BR112012000968B1 - Composto, composição e método para inibir uma fosfatidil inositol-3 cinase - Google Patents

Composto, composição e método para inibir uma fosfatidil inositol-3 cinase Download PDF

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Katrina Chan
Pingda Ren
Yi Liu
Troy Edward Wilson
Christian Rommel
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA INIBIR UMA FOSFATIDIL INOSITOL-3 CINASE Entidades químicas que modula atividade de cinase Pl3, composições farmacêuticas contendo as entidades químicas e métodos usados para tratar doenças e condições associadas atividade de cinase Pl3 são aqui descritas.

Description

Este pedido reivindica o benefício do pedido de patente US 12/503.776, depositado em 15 de julho de 2009, que é uma continuação em parte do Pedido Internacional PCT/US09/00038, depositado em 05 de janeiro de 2009 e Pedido Internacional PCT/US09/00042, depositado em 05 de janeiro de 2009, cada um dos quais reivindica o benefício do Pedido Provisório US 61/009.971 depositado em 04 de janeiro de 2008, 61/194.294 depositado em 26 de setembro de 2008 e 61/201.146 depositado em 5 de dezembro de 2008. Todos os pedidos de patente acima sendo incorporados neste documento por referência na sua totalidade para todos os fins.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A atividade das células pode ser regulada por sinais externos que estimulam ou inibem eventos intracelulares. O processo pelo qual os sinais estimulatórios ou inibitórios são transmitidos sobre e para dentro de uma célula para provocar uma resposta intracelular é referido como transdução de sinal. Ao longo das décadas passadas, cascatas de eventos de transdução de sinal têm sido elucidadas e verificadas como desempenhando um papel central em uma variedade de respostas biológicas. Defeitos em vários componentes de vias de transdução de sinal foram verificados para explicar um grande número de doenças, incluindo várias formas de câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos, doenças vasculares e neuronais (Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234).
Cinases representam uma classe de importantes moléculas de sinalização. Cinases podem, geralmente, ser classificadas em cinases proteicas e cinases lipídicas, e cinases certas exibem especificidades duplas. As cinases proteicas são enzimas que fosforilam outras proteínas e/ou a si mesmas (isto é, autofosforilação). As cinases proteicas podem ser geralmente classificadas em três grandes grupos com base em sua utilização do substrato: tirosina-cinases que predominantemente fosforilam substratos sobre os resíduos de tirosina (por exemplo, erb2, receptor de PDGF, receptor de EGF, receptor de VEGF, src, abl), serina/treonina cinases que predominantemente fosforilam substratos em serina e/ou treonina (por exemplo, mTORCl, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt), e cinases de especificidade dupla que fosforilam substratos em resíduos de serina, tirosina e/ou treonina.
As cinases lipídicas são enzimas que catalisam a fosforilação de lipídios. Estas enzimas, e os lipídios fosforilados resultantes e moléculas orgânicas biologicamente ativas derivadas de lipídeos, desempenham um papel em muitos processos fisiológicos diferentes, incluindo a proliferação, migração, adesão, e diferenciação celular. Certas cinases lipídicas são associadas a membrana e elas catalisam a fosforilação de lipídios contidos em ou associados com membranas celulares. Exemplos de tais enzimas incluem fosfoinositida(s) cinase(s) (tais como PI3-cinases, PI4-cinases), diacilglicerol cinases, e esfingosina cinases.
A via de sinalização de fosfoinositida 3-cinases (PI3Ks) é um dos sistemas mais altamente mutados em cânceres humanos. A sinalização de PI3K também é um fator chave em muitas outras doenças em humanos. A sinalização de PI3K está envolvida em muitos estados de doença incluindo dermatite de contato alérgica, artrite reumatoide, osteoartrite, doenças inflamatórias intestinais, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico, psoríase, esclerose múltipla, asma, distúrbios relacionados a complicações diabéticas, e complicações inflamatórias do sistema cardiovascular, tais como a síndrome coronariana aguda.
As PI3Ks são membros de uma família única e conservada de cinases lipídicas intracelulares que fosforilam o grupo 3'-OH em fosfatidilinositóis ou fosfoinositídeos. A família de PI3K compreende 15 cinases com especificidades de substrato, padrões de expressão e modos de regulação distintos (Katso et al., 2001). As PI3Ks de classe I (pllOα, pllOβ, pllOδ, e pllOy) são tipicamente ativadas por tirosina-cinases ou receptores acoplados a proteína G para gerar PIP3, que se encaixa a efetores a jusante; tais como aqueles na via de Akt/PDKl, mTOR, as cinases da família Tec, e as GTPases da família Rho. As PI3-Ks de classe II e III desempenham um papel importante no tráfico intracelular através da síntese de PI(3)P e PI(3,4)P2. As PIKKs são proteínas cinases que controlam o crescimento celular (mTORCl) ou monitoram a integridade genômica (ATM; ATR, DNA-PK, e hSmg 1).
A isoforma delta (δ) de PI3K de classe I tem sido implicada, em particular, em uma série de doenças e processos biológicos. A PI3K δ é expressa primariamente em células hematopoiéticas incluindo leucócitos, tais como células-T, células dendríticas, neutrófílos, mastócitos, células-B, e macrófagos. PI3K δ está integralmente envolvida em funções do sistema imune de mamíferos tais como função de células-T, ativação de células B, ativação de mastócitos, função de células dendríticas, e atividade de neutrófílos. Devido a seu papel integral na função do sistema imune, PI3KÔ também está envolvida em uma série de doenças relacionadas à resposta imune indesejável, tais como reações alérgicas, doenças inflamatórias, angiogênese mediada por inflamação, artrite reumatoide, doenças autoimunes tais como lupus, asma, enfísema e outras doenças respiratórias. Outra PI3K de classe I envolvida na função do sistema imune inclui PI3Ky, que desempenha um papel na sinalização de leucócitos e tem sido implicada na inflamação, artrite reumatoide, e doenças autoimunes, tais como lúpus.
Os mediadores a jusante da via de transdução de sinal de PI3K. incluem Akt e alvo de mamíferos de rapamicina em (mTOR). Akt possui uma homologia plckstrin de domínio (PH) que se liga PIP3, levando a ativação de Akt cinase. Akt fosforila diversos substratos e é um efetor central a jusante de PI3K para diversas respostas celulares. Uma função importante de Akt é para aumentar a atividade de mTOR, através da fosforilação de mecanismos de TSC2 e outros mecanismos. O mTOR é uma serina treonina-cinase relacionada com as cinases lipídicas da família de PI3K. mTOR tem sido implicado em uma ampla faixa de processos biológicos, incluindo o crescimento celular, proliferação celular, motilidade celular e sobrevivência. A desregulação da via da mTOR tem sido relatada em vários tipos de câncer. mTOR é uma cinase multifuncional que integra o fator de crescimento e sinais de nutrientes para regular a tradução de proteína, captação de nutrientes, autofagia, e função mitocondrial.
Como tal, as cinases, particularmente PI3Ks são os alvos principais para o desenvolvimento de fármacos. Permanece uma necessidade para os inibidores de PI3K adequados para o desenvolvimento de fármacos. A presente invenção atende a essa necessidade e fornece vantagens conexas, bem, fornece novas classes de inibidores de cinases. - - ' - : ■■ ? J. . .
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos da fórmula I abaixo ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que . . .. . . .i. s ..
Figure img0001
Fórmula I Wd é heterocicloalquil, aril ou heteroaril; B é alquil ou uma metade de Fórmula II;
Figure img0002
Fórmula II em que Wc é aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil, e q é um inteiro de 0, 1,2, 3, ou 4; ' , X está ausente ou -(CH(R9))Z-, e z é um inteiro de 1; Y está ausente, ou -N(R9)-; R* é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, amido, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, ou nitro; R2 é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, amino, halo, ciano, hidróxi ou nitro; R3 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, aril ou heteroaril; 5 6 7 8 • R , R , R , e R são independentemente hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, hetercicloalquil, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi ou nitro; e • ... _ ■ - cada- ocorrência de R9 é independentemente hidrogênio, alquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil.
Em algumas modalidades, X está ausente ou -(CH(R9))Z- e z é um inteiro de 1, Em algumas modalidades, X está ausente. Em algumas modalidades, X é -(CH(R9))Z-, e z é um inteiro de 1, Em algumas modalidades, X é -CH2-, -CH(CH2CH3), ou -CH(CH3)-.
Em algumas modalidades, Y está ausente, ou -N(R9)-. Em algumas modalidades, Y 5 está ausente. Em algumas modalidades, Y é -N(R9)-. Em algumas modalidades, Y é -NH-, -N(CH3), ou -N(CH2CH3)-.
Em algumas modalidades, X está ausente ou -(CH(R9))Z-, z é um inteiro de 1, e Y está ausente ou -N(R9)-. Em certas modalidades, X está ausente e Y é N(R9)-. Em certas modalidades, Y está ausente e X é -(CH(R9))Z- em que z é um inteiro de 1, Em certas 10 modalidades, nem X nem Y está ausente. Por exemplo, em algumas modalidades dos compostos de fórmula I, em que tanto X quanto Y estão presentes então Y é -NH- (por exemplo, X é -(CH(R9))Z- e Y é -NH-). Em certas modalidades, X é -CH2-, -CH(CH2CH3), ou -CH(CH3)- e Y é -NH-.
Em outras modalidades dos compostos de fórmula I, em que tanto X quanto Y estão 15 presentes então Y é -N(CH3)- (por exemplo, X é -(CH(R9))Z- e Y é -N(CH3)-). Em certas modalidades, X é -CH2-, -CH(CH2CH3), ou -CH(CH3)- e Y é -N(CH3)-. ’' >■
Em ainda outras modalidades dos compostos de fórmula I, em que tanto X quanto Y estão presentes então Y é -N(CH2CH3)- (por exemplo, X é -(CH(R9))Z- e Y é - N(CH2CH3)-). Em certas modalidades, X é -CH2-, -CH(CH2CH3), ou -CH(CH3)- e Y é - 20 N(CH2CH3)-. Y..:.S, i Y Em algumas modalidades, o grupo X-Y é -CH2-N(CH3), -CH2-N(CH2CH3), -CH(CH2CH3)-NH- OU -CH(CH3)-NH-, •- . .i > ... ∑.” C... a
Em algumas modalidades, "Wd é uma pirazolopinmidina de Fórmula Ill(a), ou purina de Fóiinulà 1Il(b), Fórmula III(C) ou Fórmulajll(d) abàixo?
Figure img0003
Fórmula 111(a) Formula 111(b) Fórmula III(c) Fórmula 111(d) em que Ra de Fórmula 111(d) é hidrogênio, halo, fosfato, uréia, um carbonato, amino, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heteroalquil, ou heterocicloalquil; R11 de Fórmula 111(a) é H, alquil, halo, amino, amido, hidróxi, ou alcóxi, e R de Fórmula 111(a), Fórmula III(c) ou Fórmula 111(d) é H, alquil, alquinil, alquenil, halo, aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil. Em algumas modalidades, Wd é uma pirazolopirimidina de Fórmula 111(a), em que R11 é H, alquil, halo, amino, amido, hidróxi, ou alcóxi, e R12 é 5 ciano, amino, ácido carboxílico, ou amido.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I tem a estrutura de Fórmula IV:
Figure img0004
Fórmula IV em que R11 é H, alquil, halo, amino, amido, hidróxi, ou alcóxi, e R12 é H, alquil, alquinil, 10 alquenil, halo, aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I tem a estrutura de Fórmula IV em que R11 é H, alquil, halo, amino, amido, hidróxi, ou alcóxi, e R é ciano, amino, ácido carboxílico, oú amido.
Em algumas modalidades do composto de Fórmula IV, R11 é amino. Em algumas modalidades do composto de Fórmula IV, R12 é alquil, alquenil, alquinil, heteroaril, aril, oü 15 heterocicloalquil. Em algumas modalidades do composto de Fórmula IV, R12 é ciano, amino, ácido carboxílico, amido, heteroaril monocíclico, ou heteroaril bicíclico.
Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, o composto tem a estrutura de Fórmula V: .
Figure img0005
FórmulaV Em algumas modalidades de Fórmula V, NR9 é -N(CH2CHs)CH2- ou N(_CH3)CH2-.- Em algumas modalidades de Fórmula I, o composto tem a estrutura de Fórmula VI:
Figure img0006
Fórmula VI
Em algumas modalidades do composto de Fórmula VI, R3 is-H, -CH3, -Cl, ou -F, e R5, R6, R7, e R8 são independentemente hidrogênio. Em algumas modalidades de Fórmula VI, B é uma metade de Fórmula II;
Figure img0007
Fórmula II em que Wc é aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil, e q é um inteiro de 0, 1,2, 3, ou 4. 10 Em um aspecto da invenção um composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis tendo a estrutura de Fórmula 1-1 é fornecido, em que:
Figure img0008
Fórmula 1-1, B é uma metade de Fórmula II; 15 em que Wc in B é aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil, e q é um inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4; X está ausente ou -(CH(R9))Z-, e z é um inteiro de 1; : S, • Y está ausente, ou -N(R9)-; quando Y está ausente, Wd é:
Figure img0009
, ou quando Y está presente, Wd é:
Figure img0010
R1 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, amido, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, ou nitro; R2 é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, amino, halo, ciano, hidróxi ou nitro; R3 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, aril ou heteroaril. cada ocorrência de R9 é independentemente hidrogênio, Ci-Cioalquil, cicloalquil, ou heterciclooalquil; e R12 é H, alquil, alquinil, alquenil, halo, aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil.
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I ou Fórmula 1-1 tem a estrutura de Fórmula IV-A:
Figure img0011
Fórmula IV-À Em algumas modalidades do composto de Fórmula IV-A, R12 é benzoxazol substituído. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula 1 ou Fórmula 1-1 tem a estrutura de Fórmula V-A:
Figure img0012
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I ou Fórmula 1-1 tem a estrutura de Fórmula IV-A ou Fórmula V-A. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I ou Fórmula 1-1 tem a estrutura de Fórmula V-B:
Figure img0013
Fórmula V-B Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I ou Fórmula 1-1 tem a estrutura de Fórmula VI-A:
Figure img0014
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I ou Fórmula 1-1 é o composto X ' em que B é uma metade de Fórmula II;
Figure img0015
Fórmula II em que Wc é aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil; q é um inteiro de 0 ou 1; R1 é hidrogênio, alquil, ou halo; R2 é alquil ou halo; e R3 é hidrogênio, alquil, ou halo. Em algumas modalidades, quando ambos X e Y estão presentes então Y é -NH-. Em 5 outras modalidades, R3 é -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -Cl ou -F. Em modalidades adicionais, R é metil ou cloro. Em outras modalidades, R é haloalquil. Por exemplo, R é -CF3, -CH2F OU-CHF2. Em algumas modalidades do composto de Fórmula I ou Fórmula 1-1 , X é - (CH(R9))Z-, em que R9 é metil e z = 1; e
Figure img0016
Em outras modalidades do composto de Fórmula I ou Fórmula 1-1, o composto está predominantemente em uma configuração eestereoquímica - (S).
Em modalidades adicionais do composto da invenção, o composto tem a estrutura de Fórmula V-A2: ; ? / ‘
Figure img0017
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que B é uma metade de Fórmula II:
Figure img0018
em que Wc é aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil; 'q é um inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4; R1 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, amido, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, ou nitro; R é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, amino, halo, ciano, hidróxi ou nitro; R é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, aril ou 5 heteroaril; e cada ocorrência de R9 é independentemente hidrogênio, alquil, ou heterocicloalquil.
Em algumas modalidades do composto de Fórmula V-A2, B é uma metade de Fórmula II:
Figure img0019
Fórmula II em que Wc é aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil; q é um inteiro de 0 ou 1; R é hidrogênio, alquil, ou halo; R é alquil ou halo; e R3 é hidrogênio, alquil, ou halo. Por exemplo, Wc é aril, tal como fenil. Altemativamente, Wc é ciclopropil. Opcionálmente, Wc é substituído por pelo menos um de -CH3, -CH2CH3, -CF3, -Cl ou -F.
Em algumas modalidades do composto de Fórmula V-A2, R3 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, alcóxi, amido, amino, alcoxicarbonil 20 sulfonamido, halo, ciano, hidróxi ou nitro. Por exemplo, R3 é -H, -CH3, -CHiCFb, -CF3, - Cl ou -F. Em algumas modalidades, R3 é -CH3 ou -Cl. Em outras modalidades, R3 é haloalquil. Por exemplo, R3 é -CF3, -CH2F ou -CHF2.
Em algumas modalidades do composto de Fórmula V-A2, R9 é -CH3. Em outras modalidades, R9 é-CH2-CH3. > Em algumas modalidades do composto de Fórmula V-A2, o composto tem a Fórmula:
Figure img0020
ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, R2 é -H.
Em algumas modalidades do composto de Fórmula V-A2, o composto tem a Fórmula:
Figure img0021
e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em certas modalidades, R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo de Ém Certas Moda1idàdes,"o còmpoStò é da fórmula:
Figure img0022
, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, n β β Em algumas modalidádes, R' é -H, por exemplo, de fórmula:
Figure img0023
ou sais fannaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em certas modalidades, q é 1 e R é fornecido na posição meta, por exemplo, de fórmula:
Figure img0024
, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em certas modalidades, R1 é H e R2 é H, por exemplo, de fórmula:
Figure img0025
ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, R1 é H, q é 1 e R2 é halo (por exemplo, fluor) de fórmula:
Figure img0026
ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em certas modalidades, R1 é H, q é 1 e R2 é halo (por exemplo, fluor) na posição meta, por exemplo, de fórmula:
Figure img0027
ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outras modalidades, o composto de Fórmula V-A2 tem a Fórmula:
Figure img0028
Em outros aspêctQs, o composto tem a Fórmula:
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Figure img0030
farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em um aspecto da invenção, uma composição farmacêutica é fornecida a qual compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um ou mais compostos de quaisquer fórmulas fornecidas neste documento, incluindo, mas não limitados a Fórmula I, 1-1, IV, IV-A, V, V-A, V-A2, V-B, VI, e VI-A. Em algumas modalidades, a composição é uma forma líquida, solida, semissólida, gel, ou um aerossol.
Em um outro aspecto da invenção, um método de inibição de uma fosfatidil- inositol-3 cinase (PI3 cinase), é fornecido compreendendo: contatar a PI3cinase com uma quantidade eficaz de um ou mais compostos revelados neste documento. Por exemplo, a etapa de contatar envolve o uso de um ou mais compostos de quaisquer fórmulas fornecidas neste documento incluindo, mas não se limitando a, Fórmula 1,1-1, IV, IV-A, V, VA, V-A2, VB, VI, e VI-A. Em algumas modalidades, a etapa de contatar compreende o contatar uma célula que contém dita PI3 cinase. Em algumas modalidades do método, a inibição ocorre em um sujeito que sofre de um distúrbio associado com mau funcionamento de um ou mais tipos de PI3 cinase. Algumas doenças exemplares que envolvem mau funcionamento de um ou mais tipos de PI3 cinases são selecionadas do grupo que consiste em doenças autoimunes, artrite reumatoide, doenças respiratórias, reações alérgicas, e vários tipos de cânceres. Sempre que desejado, o composto usado no método tem a estrutura de Fórmula IV, em que R11 é amino e R12 é fenil substituído.
Em alguns formas do método, a inibição ocorre em uni sujeito que sofre dé artrite reumatoide ou uma doença respiratória, e em que o composto tem a estrutura de Fórmula IV, e em que R11 é amino e R12 é heteroaril bicíclico.
Em algumas modalidades, o método compreende a administração de um segundo agente terapêutico para o sujeito. . , - • •' Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento dè uma doença que manifesta uma resposta imune indesejada. O método compreende a etapa de administrar a um sujeito com necessidade do mesmo, um ou mais compostos divulgados neste documento incluindo os compostos de Fórmula I, 1-1, IV, IV-A, V, VA, V-A2, VB} VI, e/ou VI-A, em uma quantidade que é eficaz na melhoria de dita resposta imune indesejada. Em algumas modalidades, o um ou mais compostos inibem a ativação de células-B independente de células-T como evidenciado por uma redução na produção de anti-TNP IgG3 por pelo menos cerca de cinco vezes quando administrada em uma 5 quantidade de menos que cerca de uma dose de 30mg/kg BID para um animal de teste.
Em algumas modalidades, a doença tratada está associada com inchaço ou dor de uma articulação de um sujeito. O método pode ser eficaz na melhoria de um ou mais sintomas de artrite reumatoide como evidenciado por redução no diâmetro médio das articulações por, pelo menos, cerca de 10% depois de 17 dias e/ou redução no diâmetro do 10 tornozelo por pelo menos 5-10% ou mais depois de vários dias para semanas de tratamento, incluindo por exemplo a redução do diâmetro do tornozelo por pelo menos 5% após 7 dias de tratamento. Em uma outra modalidade, a resposta imune indesejada é evidenciada pela produção intensificada de anticorpos de anti-colágeno tipo II, e o uso de um ou mais compostos em questão reduz o nível de anti-colágeno tipo II de soro, a uma 15 ED50 de menos de cerca de 10 mg/kg.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
Todas as publicações, patentes, e pedidos de patentes mencionados neste relatório descritivo são incorporados neste documento por referência para a mesma extensão como se cada publicação, patente, ou pedido de patente fosse especificamente e individualmente 20 indicada para ser incorporada por referência.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
As novas características da invenção são as estabelecidas com particularidade nas reivindicações anexas. Uma melhor compreensão das características e vantagens dâ presente invenção será obtida por referência à descrição detalhada seguinte qué estabelece 25 modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são usados, e os desenhos que acompanham dos quais: - ■ ' . • ’ • ' , '■ - A FIG. 1 representa um protocolo exemplar para medição de produção independente de células-T de anticorpos específicos de PNT in vivo. A FIG. 2 representa as vezes de redução na resposta de IgG3 específica para TNP 30 aos antígenos fornecida pelos compostos 7 e 53 de fórmula IV como em comparação com um controle de veículo, quando administrado por via oral. A FIG. 3 representa o efeito dependente de dose da administração oral duas vezes por dia do composto 53 da fórmula IV na redução do aumento do diâmetro do tornozelo ao longo do tempo em um modelo de artrite em desenvolvimento induzida por colágeno em ratos. Também estão representados os resultados a partir de ratos de controle não-artríticos, ratos de controle artríticos administrados com um veículo de controle negativo, e ratos de controle artríticos tratados duas vezes por dia com metotrexate. A FIG. 4 representa o efeito dependente de dose dos compostos 7 e 53 de fórmula IV na melhoria da histopatologia de tornozelo quando administrados em um modelo de artrite em desenvolvimento induzida por colágeno em ratos. Também estão descritos os resultados de ratos de controle artríticos administrados com metotrexate ou veículo de controle negativo. A FIG. 5 representa o efeito dependente de dose dos compostos 7 e 53 de fórmula IV na melhoria da histopatologia do joelho quando administrados em um modelo de artrite em desenvolvimento induzida por colágeno em ratos. Também estão descritos os resultados de ratos de controle artríticos administrados com veículo de controle negativo ou metotrexate de controle positivo. ■ ' A FIG. 6 representa o efeito dependente de dose dos compostos 7 e 53 de fórmula IV na redução do nível de direitos anticorpos anti-colágeno tipo II in vivo quando administrados a um modelo de rato com artrite em desenvolvimento induzida por colágeno em ratos. Também estão descritos os resultados de ratos artríticos administrados com metotrexate ou veículo de controle negativo. A FIG. 7 representa o efeito dependente de dose do composto 7 de fórmula IV ná melhoria da histopatologia de tornozelo quando administrado em modelo de artrite em desenvolvimento induzida por colágeno em ratos. Também estão descritos os resultados de ratos de controle de veículo artríticos e ratos artríticos tratados com metotrexate. A FIG. 8 representa o efeito dependente de dose do composto 53 de fórmula ÍV administrado diariamente na histopatologia de tornozelo em um modelo de artrite estabelecida induzida por colágeno em ratos. Também estão descritos os resultados de ratos de controle de veículo artríticos e ratos artríticos tratados Enbrel. A FIG. 9 representa o efeito dependente de dose do composto 53 de fórmula IV administrado duas vezes por diária na histopatologia de tornozelo em um modelo de artrite estabelecida induzida por colágeno em ratos. Também estão descritos os resultados de ratos de controle de veículo artríticos e ratos artríticos tratados com Enbrel. A FIG. 10 representa o efeito dependente de dose do composto 53 de fórmula IV no aumento do volume médio de pata em um modelo de artrite induzida adjuvante. A FIG. 11 representa o efeito do composto 53 de fórmula IV no peso médio ao longo do tempo de ratos em um modelo de artrite induzida adjuvante em ratos. A FIG. 12 representa o efeito do composto 292 ("Cpd-A") de fórmula V-A2 na redução do aumento do diâmetro do tornozelo ao longo do tempo em um modelo de artrite 5 em desenvolvimento induzida por colágeno em ratos. A FIG. 13 representa o efeito do composto 292 ("Cpd-A") de fórmula V-A2 na histopatologia de tornozelo em um modelo de artrite estabelecida induzida por colágeno em ratos. A FIG. 14 representa o efeito do composto 292 ("Cpd-A") de fórmula V-A2 na 10 redução do aumento no diâmetro do tornozelo ao longo do tempo em um modelo de artrite induzida adjuvante de rato em ratos. A FIG. 15 representa o efeito do composto 292 ("Cpd-A") de fórmula V-A2 na inibição de influxo de neutrófilos e leucócitos induzido por LPS em um modelo de inflamação de pulmão induzida por LPS em ratos. . A FIG. 16 representa o efeito do composto 292 ("Cpd-A") de fórmula V-A2 na inibição de influxo de eosinófilos em um modelo de inflamação de pulmão alérgica induzida por OVA em ratos. A FIG. 17 representa o efeito do composto 200 ("Cpd-B") de fórmula V-A2 sobre a redução do aumento no diâmetro do tornozelo ao longo do tempo em um modelo de artrite 20 em desenvolvimento induzida por colágeno em ratos. v : ? A FIG. 18 representa o efeito do composto 270 ("Cpd-C") de fórmula V-A2 na redução do aumento no diâmetro do tornozelo ao longo do tempo em um modelo de artrite em desenvolvimento induzida por colágeno em ratos. A FÍG. 19 representa o efeito do composto 196 ("Cpd-D") de fórmula V-A2 na 25 redução do aumento no diâmetro do tornozelo ao longo do tempo em um modelo de artrite ém desenvolvimento induzida por colágeno em ratos. '*■
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Embora as modalidades preferidas da presente invenção tenham sido mostradas é descritas neste documento, será óbvio para aqueles versados na técnica que tais 30 modalidades são fornecidas como exemplos apenas. Numerosas variações, mudanças, e substituições irão agora ocorrer para aqueles versados na técnica sem se afastar dâ invenção. Deve ser entendido que várias alternativas para as modalidades da invenção descritas neste documento podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende-se que as reivindicações anexas definam o escopo da invenção e que os métodos e estruturas dentro do âmbito de aplicação destas reivindicações e seus equivalentes sejam cobertos, portanto.
A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como é comumente entendido por um versado na técnica a que a presente invenção pertence. Todas as patentes e publicações referidas neste documento são incorporadas por referência.
Como usado relatório descritivo e reivindicações, a forma singular "a", "um" e "o" inclui as referências no plural, a menos que o contexto claramente dite o contrário.
Como usado neste documento, "agente" ou "agente biologicamente ativo" refere-se a um composto biológico, farmacêutico, ou químico ou outra metade. Exemplos não limitantes incluem molécula orgânica ou inorgânica simples ou complexa, um peptídeo, uma proteína, um oligonucleótido, um anticorpo, um derivado de anticorpo, fragmento de anticorpo, um derivado de vitamina, um carboidrato, uma toxina, ou um composto quimioterapêutico. Vários compostos podem ser sintetizados, por exemplo, pequenas moléculas e oligômeros (por exemplo, oligopeptídeos e oligonucleótidos) e, compostos orgânicos sintéticos com base em várias estruturas nucleares. Além disso, várias fontes naturais podem fornecer compostos para a triagem, tal como extratos de plantas ou animal, e semelhantes. Um técnico no assunto pode prontamente reconhecer que não há nenhum limite quanto à natureza estrutural dos agentes da invenção presente.
O termo "agonista" tal como usado neste documento refere-se a um composto tendo a capacidade de iniciar ou intensificar uma fiinção biológica de uma proteína alvo, quer por inibição da atividade ou expressão da proteína alvo. Por conseguinte, o termo "agonista" é definido no contexto do papel biológico do polipeptídeo alvo. Embora os agonistas preferidos neste documento especificamente interajam com (p°r exemplo, se ligam a) o alvo, os compostos que iniciam ou intensificam uma atividade biológica do polipeptídeo alvo por interagir com outros membros da via de transdução de sinal do qual o polipeptídeo alvo é um membro são também especificamente incluídos termo desta definição? - :..-■■•■■■■■■■ : : .. 2, cc.r; '.s
Os termos "antagonista" e "inibidor" são usados de forma intercambiável, e eles referem-se a um composto tendo a capacidade para inibir uma função biológica de uma proteína alvo, quer por inibição da atividade ou expressão da proteína alvo. Por conseguinte, os termos "antagonista" e "inibidores" são definidos no contexto do papel biológico da proteína alvo. Embora os antagonistas preferidos neste documento especificamente interajam com (por exemplo, se ligam a) o alvo, os compostos que inibem uma atividade biológica da proteína alvo pela interação com outros membros da via de transdução de sinal da qual a proteína alvo é um membro são também especificamente incluídos no termo desta definição. Uma atividade biológica preferida inibida por um antagonista está associada com o desenvolvimento, crescimento, ou propagação de um tumor, ou uma resposta imune indesejada tal como manifestada na doença autoimune.
Uma "agente anticâncer", "agente antitumor" ou "agente quimioterapêutico" refere- se a qualquer agente útil no tratamento de uma condição neoplásica. Uma classe de agentes anticâncer compreende agentes quimioterápicos. A "quimioterapia" significa a administração de um ou mais fármacos quimioterapêuticos e/ou outros agentes para um paciente com câncer por vários métodos, incluindo intravenosa, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutânea, transdérmica, bucal, ou inalação ou sob a forma de um supositório.
O termo "proliferação celular" refere-se a um fenômeno pelo qual o número de células mudou como resultado da divisão. Este termo também engloba o crescimento da célula através'da qual a morfologia da célula mudou (por exemplo^ aumentou em tamanho) consistente com um sinal proliferativo. Ôs termos "coadministração", "administrado em combinação com", e os -seuS equivalentes gramaticais, tal como usado neste documento, englobam a administração de dois ou mais agentes para um animal de modo que ambos os agentes e/ou seus metabólitos estejam presentes nos animais, ao mesmo tempo. A coadministração inclui a administração Simultânea em composições separadas, administração em momentos diferentes em composições separadas, ou administração em uma composição em que ambos os âgentés estão presentes. — x-£,
O termo "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de um composto descrito neste documento que é suficiente para efetuar a aplicação destinada incluindo, mas não limitado ao tratamento da doença, como definido abaixo. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar dependendo da aplicação destinada (in vitró ou in vivo), ou do sujeito e da condição de doença a ser tratada, por exemplo, o peso e a idade do sujeito, a gravidade da condição da doença, a maneira de administração e semelhantes, o que pode ser prontamente determinado por uma pessoa versada na técnica. O termo também aplica-se a uma dose que irá induzir uma resposta particular em células alvos, por exemplo, redução da adesão plaquetária e/ou a migração celular. A dose específica irá variar dependendo dos compostos particulares escolhidos, do regime de dosagem a ser seguido, se o mesmo é administrado em combinação com outros compostos, do horário da administração, do tecido a qual o mesmo é administrado, e do sistema de distribuição física, no qual é carreado.
Como usado neste documento, "tratamento" ou "tratar" ou "paliar" ou "amenizar" são usados de forma intercambiável neste documento. Estes termos referem-se a uma abordagem para a obtenção de resultados benéficos ou desejado, incluindo, mas não limitados a benefício terapêutico e/ou benefício profilático. Por benefício terapêutico quer- se dizer a erradicação ou amenização do distúrbio subjacente que está sendo tratado. Além disso, um benefício terapêutico é alcançado com a erradicação ou amenização de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados com o distúrbio subjacente de tal forma que uma melhoria é observada no paciente, não obstante que o paciente ainda possa está afligido com o distúrbio subjacente. Para o benefício profilático, as composições podem ser administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular, ou para um paciente relatando um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que úrri diagnóstico desta doença não possa ser feito.
Um "efeito terapêutico", como esse termo é usado neste documento, engloba um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático como descrito acima. Um efeito profilático inclui o retardo ou eliminação do aparecimento de uma doença ou condição^ retardo ou eliminação do início dos sintomas de uma doença ou condição, diminuindo; travando, ou invertendo a progressão de uma doença ou condição, ou qualquer combinação dos mesmos. -• •" •'
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a sais derivados de uma variedade de contraíons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos no estado da técnica: Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos é ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos a partir do qual os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúricò, ácidó nítrico, ácido fosfórico e semelhantes. Os ácidos orgânicos a partir do qual sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e semelhantes. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, alumínio, manganês, e semelhantes. As bases orgânicas a partir das quais os 5 sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo as aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, resinas trocadoras de íons básicos, e semelhantes, especificamente, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, e etanolamina. Em algumas modalidades, o sal de adição de base farmaceuticamente 10 aceitável é escolhido a partir de sais de amónio, potássio, sódio, cálcio, e magnésio.
O "carreador farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui quaisquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifungicos, agentes de retardo de absorção e isotônicos e semelhantes. O uso desses meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido 15 no estado da técnica. Exceto na medida em que quaisquer meios ou agentes convencionais é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas da invenção é contemplado. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições. • ' ■ 5 - : - ■
A "transdução do sinal" é um processo durante o qual os sinais estimulatórios oú 20 inibitórios são transmitidos sobre e para dentro de uma célula para provocar uma resposta intracelular. Um modulador de uma via de transdução de sinal refere-se a um composto o qual modula a atividade de uma ou mais proteínas celulares mapeadas para a mesma via de transdução de sinal específica. Um modulador pode aumentar (agonista) ou suprimir (antagonista) â atividade de uma molécula de sinalização. . '■*
O termo "inibição seletiva" ou "inibir de forma seletiva", como aplicado a uní agente biologicamente ativo refere-se a capacidade do agente para seletivamente reduzir a atividade de sinalização do alvo em relação a atividade de sinalização fora do alvo, via ■ ' interação direta ou indireta com o alvo.
O termo "B-ALL" como usado neste documento refere-se a leucemia linfoblásticà 30 aguda de células B. "Sujeito" refere-se a um animal, tal como um mamífero, por exemplo, um humano.
Os métodos descritos neste documento podem ser úteis tanto nas terapêuticas humanas quanto nas aplicações veterinárias. Em algumas modalidades, o paciente é um mamífero e, em alguns modalidades, o paciente é humano. "Radioterapia" significa expor um paciente, usando métodos de rotina e composições conhecidas pelo praticante, para emissores de radiação, tais como radionucleotides emissores de partículas alfa (por exemplo, radionuclídeos de actínio e tório), emissores de radiação de baixa transferência de energia linear (LET) (isto é, beta emissores), emissores de elétrons de conversão (por exemplo, estrôncio-89 e samário-153- EDTMP, ou radiação de alta energia, incluindo, sem limitação raios-x, raios gama e nêutrons. "Pró-fármaco" é destinado a indicar um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise a um composto biologicamente ativo descrito neste documento. Assim, o termo "pró-fármaco" refere-se a um precursor de um composto biologicamente ativo, que é farmaceuticamente aceitável. Um pró-fármaco pode estar inativo quando administrado a um sujeito, mas é convertido in vivo para um composto ativo, por exemplo, por hidrólise. O composto de pró-fármaco muitas vezes oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade tecidual, ou liberação retardada em um organismo de mamíferos (ver, por exemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), ppl 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Uma discussão de pró-fármacos é fornecida em Higuchi, T., et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais sendo incorporados na íntegra por referência neste documento. O termo "pró-fármaco" é também destinado a incluir quaisquer carreadores ligados covalentemente, que liberam o composto ativo in vivo quando o pró-fármaco é administrado a um mamífero em questão. Os-pró- fármacos de um composto ativo como descrito neste dòcumentó, podem ser preparados pot modificação dos grupos funcionais presentes no composto ativo de tal modo que as modificações são clivadas, quer em manipulação de rotina ou in vivo, para o composto ativo de origem. Os pró-fármacos incluem compostos em que um grupo hidróxi, amino oü mercapto está ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco do composto ativo é administrado a um sujeito mamífero, cliva para formar um hidróxi livre, grupo amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, de derivados de formato, acetato e benzoato de um álcool ou acetamida, derivados de formamida e benzamida de um grupo funcional amina no composto ativo e semelhantes. O termo "in vivo" se refere a um evento que ocorre no corpo de um sujeito.
O termo "in vitro" se refere a um evento que ocorre fora do corpo de um sujeito. Por exemplo, um ensaio in vitro engloba qualquer execução de ensaio fora de um ensaio em questão. Os ensaios in vitro englobam ensaios baseados em células em que as células vivas ou mortas são empregadas. Os ensaios in vitro também englobam um ensaio livre de células em que nenhuma célula intata é empregada.
Salvo indicação em contrário, as estruturas representadas neste documento são também significavas para incluir compostos que diferem entre si apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, os compostos tendo as presentes estruturas em que hidrogênio é substituído por deutério ou trítio, ou em que o átomo de carbono é substituído pelo de carbono enriquecido l3C- ou 14C-, estão dentro do escopo da presente invenção. • ------ e
Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, tais como por exemplo trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (l4C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, quer sejam radioativos ou não, são englobados dentro dó escopo da presente invenção.
Quando faixas são usadas neste documento, para propriedades físicas, tais como peso molecular, ou propriedades químicas, tais como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e de modalidades específicas nas mesmas estão destinadas a serem incluídas. O termo "cerca de" quando se referindo a um número ou uma faixa numérica significa que o número ou faixa numérica referido é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico) e, assim, o número ou o intervalo em um érico pode variar a partir de, por exemplo, entre 1% e 15% do número estabelecido ou faixa numérica. O termo "compreendo" (é termos relacionados; tais como7 "compreender" ou "compreende" ou "tendo" ou "incluindo") inclui as modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição da matéria, Composição, método ou processo, ou semelhantes, que "consistem em" ou "consistem essencialmente em" características descritas.
As seguintes abreviaturas e termos têm os significados indicados em todo o documento. PI3-K = Fosfoinositida 3-cinase; PI = fosfatidilinositol; PDK. = Cinase Dependente de Fosfoinositida; DNA-PK = Proteína Cinase dependente de Acido 5 Desoxiribonucleotídeo; PTEN = Homólogo de Fosfatase e Tenesina deletado em cromossomo Ten; PIKK = Cinase tipo Fosfoinositida Cinase; AIDS = Síndrome da Imunodeficiência adquirida; HIV = Vírus da Imunodeficiência Humana; Mel = lodeto de metila; POCI3 = Oxicloreto de fósforo; KCNS = IsoTiocianato de Potássio; TLC = Cromatografia de camada delgada; MeOH = Metanol; e CHCI3 = Clorofórmio.
As abreviações usadas neste documento têm seus significados convencionais dentro das técnicas químicas e biológicas. “Alquil” refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificado consistindo unicamente em carbono e átomos de nitrogênio, não contendo nenhuma insaturação, tendo de um a dez átomos de carbono (por exemplo, CpCio alquil). Sempre 15 que o mesmo aparecer neste documento, uma faixa numérica tal como “1 a 10” refere-se a cada inteiro na determinada faixa; por exemplo, “1 a 10 átomos de carbono” significa que o grupo alquil pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos dê carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquil” onde nenhuma faixa numérica é designada. Em 20 algumas modalidades, o mesmo é um grupo alquil C1-C4. Grupos de alquil típicos incluem, mas não estão de nehum modo limitados a, metil, etil, propil, isopropil, n-butilj iso-butil, sec-butil isobutil, butil terciário, pentil, isopentil, neopentil, hexil, septil, octil, nonil, decil, e semelhantes. O alquil é fixo ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metil (Me), etil (Et), «-propil, 1-metiletil (wo-propil), n-butil, n-pentil, 25 1,1-dimetiletií (í-butil), 3-metilhexil, 2-metilhexil, e semelhantes. A menos quê estabelecido especificamente de outra forma no relatório descritivo, um grupo alquil é opciorialmente substituído por um ou mais substituintes que são independentemente: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil, trifluormetóxi, nitros 30 trimetilsilanií, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2í -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2 onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil^ carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil. “Alquilaril” refere-se a urn radical -(alquil)aril onde aril e alquil são como divulgados neste documento e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos 5 substituintes descritos como substituintes adequados para aril e alquil respectivamente. “Alquilhetaril” refere-se a um radical -(alquil)hetaril onde hetaril e alquil são como divulgados neste documento e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes adequados para aril e alquil respectivamente. “Alquilheterocicloalquil” refere-se a um radical -(alquil) heterociclil onde alquil e 10 heterocicloalquil são como divulgados neste documento e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes adequados para heterocicloalquil e alquil respectivamente.
Uma metade de “alqueno” refere-se a um grupo que consiste em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e uma metade 15 “alquino” refere-se a um grupo que consiste em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripa carbono-carbono. A metade alquil, quer saturada ou insaturada, pode ser cadeia ramificada, linear, ou cíclica. “Alquenil” refere-se a um grupo de radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificado consistindo unicamente em átomos de carbono e nitrogênio, contendo pelo 20 menos uma ligação dupla, e tendo de dois a dez átomos de carbono (isto é, Ç2-C1Ô alquenil). Sempre que o mesmo aparecer neste documento, uma faixa numérica tal como “2 a 10” refere-sé a cada inteiro na determinada faixa; por exemplo, “2 a 10 átomos dè carbono” significa que o grupo alquenil pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono. Em certas modalidades, um 25 alquenil compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, um alquenil compreede dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquenil). O alquenil é fixo ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenil (isto é, vinil); prop-l-enil (isto é, alil), mas -1-enil, pent-l-enil, penta-1,4-dienil, e semelhantes. A menos que estabelecido especificamente de outra forma no relatório descritivo, um grupo alquenil 30 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são independentemente: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil, trifluormetóxi, nitro, trimetilsilanik -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, Z c. -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PC>3(Ra)2, onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil. “Alquenil-cicloalquil” refere-se a um radical -(alquenil)cicloalquil onde alquenil e ciclo alquil são como divulgados neste documento e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes adequados para alquenil e cicloalquil respectivamente. “Alquinil” refere-se a um grupo radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificado consistindo unicamente em carbono e átomos de nitrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla, tendo de dois a dez átomos de carbono (isto é, C2-Cio alquinil). Sempre que o mesmo aparecer neste documento, uma faixa numérica tal como “2 a 10” refere-se a cada inteiro na determinada faixa; por exemplo, “2 a 10 átomos de carbono” significa que o grupo alquinil pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono. Em certas modalidades, um alquinil compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, um alquinil tem dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-Cj alquinil). O alquinil é fixo ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, e semelhantes. A menos que estabelecido especificamente de outra forma no relatório descritivo, um grupo alquinil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são independentemente: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano; trifluormetil, trifluormetóxi, nitro, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2; -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou POj(Ra)2, onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil. ' . • “Alquinil-cicloalquil” refere-se a um radical -(alquinil)cicloalquil onde alquinil é ciclo alquil são como divulgados neste documento e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes adequados para alquinil e cicloalquil respectivamente. “Carboxaldeído” refere-se a um radical -(OO)H. “Carboxil” refere-se a um radical -(C=O)OH. “Ciano” refere-se a um radical -CN. “Cicloalquil” refere-se a um radical monocíclico ou policíclico que contém apenas carbono e hidrogênio, e pode ser saturado, ou parcialmente insaturado. Grupos cicloalquil incluem grupos tendo de 3 a 5 átomos de anel (isto é, C2-C10 cicloalquil). Sempre que o mesmo aparecer neste documento, uma faixa numérica tal como “3 a 10” refere-se a cada inteiro na determinada faixa; por exemplo, “3 a 10 átomos de carbono” significa que o grupo cicloalquil pode consistir em 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o mesmo é um radical C3-C8 cicloalquil. Em algumas modalidades, o mesmo é um radical C3-C5 cicloalquil. Exemplos ilustrativos de grupos de cicloalquil incluem, mas não estão limitados as seguintes metades: ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, cicloexil,ciclohexenil, cicloseptil, ciclooctil, ciclononil, ciclodecil, norbomil, e semelhantes. A menos que estabelecido especificamente de outra forma no relatório descritivo, um grupo cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são independentemente: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo; ciano, trifluormetil, trifluormetóxi, nitro, trimetilsilanií, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Ra é independentementé hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil. “Cicloalquil-alquenil” refere-se a um radical -(cicloalquil) alquenil onde cicloalquil e heterocicloalquil são como divulgados neste documento e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes adequados para heterocicloalquil e cicloalquil respectivamente. - . . ; ís ...c “Cicloalquil-heterocicloalquil” refere-se a um radical -(cicloalquil) heterocicil onde cicloalquil e heterocicloalquil são como divulgados neste documento e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes adequados para heterocicloalquil e cicloalquil respectivamente. “Cicloalquil-heteroaril” refere-se a um radical -(cicloalquil) heteroaril onde cicloalquil e heterocicloalquil são como divulgados neste documento e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes adequados para heterocicloalquil e cicloalquil respectivamente.
O termo “alcóxi” refere-se ao grupo -O-alquil, incluindo de 1 a 8 átomos de carbono de uma configuração linear, remificada ou cíclica e combinações dos mesmos 5 fixos à estrutura de origem através de um oxigênio. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropilóxi, cicloexilóxi e semelhantes. “Alcóxi inferior” refere-se a grupos alcóxi contendo um a seis carbonos. Em algumas modalidades, C1-C4 alquil, é um grupo alquil que abrange tanto alquis de cadeia linear quanto ramificada de 1 a 4 átomos de carbono.
