зазначених сполук специфічно зв'язується з РІЗ-кіназою. У деяких варіантах втілення винаходу ІСвто зазначеної сполуки для рії!Оса, р110рф, рі1б0у або р110б становить менш, ніж близько 1 мм, менш, ніж близько 100 нм, менш, ніж близько 50 нМ, менш, ніж близько 10 нМ, менш, ніж близько 1 нМ, менш, ніж близько 0,5 нМ, менш, ніж близько 100 пМ або менш, ніж близько 50 пМ.
У деяких варіантах втілення винаходу одна або більше із зазначених сполук може селективно інгібувати один або більше членів типу І або класу І фосфатидилінозитол 3-кіназ (РІЗ-кіназ) зі значенням ІСзо близько 100 нМ, 50 нМ, 10 нМ, 5 нМ, 100 рМ, 10 пМм або 1 пМ, або менш, розраховано за аналізом кінази іп міїго.
Крім того, сполука формули, що має (5)-енантіомерну конфігурацію стосовно вуглецю хХ, може демонструвати більш високий потенціал проти однієї або більше цільових РіЗ-кіназ, у порівнянні з відповідною сполукою, що має (5)-енантіомерну конфігурацію стосовно вуглецю хХ.
Наприклад, сполука цього винаходу, що має (К)-енантіомерну конфігурацію стосовно вуглецю
Х, може мати значення ІСво РІЗ-кінази, що на 1, 2, З або 4 порядка нижче, ніж значення ІСвзо РІЗ- кінази відповідної сполуки, що має (К)-конфігурацію. У деяких варіантах втілення винаходу сполука цього винаходу є сполукою формули МУ-А2 в (5)-конфігурації щодо вуглецю Х, що має значення ІСво РіІЗ-кінази, що на 1, 2, З або 4 порядки нижче, ніж значення ІСво РіІЗ-кінази відповідної сполуки, що має (К)-конфігурацію. Наприклад, сполука цього винаходу є сполукою формули М-А2 в (5)-конфігурації щодо вуглецю Х, що має значення ІСзхо РІЗ-кінази, що на 4 порядки нижче, ніж значення ІСво РІЗ-кінази відповідної сполуки, що має (К)-конфігурацію. У деяких варіантах втілення винаходу сполука цього винаходу є сполукою формули М-А2, де КЗ є
Сі-Сзалкілом, і В є фенілом, і де ця сполука перебуває в (5)-конфігурації щодо вуглецю Х і має значення ІСво РІЗ-кінази, що щонайменше на З порядки нижче, ніж значення ІСвзо РіІЗ-кінази відповідної сполуки, що має (К)-конфігурацію. В інших варіантах втілення винаходу сполука цього винаходу є сполукою формули М-А2, де КЗ є гало, і В є фенілом, і де ця сполука перебуває в (5)-конфігурації щодо вуглецю Х і має значення ІСзо РІЗ-кінази, що щонайменше на
З порядки нижче, ніж значення ІСво РІЗ-кінази відповідної сполуки, що має (К)-конфігурацію. В інших варіантах втілення винаходу сполука цього винаходу є сполукою формули М-А2, де ВЗ є
Сі-Сзалкілом, і В є циклоалкілом, і де ця сполука перебуває в (К)-конфігурації щодо вуглецю Х і має значення ІСхо РІЗ-кінази, що на З порядки нижче, ніж значення ІСхо РІЗ-кінази відповідної
Зо сполуки, що має (К)-конфігурацію.
У деяких варіантах втілення винаходу одна або більше із зазначених сполук можуть селективно інгібувати один або два члени типу І або класу | фосфатидилінозитол 3-кіназ (РІЗ- кіназ), що складається з РІЗ-кінази а, РІЗ-кінази ВД, РІЗ-кінази у і РІЗ-кінази б. У деяких варіантах зазначені сполуки селективно інгібують РіЗ-кіназу б у порівнянні з усіма іншими РіЗ-кіназами типу І. В інших аспектах деякі із зазначених сполук селективно інгібують РіІЗ-кіназу б і РІЗ-кіназу у у порівнянні з усіма іншими РіЗ-кіназами типу І. В інших аспектах деякі із зазначених сполук селективно інгібують РіІЗ-кіназу о; та РІЗ-кіназу ВД у порівнянні з усіма іншими РіЗ-кіназами типу Ї.
В інших аспектах деякі із зазначених сполук селективно інгібують РіЗ-кіназу б та РІЗ-киназу с у порівнянні з усіма іншими РіЗ-кіназами типи І. У деяких інших аспектах деякі із зазначених сполук селективно інгібують РіІЗ-кіназу б і РІЗ-кіназу ВД у порівнянні з усіма іншими РіЗ-кіназами типу І, або селективно інгібують РіІЗ-кіназу б і РІЗ-кіназу « у порівнянні з усіма іншими РІЗ- кіназами типу І, або селективно інгібують РіЗ-кіназу а і РІЗ-кіназу у у порівнянні з усіма іншими
РІЗ-кіназами типу І, або селективно інгібують РіЗ-кіназу у і РІЗ р у порівнянні з всіма іншими РіІЗ- кіназами типу Ї.
У деяких варіантах втілення винаходу одна або більше із зазначених сполук селективно інгібують РіІЗ-кіназу б і РІЗ-кіназу у у порівнянні з усіма іншими РіЗ-кіназами типу І. У деяких аспектах сполуки цього винаходу демонструє ІСзо для РіІЗ-кінази б, що менш, ніж в 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 або 5 разів нижче, ніж ІСзо для РіІЗ-кінази у. В інших аспектах сполуки цього винаходу демонструють ІСзо для РіІЗ-кінази б, що менш, ніж в 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 або 5 разів вище, ніж ІСсо для РіІЗ-кінази у. У деяких варіантах втілення винаходу сполуки цього винаходу демонструють ІСво для РіІЗ-кінази б, що менш, ніж в 10 разів нижче, ніж
ІЇСво для РіЗ-кінази у. В інших варіантах втілення винаходу сполуки цього винаходу демонструють ІСво для РіЗ-кінази б, що менш, ніж в 10 разів вище, ніж ІСво для РіІЗ-кінази у.
Наприклад, сполука цього винаходу демонструє ІСво для РіІЗ-кінази б, що менш, ніж в 5 разів вище або нижче, ніж ІСзо для РіІЗ-кінази у. У деяких аспектах зазначена сполука має ІС5о для
РІЗ-кінази б, що нижче, ніж ІСзо для РіІЗ-кінази у з коефіцієнтом менш 20, 10, 5 або 2. Наприклад, зазначена сполука має ІСво для РіІЗ-кінази б, що нижче, ніж ІСхо для РіІЗ-кінази у з коефіцієнтом менш 5.
В іншому аспекті інгібітор, селективно інгібуючий один або більше членів РіІЗ-кіназ типу І, або 60 інгібітор, селективно інгібуючий один або більше сигнальних шляхів, опосередкованих РіІЗ-
кіназами типу І, альтернативно, може розцінюватися як сполука, що демонструє 50 95 інгібуючої концентрації (ІСво) у порівнянні з даним типом РіЗ-кіназ типу Її, що щонайменше в 10 разів, щонайменше в 20 разів, щонайменше в 50 разів, щонайменше в 100 разів, щонайменше в 1000 разів, щонайменше в 10100 разів або менше, ніж ІСво інгібітору в порівнянні з іншими РІЗ- кіназами типу Ї.
У деяких варіантах втілення винаходу одна або більше із зазначених сполук інгібує р110с, ріт1о0р, ОМАРК або ттог зі значенням ІСво більше, ніж 30 нМ, і інгібує р110б та/або р110у зі значенням ІСво менш, ніж 1 мкМ. У деяких варіантах втілення винаходу сполука додатково демонструє селективне інгібування р1105 і/або р110у у порівнянні з рі1Ос, р110р, ОМАРК і/або ттТог з коефіцієнтом щонайменше 3, 10, 100, 1000 або вище. Наприклад, зазначена сполука демонструє селективне інгібування р110б або р110у у порівнянні з рі1Ос, р110р, ОМАРК і/або ттТог з коефіцієнтом щонайменше 3. Типові сполуки, що демонструють селективне інгібування р1106 або р110бу у порівнянні з р11Ос, р110р, ОМАРК і/або ттТог з коефіцієнтом щонайменше 3, включають, не обмежуючись, сполуки 328, 329, 330, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 352, 354, 357 і 361 у таблиці 4.
Фармацевтичні композиції
У цьому винаході представлені фармацевтичні композиції, що включають одну або більше сполук цього винаходу.
У деяких варіантах цього винаходу представлені фармацевтичні композиції для лікування захворювань або станів, пов'язаних з небажаною, понадактивною, шкідливою або руйнівною імунною відповіддю у ссавців. Така небажана імунна відповідь може бути результатом, наприклад, астми, емфіземи, бронхіту, псоріазу, алергії, анафілаксії, аутоїмунних порушень, ревматоїдного артриту, реакції "трансплантат проти хазяїна" і червоного вовчаку або може бути пов'язана з ними. Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть використовуватися для лікування інших респіраторних захворювань, включаючи, але не обмежуючись, захворювання, що вражають частки легенів, плевральну порожнину, бронхи, трахею, верхні дихальні шляхи або дихальні нерви й м'язи.
У деяких варіантах втілення цього винаходу представлені фармацевтичні композиції для лікування захворювань, таких як гіперпроліферативне захворювання, включаючи, але не обмежуючись, рак, такий як гострий мієлоїдний лейкоз, рак вилочкової залози, мозку, легенів, пліскоклетинний рак, рак шкіри, очей, ретинобластоми, внутріочної меланоми, рак порожнини рота й ротоглотки, сечового міхура, шлунку, підшлункової залози, сечового міхура, молочної залози, шийки матки, голови, шиї, нирок, печінки, яєчників, передміхурової залози, товстої кишки, стравоходу, яєчок, гінекологічний рак, рак щитовидної залози, ЦНС, ПНС, зв'язаний зі
СНІДом (наприклад, лімфома і саркома Капоши) або вирусно-індукований рак. У деяких варіантах втілення винаходу зазначені фармацевтичні композиції призначені для лікування неракових гіперпроліферативних захворювань, таких як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз), простати (наприклад, доброякісна гіпертрофія передміхурової залози (ДГПЗ) або рестеноз).
У цьому винаході представлені також композиції для лікування захворювань печінки (включаючи діабети), захворювань підшлункової залози або нирок (включаючи проліферативний гломерулонефрит і діабет-індуковане захворювання нирок) або болю у ссавців.
У цьому винаході додатково представлена композиція для запобігання імплантації бластоцитів у ссавців.
Цей винахід стосується також композиції для лікування захворювання, пов'язаного з васкулогенезом або ангіогенезом у ссавців, що може проявлятися у вигляді пухлинного ангіогенеза, хронічних запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, запальних захворювань кишечника, атеросклерозу, шкірних захворювань, таких як псоріаз, екзема й склеродермія, цукрового діабету, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, вікової дегенерації жовтої плями, гемангіоми, гліоми, меланоми, саркома Капоши й рака яєчників, молочної залози, легенів, підшлункової залози, простати, товстої кишки й епідермоїдного раку.
Зазначені фармацевтичні композиції звичайно виготовляються для надання фармацевтично ефективної кількості сполуки цього винаходу як активний компонент, або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або похідного. При необхідності фармацевтичні композиції містять фармацевтично прийнятну сіль і/або координаційний комплекс сполуки, і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, наповнювачів, включаючи інертні тверді розріджувачі й наповнювачі, розріджувачі, включаючи стерильні водяні розчини й різні органічні розчинники, добавки для поліпшення проникнення, 60 солюбілізатори й ад'юванти.
Зазначені фармацевтичні композиції можуть вводитися окремо або в комбінації з одним або більше інших агентів, які також звичайно вводяться у формі фармацевтичних композицій. При необхідності зазначені сполуки або інші агенти можуть бути змішані в композицію, або обидва компоненти можуть бути введені в окремі композиції для їхнього комплексного застосування окремо або в різний час.
У деяких варіантах втілення винаходу концентрація однієї або більше сполук у фармацевтичних композиціях цього винаходу становить менш, ніж 100 95, 90 95, 80 95, 70 95, бо Фо, 50 96, 40 бо, ЗО Фо, 20 90, 19 95, 18 95, 17 о, 16 90, 15 95, 14 95, 13 90, 12 Фо, 11 Фо, 10 9, 9 95, 890, 7 9,6 9, 5 о, 4 0, З, 2 о, 1 о, 0,59, 0,490, 0,3 бо, 0,2 9, 0,1 9, 0,09 9, 0,08 бо, 0,07 Фо, 0,06 бо, 0,05 95, 0,04 95, 0,03 95, 0,02 95, 0,01 95, 0,009 95, 0,008 95, 0,007 95, 0,006 96, 0,005 оо, 0,004 95, 0,003 95, 0,002 95, 0,001 95, 0,0009 95, 0,0008 95, 0,0007 95, 0,0006 95, 0,0005 95, 0,0004 Фо, 0,0003 Фо, 0,0002 95 або 0,0001 95 в/в., в/об, або об/об.
У деяких варіантах втілення винаходу концентрація однієї або більше сполук цього винаходу становить більш, ніж 90 95, 80 бо, 70 90, 60 У, 50 Фо, 40 90, ЗО У, 20 У, 19,75 90, 19,50 Фо, 19,25 95 1995, 18,75 95, 18,50 95, 18,2595 1895, 17,7595, 17,50 95, 17,255905 17 95, 16,75 95, 16,50 Об, 16,25595 1695, 15,75 95, 15,5095, 15,25595 1595, 14,7595, 14,50 95, 1425905 1495, 13,75 Об, 13,50 95, 13,2595 1395, 12,75595, 12,50 95, 12255905 1295, 11,7595, 11,50 95, 11,25 95 11 96, 10,75 95, 10,50 95, 10,25 95 10 Фо, 9,75 Фо, 9,50 Фо, 9,25 9 9 95, 8,75 95, 8,50 95, 8,25 905 8 9, 7,75 90, 7,50 96, 7,25 90 7 Чо, 6,75 90, 6,50 90, 6,255 б 90, 5,75 905, 5,50 95, 5,25 95 5 95, 4,75 905, 4,50 95, 4,25 95, 4 96, 3,75 У, 3,90 90, 3,25 90, З бю, 2,75 90, 2,509, 2259, 2 дю, 1,75 90, 1,50 95, 1,25 Об, 195,0,595,0495, 0,390, 0,290, 0,1 90, 0,09 95, 0,08 95, 0,07 бо, 0,06 95, 0,05 95, 0,04 Фо, 0,03 Об, 0,02 Фо, 0,01 бо, 0,009 95, 0,008 Фо, 0,007 90, 0,006 95, 0,005 95, 0,004 95, 0,003 Фо, 0,002 Фо, 0,001 Ор, 0,0009 Фо, 0,0008 95, 0,0007 95, 0,0006 9», 0,0005 95, 0,0004 95, 0,0003 95, 0,0002 95 або 0,0001 95 в/в, в/об. або об./06.
У деяких варіантах втілення винаходу концентрація однієї або більше із сполук цього винаходу перебуває в діапазоні від близько 0,0001 95 до близько 50 95, від близько 0,001 95 до близько 40 95, від близько 0,01 95 до близько 30 95, від близько 0,02 95 до близько 29 95, від близько 0,03 95 до близько 28 95, від близько 0,04 95 до близько 27 905, від близько 0,05 95 до близько 26 95, від близько 0,06 95 до близько 25 95, від близько 0,07 95 до близько 24 95, від
Ко) близько 0,08 95 до близько 23 95, від близько 0,09 95 до близько 22 95, від близько 0,1 95 до близько 21 95, від близько 0,2 95 до близько 20 95, від близько 0,3 9о до близько 19 95, від близько 0,4 95 до близько 18 95, від близько 0,5 95 до близько 17 905, від близько 0,6 95 до близько 16 95, від близько 0,7 95 до близько 15 95, від близько 0,8 95 до близько 14 95, від близько 0,9 95 до близько 12 95, від близько 1 95 до близько 10 95 в/в, в/об, або об./06.
У деяких варіантах втілення винаходу концентрація однієї або більше сполук цього винаходу перебуває в діапазоні від близько 0,001 95 до близько 10 95, від близько 0,01 95 до близько 5 95, від близько 0,02 95 до близько 4,5 95, від близько 0,03 95 до близько 4 95, від близько 0,04 95 до близько 3,5 95, від близько 0,05 95 до близько З 95, від близько 0,06 95 до близько 2,5 95, від близько 0,07 95 до близько 2 95, від близько 0,08 95 до близько 1,5 95, від близько 0,09 95 до близько 1 95, від близько 0,1 95 до близько 0,09 95 в/в, в/об, або об./о06.
У деяких варіантах втілення винаходу кількість однієї або більше сполук цього винаходу дорівнює або менш, ніж!0 г, 9,5г,9,0г,8,5г,8,0г,7,5г,7,0г,6,5г,6,0г,5,5г,5,0г,4,5г,4,0 г, 3,5г,30г,2,5г,2,0г,1,5г,1,0г,0,95г,0,9г,0,85г,0,8г,0,75г,0,7 г, 065г,0,б г, 0,55г,0,5 г, 045г,04г,0,35г,03г,025г,02г,015г,0,1г,0,09г,0,08г,0,07г,0,0б6г,0,05г,0,04 г, 0,03 г, 0,02 г,0,01г,0,009г, 0,008 г, 0,007 г, 0,006 г, 0,005 г, 0,004 г, 0,003 г, 0,002 г, 0,001 г, 0,0009 г, 00008 г, 0,0007 г, 000006 г, 0,0005 г, 0,0004 г, 0,0003 г, 0,0002 габо 0,0001 г,
У деяких варіантах втілення винаходу кількість однієї або більше сполук цього винаходу становить більш, ніж 0,0001 г, 0,0002 г, 0,0003 г, 0,0004 г, 0,0005 г, 0,0006 г, 0,0007 г, 0,0008 г, 00009 г,0,001 г, 000015 г, 0,002 г, 0,0025 г, 0,003 г, 0,0035 г, 0,004 г, 0,0045 г, 0,005 г, 0,0055 г,
БО 0,006 г,0,0065г, 0,007 г, 0,0075г, 0,008 г, 0,0085г,0,009г,0,0095г,0,01 г, 0,015 г, 0,02 г, 0,025 г,0,03г,0,035г,0,04 г, 0,045г, 0,05 г, 0,055г, 0,06 г, 0,065г, 0,07 г, 0,075г, 0,08 г, 0,085 г, 0,09 г, 0,095г,01г,015г,02г,0,25г,0,3г,0,35г,04г,045г,0,5г,0,55г,0,6г,065г,0,7 г, 0,75 г, 08г,085г,0,9г,0,95г,1г,1,5г,2г,2,5,3г,3,5,4г,4,5г,5г,5,5г,6г,6,5 г, 7 г, 7,5г,8 г, 8,5 г, 9 г, 9,5 г або 10 г.
У деяких варіантах втілення винаходу кількість однієї або більше сполук цього винаходу перебуває в діапазоні 0,0001-10 г, 0,0005-9 г, 0,001-8 г, 0,005-7 г, 0,01-6 г, 0,05-5 г, 0,1-4 г, 0,5-4 г або 1-3 г.
Сполуки цього винаходу є ефективними в широкому діапазоні дозувань. Наприклад, для лікування дорослих людей прикладами дозувань, які можуть використовуватися, становлять 60 дозування від 0,01 до 1000 мг, від 0,5 до 100 мг, від 1 до 50 мг у день або від 5 до 40 мг у день.
Приблизним дозуванням є від 10 до 30 мг у день. Точне дозування залежить від способу введення, форми, у якій вводять зазначену сполуку пацієнтові, що підлягає лікуванню, ваги тіла пацієнта, що підлягає лікуванню й переваг та досвіду лікаря.
Нижче описані не обмежуючі типові фармацевтичні композиції й способи їхнього одержання.
Фармацевтичні композиції для орального введення, У деяких варіантах втілення цього винаходу представлені фармацевтичні композиції для орального введення, що містять сполуки цього винаходу, і носій, придатний для орального введення.
У деяких варіантах втілення цього винаходу представлені тверді фармацевтичні композиції для орального введення, що містять: (ії) ефективну кількість сполуки цього винаходу; необов'язково (ії) ефективну кількість другого агента; і (ії) фармацевтичний носій, придатний для орального введення. У деяких варіантах втілення винаходу композиція додатково містить: (ім) ефективну кількість третього агента.
У деяких варіантах втілення винаходу фармацевтична композиція може бути рідкою, придатною для орального застосування. Фармацевтичні композиції цього винаходу, придатні для орального введення, можуть існувати у вигляді окремих лікарських форм, таких як капсули, облатки або таблетки, або рідини, або аерозольні спреї, що містять задану кількість активного компонента у вигляді порошку або в гранулах, у розчині або суспензії у водній або неводній рідині, емульсії масло-в-воді або рідкій емульсії вода-у-маслі. Такі лікарські форми можуть бути отримані будь-яким фармацевтичним способом, але всі способи включають етап внесення активного компонента в носій, у який вводиться один або більше необхідних компонентів. Як правило, композиції готують шляхом рівномірного й ретельного змішання активного компонента з рідкими носіями або ретельно здрібненими твердими носіями або з тим і іншим, а потім, при необхідності, надання продукту форми в необхідному вигляді. Наприклад, таблетки можуть бути отримані шляхом пресування або формування, необов'язково з одним або більше допоміжними компонентами. Спресовані таблетки можуть бути отримані шляхом пресування у відповідному автоматі активного компонента у вільнотекучій формі, такий як порошок або гранули, необов'язково змішаного з носієм, таким як, не обмежуючись, зв'язувальний агент, мастило й інертні розріджувач і/або поверхнево-активна речовина або диспергуючий агент. Формовані таблетки можуть бути отримані шляхом формування у відповідному автоматі суміші
Зо порошкових компонентів, зволожених інертним рідким розріджувачем.
У даному винаході додатково представлені безводні фармацевтичні композиції й лікарські форми, що включають активний компонент, оскільки вода може сприяти руйнуванню деяких сполук. Наприклад, вода може додаватися (напр., 5 95) у фармацевтичні вироби як засіб для імітації довгострокового зберігання для визначення властивостей, таких як строк придатності або стабільність композицій із часом. Безводні фармацевтичні композиції й лікарські форми цього винаходу можуть бути отримані з використанням безводних компонентів або компонентів з низьким вмістом вологи в умовах низької вологості. Фармацевтичні композиції й лікарські форми цього винаходу, що містять лактозу, можуть бути отримані в безводному вигляді, якщо очікується істотний контакт із вологою при виробництві, пакуванні й/або зберіганні. Безводні фармацевтичні композиції можуть випускатися й зберігатися так, щоб зберігалася їхня безводна форма. Відповідно безводні композиції можуть бути впаковані з використанням відомих матеріалів для запобігання впливу води, так що вони можуть бути включені у відповідні фармакологічні довідники. Приклади відповідних упакувань включають, не обмежуючись, герметично запаяні плівки, пластикові або їм подібні, контейнери разових доз, блістерні впакування й контурні впакування.
Активний компонент може поєднуватися в однорідній суміші з фармацевтичним носієм відповідно до звичайних способів фармацевтичного компаундування. Носій може приймати різні форми залежно від заданої форми препарату для введення. При готуванні композицій для оральної лікарської форми, можуть використовуватися будь-які звичайні фармацевтичні середовища й носії, такі як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники тощо, у випадку рідких оральних препаратів (таких як суспензії, розчини або еліксири) або аерозолі; або можуть використовуватися такі носії як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, що гранулюють агенти, мастила зв'язувальні та руйнівні агенти у випадку твердих оральних препаратів, у деяких варіантах втілення винаходу без застосування лактози. Наприклад, придатні носії включають порошки, капсули й таблетки із твердими оральними препаратами. При необхідності таблетки можуть бути покриті стандартними водними або неводними способами.
Зв'язувальні агенти, придатні для застосування у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, не обмежуючись, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або інші бо крохмалі, желатин, природні й синтетичні смоли, такі як гуміарабік, альгінат натрію, альгінову кислоту, інші альгінати, порошковий трагакант, гуарову камедь, целюлозу і її похідні (напр., етилцелюлоза, ацетат целюлози, кальцію карбоксиметилцелюлоза, натрію карбоксиметилцелюлоза), полівініллпіролідон, метилцелюлозу, попередньо желатинізований крохмаль, гідроксипропіл-метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу і їхні суміші.
Приклади приданих наповнювачів для застосування у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, описаних у цьому документі, включають, не обмежуючись, тальк, карбонат кальцію (напр., гранули або порошок), мікрокристалічну целюлозу, порошкову целюлозу, декстрати, каолін, маніт, кремнієву кислоту, сорбіт, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль і їхні суміші.
Руйнівні агенти можуть використовуватися в композиціях цього винаходу для одержання таблеток, які руйнуються у водному середовищі. Застосування занадто великої кількості руйнівного агента може призвести до одержання таблеток, які можуть розкладатися в судині.
Занадто малої кількості може бути недостатньо для руйнування, і це може змінити швидкість і ступінь вивільнення активного компонентаїй(ів) з лікарської форми. Тому варто використовувати достатню кількість руйнівного агента -і ні занадто мале, ні занадто велике щоб уникнути шкідливих змін після вивільнення активного компонента(ів) при одержанні лікарських форм сполук, описаних у цьому документі. Використовувана кількість руйнівного агента може змінюватися залежно від типу рецептури й режиму введення, може легко бути визначено фахівцем у даній галузі. У фармацевтичній композиції може використовуватися від близько 0,5 до близько 15 вагових відсотків руйнівного агента, або від близько 1 до близько 5 вагових відсотків руйнівного агента. Руйнівні агенти, які можуть використовуватися для одержання фармацевтичних композицій і лікарських форм цього винаходу, включають, не обмежуючись, агар-агар, альгінову кислоту, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, кроспровідон, полакрилін калію, натрію крохмаль-гліколят, картопляний або тапіоковий крохмаль, інші крохмалі, попередньо желатинізований крохмаль, інші крохмалі, глини, інші альгіни, інші целюлози, смоли і їхні суміші.
Мастила, які можуть використовуватися для одержання фармацевтичних композицій і лікарських форм цього винаходу, включають, не обмежуючись, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральні масла, легке мінеральне масло, гліцерин, сорбіт, маніт, поліетиленгліколь,
Зо інші гліколі, стеаринову кислоту, натрію лаурилсульфат, тальк, гідрогенізоване рослинне масло (напр., арахісове масло, бавовняне масло, соняшникове масло, кунжутне масло, оливкове масло, кукурудзяне масло й соєве масло), стеарат цинку, етилолеат, етиллаурат, агар або їхні суміші. Додаткові мастила включають, наприклад, силоїдний силікагель, коагульований аерозоль синтетичного діоксидц кремнію або їхньої суміші. Мастила можуть у деяких випадках додаватися в кількості, що становить менш близько 1 вагового відсотка від фармацевтичної композиції.
Якщо водні суспензії й/або еліксири розроблені для орального застосування, то основний активний компонент у них може бути об'єднаний з різними підсолоджувачами або ароматизаторами, окрашувальними речовинами або барвниками, якщо це передбачено, емульгуючими й/або суспендуючими агентами, разом з такими розріджувачами як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин і їхні різні комбінації.
Таблетки можуть бути без покриття або з покриттям, отриманим відомими способами, для вповільнення розкладання й абсорбції в шлунково-кишковому тракті й забезпечення, таким чином, стабільного дії протягом тривалого періоду. Наприклад, може використовуватися такий матеріал для тимчасової затримки, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Композиції для орального застосування можуть застосовуватися також у вигляді твердих желатинових капсул, де активний компонент змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, де активний компонент змішаний з водою або масляним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або оливковим маслом.
Поверхнево-активні речовини, які можуть використовуватися для утворення фармацевтичних композицій і лікарських форм цього винаходу, включають, не обмежуючись, гідрофільні поверхнево-активні речовини, ліпофільні поверхнево-активні речовини і їхні суміші.
Тобто може використовуватися суміш гідрофільних поверхнево-активних речовин, суміш ліпофільних поверхнево-активних речовин або може використовуватися суміш щонайменше однієї гідрофільної поверхнево-активної речовини й однієї ліпофільної поверхнево-активної речовини.
Придатна гідрофільна поверхнево-активна речовина може мати, в основному, значення гідрофільно-ліпофільного балансу (ГЛБ) щонайменше 10, тоді як придатна ліпофільна 60 поверхнево-активна речовина може мати, в основному, значення ГЛБ, рівне або менше, ніж близько 10. Емпіричним параметром, використовуваним для характеристики відносної гідрофільності й гідрофобності неіонних амфіфільних сполук, є гідрофільно-ліпофільний баланс (значення ГЛБ). Поверхнево-активні речовини з більш низькими значеннями ГЛБ є більш ліпофільними або гідрофобними, і мають більшу розчинність у маслах, тоді як поверхнево- активні речовини з більш високими значеннями ГЛБ є більш гідрофільними й мають більшу розчинність у водяних розчинах. Гідрофільними поверхнево-активними речовинами звичайно вважаються такі речовини, які мають значення ГЛБ більш, ніж близько 10, а також аніонні, катіонні або цвіттер-іонні сполуки, для яких звичайно не використовується шкала ГЛБ.
Аналогічно, ліпофільними (тобто гідрофобними) поверхнево-активними речовинами є сполуки, що мають значення ГЛБ, рівне або менше, ніж близько 10. Однак значення ГЛБ поверхнево- активних речовин є лише орієнтиром, звичайно використовуваним для узаконювання композицій промислових, фармацевтичних і косметичних емульсій.
Гідрофільні поверхнево-активні речовини можуть бути іонними або неіоногенними. Придатні іонні поверхнево-активні речовини включають, не обмежуючись, алкіламонієві солі; солі фусидової кислоти; жирно-кислотні похідні амінокислот, олігопептидів і поліпептидів; гліцеридні похідні амінокислот, олігопептидів і поліпептидів; лецитини й гідровані лецитини; лізолецитини й гідровані лізолецитини; фосфоліпіди і їхні похідні; лізофосфоліпіди і їхні похідні; солі естерів карнітинових жирних кислот; солі алкілсульфатов; солі жирних кислот; натрію докузат; ацилактилати; моно- і діацетильовані ефіри винної кислоти моно- і дигліцеридів; сукциніловані моно- і дигліцериди; ефіри лимонної кислоти моно- і дигліцеридів; і їхньої суміші.
У рамках вищезгаданих груп іонні поверхнево-активні речовини включають, наприклад: лецитини, лізолецитин, фосфоліпіди, лізофосфоліпіди і їхні похідні; солі естерів карнітинових жирних кислот; солі алкілсульфатів; солі жирних кислот; натрію докузат; ацилактилати; моно- і діацетильовані естери винної кислоти моно- і дигліцеридів; сукцинільовані моно- і дигліцериди; ефіри лимонної кислоти моно- і дигліцеридів; і їхні суміші.
Іонними поверхнево-активними речовинами можуть бути іонізовані форми лецитину, лізолецитину, фосфатидилхоліну, фосфатидилетаноламіну, фосфатидилгліцерину, фосфатидинової кислоти, фосфатидилсерину, лізофосфатидилхоліну, лізофосфатидилетаноламіну, лізофосфатидилгліцерину, лізофосфатидинової кислоти,
Зо лізофосфатидилсерину, ПЕГ-фосфатидилетаноламіну, ПВП-фосфатидилетаноламіну, молочнокислі ефіри жирних кислот, стеароїл-2-лактилат, стеароїл лактилат, сукцинільовані моногліцериди, моно/діацетильовані естери винної кислоти моно/дигліцеридів, ефіри лимонної кислоти моно/дигліцеридів, холілсаркозин, капроат, каприлат, капрат, лаурат, міристат, пальмітат, олеат, рицинолеат, лінолеат, ліноленат, стеарат, лаурилсульфат, терацецилсульфат, докузат, лауроїл карнітини, пальмітоїл карнітини, міристоїл карнитини і їхні солі й суміші.
Гідрофільні неіоногенні поверхнево-активні речовини можуть включати, не обмежуючись, алкілклюкозиди; алкілмальтозиди; алкілтіоглюкозиди; луарил макроголгліцериди; поліоксіалкілен-алкілові ефіри, такі як алкілові ефіри поліетиленгліколя; поліоксиалкілен алкілфеноли, такі як полієтиленгліколя алкілфеноли; поліоксіалкілен алкілфенолові ефіри жирних кислот, такі як поліетиленгліколеві моноефіри жирних кислот й полієетиленгліколеві діефіри жирних кислот; поліетиленгліколь гліцеринові ефіри жирних кислот; полігліцеринові естери жирних кислот; поліоксіалкілен сорбітолові естери жирних кислот, такі як поліетиленгліколь сорбітолу естери жирних кислот; гідрофільні продукти трансестерифікації поліолів щонайменше з одним членом із групи, що складається із гліцеридів, рослинних масел, гідрованих рослинних масел, жирних кислот і стеринів; поліоксіетиленстерини, їхні похідні й аналоги; поліоксіетильовані вітаміни і їхні похідні; поліоксіетилен-поліоксипропілен блок- співполімери; і їхні суміші; поліетиленгліколь сорбітолові естери жирних кислот і гідрофільні продукти трансістерифікації поліолів щонайменше з одним членом із групи, що складається із тригліцеридів, рослинних масел і гідрованих рослинних масел. Поліолом може бути гліцерин, етиленгліколь, полієтиленгліколь, сорбіт, пропіленгліколь, пентаеритрит або сахарид.
Інші гідрофільні неіоногенні поверхнево-активні речовини включають, не обмежуючись, ПЕГ- 10 лаурат, ПЕГ-12 лаурат, ПЕГ-20 лаурат, ПЕГ-32 лаурат, ПЕГ-32 дилаурат, ПЕГ-12 олеат, ПЕГ- 15 олеат, ПЕГ-20 олеат, ПЕГ-20 діолеат, ПЕГ-32 олеат, ПЕГ-200 олеат, ПЕГ-400 олеат, ПЕГ-15 стеарат, ПЕГ-32 дистеарат, ПЕГ-40 стеарат, ПЕГ-100 стеарат, ПЕГ-20 дилаурат, ПЕГ-25 гліцерилтріолеат, ПЕГ-32 діолеат, ПЕГ-20 гліцериллаурат, ПЕГ-30 гліцериллаурат, ПЕГ-20 гліцерилстеарат, ПЕГ-20 гліцерилолеат, ПЕГ-30 гліцерилолеат, ПЕГ-30 гліцериллаурат, ПЕГ-40 гліцериллаурат, ПЕГ-40 масло пальмових зерен, ПЕГ-50 гідроване касторове масло, ПЕГ-40 касторове масло, ПЕГ-35 касторове масло, ПЕГ-60 касторове масло, ПЕГ-40 гідроване бо касторове масло, ПЕГ-60 гідроване касторове масло, ПЕГ-60 кукурудзяне масло, ПЕГ-6 капрат/капрілат гліцериди, ПЕГ-8 капрат/каприлат гліцериди, полікліцерил-10 лаурат, ПЕГ-30 холестерин, ПЕГ-25 фітостерин, ПЕГ-30 соєвий стерин, ПЕГ-20 тріолеат, ПЕГ-40 сорбітололеат,
ПЕГ-80 сорбітоллаурат, полісорбат 20, полісорбат 80, ПОЕ-9 лауриловий ефір, ПОЕ-23 лауриловий ефір, ПОЕ-10 олеїловий ефір, ПОЕ-20 олеїловьіїй ефір, ПОЕ-20 стеариловий ефір, токоферил ПЕГ-100 сукцінат, ПЕГ-24 холестерин, полікліцерил-10 олеат, Твін 40, Твін 60, сахарози моностеарат, сахарози монолаурат, сахарози монопальмітат, серія ПЕГ 10-100 нонілфенолов, серія ПЕГ 15-100 октилфенолів і полоксамери.
Придатні ліпофильні поверхнево-активні речовини включають, тільки з метою прикладу: жирні спирти; гліцеринові ефіри жирних кислот; естери ацетильованого гліцерину й жирних кислот; естери нижчих спиртів і жирних кислот; пропіленгліколеві ефіри жирних кислот; естери сорбіту й жирних кислот; естери поліетиленгліколь сорбіту й жирних кислот; похідні стеринів і стеролу; поліоксіетильовані стерини й похідні стерину; алкілові ефіри поліетиленгліколю; естери цукру; ефіри цукру; молочнокислі похідні моно- і дигліцеридів; гідрофобні продукти транестерифікації поліолів щонайменше з одним членом із групи, що складається із гліцеридів, рослинних масел, гідрогенованих рослинних масел, жирних кислот і стеринів; маслорозчинні вітаміни/похідні вітамінів; і їхні суміші. У рамках цієї групи кращі ліпофільні поверхнево-активні речовини включають естери гліцерину й жирних кислот, естери пропіленгліколя й жирних кислот і їхньої суміші; або гідрофобні продукти трансестерифікації поліолів щонайменше з одним членом, із групи, що складається з рослинних масел, гідрованих рослинних масел і тригліцеридів.
В одному варіанті втілення винаходу композиція може включати солюбілізатор для забезпечення гарної солюбілізації й/або розчинності сполуки цього винаходу й для мінімізації осадження сполуки цього винаходу. Це може бути особливо важливим для композицій для неорального застосування, напр., композицій для ін'єкції. Солюбілізатор може також додаватися для посилення розчинності гідрофільних ліків і/або інших компонентів, таких як поверхнево- активні речовини, або для збереження композиції у вигляді стійкого або гомогенного розчину або дисперсії.
Приклади придатних солюбілізаторів включають, не обмежуючись: спирти й поліоли, такі як етанол, ізопропанол, бутанол, бензиловий спирт, етиленгліколь, пропіленгліколь, бутандіоли і їхні ізомери, гліцерин, пентаеритрит, сорбіт, маніт, транскутол, диметилізосорбід, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлоза й інші похідні целюлози, циклодекстрини й похідні циклодекстринів; ефіри поліетиленгліколей, що мають середню молекулярну вагу від близько 200 до близько 6000, такі як тетрагідрофурфурилового спирту ПЕГ ефір (глікофурол) або метокси ПЕГ; аміди й інші азотовмісні сполуки, такі як 2-піролідон, 2-піперидон, епсилон-капролактам, М-алкілпіролідон, М- гідроксіалкілпіролідон, М-алкілпіперидон, М-алкілкапролактам, диметилацетамід і полівінілпіролідон; естери, такі як етилпропіонат, трибутилцитрат, ацетилтриєтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триетилцитрат, етилолеат, етилкаприлат, етилбутират, триацетин, пропіленгліколя моноацетат, пропіленгліколя діацетат, є-капролактон та її ізомери, д- валеролактон і її ізомери, в-бутиролактон і його ізомери; і інші солюбілізатори, відомі в даній галузі, такі як диметилацетамід, диметилізосорбід, М-метилпіролідони, монооктаноїн, діетиленгліколю моноетилові ефір і вода.
Також можуть використовуватися суміші солюбілізаторів. Приклади включають, не обмежуючись, триацетин, триетилцитрат, етилолеат, етилкаприлат, диметилацетамід, М- метилпіролідон, М-гідроксіетилпіролідон, полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілциклодекстрини, етанол, поліетиленгліколь 200-100, глікофурол, транскутол, пропіленгліколь і диметилизосорбід. Особливо кращі солюбілізатори включають сорбіт, гліцерин, триацетин, етиловий спирт, ПЕГ-400, глікофурол і пропіленгліколь.
Кількість солюбілізатора, що підлягає включенню, спеціально не лімітується. Кількість даного солюбілізатора може обмежуватися до біоприйнятної кількості, що легко встановлюється фахівцем у даній галузі. У деяких умовах може бути корисним включати такі кількості солюбілізаторов, які набагато перевищують біоприйнятні кількості, наприклад, для максимізації концентрації ліків, де надлишок солюбілізатора усувається перед введенням композиції пацієнтові за допомогою стандартних способів, таких як дистиляція або розпарювання. За рахунок цього, якщо солюбілізатор є присутнім, його ваговий вміст може становити 10 мас. 95, 25 мас. 95, 50 мас. 95, 100 мас. 95 або до 200 мас. 95 в перерахуванні на об'єднану масу ліків і інших носіїв. При необхідності також можуть використовуватися дуже невеликі кількості солюбілізатора: 5 мас. 95, 2 мас. 95, 1 мас. 95 або навіть менше. Звичайно солюбілізатор може бути присутнім у кількості від близько 1 мас. 95 до близько 100 мас. 95, 60 найбільше часто від близько 5 мас. 95 до близько 25 мас. 95.
Композиція може додатково включати одну або більше фармацевтично прийнятних добавок і носіїв. Такі добавки й носії включають, не обмежуючись, агенти для зменшення в'язкості, анти спінювальні агенти, буферні агенти, полімери, антіоксиданти, консерванти, хелатуючі агенти, регулятори в'язкості, регулятори тонусу, ароматизатори, барвники, віддушки, глушителі, суспендуючі агенти, зв'язувальні агенти, наповнювачі, пластифікатори, мастила і їхні суміші.
Крім того, у композицію можуть уводитися кислоти або основи для полегшення переробки, поліпшення стабільності або з інших причин. Приклади фармацевтично прийнятних основ включають амінокислоти, естери амінокислот, гідроксид амонію, гідроксид калію, гідроксид натрію, натрію гідрокарбонат, гідроксид алюмінію, карбонат кальцію, гідроксид магнію, силікат магнію-алюмінію, синтетичний алюмосилікат, синтетичний гідрокальцит, гідроксид магнію- алюмінію, діізопропілетиламін, етаноламін, етилендіамін, триетаноламін, триетиламін, триїзопропаноламін, триметиламін, трис(гідроксиметил)амінометан (ТРИС) і т. п. Також придатними є основи, які є солями фармацевтично прийнятних кислот, таких як оцтова кислота, акрилова кислота, адипінова кислота, альгінова кислота, алкансульфонова кислота, амінокислоти, аскорбінова кислота, бензойна кислота, борна кислота, масляна кислота, вугільна кислота, лимонна кислота, жирні кислоти, мурашина кислота, фумарова кислота, глюконова кислота, гідрохіносульфонова кислота, ізоаскорбінова кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, щавлева кислота, пара-бромфенілсульфонова кислота, пропіонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, бурштинова кислота, дубильна кислота, винна кислота, тіогліколева кислота, толуолсульфонова кислота, сечова кислота тощо. Також можуть використовуватися солі багатоосновних кислот, такі як фосфат натрію, динатрію гідрофосфат і натрію дигідрофосфат. Якщо основою є сіль, то катіоном може бути будь-який зручний і фармацевтично прийнятний катіон, такий як амоній, лужні метали, лужно-земельні метали тощо. Приклади можуть включати, не обмежуючись, натрій, калій, літій, магній, кальцій і амоній.
Придатними кислотами є фармацевтично прийнятні органічні або неорганічні кислоти.
Приклади придатних неорганічних кислот включають хлористоводневу кислоту, бромисто- водневу кислоту, йодоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, борну кислоту, фосфорну кислоту тощо. Приклади придатних органічних кислот включають оцтову кислоту,
Зо акрилову кислоту, адипінову кислоту, альгінову кислоту, алкансульфонову кислоту, амінокислоти, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, борну кислоту, масляну кислоту, вугільну кислоту, лимонну кислоту, жирні кислоти, мурашину кислоту, фумарову кислоту, глюконову кислоту, гідрохіносульфонову кислоту, ізоаскорбінову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, пари-бромфенілсульфонову кислоту, пропіонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, дубильну кислоту, винну кислоту, тіогліколеву кислоту, толуолсульфонову кислоту, сечову кислоту тощо.
Фармацевтичні композиції для ін'єкцій У деяких варіантах втілення цього винаходу представлені фармацевтичні композиції для ін'єкцій, що містять сполуки цього винаходу й фармацевтичний носій, придатний для ін'єкцій. Компоненти й кількості агентів у композиціях описані в цьому документі.
Форми, у яких нові композиції цього винаходу можуть вводитися для застосування у вигляді ін'єкцій, включають водні або масляні суспензії або емульсії, з кунжутним маслом, кукурудзяним маслом, бавовняним маслом або арахісовим маслом, а також еліксири, розчини з манітом, декстрозою або стерильні розчини у воді й аналогічних фармацевтичних носіях.
Водні розчини у фізрозчині також звичайно використовуються для ін'єкцій. Можуть використовуватися також етанол, гліцерин, пропіленгліколь, рідкий поліеєтиленгліколь і т. п. (їі їхні відповідні суміші), похідні циклодекстрину й рослинні масла. Необхідна текучість може забезпечуватися, наприклад, за рахунок використання покриттів, таких як лецитин, що зберігають потрібний розмір часток у випадку дисперсій, а також за допомогою поверхнево- активних речовин. Зараження мікроорганізмами можна запобігти за рахунок додавання різних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти, тимеросалу тощо.
Стерильні розчини для ін'єкцій одержують шляхом введення сполуки цього винаходу в заданій кількості у відповідний розчинник з різними іншими компонентами, як перераховано вище, при необхідності, з наступною фільтрацією й стерилізацією. Як правило, дисперсії одержують шляхом введення різних стерильних активних компонентів у стерильний носій, що містить основне дисперсійне середовище й інші необхідні компоненти з перерахованих вище. У випадку стерильних порошків для готування стерильних розчинів для ін'єкцій, бажаним є 60 використання певних способів готування, таких як вакуумне сушіння й виморожування, у результаті яких одержують порошок активного компонента, плюс додатково заданий компонент із його попередньо стерильно відфільтрованого розчину.
Фармацевтичні композиції для локальної (напр., трансдермальної) доставки. У деяких варіантах втілення цього винаходу представлені фармацевтичні композиції для трансдермальної доставки, що містять сполуки цього винаходу й фармацевтичний носій, придатний для трансдермальної доставки.
Композиції цього винаходу можуть бути змішані в препарати у твердій, напівтвердій або рідкій формах, придатних для локального або місцевого введення, таких як гелі, водорозчинні студні, креми, лосьони, суспензії, піни, порошки, суспензії, мазі, розчини, масла, пасти, супозиторії, спреї, емульсії, сольові розчини, розчини на основі диметилсульфоксиду (ДМСО). В основному, носії з високою щільністю можуть забезпечувати пролонгований вплив активних компонентів на заданій області. Навпроти, розчинні композиції можуть забезпечувати більш швидкий вплив активного компонента на вибрану область.
Фармацевтичні композиції можуть також включати придатні твердофазні або гелеподібні носії або наповнювачі, які є сполуками, що забезпечують посилене проникнення, або сприяють доставці терапевтичних молекул крізь роговий шар шкіри, що є бар'єром проникності. Існує безліч таких молекул, що сприяють проникненню, які відомі досвідченому фахівцеві в галузі композицій для місцевого застосування. Приклади таких носіїв і наповнювачів включають, не обмежуючись, змочувальні засоби (напр., сечовина), гліколі (напр., пропіленгліколь), спирти (напр., етанол), жирні кислоти (напр., олеїнова кислота), поверхнево-активні речовини (напр., ізопропілміристат і натрію лаурилсульфат), піролідони, гліцерину монолаурат, сульфоксид, терпени (напр., ментол), аміни, аміди, алкани, алканоли, воду, карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри, крохмалі, похідні целюлози, желатин і полімери, такі як поліетиленгліколь.
В іншій типовій композиції для застосування в способах цього винаходу використовуються пристрої трансдермальної доставки ("пластирі"). Такі трансдермальні пластирі можуть використовуватися для забезпечення безперервної або періодичної інфузії поєднання цієї сполуки в контрольованих кількостях, разом з іншим агентом або без нього.
Конструкція й застосування трансдермальних пластирів для доставки фармацевтичних агентів добре відомі в даній галузі. Див., напр., патенти США МоМо 5023252, 4992445 і 5001139.
Зо Такі пластирі можуть бути розроблені для безперервної, пульсуючої або іншої доставки по необхідності фармацевтичних засобів.
Фармацевтичні композиції для інгаляції. Композиції для інгаляції або інсуффляції включають розчини й суспензії у фармацевтично прийнятних, водних або органічних розчинниках, або їхніх сумішах, і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні носії, як описано вище. Переважно ці композиції вводяться оральним або назальним респіраторним шляхом для досягнення системного ефекту. Композиції в кращих фармацевтично прийнятних розчинниках можуть розпорошуватися за допомогою інертних газів.
Розпилені розчини можна вдихати безпосередньо із розпилювального пристрою, або розпилювальний пристрій може підключатися до маски для особи, тенту або дихальному апарату надлишкового тиску періодичної дії. Композиції в розчинах, суспензіях або порошках можуть вводитися, переважно орально або назально через пристрої, які забезпечують доставку композиції відповідним чином.
Інші фармацевтичні композиції. Фармацевтичні композиції можуть також бути отримані з композицій, описаних у цьому документі, і одного або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, придатних для під'язичного, буккального, ректального, внутрішньокісткового, внутрішньоочного, інтраназального, епідурального або інтраспінального введення. Препарати для таких фармацевтичних композицій добре відомі в даній галузі. Див., наприклад, Апаегзоп,
Рийр 0.; Кпобреп, датев5 Е.; Тгошітап, УМіШат с, ед5., Довідник клінічних даних лікарських препаратів, десяте видання, МеооОгам/-НІЇЇ, 2002; Ргац і Тауїог, ед5., Принципи дії лікарських засобів, третє видання, Спигспі І іміпдзіоп, Нью-Йорк, 1990; Каїгипо, ед., Основна й клінічна фармакологія, дев'яте видання, МеоОгам НІіЇїЇ, 20037урд; сосатап і сітап, ед5., Фармакологічні основи терапевтичних засобів, десяте видання, Меосгам/ НІіЇїЇ, 2001; Фармацевтичні науки,
Ветіпдіоп, 20е изд., ІіІрріпсой УМіШате5 є МУМІКіп5., 2000; Мапйіпдаіє, Фармакопея зовнішніх лікарських засобів, тридцять друге видання (Те РПагтасеціїса! Рге55, Лондон, 1999); всі з яких включені в цю заявку шляхом посилання в повному обсязі.
Введення сполук або фармацевтичних композицій цього винаходу може здійснюватися будь-яким способом, що забезпечує доставку сполук до ділянки їхньої дії. Ці способи включають оральні шляхи, інтрадуоденальний шлях, парентеральне введення (у тому числі внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньосудинне, бо внутрішньоочеревинне або інфузійне), місцеве (наприклад, трансдермальне застосування),
ректальне введення, через катетер локальної доставки або стент або шляхом інгаляції. Сполуки можуть також уводитися внутрішньожировим або інтратекальним способом.
Кількість сполуки, що вводиться, залежить від ссавця, що підлягає лікуванню, серйозності захворювання або стану, швидкості введення, характеру сполуки й думки лікаря, що прописує.
Однак ефективне дозування знаходиться в діапазоні від близько 0,001 до близько 100 мг на кг ваги тіла в день, переважно від близько 1 до близько 35 мг/кг/день, у вигляді єдиної дози або частинами. Для людини вагою 70 кг це становить від близько 0,05 до 7 г/день, переважно від близько 0,05 до близько 2,5 г/день. У деяких випадках можуть бути більш правильними рівні дозування, що знаходяться нижче нижньої межі зазначеного діапазону, тоді як в інших випадках можуть використовуватися набагато більші дозування, що не викликають шкідливих побічних ефектів, напр., шляхом поділу цих більших доз на кілька невеликих доз для введення протягом дня.
У деяких варіантах втілення винаходу сполука цього винаходу вводиться у вигляді разової дози. Як правило, таке введення здійснюється шляхом ін'єкції, напр., внутрішньовенної ін'єкції, для швидкого введення агента. Однак при необхідності можуть використовуватися інші способи.