O termo “alcóxi substituído” refere-se a um alcóxi em que o constituinte de alquil é substituído (isto é, -O-(alquil substituído)). A menos que estabelecido especificamente de outra forma no relatório descritivo, a metade alquil de um grupo alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são independentemente: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, 15 hidróxi, halo, ciano, trifluormetil, trifluormetóxi, nitro, trimetilsilanil, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORai -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril; aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.' ■
O termo “alcoxicarbonil” refere-se a um grupo de fórmula (alcóxi) (C=O)- fixo através do carbono carbonil em que o grupo alcóxi tem o número indicado de átomos de • carbono. Assim, um grupo CJ-CÔ alcoxicarbonil é um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono fixos através de seus oxigénios a um ligante de carbono. “Alcoxicarbonil 25 inferior” refere-se a um alcoxicarbonil grupo em que o grupo alcóxi é a alcóxi inferior grupo. Em algumas modalidades, C1-C4 alcóxi, é um grupo alcóxi que engloba grupos alcóxi tanto de cadeia linear quanto ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. • • •, "O termo “alcoxicarbonil substituído” refere-se ao grupo (alquil substituído)-O-C(O)- em que o grupo é fixo à estrutura de origem através da funcionalidade carbonil. A menos que estabelecido especificamente de outra forma no relatório descritivo, a metade alquil de um grupo alcoxicarbonil é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que são independentemente: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil, trifluormetóxi, nitro, trimetilsilanil, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil. “Acil” refere-se ao grupos (alquil)-C(O)-, (aril)-C(O)-, (heteroaril)-C(O)-, (heteroalquil)-C(O)-, e (heterocicloalquil)-C(O)-, em que o grupo é fixo à estrutura de origem através da funcionalidade carbonil. Em algumas modalidades, o mesmo é um radical Cj-Cio acil que refere-se ao número total de átomos da cadeia ou do anel da porção de alquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil do grupo acilóxi mais o carbono carbonil de acil, isto é, três outros átomos da cadeia ou do anel mais carbonil. Se o radical R é heteroaril ou heterocicloalquil, os átomos da cadeia ou do anel hétero contribuem para o número total de átomos da cadeia ou do anel. A menos que estabelecido especificamente de outra forma no relatório descritivo, o “R” de um grupo acilóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são independentemente: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil, trifluormetóxi, nitro, trimetilsilanil, -ÕRa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2); -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou POs(Ra)2, onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, hèterocicloalqúilj heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil. “Acilóxi” refere-se a um radical R(C=O)O- em que “R” é alquil, aril, heteroaril^ heteroalquil, ou heterocicloalquil, que são descritos neste documento. Em algumas, modalidades, o mesmo é um radical C1-C4 acilóxi que refere-se ao número total de átomos da cadeia ou do anel da porção de alquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil do grupo acilóxi mais o carbono carbonil de acil, isto é, três outros átomos da cadeia ou do anel mais carbonil. Se o radical R é heteroaril ou heterocicloalquil, os átomos da cadeia ou do anel hétero contribuem para o número total de átomos da cadeia ou do anel. A menos que estabelecido éspecificamente de outra forma no relatório descritivo, o “R” de um grupo acilóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são independentemente: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil, trifluormetóxi, nitro, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, 5 -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil. “Amino” ou “amina” refere-se a um grupo de radical -N(Ra)2, onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, a menos que estabelecido especifícamente de outra forma no relatório descritivo. Quando um grupo -N(Ra)2 tem dois Ra diferente de hidrogênio eles podem ser combinados com o átomo de 15 nitrogênio para formar um anel com 4-, 5-, 6-, ou 7- membros. Por exemplo, -N(Ra)2 é destinado a incluir, mas não está limitado a, 1 -pirrolidinil e 4-morfolinil. A menos que estabelecido especifícamente de outra forma no relatório descritivo, um grupo amino é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são independentemente: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, 20 heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil, trifluormetóxi, nitro; trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2i -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde té T oü 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil; carbociclil, carbociclilalquil, arií, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil- heteroaril ou heteroarilalquil e cada uma dessas metades pode ser opcionalmentè substituída como definido neste documento.
O termo “amino substituído” também se refe a N-óxidos dos grupos -NHRd, é NRdRd cada um como descrito acima. N-óxidos podem ser preparados pelo tratamento do 30 grupo amino correspondente com, por exemplo, hidrogênio peróxido ou ácido m- cloroperoxibenzóico. A pessoa versada na técnica é familiar com as condições reacionais para realizar a N-oxidação. . .... “Amida” ou “amido” refere-se a uma metade química com a fórmula -C(O)N(R)2 ou -NHC(O)R, onde R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril (ligado através de um anel de carbono) e heteroalicíclico (ligado através de um anel de carbono), cada uma destas metades pode por si só ser opcionalmente substituída. Em algumas modalidades o mesmo é um radical C1-C4 amido ou amida, que inclui o carbonil amida no número total de carbonos no radical. O R2 de - N(R)2 da amida pode opcionalmente ser tomado junto com o nitrogênio ao qual o mesmo é fixo para formar um anel com 4-, 5-, 6-, ou 7- membros. A menos que estabelecido especificamente de outra forma no relatório descritivo, um grupo amino é opcionalmente substituído independentemente por um ou mais dos substituintes como descrito neste documento para alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, ou heterocicloalquil. Uma amida pode ser uma molécula de peptídeo ou aminoácido fixa a um composto de Fórmula (I), assim formando um pró-fármaco. Qualquer cadeia lateral de amina, hidróxi, ou carboxil nos compostos descritos neste documento pode ser amidificada. Os procedimento e grupos específicos para preparar tais amidas são conhecidos por aqueles versados na técnica e podem prontamente ser encontrados nas fontes de referência tais como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.sup.rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, que é incorporada neste documento por referência em sua totalidade. - "■ “Aromático” ou “aril” refere-se a um radical aromático com seis a dez átomos de anel (por exemplo, Cβ-Cio aromático ou CÔ-CIO aril) que tem pelo menos um anel tendo um sistema de elétron pi conjugado que é carbocíclico (por exemplo, fenil, fluorenil, e naftil)'; Radicais bivalentes formados de derivados de benzeno susbtituídos e tendo as valências livres no átomo de anel são chamados como radicais fenileno substituídos. Radicais bivalentes derivados de radicais de hidrocarboneto policíclico univalente cujos nomes terminam em “-il” pela remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com valência livre são chamados pela adição de “-ideno” ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftil com dois pontos de fixação é chamado naftilideno. Sempre que o mesmo aparecer neste documento, uma faixa numérica tal comó “6 a 10” refere-se a cada inteiro na determinada faixa; por exemplo, “6 a 10 átomos de anel” significa que o aril grupo pode consistir em 6 átomos de anel, 7 átomos de anel, etc., até e incluindo 10 átomos de anel. O termo inclui grupos monocíclicos ou policíclicos fundido a anel (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de anel). A menos que estabelecido especificamente de outra forma no relatório descritivo, uma metade aril é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que são independentemente: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil, trifluormetóxi, nitro, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil. “Aralquil” ou “arilalquil” refere-se a um radical (aril)alquil—onde aril e alquil são como divulgados neste documento e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes adequados para aril e alquil respectivamente. “Ester” refere-se a um radical químico de Fórmula -COOR, onde R é selecionado do grupo que consiste em alquil, cicloalquil, aril, heteroaril (ligado através de um anel de carbono) e heteroalicíclico (ligado através de um anel de carbono). Qualquer cadeia lateral de amina, hidróxi, ou carboxil nos compostos descritos neste documento pode sér ésterificada. Os procedimento e grupos específicos para preparar tais ésteres são conhecidos por aqueles versados na técnica e podem prontamente ser encontrados nas fontes de referência tais como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3.sup.rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, que é incorporada neste documento por referência em sua totalidade. A menos que estabelecido especificamente de outra forma no relatório descritivo, um grupo éster é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são independentemente: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil; cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo; ciano, trifluormetil, trifluormetóxi, nitro, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil. “Fluoralquil” refere-se a um radical alquil, como definido acima, que é susbtituído por um ou mais radicais de flúor, como definido acima, por exemplo, trifluormetil, difluormetil, 2,2,2-trifluoretil, l-fluormetil-2-fluoretil, e semelhantes. A parte alquil do radical fluoralquil pode ser opcionalmente substituída como definido acima por um grupo alquil. “Halo”, “haleto”, ou, altemativamente, “halogênio” significa fluor, cloro, bromo ou iodo. Os termos “haloalquil,” “haloalquenil,” “haloalquinil” e “haloalcóxi” incluem estruturas alquil, alquenil, alquinil e alcóxi que são substituídas com um ou mais grupos halo ou com combinações dos mesmos. Por exemplo, o termos “fluoralquil” e “fluoralcóxi” incluem grupos haloalquil e haloalcóxi, respectivamente, em que o halo é flúor. “Heteroalquil” “heteroalquenil” e “heteroalquinil” incluem opcionalmente radicais alquil, alquenil e alquinil substituído e que têm um ou mais átomos da cadeia de esqueleto selecionados de um átomo diferente de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo ou combinações dos mesmos. Uma faixa numérica pode ser dada, por exemplo, C]-C4 heteroalquil que refere-se ao comprimento da cadeia no total, que neste exemplo tem 4 átomos de comprimento. Por exemplo, um radical -CH2OCH2CH3 é referido como um “C4” heteroalquil, que inclui o centro de heteroátomo na descrição de comprimento de cadeia do átomo. A conexão com o resto da molécula pode ser através de um heteroátomo ou ou um camono na cadeia heteroalquil. Um grupo heteroalquil pode ser substituído com um ou mais substituintes que são independentemente: alquil, heteroalquil; alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil; hidróxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanií, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2; -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou POj(Ra)2, òndé cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil; aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil. < ■ “Heteroalquilaril” refere-se a um radical -(heteroalquil)aril onde heteroalquil e áril são como divulgados neste documento e que são opcionalmente substituídos por um oú mais dos substituintes descritos como substituintes adequados para heteroalquil e aril respectivamente. “Heteroalquilheteroaril” refere-se a um radical -(heteroalquil)heteroaril onde heteroalquil e heteroaril são como divulgados neste documento e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes adequados para heteroalquil e heteroaril respectivamente. “Heteroalquilheterocicloalquil” refere-se a um radical -(heteroalquil) heterocicloalquil onde heteroalquil e heteroaril são como divulgados neste documento e » que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes adequados para heteroalquil e heterocicloalquil respectivamente 5 “Heteroalquilcicloalquil” refere-se a um radical -(heteroalquil) cicloalquil onde heteroalquil e cicloalquil são como divulgados neste documento e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes adequados para heteroalquil e cicloalquil respectivamente. “Heteroaril” ou, altemativamente, “heteroaromático” refere-se a um radical 10 aromático de 5- a 18- membros (por exemplo, C5-C13 heteroaril) que inclui um ou mais heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico. Sempre que o mesmo aparecer neste documento, uma faixa numérica tal como “5 a 18” refere-se a cada inteiro na determinada faixa; por exemplo, “5 a 18 átomos de anel” significa que o grupo 15 heteroaril pode consistir em 5 átomos de anel, 6 átomos de anel, etc., até e incluindo 18 átomos de anel. Radicais bivalentes derivados de radicais de heteroaril univalentes cujos nomes terminam em “-il” pela remoção de um átomo de hidrogênio do átomo com válência livre são chamados pela adição “-ideno” ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo piridil com dois pontos de fixação é um piridilidého. Uma metade 20 “heteroaromática” ou de “heteroaril” contendo N refere-se a um grupo aromático em que pelo menos um dos átomos de esqueleto do anel é a átomo nitrogênio. O grupo heteroaril policíclico pode ser fundido ou não fundido. O(s) heteroátomo(s) no radical heteroaril é opcionalmente oxidado. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, sãõ opciohalmente quatemizados. O heteroaril é fixo ao resto da molécula através de qualquer 25 átomo do anel(s). Exemplos de heteroarilas incluem, mas não estão limitados a, azepinil, acridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioxolil, benzofuranil,-benzoóxazoiil- benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[Z>][l,4]dioxepinil, benzo[b][l,4]óxazinil; 1,4-benzodioxanil, benzonaftofuranil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzodioxinil, benzoxazolil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzofurazanil, 30 benzotiazolil, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil, berizo[4,6]imidazo[l,2-a]piridinil, carbazolil, cinnolinil, ciclopenta[d]pirimidinil, 6,7-dihydro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinil, 5,6-dihidrobenzo[h]cinnolinil, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[ 1,2-c]piridazinil. dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furazanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinil,isotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, isoquinolil, indolizinil, isoxazolil, 5,8-methano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinil, nafthiridinil, 1,6-nafthiridinonil, oxadiazolil, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinil, 1-fenil-lH-pirrolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, phthalazinil, pteridinil, purinil, piranil, pirrolil, pirazolil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirrolil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, isoquinolinil, tetrahidroquinolinil, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinil, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, tiapiranil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno[2,3-c]pridinil, e tiofenil (isto è tienil). A menos que estabelecido especificamente de outra forma no relatório descritivo, uma metade heteroaril é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que são independentemente: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil; aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa/-N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde té í óu 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2i onde cada Ra é independentémehte hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil; heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil. , ' . . • Heteroaril substituído também inclui sistema de anéis substituídos com um ou mais substituents de óxido (-Ò-), tais como N-óxidos piridinil' , • “Heteroarilalquil” refere-se a uma metade tendo uma metade aril, como descrito neste documento, conectada a uma metade de alquileno, como descrito neste documento; ém que a conexão para o restante da molécula é através do grupo alquileno. ' “Heterocicloalquil” refere-se a um radical de anel não aromático com 3 a 18 membros estável que compreende dois a vinte átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Sempre que o mesmo aparecer neste documento, uma faixa numérica tal como “3 a 18” refere-se a cada inteiro na determinada faixa; por exemplo, “3 a 18 átomos de anel” significa que o heterogrupo cicloalquil pode consistir em 3 átomos de anel, 4 átomos de anel, etc., até e incluindo 18 átomos de anel. Em algumas modalidades, o mesmo é um C5-C10 heterocicloalquil. Em algumas modalidades, o mesmo é um C4-C10 heterocicloalquil. Em algumas modalidades, o mesmo é um C3-C10 heterocicloalquil. A menos que estabelecido especificamente de outra forma no relatório descritivo, o radical heterocicloalquil é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que podem incluir sistemas de anéis fundidos ou em ponte. Os heteroátomos no radical heterocicloalquil podem ser opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quatemizados. O radical heterocicloalquil é parcialmente ou completamente saturado. O heterocicloalquil pode ser fixo ao resto da molécula através de qualquer átomo do anel(s). Exemplos de tais radicais de heterocicloalquil incluem, mas não estão limitados a, dioxolanil, tienil[l ,3]ditianil, decahidroisoquinolil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, oxazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil; pirrolidinil, pirazolidinil, quinuclidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil', tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-oxo-tiomorfolinil, e 1,1-dioxo-tiomorfolinil. A menos que estabelecido especificamente de outra forma rió relatório descritivo, uma metade heterocicloalquil é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que são independentemente: alquil, heteroalquil, alquenil,'àlquinil; cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo; ciano, nitro, 0x0, tioxo, trimetilsilanií, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra; -N(Ra)2, -C(O)Ra; -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2); -S(O)tORa (onde t é 1 óu 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2,’onde cada Ra é indepéndentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril; aralquil. heterocicloalquil. heteroaril ou heteroarilalquil. • “Heterocicloalquil” também inclui sistema de anéis bicíclico em que um anel não aromático, geralmente com 3 a 7 átomos de anel, contém pelo menos 2 átomos de carbono em adição a 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre, e nitrogênio, bem como combinações compreendendo pelo menos um dos heteroátomos antecedentes; e o outro anel, geralmente com 3 a 7 átomos de anel, opcionalmente contém 1 -3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre, e nitrogênio e é not aromático. - 1 '■ -- , "Isômeros" são compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. "Estereoisômeros" são isômeros que diferem apenas na maneira como os átomos estão dispostos no espaço, isto é, tendo uma configuração eestereoquímica diferente. "Enantiomeros" são um par de estereoisômeros que são imagens especulares não sobreponíveis de cada outro. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiomeros é uma mistura "racêmica". O termo "(±)" é usado para designar uma mistura racêmica quando apropriado. Os "diastereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens especulares um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com um sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Quando um composto é um enantiômero puro a eestereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por um ou por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-), dependendo da direção (dextro ou levógero) que eles giram luz polarizada plana no comprimento de onda da linha D de sódio. Alguns dos compostos descritos neste documento contém um ou mais centros assimétricos e podem, assim, dár origem a enantiomeros, diastereómeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos da estereoquímica absoluta, tal como (R) ou (S). As entidades químicas presentes, composições farmacêuticas e métodos são destinados à incluir todos esses isômeros possíveis, incluindo misturas racémicas, formas Oticamente puras e misturas de intermediários. Os isômeros opticamente ativos (R) e (S) podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Quando os compostos descritos neste documento contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de geométrica assimetria, e a menos que especificado de outra forma, destina-se que os compostos incluam tanto os isômeros geométricos E quanto Z. ■- "Pureza enantiomérica" tal como usada neste documento refere-se a quantidades relativas, expressas como uma percentagem, da presença de um enantiômero específico em relação a outro enantiômero. Por exemplo, se um composto, que pode potencialmente ter uma configuração isomérica (R)- ou um (S)-, está presente como uma mistura racêmica, a pureza enantiomérica é de cerca de 50% com respeito ao isômero (R)- ou ( S)-. Se o composto tem uma forma isomérica predominante sobre a outra, por exemplo, 80% (S) - e 20% (R) a pureza enantiomérica do composto com respeito para a forma isomérica (S)- é de 80%. A pureza enantiomérica de um composto pode ser determinada em um número de maneiras conhecidas na técnica, incluindo, mas não se limitando a, cromatografia usando um suporte quiral, medida polarimétrica da rotação da luz polarizada, espectroscopia de ressonância magnética nuclear usando reagentes de deslocamento quirais que incluem, mas não estão limitados a, lantanídeo contendo complexos quirais ou o álcool de Pirkle, ou derivatização de um composto usando um composto quiral tal como o ácido de Mosher seguido por cromatografia ou espectroscopia de ressonância magnética nuclear. “Metade” refere-se a um segmento específico ou grupo funcional de uma molécula. Métades químicas são muitas vezes entidades químicas reconhecidas incorporadas na ou fixas à molécula. “Nitro” refere-se ao radical -NO2. “Oxa” refere-se ao radical -O-. “Oxo” refere-se ao radical =0. "Tautômeros" são isômeros estruturalmente distintos que se interconvertem por tautomerização. "Tautomerização" é uma forma de isomerização e inclui tautomerização de deslocamento prototrópico ou de próton, que é considerada um subconjunto de química ácido - base. "Tautomerização prototrópica" ou "tautomerização de deslocamento de próton" envolve a migração de um próton acompanhado por mudanças na ordem de ligação, muitas vezes a troca de uma ligação simples com um ligação dupla adjacente. Quando a tautomerização é possível (por exemplo, em solução), um equilíbrio químico de tautômeros pode ser atingido. Um exemplo de tautomerização é a tautomerização cetõ- enol. Um exemplo específico de tautomerização ceto-enol é a interconversão dé tautômeros pentano 2,4- diona e 4- hidroxipent- 3-en-2-ona. Outro exemplo de tautomerização é a tautomerização ceto-fenol. Um exemplo específico de tautomerização ceto-fenol é a interconversão de tautômeros piridin -4- ol e piridin- 4(lH)-ona.
Os termos "enantiomericamente enriquecido", "enantiomericamente puro" e "não racêmico", como usados de forma intercambiável neste documento, referem-se a composições nas quais percentual em peso de um enantiômero é maior do que a quantidade daquele enantiômero em uma mistura de controle da composição facêmica (por exemplo, maior que 1:1 em peso). Por exemplo, uma preparação enantiomericamente enriquecida do enantiômero- (S), significa uma preparação do composto tendo mais que 50% em peso do enantiômero- (S) em relação ao enantiômero- (R), mais preferencialmente pelo menos 75% em peso, e mesmo mais preferencialmente pelo menos 80% em peso. Em algumas modalidades, o enriquecimento pode ser muito maior do que 80% em peso, fomecéndo uma preparação "substancialmente enantiomericamente enriquecida", "substancialmente enantiomericamente pura" ou "substancialmente não racêmica", o qual se refere â preparações de composições que têm, pelo menos, 85 % em peso de um enantiômero em relação a outro enantiômero. mais preferencialmente, pelo menos 90% em peso, e mesmo mais preferencialmente pelo menos 95% em peso.
Em modalidades preferidas, a composição enantiomericamente enriquecida tem 5 uma maior potência com respeito à utilidade terapêutica por unidade de massa do que a mistura racêmica daquela composição. Os enantiômeros podem ser isolados a partir de misturas por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais; ou enantiômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Ver, por exemplo, 10 Jacques, et al., Enantiomers, Racemates e Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compostos (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ, of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Os compostos de a presente invenção também podem conter proporções nãô naturais de isótopos atômicos menos um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (3H), iodo 125 (l25I) ou carbono 14 (l4C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, quer radioativos ou não, são 20 englobados dentro do escopo da presente invenção. • - _ j;
Um "grupo ou átomo de saída" é qualquer grupo óu átomo que irá, sob condições de reação, clivara partir do material de partida, promovendo assim a reação a um sítio específico. Os exemplos adequados de tais grupos, a menos que especificados de outra forma são átomos de halogênio, mesilóxi, p-nitrobenzensulfonilóxi e os grupos de tósilóxi. O "grupo de proteção" tem o significado convencionalmente associado com ele èm
Síntese orgânica, isto é, um grupo que bloqueia seletivamente um ou mais sítios reativos em um composto multifuncional de tal forma que uma reação química pode ser realizada seletivamenté em um outro sítio reativo desprotegido e tal que o grupo pode ser prontamente removido após a reação seletiva ser completa. Uma variedade de grupos dê 30 proteção é divulgada, por exemplo, em T.H. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Por exemplo, uma forma protegida de hidróxi é onde pelo menos um dos grupos hidróxi presentes em um composto é protegido com um grupo de proteção hidróxi. Da mesma forma, aminas e outros grupos reativos podem ser similarmente protegidos. "Solvato" refere-se a um composto (por exemplo, um composto selecionado a partir da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), em associação física com uma ou mais moléculas de um solvente farmaceuticamente aceitável. Será entendido que "um composto de Fórmula I" engloba o composto de Fórmula I e solvatos do composto, » bem como misturas dos mesmos. “Substituído” significa que o o grupo referenciado pode ser substituído com um ou mais grupos adicionais individualmente e independentemente selecionados de acil, alquil, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, carbohidrato, carbonato, heteroaril, heterocicloalquil, hidróxi, alcóxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonil, éster, tiocarbonil, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, oxo, perhaloalquil, perfluoralquil, fosfato, silil, sulfínil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, uréia, e amino, incluindo grupos amino mono- e dissubstituídos, e os derivados protegidos dos mesmos. Grupos amino dissubstituídos englobam aqueles que formam um anel junto com o nitrogênio do grupo amino, tal como por exemplo, morfolino. Os substituintes em si podem ser substituídos, por exemplo, um substituinte cicloalquil pode ter um haleto substituído em um ou'mais carbonos do anel, e semelhantes.Os grupos de proteção que podem formar os derivados protetores dos substituintes acima são conhecidos por aqueles versados na técnica e podem ser encontrados em referências tais como Greene e Wuts, acima. “Sulfanil” refere-se aos grupos: -S-(opcionalmente alquil substituído); -S-(opcionalmenté aril substituído), -S-(opcionalmente heteroaril substituído),? e ^-(opcionalmente heterocicloalquil substituído). - ; \ j “Sulfínil” refere-se aos grupos: -S(O)-H, -S(O)-(alquil opcionalmente substituído); -S(O)-(amino opcionalmente substituído), -S(O)-(aril opcionalmente substituído); -S(O)-(heteroaril opcionalmente substituído), e -S(O)-(heterocicloalquil opcionalmente substituído). - í • “Sulfonil” refere-se aos grupos: -S(Ü2)-H, -S(O2)-(alquil opcionalmentê substituído), -S(O2)-(amino opcionalmente substituído), -S(O2)-(aril opcionalmente substituído), -S(O2)-(heteroaril opcionalmente substituído), e -S(O2)-(heterocicloalquil ópcionalmente substituído). “Sulfonamidil” ou “sulfonamido” refere-se a um radical -S(=O)2-NRR, onde cada R é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril (ligado através de um anel de carbono) e heteroalicíclico (ligado através de um anel de carbono). O grupo R em -NRR do radical -S(=O)2-NRR pode ser tomado junto com o nitrogênio ao qual o mesmo é fixo para formar um anel com 4-, 5-, 6-, ou 7- membros. Em algumas modalidades, o mesmo é um Ci-Cio sulfonamido, em que cada R no sulfonamido contém 1 carbono, 2 carbonos, 3 carbonos, ou 4 carbonos no total. Um grupo sulfonamido é opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes descritos para alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, respectivamente. “Sulfoxil” refere-se a um radical -S(=O)2OH. “Sulfonato” refere-se a um radical -S(=O)2-OR, onde R é selecionado do grupo que consiste em alquil, cicloalquil, aril, heteroaril (ligado através de um anel de carbono) e heteroalicíclico (ligado através de um anel de carbono). Um grupo sulfonato é opcionalmente substituído no R por um ou mais dos substituintes descritos para alquil, cicloalquil, aril, heteroaril respectivamente.
Onde grupos substituentes são especificados por suas fórmulas químicas convencionais, escritos da esquerda para a direita, eles igualmente englobam substituintes quimicamente idênticos que resultariam da escrita da estrutura da direita para a esquerda^ por exemplo,-CH2O-é equivalente a-OCH2-. ■ . . . .
Os compostos da presente invenção também incluem formas amorfas ou cristalinas daqueles compostos, incluindo, por exemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvàtos; hidratos, polimorfos não solvatados (incluindo anidratos), polimorfos conformacionais, e formas amorfas dos compostos, bem como misturas dos mesmos. “Forma cristalina,” “polimorfo,” e “forma nova” podem ser usados de forma intercambiável neste documento; e são destinados a incluir todas as formas amorfas ou cristalinas do composto, incluindo} por exemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos não solvatados (incluindo anidratos), polimorfos conformacionais, e formas amorfas^ bem como misturas dos mesmos^ à menos que uma forma amorfa ou cristalina particular seja referida.
Entidades químicas incluem, mas não estão limitadas a, compostos de Fórmula I, P 1, IV, IV-A, V, V-A, V-A2, V-B, VI ou VI-A, e todas as formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Formas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos recitados neste documento incluem sais, quelatos, complexos não covalentes, pró-fármacos, e misturas dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis. Em certas modalidades, os compostos descritos neste documento estão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Assim, o termos “entidade química” e “entidades químicas” também envolvem sais, quelatos, complexos não covalentes, pró-fármacos, e misturas dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, se o composto de Fórmula I é obtido com um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida pela basifícação de uma solução de sal de ácido. Inversamente, 5 se o produto é uma base livre, um sal de adição, particularmente um sal de adição de farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido por dissolução da base livre em um solvente orgânico adequado e tratamento da solução com um ácido, de acordo com os procedimentos convencionais para a preparação de sais de adição de ácido a partir dos compostos de bases. Aqueles versados na técnica irão reconhecer que várias metodologias 10 sintéticas podem ser usadas para preparar os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I: o3 °
Figure img0031
ou seus estereoisômeros ou sal farmaceuticamente dos mesmos, em que Wd é heterocicloalquil, aril ou heteroaril; • . ■ •. . . B é alquil, amino, heteroalquil, ou uma metade de Fórmula II; .•
Figure img0032
Fórmula II em qúé Wc è aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil, e i \ / q é úm inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4; X está ausente ou é -(CH(R9))Z- e z é um inteiro de 1, 2, 3, ou 4; Y está ausente, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R9)-, -C(=O)-(CHR9)Z-, -C(=O)-, - N(R9)-C(=O)-, OU -N(R9)-C(=O)NH-,-N(R9)C(R9)2-, OU -C(=O)-(CHR9)Z-; R1 é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, uréia, ou carbonato; R2 é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, uréia, ou carbonato; R3 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, aril, ou heteroaril; R5, R6, R7, e R8 são independentemente hidrogênio, C]-C4alquil, C2-Csalquenil, C2- Cjalquinil, Ca-Cjcicloalquil, Ci-C4heteroalquil, Ci-C4alcóxi, C|-C4amido, amino, acil, Cj- C4acilóxi, Ci-C4sulfonamido, halo, ciano, hidróxi ou nitro; e cada ocorrência de R9 é independentemente hidrogênio, Ci-Cioalquil, C3- Cycicloalquil, heterocicloalquil, ou C2-Cioheteroalquil.
Em algumas modalidades, B é alquil substituído ou insubstituído, incluindo, mas não limitado a -(CH2)2-NRaRa ,em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil,- carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, ou NRaRa são combinados juntos para formar uma metade cíclica, que inclui mas não está limitada a piperidinil, piperazinil, e morfolinil. Em algumas modalidades, B é amino substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, B é heteroalquil substituído ou insubstituído. ■ í ■ '■■
Figure img0033
formula 11
Em algumas modalidades, B é uma metade de Fórmula II e em que Wc é um membro selecionado do grupo que consiste em aril substituído ou insubstituído, fenil substituído, heteroaril substituído ou insubstituído incluindo, más não limitados á piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, pirimidin-4-il, pirimidin-2-il, pirimidin-5-il, oü pirázin-2-il, heteroaril monocíclico substituído ou insubstituído, heteroaril bicíclico substituído oü insubstituído, um heteroaril compreendendo dois heteroátòmos como átomos de anel, heteroaril substituído ou insubstituído compreendendo um átomo de anel de nitrogênio, heteroaril compreendendo dois átomos de anel de nitrogênio, heteroaril compreendendo um nitrogênio e um enxofre como átomos de anel, heterocicloalquil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitados a morfolinil, tetrahidropiranil, piperazinil, e piperidinil, cicloalquil substituído ou insubstituído incluindo mas não limitado a ciclopentil e cicloexil. Em algumas modalidades, B é uma das seguintes metades:
Figure img0034
Figure img0035
Figure img0036
Em algumas modalidades, B é substituído por um ou mais de alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi ou nitro, cada qual de alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi,ou sulfonamido, pode ser substituído por si só.
Em algumas modalidades, R1 é um membro selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, alquenil substituído ou insubstituído, alquinil substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído, ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R1 é aril substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituídoalquil, heteroaril substituído ou insubstituído, ou heteroarilalquil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R1 é alcóxi substituído ou insubstituído, amido substituído ou insubstituído, amino substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R é acil substituído ou insubstituído, acilóxi substituído ou insubstituído, acilóxicarbonil substituído ou insubstituído, ou sulfonamido substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R1 é halo que inclui -Cl, -F, -I, e -Br. Em algumas modalidades, R-é selecionado do grupo que consiste em ciano, hidróxi, nitro, fosfato substituído oü insubstituído, uréia substituída ou insubstituída, e carbonato.
Em algumàs modalidades, quando R1 é alquil, R1 é metil, etil, propil, isopropil, n- bütil, terc- butil, sec-butil, pentil, hexil ou heptil.
Em algumas modalidades, quando R1 é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, ou hidróxi, R1 é substituído por fosfato, ou uréia insubstituída, ou uréia substituída, ou ácido carbônico, ou carbonato.
Em algumas modalidades, quando R1 é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, ou sulfonamido, R1 é substituído por um ou mais de alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi ou nitro, cada qual de alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, ou sulfonamido pode ser substituído por si só.
Em algumas modalidades, R2 é um membro selecionado do grupo que consiste em alquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, alquenil substituído ou insubstituído, alquinil substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído, e heterocicloalquil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, . « « • •• • R é aril substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituídoalquil, heteroaril substituído ou insubstituído, ou heteroarilalquil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R é alcóxi substituído ou insubstituído, amido substituído-ou insubstituídoj amino substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R2 é acil substituído ou insubstituído, acilóxi substituído ou insubstituído, acilóxicarbonil substituído ou insubstituído, ou sulfonamido substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R2 é halo, que é -I, -F, -Cl, ou -Br. Em algumas modalidades, R é selecionado do grupo que consiste em ciano, hidróxi, nitro, a ácido carbônico, e a carbonato. Em algumas modalidades, R2 é fosfato substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R2 é uréia substituída ou insubstituída. Em algumas modalidades, quando R é alquil, R é metil, etil, propil, isopropil, n- butil, terc- butil, sec-butil, pentil, hexil ou heptil.
Em algumas modalidades, quando R2 é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, amidó; amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, ou hidróxi, o mesmo é substituído por fosfato, substituído por uréia, ou substituído por carbonato.
Em algumas modalidades, quando R2 é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, ou sulfonamido, o mesmo é substituído por um ou mais de alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi oü nitro, cada qual de alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, ou sulfonamido pode ser substituído por si só.
Em algumas modalidades, q é um inteiro de 0. Em algumas modalidades, q é um inteiro de 1, Em algumas modalidades, q é um inteiro de 2. Em algumas modalidades, q é um inteiro de 3. Em algumas modalidades, q é um inteiro de 4.
Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, R3 é um membro selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil substituído ou insubstituído, alquenil substituído ou insubstituído, e alquinil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R3 é aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído, ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R3 é alcóxi substituído ou insubstituído, amido substituído ou insubstituído, amino substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R3 é acil substituído ou insubstituído, acilóxi substituído ou insubstituído, acilóxicarbonil substituído ou insubstituído, ou sulfonamido substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R é halo, que é -I, -F, -Cl, ou -Br.
Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em ciano, hidróxi, e nitro. Em algumas modalidades, quando R3 é alquil, R3 é metil, etil, propil, isopropil, n- butil, terc- butil, sec-butil, pentil, hexil ou heptil. Em algumas modalidades, R3é-CF3,-CH2FbU-CHF2.
Em algumas modalidades, quando R3 é alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil, heterocicloalquil, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil,oú sulfonamido, o mesmo é substituído com um ou mais de alquil, heteroalquil, alquenil; alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi; alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi ou nitro, cada qual de alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, alcóxi, amido, amino, acil; acilóxi, alcoxicarbonil, ou sulfonamido pode ser substituído por si só.
Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, R5 é hidrogênio,- alquil substituído ou insubstituído (incluindo, mas não limitado a substituído ou insubstituído Ci- C4alquil). Em algumas modalidades, R5 é alquenil substituído ou insubstituído incluindo; mas não limitados a C2-C5alquenil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R5 é alquinil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitados a C2-C5alquinil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R5 é cicloalquil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitados a Cj-Cscicloalquil substituído ou insubstituído-.
Em algumas modalidades, R5 é heterocicloalquil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R5 é heteroalquil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitados a Ci-C4heteroalquil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R5 é alcóxi substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitados a Ci-C4alcóxi substituído ou 5 insubstituído. Em algumas modalidades, R5 é amido substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitados a C|-C4amido substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R5 é amino substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R5 é acil substituído ou insubstituído, acilóxi substituído ou insubstituído, Ci-C4acilóxi substituído ou insubstituído, acilóxicarbonil substituído ou insubstituído, sulfonamido substituído ou 10 insubstituído, ou Ci-C4sulfonamido substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R5 é halo, que é -I, -F, -Cl, ou -Br. Em algumas modalidades, R5 é selecionado do grupo que consiste em ciano, hidróxi, e nitro. Em algumas outras modalidades, R5 é -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, -OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3.
Em algumas modalidades, quando R5 é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, 15 heteroalquil, acil, alcóxi, amido, amino, acilóxi, alcoxicarbonil, ou sulfonamido, R5 é opcionalmente substituído com um ou mais de alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil' cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi ou nitro, cada qual de alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, alcóxi, amido, amino, acil, 20 acilóxi, alcoxicarbonil, ou sulfonamido pode ser substituído por si só.
Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, R6 é hidrogênio, alquil substituído ou insubstituído (incluindo, mas não limitados a Ci-C4alquil substituído ou insubstituído). Em algumas modalidades, R6 é alquenil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitados a C2-C5alquenil substituído ou insubstituído. Em algumas 25 modalidades, R6 é alquinil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitados a C2- Csalquinil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R6 é cicloalquil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a C3-C5cicloalquil substituído ou insubstituído.' Em algumas modalidades, R6 é heterocicloalquil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R6 é heteroalquil substituído ou insubstituído 30 incluindo, mas não limitado a C|-C4heteroalquil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R6 é alcóxi substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a Cr C4alcóxi substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R6 é amido substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a Ci-C4amido substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R6 é amino substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R6 é acil substituído ou insubstituído, acilóxi substituído ou insubstituído, Ci-C4acilóxi substituído ou insubstituído, acilóxicarbonil substituído ou insubstituído, sulfonamido substituído ou insubstituído, ou C]-C4sulfonamido substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R6 é halo, que é -I, -F, -Cl, ou -Br. Em algumas modalidades, R6 é selecionado do grupo que consiste em ciano, hidróxi, e nitro. Em algumas outras modalidades, R6 é -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, -OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3.
Em algumas modalidades, quando R6 é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heteroalquil, acil, alcóxi, amido, amino, acilóxi, alcoxicarbonil, ou sulfonamido, R6 é opcionalmente substituído com um ou mais de alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi ou nitro, cada qual de alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, ou sulfonamido pode ser substituído por si só.
Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, R7 é hidrogênio, alquil substituído ou insubstituído (incluindo, mas não limitado a C]-C4alquil substituído oú insubstituído). Em algumas modalidades, R7 é alquenil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a C2-Csalquenil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R7 é alquinil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a C2- Csalquinil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R7 é cicloalquil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a C3-Cscicloalquil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R7 é heterocicloalquil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R7 é heteroalquil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a Ci-C4heteroalquil substituído'ou insubstituído. Em algumas modalidades, R7 é alcóxi substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a substituído ou insubstituído Ci-C4alcóxi. Em algumas modalidades, R7 é amido substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a C|-C4amido substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R7 é amino substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R é acil substituído ou insubstituído, acilóxi substituído ou insubstituído, Ci-C4acilóxi substituído ou insubstituído, acilóxicarbonil substituído ou insubstituído, sulfonamido substituído ou insubstituído, ou C1-C4 sulfonamido substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R7 é halo, que é -I, -F, -Cl, ou -Br. Em algumas modalidades, R7 é selecionado do grupo que consiste em ciano, hidróxi, e nitro. Em algumas outras modalidades, R7 é -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, -OCH3, - OCH2CH3, ou -CF3.
Em algumas modalidades, quando R7 é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heteroalquil, acil, alcóxi, amido, amino, acilóxi, alcoxicarbonil, ou sulfonamido, R7 é opcionalmente substituído com um ou mais de alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi ou nitro, cada qual de alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, ou sulfonamido pode ser substituído por si só.
Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, R8 é hidrogênio, alquil substituído ou insubstituído (incluindo, mas não limitado a C]-C4alquil substituído ou insubstituído). Em algumas modalidades, R8 é alquenil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a C2-C5alquenil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R é alquinil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a C2- Cjalquinil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R8 é cicloalquil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a Cs-Cjcicloalquil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R8 é heterocicloalquil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R8 é heteroalquil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a Ci-C4heteroalquil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R8 é alcóxi substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a Cj- C4alcóxi substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R8 é amido substituído ou <. . . . • . . . . . .' « ;.. ■. insubstituído incluindo, mas não limitado a Ci-C4amido substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R8 é amino substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R8 é acil substituído ou insubstituído, acilóxi substituído ou insubstituído, C]-C4açilóxi substituído ou insubstituído, acilóxicarbonil substituído ou insubstituído, sulfonamido substituído ou insubstituído, ou Ci-C4sulfonamido substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R8 é halo, que é -I, -F, -Cl, ou -Br. Em algumas modalidades, R8 é selecionado do grupo que consiste em ciano, hidróxi, e nitro. Em algumas outras modalidades, R8 é -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, -OCH3, -OCH2ÇH3, ou -CF3.
Em algumas modalidades, quando R8 é alquil, alquenil, alquinil, Cicloalquil, heteroalquil, acil, alcóxi, amido, amino, acilóxi, alcoxicarbonil, ou sulfonamido, R8 é opcionalmente substituído com um ou mais de alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi ou nitro, cada qual de alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, ou sulfonamido pode ser substituído por si só.
Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, R5, R6, R7,e R8 são H e o composto tem a estrutura de Fórmula 1-1:
Figure img0037
Fórmula 1-1,
Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, X está ausente. Em algumas modalidades, X é -(CH(R9))Z, e z é um inteiro de 1, 2, 3 ou 4.
Em algumas modalidades, R9 é alquil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a Ci-Cioalquil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R9 é cicloalquil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a C3-C7cicloalquil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R9 é etil, metil ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R9 é heterocicloalquil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a C2-Cioheteroalquil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R9 é heteroalquil substituído ou insubstituído incluindo, mas não limitado a C2- Cioheteroalquil substituído ou insubstituído. A invenção também fornece um composto de Fórmula I em que R9 é hidrogênio, e X é -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, OU -CH(CH2CH3)-. Em outras modalidades, X é -(CH(R9))Z, R9 não é hidrogênio, e z é um inteiro de 1, Quando X é - CH(R9)- e R9 não é hidrogênio, então o composto pode adotar uma configuração estereoquímica (S-) ou (R-) com respeito ao carbono X. Em algumas modalidades, o composto é uma mistura racêmica de isômeros (S)- e (R)- com respeito ao carbono X. Em outras modalidades, a presente invenção fornece uma mistura dos compostosde Fórmula I èm que compostos individuais da mistura existem predominantemente em uma Configuração isomérica (S)- ou (R)-. Por exemplo, a mistura de composto tem uma pureza enantiomérica de (S) de mais que cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca dê 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca dé 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, cerca de 99,5%, ou ou mais no carbono X. Em outras modalidades, a mistura de composto tem uma pureza enantiomérica de (S) de mais que cerca de 55% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 60% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 65% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 70% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 75% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 80% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 85% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 90% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 95% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 96% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 97% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 98% para mais que cerca de 99,5%, mais que cerca de 99% para cerca de 99,5%, ou mais.
Em outras modalidades, a mistura de composto tem uma pureza enantiomérica (R)- de mais que cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, cerca de 99,5%, ou ou mais no carbono X. Em algumas outras modalidades, a mistura de composto tem uma pureza enantiomérica (R)- de mais que cerca de 55% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 60% para cerca de 99,5%, mais que cercã de 65% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 70% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 75% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 80% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 85% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 90% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 95% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 96% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 97% para cérca de 99,5%, mais que cerca de 98% para mais que cerca de 99,5%, máis que cerca de 99% para cerca de 99,5%, ou mais. - . Z. : ■. / í.:s ...?
Em outras modalidades, a mistura de composto contém entidades químicas idênticas exceto para suas orientações estereoquímicas, nomeadamente isômeros (S)- ou (R)- . Por exemplo, nos compostos de Fórmula I, quando X é -CH(R9)-, e R9 não é hidrogênio, então o -CH(R9)- está em uma orientação (S)- ou (R)- para cada uma das entidades químicas idênticas. Em algumas modalidades, a mistura de entidades qüímiCãS idênticas de Fórmula I é uma mistura racêmica de isômeros (S)- e (R)- no carbono representado por X. Em uma outra modalidade, a mistura de entidades químicas idênticas (exceto para suas orientações estereoquímicas),contém predominantemente isômeros (S)- ou predominantemente isômeros (R)-. Por exemplo, os isômeros (S)- em uma mistura de entidades químicas idênticas estão presentes em cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, cerca de 99,5% ,ou mais, mistura de entidades químicas idênticas estão presentes em uma pureza enantiomérica de (S) de mais que cerca de 55% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 60% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 65% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 70% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 75% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 80% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 85% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 90% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 95% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 96% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 97% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 98% para mais que cerca de 99,5%, mais que cerca de 99% para cerca de 99,5%, ou mais.
Em uma outra modalidade, os isômeros (R)- em uma mistura de entidades químicas idênticas (exceto para suas orientações estereoquímicas), estão presentes em cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, cerca de 99,5%, ou mais, com relação aos isômeros (S)-. Em algumas modalidades, os isômeros (R)- em uma mistura de entidades químicas idênticas (exceto para suas orientações estereoquímicas), estão presentes em uma pureza enantiomérica (R)- de mais que cerca de 55% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 60% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 65% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 70% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 75% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 80% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 85% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 90% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 95% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 96% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 97% para cerca de 99,5%, mais que cerca de 98% para mais que cerca de 99,5%, mais que cerca de 99% para cerca de 99,5%, ou mais. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I, X é -CH(R9)-, R9 é metil ou etil, e o composto é o isômero the (S)-.
Em algumas modalidades do composto de Fómula I, Y está ausente. Em algumas modalidades, Y é -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -N(R9)(C=O)-, -N(R9)(C=O)NH-, - N(R9)C(R9)2- (tal como-N(R9)CH2-, especificamente -N(CH3)CH2-, N(CH(CH3)2)CH2 - ou N(CH2CH3)CH2-), -N(R9)-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, OU -N(CH(CH3)2)-. Em algumas modalidades, Y é -C(=O)-(CHR9)Z- e z é um inteiro de 1,2, 3, ou 4.
Em algumas modalidades, pelo menos um de X e Y está presente. Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, -XI- é -CH2-, -CH2-N(CH3), -CH2-N(CH2CH3), -CH(CH3)-NH-, (S) -CH(CH3)-NH-, OU (R) -CH(CH3)-NH-, Em outras modalidades, X-Y é -N(CH3).CH2-, N(CH2CH3) CH2-, -N(CH(CH3)2)CH2-, OU -NHCH2-, A invenção fornece é -N(CH3).CH2-, N(CH2CH3) CH2-, -N(CH(CH3)2)CH2-, OU -NHCH2-, A invenção fornece outros compostos de Fórmula I em que quando X-Y é X é -(CH(R9))ZN(R9)-, z é um inteiro de 1,2,3 ou 4, e -N(R9)- não é -NH-, então -XI- não está conectado a purinil.
Em algumas modalidades, Wd em uma formula divulgada neste documento 5 (incluindo, mas não limitada a I, 1-1, IV, IV-A, V, V-A, V-A2, V-B, VI e VI-A), é um membro selecionado do grupo que consiste em heterocicloalquil substituído ou insubstituído, aril substituído ou insubstituído, e heteroaril substituído ou insubstituído.
Em várias modalidades, Wd é heteroaril monocíclico substituído ou insubstituído (incluindo, mas não limitado a pirimidinil, pirrolil, pirazinil, triazinil, ou piridazinil) ou 10 heteroaril bicíclico substituído ou insubstituído.
Em algumas modalidades, Wd é um heteroaril monocíclico da seguinte fórmula:
Figure img0038
em que Ra é hidrogênio, halo, fosfato, uréia, um carbonato, amino substituído ou insubstituído, alquil substituído ou insubstituído, alquenil substituído ou insubstituído, 15 alquinil substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído; e R12 é H, alquil substituído ou insubstituído, ciano substituído ou insubstituído, alquinil substituído ou insubstituído, alquenil substituído ou insubstituído, halo, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, heterocicloalquil 20 substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído, amino substituído ou insubstituído, ácido carboxílico, acilóxicarbonil substituído ou insubstituído, amido substituído ou insubstituído, acil substituído ou insubstituído, ou sulfonamido substituído ou insubstituído. A invenção fornece heteroaril monocíclico Wd incluindo, mas não limitado a um 25 das seguintes fórmulas:
Figure img0039
Figure img0040
Em algumas modalidades, Wd em uma fórmula divulgada neste documento (incluindo, mas não limitada a I, 1-1, IV, IV-A, V, V-A, V-A2, V-B, VI e VI-A), é um heteroaril bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo, um heteroaril bicíclico tendo pelo menos um átomo de nitrogênio do anel. Em algumas modalidades, Wd é um heteroaril bicíclico tendo pelo menos dois heteroátomos, por exemplo, um heteroaril bicíclico tendo pelo menos dois átomos de nitrogênio do anel. Em algumas modalidades, Wd é um heteroaril bicíclico tendo dois heteroátomos no anel que é conectado a XI. Em algumas modalidades, Wd é um heteroaril bicíclico tendo dois átomos de anel de nitrogênio no anel ao qual XI está conectado. Em algumas modalidades, Wd é um heteroaril bicíclico tendo quatro heteroátomos, por exemplo, um heteroaril bicíclico tendo quatro átomos de nitrogênio do anel. Em algumas modalidades, Wd é 4-amino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il substituído ou insubstituído, 7-amino-2-metil-2Z7-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il substituído ou insubstituído, 6-metilenil- 9H-purin-6-il substituído ou insubstituído, ou 6-amino-9H-purin-9-il substituído ou insubstituído. •• • -r - -'-2. 7-r, t i
Em algumas modalidades Wd é um dos seguintes:
Figure img0041
Figure img0042
em que Ra é hidrogênio, halo, fosfato, uréia, um carbonato, amino substituído ou insubstituído, alquil substituído ou insubstituído, alquenil substituído ou insubstituído, alquinil substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído, heteroalquil substituído ou insubstituído, ou heterocicloalquil substituído ou insubstituído; R11 é hidrogênio, alquil substituído ou insubstituído, halo (que inclui -I, -F, -Cl, ou -Br), amino substituído ou insubstituído, amido substituído ou insubstituído, hidróxi, ou alcóxi substituído ou insubstituído, fosfato, uréia substituída ou insubstituída, ou carbonato; e R12 é H, alquil substituído ou insubstituído, ciano substituído ou insubstituído, alquinil substituído ou insubstituído, alquenil substituído ou insubstituído, halo, aril substituído ou insubstituído, heteroaril substituído ou insubstituído, heterocicloalquil substituído ou insubstituído, cicloalquil substituído ou insubstituído, amino substituído ou insubstituído, ácido carboxílico, acilóxicarbonil substituído ou insubstituído, amido substituído ou insubstituído, acil substituído ou insubstituído, ou sulfonamido substituído òu insubstituído. - - • -
Em algumas modalidades de Wd do composto de fórmula I, quando Ra é alquih alquinil, cicloalquil, heteroalquil, ou heterocicloalquil, o mesmo é substituído por fosfato, uréia, ou carbonato. ■ -' •’ - -Js”,
Em algumas modalidades de Wd do composto de fórmula I, quando R11 é alquil, amino, amido, hidróxi, ou alcóxi, o mesmo é substituído por fosfato, uréia, ou carbonato.
Em algumas modalidades do composto de Fórmula I,-X-Y-Wd é uma das seguintes metades:
Figure img0043
Figure img0044
Figure img0045
Figure img0046
Figure img0047
Figure img0048
Figure img0049
Figure img0050
Figure img0051
Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, R12 é um membro do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, halo, alquil substituído ou insubstituído, alquinil substituído ou insubstituído, e alquenil substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R12 é aril substituído ou insubstituído. Em algumas modalidades, R12 é heteroaril substituído ou insubstituído, que inclui mas não está limitado a heteroaril tendo 10 um anel com 5 membros, heteroaril tendo um anel com seis membros, heteroaril com pelo menos um átomo de nitrogênio do anel, heteroaril com dois átomos de anel de nitrogênio, heteroaril monocíclico, e heteroaril bicíclico. Em algumas modalidades, R12 é heterocicloalquil substituído ou insubstituído, que inclui mas não está limitado a heterocicloalquil'com úm átomo de nitrogênio do anel, heterocicloalquil com um átomo de 15 oxigênio do anel, RK é heterocicloalquil com um átomo de enxofre do anel, hetei-ocicloalquil com 5 membros, heterocicloalquil com 6 membros, heterocicloalquil saturado,: heterocicloalquil insaturado, heterocicloalquil tendo uma metade insaturada conectada ao anel de heterocicloalquil, heterocicloalquil substituído por oxo, e heterocicloalquil substituído por dois oxos. Em algumas modalidades, R12 é cicloalquil substituído ou insubstituído, incluindo, mas não limitados a ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, cicloalquil substituído por um oxo, cicloalquil tendo uma metade insaturada conectada ao anel de cicloalquil. Em algumas modalidades, R é amido substituído ou insubstituído, ácido carboxílico, acilóxi substituído ou insubstituído, acilóxicarbonil substituído ou insubstituído, acil substituído ou insubstituído, ou sulfonamido substituído ou insubstituído.
Em algumas modalidades, quando R12 é alquil, alquinil, alquenil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil, o mesmo é substituído com fosfato. Em algumas modalidades, quando R12 é alquil, alquinil, alquenil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil, o mesmo é substituído com uréia. Em algumas modalidades, quando R12 é alquil, alquinil, alquenil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil, o mesmo é substituído com carbonato.
Em algumas modalidades, quando R12 é alquil, alquinil, alquenil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil, alcoxicarbonil, amido, acilóxi, acil, ou sulfonamido, o mesmo é substituído com um ou mais de alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi ou nitro, cada qual de alquil, heteroalquil, alquenil^ alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, alcóxi, amido, amino, acil, acilóxi, aloxicarbonil, ou sulfonamido pode ser substituído por si só. Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, R12 de Wd é uma das seguintes metades: • - i. . :
Figure img0052
Figure img0053
Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, Wj é uma pirazolopirimidina de Fórmula III:
Figure img0054
Fórmula III em que R11 é H, alquil, halo, amino, amido, hidróxi, ou alcóxi, e R12 é H, alquil, alquinil, alquenil, halo, aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil. Em algumas modalidades, R11 é amino e R12 é H, alquil, alquinil, alquenil, halo, aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil. Em algumas modalidades, R11 é amino e R12 é alquil, halo, aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil. Em algumas modalidades, R11 é amino e R12 é heteroaril monocíclico. Em algumas modalidades, R11 é amino e R12 é heteroaril bicíclico. Em algumas modalidades, R11 é amino e R12 é ciano, amino, ácido carboxílico, acilóxi, alcoxicarbonil, ou amido.
Em algumas modalidades da invenção, o composto de Fórmula I é um composto tendo uma estrutura de Fórmula IV:
Figure img0055
Fórmula IV
Em algumas modalidades do composto de Fórmula IV, R11 é H, alquil, halo, amiho; amido, hidróxi, ou alcóxi, e R12 é H, alquil, alquinil, alquenil, halo, aril, heteroaril; heterocicloalquil, ou cicloalquil. Em uma outra modalidade, R11 é amino e R12 é alquil, alquenil, heteroaril, aril, ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades, R11 é amino e R12 é ciano, amino, ácido carboxílico, alcoxicarbonil, ou amido. - - ‘ ; c
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula IV é um composto de Fórmula IV-A:
Figure img0056
Fórmula IV-A A invenção também fornece compostos de Fórmula I tendo a estrutura de qualquer uma das Fórmulas V, V-Al, V-A2, V-B, VI, VI-A, VII-A1, VII-A2, VIII-Al, VIII-A2, IX- 5 Al, IX-A2, X-Al, X-A2, XI-A1, XI-A2, XII-A, XII-A1, XII-A2, XIII-A, XIII-A1, XIII- A2, XIV-A, XIV-A1, XIV-A2, XV-A, XV-A1, XV-A2, XVI-A, XVI-A1, XVI-A2, XVII- A, XVI1-A1, XVII-A2, XVIII-A, XVIII-A1, ou XVIII-A2:
Figure img0057
Figure img0058
Figure img0059
Figure img0060
Qualquer um dos elementos divulgados e seus substituintes para os compostos de Fórmula I pode ser usado em qualquer combinação.
Em um aspecto, para os compostos de Fórmula I, R3 é H, CH3, CF3, Cl, ou F; e B é uma metade de Fórmula II:
Figure img0061
Fórmula II em que Wc é aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil; R1 é H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropil, -CF3, -OCH3, nitro, ou fosfato; R2 é halo, hidróxi, ciano, ou nitro; q é um 15 inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4; R5, R6, R7,e R8 são H; X está ausente ou (CH2)Z; z é 1; Y está ausente ou -N(R9)-; R9 é hidrogênio, Ci-Cioalquil, Ca-Cycicloalquil, ou C2-Cioheteroalquil; pelo menos um de X e Y está presente; e Wj é pirazolopirimidina ou purina. Em algumas modalidades, quando X e Y estão presentes e Wd é purina, então -N(R9)- é -NH-.
Em um outro aspecto, para os compostos de Fórmula I, R3 é H, CH3, CF3, Cl, ou F; B é uma metade de Fórmula II que é aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil, R1 é H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropil, -CF3, -OCH3, nitro, ou fosfato; R2 é halo, hidróxi, ciano, ou nitro; q é 0, 1 ou 2; R5, R6, R7,e R8 são H; X está ausente ou (CH2)Z; z é 1; Y está ausente ou -N(R9)-; R9 é hidrogênio, metil, ou etil; pelo menos um de X e Y está presente;
Figure img0062
; R é amino; e R é H, alquil, alquinil, alquenil, halo, aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil. Em algumas modalidades, quando X e Y estão presentes e Wd é purina, então -N(R9)- é -NH-.
Em um outro aspecto, para os compostos de Fórmula I, R3 é H, CH3, CF3, Cl, ou F; B é uma metade de Fórmula II, que é aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil, R1 é H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropil, -CF3, -OCH3, nitro, ou fosfato; R2 é halo, hidróxi, ciano, ou nitro; q é 0, 1 ou 2; X é (CH2)Z; zé 1; R5, R6, R7,e R8 são H; Y está ausente e Wd é:
Figure img0063
R11 ; R" e amino; e R12 é H, alquil, alquinil, alquenil, halo, aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil/
Em outro aspecto, R3 é H, CH3, CF3, Cl, ou F; B é aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil, R1 é H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropil, -CF3, -OCH3, nitro, ou fosfato; R2 é haló, hidróxi, ciano, Ou nitro; q é 0, 1 ou 2; R5, R6, R7,ê R8 são H; X é (CH2)Z; z é 1; Xé / " /' (CH2X; z é 1; Y is-N(R9)-; R9 é hidrogênio, metil, ou etil; e Wd é .
Figure img0064
Em algumas modalidades, Y é -NH-.
Ém outro aspecto, para os compostos de Fórmula I R3 é aril, heteroaril, H, CH3, CF3, Cl, ou F; B é alquil ou uma metade de Fórmula II; em que Wc é aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil, e q é um inteiro de 0, 1, 2, 3, ou 4; R1 é H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropil, -CF3, -OCH3, nitro, ou fosfato; R2 é halo, hidróxi, ciano, nitro, ou fosfato; q é 0, 1 ou 2; R5, R6, R7,e R8 são H; X está ausente ou (CH(R9))Z; z é um inteiro de 1,2, 3, ou 4; Y está ausente, -N(R9)-, ou -N(R9) CH(R9)-; R9 é hidrogênio, alquil, cicloalquil, ou heteroalquil; pelo menos um de X e Y está presente; e Wd é pirazolopirimidina ou purina. Em algumas modalidades, quando X está presente, Y é -N(R9)-, e Wd é purina, então Y é -NH-.
Em outro aspecto, para os compostos de Fórmula I, R3 é aril, heteroaril, H, CH3, CF3, Cl, ou F; B é alquil ou uma metade de Fórmula II que é aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil, R1 é H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropil, -CF3, -OCH3, nitro, ou fosfato; R2 é halo, hidróxi, ciano, nitro, ou fosfato; q é 0, 1 ou 2; R5, R6, R7,e R8 são H; X está ausente ou (CH(R9))Z; z é um inteiro de 1,2, 3, ou 4; Y está ausente, -N(R9)-, ou - N(R9) CH(R9)-; R9 é hidrogênio, metil, ou etil; pelo menos um de X e Y está presente; Wj
Figure img0065
R'"amino; e R" é FÍ, alquil, alquinil, alqÚenil, hàlb aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil, ciano, amino, ácido carboxílico, aloxicarbonil, ou amido. Em algumas modalidades, quando X está presente, Y é -N(R9)-, e Wd é purina, então Y é -NH-.
Em outro aspecto, para os compostos de Fórmula I, R3 é H, CH3, CF3, Cl, ou F; B é alquil ou uma metade de Fórmula II que é aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil, R1 é H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropil, -CF3, -OCH3, nitro, ou fosfato; R2 é halo, hidróxi, .. ■ '■ . . . .. 2; ciano, nitro, ou fosfato; q é 0, 1 ou 2; R5, R6, R7,e R8 são H; X é (CH(R9))Z; z é um inteiro de 1; Y está ausente-; R9 é hidrogênio, metil, ou etil; Wd é:
Figure img0066
R11 ; R11 é amino; e R12 é H, alquil, alquinil, alquenil, halo, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil, ciano, amino, ácido carboxílico, alcoxicarbonil, ou amido.
Em outro aspecto, para os compostos de Fórmula I, R3 é aril, heteroaril, H, CH3, CPs, Cl, ou F; B é uma metade de Fórmula II que é aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil, R1 é H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropil, -CF3, -OCH3, nitro, ou fosfato; R2 é halo, hidróxi, ciano, nitro, ou fosfato; q é 0, 1 ou 2; R5, R6, R7,e R8 são H; X está ausente ou (CH(R9))Z; z é um inteiro de 1; Y está ausente, -N(R9)-, ou -N(R9) CH(R9)-; R9 é í/ÇÀ \ / PI hidrogênio, metil, ou etil; pelo menos um de X e Y está presente, e Wj é: N
Figure img0067
. Em algumas modalidades, quando X está presente, Y é -N(R9)-, e Wj é purina, então Y é - NH-.
Em outro aspecto, para os compostos de Fórmula I, R3 é aril, heteroaril, H, CH3, CF3, Cl, ou F; B é uma metade de Fórmula II que é aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou cicloalquil, R1 é H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropil, -CF3, -OCH3, nitro, ou fosfato; R2 é halo, hidróxi, ciano, nitro, ou fosfato; q é 0, 1 ou 2; R5, R6, R7,e R8 são H; X está ausente; Y is- 1 \ ’ ■ ' . ..'. N(R9) CH(R9)-; R9 é hidrogênio,' metil, oü etil; ê Wd é:
Figure img0068
Em outro aspecto, para os compostos de Fórmula I, R3 é aril, heteroaril, H, CH3, CF3, Cl, ou F; B é alquil ou uma metade de Fórmula II que é aril, heteroaril, 1 /—z heterocicloalquil, ou cicloalquil, R é H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropil, -CF3, -OCH3, nitro, ou fosfato; R2 é halo, hidróxi, ciano, nitro, ou fosfato; q é 0, 1 ou 2; R5, R6, R7,e R8 são H; X está ausente ou (CH(R9))Z; z é um inteiro de 1,2, 3, ou 4; Y está ausente, -N(R9)-, oü - N(R9) CH(R9)-; R9 é hidrogênio, metil, ou etil; pelo menos um de X e Y está presente; Wd
Figure img0069
Ra é hidrogênio, halo, ou amino; e R12 é H, alquil, alquinil, alquenil, halo, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil, ciano, amino, ácido carboxílico, aloxicarbonil, ou amido . Em algumas modalidades, quando X está presente, Y é -N(R9)-, e Wd é purina, então Y é -NH-,_. . Compostos exemplares adicionais da presente invenção são divulgados tendo uma <í,. , V» . - S'... ■ . s/ . .a * a.*? . sub-estrutura de Fórmula IV-A.
Figure img0070
Fórmula IV-A Alguns compostos ilustrativos da presente invenção tendo uma estrutura de Fórmula IV-A incluem aqueles em que R3 é -H, -Cl, -F, ou -CH3 em combinação com 5 qualquer metade B descrita na Tabela 1, e qualquer R como descrito na Tabela 2. Um composto de Fórmula IV-A inclui qualquer combinação de R3, B, e R12. Compostos exemplares adicionais de Fórmula IV-A são ilustrados na Tabela 4. Tabela 1, Metades de B ilustrativas do composto de Fórmula I.
Figure img0071
Figure img0072
Figure img0073
Figure img0074
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Figure img0077
Figure img0078
Outros compostos ilustrativos da presente invenção têm uma estrutura de Fórmula V-A, V-A 1, ou V-A2, em que B é uma metade descrita na Tabela 1, em combinação com R3, que é -H, -Cl, -F, ou CH3, e R9 , que é -H, -CH3, ou -CH2CH3. Um composto de Fórmula V-A, V-Al, ou V-A2 inclui qualquer combinação de R3, B, e R9.
Figure img0079
, Ém certas-mÒdalidades, o composto 'de Fónnula y-A2 é:
Figure img0080
ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Em algum'çs 11!odalidades, R1 é -H, por exemplo, de fórmula:
Figure img0081
ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em certasdá1iqaqes, q é 1 e R' é fomecido como na fórmula:
Figure img0082
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dQ mesmQ. Em certas modalidades, R1 é H e R2 é H, por exemplo, de fórmula:
Figure img0083
ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em certas modalidades, R1 é H, q é 1 e R2 é halo (por exemplo, fluor) de fórmula:
Figure img0084
ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em certas modalidades, R1 é H, q é 1 e R2 é halo (por exemplo, fluor) na posição meta, por exemplo, de fórmula:
Figure img0085
ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades de Fórmula VA-2, R3 é haloalquil. Por exemplo, R3 é - CF3, -CH2F OU-CHF2. Ainda outros compostos ilustrativos da presente invenção têm uma estrutura de Fórmula V-B, em que B é a metade descrita na Tabela 1, em combinação com R , que é - H, -Cl, -F, ou CH3, e R9 , que é -H, -CH3, ou -CH2CH3. Um composto de Fórmula V-B inclui qualquer combinação de R , B, e R .
Figure img0086
Fórmula V-B
Alguns outros compostos ilustrativos da presente invenção têm uma estrutura de Fórmula VI-A, em que B é a metade descrita na Tabela 1, em combinação com R3, que é - H, -Cl, -F, ou CH3,e R9 , que é -H, -CH3, ou -CH2CH3. Um composto de Fórmula VI-A inclui qualquer combinação de R3, B, e R9.
Figure img0087
Fórmula VI-A
Compostos ilustrativos adicionais da invenção têm uma estrutura de uma das Fórmulas VII-A1, VII-A2, VIII-A1, VIII-A2, IX-A1, IX-A2, X-Al, X-A2, XI-A1, XI-A2, XII-A, XII-A1, XII-A2, XIII-A, XIII-A1, XIII-A2, XIV-A, XIV-A1, ou XIV-A2: em que B é a metade descrita na Tabela 1, qualquer R12 como descrito na Tabela 2, em combinação com R3, que é -H, -Cl, -F, ou CH3, R9 que é -H, -CH3, ou -CH2CH3J e Ra que é -H, -Cl, -F, ou -NH2. Um composto de Formulae VII-A1, VII-A2, VIII-A1, VIII-A2, IX- Al, IX-A2, X-Al, X-A2, XI-A1, XI-A2, XII-A, XII-A1, XII-A2, XIII-A, XIII-A1, XIII- A2, XIV-A, XIV-A1, ou XIV-A2: inclui qualquer combinação de Ra, R3, B, R9e R12
Compostos exemplares adicionais da presente invenção incluem mas não estão limitados aos seguintes:
Figure img0088
Figure img0089
Figure img0090
Figure img0091
estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
As entidades químicas descritas neste documento podem ser sintetizadas de acordo com um ou mais esquemas ilustrativos deste documento e/ou técnicas bem conhecidas no estado da técnica:
A menos que especificado em contrário, as reações descritas neste documento ocorrem à pressão atmosférica, geralmente dentro de uma faixa de temperaturas de -10 °C a 200 °C. Além disso, exceto quando especificado em de outra forma, os tempos e condições de reação são destinados serem aproximados, por exemplo, ocorrendo a cerca da pressão atmosférica dentro de uma faixa de temperatura de cerca de -10 °C a cerca de 110 °C ao longo de um período de cerca de 1 a cerca de 24 horas; As reações são deixadas executar durante a noite em um período de cerca de 16 horas. Os termos "solvente", "solvente orgânico," e "solvente inerte" significam, cada, um solvente inerte sob as condições e tempos de reação a serem descritos em ligação com elas, 5 incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetra-hidrofurano ("THF "), dimetilformamida ("DMF"), clorofórmio, cloreto de metileno (ou diclorometano), éter dietílico, metanol, N- metilpirrolidona ("NMP"), piridina e semelhantes. A menos que especificado em contrário, os solventes usados nas reações descritas neste documento são solventes orgânicos inertes. A menos que especificado em contrário, para cada grama do 10 reagente limitante, um cc (ou mL) de solvente constitui um volume equivalente. O isolamento e a purificação das entidades químicas e intermediários descritos neste documento podem ser efetuados, se desejado, por qualquer procedimento de purificação ou separação adequado ou tal como, por exemplo, filtração, extração, cristalização, cromatografia de coluna, cromatografia de camada delgada, ou cromatografia 15 de camada espessa, ou uma combinação destes procedimentos. Ilustrações específicas de procedimentos de isolamento e separação adequados podem ser tidos por referência aos exemplos a seguir. No entanto, oütra separação equivalente ou procedimento de isolamento podem também ser usados. Quando desejado, os isômeros (R) e (S) dos compostos da presente invenção, se 20 presentes, podem ser resolvidos por métodos conhecidos dos versados na técnica, por exemplo, por formação de sais diastereoisoméricos ou complexos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; via formação de derivados diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização, cromatografia líquida ou líquido - gás; reação seletiva de um enantiômero com um reagente de enantiômero específico, por 25 exemplo, oxidação ou redução enzimática, seguido por separação dos enantiomeros modificados e não modificados, ou cromatografia líquida ou de líquido - gás ou em um ambiente quiral, por exemplo, sobre um suporte quiral, tal como sílica com um ligante quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Altemativamente, um enantiômero específico pode ser sintetizado por síntese assimétrica usando reagentes opticamente 30 ativos, substratos, catalisadores ou dissolventes, ou convertendo um enantiômero para o outro, por transformação assimétrica.
Os compostos descritos neste documento podem estar, opcionalmente, em contato com um ácido farmaceuticamente aceitável para formar os sais de adição de ácido correspondentes.
Muitos dos compostos de partida opcionalmente substituídos e outros reagentes estão disponíveis comercialmente, por exemplo, de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), ou podem ser facilmente preparados por aqueles versados na técnica usando metodologia sintética empregada comumente.
Os compostos da invenção podem geralmente ser sintetizados por uma combinação apropriada de métodos sintéticos, geralmente, bem conhecidos. Técnicas úteis na síntese destas entidades químicas são s facilmente evidentes e acessíveis para os versados na técnica relevante, com base na presente divulgação.
Os compostos da invenção podem ser sintetizados por uma combinação adequada de métodos sintéticos conhecidos na técnica. A discussão abaixo é fornecida para ilustrar alguns dos diversos métodos disponíveis para uso na preparação dos compostos da invenção e não se destinam a limitar o escopo das reações ou sequências de reações que podem ser usadas na preparação dos compostos da presente invenção. Esquema de reação 1
Figure img0092
Referindo-se ao esquema 1, Etapa 1, um composto de Fórmula 101, em que X é N ou CR7, é convertido para um composto de Fórmula 103, por exemplo, via um processo de duas etapas de acoplamento de Heck com um composto de Fórmula 102, seguido por ciclização catalizad ácida em metanol. O produto, um composto de Fórmula 103, é isolado. Referindo-se ao esquema 1, Etapa 2, um composto de Fórmula 103 é convertido para um composto de Fórmula 404, por exemplo, via reação com uma anilina apropriadamente substituída. O produto, um composto de Fórmula 104, é isolado. Referindo-se ao esquema 1, Etapa 3, um composto de Fórmula 104 é convertido para um composto de Fórmula 105, por exemplo, através de redução com hidreto de alumínio e lítio. O produto, um composto de Fórmula 105, é isolado. Referindo-se ao esquema 1, Etapa 4, um composto de Fórmula 105 é convertido para um composto de Fórmula 106, por exemplo, via reação com cloreto de tionila. O produto, um composto de Fórmula 106, é isolado. Referindo-se ao esquema 1, Etapa 5, um composto de Fórmula 106 é convertido para um composto de Fórmula 107, por exemplo, via alquilação com uma pirrazolopirimidina usando uma base tal como carbonato de potássio. O produto, um composto de Fórmula 107, é isolado. Referindo-se ao esquema 1, Etapa 6, um composto de Fórmula 107 é convertido para um composto de Fórmula 108, por exemplo, via uma reação de Suzuki. 0 produto, um composto de Fórmula 108, é isolado e opcionalmente purificado. Esquema de reação 2:
Figure img0093
Etapa 8 Referindo-se ao esquema 2, Etapa 1, um composto de Fórmula 201, em que X é N ou CR7, é convertido para um composto de Fórmula 202, por exemplo, com um reagente adequado para a introdução de um ácido clorídrico, por exemplo, cloreto de oxacila. O produto, um composto de Fórmula 202, é opcionalmente isolado. Referindo-se ao esquema 2, Etapa 2, um composto de Fórmula 202 é convertido para um composto de Fórmula 503 por exemplo, reação com, por exemplo, uma aril amina. O produto, um composto de Fórmula 203, é 5 isolado. Referindo-se ao esquema 2, Etapa 3, um composto de Fórmula 203 é convertido para um composto de Fórmula 204, por exemplo, via um acoplamento de Stille usando um vinil - estanano apropriado. O produto, um composto de Fórmula 204, é isolado. Referindo-se ao esquema 2, Etapa 4, um composto de Fórmula 204 é convertido para a amida terciária, um composto de Fórmula 205, 10 via reação com acetato de cloretil e base de hidrato de sódio. O composto de Fórmula 205 é isolado. Referindo-se ao esquema 2, Etapa 5, um composto de Fórmula 205 é oxidado para um aldeído, usando, por exemplo, tetraóxido de sódio e periodinato de sódio. O produto, um composto de Fórmula 206, é isolado. Referindo-se ao esquema 2, Etapa 6, um composto de Fórmula 206 é convertido 15 pára um composto de Fórmula 104, pór exemplo, através reação de àldol em etanol com uma base, tal como carbonato de césio. O produto, um composto de Fórmula 104, é isolado. Referindo-se ao esquema 2, Etapa 7, um composto de Fórmula 104 é reduzido para álcool primário via redução com, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, para produzir um composto de Fórmula 105, que é 20 isolado. Reférindo-sé ao esquema 2, Etapa 8, um composto de Fórmula 105 é convertido para um composto de Fórmula 207 via reação com tetrabrometo de carbono e trifenilfosfino. O composto de Fórmula 207 é isolado. Este composto póde ser um intermediário central na síntese dos compostos da invenção. '
Figure img0094
Referindo-se ao esquema 3, Etapa 9, um composto de Fórmula 207, em que X é N 5 ou CR7, é sintetizado como descrito no Esquema de reação 2 e é convertido para um composto de Fórmula 107 via acoplamento com o composto de Fórmula 208 na presença de base, por exemplo, t- butóxido de potássio. O composto de Fórmula 107 é isolado. Referindo-se ao esquema 3, Etapa 10, um composto de Fórmula 107 é convertido para um composto de Fórmula 108 via acoplamento com, por exemplo, um ácido aril borônico, na 10 presença de acoplamento de catalisadores e base, por exemplo, acetato de paládio, trifenilfosfmo e camonato de sódio, por exemplo. O composto de Fórmula 108 é isolado. Esquema de reação 4A:
Figure img0095
Figure img0096
Esquema de reação 4B: Referindo-se ao esquema de reação 4A, que ilustra a síntese de uma classe geral de isoquinolonas substituídas com purinil, Etapa 1, iodo éster 401, é reagido com um alquino de Fórmula 400-A na presença de catalisador de paládio, iodeto dc cobre e trietilamina (TEA) para acoplar o alquino ao grupo aril do composto 401 para produzir um composto 10 de Fórmula 402. O composto de Fórmula 402 é opcionalmente isolado. Referindo-se ao esquema de reação 4, Etapa 2, um composto de Fórmula 402 é tratado com base de hidróxido de potássio para obter o ácido carboxílico, um composto de Fórmula 403, se o produto dc reação é acidificado, ou seu sal. O composto de Fórmula 403 é opcionalmente isolado. Referindo-se ao esquema de reação 4, Etapa 3, um composto de Fórmula 403 é 15 tratado com bis (acetonitrila)dichoropaládio (II) e TEA para efetuar fechamento de anel intramolecular para produzir um composto de Fórmula 404. O composto de Fórmula 404 é isolado. Referindo-se ao esquema de reação 4, Etapa 4, um composto de Formμla 404 é reagido com uma amina primária para produzir um composto de Fórmula 405. O composto dc Fórmula 405 é opcionalmente isolado. Referindo-se ao esquema de reação 4,-Etapa 5j um composto de Fórmula 405 é tratado com ácido clorídrico, removendo o grupo de proteção em nitrogênio, e para obter um composto de Fórmula 406. O composto de Fórmula 406 é opcionalmente isolado. Referindo-se ao esquema de reação 4, Etapa 6, um composto de Fórmula 406 é reagido com um composto de Fórmula 407, para produzir um composto de Fórmula 408. O composto de Fórmula 408 é isolado.
No Esquema de reação 4B, a síntese de um subconjunto de isoquinolonas substituídas com purinil, em que R é metil e Ra é hidrogênio, é ilustrado usando transformações sintéticas descritas para Esquema de reação 4A.
Esquema de reação 5:
Figure img0097
[0001] Referindo-se ao esquema de reação 5, Etapa 1, iodo éster 401 é reagido com alquino 501 na presença de catalisador acoplado a paládio, iodeto de cobre, e TEA, para obter um composto de Fórmula 502. O composto de Fórmula 502 é opcionalmente isolado. Referindo-se ao esquema de reação 5, Etapa 2, o composto de Fórmula 502 é tratado com base de hidróxido de potássio para obter the carboxilato ou free acid of um composto de Fórmula 503. Referindo-se ao esquema de reação 5, Etapa 3, o composto de Fórmula 503 é tratado com bis (acetonitrila)dichoropaládio (II) e TEA to effect fechamento de anel intramolecular para produzir um composto de Fórmula 504. O composto de Fórmula 504 é opcionalmente isolado. Referindo-se ao esquema de reação 5, Etapa 4, o composto de Fórmula 504 é tratado com uma amina primária para produzir um composto de Fórmula 505. O composto de Fórmula 505 é isolado.
Figure img0098
Referindo-se ao esquema de reação 6A, que ilustra a síntese de uma classe geral de isoquinolonas substituídas com purinil, Etapa 1, iodo éster 401 é reagido com alquino 601 na presença de catalisador acoplado a paládio, iodeto de cobre, e TEA, para obter um 10 composto de Fórmula 602. O composto de Fórmula 602 é opcionalmente isolado. Referindo-se ao esquema de reação 6, Etapa 2, o composto de Fórmula 602 é tratado com base de hidróxido de potássio para obter o carboxilato ou ácido livre de um composto de Fórmula 603. Referindo-se ao esquema de reação 6, Etapa 3, o composto de Fórmula 603 é tratado com bis (acetonitrila)dicloropaládio (II) e TEA para efetuar ofechamento de anel intramolecular para produzir um composto de Fórmula 604. O composto de Fórmula 604 é opcionalmente isolado. Referindo-se ao esquema de reação 6, Etapa 4, o composto de 5 Fórmula 604 é tratado com uma amina primária para produzir um composto de Fórmula 605. O composto de Fórmula 605 é isolado. Referindo-se ao esquema de reação 6, Etapa 5, o composto de Fórmula 605 é tratado com ácido para remover o grpo de proteção THP para obter um composto de Fórmula 606. O composto de Fórmula 606 é isolado.
No Esquema de reação 6B, a síntese de isoquinolonas substituídas com purinil, em 10 que R9 é metil e Ra é hidrogênio, é ilustrado usando transformações sintéticas descritas para Esquema de reação 6A.
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Figure img0100
Referindo-se ao esquema de reação 7A, que ilustra a síntese de isoquinolionas substituídas com purinil ou pirazolopirimidinil compreendendo um substituinte de alquil amina na posição representada por B na Fórmula I, Etapa 1 o composto de Fórmula 701 é sintetizado por uma variedade de rotas sintéticas, incluindo variações dos esquemas 1 ou 2 onde, por exemplo, a benzil amina é usada na etapa de conversão de um composto de 10 Fórmula 103 para um composto de Fórmula 104. O grupo de proteção benzil de amina pode ser removido por química de desproteção padrão para produzir um composto de 701, Um outro exemplo de conversão de um composto de Fórmula 103 para um composto de Fórmula 701, o tratamento do composto de Fórmula 103 com amónia produz o composto de Fórmula 701, O composto de Fórmula 701 é convertido para um composto de Fórmula 15 702 por alquilação do nitrogênio da amida com um número de 2-carbonos contendo sintons que pode ser desprotegido, oxidado e reprotegido como o cetal respectivo, o composto de Fórmula 702. Referindo-se ao esquema de reação 7, Etapa 2-1, o composto de Fórmula 702 é transformado por, por exemplo, aminação redutiva da metade éster para introduzir a metade purinil de um composto de Fórmula 703, ou altemativamente, é alquilado para assim introduzir a metade purinil e obter um composto de Fórmula 703. Referindo-se ao esquema de reação 7, Etapa 3-1, o composto de Fórmula 703 é tratado com ácido para remover o grupo de proteção cetal para produzir um composto de Fórmula 704. O composto de Fórmula 704 é isolado. Referindo-se ao esquema de reação 7, Etapa 4-l,o composto de Fórmula 704 é redutivamente aminado com uma amina para produzir um composto de Fórmula 705. O composto de Fórmula 705 é isolado. Referindo-se ao esquema de reação 7, Etapa 2-2, o composto de Fórmula 702 é transformado por, etapas 7 e 8 do esquema 2 e etapa 9 do esquema 3 para introduzir a metade pirazolopirimidina de um composto de Fórmula 706. O composto de Fórmula 706 é isolado. Referindo-se ao esquema de reação 7, Etapa 3-2, o composto de Fórmula 706 é tratado com ácido para remover o cetal grupo de proteção para produzir um composto de Fórmula 707. O composto de Fórmula 707 é isolado. ' ■ j. .
Réferindo-se ao esquema de reação 7, Etapa 4-2, o composto de Fórmula 707 é redutivelmente aminado with uma amina para produzir um composto de Fórmula 708; O composto de Fórmula 708 é isolado. ' .
No Esquema de reação 7B, a síntese do compostos em que R9 é metil e Ra é hidrogênio é ilustrada, usando as etapas descritas no Esquema 7A. ' - • - Esquema de reação 8:
Figure img0101
Referindo-se ao esquema de reação 8, Etapa 1, o composto de Fórmula 701 é sintetizado como descrito no Esquema 7 ou ou qualquer outro produto químico geralmente conhecido. O composto de Fórmula 701 é transformado por alquilação do nitrogênio da 5 amida com um número de 2-carbonos contendo síntons que podem ser desprotegidos, e convertidos para as espécies alcóxi protegidas como mostrado no composto de Fórmula 801, que pode ser isolado. Referindo-se ao esquema de reação 8, Etapa 2, o composto de Fórmula 801 é convertido por via química descrita na Etapa 2-1 do esquema 7 para introduzir uma metade purinil, e o composto resultante é transformado por desproteção, 10 ativação e aminação com uma amina para produzir um composto de Fórmula 802, que é isolado.
Referindo-se ao esquema de reação 8, Etapa 3, o composto de Fórmula 801 é convertido por via química descrita na Etapa 2-2 do esquema 7 para introduzir uma metade de pirazolopirimidina, e o composto resultante é transformado por desproteção, ativação e 15 aminação com uma amina para produzir um composto de Fórmula 803, que é isolado. Esquema de reação 9: - .
Figure img0102
Figure img0103
Referindo-se ao esquema de reação 9, Etapa 1, o composto de Fórmula 901 é tratado com an amina para produzir um composto de Fórmula 902. O composto de Fórmula 902 é isolado. Referindo-se ao esquema de reação 9, Etapa 2, o composto de 5 Fórmula 902 é tratado com oxicloreto de fósforo para gerar um composto de Fórmula 903. O composto de Fórmula 903 é isolado. Referindo-se ao esquema de reação 9, Etapa 3, o composto de Fórmula 903 é reagido com um amino purina de Fórmula 904 para obter um composto de Fórmula 905. O composto de Fórmula 905 é isolado. Referindo-se ao esquema de reação 9, Etapa 4, o composto de Fórmula 905 é tratado com ácido clorídrico 10 para remover o grupo de proteção no nitrogênio na metade purina para produzir um composto de Fórmula 906. O composto de 906 é isolado. . .
Figure img0104
Referindo-se ao esquema de reação 10, Etapa 1, o composto de Fórmula 1001 é 15 tratado com éster vinilogos 1002 usando, por exemplo a reação de Heck com subsequente ciclização, para produzir um composto de Fórmula 1003. O composto de Fórmula 1003 é isolado. Referindo-se ao esquema de reação 10, Etapa 2, o composto de Fórmula 1003 é reagido com 4- amino N-Boc piperidina para produzir um composto de Fórmula 1004. O composto de Fórmula 1004 é isolado. O composto de Fórmula 1004 pode ser usado como 20 um intermediário na síntese dos compostos da invenção.
Esquema de reação 11:
Figure img0105
Referindo-se ao esquema de reação 11, Etapa 1, o composto de Fórmula 1101 é tratado com um álcool de alquinil, por exemplo, de Fórmula 1102, na presença de iodeto de cobre e catalisador de paládio sobre carbono, para produzir um composto de Fórmula 1103. O composto de Fórmula 1103 é isolado. Referindo-se ao esquema de reação 11, Etapa 1, o composto de Fórmula 1102 é reagido com 4- amino N-Boc piperidina para produzir um composto de Fórmula 1103. O composto de Fórmula 1103 é isolado. O composto de Fórmula 1103 pode ser usado como um intermediário na síntese dos compostos da invenção. Esquema de reação 12:
Figure img0106
Uma outra abordagem de sín compostos de Fórmula I é ilustrada no Esquema 12. jReferindo-se a Etapa 1, o composto de Fórmula 1201 é tratado com um agente de çloração tal como cloreto de oxacila para produzir um ácido clorídrico de Fórmula 1202. Na Etapa 2, o composto de Fórmula 1202 é reagido com um composto de Fórmula R'NHj na presença de a base tal como trietilamina, para produzir um composto de Fórmula 1203. Em algumas modalidades, o agente de çloração usado para conversão do composto 1201 é cloreto de tionila, por exemplo, cloreto de tionila em tolueno. Quando cloreto de tionila é usado, as etapa 1 e 2 podem ser combinadas para formar uma reação de um pote. Na Etapa 3, o composto de Fórmula 1203 é tratado com n-butillítio e então é reagido com um oxalato de dialquila tal como dietil oxalato para produzir um composto de Fórmula 1204. Na Etapa 4, o composto de Fórmula 1204 é refluxado em uma solução ácida, por exemplo, ácido clorídrico em metanol para produzir um composto de Fórmula 1205. Na Etapa 5, o composto de Fórmula 1205 é tratado com um agente de redução tal como hidreto de alumínio e lítio para produzir um composto de Fórmula 1206. Na Etapa 6, o composto de Fórmula 1206 é reagido com um agente de bromação tal como fósforo tribrometo, na presença de dimetilformamida em acetonitrila para produzir um composto de bromo de Fórmula 1207. Na Etapa 7, o composto de Fórmula 1207 é reagido com um composto heteroaril, por exemplo 3-iodo lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, na presença de uma base tal como terc-butóxido de potássio em dimetilformamida para produzir um composto de Fórmula 1208. ■ ' Esquema de reação 13:
Figure img0107
No Esquema 13, uma abordagem é descrita para sintetizar compostos de Fórmula I tendo um ligante XI em que X é predominantemente ou individualmente (S)- C(CH3)H- e Y é -NH-. Wd é a heteroaril monocíclico ou bicíclico, incluindo, mas não limitado a purinil, pirimidinil, pirrolopirimidinil, ou pirazolopirimidinil. Referindo-se a Etapa 1 do esquema 13, o composto de Fórmula 1301, (o isômero S-) é acoplado a N, O- dimetilhidfóxilamina usando hidróxibenzotriazol (HOBt) e l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) na presença de trietilamina para produzir um composto de Fórmula 1302. Na Etapa 2, um composto de Fórmula 1203, que pode ser sintetizado como descrito no Esquema 12, é desprotonado com n-butillítio em THF e hexametilfosforamida a -78°C sob uma atmosfera de argônio. O composto de Fórmula 1302 é adicionado e a mistura reacional é deixada aquecer para -50°C, extinta com a adição de água e um composto de Fórmula 1303 é isolado. Em algumas modalidades, uma espécie de organomagnésio nucleofilica tal como iPrMgCl pode ser usada para gerar o ânion de magnésio do composto 1302 antes de sua adição ao diânion. Na Etapa 3 o composto de Fórmula 1303 é tratado com ácido clorídrico em metanol em refluxo, e então a mistura reacional é basificada com a adição de solução de camonato de sódio para um pH decerca de 7- cerca de 8, para produzir um composto de Fórmula 1304. O composto de Fórmula 1304 pode ser parcialmente epimerizado como um resultado das etapas de reação precedentes. Enantiômero altamente puro 1304 pode ser isolado pela preparação de sal de ácido tartárico pela dissolução do composto de Fórmula 1304 em metanol e adicionando Acido D-tartárico. A mistura reacional resultante é refluxada por uma hora, então agitada em temperatura ambiente por 16 horas, e permite o isolamento do sal do composto de Fórmula 1304 em que a pureza enantiomérica é maior que 90% do isômero (S)-. A amina livre do composto de Fórmula 1304 é regenerada antes de seu uso na próxima etapa dé síntese. • O composto de Fórmula 1304, que é substancialmente o enantiômero (S)- é acoplado a um heteroaril cloro substituído Wd, um composto de Fórmula 1305, incluindo' mas não limitados a 6-cloro- 9(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina, 2, 4,. 5< a tricloropirimidina, 4-cloro -7H-pirrolo[2, 3-d] primidina, e 4-cloro-lH-pirazolo[3,4^ d]pirimidina na presença de base tal como diisopropiletilamina ou amónia, para produzir um composto de Fórmula 1306, e onde o composto de Fórmula 1306 é o isômero (S)-. -
Síntese de análogos R3- halo, por exemplo, análogos de isoquinolona substituída com cloro.'' • ' . O mesmo esquema de reação 13 se aplica a geração de um composto tendo à formula:
Figure img0108
Wd , em que R3 é cloro. ' . Compostos divulgados neste documento podem ser sintetizados usando o Esquema de reações como divulgado neste documento, variantes dos mesmos, ou outros métodos sintéticos conhecidos no estado da técnica.
Em algumas modalidades, o compostos da presente invenção exibem uma ou mais características funcionais divulgadas neste documento. Por exemplo, um ou mais compostos em questão se ligam especificamente a uma PI3 cinase. Em algumas modalidades, o IC50 de um composto em questão para pl 10a, pl 10β, pl 10y, or pl 10δ é menos que cerca de 1 uM, menos que cerca de 100 nM, menos que cerca de 50 nM, menos que cerca de 10 nM, menos que cerca de 1 nM, menos que cerca de 0,5nM, menos que cerca de lOOpM, ou menos que cerca de 50 pM.
Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos em questão podem inibir seletivamente um ou mais membros do tipo I ou fosfatidilinositol 3-cinases de classe I (PI3-cinase) com um valor de IC50 de cerca de 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM ou 1 pM, ou menos como medido em um ensaio de cinase in vitro.
Adicionalmente, um composto de Fórmula tendo uma configuração (S)- com respeito ao carbono X pode exibir maior potência contraí uma ou mais PI3-cinases alvos que o composto correspondente tendo uma configuração enantiomérica (R)- com respeito ao carbono X. Por exemplo, 0 composto da invenção tendo uma configuração (S)- com respeito ao carbono X pode ter um valor de IC50 de PI3-cinase que tem 1,2, 3, ou 4 ordens de magnitude menores que o valor de IC50 de PI3-cinase do composto correspondente tendo uma configuração (R)-. Em algumas modalidades, 0 composto da invenção é um composto de Fórmula V-A2 em uma configuração (S)- com respeito ao carbono X que tem um valor de IC50 de PI3-cinase que é 1, 2, 3, ou 4 ordens de grandeza menores que o O valor de IC50 de PI3-cinase do composto correspondente tendo uma configuração (R)-í Pof exemplo, o composto da invenção é um composto de Fórmula V-À2 em uma configuração (S)- com respeito ao carbono X que tem um valor de IC50 de PI3-cinase que é 4 ordens de magnitude menor que um valor de IC50 de PI3-cinase do composto correspondente tendo uma configuração (R)-. Em algumas modalidades, o composto da invenção é um composto de Fórmula V-A2 em que R é C1-C3 alquil e B é fenil, e onde o composto é efn umà configuração (S)- com respeito ao carbono X e tem um valor de IC50 de PI3-cinase que é pelo menos 3 ordens de magnitude menor que o valor de IC50 de PI3-cinase do composto correspondente tendo uma configuração (R)-. Em outras modalidades, o composto da invenção é um composto de Fórmula V-A2 em que R3 é halo e B é fenil, e onde õ composto tem em uma configuração (S)- com respeito ao carbono X e tem um valor de ICso de PI3-cinase que é pelo menos 3 ordens de magnitude menor que o valor de IC50 dé PI3-cinase do composto correspondente tendo uma configuração (R)-. Em ainda outras modalidades, o composto da invenção é um composto de Fórmula V-A2 em que R3 é Ci- C3 alquil e B é cicloalquil, e onde o composto tem em uma configuração (S)- com respeito ao carbono X e has um valor de IC50 de PI3-cinase que é 3 ordens de magnitude menor que o valor de IC50 de PI3-cinase do composto correspondente tendo uma configuração (R)-.
Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos em questão pode inibir seletivamente um ou dois membros do tipo I ou fosfatidilinositol 3-cinases de classe I (PI3- cinase) consistindo em PI3-cinase α, PI3-cinase β, P13-cinase y, e PI3-cinase δ. Em alguns aspectos, alguns dos compostos em questão inibem seletivamente PI3-cinase δ em comparação com todas as outras PI3-cinases tipo I. Em outros aspectos, alguns dos compostos em questão inibem seletivamente PI3-cinase δ e PI3-cinase y em comparação com o resto de PI3-cinases tipo I. Em ainda outros aspectos, alguns dos compostos em questão inibem seletivamente PI3-cinase α e PI3-cinase β em comparação com o resto de PI3-cinases tipo I. Em ainda alguns outros aspectos, alguns dos compostos em questão inibem seletivamente PI3-cinase δ e PI3-cinase α em comparação com o resto de PI3- cinases tipo I. Em ainda alguns outros aspectos, alguns dos compostos em questão inibem seletivamente PI3-cinase δ e PI3-cinase β em comparação com 0 resto de PI3-cinases tipo I, ou inibem seletivamente PI3-cinase δ e PI3-cinase α em comparação com o resto de PI3- cinases tipo I, ou inibem seletivamente PI3-cinase α e PI3-cinase y em comparação com o resto de PI3-cinases tipo 1, ou inibem seletivamente Pl3-cinase y e PI3-cinase β em comparação com o resto de PI3-cinases tipo I.
Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos em questão inibem seletivamente PI3-cinase δ e PI3-cinase y em comparação com o resto de PI3-cinases tipo I. Em alguns aspectos, um composto da invenção exibe um IC50 para PI3-cinase δ que é menos que 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 ou 5 vezes menor que o IC50 para PI3- cinase y. Em outros aspectos, um composto da invenção exibe um IC50 para PI3-cinase δ que é menos que 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 ou 5 vezes maior que ó IC50 para PI3-cinase y. Em algumas modalidades, o composto da invenção exibe um IC50 para PI3- cinase δ que é menos que 10 vezes menor que o IC50 para PI3-cinase y. Em outras modalidades, o composto da invenção exibe um IC50 para PI3-cinase δ que é menos que 10 vezes maior que o IC50 para PI3-cinase y. Por exemplo, o composto da invenção exibe um IC50 para PI3-cinase δ que é menos que 5 vezes maior que ou menor que o IC50 para P13- cinase y. Em alguns aspectos, um composto em questão tem um IC50 para PI3-cinase δ que é menor que o IC50 para PI3-cinase y por um fator de menos que 20, 10, 5, ou 2. Por exemplo, um composto em questão tem um IC50 para PI3-cinase δ que é menor que o IC50 para PI3-cinase y por um fator de menos que 5.
Em ainda outro aspecto, um inibidor que inibe seletivamente um ou mais membros do tipo I PI3-cinases, ou um inibidor que inibe seletivamente uma ou mais vias de sinalização mediadas por PI3-cinase, altemativamente pode ser entendido para se referir a um composto que exibe uma concentração inibidora a 50% (IC50) com respeito a uma determinada PI3-cinase tipo I, que é pelo menos pelo menos 10-vezes, pelo menos 20- vezes, pelo menos 50-vezes, pelo menos 100-vezes, pelo menos 1000-vezes, pelo menos 10,100-vezes, ou menos, que o IC50 do inibidor com respeito ao resto de outras PI3-cinases tipo I.
Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos em questão inibem pllOa, pl 10β, DNAPK ou mTor com um valor de IC50 de mais que 30 nM, e inibe pl 10δ and/or pl lOy com um valor de IC50 de menos que 1 μM. Em algumas modalidades, o composto adicionalmente mostra inibição seletiva de pllOδ e/ou pllOycom relação a pllOa, pl 10β, DNAPK e/ou mTor por um fator de pelo menos 3, 10, 100, 1000 ou maior. Por exemplo, um composto em questão mostra inibição seletiva de pllOδ ou pllOycom relação a pllOa, pl 10β, DNAPK e/ou mTor por um fator de pelo menos 3. Compostos exemplares mostrando inibição seletiva de pllOδ ou pllOycom relação a pllOa, pl 10β, DNAPK e/qu mTor por um fator de pelo menos 3 incluem, mas não estão limitados a, compostos 328, 329, 330, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 338,339, 340, 341, 342, 343, 344,345,346,347,348,349,350,352,354, 357 e 361 of Tabela 4. Composições farmacêuticas A invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos da presente invenção.
Em algumas modalidades, a invenção fornece composições farmacêuticas para o tratamento de doenças ou condições doenças ou condições relacionadas com uma resposta imune indesejável, superativa, prejudicial ou deletéria em um mamífero. Essa resposta imune indesejável pode ser associada com ou resultar em, por exemplo, asma, enfisema, bronquite, psoríase, alergia, anafilaxis, doenças autoimunes, artrite reumatoide, doença do enxerto versus hospedeiro e lúpus eritematoso. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser utsadas para tratar outras doenças respiratórias, incluindo, mas não se limitadas a doenças que afetam os lóbulos de pulmão, cavidade pleural, brônquios, traqueia, trato respiratório superior, ou os nervos e músculos para a respiração.
Em algumas modalidades, a invenção fornece composições farmacêuticas para o tratamento de distúrbios, tais como distúrbio hiperproliferativo, incluindo, mas não limitado a câncer, tais como a leucemia mielóide aguda, timo, cérebro, pulmão, célula escamosa, pele, olho, retinoblastoma, melanoma intraocular , cavidade oral e orofaringe, bexiga, gástrica, estômago, pâncreas, bexiga, mama, cervical, cabeça, pescoço, renal, rim, fígado, ovário, próstata, colorretal, esofageal, testicular, tireoide, ginecológico, CNS, PNS, AIDS, relacionado a AIDS (por exemplo, linfoma e sarcoma de Kaposi) ou câncer induzido por vírus. Em algumas modalidades, a referida composição farmacêutica é para o tratamento de um distúrbio não canceroso hiperproliferativo tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), restenose, ou próstata (por exemplo, hipertrofia benigna da prostática (BPH)).
A invenção também fornece composições para o tratamento de doenças de fígado (incluindo diabetes), pancreatite ou doença renal (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida por diabetes) ou dor em um mamífero. A invenção fornece ainda uma composição para a prevenção da implantação de blastócito em um mamífero.
A invenção também se refere a uma composição para o tratamento de uma doença relacionada com vasculogênese ou angiogênese em um mamífero que pode manifestar-se como angiogênesetumoral, doença inflamatória crônica tal como artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino, aterosclerose, doenças da pele tais como psoríase, eczema, e ésclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma, ovário e sàrcomà de Kaposi, mama, pulmão, pâncreas, próstata, cólon e câncer epidermóide. ‘ ‘ fc ’''
As composições farmacêuticas em questão são tipicamente formuladas para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção como ingrediente ativo, ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato farmaceuticamente aceitável ou derivado dos mesmos. Quando desejado, as composições farmacêuticas contêm sal farmaceuticamente aceitável e/ou complexo de coordenação do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, carreadores, incluindo diluentes e cargas sólidas inertes, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, intensificadores de permeação, solubilizantes e adjuvantes.
As composições farmacêuticas em questão podem ser administradas isoladamente ou em combinação com um ou mais outros agentes, que também são tipicamente administrados sob a forma de composições farmacêuticas. Quando desejado, os compostos em questão e outro(s) agente (s) pode ser misturado em uma preparação ou ambos os componentes podem ser formulados em preparações separadas para uso das mesmas em combinação separadamente ou ao mesmo tempo.
Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais dos compostos fornecidos nas composições farmacêuticas da presente invenção é menor do que 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002%, ou 0,0001% p/p, p/v ou v/v.
Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais dos compostos da presente invenção é maior que 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25% 19%, 18,75%, 18,50%, 18,25% 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25% 17%; 16,75%, 16,50%, 16,25% 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25% 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25% 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25% 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25% 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25% 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25% 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25% 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25% 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25% 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25% 6%, 5,75%, 5,50%, 5,25% 5%, 4,75%< 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2%, 1,75%, 1,50%, 125%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06% 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, : 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002%, ou 0,0001 % p/p, p/v, ouv/v.' - ' í.. ' ZCJ-Zr/-.,
Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais dos compostos da presente invenção está na faixa de aproximadamente 0,0001% para aproximadamente 50%, aproximadamente 0,001% para aproximadamente 40 %, aproximadamente 0,01% para aproximadamente 30%, aproximadamente 0,02% para aproximadamente 29%, aproximadamente 0,03% para aproximadamente 28%, aproximadamente 0,04% para aproximadamente 27%, aproximadamente 0,05% para aproximadamente 26%, aproximadamente 0,06% para aproximadamente 25%, aproximadamente 0,07% para aproximadamente 24%, aproximadamente 0,08% para aproximadamente 23%, aproximadamente 0,09% para aproximadamente 22%, aproximadamente 0,1% para aproximadamente 21%, aproximadamente 0,2% para aproximadamente 20%, aproximadamente 0,3% para aproximadamente 19%, aproximadamente 0,4% para aproximadamente 18%, aproximadamente 0,5% para aproximadamente 17%, aproximadamente 0,6% para aproximadamente 16%, aproximadamente 0,7% para aproximadamente 15%, aproximadamente 0,8% para aproximadamente 14%, aproximadamente 0,9% para aproximadamente 12%, aproximadamente 1% para aproximadamente 10% p/p, p/v ou v/v. v/v.
Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais dos compostos da presente invenção está na faixa de aproximadamente 0,001% para aproximadamente 10%, aproximadamente 0,01% para aproximadamente 5%, aproximadamente 0,02% para aproximadamente 4,5%, aproximadamente 0,03% para aproximadamente 4%, aproximadamente 0,04% para aproximadamente 3,5%, aproximadamente 0,05% para aproximadamente 3%, aproximadamente 0,06% para aproximadamente 2,5%, aproximadamente 0,07% para aproximadamente 2%, aproximadamente 0,08% para aproximadamente 1,5%, aproximadamente 0,09% para aproximadamente 1%, aproximadamente 0,1% para aproximadamente 0,9% p/p, p/v ou v/v. • ■
Em algumas modalidades, the amount of um ou mais dos compostos da presente invenção é igual a ou menor que 10 g, 9,5 g, 9,0 g, 8,5 g, 8,0 g, 7,5 g, 7,0 g, 6,5 g, 6,0 g, 5,5 g, 5,0 g, 4,5 g, 4,0 g, 3,5 g, 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g, 1,5 g, 1,0 g, 0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g, 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0,009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0,0002 g, ou 0,0001 g. - - - . ~
Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais dos compostos da presente invenção tem mais que 0,0001 g, 0,0002 g, 0,0003 g, 0,0004 g, 0,0005 g, 0,0006 g, 0,0007 g, 0,0008 g, 0,0009 g, 0,001 g, 0,0015 g, 0,002 g, 0,0025 g, 0,003 g, 0,0035 g, 0,Õ04 g, 0,0045 g, 0,005 g, 0,0055 g, 0,006 g, 0,0065 g, 0,007 g, 0,0075 g, 0,008 g, 0,0085 g, 0,009 g, 0,0095 g, 0,01 g, 0,015 g, 0,02 g, 0,025 g, 0,03 g, 0,035 g, 0,04 g, 0,045 g, 0,05 g, 0,055 g, 0,06 g, 0,065 g, 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g, 0,085 g, 0,09 g, 0,095 g, 0,1 g, 0,15 g, 0,2 g, 0,25 g, 0,3 g, 0,35 g, 0,4 g, 0,45 g, 0,5 g, 0,55 g, 0,6 g, 0,65 g, 0,7 g, 0,75 g, 0,8 g, 0,85 g, 0,9 g, 0,95 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5, 3 g, 3,5, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5g, 7 g, 7,5g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g, ou 10g. . .. j 1 ’ '
Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais dos compostos da presente invenção está na faixa de 0,0001-10 g, 0,0005-9 g, 0,001-8 g, 0,005-7 g, 0,01-6 g, 0,05-5 g, 0,1-4 g, 0,5-4 g, ou 1-3 g.
O compostos de acordo com a invenção são eficazes sobre uma ampla faixa de 5 dosagem. Por exemplo, no tratamento de humanos adultos, dosagens de 0,01 a 1000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por dia, e de 5 a 40 mg por dia são exemplos de dosagens que podem ser usadas. Uma dosagem exemplar é 10 a 30 mg por dia. A dosagem exata vai depender da rota de administração, da forma em que o composto é administrado, do sujeito a ser tratado, do peso corporal do sujeito a ser tratado, e da preferência e experiência do 10 médico atendente. Descritas abaixo estão composições farmacêuticas exemplares não limitantes e . métos para preparação das mesmas.
Composições farmacêuticas para administração oral Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica para administração oral contendo um 15 composto da presente invenção, e um excipiente farmacêutico adequado para administração oral.
Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica sólida para administração oral contendo: (i) uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção; opcionalmente (ii) uma quantidade eficaz de um segundo agente; e (iii) um 20 excipiente farmacêutico adequado para administração oral. Em algumas modalidades, a composição contém ainda: (iv) uma quantidade eficaz de um terceiro agente.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode ser uma composição farmacêutica líquida adequada para consumo oral. As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como formas 25 de dosagem discretas, tais como cápsulas, cápsulas tipo cachet, ou comprimidos, ou líquidos ou sprays de aerossóis contendo, cada, uma quantidade predeterminada de um ingrediente ativo como um pó ou em grânulos, uma solução, ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, uma emulsão de óleo-em-água, ou uma emulsão líquida águà-em-óleo. Tais formas de dosagem podem ser preparadas por qualquer um dos 30 métodos de farmácia, mas todos os métodos incluem a etapa de levar o ingrediente ativo em associação com o carreador, que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas por mistura de forma uniforme e íntima do ingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos e, em seguida, se necessário, moldando o produto na apresentação desejada. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados por compressão em uma máquina adequada de ingrediente ativo em 5 uma forma de fluxo livre tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturada com um excipiente tal como, mas não limitado a, um aglutinante, um lubrificante, um diluente inerte, e/ou um agente surfatante ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
Esta invenção abrange ainda composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem que compreende um ingrediente ativo, uma vez que a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, pode ser adicionada água (por exemplo, 5%) nas artes farmacêuticas como um meio de simulação de armazenamento de longo prazo, a fim de determinar características tais como vida de prateleira ou a estabilidade das formulações ao longo do tempo. As composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem da invènção podem ser preparadas usando ingredientes que contenham baixa umidificação e anidros ou ou condições de baixa umidificação e baixa umidade. As composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção que contêm lactose podem ser tomadas anidras se o contato substancial com a umidificação e/ou umidade durante á 20 fabricação, a embalagem, e/ou armazenamento é esperado. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada tal que a sua natureza anidra seja mantida. Assim; as composições anidras podem ser embaladas usando materiais conhecidos para evitar a exposição à água de tal modo que elas possam ser incluídas em kits de fórmulas adequados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, mas não estão limitados a, 25 películas hermeticamente seladas, plástico, e semelhantes, os recipientes de dose unitária, blisters, e embalagens de tiras.
Um ingrediente ativo pode ser combinado em uma mistura íntima com Um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais. O carreador pode tomàr uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação 30 desejada para administração. Na preparação das composições para uma forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado como carreador, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e semelhantes no caso de preparações líquidas orais (tais como suspensões, soluções e elixires) ou aerossóis; ou carreadores tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, e agentes de desintegração podem ser usados no caso de preparações sólidas orais, em algumas modalidades sem que emprega o uso de lactose. Por exemplo, carreadores adequados incluem pós, cápsulas, e comprimidos, com as preparações sólidas orais. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas padrões aquosas ou não aquosas.
Os ligantes adequados para uso em composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, mas não estão limitados a, amido de milho, amido de batata, ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, pó de tragacanto, goma de guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, carboximetil celulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio), polivinil pirrolidona, metil celulose, amido pré- gelatinizado, hidroxipropil metil celulose, celulose microcristalina, e misturas dos mesmos. Exemplos de cargas adequadas para uso nas composições farmacêuticas e formas de dosagem descritas neste documento incluem, mas não estão limitados a, talco, carbonato de cálcio (p°r exemplo, grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulin, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, e misturas dos mesmos. -■ : -s
Os desintegrantes podem ser usados nas composições da invenção para fornecer comprimidos que se desintegram quando expostos a um ambiente aquoso. Muitos dos desintegrantes podem produzir comprimidos que podem se desintegrar na garrafa. Muito pouco pode ser insuficiente para a desintegração ocorrer e pode, assim, alterar a taxa e a extensão da liberação do(s) ingrediente(s) ativo(s) a partir da forma de dosagem. Assim, uma quantidade suficiente de agente de desintegração que não é nem tão pouca, nem muita para prejudicialmente alterar a liberação do ingrediente(s) ativo pode ser usada pára formar as formas de dosagens dos compostos divulgados neste documento. A quantidade de desintegrante usado pode variar com base no tipo de formulação e modo dê administração, e pode ser prontamente perceptível para os versados na técnica. Cerca de 0,5 a cerca de 15 por cento em peso de desintegrante, ou cerca de 1 a cerca de 5 por cento em peso de desintegrante, pode ser usado na composição farmacêutica. Desintegrantes que podem ser usados para formar composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, mas não estão limitados a, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, crospovidona, potássio polacrilina, glicolato de amido de sódio, amido de batata ou de tapioca, outros amidos, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas ou misturas dos mesmos.
Os lubrificantes que podem ser usados para formar composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, mas não estão limitados a, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenoglicol, outros glicóis, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho, e óleo de soja), estearato de zinco, oleato de etila, etilaureato, ágar, ou suas misturas dos mesmos. Lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica silóide, um aerossol coagulado de sílica sintética, ou misturas dos mesmos. Um lubrificante pode ser opcionalmente adicionado, em uma quantidade de menos que cerca de 1 por cento em peso da composição farmacêutica.
Quando as suspensões aquosas e/ou elixires são desejados para administração oral, o ingrediente ativo essencial pode ser combinado com vários agentes adoçantes òu aromatizantes, matéria de coloração ou corantes e, se assim desejado, emulsionantes e/ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol- glicerina e várias combinações dos mesmos.
Os comprimidos podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim fornecer uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearata de glicerila pode ser empregado. As formulações para uso oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina durá em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou com um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
O surfatante que pode ser usado para formar composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, mas não estão limitados a, agentes surfatantes hidrofílicos, surfatantes lipofílicos, e misturas dos mesmos. Isto é, uma mistura de surfatantes hidrofílicos pode ser empregada, uma mistura de surfatantes lipofílicos pode ser empregada, ou uma mistura de pelo menos um surfatante hidrofílico e pelo menos um agente surfatante lipofílico podem ser empregados. .. . ..,
Um surfatante hidrofílico adequado pode geralmente ter um valor de HLB de pelo menos 10, enquanto surfatantes lipofílicos adequados podem geralmente ter um valor de HLB de ou menos que cerca de 10. Um parâmetro empírico usado para caracterizar a hidrofilicidade e hidrofobicidade relativa de compostos anfifílicos não iônicos é o equilíbrio hidrofílico-lipofílico (valor de "HLB"). Os surfatantes com valores de HLB inferiores são mais lipofílicos ou hidrofóbicos, e têm maior solubilidade em óleos, enquanto os surfatantes com valores de HLB mais elevados são mais hidrofílicos, e têm maior solubilidade em soluções aquosas. Os surfatantes hidrofílicos são geralmente considerados como aqueles compostos que têm um valor de HLB maior que cerca de 10, bem como compostos aniônicos, catiônicos, zwitteriônicos ou em que a escala de HLB não é geralmente aplicável. Do mesmo modo, surfatantes lipofílicos (isto é, hidrofóbicos) são compostos que possuem um valor de HLB igual ou menor que cerca de 10. No entanto, o valor de HLB de um agente surfatante é meramente uma guia áspera geralmente usada para permitir a formulação de emulsões industriais, farmacêuticas e cosméticas.
Os surfatantes hidrofílicos podem ser ou iônico ou não iônico. Os surfatantes iônicos adequados incluem, mas não estão limitados a, sais de alquilamônio; sais de ácido fiisídico; derivados de ácidos graxos de aminoácidos, oligopeptídeos e polipeptídeos; derivados de glicerídeos de ácidos aminados, oligopeptídeos é polipeptídeos; lecitinas e lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas e lisolecitinas hidrogenadas; fosfolípidos e derivados dos mesmos; lisofosfolipídeos e derivados dos mesmos; sais de ésteres de ácidos graxos de camitina, sais de alquilsulfatos; sais de ácidos graxos; docusato de sódio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- e di- acetilados de mono- e di- glicerídeos; mono- e di- glicerídeos succinilados, ésteres de ácido cítrico de mono- e di- glicerídeos; e misturas dos mesmos. ' í • ; ' ■, L.
Dentro do grupo acima mencionado, os surfatantes iônicos incluem, a título de exemplo: lecitinas, lisolecitina, fosfolípidos, lisofosfolipídeos e derivados dos mesmos; sais de ésteres de ácidos graxos de camitina, sais de alquilsulfatos; sais de ácidos graxos; docusato de sódio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- e di-acetilados de mono- e di-glicerídeos; mono- e di- glicerídeos succinilados, ésteres de ácido cítrico de mono-e di- glicerídeos; e misturas dos mesmos. -• . • J
Os surfatantes iônicos podem ser as formas ionizadas de lecitina, lisolecitina^ fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglycerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, lisoácido fosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres de ácido graxo lactilico, esteroil-2-lactilato, esteroil lactilato, monoglicerideos succinilatados, ésteres de ácido tartárico mono/diacetilatados de mono/diglicerideos, ésteres de ácido cítrico de mono/diglicerideos, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleate, linoleato, linolenate, stearato, lauril sulfato, teracecil sulfato, docusate, lauroil camitinas, palmitoil camitinas, miristoil camitinas, e sais e misturas dos mesmos.
Surfatantes hidrofílicos não iônicos podem incluir, mas não se estão limitandos a, alquilglucosídeos; alquilmaltosídeos; alquiltioglucosídeos; lauril macrogolglicerídeos; alquil éteres de polioxialquileno tais como alquil éteres de polietileno glicol; alquilfenóis de polioxialquileno tais como alquil fenóis de polietileno glicol; ésteres de ácido graxo de alquil fenol polioxialquileno tais como monoésteres de ácido graxo de polietileno glicol e diésteres de ácido graxo de polietileno glicol; ésteres de ácido graxo de polietileno glicol e glicerol; ésteres de ácido graxo de poliglicerol; ésteres de ácido graxo de polioxialquileno sorbitano tais como ésteres de ácido graxo de polietileno glicol sorbitano; produtos de transesterificação hidrofílicos de um poliol com pelo menos um membro do grupo que consiste em glicerídeos, óleos vegetáis, óleos vegetáis hidrogenados, ácidos graxos, e esteróis; derivados de esteróis de polioxietileno, e análogos dos mesmos; vitaminas polioxietilatadas e derivados dos mesmos; copolímeros de bloco de polioxietileno- polioxipropileno; e misturas dos mesmos; ésteres de ácido graxo de polietileno glicol sorbitano e produtos de transesterifícação hidrofílicos de um poliol com pelo menos um membro do grupo que consiste em triglicerídeos, óleos vegetáis, e óleos vegetáis hidrogenados. O poliol pode ser glicerol, etileno glicol, polietileno glicol, sorbitol; propileno glicol, pentaeritritol, ou um sacarídeo. ’ "■ .; '■ -
Outros surfatantes hidrofílicos não iônicos incluem, sem limitação, PEG-10 laurato; PÉG-12 laurato, PEG-20 laurato, PEG-32 laurato, PEG-32 dilaurato, PEG-12 oleato, PEG- 15 oleato, PEG-20 oleato, PEG-20 dioleato, PEG-32 oleato, PEG-200 oleato, PEG-400 oleato, PEG-15 estearato, PEG-32 distearato, PEG-40 estearato, PEG-100 estearato, PEG- 20 dilaurato, PÈG-25 glicerol trioleate, PEG-32 dioleato, PEG-20 glicerol laurato, PEG-30 glicerol laurato, PEG-20 glicerol stearato, PEG-20 glicerol oleato, PEG-30 glicerol oleato; PEG-30 glicerol laurato, PEG-40 glicerol laurato, PEG-40 óleo de palmiste, PEG-50 óleo de rícino hidrogenado, PEG-40 óleo de rícino, PEG-35 óleo de rícino, PEG-60 óleo de rícino, PEG-40 óleo de rícino hidrogenado, PEG-60 óleo de rícino hidrogenado, PEG-60 óleo de milho, PEG-6 glicerídeos de caprato/caprilato, PEG-8 glicerídeos de caprato/caprilato, poliglicerol-10 laurato, PEG-30 colesterol, PEG-25 fito esterol, PEG-30 esterol de soja, PEG-20 trioleato, PEG-40 oleato de sorbitano, PEG-80 laurato de sorbitano, polissorbato 20, polissorbato 80, POE-9 lauril éter, POE-23 lauril éter, POE-10 oleil éter, POE-20 oleil éter, POE-20 estearil éter, tocoferil PEG-100 succinato, PEG-24 colesterol, poliglicerol-lOoleato, Tween 40, Tween 60, sucrose monostearato, sucrose monolaurato, sucrose monopalmitato, nonil fenol séries PEG 10-100, octil fenol séries PEG 15-100, e poloxâmeros.
Os surfatantes lipofílicos adequados incluem, a título de exemplo apenas: álcoois graxos, ésteres de ácidos graxos de glicerol; ésteres de ácidos graxos de glicerol acetilados; ésteres de ácidos graxos de álcoois inferiores; ésteres de ácidos graxos de propileno glicol, ésteres de ácidos graxos de sorbitano; ésteres ácidos graxos de polietileno glicol sorbitano; esteróis e derivados de esterol; esteróis polioxietilados e derivados de esterol, éteres de alquil polietileno glicol, ésteres de açúcar, éteres de açúcar; derivados de ácido láctico de mono- e di- glicerídeos; produtos de transesterificação hidrofóbicos de um poliol com peló menos um membro do grupo que consiste em glicerídeos, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados, ácidos graxos e esteróis; vitaminas solúveis em óleo / derivados de vitamina; e misturas dos mesmos. Dentro deste grupo, preferenciais surfatantes lipofílicos incluem ésteres de ácidos graxos de glicerol, ésteres de ácidos graxos de propileno glicol, e misturas dos mesmos, ou são produtos de transesterificação hidrofóbicos de um poliol com pelo menos Um membro do grupo que consiste em óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados e triglicerídeos.
Em uma modalidade, a composição pode incluir um solubilizante para assegurar boa solubilização e/ou dissolução do composto da presente invenção e para minimizar a precipitação do composto da presente invenção. Isto pode ser especialmente importante para composições para uso não oral, por exemplo, composições para injeção. Uni solubilizante pode também ser adicionado para aumentar a solubilidade do fármaco hidrofílico e/ou oütros componentes, tais como surfatantes, ou para manter a composição comó uma dispersão ou solução estável ou homogénea.
Exemplos de solubilizantes adequados incluem, mas não estão limitados a, os seguintes: álcoois e polióis, tais como etanol, isopropanol, butanol, álcool benzílico, etiléno glicol, propileno glicol, butanodióis e isômeros dos mesmos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetil isosorbida, polietileno glicol, polipropileno glicol, álcool polivinílico, hidroxipropil metilcelulose e outros derivados da celulose, ciclodextrinas e derivados de ciclodextrina; éteres de polietileno glicóis tendo um peso molecular médio de cerca de 200 a cerca de 6000, tais como éter de álcool PEG tetra- hidrofurfiirílico (glicofurol) ou metoxi PEG; amidas e outros compostos contendo nitrogênio, tais como 2-pirrolidona, 2-piperidona, epison-caprolactama, N- alquilpirrolidona, N-hidróxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida e polivinilpirrolidona; ésteres tais como propionato de etila, tributilcitrato, trietilcitrato de acetila, citrato de tributil acetila, trietilcitrato, oleato de etila, caprilato de etila, butirato de etila, triacetina, monoacetato de propileno glicol, diacetato de propileno glicol, ε-caprolactona e isômeros da mesma, δ-valerolactona e isômeros da mesma, β-butirolactona e isômeros da mesma, e outros solubilizantes conhecidos no estado da técnica, tais como dimetil-acetamida, dimetil isossprbida, N-metil-pirrolidonas, monooctanoina, monoetil éter de dietileno glicol, e água.
As misturas de solubilizantes pode também ser usada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, triacetina, trietilcitrato, oleato de etila, caprilato de etila, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil ciclodextrinas, etanol, polietilenoglicol 200-100, glicofurol, transcutol, propileno glicol e dimetil isossorbida. Os solubilizantes particularmente preferidos incluem glicerol, sorbitol, triacetina, álcool etílico, PEG-400-, glicofurol e propileno glicol. : ; - —A
A quantidade de solubilizante que pode ser incluído não é particularmente limitada; A quantidade de um determinafo solubilizante pode ser limitada a uma quantidade biocaitável, que pode ser facilmente determinada por um versado na técnica. Em algumas circunstâncias, pode ser vantajoso incluir quantidades de solubilizantes muito superiores às quantidades biocaitáveis, por exemplo, para maximizar a concentração do fármaco, com solubilizante em excesso removido antes de fornecer a composição a um paciente usando técnicas convencionais, tais como destilação ou evaporação. Deste modo, se presenté, ó solubilizante pode estar em uma razão de peso de 10%, 25%, 50%, 100%, ou até cerca de 200% em peso com base no peso combinado do fármaco, e outros excipientes. Se desejado, as quantidades muito pequenas de solubilizante podem também ser usadas, tais como 5%, 2%, 1% ou mesmo menos. Tipicamente, o solubilizante pode estar presente em úmá quantidade de cerca de 1% a cerca de 100%, mais tipicamente cerca de 5% a cerca de 25% em peso. -
A composição pode ainda incluir um ou mais aditivos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tais aditivos e excipientes incluem, sem limitação, removedores de autocolantes, antiespumantes, agentes tamponantes, polímeros, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, e viscomoduladores, tonificadores, aromatizantes, corantes, odorantes, opacificantes, agentes de suspensão, ligantes, cargas, plastifícantes, lubrificantes, e misturas dos mesmos.
Além disso, um ácido ou uma base pode ser incorporado na composição para facilitar o processamento, para intensificar a estabilidade, ou por outras razões. Exemplos de bases farmaceuticamente aceitáveis incluem aminoácidos, ésteres de ácidos aminados, hidróxido de amónio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato hidrogenado de sódio, hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, silicato de alumínio e magnésio, silicato de alumínio sintético, hidrocalcita sintética, hidróxido de alumínio e magnésio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilenodiamina, trietanolamina, trietilamina, tri-isopropanolamina, trimetilamina, tris (hidroximetil) aminometano (TRIS) e semelhantes. Também são adequadas as bases que são sais de um ácido farmaceuticamente aceitável, tal como ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido álcanõssulfônico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácidos graxos, ácido fórmico^ ácido fumárico; ácido glucônico, ácido hidroquinossulfônico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfônico, ácido propriônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenossulfônico, ácido úrico, e semelhantes. Sais de ácidos polipróticos, tais como fosfato de sódio, fosfato hidrogenado dissódico, fosfato de sódio e fosfato dihidrogenado de sódio também podem ser usados. Quando a base é um sal-, ò cátion podè ser qualquer cátión conveniente e farmaceuticamente aceitável, tal como amónio, metais alcalinos, metais alcalino-terrosos, e semelhantes. Exemplos podem incluir^ mas não se limitam a, sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio e amónio.
Ácidos adequados são ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácido clorídrico, ácidó bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e semelhantes. Exemplos de ácidos orgânicos adequados incluem ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácidos alcanossulfônicos, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido bórico, ácido butírico^ ácido carbônico, ácido cítrico, ácidos graxos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido hidroquinossulfônico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfônico, ácido propriônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenossulfônico, ácido úrico e semelhantes.
Composições farmacêuticas para injeção. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica injetável contendo um composto da presente invenção e um excipiente farmacêutico adequado para injeção. Os componentes e quantidades de agentes nas composições são como descritos neste documento.
As formas em que as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração por injeção incluem suspensões aquosas ou oleosas, ou emulsões, com óleo de sésamo, óleo de milho, óleo de semente de algodão, ou óleo de amendoim, bem como elixires, manitol , dextrose, ou uma solução aquosa estéril, e veículos farmacêuticos semelhantes. -• ■:
As soluções aquosas em salina são também usadas convencionalmente para injeção. Etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol líquido è semelhantes (e misturas adequadas dos mesmos), derivados de ciclodextrina, e óleos vegetais podem também ser empregados. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido hõ caso de dispersão e pelo uso de surfatantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser provocada por vários agentes antibacterianos e antifungicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e semelhantes.
As soluções injetáveis estéreis são preparadas por incorporação do composto dã presente invenção na quantidade requerida no solvente apropriado com vários outros ingredientes como enumerado acima, como requerido, seguido de esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas por incorporação dos vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários a partir daqueles acima enumerados. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, certos métodos desejáveis de preparação são técnicas de secagem sob vácuo e liofílização que produzem um pó dó ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado a partir de uma solução previamente esterilizada por filtração do mesmo. • -
Composições farmacêuticas para distribuição tópica (por exemplo, transdérmica). Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica para a distribuição transdérmica contendo um composto da presente invenção e um excipiente farmacêutico adequado para administração transdérmica.
As composições da presente invenção podem ser formuladas em preparações em formas sólidas, semissólidas ou líquidas adequadas para administração local ou tópica, tais como géis, geleias solúveis em água, cremes, loções, suspensões, espumas, pós, lamas, pomadas, soluções, óleos, pastas, supositórios, sprays, emulsões, soluções salinas, soluções à base de dimetilsulfóxido (DMSO). Em geral, os carreadores com maiores densidades são capazes de fornecer uma área com uma exposição prolongada para os ingredientes ativos. Em contraste, uma formulação de solução pode fornecer mais exposição imediata do ingrediente ativo para a área escolhida.
As composições farmacêuticas também podem compreender carreadores ou excipientes de fase de gel ou sólida adequados, que são compostos que permitem a penetração aumentada de, ou contribuem para a distribuição de moléculas terapêuticas e através da barreira de permeabilidade do estrato córneo da pele. Existem muitas dessas moléculas intensificadoras da penetração conhecidas por aqueles treinados na técnica de formulação tópica. Exemplos de tais carreadores e excipientes incluem, mas não estãó limitados a, umectantes (por exemplo, uréia), glicóis (por exemplo, propileno glicol); álcoois (por exemplo, etanol), ácidos graxos (por exemplo, ácido oleico), surfatantes (por exemplo, isopropil miristato e lauril sulfato de sódio), pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por exemplo, mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanóis, água, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados dé celulose, gelatina, e polímeros tais como polietilenoglicóis. : c:cco
Uma outra formulação exemplar para uso nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de distribuição transdérmica ("adesivos"). Tais sistemas transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua ou descontínua de um composto da presente invenção em quantidades controladas, com ou sem outro agente. s ■ A construção e uso de adesivos transdérmicos para o fornecimento de agentes farmacêuticos é bem conhecida no estado da técnica. Ver, por exemplo, Patentes US 5.023.252, 4.992.445 e 5.001.139. Tais adesivos podem ser construídos para distribuição contínua, pulsátil, ou por demanda de agentes farmacêuticos.
Composições farmacêuticas para inalação. As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes orgânicos ou aquosos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tal como descrito supra. Preferencialmente, as composições são administradas por rota respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistémico. As composições em solventes preferencialmente farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas por uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente a partir do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser fixo a uma tenda de máscara facial ou máquina de respiração por pressão positiva intermitente. As composições de solução, suspensão, ou em pó podem ser administradas, preferencialmente por via oral ou por via nasal, a partir de dispositivos que distribuem a formulação de uma maneira apropriada.
Outras composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas podem também ser preparadas a partir de composições descritas neste documento e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para administração sublingual, bucal, retal, intraóssea, intra-ocular, intranasal, epidural, ou intraespinal. As preparações para tais composições farmacêuticas são bem conhecidas no estado da técnica. Veja, por exemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt e Tailor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic e Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman e Gilman; eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press; London, 1999); todos os quais sendo incorporados por referência neste documento em sua totalidade. .
A administração dos compostos ou composição farmacêutica da presente invenção pode ser efetuada por qualquer método que permita a distribuição dos compostos no local de ação. Estes métodos incluem rotas orais, rotas intraduodenais, injeção parenteral (incluindo intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intramuscular, intravascular^ intraperitoneal ou infusão), tópica (por exemplo, aplicação transdérmica), administração retal, via distribuição local por cateter ou stent ou através de inalação. Os compostos também podem ser administrados intra-adiposamente ou intratecalmente.
A quantidade do composto administrado será dependente do mamífero sendo tratado, da severidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e do critério da prescrição médica. No entanto, uma dosagem eficaz está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, preferencialmente 5 cerca de 1 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um humano de 70 kg, esta seria de cerca de 0,05 a 7 g/dia, preferencialmente cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g/dia. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa acima referida podem ser mais do que adequados, embora em outros casos doses ainda maiores possam ser empregadas sem causar qualquer efeito secundário prejudicial, por exemplo, pela 10 divisão dessas doses maiores em várias doses pequenas para administração ao longo do dia.
Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado em uma dose única. Tipicamente, tal administração será por injeção, por exemplo, injeção intravenosa, a fim de introduzir o agente rapidamente. No entanto, outras vias podem ser usadas como 15 apropriado. Uma dose única de um composto da invenção pode também ser usada para o tratamento de uma condição aguda.
Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado em doses múltiplas. A dosagem pode ser de cerca de uma vez, duas vezes, três vezes, quatro vezes; cinco vezes, seis vezes, ou mais de seis vezes por dia. A dosagema pode ser de cerca dè 20 uma vez por mês, uma vez a cada duas semanas, uma vez por semana, ou uma vez a cada dois dias. Em outra modalidade um composto da invenção e outro agente são administrados em conjunto cerca de uma vez por dia a cerca de 6 vezes por dia. Em outra modalidade a administração de um composto da invenção e um agente continua por menos do que cerca de 7 dias. Em ainda outra modalidade a administração continua por mais de 25 cerca de 6, 10, 14, 28 dias, dois meses, seis meses, ou um ano. Em alguns casos, a dosagem contínua é alcançada e mantida enquanto for necessário.
A administração dos agentes da invenção pode continuar durante o tempo necessário. Em algumas modalidades, um agente da invenção é administrado por mais que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, ou 28 dias. Em algumas modalidades, um agente da invenção é 30 administrado por menos que 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 dia. Em algumas modalidades, um agente da invenção é administrado cronicamente em uma base contínua, por exemplo, para 0 tratamento de efeitos crônicos. - • ■ - -
Uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser administrada quer em doses únicas ou múltiplas, por qualquer dos modos aceitos de administração de agentes que têm utilidades semelhantes, incluindo rotas retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intra-arterial , por via intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutânea, oral, tópica, ou como um inalante.
As composições da invenção podem também ser distribuídas através de um dispositivo impregnado ou revestido, tal como um stent, por exemplo, ou um polímero cilíndrico inserido na artéria. Tal método de administração pode, por exemplo, ajudar na prevenção ou amenização de restenose após procedimentos tais como angioplastia por balão. Sem se ser limitado pela teoria, os compostos da invenção podem retardar ou inibir a migração e a proliferação celular musculares lisas na parede arterial que contribuem para a restenose. Um composto da invenção pode ser administrado, por exemplo, por distribuição local a partir de suportes de um stent, a partir de um enxerto de stent, a partir de enxertos, ou a partir do revestimento ou bainha de um stent. Em algumas modalidades, um composto da invenção é misturado com uma matriz. Esta matriz pode ser uma matriz polimérica, e pode servir para ligação do composto ao stent. As matrizes poliméricas adequadas para esse uso incluem, por exemplo, poliésteres ou copoliésteres baseados em lactona, tais como polilactido, policaprolactonglicolídeo, poliortoésteres, polianidridos, poliaminoácidos, polissacarídeos, polifosfazenos, copolímeros de poli (éter-éster) (por exemplo, PEO-PLLA); polidimetilsiloxano, poli (etileno acetato de vinilo-), polímeros ou Copolímeros à base de acrilato (por exemplo, polihidroxietil metilmetacriíato, poliviriil pirrolidona), polímeros fluorados tais como ésteres de celulose e politetrafluoretileno. Matrizes adequadas podem ser não degradáveis ou podem degradar com o tempo, liberando o composto ou compostos. Os compostos da invenção podem ser aplicados à superfície do stent através de vários métodos, tais como revestimento, por imersão/centrifúgação, revestimento por pulverização, revestimento por imersão, e/oü revestimento por escovaçãó. Os compostos podem ser aplicados em um solvente e o solvente pode ser deixado evaporar, formando assim uma camada do composto sobre ó stent. Altemativamente, o composto pode ser localizado no corpo do stent ou enxerto, por exemplo em microcanais ou microporos. Quando implantado, o composto se difunde para fora do corpo dó stent para contatar a parede arterial. Tais stents podem ser preparados pór meio de imersão de um stent fabricado para conter tais microporos ou microcanais em uma solução do composto da invenção em um solvente adequado, seguido por evaporação do C2" cJ n ó . .: ■ ... c. . /. ... solvente. O excesso de fármaco sobre a superfície do stent pode ser removido através de uma breve lavagem adicional do solvente. Em ainda outras modalidades, os compostos da invenção podem ser covalentemente ligados a um stent ou enxerto. Um ligante covalente pode ser usado o qual se degrada in vivo, levando à liberação do composto da invenção.
Qualquer ligação biolábel pode ser usada para tal fim, tais como ligações de éster, amida, ou anidrido. Os compostos da invenção podem adicionalmente ser administrados por via intravascular a partir de um balão usado durante a angioplastia. A administração extravascular dos compostos através do pericárdio ou através de aplicação advencial de formulações da invenção pode também ser realizada para diminuir a reestenose. 1Q Uma variedade de dispositivos de stents que podem ser usados como descrito são divulgados, por exemplo, nas referências seguintes, todas as quais sendo incorporadas neste documento por referência: Patente US 5.451.233; Patente US 5.040.548; Patente US 5.061.273; Patente US 5.496.346; Patente US 5.292.331; Patente US 5.674.278; Patente US 3.657.744; Patente US 4.739.762; Patente US 5.195.984; Patente US 5.292.331; Patente US 5.674.278; Patente US 5.879.382; Patente US 6.344.053.
Os compostos da invenção podem ser administrados em dosagens. É conhecido no estado da técnica que, devido à variabilidade intersubjetiva na farmacocinética dos compostos, a individualização do regime de dosagem é necessária para a terapia ideal. A dosagem para um composto da invenção pode ser encontrada por experimentação de rotina, tendo em conta a presente divulgação. ‘ ••• -■ ■■ •*; ' ’?• ■ '>
Quando um composto da invenção, é administrado em uma composição que compreende um ou mais agentes, e o agente tem uma meia vida mais curta do que o composto da invenção, formas de dose unitária do agente e do composto da invenção podrne ser ajustada de acordo. ■ ••• • ••■---- ’ . :JS
A composição farmacêutica em questão, por exemplo^ pode estar em uma forma adequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de libertação sustentada, solução, suspensão, para injeção parenteral como unia Solução; suspénsão ou emulsão estéril, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração retal como um supositório. A composição farmacêutica pode estar em formas de dosagem unitárias adequadas para administração única de dosagens precisas. A composição farmacêutica irá incluir um carreador ou excipiente farmacêutico convencional e um composto de acordo com a invenção como um ingrediente ativo. Além disso, a mesma pode incluir outros agentes medicinais ou farmacêuticos, carreadores, adjuvantes, etc.
As formas de administração parenteral exemplares incluem soluções ou suspensões de composto ativo em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluções de propileno glicol aquoso ou dextrose. Tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado.
A atividade dos compostos da presente invenção pode ser determinada pelo seguinte procedimento, bem como o procedimento descrito nos exemplos abaixo. A atividade da cinase é avaliada pela medição da incorporação de y-33P-fosfato a partir de y - 33P-ATP sobre substrato marcado N-terminal, que é expresso em E. coli e é purificado por métodos convencionais, na presença de cinase. O ensaio é realizado em placa de polipropileno com 96 poços. A mistura de incubação (100, μL) compreende Hepes 25 mM, pH 7,4, MgChlO mM, β-glicerolfosfato 5 mM, Na-ortovanadato 100 μM, DTT 5 mM, cinase 5 nM, e substrato 1 μM. Os inibidores são suspensos em DMSO, e todas as reações, incluindo controles são realizados em uma concentração final de 1% DMSO. As reações são são iniadas pela adição de ATP 10 μM (with 0,5 μCi y- P- ATP/well) e incubados à temperatura ambiente durante 45 minutos. O volume igual de TCA 25% é adicionado para parar a reação e precipitar as proteínas. As proteínas precipitadas são presas em placas de filtro de fibra de vidro B, e excesso de ATP marcado lavado usando um coletor MACH III Tomtec. As placas são deixadas secar ao ar antes da adição de 30 pL/poço de Packard Microscint 20, e as placas são contadas usando um Packard TopCount.
A invenção também fornece kits. Os kits incluem um composto ou compostos da presente invenção como descrito neste documento, em embalagens apropriadas, e o material escrito que pode incluir instruções para o uso, discussão de estudos clínicos, listagem de efeitos colaterais, e semelhantes. Esses kits também podem incluir informações, tais como referências da literatura científica, materiais de bula, resultados dé ensaios clínicos e/ou resumos destes e semelhantes, que indicam ou estabelecem as atividades e/ou vantagens da composição, e/ou que descrevem dosagem, administração, efeitos colaterais, interações medicamentosas, ou outras informações úteis para o prestador de cuidados de saúde. Tal informação pode ser baseada nos resultados de vários estudos; por exemplo, os estudos que usam animais experimentais envolvendo modelos in vivo e estudos com base em ensaios clínicos humanos. O kit pode ainda conter outro agente. Em algumas modalidades, o composto da presente invenção e o agente são fornecidos como composições separadas em recipientes separados dentro do kit. Em algumas modalidades, o composto da presente invenção e o agente são fornecidos como uma única composição dentro de um recipiente no kit. As embalagens adequadas e artigos adicionais para o uso (por exemplo, copo de medição para as preparações líquidas, folha de embrulho para 5 minimizar a exposição ao ar, e semelhantes) são conhecidos no estado da técnica e podem ser incluídos no kit. Os Kits descritos neste documento podem ser fornecidos, comercializados e/ou promovidos para o profissional de saúde, incluindo médicos, enfermeiros, farmacêuticos, funcionários do formulário, e semelhantes. Kits também podem, em algumas modalidades, ser comercializados diretamente para o consumidor. MÉTODOS
A invenção também fornece métodos de uso dos compostos ou composições farmacêuticas da presente invenção para tratar doenças e condições incluindo mas não limitado a doenças associadas com mau funcionamento de um ou mais tipos de PI3 cinase. Uma descrição detalhada de condições e distúrbios mediados pela atividade de cinase 15 pl 10δ é estabelecido em Sadu et al., WO 01/81346, que é incorporada neste docuemento por referência na sua totalidade para todos os fins. • •• -■ ;>
Os métodos de tratamento fornecidos neste documento compreendem a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de 20 um distúrbio de inflamação, incluindo doenças autoimunes em um mamífero. O método compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato farmaceuticamente aceitável, ou derivado dos mesmos. Exemplos de doenças autoimunes incluem, mas não estão limitadas a, encefalomielite aguda disseminada (ADEM), doença 25 de Addison, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (APS), anemia aplástica, hepatité autoimune, doença celíaca, doença de Crohn, diabetes mellitus (tipo 1), síndroma de Goodpasture, doença de Graves, síndrome de Guillain-Barré (SGB), doença de Hashimoto, lúpus eritematoso, esclerose múltipla, miastenia gravis, síndrome de mioclonia opsoclono (OMS), neurite óptica, tireoidite de Ord, emphigus, poliartrite, cirrose biliar primária, 30 psoríase, artrite reumatoide, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal (também conhecido como "arterite de células gigantes"), anemia autoimune hemolítica quente, granulomatose de Wegener, alopecia universalis, doença de Chagas, síndrome da fadiga crônica, disautonomia, endometriose, hidradenite supurativa, cistite intersticial, neuromiotonia, sarcoidose, colite, esclerodermia ulcerativa, vitiligo, e vulvodinia. Outros distúrbios incluem distúrbios de reabsorção óssea, e tromobse.
Em algumas modalidades, o método de tratamento de doenças inflamatórias ou autoimunes compreende a administração a um sujeito (p°r exemplo, um mamífero) de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da presente invenção que inibem seletivamente a PI3K.-Ô e/ou PI3K-y em comparação com todas as outras PI3 cinases tipo I. Tal inibição seletiva de PI3K-δ e/ou PI3K-y pode ser vantajosa para o tratamento de qualquer uma das doenças ou condições i descritas neste documento. Por exemplo, a inibição seletiva de PI3K-Ô pode inibir respostas inflamatórias associadas com doenças inflamatórias, doença autoimune, ou doenças relacionadas com uma resposta imune indesejada incluindo, mas limitadas a, asma, enfisema, alergia, dermatite, artrite reumatoide, psoríase, lúpus eritematoso, ou doença do enxerto versus hospedeiro. A inibição seletiva da PI3K-Ô pode fornecer ainda uma redução da resposta imune inflamatória ou indesejável sem uma redução concomitante da capacidade de reduzir uma infecção bacteriana, virai, e/ou fúngica. A inibição seletiva tanto de PI3K-Ô quanto de PI3K-y pode ser vantajosa para a inibição da resposta inflamatória no sujeito a um maior grau do que seria fornecido por inibidores que inibem seletivamente a PI3K-Ô ou PI3K-y individualmente. Em um aspecto, um ou mais dos métodos em questão são eficazes ná redução da produção de anticorpos específicos para antígenos in vivo por cercã de 2-vezes, 3-vezes, 4-vezes, 5-vezes, 7,5-vezes, 10-vezes, 25-vezes , 50-vezes, 100- vezes, 250-vezes, 500-vezes, 750-vezes, ou cerca de 1000-vezes ou mais. Em um outro aspecto, um ou mais dos métodos em questão são eficazes na redução da produção de IgG3 e/ou IgGM específica pará antígeno in vivo por cerca de 2-vezes, 3-vezes, 4-vezes, 5-vezes, 7,5-vezes^ 10-vezes , 25-vezes, 50-vezes, 100-vezes, 250-vezes, 500-vezes, 750-vezes, ou cerca de 1000-vezes ou mais. ' -
Em um aspecto, um ou mais dos métodos em questão são eficazes nos sintomas de amenização associados com artrite reumatoide incluindo, mas não limitado a, uma redução do inchaço das articulações, uma redução nos níveis de soro anti-colágeno, e/oú umà redução na patologia articular, tais como a reabsorção óssea, danos de cartilagem, pannus, e/ôu inflamação. Em outro aspecto, os métodos em questão são eficazes na redução da inflamação do tornozelo, pelo menos, cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60%, ou cerca de 75% a 90%. Em outro aspecto, os métodos em questão são eficazes na redução da inflamação do joelho, pelo menos, cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%; 30%, 50%, 60%, ou cerca de 75 a 90% % ou mais. Em ainda outro aspecto, os métodos em questão são eficazes na redução dos níveis anti-colageno tipo II do soro pelo menos cerca de 10%, 12%, 15%, 20%, 24%, 25%, 30%, 35%, 50%, 60%, 75%, 80%, 86%, 87%, ou cerca de 90% ou mais. Em outro aspecto, os métodos em questão são eficazes na redução 5 de pontuações de histopatologia do tornozelo de cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90 % ou mais. Em ainda outro aspecto, os métodos em questão são eficazes na redução de pontuações de histopatologia do joelho de cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% ou mais.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece métodos de uso dos compostos 10 ou composições farmacêuticas para o tratamento de doenças respiratórias, incluindo, mas não limitadas a doenças que afetam lóbulos do pulmão, cavidade pleural, tubos bronquiais, traqueia, trato respiratório superior, ou nervos e músculos para a respiração. Por exemplo, são fornecidos métodos para tratar a doença pulmonar obstrutiva. A oença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é um termo genérico para um grupo de doenças do trato 15 respiratório que se caracterizam por obstrução ou limitação do fluxo de ar. As condições incluídas neste termo genérico são: bronquite crônica, enfisema e bronquiectasias.
Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento são usados para 0 '' tratamento da asma. Além disso, os compostos ou composições farmacêuticas descritos neste documento podem ser usados para o tratamento de endotoxemia e sépsis. Em uma 20 modalidade, os compostos ou composições farmacêuticas descritas neste documento são usados para para o tratamento de artrite reumatoide (AR). Em ainda outra modalidade, os compostos ou composições farmacêuticas descritas neste documento são usados para o tratamento de dermatite de contato ou atópica. A dermatite de contato inclui dermatite irritante, dermatite fototóxica, dermatite alérgica, dermatite fotoalérgicá, ufticáfia de 25 contato, dermatite de contato do tipo sistêmica e semelhantes. A dermatite irritante pode ocorrer quando muito de uma substância é usada na pele quando a pele é sensível à determinada substância. A dermatite atópica, às vezes chamada de eczema, é um tipo de dermatite, uma doença atópica da pele. . . : . . .s :
A invenção também se refere a um método de tratamento de um distúrbio 30 hiperproliferativo em um mamífero que compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, oü úm sal, éster, pró-fármaco, solvato, ou hidrato farmaceuticamente aceitável, ou derivado do mesmos. Em algumas modalidades, o dito método relaciona-se com o tratamento de câncer, tais como a leucemia mielóide aguda, timo, cérebro, pulmão, célula escamosa, pele, olho, retinoblastoma, melanoma intraocular, cavidade oral e orofaríngeo, bexiga, gástrico, estômago, pâncreas, bexiga , mama, cervical, cabeça, pescoço, renal, rim, fígado, ovário, próstata, colorretal, esofageal, testículo, tireoide, ginecológico, CNS, PNS, relacionada com AIDS (por exemplo, linfoma e sarcoma de Kaposi) ou câncer induzido por vírus. Em algumas modalidades, o dito método relaciona-se com o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não canceroso tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), reestenose, ou próstata (por exemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)).
A invenção também se refere a um método de tratamento de doenças relacionadas com vasculogênese ou angiogênese em um mamífero que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato farmaceuticamente aceitável ou derivado do mesmo. Em algumas modalidades, o dito método é para tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em angiogênese tumoral, doença inflamatória crônica tal como artrite reumatoide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino5 doenças da pele tais como psoríase, eczema, e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade; hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e ovário, mama, pulmão, pâncreas^ próstata, cólon e câncer epidermóide. -
Os pacientes que podem ser tratados com os compostos da presente invenção, ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato farmaceuticamente aceitável ou derivado dos referidos compostos, de acordo com os métodos da presente invenção incluem, por exemplo, pacientes que tenham sido diagnosticados como tendo psoríase, reestenose, aterosclerose; BPH, câncer de mama tal como um carcinoma dutal no tecido do duto em uma glândula mamária, carcinomas medulares, carcinomas colóides, carcinomas tubulares e câncer de mama inflamatório; câncer de ovário, incluindo tumores ovarianos epiteliais como adenocarcinoma no ovário e um adenocarcinoma que migrou do ovário na cavidade abdominal; câncer uterino; câncer cervical, tais como adenocarcinoma no colo do útero epitelial, incluindo carcinoma de células escamosas e adenocarcinomas; câncer da próstata, tal como um câncer da próstata selecionado a partir do seguinte: um adenocarcinoma ou um adenocarinoma que tenha migrado para o osso; câncer pancreático, tais como carcinoma epitelióide no tecido do duto pancreático e um adenocarcinoma em um tudo pancreático, câncer de bexiga, tais como um carcinoma de células trànsicionais na bexiga urinária, carcinomas uroteliais (carcinomas de células de transicionais), tumores nas células uroteliais que revestem a bexiga, carcinoma de células escamosas, adenocarcinomas e cânceres de pequenas células e leucemia, como a leucemia mielóide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide crônica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia, distúrbios reumáticos agudos, leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (LMC), mastocitose, leucemia linfocítica crônica (CLL), mieloma múltiplo (MM), e síndrome mielodisplásica (MDS); câncer ósseo, câncer de pulmão, como câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC), que está dividido em carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas, carcinomas indiferenciados de células grandes e câncer do pulmão de pequenas células; câncer da pele, tais como carcinoma de células basais, melanoma, carcinoma de células escamosas e queratose actínica, que é uma condição da pele que, por vezes, desenvolve-se em carcinoma de células escamosas; retinoblastoma dos olhos; melanoma cutâneo ou intraocular (olho), câncer primário do fígado (câncer que começa no fígado); câncer renal, câncer da tireoide, tal como papilar, folicular, medular e anaplásico, linfoma relacionado com AIDS, taL como Linfoma grande difuso de célula B, linfoma imunoblástico de células B e linfoma de célula pequena não clivada; Sarcoma de Kaposi; cânceres induzidos pof vírus incluindo vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), e carcinoma hepatocelular; vírus tipo 1 linfotrópico humano (HTLV-1) e leucemia/linfoma de células T adultas, e vírus do papiloma humano (HPV) e câncer cervical; cânceres do sistema nervoso central (SNC), tais como tumor cerebral primário, que inclui gliomas (astrocitoma, astrocitoma anaplástico, ou glioblastoma multiforme), oligodendroglioma, ependimoma, meningioma, linfoma, Schwannoma, e meduloblastoma; cânceres do sistema nervoso periférico (SNP), como neuromas acústicos e tumor da bainha do nervo periférico maligno (MPNST), incluindo neurofibromas e schwannomas, citoma fibroso maligno, histiocitoma fibroso maligno, meningioma maligno, mesotelioma maligno, e tumor Mülleriano misto maligno, câncer da cavidade oral e orofaringe, tais como, câncer de hipofaringe, câncer de laringe, câncer de nasofaringe, e câncer de orofaringe, câncer de estômago, tais como linfomas, tumores estromais gástricos e tumores carcinóides, câncer testicular, tais como tumores de células germinativas (GCTs), que incluem seminomas e nonseminomas é tumores estromais gonadais, que incluem tumores das células de Leydig e tumores de células de Sertoli, câncer do timo, como para os timomas, carcinomas do timo, a doença de Hodgkin, carcinóides de linfomas não-Hodgkin ou tumores carcinóides; câncer retal, e câncer de cólon.
Os pacientes que podem ser tratados com os compostos da presente invenção, ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato farmaceuticamente aceitável ou derivado dos 5 referidos compostos, de acordo com os métodos da presente invenção incluem, por exemplo, pacientes que tenham sido diagnosticados como tendo condições, incluindo, mas não limitadas a, neuroma acústico, adenocarcinoma, câncer da glândula adrenal, câncer anal, angiossarcoma (por exemplo, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma hemangiossarcoma), gamopatia monoclonal benigna, câncer biliar (por exemplo, 10 colangiocarcinoma), câncer da bexiga, câncer da mama (por exemplo, adenocarcinoma de mama, carcinoma papilar da mama, câncer de mama, carcinoma medular da mama), câncer de cérebro (por exemplo, meningioma; glioma, por exemplo, astrocitoma, oligodendroglioma; meduloblastoma), câncer do brônquio, câncer de colo uterino (por exemplo, adenocarcinoma do colo do útero), coriocarcinoma, cordoma, craniofaringioma, 15 câncer colorretal (por exemplo, câncer de cólon, câncer de reto, adenocarcinoma colorretal), carcinoma epitelial, ependimoma, endoteliossarcoma (por exemplo, sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopática múltiplo), câncer de endométrio, câncer dè esôfago (por exemplo, adenocarcinoma do esôfago, adenocarinoma de Barrett), sarcoma dé Ewing, hipefeosinofília familiar, câncer gástrico (por exemplo, adenocarcinoma de 20 estômago), tumor estromal gastrointestinal (GIST), câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer oral (por exemplo, carcinoma de células escamosas orais (OSCC)), doença das cadeias pesadas (por exemplo5 doença de cadeia alfa, doença de cadeia gama, doença de cadeia mu), hemangioblastoma’ tumores inflamatórios miofibroblásticos, amiloidose imunocítica, câncer de rim (por 25 exemplo, nefroblastoma a.k.a., tumor de Wilms, carcinoma de células renais), câncer de fígado (por exemplo, câncer hepatocelular (HCC), hepatoma maligno), câncer de pulmão (por exemplo, carcinoma broncogênico, câncer de pulmão de pequenas células (SCLC); Câncer de pulmão de não-pequenas células (NSCLC), adenocarcinoma do pulmão), leucemia (por exemplo, leucemia linfocítica aguda (LLA), que inclui ALL de linhagem B- 30 e ALL de linhagem T-, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia prolinfocítica (PLL), leucemia de células pilosas (HLL) e macroglobulinemia de Waldenstrom (WM); linfomas de células T periféricas (PTCL) e leucemia/linfoma de células T adultas (ATL), linfoma de células T cutâneo (CTCL), leucemia linfocítica granular grande (LGF), doença de Hodgkin e doença de Reed-Sternberg, leucemia mielóide aguda (AML), leucemia mielóide crônica (CML), leucemia linfocítica crônica (CLL)), linfoma (por exemplo, linfoma de Hodgkin (LH), linfoma não-Hodgkin (NHL), linfoma folicular, linfoma grande difuso de célula B (DLBCL), linfoma de célula do manto ( MCL)), leiomiossarcoma (LMS), mastocitose (por exemplo, mastocitose sistêmica), mieloma múltiplo (MM), síndrome mielodisplásica (MDS), mesotelioma, distúrbio mieloproliferativo (MPD) (por exemplo, policitemia Vera (PV), trombocitose essencial (ET), metaplasia mielóide idiopática (AMM), mielofibrose a.k.a. (MF), mielofibrose idiopática crônica, leucemia mielóide crônica (CML), leucemia neutrofllica crônica (CNL), síndrome hipereosinofílica (HES)), neuroblastoma, neurofibroma (por exemplo, a neurofibromatose (NF) do tipo 1 ou tipo 2, schwannomatosis), câncer neuroendocrine (por exemplo, tumor neuroendoctrino gastroenteropancreático (GEP-NET), tumor carcinóide), osteossarcoma, câncer de ovário (por exemplo, cistadenocarcinoma, carcinoma embrionário de ovário, adenocarcinoma de ovário), doença de Paget da vulva, doença de Paget do pênis, adenocarcinoma papilar, câncer de pancreático (por exemplo, andenocarcinoma pancreático, neoplasia mucinosa papilar intradutal (IPMN)), pinealoma, tumor neuroectodérmico primitivo (PNT), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma de próstata), rabdomiossarcomá^ retinoblastoma, câncer da glândula salivar, câncer de pele (por exemplo, carcinoma dé células escamosas (SCC), queratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma das células basais (BCC)), câncer de intestino delgado (por exemplo, câncer de apêndice), sarcoma de tecido mole (por exemplo, histiocitoma fibroso maligno (MFH), lipossarcoma, tumor da bainha do nervo periférico maligno (MPNST), condrossarcoma, fibrossarcoma, mixossarcoma), carcinoma de glândulas sebáceas, carcinoma de glândula sudorípara, sinovioma, câncer testicular (por exemplo, seminoma, carcinoma embrionário testicular), câncer de tireóide (por exemplo, carcinoma papilar da tiróide, carcinoma papilífero de tireóide, carcinoma dé tireóide papilífero (PTC), câncer de tireóide medular), e macroglobulinemia de Waldenstrom. - ■ • • •' ' ■ ’ ■ . •' \
A invenção também se refere a um método de tratamento de diabetes em um mamífero que compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal, éster, pró- fármaco, solvato, hidrato farmaceuticamente aceitável, ou derivado do mesmo. Além disso, os compostos descritos neste documento podem ser usados para o tratamento de acne.
Além disso, os compostos descritos neste documento podem ser usados para o tratamento da arteriosclerose, incluindo aterosclerose. A arteriosclerose é um termo geral que descreve qualquer endurecimento das artérias médias ou grandes. A aterosclerose é um endurecimento de uma artéria especifícamente devido a uma placa de ateroma.
Adicionalmente, os compostos descritos neste documento podem ser usados para o tratamento da glomerulonefrite. A glomerulonefrite é uma doença autoimune renal primária ou secundária, caracterizada por inflamação dos glomérulos. Pode ser assintomática, ou apresentar com hematúria e/ou proteinúria. Há muitos tipos reconhecidos, divididos em glomerulonefrite aguda, subaguda ou crônica. As causas são infecciosas (patógenos bacterianos, virais ou parasitários), autoimunes ou paraneoplásicas.
Além disso, os compostos descritos neste documento podem ser usados para o tratamento de bursite, lúpus, encefalomielite aguda disseminada (ADEM), doença de Addison, síndrome de anticorpo antifosfolípide (APS), anemia aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, doença de Crohn, diabetes mellitus (tipo 1), síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS), doença de Hashimoto- doença inflamatória intestinal, lúpus eritematoso, miastenia gravis, síndrome de mioclonia opsoclonos (OMS), neurite óptica, tireoidite de ord, osteoartrite, uveoretinite, pênfígo, poliartrite, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolitica autoimune quente, granulomatose de Wegener, alopecia universalis, doença de Chagas, síndrome da fadiga crônica, disautonomia, endometriose, hidradenite supurativa, cistite intersticial, neuromiotonia, sarcoidose, colite ulcerativa, esclerodermia, vitiligo, vulvodinia, apendicite, arterite, artrite, blefarite, bronquiolite; bronquite, cervicite, colangite, colecistite, corioamnionite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatomiosite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite; epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, gengivite, hepatite, hidradenite, ileite, irite, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite; onfalite, ooforite, orquite, osteite, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite^ faringite, pleurite, flebite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite^ sinusite, estomatitè, sinovite, tendinite, amigdalite, uveíte, vaginite, vasculite, ou vulvite.
Além disso, os compostos da invenção podem ser usados para o tratamento da rinite alérgica perene, mesenterite, peritonite, acrodermatite, angiodermatite, dermatite atópica, dermatite de contato, eczema, eritema multiforme, intertrigo, síndrome de Stevens- Johnson, necrólise epidérmica tóxica, alergia na pele, reação alérgica grave/anafílaxia, granulomatose alérgica, granulomatose de Wegener, conjuntivite alérgica, coriorretinite, conjuntivite, ceratoconjuntivite infecciosa, ceratoconjuntivite, oftalmia neonatal, tracoma, uveíte, inflamação ocular, blefaroconjuntivite, mastite, gengivite, pericoronarite, faringite, rinofaringite, sialadenite, inflamação do sistema músculo-esquelético, doença de Stills de início em adulto, doença de Behcets, bursite, condrocalcinose, dactilite, sindrome de Felty, gota, artrite infecciosa, doença de Lyme, osteoartrite inflamatória, periartrite, sindrome de Reiter, infecção pelo virus River Ross, Respiratória Aguda, Sindrome da Angústia, bronquite Aguda, sinusite aguda, rinite alérgica, asma, asma refratária grave, Faringite, Pleurisia, rinofaringite, rinite alérgica sazonal, Sinusite, estado asmático, traqueobronquite, serosite, Rinite, Meningite, neuromielite óptica, infecção por poliovirus, sindrome de Alport, Balanite, Epididimite, epididimite orquite, focal segmentar, Glomerulosclerose, glomerulonefrite, nefropatia por IgA (doença de Berger), orquite, parametrite, doença inflamatória pélvica, prostatite, Pielite, Pielocistite, pielonefrite, granulomatose de Wegener, hiperuricemia, Aortite, Arterite, Quilopericardite, sindrome de Dressier, Endarterite, Endocardite, arterite temporal extracraniana, arterite associada a HIV, arterite temporal intracraniana, doença de Kawasaki, Linfangioflebite, doença de Mondor* periartrite, óu pericardite.
Em outros aspectos, os compostos da invenção são usados para o tratamento dè hepatite autoimune, jejunite, mesenterite, mucosite, esteatohepatite não alcoólica, hepatite não virai, pancreatite autoimune, perihepatite, peritonite, bolsite, proctite, colite pseudomembranosa, rectosigmoidite, Salpingoperitonite, sigmoidite, esteatohepatite, colite ulcerativa, sindrome de Churg Strauss, proctite ulcerativa, sindrome do intestino irritável, inflamação gastrintestinal, enterocolite aguda, anusite, necrose de Balser, colecistite, colite* doença de Crohn, diverticulite, enterite, enterocolite, enterohepatite, esofagite eosinofílica* esofagité, gastrite, enterite hemorrágica, hepatite, vírus da hepatite, hepatocolahgité* gastrite hipertrófiea, ilèíte, ileocecite, sarcoidose, doença inflamatória intestinal* espondilite anquilosante, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, psoríase, artrite psoriática, lúpus (cutâneo/sistêmico/nefrite), AIDS, agamaglobulinemia, complexõ relacionado à AIDS, doença Brutons, sindrome de Chediak Higashi, imunodeficiência comum variável, sindrome de DiGeorge, disgamaglobulinemia, imunoglobulindeficiência, sindrome de Job, sindrome de Nezelof, distúrbio bactericida Fagocitico, sindrome de Wiskott Aldrich,« asplenia, elefantíase, hiperesplenismo, doença de Kawasaki; linfadenopatia, linfedema, linfocele, sindrome de Nonne Milroy Meige, doença do baço, esplenomegalia, timoma, doença do timo, perivasculite, flebite, pleuropericardite, poliarterite nodosa, vasculite, arterite de Takayasu, arterite temporal, tromboangeite, tromboangeite obliterante, tromboendocardite, tromboflebite, ou COPD.
A invenção também se refere a um método de tratamento de uma doença cardiovascular em um mamífero que compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, ou hidrato farmaceuticamente aceitável ou derivado do mesmo. Exemplos de condições cardiovasculares incluem, mas não estão limitadas a, aterosclerose, restenose, oclusão vascular e doença obstrutiva das carótidas.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para interromper a função de um leucócito ou perturbar uma função de um osteoclasto. O método inclui contatar leucócitos ou osteoclastos com uma quantidade que interrompe a função de um composto da invenção.
Em outro aspecto da presente invenção, são fornecidos métodos para o tratamento da doença oftálmica pela administração de um ou mais dós compostos ou composições farmacêuticas em questão para o olho de um sujeito.
Os métodos são fornecem ainda a administração dos compostos da presente invenção através de gotas oculares, injeção intraocular, injeção intravitreal, topicamente^ óu através do uso de um dispositivo que elui fármaco, microcápsula, implante ou dispositivo microfluídico. Em alguns casos, os compostos da presente invenção são administrados com um carreador ou excipiente que aumenta a penetração intraocular do composto, tais como um óleo e emulsão de água com partículas coloidais tendo um núcleo oleoso rodeado por um filme interfacial.
Em alguns casos, as partículas coloidais incluem pelo menos um agente catiônico e pelo menos um sufatante não iônico tal como um poloxâmeró, tiloxapol, um polissórbato; Um derivado de óleo de rícino polioxietileno, um éster de sorbitano, ou um estearato de polioxila. Em alguns casos, o agente catiônico é uma alquilamina, uma alquilamina terciária, um composto de amónio quaternário, um lípido catiônico, um álcoól de aminoi um sal de biguanidina, um composto catiônico ou uma mistura dos mesmos. Em alguns casos, o agente catiônico é um sál de biguanidina tais como clorohexidina, biguanidina de poliaminoprópiiá, fenformina, alquilbiguanidina, ou uma mistura dos mesmos. Em alguns casos, o composto de amónio quaternário é um haleto de benzalcônio, haleto de lauralcônio, cetrimida, haleto de hexadeciltrimetilamônio, haleto de tetradeciltrimetilamônio, haleto de dodeciltrímetilamônio, haleto de cetrimônio, haleto de benzetônio, haleto de behenalcônio, haleto de cetalcônio, haleto de cetetildimônio, haleto de cetilpiridínio, haleto de benzododecínio, haleto de cloralil metenamina, haleto de miristilalcônio, haleto de estearalcônio ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Em alguns casos, o agente catiônico é um cloreto de benzalcônio, cloreto de lauralcônio, brometo de benzododecínio, cloreto de benzetênio, brometo de hexadeciltrimetilamônio, brometo de tetradeciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrímetilamônio ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Em alguns casos, a fase oleosa é óleo mineral e óleo mineral leve, triglicéridos de cadeia média (MCT), óleo de coco; óleos hidrogenados que compreendem óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de palma hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, ou óleo de soja hidrogenado; polioxietileno hidrogenado derivados do óleo de rícino compreendendo óleo de rícino hidrogenado polioxil-40, óleo de rícino hidrogenado polioxil-60, ou óleo de rícino hidrogenado polioxil-100.
A invenção fornece ainda métodos para modulação de atividade de cinase pelo contato de uma cinase com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para modular a atividade de cinase. Modular pode ser a inibição ou ativação da atividade dé cinase. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para ainibiçãò da atividade dé cinase pelocontato de uma cinase cóm uma quantidade de um composto da invehçãó suficiente para inibir-a atividade da cinase. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos pára inibição da atividade de cinase em uma solução, pelo contato da dita soluçãó coin uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade da cinase na ditã solução. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para inibição da atividade de cinase de uma célula pelo contato da dita célula com umã quantidade dé um composto da invenção suficiente para inibir a atividade da cinase ha dita célula. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para inibição da atividade dê cinase em uní tecido, pelo contato do dito tecido com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade da cinase no dito tecido. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para inibição da atividade de cinase em um organismo pelo contato do dito organismo com uma quantidade de um composto dá invenção suficiente para inibir a atividade da cinase no dito organismo. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para inibição da atividade de cinase em um animal, pelo contato do dito animal com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade da cinase no referido animal. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para inibição da atividade de cinase em um mamífero, pelo contato do dito mamífero com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade da cinase em dito mamífero. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para inibição da atividade de cinase em um humano, pelo contato do dito 5 humano com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade da cinase em dito humano. Em algumas modalidades, o % de atividade de cinase após contato de uma cinase com um composto da invenção é menos que 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 90, 95 ou 99% da atividade de cinase, na ausência da dita etapa de contato.
Em algumas modalidades, a cinase é uma cinase lipídica ou uma cinase protéica. Em algumas modalidades, a cinase é selecionada do grupo que consiste em PI3 cinase incluindo diferentes isorformas, tais como PI3a cinase, PI3β cinase, PI3y cinase, PI3Ô cinase; DNA-PK; mTOR; Abl, VEGFR, receptor B4 de Efrina (EphB4); tirosina cinase do receptor TEK (TIE2); FMS relacionada com tirosina-cinase 3 (FLT-3); receptor do fator de 15 crescimento derivado de plaquetas (PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; HCK; Src; receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR); Kit; Receptor de Inúlsina (IR) e IGFR. • - .. ..
A invenção fornece ainda métodos para modulação de atividade de PI3 cinase pelo contato de uma PI3 cinase com uma quantidade de um composto da invenção suficiente 20 para modular a atividade de PI3 cinase. Modular pode ser a inibição ou ativação de PI3 cinase. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para inibição da atividade de PI3 cinase pelo contato de uma PI3 cinase com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade da PI3 cinase. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para inibição da atividade de PI3 cinase. Tal inibição podé 25 ocorrer em solução, em uma célula que expressa uma ou mais PÍ3 cinases, em um tecido compreendendo uma célula que expressa uma ou mais PI3 cinases, ou em um organismo que expressa uma ou mais PI3 cinases. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para inibição da atividade de PI3 cinase em um animal (incluindo mamíferos tais como humanos), pelo contato do dito animal com uma quantidade de um composto da 30 invenção suficiente para inibir a atividade da PBcinase no dito animal. TRATAMENTO DE COMBINAÇÃO
A presente invenção também fornece métodos para terapias de combinação em que um agente conhecido para modular a outras vias, ou outros componentes de uma mesma via, ou mesmo conjuntos de sobreposição de enzimas alvo são usados em combinação com um composto da presente invenção, ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato farmaceuticamente aceitável ou derivado do mesmo. Em um aspecto, tal terapia inclui, mas não está limitada à combinação do composto em quastão com agentes quimioterapêuticos, anticorpos terapêuticos, e tratamento de radiação, para fornecer um efeito terapêutico sinérgico ou aditivo.
Em um aspecto, os compostos ou composições farmacêuticas da presente invenção podem apresentar eficácia sinérgica ou aditiva quando administrados em combinação com agentes que inibem a atividade ou produção de IgE. Tal combinação pode reduzir o efeito indesejado do nível elevado de IgE associada com o uso de um ou mais inibidores de PI3KÔ, se um tal efeito ocorre. Isto pode ser particularmente útil no tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórios (AIID), tal como artrite reumatoide. Além disso, a administração de inibidores de PI3KÔ ou PI3Kδ/y da presente invenção em combinação com inibidores de mTOR pode também exibir a sinergia através da inibição intensificada da via de PI3K. . . ■ •
Em um aspecto separado, mas relacionado, a presente invenção fornece um tratamento de combinação de uma doença associada com PI3Kδ compreendendo a administração de um inibidor de PI3Kδ e um agente que inibe a produção ou atividade de IgE. Outros inibidores exemplares de PI3K.Ô são aplicáveis e eles são descritos, por exemplo, na Patente US 6.800.620. Tal tratamento de combinação é particularmente útil para o tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias (AIID), incluindo, mas não limitadas a artrite reumatoide.
Os agentes que inibem a produção de IgE são conhecidos no estado da técnica è incluem, más não estão limitados a um ou mais de TEI-9874, ácido 2-(4-(6-ciclohéxiloxi- 2-naftiloxi) fenilacetamida)benzóico, rapamicina, análogos de rapamicina (isto é‘ rapalogs), inibidores de TORCI e inibidores de TORC2, e quaisquer outros compostos què inibem mTORCl è mTORC2. Os agentes que inibem a atividade de IgE incluem, por exemplo, anticorpos anti-IgE, tais como, por exemplo, Omalizumab e TNX-901.
Para o tratamento de doenças autoimunes, os compostos ou composições farmacêuticas em questão podem ser usados em combinação com fármacos geralmente prescritos, incluindo, mas não limitados a, Enbrel®, Remicade®, Humira®, Avonex®, e Rebif®. Para o tratamento de doenças respiratórias, os compostos ou composições farmacêuticas em questão podem ser administrados em combinação com fármacos comumente precristos, incluindo, mas não limitados a Xolair®, Advair®, Singulair®, e Spiriva®.
Os compostos da invenção podem ser formulados ou administrados em conjunto com outros agentes que atuam para aliviar os sintomas de condições inflamatórias, tais como, encefalomielite, asma e outras doenças descritas neste documento. Esses agentes incluem fármacos anti-inflamatórios não-esteróides (NSAIDs), por exemplo, ácido acetilsalicílico; ibuprofeno; naproxeno; indometacina; nabumetona; tolmetina, etc.. Os corticosteróides são usados para reduzir a inflamação e suprimir a atividade do sistema imune. O fármaco mais comumente prescrito deste tipo é Prednisone. Cloroquina (Aralen) ou hidroxicloroquina (Plaquenil) podem também ser muito úteis em alguns indivíduos com lúpus. Eles são mais frequentemente prescritos para os sintomas de lúpus das articulações e da pele. A azatioprina (Imuran) e ciclofosfamida (Cytoxan) suprimem a inflamação e tendem a suprimir o sistema imune. Outros agentes, por exemplo, metotrexate e ciclosporina são usados para controlar os sintomas de lúpus. Anticoagulantes são usados para prevenir a coagulação do sangue rapidamente. Eles variam de aspirina em dose muito baixa, que impede que as plaquetas de se aderirem, à heparina/coumadina. Outros compostos usados no tratamento de lúpus incluem belimumab (BENLYSTA®).
Em outro aspecto, esta invenção também se refere a uma composição farmacêutica para inibir o crescimento celular anormal em um mamífero que compreende uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, ou hidrato farmaceuticamente aceitável ou derivado do mesmo, em combinação com uma quantidade de um agente anticâncer (por exemplo, um agente quimioterapêutico bioterapêutico). Muitos agentes quimioterapêuticos são presentemente conhecidos no estado da técnica e podem ser usados em combinação com os compostos da invenção. Outras terapias do câncer podem também ser usadas em combinação com os compostos dã invenção e incluem, mas não estão limitadas a, cirurgia e tratamentos cirúrgicos, e terapia dé radiação. ■■■'" ’ ' . • ■
Em algumas modalidades, o quimioterapêutico é selecionado do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos intercalantes, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormônios, inibidores da angiogênese é antiandrogênese. Exemplos não limitantes são agentes quimioterapêuticos, agentes citotóxicos, e moléculas pequenas de não peptídeos, tais como Gleevec (Imatinib mesilato), Velcade (bortezomib), Casodex (bicalutamida), Iressa (gefitinib), e Adriamicina, bem como uma série de agentes quimioterapêuticos. Exemplos não limitantes de agentes quimioterapêuticos incluem agentes alquilantes, tais como tiotepa e ciclofosfamida (CYTOXAN™); sulfonatos de alquila tais como busulfano, improsulfan e piposulfan; aziridinas, tais como benzodopa e carboquona, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolomelamina; mostardas de nitrogênio tais como clorambucil, clomafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembichina, fenesterina, 10 prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosouréias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tais como aclacinomicina, actinomicina, authramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, calicheamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, Casodex™, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, 15 epirrubicina, esorubicin, idarubicina, marcellomicina, mitomicinas, ácido micofenólico; nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicinà^ rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatína; zorübicina; antimetabólitos, tais como metotrexate e 5-fluoruracila ( 5-FU); análogos dè ácido fólico, tais como denopterina, metotrexate, pteropterina, trimetrexato; análogos de 20 purina, tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos dé pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina^ didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos, como calusteronâ, propionato de dromostalonona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenais, como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; ácido fólico reforçador, como o ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsácrina; bestrabucil ; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptínio; etoglucid; nitrato de gálio; hidroxiuréia; lentinana; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; phenamet; pirarubicina, ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK.R™;. ■ razoxana; sizofiran; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietila-mina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosídeo ("Ara- C "); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por exemplo, paclitaxel (TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.); e docetaxel (TAXOTERE™, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, França); ácido retinóico; esperamicinas; capecitabina, e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos acima. Também incluídos como condicionadores de células quimioterapêuticos adequados estão os agentes anti-hormonais que atuam para regular ou inibir a ação hormonal em 5 tumores, tais como antiestrogênios, incluindo, por exemplo, tamoxifeno (Nolvadex™), raloxifeno, 4(5)-imidazóis de inibição de aromatase, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristone e toremifeno (Fareston) e antiandrógenos tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, e goserelina; clorambucil; gemcitabina; 6- tioguanina; mercaptopurina, metotrexate; análogos de platina como a cisplatina e 10 carboplatina; vinblastina; platina; etoposida (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; Navelbina; Novantrona; teniposida; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecina-11 (CPT-11); inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluormetilomitina (DMFO). Quando desejado, os compostos ou composição farmacêutica da presente invenção podem ser usados em combinação com fármacos 15 anticâncer comumente prescritos, tais como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, e Velcade®.
Outros agentes quimioterapêuticos incluem, mas não estão limitados a, antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, raloxifeno, e megestrol), agonistas de LHRH (por exemplo, goscrclin e leuprolida), antiandrogênios (por exemplo, flutamida e 20 bicalutamida)^ terapias fotodinâmicas (por exemplo, vertoporfina (BPD-MA), ftalócianina; fotossensibilizador PC4, e desmetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA)), mostardas de nitrogênio (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucil; estramustina, e melfalano), nitrosouréias (por exemplo, carmustina (BCNU) e lomustiná (CCNU)), alquilsulfonatos (por exemplo, busulfano e treosulfan) e triazenos (por exemplo; 25 dacarbazina, temozolomida), compostos contendo platina (por exemplo, cisplatina; carboplatina, oxaliplatina), alcalóides da vinca (por exemplo,- vincristina, vinblastina; vindesina, e vinorelbina), taxóides (por exemplo, paclitaxel ou um equivalente de paclitaxel, tal como o paclitaxel ligado a nanopartículas de albumina1 (Abraxano); paclitaxel ligado a ácido docosahexaenóico (DHA-paclitaxel, Taxoprexina), paclitaxel 30 ligado a poliglutamato (PG-paclitaxel poliglumex, paclitaxel, CT-2103, XYOTAX), pró- fármacó ativado por-tumor- (TAP) ANG1005 (Angiopep-2 ligado a três moléculas de paclitaxel), paclitaxel-EC-1 (paclitaxel ligado ao peptídeo CE-1 reconhecido por erbB2), e paclitaxel conjugado a glicose, por exemplo, 2'-paclitaxel metil 2-glucopiranosil succinato; docetaxel, taxol), epipodofilinas (por exemplo, etoposida, fosfato de etoposida, teniposida, topotecano, 9-aminocamptotecina, camptoirinotecano, irinotecano, crisnatol, mitomicina C), antimetabólitos, inibidores de DHFR (p°r exemplo, metotrexate, diclorometotrexato, trimetrexato, edatrexato), inibidores da desidrogenase IMP (por exemplo, ácido micofenólico, tiazofurina, ribavirina, e EICAR) e inibidores de ribonucleotideo redutase (por exemplo, hidroxiuréia e deferoxamina), análogos de uracila (por exemplo, 5- fluoruracila (5-FU), floxuridina, doxifluridina, ratitrexed, tegafur-uracil, capecitabina), análogos de citosina (por exemplo, citarabina (ara C), citosina arabinosida, e fludarabina) análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina e tioguanina), análogos de vitamina D3 (por exemplo, EB 1089, CB 1093, e KH 1060), inibidores da isoprenilação (por exemplo, lovastatina) e neurotoxinas dopaminérgicas (por exemplo íon l-metil-4-fenilpiridínio), inibidores do ciclo celular (por exemplo, estaurosporina), actinomicina (por exemplo, actinomicina D, dactinomicina), bleomicina (por exemplo, bleomicina A2, bleomicina B2, peplomicina), antraciclina (por exemplo: daunorrubicina, doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal peguilada, idarrubicina, epirrubicina, pirarubicin, zorubicina, mitoxantrona)- inibidores de MDR (por exemplo, verapamil), inibidores de Ca2 + ATPase (por exemplo tápsigargina), inibidores de imatinib, talidomida, lenalidomida, tirosina cinase; (por exemplo, axitinib (AG013736), bosutinib (SKJ-606), cediranib (RECENTINTM, AZD2171), dasatinib (SPRYCEL®, BMS-354825), erlotinib (TARCEVA®), gefitinib (IRESSA®), imatinib (Gleevec®, CGP57148B, STI-571), lapatiníb (TYKERB®, TYVERB®),- lestaurtinib (CEP-70Í), neratinib (HKI-272), nilotinib (TÁSIGNÀ®), semaxariib (semaxinib, SU5416), sunitinib (SUTENT®, SU11248), toceranib (P ALL ADI A®), vandetanib (ZACTIMA®, ZD6474), vatalanib (PTK787, PTK/ZK); trastuzumab (HERCEPTIN®), bevacizumab (AVASTIN®), rituximab (RITUXAN®), cetuximab (ERBITUX®), panitumumab (VECTIBIX®), ranibizumab (Lucentis®), nilotinib (TASÍGNA®), sorafenib (NEXAVAR®), everolimus - - (AFINÍTOR®); alemtuzumab (CAMPATH®), gemtuzumab ozogamicin (MYLOTARG®), temsirolimus (TORISEL®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, lactato de dovitinib (TKI258, CHIR- 258), BIBW 2992 (TOVOKTM), SGX523, PF-04217903,■ PF-02341066, PF-299804- BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, tivozanib (AV-951), OSI-930/MM- 121, XL-184, XL-647, e/ou XL228), inibidores de proteassoma (por exemplo, bortezomib (Velcade)), inibidores de mTOR (por exemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD-001), ridaforolimus, AP23573 (Ariad), AZD8055 (AstraZeneca), BEZ235 (Novartis), BGT226 ( Norvartis), XL765 (Sanofi Aventis), PF-4691502 (Pfizer), GDC0980 (Genetech), SF1126 (Semafoe) e OSI-027 (OSI)), oblimersen, gemcitabina, carminomicina, leucovorina, pemetrexed, ciclofosfamida, dacarbazina, procarbizina, prednisolona, dexametasona, campathecin, plicamicina, asparaginase, aminopterina methopterin, porfiromicina, melfalano, leurosidina, leurosina, clorambucil, trabectedina, procarbazina, discodermolida, carminomicina, aminopterina, e melamina hexametil.
Agentes bioterapêuticos exemplares incluem, mas nào estão limitados a, interferons, citocinas (por exemplo, fator de necrose tumoral, interferon α, interferon y), vacinas, fatores de crescimento hematopoiéticos, soroterapia monoclonal, agentes imunoestimulantes e/ou imunomoduladores (por exemplo, IL-1, 2, 4, 6 ou 12), fatores de crescimento de células imunes (por exemplo, GM-CSF) e anticorpos (por exemplo, Herceptin (trastuzumab), T-DM1, AVASTIN (bevacizumab), ERBITUX (cetuximab), Vectibix (panitumumab ), Rituxan (rituximab), Bexxar (tositumomab)).
Esta invenção diz respeito ainda a um método para uso dos compostos ou composição farmacêutica em combinação com terapia de radiação para inibir o crescimento celular anormal ou tratar o distúrbio hiperproliferativo no mamífero. Técnicas para a administração de terapia de radiação são conhecidas no estado da técnica, e estas técnicas podem ser usadas na terapia de combinação descrita neste documento. A administração do composto da invenção na presente terapia de combinação pode ser determinada como descrito neste documento. - ' s ε,
A terapia de radiação pode ser administrada através de um de vários métodos, ou uma combinação de métodos, incluindo, sem limitação a terapia de feixes externos, terapia de radiação interna, radiação de implante, radiocirurgia estereotática, terapia de radiação sistêmica, radioterapia e braquiterapia intersticial permanente ou temporária. O termo "braquiterapia," como usado neste documento, refere-se à terapia de radiação distribuída por um material radioativo espacialmente confinado inserido no corpo ou na proximidade de um tumor ou outro sítio da doença do tecido proliferativo. O termo destina-se, sem limitação, a incluir a exposição a isótopos radioativos (por exemplo, At-211, 1-131, 1-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, e isótopos radioativos de Lu). Fontes de radiação adequadas para uso como um condicionador de células da presente invenção incluem ambos os sólidos e líquidos. A título de exemplo não limitante, a fonte de radiação pode ser um radionuclídeo, tal como 1-125,1-131, Yb-169, IR-192 como uma fonte sólida, 1-125 como uma fonte sólida, ou outros radionuclídeos que emitem fótons, partículas beta, radiação gama, ou outros raios terapêuticos. O material radioativo pode também ser um fluido feito a partir de qualquer solução de radionuclídeo(s), por exemplo, uma solução de 1-125 ou 1-131, ou um fluido radioativos pode ser produzido usando uma suspensão de um fluido adequado contendo pequenas partículas de radionuclídeos sólidos, tais como Au- 198, Y-90. Além disso, o(s) radionuclídeo(s) pode ser incorporado em microesferas radioativas ou gel.
Sem estar limitado por qualquer teoria, os compostos da presente invenção podem tomar as células anormais mais sensíveis ao tratamento com radiação para fins de matar e/ou inibir o crescimento de tais células. Assim, a presente invenção ainda diz respeito a um método para a sensibilização de células anormais em um mamífero com o tratamento de radiação que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade de um composto da presente invenção ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato farmaceuticamente aceitável ou derivado do mesmo, cuja quantidade é eficaz para sensibilizar células anormais ao tratamento com radiação. A quantidade do composto, sal óú solvato deste método pode ser determinada de acordo com os meios para avaliar quantidades eficazes de tais compostos descritos neste documento. - - -
Os compostos ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usados em combinação com uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas de agentes de antiangiogênese, inibidores de transdução de sinal, e agentes antiproliferatives.
Os agentes de vantiangiogênese, tais como inibidores de MMP-2 (metaloprotienasé de matriz 2), inibidores de MMP-9 (metaloprotienase de matriz- 9), e inibidores de COX- 11 (ciclo-oxigenase 11), pode ser usado em conjunção com um composto da presente invenção e composições farmacêuticas descritas neste documento. Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib e rofecoxib. Exemplos de inibidores de metaloproteinases de matriz úteis estão descritos em WO 96/33172 (publicado em 24 de outubro de 1996), WO 96/27583 (publicado em 7 de março de 1996); Pedido de Patente Europeia No. 97304971,1 (depositado em 8 de julho de 1997), Pedido de Patente Europeia No. 99308617,2 (depositado em 29 de outubro de 1999), WO 98/07697 (publicado em 26 de Fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicado em 29 de Janeiro del998), WO 98/34918 (publicado 13 de agosto de 1998), WO 98/34.915 (publicado em 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado em 6 de agosto de 1998)* WO 98/30566 (publicado em 16 de julho de 1998), Publicação de Patente Europeia 606.046 (publicado em 13 de Julho del994), Publicação de Patente Europeia 931.788 (publicado em 28 de julho de 1999), WO 90/05719 (publicado em 31 de maio del990), WO 99/52910 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/52889 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/29667 (publicado em 17 de Junho dei999), Pedido Internacional PCT No. PCT/IB98/01113 (depositado em 21 de julho del998), Pedido de Patente Europeia No. 99302232,1 (depositado de 25 de Março de 1999), Pedido de Patente da Grã- Bretanha No. 9912961,1 (depositado em 03 de junho de 1999), Pedido Provisório dos Estados Unidos n°. 60/148.464 (depositado em 12 de agosto de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.863.949 (publicado em 26 de janeiro de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.861.510 (publicado em 19 de janeiro de 1999), e Publicação da Patente Europeia 780.386 (publicado em 25 de junho de 1997), todos os quais sendo incorporados neste documento na sua totalidade por referência. Os inibidores de MMP-2 e MMP-9 preferidos são aqueles que têm pouca ou nenhuma atividade inibidora de MMP-1. Mais preferidos são aqueles que inibem seletivamente MMP-2 e/ou AMP-9 em relação ao outras matrizes de metaloproteinases (isto é, o MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7 , MMP- 8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, e MMP-13). Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis na presente invenção são AG-3340, RO 32-3555,13-0830 e RS.
A invenção também se refere a um método de, e uma composição farmacêutica parã tratamento de uma doença cardiovascular em um mamífero, que compreende uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato; ou hidrato farmaceuticamente aceitável ou derivado do mesmo, ou um derivado marcado isotopicamente do mesmo, e uso de uma quantidade de um ou mais agentes terapêuticos para o tratamento de doenças cardiovasculares.
Exemplos para uso em aplicações de doenças cardiovasculares são agentes antitrombóticos, por exemplo, prostaciclina e salicilatos, agentes trombolíticos, por exemplo, estreptocinase, urocinase, ativador do plasminogênio tissular (TPA) e complexo ativador de estreptocinase-plasminogênio anisoilatado (APSAC), agentes antiplaquêtas, por exemplo, ácido acetil-salicílico (ASA) e clopidrogel, agentes vasodilatadores, por exemplo, nitratos, fármacos bloqueadores do canal de cálcio, agentes antiproliferatives, por exemplo, colchicina, e agentes alquilantes, agentes intercalates, fatores de modulação do crescimento, tais como interleucinas, fator de transformação de crescimento beta e congêneres do fator de crescimento derivado de plaquetas, anticorpos monoclonais dirigidos contra fatores de crescimento, agentes anti-inflamatórios esteroidais e não- esteroidais, e outros agentes que podem modular a sintonia das veias, função, arteriosclerose, e a resposta de cura para a veia ou órgão de intervenção pós lesão. Os antibióticos podem também ser incluídos em combinações ou revestimentos compreendidos pela invenção. Além disso, um revestimento pode ser usado para efetuar a distribuição terapêutica focalmente dentro da parede da veia. Por incorporação do agente ativo em um polímero intumescível, o agente ativo será liberado mediante intumescimento do polímero.
Os compostos descritos neste documento podem ser formulados ou administrados em conjunto com as barreiras dos tecidos líquidos ou sólidos também conhecidas como lubrificantes. Exemplos de barreiras de tecido incluem, mas não estão limitados a, polissacarídeos, poliglicanos, Seprafilm, Interceed e ácido hialurônico.
Os medicamentos que podem ser administrados em conjunto com os compostos descritos na presente invenção incluem quaisquer fármacos adequados utilmente distribuídos por inalação, por exemplo, analgésicos, por exemplo, codeína, dihidromorfina, fentanil, ou morfina ergotamina; preparações de angina, por exemplo, diltiazem; antialérgicos, por exemplo, cromoglicato, cetotifeno ou nedocromil; anti-infecciosos, por exemplo cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas ou pentamidina; anti-histamínicos, por exemplo, metapirileno; anti-inflamatórios, por exemplo, beclometasona, flunisolida, budesonida, tipredano, triancinolona ou fluticasona, antitussígenos, por exemplo, noscapina; broncodilatadores, por exemplo efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina; fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterof salbutamol, salmeterol, terbutalina; isoetarina, tulobuterol, orciprenalina ou (-)-4-amino-3,5-dicloro-a-[[[6-[2-(2- piridinil)etoxi]hexil]-amino]metil]benzenometanol; diuréticos, por exemplo amilorida; anticolinérgicos, por exemplo, ipratrópio, atropina ou oxitropio; hormônios, por exemplo; hidrocortisona, cortisona óu prednisolona; xantinas, por exemplo, aminofílina, teofinilato de colina, teofinilato ou teofilina de lisina; e proteínas e peptídeos terapêuticos, por exemplo, insulina ou glucagon. Será evidente para uma pessoa versada na técnica que; quando apropriado, os medicamentos podem ser usados na forma de sais (por exemplo, como metal alcalino ou sais de amina ou sais de adição de ácidos) ou como ésteres (por exemplo, ésteres de alquilo inferior) ou como solvatos (por exemplo, hidratos) para optimizar á atividade e/ou estabilidade do medicamento.
Outros agentes terapêuticos exemplares úteis para uma terapia de combinação incluem, mas não estão limitados a agentes, como descritos acima, terapia de radiação, antagonistas de hormônios, hormônios e seus fatores de liberação, fármacos da tiróide e antitireoidianos, estrogênios e progestinas, androgênios, hormônios adrenocorticotrópicos; esteróides adrenocorticais e análogos sintéticos dos mesmos; inibidores da síntese e ações de hormônios adrenocorticais, insulina, agentes hipoglicêmicos orais, e farmacologia do pâcreas endócrino, agentes que afetam a calcificação e o volume do osso: cálcio, fosfato, hormônio da paratiróide, vitamina D, calcitonina, vitaminas tais como vitaminas solúveis em água, vitaminas do complexo B, ácido ascórbico, vitaminas solúveis em gordura, vitaminas A, K, e E, fatores de crescimento, citocinas, quimiocinas, agonistas dos receptores muscarínicos e antagonistas; agentes anticolinesterásicos; agentes que atuam na junção neuromuscular e/ou gânglios autonômicos; catecolaminas, fármacos simpatomiméticos, e agonistas ou antagonistas de receptores adrenérgicos, e agonistas e antagonistas de receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina).