Разова доза сполуки цього винаходу може використовуватися для лікування гострого стану.
У деяких варіантах втілення винаходу сполука цього винаходу вводиться у вигляді багаторазових доз. Дозування може становити один, два, три, чотири, п'ять, шість або більше шести разів у день. Дозування може становити біля одного разу на місяць, одного разу у два тижні, раз у тиждень або через день. У деяких варіантах втілення винаходу сполука цього винаходу й інший агент вводяться разом, приблизно від одного разу в день до близько 6 разів у день. В іншому варіанті втілення винаходу введення сполука цього винаходу й іншого агента триває приблизно протягом менш 7 днів. В іншому варіанті втілення винаходу введення триває протягом більше 6, 10, 14, 28 днів, двох місяців, шести місяців або одного року. У деяких випадках безперервне введення досягається й зберігається так довго, як це необхідно.
Введення агентів цього винаходу може тривати так довго, як це необхідно. У деяких варіантах втілення винаходу агент цього винаходу вводиться протягом більш, ніж 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 14 або 28 днів. У деяких варіантах втілення винаходу агент цього винаходу вводиться протягом менш, ніж 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 або 1 дня. У деяких варіантах втілення винаходу агент
Зо цього винаходу вводиться постійно в безперервному режимі, напр., для лікування хронічних захворювань.
Ефективна кількість сполуки цього винаходу може вводитися разовою або багаторазовою дозами з використанням одного з режимів введення агентів, що мають аналогічну дію, включаючи, ректальне, буккальне, інтраназальне й трансдермальне введення, введення усередині-артеріальними ін'єкціями, внутрішньовенно, внутрішньочеревинно, парентерально, внутрішньом'язово, підшкірно, орально, локально або шляхом інгаляції.
Композиції цього винаходу можуть також доставлятися за допомогою просочених пристроїв або пристроїв з покриттям, таких як стент, наприклад, або полімерний циліндр, що вставляється в артерію. Такі способи введення можуть, наприклад, сприяти запобіганню або поліпшенню рестенозу з наступними процедурами, такими як пластика судин. Не обмежуючись певною теорією, припускають, що сполуки цього винаходу можуть сповільнювати або інгібувати міграцію й проліферацію гладких міоцитів в артеріальних стінках, що вносить свій внесок у рестеноз. Сполуки цього винаходу можуть вводитися, наприклад, шляхом локальної доставки через "розпірки" або стент, через стентовий трансплантат, із трансплантатів або з покриття, або оболонки стента. У деяких варіантах втілення винаходу сполука цього винаходу вводиться з матрицею. Така матриця може бути полімерною матрицею й служити для зв'язування сполуки зі стентом. Полімерні матриці, придатні для такого застосування, включають, наприклад, складні поліефіри на основі лактону або співполіефіри, такі як полілактид, полікапролактонгліколід, поліортоефіри, поліангідриди, поліамінокислоти, полісахариди, поліфосфазени, полі(ефір- естеру)співполімери (напр., РЕО-РІЇГА); полідиметилсилоксан, полі(етиленвінілацетат), акрилатні полімери Й співполімери (напр., полігідроксіетил метилметакрилат, полівінілпіролідинон), фторовані полімери, такі як політетрафторетилен і ефіри целюлози.
Придатні матриці можуть не розкладатися або розкладаються помірно із часом, при вивільненні сполуки або сполук. Сполуки цього винаходу можуть наноситися на поверхню стента різними способами, такими як покриття маканням/обертанням, покриття розбризкуванням, покриття зануренням і/або покриття пензликом. Сполуки можуть наноситися в розчиннику, що потім випаровується, утворюючи, таким чином, шар сполуки на стенті. Альтернативно, сполука може бути розташована в тілі стента або імплантанта, наприклад, у мікроканалах або мікропорах.
При імплантації сполука дифундує з тіла стента й взаємодіє зі стінкою артерії. Такі стенти бо можуть бути отримані мочанням стента, що має такі мікропори або мікроканали, у розчин сполуки цього винаходу в придатному розчиннику, з наступним випаром розчинника. Надлишок ліків на поверхні стента може бути усунутий додатковим швидким промиванням у розчиннику. В інших варіантах втілення винаходу сполуки цього винаходу можуть ковалентно зв'язуватися зі стентом або імплантом. Можуть використовуватися ковалентні зв'язувальні агенти, які розкладаються іп мімо, приводячи до вивільнення сполуки цього винаходу. Для цих цілей може використовуватися будь-який біорухомий зв'язувальний агент, такий як естерний, амідний або ангідридний зв'язувальний агент. Сполуки цього винаходу можуть додатково вводитися внутрішньом'язово з надувного балона, використовуваного при пластиці судин. Для зниження рестенозу також може використовуватися екстраваскулярне введення сполуки через перикард або адвенціальне введення композицій цього винаходу.
Різноманітні стентові пристрої, які можуть використовуватися так, як описано тут, розглянуті, наприклад, у наступних посиланнях, усі з яких включені в цю заявку шляхом посилання: патент
США Мо 5451233; патент США Мо 5040548; патент США Мо 5061273; патент США Мо 5496346; патент США Мо 5292331; патент США Мо 5674278; патент США Мо 3657744; патент США Мо 4739762; патент США Мо 5195984; патент США Мо 5292331; патент США Мо 5674278; патент
США Мо 5879382; патент США Мо 6344053.
Сполуки цього винаходу можуть вводитися дозами. У даній галузі відомо, що через варіабельність фармакокінетики сполуки у різних пацієнтів, для оптимальної терапії необхідна індивідуалізація режимів дозування. Дозування сполуки цього винаходу може бути встановлено шляхом звичайних експериментів у світлі цього опису.
При введенні сполуки цього винаходу в композиції, що включає один або більше агентів, і якщо цей агент має більше короткий період напіввиведення, ніж сполуки цього винаходу, то може знадобитися відповідне регулювання одиничних лікарських форм цього агента й сполуки цього винаходу.
Зазначена фармацевтична композиція може, наприклад, бути у формі, придатній для орального введення, такій як таблетки, капсули, пігулки, порошок, композиції безперервного вивільнення, розчини, суспензії, для парентеральної ін'єкції у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для місцевого застосування, такій як мазь або крем або для ректального введення у вигляді супозиторіїв. Фармацевтична композиція може бути в єдиних лікарських
Зо формах, придатних для разового введення точного дозування. Фармацевтичні композиції включають звичайний фармацевтичний носій або наповнювач і сполуку згідно із даним винаходом як активний компонент. Крім того, вони можуть включати інші медичні або фармацевтичні засоби, носії, ад'юванти тощо.
Приклади форм для парентерального введення включають розчини або суспензії активної сполуки в стерильних водяних розчинах, наприклад, водяних розчинах пропіленгліколя або декстрози. Такі лікарські форми можуть бути належним чином буферизовані, при необхідності.
Активність сполук цього винаходу може бути встановлена за наступною методикою, а також за методикою, описаною нижче в прикладах. Активність кінази оцінюється за вимірюванням введення у Р-фосфату з УЗ Р-АТФ на М-кінцевий мічений субстрат Ніх5, що експресується в Е. сої і очищається звичайними способами в присутності кінази. Аналіз виконується в 96- лунковому поліпропіленовому планшеті. Інкубаційна суміш (100 мкл) включає 25 мМ Нерев, рн 7,4, 10 мМ Мас», 5 мМ р-гліцерофосфату, 100 мМ Ма-Ортованадата, 5 мм ОТ, 5 нМ кінази й 1
МКМ субстрату. Інгібітори суспендуються в ДМСО, і всі реакції, включаючи контрольні реакції, виконуються при кінцевій концентрації 1 96 ДМСО. Реакції ініціюються додаванням 10 мкМ АТФ (з 0,5 мкм у Р-АТф/лунку) і інкубуються при кімнатній температурі протягом 45 хвилин.
Додається рівний об'єм 25 95 ТСА для припинення реакції й осадження білків. Осаджені білки вловлюються на фільтрувальних пластинах зі скловолокна В, і надлишок міченої АТФ вимивається за допомогою харвестера Тотіес МАСН ІШ. Планшети залишаються для висушування на повітрі, а потім додається 30 мкл/лунку препарату РасКага Місгозсіпі 20, і планшети підраховуються за допомогою РасКага ТорСоипі.
У цьому винаході також пропонуються набори. Набори включають сполуку або сполуки цього винаходу, як описано в цьому документі, у придатному впакуванні, і письмовий матеріал, що включає інструкції із застосування, обговорення клінічних випробувань, перелік побічних ефектів і т. п. Такі набори можуть включати також інформацію, таку як посилання на наукову літературу, рекламні вкладиші, результати клінічних випробувань і/або висновки з них тощо, які вказують або визначають активність і/або переваги даної композиції й/або які описують дозування, введення, побічні ефекти, взаємодію з іншими ліками й іншою інформацією, корисну для постачальника лікарських засобів. Така інформація може грунтуватися на результатах різних досліджень, наприклад, досліджень із використанням експериментальних тварин, що 60 включають моделі іп мімо, і досліджень на основі клінічних досліджень людей. Набір може додатково містити інший агент. У деяких варіантах втілення винаходу сполуки цього винаходу й цей агент представлені у вигляді окремих композицій в окремих контейнерах набору. У деяких варіантах втілення винаходу сполуки цього винаходу й цей агент представлені у вигляді однієї композиції в одному контейнері набору. Придатне впакування й допоміжні вироби для застосування (напр., мірний стаканчик для рідких композицій, фольгована обгортка для мінімізації впливу повітря тощо) є відомими в даній галузі й можуть бути включені в набір.
Набори, описані в цьому документі, можуть поставлятися, продаватися й/або рекламуватися постачальникам лікарських засобів, включаючи лікарів, медсестер, фармацевтів, мед працівників тощо. Набори можуть також, у деяких варіантах втілення винаходу, продаватися споживачеві прямо.
СПОСОБИ
У цьому винаході представлені також способи застосування сполук або фармацевтичних композицій цього винаходу для лікування хворобливих станів, включаючи, але не обмежуючись, захворювання, пов'язані з дисфункцією одного або більше типів РіІЗ-кінази. Докладний опис станів і порушень, опосередкованих активністю кінази р1100, представлено далі в публікації зайди еї аІ,, МО 01/81346, що включена в цю заявку шляхом посилання в повному обсязі для всіх цілей.
Способи лікування, представлені в цьому документі, включають введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки даних винаходів. В одному варіанті втілення цього винаходу представлений спосіб лікування запального порушення, включаючи аутоімунні захворювання ссавців. Спосіб включає введення зазначеному ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки цього винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або похідного. Приклади аутоїмунних захворювань включають, не обмежуючись, гострий розсіяний енцефаломієєліт (ГРЕМ), хворобу Аддісона, антифосфоліпідний синдром (АФС), апластичну анемію, аутоїмунний гепатит, целіакію, хворобу
Крона, цукровий діабет (типу 1), синдром Гудпасчера, хворобу Грейвса, синдром Гийена-Барре (СГБ), зоб Хасимото, червоний вовчак, розсіяний склероз, міастенію, синдром опсоклонуса- міоклонуса, (ОМС), неврит зорового нерва, тиреоїдит Орда, пемфігус, поліартрити, первинний біліарний цироз печінки, псоріаз, ревматоїдний артрит, синдром Рейтера, артеріїт Такаясу,
Зо скроневий артеріїт (також відомий як "гігантський артеріїт"), теплу аутоїмунну гемолітичну анемію, гранулематоз Вегенера, алопецію, хворобу Шагаса, синдром хронічної утоми, вегетативну дистонію, ендометріоз, гнійний гідраденіт, інтерстиціальний цистит, нейроміотонію, саркоїдоз, склеродермію, неспецифічний виразковий коліт, вітиліго й вульводинію. Інші захворювання включають резорбцію кісткової тканини й тромбоз.
У деяких варіантах втілення винаходу спосіб лікування запалення або аутоімунних порушень включає введення пацієнтові (напр., ссавцеві) терапевтично ефективної кількості однієї або більше сполук цього винаходу, які селективно інгібують РІЗК-б і/або РІЗК-у у порівнянні з усіма іншими РіЗ-кіназами типу І. Таке селективне інгібування РІЗК-б і/або РІЗК-у може бути корисним для лікування будь-яких захворювань або станів, описаних у цьому документі. Наприклад, селективне інгібування РІЗК-б може сповільнювати запальні реакції, пов'язані із запальними захворюваннями, аутоїмунним захворюванням або хворобами, пов'язаними з небажаною імунною реакцією, включаючи, не обмежуючись, астму, емфізему, алергію, дерматити, ревматоїдний артрит, псоріаз, червоний вовчак або реакцію "трансплантат проти хазяїна". Селективне інгібування РІЗК-б може додатково забезпечувати зниження запалення або небажаної імунної реакції без супутнього зниження здатності послабляти бактеріальну, вірусну й/або грибкову інфекцію. Селективне інгібування обох РІЗК-б і РІЗК-у може бути корисним для інгібування запальної реакції у пацієнта більшою мірою, у порівнянні з інгібіторами, селективно інгібуючими РІЗК-5 або РІЗК-у окремо. В одному аспекті один або більше зазначених способів є ефективними для зниження антиген-специфічного вироблення антитіл іп мімо приблизно в 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів, 7,5 разів, 10 разів, 25 разів, 50 разів, 100 разів, 250 разів, 500 разів, 750 разів або близько 1000 разів або більше. В іншому аспекті один або більше зазначених способів є ефективними для зниження антиген-специфічного вироблення ІдсЗ і/або ДОМ іп мімо приблизно в 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів, 7,5 разів, 10 разів, 25 разів, 50 разів, 100 разів, 250 разів, 500 разів, 750 разів або близько 1000 разів або більше.
В одному аспекті один або більше зазначених способів є ефективними для поліпшення симптомів, пов'язаних з ревматоїдним артритом, включаючи, не обмежуючись, зниження припухлості суглобів, зниження анти-колагенового рівня в сироватці крові й/або скорочення патології суглобів, таких як резорбція костей, ушкодження хрящів, Панус і/або запалення. В бо іншому аспекті зазначені способи є ефективними для зниження запалення щиколотки щонайменше приблизно на 2 95, 595, 1095, 15 95, 2095, 25 95, ЗО Зо, 50 95, 60 96 або близько 75 6-90 95. В іншому аспекті зазначені способи є ефективними для зниження запалення коліна щонайменше приблизно на 2 95, 595, 1095, 15 95, 2095, 25 95, ЗО Зо, 50 95, 60 96 або близько 75 6-90 95 або більше. В іншому аспекті зазначені способи є ефективними для зниження рівня колагена анти-типу ІІ у сироватці крові щонайменше приблизно на 10 95, 12 95, 15 У, 20 Фо, 24 р, 2590, 30 95, 35 Зо, 20 90, 60 Зо, 75 95, 80 9, 86 95, 87 95, або близько 90 95 або більше. В іншому аспекті зазначені способи є ефективними для зниження показників гістопатології щиколотки приблизно на 595, 1095, 1595, 2095, 2596, ЗО Зо, 40 Зо, 50 Зо, 60 бо, 75 Зо, 80 Зо, 90 90 або більше. В іншому аспекті зазначені способи є ефективними для зниження показників гістопатології коліна приблизно на 5 95, 10 95, 15 95, 20 95, 25 95, 30 95, 40 95, 50 90, 60 о, 75 о, 80 Фо, 90 95 або більше.
В інших варіантах втілення цього винаходу запропоновані способи застосування сполук або фармацевтичних композицій для лікування респіраторних захворювань, включаючи, не обмежуючись, захворювання, що вражають частки легенів, плевральну порожнину, бронхи, трахею, верхні дихальні шляхи або дихальні нерви й м'язи. Наприклад, представлені способи лікування обструктивного захворювання легенів. Хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ) є зонтичним терміном для групи захворювань дихальних шляхів, що характеризуються обструкцією або обмеженням потоку повітря. Стани, включені в цей зонтичний термін: хронічні бронхіти, емфізема й бронхоектазія.
В іншому варіанті втілення винаходу сполуки, описані в цьому документі, використовуються для лікування астми. Також сполуки або фармацевтичні композиції, описані в цьому документі, можуть використовуватися для лікування ендотоксікозу й сепсису. В іншому варіанті втілення винаходу сполуки або фармацевтичних композицій, описані в цьому документі, використовуються для лікування ревматоїдного артриту (РА). В іншому варіанті втілення винаходу сполуки або фармацевтичних композицій, описані в цьому документі, використовуються для лікування контактного або атопічного дерматиту. Контактний дерматит включає ефірний контактний дерматит, фототоксичний дерматит, алергійний дерматит, фотоалергійний дерматит, контактну кропивницю, системні дерматити контактного типу тощо.
Ефірний контактний дерматит може виникати при нанесенні на шкіру занадто великої кількості
Зо речовини або якщо шкіра є чутливою до певних речовин. Атопічний дерматит, іноді названий екземою, є видом дерматиту, атопічним шкірним захворюванням.
Цей винахід також зв'язаний зі способом лікування гіперпроліферативних захворювань у ссавців, що включають введення зазначеному ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки цього винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або похідного. У деяких варіантах втілення винаходу зазначений спосіб стосується лікування раку, такого як гострий мієлоїдний лейкоз, рак вилочкової залози, мозку, легенів, плоскоклітинний рак, рак шкіри, очей, ретинобластоми, внутрішньоочної меланоми, рак порожнини рота й ротоглотки, сечового міхура, шлунку, підшлункової залози, сечового міхура, молочної залози, шийки матки, голови, шиї, нирок, печінки, яєчників, передміхурової залози, товстої кишки, стравоходу, яєчок, гінекологічного раку, раку щитовидної залози, ЦНС, ПНС, лімфома, зв'язана зі СНІДом (наприклад, лімфома і саркома Капоши) або вірусно-індукованого раку. У деяких варіантах втілення винаходу зазначений спосіб пов'язаний з лікуванням неракових гіперпроліферативних захворювань, таких як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або простати (наприклад, доброякісна гіпертрофія передміхурової залози (ДГПЖ), рестеноз.
Даний винахід також зв'язаний зі способом лікування захворювань, пов'язаних з васкулогенезом або ангіогенезом у ссавців, що включає введення зазначеному ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки цього винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або похідного. У деяких варіантах втілення винаходу зазначений спосіб призначений для лікування захворювання, вибраного із групи, що складається з пухлинного ангіогенезу, хронічних запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, запальних захворювань кишечника, атеросклерозу, шкірних захворювань, таких як псоріаз, екзема й склеродермія, цукрового діабету, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, вікової дегенерації жовтої плями, гемангіоми, гліоми, меланоми, саркоми Капоши й рака яєчників, молочної залози, легенів, підшлункової залози, простати, товстої кишки й епідермоїдного раку.
У число пацієнтів, які можуть проходити лікування сполукою цього винаходу або їх фармацевтично прийнятними солями, естерами, проліками, сольватами, гідратами або похідними, у відповідності зі способами цього винаходу, можна включити, наприклад, пацієнтів з бо діагнозом псоріаз; рестеноз; атеросклероз; ДГПЗ, рак молочної залози, такий як карцинома з епітелія протоків у залозистій тканині молочної залози, рак мозку, слизовий рак, трубчаста карцинома й запальний рак молочної залози; рак яєчників, у тому числі епітеліальна пухлина яєчників, така як аденокарцинома в яєчнику й аденокарцинома, що мігрувала з яєчника в черевну порожнину, рак матки, рак шийки матки, такий як аденокарцинома шийки матки, у тому числі епітеліальний плоскоклітинний рак і аденокарцинома, рак простати, такий як рак простати, вибраний з: аденокарциноми або аденокарциноми, що мігрувала в кістку; рак підшлункової залози, такий як карцинома епітелію в тканині протоки підшлункової залози й аденокарциноми в протоку підшлункової залози; рак сечового міхура, такий як перехідно-клітинний рак сечового міхура, карцинома уротелію (перехідна карцинома), пухлини в клітинах уротелію, що обмежують сечовий міхур, плоскоклітинний рак, аденокарцинома, і дрібноклітинний рак; лейкемія, така як гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфолейкоз, хронічний мієлолейкоз, лейкоз ворсистих клітин, мієлодисплазія, мієлопроліферативні розлади, гострий мієлобластньїй лейкоз (ГМЛ), хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), мастоцитоз, хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ), множинна мієлома (ММ) і мієлодиспластичний синдром (МДС); рак кісток; рак легенів, такий як недрібноклітинний рак легені (НДРЛ), що розділяється на плоскоклітинний рак, аденокарциному й крупноклітинну недиференційовану карциному, і дрібноклітинний рак легенів; рак шкіри, такий як карцинома базальних клітин, меланома, плоскоклітинний рак і актинічний кератоз, що є станом шкіри, що іноді переростає в плоскоклітинний рак; ретинобластома очей; шкірна або внутрішньоочна меланома, первинний рак печінки (початкова стадія); рак нирок, рак щитовидної залози, такий як папілярний, фолікулярний, медулярний і анапластичний; лімфома, зв'язана зі СНІДом, така як дифузійна крупноклітинна лімфома В-
Клітин, імунобластна лімфома В-Клітин і лімфома дрібних клітин з нерозщепленим ядром, саркома Капоши, вирусно-індуковані види раку, у тому числі вірусу гепатиту В (ВГВ), вірусу гепатиту С (ВГС) і гепатоцелюлярна карцинома; лімфотропний вірус людини типу 1 (ЛТВЛ-1) і вікова Т-Клітинна лейкемія/лімфома, вірус папіломи людини (ВПЧ), рак шийки матки, рак центральної нервової системи (ЦНС), такий як первинна пухлина головного мозку, що містить у собі гліоми (астроцитому, анапластичну астроцитому або мультиформну гліобластому), олігодендрогліому, епендіому, менінгіому, лімфому, шваному й медулобластому; ракові захворювання периферичної нервової системи (ПНС), такі як невриноми слухового нерва й
Зо злоякісна пухлина оболонок периферичних нервів (ЗПОПН), включаючи нейрофіброми й шваноми, злоякісна фіброзна цитома, злоякісна фіброзна гістіоцитома, злоякісна менінгіома, злоякісна мезотеліома, і злоякісні змішані пухлини Мюллера, рак порожнини рота й ротоглотки, такий як гіпофарингеальний рак, рак гортані, рак носоглотки й рак ротоглотки; рак шлунка, такий як лімфома, стромальна пухлина шлунка й карциноїдна пухлина; рак яєчок, такий як пухлина полових клітин (ППК), що включає семіномні, несеміномні й полові стромальні пухлини, у тому числі пухлина клітин Лейдига й пухлини клітин Сертолі; рак тимуса, такий як тимома, рак вилочкової залози, хвороба Ходжкіна, карциноїди неходжкінської лімфоми або карциноїдні пухлини; рак прямої кишки; а також рак товстої кишки.
Пацієнти, які можуть проходити лікування сполукою цього винаходу або їх фармацевтично прийнятними солями, естерами, проліками, сольватами, гідратами або похідними, У відповідності зі способами цього винаходу, включають, наприклад, пацієнтів з діагнозом станів, включаючи, не обмежуючись, невриному слухового нерва, аденокарциному, рак надниркової залози, анальний рак, ангіосаркому (наприклад, лімфангіосаркому, лімфангіоендотеліосаркому, гемангіосаркому), доброякісну моноклональну гамапатію, рак жовчного міхура (наприклад, холангіокарциному), рак сечового міхура, рак молочної залози (наприклад, аденокарциному молочної залози, папілярний рак молочної залози, рак молочної залози, медулярний рак молочної залози), рак мозку (наприклад, менінгіому, гліому, наприклад, астроцитому, олігодендрогліому; медулобластому), рак бронхів, рак шийки матки (наприклад, аденокарциному шийки матки), хоріокарциному, хордому, краніофарінгіому, колоректальний рак (наприклад, рак товстої кишки, рак прямої кишки, аденокарциному товстої кишки), епітеліальну карциному, епендимому, ендотеліосаркому (наприклад, саркому Капоши, множинну ідіопатичну геморагічну саркому), рак ендометрія, рак стравоходу (наприклад, аденокарциному стравоходу, аденокарциному Барретта), саркому Юінга, звичайну гиперуозинофілію, рак шлунка (наприклад, аденокарциному шлунка), шлунково-кишкові стромальні пухлини (ШКСП), рак голови й шиї (наприклад, плоскоклітинну карциному голови й шиї, рак ротової порожнини (наприклад, плоскоклітинну карциному рота (ПКР)), хворобу важких ланцюгів (наприклад, хворобу альфа- ланцюга, хворобу гамма-ланцюга, хворобу мюланцюга), гемангіобластому, запальні міофібробластні пухлини, імуноцитний амілоїдоз, рак нирок (наприклад, пухлину нефробластому, відому як пухлина Вільмса, клітинну карциному нирок), рак печінки (наприклад, бо гепатоцелюлярний рак (ГЦК), злоякісну гепатому), рак легенів (наприклад, бронхогенну карциному, дрібноклітинний рак легенів (ДРЛ), недрібноклітинний рак легені (НДРЛ), аденокарциному легенів), лейкемію (наприклад, гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), що включає ГЛЛ В-Лінії й ГЛЛ Т-Лінії, хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ), пролімфоцитну лейкемію (ПЛЛ), лейкоз ворсистих клітин (ЛВК) і макроглобулінемію Вальденстрема (МВ); периферичну Т-
Клітинну лімфому (ПТКЛ), вікову Т-Клітинну лейкемію/лімфома (ВТЛ), шкірну Т-Клітинну лімфому (ШТКЛ), великий гранульований лімфолейкоз (ВГЛ), хворобу Ходжкіна й хворобу Ріда-
Стемберга; гострий мієлолейкоз (ГМЛ), хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ)), лімфоми (наприклад, лімфома Ходжкіна (ЛХ), неходжкінська лімфома (НХЛ), фолікулярна лімфома, дифузійну великоклітинну В-Клітинну лімфому (В-ВКЛ), клітинну лімфому мантії (МКЛ)), лейоміосаркому (ЛМС), мастоцитоз (наприклад, системний мастоцитоз), множинну мієлому (ММ), мієлодиспластичний синдром (МДО), мезотеліому, мієлопроліферативні розлади (МПР) (наприклад, поліцитемію Віра (ПВ), ідіопатичний тромбоцитоз (ІТ), ідіопатичну мієлоїдну метаплазію (АММ), відому за назвою мієлофіброз (МФ), хронічний мієлофіброз, хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), хронічний нейтрофільний лейкоз (ХНЛ), гіпереозинофільний синдром (ГЕКЮ), нейробластому, нейрофіброму (наприклад, нейрофіброматоз (НФ) типу 1 або типу 2, шваноматоз), нейроендокринний рак (наприклад, гастроентеропанкреатичні нейроендокринні пухлини (ГЕП-НЕО), карциноїдні пухлини), остеосаркому, рак яєчників (наприклад, цистаденокарциному, ембріональну карциному яєчників, аденокарциному яєчників), хворобу вульви Педжета, хворобу статевого члена
Педжета, папілярну аденокарциному, рак підшлункової залози (наприклад, панкреатичну аденокарциному, інтрадуктальні папілярні муцинозні новоутворення (ІПМН)), пухлину епіфізу, примітивну нейроектодермальну пухлину (ПНТ), рак передміхурової залози (наприклад, аденокарциному передміхурової залози), рабдоміосаркому, ретинобластому, рак слинних залоз, рак шкіри (наприклад, плоскоклітинний рак (ПКР), кератоакантому (КА), меланому, базально-клітинну карциному (БКК)), дрібноклітинний рак кишечника (наприклад, рак апендікса), саркому м'яких тканин (наприклад, злоякісну фіброзну гістіоцитому (ЗФГ), ліпосаркому, злоякісну пухлину оболонок периферичних нервів (ЗПОПН), хондросаркому, фібросаркому, міксосаркому), рак сальної залози, рак потових залоз, синовіому, рак яєчок (наприклад, семіному, ембріональну карциному яєчок), рак щитовидної залози (наприклад, папілярний рак
Зо щитовидної залози, папілярну тироїдну карциному (ПТК), медулярний рак щитовидної залози), і макроглобулінемію Вальденстрема.
Даний винахід також зв'язаний зі способом лікування діабету у ссавців, що включає введення зазначеному ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки цього винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або похідного.
Крім того, сполуки, описані в цьому документі, можуть використовуватися для лікування шкіри з вуграми.
Крім того, сполуки, описані в цьому документі, можуть використовуватися для лікування артеріосклерозу, включаючи атеросклероз. Артеріосклероз є загальним терміном, що описує будь-які ущільнення середніх або великих артерій. Атеросклероз є ущільненням артерії винятково за рахунок атеросклеротичних бляшок.
Додатково сполуки, описані в цьому документі, можуть використовуватися для лікування гломерулонефриту. Гломерулонефрит є первинним або вторинним аутоїмунним захворюванням нирок, що характеризується запаленням клубочків. Він може бути бессимптомним або супроводжуватися справжньою гематурією й/або протеїнурією. Існує багато відомих типів, які підрозділяються на гострий, підгострий або хронічний гломерулонефрит.
Причинами є інфекції (бактеріальні, вірусні або паразитичні патогени), аутоїмунні або паранеопластичні причини.
Крім того, сполуки, описані в цьому документі, можуть використовуватися для лікування бурситу, вовчаку, гострого розсіяного енцефаломієліту (ОРЕМ), хвороби Аддісона, антифосфоліпідного синдрому (АФС), апластичної анемії, аутоіїмунного гепатиту, целіакії, хвороби Крона, цукрового діабету (типу 1), синдрому Гудпасчера, Базедової хвороби, синдрому
Гійена-Барре (СГБ), хвороби Хашимото, запальних захворювань кишечнику, системного червоного вовчаку, важкої міастенії, синдрому міоклонуса опсоклонуса (ОМС), невриті зорового нерва, тиреоїдиті Орда, остеоартриті, увеоретиніті, пузирчатки, поліартритів, первинного біліарного цирозу печінки, синдрому Рейтера, артеріїту Такаясу, тимчасового артеріїту, теплої аутоїмунної гемолітичної анемії, гранулематозу Вегенера, алопеції, хвороби Шагаса, синдрому хронічної утоми, вегетативної дистонії, ендометріозу, гнійного гідраденіту, інтерстиціального циститу, нейроміотонії, саркоїдозу, склеродермії, неспецифічного виразкового коліту, вітиліго, вульводинії, апендіциту, артеріїту, артриту, блефариту, бронхіоліту, бронхіту, цервіциту, бо холангіту, холециститу, хоріоамніоніту, коліту, кон'юнктивіту, циститу, дакріоаденіту,
дерматоміозиту, ендокардиту, ендометриту, ентериту, ентероколіту, епікондиліту, епідидимиту, фасциїту, фіброзиту, гастриту, гастроентериту, запалення ясен, гепатиту, гідраденіту, ілеїту, іриту, ларингіту, маститу, менінгіту, мієліту, міокардиту, міозиту, нефриту, омфалиту, оофориту, орхиту, остеомієліту, отиту, панкреатиту, паротиту, перикардиту, перитоніту, фарингіту, плевриту, флебіту, пневмоніту, проктиту, простатиту, пієлонефриту, риніту, сальпінгіту, синуситу, стоматиту, синовіту, тендиніту, тонзиліту, увеїту, вагініту, васкуліту або вульвиту.
Додатково, сполуки цього винаходу можуть використовуватися для лікування цілорічного алергійного риніту, мезентериту, перитоніту, акродерматиту, запалення шкірних судин, атопічного дерматиту, контактного дерматиту, екземи, еритеми, попрілостей, синдрому
Стивенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу, шкірних алергій, важких алергійних реакцій/анафілаксії, алергійного гранулематозу, гранулематозу Вегенера, алергійного кон'юнктивіту, хоріоретиніту, кон'юнктивіту, інфекційного кератокон'юнктивіту, кератокон'юнктивіту, офтальмії немовлят, трахоми, увеїту, очних запалень, блефарокон'юнктивіту, маститу, гінгівіту, перикороніту, фарингіту, ринофарингіту, сіаладеніту, запалення кістково-м'язової системи, придбаної хвороби Стілла, хвороби Бехчету, бурситу, хондрокальцинозу, дактиліту, синдрому Фелті, подагри, інфекційних артритів, хвороби Лайма, запального остеоартрозу, періартриту, синдрому Рейтера, вірусної інфекції ріки Росе, гострих респіраторних захворювань, дистрес-синдрому, гострого бронхіту, гострого синуситу, алергійного риніту, астми, важкої рефрактерної астми, фарингіту, плевриту, ринофарингіту, сезонного алергійного риніту, синуситу, астматичного статусу, трахеобронхіту, риніту, серозиту, менінгіту, оптикомієліту, вірусу поліомієліту, синдрому Алпорту, Баланіту, епідидиміту, орхоепідидимісу, фокального сегментарного порушення, гломерулосклерозу, гломерулонефриту, ІА нефропатії (хвороби Берже), орхіту, параметриту, запалення тазових органів, простатиту, пієліту, пієлоциститу, пієлонефриту, гранулематоза Вегенера, гіперурикемії, аортиту, артеріїту, хілоперикардиту, синдрому Дресслера, ендартеріїту, ендокардиту, екстракраніального скроневого артеріїту, ВІЛ-Асоційованого артеріїту, внутрішньочерепного скроневого артеріїту, хвороби Кавасакі, лімфангіофлебіту, хвороби Мондора, периартеріїту або перикардиту.
В інших аспектах сполуки цього винаходу застосовуються для лікування аутоіїмунного
Зо гепатиту, запалення тонкої кишки, мезентериту, мукозиту, неалкогольного стеатогепатиту, невірусного гепатиту, аутоїмунного панкреатиту, перигепатиту, перитоніту, поухіту, проктиту, псевдомембранозного коліту, ректосигмоїдиту, сальпінгоперитоніту, сигмоїдиту, стеатогепатиту, неспецифічного виразкового коліту, синдрому Черджа-Стросса, виразкового проктиту, синдрому подразненої кишки, шлунково-кишкових запалень, гострого ентероколіту, ануситу, некрозу
Балсера, холециститу, коліту, хвороби Крона, дивертикуліту, ентериту, ентероколіту, ентерогепатиту, еозинофільного езофагіту, езофагіту, гастриту, геморагічного ентериту, гепатиту, вірусної інфекції гепатиту, гепатохолангіту, гіпертрофічного гастриту, ілеїту, ілеоцециту, саркоїдозу, запальних захворювань кишечника, хвороби Бехтерева, ревматоїдного артриту, ювенільного ревматоїдного артриту, псоріазу, псоріатичного артриту, вовчаку (шкірного/системного/нефриту), СНІДу, агамаглобулінемії, комплексу, зв'язаного зі СНІДом, хвороби Брутона, синдрому Чедіака Хігаси, загального варіабельного імунодефіциту, синдрому
Ді Георге, дисгамаглобулінемії, дефіциту імуноглобуліну, синдрому Іова, синдрому Незелофа, бактерицидного розладу фагоцитів, синдрому Віскотту Олдрича, аспленії, слоновості, гіперспленізму, хвороби Кавасакі, лімфаденопатії, лімфедеми, лімфоцеле, синдрому Нонні
Мілроя Межа, хвороби селезінки, спленомегалії, тімоми, хвороби тимуса, периваскуліту, флебіту, плевроперикардиту, вузелкового поліартеріїту, васкуліту, артеріїту Такаясу, скроневого артеріїту, тромбангіїту, облітеруючого тромбангіїту, тромбоендокардиту, тромбофлебіту або
ХОБЛ.
Цей винахід також зв'язаний зі способом лікування серцево-судинних захворювань у ссавців, що включає введення зазначеному ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки цього винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або похідного. Приклади серцево-судинних станів включають, не обмежуючись, атеросклероз, рестеноз, оклюзію судин і обструктивне захворювання сонної артерії.
В іншому аспекті цього винаходу представлені способи порушення функції лейкоцитів або порушення функції остеокластів. Спосіб включає взаємодія лейкоцитів або остеокластів з такою кількістю сполуки цього винаходу, що порушує їхню функцію.
В іншому аспекті цього винаходу представлені способи лікування офтальмологічних захворювань шляхом введення в очі пацієнту однієї або більше із зазначених сполук або фармацевтичних композицій.
Додатково представлені способи введення сполук цього винаходу шляхом очних крапель, внутрішньочної ін'єкції, інтравітреальної ін'єкції, місцевого застосування або за допомогою пристрою елюювання ліків, мікрокапсул, імпланту або мікрофлюїдного пристрою. У деяких випадках сполуки цього винаходу вводяться з носієм або наповнювачем, що збільшує внутрішньоочне проникнення сполуки, таким як масляна й водна емульсія з колоїдними частками, що мають масляне ядро, оточене міжфазовою плівкою.
У деяких випадках колоїдні частки включають щонайменше один катіонний агент і щонайменше одну неіоногенну поверхнево-активну речовину, таку як полоксамер, тілоксапол, полісорбат, похідне касторового масла й поліоксіетилену, ефір сорбіту або поліоксилстеарат. У деяких випадках катіонним агентом є алкіламін, третинний алкіламін, четвертинна амонієва сполука, катіонний ліпід, аміноспирт, бігуанідинова сіль, катіонна сполука або їхня суміш. У деяких випадках катіонним агентом є бігуанідинова сіль, така як хлоргексидин, поліамінопропіл бігуанідин, фенформін, алкілбігуанідин або їхня суміш. У деяких випадках четвертинною амонієвою сполукою є бензалконію галід, лауралконію галід, цетримід, гексадецилтриметиламонію галід, тетрадецилтриметиламонію галід, додецилтриметиламонію галід, цетримонію галід, бензетонію галід, бегеналконію галід, цеталконію галід, цететилдимонію галід, цетилпіридинію галід, бензододецинію галід, хлораліл метанаміну галід, міристилалконію галід, стеаралконію галід або суміш двох або більше із цих сполук. У деяких випадках катіонним агентом є бензалконію хлорид, лауралконію хлорид, бензододецинію бромід, бензетенію хлорид, гексадецилтриметиламонію бромід, тетрадецилтриметиламонію бромід, додецилтриметиламонію бромід або суміш двох або більше із цих сполук. У деяких випадках масляною фазою є мінеральне масло й легке мінеральне масло, середньоланцюгові тригліцериди (СЛТ), кокосове масло; гідровані масла, що включають гідроване бавовняне масло, гідроване пальмове масло, гідроване касторове масло або гідроване соєве масло; похідні поліоксіетилену й касторового масла, що включають поліоксил-40 гідроване касторове масло, поліоксил-60 гідроване касторове масло або поліоксил-100 гідроване касторове масло.
Цей винахід додатково представляє способи модулювання активності кінази шляхом взаємодії кінази з такою кількістю сполуки цього винаходу, який досить для модулювання активності цієї кінази. Модулюванням може бути інгібування або активація активності кінази. У
Зо деяких варіантах втілення цього винаходу представлені способи інгібування активності кінази шляхом взаємодії кінази з такою кількістю сполуки цього винаходу, яка є достатньою для інгібування активності цієї кінази. У деяких варіантах втілення цього винаходу представлені способи інгібування активності кінази в розчині шляхом взаємодії зазначеного розчину з такою кількістю сполуки цього винаходу, який досить для інгібування активності цієї кінази в зазначеному розчині. У деяких варіантах втілення цього винаходу представлені способи інгібування активності кінази в клітині шляхом взаємодії зазначеної клітини з такою кількістю сполуки цього винаходу, якої є достатньо для інгібування активності цієї кінази в зазначеній клітині. У деяких варіантах втілення цього винаходу представлені способи інгібування активності кінази в тканині шляхом взаємодії зазначеної тканини з такою кількістю сполуки цього винаходу, якої достатньо для інгібування активності цієї кінази в зазначеній тканині. У деяких варіантах втілення цього винаходу представлені способи інгібування активності кінази в організмі шляхом взаємодії зазначеного організму з такою кількістю сполуки цього винаходу, якої є достатньо для інгібування активності цієї кінази в зазначеному організмі. У деяких варіантах втілення цього винаходу представлені способи інгібування активності кінази в організмі тварини шляхом взаємодії зазначеного організму тварини з такою кількістю сполуки цього винаходу, якої є достатньо для інгібування активності цієї кінази в зазначеному організмі тварини. У деяких варіантах втілення цього винаходу представлені способи інгібування активності кінази в організмі ссавця шляхом взаємодії зазначеного організму ссавця з такою кількістю сполуки цього винаходу, який досить для інгібування активності цієї кінази в організмі ссавця. У деяких варіантах втілення цього винаходу представлені способи інгібування активності кінази в організмі людини шляхом взаємодії зазначеного організму людини з такою кількістю сполуки цього винаходу, якої є достатньо для інгібування активності цієї кінази в зазначеному організмі людини. У деяких варіантах втілення винаходу 9о активності кінази після взаємодії кінази із сполукою цього винаходу становить менш, ніж 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 або 99 95 активності кінази під час відсутності зазначеного етапу взаємодії.
У деяких варіантах втілення винаходу кіназою є ліпідкіназа або протеїнкіназа. У деяких варіантах втілення винаходу кіназа вибрана із групи, що складається з РіІЗ-кіназ, що включає різні ізоформі, такі як РіІЗ-кіназа б, РіІЗ-кіназа в, РІЗ-кіназа г, РІЗ кіназа д; ДНК-РК; ттТог; АБІ,
МЕСЕК, рецептор ефрину В4 (ЕрпВ4); тирозинкіназа рецептори ТЕК (ТІЕ2); ЕМ5-Зв'язана бо тирозинкіназа З (РІ Т-3); рецептор фактору росту тромбоцитів (РОСЕК); КЕТ; АТМ; АТЕ; п5Іта-
1; Нек; 5гс; рецептор епідермального фактору росту (ЕСЕК); КІТ; інсуліновий рецептор (ІК) і
ІСЕВ.
Цей винахід додатково представляє способи модулювання активності РіІЗ-кінази шляхом взаємодії РІЗ-кінази з такою кількістю сполуки цього винаходу, якої достатньо для модулювання активності цієї РІЗ кінази. Модулюванням може бути інгібування або активація активності РІЗ кінази. У деяких варіантах втілення цього винаходу представлені способи інгібування активності
РІЗ кінази шляхом взаємодії РІЗ кінази з такою кількістю сполуки цього винаходу, якої є достатньо для інгібування активності цієї РІЗ кінази. У деяких варіантах втілення цього винаходу представлені способи інгібування активності РІЗ кінази. Таке інгібування може мати місце в розчині, у клітині, що експресує одну або більше РІЗ кіназ, у тканині, що включає клітини, які експресують одну або більше РІЗ кіназ, або в організмі, що експресує одну або більше РІЗ кіназ.
У деяких варіантах втілення цього винаходу представлені способи інгібування активності РІЗ кінази в організмі тварини (включаючи ссавців, таких як людина) шляхом взаємодії зазначеного організму тварини з такою кількістю сполуки цього винаходу, якої є достатньо для інгібування активності цієї РІЗ кінази в зазначеному організмі тварини.
КОМПЛЕКСНЕ ЛІКУВАННЯ
У цьому винаході представлені також способи комплексного лікування, у яких використовується відомий засіб модулювання інших шляхів або інші компоненти тих же шляхів, або навіть набори, що перекриваються, цільових ферментів, у комбінації із сполукою цього винаходу, або її фармацевтично прийнятною сіллю, естером, проліками, сольватом, гідратом або її похідними. В одному аспекті така терапія включає, не обмежуючись, комбінацію зазначеної сполуки з хіміотерапевтичними засобами, терапевтичними антитілами, променевим лікуванням, для забезпечення синергічного або адитивного терапевтичного ефекту.
В одному аспекті сполуки або фармацевтичні композиції цього винаходу можуть давати синергічну або адитивну ефективність при введенні в комбінації з агентами, інгібуючими вироблення або активність ІДЕ. Така комбінація може знижувати небажаний ефект високого рівня ІЕ, пов'язаний з використанням одного або більше інгібіторів РІЗКО, якщо такий ефект має місце. Це може бути особливо корисно при лікуванні аутоїмунних і запальних порушень (АМО), таких як ревматоїдний артрит. Крім того, введення інгібіторів РІЗКО або РІЗК б/у даного
Зо винаходу в комбінації з інгібіторами ттТОК також може демонструвати синергію за рахунок посиленого інгібування шляху РІЗК.
В окремому, але родинному аспекті цього винаходу представлено комплексне лікування захворювання, пов'язаного з РІЗКО, що включає введення інгібітору РІЗКО і агента, інгібуючого вироблення або активність ДЕ. Інші типові інгібітори РІЗКО є застосовними, і вони описані, наприклад, у патенті США Мо 6800620. Таке комплексне лікування особливо корисно для лікування аутоїмунних і запальних захворювань (АМО), включаючи, не обмежуючись, ревматоїдний артрит.
Агенти, що інгібують вироблення ІДЕ, є відомими в даній галузі й включають, не бмежуючись, один або більше З ТЕІ-9874, 2-(4-(6-циклогексилокси-2- нафтилокси)фенілацетамід)бензойні кислоти, рапаміцина, аналогів рапаміцина (тобто рапалогів), інгібіторів ТОКСТ, інгібіторів ТОКС2, і будь-яких інших сполук, інгібуючих тТОкКес1 і ттТоОкс2. Агенти, інгібуючі активність ІДЕ, включають, наприклад, анти-ІдЕ антитіла, такі як, наприклад, омалізумаб і ТМХ-901.
Для лікування аутоімунних захворювань, зазначені сполуки або фармацевтичні композиції можуть використовуватися в комбінації з ліками, що прописуються звичайно, включаючи, не обмежуючись, ЕнбрелФ), Ремікадф), ХумірафФ, Авонексф і РебіфФ. Для лікування респіраторних захворювань, зазначені сполуки або фармацевтичні композиції можуть використовуватися в комбінації з ліками, що прописуються звичайно, включаючи, не обмежуючись, Ксоларф),
АдварФ), Сінгулярф) і Спіріваф).
Сполуки цього винаходу можуть входити в композиції або вводитися пацієнтові в сполученні з іншими засобами, які впливають на ослаблення симптомів запальних станів, таких як енцефаломієліт, астма й інші захворювання, описані в цьому документі. Ці засоби включають нестероїдні протизапальні препарати (НПВП), напр., ацетилсаліцилову кислоту; ібупрофен; напроксен; індометацин; набуметон; толметин; і т. п. Кортикостероїди використовуються для зниження запалення й придушення активності імунної системи. Найбільше, що прописується часто ліками, цього типу є преднізон. Хлорохін (арален) або гідроксихлорохін (плаквеніл) можуть бути дуже корисними для деяких пацієнтів з вовчаком. Їх найбільше часто прописують при шкірних і суглобних симптомах вовчаку. Азатіоприн (імуран) і циклофосфамід (цитоксан) придушують запалення й схильні до придушення імунної системи. Інші агенти, напр., 60 метотрексат і циклоспорин, використовуються для регуляції симптомів вовчаку. Антикоагулянти використовуються для запобігання швидкого згортання крові. Їхній асортимент варіює від аспірину в дуже низьких концентраціях, що запобігає злипання тромбоцитів, до гепарину/кумадіну. Інші сполуки, використовувані при лікуванні вовчаку, включають белімумаб (Бенлістафд).
В іншому аспекті цій винахід зв'язаний також з фармацевтичною композицією для інгібування аномального клітинного росту в ссавців, що включає певну кількість сполуки цього винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або її похідного в комбінації з певною кількістю анти-ракового засобу (напр., біотерапевтичного хіміотерапевтичного засобу). У цей час у даній галузі відомо багато хіміотерапевтичних засобів, які можуть використовуватися в комбінації із сполукою цього винаходу. Також можуть використовуватися інші ракові терапії в комбінації із сполукою цього винаходу, які включають, не обмежуючись, хірургію й хірургічне лікування, а також променеву терапію.
У деяких варіантах втілення винаходу хіміотерапевтичні засоби вибрані із групи, що складається з митотичних інгібіторів, алкілуючих агентів, анти-метаболітів, інтеркаліруючих антибіотиків, інгібіторів фактору росту, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної реакції, анти-гормонів, інгібіторів ангіогенезу й анти- андрогенів. Необмежуючими прикладами є хіміотерапевтичні засоби, цитотоксичні агенти, непептидні маленькі молекули, такі як Глівек (іматиніб мезилат), Велкад (бортезоміб), Казодекс (бікалутамід), Іресса (гефітиніб) і Адріаміцин, а також носії хіміотерапевтичних агентів.
Необмежуючі приклади хіміотерапевтичних засобів включають алкілуючі агенти, такі як тіотепа й циклофосфамід (Цитоксан"М); алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азирідини таких як бензодопа, карбоквон, метуредопа й уредопа; етилениміни й метиламеламіни, у тому числі альтретамін, триетиленмеламін, триеєтиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід і триметилоломеламін; азотисті іприти, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, мехлоретамін оксиду гідрохлорид, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урамустин; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин, ранімустин; антибіотики, такі як аклациномізин, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцин, кактіноміцин, каліхеаміцин, карабіцин, карміноміцин, карзинофілин, Казодекс"М, хромоміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, І-норлейцин, доксорубіцин, епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, митоміцин, мікофенолова кислота, ногаламіцин, оливоміцин, пепломіцин, потфироміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболіти, такі як метотрексат і 5-фторурацил (5-ФУ), аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуринові аналоги, такі як флударабин, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; піримідинові аналоги, такі як анцитабін, азацитидин, б-азаурідин, кармофур, цитарабин, дидезоксіурідин, доксифлурідин, еноцитабин, флоксурідин, андрогени, такі як калустерон, дромостанолон пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; анти-надниркова залоза, такі як аміноглютетимід, митотан, трилостан; підкріплювачі фолієвої кислоти, такі як фролинова кислота; ацеглатон; альдофосфамід глікозид; амінолевулінова кислота; амсакрин; бестрабуцил, бісантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; елфомітин; еліптинію ацетат; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лонідамін; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нітракрин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; подофілинова кислота; 2- етилгідразид; прокарбазин; РЗК.К М: разоксан; сизофіран; спірогерманій; тенуазонова кислота; триазиквон; /2,2'2"-трихлортриетиламін; уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; митобронітол; митолактол; піпоброман; гацитозин; арабинозид ("Ара-С"); циклофосфамід; тіотепа; таксани, наприклад, паклітаксел (Таксол'"м, Вгіб(оІ-Муег5 ЗдціБб Опсоіоду, Прінстон,
Нью-Джерсі) і доцетаксел (Таксотер'м, Кпопе-Роцшіепс Когег, Антоній, Франція); ретиноєва кислота; еспераміцин, капецитабін, і фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні кожного з вище перерахованих. Також у якості придатних хіміотерапевтичних засобів поліпшення клітин включені анти-гормональні засоби, які регулюють або інгібують дію гормонів на пухлині, такі як анти-естрогени, включаючи, наприклад, тамоксифен (Нолвадекс""М), ралоксифен, ароматаза-інгібуючі 4(5)-імідазоли, 4-гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен,
Гм 117018, онапристон і тореміфен (Фарестон); і анти-андрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і гозерелін; хлорамбуцил; гемцитабін; б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; платинові аналоги, такі як цисплатин і карбоплатин; вінбластин; платина; етопозид (МР-16); ізофосфамід; митоміцин 3; митоксантрон; вінкристин; винорелбін; навелбин; новантрон; теніпозид; дауноміцин; аміноптерин; кселода; ібандронат; камптотецин-11 (ЦПТ-11); інгібітор топоїзомерази КЕЗ 2000; дифторметилорнітин (ДФМО). При необхідності сполуки або бо фармацевтичні композиції цього винаходу можуть використовуватися в комбінації зі звичайно протираковими ліками, що прописуються, такими як ГерцептинФ, АвастинФ, Ербитуксф,
РитуксанФ), Таксоле), АримідексФ), Таксотерф і Велкейдое).