Os agentes terapêuticos podem também incluir agentes para a dor e inflamação, tais como antagonistas da histamina e histamina, antagonistas da bradiquinina e bradicinina, 5- hidroxitriptamina (serotonina), substâncias lipídicas que são geradas por biotransformaçãõ dos produtos da hidrólise seletiva de fosfolípidos da membrana, eicosanóides, prostaglandinas, tromboxanós, leucotrienos, aspirina, anti-ihflamatórios não esteroidais, agentes analgésicos-antipiréticos, agentes que inibem a síntese de prostaglandinas e tromboxanos, inibidores seletivos da ciclo-oxigenase induzível, inibidores seletivos da ciclo-oxigenase induzível-2, autacóides e hormônios de parácrina, somatostatina, gastrina, citocinas que medeiam interações envolvidas em respostas humorais e imune celulares; autacóides derivados de lipídios e eicosanóides, agonistas p-adrenérgicos, ipratrópió', glicocorticóides, metilxantinas, bloqueadores dos canais de sódio, agonistas dos receptores opióides, bloqueadores dos canais de cálcio, estabilizadores de membrana e inibidores de leucotrieno.
Os agentes terapêuticos adicionais contemplados na presente invenção incluem os diuréticos, vasopressina, agentes que afetam a conservação renal de água, renina, ângiotensina, agentes úteis no tratamento de isquemia dó miocárdio, agentes anti- hipertensivos, inibidores da enzima conversora da angiotensina, antagonistas β- adrenérgicos, agentes para o tratamento de hipercolesterolemia, e agentes para o tratamento de dislipidemia. ' • ... :
Outros agentes terapêuticos contempladas incluem fármacos usados para o controle da acidez gástrica, agentes para o tratamento de úlceras pépticas, agentes para o tratamento da doença de refluxo gastroesofágico, agentes procinéticos, antieméticos, agentes usados na síndrome do intestino irritável, agentes usados para a diarreia, agentes usados para constipação, agentes usados para a doença inflamatória do intestino, agentes usados para a doença biliar, agentes usados para a doença de pâncreas. Agentes terapêuticos usados no tratamento de infecções por protozoários, fármacos usados para o tratamento de malária, amebíase, giardíase, tricomoníase, tripanossomíase, e/ou leishmaniose, e/ou fármacos usados na quimioterapia de helmintoses. Outros agentes terapêuticos incluem agentes antimicrobianos, sulfonamidas e quinolonas trimetoprima- sulfametoxazol, e agentes para infecções do trato urinário, penicilinas, cefalosporinas e outros, antibióticos β-lactdmicos, um agente que compreende um aminoglicosídeo, inibidores de sintese de proteínas, fármacos usados na quimioterapia da tuberculose, doença do complexo Mycobacterium avium, e lepra, agentes antifúngicos, agentes anti virais, incluindo agentes não retro virai se agentes ántirretrovirais. : :' • ■ ' - •
Exemplos de anticorpos terapêuticos que podem ser combinados com um composto em questão incluem, mas não estão limitados a, anticorpos anti-receptores de tirosina- cinase (cetuximab, panitumumab, trastuzumab), anti CD20 (rituximab, tositumomab), ê outros anticorpos, tais como alemtuzumab, bevacizumab, e ozogamicina.
Além disso, os agentes terapêuticos usados para imunomodulação, tal como imunomoduladores, agentes imunossupressores, tolerogenos, e imunoestimulantés são contemplados pelos métodos descritos neste documento. Além disso, os agentes terapêuticos que atuam sobre o sangue e órgãos formadoras de sangue, agentes hematopoiéticos, fatores de crescimento, sais minerais e vitaminas, fármacos ãnticoagülantes, tfombolíticos, e antiplaquetários. -- • - ■ • ■••--- -- s,
Agentes terapêuticos adicionais que podem ser combinados com um composto em questão podem ser encontrados em Goodman and Gilman’s “The Pharmacological Basis of Therapeutics” Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman or the Physician’s Desk Reference, ambos os quais sendo incorporados neste documento por referência em sua totalidade. '
Os compostos descritos neste documento podem ser usados em combinação com os agentes descritos neste documento ou outros agentes adequados, dependendo da condição sendo tratada. Assim, em algumas modalidades os compostos da invenção serão co- administrados com outros agentes, como descrito acima. Quando usados em terapia de combinação, os compostos descritos neste documento podem ser administrados com o segundo agente simultaneamente ou separadamente. Esta administração em combinação pode incluir a administração simultânea de dois agentes na mesma forma de dosagem, a 5 administração simultânea em formas de dosagem separadas, e a administração separada.
Isto é, um composto descrito neste documento e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser formulados em conjunto na forma de dosagem mesmo e administrados simultaneamente. Altemativamente, um composto da presente invenção e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser administrados simultaneamente, em que ambos os 10 agentes estão presentes em formulações separadas. Em outra alternativa, um composto da presente invenção pode ser administrado apenas seguido por, e qualquer um dos agentes acima descrito, ou vice-versa. No protocolo de administração separada, um composto da presente invenção e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser administrados com poucos minutos de intervalo, ou algumas horas de intervalo^ ou alguns dias de intervalo.
Os exemplos e preparações fornecidos abaixo ainda ilustram e exemplificam os compostos da presente invenção e métodos de preparação de tais compostos. Deve ser entendido que o escopo da presente invenção não é limitado de modo algum pelo âmbito dos seguintes exemplos e preparações. Nos seguintes exemplos, as moléculas com um 20 único centro quiral, a menos que indicado de outra forma, existem como uma mistura racêmica. Essas moléculas com dois ou mais centros quirais, a menos que indicado dé outra forma, existem como uma mistura racêmica de diastereisômerosi Enantiômeros/diastereisômeros individuais podem ser obtidos por métodos conhecidos pelos versados na técnica. . ?.• : : LJ EXEMPLOS Exemplo 1: Síntese de 3-((4-amino-3-(3-hidróxifenil)-lH-pirazolo(3,4- d|pirimidin-l-il)metil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (Composto 1613) J - (método A). Esquema 14. Síntese de 3-((4-amino-3-(3-hidróxifenil)-lH-pirazolo[3,4- 30 d]pirimidin-l-il)metiI)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (Composto 1613).
Figure img0109
Uma solução de ácido 2-amino-6-metilbenzóico (1601) (106,5 g, 705 mmol) em HjO (200 mL) foi resfriada para 0 - 5 °C, HCI cone. (250 mL) foi adicionado lentamente. A solução foi; agitada.por 15 min a 0-5 °C. Uma solução de nitrito de sódio (58,4 g, 6,85 mol) em H2O-(120 mL) foi adicionada gota a gota a 0-5 °C, e a mistura resultante foi 10 agitada por 30 min. Em seguida, a solução acima foi adicionada A uma solução de Kl (351 g, 2,11 mol) em H2O (200 mL), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A solução foi vertida em água gelada (2000 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 1000 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com NaOH aquoso (15%, 3 x 200 mL). A camada aquosa foi acidificada para PH = 1, e extraída com acetato de etila (3 x 1000 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SC>4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto desejado, ácido 2-iodo-6-metilbenzóico (1602) (145 g, 79% de rendimento) como um sólido amarelo.
A uma mistura agitada de ácido 2-iodo-6-metilbenzóico (1602) (105 g, 400 mmol), Pd(OAc)2 (27 g, 120 mmol) e PPha (63 g 240 mol) em THF (1000 mL) a RT (temperatura ambiente), tributil(vinil)estanho (152 g, 480 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida para refluxo durante a noite. A mistura foi deixada resfriar para RT, filtrada através de sílica gel (10 g), e, em seguida, concentrada em vácuo em vácuo. O resíduo foi vertido em água gelada (1000 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 1000 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com NaOH aquoso (15%, 5 x 200 mL). A camada aquosa combinada foi acidificada para PH = 1, extraída com acetato de etila (3 x 1000 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto desejado, ácido 2-metil-6-vinilbenzóico (1603) (61 g, 95% de rendimento) como um sólido amarelo.
Uma mistura de ácido 2-metil-6-vinilbenzóico (1603) (56 g, 350 mmol) e cloreto de tionila (208 g, 1750 mmol) em tolueno (400 mL) foi agitada em refluxo por 2 h. A mistura foi concentrada em vácuo para produzir o produto desejado, cloreto de 2-metil-6- vinilbenzoíla (1604) (63 g, 95% de rendimento) como um óleo amarelo. O produto obtido foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. ■' Uma mistura de o-toluidina (45 g, 420 mmol) e Trietilamina (71 g, 70 mmol) em CH2CI2 (30Ò mL) foi agitada por 10 min a RT. Para esta mistura, cloreto de 2-mfetil-6- vinilbenzóíla (1604) (63 g, 35 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada erh temperatura ambiente por 30min. A solução foi vertida em água (300 mL) e extraída com CH2CI2 (3 X 200 mL), seca sobre Na2SC>4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto bruto. O produto bruto foi suspenso em IPE (éter isopropflicoj (300 friL), agitado em refluxo por 30min, e então resfriado para 0 - 5°C. O precipitado foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado, 2- metil-N-o-tolil-6-vinilbenzamida (1605) (81 g, 80% de rendimento) como um sólido amarelo. • . .. * ■ .. .• . :: ...
A uma solução de 2-metil-N-o-tolil-6-vinilbenzamida (1605) (80 g, 320 mmol) em DMF (250 mL) a RT, NaH (60% em óleo mineral, 25,6 g, 640 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Para esta mistura, cloroacetato de etila (78 g, 640 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A solução foi vertida em água (500 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL), seca sobre Na2SC>4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi suspenso em MeOH (160 mL), agitado em refluxo por 10 min, e então resfriado para 0 - 5°C. O precipitado foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado, etil 2-(2-metil-N-o-tolil- 6-vinilbenzamido) acetato (1606) (67 g, 62% de rendimento) como um sólido branco.
A uma mistura agitada de etil 2-(2-metil-N-o-tolil-6-vinilbenzamido) acetato (1606) (67 g, 200 mmol) em 1, 4-dioxano (300 mL) e H2O (100 mL) a RT, Tetróxido de ósmio (20mg) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 30 min. Para esta mistura, periodato de sódio (86 g, 400 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16h. A mistura reacional foi filtrada através de sílica gel (10 g), o filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SC>4 e filtradsa. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado, etil 2-(2-formil-6-metil-N-o-tolilbenzamido) acetato (1607) (38 g, 57% de rendimento) como um sólido amarelo. • ••-- ■ — ■- • V- ra • A uma solução agitada de etil 2-(2-formil-6-metil-N-o-tolilbenzamido) acetato (1607) (38 g, 112 mmol) em EtOH (200 mL) e acetato de etila (100 mL) a RT, carbonato de césio (22 g, 112 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi desgaséificada e preenchida novamente com argônio três vezes e e então agitada a 50 °C por 5 h. A mistura foi deixada resfriar para RT, filtrada através de sílica gel (10 g), e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi vertido em H2O (200 mL), extraído com acetato de etila (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secá sobre Na2SÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi suspenso em IPE (120 mL), aquecido para refluxo para lOmin, e então resfriado para 0 - 5ÓC. 'O precipitado foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado, etil 8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l,2-dihidroisoquinolina-3- carboxilato (1608) (28 g, 77% de rendimento) como um sólido branco. . .: ) . > A uma solução agitada de hidreto de alumínio e lítio (8,28 g, 218 mol) em THF anidro (500 mL) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio, etil 8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l,2- dihidroisoquinolina-3-carboxilato (1608) (28 g, 87 mmol) foi adicionado lentamente durante um período de tempo de 10 min. A mistura resultante foi deixada aquecer para - 30°C, agitada por 30min e TCL mostrou a conclusão da reação. Então a mistura foi resfriada para -78°C, e água (50 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi deixada aquecer para RT, filtrada através de sílica gel (10 g), e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi vertido em H2O (200 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SC>4 5 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi suspenso em acetato de etila (30 mL) e agitada por lOmin. O sólido foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir 0 produto desejado, 3-(hidróximetil)-8-metil-2-o- tolilisoquinolin-l(2H)-ona (1609) (22 g, 92% de rendimento) como um sólido branco. PBrs (25,6 g, 95 mmol) foi adicionado lentamente A uma solução agitada de DMF 10 (11,5 g, 158 mol) em acetonitrila (200 mL ) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 min. 3-(Hidróximetil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin -l-(2H)-ona (1609) (22 g, 78,8 mmol) foi adicionado lentamente. Em seguida, a mistura reacional foi deixada aquecer para RT e agitada por 30 min. Solução aquosa satura de NaHCCL (50 mL) foi adicionada lentamente e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi 15 lavada com salmoura, seca sobre Na2SC>4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi suspenso em IPE (50 mL) e então agitado por 10 min. O precipitado foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir 0 produto desejado, 3- (bromometil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (1610) (21 g, 80% de rendimento) como um sólido branco. • . •- •' >•- - 20 - 3-Iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (108) (10,8 g, 41,4 mmol) e terc= butóxido de potássio (4,4 g, 40 mmol) foram dissolvidos em DMF anidro (150 mL) e agitados em temperatura ambiente por 30 min. 3-(Bromometil)-8-metil-2-o- tolilisoquinolih-l(2H)-ona (1610) (13,7 g, 40 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30min, vertida em água gelada (300 mL) é então 25 extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado pára cerca dé 100 ml em vácuó, o precipitado foi coletado por filtração para produzir o primeiro lote do produto desejado, 3-((4-amino-3-iodo-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)metil)-8-metil-2^ o-tolilisóquinoliri-l(2H)-ona (1611) (12 g, 60% de rendimento) como um sólido branco. Ô 30 filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (2-20% MeOH/DCM) para produzir o segundo lote do produto desejado, 3-((4-amino-3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)metil)-8-metil-2-o- tolilisoquinolin-l(2H)-ona (1611) (6 g, 30% de rendimento) como um sólido branco. 3-((4-amino-3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)metil)-8-metil-2-o- tolilisoquinolin-l(2H)-ona (1611) (13 g, 24,9 mmol) e 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (1612)(6,6 g, 30 mmol) foram dissolvidos em DMF-EtOH-H2O (120 mL, 40 mL, 40 mL). Pd(OAc)2 (1,684 g, 7,5 mmol), PPh3 (3,935 g 15 mmol) e Na2CO3 (13,25 g 125 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura resultante foi desgaseificada e preenchida novamente com argônio três vezes e e então agitada a 100 °C por lh. A mistura foi deixada resfriar para RT, filtrada através de sílica gel (10 g) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (2-20% MeOH/DCM) para produzir o produto (1613, composto 13 da Tabela 4) (9 g, 76% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Então o produto acima foi suspenso em EtOH (100 mL) e aquecido para refluxo para 30 min. A mistura foi deixada resfriar para RT, e o sólido foi coletado por filtração. O sólido foi então suspenso em EA (100 mL) e agitado durante a noite. O precipitado foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado , 3-((4-amino-3-(3- hidróxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)metil)-8-metil-2-o-tolilisòquinolin-1 (2H)- - • ona (1613)(8,4 g, 69% de rendimento) como um sólido branco. 0 Exemplo 2: Síntese de 3-((4-amino-3-(3-hidróxifenil)-lH-pirazolo|3,4- d]pirimidin-l-il)metil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (Composto 1613) (método B). :■ . " ‘ . -CC C - Esquema - 15. Síntese de 3-((4-amino-3-(3-hidróxifenil)-lH-pirazolo[3i)4- d]pirimidin-l-il)metil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (Composto 1613) via método B é descrito. - - •
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3-(3-Metóxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1701)(964 mg, 4 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,44 g, 4 mmol) foram dissolvidos em DMF anidro (150 mL) e agitados em temperatura ambiente por 30 min. 3-(Bromometil)-8-metil-2-o- tolilisoquinolin-l(2H)-ona (1610) (1,37 g, 4,0 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, vertida em água gelada (30 mL) e então extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com > 5 salmoura (25 mL), seca sobre Na2SC>4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (2-20% MeOH/DCM) para produzir o produto desejado, 3-((4-amino-3-(3-metóxifenil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)metil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (1702) (1,4 g, 70% de rendimento) como um sólido branco.
A uma solução de 3-((4-amino-3-(3-metóxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)metil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (1702)(l 00 mg, 0,2 mmol) em CH2CI2 (20 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de nitrogênio, BBr3 (1 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a -78 °C por 3 h. A mistura foi deixada aquecer para RT, vertida em água gelada (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SC>4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (10-50% de MeÕH/Cl^Ch) para produzir o produto desejado, 3-((4-amino-3-(3- hidróxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)metil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)- - ona (1613)(87 mg, 91% de rendimento) como um sólido branco. C-- - - Exemplo 3: Síntese de (R)-3-((4-amino-3-(3-hidróxibut-l-inil)-lH-pirazolo[3,4- d|pirimidin-l-il)metil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona ( Composto 1802). • J, Esquema 16. Síntese de (R)-3-((4-amino-3-(3-hidróxibut-l-inil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)metil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona ( Composto 1802) 'é descrito. . ' , " . ’• ” -- ,
Figure img0111
3-((4-amino-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)metil)-8-metil-2-o- tolilisoquinolin-l(2H)-ona ( 1611) (522 mg, 1 mmol) e (R)-but-3-in-2-ol (84 mg, 1,2 mmol) foram dissolvidos em THF anidro (40 mL). A mistura foi desgaseificada e preenchida novamente com nitrogênio três vezes. Pd(PPh3)2Cl2 (12 mg, 0,1 mmol), Çul (47 mg 0,25 mmol) e (i-Pr)2NH (505 mg, 5 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura resultante foi desgaseificada e preenchida novamente com argônio três vezes e então agitada em refluxo por 4h. A mistura foi deixada resfriar para RT, filtrada através de sílica gel (10 g) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (2-20% MeOH/DCM) para produzir o produto, 3 (R)-3-((4- amino-3-(3-hidróxibut-1 -inil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)metil)-8-metil-2-o- tolilisoquinolin-l(2H)-ona (1802 composto 37 da Tabela 4) (324 mg, 70% de rendimento) como um sólido levemente amarelo. Exemplo 4: Síntese de 3-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-8-metil-2-o- tolilisoquinolin-l(2H)-ona (Composto 1902). Esquema 17. Síntese de 3-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-8-metil-2-o- tolilisoquinolin-l(2H)-ona (Composto 1902) é descrito.
Figure img0112
9H-Purin-6-amina (1901)(540 mg, 4,0 mmol) foi dissolvida em DMF anidro (20 mL).- NaH (60% em óleo mineral, 160 mg, 4,0 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. 3-(Bromometil)-8-metil-2-o- tolilisoquinolih-l(2H)-ona (1610)(l,37 g, 4,0 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, vertida em água gelada (30 mL) e então extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre NaiSCh e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (2-20% de MeOH/DCM) para produzir o produto desejado, 3-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-8-metil- 2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (1902, composto 5 da Tabela 4)(1,1 g, 70% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 5: Síntese de 3-((4-amino-3-(3-hidróxifenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidm-l-il)metil)-2-isopropil-8-metilisoquinolin-l(2H)-ona (Composto 2009). Esquema 18. Síntese de 3-((4-amino-3-(3-hidróxifenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)metil)-2-isopropil-8-metilisoquinolin-l(2H)-ona (Composto 2009) é descrita.
Figure img0113
A urna mistura agitada de ácido 2-iodo-6-metilbenzóico (1602) (105 g, 400 mmol), Pd(OAc)2 (27 g, 120 mmol) e PPI13 (63 g 240 mol) em THF (1000 mL) a RT, tributil(vinil)estanho (152 g, 480 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida r;'.\QAe;_ ,.7 .2ó - r. .' ’ .. ‘ . " . • 7..? '.C2' £ Ã7, ;.!!•; XV.- ó»1 • ’ ’ " : ' . . " ~ Z'.\ Z 162/240 para refluxo durante a noite. A mistura foi deixada resfriar para RT, filtrada através de sílica gel (10 g) e, em seguida, concentrada em vácuo em vácuo. O resíduo foi vertido em água gelada (1000 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 1000 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com NaOH aquoso (15%, 5 x 200 mL). A camada aquosa combinada foi acidificada para PH = 1, extraída com acetato de etila (3 x 1000 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S€>4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto desejado, ácido 2-metil-6-vinilbenzóico (1603) (61 g, 95% de rendimento) como um sólido amarelo.
Uma mistura de ácido 2-metil-6-vinilbenzóico (1603) (56 g, 350 mmol) e cloreto de tionila (208 g, 1750 mmol) em tolueno (400 mL) foi agitada em refluxo por 2h. A mistura foi concentrada em vácuo para produzir o produto desejado, cloreto de 2-metil-6- vinilbenzoíla (1604) (63 g, 95% de rendimento) como um óleo amarelo. O produto obtido foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação.
Propari-2-amina (2001)(59 g, 1,0 mol) e cloroacetato de etila (122 g, 1,0 mol) foram dissolvidos em tolueno (200 mL) e a mistura foi agitada em refluxo por 2h. A mistura reacional foi deixada resfriar para RT, vertida em água gelada (500 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 250 mL). A camada orgânica combinada foi lavada còm salmourá (50 rnL), seca;sobre Na∑SCU e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por Cromatografia de coluna flash em sílica gel (10-50% de EA /PE) para produzir o produto, etil 2-(isòpropilamino)acetato (2002) (70g, 51% de rendimento) como um óleo; ’ " ’ . - Etil 2-(isopropilamino)acetato (2002) (14,5 g, 100 mmol) e trietilamina (200 gi 200 mmól) foram dissolvidos em CH2CI2 (3O0mL) e a mistura foi agitada por Í0 min á RT; Cloreto de 2-Metil-6-vinilbenzoíla (1604) (18 g, 100 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30min. A mistura reacional foi vertida em água (300 mL) e extraída com CH2CI2 (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SC>4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto bruto. O produto bruto foi suspenso em IPE (éter isopropílicoj (300 mL), agitado em refluxo por 30min, e então resfriado para 0-5°C. Ò precipitado foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado, - etil 2-(N-isopropil-2-metil-6-vinilbenzamido)acetato (2003) (14,5 g, 50% de rendimento) como um sólido amarelo. - - ’ • ' ; . -
A uma solução agitada de etil 2-(N-isopropil-2-metil-6-vinilbenzamido)acetato (2003) (14,0 g, 48,0 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) e H2O (30 mL), tetróxido de ósmio (20 mg) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Para esta mistura, periodato de sódio (22 g, 100 mmol) foi adicionado e então agitado em temperatura ambiente por 16h. A mistura reacional foi filtrada através de sílica gel (10 g), 0 filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre NazSC^ e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado, etil 2-(2-formil-N-isopropil-6-metilbenzamido)acetato (2004) (8,33 g, 57% de rendimento) como um sólido amarelo.
A uma solução agitada de etil 2-(2-formil-N-isopropil-6-metilbenzamido)acetato (2004) (8,3 g, 28,0 mmol) em EtOH (100 mL) e acetato de etila (50 mL) a RT, carbonato de césio (5,9 g, 30 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi desgaseificada e preenchida novamente com argônio três vezes e e então agitada a 50°C por 5 h. A mistura foi deixada resfriar para RT, filtrada através de sílica gel (10 g), e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi vertido em H2O (200 mL), extraído com acetato de étilà (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SC>4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi suspenso em IPE (120 mL), agitado em refluxo por lOmin, e então resfriado para 0-5°C. Ò precipitado foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado, etil 2-isopropil-8-metil-l-oxo-l,2-dihidroisoquinolina-3- carboxilato (2005) (5,35 g, 70% de rendimento) como um sólido branco.
A uma solução agitada de hidreto de alumínio e lítio (2,88 g, 76 mol) em THF anidro (200 mL) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio, etil 2-isopropil-8-metil-l-oxò- l-,2-dihidroisoquinolina-3- carboxilato (2005) (5,2 g, 19 mmol) foi adicionado lentamenté durante um período de tempo de 10 min. A mistura resultante foi deixada aquecer para - 30C, agitada por 30min e TCL mostrou a conclusão da reação. Então a mistura foi resfriada para -78°C, e água (50 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi deixada aquecer para RT, filtrada através de sílica gel (10 g), e o filtrado foi concentrado em vácuoi O produto bruto foi vertido em H2Õ (200 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi suspenso em acetato de etila (30 mL) e agitada por lOmin. O sólido foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado, 3-(hidróximetil)-2-isopropil-8- metilisoquinolin-l(2H)-ona (2006) (3,51 g, 80% de rendimento) como um sólido branco.
A uma solução de 3-(hidróximetil)-2-isopropil-8-metilisoquinolin-l(2H)-ona (2006) (1,61 g, 7,0 mmol) em CH2C12, PPh3 (3,67 g, 14,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi resfriada para 0°C, e CBr4 (4,64 g, 14,0 mmol) foi adicionado em porções. A mistura resultante foi agitada de 0°C para RT por 30 min, e, em seguida, concentrada em vácuo em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (30-50% EA/PE) para produzir o produto desejado, 3-(bromometil)-2-isopropil-8-metilisoquinolin-l(2H)-ona (2007) (1,65 g, 80% de rendimento) como um sólido branco.
Uma mistura de 3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (108) (1,3 g, 5 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,55 g, 5 mmol) em DMF anidro (20 mL) foi stirred em temperatura ambiente por 30 min e então 3-(bromometil)-2-isopropil-8-metilisoquinolin- l(2H)-ona (2007) (1,47 g, 5 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30min, vertida em água gelada (30 mL) e então extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (2-20% MeOH/DCM) para produzir ó produto desejado, 3-((4-amino-3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)metil)- 2-isopropil-8-metiÍisoquinolin-l(2H)-ona (2008) (1,66 g, 70% de rendimento) como uni sólido branco.
A uma mistura agitada de 3-((4-Amino-3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-D il)metil)-2-isopropil-8-metilisoquinolin-l(2H)-ona (2008) (95 mg, 0,2 mmol) e 3-(4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (66 mg, 0,3 mmol) em DMF-EtOH-H2O (3:1:1, 20 mL), Pd(OAc)2 (16 mg, 0,075 mmol), PPh3 (39,3 mg 0,15 mmol) e Na2CO3 (132 mg, 1^25 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura resultante foi desgaseificada e preenchida novamente com argônio três vezes e e então agitada a 100 °C por 1 h. A mistura foi deixada resfriar para RT, filtrada através de sílica gel (10 g) e concentrada em ‘vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (2-20% MeOH/DCM) para produzir o produto, 3-((4-amino-3-(3-hidróxifenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)metil)-2-isopropil-8-metilisoquinolin-l(2H)-ona (2009, composto 62 na tabela 4) (53 mg, 61% de rendimento) como um sólido levemente amarelo. Exemplo 6: Síntese de 8-metil-3-((metil(9H-purin-6-il)amino)metil)-2-o- tolilisoquinolin-l(2H)-ona. Esquema 19. A síntese de 8-metil-3-((metil(9H-purin-6-il)amino)metil)-2-o- tolilisoquinolin-l(2H)-ona (Composto 4004) é descrita.
Figure img0114
. 4004 , 3-(Bromometil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (342 mg, 1,0 mmol) 1610 foi dissolvido em solução de metilamina (100 mL) e agitada por 2 h. A mistura foi vertida em água gelada (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 * 50 mL). A camada orgânica 10 combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SC>4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto desejado, 8-metil-3-((metilamino)metil)-2- o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (4001) (250 mg, 86% de rendimento) como um sólido amarelo. O produto obtido foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. 8-Metil-3-((metilamino)metil)-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (233 mg, 0,8 mmol) 15 (4001) e 6-cloror9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (4002) (238 mg, 1,0 mmol) foram dissolvidos em EtOH (50 mL) e a mistura resultante foi agitada em refluxo por 2 h. A mistura foi deixada resfriar para RT, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (2-20% MeOH/DCM) para produzir o produto, 8-Metil-3-((metil(9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-il)amino)metil)-2-o- tolilisoquinolin-l(2H)-ona (4003) (200 mg, 51% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 8-Metil-3-((metil(9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-il)amino)metil)-2-o- tolilisoquinolin-l(2H)-ona (4003) (180 mg 0,36mmol) foi dissolvido em MeOH (HC1) (50 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Solução aquosa de NaHCCh foi adicionada para um mistura reacional e o valor de pH foi ajustado para 9. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto desejado, 8-metil-3- ((metil(9H-purin-6-il)amino)metil)-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (4004, composto 184 na tabela 4) (80 mg, 54% de rendimento) como um sólido amarelo. Exemplo 7: Síntese de 3-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2-o- tolilisoquinolin-l(2H)-ona. Esquema 20. A síntese de 3-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2-o- tolilisoquinolin-l(2H)-ona (Composto 4106) é descrita.
Figure img0115
A uma solução agitada de 3-(hidróximetil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona 1609 (2,79 g, 10 mmol) em CH2CI2 (200 mL), MnCh (5 g) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em refluxo por 3 h. A mistura foi deixada resfriar para RT, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografía de coluna flash em sílica gel (10-50% EA/PE) para produzir o produto, 8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l,2- dihidroisoquinolina-3-carbaldeído 4101 (2,5 g, 90% de rendimento) como um sólido branco. ■- .■ ’ .. 8-Metil-l-oxo-2-o-tolil-l,2-dihidroisoquinolina-3-carbaldeído 4101 (2,4 g, 8,6 mmol) foi dissolvido em THF anidro (280 mL) e resfriado para -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Metil MgBr (2 M, 5 mL, 10 mmol) foi adicionado lentamente, e a mistura resultante foi agitada a -78 °C por 2h. H2O (5 mL) foi adicionado e então a solução foi vertida em água gelada (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o produto de resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (10-50% EA/PE) para produzir o produto, 3-(l-hidróxietil)-8-metil-2-o- tolilisoquinolin-l(2H)-ona 4102 (1,8 g, 71% de rendimento) como um sólido branco.
A uma solução de 3-(l-hidróxietil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona 4102 (1,6 g, 5,5 mmol) em CH2CI2, PPh3 (2,88g, 11,0 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. então CBr4 (3,64 g, 11,0 mmol) foi adicionado em porções para a mistura a 0 °C. A mistura resultante foi deixada aquecer para RT, agitada por 30 min, e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia dê coluna flash em sílica gel (30-50% EA/PE) para produzir 0 produto desejado, 3-(l-bromoetil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona 4103 (1,8 g, 91% de rendimento) como um sólido branco. • • ...... .3 ,.i
A uma solução agitada de 9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina 4103 (436 mg 2inmol) em DMF anidro (10 mL), NaH (60% em óleo mineral, 77 mg, 2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 min. 3-(l-Bromoetil)-8-metil-2-õ- tolilisoquinolin-l(2H)-ona 4104 (700 mg, 2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 2h, vertida em água gelada (200 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SC>4 é filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (10-50% MeOH/DCM) para produzir o produto, 8-metil-3-(l- (9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-ilamino)etil)-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-óna 4105 (500 mg, 51% de rendimento) como um sólido branco. - J o 7. r • 8-Metil-3-(l-(9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-ilamino)etil)-2-o- ■ - - tolilisoquinolin-l(2H)-ona 4105 (180 mg, 0,36mmol) foi dissolvido em MeOH (HC1) (50 30 mL) e agitada pór 2 h. Solução aquosa de NaHCOj foi adicionada para a mistura reacional e o valor de pH foi ajustado para 9. A mistura foi então filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto desejado, 3-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2-o- tolilisoquinolin-l(2H)-ona (4106, composto 191 na tabela 4) (80 mg, 54% de rendimento) como um sólido amarelo. Exemplo 8: Síntese de dihidrogenofosfato de 3-(4-amino-l-((8-metil-l-oxo-2-o- tolil-l,2-dihidroisoquinolin-3-il)metil)-lH-pirazolo|3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorfenil. Esquema 21. A síntese de dihidrogenofosfato de 3-(4-amino-l-((8-metil-l-oxo-2- o-tolil-l,2-dihidroisoquinolin-3-il)metil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorfenil
Figure img0116
3-((4-Amino-3-(3-fluor-5-hidróxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)metil)-8- metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona 4301 (250 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em THF anidro (15 mL), em um frasco de fundo redondo no escuro (revestido por folha de alumínio) e resfriado para 0°C sob uma atmosfera de argônio. CBu (498 mg, 1,5 mmol) foi adicionado seguido por dietilfosfito (129 μL, 1,0 mmol) e trietilamina (417 μL, 1,5 mmol). A mistura resultante foi agitada no escuro de 0°C para RT para 16 h. A mistura foi então dividida entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre NajSCL, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com metanol e diclorometano para produzir o produto desejado, 3-(4- amino-r-((8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l,2-dihidroisoquinolin-3-il)metil)-lH-pirazolo[3,4-r d]pirimidin-3-il)-5-fluorfenil dietil fosfato 4302 ( 200 mg, 62% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 3-(4-amino-1 -((8-metil-1 -oxo-2-o-tolil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)metil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorfenil dietil fosfato 4302 (170 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em CH3CN anidro (5 mL) e resfriado para 0°C sob uma atmosfera de argônio; TMSBr (0,34 mL, 2,64 mmol) foi adicionado lentamente via uma seringa e a mistura tesultãnte foi agitada de 0°C para RT por 16 h. LC-MS mostrou que pequena quantidade de material de partida permaneceu, quantidade adicional de TMSBr (0,1 mL) foi i"úü'2 ",L.í ? ' •- ' • -• ”v* 169/240 adicionado e agitado em temperatura ambiente por 5 h. LC-MS mostrou a conversão completa. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em Et2O (10 mL) e H2O (0,5 mL) e agitada por 30 min. A mistura foi concentrada em vácuo para produzir o produto desejado, 3-(4-amino-l -((8-metil-l -oxo-2-o-tolil-l ,2-dihidroisoquinolin-3- il)metil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorfenil dihidrogenofosfato 4303 (140 mg, 91% de rendimento). Exemplo 9: Síntese de 3-((4-amino-3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)metil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 1611). Esquema 22. A síntese de 3-((4-amino-3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)metil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 1611) é descrita.
Figure img0117
Uma mistura de ácido 2,6-dimetilbenzóico (composto 4401) (60 g, 400 mmol) e cloreto de oxacila (101 g, 800 mmol) em CH2C12 (400 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2h. A mistura foi concentrada em vácuo para produzir o produto desejado, cloreto de 2,6-dimetilbenzoíla (composto 4402) (64 g, 95% de rendimento) como um óleo amarelo. O material obtido foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação.
Uma mistura de o-toluidina (45 g, 420 mmol) e trietilamina (71 g, 700 mmol) em 1 ■ CH2C12 (300 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. Para esta mistura, cloreto de 2,6-dimetilbenzoíla (composto 4402) (64 g, 400 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A mistura reacional foi vertida em água (300 mL), extraída com CH2C12 (3 x 200 mL), seca sobre
Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto bruto. O produto bruto foi suspenso em éter isopropílico (300 mL), agitado em refluxo por 30 min e então foi resfriada para 0 - 5°C. O sólido foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado, 2,6-dimetil-N-o- 5 tolilbenzamida (composto 4403) (81 g, 80% de rendimento) como um sólido amarelo.
A uma solução agitada de 2,6-dimetil-N-o-tolilbenzamida (composto 4403) (23,9 g, 0,1 mol, leq) e HMPA (17,9 g, 0,1 mol, leq) em THF anidro (250 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de argônio, n-butillítio (100 mL, 2,5 M, 0,25 mol, 2,5 eq) foi cuidadosamente adicionado durante 1 h e a temperatura da reação foi mantida abaixo -60°C durante a 10 adição. A mistura resultante foi agitada a -78 C por lh, e então oxalato de dietila (17,6 g, 0,12 mol, 1,2 eq) foi adicionado rapidamente (a temperatura da reação elevou-se para -20 °C mediante adição). A mistura foi agitada a -50 °C por 10 min, e então extinta com água (100 mL). O sal inorgânico foi removido por filtração, e o filtrado foi extraído com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), 15 seca sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo semissólido. O produto bruto foi suspenso em éter isopropílico (100 mL) em temperatura ambiente por 10 min. O sólido foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado, etil 3-(3-metil-2-(o- tolilcarbamoil)fenil)-2-oxopropanoato (composto 4404) (16,1 g, 47,4% de rendimento) 20 Como um sólido branco. 3-(3-Metil-2-(o-tolilcarbamoil)fenil)-2-oxopropanoato (composto 4404) (11,0 g, 32,4 mmol, leq) foi dissolvido em HCl/MeOH (10 M, 100 mL, 10 mL/ 1 g of 4404) e agitado ém refluxo por lh. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi suspenso em acetato de etila (10 mL) em temperatura ambiente por 30 min. O sólido foi 25 coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado^ etil 8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l,2-dihidroisoquinolina-3-carboxilato (composto 4405) (7,52g; 72,5% de rendimento) como um sólido branco. - ■ — - y- • •' A uma solução agitada de hidreto de alumínio e lítio (8,28 g, 218 mol) em THF anidro (500 mL) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio, etil 8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l,2- 30 dihidroisoquinolina-3-carboxilato (composto 4405) (28 g, 87 mmol) foi adicionado lentamente durante um período de tempo de 10 min. A mistura resultante foi deixada aquecer para -30°C, agitada por 30min e análise por cromatografia de camada delgada mostrou conclusão da reação. Então a mistura foi resfriada para -78°C, e água (50 mL) foi adicionado lentamente. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente, filtrada através de sílica gel (10 g), e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi vertido em H2O (200 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SÜ4 e filtrada. O filtrado foi 5 concentrado em vácuo. O produto bruto foi suspenso em acetato de etila (30 mL) e agitada por lOmin. O sólido foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado, 3-(hidróximetil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 4406) (22 g, 92% de rendimento) como um sólido branco.
Tribrometo de fósforo (25,6 g, 95 mmol) foi adicionado lentamente A uma solução 10 agitada de DMF (11,5 g, 158 mol) em acetonitrila (200 mL ) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 min. 3-(Hidróximetil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin -l-(2H)-ona (composto 4406) (22 g, 78,8 mmol) foi adicionado lentamente. Em seguida, a mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 30 min. solução aquosa satura de NaHCOβ (50 mL) foi adicionada lentamente e extraída com acetato de 15 etila (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Nà2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi suspenso em éter isopropílico'(50 mL) e então agitada por 10 min. O precipitado foi coletado por filtração e adicionalmèhte seco em vácuo para produzir o produto desejado,' 3- (brorríometil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 4407) (21 g, 80% de 20 rendimento) como um sólido branco. ... 3-Iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (10,8 g, 41,4 mmol) e terc-butóxido de potássio (4,4 g, 40 mmol) foram dissolvidos em DMF anidro (150 mL) e agitados em temperatura ambiente por 30 min. 3-(Bromometil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-oná (composto 4407) (13,7 g, 40 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada em 25 temperatura ambiente por 30min, vertida em água gelada (300 mL) e então extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na∑SCh e filtrada. O filtrado foi concentrado para cerca de 100 ml em vácuo, o precipitado foi coletado por filtração para produzir o primeiro lote do produto desejado, 3-((4-amino-3-iodo-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)metil)-8-metiI-2-o- 30 tolilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 1611) (12 g, 60% de rendimento) como um sólido branco. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (2-20% MeOH/DCM) para produzir o segundo lote do produto desejado, 3-((4-amino-3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)metil)-8-metil-2-o- tolilisoquinolin-l(2H)-ona (1611, composto 6 na tabela 4) (6 g, 30% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 10: Síntese de 3-((4-amino-3-(fluormetil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)metil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 4504). Esquema 23. A síntese de 3-((4-amino-3-(fluormetil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin- l-il)metil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona ( composto 4504) é descrita.
Figure img0118
A uma mistura agitada de 3-((4-amino-3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)metil)-8- metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 1611) (1,50 g, ,2,87 mmol) e tetrakis(trifenilfqsfino)paládio (166 mg, 0,14 mmol) em DMF anidro (15 mL) sob uma atmosfera de argônio, tributil vinil estanho (1,26 mL, 4,31 mmol) foi adicionado e a mistura resultánte foi agitada a 80 °C por 3h. A mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e então dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre NajSC^ e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi triturado com uma quantidade mínima de éter etílico anidro e filtrada para produzir o produto desejado, 3-((4-amino-3-vinil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)metil)- 8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 4501) (853 mg, 70% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
A uma solução agitada de 3-((4-amino-3-vinil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)metil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 4501) (853 mg, 2,0 mmol) em ■l,4-dioxano-H2θ (3:1, 30 mL) sob uma atmosfera de argônio, tetróxido de ósmio (2,5 p% ém t-BuOH, 252 μL, 0,020 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Para esta mistura, periodato de sódio (863 mg, 4,0 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 3h. A mistura reacional dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre NazSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto desejado, 4-amino-l-((8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l,2-dihidroisoquinolin-3-il)metil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carbaldeído como um sólido castanho/marron (composto 4502) (716 mg, 84% de rendimento).
A uma mistura agitada de 4-amino-l-((8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l,2- dihidroisoquinolin-3-il)metil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carbaldeído como um sólido castanho/marron (composto 4502) (841 mg, 1,98 mmol) em MeOH anidro (35 mL) at 0 °C sob uma atmosfera de argônio, NaBKj (89 mg, 2,38 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada de 0°C para RT por 2h, e então foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre NajSC^ e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto desejado, 3-((4-amino-3-(hidróximetil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)metil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 4503) (626 mg, 74% de rendimento) como um sólido marrom escuro.
Para uma suspensão agitada de 3-((4-amino-3-(hidróximetil)-lH-pirázolo[3i4- d]pirimidin-l-il)metil)-8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 4503) (50 mg; 0,12 mmol) em DCM anidro (2 mL) a 0°C sob uma atmosfera de argônio, trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST, 77 μL, 0,59 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura resultante foi agitada de 0°C para temperatura ambiente por 5h. A reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por placa TCL-prep (7% de MeOH/DCM) para produzir o produto desejado^, 3- ((4-amino-3-(fluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)metil)-8-metil-2-o- tblilisoqUinolin-l(2H)-ona (4504, composto 310 na tabela 4) (10,3 mg, 20% de rendimento) como um sólido branco. - - - - Exemplo 11: Síntese de 4-amino-l-((8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l,2- dihidroisoquinolin-3-il)metil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida ( composto 4602). Esquema 24. A síntese de 4-amino-l-((8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l,2- dihidroisoquinolin-3-il)metil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (composto 4602) é descrita. . L . .
Figure img0119
A uma solução agitada de 4-amino-1-((8-metil-l-oxo-2-o-tolil-1,2- dihidroisoquinolin-3-il)metil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carbaldeído (composto 4502) (400 mg, 0,94 mmol) em Z-BuOH (1,8 mL), uma solução de NaHiPC^ (3,90 g, 28,27 5 mmol) em água (4,8 mL), metil-2-buteno (1,0 mL) e (gota a gota) uma solução de NaCICh (767 mg, 6,78 mmol) em água (4,8 mL) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3h sob uma atmosfera de argônio. A solução amarela pálida foi acidificada com solução aquosa de HC1 (2 M, 4 mL) para PH = 2 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre 10 Na2SÜ4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi triturado com anidro éter etílico e acetato de etila. O sólido foi coletado por filtração para produzir o produto desejado, 4-amino-1 -((8-metil-1 -oxo-2-o-tolil-1,2-dihidroisoquinólin-3-il)metil)- lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-ácido carboxílico (composto 4601) (200 mg, 47% de rendimento) como um sólido amarelo.
A uma solução agitada de ácido 4-amino-1 -((8-metil-1-oxo-2-o-tolil-1»2- dihidroisoquinolin-3-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxílico (composto 4601) (Í5Ò mg, 0,34 mmol) em DCM anidro (10 mL), cloreto de oxacila (2,0 M in-DCM, 0,22 mL) foi adicionado lentamente seguido por uma quantidade catalítica de DMF anidro (1 drop). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min e, em 20 seguida, concentrada em vácuo em vácuo. O resíduo foi re-dissolvido em DCM (6 mL) ê uma quantidade em excesso de hidróxido de amónio foi adicionada (0,35 mL). A misturà foi agitada em temperatura ambiente por 2h, e então dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. Ò filtrado foi concentrado' em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna 25 flash ém sílica gel (eluindo com 5% de MeOH/DCM) para produzir o produto desejado, 4^ amino-l-((8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l,2-dihidroisoquinolin-3-il)metil)-lH-pirazolo[3,4- ■ d]pirimidina-3-carboxamida (4602, composto 298 na tabela 4) (22 mg, 15% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 12: Síntese de (S)-3-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2- fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 4704) (Método A) Esquema 25. A síntese de (S)-3-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2- fenilisoquinolin-l(2H)-ona ( composto 4704) via Método A é descrita.
Figure img0120
4703 4704 A uma’mistura agitada de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propiônico 10 (composto 4701) (189,1 g, 1 mol, 1 eq), trietilamina (404,8 g, 4 mol, 4 eq) e HOBt (135 g; 1,0 mol, 1 eq) em diclorometano anidro (1,8 L) a 0 °C, EDCI (384,3 g, 2 mol, 2 eq) foi adicionado em porções durante 30 min. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e então hidrocloreto de N,0-dimetilhidroxilamina (107,3 g, 1,1 mol, 1,1 eq) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 20 h, e 15 então extinta com água (1 L). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 1 L) e salmoura (500 mL), seca sobre MgSO.i anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O 1 9 I ■*’ produto bruto foi suspenso em éter de petróleo (1 L) e agitado em temperatura ambiente por 10 min. O sólido foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado, (S)-terc-butil l-(metóxi(metil)amino)-l-oxopropan-2- 20 ilcarbamato (composto 4702) (218 g, 93,9% de rendimento) como um sólido branco.
A uma mistura agitada de 2,6-dimetil-N-fenilbenzamida (composto 4403, que pode ser sintetizado como descrito no Exemplo 9) (30 g, 0,13 mol, í eq) e HMPA (26 g, 0,16 mol, 1,2 eq) em THF anidro (300 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de argônio, n-butillítio (2,5 M, 100 mL, 0,25 mol, 2,5 eq) foi cuidadosamente adicionado (gota a gota) durante lh 25 e a temperatura da reação foi mantida abaixo -60 °C durante a adição. A mistura resultante foi agitada a -78 °C por lh. Para esta mistura, terc-butil l-(metóxi(metil)amino)-l- oxopropan-2-il carbamato (composto 4702) (40 g, 0,173 mol, 1,3 eq) foi adicionado rapidamente (a temperatura da reação se elevou para -50 °C mediante adição). A mistura foi agitada a -50 °C por 10 min, extinta com água (300 mL) e extraída com acetato de etila 5 (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (500 mL x 2) e salmoura (50 mL), seca sobre MgSCL anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para gerar o produto bruto como um óleo semissólido. O produto bruto foi suspenso em EA e agitada por 10 min. O sólido branco foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi agitado em uma mistura de acetato de etila (30 mL) 10 e álcool isopropílico (200 mL) em temperatura ambiente por 10 min. O sólido foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado, terc-butil4- (3-metil-2-(fenilcarbamoil)feny)-3-oxobutan-2-il carbamato (composto 4703) (9,23 g, 17,5% de rendimento) como um sólido branco. : - Terc-Butil-4-(3-metil-2-(fenilcarbamoil) fenil)-3-oxobutan-2-il carbamato 15 (composto 4703) (9,23 g, 23 mmol) foi dissolvido em HCl/MeOH (100 mL) e agitado em refluxo por 30 min. A mistura foi deixada resfriar para RT, concentrada em vácuo, e então solução saturada de NaiCOs foi adicionada para ajustar o pH para 7-8. O sólido fói coletado por filtração é adiciónaímente seco em vácuo para produzir o produto desejado, 3- (l-áminoetiÍ)-8-metil-2-fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 4704) (5,8 g, 90% dé 20 rendimento, S:R isomers^ 7:1) Como um sólido branco. .