Інші хіміотерапевтичні засоби включають, не обмежуючись, антиестрогени (наприклад, тамоксифен, ралоксифен і мегестрол), агоністи ЛГРГ (наприклад, гозерилін і лейпролід), анти- андрогени (наприклад, флутамід і бікалутамид), фотодинамічну терапію (наприклад, вертопорфін (ВРО-МА), фталоціанін, фотосенсибілізатор Рес4 і деметокси-гіпокрелін (2ВА-2-
РМНА)), азотисті іприти (наприклад, циклофосфамід, іфосфамід, трофосфамід, хлорамбуцил, естрамустин і мелфалан), нітрозосечовини (наприклад, кармустин (ВСМИ) і ломустин (ССМО)), алкілсоульфонати (наприклад, бусульфан і треосульфан), триазени (наприклад, дакарбазин, темозоломід), що містять платину сполуки (наприклад, цисплатин, карбоплатин, оксаліплатин), алкалоїди барвінку (наприклад, вінкристин, вінбластин, віндезин і винорельбіном), таксоїди (наприклад, паклітаксел або еквіваленти паклітаксела, такі як паклітаксел, пов'язаний з наночастками альбуміну (Абраксан), паклітаксел, пов'язаний з докозагексанівою кислотою (Дгк-
Паклітаксел, Таксопрексин), поліглутамат-зв'язаний паклітаксел (Пг-Паклітаксел, паклітаксела поліглумекс, КТ-2103, Ксіотакс), пухлино-активовані проліки (ПАП) АМО1005 (Ангіопеп-2, пов'язаний із трьома молекулами паклітакселу), паклітаксел-ЕС-1 (паклітаксел, пов'язаний з еВ 2-пептидом, що розпізнає, ЕС-1) і глюкозосполучений паклітаксел, наприклад, 2- паклітаксел метил-2-глюкопіранозилсукцинат; доцетаксел, таксол), епіподофіліни (наприклад, етопозид, етопозид фосфат, теніпозид, топотекан, 9-амінокамптотецин, камптоїринотекан, іринотекан, криснатол, мітоміцин С), антиметаболіти, інгібітори ОНЕК (наприклад, метотрексат, дихлорметотрексат, триметрексат, едатрексат), інгібітори дегідрогенази ІМР (наприклад, мікофенолова кислота, тіазофурин, рибавірин і ЕІСАК), інгібітори рибонуклеотид-редуктази (наприклад, гідроксисечовина й дефероксамін), аналоги урацила (наприклад, 5-фторурацил (5-
ФУ), флоксурідин, доксифлуридин, ратітрексед, тегафур-урацил, капецитабін), аналоги цитозина (наприклад, цитарабін (Ара С), цитозинарабінозид і флударабін), аналоги пурину (наприклад, меркаптопурин і тіогуанін), аналоги вітаміну ОЗ (наприклад, ЕВ 1089, СВ 1093 ї КН 1060), інгібітори ізопреніляції (наприклад, ловастатин), дофамінергічні нейротоксини (наприклад, іон 1-метил-4-фенілпіримідинію), інгібітори клітинного циклу (наприклад, стауроспорин), актиноміцин (наприклад, актиноміцин 0, дактиноміцин), блеоміцин (наприклад,
Зо блеоміцин Аг, блеоміцин В2, пепломіцин), антрацикліни (наприкла д, даунорубіцин, доксорубіцин, пегільований ліпосомальний доксорубіцин, ідарубіцин, епірубіцин, пірарубіцин, зорубіцин, митоксантрон), інгібітори МЛУ (наприклад, верапаміл), інгібітори Са: Атф-Ази (наприклад, тапсігаргин), іматиніб, талідомид, леналідомид, інгібітори тирозинкінази (наприклад, аксітинібї (АСО13736), босутиніб (5КІ-606), цедираніб (Рецентин'М, А20О2171), дазатиніб (СприцелФ, ВМ5-354825), ерлотиніб (Тарцеваф), гефітиніб (ПрессаФф), іматиніб (Гливекф),
СаРБ71488, 511-571), лапатиніб (ТикербФ, ТивербФ)), лестауртиніб (СЕР-701), нератиніб (НКІ- 272), нілотиніб (Тасигнаф), семаксаніб (семаксиніб, 505416), сунітиніб (СутентФ), 5011248), тоцераніб (Па ладіафФ), вандетаніб (ЗактимаФ, 206474), ваталаніб (РТК787, РТК/2К), трастузумаб (ГерцептинФ), бевацизумаб (АвастинФ), ритуксимаб (РитуксанФ), цетуксимаб (ЕрбитуксФ), панитумумаб (ВектибиксФ), ранібизумаб (ЛюцентисФф), нілотиніб (Тазигнаф), сорафеніб (НексаварфФ), еверолімус (АфініторФ), алемтузумаб (КемпасфФ), гемтузумаба озогаміцин (Мілотарге)), темсіролімус (Ториселе)), ЕММО-2076, РСІ-32765, АС220, довітиніба лактат (ТКІ258, СНІК-258), ВІВМУ 2992 (Товок"Мм), 505Х523, РЕ-04217903, РЕ-02341066, РЕ- 299804, вВМ5-777607, АВТ-869, МР470, ВІВЕ 1120 (Варгатефб), АР24534, ЮМО-26483327, масора2гб5, 0000-2036, ВМ5-690154, СЕР-11981, тивозаніб (АМ-951), 051-930, ММ-121, ХІ-184,
ХІ-647 і/або ХІ 228), інгібітори протеасоми (наприклад, бортезоміб (Велкейд)), інгібітори тТОокК (наприклад, рапаміцин, темсіролімус (ССІ-779), еверолімус (КАЮ-001), ридафоролімус, АР23573 (Ариад), А2О8055 (Авігалепеса), ВЕ2235 (Момапів), ВОТ226 (Могмагіі5), ХІ 765 (Запоїї Амепії5),
ПФ-4691502 (Ріїгеї, 50С0980 (Сепеїесі), ЗЕ1126 (Зетагтоеє) і О5І-027 (О51І)), облімерсен, гемцитабин, карміноміцин, лейковорин, пеметрексед, циклофосфамід, дакарбазин, прокарбізин, преднізолон, дексаметазон, кампатецин, плікаміцин, аспарагіназа, аміноптерин, метоптерин, порфіроміцин, мелфалан, лейрозидин, лейрозин, хлорамбуцил, трабектедин, прокарбазин, дискодермолід, карміноміцин, аміноптерин і гексаметилмеламін.
Типові біотерапевтичні засоби включають, не обмежуючись, інтерферони, цитокіни (напр., фактор некрозу пухлини, інтерферон а, інтерферон у), вакцини, гекатопоетичні фактори росту, моноклональну серотерапію, імуностимулюючі й/або імуномодулюючі агенти (напр., ІІ -1, 2, 4, 6 або 12), фактори росту імуноцитів (напр., ЗМ-С5ЗБЕ) і антитіла (напр., Герцептин (трастузумаб),
Т-ОМІ1, Авастин (бевацизумаб), Ербитукс (цетуксимаб), Вектибікс (панітумумаб), Ритуксан (ритуксимаб), Бексар (тозитумомаб)).
Даний винахід додатково стосується способу застосування сполук або фармацевтичних композицій у комбінації із променевою терапією для інгібування аномального клітинного росту або лікування гіперпроліферативних порушень у ссавців. Процедури застосування променевої терапії відомі в даній галузі, і ці процедури можуть використовуватися в комплексній терапії, описаній в цьому документі. Введення сполуки цього винаходу в цій комплексній терапії може бути визначене так, як описано в цьому документі.
Променева терапія може застосовуватися одним з декількох способів, або комбінацією способів, включаючи, без обмеження, терапію зовнішніми променями, внутрішню променеву терапію, випромінювання джерел, що імплантуються, стереотактичну радіохірургію, системну променеву терапію, радіотерапію й постійну або тимчасову інтерстиціальну брахітерапію.
Термін "брахітерапія", використовуваний у цьому документі, стосується променевої терапії, що застосовується за допомогою просторово обмеженого радіоактивного матеріалу, впровадженого в організм у пухлину або біля неї, або в іншу ділянку проліферативного захворювання тканини. Мається на увазі, що цей термін включає, не обмежуючись, вплив радіоактивних ізотопів (напр., Аї-211, І-131, І-125, У-90, Ве-186, Ве-188, 5т-153, Ві-212, рР-32 і радіоактивних ізотопів І 0). Придатні джерела радіації для використання як засоби, що змінюють клітину, у цьому винаході включають тверді речовини й рідини. Як необмежуючий приклад, джерелом радіації може бути радіонуклід, такий як І-125, І-131, МрБ-169, Ії-192 як тверде джерело, І-125 як тверде джерело, або інші радіонукліди, що випускають протони, бета- частинки, гамма-випромінювання або інші терапевтичні промені. Радіоактивним матеріалом також може бути рідина, отримана з будь-якого розчину радіонукліда(ів), напр., розчину І-125 або І-131, або радіоактивна рідина може бути отримана за допомогою суспензії придатної рідини, що містить невеликі частки твердих радіонуклідів, таких як А!и-198, У-90. Більше того, радіонуклід(и) може бути впроваджений у гель або радіоактивні мікросфери.
Не обмежуючись якою-небудь теорією, вважають, що сполуки цього винаходу можуть впливати на аномальні клітини, більш чутливі до обробки радіацією, з метою знищення й/або інгібування росту таких клітин. Отже, даний винахід додатково стосується способу сенсибілізації аномальних клітин ссавців для лікування радіацією, що включає введення ссавцеві такої кількості сполуки цього винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або її похідного, яка є ефективною для сенсибілізації аномальних клітин для лікування радіацією. Кількість сполуки, солі або сольвату в цьому способі може бути визначена у відповідності із засобами визначення ефективних кількостей таких сполук, описаних у цьому документі.
Сполуки або фармацевтичні композиції цього винаходу можуть використовуватися в комбінації з певною кількістю однієї або більше речовин, відібраних з агентів анти-ангіогенезу, інгібіторів сигнальної трансдукції й антипроліферативних агентів.
Агенти анти-ангіогенеза, такі як інгібітори ММР-2 (матрикс-металопротеїнази 2), інгібітори
ММР-9 (матриксо-металопротеїнази 9) і інгібітори СОХ-11 (циклооксигенази 11) можуть використовуватися в сполученні із сполукою цього винаходу й фармацевтичних композицій, описаними в цьому документі. Приклади придатних інгібіторів СОХ-ІЇ включають Целебрекс "м (алекоксиб), валдекоксиб і рофекоксиб. Приклади придатних інгібіторів матрикс- металопротеїнази описані в публікаціях УМО 96/33172 (опублікованій 24 жовтня 1996 року), УМО 96/27583 (опублікованій 7 березня 1996 року), заявці на Європейський патент Мо 97304971.1 (поданій 8 липня 1997 року), заявці на Європейський патент Мо 99308617.2 (поданій 29 жовтня 1999 року), УМО 98/07697 (опублікованій 26 лютого 1998 року), УМО 98/03516 (опублікованій 29 січня 1998 року), УМО 98/34918 (опублікованій 13 серпня 1998 року), УМО 98/34915 (опублікованій 13 серпня 1998 року), МО 98/33768 (опублікованій б серпня 1998 року), МО 98/30566 (опублікованій 16 липня 1998 року), заявці на Європейський патент Мо 606046 (опублікованій 13 липня 1994 року), публікації Європейського патенту 931788 (опублікованій 28 липня 1999 року),
УМО 90/05719 (опублікованій 31 травня 1990 року), УМО 99/52910 (опублікованій 21 жовтня 1999 року), УМО 99/52889 (опублікованій 21 жовтня 1999 року), УМО 99/29667 (опублікованій 17 червня 1999 року), заявці на Міжнародний патент РСТ Мо РСТ/В98/01113 (поданій 21 липня 1998 року), заявці на Європейський патент Мо 99302232.1 (поданій 25 березня 1999 року), заявці на патент
Великобританії Мо 99129611 (поданій З червня 1999 року), попередній заявці на патент США Мо 60/148464 (поданій 12 серпня 1999 року), патенті США 5863949 (виданому 26 січня 1999 року), патенті США 5861510 (виданому 19 січня 1999 року) і публікації Європейського патенту 780386 (опублікованій 25 червня 1997 року), всі з яких включені в цю заявку шляхом посилання в повному обсязі. Кращими інгібіторами ММР-2 і ММР-9 є інгібітори, які слабко інгібують або не інгібують ММР-1. Більш кращими є ті, які селективно інгібують ММР-2 і/або АМР-9 у порівнянні з 60 іншими матриксо-металопротеїназами (МАР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР- 7, ММР-8,
ММР-10, ММР-И, ММР-12 ії ММР-13). Конкретними прикладами інгібіторів ММР, використовуваних у цьому винаході, є АС-3340, ВО 32-3555 і К5 13-0830.
Даний винахід також стосується способу й фармацевтичної композиції для лікування серцево-судинних захворювань у ссавців, що включає певну кількість сполуки цього винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, естеру, проліків, сольвату, гідрату або її похідного, або її похідним, міченим ізотопом, і певної кількості одного або більше терапевтичних агентів, використовуваних для лікування серцево-судинних захворювань.
Прикладами для застосування при лікуванні серцево-судинних захворювань є анти- тробмозні агенти, напр., простациклін і саліцилати, тромболітичні агенти, напр., стрептокіназа, урокіназа, активатор плазміногена тканини (ТРА) і анізоіїлівований активатор комплексу стрептокінази й плазміногена (АРБАС), анти-тробмоцитні агенти, напр., ацетилсаліцилова кислота (АБА) і клопідогрель, судинорозширювальні засоби, напр., нітрати, ліки, що блокують кальцієвий канал, анти-проліферативні агенти, напр., колхіцин і алкілуючі агенти, інтеркаліруючі агенти, фактори модуляції росту, такі як інтерлейкіни, трансформаційний фактор-бета росту й родинні тромбоцитні похідні фактори росту, моноклональні антитіла, спрямовані проти факторів росту, протизапальні засоби, як стероїдні, так і нестероїдні, і інші засоби, які можуть модулювати тонус судин, функцію, артеріосклероз і реакцію загоєння на ушкодження судини або органу після втручання. Також у комбінації можуть бути включені антибіотики або покриття, включені в це винахід. Крім того, покриття можуть використовуватися для фокусної терапевтичної доставки на стінці судини. Шляхом впровадження активного агента в полімер, що розбухає, активний агент може вивільнятися при розбуханні цього полімеру.
Сполуки, описані в цьому документі, можуть включатися в композиції або вводитися пацієнтові в сполученні з рідкими або твердими тканевими бар'єрами, також відомими як мастила. Приклади тканевих бар'єрів включають, не обмежуючись, полісахариди, поліглікани, сепрафільм, інтерсид і гіалуронову кислоту.
Медикаменти, які можуть вводитися в сполученні із сполуками, описаними в цьому документі, включають будь-які придатні лікию, що доставляються ефективно при інгаляції, наприклад, анальгетики, напр., кодеїн, дигідроморфін, ерготамін, фентаніл або морфін; ангінозні препарати, наприклад, дилтіазем, противоалергічні, наприклад, кромоглікат, кетотіфен
Ко) або недокроміл; антибактеріальні засоби, наприклад, цефалоспорини, пеніциліни, стрептоміцин, сульфаніламіди, тетрациклін або пентамідин; антигістамінні препарати, наприклад, метапірилен; протизапальні засоби, наприклад, беклометазон, флунізолід, будесонід, типредан, триамцинолону ацетонід або флутиказон; противокашлеві засоби, наприклад, носкапін; бронходилатори, наприклад, ефедрин, адреналін, фенотерол, формотерол, ізопреналін, метапротеренол, фенілефрин, фенілпропаноламін, пірбутерол, репротерол, римітерол, сальбутамол, сальметерол, тербуталин, ізоетарин, толубутерол, орципреналін або (-)-4-аміно-3,5-дихлор-а-|((6-(2-(2-піридиніл)етокси|гексилі- аміно|метил|бензолметанол; сечогінні засоби, наприклад, амілорид; антихолінергічні засоби, наприклад, іпратропій, атропін або окситропій; гормони, наприклад, кортизон, гідрокортизон або преднізолон; ксантини, наприклад, еуфілін, холіну теофілінат, лізину теофілінат або теофілін; і терапевтичні білки й пептиди, наприклад, інсулін або глюкагон. Фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що там, де доречно, ці медикаменти можуть використовуватися у формі солей (напр., у вигляді солей лужних металів або аміно, або у вигляді кислотно-адитивних солей) або естерів (напр., естерів нижчих алкілів), або у вигляді сольватів (напр., гідратів) для оптимізації активності й/або стабільності медикаменту.
Інші типові терапевтичні засоби, придатні для комплексної терапії, включають, не обмежуючись, агенти, описані вище, променеву терапію, гормональні антагоністи, гормони і їхні рилізинг-фактори, тироїди й антитироїдні ліки, естрогени й прогестини, андрогени, адренокортикотропні гормони; адренокортикоїдні стероїди і їхні синтетичні аналоги; інгібітори синтезу й дії адренокортикоїдних гормонів, інсулін, оральні гіпоглікемічні агенти, і фармакологію ендокринної підшлункової залози, агенти, що діють на кальціфікацію й ремоделювання кістки: кальцій, фосфат, паратироїдний гормон, вітамін 0, кальцітонін, вітаміни, такі як водорозчинні вітаміни, комплекс вітамінів В, аскорбінова кислота, жиророзчинні вітаміни, вітаміни А, К і Е, фактори росту, цитокіни, хемокіни, агоністи й антагоністи мускаринових рецепторів; агенти антихолінестерази; агенти, що діють на нервово-м'язові сполуки й/або вегетативні ганглії; катехоламіни, симпатоміметичні ліки й агоністи або антагоністи адренеричних рецепторів; і агоністи й антагоністи рецепторів 5-гідрокситриптаміну (5-ГТ, серотонін).
Терапевтичні агенти також включають засоби проти болю й запалень, такі як гістамін і антагоністи гістаміна, брадикинін і антагоністи брадикиніна, 5-гідрокситриптамін (серотонін), бо ліпідні речовини, отримані при біотрансформації продуктів селективного гідролізу мембранних фосфоліпідів, ейкозаноїди, простагландини, тромбоксани, лейкотриєни, аспірин, нестероїдні протизапальні засоби, обезболювальні жарознижуючі засоби, агенти, що інгібують синтез простагландинів і тромбоксанів, селективні інгібітори індукованої циклооксигенази, селективні інгібітори індукованої циклооксигенази-2, фізіологічно активні речовини, гормони паракрину, соматостатин, гастрин, цитокіни, опосередковані взаємодії, що входять у гуморальну й клітинну імунну реакцію, ліпід-похідні фізіологічно активні речовини, ейкозаноїди, В-адренергічні агоністи, іпратропій, глюкокортикоїди, метилксантини, блокатори натрієвого каналу, агоністик опіоїдних рецепторів, блокатори кальцієвого каналу, стабілізатори мембран і інгібітори лейкотриєну.
Додаткові терапевтичні засоби, розглянуті в цьому документі, включають діуретики, вазопресин, агенти, що діють на втримання води в нирках, ренін, ангіотензин, агенти, придатні для лікування ішемії міокарда, антигіпертонічні засоби, інгібітори ферментів, що перетворюють ангіотензин, антагоністи В-адренергічного рецептора, засоби для лікування гіперхолестеринемії й засобу для лікування дисліпідемії.
Інші розглянуті терапевтичні засоби включають ліки, придатні для регуляції шлункової кислотності, агенти для лікування пептичної виразки, агенти для лікування шлунково- стравохідного рефлюксів, прокі нетичні агенти, противорвотні засоби, агенти, використовувані при синдромі подразненої товстої кишки, засоби, використовувані при діареї, засоби, використовувані при запорі, засоби, використовувані при запальній хворобі кишечника, засоби, використовувані при жовчній хворобі, засоби, використовувані при захворюванні підшлункової залози. Терапевтичні засоби, використовувані для лікування протозойних інфекцій, препарати для лікування малярії, амебіазу, лямбліозу, трихомоніаза, трипаносомозу, і/або лейшманіозу, іМабо препарати, використовувані в хіміотерапії гельмінтозів. Інші терапевтичні агенти включають протимікробні препарати, сульфаніламіди, триметоприм-сульфаметоксазол хінолони й агенти проти інфекцій сечовивідних шляхів, пеніциліни, цефалоспорини й інші, Вр- лактамні антибіотики, агенти, що містять аміноглікозиди, інгібітори синтезу білка, препарати, використовувані в хіміотерапії туберкульозу, комплексу Мусобасіегішт амішт і витівки, противогрибкові препарати, противірусні засоби, включаючи неретровірусні засоби й антиретровірусні препарати.
Приклади терапевтичних антитіл, які можна комбінувати із сполуками цього винаходу,
Зо включають, не обмежуючись, анти-рецепторні антитіла тирозинкінази (цетуксимаб, панітумумаб, трастузумаб), анти СО20 антитіла (ритуксимаб, тозитумомаб) і інші антитіла, такі як алемтузумаб, бевацизумаб і гемтузумаб.
Більше того, у представлених в цьому документі способах, розглядаються терапевтичні агенти, використовувані для імуномодулювання, такі як імуномодулятори, імунопридушувальні агенти, толерогени й імуностимулюючі засоби. Крім того, терапевтичні агенти, що діють на кров і кровотворні органи, гематопотичні засоби, фактори росту, мінерали й вітаміни, антикоагулянти, тромболіти й антитромбоцитарні ліки.
Додаткові терапевтичні засоби, які можуть комбінуватися із сполуками цього винаходу, можна знайти в публікації боойтап і Сйтап "Фармагологічні основи терапевтичних засобів", десяте видання, за редакцією Нагатап, Гітбіга і сітап або в публікації Настільний довідник лікаря, які включені в цю заявку шляхом посилання в повному обсязі.
Сполуки, описані в цьому документі, можуть використовуватися в комбінації з агентами, описаними в цьому документі, або з іншими придатними агентами, залежно від стану, що підлягає лікуванню. Тому в деяких варіантах втілення цього винаходу сполуки вводяться разом з іншими агентами, як описано вище. При використанні в комбінаторній терапії, сполуки, описані в цьому документі, можуть вводитися із другим агентом одночасно або роздільно. Комбіноване введення може включати одночасне введення двох агентів в одній лікарській формі, одночасне введення в окремих лікарських формах або роздільне введення. Тобто сполука, описана в цьому документі й кожній з агентів, описаних вище, можуть бути змішані разом в одній лікарській формі й вводитися одночасно. Альтернативно, сполуки цього винаходу й кожної з агентів, описаних вище, можуть вводитися одночасно, при цьому обидва агента присутні у вигляді окремих композицій. В іншому варіанті, сполука цього винаходу може вводитися безпосередньо слідом за введенням кожного з агентів, описаних вище, або навпаки. У протоколі роздільного введення сполуки цього винаходу й один з агентів, описаних вище, може вводитися з інтервалом у кілька хвилин, або в кілька годин, або в кілька днів.
Приклади й препарати, представлені нижче, додатково ілюструють і є прикладом сполук цього винаходу й способів одержання таких сполук. Варто розуміти, що рамки цього винаходу жодним чином не обмежуються рамками наступних прикладів і препаратів. У наступних прикладах молекули з одним хіральним центром, якщо не зазначено інше, існують у вигляді бо рацемічної суміші. Молекули із двома або більше хіральних центрів, якщо не зазначено інше,
існують у вигляді рацемічної суміші діастереомеров. Окремі енантіомери/діастереомери можуть бути отримані способами, відомими фахівцям у даній галузі.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1: Синтез 3-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-8- метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 1613) (спосіб А).
Схема 14. Синтез 3-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-8- метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 1613). 5 М НС я рес Не НО ва до м: вві. з» а зась пт дхи поро Нове до кт, ву При Сдоев кто нн; І пролом нич Щ й
МІВ 1602 1605 ман сосндОооЕї сОосіІ ни з й диф я а
М КТ, рота юн ночі, М; ій 1904 1605 1в0е а5о0 ПАН ма!0, т ве вад я чл те" тя дока най Й Й кт, протягом іс со ПИБЕМи п се иа а соов сао
БО 408 сви і-иОК о лі о в з а т оМЕ ще
Ссоє ЕТ, омегпіднЕ | шк Кто, й М яко Ка ВК ------- М.
Н ек 1609 1540 м Шк | М
І нам 1541 чо
РАС Ас
ЕРН п масо А дит: Вон най
Гн) 90 С 0.5 од. М.-н
Я а а-в- т он но Нм 1613 1612
Розчин 2-аміно-6-метилбензойної кислоти (1601) (106,5 г, 705 ммоль) в Н2гО (200 мл) остудили до 0-5"7С, повільно додали конц. НСІ (250 мл). Розчин перемішували протягом 15 хвилин при 0-5 "С. По краплях додали розчин нітриту натрію (58,4 г, 6,85 моль) в НгО (120 мл) при 0-57С, і отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин. Потім отриманий розчин додали до розчину КІ (351 г, 2,11 моль) в Н2гО (200 мл), і перемішували отриману суміш при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчин вилили в крижану воду (2000 мл) і екстрагували етилацеатом (З3х1000 мл). Об'єднаний органічний шар промили водяним розчином
Маон (15 95, Зх200 мл). Водний шар підкислили до рн - 1 і екстрагували етилацетатом (3х1000 мл). Об'єднаний органічний шар висушили над Ма»25О. і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо і одержали заданий продукт, 2-йод-6-метилбензойну кислоту (1602) (145 г, вихід 79 95) у вигляді твердої жовтої речовини.
До перемішаної суміші 2-йод-6-метилбензойної кислоти (1602) (105 г, 400 ммоль), РІ(ОАС)» (27 г, 120 ммоль) і РРІзз (63 г, 240 моль) у ТГФ (1000 мл) при кімнатній температурі додали трибутилі(вініл)олово (152 г, 480 ммоль). Отриману суміш нагрівали з дефлегматором протягом ночі. Суміш залишили остигати до кімнатної температури, відфільтрували через силікагель (10 г), а потім концентрували іп масио. Залишок вилили в крижану воду (1000 мл) і екстрагували етилацетатом (3х1000 мл). Об'єднаний органічний шар промили водяним розчином Ммаон (1595, 5х200 мл). Об'єднаний водний шар підкислили до рН - 1 і екстрагували етилацетатом (Зх1000 мл). Об'єднаний органічний шар висушили над Ма»5О»5 і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп умасцо і одержали заданий продукт 2-метил-б-вінілбензойну кислоту (1603) (61 г, вихід 95 95) у вигляді твердої жовтої речовини.
Суміш 2-метил-б-вінілбензойної кислоти (1603) (56 г, 350 ммоль) і тіонілхлориду (208 г, 1750 ммоль) у толуолі (400 мл) перемішували з дефлегматором протягом 2 годин. Суміш концентрували іп масио і одержали заданий продукт, 2-метил-б-вінілбензоїлхлорид (1604) (63 г, вихід 9595) у вигляді жовтої маслянистої речовини. Отриманий продукт використовували безпосередньо на наступному етапі без очищення.
Суміш о-толуїдину (45 г, 420 ммоль) і триетиламіну (71 г, 70 ммоль) в СНоСіг (300 мл) перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. До цієї суміші додали 2-метил-б- вінілбензоїлхлорид (1604) (63 г, 35 ммоль) і перемішували отриману суміш при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчин вилили у воду (300 мл) і екстрагували СНосіг (Зх200 мл), висушили над Ма»5О» і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо і одержали неочищений продукт. Неочищений продукт суспендували в ІРЕ (ізопропіловий ефір) (300 мл), перемішували з дефлегматором протягом 30 хвилин, а потім остудили до 0-5 "С. Осад зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масисо, і одержали заданий продукт 2-метил-М-о-толіл-б- вінілбензамід (1605) (81 г, вихід 80 95) у вигляді твердої жовтої речовини.
До розчину 2-метил-МІ-о-толіл-б6-вінілбензаміду (1605) (80 г, 320 ммоль) у ДМФ (250 мл) при кімнатній температурі повільно додали Ман (60 95 у мінеральному маслі, 25,6 г, 640 ммоль), і
Зо отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До цієї суміші додали етилхлорацетат (78 г, 640 ммоль) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Розчин вилили у воду (500 мл) і екстрагували етилацетатом (З3х200 мл), висушили над Маг50О»5 і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Неочищений продукт суспендували в Мен (160 мл), перемішували з дефлегматором протягом 10 хвилин, а потім остудили до 0-5 "С. Осад зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масио, і одержали заданий продукт, етил 2-(2-метил-М-о-толіл-6-вінілбензамідо)ацетат (1606) (67 г, вихід 62 95) у вигляді твердої білої речовини.
До перемішаної суміші етил 2-(2-метил-М-о-толіл-б-вінілбензамідо)зацетату (1606) (67 г, 200 ммоль) в 1, 4-діоксані (300 мл) і Н2О (100 мл) при кімнатній температурі додали тетроксид осмію (20 мг) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До цієї суміші додали періодат натрію (86 г, 400 ммоль) і перемішували отриману суміш при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш відфільтрували через силікагель (10 г), фільтрат екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Об'єднані органічні шари промили насиченим сольовим розчином (100 мл), висушили над Ма»бОх і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио і додатково висушили залишок іп масо, одержали заданий продукт етил 2-(2-форміл-б6-метил-М- о-толілбензамідо)ацетат (1607) (38 г, вихід 57 95) у вигляді твердої жовтої речовини.
До перемішаного розчину етил 2-(2-форміл-6-метил-М-о-толілбензамідо)ацетату (1607) (38 г, 112 ммоль) в ЕЮН (200 мл) і етилацетаті (100 мл) при кімнатній температурі додали карбонат цезію (22 г, 112 ммоль). Отриману суміш дегазували й пропустили через неї аргон три рази, а потім перемішували при 50 "С протягом 5 год. Суміш залишили остигати до кімнатної температури, відфільтрували через силікагель (10 г), а фільтрат концентрували іп масио.
Залишок вилили в крижану воду (200 мл) і екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (50 мл), висушили над Маг»5Ох і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Неочищений продукт суспендували в ІРЕ (120 мл), нагрівали з дефлегматором протягом 10 хвилин, а потім остудили до 0-570. Осад зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масио і одержали заданий продукт етил 8-метил- 1-оксо-2-о-толіл-1,2-дигідроізохінолін-3-карбоксилат (1608) (28 г, вихід 77 95) у вигляді твердої білої речовини.
До перемішаного розчину гідриду літію-алюмінію (8,28 г, 218 моль) у безводному ТГФ (500 бо мл) при -78 "С в атмосфері азоту повільно, протягом 10 хвилин, додали етил 8-метил-1-оксо-2-
толіл-1 2-дигідроізохінолин-3-карбоксилат (1608) (28 г, 87 ммоль). Отриману суміш залишили нагріватися до -30 "С, перемішували протягом 30 хвилин, і дані ТШХ показали завершення реакції. Реакційну суміш остудили до -78 "С і повільно додали воду (50 мл). Суміш залишили нагріватися до кімнатної температури, відфільтрували через силікагель (10 г), а потім концентрували іп масо. Неочищений продукт вилили у воду (200 мл) і екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (50 мл), висушили над Маг50» і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Неочищений продукт суспендували в етилацетаті (30 мл) і перемішували протягом 10 хвилин. Тверду речовину зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масо, одержали заданий продукт 3- (гідроксиметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (1609) (22 г, вихід 92 Фо) у вигляді твердої білої речовини.
До перемішаного розчину ДМФ (11,5 г, 158 моль) в ацетонітрилі (200 мл) при 0 "С повільно додали РВгз (25,6 г, 95 ммоль), і отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин.
Повільно додали 3-(гідроксиметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1--2Н)-он (1609) (22 г, 78,8 ммоль). Потім реакційну суміш залишили нагріватися до кімнатної температури й перемішували протягом 30 хвилин. Повільно додали насичений водяний розчин МансСОз (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили над Маг5Ох і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио.
Неочищений продукт суспендували в ІРЕ (50 мл) і потім перемішували протягом 10 хвилин.
Осад зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масо, одержали заданий продукт 3- (бромметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (1610) (21 г, вихід 8095) у вигляді твердої білої речовини.
У безводному ДМФ (150 мл) розчинили 3-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-амін (108) (10,8
Г, 41,4 ммоль) і трет-бутоксид калію (4,4 г, 40 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додали 3-(бромметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (1610) (13,7 г, 40 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, вилили в крижану воду (300 мл), а потім екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (50 мл), висушили над Маг»5Ох і відфільтрували. Фільтрат концентрували приблизно до 100 мл іп масио, осад зібрали
Зо фільтрацією й одержали першу порцію заданого продукту 3-(4-аміно-3-йод-1Н-піразолої3,4- а|піримідин-1-іл)уметил-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (1611) (12 г, вихід 60 Фо) у вигляді твердої білої речовини. Фільтрат концентрували іп маси, залишок очистили колоночною флеш- хроматографією на силікагелі (2-20 9о МеОН/ДХМ) і одержали другу порцію заданого продукту, 3-(4-аміно-3-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл) метил-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону 35 (1611) (6 г, вихід 30 95) у вигляді твердої білої речовини. 3-(4-аміно-3-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)- он (1611) (13 г, 24,9 ммоль) і 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3, 2-діоксаборолан-2-іл)уфенол (1612) (6,6 г, ммоль) розчинили в ДМФ-ЕЮН-Н2О (120 мл, 40 мл, 40 мл). Послідовно додали РА(ОАСсС)»2 (1,684 г, 7,5 ммоль), РРІз (3,935 г, 15 ммоль) і Маг6СОз (13,25 г, 125 ммоль). Отриману суміш дегазували й три рази пропустили через неї аргон, а потім перемішували при 100 "С протягом 1 години. Суміш залишили остигати до кімнатної температури, відфільтрували через силікагель (10 г), а потім концентрували іп масо. Залишок очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (2-20 96 Меон/дхм) і одержали продукт (1613, сполука 13 у таблиці 4) (9 г, вихід 76 95) у вигляді злегка жовтої твердої речовини. Потім отриманий продукт суспендували в ЕН (100 мл) і нагрівали з дефлегматором протягом 30 хвилин. Суміш залишили остигати до кімнатної температури, і зібрали тверду речовину фільтрацією. Потім тверду речовину суспендували в етилацетаті (100 мл) і перемішували протягом ночі. Осад зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масо, одержали заданий продукт, 3-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1Н- піразолоїЇ3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (1613) (8,4 г, вихід 69 95) у вигляді твердої білої речовини.
Приклад 2: Синтез 3-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-8- метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 1613) (спосіб В).
Схема 15. Описано синтез 3-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1- ілуметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 1613) за способом В нвчОоК п пре
В --5Х Й М ( -5-ЄО 6 о ОН 2 Ш---3- | М
М
Н Го! з
М й й М М зі й Нам М
ІК!
Ом но Не
Пе 10 1704 1702 1613
У безводному ДМФ (150 мл) розчинили 3-(3-метоксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4- амін (1701) (964 мг, 4 ммоль) і трет-бутоксид калію (0,44 г, 4 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додали 3-(бромметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін- 1(2Н)-он (1610) (1,37 г, 4,0 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, вилили в крижану воду (30 мл), а потім екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (25 мл), висушили над
Ма?5О». і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо, залишок очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (2-20 96 Меон/дхмМ) і одержали заданий продукт, 3-((4- аміно-3-(З-метоксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл) метил-8-метил-2-о-толілізохінолін- 1(2Н)-он (1702) (1,4 г, вихід 70 95) у вигляді твердої білої речовини.
До розчину 3-((4-аміно-3-(З-метоксифеніл)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1-ілуметил)-8-метил- 2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (1702) (100 мг, 0,2 ммоль) в СНесСіь (20 мл) при -78 "С в атмосфері азоту додали ВВіз (1 мл), і перемішували отриману суміш при -78 "С протягом З год. Суміш залишили нагріватися до кімнатної температури, вилили в крижану воду (200 мл) і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (20 мл), висушили над Маг50Ох4 і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп умасио, залишок очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (10-50 96 Меон/СНесі») і одержали заданий продукт, 3-(4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)уметил-8- метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (1613) (87 мг, вихід 91 95) у вигляді твердої білої речовини.
Приклад 3: Синтез (К)-3-(4-аміно-3-(3-гідроксибут-1-иніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1- іл)уметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 1802).
Схема 16. Описано синтез /(К)-3-(4-аміно-3-(З-гідроксибут-1-иніл)-1Н-піразолої|3,4- а|піримідин-1-іл)уметил)8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 1802).
Ра(РРНЗЬСЬ
ТР МН о ач Ро - що | ТНЕ | Ме ІЧ ем ВО 05 год сяк т М. м
М.М --2--Н М.
М, т Ї ІЧ ; на ж М 1801 дО нам
НьМ ї.
ОН
1611 1302 3-(4-аміно-3-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-
Зо он (1611) (522 мг, 1 ммоль) і (К)-бут-3-ин-2-ол (84 мг, 1,2 ммоль) розчинили в безводному ТГФ (40 мл). Суміш дегазували й через неї три рази пропустили азот. Послідовно додали
РЯА(РРз)2Сі» (12 мг, 0,1 ммоль), Сиї (47 мг, 0,25 ммоль) і (ізо-РГ)2МН (505 мг, 5 ммоль). Отриману суміш дегазували й три рази пропустили через неї аргон, а потім перемішували з дефлегматором протягом 4 год. Суміш залишили остигати до кімнатної температури, відфільтрували через силікагель (10 г), а потім концентрували іп масио. Залишок очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (2-20 90 Меон/удхМ) і одержали заданий продукт, З(8)-3-(4-аміно-3-(З-гідроксибут-1-иніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил-8- метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (1802, сполука 37 у таблиці 4) (324 мг, вихід 70 95) у вигляді злегка жовтої твердої речовини.
Приклад 4: Синтез 3-((б-аміно-УН-пурин-9-іл)уметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 1902).
Схема 17. Описано синтез 3-((б-аміно-УН-пурин-9-іл)уметил)8-метил-2-о-толілізохінолін- 1(2Н)-ону (сполука 1902).
Н щй М й » ве
Ї в 1901 Н
М --
МяНндиФ М. УМ
КТ, ОП од є
Нг на 1810 1902 На 9Н-Пурин-6б-амін (1901) (540 мг, 4,0 ммоль) розчинили в безводному ДМФ (20 мл). Додали ман (60 95 у мінеральному маслі, 160 мг, 4,0 ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додали 3-(бромметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін- 1(2Н)-он (1610) (1,37 г, 4,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, вилили в крижану воду (30 мл), а потім екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (25 мл), висушили над
Ма?5О». і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо, залишок очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (2-20 96 Меон/дхмМ) і одержали заданий продукт, 3-((6- аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (1902, сполука 5 у таблиці 4) (1,1 г, вихід 70 95) у вигляді твердої білої речовини.
Приклад 5: Синтез 3-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-2- ізопропіл-8-метилізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 2009).
Схема 18. Описано синтез 3-((4-аміно-3-(З-гідроксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1- іл)метил)-2-ізопропіл-8-метилізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 2009).
ВизепСсне На Пи
РЯаОлсюв СсісОоСОсІ сОсіІ руосон РІЗ І (ОН дхи
Ця
З своротнім єолодильни Юм, КТ,1-2 год 1502 протягом ночі 1803 14
СІСНгСсОоОЕє,
А. талуйл нн
Нам З своротівя ЕООЕ 2001 п он 202
ТЕА Оу сосіонюЯіЗ 00одхм гц ма, ня І. --- ше
Ї СООБЕ Кт,О,5 год | чеООєї 1,Яадноксан / На 1604 2002 2003 КТ, протя гом ночі о а : о сажоз ПАН ж Соя кет СС соов СООБІЕ -789с до Лос що
КТ, прота гом ночі 2004 2005 паб
М. им
М 7 сег, а | М а І
РР на нам 08 М снасМ А н СО
Ш--3- Вг 88-Х Го
КТ, протягом ЕВцОоК мі начі 200 дм І м
КТ,О,бгод Ме Нам 200 (т-ОНІРАВТОНЬ ГО
РЯЕСАСсЬ : ча
РР ци щи масо т м
МЕЛЕЮЮВНОСТ М з во ес о 5 5 М
ОАНоЬМ но й 2009
До перемішаної суміші 2-йод-6-метилбензойної кислоти (1602) (105 г, 400 ммоль), РІ(ОАС)» (27 г, 120 ммоль) і РРІзз (63 г, 240 моль) у ТГФ (1000 мл) при кімнатній температурі додали трибутилі(вініл)олово (152 г, 480 ммоль). Отриману суміш нагрівали з дефлегматором протягом ночі. Суміш залишили остигати до кімнатної температури, відфільтрували через силікагель (10 г), а потім концентрували іп масо. Залишок вилили в крижану воду (1000 мл) і екстрагували етилацетатом (3х1000 мл). Об'єднаний органічний шар промили водяним розчином Ммаон (1595, 5х200 мл). Об'єднаний водний шар підкислили до рН - 1 і екстрагували етилацетатом (З3х1000 мл). Об'єднаний органічний шар висушили над Маг25О»4 і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио і одержали заданий продукт, 2-метил-б-вінілбензойну кислоту (1603) (61 г, вихід 95 95) у вигляді твердої жовтої речовини.
Суміш 2-метил-б-вінілбензойної кислоти (1603) (56 г, 350 ммоль) і тіонілхлориду (208 г, 1750 ммоль) у толуолі (400 мл) перемішували з дефлегматором протягом 2 год. Суміш концентрували іп масио і одержали заданий продукт, 2-метил-б-вінілбензоїлхлорид (1604) (63 г, вихід 9595) у вигляді жовтої маслянистої речовини. Отриманий продукт використовували безпосередньо на наступному етапі без очищення.
Пропан-2-амін (2001) (59 г, 1,0 моль) і етилхлорацетат (122 г, 1,0 моль) розчинили в толуолі (200 мл) і перемішували суміш із дефлегматором протягом 2 год. Реакційну суміш залишили остигати до кімнатної температури, вилили в крижану воду (500 мл), і екстрагували етилацетатом (3х250 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (50 мл), висушили над Маг50Ох4 і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп умасио, залишок очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (10-50 956 ЕА/ПЕ) і одержали продукт, етил 2-(ізопропіламіно)ацетат (2002) (70 г, вихід 51 95) у вигляді маслянистої речовини.
Етил 2-(ізопропіламіно)ацетат (2002) (14,5 г, 100 ммоль) і триетиламін (200 г, 200 ммоль) розчинили в СНе2Сі» (300 мл) і перемішували суміш протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Додали 2-метил-б-вінілбензоїлхлорид (1604) (18 г, 100 ммоль) і перемішували отриману суміш при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш вилили у воду (300 мл) і екстрагували СНеСіІ» (3х200 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (50 мл), висушили над Маг5Ох і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо і одержали неочищений продукт. Неочищений продукт суспендували в ІРЕ (ізопропіловий ефір) (300 мл), перемішували з дефлегматором протягом 30 хвилин, а потім остудили до 0-5 С.
Осад зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масио і одержали заданий продукт, етил 2- метил-(М-ізопропіл-2-метил-6-вінілбензамідо)ацетат (2003) (14,5 г, вихід 50 95) у вигляді твердої жовтої речовини.
До перемішаного розчину етил 2-(М-ізопропіл-2-метил-б-вінілбензамідо)ацетату (2003) (14,0 г, 48,0 ммоль) в 1, 4-діоксані (100 мл) і Н2О (30 мл) додали тетроксид осмію (20 мг), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До цієї суміші додали натрію періодат (22 г, 100 ммоль), і потім перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш відфільтрували через силікагель (10 г), фільтрат екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (50 мл), висушили над Маг50О5 і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо і додатково висушили залишок іп масо, одержали заданий продукт, етил 2-(2-форміл-М-ізопропіл-6- метилбензамідо)ацетат (2004) (8,33 г, вихід 57 95) у вигляді твердої жовтої речовини.
До перемішаного розчину етил 2-(2-форміл-М-ізопропіл-б-метилбензамідо)ацетату (2004) (8,3 г, 28,0 ммоль) в ЕН (100 мл) і етилацетат (50 мл) при кімнатній температурі додали карбонат цезію (5,9 г, 30 ммоль). Отриману суміш дегазували й пропустили через неї аргон три рази, а потім перемішували при 50 "С протягом 5 год. Суміш залишили остигати до кімнатної температури, відфільтрували через силікагель (10 г), а фільтрат концентрували іп масио.
Залишок вилили в крижану воду (200 мл) і екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (50 мл), висушили над Маг»5Ох і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Неочищений продукт суспендували в ІРЕ (120 мл), перемішували з дефлегматором протягом 10 хвилин, а потім остудили до 0-5 70. Осад зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масо і одержали заданий продукт, етил 2- ізопропіл-8-метил-1-оксо-1,2-дигідроіїзохінолін-3-карбоксилат (2005) (5,35 г, вихід 70 95) у вигляді твердої білої речовини.
До перемішаного розчину гідриду літію-алюмінію (2,88 г, 76 моль) у безводному ТГФ (200 мл) при -78 "С в атмосфері азоту повільно, протягом 10 хвилин, додали етил 2-ізопропіл-8- метил-1-оксо-1,2-дигідроїзохінолін-3-карбоксилат (2005) (5,2 г, 19 ммоль). Отриману суміш залишили нагріватися до -30"С, перемішували протягом 30 хвилин, і дані ТШХ показали завершення реакції. Реакційну суміш остудили до -78 "С і повільно додали воду (50 мл). Суміш залишили нагріватися до кімнатної температури, відфільтрували через силікагель (10 г), концентрували фільтрат іп масо. Неочищений продукт вилили у воду (200 мл) і екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (50 мл), висушили над Маг50О» і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Неочищений продукт суспендували в етилацетаті (30 мл) і перемішували протягом 10 хвилин. Тверду речовину зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масо, одержали заданий продукт, 3- (гідроксиметил)-2-ізопропіл-8-метилізохінолін-1(2Н)-он (2006) (3,51 г, вихід 8090) у вигляді твердої білої речовини.
До розчину 3-(гідроксиметил)-2-ізопропіл-8-метилізохінолін-1(2Н)-ону (2006) (1,61 г, 7,0 ммоль) в СНеСі», додали РРІИз (3,67 г, 14,0 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш остудили до 0 "С, і частинами додали СВга (4,64 г, 14,0 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі від 0 "С до кімнатної температури протягом 30 хвилин, а потім концентрували іп масо. Неочищений продукт очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (30-50 96 ЕА/ПЕ) і одержали заданий продукт,
З3-(бромметил)-2-ізопропіл-8-метилізохінолін-1(2Н)-он (2007) (1,65 г, вихід 8095) у вигляді твердої білої речовини.
У безводному ДМФ (20 мл) розчинили 3-йод-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-4-амін (108) (1,3 г, 5 ммоль) і трет-бутоксид калію (0,55 г, 5 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, а потім додали 3-(бромметил)-2-ізопропіл-8-метилізохінолін-1(2Н)-он (2007) (1,47 г, 5 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, вилили в крижану воду (30 мл), а потім екстрагували етилацетатом (3х50 мл).
Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (25 мл), висушили над
Ма?5О». і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо, залишок очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (2-20 96 Меон/дхмМ) і одержали заданий продукт, 3-((4-
аміно-3-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил-2-ізопропіл-8-метилізохінолін-1(2Н)-он (2008) (1,66 г, вихід 70 95) у вигляді твердої білої речовини.
До перемішаної суміші 3-((4-аміно-3-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-2-ізопропіл- 8-метилізохінолін-1(2Н)-ону (2008) (95 мг, 0,2 ммоль) і 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3, 2- діоксаборолан-2-ілуфенолу (66 мг, 0,3 ммоль) у ДМФ-ЕЮН-Н2гО (3:1:1, 20 мл), послідовно додали Ра(ОАсС)» (16 мг, 0,075 ммоль), РРиз (39,3 мг, 0,15 ммоль) і МагСОз (132 мг, 1,25 ммоль).
Отриману суміш дегазували й пропустили через неї аргон три рази, а потім перемішували при 100 "С протягом 1 год. Суміш залишили остигати до кімнатної температури, відфільтрували через силікагель (10 г) ії концентрували іп масо. Залишок очистили колоночною флеш- хроматографією на силікагелі (2-20 96 МеОНн/ДХМ) і одержали заданий продукт, 3-((4-аміно-3-(3- гідроксифеніл)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил-2-ізопропіл-8-метилізохінолін-1(2Н)-он (2009, сполука 62 у таблиці 4) (53 мг, вихід 61 95) у вигляді злегка жовтої твердої речовини.
Приклад 6: Синтез 8-метил-3-((метил(9Н-пурин-б-іл)аміно)метил)-2-о-толілізохінолін-1(2Н)- ону.
Схема 19. Описано синтез 8-метил-3-((метил(9Н-пурин-6-іл)аміно)метил)-2-о-толілізохінолін- 1(2Н)-ону (сполука 4004). со др І ше - 1 що; ХК ї К І іде з ши ши пи я ри К-
К же окт, ше ес т ме ік км їй І 2
В Ше вів дові во сири нсумеОон ща
Щ-- ря з» кі в «Обі
З3-(бромметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (342 мг, 1,0 ммоль) 1610 розчинили в розчині метиламіну (100 мл) і перемішували протягом 2 год. Суміш вилили в крижану воду (200 мл) і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (20 мл), висушили над Маг5Ох і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо і одержали заданий продукт, 8-метил-3-((метиламіно)метил)-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (4001) (250 мг, вихід 86595) у вигляді твердої жовтої речовини. Отриманий продукт використовували безпосередньо на наступному етапі без очищення. 8-метил-3-((метиламіно)метил)-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (233 мг, 0,8 ммоль) (4001) і 6- хлор-9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-9Н-пурин (4002) (238 мг, 1,0 ммоль) розчинили в ЕН (50 мл), і перемішували отриману суміш із дефлегматором протягом 2 год. Суміш залишили остигати до
Зо кімнатної температури й концентрували іп масо. Залишок очистили колоночною флеш- хроматографією на силікагелі (2-20 960 Меон/ДдхХМ) і одержали заданий продукт, 8-метил-3- ((метил(9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-УН-пурин-6-іл)аміно)-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (4003) (200 мг, вихід 51 90) у вигляді злегка жовтої твердої речовини. 8-метил-3-((метил(9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-9Н-пурин-6-іл)аміно)метил)-2-о- толілізохінолін-1(2Н)-он (4003) (180 мг, 0,36 ммоль) розчинили в МеоН (НС) (50 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 год. До реакційної суміші додали водяний розчин Мансо»з і довели значення рН до 9. Суміш відфільтрували й концентрували фільтрат іп масо, одержали заданий продукт, 8-метил-3-((метил(9Н-пурин-б-іл)аміно)метил)-2- о-толілізохінолін-1(2Н)-он (4004, сполука 184 у таблиці 4) (80 мг, вихід 54 95) у вигляді твердої жовтої речовини.
Приклад 7: Синтез 3-(1-("9Н-пурин-6-іламіно)етил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону.
Схема 20. Описано синтез 3-(1-(9Н-пурин-б-іламіно)етил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)- ону (сполука 4106). 19 С м» | 4000) Ммемоб | А й З ЧК Би о Кк бо В де виш ї й М Б що й Її ЕК й ! шу дай ле ос т яд Од т зи я чи
Он І; он 1809 о АТО? рев, ябу оц дя ж ик М, почи св ОВТ НО вно о п Ка В ще пт Мой що | пут и м Й жи Ти Й ееківння
Вб М», ми Мн ноз я Го мееМ, мий й МИ: Жак УК чи
М й М а м зі Ято5 105
До перемішаного розчину 3-(гідроксиметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону 1609 (2,79 г, 10 ммоль) в СНе2Сі» (200 мл), додали МпО»2 (5 г), і перемішували отриману суміш із дефлегматором протягом З год. Суміш залишили остигати до кімнатної температури й концентрували іп масио. Залишок очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (10-50 956 ЕА/ПЕ) і одержали заданий продукт, 8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1,2-дигідроізохінолін-3- карбальдегід 4101 (2,5 г, вихід 90 95) у вигляді твердої білої речовини. 8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1,2-дигідроіїзохінолін-3-карбальдегід 4101 (2,4 г, 8,6 ммоль) розчинили в безводному ТГФф (280 мл) і остудили до -78 "С в атмосфері азоту. Повільно додали метил МоВг (2 М, 5 мл, 10 ммоль), і отриману суміш перемішували при -78 "С протягом 2 год.
Додали НО (5 мл), а потім розчин вилили в крижану воду (200 мл) і екстрагували етилацетатом (З3х50 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили над
Маг5Ох» і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масисо, і продукт, що залишився, очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (10-50 96 ЕА/ПЕ) і одержали заданий продукт, 3-(1-гідроксиетил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он 4102 (1,8 г, вихід 71 Фо) у вигляді твердої білої речовини.
До розчину 3-(1-гідроксиетил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону 4102 (1,6 г, 5,5 ммоль) в
СНоСі»г додали РРІз (2,88 г, 11,0 ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім до суміші частинами додали СВга (3,64 г, 11,0 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш залишили нагріватися до кімнатної температури, перемішували 30 хвилин і концентрували іп масо. Неочищений продукт очистили колоночною флеш- хроматографією на силікагелі (30-50 95 ЕА/ПЕ) і одержали заданий продукт, 3-(1-брометил)-8- метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он 4103(1,8 г, вихід 91 95) у вигляді твердої білої речовини.
До перемішаного розчину 9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-9Н-пурин-б-аміну 4103 (436 мг, 2
Зо ммоль) у безводному ДМФ (10 мл) додали Ман (60 95 у мінеральному маслі, 77 мг, 2 ммоль) і перемішували суміш протягом 30 хвилин. Додали 3-(1-брометил)-8-метил-2-о-толілізохінолін- 1(2Н)-он 4104 (700 мг, 2 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 год., вилили в крижану воду (200 мл) і екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (20 мл), висушили над Маг25О4 і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио, залишок очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (10-50 96 Меон/дхМм) і одержали заданий продукт, 8-метил-3-(1-(9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 9Н-пурин-6-іламіно)етил)-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он 4105 (500 мг, вихід 51 Фо) у вигляді твердої білої речовини. 8-метил-3-(1-(9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-УН-пурин-б-іламіно)етил)-2-о-толілізохінолін- 1(2Н)-он 4105 (180 мг, 0,36 ммоль) розчинили в Меон (НОСІ) (50 мл) і перемішували протягом 2 год. До реакційної суміші додали водяний розчин МанНсоОз і довели значення рН до 9. Потім суміш відфільтрували й концентрували фільтрат іп масо, одержали заданий продукт, 3-(1-(9Н- пурин-б6-іламіно)етил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (4106, сполука 191 у таблиці 4) (80 мг, вихід 54 905) у вигляді твердої жовтої речовини.
Приклад 8: Синтез 3-(4-аміно-1-((8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1,2-дигідроізохінолін-3-іл)уметил)- 1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-3-іл)-5--фторфенілдигідрофосфату.
Схема 21. Описано синтез 3-(4-аміно-1-((8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1,2-дигідроізохінолін-3- іл)уметил)-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-3-іл)-2-фторфеніл дигідрофосфату (сполука 4303). ї СІ 3 С 1 С со СВКИНРООХОЕН СС со і ЕЇзім ш тм тя
М Снасі М снасм М. ям ть 0 до КТ, 24год а пс то КТ, 24год М. і ще 0) м во-ве Що " нови 7 й ; нам ву, нам ноу, нм
Е Е Е
4301 4302 4303 3-(4-аміно-3-(3-фтор-5-гідроксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-8-метил-2-о- толілізохінолін-1(2Н)-он 4301 (250 мг, 0,5 ммоль) розчинили в безводному ТГФ (15 мл) у круглодонній колбі в темряві (закритою алюмінієвою фольгою) і остудили до 0 "С в атмосфері аргону. Додали СВг. (498 мг, 1,5 ммоль), а потім діетилфосфіт (129 мкл, 1,0 ммоль) і триетиламін (417 мкл, 1,5 ммоль). Отриману суміш перемішували в темряві при температурі від 0 С до кімнатної температури протягом 16 год. Потім суміш розділили між етилацетатом і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушили над Ма»5О», відфільтрували й концентрували іп масо. Залишок очистили колоночною хроматографією на силікагелі, елюючи метанолом і дихлорметаном, одержали заданий продукт, 3-(4-аміно-1-(8-метил-1-оксо-2-0- толіл-1 2-дигідроізохінолін-3-іл)уметил)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-3-іл)-5--фторфеніл діетилфосфат 4302 (200 мг, вихід 62 95) у вигляді бруднувато-білої твердої речовини. 3-(4-аміно-1-((8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1, 2-дигідроізохінолін-3-іл)уметил)-1Н-піразолої|3,4-
Фпіримідин-3-іл)-5--фторфеніл діетилфосфат 4302 (170 мг, 0,26 ммоль) розчинили в безводному
СНЗІСМ (5 мл) і остудили до 0 "С в атмосфері аргону. Повільно, через шприц, додали ТМЗВг (0,34 мл, 2,64 ммоль) і перемішували отриману суміш при температурі від 0 "С до кімнатної температури протягом 16 год. Дані ЖХ-МС показали наявність невеликої кількості вихідного матеріалу, тому додали додаткова кількість ТМеВг (0,1 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Дані ЖХ-МС показали повне перетворення. Суміш концентрували іп масцо, залишок розчинили в ЕСО (10 мл) і Н2О (0,5 мл) і перемішували протягом 30 хвилин.
Суміш концентрували іп масио і одержали заданий продукт, 3-(4-аміно-1-(8-метил-1-оксо-2-0- толіл-1 2-дигідроізохінолін-3-іл)уметил)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-3-іл)-5--фторфеніл дигідрофосфат 4303 (140 мг, вихід 91 Об).
Зо Приклад 9: Синтез 3-((4-аміно-3-йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)уметил)-8-метил-2-о0- толілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 1611).
Схема 22. Описано синтез 3-((4-аміно-3-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-8- метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 1611). біб -- Й зв он СІ - М
Со СО 4401 4402 4403 я ве -6и7 о --
СООЕЇ Соок (в) 4404 4405 а ве Ох - -3868333-7 ВІ ЙЗНШЗУШЧУЧЄЧНУОЧНЧННЧТЄУЯ М о 2М 4406 4407 І ном 1611
Суміш 2,6-диметилбензойної кислоти (сполука 4401) (60 г, 400 ммоль) і оксалілхлориду (101 г, 800 ммоль) в СНосі2 (400 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 ч. Суміш концентрували іп масцио і одержали заданий продукт, 2,6-диметилбензоїлхлорид (сполука 4402) (64 г, вихід 95 95) у вигляді жовтої маслянистої речовини. Отриманий продукт використовували безпосередньо на наступному етапі без очищення.
Суміш о-толуїдину (45 г, 420 ммоль) і триетиламіну (71 г, 700 ммоль) в СНосСі» (300 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. До цієї суміші по краплях додали 2,6-диметилбензоїлхлорид (сполука 4402) (64 г, 400 ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш вилили у воду (300 мл), екстрагували СНоСі» (3х200 мл), висушили над безводним Маг50» і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио і одержали неочищений продукт. Неочищений продукт суспендували в ізопропіловому ефірі (300 мл), перемішували з дефлегматором протягом 30 хвилин, а потім остудили до 0-5 "С. Тверду речовину зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масио, і одержали заданий продукт, 2,6-диметил-М-о-толілбензамід (сполука 4403) (81 г, вихід 80 95) у вигляді твердої жовтої речовини.
До перемішаного розчину 2,6-диметил-М-о-толілбензаміду (сполука 4403) (23,9 г, 0,1 моль, 1 екв.) і гексаметилфосфораміду (НМРА) (17,9 г, 0,1 моль, 1 екв.) у безводному ТГФ (250 мл) при - 78702 в атмосфері аргону обережно додали н-бутиллітій (100 мл, 2,5 М, 0,25 моль, 2,5 екв.) протягом 1 години, і підтримували температуру реакції нижче -60 "С при додаванні. Отриману суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год., потім швидко додали діетилоксалат (17,6 г, 0,12 моль, 1,2 екв.) (температура реації збільшилася при додаванні до -20 "С). Суміш перемішували при -50 "С протягом 10 хвилин, а потім погасили водою (100 мл). Неорганічну сіль видалили фільтрацією, а фільтрат екстрагували етилацетатом (2х100 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (100 мл), висушили над Мд5зоО»5 і відфільтрували.
Фільтрат концентрували іп масио і одержали неочищений продукт у вигляді напівтвердої маслянистої речовини. Неочищений продукт суспендували в ізопропіловому ефірі (100 мл) при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Тверду речовину зібрали фільтрацією й додатково
Зо висушили іп масо, одержали заданий продукт, етил 3-(3З-метил-2-(о-толілкарбамоїл)феніл)-2- оксопропаноат (сполука 4404) (161 г, вихід 47,4 95) у вигляді твердої білої речовини. 3-(3З-метил-2-(о-толілкарбамоїл)феніл)-2-оксопропаноат (сполука 4404) (11,0 г, 32,4 ммоль, 1 екв.) розчинили в НСИМеон (10 М, 100 мл, 10 мл/1 г речовини 4404) і перемішували з дефлегматором протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували іп масио, а залишок суспендували в етилацетаті (10 мл) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Тверду речовину зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масио і одержали заданий продукт, етил 8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1,2-дигідроіїзохінолін-3-карбоксилат (сполука 4405) (7,52 г, вихід 72,5 95) у вигляді твердої білої речовини.
До перемішаного розчину гідриду літію-алюмінію (8,28 г, 218 моль) у безводному ТГФ (500 мл) при -78 "С в атмосфері азоту повільно, протягом 10 хвилин, додали етил 8-метил-1-оксо-2- толіл-1 2-дигідроізохінолін-З-карбоксилат (сполука 4405) (28 г, 87 ммоль). Отриману суміш залишили нагріватися до -30 "С, перемішували протягом 30 хвилин, і дані тонкошарової хроматографії показали завершення реакції. Потім суміш остудили до -78 "С і повільно додали воду (50 мл). Суміш залишили нагріватися до кімнатної температури, відфільтрували через силікагель (10 г), концентрували фільтрат іп масио. Неочищений продукт вилили у воду (200 мл) і екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (50 мл), висушили над Маг5Ох і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Неочищений продукт суспендували в етилацетаті (30 мл) і перемішували протягом 10 хвилин. Тверду речовину зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масио, одержали заданий продукт, 3-(гідроксиметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 4406) (22 г, вихід 92 95) у вигляді твердої білої речовини.
До перемішаного розчину ДМФ (11,5 г, 158 моль) в ацетонітрилі (200 мл) при 0 "С повільно додали трибромід фосфору (25,6 г, 95 ммоль), і отриману суміш перемішували при 0" протягом 30 хвилин. Повільно додали 3-(гідроксиметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 4406) (22 г, 78,8 ммоль). Потім реакційну суміш залишили нагріватися до кімнатної температури й перемішували протягом 30 хвилин. Повільно додали насичений водяний розчин
Мансо:з (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3х200 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили над Маг5О:5 і відфільтрували. фільтрат концентрували іп масио. Неочищений продукт суспендували в ізопропіловому ефірі (50 мл) і потім перемішували протягом 10 хвилин. Осад зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масцо, одержали заданий продукт, 3-"(бромметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 4407) (21 г, вихід 80 95) у вигляді твердої білої речовини.
У безводному ДМФ (150 мл) розчинили 3-йод-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-4-амін (10,8 г, 41,4 ммоль) і трет-бутоксид калію (4,4 г, 40 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додали 3-(бромметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 4407) (13,7 г, 40 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, вилили в крижану воду (300 мл), а потім екстрагували етилацетатом (3х200 мл).
Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (50 мл), висушили над
Маг5О» і відфільтрували. Фільтрат концентрували приблизно до 100 мл іп масисо, осад зібрали фільтрацією й одержали першу порцію заданого продукту, 3-(4-аміно-3-йод-1Н-піразолої3,4- а|піримідин-1-іл)уметил-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 1611) (12 г, вихід 60 95) у вигляді твердої білої речовини. Фільтрат концентрували іп уасио, залишок очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (2-20 9о Меон/ДХМ) і одержали другу порцію заданого продукту, 3-(4-аміно-3-йод-1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-1-іл)метил-8-метил-2-о- толілізохінолін-1(2Н)-ону (1611, сполука 6 у таблиці 4) (6 г, вихід 30 95) у вигляді твердої білої речовини.
Приклад 10: Синтез 3-((4-аміно-3-«(фторметил)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-8- метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 4504).
Схема 23. Описано синтез /3-((4-аміно-3-«(фторметил)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1- іл)уметил)-толілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 4504).
Коо) я я я - - -
М итот М тот М
І М оц М о М
НьоМм НьоМм НьМ 1611 4501 4502 я я
Ох ОСх - ж но М Е М
НьМ НМ 4503 4504
До перемішаної суміші 3-((4-аміно-3-йод-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл)уметил)-8-метил-2- о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 1611) (1,50 Г, 2,87 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (166 мг, 0,14 ммоль) у безводному ДМФ (15 мл) в атмосфері аргону додали трибутилвінілолово (1,26 мл, 4,31 ммоль), і отриману суміш перемішували при 80 С протягом З год. Суміш залишили остигати до кімнатної температури, а потім розділили між водою й етилацетатом. Органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили над Маг5О:5 і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо, залишок розтерли з мінімальною кількістю безводного етилового ефіру й відфільтрували, одержали заданий продукт, 3-((4-аміно-3-вініл-1Н-піразоло|З3,4-4|піримідин-1-іл)метил)-8-метил-2-о-толілізохінолін- 1(2Н)-он (сполука 4501) (853 мг, вихід 70 95) у вигляді твердої бруднувато-білої речовини.
До перемішаного розчину 3-((4-аміно-3-вініл-1Н-піразолої|3,4-4З|піримідин-1-ілуметил)-8- метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 4501) (853 мг, 2,0 ммоль) в 1,4-діоксані-НгО (371, 30 мл) в атмосфері аргону додали тетроксид осмію (2,5 мас. 95 у трет-ВиИОН, 252 мкл, 0,020 ммоль) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До цієї суміші додали періодат натрію (863 мг, 4,0 ммоль) і отриману суміш перемішували протягом З год.
Реакційну суміш розділили між водою й етилацетатом. Органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили над Ма»5Ох і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масіо і одержали заданий продукт, 4-аміно-1-((8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1,2-дігідроіїізохинолін-3- ілуметил)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-3-карбальдегід у вигляді твердої речовини коричнюватого кольору (сполука 4502) (716 мг, вихід 84 Об).
До перемішаної суміші 4-аміно-1-((8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1,2-дигідроізохінолін-3- ілуметил)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-3-карбальдегіду у вигляді твердої речовини коричнюватого цвіту (сполука 4502) (841 мг, 1,98 ммоль) у безводному МеОн (35 мл) при 0 "С в атмосфері аргону частинами додали МавВна (89 мг, 2,38 ммоль). Суміш перемішували при температурі від 0 "С до кімнатної температури, а потім розділили між водою й етилацетатом.
Органічний шар опромили насиченим сольовим розчином, висушили над Маг5Ох і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио, одержали заданий продукт, 3-((4-аміно-3- (гідроксиметил)-1Н-піразолої|3,4-а4|піримідин-1-іл)метил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 4503) (626 мг, вихід 74 905) у вигляді темно-коричневої твердої речовини.
До перемішаної суспензії /3-(4-аміно-3-(гідроксиметил)-1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-1- ілуметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 4503) (50 мг, 0,12 ммоль) у безводному
ДХМ (2 мл) при 0 "С в атмосфері аргону повільно додали дієтиламіносірки трифторид (ДАСТ, 77 мкл, 0,59 ммоль), і отриману суміш перемішували при температурі від 0 "С до кімнатної температури протягом 5 год. Реакцію погасили водою й екстрагували етилацетатом.
Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили над Ма250Ох і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо, залишок очистили препаративною ТШХ (7 95
Меон/дхмМм) ії одержали заданий продукт, 3-(4-аміно-3-«(фторметил)-1Н-піразолоїЗ3,4-
Фпіримідин-1-іл)уметил)-8-метил-2-о-толілізохінолін-1(2Н)-он (4504, сполука 310 у таблиці 4) (10,3 мг, вихід 20 95) у вигляді твердої білої речовини.
Приклад 11: Синтез 4-аміно-1-((8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1,2-дигідроізохінолін-3-іл)уметил)- 1Н-шразоло!|3,4-4|Іпіримідин-3З-карбоксамиду (сполука 4602).
Схема 24. Описано синтез 4-аміно-1-((8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1,2-дигідроізохінолін-3- ілуметил)-1Н-піразолої3,4-а| піримідин-3-карбоксамиду (сполука 4602). я я я ро - - я я ог -М щі Ф) М НьЬМ М
НОМ (в) МН» (в) МН» 4502 4601 4602
До перемішаного розчину 4-аміно-1-((8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1 2-дигідроізохінолін-3- ілуметил)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-3-карбальдегіду (сполука 4502) (400 мг, 0,94 ммоль) у трет-ВиОН (1,8 мл) послідовно додали розчин МаНегРоОз (3,90 г, 28,27 ммоль) у воді (4,8 мл), метил-2-бутен (1,0 мл) і (по краплях) розчин МасіО» (767 мг, 6,78 ммоль) у воді (4,8 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин в атмосфері аргону. Блідо-жовтий розчин підкислили водяним розчином НСЇІ (2 М, 4 мл) до рН - 2 і екстрагували етилацетатом.
Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили над безводним
Ма5О» і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио, і розтерли залишок з безводним етиловим ефіром і етилацетатом. Тверду речовину зібрали фільтрацією й одержали заданий продукт, 4-аміно-1-((8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1,2-дигідроізохінолін-3З-ілуметил)-1Н-піразолоїЗ3,4-
Фпіримідин-3-карбонову кислоту (сполука 4601) (200 мг, вихід 47 95) у вигляді твердої жовтої речовини.
До перемішаного розчину 4-аміно-1-((8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1 2-дигідроізохінолін-3- ілуметил)-1Н-піразоло|3,4-4|піримідин-3-карбонові кислоти (сполука 4601) (150 мг, 0,34 ммоль) у безводному ДХМ (10 мл) повільно додали оксалілхлорид (2,0 М у ДХМ, 0,22 мл), а потім каталітичну кількість безводного ДМФ (1 краплю). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, а потім концентрували іп масио. Залишок повторно розчинили в ДХМ (6 мл), і додали надлишкова кількість гідроксида амонію (0,35 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., а потім розділили між етилацетатом і водою.
Органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили над безводним Маг5Ох і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо, залишок очистили колоночною флеш- хроматографією на силікагелі (елюючи 5 96 МеОнН/ДХМ) і одержали заданий продукт, 4-аміно-1- ((8-метил-1-оксо-2-о-толіл-1 2-дигідроізохінолін-3-іл)уметил)-1Н)-піразоло|3,4-4|піримідин-3- карбоксамид (4602, сполука 298 у таблиці 4) (22 мг, вихід 1595) у вигляді твердої білої речовини.
Приклад 12: Синтез (5)-3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-8-метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 4704) (спосіб А)
Схема 25. Описано синтез (5)-3-(1-"9Н-пурин-б-іламіно)етил)-8-метил-2-фенілізохінолін- 1(2Н)-ону (сполука 4704) за способом А (в) в
Соя
Н в)
У 0 00у, 3
ВоснМ Он Воснм МО 4701 4702 я я
М М о -жо05
МН о ЛН
Вос 4703 4704
До перемішаної суміші (5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти (сполука 4701) (189,1 г, 1 моль, 1 екв.), триетиламіну (404,8 г, 4 моль, 4 екв.) і НОВІ (135 г, 1,0 моль, 1 екв.) у безводному дихлорметані (1,8 л) при 0 "С частинами, протягом 30 хвилин додали ЕОСІ (384.3 г, 2 моль, 2 екв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім додали М,О-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (107,3 г, 1,1 моль, 1,1 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год., а потім погасили водою (1 л).
Органічний шар промили водою (2х1 л) і насиченим сольовим розчином (500 мл), висушили над безводним МазО5 і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо. Неочищений продукт суспендували в петролейному ефірі (1 л) і перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Тверду речовину зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масио, одержали
Зо заданий продукт, (5)-1-трет-бутил 1-(метокси(метил)аміно)-1-оксопропан-2-ілкарбамат (сполука 4702) (218 г, вихід 93,9 95) у вигляді твердої білої речовини.
До перемішаної суміші 2,6-диметил-М-фенілбензаміду (сполука 4403, що може бути синтезовано так, як описано в прикладі 9) (30 г, 0,13 моль, 1 екв.) і гексаметилфосфораміда (НМРА) (26 г, 0,16 моль, 1,2 екв.) у безводному ТГФ (300 мл) при -78 "С в атмосфері аргону обережно додали (по краплях) н-бутиллітій (2,5 М, 100 мл, 0,25 моль, 2,5 екв.) протягом 1 години, і підтримували температуру реакції нижче -60 "С при додаванні. Отриману суміш перемішували при -78 С протягом 1 год. До цієї суміші швидко додали трет-бутил 1- (метокси(метил)аміно)-1-оксоропан-2-ілкарбамат (сполука 4702) (40 г, 0,173 моль, 1,3 екв.) (температура реакції піднялася при додаванні до -50 С). Суміш перемішували при -5070 протягом 10 хвилин, погасили водою (300 мл) і екстрагували етилацетатом (2х100 мл).
Об'єднаний органічний шар промили водою (500 мл х 2) і насиченим сольовим розчином (50 мл), висушили над безводним МодбОх4 і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио і одержали неочищений продукт у вигляді напівтвердої маслянистої речовини. Неочищений продукт суспендували в етилацетаті й перемішували протягом 10 хвилин. Тверду білу речовину видалили фільтрацією. Фільтрат концентрували іп масо, залишок перемішували в суміші етилацетата (30 мл) і ізопропілового спирту (200 мл) при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Тверду речовину зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масио, одержали заданий продукт, трет-бутил-4-(3-метил-2-(фенілкарбамоїл)феніл)-3-оксобутан-2-іл карбамат (сполука 4703) (9,23 г, вихід 17,5 95) у вигляді твердої білої речовини.
Трет-бутил-4-(З3-метил-2-(фенілкарбамоїл)феніл)-3-оксобутан-2-іл карбамат (сполука 4703) (9,23 г, 23 ммоль) розчинили в НСІ/Меон (100 мл) і перемішували з дефлегматором протягом 30 хвилин. Суміш залишили остигати до кімнатної температури, концентрували іп масио, а потім додали насичений розчин МагбОз, щоб довести рН до 7-8. Тверду речовину зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масио, одержали заданий продукт, 3-(1-аміноетил)-8- метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 4704) (5,8 г, вихід 90 95, ізомери 5:К-7:1) у вигляді твердої білої речовини.
Я г я г
М М д д
МН» Мнь 5;8-(77) зА-(М1)
Поділ ізомерів для поліпшення енантіомерної чистоти. 3-(1-аміноетил)-8-метил-2- фенілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 4704) (де відношення ізомерів 5:К-7:1) (5 г, 18 ммоль) розчинили в Меон (100 мл), додали (0)-винну кислоту (2,7 г, 18 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, тверда речовина випала в осад. Отриману суміш перемішували з дефлегматором протягом 1 години, а потім перемішували при кімнатній температурі 16 годин. Тверду речовину зібрали фільтрацією й промили метанолом (10 мл).
Потім тверду речовину розчинили в Но (15 мл) і додали насичений розчин Мансоз (5 мл) для доведення рН до 8. Тверду речовину зібрали фільтрацією, промили водою (5 мл), а потім висушили іп масо і одержали енантіомерно збагачений продукт (сполука 4704) (2,7 г, вихід 58 95), де відношення ізомерів 5:К» 41:11. Це дає енантіомерну чистоту більш, ніж близько 97,6 95 (5)-енантіомера. Відношення двох енантіомеров підтверджене зв'язуванням з (К)-(-)- альфа-метоксифенілоцтовою кислотою й виявленням отриманих діастереомерів по спектроскопії ядерного магнітного резонансу.
Приклад 13: Синтез (5)-3-(1-аміноетил)-8-метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-ону (спосіб В)
Зо (сполука 4704).
Схема 26. Описано синтез (5)-3-(1-аміноетил)-8-метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 4704) за способом В я
УР ду в СО
НМ он НМ О- 2 2 ВоснМ о 4403 4801 4802 авоз я я ді
М М сс ОО Се
МН о 2
ЛАН
Вос 5 4703 4704
Тіонілхлорид (320,8 г, 2,7 моль, 1,2 екв.) по краплях, протягом 50 хвилин, додали до перемішаного безводного Меон (2 л) при 0 "С, і під час додавання підтримували температуру реакції нижче 25 "С. Суміш залишили нагріватися до кімнатної температури, а потім додали (5)-
2-амінопропанову кислоту (сполука 4801) (200 г, 2,24 моль, 1 екв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год., концентрували іп масио і одержали заданий продукт, (5)-метил 2-амінопропаноату гідрохлорид (сполука 4802) у вигляді твердої білої речовини.
До перемішаного розчину раніше отриманого (5)-метил 2-амінопропаноату гідрохлориду (сполука 4802) у воді (1,6 л) при кімнатній температурі послідовно додали МансСоОз (566,2 г, 6,741 моль, З екв.) і розчин ди-трет-бутилдикарбонату (490,4 г, 2,247 г, 1 екв.) у ТГФ (1,6 л).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год. Неорганічну сіль видалили фільтрацією, а фільтрат екстрагували етилацетатом (2х500 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (500 мл), висушили над безводним
Ма5о» і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо і одержали заданий продукт, (5)- метил 2-(трет-бутоксікарбоніламіно)упропаноат (сполука 4803) (448 г, вихід 98,2 965) у вигляді безбарвних кристалів.
До перемішаного розчину 2,6-диметил-М-фенілбензаміду (сполука 4403, що може бути синтезована так, як описано в прикладі 9) (30 г, 0,13 моль, 1 екв.) і гексаметилфосфораміду (НМРА) (26 г, 0,16 моль, 1,2 екв.) у безводному ТГФ (300 мл) при -78 "С в атмосфері аргону обережно додали н-бутиллітій (100 мл, 2,5 М, 0,25 моль, 2,5 екв.) протягом 1 години, і підтримували температуру реакції нижче -60 "С при додаванні.
Отриману суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год., потім швидко додали (5)-метил 2- (трет-бутоксікарбоніламіно)-пропаноат (сполука 4803) (35 г, 0,173 моль, 1,3 екв.) (температура реакції збільшилася при додаванні до -50 "С). Суміш перемішували при -50 "С протягом 10 хвилин, погасили водою (300 мл) і екстрагували етилацетатом (2х100 мл). Органічний шар промили водою (500 мл х2), висушили над безводним М950О5: і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо і одержали неочищений продукт у вигляді напівтвердої маслянистої речовини. Неочищений продукт суспендували в етилацетаті (500 мл) і перемішували протягом 10 хвилин. Тверду речовину видалили фільтрацією, а фільтрат концентрували іп масио.
Маслянистий залишок перемішували в суміші етилацетату (30 мл) і ізопропілового спирту (200 мл) при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Тверду речовину зібрали фільтрацією й додатково овисушили іп масо, одержали заданий продукт, трет-бутил-4-(3-метил-2-
Зо (фенілкарбамоїл)феніл)-3-оксобутан-2-ілкарбамат (сполука 4703) (4,61 г, вихід 9 95) у вигляді твердої білої речовини.
Трет-бутил. 4-(3-метил-2-(фенілкарбамоїл)феніл)-2оксобутан-2-ілкарбамат (сполука 4703) (4,61 г, 0,012 моль) розчинили в НСІ/Меон (50 мл) і перемішували з дефлегматором протягом хвилин. Суміш концентрували іп масо, а потім додали насичений розчин Маг2СбОз, щоб довести рН до 7-8. Отриману тверду речовину зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масцо, одержали заданий продукт, 3-(1-аміноетил)-8-метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 4704) (2,9 г, вихід 90 95, ізомери 5:К-5:1) у вигляді твердої білої речовини.
Приклад 14а: Синтез (5)-3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-8-метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 4902)
Схема 27а. Описано синтез (5)-3-(1-(9Н-пурин-б-іламіно)етил)-8-метил-2-фенілізохінолін- 1(2Н)-ону (9) (сполука 4902) я ям СОС Ян ак МН я
МНЬ» хр МН скех кр» 5 Щ; 4704 4901 4902 3-(1-аміноетил)-8-метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 4704) (200 мг, 0,72 ммоль), 6- хлор-9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-9Н-пурин (344 мг, 1,44 ммоль) і діїізопропілетиламін (ДІПЕА) (279 мг, 2,16 ммоль) розчинили в н-ВиОН (20 мл), і отриману суміш перемішували з дефлегматором протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували іп масо і очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (елюючи від 30 до 50 95 гексани/етилацетат), одержали заданий продукт, 8-метил-2-феніл-3-((1 5)-1-(9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-9УН-пурин-6-
іламіно)етил)ізохінолін-1(2Н)-он (сполука 4901) (207 мг, вихід 60 95) у вигляді твердої білої речовини. 8-Метил-2-феніл-3-((1 5)-1-(9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-9УН-пурин-6-іламіно)етил)ізохінолін- 1(2Н)-он (сполука 4901) (200 мг, 0,42 ммоль) розчинили в НСІ/ЕЮН (3 М, 5 мл), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш погасили насиченим водяним розчином МанНсоз і довели рН до близько 7-8. Суміш екстрагували СНеСі» (50 мл х3), висушили над безводним Маг50О і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио, і залишок перекристалізували із суміші етилацетату й гексанів (1:11). Тверду речовину зібрали фільтрацією й висушили іп масо, одержали заданий продукт, (5)-3-(1-"9Н-пурин-6- іламіно)етил)-фенілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 4902) (150 мг, вихід 90 90) у вигляді твердої білої речовини.
Приклад 14р: Синтез (5)-3-(1-"9Н-пурин-б-іламіно)етил)-8-хлор-2-фенілізохінолін-1(2Н)-ону (9) (сполука 4904)
Схема 27р. Описано синтез (5)-3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-8-хлор-2-фенілізохінолін- 1(2Н)-ону (9) (сполука 4904) сво г со г
М пл М
Н -- 5 -ж д
МН
М р
М. 4903 д904
Сполуку формули 4904 (сполука 292 у таблиці 4) синтезували, використовуючи синтетичні перетворення, описані в прикладах 12 і 14а, але використовували 2-хлор-б-метилбензойну кислоту (сполука 4903) замість 2,6-диметилбензойної кислоти (сполука 4403). Таким же способом синтезували сполуку 328 у таблиці 4, використовуючи описані синтетичні перетворення, виходячи з 2-хлор-6-метил м-фторбензойної кислоти.
Приклад 15а: Синтез (5)-3-(1-"9Н-пурин-6-іламіно)етил)-2-циклопропіл-8-метилізохінолін- 1(2Н)-ону (сполука 5005).
Схема 28ва. Описано синтез (5)-3-(1-"9Н-пурин-6б-іламіно)етил)-2-циклопропіл-8- метилізохінолін-1 (2Н)-ону. (в) о) А (в) д о АД
СІ М' ---. М М
Н НО -- р
МН о) 2
МН
Вос 4402 5001 5002 5003 (в) (в) м м сь МВ-6И6ИШНТНнНнт -
Мн МН са М са М ф; о
МОМ ММ
З зо 5004 5005
Суміш циклопропанаміну (24 г, 420 ммоль) і триетиламіну (71 г, 700 ммоль) в СНосСі» (300 мл) перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. До цієї суміші по краплях додали 2,6-диметилбензоїлхлорид (сполука 4402) (64 г, 400 ммоль) і перемішували отриману суміш при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш вилили у воду (300 мл) і екстрагували СНеСі» (З3х200 мл). Об'єднаний органічний шар висушили над Ма»бОх і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масца і одержали неочищений продукт. Неочищений продукт суспендували в ізопропіловому ефірі (ІРЕ) (300 мл), перемішували з дефлегматором протягом 30 хвилин, а потім остудили до 0-57С. Осад зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масцо, і одержали заданий продукт, М-Циклопропіл-2,6-диметилбензамід (сполука 5001) (61 г, вихід 80 9о) у вигляді твердої жовтої речовини.
До перемішаного розчину М-Циклопропіл-2,6-диметилбензаміду (сполука 5001) (25 г, 0,13 моль, 1 екв.) і гексаметилфосфораміду (НМРА) (26 г, 0,16 моль, 1,2 екв.) у безводному ТГФ (300 мл) при -78 "С в атмосфері аргону обережно додали н-бутиллітій (2,5 М, 100 мл, 0,25 моль, 2,5 екв.) протягом 1 години, і підтримували температуру реакції нижче -60 "С при додаванні.
Отриману суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год., потім швидко додали трет-бутил 1- (метокси(метил)аміно)-1-оксоропан-2-ілкарбамат (40 г, 0,173 моль, 1,3 екв.) (температура реакції збільшилася при додаванні до -50 "С). Суміш перемішували при -50 "С протягом 10 хвилин, погасили водою (300 мл) і екстрагували етилацетатом (2х100 мл). Об'єднаний органічний шар промили водою (500 мл х2) і насиченим сольовим розчином (100 мл), висушили над безводним Мдз5О»5» і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо і одержали заданий продукт, трет-бутил /4-(2-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл)-3-оксобутан-2-ілкарбамат (сполука 5002) (32 г, вихід 70 95) у вигляді жовтої маслянистої речовини.
Трет-Бутил 4-(2-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл)-3-оксобутан-2-ілкарбамат (сполука 5002) (32 г, 88 ммоль) розчинили в НСІИМеон (300 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш концентрували іп масио, потім додали насичений водяний розчин Маг2СО:з для доведення рН до значення близько 7-8. Отриману тверду речовину зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масио, одержали заданий продукт, 3-(1-аміноетил)-8- метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 5003) (17 г, вихід 80 95, 5:К-7:1) у вигляді твердої білої речовини. (в) д (в) д
СОС СОС д д
МН» МНь
З;А-(7:1) З
До оперемішаного розчину / 3-(1-аміноетил)-2-циклопропіл-8-метилізохінолін-1(2Н)-ону
Зо (5:К-7:1) (4,84 г, 20 ммоль) (сполука 5003) в Меон (96,8 мл) додали (І)-винну кислоту (3,0 г, 20 ммоль) і перемішували отриману суміш при кімнатній температурі протягом 16 год. Осад зібрали фільтрацією й промили метанолом (10 мл). Тверду речовину розчинили в НО (15 мл) і додали насичений розчин Мансоз (5 мл) для доведення рН до значення близько 8. Отриману тверду речовину зібрали фільтрацією, промили водою (5 мл) і висушили іп масио, одержали заданий продукт (сполука 5003) (1,94 г, вихід 40 90) у вигляді єдиного енантіомера (5-
Конфігурація). Енантіомерну чистоту підтвердили зв'язуванням з / (К)-(-)-альфа- метоксифенілоцтовою кислотою й виконанням спектроскопії ядерного магнітного резонансу отриманої діастереомерної суміші. (5)-3-(1-Аміноетил)-2-циклопропіл-8-метилізохінолін-1(2Н)-он (242 мг, 1 ммоль) (сполука 5003), б-хлор-9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-9Н-пурин (344 мг, 1,44 ммоль) і діізопропілетиламін (ДІПЕА) (279 мг, 2,16 ммоль) розчинили в н-ВиОнН (20 мл), і отриману суміш перемішували з дефлегматором протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували іп масио і очистили залишок колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (елюючи від 30 до 50 95 гексани/етилацетат), одержали заданий продукт, 2-циклопропіл-8-метил-3-(1 5)-1-(9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-9Н- пурин-6-іламіно)етил)ізохінолін-1(2Н)-он (сполука 5004) (288 мг, вихід 65 95) у вигляді твердої білої речовини. 2-Циклопропіл-8-метил-3-((15)-1-(9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-9УН-пурин-6- іламіно)етил)ізохінолін-1(2Н)-он (сполука 5004) (222 мг, 0,5 ммоль) розчинили в НСІ/ЕЮЮН (З М, 5 мл), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш нейтралізували насиченим розчином Мансо»з до рнН - 7-8, а потім екстрагували СНеСІ»(50 мл х3). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили над безводним Маг25О4 і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо, і залишок перекристалізували із суміші етилацетату й гексанів (1:11). Тверду речовину зібрали фільтрацією й висушили іп масио, одержали заданий продукт, (5)-3-(1-"9Н-пурин-б-іламіно)етил)-2-
циклопропіл-8-метилізохінолін-1(2Н)-он (5005, сполука 200 у таблиці 4) (150 мг, вихід 83 95) у вигляді твердої білої речовини.
Приклад 156. Синтез (5)-3-(1-"9Н-пурин-б-іламіно)етил)-2-циклопропіл-8-хлор-ізохінолін- 1(2Н)-ону (сполука 5011).
Схема 28р. Описано синтез /(5)-3-(1-"9Н-пурин-б-іламіно)етил)-2-циклопропіл-8-хлор- ізохінолін-1(2Н)-ону: со "Од под од
Се У м - У М М
Н н-- р.
МН о 2
АН
Вос 5006 5007 5ООВ8 5009 о ще) о ще) - 60 о шо -Щ626262И2Ш2ШТНт я
МН МН са М 2 М
Фа; Ід;
Що, Щ 5010 5011
Сполуку формули 5011 (сполука 270 у таблиці 4) синтезували, використовуючи синтетичні перетворення, описані в прикладі 15а, але використовували 2-хлор-6-метилбензоїлхлорид (сполука 5006) замість 2,6-диметилбензоїлхлориду (сполука 4402).
Приклад 16: Синтез (5)-3-(1-(2-аміно-5-хлорпіримідин 4-іламіно)етил)-8-метил-2- фенілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 5102)
Схема 29. Описано синтез (5)-3-(1-(2-аміно-5-хлорпіримідин 4-іламіно)етил)-8-метил-2- фенілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 5102). 9 ян я 0. 00. 0 шо ни 4 7 606060 4 7 х НМ. ОМ, СІ НМ. ом. АМН
МНЬе з 2
І о о 4704 5101 5102
Суміш 3-(1-аміноетил)-8-метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 4704) (150 мг, 0,54 ммоль), 2,4,5-трихлорпіримідину (119 мг, 0,65 ммоль) і триетиламіну (137 мг, 1,35 ммоль) у н-
ВиОнН (10 мл) перемішували з дефлегматором протягом 2 год. Суміш залишили остигати до кімнатної температури, а потім концентрували іп масиа. Залишок очистили колоночною флеш- хроматографією на силікагелі (МЕОН:СН2гСІ»-1:100) ії одержали заданий продукт, (5)-3-(1-(2,5- діхлорпіримідин-4-іламіно)етил)-8-метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 5101) (170 мг, вихід 74 95) у вигляді твердої білої речовини.
Суміш (5)-3-(1-(2,5-діхлорпіримідин-4-іламіно)етил)-8-метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 5101) (85 мг, 0,20 ммоль) в аміачній воді (15 мл) у герметично закритій пробірці
Зо перемішували при 150"С протягом 16 год. Розчин залишили остигати до кімнатної температури, а потім розділили між водою (30 мл) і етилацетатом (3х30 мл). Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином (2х2 мл), висушили над безводним
Маг5Ох і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масисо і одержали заданий продукт, (3)-3-(1- (2-аміно-5-хлорпіримідин 4-іламіно)етил)-8-метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-ону (5102, сполука 249 у таблиці 4) (40 мг, вихід 49,6 95) у вигляді твердої білої речовини.
Приклад 17: Синтез (5)-3-(1-(2-фтор-9Н-пурин-б-іламіно)етил)-8-метил-2-фенілізохінолін- 1(2Н)-ону (сполука 5204).
Схема 30. Описано синтез (5)-3-(1-(2-фтор-9Н-пурин-б-іламіно)етил)-8-метил-2- фенілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 5204).
я ли я - . - й
СІ СІ МН : : утри ур" 4704 Нім ння п,
АХ 0 А -- мим мем
ММ ММ р; р;
Н ТНР ЕМ ЕМ М
ТНР Н
5201 5202 5203 5204
До перемішаної суміші б-хлор-2-фтор-9Н-Пурину (сполука 5201) (2,07 г, 12,0 ммоль) ії п- толуолсульфонової кислоти моногідрату (34 мг, 0,18 ммоль) в етилацетаті (50 мл) в атмосфері аргону додали 3,4-дигідропіран (3,03 г, 36,0 ммоль), і отриману суміш перемішували з дефлегматором протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували іп масио, і залишок очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (елюючи 10 956 сумішшю гексани/етилацетат), одержали заданий продукт, б-хлор-2-фтор-9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-9УН-пурин (сполука 5202) (1,82 г, вихід 59 95) у вигляді твердої білої речовини. 3-(1-аміноетил)-8-метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-он (200 мг, 0,72 ммоль), б-хлор-2-фтор-9- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)у-УН-Пурин (сполука 5202) (369 мг, 1,44 ммоль) і дізопропілетиламін (ДІПЕА) (279 мг, 2,16 ммоль) розчинили в н-ВиОнН (20 мл), і отриману суміш перемішували при 120 С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували іп масо і очистили залишок колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (елюючи 30-50 9о гексани/етилацетатом), одержали заданий продукт, 3-(1-(2-фтор-9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-УН-пурин-іламіно)етил)-8- метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 5203) (167 мг, вихід 47 95) у вигляді твердої білої речовини. 3-(1-(фтор-9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-9Н-пурин-б-іламіно)етил)-8-метил-2-фенілізохінолін- 1(2Н)-он (сполука 5203) (160 мг, 0,32 ммоль) розчинили в НСІ/ЕОН (3 М, 5 мл), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш нейтралізували насиченим водяним розчином МанНСОз до рН -7-8, а потім екстрагували СНоСі» (50 мл х3).
Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили над безводним
Ма?5О» і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио, і залишок перекристалізували з етилацетату й гексанів. Тверду речовину зібрали фільтрацією й висушили іп масо, одержали заданий продукт, 3-(1-(2-фтор-9Н-пурин-6-іламіно)етил)-8-метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-он (5204, сполука 245 у таблиці 4) (125 мг, вихід 94 95) у вигляді твердої білої речовини.
Приклад 18: Синтез (5)-3-(1-(2-хлор-9Н-пурин-6-іламіно)етил)-8-метил-2-фенілізохінолін- 1(2Н)-ону (сполука 5304).
Зо Схема 31. Описано синтез (5)-3-(1-(2-хлор-9Н-пурин-6-іламіно)етил)-8-метил-2- фенілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 5304). я як ва; -- 5- и тр НК о Нк
СИМ М СИС М М
Н ТНР МУ ДІ У сим сис М
ТНР Н
5301 5302 5303 5304
До перемішаної суміші 2,6б-діхлор-9УН-пурину (сполука 5301) (2,27 г, 12,0 ммоль) і п- толуолсульфонової кислоти моногідрату (34 мг, 0,18 ммоль) в етилацетаті (50 мл) в атмосфері аргону додали 3,4-дигідропіран (3,03 г, 36,0 ммоль), і отриману суміш перемішували з дефлегматором протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували іп масио, і залишок очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (елюючи 10 95 сумішшю гексани/етилацетат), одержали заданий продукт, 2,6-діхлор-9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-УН-пурин (сполука 5302) (2,04 г, вихід 62 95) у вигляді твердої білої речовини.
3-(1-аміноетил)-8-метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 4704) (200 мг, 0,72 ммоль), 2,6- діхлор-9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-9УН-пурин (сполука 5302) (393 мг, 1,44 ммоль) і діізопропілетиламін (ДІПЕА) (279 мг, 2,16 ммоль) розчинили в н-ВиОнН (20 мл) у герметично закритій пробірці, і отриману суміш перемішували при 120 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували іп масио і очистили залишок колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (елюючи 30-50 95 гексани/етилацетатом), одержали заданий продукт, 3-(1-(2-хлор-9-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-9УН-пурин-6-іламіно)етил)-фенілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 5303) (172 мг, вихід 46 95) у вигляді твердої білої речовини. 3-(1-(2-хлор-9-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-9Н-пурин-б-іламіно)етил)-8-метил-2- фенілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 5303) (172 мг, 0,33 ммоль) розчинили в НСІ/Е(Н (З М, 5 мл), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш нейтралізували насиченим водяним розчином МанНСОз до рН -7-8, а потім екстрагували СНоСі» (50 мл х3).
Об'єднаний органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили над Ма250Ох і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио, і залишок перекристалізували з етилацетата й гексанів. Тверду речовину зібрали фільтрацією й висушили іп масо, одержали заданий продукт, 3-(1-(2-хлор-9Н-пурин-6-іламіно)етил)-8-метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-он (5304, сполука 244 у таблиці 4) (128 мг, вихід 90 95) у вигляді твердої білої речовини.
Приклад 19: Синтез (5)-3-(1-(2-аміно-УН-пурин-6-іламіно)етил)-8-метил-2-фенілізохінолін- 1(2Н)-ону (сполука 5402).
Схема 32. Описано синтез (5)-3-(1-(2-аміно-9Н-пурин-б-іламіно)етил)-8-метил-2- фенілізохінолін-1(2Н)-ону (сполука 5402). є) у ог я 85
М я ММ 0 -- 4 -- :
А | У МН -4 Нам ММ : ? Н мим
МН кр
НМ М Н
4704 5401 5402 (5)-3-(1-аміноетил)-8-метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 4704) (100 мг, 0,36 ммоль), 2-аміно-б-хлорпурин (сполука 5401) (60,9 мг, 0,36 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (69 мкл, 0,40 ммоль) суспендували в н-ВИОН (4 мл) у герметично закритій пробірці, ії отриману суміш перемішували при 100 "С протягом 48 год., а потім при 120 "С протягом 24 год. Суміш залишили остигати до кімнатної температури й концентрували іп масо для видалення н-ВиОН. Залишок
Зо розділили між етилацетатом і водою. Органічний шар промили насиченим сольовим розчином, висушили над Маг505х і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масио. Залишок розтерли з безводним етиловим ефіром і додатково очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (елюючи 0-8 96 МЕеЕОН/ДХМ), одержали заданий продукт, (3)-3-(1-(2-аміно-9УН-пурин-6- іламіно)етил)-8-метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-он у вигляді бруднувато-білого/жовтої твердої речовини (5402, сполука 323 у таблиці 4) (28 мг, 20 Об).
Приклад 20: Синтез (5)-4-(1-(8-метил-1-оксо-2-феніл-1, 2-дигідроізохінолін-З-іл/уетиламіно)- 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбонітрила (сполука 5506).
Схема 33. Описано синтез //(5)-4-(1-(8-метил-1-оксо-2-феніл-1,2-дигідроізохінолін-3- іл)/етиламіно)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбонітрилу (сполука 5506).
СІ СІ В, С сно СІ МН ту -- 555 3-5 ше М ше М ше М ши М
Н Н Н Н
5501 5БО2 5Б5ОЗ 5504 ще
М ех ї - ном
Щі ос и М
Н
5505 5506
До перемішаної суміші 4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідина (сполука 5501) (3,99 г, 26,0 ммоль) у сухому СНеСіг (150 мл) в атмосфері аргону додали М-Бромсукцинімід (6,02 г, 33,8 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., розбавили МеОН (30 мл), а потім концентрували іп масио для одержання ясно-коричневої твердої речовини. Залишок розтерли з Н2О (150 мл), а потім перекристалізували з МЕОН (120 мл). Тверда речовина зібрали фільтрацією й додатково висушили іп масио, одержали заданий продукт, 5-бром-4-хлор- 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин (сполука 5502) (4,0 г, вихід 66 95) у вигляді твердої білої речовини.
До перемішаного розчину 5-бром-4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідина (сполука 5502) (2,33 г, 10,0 ммоль) у безводному ТГФ (100 мл) при -78 "С в атмосфері аргону по краплях, протягом 10 хвилин, додали розчин Н-Виїі (8,8 мл, 22,0 ммоль) у ТГФ (50 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год., а потім по краплях, протягом 10 хвилин, додали ДМФ (2,00 г, 11,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, а потім залишили повільно нагріватися до кімнатної температури й перемішували при кімнатній температурі 16 годин. Суміш розбавили Н2гО (50 мл), а потім концентрували іп масо для видалення ТГФ. Отриману суспензію обробили насиченим водяним розчином МНАаСІ (50 мл), відфільтрували, промили етилацетатом (100 мл) і висушили іп масо, одержали заданий продукт, 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбальдегід (сполука 5503) (1,17 г, вихід 65 95) у вигляді твердої білої речовини.
До перемішаної суміші 4-хлор-7Н-Піроло|2,3-4|Іпіримідин-о-карбальдегіду (сполука 5503) (1,17 г, 6,47 ммоль) в ЕЮН (25 мл), послідовно додали гідроксиламіна солянокислу сіль (0,54 г, 1,77 ммоль) і розчин Маон (0,311 г, 7,77 ммоль) в НгО (4 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і розбавили достатньою кількістю ЕН (30 мл), і продовжували перемішування протягом 30 хвилин. Тверду речовину зібрали фільтрацією, промили НгО (100 мл) і висушили іп масио, одержали заданий продукт, 4-хлор-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-5-карбальдегід оксим (сполука 5504) (0,89 г, вихід 70 95) у вигляді суміші ізомерів.
До перемішаної суміші 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин-о-карбальдегід оксима (сполука 5504) (865 мг, 4,40 ммоль) в СНесСі» (20 мл) додали 5ОСІ» (3,1 мл, 43,7 ммоль) і отриману суміш
Зо перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували іп масцо. Залишок обробили етилацетатом (20 мл), НгО (20 мл), а потім концентрованим водяним розчином Мансоз (50 мл) для доведення рН до значення близько 3-4. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, і зібрали тверду речовину фільтрацією. Фільтрат екстрагували етилацетатом (80 мл х3), висушили над Ма»5О4 і відфільтрували. Фільтрат концентрували іп масо і одержали другу порцію продукту. Об'єднану тверду речовину перекристалізували із суміші етилацетата й гексанів (1:11, 20 мл). Тверду речовину зібрали фільтрацією й висушили іп масио, одержали заданий продукт, 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-
Б-карбонітрил (сполука 5505) (763 мг, вихід 97 9). (5)-3-(1-аміноетил)-8-метил-2-фенілізохінолін-1(2Н)-он (сполука 4704) (208 мг, 0,75 моль), 4- хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбонітрил (сполука 5505) (160 мг, 0,90 ммоль) і ЕВМ (228 мг, 2,25 ммоль) розчинили в н-ВиИОН (20 мл) у герметично закритій пробірці, і отриману суміш перемішували при 150 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували іп масио, залишок очистили колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (елюючи 50 Фо гексани/етилацетатом) і одержали заданий продукт, (5)-4-(1-(8-метил-1-оксо-2-феніл-1,3- іл)етиламіно)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5о-карбонітрил (5506, сполука 264 у таблиці 4) (90 мг, вихід 28 95) у вигляді твердої білої речовини.