Figure img0121
Resolução de Isômeros para aumentar a pureza enantiomérica: 1725% 'i . i .. " .. f ' ' 3-(l-aminoetil)-8-metil-2-fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 4704) (onde a razão de isômeros é S:R = 7:1) (5 g, 18 mmol) foi dissolvido em MeOH (100 mL), (Dj- 25 ácido tartárico (2,7 g, 18 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente pór 30 min e o sólido foi precipitado. A mistura resultante foi agitada em refluxo por lh, ê então agitada em temperatura ambiente por 16fi. O sólido foi coletado por filtração e rinsado com metanol (10 mL). O sólido foi então dissolvido em H2O (15 mL) e NaHCOj saturado (5 mL) foi adicionado para ajustar o pH para 8. O sólido foi coletado por 30 filtração, rinsado com água (5 mL), e então seco em vácuo para produzir o produto enriquecido enantiomericamente (composto 4704) (2,7 g, 58% de rendimento,) onde a razão de isômeros, S:R > 41:1. Esta é uma pureza enantioméria de mais que cerca de 97,6% do enantiômero (S)-. A razão de dois enantiômeros foi confirmada por acoplamento com ácido (R)-(-)-alfa- metóxifenilacético e detecção do diastereoisômeros resultantes por Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear. Exemplo 13: Síntese de (S)-3-(l-aminoetil)-8-metil-2-fenilisoquinolin-l(2H)- ona (Método B) (composto 4704) Esquema 26. A síntese de (S)-3-(l-aminoetil)-8-metil-2-fenilisoquinolin-l(2H)- ona (composto 4704) via Método B é descrita.
Figure img0122
' 4703 : 4704 " ‘
Cloreto de tionila (320,8 g, 2,7 mol, 1,2 eq) foi adicionada gota a gota para MeOH anidro agitado (2 L) a 0 °C durante 50 min e a temperatura da reação foi mantida abaixo 25 °C durante a adição. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e então ácido (S)-2-aminopropiônico (composto 4801) (200 g, 2,24 mol, 1 eq) foi adicionado. A • -- ’! 1 t mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 20h/ e concentrada em vácuo para produzir o produto desejado, hidrocloreto de (S)-metil 2-aminopfopanoato (composto 4802) como um sólido branco.
A uma solução agitada do hidrocloreto de (S)-metil 2-aminopropanoato obtido acima (composto 4802) em água (1,6 L) em temperatura ambiente, NaíICO, (566,2 g, 6,741 mõl, 3 eqj e uma solução de di-terc-bütil dicarbonato (490,4 g, 2,247 g, 1 eq) em THF (1,6 L) foram adicionados sequencialmente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 20h. O sal inorgânico foi removido por filtração, e o filtrado foi extraído com acetato de etila (2 x 500 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL), seca sobre MgSCL anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em í α -v-, > < m ‘ V - 5 , .. . . . vácuo para produzir o produto desejado, (S)-metil 2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoato (composto 4803) (448 g, 98,2% de rendimento) como um crital incolor.
AA uma solução agitada de 2,6-dimetil-N-fenilbenzamida (composto 4403), que pode ser sintetizada como descrito no Exemplo 9) (30 g, 0,13 mol, 1 eq) e HMPA (26 g, 5 0,16 mol, 1,2 eq) em THF anidro (300 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de argônio, n- butillítio (100 mL, 2,5 M, 0,25 mol, 2,5 eq) foi adicionado cuidadosamente durante 1 h e a temperatura da reação foi mantida abaixo -60 °C durante a adição. A mistura resultante foi agitada a -78 °C por lh, e então (S)-metil 2-(terc-butoxicarbonilamino)-propanoato (composto 4803) (35 g, 0,173 mol, 1,3 eq) foi adicionado rapidamente (a temperatura da 10 reação se elevou para -50 °C durante a adição). A mistura foi agitada a -50 °C por 10 min, extinta com água (300 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (500 mL x 2), seca sobre MgSÜ4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo semissólido. O produto bruto foi suspenso em acetato de etila (500 mL) e agitada por 10 min. O sólido foi 15 removido por filtração, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo oleoso foi agitado em uma mistura de acetato de etila (30 mL) e álcool isopropílico (200 mL) em temperatura ambiente por 10 min. O sólido foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado, terc-butil4-(3-metil-2-(fenilcarbamoil)fénil)-3-oxobutan- ■2-ilcarbamató (composto 4703) (4,61 g, 9 % de rendimento) como um sólido branco. - 2 20 t:-.: Tèrc-Butil ' 4-(3-metil-2-(fenilcarbamoil)fenilj-3-oxobutan-2-ilcarbamató (composto 4703) (4,61 g, 0,012 mol) foi dissolvido em HCl/MeOH (50 mL) e agitado em refluxo por 30 min. A mistura foi concentrada em vácuo e então solução saturada de Na2CÜ3 foi adicionada para ajustar o pH para cerca de 7-8. O sólido resultante foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado, 3-(l- 25 aminóetil)-8-metiÍ-2-fenilisoquinolih-l(2H)-ona (composto 4704) - (2,9g, -90% dè rendimento, onde a razão de isômeros é S:R = 5:1) como um sólido branco. Exemplo 14a: Síntese de (S)-3-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2- fenilisoquinolin-l(2H)-ona (9) (composto 4902) • - Esquema 27a. A síntese de (S)-3-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2- 30 fenilisoquinolin-l (2H)-ona (9) ( composto 4902) é descrita.
Figure img0123
3-(l-Aminoetil)-8-metil-2-fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 4704) (200 mg, 0,72 mmol), 6-cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (344 mg, 1,44 mmol) e DIPEA (279 mg, 2,16 mmol) foram dissolvidos em n-BuOH (20 ml) , e a mistura resultante foi agitada em refluxo por 16h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 30% a 50% Hex/EA) para produzir o produto desejado, 8-metil-2-fenil-3-((lS)-l-(9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H- purin-6-ilamino)etil)isoquinolin-l(2H)-ona (composto 4901) (207 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco. . . H 8-Metil-2-fenil-3-((lS)-l-(9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-ilamino)etil)- isoquinolin-l(2H)-ona (composto 4901) (200 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em HCl/EtOH (3 M, 5 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por lh. A mistura reacional foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCCh e o pH foi ajustado para cerca de 7-8. A mistura foi extraída com CH2CI2 (50 mL x 3), seca sobre Na2SÜ4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi recristalizado de acetato de etila e hexanos (1 : 1). O sólido foi coletado por filtração e seco em vácuo pafà "produzir o produto desejado, (S)-3-(l-(9H-purin-6-ilamino) etil)-8-metil-2- fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 4902) (150 mg, 90% de rendimento) como um sólido brancó: ...... . ra -Exemplo 14b: Síntese de (S)-3-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-8-cloro-2- fenilisoquinolin-l(2H)-ona (9) (composto 4904) > ■ ■ ■ Esquema 27b. A síntese de (S)-3-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-8-cloro-2- fenilisoquinoíin-l(2H)-ona (9) (composto 4904) é descrita. • . ' ■
Figure img0124
O composto de Fórmula 4904 (composto 292 na tabela 4) foi sintetizado usando as transformações sintéticas como descritas nos Exemplos 12 e 14a, mas ácido 2-cloro-6- metil benzóico (composto 4903) foi usado em vez de ácido 2,6 dimetil benzóico (composto 5 4403). Por um método semelhante, o composto 328 na tabela 4 foi sintetizado usando as transformações sintéticas como descritas partindo de ácido 2-cloro-6-metil m- fluorbenzóico. Exemplo 15a: Síntese de (S)-3-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-2-ciclopropil-8- metilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 5005). Esquema 28a. A síntese de (S)-3-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-2-ciclopropil-8- metilisoquinolin-l(2H)-ona é descrita.
Figure img0125
Uma mistura de ciclopropanamina (24 g, 420 mmol) e trietilamina (71 g, 700 15 mmol) em: CHjClí í(300 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. Para esta mistura, cloreto de 2,6-dimetilbenzoíla (composto 4402) (64 g, 400 mmol) foi adicionada gota a gota, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30min. A mistura reacional foi vertida em água (300 mL) e extraída com CH2CÍ2 (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto bruto. O produto bruto foi suspenso em éter isopropílico (IPE) (300 mL), agitado em refluxo por 30min e então foi deixado resfriar para 0 - 5°C. O precipitado foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado, N-ciclopropil-2,6-dimetilbenzamida (composto 5001) (61 g, 5 80% de rendimento) como um sólido amarelo.
A uma solução agitada de N-ciclopropil-2,6-dimetilbenzamida (composto 5001) (25 g, 0,13 mol, 1 eq) e HMPA (26 g, 0,16 mol, 1,2 eq) em THF anidro (300 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de argônio, n-butiilítio (2,5M, 100 mL, 0,25 mol, 2,5 eq) foi adicionado cuidadosamente durante lh e a temperatura foi mantida abaixo de -60 °C durante a adição.
A mistura resultante foi agitada a -78 °C por lh, e então terc-butil l-(metóxi(metil)amino)- 1-oxopropan-2-ilcarbamato (40 g, 0,173 mol, 1,3 eq) foi adicionado rapidamente (a temperatura da reação se elevou para -50 °C durante a adição). A mistura foi agitada a -50 °C por 10 min, extinta com água (300 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (500mL x 2) e salmoura (100 mL), seca 15 sobre MgSÜ4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir ó prodúto - desejado, terc-butil 4-(2-(ciclopropilcarbamoÍl)-3-metilferiil)-3-oxobutan-2- ilcarbamato (composto 5002) (32 g, 70 % de rendimento) comò um óleo amarelo.- } f- ü- fv': c Térc-Butil 4-(2-(ciclopropilcarbamoÍl)-3-metilfenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato (composto 5002) (32 g, 88 mmol) foi dissolvido em HCl/MeOH (300 mL) e agitada em 20 temperatura ambiente por 16h. A mistura foi concentrada em vácuo, e então solução aquosa saturada de NaiCCf foi adicionada para ajustar o pH para cercã de 7-8. Ò sólido resultante foi coletado por filtração e adicionalmente seco em vácuo para produzir o produto desejado, 3-(l-aminoetil)-8-metil-2-fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 5003) (17 g, 80% de-rendimehtò, S:R = 7T) como um sólido branco. " r í '..c (a
Figure img0126
A uma solução agitada de 3-(l-aminoetil)-2-ciclopropil-8-metilisoquinolin-l(2H)- ona (S:R = 7:1) (4,84 g, 20 mmol) (composto 5003) em MeÒH (96,8 mL), (L)- ácido tartárico (3,0 g, 20 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16h. O precipitado foi coletado por filtração e rinsado com MeOH (10 mL).
O sólido foi dissolvido em H2Ó (15 mL) e NaHCCL saturado (5 mL) foi adicionado para ajustar o pH para cerca de 8. O sólido resultante foi coletado por filtração, rinsado com água (5 mL), e seco em vácuo para produzir o produto desejado (composto 5003) (1,94 g. 40% de rendimento) como um enântiômero único (Configuração S). A pureza enantiomérica foi confirmada por acoplamento com ácido (R)-(-)-alfa-metóxifenilacético e 5 realizando Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear sobre a mistura distereoisomérica resultante. (S)-3-(l-Aminoetil)-2-ciclopropil-8-metilisoquinolin-l(2H)-ona (242 mg, 1 mmol) (composto 5003), 6-cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (344 mg, 1,44 mmol) e DIPEA (279 mg, 2,16 mmol) foram dissolvidos em n-BuOH (20 mL), e a mistura 10 resultante foi agitada em refluxo por 16h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 30% a 50% Hex/EA) para produzir o produto desejado, 2-ciclopropil-8-metil-3-((lS)-l-(9- (tetrahidro-2H-Piran-2-il)-9H-purin-6-ilamino)etil)isoquinolin-1 (2H)-ona (composto 5004) (288 mg, 65% de rendimento) como um sólido branco, . 2-Ciclopropil-8-metil-3-((lS)-l-(9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6- £• i!amino)etil)isoquinolin-l(2H)-ona (composto 5004) (222 mg, 0,5 mmol) foi dissolvidõ em HCl/EtÓH (3: M, 5 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por lh. À mistura reacional foi neutralizada com solução saturada de NaHCCL para pH = 7-8; e então extraída com CH2CI2 (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SÔ4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e ó resíduo foi recristalizado de acetato de etila e hexanos (1 : 1). O sólido foi coletado por filtração e seco em: vácuo para produzir o produto desejado, (S)-3-(l-(9H-púrin-6- ilamino)etiI)-2-ciclopropil-8-metilisoquinolin-l(2H)-ona (5005, composto 200 na tabela 4) (150 mg, 83% de rendimento) como um sólido branco. - • ■ - - ;- Exemplo 15b. Síntese de (S)-3-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-2-ciclopropil-8- cloro-isoquinolin-l(2H)-ona (composto 5011). Esquema 28b. A síntese de (S)-3-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-2-ciclopropil-8-
Figure img0127
Figure img0128
O composto de Fórmula 5011 (composto 270 na tabela 4) foi sintetizado usando as transformações sintéticas como descritas no Exemplo 15a, mas 2-cloro-6-metil benzoíla cloreto (composto 5006) foi usado em vez de cloreto de 2, 6-dimetil benzoíla (composto 5 4402). Exemplo 16: Síntese de (S)-3-(l-(2-amino-5-cloropirimidin-4-ilamino)etil)-8- metil-2-fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 5102). Esquema 29. A síntese de (S)-3-(l-(2-amino-5-cloropirimidin-4-ilamino)etil)-8- metil-2-fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 5102) é descrita.
Figure img0129
Uma mistura de 3-(l-aminoetil)-8-metil-2-fenilisoquinolin- l(2H)-ona (composto ' ’ '.. k z • . - . ’ .w » V- «. ... . .Z* . . .. w . t , j S- -«•. K- - 4704) (150 mg, 0,54 mmol), 2,4,5-tricloropirimidina (119 mg, 0,65 mmol) e trietilamina (137 mg, 1,35 mmol) em n-BuOH (10 mL) foi agitada em refluxo por 2h. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente e, em seguida, concentrada em vácuo em vácuo. 15 O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (MeOFECFhCh = 1:100) para produzir o produto desejado, (S)-3-(l-(2,5-dicloropirimidin-4-ilamino)etil)-8- metil-2-fenilisoquinolin-l(2H)-ona (2H)-ona (composto 5101) (170 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco.
Uma mistura de (S)-3-(l-(2,5-dicloropirimidin-4-ilamino)etil)-8-metil-2- 20 fenilisoqúinõlin-l(2H)-ona (composto 5101) (85 mg, 0,20 mmol) em amónia água (15 mL) em um tubo selado foi agitada a 150 °C por 16h. A solução foi deixada resfriar para temperatura ambiente e então dividida entre água (30 mL) e acetato de etila (3 x 30mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 20 mL), seca sobre Na2SC>4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto desejado, z.. . ..... . (S)-3-(l-(2-amino-5-cloropirimidin-4-ilamino)etil)-8-metil-2-fenilisoquinolin-l(2H)-ona (5102, composto 249 na tabela 4) (40 mg, 49,6% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 17: Síntese de (S)-3-(l-(2-fluor-9H-purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2- fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 5204). 5 Esquema 30. A síntese de (S)-3-(l-(2-fluor-9H-purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2- fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 5204) é descrita.
Figure img0130
A uma mistura agitada de 6-cloro-2-fluor-9H-purina (composto 5201) (2,07 g, 12,0 10 mmol) e ácido p-toluenossulfônico monohidratado (34 mg, 0,18 mmol) em acetato de etila (50 mL) sob uma atmosfera de argônio, 3,4-dihidropirano (3,03 g, 36,0 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em refluxo por 16h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 10% Hex/EA) para produzir o produto desejado, 6-cloro-2-fluor-9- 15 (tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (composto 5202) (1,82 g, 59% de rendimento) como um sólido branco; j , 3-(l-Aminoetil)-8-metil-2-fenilisoquinolin-l(2H)-ona (200 mg, 0,72 mol), 6-cloro- 2-fluor-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (composto 5202) (369 mg, 1,44 mmol) e DIPEA (279 mg, 2,16 mmol) foram dissolvidos em n-BuOH (20 mL) em um tubo selado, 20 e a mistura resultante foi agitada a 120 °C por 16h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 30% a 50% Hex/EA) para produzir o produto desejado, 3-(l-(2-fluor-9-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-9H-purin-ilamino)etil)-8-metil-2-fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 5203) (167 mg, 47% de rendimento) como um sólido branco. 3-(l-(2-Fluor-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2- fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 5203) (160 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em HCl/EtOH (3 M, 5 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por lh. A mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de NaHCOj para pH = 7-8, e extraída com CH2CI2 (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SÜ4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi recristalizado de acetato de etila e hexanos. O sólido foi coletado por filtração e seco em vácuo para produzir o produto desejado, 3-(l-(2-fluor-9H-purin-6- ilamino)etil)-8- metil-2-fenilisoquinolin -l(2H)-ona (5204, composto 245 na tabela 4) (125 mg, 94% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 18: : Síntese de (S)-3-(l-(2-cloro-9H-purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2- fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 5304). i - * Esquema 31. A síntese de (S)-3-(l-(2-cloro-9H-purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2- fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 5304) é descrita.
Figure img0131
A uma mistura agitada de 2,6-dicloro-9H-purina (composto 5301) (2,27 g, 12,0 mmol) e ácido p-toluenossulfônico monohidratado (34 mg, 0,18 mmol) em acetato de * • ”•— - • e • • • • . . .z ... j., G u etila (50 mL) sob uma atmosfera de argônio, 3,4-dihidropiran (3,03 g, 36,0 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em refluxo por 16h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 10% Hex/EA) para produzir o produto desejado, 2,6-dicloro-9- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (composto 5302) (2,04 g, 62% de rendimento) como i ■*. . • . • Z.X. . , >■< i .U.L . "xi ó. . ' . . . . . • um sólido branco. 3-(l-Aminoetil)-8-metil-2-fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 4704) (200 mg, 0,72 mol), 2,6-dicloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (composto 5302) (393 mg, 1,44 mmol) e DIPEA (279 mg, 2,16 mmol) foram dissolvidos em n-BuOH (20 mL) em um 1/4 Í.(2 tubo selado, e a mistura resultante foi agitada a 120 °C por 16h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 30% a 50% Hex/EA) para produzir o produto desejado, 3-(l-(2- cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2-fenilisoquinolin- l(2H)-ona (composto 5303) (172 mg, 46% de rendimento) como um sólido branco. 3-(l-(2-Cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2- fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 5303) (172 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em HCl/EtOH (3 M, 5 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por lh. A mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de NaHCOj para pH = 7-8, e então extraída com CH2CI2 (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e recristalizado de acetato de etila e hexanos. O sólido foi coletado por filtração e seco em vácuo para produzir o produto desejado, 3-(l-(2-cloro-9H- purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2- fenilisoquinolin-l(2H)-ona (5304, composto 244 na tabela 4) (128 mg, 90% de rendimento) como um sólido branco. . ■ Exemplo 19: Síntese de (S)-3-(l-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2- fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 5402). ....... - Esquema 32. A síntese de (S)-3-(l-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2- fenilisoqúinoíin-Í(2H)-ona (composto 5402) é descrita. ; : - . . ' . -2-
Figure img0132
(S)-3-(l-Aminoetil)-8-metil-2-fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 4704) (100 mg, 0,36 mmol), 2-amino-6-cloropurina (composto 5401) (60,9 mg, 0,36 mmol) e N,N- diisopropiletil amina (69 μL, 0,40 mmol) foram suspensos em n-BuOH (4 mL) em um tubo selado, e a mistura resultante foi agitada a 100 °C por 48h e então a 120 °C por 24 h. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente e concentrada em vácuo para remover n-BuOH. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SC>4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em . .. -- fci lí*.Vi.-.'3 Corn ■ ?. . i'. .... '--J ; . . • - - • ■ -- - 187/240 vácuo. O resíduo foi triturado com éter etílico anidro e purificado adicionalmente por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 0-8% MeOH/DCM) para produzir o produto desejado, (S)-3-(l-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-8-metil-2- fenilisoquinolin-l(2H)-ona como um sólido amarelo/esbranquiçado (5402, composto 323 na tabela 4), (28 mg, 20%). Exemplo 20: Síntese de (S)-4-(l-(8-metil-l-oxo-2-fenil-l,2-dihidroisoquinolin- 3-il)etilamino)-7H-pirrolo(23-d]pirimidina-5-carbonitrila (composto 5506). Esquema 33. A síntese de (S)-4-(l-(8-metil-l-oxo-2-fenil-l,2-dihidroisoquinolin- 3-il)etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila ( composto 5506) é descrita.
Figure img0133
bromosuccinimida (6,02 g, 33,8 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada em ‘i; ; y •; 1 . .... . ' 7 '! temperatura ambiente por 3h, diluída com MeOH (30 mL)j e, em seguida, concentrada em vácuo em vácuo para render um sólido levemente marrom. O resíduo foi triturado com H2O (150 mL) e então recristalizado de MeOH (120 mL). O sólido foi coletado por filtração e seco em vácuo para produzir o produto desejado, 5-bromo-4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (composto 5502) (4,0 g, 66% de rendimento) como um sólido branco.
A uma solução agitada de 5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (composto 5502) (2,33 g, 10,0 mmol) em THF anidro (100 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de argônio, uma solução de n-BuLi (8,8 mL, 22,0 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada g: ij.u ~ - UU a.-^ô.iio, v.'.'.c- S..A ■<:•’.) .-• v . . -•■.'■• . ' ' . . K:.- . ;a 188/240 5 gota a gota durante 10 min. A mistura reacional foi agitada a -78 C por Ih e então DMF (2,00 g, 11,0 mmol) foi adicionada gota a gota durante 10 min. A mistura reacional foi agitada a -78 °C por 30 min, e então foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 16h. A mistura foi diluída com H2O (50 mL) e, em seguida, concentrada em vácuo em vácuo para remover THF. A lama resultante foi tratada com solução aquosa saturada de NH4CI (50 mL), filtrada, lavada com acetato de etila (100 mL), e seca em vácuo para produzir o produto desejado, 4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-carbaldeído (composto 5503) (1,17 g, 65% de rendimento) como um sólido branco.
A uma mistura agitada de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbaldeído (composto 5503) (1,17 g, 6,47 mmol) em EtOH (25 mL), hidrocloreto de hidróxilamina sólido (0,54 g, 7,77 mmol) e uma solução de NaOH (0,311 g, 7,77 mmol) em H2O (4 mL) foram adicionados sequencialmente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por'30 min e diluída com uma quantidade suficiente de EtOH (30 mL) e a agitação foi continuada por 30 min. O sólido foi coletado por filtração, rinsado com H2Ó (100 mL) e seco em vácuo para produzir o produto desejado, 4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-carbaldeído oximá (composto 5504) (0,89 g, 70% de rendimento) como uma mistura de isômeros.
A uma misturà agitada de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbaldeído óxima (composto 5504) (865 mg, 4,40 mmol) em CH2C12 (20 mL), SOC12 (3,1 mL, 43,7 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com acetato de etila (20 mL), H2O (20 mL) e então solução aquosa saturada de NaHCCh (5Ó mL) para ajustar o pH para cerca de 3-4. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 min e o sólido foi coletado por filtração: O filtrado foi extraído com acetato de etila (80 mL * 3), seco sobre Na2SO4 e filtrado. Q filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o segundo lote de produto. O sólido combinado foi recristalizado de acetato de etila e hexanos (1 :1, 20 mL): O sólido foi coletado por filtração e seco em vácuo para produzir o produto desejado, 4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila (composto 5505) (763 mg, 97% de rendimento). 5 .. ‘ . . .. . .• ‘.. 2, (S)-3-(l-Aminoetil)-8-metil-2-fenilisoquinolin-l(2H)-ona (composto 4704) (208 mg, 0,75 mol), 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboriitrila (composto 5505) (160 mg, 0,90 mmol) e Et}N (228 mg, 2,25 mmol) foram dissolvidos em n-BuOH (20 mL) em um tubo selado, e a mistura resultante agitada a 150 °C por 16h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluindo com 50% Hex/EA) para produzir o produto desejado, (S)-4-(l-(8-metil- l-oxo-2-fenil-l,2-dihidroisoquinolin-3-il)etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- 5 carbonitrila (5506, composto 264 na tabela 4) (90 mg, 28% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 21: Valor de IC50s para Compostos Selecionados. Tabela 3. Dados de XC^In Vitro para os compostos selecionados.
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Exemplo 22: Ensaios de expressão e inibição de pllθα/p85α, pllθβ/p85a, pllθδ/p85a, e pllOy: PI3-Ks de classe I podem ser adquiridas (pllθα/p85α, pllθβ/p85a, pllOÔ/p85a de Upstate, e pllOy de Sigma) ou ou expressas como previamente descrito (Knight et al., 2004). Os valores de IC50s são medidos usando um ensaio TCL padrão para atividade de cinase lipídica (descrito abaixo) ou um ensaio de captura de membrana de alta produção. As reações de cinases são realizadas pela preparação de uma mistura reacional contendo cinase, inibidor (còncentração final DMSO 2%), tampão (HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM), e fosfatidilinositol recentemente sonicado (100 μg/ml). As reações são iniciadas pela adição de ATP contendo 10 μCi de y-32P-ATP para uma concentração final de 10 ou 100 μM e deixadas proceder por 5 minutes em temperatura ambiente. Para a análise de TLC, as reações são então terminadaa pela adição de 105 μl de HC1 IN seguida por 160 μl CHCI3: MeOH (1:1). A mistura bifásica é agitada em vertex, brevemente centrifugada, e a fase orgânica é transferida para um novo tubo usando uma ponta de pipeta carregada em gel pré-revestida com CHCh. Este extrato é manchado sobre placas de TLC e desenvolvido por 3 - 4 horas em uma solução 65:35 de n-propanol: ácido acético 1M. As placas de TLC são então secas, expostas a uma tela Phosphorimager (Storm, Amersham), e quantificadas. Para cada composto; a atividade da cinase é medida a 10 - 12 concentrações de inibidor que representam duas diluições a partir da concentração mais elevada testada (tipicamente, 200 μM). Para os compostos que mostram atividade significativa, as determinações de IC50 são repetidas de duas a quatro vezes, e o valor relatado é a média das três medições independentes.
Outros kits comerciais ou sistemas de ensaio de atividades de PI3-K estão disponíveis. Os kits ou sistemas disponíveis comercialmente podem ser usados para a triagem de inibidores e/ou agonistas de PI3-Ks, incluindo, mas não limitados a PI3-cinase α, β, δ, e y. Um sistema exemplar é o ensaio de PI3-cinase (humana) HTRF™ da Upstate:
O ensaio pode ser realizado de acordo com os procedimentos sugeridos pelo fabricante. Resumidamente, o ensaio é um ensaio FRET resolvido tempo que mede indiretamente o produto de PIP3 formado pela atividade de uma PI3-K. A reação de cinase é realizada em uma placa de microtitulação (por exemplo, uma placa de microtitulação de 384 poços). O volume de reação total é de aproximadamente 20 uL por poço. Na primeira etapa, cada poço recebe 2ul de composto de teste em dimetilsulfóxido a 20% resultando em uma concentração final de DMSO 2%. Em seguida, cerca de 14,5ul de uma mistura de cinase/PIP2 (diluída IX em tampão de reação) é adicionada por poço para uma concentração final de 0,25-0,3ug de cinase e 10 uMml de PIP2. A placa é selada e incubada durante 15 minutos à temperatura ambiente. Para iniciar a reação, 3,5ul de ATP (diluído 1X em tampão de reação) é adicionado por poço para uma concentração final de 10 uM de ATP. A placa é selada e incubada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação é parada pela adição de 5ul de solução de parada por poço e, em seguida, 5ul de mistura de detecção são adicionados por poço. A placa é selada, incubada durante 1 hora à temperatura ambiente e, em seguida, lida em um leitor de placas apropriado. Os dados são analisados e IC50S são gerados usando GraphPad Prism 5. ' Exemplo 23: Ensaios de expressão e inibição de Abl .: : ■ .... J
A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra cinase Abl pode ser medida de acordo com os procedimentos conhecidos no estado da técnica ou métodos divulgados abaixo. Por exemplo, os compostos descritos neste documento podem ser ensaiados em triplicata contra Abl ou Abl recombinante de comprimento completo (T315I) (Upstate) em um ensaio contendo HEPES 25 mM, pH-7,4, MgC12 10 mM, 200 μM de ATP (2,5 μCi de y-32P-ATP), e 0,5 mg/mL de BSÀ. Õ substrato de peptídeo Abl otimizado EAIYAAPFAKKK é usado como fosforeceptor (200 μ M). As reações são terminadas por colorações em folhas de fosfocelulose, que sãó lavadas com ácido fosfórico a 0,5% (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e‘a radioatividade transferida é quantificada por imageamento de fósforo. d Exemplo 24: Ensaios de expressão e inibição de Hck
A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra cinase HCK pode ser medida de acordo com os procedimentos conhecidos no estado da técnica ou métodos divulgados abaixo. Os compostos descritos neste documento podem ser ensaiados em triplicata contra HCK recombinante de comprimento completo em um ensaio contendo HEPES 25 mM, pH 7,4, MgC12 10 mM, 200 μM dé ATP (2,5 μCi de y-32P-ATP), e 0,5 mg/mL de BSA. O substrato de peptideo cinase da família Src otimizado EIYGEFKKK é usado como fosforeceptor (200 μM). As reações são terminadas por colorações em folhas de fosfocelulose, que são lavadas com ácido fosfórico a 0,5% (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a 5 radioatividade transferida é quantificada por imageamento de fósforo. Exemplo 25: Ensaios de expressão e inibição de Receptor de Insulina (IR)
A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra cinase do receptor IR pode ser medida de acordo com os procedimentos conhecidos no estado da técnica ou métodos divulgados abaixo. Os compostos descritos 10 neste documento podem ser ensaiados em triplicata contra domínio cinase do receptor de insulina recombinante (Upstate) em um ensaio contendo HEPES 25 mM 25 mM, pH 7,4, MgC12 10 mM 10 mM, MnCl2 10 mM, ATP 200 μM (2,5 μCi de y-32P-ATP), e 0,5 mg/mL de BSA. Poli E-Y (Sigma; 2 mg/mL) é usado como um substrato. As reações são terminadas pór mancha em nitrocelulose, que é lavada com NaCl IM/ácido fosfórico a 1% 15 (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida é quantificada por imageamento de fósforo. ■ . . . • . jo Exemplo 26: Ensaios de expressão e inibição de Src
A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra cinase Src pode ser medida de acordo com os procedimentos conhecidos 20 no estado da técnica ou métodos divulgados abaixo. Os compostos descritos neste documento podem ser ensaiados em triplicata contra Src ou Src recombinante de comprimento completo (T338I) em um ensaio contendo HEPES 25 mM, pH 7,4, MgClí MgC12 10 mM, ATP 200 μM (2,5 μCi de y-32P-ATP), e 0,5 mg/mL de BSA.' O substrato de peptídeo de cinase da família Src otimizado EIYGEFKKK é usado como fosforeceptor 25 (200 μM). As reações são terminadas por colorações em folhas de fosfocelulose; que sãó lavadas com ácido fosfórico a 0,5% (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas foram secas e a radioatividade transferida foi quantificada por imageamento de fósforo. 1 . . .. . r Exemplo 27: Ensaios de expressão e inibição de DNA-PK (DNAK)
A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra DNAK cinase pode ser medida de acordo com os procedimentos conhecidos no estado da técnica. DNA-PK pode ser adquirido de Promega e ensaiados usando o sistema de ensaio de DNA-PK (Promega), de acordo com as instruções do fabricante. Exemplo 28: Ensaios de expressão e inibição de mTOR
A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra mTOR pode ser medida de acordo com os procedimentos conhecidos no estado da técnica ou métodos divulgados abaixo. Os compostos descritos neste documento podem ser testados contra mTOR recombinante (Invitrogen) em um ensaio contendo HEPES 50 mM, pH 7,5, EGTA 1 mM, MgC12 10 mM 10 mM, 2,5 mM Tween 0,01%, ATP 10 μM (2,5 μCi de μ-32P-ATP), e 3 μg/mL BSA. PHAS-1/4EBP1 recombinante de rato (Calbiochem; 2 mg/mL) é usado como um substrato. As reações são terminadas por mancha em nitrocelulose, que é lavada com NaCl IM/ácido fosfórico a 1% (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida é quantificada por imageamento de fósforo.
Outros kits oü sistemas para o ensaio da atividade de mTOR estão comercialmente disponíveis. Por exemplo, pode-se usar o ensaio de cinase LanthaScreen™ da Invitrogen para testar os inibidores de mTOR divulgados neste documento. Este ensaio é uma plataforma FRET resolvida no tempo que mede a fosforilação de 4EBP1 marcada com GFP por cinase mTOR. A reação da cinase é realizada em uma placa de microtitulação de 384 poçòs branca. O volume de reação total é 20 uL por poço e a composição do tampão de reação é HÉPES 50 mM, pH 7,5, 0,01% de Polissorbato 20, EGTA 1 mM, MnClj 10 mM e DTT 2 mM. Na primeira etapa, cada poço recebe 2ul de composto de teste em dimetilsulfóxido a 20% resultando em uma concentração final de DMSO a 2%. Erri seguida, 8ul de mTOR diluído em tampão de reação é adicionado por poço para umá concentração final de óOng/ml. Para'iniciar a reação, 10ul de uma mistura de ATP/GFP- 4EBP1 (diluído em tampão de reação) é adicionada por poço para Uma concentração final de ATP 10 uM e GFP-4EBP1 0,5uM. A placa é selada e incubada durante 1 hora em temperatura ambiente. A reação é parada pela adição de 10ul por poço de uma mistura de EDTA/ anticorpo ahti-TB-pT46 4EBPI (diluído em tampão TR-FRET) para uma concentração final de anticorpo de EDTA l,3nM e 6,7mM. A placa é selada, incubada durante 1 hora em temperatura ambiente e, em seguida, lida em um leitor de placas configurado para TR-FRET de LanthaScreen™. Os dados são analisados e IC50S são gerados usando GraphPad Prism 5. . .1: / 0 Exemplo 29: Ensaios de expressão e inibição de receptor do crescimento endotelial vascular
A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra o receptor de VEGF pode ser medida de acordo com os procedimentos conhecidos no estado da técnica ou métodos divulgados abaixo. Os compostos descritos 5 neste documento podem ser testados contra domínio de cinase do receptor KDR recombinante (Invitrogen) de em um ensaio contendo HEPES HEPES 25 mM, pH 7,4, MgC12 10 mM 10 mM, BME 0,1%, ATP 10 μM (2,5 μCi de μ-32P-ATP), e 3 μg/mL de BSA. Poli E-Y (Sigma; 2 mg/mL) é usado como um substrato. As reações são terminadas por mancha em nitrocelulose, que é lavada com NaCl IM/ácido fosfórico a 1% 10 (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida é quantificada por imageamento de fósforo. Exemplo 30: Ensaios de expressão e inibição de receptor B4 de Efrina (EphB4)
A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra EphB4 pode ser medida de acordo com os procedimentos conhecidos no 15 estado da técnica ou métodos divulgados abaixo. Os compostos descritos neste documento podem ser testados contra domínio de cinase de receptor B4 Efrina recombinante (Invitrogen) em um ensaio contendo HEPES HEPES 25 mM, pH 7,4, MgC12 10 mM 10 mM, BME 0,1%, ATP 10 μM (2,5 μCi de μ-32P-ATP ), e 3 μg/mL de BSA. Poli E-Y (Sigma; 2 mg/mL) é usado como um substrato. As reações são terminadas por mancha em 20 nitrocelulose, que é lavada com NaCl IM/ácido fosfórico a 1% (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida é quantificada por imageamento de fósforo.; •. - ■ ■ ■ Í. Exemplo 31: Ensaios de expressão e inibição de Epidermal growth fator receptor (por exemploFR)
A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra cinase de EGFR podem ser medida de acordo com os procedimentos conhecidos no estado da técnica ou métodos divulgados abaixo. Os compostos descritos neste documento podem ser testados contra domínio de cinase do receptor EGF recombinante (Invitrogen) em um ensaio contendo HEPES 25 mM 25 mM, pH 7,4, MgCI2 30 ÍO mM 10 mM, BME 0,1%, ATP 10 μM (2,5 μCi de μ-32P-ATP) , e 3 μg/mL de BSA; Poli E-Y (Sigina; 2 mg/mL) é usado como um substrato; As reações são terminadas por mancha em nitrocelulose, que é lavada com NaCl IM/ácido fosfórico a-*l% (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida é quantificada por imageamento de fósforo. Exemplo 32: Ensaios de expressão e inibição de Ensaio de KIT
A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente 5 invenção contra cinase de kit pode ser medida de acordo com os procedimentos conhecidos no estado da técnica ou métodos divulgados abaixo. Os compostos descritos neste documento podem ser testados contra domínio cinase KIT recombinante (Invitrogen) em um ensaio contendo HEPES HEPES 25 mM, pH 7,4, MgC12 10 mM 10 mM, DTT 1 mM, MnClj 10 mM, ATP 10 μM (2,5 μCi de μ-32P-ATP), e 3 μg/mL de BSA. Poli E-Y 10 (Sigma; 2 mg/mL) é usado como um substrato. As reações são terminadas por mancha em nitrocelulose, que é lavada com NaCl IM/ácido fosfórico a 1% (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida é quantificada por imageamento de fósforo. Exemplo 33: Ensaios de expressão e inibição RET
A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra cináse RET pode ser medida de acordo com os procedimentos conhecidos no estado da técnica ou métodos divulgados abaixo. Os compostos descritos neste documento podem ser testados contra recombinante domínio cinase RET (Invitrogen) em um ensaio contendo HEPES 25 mM, pH 7,4, XlgCL 10 mM, DTT 2,5 mM, ATP 10 μM 20 (2,5 μCi de μ-32P-ATP), e 3 μg/mL de BSA. O substrato de peptídeo Abl otimizadõ EAIYAAPFAKKK é usado como fosforeceptor (200 μM). As reações são terminadas pof colorações ém folhas de fosfocetulose, que são lavadas com ácido' fosfórico a 0,5% (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida é quantificada por imageamento de fósforo. Exemplo 34: Ensaios de expressão e inibição de receptor dè fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR)
A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra cinase PDGFR pode ser medida de acordo com Os procedimentos conhecidos no estado da técnica ou métodos divulgados abaixo. Os compostos descritos 30 neste documento podem ser testados contra domínio de cinase de receptor PDG recombinante (Invitrogen) em um ensaio contendo HEPES 25 mM, pH 7,4, MgClj 10 mM, DTT 2,5 mM, ATP 10 μM (2,5 μCi de μ-32P-ATP), e 3 μg/mL de BSA. O substrato de peptídeo Abl’Otimizado EAIYAAPFAKKK é usado como fosforeceptor (200 μ M).'À's reações são terminadas por colorações em folhas de fosfocelulose, que são lavadas com ácido fosfórico a 0,5% (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida é quantificada por imageamento de fósforo. Exemplo 35: Ensaios de expressão e inibição de tyrosine cinase 3 relacionada a 5 FMS (FLT-3)
A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra FLT-3-cinase pode ser medida de acordo com os procedimentos * ‘ conhecidos no estado da técnica ou métodos divulgados abaixo. Os compostos descritos neste documento podem ser testados contra domínio de FLT-3-cinase recombinante 10 (Invitrogen) em um ensaio contendo HEPES 25 mM, pH 7,4, MgC12 10 mM, DTT 2,5 mM, ATP 10 μM (2,5 μCi de μ-32P-ATP ); e 3 μg/mL de BSA. O substrato de peptideo Abl otimizado EAIYAAPFAKKK é usado como fosforeceptor (200 μM). As reações são terminadas por colorações em folhas de fosfocelulose, que são lavadas com ácido fosfórico a 0,5% (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e á 15 radioatividade transferida é quantificada por imageamento de fósforo. Exemplo 36: Ensaios de expressão e inibição de TEK receptor tyrosine cinase (TIE2) ' ■ ‘ ; '*
A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra TIE2 cinase pode ser medida de acordo com os procedimentos conhecidos 20 tio estado da técnica óu métodos divulgados abaixo. Os compostos descritos nestè documento podem ser testados contra domínio de TIE2 cinase recombinante (Invitrogen) em um ensaio contendo HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCh 10 mM, DTT 2 mM, MnClj 10 '■ mM; ATP !1Ô μM (2,5 μCi de μ-32P-ATP ), e 3 μg/mL de BSA. Poli E-Y (Sigma;' 2 mg/mL) é usado como um substrato. ‘ As reações são terminadas por mancha eril 25 nitrocelulose, que é lavada com NaCl 1M / ácido fosfórico a 1% (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cadá). As folhas são secas e a radioatividade transferida é quantificada por imageamentode fósforo. ■ - s . -Ó e a ' Exemplo 37: B Ensaio de Ativação e Proliferação Celular
A capacidade de um oü mais compostos em questão para inibir ativação e 30 Proliferação Celular B é determinada de acordo com procedimentos padrões conhecidos no estado da técnica. Por exemplo, um ensaio in vitro de proliferação celular é estabelecido ó qual mede a atividade metabólica de células vivas. O ensaio é realizado em uma placa de microtitulação de 96 poços usando redução com Alamar Blue. As células B esplénicas de Balb/c são purificadas sobre um gradiente de Ficoll-Paque™ PLUS seguido por separação magnética de células usando um kit de isolamento células B MACS (Miletenyi). As células são plaqueadas em 90ul em 50.000 células/poço em meio de células B (RPMI + 10% de FBS + Penn/Strep + bME 50uM + HEPES 5mM). Um composto descrito neste documento 5 é diluído em Meio de células B e adicionado em um de volume 10ul. As placas são incubadas durante 30 min a 37°C e CO2 a 5% (concentração final de DMSO 0,2%). Um coquetel de estimulação de células B de 50ul é então adicionado contendo lOug/ml de LPS ou 5ug/ml de F(ab’)2 IgM de burro anti-camundongo mais 2ng/ml de IL4 de rato recombinante em meio de células B. As placas são incubadas durante 72 horas a 37°C e 10 CO2 a 5%. Um volume de 15uL de reagente Alamar Blue é adicionado a cada poço e as placas são incubadas durante 5 horas a 37°C e CO2 a 5%. A fluorescência de Alamar Blue é lida no 560Ex/590Em, e os valores de IC50 ou EC50 são calculados usando GraphPad Prism 5. Exemplo 38: Ensaio de Proliferação Linhagem de Células de Tumor
A capacidade de um ou mais compostos em questão para inibir a proliferação de linhagem de células de tumor é determinada de acordo com procedimentos padrões conhecidos no estado da técnica. Por exemplo, um ensaio in vitro a proliferação celular 5 pode ser realizada para medir a atividade metabólica de células vivas. O ensaio é realizado em uma placa de microtitulação de 96 poços usando reação com Blue Alamar. As linhagens de células de tumor humanas são obtidas a partir de ATCC (por exemplo, MCF7, U-87 MG, MDA-MB-468, PC-3), crescidas até à confluência em frascos T75, tripsinizadas com tripsina a 0,25%, lavadas uma vez com Meios de Células de Tumor (DMEM + FBS a 10 10%), e plaqueadas em 90ul de 5.000 células/poço em Meio de Células de Tumor. Um composto descrito neste documento é diluído em Meio de Células de Tumor e adicionado em um volume de 10ul. As placas são incubadas durante 72 horas a 37°C e CO2 a 5%. Um volume de 10uL de reagente Blue Alamar é adicionado a cada poço e as placas são incubadas durante 3 horas à 37°C e CO2 a 5%. A fluorescência com Blue Alamar é lida em 15 560Ex/590Em, e ós valores de IC50 são calculados usando GraphPad Prism 5. ’ , ; ■ ' \ Exemplo 39: Atividade antitumorál in vivo
Os compostos descritos neste documento podem ser avaliados em um painel dé ihodélos de tumores humanos e de mürino.J í:- Modelos de Tumor refratários a Paclitaxel .. -- . 20 i’-'hr.; 7. Modelo Carcinoma de Ovário derivado Clinicamente. ■- -- C- ; . 0' r !,
Este modelo de tumor é estabelecido a partir de uma biópsia do tumor de um paciente com câncer de ovário. A biópsia do tumor é retirada do paciente. a
Os compostos descritos neste documento são administrados a camundongos nude portadores de tumores com estágio usando uma programação a cada 2 dias x 5. - ■ > 25 >2 Xenoenxerto de Carcinoma de Ovário Humano A2780Tax (tubulina Mutada). C. ■ ' • A278ÓTax é um modelo de carcinoma de ovário humano resistente á paclitaxel. É derivado da linhagem de origem sensível A2780 por co-incubação de células com paclitaxel e verapamil, um agente de inversão de MDR. O seu mecanismo de resistência foi demonstrado como sendo nãó relacionado a MDR e é atribuído a uma mutação no gene 30 que codifica á proteína beta-tubulina.
Os compostos descritos neste documento podem ser administrados a camundongos portadores de tumores com estágio com uma programação de cada 2 dias x 5. 3. Xenoenxerto de Carcinoma do Cólon Humano HCT116/VM46 (Resistente a Multifármaco). HCT116/VM46 é um carcinoma do cólon resistente a MDR desenvolvido a partir da linhagem de origem sensível HCT116. HCT116/VM46, crescido em camundongos 5 nude, in vivo, demonstraram resistência consistentemente alta ao paclitaxel.
Os compostos descritos neste documento podem ser administrados a camundongos portadores de tumores com estágio em uma programação de cada 2 dias x 5. 5. Modelo de Sarcoma de Murino M5076 M5076 é um fibrossarcoma de camundongo que é intrinsecamente refratário ao 10 paclitaxel in vivo.
Os compostos descritos neste documento podem ser administrados a camundongos portadores de tumores com estágio em uma programação de cada 2 dias x 5.