Приклад 21: Значення ІСво для вибраних сполук.
Таблиця З
Значення ІСво іп міго для вибраних сполук
ІСво (НМ) й (більш ніж 10 тк (менш ніж 10 ма (менш ніж 1 я менш НІЖ мікромолярний) мікромолярний) мікромолярний) наномолярний) 111111101711197,199,,. | 2 1,5,22,27, | 4,14,15,17, | 2,5,6,7,8,9, 11111111 241,259,261, | 38,39,40,41, | 18,21,26,29, |10,11, 12,13, 16, 77777171717.7.юЮюЮю | 263,280,282, | 46б,92,117, | 31,32,34,35, | 19,20, 23, 24, 25, 77711111... | 283,314,315, | 118,120,129, | 36,42,43,44, | 28,30, 33, 37, 48, 11111111 818,321,322, | 132,164,165, | 45,47,49,57, | 50,51, 52, 53, 54,
Саня првлевлов | воттевел, вк втвннсо, 11117771 193,194,195, | 94,106,107, )|61,62,63,64,65, 11111111 217, 242,246, | 143,175,179, |66,67,68, 70, 72, 11711111 281284, 305, | 181,182,183, | 73,74, 75, 76, 77, 11111111 317325, 327, | 187,189,192, | 78,79, 80, 81, 82, 11117111 1347, 353,356,359| 225,226,228, | 83,84, 86, 88, 89 11111111 235,236,239, |90,91,93,95,96, помня я ПО Ес А Под ад 11111111 269,274,275, |102, 103, 104, 105, 11111111 2855286, (108, 109, 110, 111, 11111111 297298,299,Ю 112, 113, 114, 115.) 11111111 300,307,309, 119, 123, 124, 125,) 11111111 315, 3196932, 126, 128, 134, 195, 11111111 1940, 355, 358, 362 | 136, 137, 138, 139, 11111111, 142, 144, 145) 11111111 1146, 147, 148, 149) 1111111111111111150, 151, 152, 153, 111111111111111154, 155, 156, 157, 1111111111111111111711158, 159, 160, 161, 11111111 1162. 166, 167, 168) 11111111111111111111711169, 170, 171, 173.) 111111111111111174, 176, 177, 178, 11111111 1180, 185, 188, 190.) 11111111 1191, 196, 198, 200, 11111111 гот, 2ог, го, году 11111111 205, 206, 2о7, ов, 11111111 209, 210, 211, то 11111111 1215, 214, 215, 216 11111111 1218219, 220,2 нІНнНПИИІІІІІІІІОВОВВОТВОЛОООЛООООООВОВТО ОЛОВО РУЛЕТИ 11111111 1229, 230, 291, 232, 11111111 1235, 234, 297, 238 11111111 1240, 243, 244, ові 11111111 га, 249, 251, 25о 11111111 1253, 254, 255, 256, 11111111 1257, 260, 262, 264, 11111111 1265, 266, 267, 268.) 11111111 27021272, 273 11111111 12760277, 278, 279 11111111 1287, 288, 289, 290.) 11111111 1291, 292, 293, 29 11111111 1295, 296, 301, зд,
22020208... 1 юю юм7/ 1303, 306, 308, 10, 22020203 1 юю 1311,312,316, 320, 22020201 юр 1323,324,328, 329, 22020208 1 юмл/ 1330, 331, 335, 336, 22020201 1 юю юмл 1337338, 339,34 22020201 1 юю юьл 342,33, 44, з 22020208 1 юю юмл 1346, 348, 349, ЗБОД 22020201 юр 1352354, 357, 6 220205 ШНН1 01111111 ..........1...........00 (1363, 364, 365, З66 22131323. 0.1.5. 18,. | 2 17,34,35, | 2.8,9,10, | 3,6,7,12,13, (| 38,43,60,69, | 37,38,40,42, | 11,14,15,20, /16,19,21, 23, 24, с 33303532323232(| .169,172,192, | 57,61,65,91, / 22,27,28,39, | 25,26, 29, 30, 31, 00303031 .193,194,199, | 92,94,105, / 41,46,47,49, | 33,36, 44, 45,48, 11111303 227,228,233, | 107,164,170, | 51,55,58,66, / 50,52, 53, 54, 56, 0003030303232031 259,263,280, | 175,179,181, / 70,71,73,76, /59,62,63, 64,67, с /////(/| 281,282,283, | 183,184,186, / 78,80,93,98, / 68,72, 74, 75, 77, /0030303232323(| 3З14,315,317, | 187,189,195, / 99,100,103, )/ 79,81, 82, 83, 84, 30303851 .318,321,322, | 197,219,221, / 104,106,108, / 86,87, 88, 89,90, оввю вою вевою | ВНД 22 2 2 2 2 2 2 20610000 | 24242246, | 163,165,166, /142, 145, 146, 147, 72 212131313131311.1..0.| 248,258,261, | 180,188,202, 148, 149, 150, 151, 22 2 2 2 2 20610000 | 27284285, | 206,209,212, 152, 160, 167, 168, 22 2 2 2 2 2 2 61000000 | 294299,303, | 214,216,218, 171, 173, 174, 176, 22 2 2 2 212131313131......1.131313131313/0203120305,307,309, | 220,222,229, 177, 178. 182, 185, 22 2 2 202 2 41 11111100 | З12.313,319, | 234,236,238, 1190, 191, 196, 198, 22 2 2 21213131 .....11313131313132320203|1 .334.337,347, | 250,267,268, 200, 201, 203, 204, 22 2 2 212131313131.....11013131313120203120353,355,356, | 269,271,275, 205, 207, 208, 210, 22 2 2 2 2 2 2 61 00000 | 357,360,362 | 279,286,293, 211, 213, 215, 223, 22 23133333 | 1 298,300,301, (230, 231, 235, 237 22323133 | | 308,316,331, 240, 243, 244, га, 22023202 13330 | 1 333,339,340, 247, 249, 251, 252, 72 2 2121213131313131311.....| ..ю.ю/7/7/71717/7/7/7/ 1358, 363, 364, 366 (253, 254, 255, 256, 22020201 1 юю юмл 257,260,262, 264, 22202041 1 юю юм/ //1265,266,270, 272, 22202031 1 юю. 1273,276,277,2т18у 22020208 1 юю юмл/ 1287, 288, 289, 290, 22020201 юю 1291,292,295, 296, 22020208 1 ющ мМ 1302, 304, 306, 10, 22020201 1311,9320, 323, зга 22020208 1 юю юьл/ 1328, 9329, 330, 332. 22020208 1 юю юьмл/ 1335, 336, 338,3 22020201 1 юю юьл 342,33, 44, з 22020208 1 юю юмл 1346, 348, 349, ЗБОД
ПОН ПОЛИН ПОН ПОЛЯ і і 365 с 7733535353535313131.1..6,8,9,,... | 2 3,7,63,66, | 53,95,101, | 142,148,150, 0/3 |17101,12,13,14,| 84,86,89,90, / 7102,145,147, /153, 154, 155, 156, 33323203 .15,16,17,18, | 97,108,113, / 149,151,177, /157, 158, 159, 176, 11131303 .19,20,21,22, | 115,152,168, ) 208,257,260, | 201,252 11113130 23,24,25,26, | 171,173,185, | 262,264,270, |Й.-:И.Й/С::Г ГО 11113130 27,28,29,30, | 190,198,203, | 272,276,277, | ( 11213130 0 31,32,33,34, | 204,205,206, | 278,287,288, |Й:Й.:КфКфС:( ОСС 11303030323834035,36,37,39, | 207,209,210, | 289,320,323, 11133032 40,41,42,43, | 213,223,235, | 335,336,3497 |Й.:;К«Н4ССССС:: «Зо 11111110 | айаБ аву, | 237,240,243, | 50361
11111111 | 48,49,50,51, | садово, | -: її 11111111 52545556, | 253 оБАа55 | (8 / 11111111 57.58,59,60, | 256,269,273, | :фЙ: ЖК ..: ЛО Ї1ССС 77111111... | 60626465, | 279,291,292, |. //..ЙЙї77777777771 77777..7.ю.юЮюЮюЮюЮД | 67.68,69,70, | 295,296,329, | .: г 11111111 772.73, 74, |за1,за5 за8,365|1..111111111111 пил ТТ АС ИИ ПОНЯ КОНЯ ОО пил ЕЕ Я: С: ТА: ЗИ ПОЛЯ КОНЯ ОО 11111111 909535966985 | 7111171111111111111111171ї1111111111111 11111111 фроввловло Її 1111111111117111111111111111111111 11111111 фролодловтов, | 777777777711171Ї111111111111111117111111111111 11111111 фрололлов о, Її 11111111111711111111111111111111 рема, 11111111 ролавво тв, ЇЇ 11111111711111111111111117111 11111111 фо лвелв3твЯ |! 11111111111111117111 11111111 фролев вв тв, 1111111111711111111111111111ї11 11111111 рве лити, | 11117111 ни ПЕ ЕЕ Я ЯК ЕТ: ТИ ПНЯ ПОН НО пил ЕТ ЕТ ЕН ПОН ПОЛОН КО пил ЕЕ ТЕ ЕТ ЯК ЕТ: ЯВИ ПОН ПОЛОН КОН пил І ЕТ ЕЕ ЯК ЕТ: ТИ ПОЛЯ ПОЛОН КОН 11111111 ролет! 11117111 11111111 рел, | 1111111111171111111111111111111 11111 | 11111111 пил ПТ Я СЯ ЕТ ПИНЯ ПООООООООООООНННЯ ОО 11111112 | 111111111171|11111111111111111111 ннннн"шШІИИИ тя сл ОО я 11111111 2285238,289, | ...ЙЙЙЙЙ777//Ї|7777777771111717171711711111111111111 п З ТЕС Я ПОНЯ ПО пн З ПИ я ПО ПО пил СТ С: Я: ТИ ПОН КОНЯ ОО пил ПЕТ СЕ Я: ЗИ ПНЯ КОНЯ ОО 11111111 овб2влов | 1111111111171111111111111111111111 111111 | 001|111111111111111111 пи СТ: А: ПНЯ ПОН ОО 11111111 фр ев | 11111111 11111111 11111111 е8вб29б,293, |. 11171111111117111111111111111117111111111111 11111111 29228 | 11111111 11111111 | 0304308, | 77777777 11111111 11111111 8096513,314, | .ЙЙЙЙ777777777/ЇЇ71711111111117117117111111111111 пил ЕТ Я СЯ ХЛ ПОНЯ ПОН ОО пи ЕТ ЕЛЕ СЛ РА ПОН ПОН КО п ЕТ УП Я ПОНЯ ПО 11111111 8266327,328, | .../юЮюЮю/ЮюЮ« ОО | 777771 17111111 11111111 83053033 |. ..77777777111171|111111111111111711111111111 11111111 833536337, |. 77 /Ї|11111111111111111711111111111111 11111111 53565396340, | ЙЙЙЙЙЮюЮЄШЩШЯ|Ї 7-11 11111111 вам | 117 |1111111111111111 11111111 рвав, | 11171111 11111111 852 93535354, |. 77777777 |1111111111111117111111111111 11111000 85559356,357, | ..ЙЙюЮюЮЙШЙМ/ШЮМУ/НЇНІ Щ МК ЩД(ї З 11111111 358,3596360, | .ЙЙЙЮюЮШЗЗЮОЄ | (:КБи; ї 7 (3626336 З66Ї1111111111111111111111111ї1111 71111111. .8.9,10,11ї, | 312,13, | 7,62,66,82, | 101,142,155, 11111111 ла 21,22,24, | 23,25,53,55, | 89,90,95,97, /156, 157, 200, 253, 71111111. | 26.27,28,29, | 58,61,63,65, | 7100,102,150, /254, 255, 256, 257, 11111111 а 3536,37, | 67,71,72,74, | 153,159,176, /260, 262, 264, 268,
33035321 38,39,40,41, | 75,77,81,82, | 185,201,204, 270, 272, 273, 278, с 00/0/3/3/((| 42,43,44,46, | 83,84,85,86, / 208,213,227, /279, 287, 288, 289, 11113030 52,54,56,57, | 96,99,106, / 237,251,252, /291, 320, 323, 329, 3/3 (| 59,60,64,68, | 108,110,111, / 267276,277, | 335,345,350 33535321 69,70,73,76, | 13,114,115, | 290,292,293, |:Й.-:ИКЕ::Г(( 33353232324120.78,79,80,87, | 145,147,149, | 330,332,336, |: Й-:И;. ф.:./С/С/С( 03303032323232(051 88,91,93,98, | 151,154,158, / 341,343,346, |: Й-:И ( 00/00/0323 | 103,104,105, | 160,161,167, )/348,349,361,3641Й.Й.:К0К/:/:п0//С/ ю- 13330328 .107,109,112, | 168,170,173,Й | 77771711 33303032 | 146,152,162, | 174 177.178, |..777771111711 /003030303/3/3((| 163,164,165, | 190,191.198,. |Ї.ЙЮЙЮЙЮШЩСЮЩНЄЮЬБХЛу.И | (Б ДФ //003030303/323(| 166,169,170, | 202,203,205,. | Й Щ:ЙЙГКГР"Г 17771717 21212130 172,175,179, | 206,207,209,. |.Й.ЙЮЙЮЙЮЮЮЮС7С2С0Н1слї14ї1ї,, 33303251 0 .180,181,182, | 21021212, 11111111 33303251 0 .183,184,186, | 2142155219, | 77771111 11113130 0 .187,188,189, | 220,223,228, | 77777711 11330328 .192,193,194, | 235,240,243, | Й..///С/1711111111111СС ни ШЕ СТАРІ СЗТ РІЗУ Р я ПО 12121210 | 218,221,222, | 265,269,274, | -:;Йф..:;) |ссссссСсС 11121210 | 224,238,248, | 281.2955296,. |.ЙЮЮЮ77117111111111111сссСсСС 11111030 259,261,263, | 298,300,308, | Й.ЮЮ7/7/Сїг.осСССС1СсСсСсС 11113130 266,271,275, | З16,324,328, |Й.77777777111171111111111сССС 11303038 280,282,283, | 338,339,340, | 17111111 пи ЕСЕ СЕ СН ШЕ ХУ ЛЕ КЕ ЯЕ РИ ПНЯ ПО 11110303 294,299,304, | 354,362,368,. |Й.7777717171111111111сССС 21212130 310,311,312, | 3655366. | 77771777 11111111 22 2 0 0 0 ОО З5,З173М, 11111111 11111111 22020301 322,325,326, | 11111111 11111111 22020103 327,331,333, | 7777/1111 22 2 2 2 | 33937,347, | 77771117 11111111 22020303 3Б1,353,355, | 77777717 11111111 22020103 356,357,358, | 7777/1711 о -2ШЗО02 5:53. 358.360 | 77717171
5535351 .43,49,57,71, | 19,20,21,24, | 44,48, 53,54, 55, 22 2 2121313131313131.......1.1.103| 0 .87,112,197, | 25,28,29,30, /62,63,66,67,68, 22 2 2 20202 41 11111100 | 207.235,333 | 31,32,34,35, | 72, 73,74, 75,81, 22323233 | 1 36,41,42,45, |82,83,84,88,89, 22 2 2 2641 | 1 46.47,50,51, |90,93,95,96,97, 22 2 2 2121323 .....77373737313101.,.Б/312161.69,70,76, 99, 101, 102, 108, 22023233 | 1 77.78,79,80,. 1109, 113, 115, 125, 2 2 2 2 2 2 2 2 2 21 7777330 | | 85.86,91,98, 125, 126, 128, 134, 22 2 2 2 2 41 11111110 | | 100,703,704, 136, 137, 138, 199) 22023233 | | 105.706,107, 147, 142, 144, 146, 22020208... 1 110,17171,7114, 147, 148, 149, 150, 22020202 юю. 1 119,124,133, 157, 153, 154, 155. 22020201... 1 135.7145,152, 156, 157, 158, 159) 22 2 2 2 2 2 41 | | 161.162,163, 160, 166, 167, 168, 22020202 юю 1 169,195,212,. 170, 171, 173, 174, 22020302 |. 1243,294,312,332 1176, 177, 178, 180, 22020204 1 юю юмклл///187,185,188, 190, 22020208 1 юю юмл/ /191,196,198, 200, 22020201 юю юьмл/ 1201, 202,203, гом 22020201... 1 юю 1205,206, 208, 205у нин ПНЯ ПО ПО ХХ ИРХЕНЕТЕЯ
11111111 215, 216, 219, 220, 11111111 221222, 223, 22, 11111111 1227, 228, 229, 230, нн'НнІТШТШОІЛТЮБШЖШТІІІІІІІІ ІООЛОТВОТВТЛОТИТУ ЛО ХХХ ВЕК НЕК 11111111 1297, 244, 245, 2, 11111111 1248, 249, 251, 25, 11111111 1253, 254, 255, 256, 11111111 1257270, 276, 277, 11111111 1278, 289, 290, 292, 11111111 1295, 296, 298, 300, 11111111 1301, 302, 303, зоб, 11111111 1308, 310, 317, 328, 11111111 1529, 330, 391, 395, ннНН"ІО ХЛІВЛІІВВОВОВЛОЛОЛЛТОТЛТОТОТИТЬОТУ ОЛОВО ЕХ ЗЛЕ КТ ДЕК ЕН ннВ?ТТГТОВШЛВІЖВТТТИИТИТЬЬТОООИІИИОВООЛЛОЛВОВООООВТО ООН ЕТ НЕТУ НК ЕК НЕ ТКЯ 11111111 1545, 346, 348, 349,
С 111111111111111711350, 352, 357, 358
Таблиця 4
Структури сполук для результатів ІСво, описаних у таблиці З
Струтураї | 71111111 : й роту шк М си снЮдх де М ї щи щ ве ї з й й Ї К З 4 не Со
Мод ДМ, Ам І -
ШИ щі у ММ -м вм
УА аа М, Б зх М о а, ей Кк. хі Шк й і «її У вв ка рей но й у інши Мам
Ц вж Нам Ж нм
І. зе щу й НМ
Е ше і в; ес коня її мас А ЖА ше о ри щи чи роасе шщ рова і Ї мк бхж ев КА Е хи чи,
М Мем, яв |. й "М у ай А, Ї і ї -- Й Щ і КВ шк ах з Мн ве
Ще : х тей м ов Мк м м У и, о» у,
ХУ ра уєн ми че су яд В боуле ре ана рон днк пе чн нм Ме ще Ка це ря ше їм У КІ вок 2 е нан и ще
Сполука 10 сь : о СедА Сеня ; У Тед ши НИ: ЕЕ 1 а ПИВ: ІН Їй ІЙ ру чайн жк Ак сб пох Ж ле ек ц А | ек Я кою нео зуя | ? й Г
Є джек вав о М дж дове, 7 в: ї і М у К м в М. и ОД те
М вл М, Ж сх Ой, М, Ж к-х ОМ
В З | Кен ші СУ І Как Му ї т я бус вон - в, л- хухн зії | М у; джем
Ж овж КЕ не А на ко ША
НЯ СИ ке «Ті й
Е -
Сполука 11 Сполука 12 Сполука 13 Сполука 14 Сполука 15 фот ЩІ ще й си, с а щ а й те о Ей йо о ак: я о ви вчи А ви и У вки не ром М с ШИ х М. ме шен дів т з х ще -я Б Мт у Кк дея 5 ох сни, й ! і І ше; Яу-н ком Мом, КашВ. дет жеМ в з м мороз Моз же А шМ А ей р А гине на-й а МА в й а вою в
Ку МА нак ШО на і
Сполука 16 Сполука 17 Сполука 18 Сполука 19 Сполука 20 : с т та кА ки о КК оп, г ць и . роапе рови ОВ
С її тА бе а ен жи М ких вл у
Ше ме о, - чи сек
Во, М. -В і ще з ек ї Б й У - за, шк ко дж се Х | нн ще р щ ре МИША ужеох : К М ні дих Я ен хни ї 5 ня Де Ко них і х ря 5 но НМ но- Ву нм шен р не
Кай Шк с ї Км мн АН
Єр З Кан ра Я й
Є 7 СІ г не
Сполука 21 Сполука 22 Сполука 23 Сполука 24 Сполука 25
Я хх. й. Уано Е де у и оте а г роа ит вот сб ця шли ке 91 Ї пути я - зр ще
І ї НИ ШИ нер кр их ік : не і
Й ов яти - ва У ї ій іх й як, п і Ше мих у м! м м. к Кв в, я. ж м. в у ноз Ше з м їз дк шо - ГУ й ше: М ЩЕ М Те " чив В р ше веб / реее і ун я яко пр й ні У і: на оон І їГ Ге І: на д-нА й ня р й-Я в на ря я не К не но
Сполука 26 Сполука 27 Сполука 28 Сполука 29 Сполука 30 т Ше ой й І й о сит о М ст дея ; а ше | З ях, схов ей ОДА ДЕ От НИ ЧК пиши г бою Ж я ї г ту Ба Кк, клю мя її З зв" Ушеи
Б я Я ї Дю, я й КЕ пе ве Її Ко ке,
Ще и я У дя ; ш - М ДЕК зу ШИ -
М. к УДК АД моя Во
ХХ ка ВХ Мох й 7 5 іх ОАЕ
ЩЕ ш м дтрн КК М У ання - х АХ се рей Я Ми, М ре: и Кк 7 ін хай НА У В. у й 2 в
Н і Об ТЕКИ : нон я ная с р; ІЗ Н й на но Не щ-Ж Н.М Ні ж
Сполука 31 Сполука 32 Сполука 33 Сполука 34 Сполука 35 й й й ЖК ше зо ж х. а
Її Її ї х М сп з ке и чн ся "т ще ДИ Ше ! Км шк, дя - М дим диких ці
Мф м -м вом в. -М В. м р щих і / У мо ДМ вого ие - МК ою а ЦІ ря ДЯ посеекі Н М Е й ши я К ще ї а
К І: Мій Й Нм ак Й в Ка я й ее й
М но ? сне ЩЕ ми ЧИ в ШИ ка ОЙ --Е Хо й
Сполука 36 Сполука 37 Сполука 38 Сполука 39 Сполука 40 а точ, й Й | 9 Ше о а чих і: ки чи ОД ве Ї г п а па и мой и Ша М чн в вени г Ку її Й А ії "и Н 1 її ІЗ з ся НАШ еоКосав ня синя х . вк. ще 7 і і Й 7 1 ї 4 ТУ ен, М. ен. он, М м пї0їоз оо
І В М М «ух з РОЩК ї й М , м З є: ЗЕ Ше ДМ и
КТ х : КВ . ситий Н ши 7 й ? 2 М х Ні ще У мах сани ЧНУ
Кл они І Ми пе «а ше Ди НМ не Кай й й
Сполука 41 Сполука 42 Сполука 43 Сполука 44 Сполука 45 ли з ще Тяжко их що Мт»
ІЗ ве ЩЕ й т Ії і ши т ; м. й А «Ку КН ск ва с, « Ах й ше З и тк чай олова:
М я дод в с який сн З ше ше ше ше
М із Й ; ч М. м - ВО -В ос ВЕК: я уз Кор» їз я КД р- - В Дт / гай Мав й Що ам
ДАХ, ї х с ї /4 та ни ре , 7 мая нм х х МУМ о - р: НОВ гу. | р) є р: на СЯ | г; Ж 34 - і, -Щ Ж-ї ша но - й н с Кеш МН
Сполука 46 Сполука 47 Сполука 48 Сполука 49 Сполука 50
Зо цих ! о Е с В жи их. т з са Й й з АКА 2 ма Її е 9 на і ее п ная и ВВЕ в у ОК шия Ї Ко М з ек І тр ч Хе т хх Те кое і й я си и, Сави нт,
Кові, що мк сь З ля Не ся з
Ко ня у її ме ре З па т в, тай п М.
КИ До рт ян ие у ДК ян ДК ом ан ї ? г з ща др. Н тих ! дв Ї у на ; Я пк КТ ва не-ї ; пд і п чо д-- 4 7 Кай , й но що 2 ї ще 2 ви є І: денЯ
Сполука 51 Сполука 52 Сполука 53 Сполука 54 Сполука 55 з шк зх Й ї | Й ї а щщ : з -х Е а в | о ко ур ря т їх 5 а ее ої ! й М меш я й а й мк сб ше одне о коша ї Ва я "и ЩЕ Й Ї і Ї зе М Й
У і У Щі Жди МИТХ. М кс я :
М. в Кв маше тя яке нена у В. - ; :
Й. і ве СЯ ЕЙ з, «7 як чи шк
ДО ж й ри А ; КО но- У нам є ря Щ че н.е й ; же и ї й й м
У М но шк Ж на у Е ІЗ ном к
Сполука 56 Сполука 57 Сполука 58 Сполука 59 Сполука 60 і о ТУ і гв) мама і | і ї | ще. ди опт ве го ще не опр зу рої фл год Я
Кк о ше Е зі н ї й км, Хсшв й скит н б
Де Че ОЕМ нм, т ма ЕД ЦИ о ще вия м де З й в а ч я х А, й в. В. мо Ше к- В зу з і
Мо Од ХНИ ; ще НУ : ня що й К М. ї 7 а шу От я
У КЯ яв й най пий їй жу ї х чен кпк Н сш ЧИН ТУ вжи х Тем ш-с; а ше дон НМ ва УМ р М од К не-с 5 ни ОН у й Я, на м У й - не НЯ
Е ій
Сполука 61 Сполука 62 Сполука 63 Сполука 64 Сполука 65 о і : о і ге З
І і ! і і
Н І Н х ЖК А 4 ї С | , ве геї
Кв вся їх сет г се Є й бр я ! ! ї вк Б
Мо К М М. Ви З іч --е Як щі
Де: і: ДИ Я м м. ГУ ОТ яко 1 ней ! хх ЩІ І ГУ тоже М, В.
Кк ж / Га ра ем ЗХ й лу ГЕЯНННВЕ ке ре З рен і ее і к. ПНЯ т ше Н Ко її ще е-0 Й на но- Й п на, А на ен нд й Мав ще дея ран не На ге
Е Е
Сполука 66 Сполука 67 Сполука 68 Сполука 69 Сполука 70 о У | Св; ат я т. | «й
Ж шия ре они Н З т Її о ше о - шах
М яв Ши щ стул ранку її
В. хе і т Щі Ж свя ек роза і: ЗШ ех ем Мо у м В!
Ку Її ж йо ВМ нн . хх І ї М 1 тя в су. ї-у уЕМ нен ДІ ре ЩК м з зрив, ян н а я у й зей ря ше М. Я З
МО ОВ НО ох в ОХ ній пай ятоаМ
Ме ке Мак вот й й но-5 а ний ї ня йо ЕЕ КУ х
Сполука 71 Сполука 72 Сполука 73 Сполука 74 Сполука 75 г. ре ад, НС, Кі Й о. м" я весни: швовеншввошшове по Раса чн ІЙ аю (й и г З щ7 реа що з в ди
Ах тя КЕ. шк ака й вовк о коще 7 в.о Мом вл ном "ШЕ НМ, ру м з мет, іч ЩІК к.з Кв -ї і Щ ру тей я бу у ж ' як нам нх Зам не
Сполука 76 Сполука 77 Сполука 78 Сполука 79 Сполука 80 хм | б є ,
І ду ї й в в міт і Її в 9 те і Й М А А лю М г рі А зай - К й Ху Шк с й і Х Ху у о "в ве т дих я" БУ і . і 1 ї Н 7. слі, і ї З т й нак АК Ї во шк о ме аа їх
Мк к КОСИМ им бр А.М Ам ше: ГИМи сх ук КЗ г ряд р - и т пр ук «Кен лі г - я г но утпм и на м. й НК но- Й на а ШЕ
У Й но-- у й " вн ' 5-4 но я ! в
Сполука 81 Сполука 82 Сполука 83 Сполука 84 Сполука 85 ! | НО. ше»
Н 1 ка шен я иа о й . 8 Іо г й о - ак | ї Її Ї Ж А ЩІ
АХ Д. рах м, Її Х ! і І Ї Ї Кон оч най її вк:
Я ЕН | ; -ї г о ме с нак щи зв М я, Хай т ї ; : ! сем о -М м Мен, ро м з ГУ шк ох М, З - о к че ! / є, 7 М б і Ї ско шия ре цу чи ДН рок Кор 7 те й рем Й М ще щі Її рен н к ! і ІМ / дя у тях р М кі
Нам ня на У ней но-К р; на но КУ Е "
М й ню ня че Є
Сполука 86 Сполука 87 Сполука 88 Сполука 89 Сполука 90 я - Б;
НО. ся "лай тео, М ; о же з а Сех х А А | со Ї те її І Ї ТЕ й ех А «у ще ше Д Ле ї НАЙ й іх реч - Бай клю Ж дя ж шк ши и ще ШИ ОД чи й М -щ шо ох з вее я дж дя, ! МИ Км, К й м с |. Її 3 - ке М " -К. кит Ям, -ч Щ м З мо хх ї Ї М, Її З К і щу гу М у
Де дай р - у п
КИ; же і Хе ре Ї й кі 7 ко. й ній ще ї нок. а МА но А най но- У пк нн т - хи ей я но" з 5-К 5 і ій Е
Сполука 91 Сполука 92 Сполука 93 Сполука 94 Сполука 95 м жк й я : «т Те йо і о Ї І о і ой | щі ; г! сх
ОК у кет у ни в ж па ж нак ї Ще й й м муж І ї ї й са Ей й і Є Мод одно Ї ви сплю р який Її 7 1
Мвт век з |: й як | : Н аа «а З й. х Мне й о - кдд А "
ОВ м» я. -я 4 Як,
М ї Що ЖК - і я Мой Б ие Я. м ІЙ З рев дей г А Кей й пе ї З х св шт й х і ж -М ще вай на й що т ;
Сполука 96 Сполука 97 Сполука 98 Сполука 99 Сполука 100 ї га ІЗ КУ с у, її и пак М А: ши ш в; й и я її й (й і ї г 7 м ніх ме ще вк ва в п ва а в І 4 Ко Її й У
В... ! и ан сова вя ет ноз ки Кн Що м-н
Ве м зі Б мо в У ра ї я ве Ж ви ру й А, ай н А З Нам КУ, нж в ї рій г | їй - от й ум ни
Е
Сполука 101 Сполука 102 Сполука 103 Сполука 104 Сполука 105 - й, й й й: : ост : у й ї
ХА А І о о ве о в
ІН й корот Її АР м т Її ей
М див, лидйх Бо Ї о сей
Мей ша и 4 о -ї ро от М м те ї і м ГУ й м" ча й. м ме М. я й М жк , ХВ у
Ше Ко дк я дян ї Я Йод ном я і х АК, н. в ; ; но 2 но нм нв- що У Ех у га Б щи Е ще
Сполука 106 Сполука 107 Сполука 108 Сполука 109 Сполука 110 ше о От "ж ши иа и ще Ї РОЗ А і НИ Ов І | поз Ак лин зв М щи б рт о о щу НІ : я З р ї : : й Ї : НІ тр я МИ Ко Меч вн, й ЩІ ЩІ пд і, вес рем й 7 1 соди ! . ! й З Мох Б. Мао
ЯЩИК щ. к мо щи я мо оз я в З» кн в ой Н СУ З ЗК ї й З ев Я м Х и ря «М КУ Н й У МеВ р м
Я в х ра Кс реа т й й ій І їж н й
Й, у дян ЗТ ї в пом ДУ, і пн, шва
ЧИ: в Кк н- у- У НУМ чату ноу й ши ні Ну М но Б ек. т Е Е
Сполука 111 Сполука 112 Сполука 113 Сполука 114 Сполука 115 ач і о в Ї кни їх хУх
І о -7е Е Ге) свити хви Ї о щі Ї ! о з з
Я Ву МЕ в мя ве ї й т т й од ій Її і ї ї Ї і
М ям. яву ра В в ня зййтмк ий ще ех з й чне і 1 ' й я. м м. м М. Ї з мить, че
В Б М вх нн ще ї СМАК
МК чи з ї к- рев че КМ
Ме п ї Уоа ще ше й : зкце -М й . г т с і г Її І У й Нам на А й ра І А Не й й не В. м Ся ном НМ ня Ат Ж й щОя
Сполука 116 Сполука 117 Сполука 118 Сполука 119 Сполука 120 й ІЗ о : «й
Я о й Й | г І 9; : НІ ох ще Як ня Н; ІВ і Мей Мт Ї хі ї г х М й к ИН Я Ко й яке ї Н : ій ня см
Я ей Ви Ї 4 вишня Що писано ОТ
ЕК Хо ВК в иа: М
І Сова ї оо і БЖ
УК її 5 в у М ши. що У
Вих а у М, г Н ОТ х хо Й ї в Й я. ї Б М ей к. Я З М шв лов іже Ке як 7 рве км р Її на МХ й Є га З й У А Я ї А х и 7 і : У На Оля Ві ГК Ве да й лах У на ни М нон дня є ях 2 Ко сі 7 Е
Сполука 121 Сполука 122 Сполука 123 Сполука 124 Сполука 125 ве м а
І о : о т і. о ї й І і їз ; досчайтм, ке М ій Е ї Н ї и ар и і Е 5 Н ІН а Кави ше Бак я шк й її В М 7 кед. Я ик ке ЛЯ «Мк
Я т у Соя В их ЩІ ї ака и Он а
Іще Ї КІ Є вве пе пи
СО еь Хе ов нн і Ї Коко носно з од шт і оо МИХ, сс : ; 7 Й ї і
М. Ка А Ге В М, Кк в ї 7 ки С тить с щ
МК в г КІ Ме ре Як) и у; ве саои НИХ Е х ЗЕ : З 2 кі у й ее жиму ї ра не пе ТЕ пас ВІЙ Ян нал й гий норе- 5 НУ ше в лм му вйороет й їх
Сполука 126 Сполука 127 Сполука 128 Сполука 129 Сполука 130
Кк 93 : ; , ко а не З с о Н ко Са Б аа ї Ні ій отже ху Щ ЛЯ і
КО В ЯКА кі мк ПОС урн стук вим, ОД на ку еле ж; МИ Ди ЧенЙ В: Мих йкя ч - У вия и КІ Н Ко дні Ї ; і Ї ї во - КАС вовна «МК
Ї й ск, НЄ Я соло Н ду
Ме акнй з АД АХ їх ї м ее М. м м х КИ її і Я
Ах н. нов ЕС ТЕ с мий і ДЕ) БУ
М Я й: ще я: що їй я ом ку Е 7 ря ї с РУ і ; Ко «Не сгссс, у на їн мо-й ний ее но ДМ г 2 Ж й Хна хе / й
Сполука 131 Сполука 132 Сполука 133 Сполука 134 Сполука 135
Б 1 БАК г. Її - ОВ р о й с: пу АКА рр ще вве, ї Ї з Ку яко, я Ух о ср - п й у й КЕ ще ек у ш, В «МВ, т мої об ОЗ ги
ОДЕ ИН МОНО СУК НН Я ие Се: ДН Ми М Не - чи до й У Й 7 ех ї й ав шик й сне ей нач У Мая | ех щч най І: НУ ї ій
М нон й 4 нам
ЕЙ
Сполука 136 Сполука 137 Сполука 138 Сполука 139
ОБОВ Б. 5 Едем Се па Кк 1 ї Я : ую ГО є ЗИ ди ЩЕ
Я ЕХ на: ншй | е ЩЙ ї Я ж | ОО ши
Оз ї Ї Кс гади по и М М яяк, я аа 1 Кв, ки ге ч
Во Не не у і МО М М, г У мо» Ж ї « зе М, ї ій д-еб й М рен «В 7 ве Ж що і - І « ту Я
Клода ЖК і КК А їній І Ул нм як н й но я НОЯ як; є нан у ой г но й з С нок дн ху ш
Теджнх 5, Я
Е ж Е на
Сполука 141 Сполука 142 Сполука 143 Сполука 144 Сполука 145 зов | ї ЕЙ її дже се пот» : о вій 1 шко о со от | Ох | Коб лету деки т Ми
Н Д. Кк т пики нан Ж її З ГУ пе НЕ й Ї ІН ї
ВЕ мн меея й Ц ія а ер НН В шо, виска
У С щі пет в ши З и оо З Мов. ве, ни, но гшкх
Кк Я КТК Ба х УНК ї ТУ ї ри Кон я н й ї ЕзааЯ й З дей, х ЕК Ка х й го Ко -ШИЩНКЯ нку кон МК нн я ес ноу рі ОЗ на Б. й 7 й ГА рев і х
НуМ
Сполука 146 Сполука 147 Сполука 148 Сполука 149 Сполука 150 а Б ЩО
С Ал т ІЗ 8 і Фо
Є зе чн ж ситної р. че ви дну Ич дих а ве а "Щи "ЕН КО
М: Ша ши ва Я,
Б ; і : ї ж ж, х ч Ге
М, зу я ря Ж я я, « У же в. я" В,
СОЯ сові ЩО ке КУНА же газ о Бе жя Й де зе дей бе ж був ма аку Ї з йнй ов ни Її я на бай Ми КН, МИ нак ши з і в Мк М вну
Сполука 151 Сполука 152 Сполука 153 Сполука 154 Сполука 155 ія с: НИ шо ково Кз : ОО нд ДН а що: ЩО ЖК лю
Ї з щі рук г я ще» ( ак і Кк. з я дих ва ях хау ох ах, ка КЕ -е я,
Вк Мом ех В. ! мед 7 7» - янв я зем ж рен пк сів де уки М ї Б еле Я о вн інж Зоов- ав 0 оовну они Я ши
Шик й що ех Ок й с Куц " й ук др Й В М нн нен
Сполука 156 Сполука 157 Сполука 158 Сполука 159 Сполука 160 хе сис до
К ке НИ ех ОВ ТеК ще зи о ак 1-8 Ї ї и ен не: ся й зле сн
Її її б зу и пз ви най ЕВ ши, в ж | Ї в Ї ї ій сте де вк За тен рт
Її 3 ший сосен ї о її В З од Е І К ШЕ, если ї КІ ; . і З ; шк Н. : вм и» ГДК жчуня, вин, ж У ТА сей ач ГУК НЯ еще; р Ж Я Е: ня В. ек не вк М т А ?
НМ. Ва НН З НИ Може МеВ - ий о ці
Сполука 161 Сполука 162 Сполука 163 Сполука 164 Сполука 165 ро Й вач ач, оон є ді,
АЖ ле 51 АЖ с роз ї Шо й ох че пеня щ п й С їх в - п «м зе Як нтшх буди ше век Как в Мк Ж як, Е Їж. Н
М. тя кут, Ге м поет В ек А ем, им з Км пе те ще м я- бу Сея ї в дя ме ятам ша и ни і
НК А з хи "в ме НМ не най
М н
Сполука 166 Сполука 167 Сполука 168 Сполука 169 Сполука 170 де. К дек, ри що с шт шк, о с З : ГІ її ї о диня гц ЕЕ о т Ї ГГ мВ еще щи я М! х й «Аж Ї ше ги ря шк А ее ! щ вра я зе я ж си во | шк й, з Й ще і Я яв ' шк Е я т соді ий я ? вс з ЕТ Ї ! Я ж М Мои ше кий «Мо М ов, бр о: М ій Б р С -. ай ме 7 З м, зу му її з, пн ни: я ие Ши Ша
Аж шо Нам ро лих ше я о З гі б М Ок но Ой З
МНЕ Мне
Сполука 171 Сполука 172 Сполука 173 Сполука 174 Сполука 175
0 о й ре дітч, о й рен с х із. СИ Е ї Є Н Го) о о ин, пн кг Іс ше
ХК ик збитн Ст ди тиви ши шк й
ШДЕСтннх 7 я Яся т їй дя Е І ри КЕ !
КН. : ! песо ся щи й в ви, Що к ще ве щі дей бен г Б тя
Оов-й ох в о | ни дише тем
Не а ЕД 5 в хі ше ШУ пут! шу
АК Мй ОА А шкі щх но пи но" ном ном
Сполука 176 Сполука 177 Сполука 178 Сполука 179 Сполука 180 о ці тд роту Ето, же
А ве Ї ще рот ши шшй о ее -а А кое : | ІЗ | щ
КА, С вл ре не Ж - АжЖА М 7 Моя мий, С ко ке в р я М і, М їх Ї б я з
КК І н. її М н в я М 7 М М дк їй І53 х Н і н М Я БІ 7 ше М у / З о ї х ее М ее іш я а Ії й Я с-
КЕ що М ; ТИНИ хв тм -
Е щи ня жи НИМ " І. НМ. 2 нм
М
Сполука 181 Сполука 182 Сполука 183 Сполука 184 Сполука 185
Хо у Ше а Ме сь, і і Есе ; дон ат Щі о Тай ке в сн З о
АЖ Со КАМ СУ А дих
Й пИще | | У м шк |" ак кий, мини, я ше -В х ; :
М у, вним, мн, М. см да Бек ШИ Я дош ДИ: М К в Й І. Ж г Уч т - й тм у / У ї- соц ще: но г те м А й -- с вн нки Нам нн. йо нка нм. 2 на "М
Сполука 186 Сполука 187 Сполука 188 Сполука 189 Сполука 190 в (в (в вве ; ї ; "Яд ру з - - М | М шо мом Мом - ра ? . С мн ж же ММ МН нях -- ща А - Ку й щу Щі й У Щ "в; НМ ій | й; - г М н М нН
М а о
Сполука 191 Сполука 192 Сполука 193 Сполука 194 Сполука 195
Н Н н Н З З
Нз С Е Щі З г /х А (І ФІ ( ЦІ дин А ОНв - СНз ди Ов в --- СНз -Ж- - СНз
Мн Мн МН МН МН
Фо Фо Фо р бр
З З, Зк, мі кт м вк з
Сполука 196 Сполука 197 Сполука 198 Сполука 199 Сполука 200 пд ча а й я Ге ша Ге. То й і 8 А рот Ї й ; ії А А мч год Аа я ри фа
Ши Їж кот І. М вен, Ат бяй в ; Кон м ж де да й хе цен чн, де мя, шій тій н А Я вна Бе То Що Ге. їх Со и ау Ж шу ше ни ЯДе нн к М ни о
Сполука 201 Сполука 202 Сполука 203 Сполука 204 Сполука 205
Ге зе»
ОО ИЙ КОТА н к «7 М я оно и ше
ЦИ
- шо 4 - жу ще пре
М 2 4
М М -М М М МН Ме с / У М / КІ і / 5 М А я -М - -М ч Мен,
М у ни ні м Її нм і | У І. | у; їх 2 - ков чи
М щи нм нм о зм М "м М
Сполука 206 Сполука 207 Сполука 208 Сполука 209 Сполука 210 є в - я бік Ге) "шах ши ША; а ет ;
АД пи я Му пре й ви, й ми Не (ще ї подив ше р ких вв сеанс Що ш- й Мн ГТ веМ, чн -4 - ї «в з
Ср бно син дела що ж ов, н К В Й о ї Шу Но зм М
Сполука 211 Сполука 212 Сполука 213 Сполука 214 Сполука 215 . МИТ роб о й 4 З й Ї ще Ж С у А ж А г бр ре тей г З ж й . С з ча ! я я ій жит
С не й отим, я; ее х сс т їх нн іш ча нн н х га Є н У С Щи М, так М ері вежі з ай ОО
Сполука 216 Сполука 217 Сполука 218 Сполука 219 Сполука 220 ї І ІЇ А а е шк ї о те указ и пи й ї Їд Щ ра ту чи г Що
Її Х і; тк | Ж чи в ; нак: ка ч Я її. і ке ке од пеки в жест Що Її І | ее вище в й не 7 я - в се ер МЕТО ЖИ корм
Ще МТ ух Ї дить че зе Ї
Мн ! МН нщ геї щ почни М, А ма -М р 5 ник, мор в Как і» і. КЕ й шо а КЕ. я Хек бат нт М Й а й ЕКЗ й
Сполука 221 Сполука 222 Сполука 223 Сполука 224 Сполука 225 ти . о я н Кв) Ток - о
Ге ВИШ НИ ї: Й Ї Ї;
М НН Ки й Ай» внй А Ж уки Е «А. її Шк ОД щи Ї |в С: Є) чний сн Вс ех аз веде сей 2
І і : е є" г, нн Мн кн Мн у М вач шо ОК р М М 4 ою Мет і; за нья М
ДЕ ном жує Б. Є у; Ге. як іс | В,
М. м Я М и Бе: мМ
Н
Сполука 226 Сполука 227 Сполука 228 Сполука 229 Сполука 230 оо вх о Ган о /й ; ; мае Я коту г) о
АЖ ке А. Х шк иВ, Я СА дико г М їі й лине ни ше н -
ЗД чи сне с вна ак 7?
В г. п.м на хе ян Мн Шк;
ЯМ цито М, ше М ак їй Со у ій г у Фе У о нн си ЕК ММ
І м нн н нен
Сполука 231 Сполука 232 Сполука 233 Сполука 234 Сполука 235 бот а 8 от и о "ся
Х МІ Я Х Ї х Ї Ї - т. с
Бек: ев я й Я. дня Ї ї Х Щі М ММ
СК а Н ще гг в ай р р мон чу м й М М
М. й Не у М , М
ОХ на іш ї М. ме У на на нки - Х Ми / М
К ин ня Х; Ж
НЕ! нн мМ шо
Сполука 236 Сполука 237 Сполука 238 Сполука 239 Сполука 240
І о сяк що вк | лет В г ат о
Я с я жо І | КІ да й з гей б Ж ль Ї н Її як ТІ че й М ев МВ й я С ж екв ЯК в : Н «. п Н й Х ж Ян ян я дн, рон ; ий М тою ср
М " Ке н Ж. Ж нія сі и Зк Е зм М я Я Н налу
Сполука 241 Сполука 242 Сполука 243 Сполука 244 Сполука 245 дн ща АВ аю А | дю пиво кава мае ДОЗ 2 нн Кн нн Мн Кн овен мае -х СІ. ет сі. ач г
СК іш. Ж. що 2. ЖД с ре ву ру й
Б ат М" сі М" смн; мн
Сполука 246 Сполука 247 Сполука 248 Сполука 249 Сполука 250
Ми М що)
Іо) о : дО до 4 | - 4 | Жв Жв и М м - М ї ї '/У М х Б У МНЕ МН см - М -М - М "7 Х Ге ЗХ 9 м ня о м на Іщ | Іо | м ре Ж 2 5 ни А Ж 2 Беие М зм М
Но нан Мо н н
Сполука 251 Сполука 252 Сполука 253 Сполука 254 Сполука 255 , ой, й йон в я тех : й ж Й о дух їі її ше щи ши Її КЕ ще ит Зк Ки й я проь ен; М їй Бе т "би я соеВи що Ки овве щи я о
Те п Кн В ун чн чн о, шетенх х Яни яку г я сн їх Е М ій ЗДУ 7 за шк
Сполука 256 Сполука 257 Сполука 258 Сполука 259 Сполука 260 ово ї З за й ав ка | 2 са й г т ши г зи | АК ак п ні й
КУ і Ї НИ ШЕ Н Н ї тних Ха я я Ї он, ожє (ще зв кссаввнй бе» под, кит ій чнові їн йно сн й а нич, І Щ Ж щШ / Іти ії вині сн слеА що иа р іш ди ОН Па г ее шо Се ЕЕ. Лі Кк мон Б: Мн
Сполука 261 Сполука 262 Сполука 263 Сполука 264 Сполука 265 о о о є со о - ра: -к Ї - - М - лим 4 т й І лим 4 І
Я МН Мн м. Й МН сі М М нм нФ де у Я де о о ) | 5 оо ЛО;
Жулн знов, сі М Жуль Б М нн нн
Сполука 266 Сполука 267 Сполука 268 Сполука 269 Сполука 270 й о - їв т оо р | В Ка роту о уд
ІН | х : з А щі Ж | и г ї пути горе І й ій фоні її
Й я и ; оббити ше ше ит Хебчютя 4 й шк Біча х В
Ян ну Ж А дк
Е В. ГтЯш сей 2? 4 дб М ем чен Бе ? ій У ї - й Ві о м на р "ян, Й й ше М ша ша
Сполука 271 Сполука 272 Сполука 273 Сполука 274 Сполука 275 же -5З иа зок са ЩІ х : Я аз Я г А А Ку Ії А я в же ее я кв свв Кіднтнк дб
Кі яке : м 2 ль ть ле і ій ще ме У й рек ля ; у ; ї ;: ядеку М ден й цит меч 6 -е в й не ве на я Ії Її 5 зви
ПОН Ин вит и М Вих ; Ге нич айв ших ЕК н
Сполука 276 Сполука 277 Сполука 278 Сполука 279 Сполука 280
ОА ра А Ге! о (с у б г си и т м чув м ша Є вив й - 2 - нн о Мн Мн Мн Мн
КЕ. сь й Ше
Сак св іх! /Ф. у. с
Їй І - Ж ) ) ) зн нн, в кн; нм "не нам зн вн, нам зн
Сполука 281 Сполука 282 Сполука 283 Сполука 284 Сполука 285 вот ке (5 ій Би | їк о ст рий вка. Ї ді як и гне М (ом М я В М Е ся дн п, п ой щи я р. Хр дк ще ру 2 зі З, у ї - і на Кк чн, нн бу, мн, м вм МН де мету, - ММ,
ФІ що ї /Ф м й Г М р нав снн, ! мн М ак:
Сполука 286 Сполука 287 Сполука 288 Сполука 289 Сполука 290 баг (г) роя
Ї і . г пе до |е) о А ля ра п в
А ех М чок ГУ ДИ дити и М
М і Бо т садять. яки і - я 4 ї о В Ї М 4 - 7 М ноу мн; їн МН сі ки "и У
ЩЙ | М і; Ба М І М рани ЧА Я ем зник о щу, й нк нон н В мн на на ем
Сполука 291 Сполука 292 Сполука 293 Сполука 294 Сполука 295 вони: не Фо 1
М оку жубя М 4 - пт чин -д
М Н лм :
ГУ нин мкм м" й -м М М що і ге ДК ІД: ГУ
З о ня Нв ; м ній й о нм но он
Сполука 296 Сполука 297 Сполука 298 Сполука 299 Сполука 300 ше: ро «з ши ШО они ; о ж о дну ре ви . о кас г й у о т і - : ит ря чи зни |! М і-й ВИШ: «ою
Буш КО ердин ву р ла - нн л- я Мн ра ШИ М. М : що ди Поочет г х 7 же А. М у з хи НМ М У ши ун ши вм Й ен Я н - н.й ех -КФб у МаоМн ро м ? ше не ні о о НМ
Ї сей ня й
ІЙ
Сполука 301 Сполука 302 Сполука 303 Сполука 304 Сполука 305 отит бо ро р во о
ГЕ ді ши ще щи жк в С М п та е я 7 нене - т 7 ЗЩ7 ша М и та дя нак се а ш рія шк ру хол ЗЕ чЧНН ою их , к. й» н. ро м Кк. й є, М, Й М, М М ре ДИ. КК Ї КИ н ре ? х/ У в-ум нан рем ж -оСуМ Е -М
Е НЬМ они Е УМ она ни
Сполука 306 Сполука 307 Сполука 308 Сполука 309 Сполука 310 ооо дть з - це о ввошишвившншеве ше у ер де Есзн на нн ай вн в ссання щи М - в а | ог око, | -4
М. Е оо ож М м ря ко ку Кк "У ї й У -- Ще ря ї Кк кщи вет ва зе ноя ем де як - -М нм пі ще нав Ю нм
Сполука 311 Сполука 312 Сполука 313 Сполука 314 Сполука 315
Ше : пд и ат : ро
ШЕ ро є ни ! ї Те о є 4 ні ; ЩО ВоосяВ ож р я я и кн. збере -7 В т й ск М й М
Бе ща конк ший Т-к ее: --
І ! Ї Ї
Мох н я М
М мой вч м ШИК МН кт Моя Ка М. І; ке Я ще их шк Ж екю її Що й, й са М - н ня - -реН о ям А» 7 нам Те най вай НМ М н
Сполука 316 Сполука 317 Сполука 318 Сполука 319 Сполука 320 . о хо й КК С І оси низ ся о в ї й ї Ме ди у Ї : у й З ин й -е й ж і ий 7 Хе А не ї- 7 чи ; : Кн
Ге 4 ян щи ще. І: ен, і; і са ща й ї іх НІ Й Нн и «нон ма ває бюстнн, 7 бв
Сполука 321 Сполука 322 Сполука 323 Сполука 324 Сполука 325 бо | Щщ к :
АХ | аву ав у | ве бу ко г їй З . щих Щ. і х оче З іо у ведення її во Є ка шк нив ве Кн перо їн ес ши бай Є т кох Й я й с -к М. нн МН їн т ние не ІВ, ние,
Н ; Ж: шк ШО.
Сполука 326. Сполука 327 Сполука 328 Сполука 329 Сполука 330 ї ї щ Її. Бобер во р боб сі о / є
Со мат щи ль А соку М ся КА. С Ж вия і. м щу ши р чн нн мн чн чн і. їй ЖК со В им ме, нт, НЕ фавн мМ - З ще няню Ї З сну че М й Се нн у
Сполука 331 Сполука 332 Сполука 333 Сполука 334 Сполука 335 мое ВЕ шт» брови роб ек со еть ее НН у Го С бро сл ще А ; ки юр и ки вро мине о Не вом кв Оф: СО рин
Б дн шлак им сан й Й ж, дк шт ви че я, м М я М. к М че м й ж І ще к. Мн че З й З й ов г КИ я ш ді пе. о
Ми ам ие М Х ни мод з н
Сполука 336 Сполука 337 Сполука 338 Сполука 339 Сполука 340
З
І І ; й бу дк пд мет кін | М пн Е З хИ М
ХК ср і дк ; Ге - у зо К-е У Щея ро -
НМ ит Нм г НК те НМ й, нять о
І й АМ ан ! М | М
М « х ве М
М дн сне Ку Уде ХАМН
Сполука 341 Сполука 342 Сполука 343 Сполука 344 Сполука 345 що ; щ СО о
ДА | да А яд аю со со бо ро ро 2 ЖЕ й
Н т НМ. «М нм. шах
НМ. им МН НМ. ма МН і з шк ув ІФ ца і орм з з зУчн б йн гд о о її
Сполука 346 Сполука 347 Сполука 348 Сполука 349 Сполука 350 в й сок чо шк; з с ! - : і г ГО х Х ди ві ді сг г ! : ши і Земля Затв вв Я Е | дня Ї Аж ще яд У ; не нос У є с. Е 1 г | Її ше че мит, це пори тка й -ї Гфи - варти во
Сполука 351 Сполука 352 Сполука 353 Сполука 354 Сполука 355 пе ев не х против оо є ф а : ХА 125 с ше а. ї Б, гій ти Ко ввво и Є ях
НК ре, НЕ ще нк порт Ше шк НК. греч
Ам ш-еМ Ж с б
Ї ен Міжн Се І я га гг о. | /Ф са й й ший м сі а: о ЖАКА рес пк - т - Е. В Е ря Е чен, Кене, ше Мн Я
Ан Цв ну "май фе Й о зАнн щАнН я со Е бор - Е
Мн 2 М
Нн (СполукаЗ36б6ї | («77777771
Приклад 22: Аналізи експресії й інгібування р110/р85, р110/р85, р110у/ре85, та р110;
РІЗ-К класу І можуть бути закуплені (р11ба/рв5а, р110р/рв5а, р110р/рв5а в Орзіаге, і р110у в 5ідта) або експресовані так, як описано раніше (Кпідйї еї аї., 2004). Значення ІСхо виміряються з використанням стандартного ТШХ аналізу для активності ліпідкінази (описаного нижче) або за допомогою аналізу втримання на мембрані. Реакції кіназ виконуються шляхом готування реакційної суміші, що містить кіназу, інгібітор (кінцева концентрація 2 95 у ДМСО), буфер (25 мМ
НЕРЕ5З, рН 7,4, 10 мМ Мосі»), і приготовлений свіжий фосфатиділінозитол, оброблений ультразвуком (100 мкг/мл). Реакції ініціюються додаванням АТФ, що містить 10 мкМ у-32 Р-АТтФ до кінцевої концентрації 10 або 100 мкМ, реакції витримують протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Для аналізу ТШХ, реакції обривають шляхом додавання 105 мкл 1 н. розчину НСІ, а потім 160 мкл СНСіІЗ:Меон (1:11). Двофазну суміш перемішують на вортексі, швидко центрифугують і переносять органічну фазу в нову пробірку за допомогою завантажувального мікродозатора, попередньо покритий СНСІз. Цей екстракт розміщають на пластини ТШХ і витримують 3-4 години на розчині н-пропанол:"1М оцтова кислота 65:35. Потім пластини ТШХ висушуються, розміщаються на екран сканера РПозрпогітадег (5іОгт, Атегзпат), і підраховуються. Для кожної сполуки активність кінази виміряється при 10-12 концентраціях інгібітору, що становлять дворазове розведення від максимальної випробовуваної концентрації (звичайно 200 мкМ). Для сполук, що демонструють значну активність, визначення ІСво повторюють від двох до чотирьох разів, і значення, що реєструється, є середнім із цих незалежних вимірів.
У продажі існують інші набори або системи для аналізу активності РІЗ-К. Доступні в продажі набори або системи можуть використовуватися для аналізу інгібіторів і/або агоністов РІЗ-К, включаючи, не обмежуючись, кінази РІЗ а, ВД, б та у. Типовою системою є Система для аналізу
РІЗ-кінази (людини) НТКЕ"М виробництва Орзхіаге. Аналіз може виконуватися по методиках, запропонованим виробником. Коротенько, аналіз являє собою аналіз ЕКЕТ з тимчасовим дозволом, що побічно вимірює продукт РІРЗ, утворений у результаті активності РІЗ-К. Реакція кінази виконується у мікротитрувальному планшеті (напр., 384-лунковому мікротитрувальному планшеті). Загальний об'єм реакції становить близько 20 мкл на лунку. На першому етапі в
Зо кожну лунку розміщають 2 мкл досліджувані сполуки в 20 95 диметилсульфоксиді, що дає кінцеву концентрацію 2 95 у ДМСО. Потім у кожну лунку додають близько 14,5 мкл суміші кінази/РІР2 (розведеної в реакційному буфері 1Х) до кінцевої концентрації 0,25-0,3 мкг/мл кінази й 10 мкМ РІР2. Планшет закривають і інкубують протягом 15 хвилин при кімнатній температурі.
Для початку реакції в кожну лунку додають 3,5 мкл АТФ (розведеної в реакційному буфері 1Х)
до кінцевої концентрації 10 мкм АТФ. Планшет закривають і інкубують протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням у кожну лунку 5 мкл розчину для зупинки реакції, а потім 5 мкл виявленої суміші. Планшет закривають, інкубують протягом 1 години при кімнатній температурі, а потім зчитують на відповідному планшет-рідері. Дані аналізують і одержують значення ІСво за допомогою СгарпРаай Ргізт 5.
Приклад 23: Аналіз експресії й інгібування АбІ
Перехресна активність або її недостатність у одній або більше сполук цього винаходу стосовно кінази АБІ може бути обмірювана відповідно до кожної з методик, відомих у даній галузі, або за допомогою способів, описаних нижче. Наприклад, сполуки, описані в цьому документі, можуть бути трикратно проаналізовані стосовно рекомбінантної АБІ повної довжини або АБІ (Т3151І) (Ор-іаге) у зразку, що містить 25 ММ НЕРЕЗ, рН 7,4, 10 мМ Мдсіг, 200 мкМ АТФ (2,5 мкМ у-32 Р-АТФ) і 0,5 мг/мл В5А. Оптимізований пептидний субстрат АБІ ЕАІМААРЕАККК використовується як фосфороакцептор (200 мМ). Реакції обриваються шляхом розміщення на фосфороцелюлозні аркуші, які промиваються 0,5 95 розчином фосфорної кислоти (близько 6 разів, 5-10 хвилин кожний). Аркуші висушуються, а перенесена радіоактивність виміряється за допомогою формування зображення на люмінесцентному фосфорному покритті.
Приклад 24: Аналіз експресії й інгібування Нск
Перехресна активність або її недостатність в одній або більше сполук цього винаходу стосовно кінази НеК може бути обмірювана відповідно до кожної з методик, відомих у даній галузі, або за допомогою способів, описаних нижче. Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути трикратно проаналізовані стосовно рекомбінантної НеК повної довжини в зразку, що містить 25 мм НЕРЕЗ5, рН 7,4, 10 мМ Мдсеі2, 200 мкМ АТФ (2,5 мкМ у-32 Р-АТФ) і 0,5 мг/мл ВЗА.
Оптимізований пептидний субстрат кіназ сімейства гос ЕЇМСЕРККК використовується як фосфороакцептор (200 мкМ). Реакції обриваються шляхом розміщення на фосфороцелюлозні аркуші, які промиваються 0,5 95 розчином фосфорної кислоти (близько б разів, 5-10 хвилин кожний). Аркуші висушуються, а перенесена радіоактивність виміряється за допомогою формування зображення на люмінесцентному фосфорному покритті.
Приклад 25: Аналізи експресії й інгібування інсулінового рецептора (ІР)
Перехресна активність або її недостатність в одній або більше сполук цього винаходу стосовно кінази рецептора ІК може бути обмірювана відповідно до кожної з методик, відомих у даній галузі, або за допомогою способів, описаних нижче. Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути трикратно проаналізовані стосовно домену рекомбінантної кінази інсулінового рецептора (рзіаге) у зразку, що містить 25 ММ НЕРЕЗ5, рН?7,4, 10 мМ Мпсі», 200 мкМ АТФ (2,5
МКМ у-32 Р-АТФ) і 0,5 мг/мл В5А. Як субстрат використовується РоїЇуУ Е-М (бЗідта; 2 мг/мл).
Реакції обривають шляхом розміщення на нітроцелюлозу, що промивають 1 М розчином
Масі/1 96 фосфорної кислоти (близько б разів, 5-10 хвилин кожний). Аркуші висушуються, а перенесена радіоактивність виміряється за допомогою формування зображення на люмінесцентному фосфорному покритті.
Приклад 26: Аналізи експресії й інгібування 5гс
Перехресна активність або її недостатність у однієї або більше сполук цього винаходу стосовно кінази Згс може бути обмірювана відповідно до кожної з методик, відомих у даній галузі, або за допомогою способів, описаних нижче. Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути трикратно проаналізовані по відношенню до рекомбінантної Згс повної довжини або 5гс (Т3381І) у зразку, що містить 25 ММ НЕРЕ5, рнН7,4, 10 мМ Масі», 200 мкм АТФ (2,5 мкМ у-32 Р-
АТФ) і 0,5 мг/мл ВЗА. Оптимізований пептидний субстрат кіназ сімейства Згс ЕІМСЕРЕККК використовується як фосфороакцептор (200 мкМ). Реакції обриваються шляхом розміщення на фосфороцелюлозні аркуші, які промиваються 0,5 95 розчином фосфорної кислоти (близько 6 разів, 5-10 хвилин кожний). Аркуші висушуються, а перенесена радіоактивність виміряється за допомогою формування зображення на люмінесцентному фосфорному покритті.
Приклад 27: Аналізи експресії й інгібування ДНК-РК (ДНКК)
Перехресна активність або її недостатність в однієї або більше сполук цього винаходу стосовно кінази ДНКК може бути обмірювана відповідно до кожної з методик, відомих у даній галузі. ДНК-РК, може бути закуплена в Рготеда і проаналізована за допомогою аналітичної системи ДНК-РК (Рготеда) відповідно до інструкцій виробника.
Приклад 28: Аналізи експресії й інгібування ттОокК
Перехресна активність або її недостатність в однієї або більше сполук цього винаходу стосовно ттТоК може бути обмірювана відповідно до кожної з методик, відомих у даній галузі, або за допомогою способів, описаних нижче. Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути проаналізовані стосовно рекомбінантної тт (Іпмігодеп) у зразку, що містить 50 мМ НЕРЕ5, 60 рН7,5, 1 мМ ЕГПГТК, 10 мм Маосі», 2,5 мМ, 0,01 95 Твін, 10 мкм АТФ (2,5 мкМ р-32 Р-АТФ) і З мкг/мл ВЗА. Як субстрат використовується рекомбінантна РНА5Б-1/4ЕВРІ1 щурів (СаіІБіоспет; 2 мг/мл). Реакції обривають шляхом розміщення на нітроцелюлозу, що промивають 1 М розчином
Масі/1 96 фосфорної кислоти (близько б разів, 5-10 хвилин кожний). Аркуші висушуються, а перенесена радіоактивність виміряється за допомогою формування зображення на люмінесцентному фосфорному покритті.
У продажі існують інші набори або системи для аналізу активності ТТОК. Наприклад, можна використовувати аналітичний зразок кінази Іапійабсгееп"М виробництва Іпмігодеп для тестування інгібіторів тТОК, описаних у цьому документі. Цей аналіз являє собою аналіз на базі ЕКЕТ з тимчасовим дозволом, що вимірює фосфорилування 4ЕВРІ, міченого СЕР, кіназою тТОК. Реакція кінази виконується в білому 384-лунковому мікротитрувальному планшеті.
Загальний об'єм реакційної суміші становить 20 мкл на лунку, а склад реакційного буфера включає 50 мМ НЕРЕЗ рН 7,5, 0,01 95 Полісорбату 20, 1 мМ ЕГТК, 10 мм Мпсі» і 2 мм ОтТ. На першому етапі в кожну лунку поміщають 2 мкл досліджувані сполуки в 20 95 диметилсульфоксиді, що дає кінцеву концентрацію 2 95 у ДМСО. Потім 8 мкл тт, розведеної в реакційному буфері, додають у кожну лунку до кінцевої концентрації 60 нг/мл. Для початку реакції 10 мкл суміші АТФ/ЗЕР-4ЕВРІ (розведеної в реакційному буфері) додають у кожну лунку до кінцевої концентрації 10 мкм АТФ і 0,5 мкм СЕР-4ЕВР1. Планшет закривають і інкубують протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакцію зупиняють додаванням 10 мкл на лунку суміші антитіла ТЬ-Анти-рТ46 4ЕВРІ1/ЕДТА (розведеної в буфері ТЕ-ЕРКЕТ) до кінцевої концентрації 1,3 нм антитіла й 6,7 мМ ЕДТА. Планшет закривають, інкубують протягом 1 години при кімнатній температурі, а потім зчитують на планшет-рідері, настроєному на І апіпазЗсгееп "м
ТА-ЕКЕТ. Дані аналізують, і одержують значення ІСво за допомогою СгарпРаа Ргізт 5.
Приклад 29: Аналізи експресії й інгібування судинного ендотеліального рецептора росту (МЕС)
Перехресна активність або її недостатність у однієї або більше сполук цього винаходу стосовно рецептора МЕСЕ може бути обмірювана відповідно до кожної з методик, відомих у даній галузі, або за допомогою способів, описаних нижче. Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути проаналізовані стосовно домену рекомбінантної кінази рецептора КОК (Іпмігодеп) у зразку, що містить 25 ММ НЕРЕЗ5, рН7,4, 10 мМ Масіг»г, 0,1 956 ВМЕ, 10 мкм АТФ (2,5 мкМ н-За2
Зо Р-АТФ) і З мкг/мл В5А. Як субстрат використовується Роїу Е-М (Зідта; 2 мг/мл). Реакції обривають шляхом розміщення на нітроцелюлозу, що промивають 1 М розчином Масі/1 95 фосфорної кислоти (близько 6 разів, 5-10 хвилин кожний). Аркуші висушуються, а перенесена радіоактивність виміряється за допомогою формування зображення на люмінесцентному фосфорному покритті.
Приклад 30: Аналізи експресії й інгібування рецептора Ерпгіп В4 (ЕрпВ4)
Перехресна активність або її недостатність в однієї або більше сполук цього винаходу стосовно ЕрпВ4 може бути обмірювана відповідно до кожної з методик, відомих у даній галузі, або за допомогою способів, описаних нижче. Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути проаналізовані стосовно домену рекомбінантної кінази В4 рецептори Ерпгіп (Іпмігодеп) у зразку, що містить 25 ММ НЕРЕЗ5, рН7,4, 10 мМ Масі?», 0,1 96 ВМЕ, 10 мкм АТФ (2,5 мкМ рн-32 Р-АТФ) і З мкг/мл В5А. Як субстрат використовується Роїу Е-У (бідта; 2 мг/мл). Реакції обривають шляхом розміщення на нітроцелюлозу, що промивають 1 М розчином Масі/1 965 фосфорної кислоти (близько б разів, 5-10 хвилин кожний). Аркуші висушуються, а перенесена радіоактивність виміряється за допомогою формування зображення на люмінесцентному фосфорному покритті.
Приклад 31: Аналізи експресії й інгібування рецептора епідермального фактору росту (ЕСЕВ)
Перехресна активність або її недостатність у однієї або більше сполук цього винаходу стосовно кінази ЕСЕК може бути обмірювана відповідно до кожної з методик, відомих у даній галузі, або за допомогою способів, описаних нижче. Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути проаналізовані стосовно домену рекомбінантної кінази рецептора ЕСЕ (Іпмігодеп) у зразку, що містить 25 ММ НЕРЕЗ5, рН7,4, 10 мМ Масі», 0,1 956 ВМЕ, 10 мкМ АТФ (2,5 мкМ н-32Р-АТФ) і З мкг/мл В5А. Як субстрат використовується Роїу Е-У (бідта; 2 мг/мл). Реакції обривають шляхом розміщення на нітроцелюлозу, що промивають 1 М розчином Масі/1 95 фосфорної кислоти (близько б разів, 5-10 хвилин кожний). Аркуші висушуються, а перенесена радіоактивність виміряється за допомогою формування зображення на люмінесцентному фосфорному покритті.
Приклад 32: Аналіз експресії й інгібування зразка КІТ
Перехресна активність або її недостатність в однієї або більше сполук цього винаходу стосовно кінази КІТ може бути обмірювана відповідно до кожної з методик, відомих у даній галузі, або за допомогою способів, описаних нижче. Сполуки, описані в цьому документі, можуть бо бути проаналізовані стосовно домену рекомбінантної кінази КІТ (Іпмігодеп) у зразку, що містить
25 ММ НЕРЕБ, рН7,4, 1 мм ОТ, 10 мм Масі», 10 мкм АТФ (2,5 мкМ рн-32 Р-АТФ) і З мкг/мл В5А.
Як субстрат використовується Роїу Е-У (бЗідта; 2 мг/мл). Реакції обривають шляхом розміщення на нітроцелюлозу, що промивають 1 М розчином Масі/1 95 фосфорної кислоти (близько 6 разів, 5-10 хвилин кожний). Аркуші висушуються, а перенесена радіоактивність виміряється за допомогою формування зображення на люмінесцентному фосфорному покритті.
Приклад 33: Аналізи експресії й інгібування КЕТ
Перехресна активність або її недостатність в однієї або більше сполук цього винаходу стосовно кінази КЕТ може бути обмірювана відповідно до кожної з методик, відомих у даній галузі, або за допомогою способів, описаних нижче. Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути проаналізовані стосовно домену рекомбінантної кінази КЕТ (Іпийгодеп) у зразку, що містить 25 ММ НЕРЕ5, рН7,4, 10 мМ Масі», 2,5 мМ ОТ, 10 мкм АТФ (2,5 мкМ р-32 Р-АТФ) і З мкг/мл В5А. Оптимізований пептидний субстрат АБІ ЕАІЇМААРЕАККК використовується як фосфороакцептор (200 мкМ). Реакції обриваються шляхом розміщення на фосфороцелюлозні аркуші, які промиваються 0,5 95 розчином фосфорної кислоти (близько б разів, 5-10 хвилин кожний). Аркуші висушуються, а перенесена радіоактивність виміряється за допомогою формування зображення на люмінесцентному фосфорному покритті.
Приклад 34: Аналізи експресії й інгібування рецептора фактора росту, отриманого із тромбоцитів (РОСЕРК)
Перехресна активність або її недостатність в однієї або більше сполук цього винаходу стосовно кінази РОСЕЕ. може бути обмірювана відповідно до кожної з методик, відомих у даній галузі, або за допомогою способів, описаних нижче. Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути проаналізовані стосовно домену рекомбінантної кінази РОС (Іпмігодеп) у зразку, що містить 25 ММ НЕРЕ5, рН7,4, 10 мМ Масі», 2,5 мМ ОТ, 10 мкм АТФ (2,5 мкМ р-32 Р-АТФ) і З мкг/мл В5БА. Оптимізований пептидний субстрат АБІ ЕАІЇМААРЕАККК використовується як фосфороакцептор (200 мкМ). Реакції обриваються шляхом розміщення на фосфороцелюлозні аркуші, які промиваються 0,5 95 розчином фосфорної кислоти (близько б разів, 5-10 хвилин кожний). Аркуші висушуються, а перенесена радіоактивність виміряється за допомогою формування зображення на люмінесцентному фосфорному покритті.
Приклад 35: Аналізи експресії й інгібування ЕМ5-зв'язаної тирозинкінази З (РІ Т-3)
Зо Перехресна активність або її недостатність в однієї або більше сполук цього винаходу стосовно кінази РІ.Т-3 може бути обмірювана відповідно до кожної з методик, відомих у даній галузі, або за допомогою способів, описаних нижче. Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути проаналізовані стосовно домену рекомбінантної кінази РІТ-3 (Іпийгодеп) у зразку, що містить 25 ММ НЕРЕ5, рН7,4, 10 мМ Масі», 2,5 мМ ОТ, 10 мкм АТФ (2,5 мкМ р-32 Р-АТФ) і З мкг/мл ВЗА. Оптимізований пептидний субстрат АБІ ЕАІМААРЕАККК використовується як фосфороакцептор (200 мкМ). Реакції обриваються шляхом розміщення на фосфороцелюлозні аркуші, які промиваються 0,5 95 розчином фосфорної кислоти (близько б разів, 5-10 хвилин кожний). Аркуші висушуються, а перенесена радіоактивність виміряється за допомогою формування зображення на люмінесцентному фосфорному покритті.
Приклад 36: Аналізи експресії й інгібування тирозинкінази рецептора ТЕК (ТІЕ2)
Перехресна активність або її недостатність в однієї або більше сполук цього винаходу стосовно кінази ТІЕ2 може бути обмірювана відповідно до кожної з методик, відомих у даній галузі, або за допомогою способів, описаних нижче. Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути проаналізовані стосовно домену рекомбінантної кінази ТІЕ2 (Іпмйгодеп) у зразку, що містить 25 ММ НЕРЕЗ5, ріН7,4, 10 мМ Маосі»г, 2 мМ ОТТ, 10 мМ МпсІі», 10 мкм АТФ (2,5 мкМ рн-З2
Р-АТФ) і З мкг/мл В5БА. Як субстрат використовується РоїЇу Е-М (бЗідта; 2 мг/мл). Реакції обривають шляхом розміщення на нітроцелюлозу, що промивають 1 М розчином Масі/1 95 фосфорної кислоти (близько 6 разів, 5-10 хвилин кожний). Аркуші висушуються, а перенесена радіоактивність виміряється за допомогою формування зображення на люмінесцентному фосфорному покритті.
Приклад 37: Аналіз активації й проліферації В-Клітин
Здатність однієї або більше із зазначених сполук інгібувати активацію й проліферацію В- клітин визначається у відповідності зі стандартними способами, відомими в даній галузі.
Наприклад, існує аналіз клітинної проліферації іп мій, що вимірює метаболічну активність живих клітин. Цей аналіз виконується в 9б-лунковому мікротитрувальному планшеті з використанням відновлення барвника Аламара синього. Селезінкові В-клітини ВаІр/с очищають за допомогою градієнта РісоїІ-Радие"м РІ Ш5, а потім магнітного поділу клітин з використанням набору для поділу В-клітин МАС5 (МіІеїепуї). Клітини поміщають у кількості 90 мкл, 50000 клітин/лунку в середовищі для В-клітин (КРМІ-10 96 ЕВ5-Репп/5Зігер-50 мкм БМЕ ї- 5 мМ бо НЕРЕЗ). Сполуки, описані в цьому документі, розбавляють у середовищі для В-клітин і додають в об'ємі 10 мкл. Планшети інкубують протягом 30 хвилин при 37" С і 595 СО» (кінцева концентрація ДМСО 0,2 965). Потім додають 50 мкл стимулюючого коктейлю для В-Клітин, що містить 10 мкг/мл ГРЗ або 5 мгк/умл антимишачого ДМ ослиного Е(абБ)2 плюс 2 нг/мл рекомбінантного мишачого І/4 у середовищі для В-Клітин. Планшети інкубують протягом 72 годин при 37 "С і 595 СО». У кожну лунку додають реагент Аламар синій об'ємом 15 мкл, і інкубують планшети протягом 5 годин при 37 "С і 595 СО». Флуоресценцію Аламара синього зчитують при 560Ех/590Ет, і розраховують значення ІСсо або ЕС5о за допомогою СгарпРай
Ргївт 5.
Приклад 38: Аналіз проліферації пухлинної клітинної лінії
Здатність однієї або більше із зазначених сполук інгібувати проліферацію пухлинної клітинної лінії визначається у відповідності зі стандартними способами, відомими в даній галузі.
Наприклад, може бути виконаний аналіз клітинної проліферації іп міо для виміру метаболічної активності живих клітин. Цей аналіз виконується в 96-лунковому мікротитрувальному планшеті з використанням відновлення барвника Аламара синього. Пухлинні клітинні лінії людини закуповують в АТСС (напр., МСЕ7, 00-87 МО, МОА-МВ-468, РС-3), вирощують до злиття в колбах 775, трипсинізують з 0,2595 трипсину, промивають один раз середовищем для пухлинних клітин (ОМЕМ- 10 95 ЕВ5), і поміщають на планшет у кількості 90 мкл, 5000 клітин на лунку в середовищі для пухлинних клітин. Сполуки, описані в цьому документі, розбавляють у середовищі для пухлинних клітин і додають в об'ємі 10 мкл. Планшети інкубують протягом 72 годин при 37 "С і 595 СО». У кожну лунку додають реагент Аламар синій об'єм ом 10 мкл, і інкубують планшети протягом З годин при 37 "С і 595 СО». Флуоресценцію Аламара синього зчитують при 560Ех/590Ет, і розраховують значення ІСзо за допомогою СсгарпРаай Ргіз5т 5.
Приклад 39: Протипухлинна активність іп мімо
Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути оцінені на панелі моделей пухлин людини й мишей.
Паклітаксел-Резистентні моделі пухлин 1. Клінічно отримана модель карциноми яєчника
Ця модель пухлини отримана шляхом біопсії пухлини в пацієнта з раком яєчника. У пацієнта взяли біопсію пухлини.
Сполуки, описані в цьому документі вводили "голим" мишам з моделлю раку, використовуючи графік кожні 2 дні х 5. 2. Ксенотрансплантат карциноми яєчника людини А2780Тах (мутований тубулін)
А2780Тах є паклітаксел-резистентною моделлю карциноми яєчника людини. її одержують із чутливої родинної лінії А2780 шляхом спільного інкубування клітин з паклітакселем і верапамілом, МОК-реверсируючим агентом. Показано, що механізм її резистентності не пов'язаний з МОК і стосується мутації гена, що кодує білок бета-тубулін.
Сполуки, описані в цьому документі, можуть вводитися мишам з моделлю раку за графіком кожні 2 дні х 5. 3. Ксенотрансплантат карциноми товстої кишки людини НСТ116А/М46 (стійкий до різних ліків)
НСТ116/Л/М46 є МОВ-Резистентною карциномою товстої кишки, отриманої із чутливої родинної лінії НСТ116. Іп мімо, вирощений в "голих" мишах, НСТ116/Л/М46 стійко демонструє високу резистентність до паклітакселу.
Сполуки, описані в цьому документі, можуть уводитися мишам з моделлю раку за графіком кожні 2 дні х 5. 5. Мишача модель саркоми М5076
М5076 є мишачою фібросаркомою, що за своєю природою є резистентною до паклітекселу іп мімо.
Сполуки, описані в цьому документі, можуть уводитися мишам з моделлю раку за графіком кожні 2 дні х 5.
Одна або більше сполук цього винаходу можуть використовуватися в сполученні з іншими терапевтичними засобами іп мімо у ксенотрансплантатах карциноми товстої кишки людини, стійкої до багатьох ліків, НСТЛ/М46, або в інших моделях, відомих у даній галузі, включаючи моделі, описані в цьому документі.
Приклад 40: Аналіз стабільності мікросом
Стабільність однієї або більше із зазначених сполук визначається у відповідності зі стандартними способами, відомими в даній галузі. Наприклад, стабільність однієї або більше сполук визначається в аналізі іп міго. Зокрема, існує аналіз стабільності мікросом іп мійго, що вимірює стабільність однієї або більше із зазначених сполук при взаємодії з мікросомами бо мишей, щурів або людини, отриманими з печінки. Реакції мікросом із сполуками виконуються в
1,5 мл пробірці Еппендорфа. Кожна пробірка містить 0,1 мкл 10,0 мг/мл МАОРН; 75 мкл 20,0 мг/мл мікросом печінки мишей, щурів або людини; 0,4 мкл 0,2 М фосфатні буфери й 425 мкл данго. Пробірка негативного контролю (без МАОРН) містить 75 мкл 20,0 мг/мл мікросом печінки мишей, щурів або людини; 0,4 мкл 0,2 М фосфатні буфери й 525 мкл аанго. Реакції ініціюють додаванням 1,0 мкл 10,0 мМ досліджуваної сполуки. Реакційні пробірки інкубують при 37 "с.
Зразки об'ємом 100 мкл відбирають у нову пробірку Еппендорфа, що містить 300 мкл холодного метанолу, через 0, 5, 10, 15, 30 ії 60 хвилин після початку реакції. Зразки центрифугують при швидкості 15000 об./хв. для видалення білка. Надосадову рідину центрифугованого зразка переносять у нову пробірку. Концентрацію стійкої сполуки після реакції з мікросомами в надосадовій рідині вимірюють рідинною хроматографією/мас-спектрометрією (ЖХ-МС).
Приклад 41: Аналіз стабільності в плазмі
Стабільність однієї або більше із зазначених сполук у плазмі визначається у відповідності зі стандартними способами, відомими в даній галузі. Див., напр., Карій Соттип. Ма55 Зресігот., 10: 1019-1026. Наступна методика є ВЕЖХ-МС/МС аналізом з використанням плазми людини; можуть використовуватися також інші види, включаючи мавп, собак, щурів і мишей. Перед використанням заморожену, гепаринізовану плазму людини відтаюють у холодній воді й обертають протягом 10 хвилин при швидкості 2000 об./хв. при 4 "С. Задану сполуку додають із 400 мкМ маткового розчину в аліквоту попередньо нагрітої плазми для одержання кінцевого об'єм у зразка 400 мкл (або 800 мкл для визначення періоду напіввиведення), що містить 5 мМ досліджуваної сполуки й 0,5 965 ДМСО. Реакційну суміш інкубують при струшуванні протягом 0 хвилин і 60 хвилин при 37 "С або протягом 0, 15, 30, 45 і 60 хвилин при 37 "С для визначення періоду напіввиведення. Реакцію припиняють перенесенням 50 мкл інкубаційної суміші в 200 мкл крижаного ацетонітрилу, суміш перемішують при струшуванні протягом 5 хвилин. Зразки центрифугують при 6000 х д протягом 15 хвилин при 4 "С, і 120 мкл надосадової рідини переносять у чисті пробірки. Потім зразки випарюють до сухості й аналізують по ВЕЖХ-МС/МС.
При необхідності одночасно з досліджуваними сполуками аналізується одна або більше контрольних або еталонних сполук (5 мкМ): одну сполуку, пропоксикаїн, з низькою стабільністю в плазмі, і іншу сполуку, пропантелін, із середньою стабільністю в плазмі.
Зразки відновлюють в ацетонітрилі/метанолі/воді (1/1/2, об./об./об.) і аналізують (ОФ) ВЕЖХ-
Зо МС/МС із використанням вибраного моніторингу реакції (ВМР). Пристрій ВЕЖХ складається з бінарного ЖХ насоса з автоматичним пробовідбірником, колонки змішаного режиму, 312, 2 х 20
ММ і градієнтної програми. Галузі піків, що відповідають аналітам, записуються за допомогою
ВЕЖХ-МС/МС. Відношення родинної сполуки, що залишилася через 60 хвилин, до кількості, що залишилася у нульовий час, виражений у відсотках, записується як стабільність у плазмі. У випадку визначення часу напіввиведення, час напіввиведення оцінюється за нахилом первісної лінійної області логарифмічної кривої залежності сполуки, що залишилася, (95) від часу, приймаючи кінетику реакції за кінетику першого порядку.
Приклад 42: Хімічна стабільність
Хімічну стабільність однієї або більше заданих сполук визначають у відповідності зі стандартними методиками, відомими в даній галузі. Наступні подробиці представляють типовий спосіб визначення хімічної стабільності заданої сполуки. Буфером за замовчуванням, використовуваним для аналізу хімічної стабільності, є сольовий фосфатний буфер (РВ5) при рн7,4; можуть використовуватися інші придатні буфери. Задану сполуку додають з 100 мкм маткового розчину в аліквоту РВ5 (у двох екземплярах) для одержання кінцевого об'єму зразка 400 мкл, що містить 5 мкМ досліджуваної сполуки й 195 ДМСО (для визначення періоду напіввиведення готується зразок загальним об'ємом 700 мкл). Реакції інкубуються при струшуванні протягом 0 хвилин і 24 годин при 37 "С; для визначення періоду напіввиведення зразки інкубуються протягом 0, 2, 4, 6 і 24 годин. Реакції припиняють негайним додаванням 100 мкл інкубаційної суміші до 100 мкл ацетонітрилу й перемішують на вортексі протягом 5 хвилин.
Потім зразки зберігають при -20 С до проведення аналізу ВЕЖХ-МС/МС. При необхідності контрольна або еталонна сполука, така як хлорамбуцил (5 мкл) аналізується одночасно з досліджуваною сполукою, оскільки ця сполука в значній мірі гідролізується за 24 години. Зразки аналізуються за допомогою (ОВ) ВЕЖХ-МС/МС із використанням вибраного моніторингу реакції (ВМР). Пристрій ВЕЖХ складається з бінарного РХ насоса з автоматичним пробовідбірником, колонки змішаного режиму, 312, 2 х 20 мМ ії градієнтної програми. Області піків, що відповідають аналітам, записуються за допомогою ВЕЖХ-МС/МСОС. Відношення родинної сполуки, що залишилося через 24 години, до кількості, що залишилася у нульовий час, виражений у відсотках, записується як хімічна стабільність. У випадку визначення часу напіввиведення, час напіввиведення оцінюється за нахилом первісної лінійної області логарифмічної кривої залежності сполуки, що залишилася (95) від часу, приймаючи кінетику реакції за кінетику першого порядку.
Приклад 43: Аналіз кінази АКІ
Клітини, що містять компоненти шляху АКИтпТТОК, включаючи, але не обмежуючись, міобласти 16, клітини В-АЇ І 5, В-Кпітини, Т-клітини, клітини лейкозу, клітини кісткового мозку, перетворені клітини р190, позитивні клітини філадельфійської хромосоми (Риж) і мишачі ембріонні фібробласти, звичайно вирощують у середовищі для вирощування клітин, такий як
ОМЕМ, доповненою бичачою ембріональною сироваткою й/або антибіотиками, і вирощують їх до злиття.
Для порівняння дії однієї або більше сполук, описаних у цьому документі, на активацію АКІ, зазначені клітини залишають без сироватки на ніч і інкубують з однією або більше сполук, описаних у цьому документі, або близько 0,1 95 ДМСО приблизно протягом від 1 хвилини до близько 1 години, а потім стимулюють інсуліном (напр., 100 нм) приблизно протягом від 1 хвилини до близько 1 години. Клітини лізують зіскоблюванням у крижаний лізисний буфер, що містить детергенти, такі як натрію додецилсульфат і інгібітори протеази (напр., РМ5БЕ). Після взаємодії клітин з лізисним буфером, розчин швидко обробляють ультразвуком, просвітлюють центрифугуванням, розділяють в 505-РАСЕ, переносять на нітроцелюлозу або ПВДФ і піддають імуноблотингу з використанням антитіл до фосфо-АКІ 5473, фосфо-АКІ Т308, АКІ і в- актину (Сеї! Зідпаїїпуд Тесппоїодієв5).
Результати показали, що одна або більше сполук цього опису інгібують інсулін- стимульоване фосфорилування АКІ на 5473. Альтернативно, деякі сполуки, описані в цьому документі, додатково інгібують інсулін-стимульоване фосфорилування АКІ на 7308. Такий клас сполук може інгібувати АК більш ефективно, ніж рапаміцин і може бути індикативним для інгібіторів ТТОКС2 або інгібіторів попередніх кіназ, таких як РІЗК або АКІ.
Приклад 44: Сигналінг кіназ у крові
Сигналінг РІЗК/АКИтТог вимірюється в клітинах крові за допомогою способу Рпо5пом/ (Меїйод5 Епгутої. 2007; 434:131-54). Перевагою цього способу є те, що це природний аналіз сигнальної клітини, тому може бути виявлена клітинна гетерогенність, а не середня популяція.
Це дозволяє виконувати конкурентне розпізнавання сигнальних станів у різних популяціях,
Зо певних іншими маркерами. РпозпПом/ також є високо кількісним аналізом. Для аналізу дії однієї або більше сполук, описаних у цьому документі, нефракціоновані спленоцити або одноядерні клітини периферійної крові стимулюють за допомогою анти-СОЗ для ініціювання сигналінга рецепторів Т-клітин. Потім клітини фіксують і офарблюють для поверхневих маркерів і внутрішньоклітинних фосфопротеїнів. Передбачається, що інгібітори, описані в цьому документі, інгібують анти-СОЗ-опосередковане фосфорилування АКІ-5473 і 56, тоді як рапаміцин інгібує фосфорилування 56 і підсилює фосфорилування АКІ у досліджуваних умовах.
Аналогічно, аліквоти цільної крові інкубують протягом 15 хвилин з носієм (напр., 0,1 95
ДМСО) або інгібіторами кінази в різних концентраціях, а потім додають стимулятор для зшивання рецептора Т-Клітин (ТСЕ) (анти-СОЗ із вторинним антитілом) або рецептора В-Клітин (ВСЕ) за допомогою анти-каппа антитіла легкого ланцюга (фрагменти Рар'2). Приблизно через 5 і 15 хвилин зразки фіксують (напр., холодним 4 95 параформальдегідом) і використовують для аналізу Рпо5ПЙом/. Для розрізнення Т і В клітин використовують поверхневе фарбування за допомогою антитіл, спрямованих на маркери клітинної поверхні, які відомі в даній галузі. Потім виміряється рівень фосфорилування субстратів кіназ, таких як АК і 56 за допомогою інкубування фіксованих клітин міченими антитілами, специфічними до фосфорильованим ізоформам цих білків. Потім популяції клітин аналізують проточною цитометрією.
Приклад 45: Аналіз утворення колоній
Мишачі клітини кісткового мозку, тільки що перетворені ретровірусом ВСК-АБІ р190 (у цьому документі згадуються як перетворені клітини р190), поміщають у чашки в присутності різних комбінацій ліків у середовищі метилцелюлози М3630 приблизно на 7 днів з рекомбінантним І -7 людини приблизно в 30 95 сироватці, і підраховують кількість колоній, що утворилися, при візуальному дослідженні під мікроскопом.
Альтернативно, одноядерні клітини периферійної крові людини одержують від пацієнтів з позитивною (Рі) і негативною філадельфійською хромосомою (Рі-) при первісному діагнозі або рецидиві. Живі клітини виділяють і збагачують СО19-С034-- прародичами В клітин. Через ніч культивування в рідкому середовищі, клітини поміщають у чашки в Меї(йосий 5Е- Н4і435 (Зієт Сеї! Тепспоіодіе5), доповнені цитокінами (ІІ--3, ІІ -6, І -7, С-С5Е, ЯМ-С5Е, СЕ, ліганд РІЗ і еритропоетин) у різних концентраціях відомих хіміотерапевтичних засобів у комбінації із сполуками цього опису. Колонії підраховують під мікроскопом через 12-14 днів. Цей спосіб може бо використовуватися для перевірки доказів адитивної або синергетичної активності.
Приклад 46: Вплив інгібіторів кінази на лейкозні клітини іп мімо
Миша-реципієнт жіночої статі одержала летальну дозу випромінювання з у-джерела двома дозами з інтервалом близько 4 год. кожний приблизно по 5 Гр. Через 1 годину після другої дози опромінення, миші внутрішньовенно ввели близько 1х105 лейкозних клітин (напр., клітини РИ людини або миші, або перетворені клітини кісткового мозку р190). Ці клітини вводяться разом із протипроменевою дозою приблизно з 5х105 нормальних клітин кісткового мозку, отриманих від донорної миші у віці 3-5 тижнів. Реципієнтам давали антибіотики у воді, і щодня контролювали.
Мишей, що занедужали приблизно через 14 днів, умертвили, і зібрали лімфоїдні органи для аналізів. Лікування інгібіторами кінази почали приблизно через 10 днів після ін'єкції лейкозних клітин і продовжували щодня до моменту захворювання мишей або максимально приблизно 35 днів після трансплантації. Інгібітори вводили оральним лаважем.
Клітини периферійної крові зібрали приблизно на 10 день (перед лікуванням) і в момент евтаназії (після лікування), обробили міченими анти-пСа4 антитілами й підрахували проточною цитометрією. Цей спосіб може використовуватися для демонстрації того, що синергетичний ефект однієї або більше сполук, описаних у цьому винаході, у комбінації з відомими хіміотерапевтичними засобами значно знижує кількість лейкозних клітин крові в порівнянні з лікуванням тільки відомими хіміотерапевтичними засобами (напр., глівек)у у досліджуваних умовах.
Приклад 47: Лікування вовчаку на мишачій моделі
У мишей з недостатньою кількістю інгібуючих рецепторів ЕсукіІїб, які перешкоджають сигналінгу РІЗК в В-Клітинах, з високої пенетрантністю розвивається вовчак. Нокаутні миші
ЕсУугІЇЬ (К2КО, даскзоп Габрз) є валідною моделлю хвороби людини, оскільки деякі пацієнти з вовчаком демонструють знижену експресію функції ЕсукіІр (5. ВоПапа ії УМ. Камесп 2000.
Іттипйу 12:277-285).
У мишей К2КО розвивається захворювання, подібне вовчаку з антиядерними антитілами, гломерулонефрит і протеїнурія у віці 4-6 місяців. Для цих експериментів як еталонну сполуку використовують аналог рапаміцину КАБООЇ (випускається ІС Іарогайюогіеб5), що вводиться орально. Показано, що ця сполука полегшує симптоми вовчаку в моделі Вб.5Іе17.51е37 (Т. УМи еї а. У. Сіїп Іпмеві. 117:2186-2196).
Мишачі моделі вовчаку, такі як К2КО, ВХ5ЗВ або МІ К/Лрг, піддають лікуванню приблизно у віці 2 місяці, протягом близько 2 місяців. Мишам уводять дози: носія, КАБОО1 у дозуванні близько 10 мг/кг, або сполуки, описані в цьому документі в дозуванні від близько 1 мг/кг до близько 500 мг/кг. Зразки крові й сечі одержують приблизно на всім протязі періоду випробування, і аналізують на антиядерні антитіла (у розведеній сироватці) або концентрацію білка (у сечі). Сироватку також аналізують на антитіла анти-оцДНК і анти-ддДНК за допомогою імуноферментного твердофазного аналізу ЕГІ5ЗА. Тварин умертвляють на 60 день і збирають тканини для виміру ваги селезінки й захворювання нирок. Гломерулонефрит визначають у сегментах нирок, пофарбованих НУЕ. Інших тварин досліджують протягом біля двох місяців після припинення лікування, використовуючи такі ж кінцеві точки.
Ця модель, прийнята в даній галузі техніки, може використовуватися для демонстрації того, що інгібітори кіназ, описані в цьому документі, придушують або сповільнюють появу симптомів вовчаку в мишачих моделях вовчаку.
Приклад 48: Аналіз трансплантата кісткового мозку мишей
Миша-Реципієнт жіночий статі одержала летальну дозу випромінювання з у-джерела.
Приблизно через 1 год. після дози опромінення миші ввели близько 1х105 лейкозних клітин з раннього пасажу перетворених культур р190 (напр., як описано в публікації Сапсег Сепеї
Суюдепеї. 2005 Ацад; 161(1):51-6). Ці клітини вводяться разом із протипроменевою дозою приблизно з 5х106 нормальних клітин кісткового мозку, отриманих від донорної миші віком 3-5 тижнів. Реципієнтам давали антибіотики у воді, і щодня контролювали. Мишей, що занедужали приблизно через 14 днів, вмертвили й зібрали лімфоїдні органи для проточної цитометрії й/або магнітного збагачення. Лікування почали приблизно на 10 день і продовжували щодня до початку захворювання в миші, або максимум протягом близько 35 днів після трансплантації.
Ліки вводили через оральний шлунковий зонд. У пілотному експерименті визначили дозу хіміотерапевтичного засобу, що не є лікувальним, але сповільнює виникнення лейкозу приблизно на один тиждень або менш; контрольні зразки лікували носієм або лікували хіміотерапевтичним засобом, що попередньо продемонструвало вповільнення, але не вилікування лейкемогенеза в цих моделях (напр., іматиніб у концентрації близько 70 мг/кг двічі в день). Для першої фази використовували клітини р190, експресуючі есЕР, і аналіз після розкриття був обмежений підрахунком процентного вмісту лейкозних клітин у кістковому мозку, бо селезінці й лімфатичному вузлі за допомогою проточної цитометрії. На другій фазі використовували клітини р190, експресуючі безхвосту форму СО4 людини, і аналіз після розкриття включав магнітне сортування клітин йпСО4- із селезінки з наступним імуноблотинговим аналізом ключових сигнальних кінцевих точок: р АКІ -Т308 і 5473; роб і р4ЕВР-1. Як контроль для імуноблотингового визначення відсортовані клітини інкубували в присутності або під час відсутності інгібіторів кінази даного опису перед лізисом. Необов'язково, використовували аналіз "РпозПом/" для виявлення р АКЕ5473 і реб-5235/236 у клітинах, що дають сигнал пЙСО4 вище граничні значення, без попереднього сортування. Ці Сигналінгові дослідження є особливо корисними, наприклад, якщо в мишей, підданих лікуванню ліками, не розвивається клінічний лейкоз на 35 день. Будуються діаграми виживання Каплана-Мейера й виконується статистичний аналіз у відповідності зі способами, відомими в даній галузі.
Результати клітин р190 аналізуються окремо й разом.
Зразки периферійної крові (100-200 мкл) одержують раз у тиждень від всіх мишей, починаючи з 10 дня безпосередньо до початку лікування. Плазма використовується для виміру концентрації ліків, а клітини аналізуються на маркери лейкозу (есЕР або пСО4) і біомаркери
Сигналінга, як описано в цьому документі.
Цей загальний аналіз є відомим у даній галузі й може використовуватися для демонстрації того, що ефективні терапевтичні дозування сполук, описаних у цьому документі, можуть використовуватися для інгібування проліферації лейкозних клітин.
Приклад 49: Аналіз активації В-Клітин, незалежно від Т-Клітин на ТМР-фіколі
Для дослідження дії сполук цього винаходу на придушення вироблення антитіл, незалежної від Т-клітин, використовувався аналіз активації В-Клітин на ТМР-фіколі, як описано в цьому документі. Сполуки цього винаходу розчинили у відповідному носії (напр., 5 95 2-піролідинона, 85 95 поліетиленгліколя 400, 10 95 Солютора). Сполуки вводили орально приблизно за 1 годину до обробки ТМР-Фіколом, мишам у віці 4-10 тижнів. Для вивчення дії сполук цього винаходу на активацію В-Клітин, одну партію мишей згрупували у відповідності з наступною таблицею:
Таблиця групи | в групі сполука Група в 1 день день 0 2 | 8 |- юКрк«к о Тільки антигені 0 а | 78 |Сполуане? Контрольна | Двічі в день (0,5 протягом 7 5 | 8 | / нів 77671778 Сполука Ме 53 | Антиген ж стр М/МЛ) д 7 | 8
Чотирьох тварин у групі 1 і вісім тварин у групах 2-7 вмертвили в СО» через 2 години після останнього введення сполуки на 7 день. Відразу зібрали кров шляхом серцевої пункції й
Зо зберігали при 37 "С протягом 1 год. для згортання, а потім інкубували протягом ночі при 4 "С для скорочення згустків. Наступного дня сироватку зібрали декантацією й центрифугували при 3000 об./хв. хв. протягом 10 хвилин. Потім зібрану сироватку заморозили при -80 С для наступних аналізів.
Зразки сироватки аналізували на титри антитіл анти-ТМР за допомогою імуноферментного твердофазного аналізу ЕГІЗА, як описано в цьому документі. ТМР-В5БА нанесли на мікротитрувальний планшет Мипс Махізого у кількості 100 мкл на лунку в концентрації м 100 мг/мл у фосфатом буферному сольовому розчині (РВ5). Планшет Махізогр інкубували протягом 1,5 годин при кімнатній температурі, а потім видалили розчин. У кожну лунку додали 200 мкл на лунку буфера, що блокує (напр., 195 ВБА в РВ5) і інкубували при кімнатній температурі протягом 1 години. Планшет промили один раз об'ємом 200 мкл на лунку 0,05 95 розчином Твін- 20 в РВ5 (промивний буфер). У кожну лунку першого стовпчика (1) мікротитрувального планшета додали 1:2 розведену сироватку від кожної миші в буфері, що блокує. Потім сироватку в кожній лунці 1 колонки З-кратно розбавили в буфері, що блокує, і помістили в колонку 2. Сироватку в кожній лунці 2 колонки 3З-кратне розбавили в буфері, що блокує, і помістили в колонку 3. Процедуру повторили по всім дванадцяти колонках мікротитрувального планшета. Мікротитрувальний планшет інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі. Сироватку видалили із планшета, а планшет промили три рази промивним буфером. У кожну лунку додали 100 мкл на лунку козячого антимишачого ІдСЗ3-НАР, розведеного 1:250 у буфері, що блокує, і інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі. Антимишачий ІдДеСЗ3-НКР видалили з мікротитрувального планшета, і промили планшет шість разів промивним буфером. Субстрат НЕР (200 мкл розчину АВТ5 30 95 НгОг2--10 мл цитратного буфера) помістили в кожну лунку в кількості 100 мкл на лунку, інкубували 2-20 хвилин у темряві й спектрофотометрично визначили кількість анти-ТМР ІдсЗ при 405 нм.
Аналогічно визначили анти-ТМР ІдДМ ії загальний анти-ТМР АБ, використовуючи анти-мишачий
ІДМ-НЕР і анти-мишачий Ід-НЕР, відповідно.