Um ou mais compostos da invenção podem ser usados em combinação outros agentes terapêuticos in vivo hos xenoenxertos de carcinoma do cólon humano HCT/VM46 . 15 resistentes a múltiplos fármacos ou qualquer outro modelo conhecido no estado da técnica » incluindo os descritos neste documento. ' ■■■ ;< • -* - ’ Exemplo 40: Ensaio de Estabilidade de Microssoma -
A estabilidade de um ou mais compostos em questão é determinada de acordo com procedimentos padrões conhecidos no estado da técnica. Por exemplo, a estabilidade de urri 20 óu mais compostos em questão é estabelecida por um ensaio in vitro. Em particular, um ensaio in vitro da estabilidade de microssoma é estabelecido o qual mede a estabilidade de I um ou mais compostos em questão quando reage com microssomas de camungongOj rato óu humano do fígado. A reação de microssoma com os compostos é realizada em tubo Eppendorf de 1,5 mL. Cada tubo contém 0,1 uL de 10,0 mg/mL de NADPH, 75 úL de 20,0 25 mg/mL de microssoma do fígado de camundongo, de rato ou de humano; 0,4 uL de tampão de fosfato 0,2 M, e 425 uL de ddHjO. Tubo de controle negativo (sem NADPH) contém 75 UL de 20,0 rato mg/mL, de microssoma de fígado de camundongo, de rato ou de humano; 0,4 uL de tampão de fosfato 0,2 M, e 525 uL de ddH2O. A reação é iniciada pela adição de 1,0 úl de 10,0' mM do composto testado. Os tubos de reação são incubados a 37°C. 100 uL 30 de amostra são recolhidos èm um novo tubo Eppendorf contendo 300 uL de metanol frio a 0, 5, 10,15,' 30 ê 60 minutos de reação. As amostras são centrifugadas a 15.000 rpm para remover a proteína. O Sobrenadante da amostra centrifugada é transferido para um novo tubo. A concentração do composto estável após reação com microssoma no sobrenadante é • •* • • ■ - . • . J • . ’■ . i . . .. . . i tr: :.-j. z.” ■ . ■ • . . ... medida por cromatografia líquida / espectrometria de massa (LC-MS). Exemplo 41: Ensaio de Estabilidade de Plasma
A estabilidade de um ou mais compostos em questão no plasma é determinada de acordo com procedimentos padrões conhecidos no estado da técnica. Ver, por exemplo, 5 Rapid Commun. Mass Spectrom., 10: 1019-1026. O procedimento seguinte é um ensaio de HPLC-MS/MS usando plasma humano; outras espécies, incluindo macaco, cão, rato, e camundongo também estão disponíveis. O plasma heparinizado humano congelado, é descongelado em um banho de água fria e centrifugado durante 10 minutos a 2000 rpm a 4°C antes de usar. Um composto em questão é adicionado a partir de uma solução estoque 10 de 400 μM para uma alíquota de plasma pré-aquecido para dar um volume final de ensaio de 400 μL (ou 800 μL para determinação da meia vida), contendo 5 μM do composto de teste e DMSO a 0,5%. As reações são incubadas, com agitação, durante 0 minuto e 60 minutos a 37°C, ou por 0, 15, 30,45 e 60 minutos a 37 °C durante a determinação da meia vida. As reações são paradas por transferência de 50 μL da mistura de incubação a 200 μL 15 de acetonitrila resfriada com gelo e misturada por agitação por 5 minutos. As amostras são centrifugadas a 6000 xvg durante 15 minutos a 4 °C e 120 μL de sobrenadante removido em tubos limpos. As amostras são então evaporadas até secura e submetidas a análise pór HPLC-MS/MS; /i- év -.iJc Cu
Caso seja desejado, um ou mais compostos de controle ou de referência (5 μM) são 20 testados simultaneamente com os compostos de teste: um composto, propoxicaína, corri baixa estabilidade de plasma e um outro composto, propantelina, com a estabilidade dõ plasrha intermédia. ; s : ■ c ;csioqre < - As amostras são reconstituídas em acetonitrila/metanol/água (4/1/2, v/v/v) e analisadas por meio de (RP) HPLC-MS/MS usando o monitoramento da reação 25 Selecionada (SRM). As condições de HPLC condistem em uma bomba de LC binária cóm ãütõamostradór, um modo -misto; CÍ2, 2 x 20 mm de coluna, e um programa de gradiéntê; As áreas de pico correspondentes para os analitos são registradas por HPLC-MS/MS.:-A razão <io composto de origem restante após 60 minutos em relação à quantidade restante nõ tempo zero, expressa como percentagem, é relatada como a estabilidade do plasma. No 30 caso de uma determinação de meia vida, a meia vida é estimada a partir da inclinação da faixa linear inicial da curva logarítmica do composto restante (%) versus tempo, assumindo cinética de primeira ordem. . Exemplo 42: Estabilidade Química
A estabilidade química de um ou mais compostos em questão é determinada de acordo com procedimentos padrões conhecidos no estado da técnica. O seguinte detalha um procedimento exemplar para a avaliação da estabilidade química de um composto em questão. O tampão padrão usado para o ensaio de estabilidade química é salina tamponada com fosfato (PBS) a pH 7,4; outros tampões adequados podem ser usados. Um composto em questão é adicionado a partir de uma solução estoque de 100 μM para uma alíquota de PBS (em duplicata) para dar um volume final de ensaio de 400 μL, contendo 5 μM do composto de teste e DMSO 1% (para determinação de meia vida um volume total de amostra de 700 μL é preparado). As reações são incubadas, com agitação, durante 0 minuto e 24 horas a 37 °C; para determinação de meia vida as amostras são incubadas durante 0, 2, 4, 6 e 24 horas. As reações são paradas pela adição imediatamente de 100 μL da mistura de incubação a 100 μL de acetonitrila e vortex por 5 minutos. As amostras são então armazenadas a -20 °C até análise por HPLC-MS/MS. Caso desejado, um composto de controle ou um composto de referência, tal como clorambucil (5 μM) é testado simultaneamente com um composto em questão de interesse, uma vez que este composto é- em grande parte, hidrolisado ao longo de 24 horas. As amostras são analisadas através dé (RP) HPLC-MS/MS usando monitoramento de reação selecionada (SRM). As condições de HPLC consistem em uma bomba de LC binária com autoamostrador, um modo misto; Cl2, 2 x 20 mm de coluna, e um programa de gradiente. As áreas de pico correspondentes aos analitos são registradas por HPLC-MS/MS. A razão do composto de origem restante após 24 horas em relação à quantidade restante no tempo zero, expressa como percentagem, é relatada como a estabilidade química. Nó caso de determinação de umà meia vida, a meia vida é estimada a partir da inclinação da faixa linear inicial da curva logarítmica do composto restante (%) versus tempo, assumindo cinética de primeira ordem. 1 •• ’ *?"*". tíl" • •" ' 1 • 5 *"* ' " ’• 7 — r 'x v ». . . . r . * , ' • *. ' ' •• * ~ . - • . . ’ r!:. MÍJ í.:.. : :: . ...- •_ •„ \ Exemplo 43: Ensaio de Akt Cinase
Os componentes compreendendo células da via Akt/mTOR, incluindo mas não limitados a, mioblastos L6, células B-ALL, células B, células T, células de leucemia, células de medula óssea, células transduzidas PI90, células de cromossoma Filadélfia 5 positivo (Ph+), e fibroblastos embrionários de camundongos, são tipicamente crescidos em meio de crescimento celular, tais como DMEM suplementado com soro fetal de bovino e/ou antibióticos, e crescidos até confluência.
A fim de comparar o efeito de um ou mais compostos divulgados neste documento na ativação de Akt, as ditas células são mantidas sem soro durante a noite e incubadas com 10 um ou mais compostos divulgados neste documento ou cerca de DMSO 0,1% durante aproximadamente 1 minuto a cerca de 1 hora antes da estimulação com insulina (por exemplo, 100 nM) por cerca de 1 minuto a cerca de 1 hora. As células são lisadas por raspagem em tampão de lise resfriado com gelo contendo detergente tais como dodecil sulfato de sódio e inibidores de protease (por exemplo, PMSF). Depois de contatar as 15 células com tampão de lise, a solução é brevemente sonicada, clarificada por centrifugação ■ resolvida por SDS-PAGE; transferida para nitrocelulose ou PVDF e immunoblottèd usando anticorpos para fosfo-Akt S473, fosfo-Akt T308, Akt, e β-actina (Cell Signaling Tèchiiológies).--; .... : CM
Os resultados demonstram que um ou mais compostos da presente divulgação 20 inibem a fosforilação estimulada por insulina de Akt em S473. Altemativamente, alguns compostos descritos neste documento adicionalmente inibem a fosforilação estimulada por insulina de Akt èm T308. Tal classe de compostos pode inibir Akt mais eficazmente do • que rapamicina e pode ser indicativo de inibidores de mTORC2 ou inibidores de cinases a montante tais como’ PI3K ou Akt. 25 ■' Exemplo 44: Sinalização de Cinase no SangueA sinalização PI3K/ Akt /mTor é medida em células de sangue usando o método phosflow (Methods Enzymol 2007; 434:131-54). A vantagem deste método é que é, por natureza, um ensaio de célula única de modo que a heterogeneidade celular pode ser detectada em vez de médias da população. Isso permite á dihstinção concorrente dos estados de sinalização em diferentes populações 30 definidas por outros marcadores. Phosflow é também altamente quantitativo. Pará testar os efeitos de um ou mais compostos divulgados neste documento, os esplenócitos não fracionados, ou células mononucleares do sangue periférico são estimuladas com anti-CD3 para iniciar a sinalização do do receptor de células T. As células são então fixas e coradas para marcadores de superfície e fosfoproteínas intracelulares. Espera-se que os inibidores descritos neste documento inibam fosforilação de Akt-S473 e S6 mediada por anti-CD3, considerando que a rapamicina inibe a fosforilação de S6 e aumenta a fosforilação de Akt nas condições testadas.Similarmente, as alíquotas de sangue completo são incubadas 5 durante 15 minutos com veículo (por exemplo, DMSO 0,1%) ou inibidores da cinase em várias concentrações, antes da adição de estímulos para reticular o receptor de célula T (TCR) (anti-CD3 com anticorpo secundário) ou receptor de célula B (BCR), usando anticorpo de cadeia leve anti-kapa (fragmentos Fab'2). Após aproximadamente 5 e 15 minutos, as amostras são fixas (por exemplo, com paraformaldeído a 4% frio) e usadas 10 para phosflow. A coloração de superfície é usada para distinguir as células T e B, usando anticorpos dirigidos aos marcadores de superfície celular que são conhecidos no estado da técnica. O nível de fosforilação de substratos de cinase, tais como Akt e S6 é então medido por incubação das células fixas com anticorpos marcados específicos para as isoformas fosforiladas destas proteínas. A população de células é então analisada por citometria de 15 fluxo. - • ■' • • • Exemplo 45: Ensaio de Formação de Colônia
Células de medula óssea de murinos recém transformadas com um retrovirus p 190 BCR-Abl (referido neste documento como células transduzidas pl90) são plaqueadas ná presença de várias combinações de fármacos em meio de metilcelulose M3630 para cerca 20 de 7 dias com IL-7 recombinante humana em cerca 30% de soro, e o número dè colônias formadas é contado por examinação visual com úm microscópio. ••••- 5 e ií>
Altemativamente, as células mononucleares do sangue periférico humano são obtidas de pacientes de cromossoma Filadélfia positivo (Ph+) e negativo (Ph-) mediante diagnóstico õu recaída inicial. As células vivas são isoladas e enriquecidas para 25 progenitores de células B CD 19+ CD34+. Depois da cultura de líquido durante à noite,’ as células são plaqueadas em methocult GF + H4435, Stem Cell Tehcnologies) súpleméntadó com citocinas (IL-3, IL-6, IL-7, G-CSF, GM-CSF, CF, ligante Flt3,- e eritropoietina) é várias concentrações de agentes quimioterapêuticos conhecidos, em combinação com os compostos da presente divulgação. As colônias são contadas por microscopia 12-14 dias 30 mais tarde. Éste método pode ser usado para testar quanto a evidência de atividade aditiva ou sinergística. ' • . . r..‘i Exemplo 46: Efeito In Vivo de Inibidores de Cinase em Células Leucêmicas
Camundongos receptores fêmeas são letalmente irradiadas a partir de uma fonte y em duas doses de cerca de 4 h à parte, com aproximadamente 5Gy cada. Cerca de lh, após a segunda dose de radiação, os camundongos são injetados i.v. com cerca de 1x106 células leucêmicas (por exemplo, células humanas ou de murino Ph+ ou células da medula óssea transduzidas P190). Estas células são administradas em conjunto com uma dose radioprotetora de cerca de 5x106 células da medula óssea óssea normais de camundongos dadores com 3-5 semana de idade. Os receptores são administrados com antibióticos na água e monitorados diariamente. Camundongos que adoecem após cerca de 14 dias são sacrificados e os órgãos linfóides são colhidos para análise. Tratamento com inibidor de cinase começa a cerca de 10 dias após a injeção de células leucêmicas e continua diariamente até que os camundongos se tomem doentes ou um máximo de aproximadamente 35 dias após o transplante. Os inibidores são administrados por lavagem oral.
As células do sangue periférico são recolhidas aproximadamente no dia 10 (pré- tratamento) e mediante eutanização (pós-tratamento) contatadas com anticorpos: anti- hCD4' marcados'e contadas por citometria de fluxo. Este método-pode ser usado para demonstrar que o efeito sinérgico de um ou mais compostos descritos neste documento em combinação com agentes quimioterapêuticos conhecidos reduz significativamente as contagens de células leucêmicas do sangue em comparação com o tratamento cóm agentes quimioterapêuticos conhecidos (por exemplo, Gleevec) emdividualmente sob as condições testadas. ; ■ ■, . : ..i.a Exemplo 47: Tratamento de camundongos com Modelo de Doença de Lupus -
Os camundongos sem o receptor inibidor FcyRIIb que se opõe à sinalização de PI3K. em células B desenvolvem lúpus, com alta penetrância. Camundongos knockout FcyRIIb (R2KO, Jackson Labs) são considerados um modelo válido da doença humana^ uma vez que alguns pacientes com lúpus mostram expressão ou função diminuída de FcyRIIb (S. Bolland and J.V. Ravtech 2000. Immunity 12:277-285). ... , ;-
Os camundongos R2KO desenvolvem doença tipo lúpus com anticorpos anti- hucleares, glomerulonefrite, e proteinúria dentro de cerca de 4-6 meses de idade. Para estas experiências, o análogo de rapamicina RAD001 (disponível a partir de LC Laboratories) é usado como um composto de referência, e administrados por via oral. Este composto mostrou melhorar os sintomas de lúpus no modelo B6.Slelz.Sle3z (T. Wu et al. J Clin Invest. 117:2186-2196). - . .‘.i
Camundongos com modelo de doenças de Lupus, tais como, R2K.O, BXSB ou MLR/lpr são tratados em cerca de 2 meses de idade, aproximadamente, por cerca de dois meses. Os camundongos são administrados com doses de: veículo, RAD001 a cerca de 10mg/kg, ou compostos divulgados neste documento a cerca de 1 mg/kg a cerca de 500 mg/kg. As amostras de sangue e de urina são obtidas em aproximadamente todo o período de teste, e testadas para anticorpos antinucleares (em diluições de soro) ou concentração de proteína (na urina). O soro é também testado para anticorpos anti-ssDNA e anti-dsDNA por ELISA. Os animais são sacrificados no dia 60 e os tecidos colhidos para medir o peso do baço e doença renal. A glomerulonefrite é avaliada em seções renais coradas com H&E. Outros animais são estudados por cerca de dois meses após a cessação do tratamento, usando os mesmos parâmetros.
Este modelo estabelecido no estado da técnica pode ser usado para demonstrar que os inibidores de cinase divulgados neste documento podem suprimir ou retardar o aparecimento dè sintomas de lúpus em camundongos de modelo de doença de lúpus. : J ' Exemplo 48: Ensaio de Transplante de Medula Óssea de Murino
Camundongos receptores femininos são letalmente irradiados a partir de uma fonte de raios y. Cerca de lh após a dose de radiação, os camundongos são injetados com cercã de IxlO6 células leucêmicas de culturas transduzidas de PI90 de passagem precoce (por exemplo, como descrito em Cancer Genet Cytogenet. 2005 Aüg;161(l):51-6). EstaS células são administradas em conjunto com uma dose radioprotetora de aproximadamente 5x106 células da medula óssea normais de camundongos dadores com 3-5 semanas de idade. Os receptores são administrados com antibióticos na água e monitorados diariamente. Os camundongos que Se tomam doentes após cerca de--14 dias sãõ sacrificados e os órgãos linfóides são colhidos por citometria de fluxo e/ou enriquecimento magnético. O tratamento começa aproximadamente no dia 10, e continua diariamente até os camundongos adoecerem, ou após um máximo de cercã de 35 dias pós-transplarite; Os fármacos são administrados por gavagem oral (p.o.). Em uma experiência piloto, uma dose de quimioterapêutico qué não é curativo mas retarda o início de leucemia em cerca de uma semana ou menos é identificada; controles são tratados com veículo ou tratados com agente quimioterapêutico, que previamente mostrou retardar mas não curar a leucemogênese neste modelo (por exemplo, imatinib a cerca de 70mg/kg duas vezes por dia). Para a primeira fase, células PI90 que expressam eGFP são usadas, e a análise postmortem está limitada a enumeração do percentual de células leucêmicas na medula óssea. Ir: r.cr.. baço e linfonodos (LN) por citometria de fluxo. Na segunda fase, células PI90 que expressam uma forma sem cauda de CD4 humano são usadas e a análise post-mortem inclui seleção magnética de células hCD4+ de baço, seguido por análise de imunotransferência de pontos finais de sinalização importantes: p Akt -T308 and S473; 5 pS6 e p4EBP-l. Como controles para a detecção de immunoblot, as células são selecionadas e incubadas na presença ou ausência de inibidores da cinase dos inibidores da f presente divulgação antes da lise. Opcionalmente, "phosflow" é usado para detectar p Akt- S473 e pS6-S235/236 em células aprisionadas hCD4 sem prévia seleção. Estes estudos de sinalização são particularmente úteis se, por exemplo, os camundongos tratados com 10 fármaco não desenvolveram leucemia clínica no ponto de tempo de 35 dias. As plotagens de sobrevivência de Kaplan-Meier são geradas e a análise estatística é feita de acordo com métodos conhecidos no estado da técnica. Os resultados de células PI90 são analisados em separado bem como cumulativamente. I * -As amostras de sangue periférico (100-200μl) são obtidas semanalmente de todos 15 os camundongoSj Começando no dia 10 imediatamente antes de se iniciar o tratamento. O plasma é usado para medir as concentrações de fármaco, e as células são analisadas para os marcadores de leucemia (EGFP ou hCD4) e biomarcadorès de sinalização como descrito ' neste documento. ; ; :
Este ensaio geral conhecido no estado da técnica pode ser usado para demonstrar 20 que as doses eficazes terapêuticas dos compostos descritos neste documento podem ser usados para inibir a Proliferação de células leucêmicas. Exemplo 49: Ensaio de Ativação de Células B independentes de Células T TNP-Ficoll - S • •• Para testar os efeitos dos compostos da presente invenção, na supressão da 25 produção de anticorpos independentes de T célula, o ensaio de ativação de células B TNP- Ficoll foi usado como descrito néste documento. Os compostos da presente invenção foram dissolvidos em um veículo apropriado (p°r exemplo, de 1-metil-2-pirrolidinona 5%, de polietileno glicol 400 85%, Solutor 10%). Os compostos foram administrados por via oral, aproximadaménte 1 hora antes do tratamento com TNP-Ficoll de camundongos com 4-10 30 semanas de idade. Para estudar os efeitos dos compostos sobre a ativação de células B, um conjúntò de Camundongos foi agrupado de acordo com a seguinte tabela:
Figure img0158
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qu?tro animais'dQ grupo" 1, e oito animais nos grupoS,de 2 a 7jforam ;eutanizadoÁ em CO2 2 horas após a última administração do composto no dia 7. O sangue foi imediatamente recolhido por cadio-punção e mantido a 37°C durante Lhora para coagular seguido de incubação durante a noite a 4 °C para permitir que o coágulo se contraia. No diá seguinte,; o soro foi recolhido por decantação e centrifugação a 3000 rpm durante 10 min. O soro recolhido foi então congelado a -80 °C para análise futura. . - — ■ \
As amostras de soro foram analisadas para as titulações de anticorpos anti-TNP por ELISA como descrito neste documento. TNP-BSA foi revestido sobre uma placa de microtitulação Nunç Maxisorb com 100p!/poço a uma concentração de 10μg/ml em salina tamponada em fosfato (PBS). A placa Maxisorb foi incubada durante 1,5 horas em ——"— •' . * *- ' **■ “í temperatura ambiente e a solução foi removida. 200 pl/poço de tampão de bloqueio (por exemplo, BSA a 1% em PBS) foi adicionado a cada poço e incubado 1 hora em temperatura ambiente. A placa foi lavada uma vez com 200 pl/poço de PBS, Tween-20 0,05% (tampão dé lavagem). Uma diluição 1:2 de soro de cada camundongo em tampão de bloqueio foi adicionada a cada poço da primeira coluna (1) da placa de microtitulação. O soro em cada poço da coluna I foi então diluída 3-vezes em tampão de bloqueio é adicionado à coluna 2. O soro em cada poço da coluna 2 foi diluída 3-vezes em tampão de bloqueio e adicionado à coluna 3. O procedimento foi repetido em todas as doze colunas da placa de microtitulação. A placa de micro titulação foram incubadas 1 h à temperatura ambiente. O soro foi removido da placa e a placa foi lavada três vezes com tampão de lavagem. 100 pl/poço de IgG3-HRP de cabra anti-camundongo diluído 1:250 em tampão de bloqueio foi adicionado a cada poço e incubado 1 hora em temperatura ambiente. O 5 IgG3-HRP anti-camundongo foi removido da placa de microtitulação e a placa foi lavada seis vezes com tampão de lavagem. O substrato HRP (200 μl de solução ABTS + 30% de H2O2 + 10 ml de tampão de citrato) foi adicionado a cada poço a 100 pl/poço, incubado 2- 20 minutos no escuro e a quantidade de IgG3 anti-TNP foi determinada espectrofotometricamente a 405 nm. Do mesmo modo, IgM anti-TNP e anti-TNP Ab total 10 foram determinados usando IgM-HRP anti-camundongo e Ig-HRJP anti- camundongo, respectivamente.
Os resultados, como mostrado na Figura 2 mostram ainda que, nas condições testadas, os compostos #7 e #53 exibem reduções de 3,4 e 6,5-vezes, respectivamente, nos níveis de IgG3 relativos aos camundongos de controle de veículo em um nível dose de 15 30mg/kg. A Figura 2 mostra ainda que o composto #53 exibe redução de 29,9 vezes nós níveis de IgG3 em relação aos camundongos de controle de veículo em um nível dose de 60mg/kg, nas condições testadas. ! : Exemplo 50: Ensaio de Artrite Induzida por Colágeno Tipo ÍI em Desenvolvimento em Ratos ' ; :.5 < ae 20 1: 2 Á fim de estudar os efeitos dos compostos da presente invenção sobre á artrite de doença autoimune, um modelo de artrite induzida por colágeno em desenvolvimento foi usado. Ratas Lewis receberam injeções de colágeno no dia 0. O colágeno bovina tipo II foi preparado como uma solução de 4mg/ml em ácido acético 0,01 N. Volumes iguais de colágeno é adjuvante incompleto de Freund foram emulsionados com mistura a mão até 25 uma esfera do material emulsionado manteve sua forma em água. Cada roedor recebeu uma injeção de 300 μL da mistura em cada tempo de injeção ao longo de três sítios subcutâneos na parte traseira. - - —’ve;. ds
A administração oral do composto começou no dia 0 e continuou até o dia 16 cóm veículo (NMP 5%, PEG 400 85%, Solutol 10%) ou compostos do presente invento em um 30 veículo ou controle (por exemplo, metotrexate) com intervalos de 12 horas por dia. Os ratos foram pesados-nos dias 0, 3, 6, 9-17 e medições do calibre foram tiradas dos tornozelos nos dias 9-17. Os pesos corporais finais foram tomadas e, em seguida, os animais foram sacrificados no dia 17. Após a sacrifício, o sangue foi tirado e as patas e ‘ • J ' * •* Í. w. - . ... • • * - . . .• • , - • . ■ . 1 ». , . • , . . • » i l._ J : =■ , : » . I ■ , . . , * ... , . , - . . _ ' . . . ..... 1 _ ... 4 t, J joelhos traseiros foram removidos. O sangue foi ainda processado para experiências farmacocinéticas, bem como um ensaio ELISA de anticorpo anti-colágeno tipo II. As patas traseiras foram pesadas e, em seguida, com os joelhos foram preservados em formol a 10%. As patas e os joelhos foram posteriormente processados para microscopia. Os fígados, baço e timo foram pesados. Os nervos ciáticos foram preparados para exame histopatológico.
O joelho e tornozelo foram fixados por 1-2 dias e descalcificados por 4-5 dias. As articulações do tornozelo foram cortadas ao meio longitudinalmente, os joelhos foram cortados ao meio ao longo do plano frontal. As articulações foram então processadas, embutidas, secionadas e coradas com azul de toluidina. A pontuação das articulações foi feita de acordo com os seguintes critérios: Inflamação do Joelho e Tornozelo 0 = Normal. 1 Infiltração mínima de células inflamatórias no tecido sinóvio/periarticular. 2 - Infiltração leve. •• • - j- - • 3 = Infiltração moderada com edema moderado. ' ■'3 ■ ■ 4 = Infiltração acentuada cóm edema acentuado. - Cs ■C/C 5 = Infiltração grave com edema grave. .*• ’ •" Pannus do tornozelo 0 =? Normal. ■ . • -o •- - ■ ■ - 1 = Infiltração mínima de pannus na cartilagem e osso subcondral.' . • ■■ ■ - • ■ 2 = Infiltração leve (<l/4 da tíbia ou tarsos nas zonas marginais). ■ -- • 3 - Infiltração moderada (1/4 a 1/3 da tíbia ou tarsos pequenos afetados em zonaS marginais).':'-«•» <3: 4 = Infiltração acentuada (1/2-3/4 da tíbia ou tarsos afetados nas zonas marginais). 5 = Infiltração grave (> 3/4 da tíbia ou tarsos afetados nas zonas marginais, distorções graves da estrutura global). Pannus do Joelho 0 = Normal. 1 = Infiltração mínima do pannus na cartilagem e osso subcondral. 2 = Infiltração leve (se estende até 1/4 da superfície ou área subcondral da tíbia e do fêmur). 3 = Infiltração moderada (se estende sobre > 1/4, mas <1/2 de superfície ou área subcondral da tíbia e do fêmur). 4 = Infiltração acentuada (estende-se sobre 1/2 a 3/4 da superfície tibial ou femoral) 5 = Infiltração grave (cobre > 3/4 da superfície). 5 Danos na cartilagem (do tornozelo, ênfase nos tarsos pequenos) 0 = Normal. 1 = Mínima = mínimo de perda leve de coloração de azul de toluidina, sem perda evidente de condrócitos ou ruptura de colágeno. 2 = Leve = perda de leve coloração de azul de toluidina com perda de condrócitos 10 leve (superficial) focal e/ou ruptura de colágeno. 3 = Moderado = perda moderada de coloração azul de toluidina com perda de condrócitos moderada multifocal (profundidade para zona média) e/ou ruptura de colágeno, tarsos menores afetados para 1/2-3/4 de profundidade. 4 = Acentuado = perda acentuada de coloração azul de toluidina com perda de 15 condrócitos multifocal (profundidade para zona profunda) acentuada e/ou ruptura de colágeno, 1 ou mais tarsos pequenos têm perda de espessura total da cartilagem. 5 = Grave - perda difusa grave de coloração de azul de toluidina com perda de condrócitos multifocal grave (profundidade de fluxo acentuado) e/ou ruptura de colágeno. Danos ná cartilagem (do joelho, ênfase nos côndilos femorais) 20 , Ó = Normal. ; 1 = Mínima = mínimo para perda leve de azul de toluidina, sem perda evidente de condrócitos ou ruptura de colágeno. í -' ■ 2 = Leve = perda leve de coloração azul de toluidina com perda de condrócitos (superficial) leve focal e/ou ruptura de colágeno. c. 25 3 = Moderado— perda moderada de coloração de azul de toluidina com perda de condrócitos moderada multifocal difusa (profundidade para zona intermediária) e/ou ruptura de colágeno. ...... ,.e 4 — Acentuado = perda acentuada de coloração com azul de toluidina com perda de condrócitos acentuada multifocal difusa (profundidade para a zona de profundidade) e/ou 30 de rompimento de colágeno ou superfície femoral única com perda total ou quase total. ■- - 5 - grave — perda grave de coloração azul de toluidina com perda de condrócitos multifocal difusa grave (profundidade a maré marca) e/ou ruptura de colágeno em ambos os fêmures e/ou tíbias. Reabsorção óssea (tornozelo) 0 = Normal. 1 = Mínimo = pequenas áreas de reabsorção, não facilmente perceptíveis em baixa ampliação, osteoclastos raros. 5 2 = Leve = áreas mais numerosas de reabsorção, não facilmente perceptíveis em baixa ampliação, osteoclastos mais numerosos, <1/4 da tíbia ou tarsos nas zonas marginais reabsorvidos. 3 = Moderado = reabsorção óbvio do osso cortical e trabecular medular sem defeitos de espessura total no córtex, a perda de alguns trabéculos medulares, lesão 10 aparente em baixa ampliação, osteoclastos mais numerosos, 1/4 a 1/3 da tíbia ou tarsos afetados em zonas marginais. 4 = Acentuado = defeitos de espessura total em osso cortical, muitas vezes com distorção do perfil da superfície cortical restante, perda acentuada de osso medular, osteoclastos numerosos, 1/2-3/4 da tíbia ou tarsos afetados nas zonas marginais. 15 5 = Grave = defeitos de espessura total do osso cortical, muitas vezes com a distorção do perfil da superfície cortical restante, perda acentuada de osso medular; osteoclastos numerosos, > 3/4 da tíbia ou tarsos afetados nas zonas marginais, distorção grave da estrutura global. ' ’ • •• • - ■ -• 11 Reabsorção ósseá (Joelho) ' ' ■ . is 20 í";. o = Normal. 1 = Mínimo = pequenas áreas de reabsorção, não facilmente perceptíveis em baixá ampliação, osteoclastos raros. - 2 ='teve' - áreas mais numerosas de reabsorção, perda definitiva do ossó subcondral envolvendo 1/4 da superfície tibial ou femoral (medial ou lateral). 25 3 = Moderado = reabsorção óbvia de osso subcondral envolvendo> 1/4,- mas <1/2 dá superfície tibial ou femoral (medial oü lateral). - - ' csso ■ 4 = Acentüado = reabsorção óbvia do osso subcondral envolvendo > 172 mas <3/4 da superfície tibial ou femoral (medial ou lateral). 5 = Grave = distorção da articulação inteiro devido à destruição envolvendo > 3/4 30 da superfície tibiãl ou femoral (medial ou lateral). .... .:.j g: A-análise estatística dos pesos do corpo/pata, parâmetros AUC para pata e parâmetros histopatológicos foram avaliados usando um teste t de Student ou outro apropriado (ANOVA com pós-teste) com significância definida com 5% de nível de 234/240 significância. O percentual de inibição de peso da pata e AUC foram calculados usando a seguinte fórmula: % Inibição = A - B/A X 100 A = Média do Controle de Doenças - Média Normal. 5 B = Média Tratada - Média normal.
Os resultados, como mostrado na Figura 3 demonstram o efeito do composto #53 em dosagens de 10, 30 e 60 mg/kg em intervalos de 12 horas sobre o diâmetro médio do tornozelo ao longo do tempo em um modelo de artrite induzida por colágeno tipo II em desenvolvimento de rato sob condições testadas. Em relação ao controle de veículo 10 individualmente ou ao controle de metotrexate, os compostos da presente invenção exibiram uma redução siginificante no aumento do diâmetro do tornozelo induzido por artrite ao longo do tempo.
Os resultados, como mostrado na Figura 4 demonstram o efeito dos compostos #7 e #53 na histopatologia de tornozelo nas categorias de inflamação, pannus, dano de 15 cartilagem, e reabsorção óssea, como descrito anteriormente, nas condições testadas. Os resultados-mostram uma redução significativa em uma ou mais categorias por um dos compostos da presente invenção (isto é, composto #53), nas condições testadas. A Figura 4 mostra ainda que à 60 mg/kg, há uma redução estatisticamente significativa em todas as categorias de Histopatologia de tornozelo para um dos compostos da presente invenção 20 (isto é, composto #53); nas condições testadas. Isto sugere que um ou mais compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento e redução dos sintomas da doença artrítica. c. , c. /... :. I.D VÓJÓÍU
Os resultados, como mostrado na Figura 5 demonstram o efeito dos compostos #7 e #53 na histopatologia do joelho sob as condições testadas. Os resultados dêmonstràm 25 umá fedução dependente da dose na histopatologia do joelho. Isto sugere que um ou mais compostos dà presente invenção podem ser úteis para o tratamento e redução dos: sintomas da doença artrítica. -- •••'•- de c:.Os resultados, Como mostrado na Figura 6 demonstram o efeito dos compostos #7 ê '#53 nos níveis de anti- colágeno tipo II do soro nas condições testadas. Os resultados 30 mostram ainda uma redução singificante em níveis de dosagens de 10, 20, e 60mg/kg de níveis de anti-colágeno tipo II do soro para o composto #53, sugerindo que um ou mais Compostos da presente invenção pode não só ser útil para o tratamento e redução dos .4 - L.. ■•*..' . . _ Zu » ...... ... . . . . ...... . . . .. * sintomas da doença artrítica, mas também podem ser úteis para a inibição da reação autoimune em si.
Os resultados, como mostrado na Figura 7 demonstram o efeito do composto #7 em dosagens de 10, 30, e 60 mg/kg em intervalos de 12 horas sobre diâmetro médio do tornozelo ao longo do tempo nas condições testadas. Em relação ao controle de veículo individualmente ou ao controle de metotrexate, o composto exibiu uma redução no aumento do diâmetro do tornozelo induzido por artrite ao longo do tempo nas condições testadas. Quando testado no mesmo modelo, pelo menos cinco outros compostos da presente invenção exibem uma eficácia comparável ou mesmo superior. Exemplo 51: Ensaio de Artrite Induzida por Colágeno Tipo II Estabelecida em Ratos ' : -1
A fim de examinar a eficácia de dose resposta dos compostos da presente invenção na inibição da inflamação, destruição da cartilagem e reabsorção do osso de 10 dias de artrite induzida por colágeno tipo II estabelecida em ratos, os compostos foram administrados por via oral diariamente ou duas vezes por dia, por 6 dia.
Ratas Lewis foram anestesiadas e administradas com injeções de colágeno preparadas e administradas como descrito anteriormente no dia 0. No dia 6, os animais foram anestesiados e administrados com uma segunda injeção de colágeno. As medições do calibre das articulações do tornozelo direito e esquerdo normais (pré-doença) foram realizádas no dia 9. Nos dias 10-11, artrite tipicamente ocorreu e as ratas foram divididas èm grupos de tratamento. A randomização foi realizada após o intumescimento das articulações do tornozelo ser- estabelecida e, obviamente, não havia boas evidências de doença bilateral.- .5 . ..a
Após um animal ser selecionado para inclusão no estudo, o tratamento foi iniciado pela rota oral. Os animais foram administrados com veículo, controle (Enbrel) ou doses de compostos, duas vezes por dia ou uma vez por dia (BID oú QD respectivamente). A dosagem foi administrada nos dias 1-6, usando um volume de 2.5ml/kg (BID) ou 5ml/kg (QD) para soluções orais. As ratas foram pesadas nos dias 1 -7 após estabelecimento de artrite e medições do calibre dos tornozelos foram tomadas todos os dias. Os pesos corporais finais foram tomadas no dia 7 e os animais foram sacrificados.
Os resultados, como mostrado na Figura 8 mostram uma redução significativa no áumento médio do diâmetro do tornozelo ao longo do tempo para o composto # 53 com Uma dosagem uma vez por dia sob as condições de teste. Os resultados na Figura 9 demonstram ainda uma redução significativa no aumento médio do diâmetro do tornozelo ao longo do tempo para o composto #53 com uma dosagem duas vezes por dia sob as condições de teste. Isto sugere que os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento de doenças autoimunes tais como artrite. Quando testado no mesmo modelo, pelo menos cinco outros compostos da presente invenção exibem uma eficácia comparável ou mesmo superior, em comparação com composto # 53. Exemplo 52: Ensaio de Artite Induzida por Adjuvante Cateterismo Intratecal de Ratos
Ratos Lewis anestesiados com isoflurano (200-250 g) foram implantados com um cateter intratecal (IT). Após um período de recuperação de 6 dias, todos os animais, exceto aqueles que pareceram ter anormalidades sensoriais ou motoras (menos de 5% do número total) foram usados para experiências. Para administração IT, 10 μl de fármaco ou solução salina seguido por 10 μL de solução salina isotônica foi injetado através do cateter. Tratamento com Fármacos e Artrite Adjuvante í-: Ratos Lewis foram imunizados na base da cauda com 0,1 ml de adjuvante completo de Freund (CFA) no dia 0 vários dias após a implantação do cateter (n = 6/grupo). Ó tratamento com fármaco (pór exemplo, um ou mais compostos da presente invenção óü veículo) foi geralmenté iniciado no dia 8 e continuou diariamente até o dia 20. Os sinais clínicos de artrite geralmente começaram no dia 10, e o intumescimento da pata foi determinado em Cada segundo dia por pletismometria de deslocamento de água.
Os resultados, como representado na Figura 10 pela variação média do volume da pata sob os regimes de dosagem indicados mostram que, nas condições testadas, ó composto #53 mostra uma redução dependente da dose no aumento médio do volume dá pata como medido neste sistema de modelo de artrite induzida pór adjuvante. Estes resultados sugerem que um ou mais dos compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento de uma ou mais das doenças ou condições descritas neste documento.
Os resultados conforme representados na Figura 11 mostram que o composto #53 não apresenta toxicidade ou outra reação adversa nas condições testadas como medido por uma falta de pèrda de peso. Exemplo 53: Ensaio Farmacocinético em Roedores
A fim de estudar a farmacocinética dos compostos da presente invenção um 1 conjunto de camundongos com 4-10 semanas de idade é agrupado de acordo com a seguinte tabela:
Figure img0160
Os compostos da presente invenção são dissolvidos em um veículo apropriado (por exemplo, 1-metil-2-pirrolidinona 5%, de polietileno glicol 400 85%, Solutor 10%) e administrados por via oral em intervalos de 12 horas diárias. Todos os animais são sacrificados em CO2 2 horas após o composto final ser administrado. O sangue é recolhido 5 imediatamente e mantido em gelo para o isolamento de plasma. O plasma é isolado por centrifugação a 5000 rpm durante 10 minutos. O plasma colhido é congelado para a detecção de farmácocinética.
Os resultados são esperados para demonstrar os parâmetros farmacocinéticos tais como a absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade para os compostos da 10 presente invenção’. Exemplo 54: Ensaio Basotest
Um ensaio baseotest é realizado usando kit de reagente da Orpegen Pharma Basotest^ Sangue total heparinizado é pré-incubado com o composto de teste ou solvente a > I-—-—.. ... Z. ...... . - ..... ... . . .... . —. .. . — - 37°C durante 20 min. O sangue é então incubado com tampão de estimulação de kit de 15 eiisaió (para resposta das células principais) seguido por alérgeno (extrato de ácaros ou extrato de erva) durante 20 min. O processo de desgranulação é parado por incubação das amóstrãs de sangue em gelo. As células são então marcadas com anti-IgE-PE para detectar granulócitos basófilos, e anti-gp53-FITC para detectar gp53 (uma glicoproteína expressa em basófilos ativados). Após coloração as células vermelhas do sangue são lisadas por 20 adição de solução de Lise. As células são lavadas e analisadas por citometria de fluxo. Os compostos 7 e 53, quando testados neste ensaio, inibem a ativação induzida por alérgeno de granulócitos basófilos no faixa sub micromolar. „ • . : •" Exemplo 55: Uso em Combinação de inibidores de PI3KÔ e Agentes que Inibem a Produção ou Atividade de IgE
Os compostos da presente invenção podem apresentar eficácia sinérgica ou aditiva quando administrados em combinação com agentes que inibem a produção ou atividade de IgE. Os agentes que inibem a produção de IgE incluem, por exemplo, um ou mais de TEI- 9874, ácido 2-(4-(6-ciclohexiloxi-2-naftiloxi)fenilacetamida)benzóico, rapamicina, 5 análogos de rapamicina (isto é, rapalogs), inibidores deTORCl, inibidores de TORC2, e quaisquer outros compostos que inibem mTORCl e mTORC2. Os agentes que inibem a atividade de IgE incluem, por exemplo, anticorpos anti-IgE, tais como Omalizumab e TNX-901.
Um ou mais dos compostos em questão capazes de inibir PI3Kδ são eficazes no 10 tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórias (AIID), por exemplo, artrite reumatoide. Se qualquer um dos compostos causa um nível indesejado de produção de IgE, pode-se escolhe-lo para administrá-lo em combinação com um agente que inibe a produção de IgE ou atividade de IgE. Além disso, a administração de inibidores de PI3K.5 ou PI3Kδ/y da presente invenção em combinação com inibidores de mTOR pode também 15 exibir sinergia através da inibição intensificada da via de PI3K. Vários modelos in vivo e in Ví/ro podem ser usados para estabelecer o efeito desse tratamento de combinação sobre AIID incluindo mas nãó limitado a (a) ensaio de produção de anticorpo células B iri vitrOi (b) ensaio de TNP in vivo', e (c) modelo de artrite induzida pelo colágeno em roedor. ■ ■' (ti) Ensaio de células B ■ ' ' ’ a 20 '' ’ Os camundongos são sacrificados, e ós baços são removidos e dispersos através dé uma malha de náilon para gerar uma suspensão de célula única. Os esplenócitos são lavados (após remoção de eritrócitos por choque osmótico) e incubados com micróesferas conjugadas a anticorpo anti-CD43 e anti-Mac-1 (Miltenyi Biotec). As células ligadas à esfera são separadas das células não ligadas usando um selecionador magnético de célulass 25 A coluna magnétizada retém as células não desejadas e as células B em répoUso são recolhidas no fluxo. As células B purificadas são estimuladas com lipopolissacárideos óu um anticorpo anti-CD40 e interleucina 4. As células B estimuladas são tratadas com õ veículo individualmente ou com inibidores de PI3K.Ô da presente invenção tal como o composto 53: com e sem inibidores de mTOR, tais como rapamicina, rapalogs, ou 30 inibidores de mTORCl/C2. Os resultados devem mostrar que, na presença de inibidores de mTOR (por exemplo, rapamicina) por si só, há pouco ou nenhum efeito substancial sobre a resposta de IgE e IgG. No entanto, na presença de inibidores de PI3Kδ e mTOR, as células B devem exibir uma diminuição na resposta de IgG em comparação com as células B B cjver." cdbi. th;.:: d:.7 2 . .v . ' ■- .< - 239/240 tratadas só com veículo, e as células B devem expor uma diminuição na resposta de IgE em comparação com a resposta de células-B tratadas com inibidores de PI3KÔ individualmente. (b) Ensaio de TNP
Os camundongos são imunizados com TNP-Ficoll ou TNP-KHL e tratado com: veículo, um inibidor de PI3KÔ, por exemplo, o composto 53 da presente invenção, um inibidor de mTOR, por exemplo, rapamicina, ou um inibidor de PI3KÔ em combinação com um inibidor de mTOR, tais como a rapamicina. IgE de soro específica para antígeno é medido por ELISA usando placas revestidas com TNP-BSA e anticorpos marcados 10 específicos isotípicos. Espera-se que os camundongos tratados com um inibidor de mTOR individualmente exibam pouco ou nenhum efeito substancial sobre a resposta de IgG3 específica de antígeno e sem elevação estatisticamente significativa na resposta de IgE em comparação com o controle de veículo. Espera-se também que os camundongos tratados com inibidor de PI3KÓ e inibidor de mTOR exibam uma redução na resposta de IgG3 15 específica de antígeno em comparação com os camundongos tratados apenas Com veículo:
Além disso, ós camundongos tratados com inibidor de PI3KÔ e inibidor de mTOR exibem uma diminuição na resposta de IgE em comparação com os camundongos tratados com - inibidor de PI3Kδ individualmente. ... <; ... .:. >: (c) Modelo de Artrite Induzido por Colágeno em Rato' - • .-•••>
Ratas Lewi’s são anestesiadas e administradas com injeções de colágeno preparadas e administradas como descrito anteriormente no dia 0. No dia 6, os animais sãó anestesiados e administrados com uma segunda injeção de colágeno. As medições dó calibre das articulações do tornozelo direito e esquerdo normais (pré-doença) - sãó realizadas no dia 9. Nos dias 10-11, a artrite tipicamente ocorre e as ratas são divididas aleatoriamente em grupos de tratamento. A randomização é realizada após ô intumescimento das articulações do tornozelo ser obviamente estabelecido e há boa evidência de doença bilateral.' ' ' < Depois de um animal ser selecionado para inclusão no estudo, o tratamento é iniciado. Os animais são administrados com veículo, inibidor de PI3KÔ, ou inibidor de 30 PI3KÓ erh combinação com rapamicina. A dosagem é administrada nos dias 1-6. As ràtás são pesadas nos dias 1-7 após o estabelecimento da artrite e as medições do calibre dos tornozelos são tomadas a cada dia. Pesos corporais finais são tomadas no dia 7 e os animais são sacrificados. ■ ; ■ Espera-se que o tratamento de combinação usando um inibidor de PI3K.Ô e rapamicina forneça uma maior eficácia do que o tratamento com inibidor de PI3KÔ individualmente. Exemplo 54: Ensaio de ilnflamação Pulmonar
Os compostos da invenção foram testados usando um ou tanto o ensaio de inflamação pulmonar induzida por LPS quanto o ensaio de inflamação pulmonar induzida por ovalbumina.
Para realizar o ensaio de inflamação pulmonar induzida por LPS, os compostos foram dosados oralmente. Um grupo foi administrado apenas com veículo e dexametasona 10 (5 mg/kg) foi usada em um outro grupo como controle positivo. A inflamação pulmonar foi determinada 6 h após a instilação intranasal de LPS (10 μg). Os parâmetros avaliados foram: número total de leucócitos e o número de neutrófilos na lavagem broncoalveolar (LBA).
No ensaio de inflamação pulmonar induzida por ovalbumina, os compostos foram 15 doseados oralmente. Um grupo foi administrado apenas com veículo e dexametasona (5 mg/kg) foi usada em um outro grupo como controle positivo. A inflamação pulmonar foi determinada 4 dias após 4 instilações intranasais diárias consecutivas de ovalbumina. Os compostos foram administrados por gavagem 30 min antes de cada desafio (4 desafios); nas doses indicadas. Os parâmetros avaliados foram: número total de leucócitos e ó 20 húmeró de eosinófilos na lavagem broncoalveolar (BAL).
Os resultados exemplares são mostrados na FIG. 15 (ensaio induzido por LPS) e FIG. 16 (ensaio induzida por OVA). Embora modalidades preferidas da presente invenção tenham sido mostradas e descritas neste documento, será óbvio para os versados na técnica que tais modalidades são 25 fornecidas a título de exemplo apenas. Numerosas variações, alterações e substituições ocorrerão agora aos versados na técnica sem se afastar da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas para as modalidades da invenção descritas neste documento podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende-se que as reivindicações que seguem definam o escopo da invenção e que os métodos e as estruturas dentro do escopo destas 30 reivindicações e seus equivalentes sejam, assim, cobertos.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I-1:
Figure img0161
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual B é uma porção de Fórmula II:
Figure img0162
na qual Wc é C6-C10 arila; q é um número inteiro 0 ou 1; X está ausente ou é -(CH(R9))z-, sendo z um número inteiro igual a 1; Y está ausente, ou é -N(R9)- ou -N(R9)CH(R9); sendo que pelo menos um de X ou Y está presente; Wd é:
Figure img0163
; R1 é hidrogênio, F, Cl, -CH3, ou isopropila; R2 é halo; R3 é H, CH3, CF3, Cl ou F; e cada caso de R9 é independentemente hidrogênio, metila ou etila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é -(CH(R9))z-, sendo z um número inteiro igual a 1; e Y é -NH-.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é CH3 ou Cl.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: X é -(CH(R9))z-, sendo z um número inteiro igual a 1; e R9 é metila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que está predominantemente em uma configuração estereoquímica (S).
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula V-A2:
Figure img0164
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R3 é CH3 ou Cl.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que Wc é fenila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0165
Figure img0166
5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
11. Composto, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0167
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é o enantiômero S apresentando uma pureza enantiomérica selecionada dentre superior a 55%, superior a 80%, superior a 90% e superior a 95%.
13. Composto, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0168
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 11 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
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