Результати представлені на фігурі 2, де додатково показано, що при досліджуваних умовах сполуки Мо 7 ії Мо 53 демонструють 3,4 і 6, 5-кратне зниження, відповідно, рівня ДОЗ у порівнянні з контрольними мишами, обробленими носієм, при рівні дозування 30 мг/кг. На фігурі 2 додатково показано, що сполука Мо 53 демонструє 29, 9-кратне зниження рівня ІдсСЗ у порівнянні з контрольними мишами, обробленими носієм, при рівні дозування 60 мг/кг при досліджуваних умовах.
Приклад 50: Аналіз колаген-індукованого артриту, що розвивається, типу Ії у щурів
Для вивчення впливу сполук цього винаходу на аутоїмунне захворювання артритом, використовували модельколаген-індукованого артриту, що розвивається. Щурам ГІ ем/і5 жіночої статі ввели колагенову ін'єкцію в 0 день. Бичачий колаген типу ІІ приготували у вигляді розчину концентрацією 4 мг/мл в 0,01Н оцтовій кислоті. Рівні об'єм і колагену й неповного ад'юванта
Фрейнда емульгували перемішуванням вручну доти, поки кульки емульгованого матеріалу не стали втримувати свою форму у воді. Кожному гризунові ввели 300 мкл ін'єкції суміші при кожній ін'єкції, розподіляючи по трьох підшкірних точках на спині.
Оральне введення сполуки почали в 0 день і продовжували до 16 дня з носієм (5 95 ММР, 8595 ПЕГ 400, 10 95 Солютола) або із сполукою цього винаходу в носії або з контрольною сполукою (напр., метотрексатом) з 12 годинним інтервалом, щодня. Щурів зважили на 0, 3, 6, 9- 17 дні й провели виміри товщини щиколотки на 9-17 день. Виміряли кінцеву масу тіла, а потім умертвили тварин на 17 день. Після евтаназії злили кров і видалили задні лапи й коліна. Потім кров переробили для фармакокінетичних експериментів, а також для аналізу ЕГІЗА колагенового антитіла анти-типу ІІ. Задні лапи зважили, а потім законсервували з коліньми в
Зо 10 95 формаліні. Потім лапи й коліна обробили для мікрокопії. Печінку, селезінку й тимус також зважили. Сідничні нерви підготували для гістопатології.
Суглоби колін і лап зафіксували протягом 1-2 днів і декальцінували протягом 4-5 днів.
Суглоби щиколоток розрізали в поздовжньому напрямку навпіл, коліна розрізали навпіл уздовж фронтальної площини. Потім суглоби обробили, залили, розділили й офарбили толуїдиновим синім. Кількісну оцінку суглобів виконали у відповідності з наступними критеріями:
Запалення колін і щиколоток 0 - Нормальні 1 - Мінімальна інфільтрація запальних клітин у синовіальну/навколосуглобну тканину 2 - Слабка інфільтрація
З - Помірна інфільтрація з помірним набряком 4 - Помітна інфільтрація з вираженим набряком 5 - Сильна інфільтрація із сильним набряком
Панус щиколоток 0 - Нормальні 1 - Мінімальна інфільтрація пануса в хрящ і субхондральну кістку 2 - Слабка Інфільтрація («1/4 великої гомілкової кістки або заплесна в крайових зонах)
З - Помірна інфільтрація (від 1/4 до 1/3 великої гомілкової кістки або невелика частина заплесна ушкоджені в крайових зонах) 4 - Помітна інфільтрація (1/2-3/4 великої гомілкової кістки або заплесна ушкоджені в крайових зонах) 5 - Сильна інфільтрація (»3/4 великої гомілкової кістки або заплесна ушкоджені в крайових зонах, сильна деформація загальної конфігурації)
Панус колін 0 - Нормальні 1 - Мінімальна інфільтрація пануса в хрящ і субхондральну кістку 2 - Слабка інфільтрація (поширюється на поверхні площею до 1/4 поверхні субхондральної області великої гомілкової кістки або стегнової кістки)
З - Помірна інфільтрація (поширюється на поверхні площею понад 1/4, але «1/2 поверхні субхондральної області великої гомілкової кістки або стегнової кістки)
4 - Помітна інфільтрація (поширюється на поверхні площею від 1/2 до 3/4 великої гомілкової кістки або стегнової кістки) - Сильна інфільтрація (покриває » 3/4 поверхні)
Ушкодження хрящів (щиколотка, виділення на невеликих заплеснах) 5 0 - Нормальні 1 - Мінімальне - від мінімального до слабкого зниження фарбування толуїдинового синього без явної втрати хондроцитів або деструкції колагена 2 - Слабке - слабке зниження фарбування толуїдинового синього з осередковою слабкою (поверхневою) втратою хондроцитів і/або деструкцією колагену
З - Помірне - помірне зниження фарбування толуїдинового синього із багатоосередковою помірною (глибокої або середньої зони) втратою хондроцитів і/або деструкцією колагену, більше дрібні заплесна ушкоджені на 1/2-3/4 глибини 4 - Помітне - помітне зниження фарбування толуїдинового синього із багатоосередковою помітною (глибокої й дуже глибокої зони) втратою хондроцитів і/або деструкцією колагену, 1 або більше невеликих заплесен мають втрату хряща по всій товщині. 5 - Сильне - сильне дифузійне зниження фарбування толуїдинового синього із багатоосередковою сильною (від дуже глибокої до повної) втратою хондроцитів і/або деструкцією колагену
Ушкодження хрящів (коліно, виділення на стегнових виростах) 0 - Нормальні 1 - Мінімальне - від мінімального до слабкого зниження фарбування толуїдинового синього без явної втрати хондроцитів або деструкції колагену 2 - Слабке - слабке зниження фарбування толуїдинового синього з осередкової слабкої (поверхневої) втратою хондроцитів і/або деструкцією колагену
З - Помірне - помірне зниження фарбування толуїдинового синього із багатоосередкової або помірної дифузійної (від глибокої до середньої зони) втратою хондроцитов і/або деструкцією колагену 4 - Помітне - помітне зниження фарбування толуїдинового синього із багатоосередковою або помітною дифузійною (від глибокої до дуже глибокої зони) втратою хондроцитів і/або деструкцією колагену; або одна стегнова поверхня з повною або майже повною втратою 5 - Сильне - сильне дифузійне зниження фарбування толуїдинового синього із багатоосередковою сильною (від дуже глибокої до повної) втратою хондроцитов і/або деструкцією колагену на обох стегнових кістки і/або великих гомілкових кістках
Резорбція кістки (щиколотка) 0 - Нормальна 1 - Мінімальна - невеликі ділянки резорбції, не відразу помітні при слабкому збільшенні, рідкі остеокласти 2 - Слабка - більш численні області резорбції, не відразу помітні при слабкому збільшенні, більше часті остеокласти, резорбовано «1/4 великої гомілкової кістки або заплесна в крайових зонах.
З - Помірна - помітна резорбція медулярного трабекулярного й кортикального шару кістки без ушкодження кортекса по всій товщині, втрата деяких медулярних трабекул, окремі ушкодження при слабкому збільшенні, більше численні остеокласти, ушкоджено від 1/4 до 1/3 великої гомілкової кістки або заплесна в крайових зонах. 4 - Помітна - дефекти кортикального шару кістки по всій товщині, найчастіше з перекручуванням профілю кортикальної поверхні, що залишилася, помітна втрата медулярної кістки, численні остеокласти, ушкоджено від 1/2 до 3-4 великої гомілкової кістки або заплесна в крайових зонах 5 - Сильна - дефекти кортикального шару кістки по всій товщині, найчастіше з перекручуванням профілю кортикальної поверхні, що залишилася, помітна втрата медулярної кістки, численні остеокласти, ушкоджено »3/4 великої гомілкової кістки або заплесна в крайових зонах, сильне перекручування загальної конфігурації
Резорбція кістки (коліно) 0 - Нормальна 1 - Мінімальна - невеликі ділянки резорбції, не відразу помітні при слабкому збільшенні, рідкі остеокласти 2 - Слабка - більш численні області резорбції, певна втрата субхондральної кістки, що зачіпає 1/4 поверхні великої гомілкової кістки або стегна (медіальної або поперечної)
З - Помірна - помітна резорбція субхондральної кістки, що зачіпає »1/4, але «1/2 поверхні бо великої гомілкової кістки або стегна (медіальної або поперечної)
4 - Помітна - помітна резорбція субхондральної кістки, що зачіпає 21/2, але «3/4 поверхні великої гомілкової кістки або стегна (медіальної або поперечної) 5- Сильна деформація суглоба в цілому через руйнування, що зачіпає »3/4 поверхні великої гомілкової кістки або стегна (медіальної або поперечної)
Статистичний аналіз ваги тіла/лапи, параметри лап АОС і гістопатологічні параметри були оцінені з використанням і-тесту Стюдента й інших відповідних тестів (АМОМА з повторною перевіркою) при заданому значенні вірогідності 5 95. Відсоток інгібування ваги лап і АОС розрахували по наступній формулі:
Фо інгібування - А - В/А Х 100,
А - Середнє контрольного захворювання - Середнє нормальне
В - Середнє при лікуванні - Середнє нормальне.
Результати, представлені на фігурі З, демонструють вплив сполуки Мо 53 у дозуваннях 10,
ЗО, ії 60 мг/кг із інтервалом 12 годин на середній діаметр щиколотки із часом у моделі колаген- індукованого артриту, що розвивається, типу ІІ на щурах, у досліджуваних умовах. У порівнянні з контрольним зразком з носієм, або з контрольним зразком з метотрексатом, сполуки цього винаходу демонструють значне зниження росту діаметра щиколотки через артрит із часом.
Результати, представлені на фігурі 4, демонструють вплив сполук Ме 7 і Мо 53 на гістопатологію щиколотки в категоріях запалення, Пануса, ушкодження хряща й кісткової резорбції, як описано раніше, у досліджуваних умовах. Результати демонструють значне зниження в одній або більше категорій у результаті дії сполук цього винаходу (тобто сполука Мо 53) у досліджуваних умовах. На фігурі 4 додатково показано, що в концентрації 60 мг/кг існує статистично значуще скорочення у всіх категоріях гістопатології щиколотки для однієї із сполук цього винаходу (тобто сполука Мо 53), у досліджуваних умовах. Це дозволяє припустити, що одна або більше сполук цього винаходу можуть бути придатними для лікування й зменшення симптомів захворювання артритом.
Результати, представлені на фігурі 5, демонструють вплив сполук Ме 7 і Мо 53 на гістопатологію коліна в досліджуваних умовах. Результати показують доза-залежне зниження гістопатології коліна. Це дозволяє припустити, що одна або більше сполук цього винаходу можуть бути придатними для лікування й зменшення симптомів захворювання артритом.
Зо Результати, представлені на фігурі 6, демонструють вплив сполук Мо 7 і Мо 53 на рівень сироваткового колагену анти-типу ІЇ у досліджуваних умовах. Результати додатково показують значне зниження рівня сироваткового колагену анти-типу ІЇ при рівнях дозування 10, 20 ї 60 мг/кг, для сполуки Мо 53, що дозволяє припустити, що одна або більше сполук цього винаходу не тільки можуть бути придатними для лікування й зменшення симптомів захворювання артритом, але й можуть бути корисними для інгібування самої аутоімунної реакції.
Результати, представлені на фігурі 7, демонструють вплив сполуки Мо 7 у дозуваннях 10, 30 і 60 мг/кг із інтервалом 12 годин на середній діаметр щиколотки із часом у досліджуваних умовах. У порівнянні з контрольним зразком з носієм, або з контрольним зразком з метотрексатом, сполуки цього винаходу демонструють зниження росту діаметра щиколотки через артрит у досліджуваних умовах. При випробуванні на такій же моделі щонайменше п'ять інших сполук цього винаходу демонструють порівняну або навіть більш високу ефективність.
Приклад 51: Аналіз хронічного колаген-індукованого артриту типу ІІ у щурів
Для дослідження ефективності сполук цього винаходу залежно від дози при інгібуванні запалень, руйнування хрящів і резорбції кістки 10-денного хронічного колаген-індукованого артриту типу ІІ у щурів, сполуки орально вводили один раз або двічі в день протягом 6 днів.
Щурів ГГ ем/із жіночої статі анестезували й ввели колагенову ін'єкцію, приготовлену й введену так, як описано раніше, в 0 день. На б день тварин анестезували й ввели другу ін'єкцію колагену. Вимір товщини нормального (до захворювання) правого і лівого гомілюовостопних суглобів виконали на 9 день. На 10-11 день звичайно з'являвся артрит, і щурів випадковим чином розділили на групи лікування. Рандомізацію виконали після очевидного набрякання гомілковостопного суглоба й появи достатніх доказів двостороннього захворювання.
Після відбору тварин для підготовки до дослідження, почали лікування оральним шляхом.
Тваринам давали носій, контроль (Енбрел) або сполуки цього винаходу, двічі в день або один раз у день (ВІО або О0, відповідно). Дози вводили на 1-6 день в обсязі 2,5 мол/кг (ВІ) або 5 мол/кг (200) для оральних розчинів. Щурів зважили на 1-7 день після утворення артриту, і проводили виміру товщини щиколоток щодня. Кінцеву вагу тіла виміряли на 7 день, і потім тварин вмертвили.
Результати, представлені на фігурі 8, демонструють істотне зниження росту діаметра щиколотки із часом для сполуки Мо 53 при однократному щоденному прийомі в досліджуваних бо умовах. Результати, представлені на фігурі 9, додатково демонструють істотне зниження росту діаметра щиколотки із часом для сполуки Мо 53 при дворазовому щоденному прийомі в досліджуваних умовах. Це дозволяє припустити, що даний винахід може бути корисним для лікування аутоїмунних захворювань, таких як артрит. При випробуванні в такій же моделі, щонайменше п'ять інших сполук цього винаходу демонструють порівняну або навіть більш високу ефективність у порівнянні із сполукою Мо 53.
Приклад 52: Аналіз ад'ювант-індукованого артриту
Інтратекальна катетеризація щурів
Щурам Геміз (200-250 г), анестезованим ізофлураном, імплантували інтратекальний (ІТ) катетер. Через 6 днів періоду реабілітації, всіх тварин, за винятком тих, у кого виявлені сенсорні або рухові аномалії (менш 5 95 від загальної кількості), використовували для експериментів. Для інтратекального введення використовували ін'єкцію 10 мкл ліків або сольового розчину з наступним введенням 10 мкл ізотонічного сольового розчину через катетер.
Ад'ювантний артрит і лікування ліками
Щурів ГГ ем/із імунізували в основі хвоста 0,1 мл повного ад'юванта Фрейнда (СЕА) на 0 день, через кілька днів після імплантації катетера (п-б/група). Лікування ліками (напр., одним або більше сполук цього винаходу або носієм) звичайно починали на 8 день і продовжували щодня до 20 дня. Клінічні ознаки артриту звичайно з'являлися на 10 день, і набрякання лап визначали через день шляхом плетизмометрії витиснення води.
Результати, представлені на фігурі 10, по середній зміні об'єму лап при зазначених режимах дозування, демонструють, що при досліджуваних умовах сполуки Мо 53 дає доза-залежне зниження росту середнього об'єму лап, що було обмірювано в цій системі ад'ювант-індукованої моделі артриту. Результати дозволяють припустити, що одна або більше сполук цього винаходу можуть бути корисними для лікування одного або більше захворювань або станів, описаних у цьому документі.
Результати, представлені на фігурі 11, показують, що сполука Мо 53 не демонструє токсичності або інших побічних реакцій у досліджуваних умовах, що було обмірювано по відсутності втрати ваги.
Приклад 53: Фармакокінетичний аналіз на гризунах
Для вивчення фармакокінетики сполук цього винаходу партію мишей віком 4-10 тижнів
Зо згрупували у відповідності з наступною таблицею.
Таблиця й це
Двічі в день протягом 7 днів 51 17711171731 11111160 1
Сполуку цього винаходу розчинили у відповідному носії (напр., 5 Уо 1-метил-2-піролідинону, 85 95 поліетиленгліколю 400, 10 96 Солютора) і вводили орально з інтервалом 12 годин щодня.
Всіх тварин вмертвили в СО2 через 2 години після останнього введення сполуки. Одразу зібрали кров і витримали на льоді для відділення плазми. Плазму відокремили центрифугуванням при швидкості 5000 об./хв. протягом 10 хвилин. Зібрану плазму заморозили для фармакокінетичного визначення.
Результати повинні показати фармакокінетичні параметри, такі як абсорбція, розподіл, метаболізм, екскреція й токсичність сполук цього винаходу.
Приклад 54: Аналіз Вазоїеві
Аналіз Вазоїезі виконується з використанням набору реагентів Огредеп Рпагта Вазоїезві.
Гепаринізовану цільну кров попередньо інкубують з досліджуваною сполукою або розчинником при 37 "С протягом 20 хвилин. Потім кров інкубують зі стимуляційним буфером з аналітичного набору (для реакції первинних клітин), а потім з алергеном (екстракт пилового кліща або трав'яний екстракт) протягом 20 хвилин. Процес дегрануляції припиняють шляхом інкубування зразків крові на льоді. Потім клітини позначають анти-І(ДЕ-РЕ для виявлення базофільних гранулоцитів і анНтН-дро3-гіІТС для виявлення др5З |(глікопротеїн, експресований на активованих базофілах). Після фарбування червоні кров'яні клітини лізують додаванням лізуючого розчину. Клітини промивають і аналізують проточною цитометрією. Випробування сполук 7 ії 53 у цьому аналізі показали, що вони інгібують алерген-індуковану активацію базофільних гранулоцитів у субмікромолярному діапазоні.
Приклад 55: Комплексне застосування інгібіторів РІЗКО і агентів, інгібуючих вироблення або активність ЧЕ
Сполуки цього винаходу можуть давати синергічну або адитивну ефективність при введенні в комбінації з агентами, інгібуючими вироблення або активність ІДЕ. Агенти, інгібуючі вироблення ІДЕ, включають, наприклад, один або більше з ТЕІ-9874, 2-(4-(6-циклогексилокси-2- нафтилокси)фенілацетамід)бензойні кислоти, рапаміцину, аналогів рапаміцину (тобто рапалогів), інгібіторів ТОКСТ, інгібіторів ТОКС2, і будь-яких інших сполук, інгібуючих тТОкКес1 і ттТоОкс2. Агенти, інгібуючі активність ІДЕ, включають, наприклад, анти-І(ДЕ антитіла, такі як омалізумаб і ТМХ-901.
Одна або більше з досліджуваних сполук, здатних інгібувати РІЗКО, є ефективними для лікування аутоімунних і запальних захворювань (АІС), наприклад, ревматоїдного артриту. Якщо кожна із сполук викликає небажаний рівень вироблення ІДЕ, то її можна вибрати для введення в комбінації з агентом, інгібуючим вироблення ІДЕ або активність ДЕ. Крім того, введення інгібіторів РІЗКО або РІЗКб/у цього винаходу в комбінації з інгібіторами ттТОК також може демонструвати синергію за рахунок посиленого інгібування шляхи РІЗК. Можуть використовуватися різні моделі іп мімо і іп міо для визначення впливу такого комплексного лікування на АМО, включаючи, не обмежуючись, (а) аналіз вироблення антитіл В-клітин іп мійко, (б) аналіз ТМР іп мімо, і (в) модель колаген-індукованого артриту в гризунів. (а) Аналіз В-Клітин
Мишей вмертвили, видалили селезінку, і диспергували крізь нейлонове сито для одержання одноклітинної суспензії. Спленоцити промили (з наступним видаленням еритроцитів за допомогою осмотичного шоку) і інкубували з анти-СО43 і анти-Мас-1 антитіло-кон'югованими мікрогранулами (Мікепуї Віоїес). Клітини, пов'язані із гранулами, відокремили від незв'язаних клітин за допомогою магнітного сортувальника клітин. Намагнічена колонка утримує небажані клітини, а інші В-клітини збираються у фільтраті Очищені В-клітини стимулювали ліпополісахаридом або анти-СО40 антитілом і інтерлейкіном 4. Стимульовані В-клітини обробили тільки носієм або носієм з інгібіторами РІЗКО цього винаходу, такими як сполука 53 у
Зо присутності інгібіторів тТОкК, таких як рапаміцин, рапалоги або інгібітори ттТОгсС1/С2 або без них. Результати повинні демонструвати, що в присутності тільки інгібіторів ттТОкК (напр., рапаміцина) існує лише невелика або несуттєва дія на реакцію Ідс і ЧЕ. Однак у присутності інгібіторів РІЗКО і ттТО, В-клітини повинні демонструвати знижену реакцію дос у порівнянні з В-
Клітинами, обробленими тільки носієм; і В-клітини повинні демонструвати знижену реакцію ІДЕ у порівнянні з В-клітинами, обробленими тільки інгібіторами РІЗКО. (5) Аналіз ТМР
Мишей імунізували ТМР-фіколом або ТМР-КНІ і обробили: носієм, інгібітором РІЗКО, наприклад, сполукою 53 цього винаходу, інгібітором тТОК, наприклад, рапаміцином або інгібітором РІЗКО у комбінації з інгібітором ттТОК, таким як рапаміцин. Антиген-специфічний сироватковий ІДЕ виміряли за допомогою ЕГІЗА з використанням планшетів, покритих ТМР-В5А і ізотип-специфічних мічених антитіл. Передбачається, що миші, оброблені тільки інгібітором ттТОК демонструють невеликий або незначний вплив на антиген-специфічну реакцію Ідсз і статистично незначуще збільшення реакції ІДЕ у порівнянні з контрольним зразком. Також передбачається, що миші, оброблені інгібітором РІЗКО і інгібітором ттТоОЕ, демонструють зниження антиген-специфічної реакції (953 у порівнянні з мишами, обробленим тільки носієм.
Крім того, миші, оброблені інгібітором РІЗКО і інгібітором ттОК, демонструють зниження реакції
ІЧЕ у порівнянні з мишами, обробленими тільки інгібітором РІЗКО. (с) Модель колаген-індукованого артриту в щурів
Щурів ГІ ем/із жіночої статі анестезували й ввели колагенову ін'єкцію, приготовлену й введену так, як описано раніше, в 0 день. На б день тварин анестезували й увели другу ін'єкцію колагену. Вимір товщини нормального (до захворювання) правого і лівого гомілковостопних суглобів виконали на 9 день. На 10-11 день звичайно з'являвся артрит, і щурів випадковим чином розділили на групи лікування. Рандомізацію виконали після очевидного набрякання гомілковостопного суглоба й появи достатніх доказів двостороннього захворювання.
Після відбору тварин для підготовки до дослідження, почали лікування. Тваринам вводили носій, інгібітор РІЗКО або інгібітор РІЗКО у комбінації з рапаміцином. Дози вводили в 1-6 дні.
Щурів зважили на 1-7 день після утворення артриту, і проводили виміри товщини щиколоток щодня. Кінцева вага тіла виміряли на 7 день і потім тварин вмертвили.
Очікується, що комплексне лікування з використанням інгібітору РІЗКО ї рапаміцину 60 забезпечує більш високу ефективність, ніж лікування тільки інгібітором РІЗКО.
Приклад 54: аналіз запалення легенів
Сполуки цього винаходу проаналізували з використанням одного або двох аналізів І РБ- індукованого запалення легенів і аналізу овальбумін-індукованого запалення легенів.
Для виконання аналізу І Ро-індукованого запалення легенів, сполуки вводили орально. Групі вводили тільки носій, а в іншій групі використовували дексаметазон (5 мг/кг) як позитивний контроль. Запалення легенів визначили через 6 годин після інтраназального закапування І Р5 (10 мкг). Оцінювали наступні параметри: загальну кількість лейкоцитів і кількість нейтрофілів у бронхоальвеолярному лаважі (ВАГ).
В аналізі овальбумін-індукованого запалення легенів, сполуки вводили орально. Групі вводили тільки носій, а в іншій групі використовували дексаметазон (5 мг/кг) як позитивний контроль. Запалення легенів визначили через 4 дні через після 4 послідовних щоденних інтраназальних закапувань овальбуміну. Сполуки вводили через шлунковий зонд за 30 хвилин до кожної проби (4 проби) у зазначених дозах. Оцінювали наступні параметри: загальна кількість лейкоцитів і кількість еозинофілів у бронхоальвеолярному лаважі (ВАГ).
Приклади результатів представлені на фігурі 15 (ГР5-Індукований аналіз) і на фігурі 16 (ОМА-Індукований аналіз).
Незважаючи на те, що в цьому документі показані й описані кращі варіанти втілення цього винаходу, фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що ці варіанти втілення винаходу представлені лише як приклади. Фахівцеві в даній галузі зрозумілі численні варіанти, зміни й відхилення в рамках цього винаходу. Варто розуміти, що різні альтернативи варіантів втілення цього винаходу, описані в цьому винаході, можуть використовуватися на практиці цього винаходу.
Мається на увазі, що наступна формула винаходу визначає границі цього винаходу, і в такий спосіб охоплені способи й структури в цій формулі, а також їхні еквіваленти.
Перелік послідовностей «110» ІНТЕЛЛІКІНЕ, ІНК. «120» ДЕЯКІ ХІМІЧНІ ОБ'ЄКТИ, КОМПОЗИЦІЇ Й СПОСОБИ -1305» 35280-714.603 -1405 РСТ/О52010/002020 -1415 2010-07-15
Коо) -1505» 12/503,776 -151» 2009-01-15 -150» РСТ/О509/00038 -151» 2009-01-05 -150» РСТ/О509/00042 -151» 2009-01-05 -1505» 61/201,146 -1515 2008-12-05 -150» 61/194,294 -151» 2008-09-26 -1505» 61/009,971 -1515» 2008-01-04 -16052 «170» Патент у версії 3.5 «21051 «2115 12 «2125» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» опис штучної послідовності: синтетичний пептид «4005 1 сш Аа Пе Тут Аз. Аа Рго Ре Ав Гуз ув був 1 5 10 «21052 «21159 «2125» РАТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Опис штучної послідовності: синтетичний пептид -40052 се це туг см бід пре ув ув ув

Claims (17)

1 5 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб одержання сполуки Формули Гл М - СНз ни | М з АМ М Х-мн або її фармацевтично прийнятної солі, в якій ВЗ є гало; який полягає у знятті захисту сполуки Формули ве М й СНз НМ | й ЯМ М М 7ТНР, причому зняття захисту відбувається у присутності кислоти.
2. Спосіб за п. 1, в якому кислотою є НСІ.
3. Спосіб за п. 1 або п. 2, в якому сполуку Формули о М р СНз НМ | й АМ т. М "ТНе отримують способом, який полягає в уведенні сполуки Формули ой М НЕ СНз МН в реакцію зі сполукою Формули СІ | М з АМ Кй
М.
ТНЕ.
4. Спосіб за п. 3, в якому реакція відбувається у присутності М,М-діїізопропілетиламіну та н- бутанолу.
5. Спосіб за п. З або п. 4, в якому сполуку Формули ев М У СНз
МН». отримують способом, який полягає у замиканні внутрішньомолекулярного кільця сполуки Формули ее М Н і) МН Вос"7
6. Спосіб за п. 5, в якому замикання внутрішньомолекулярного кільця відбувається у присутності хлористоводневої кислоти та метанолу.
7. Спосіб за п. 5 або п. 6, в якому сполуку Формули ее М Н в) МН Вос7 отримують способом, який полягає в уведенні сполуки Формули ее М Н в реакцію зі сполукою Формули
8. Спосіб за п. 7, в якому реакція відбувається у присутності гексаметилфосфораміду та н- бутиллітію.
9. Спосіб за п. 7 або п. 8, в якому сполуку Формули (е) М о отримують способом, який полягає в уведенні сполуки Формули (6) М Вос"7 рон в реакцію з М.О-диметилгідроксиламіну гідрохлоридом.
10. Спосіб за п. 9, в якому реакція відбувається у присутності триетиламіну, гідроксибензотриазолу та 1-етил-3-(3і-диметиламінопропіл)карбодіїміду.
11. Спосіб за п. 5 або п. 6, в якому сполуку Формули ее М Н в) МН Вос7 отримують способом, який полягає в уведенні сполуки Формули ее М Н в реакцію зі сполукою Формули н (о) Вос7 кя
5 .
12. Спосіб за п. 11, в якому реакція відбувається у присутності гексаметилфосфораміду та н- бутиллітію.
13. Спосіб за п. 11 або п. 12, в якому сполуку Формули (о) М Вос7 кя отримують способом, який полягає в уведенні сполуки Формули (); ня то в реакцію з ди-трет-бутилдикарбонатом.
14. Спосіб за п. 13, в якому реакція відбувається у присутності МанСОз.
15. Спосіб за п. 13 або п. 14, в якому сполуку Формули (); ня то отримують способом, який полягає в уведенні сполуки Формули (в) нг тон в реакцію з метанолом.
16. Спосіб за п. 15, в якому реакція відбувається у присутності тіонілхлориду.
17. Спосіб за будь-яким одним з пп. 1-16, де Р є СІ.
Опис аналізу ПМР-фвікоп СГ во ВБА-1, самка Перша дози я і Сстамцня доза Но днапі ЕСОА п ЗБРренренки ; -- для виміряння ЖК рівнаантити /
Фіг. 1 Кратність зниження реакції 403 (У порівнянні з с носієм « Ад контроль) ЗБ зва Вч м М а мм 4 ж я наннний Кх - оо НК х Е иа в асо он є на МО ва? ча? . ча? й о «А А де, о, ее ха? ца поеми екв м г «й Я»
Фіг. 7
UAA201504678A 2009-07-15 2010-07-15 Спосіб отримання хімічних сполук, які модулюють активність рі3-кінази UA121192C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/503,776 US8193182B2 (en) 2008-01-04 2009-07-15 Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121192C2 true UA121192C2 (uk) 2020-04-27

Family

ID=43450336

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201115546A UA109878C2 (uk) 2009-07-15 2010-07-15 Похідні ізохінолінону, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти) та спосіб лікування захворювань (варіанти)
UAA201504678A UA121192C2 (uk) 2009-07-15 2010-07-15 Спосіб отримання хімічних сполук, які модулюють активність рі3-кінази

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201115546A UA109878C2 (uk) 2009-07-15 2010-07-15 Похідні ізохінолінону, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти) та спосіб лікування захворювань (варіанти)

Country Status (31)

Country Link
US (12) US8193182B2 (uk)
EP (4) EP2456444B1 (uk)
JP (2) JP5944313B2 (uk)
KR (1) KR101680406B1 (uk)
CN (3) CN106188059B (uk)
AU (1) AU2010274075B2 (uk)
BR (1) BR112012000968B8 (uk)
CA (1) CA2768307C (uk)
CY (1) CY1116424T1 (uk)
DK (1) DK2456444T3 (uk)
ES (1) ES2538853T3 (uk)
HK (2) HK1170491A1 (uk)
HR (1) HRP20150586T1 (uk)
HU (1) HUS2100048I1 (uk)
IL (2) IL217181A (uk)
IN (1) IN2012DN00943A (uk)
LT (1) LTPA2021526I1 (uk)
MX (2) MX2012000626A (uk)
MY (2) MY175979A (uk)
NL (1) NL301140I2 (uk)
NZ (3) NZ706506A (uk)
PH (2) PH12015502432A1 (uk)
PL (1) PL2456444T3 (uk)
PT (1) PT2456444E (uk)
RU (2) RU2582676C3 (uk)
SG (2) SG177641A1 (uk)
SI (1) SI2456444T1 (uk)
SM (1) SMT201500141B (uk)
UA (2) UA109878C2 (uk)
WO (1) WO2011008302A1 (uk)
ZA (1) ZA201200254B (uk)

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2260874A1 (en) * 2003-01-06 2010-12-15 Angiochem Inc. Aprotinin analogs as carriers across the blood-brain barrier
JP2008520744A (ja) 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
WO2006084030A2 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule hsp90 inhibitors
US9403828B2 (en) 2005-02-01 2016-08-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule Hsp90 inhibitors
GB0509573D0 (en) * 2005-05-11 2005-06-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
EP2233156B1 (en) 2005-07-15 2013-05-01 Angiochem Inc. Use of aprotinin polypeptides as carriers in pharmaceutical conjugates
DK2004654T3 (da) 2006-04-04 2013-07-22 Univ California Pyrazolopyrimidin derivater til anvendelse som kinase antagonister
US9365634B2 (en) * 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
NZ587051A (en) 2008-01-04 2012-12-21 Intellikine Llc Isoquinolinone derivatives, compositions and methods of inhibiting phosphatidyl inositol-3 kinase (pi3 kinase)
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
US8993580B2 (en) * 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
PT2279008T (pt) 2008-04-18 2019-05-20 Angiochem Inc Composições farmacêuticas de paclitaxel, análogos de paclitaxel ou conjugados de paclitaxel e métodos relacionados de preparação e utilização
NZ590258A (en) 2008-07-08 2013-10-25 Intellikine Llc Kinase inhibitors and methods of use
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
BRPI0920209A2 (pt) 2008-10-15 2015-12-22 Angiochem Inc conjugados de agonistas de glp-1 e usos dos mesmos
BRPI0920121A2 (pt) 2008-10-15 2019-09-24 Angiochem Inc conjugados de etoposida e doxorubicina para liberação de fármaco
US8697709B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
ES2588504T3 (es) 2008-10-22 2016-11-03 Array Biopharma, Inc. Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como compuestos intermedios en la síntesis de inhibidores de TRK quinasa
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
EP2370471B1 (en) 2008-12-05 2017-02-22 Angiochem Inc. Neurotensin conjugate and uses thereof
US8853353B2 (en) 2008-12-17 2014-10-07 Angiochem, Inc. Membrane type-1 matrix metalloprotein inhibitors and uses thereof
US20110135655A1 (en) * 2009-01-13 2011-06-09 PHILADELPHIA HEALTH AND EDUCATION CORPORATION d/b/a Drexel University College of Medicine; Role of PI3K p110 delta Signaling in Retroviral Infection and Replication
US8741917B2 (en) 2009-01-15 2014-06-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Benzo [C] phenanthridines as antimicrobial agents
US9173891B2 (en) 2009-04-20 2015-11-03 Angiochem, Inc. Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an angiopep-2 analog
CA2760526A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ME01838B (me) 2009-06-29 2014-12-20 Lncyte Holdings Corp Pirimidinoni kao inhibitori pi3k
JP5932642B2 (ja) 2009-07-02 2016-06-08 アンジオケム インコーポレーテッド 多量体ペプチドコンジュゲートおよびその使用
JP2011232320A (ja) * 2009-10-01 2011-11-17 Sony Corp 生体内物質検出用プローブ、および該生体内物質検出用プローブを用いた生体内物質検出装置
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
US20130005733A1 (en) 2010-03-09 2013-01-03 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
AR081823A1 (es) 2010-04-14 2012-10-24 Incyte Corp DERIVADOS FUSIONADOS COMO INHIBIDORES DE PI3Kd
JP5951600B2 (ja) * 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
CA2810162A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2011159926A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
WO2011163610A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
AR084366A1 (es) 2010-12-20 2013-05-08 Incyte Corp N-(1-(fenil sustituido)etil)-9h-purin-6-aminas como inhibidores de pi3k
AU2015258280B2 (en) * 2011-01-10 2017-07-20 Infinity Pharmaceuticals Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
CA2824197C (en) * 2011-01-10 2020-02-25 Michael Martin Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
TWI592411B (zh) 2011-02-23 2017-07-21 英特爾立秦有限責任公司 激酶抑制劑之組合及其用途
WO2012121953A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods and pharmaceutical compositions for treating lymphoid malignancy
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
US8653299B2 (en) * 2011-03-17 2014-02-18 Allergan, Inc. Dihydronaphthalene and naphthalene derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
JP6042406B2 (ja) 2011-03-28 2016-12-14 メイ プハルマ，インコーポレーテッド （α−置換アラルキルアミノ及びヘテロアリールアルキルアミノ）ピリミジニル及び１，３，５−トリアジニルベンズイミダゾール、それらを含む医薬組成物、並びに増殖性疾患の治療で使用するためのこれらの化合物
CN103946226A (zh) 2011-07-19 2014-07-23 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其应用
JP6027610B2 (ja) * 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
TW201311663A (zh) * 2011-08-29 2013-03-16 Infinity Pharmaceuticals Inc 雜環化合物及其用途
MX2014002470A (es) * 2011-09-01 2014-07-24 Novartis Ag Inhibidor de pi3k para uso en el tratamiento de cancer de hueso o para prevenir la diseminacion metastasica de celulas de cancer primario en el hueso.
EA033646B1 (ru) 2011-09-02 2019-11-13 Incyte Holdings Corp Гетероциклиламины как ингибиторы pi3k
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
US20130072506A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Lenka ZAHAJSKA 6,8-disubstituted purine compositions
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
US9403820B2 (en) 2011-11-11 2016-08-02 Intellikine Llc Kinase inhibitor polymorphs
US9039898B2 (en) * 2011-11-15 2015-05-26 Engineering Research Associates, Inc. Method for separating components in natural oil
WO2013088404A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
US9822108B2 (en) 2012-01-13 2017-11-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
EP2828245A1 (en) 2012-03-21 2015-01-28 Rutgers, The State University of New Jersey Antimicrobial agents
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
WO2013152342A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination
US8940742B2 (en) * 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN105062961A (zh) 2012-05-23 2015-11-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 获得和使用内胚层和肝细胞的组合物和方法
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
EP2872161B1 (en) 2012-06-26 2020-12-16 Del Mar Pharmaceuticals Dianhydrogalactitol for use in treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations
AU2013323426A1 (en) 2012-09-26 2015-04-23 The Regents Of The University Of California Modulation of ire1
US20140120060A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rheumatoid arthritis and asthma using pi3 kinase inhibitors
US20150283142A1 (en) * 2013-03-15 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
JP6584952B2 (ja) * 2012-11-01 2019-10-02 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３キナーゼアイソフォームモジュレーターを用いる癌の治療
US20140120083A1 (en) * 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
EA035391B1 (ru) 2012-11-08 2020-06-05 Ризен Фармасьютикалз Са Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор pde4 и ингибитор pi3-дельта или двойной ингибитор pi3-дельта-гамма киназы
BR112015014585A2 (pt) 2012-12-21 2017-07-11 Gilead Calistoga Llc composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um ser humano
ES2685568T3 (es) 2012-12-21 2018-10-10 Gilead Calistoga Llc Inhibidores de la isoquinolinona o quinazolinona fosfatidilinositol 3-quinasa
WO2014117035A1 (en) 2013-01-24 2014-07-31 Transderm, Inc. COMPOSITIONS FOR TRANSDERMAL DELIVERY OF mTOR INHIBITORS
US9481667B2 (en) * 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
EP2970194A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
EP2983674A4 (en) 2013-04-08 2017-05-10 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
DK3003309T3 (da) 2013-05-30 2020-12-14 Infinity Pharmaceuticals Inc Behandling af cancer med PI3-kinase-isoform modulatorer
AU2014277950B2 (en) 2013-06-14 2016-02-04 Gilead Calistoga Llc Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EA029614B1 (ru) * 2013-07-02 2018-04-30 Ризен Фармасьютикалз Са Ингибиторы протеинкиназы pi3k, в частности ингибиторы pi3k дельта и/или гамма
JP6494633B2 (ja) * 2013-09-22 2019-04-03 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されているアミノピリミジン化合物および使用方法
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2925944C (en) 2013-10-04 2023-01-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9458150B2 (en) 2013-11-08 2016-10-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
CA2931615A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Gilead Sciences, Inc. Therapies for treating myeloproliferative disorders
CA2931431A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor
RU2016134406A (ru) 2014-01-24 2018-03-01 Лэм Терапьютикс, Инк. Композиции апилимода и способы их применения
CN104817559B (zh) * 2014-01-30 2021-05-25 苏州泽璟生物制药股份有限公司 氘代喹唑啉酮化合物以及包含该化合物的药物组合物
SG10201808053XA (en) 2014-03-19 2018-10-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
WO2015185998A2 (en) 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
WO2015181633A2 (en) 2014-04-11 2015-12-03 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
WO2015179772A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated phenylquinazolinone and phenylisoquinolinone compounds
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
CN106660994A (zh) 2014-06-13 2017-05-10 吉利德科学公司 磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂
KR20170012560A (ko) 2014-06-13 2017-02-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제
NZ726055A (en) 2014-06-13 2018-04-27 Gilead Sciences Inc Quinazolinone derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015191752A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015193740A2 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor and/or a jak-2 inhibitor
CN110526912B (zh) 2014-06-19 2023-02-14 武田药品工业株式会社 用于激酶抑制的杂芳基化合物
NZ727185A (en) * 2014-06-24 2018-04-27 Gilead Sciences Inc Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CR20160600A (es) 2014-07-04 2017-03-07 Lupin Ltd Quinolizione derivados como inhibidores pi3k
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
DK3179992T3 (da) 2014-08-11 2022-07-11 Acerta Pharma Bv Terapeutisk kombination af en btk-inhibitor, en pd-1-inhibitor og/eller en pd-l1-inhibitor
US20170224819A1 (en) 2014-08-11 2017-08-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, and/or a CDK 4/6 Inhibitor
CN104211663B (zh) * 2014-08-11 2017-01-11 杭州偶联医药科技有限公司 一种(s)-n-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺及其制备方法和应用
TW201618774A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 使用ｂｔｋ抑制劑透過調變腫瘤微環境來治療實體腫瘤及其他疾病之方法
HUE056329T2 (hu) 2014-08-11 2022-02-28 Acerta Pharma Bv BTK-inhibitor és BCL-2-inhibitor terápiás kombinációi
JP6559775B2 (ja) 2014-09-03 2019-08-14 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー 二重ｐｉ３ｋデルタ‐ガンマキナーゼ阻害剤及びコルチコステロイドを含む治療方法及び組成物
US9950194B2 (en) 2014-09-09 2018-04-24 Mevion Medical Systems, Inc. Patient positioning system
CN107073066B (zh) 2014-09-11 2021-09-17 加利福尼亚大学董事会 mTORC1抑制剂
CN105503877A (zh) 2014-09-24 2016-04-20 和记黄埔医药（上海）有限公司 咪唑并哒嗪类化合物及其用途
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016055982A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Acerta Pharma B.V. Quinoline and quinazoline compounds
EP3581184B1 (en) 2014-11-07 2021-02-24 AI Therapeutics, Inc. Apilimod for use in the treatment of renal cancer
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
WO2016138363A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Incyte Corporation Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
CN107921143B (zh) 2015-06-15 2021-11-19 安吉奥开米公司 用于治疗软脑膜癌病的方法
EP3334430A4 (en) 2015-08-13 2019-02-06 San Diego State University Foundation ATROPISOMERISM FOR INCREASED KINASE HEMMER ELECTIVITY
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
EP3371189A1 (en) 2015-11-06 2018-09-12 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN108699061B (zh) * 2015-11-16 2022-07-05 纽弗姆制药有限公司 用于治疗血液恶性肿瘤、炎症和自身免疫性疾病的氘代化合物
KR101767260B1 (ko) * 2015-12-22 2017-08-10 한국화학연구원 피리미도 옥사진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2017122175A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of an antifolate and a btk inhibitor
CN109195957A (zh) 2016-02-25 2019-01-11 塔克西斯医药股份有限公司 合成方法和中间体
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
WO2017176751A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
DK3442535T3 (da) 2016-04-15 2022-09-05 Cancer Research Tech Ltd Heterocykliske stoffer som as ret-kinase-hæmmere
EP3960180A1 (en) 2016-04-15 2022-03-02 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) * 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2017281797A1 (en) 2016-06-24 2019-01-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
AU2017296016A1 (en) * 2016-07-11 2019-01-24 Hennepin Life Sciences, Llc Compositions for sexually transmitted diseases
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
CA3049402A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Palvella Therapeutics Llc Anhydrous compositions of mtor inhibitors and methods of use
EP3601267A1 (en) * 2017-03-21 2020-02-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
WO2018183917A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and synthetic intermediates
RU2640579C1 (ru) * 2017-04-10 2018-01-10 Феркат Адельзянович Халиуллин ГИДРОХЛОРИДЫ 1-АЛКИЛ-3-МЕТИЛ-8-ПИПЕРАЗИНО-7-(ТИЕТАНИЛ-3)КСАНТИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПОСРЕДСТВОМ БЛОКИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ТРОМБОЦИТОВ ГП IIb-IIIa
GB201705971D0 (en) * 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CA3063976A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
EP3661924A1 (en) * 2017-07-31 2020-06-10 The Trustees of Columbia University in the City of New York Compounds, compositionals, and methods for treating t-cell acute lymphoblastic leukemia
SG11202001258UA (en) 2017-08-14 2020-03-30 Mei Pharma Inc Combination therapy
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
IL312291A (en) 2018-05-01 2024-06-01 Revolution Medicines Inc C-26-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
WO2019212990A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Revolution Medicines, Inc. C40-, c28-, and c-32-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
WO2019239374A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of interleukin-2-inducible t-cell kinase
US11000513B2 (en) 2018-07-02 2021-05-11 Palvella Therapeutics, Inc. Anhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use
CN110833549B (zh) * 2018-08-15 2023-05-02 广西梧州制药（集团）股份有限公司 吡唑并嘧啶衍生物在治疗慢性盆腔炎的用途
AU2019407426A1 (en) 2018-12-21 2021-07-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN112194659A (zh) 2019-07-08 2021-01-08 浙江海正药业股份有限公司 炔类衍生物及其制备方法和用途
WO2021201574A1 (ko) * 2020-03-31 2021-10-07 보령제약 주식회사 Pi3k 저해제로서의 화합물의 제조방법 및 이의 제조를 위한 중간체 화합물
EP4146228A1 (en) * 2020-05-07 2023-03-15 Shanghai Huayu Biotechnology Co., Ltd. Combination cancer therapy using n2-quinoline or isoquinoline substituted purine derivatives
RU2739125C1 (ru) * 2020-06-07 2020-12-21 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы» (ГБУЗ "НИИ СП ИМ. Н.В.СКЛИФОСОВСКОГО ДЗМ") Способ лечения лимфоцеле ложа нефротрансплантата после аллогенной трансплантации почки
WO2022044040A1 (en) * 2020-08-25 2022-03-03 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Novel polymorphs of (s)-3-(1-(9h-purin-6-yl-amino)ethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinolin-1(2h)-one
WO2023091785A1 (en) * 2021-11-22 2023-05-25 Secura Bio, Inc. Methods for treating peripheral t-cell lymphoma

Family Cites Families (666)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB812366A (en) 1955-08-18 1959-04-22 Wellcome Found Improvements in and relating to derivatives of pyrimidine and the preparation thereof
GB937725A (en) 1960-05-11 1963-09-25 Ciba Ltd Pyrazolo[3:4-d]pyrimidines
JPS4834699B1 (uk) 1968-07-03 1973-10-23
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3657744A (en) 1970-05-08 1972-04-25 Univ Minnesota Method for fixing prosthetic implants in a living body
DE2139107A1 (de) 1971-08-04 1973-02-15 Merck Patent Gmbh Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3939161A (en) 1973-10-29 1976-02-17 Abbott Laboratories 1,3-Dimethyl- 1H-pyrazolo(4,3-D) pyrimidine-7 (6H)-ones
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
IT1153216B (it) 1981-10-16 1987-01-14 Schering Ag Procedimento per la preparazione di composti cianoeterociclici
DE3244594A1 (de) * 1982-12-02 1984-06-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-phenylisochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindung enthaltende pharmazeutische praeparate und deren anwendung
DE3406533A1 (de) * 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
US5310731A (en) * 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
US4795627A (en) 1984-10-18 1989-01-03 University Of Pittsburgh Tritium labelled N-mustard type compounds and a process for their production
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4656159A (en) 1984-10-31 1987-04-07 Georgetown University Galactose-C-6 nitrogen mustard compounds and their uses
JPS61109797A (ja) 1984-11-01 1986-05-28 Yuki Gosei Yakuhin Kogyo Kk 標識化ヌクレオチドおよび標識化ポリヌクレオチド
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5350395A (en) 1986-04-15 1994-09-27 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US5061273A (en) 1989-06-01 1991-10-29 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US5040548A (en) 1989-06-01 1991-08-20 Yock Paul G Angioplasty mehtod
US4886499A (en) 1986-12-18 1989-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. Portable injection appliance
US4748982A (en) 1987-01-06 1988-06-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Reinforced balloon dilatation catheter with slitted exchange sleeve and method
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
WO1990003370A1 (en) 1988-09-28 1990-04-05 Microprobe Corporation DERIVATIVES OF PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE
CA1322628C (en) 1988-10-04 1993-10-05 Richard A. Schatz Expandable intraluminal graft
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5428125A (en) * 1989-07-17 1995-06-27 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US5442039A (en) * 1989-07-17 1995-08-15 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US5292331A (en) 1989-08-24 1994-03-08 Applied Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
US6344053B1 (en) 1993-12-22 2002-02-05 Medtronic Ave, Inc. Endovascular support device and method
US5674278A (en) 1989-08-24 1997-10-07 Arterial Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
US5674998A (en) * 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5763596A (en) * 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5721356A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Gensia, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5763597A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5646128A (en) 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
US5795977A (en) 1989-09-15 1998-08-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
AU658134B2 (en) 1989-12-28 1995-04-06 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
JPH04211063A (ja) 1990-03-05 1992-08-03 Takeda Chem Ind Ltd 縮合三環性複素環化合物、その製造法、用途及び中間体
GB9009542D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
GB9113137D0 (en) * 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
US5563257A (en) * 1990-08-20 1996-10-08 Boehringer Mannheim Gmbh Phospholipid derivatives of nucleosides
DE4026265A1 (de) * 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5652366A (en) * 1990-09-25 1997-07-29 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof
US5561134A (en) * 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
CA2092305C (en) * 1990-09-25 2003-02-11 Alfred P. Spada Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
GB9103839D0 (en) 1991-02-23 1991-04-10 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
MX9300141A (es) * 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
US5916891A (en) * 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
DE4204031A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue lipidphosphonsaeure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
DE4204032A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
JP2737518B2 (ja) 1992-03-16 1998-04-08 富士通株式会社 赤外線検知器の冷却構造
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
JPH07508711A (ja) 1992-04-07 1995-09-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｃｄ２８経路免疫調節
GB9208135D0 (en) 1992-04-13 1992-05-27 Ludwig Inst Cancer Res Polypeptides having kinase activity,their preparation and use
CA2118513A1 (en) 1992-04-24 1993-11-11 David A. Zarling In vivo homologous sequence targeting in eukaryotic cells
WO1994000950A1 (en) 1992-06-19 1994-01-06 Honeywell Inc. Infrared camera with thermoelectric temperature stabilization
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US6057305A (en) * 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
TW370529B (en) * 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
WO1994018215A1 (en) * 1993-02-03 1994-08-18 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
GB9308957D0 (en) 1993-04-30 1993-06-16 Cancer Res Campaign Tech Novel produgs
DK0700430T3 (da) 1993-06-04 2005-08-15 Us Navy Fremgangsmåder til selektivt af stimulere proliferation af T-celler
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US5504103A (en) 1993-08-25 1996-04-02 Eli Lilly And Company Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with 17 β-hydroxywortmannin and analogs thereof
US5525503A (en) * 1993-09-28 1996-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Signal transduction via CD28
WO1995012588A1 (en) 1993-11-05 1995-05-11 Biochem Pharma Inc. Antineoplastic heteronaphthoquinones
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5654307A (en) * 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US6632789B1 (en) * 1994-04-29 2003-10-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for modulating T cell responses by manipulating intracellular signal transduction
DE4418690A1 (de) 1994-05-28 1996-01-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DK0819129T3 (da) 1995-04-03 2000-10-23 Novartis Ag Pyrazolderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling
US6312894B1 (en) 1995-04-03 2001-11-06 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Hybridization and mismatch discrimination using oligonucleotides conjugated to minor groove binders
US5861510A (en) 1995-04-20 1999-01-19 Pfizer Inc Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
JPH08295667A (ja) 1995-04-27 1996-11-12 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および剤
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
WO1996037777A1 (en) 1995-05-23 1996-11-28 Nelson Randall W Mass spectrometric immunoassay
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
WO1996040256A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 G.D. Searle & Co. Method to treat cardiofibrosis with a combination of an angiotensin ii antagonist and spironolactone
CN1192696A (zh) * 1995-06-07 1998-09-09 G·D·瑟尔公司 用于充血性心力衰竭治疗的螺甾内酯与血管紧张素ⅱ拮抗药组合疗法
EP0831910B1 (en) * 1995-06-07 2001-11-21 G.D. Searle & Co. Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and angiotensin ii antagonist combination therapy for treatment of congestive heart failure
US5665721A (en) 1995-06-07 1997-09-09 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
ATE268591T1 (de) 1995-06-27 2004-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5763885A (en) 1995-12-19 1998-06-09 Loral Infrared & Imaging Systems, Inc. Method and apparatus for thermal gradient stabilization of microbolometer focal plane arrays
JPH09143163A (ja) 1995-11-29 1997-06-03 Fuji Photo Film Co Ltd 含窒素ヘテロ芳香族アミド類の製造方法
DK0780386T3 (da) 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US5747235A (en) * 1996-01-26 1998-05-05 Eastman Kodak Company Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
DE19603576A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Bayer Ag Acylierte 4-Amino und 4-Hydrazinopyrimidine
GB2310952B (en) 1996-03-05 1998-08-19 Mitsubishi Electric Corp Infrared detector
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
ATE227293T1 (de) 1996-05-15 2002-11-15 Pfizer 2,3-disubstituierte-(5,6)-heteroarylkondensiert - pyrimidin-4-one
GB9611460D0 (en) 1996-06-01 1996-08-07 Ludwig Inst Cancer Res Novel lipid kinase
BR9711805A (pt) * 1996-06-20 2002-01-15 Regents The Univesity Of Texas Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
KR20000067904A (ko) 1996-07-18 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 매트릭스 메탈로프로테아제의 포스피네이트계 억제제
WO1998007697A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
US5994358A (en) * 1996-10-23 1999-11-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5965573A (en) * 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5922753A (en) * 1996-10-23 1999-07-13 Zymogenetics, Inc. Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole
US6153631A (en) * 1996-10-23 2000-11-28 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5919808A (en) * 1996-10-23 1999-07-06 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6342514B1 (en) * 1996-10-23 2002-01-29 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5948776A (en) * 1996-10-23 1999-09-07 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5990169A (en) * 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6251901B1 (en) * 1996-10-23 2001-06-26 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
DE69730093T2 (de) 1996-10-31 2006-07-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
US5858753A (en) 1996-11-25 1999-01-12 Icos Corporation Lipid kinase
EP0942925B1 (en) * 1996-12-06 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1 beta converting enzyme
AU7871298A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US6093737A (en) * 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
ATE272640T1 (de) 1997-01-06 2004-08-15 Pfizer Cyclische sulfonderivate
JPH10206995A (ja) 1997-01-21 1998-08-07 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
DK0977733T3 (da) 1997-02-03 2003-11-24 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylaminohydroxamsyrederivater
WO1998035048A2 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Princeton University Engineered protein kinases which can utilize modified nucleotide triphosphate substrates
AU5493598A (en) 1997-02-07 1998-08-26 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
YU37499A (sh) 1997-02-11 2002-09-19 Pfizer Inc. Derivati arilsulfonil hidroksamske kiseline
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
KR20000076426A (ko) 1997-03-19 2000-12-26 스타르크, 카르크 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 및 티로신 키나제 저해제로서의 그의 용도
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
EP0983768A1 (en) 1997-05-23 2000-03-08 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Medicinal composition for prevention or treatment of hepatopathy
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
CN1171866C (zh) 1997-08-08 2004-10-20 辉瑞产品公司 芳氧基芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
EP1020445B1 (en) 1997-10-02 2008-08-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fused pyridine derivatives
US6649631B1 (en) * 1997-10-23 2003-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating bone deficit conditions
DE69824632T2 (de) * 1997-11-12 2005-06-09 Mitsubishi Chemical Corp. Purinderivate und medikamente, welche dieselben als aktiven bestandteil enthalten
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
US6191170B1 (en) * 1998-01-13 2001-02-20 Tularik Inc. Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
ES2324846T3 (es) 1998-03-04 2009-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la proteina tirosina quinasa de imidazopirazina heterociclo-sustituida.
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
JP4462654B2 (ja) 1998-03-26 2010-05-12 ソニー株式会社 映像素材選択装置及び映像素材選択方法
US6127121A (en) 1998-04-03 2000-10-03 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing pyrazolo[3,4-D]pyrimidines for hybridization and mismatch discrimination
US7715989B2 (en) 1998-04-03 2010-05-11 Elitech Holding B.V. Systems and methods for predicting oligonucleotide melting temperature (TmS)
US6432970B2 (en) 1998-04-09 2002-08-13 Johns Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
JP2000072773A (ja) 1998-08-28 2000-03-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd プリン誘導体
BR9913888A (pt) 1998-09-18 2002-01-08 Basf Ag Composto, e, métodos de inibir a atividade da proteìna quinase, de tratar um paciente que tenha uma condição que seja mediada pela atividade da proteìna quinase e de diminuir a fertilidade em um paciente
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
DK1004578T3 (da) 1998-11-05 2004-06-28 Pfizer Prod Inc 5-oxo-pyrrolidin-2-carboxylsyrehydroxamidderivater
US6383790B1 (en) 1999-01-11 2002-05-07 Princeton University High affinity protein kinase inhibitors
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
WO2000050425A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
SG142120A1 (en) 1999-03-12 2008-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
EP1040831A3 (en) * 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
SE515856C2 (sv) 1999-05-19 2001-10-22 Ericsson Telefon Ab L M Bärare för elektronikkomponenter
EP1181282A2 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Basf Aktiengesellschaft Benzothiazinone and benzoxazinone compounds
US6387894B1 (en) * 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
EP1081137A1 (en) 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
GB9919588D0 (en) * 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
ATE342257T1 (de) 1999-08-27 2006-11-15 Chemocentryx Inc Heterozyclische verbindungen und verfahren zur modulierung von cxcr3 funktion
US20070021493A1 (en) 1999-09-16 2007-01-25 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
DE60017157T2 (de) 1999-09-16 2005-12-22 Curis, Inc., Cambridge Vermittler von igel signalwegen, deren zusammenstellungen und verwendungen
CN1390219A (zh) 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
US6506769B2 (en) * 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
WO2001025238A2 (en) 1999-10-06 2001-04-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
DE60025243T2 (de) 1999-10-12 2006-06-22 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrimidin-5-carboximidverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung
JP5420128B2 (ja) 1999-10-13 2014-02-19 ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ スクール オブ メディシン ヘッジホッグ経路の調節物質、並びにそれに関する組成物及び利用法
CA2286451A1 (en) 1999-10-14 2001-04-14 Grant A. Mitchell Hormone-sensitive lipase mediated male infertility
US6472153B1 (en) 1999-10-26 2002-10-29 Epoch Biosciences, Inc. Hybridization-triggered fluorescent detection of nucleic acids
EP1095933A1 (en) 1999-10-30 2001-05-02 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
US6660845B1 (en) 1999-11-23 2003-12-09 Epoch Biosciences, Inc. Non-aggregating, non-quenching oligomers comprising nucleotide analogues; methods of synthesis and use thereof
IL133809A0 (en) 1999-12-30 2001-04-30 Yeda Res & Dev Steroidal alkaloids and pharmaceutical compositions comprising them
GB0002032D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
FR2804958B1 (fr) 2000-02-15 2005-07-08 Hoechst Marion Roussel Inc Derives de xanthine, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DK1272168T3 (da) 2000-03-30 2006-02-13 Curis Inc Sma organiske molekyler som celleproliferationsregulatorer
US7115653B2 (en) 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6613798B1 (en) 2000-03-30 2003-09-02 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US20020127625A1 (en) 2000-03-31 2002-09-12 Forskarpatent Is Syd Ab Methods of diagnosing immune related diseases
IL152275A0 (en) * 2000-04-25 2003-05-29 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US6667300B2 (en) * 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
EP1289472A4 (en) 2000-05-30 2004-09-08 Advanced Res & Tech Inst COMPOSITIONS AND METHODS FOR IDENTIFYING MODULATORS OF PTEN FUNCTION AND PI-3 KINASE MECHANISMS
US6667398B2 (en) 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
BR0112030A (pt) * 2000-06-27 2003-04-29 Genelabs Tech Inc Novos compostos que possuem atividade antibacteriana, antifúngica ou antitumor
US6534691B2 (en) 2000-07-18 2003-03-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Manufacturing process for α-olefins
WO2002028853A1 (fr) * 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant
CA2425663C (en) 2000-10-11 2009-12-29 Applera Corporation Fluorescent nucleobase conjugates having anionic linkers
AU2002213467A8 (en) * 2000-10-11 2009-07-30 Chemocentryx Inc Modulation of ccr4 function
FR2815346B1 (fr) 2000-10-13 2004-02-20 Servier Lab Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2002131859A (ja) 2000-10-19 2002-05-09 Konica Corp 撮影用赤外感光性ハロゲン化銀写真感光材料及び赤外感光性ハロゲン化銀乳剤
US6890747B2 (en) 2000-10-23 2005-05-10 Warner-Lambert Company Phosphoinositide 3-kinases
CN1575177A (zh) 2000-12-11 2005-02-02 图拉里克公司 Cxcr3拮抗剂
EP1346982B1 (en) * 2000-12-28 2011-09-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitors
WO2002053101A2 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
EP1353674A1 (en) 2000-12-29 2003-10-22 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP2360166A1 (en) 2001-01-22 2011-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0102239D0 (en) 2001-01-29 2001-03-14 Cancer Res Ventures Ltd Methods of chemical synthisis
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
PA8539401A1 (es) 2001-02-14 2002-10-28 Warner Lambert Co Quinazolinas como inhibidores de mmp-13
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
WO2002088025A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 New York University Method for dissolving carbon nanotubes
ATE355278T1 (de) * 2001-05-08 2006-03-15 Kudos Pharm Ltd Isochinolinon derivate als parp inhibitoren
NZ518726A (en) 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
WO2002094264A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
AU2002312370A1 (en) 2001-06-13 2002-12-23 Roland W. Burli Antipathogenic benzamide compounds
CA2450628A1 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Benzothiophene compounds having antiinfective activity
JP2005505507A (ja) * 2001-06-13 2005-02-24 ジーンソフト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗感染活性を有するイソキノリン化合物
AU2002315389A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
DE10134721A1 (de) 2001-07-17 2003-02-06 Bayer Ag Tetrahydrochinoxaline
CN1638765A (zh) 2001-07-27 2005-07-13 柯里斯公司 Hedgehog信号转导途径介质、其相关组合物以及应用
US6852727B2 (en) * 2001-08-01 2005-02-08 Merck & Co., Inc. Benzimisazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
WO2003020880A2 (en) 2001-08-03 2003-03-13 Abbott Laboratories Method of identifying inhibitors of lck
EP2266958B1 (en) 2001-08-10 2017-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Antiviral agent
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
WO2003024969A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20030199516A1 (en) * 2001-09-13 2003-10-23 Genesoft, Inc. Methods of treating infection by drug resistant bacteria
US8124625B2 (en) 2001-09-14 2012-02-28 Shionogi & Co., Ltd. Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives
AUPR769501A0 (en) 2001-09-14 2001-10-11 Biomolecular Research Institute Limited Cytokine receptor 1
US7269663B2 (en) 2001-09-28 2007-09-11 Intel Corporation Tagging packets with a lookup key to facilitate usage of a unified packet forwarding cache
TWI330183B (uk) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
BR0213792A (pt) 2001-11-01 2004-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaril aminas como inibidores de glicogênio sintase cinase 3beta (inibidores de gsk3)
WO2003041708A1 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazoles useful as protein kinase inhibitors
DE10159269A1 (de) 2001-12-03 2003-06-18 Bayer Ag Arylierung von Olefinen
DE10159270A1 (de) 2001-12-03 2003-06-12 Bayer Ag Verfahren zur Arylierung von Olefinen
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
JP4085237B2 (ja) * 2001-12-21 2008-05-14 日本電気株式会社 携帯電話の利用契約システムと通信方法
WO2003059884A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
BR0207583A (pt) * 2001-12-26 2004-04-27 Genelabs Tech Inc Derivados de poliamida possuindo atividade antibacteriana, antifungo ou antitumor
US7414036B2 (en) 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
US20040043959A1 (en) 2002-03-04 2004-03-04 Bloom Laura A. Combination therapies for treating methylthioadenosine phosphorylase deficient cells
US20030180924A1 (en) 2002-03-22 2003-09-25 Desimone Robert W. Formulation of certain pyrazolo [3,4,-d] pyrimidines as kinase modulators
WO2003080582A2 (de) 2002-03-26 2003-10-02 Biofrontera Discovery Gmbh Fredericamycin-derivate
US7166293B2 (en) 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
DE10217046A1 (de) 2002-04-17 2003-11-06 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
AU2003231032B2 (en) 2002-04-22 2008-07-10 Johns Hopkins University School Of Medicine Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
CA2483500A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2, 4, 6-trione metallo-proteinase inhibitors
US6794562B2 (en) 2002-05-01 2004-09-21 Stine Seed Farm, Inc. Soybean cultivar 0332143
JP2006506401A (ja) 2002-05-23 2006-02-23 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 有糸分裂キネシン阻害薬
US7041676B2 (en) * 2002-06-14 2006-05-09 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
KR101124245B1 (ko) 2002-06-27 2012-07-02 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
US7265111B2 (en) * 2002-06-27 2007-09-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents
WO2004002481A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
DE10230917A1 (de) 2002-07-09 2004-02-05 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
WO2004006906A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
EP1394159A1 (fr) 2002-08-13 2004-03-03 Warner-Lambert Company LLC Nouveaux dérivés de thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2494048A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2495661C (en) * 2002-08-16 2011-06-14 Kinacia Pty Ltd. Inhibition of phosphoinositide 3-kinase beta
CN100430389C (zh) * 2002-08-16 2008-11-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 抑制磷酸肌醇3-激酶β
EP1539180A4 (en) 2002-08-21 2006-08-30 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
WO2004020599A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Curis, Inc. Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto
GB0220319D0 (en) 2002-09-02 2002-10-09 Cancer Res Campaign Tech Enzyme activated self-immolative nitrogen mustard drugs
WO2004031177A1 (ja) 2002-09-30 2004-04-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
US20050282814A1 (en) 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
AU2003282726B2 (en) 2002-10-03 2010-10-07 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
US20040146941A1 (en) 2002-11-04 2004-07-29 Biliang Zhang Chemical encoding technology for combinatorial synthesis
JP2004161716A (ja) 2002-11-15 2004-06-10 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
WO2004046128A1 (en) 2002-11-21 2004-06-03 Vicore Pharma Ab New bicyclic angiotensin ii agonists
DE60335911D1 (de) 2002-12-20 2011-03-10 Daiichi Sankyo Co Ltd Isochinolinonderivate und deren verwendung als medikamente
US7365094B2 (en) * 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7071355B2 (en) * 2002-12-23 2006-07-04 4 Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
FR2850022B1 (fr) 2003-01-22 2006-09-08 Centre Nat Rech Scient Nouvelle utilisation de la mifepristone et de ses derives comme modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog et ses applications
WO2004075917A1 (ja) 2003-02-28 2004-09-10 Toudai Tlo, Ltd. 器官または組織の線維化抑制剤
WO2004078702A1 (en) 2003-03-06 2004-09-16 Dsm Ip Assets B.V. PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN α-AMINO CARBONYL COMPOUND
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
GB0306907D0 (en) 2003-03-26 2003-04-30 Angiogene Pharm Ltd Boireductively-activated prodrugs
EP1644338A1 (en) 2003-04-01 2006-04-12 Aponetics AG 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives useful for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
WO2004103270A2 (en) 2003-04-02 2004-12-02 Suntory Pharmaceutical Research Laboratories Llc Compounds and methods for treatment of thrombosis
WO2004089877A1 (en) 2003-04-14 2004-10-21 Astrazeneca Ab New hydroxynaphthyl amides
US7223780B2 (en) 2003-05-19 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazole-derivatives as blood clotting enzyme factor Xa inhibitors
EP1479675A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7317027B2 (en) 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1646615B1 (en) 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
US7429596B2 (en) 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
CA2572324A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
US20080118493A1 (en) 2003-07-15 2008-05-22 Beachy Philip A Elevated Hedgehog Pathway Activity In Digestive System Tumors, And Methods Of Treating Digestive Sytem Tumors Having Elevated Hedgehog Pathway Activity
GB0317951D0 (en) 2003-07-31 2003-09-03 Trigen Ltd Compounds
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005016349A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Methods of inhibiting leukocyte accumulation
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
AU2004264419B2 (en) 2003-08-15 2009-01-15 Irm Llc 6-substituted anilino purines as RTK inhibitors
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US8067608B2 (en) 2003-09-29 2011-11-29 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
US20080095761A1 (en) 2003-10-01 2008-04-24 The Johns Hopkins University Hedgehog Signaling in Prostate Regeneration Neoplasia and Metastasis
US20080057071A1 (en) 2003-10-20 2008-03-06 Watkins David N Use Of Hedgehog Pathway Inhibitors In Small-Cell Lung Cancer
WO2005046698A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
EP1687309A1 (en) 2003-11-17 2006-08-09 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
US7449477B2 (en) 2003-11-25 2008-11-11 Eli Lilly And Company 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (protein kinase B)
JP2007513154A (ja) 2003-12-08 2007-05-24 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
MXPA06007095A (es) 2003-12-22 2006-09-04 Gilead Sciences Inc Conjugados de fosfonato inhibidores de cinasa.
ES2339670T3 (es) 2003-12-23 2010-05-24 Novartis Ag Inhibidores heterociclicos biciclicos de la quinasa p-38.
US20050239809A1 (en) * 2004-01-08 2005-10-27 Watts Stephanie W Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
WO2005070457A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Seattle Genetics, Inc. Melphalan prodrugs
KR20070039869A (ko) 2004-02-03 2007-04-13 브루스 더블유. 스미스 용액을 사용한 포토리소그래피 방법 및 관련 시스템
CA2553724A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Abbott Laboratories Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
EP1717230B1 (en) 2004-02-13 2014-08-06 Msd K.K. Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative
US20050187418A1 (en) 2004-02-19 2005-08-25 Small Brooke L. Olefin oligomerization
WO2005080394A1 (en) 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
RU2006134020A (ru) * 2004-02-27 2008-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Конденсированные производные пиразола
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1571154A1 (en) 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
AP2139A (en) 2004-04-02 2010-08-21 Osi Pharm Inc 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors.
AU2005238386A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic amide compound and use thereof as an MMP-13 inhibitor
KR20070005736A (ko) 2004-04-30 2007-01-10 제넨테크, 인크. 헤지호그 신호전달 경로의 퀴녹살린 억제제
DE102004022897A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
WO2005112935A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
EP2612862B1 (en) 2004-05-13 2016-09-14 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
EP1755609A1 (en) 2004-05-25 2007-02-28 Icos Corporation Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells
JP2008501707A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 アイコス、コーポレーション マスト細胞障害を処置するための方法
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
WO2006007501A2 (en) 2004-07-01 2006-01-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US20060019967A1 (en) 2004-07-21 2006-01-26 Su-Ying Wu SARS CoV main protease inhibitors
WO2006015279A1 (en) 2004-07-28 2006-02-09 Neurogen Corporation Heterocyclic diamine compounds as ligands of the melanin concentrating hormone receptor useful for the treatment of obesity, diabetes, eating and sexual disorders
ES2578728T3 (es) 2004-08-27 2016-07-29 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Proceso para la preparación de compuestos análogos de ciclopamina
KR20170001725A (ko) 2004-09-02 2017-01-04 제넨테크, 인크. 헤지호그 신호전달에 대한 피리딜 억제제
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038865A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Betagenon Ab Nucleotide derivatives for the treatment of type 2 diabetes and other disorders
CA2583812A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Irm Llc Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
US7622451B2 (en) 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
AU2005301957B2 (en) 2004-11-03 2012-02-23 Department Of Health And Human Services Novobiocin analogues as anticancer agents
US8212011B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues
US8212012B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
JP2008520744A (ja) 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
JP2008520742A (ja) 2004-11-23 2008-06-19 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｖｅｇｆ産生の阻害に有用なカルバゾール誘導体、カルボリン誘導体およびインドール誘導体
US20080125432A1 (en) 2004-12-01 2008-05-29 Devgen Nv 5-Carboxamido Substituted Thiazole Derivatives that Interact With Ion Channels, In Particular With Ion Channels From the Kv Family
US20060156485A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CA2598409A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
US7579348B2 (en) 2005-02-25 2009-08-25 Pgxhealth, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
US20090124654A1 (en) 2005-03-01 2009-05-14 Mjalli Adnan M M Aryl and Heteroaryl Compounds, Compositions, Methods of Use
US7872050B2 (en) 2005-03-14 2011-01-18 Yaupon Therapeutics Inc. Stabilized compositions of volatile alkylating agents and methods of using thereof
BRPI0608934A2 (pt) 2005-04-06 2010-02-17 Irm Llc compostos e composições contendo diarilamina, e seu uso como moduladores de receptores nucleares de hormÈnios esteróides
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
CA2606399A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Scienc Es Of The Czech Republic Use of compounds to enhance processivity of telomerase
CN100526315C (zh) 2005-06-16 2009-08-12 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其用途
HUE025476T2 (en) 2005-06-22 2016-02-29 Chemocentryx Inc Azaindole compounds and methods of application
CA2612585A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Amgen Inc. Anti-inflammatory aryl nitrile compounds
JP2009505948A (ja) 2005-07-11 2009-02-12 デブジェン エヌブイ キナーゼ阻害剤としてのアミド誘導体
JP2009500437A (ja) 2005-07-11 2009-01-08 デブジェン エヌブイ キナーゼ阻害剤としてのアミド誘導体
WO2007029121A2 (en) 2005-07-21 2007-03-15 Galderma Research & Development Novel cyclopent-2-en-1-one derivatives which are ppar receptor modulators, and use thereof in pharmaceutical or cosmetic compositions
US20070017915A1 (en) 2005-07-22 2007-01-25 Weder Donald E Collapsible and/or erectable substantially egg-shaped container
EP1910347A2 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Medivir Ab Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
GB0516723D0 (en) 2005-08-15 2005-09-21 Novartis Ag Organic compounds
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
JP2009506006A (ja) 2005-08-25 2009-02-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤およびその使用方法
US20100022531A1 (en) 2005-09-01 2010-01-28 Renovis, Inc. Novel compounds as p2x7 modulators and uses thereof
EP1919873A1 (de) 2005-09-01 2008-05-14 BioAgency AG Fredericamycin-derivate
JP2009510066A (ja) 2005-09-29 2009-03-12 ワイス 血管運動症状（ｖｍｓ）の治療のためのモノアミン再取り込みのモジュレータである１−（１ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール誘導体および関連の化合物
FR2892859B1 (fr) 2005-10-27 2008-06-06 Commissariat Energie Atomique Procede de greffage de molecules d'interet sur des surfaces inorganiques, surfaces obtenues et applications
WO2007054623A2 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Licentia Oy Mammalian hedgehog signaling inhiabitors
ES2604539T3 (es) 2005-11-14 2017-03-07 Genentech, Inc. Inhibidores de tipo bisamida de la señalización hedgehog
EP2385053B1 (en) 2005-11-17 2013-10-02 OSI Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for the preparation of fused bicyclic mTOR inhibitors
WO2007062222A2 (en) 2005-11-22 2007-05-31 University Of South Florida Inhibition of cell proliferation
US20090088452A1 (en) 2005-11-22 2009-04-02 Coleman Paul J Indole Orexin Receptor Antagonists
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
US20080299113A1 (en) 2005-12-19 2008-12-04 Arnold Lee D Combined treatment with and composition of 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitor and anti-cancer agents
CA2635231C (en) 2005-12-29 2014-07-15 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
NZ569608A (en) 2006-01-06 2011-09-30 Sepracor Inc Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
US9540327B2 (en) 2006-01-13 2017-01-10 University Of Kentucky Research Foundation Bis-quaternary ammonium salts and methods for modulating neuronal nicotinic acetylcholine receptors
US20080058521A1 (en) 2006-01-26 2008-03-06 Wyeth Processes for the preparation of compounds
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
MX2008011220A (es) 2006-03-07 2008-09-11 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazol heterobiciclicos y metodos de uso.
LT2004683T (lt) 2006-03-24 2016-10-10 Biogen Hemophilia Inc. Pc5, kaip faktoriaus ix pro-peptidą apdorojantis fermentas
US20100273776A1 (en) 2006-03-29 2010-10-28 FOLDRx PHARMACEUTICALS, INC Inhibition of alpha-synuclein toxicity
DK2004654T3 (da) * 2006-04-04 2013-07-22 Univ California Pyrazolopyrimidin derivater til anvendelse som kinase antagonister
US7829590B2 (en) 2006-04-13 2010-11-09 Guy Brenchley Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
JP2009536156A (ja) 2006-04-14 2009-10-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ヘッジホッグ経路関連障害の処置におけるビアリールカルボキサミドの使用
WO2007121453A2 (en) 2006-04-17 2007-10-25 The Regents Of The University Of California 2-hydroxy-1-oxo 1,2 dihydro isoquinoline chelating agents
GB0607948D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
PL2013211T3 (pl) 2006-04-21 2012-08-31 Novartis Ag Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A2A
WO2007125310A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of pk inhibitors and other active agents
WO2007125315A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
DE102006020327A1 (de) 2006-04-27 2007-12-27 Bayer Healthcare Ag Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung
UA93548C2 (uk) 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
WO2007135398A1 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Astrazeneca Ab Indole derivatives
GB0610242D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0610317D0 (en) 2006-05-24 2006-07-05 Medical Res Council Antiparasitic compounds and compositions
ES2358043T3 (es) 2006-05-24 2011-05-05 Guardant S.R.L. Anestésico local alcalinizado, en bolsa.
CA2658462C (en) 2006-07-20 2011-09-27 Amgen Inc. Substituted pyridone compounds and methods of use
RU2009106722A (ru) 2006-07-28 2010-09-10 Новартис АГ (CH) 2,4-замещенные хиназолины в качестве ингибиторов липидной киназы
WO2008020203A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Pyridinylquinaz0linamine derivatives and their use as b-raf inhibitors
EP2061764B1 (en) 2006-08-22 2014-07-02 Technion Research & Development Foundation LTD. Heterocyclic derivatives binding to the peripheral-type benzodiazepine receptor (pbr)
EP2069325A2 (en) 2006-08-24 2009-06-17 Serenex, Inc. Isoquinoline, quinazoline and phthalazine derivatives
WO2008025755A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Basf Se Verwendung von n-haltigen heterozyklen in dermokosmetika
CA2974246C (en) 2006-09-01 2020-02-25 Senhwa Biosciences, Inc. Tricyclic heteroaryl compounds and their use as protein modulators
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
EP2064234B1 (en) 2006-09-18 2011-11-02 Compugen Ltd. Bioactive peptides and method of using same
EP2298772A1 (en) 2006-10-18 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
NZ576467A (en) 2006-10-31 2012-03-30 Us Gov Health & Human Serv Smoothened polypeptides and methods of use
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN101605797A (zh) 2006-11-13 2009-12-16 伊莱利利公司 治疗炎症疾病和癌症的噻吩并嘧啶酮
GEP20125436B (en) 2006-11-20 2012-03-26 Novartis Ag Salts and crystal forms of 2-methyl-2-[4-(3-methyl-2-oxo-8-quinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)-phenyl]-propionitrile
WO2008063625A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Adolor Corporation Pyridine compounds and methods of their use
CN101547909A (zh) 2006-12-06 2009-09-30 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
AU2007332493A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Imidazothiazole derivatives
CA2672940A1 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
KR20090101278A (ko) 2006-12-22 2009-09-24 인더스트리얼 리서치 리미티드 누클레오시다제 및 포스포릴라제 억제제의 아제티딘 유사체
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
EA200900983A1 (ru) 2007-01-26 2010-02-26 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов киназы
US20080200461A1 (en) 2007-02-20 2008-08-21 Cropsolution, Inc. Modulators of acetyl-coenzyme a carboxylase and methods of use thereof
WO2008109184A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic cyclopamine analogs and methods of use thereof
NZ579356A (en) 2007-03-07 2012-04-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Cyclopamine lactam analogs and methods of use thereof
EP2073799A4 (en) 2007-03-12 2009-08-19 Vm Discovery Inc NOVEL ACTIVE SUBSTANCES FROM CALCIUMIONAL CHANNEL MODULATORS
NZ579480A (en) 2007-03-14 2012-03-30 Exelixis Patent Co Llc 2-Arylamino-quinazoline derivatives
US8536168B2 (en) 2007-03-15 2013-09-17 Novartis Ag Benzyl and pyridinyl derivatives as modulators of the hedgehog signaling pathway
EP3045458A1 (en) 2007-03-23 2016-07-20 Amgen, Inc Heterocyclic compounds and their uses
DK2139882T3 (en) * 2007-03-23 2014-03-10 Amgen Inc 3-substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)
WO2008118454A2 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Amgen Inc. Derivatives of quinoline or benzopyrazine and their uses for the treatment of (inter alia) inflammatory diseases, autoimmune diseases or various kinds of cancer
WO2008117050A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
US7867983B2 (en) 2007-03-29 2011-01-11 The University Of Connecticut Methods to protect skeletal muscle against injury
BRPI0810199A2 (pt) 2007-04-13 2014-10-14 Sanofi Aventis Síntese catalisada por metal de transição de n-aminoindóis
CN101636397B (zh) 2007-04-13 2012-06-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 脲类化合物、其制备方法及其医药用途
US20090054517A1 (en) 2007-04-20 2009-02-26 Lubahn Dennis B Phytoestrogens As Regulators Of Hedgehog Signaling And Methods Of Their Use In Cancer Treatment
JP2010163361A (ja) 2007-04-27 2010-07-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノリン誘導体
US7960353B2 (en) 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
WO2008147852A1 (en) * 2007-05-22 2008-12-04 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Kinesin inhibitors
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
JP2010531304A (ja) 2007-06-18 2010-09-24 ユニバーシティ オブ ルイビル リサーチ ファウンデーション、インコーポレイテッド 抗悪性腫瘍活性を有するｐｆｋｆｂ３阻害物質ファミリー
US8557823B2 (en) 2007-06-18 2013-10-15 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Family of PFKFB3 inhibitors with anti-neoplastic activities
EP2173729A1 (en) 2007-06-21 2010-04-14 Amgen Inc. Process for making substituted 2-amino-thiazolones
EP2511253A3 (en) 2007-06-22 2012-12-19 North Carolina State University Methods of inhibiting ethylene responses in plants using dicyclopropene compounds
KR20100033484A (ko) 2007-06-26 2010-03-30 사노피-아벤티스 어닐링된 벤즈이미다졸 및 아자벤즈이미다졸의 위치선택적 금속 촉매된 합성
WO2009004621A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Technion Research & Development Foundation Ltd. Compositions, articles and methods comprising tspo ligands for preventing or reducing tobacco-associated damage
RU2345996C1 (ru) 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
JP4846769B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4834699B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CA2696113A1 (en) 2007-08-10 2009-04-02 Burnham Institute For Medical Research Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof
BRPI0815557A2 (pt) 2007-08-13 2015-02-18 Metabasis Therapeuticas Inc Atividaores de glicocinase
WO2009029617A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Diarylamine-substituted quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
WO2009044707A1 (ja) 2007-10-03 2009-04-09 Riken ニトロトリアゾール誘導体、およびそれを用いる化合物の製造方法
KR20100089082A (ko) 2007-10-15 2010-08-11 아스트라제네카 아베 조합 059
WO2009064802A2 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Eli Lilly & Co. Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
JP5620821B2 (ja) 2007-12-13 2014-11-05 シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニＳｉｅｎａ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｓ．Ｐ．Ａ． ヘッジホッグ経路拮抗薬およびその治療用途
US20090163481A1 (en) 2007-12-13 2009-06-25 Murphy Brian J Ppar-delta ligands and methods of their use
EP2231641B1 (en) * 2007-12-21 2016-06-01 UCB Biopharma SPRL Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors
US7960397B2 (en) 2007-12-28 2011-06-14 Institute Of Experimental Botany, Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6,9-disubstituted purine derivatives and their use as cosmetics and cosmetic compositions
US8193182B2 (en) * 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
NZ587051A (en) 2008-01-04 2012-12-21 Intellikine Llc Isoquinolinone derivatives, compositions and methods of inhibiting phosphatidyl inositol-3 kinase (pi3 kinase)
WO2009089425A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Pgxhealth Llc Intrathecal treatment of neuropathic pain with a2ar agonists
JP2011511802A (ja) 2008-02-07 2011-04-14 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド Ａｂｃａ−１を上昇させる化合物およびかかる化合物の使用方法
US20110098267A1 (en) 2008-02-07 2011-04-28 Synta Pharmaceuticals Corporation Topical formulations for the treatment of psoriasis
WO2009103022A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of substituted fused ring cycloindoles and methods of their use
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
US8673970B2 (en) 2008-02-21 2014-03-18 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitor and cytochrome p450 inhibitor combinations
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
ES2413806T3 (es) 2008-03-20 2013-07-17 Amgen Inc. Moduladores de la aurora cinasa y método de uso
WO2009118765A2 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Panacea Biotec Limited Novel monoamine re-uptake inhibitor
WO2009146406A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Genentech, Inc. Purine pi3k inhibitor compounds and methods of use
US20090312406A1 (en) 2008-06-12 2009-12-17 Hsing-Pang Hsieh Coumarin compounds and their use for treating viral infection
AU2009271404A1 (en) 2008-06-20 2010-01-21 Amgen Inc. Process for making substituted 2-amino-thiazolones
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
NZ590258A (en) 2008-07-08 2013-10-25 Intellikine Llc Kinase inhibitors and methods of use
CA2730610A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
WO2010019210A2 (en) 2008-08-11 2010-02-18 President And Fellows Of Harvard College Halofuginone analogs for inhibition of trna synthetases and uses thereof
US20110190157A1 (en) 2008-08-15 2011-08-04 The Regents Of The University Of California Biomarkers for Diagnosis and Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia
CN102186479A (zh) 2008-09-10 2011-09-14 凯利普西斯公司 用于治疗疾病的组胺受体的氨基嘧啶抑制剂
CA2738313A1 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Georgetown University Viral and fungal inhibitors
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2177510A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Universität des Saarlandes Allosteric protein kinase modulators
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010053998A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-condensed indole derivatives as sodium channel inhibitors
SG195655A1 (en) 2008-11-13 2013-12-30 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
US20110269779A1 (en) 2008-11-18 2011-11-03 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
WO2010065923A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phosphatidylinositol-3-kinase p110 delta-targeted drugs in the treatment of cns disorders
US20120053164A1 (en) 2008-12-19 2012-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd
US20110135655A1 (en) 2009-01-13 2011-06-09 PHILADELPHIA HEALTH AND EDUCATION CORPORATION d/b/a Drexel University College of Medicine; Role of PI3K p110 delta Signaling in Retroviral Infection and Replication
US8173670B2 (en) 2009-01-13 2012-05-08 Van Andel Research Institute Methods of using substituted isoxazolo pyridinones as dissociated glucocorticoids
WO2010092340A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Ucb Pharma S.A. Fused pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2010127212A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BRPI1010974A2 (pt) 2009-05-22 2019-09-24 Exelixis Inc benzoxazepinas baseada em inibidores p13k/ m tor contra doenças proliferativas
GB0908957D0 (en) 2009-05-22 2009-07-01 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CN102459248A (zh) 2009-05-26 2012-05-16 埃克塞里艾克西斯公司 作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧杂环庚三烯以及它们使用与制造方法
CA2761445A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Genentech, Inc. Bicyclic pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
US8158625B2 (en) 2009-05-27 2012-04-17 Genentech, Inc. Bicyclic indole-pyrimidine PI3K inhibitor compounds selective for P110 delta, and methods of use
CN101602768B (zh) 2009-07-17 2012-05-30 河南省农科院农副产品加工研究所 一种芝麻素和芝麻林素的提纯方法
US20120209047A1 (en) 2009-07-29 2012-08-16 Wright Michael E Homogeneous metallocene ziegler-natta catalysts for the oligomerization of olefins in aliphatic-hydrocarbon solvents
US9212177B2 (en) 2009-08-05 2015-12-15 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making and using thereof
WO2011041399A2 (en) 2009-09-29 2011-04-07 Tyrogenex, Inc. Pi3k (delta) selective inhibitors
US8106146B2 (en) 2009-10-06 2012-01-31 Medtronic, Inc. Therapeutic polymers and methods of generation
ES2442369T3 (es) 2009-11-12 2014-02-11 Ucb Pharma, S.A. Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de cinasa
ES2520345T3 (es) 2009-11-12 2014-11-11 Ucb Pharma, S.A. Derivados de quinolina y quinoxalina en calidad de inhibidores de quinasa
WO2011058109A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyrrole and imidazole derivatives as kinase inhibitors
CA2780749A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Constar International, Inc. Oxygen scavengers, compositions comprising the scavengers, and artcles made from the compositions
WO2011067364A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP5848712B2 (ja) 2009-12-11 2016-01-27 ノノ インコーポレイテッド 虚血性疾患および他の疾患を治療するための薬剤および方法
WO2011075628A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
ES2842399T3 (es) 2009-12-22 2021-07-14 Vertex Pharma Inhibidores isoindolinona de fosfatidilinositol 3-quinasa
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
CN102883602B (zh) 2010-02-16 2017-07-18 Uwm研究基金会有限公司 降低细菌的毒力的方法
WO2011111880A1 (ko) 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
WO2011133722A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
US8895608B2 (en) 2010-04-23 2014-11-25 Kineta, Inc. Sulfonamide anti-viral compounds
ES2834973T3 (es) 2010-05-04 2021-06-21 Alkermes Pharma Ireland Ltd Procedimiento de síntesis de compuestos de lactama oxidada
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
EP2576540B1 (en) 2010-05-26 2019-09-04 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
US20120149715A1 (en) 2010-05-28 2012-06-14 Yi Tsun Richard Kao Compounds and methods for the treatment of viral infections
EA201890869A3 (ru) 2010-06-03 2019-03-29 Фармасайкликс, Инк. Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (btk)
JP2013528228A (ja) 2010-06-11 2013-07-08 ギリアード カリストガ エルエルシー キナゾリノン化合物による選択した患者における血液系障害を処置する方法
WO2011163610A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
MX2012014537A (es) 2010-07-05 2013-02-21 Merck Patent Gmbh Derivados de bipiridilo utiles para el tratamiento de enfermedades inducidas por cinasa.
WO2012019093A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration
AR082799A1 (es) 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
AR082985A1 (es) 2010-09-14 2013-01-23 Exelixis Inc INHIBIDORES DE PI3K-d Y METODOS DE SU USO Y PREPARACION
WO2012054332A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012052540A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Universitaet Des Saarlandes Selective cyp11b1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
MX2013005005A (es) 2010-11-04 2013-10-25 Amgen Inc Derivados de ciano-4,6-diaminopirimidina o 6-aminopurina como inhibidores de pi3k-delta.
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
WO2012068106A2 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
EP2640366A2 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
US20140107100A1 (en) 2010-11-24 2014-04-17 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their Use and Manufacture
WO2012071509A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of p13k/mtor and methods of their use and manufacture
EP2651405A2 (en) 2010-12-14 2013-10-23 Electrophoretics Limited Casein kinase 1 (ck1 ) inhibitors
US8765978B2 (en) 2010-12-16 2014-07-01 Transitions Optical, Inc. Method of making indeno-fused naphthol materials
EP2655334B1 (en) 2010-12-22 2018-10-03 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
CA2824197C (en) 2011-01-10 2020-02-25 Michael Martin Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
TW201242971A (en) 2011-02-25 2012-11-01 Takeda Pharmaceutical N-substituted oxazinopteridines and oxazinopteridinones
WO2012121953A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods and pharmaceutical compositions for treating lymphoid malignancy
PE20140405A1 (es) 2011-03-11 2014-03-22 Gilead Calistoga Llc Terapias combinadas para malignidades hematologicas
EP2685821A4 (en) 2011-03-15 2014-08-20 Abbvie Inc MODULATORS OF NUCLEAR HORMONAL RECEPTORS
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN102731492B (zh) 2011-03-30 2016-06-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 环己烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
BR112013025353A8 (pt) 2011-04-01 2018-01-02 Genentech Inc combinação de a) um composto de fórmula ia, composto de fórmula ia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero, uso de um composto de fórmula ia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, kit e produto
JO3733B1 (ar) 2011-04-05 2021-01-31 Bayer Ip Gmbh استخدام 3,2-دايهيدروايميدازو[1, 2 -c]كوينازولينات مستبدلة
KR101644051B1 (ko) 2011-05-20 2016-08-01 삼성전자 주식회사 광전자 소자 및 적층 구조
UA114178C2 (uk) 2011-07-01 2017-05-10 Новартіс Аг Комбінація, що включає інгібітор cdk4/6 і інгібітор pi3k, для лікування раку
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
CN103946226A (zh) 2011-07-19 2014-07-23 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其应用
WO2013013505A1 (zh) 2011-07-26 2013-01-31 山东亨利医药科技有限责任公司 9-氨基甲基取代的四环素类化合物
CN103635456B (zh) 2011-07-26 2016-03-09 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
WO2013025498A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Schubert David R Neuroprotective polyphenol analogs
TW201311663A (zh) 2011-08-29 2013-03-16 Infinity Pharmaceuticals Inc 雜環化合物及其用途
WO2013066483A1 (en) 2011-08-31 2013-05-10 Novartis Ag Synergistic combinations of pi3k- and mek-inhibitors
WO2013044169A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Nestec S.A. Methods for determining combination therapy with il-2 for the treatment of cancer
EP2771010A4 (en) 2011-10-19 2015-04-01 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
US20150338425A1 (en) 2011-11-14 2015-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment and prognosis of lymphangioleiomyomatosis
WO2013086131A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors targeting drug-resistant influenza a
US8772541B2 (en) 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
WO2013090725A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Philadelphia Health & Education Corporation NOVEL PI3K p110 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104582732A (zh) 2012-06-15 2015-04-29 布里格姆及妇女医院股份有限公司 治疗癌症的组合物及其制造方法
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2014018567A1 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
AU2013296237B2 (en) 2012-08-03 2019-05-16 Foundation Medicine, Inc. Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis
WO2014046617A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Agency For Science, Technology And Research Compositions and methods for treating cancer
JP6584952B2 (ja) 2012-11-01 2019-10-02 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３キナーゼアイソフォームモジュレーターを用いる癌の治療
US20140120083A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US20140120060A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rheumatoid arthritis and asthma using pi3 kinase inhibitors
US20150283142A1 (en) 2013-03-15 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
RS60844B1 (sr) 2012-11-02 2020-10-30 Tg Therapeutics Inc Kombinacija anti-cd20 antitela i selektivnog inhibitora pi3 kinaze
EA035391B1 (ru) 2012-11-08 2020-06-05 Ризен Фармасьютикалз Са Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор pde4 и ингибитор pi3-дельта или двойной ингибитор pi3-дельта-гамма киназы
JP6322200B2 (ja) 2012-11-16 2018-05-09 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ヒトホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタのプリン阻害剤
CA2900779C (en) 2013-02-11 2021-10-26 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases and cardiomyopathy
CA2904198A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Universite De Geneve Use of insulin signaling antagonists, optionally in combination of transfection of non-beta cells, for inducing insulin production
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
EP2970194A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2014168975A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Pharmacyclics, Inc. Ibrutinib combination therapy
JP6227889B2 (ja) 2013-04-23 2017-11-08 関東化學株式会社 新規な有機金属錯体およびアミン化合物の製造方法
DK3003309T3 (da) 2013-05-30 2020-12-14 Infinity Pharmaceuticals Inc Behandling af cancer med PI3-kinase-isoform modulatorer
WO2015002729A2 (en) 2013-06-13 2015-01-08 Biomatrica, Inc. Cell stabilization
AU2014277950B2 (en) 2013-06-14 2016-02-04 Gilead Calistoga Llc Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR102279579B1 (ko) 2013-06-20 2021-07-21 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 ＰＨＬＤＡ１ 또는 ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ의 발현에 기초한 ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ 저해제의 치료 효과의 예측 방법
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
US20150065431A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Northwestern University Reducing cutaneous scar formation and treating skin conditions
WO2015037005A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Compugen Ltd. Anti-vstm5 antibodies and the use thereof in therapy and diagnosis
US10111897B2 (en) 2013-10-03 2018-10-30 Duke University Compositions and methods for treating cancer with JAK2 activity
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2925944C (en) 2013-10-04 2023-01-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6626437B2 (ja) 2013-10-08 2019-12-25 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とＨｅｒ２阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤のいずれかの組み合わせ
EP3054953B1 (en) 2013-10-10 2020-07-01 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors in combination with pi3k inhibitors, for treating non-hodgkin's lymphoma
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2931615A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Gilead Sciences, Inc. Therapies for treating myeloproliferative disorders
CA2931431A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor
WO2015095807A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of egfr and erk inhibitors
EP3082422A4 (en) 2013-12-20 2017-07-05 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of mek type i and erk inhibitors
WO2015095842A2 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Methods and compositions for treating non-erk mapk pathway inhibitor-resistant cancers
WO2015095831A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of mtor and erk inhibitors
CA3240745A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatment using combinations of erk and raf inhibitors
EP3082957B1 (en) 2013-12-20 2022-04-06 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of pi3k/akt pathway and erk inhibitors
WO2015095825A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of type 2 mek and erk inhibitors
EP3082423A4 (en) 2013-12-20 2017-09-20 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of cdk and erk inhibitors
WO2015095834A2 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using erk1/2 and bcl-2 family inhibitors
CA2937320A1 (en) 2014-01-20 2015-07-23 Gilead Sciences, Inc. Therapies for treating cancers
SG10201808053XA (en) 2014-03-19 2018-10-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
EP3126006A1 (en) 2014-03-21 2017-02-08 AbbVie Inc. Anti-egfr antibodies and antibody drug conjugates
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US10632121B2 (en) 2014-05-16 2020-04-28 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Platelet-derived growth factor receptor mutations and compositions and methods relating thereto
WO2015179772A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated phenylquinazolinone and phenylisoquinolinone compounds
CN106414449A (zh) 2014-05-27 2017-02-15 阿尔米雷尔有限公司 医药用途
CA2951044C (en) 2014-06-06 2023-10-03 Bluebird Bio, Inc. Improved t cell compositions
ES2774448T3 (es) 2014-10-03 2020-07-21 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US8193182B2 (en) 2012-06-05
ES2538853T3 (es) 2015-06-24
KR20120097479A (ko) 2012-09-04
SI2456444T1 (sl) 2015-07-31
PT2456444E (pt) 2015-06-09
EP2456444B1 (en) 2015-03-18
JP5944313B2 (ja) 2016-07-05
IL217181A0 (en) 2012-02-29
MX351028B (es) 2017-09-28
UA109878C2 (uk) 2015-10-26
US20200222384A1 (en) 2020-07-16
CA2768307C (en) 2018-02-13
HRP20150586T1 (hr) 2015-07-03
SG10201503886WA (en) 2015-06-29
US20130345216A1 (en) 2013-12-26
RU2016110024A (ru) 2018-11-23
IL243932A (en) 2016-11-30
HK1213257A1 (zh) 2016-06-30
US11433065B2 (en) 2022-09-06
US9216982B2 (en) 2015-12-22
US20140341894A1 (en) 2014-11-20
JP2012533541A (ja) 2012-12-27
MY168762A (en) 2018-12-04
US20090312319A1 (en) 2009-12-17
CA2768307A1 (en) 2011-01-20
HUS2100048I1 (hu) 2021-12-28
EP2456444A4 (en) 2012-12-05
PL2456444T3 (pl) 2015-08-31
US8569323B2 (en) 2013-10-29
EP3441392A1 (en) 2019-02-13
JP6158395B2 (ja) 2017-07-05
RU2582676C2 (ru) 2016-04-27
RU2746319C2 (ru) 2021-04-12
AU2010274075B2 (en) 2015-01-22
EP2456444A1 (en) 2012-05-30
CN102711767A (zh) 2012-10-03
MY175979A (en) 2020-07-19
IN2012DN00943A (uk) 2015-04-10
IL217181A (en) 2016-02-29
CN102711767B (zh) 2016-08-03
SMT201500141B (it) 2015-09-07
PH12015502432A1 (en) 2017-01-16
US20190290636A1 (en) 2019-09-26
WO2011008302A1 (en) 2011-01-20
BR112012000968B1 (pt) 2021-05-04
CN106188059A (zh) 2016-12-07
NZ619727A (en) 2015-05-29
RU2582676C3 (ru) 2022-01-17
NL301140I1 (uk) 2021-11-03
CN109912599A (zh) 2019-06-21
US9522146B2 (en) 2016-12-20
US9655892B2 (en) 2017-05-23
NZ597595A (en) 2014-08-29
DK2456444T3 (en) 2015-05-11
AU2010274075A1 (en) 2012-02-09
KR101680406B1 (ko) 2016-11-29
CN106188059B (zh) 2019-02-01
CY1116424T1 (el) 2017-02-08
PH12020550450A1 (en) 2021-06-07
EP2918589A1 (en) 2015-09-16
LTPA2021526I1 (uk) 2021-12-10
SG177641A1 (en) 2012-02-28
HK1170491A1 (en) 2013-03-01
MX2012000626A (es) 2012-03-26
NL301140I2 (nl) 2021-11-15
EP3441392B1 (en) 2021-12-15
US9206182B2 (en) 2015-12-08
ZA201200254B (en) 2013-03-27
US20180098983A1 (en) 2018-04-12
EP2918589B1 (en) 2016-11-02
JP2016210781A (ja) 2016-12-15
US8785456B2 (en) 2014-07-22
RU2016110024A3 (uk) 2019-09-10
CN109912599B (zh) 2021-11-02
US20120245169A1 (en) 2012-09-27
BR112012000968A2 (pt) 2017-12-05
NZ706506A (en) 2016-11-25
US20160031886A1 (en) 2016-02-04
US20170281614A1 (en) 2017-10-05
IL243932A0 (en) 2016-04-21
RU2012105071A (ru) 2013-08-20
US20120149701A1 (en) 2012-06-14
US20220265637A1 (en) 2022-08-25
EP3150609B1 (en) 2018-09-12
US20160158239A1 (en) 2016-06-09
BR112012000968B8 (pt) 2021-05-25
BR112012000968A8 (pt) 2017-12-26
EP3150609A1 (en) 2017-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121192C2 (uk) Спосіб отримання хімічних сполук, які модулюють активність рі3-кінази
US9822131B2 (en) Certain chemical entities, compositions and methods
JP5731978B2 (ja) 複素環キナーゼ阻害剤
US20110124641A1 (en) Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
CN105793255A (zh) 杂环化合物及其用途
US20140296207A1 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2513636C2 (ru) Некоторые химические структуры, композиции и способы
AU2017201743B2 (en) Certain chemical entities, compositions and methods