JP2017502016A - １型ｍｅｋ阻害剤およびｅｒｋ阻害剤の組み合わせを使用するがんの処置 - Google Patents

１型ｍｅｋ阻害剤およびｅｒｋ阻害剤の組み合わせを使用するがんの処置 Download PDF

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Abstract

本発明はとりわけ、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための方法、キット、および医薬組成物を提供する。この方法は、被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、がんの作用を処置または改善するステップを含む。がん細胞死をもたらすためのさらなる方法も提供される。

Description

関連出願の引用
本願は、２０１３年１２月２０日に出願した米国特許出願第６１／９１９，６０６号の利益を主張する。この出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
発明の分野
本発明はとりわけ、ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および１型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を使用して、被験体におけるがんの作用を処置または改善するための方法、医薬組成物、およびキットを提供する。
参照による配列表の組込み
本出願は、２０１４年１２月１９日に作成された、ファイルサイズ４６８ＫＢの「0375611.txt」という配列表テキストファイルとして、本明細書と同時に提出された、アミノ酸配列および／または核酸配列に対する言及を含有する。前述の配列表は、３７ Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５２（ｅ）（５）に従い、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる。
発明の背景
細胞シグナル伝達ネットワーク内では、ＲＡＳおよびＲＡＦは、細胞成長、増殖、分化、炎症性応答、およびプログラム細胞死を含む、多様な生物学的過程の調節において、重要な役割を果たす。とりわけ、ＲＡＳ遺伝子内の変異は、ヒトがんにおいて同定された最初の遺伝子変化であった。ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、およびＫＲＡＳ（「ＲＡＳ」）のほか、ＢＲＡＦの活性化変異は、複数種類のがんにおいて高頻度に見出される。
１型ＭＥＫ阻害剤などのＭＥＫ阻害剤は、ＭＡＰＫシグナル伝達経路のメンバーであるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ酵素を阻害し、ある特定のがん、特に、ＢＲＡＦ変異黒色腫およびＫ−ＲＡＳ／ＢＲＡＦ変異結腸直腸がんの処置に対して、何らかの潜在的可能性を有する。残念ながら、がん細胞がＭＥＫ阻害剤療法に対する耐性を発現することは、まれではない。近年、特定のＡＴＰ競合的ＥＲＫ阻害剤を、非ＡＴＰ競合的（すなわち、２型）ＭＥＫ阻害剤（ＰＤ６３２５９０１）と一緒に、Ｋ−ＲＡＳ変異乳がん細胞株へと共投与することを介する、ＭＥＫ耐性の克服における予備的な成功が報告された（Hatzivassiliouら、２０１２年）。
細胞外シグナル調節型キナーゼ（ＥＲＫ）とは、分化細胞の減数分裂、有糸分裂、および有糸分裂後機能の調節を含む、細胞周期の調節に関与するタンパク質キナーゼである。ＥＲＫ経路の破壊は、がんにおいて一般的である。しかし、現在のところ、がんの処置に効果的なＥＲＫ阻害剤の開発ではほとんど進展がなされていない。
がんの分子的基礎についての理解が進むにつれ、がんをもたらす経路内の特定の結節点を特異的にターゲティングする薬物の開発がますます注目されている。上記で言及した欠落の観点からすると、とりわけ、分子的にターゲティングされた効果的ながん処置が必要とされている。本発明は、これらの必要および他の必要を満たすことを目的とする。
本発明の一実施形態は、それを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。方法は、被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、がんの作用を処置または改善するステップを含む。
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。この方法は、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む。
本発明のさらなる実施形態は、がん細胞死をもたらす方法である。この方法は、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む。
本発明のさらなる実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットである。このキットは、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含む。
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物である。この医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
図１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける、短期および長期にわたるＢＶＤ−５２３による処置後において、直接的なＥＲＫ基質のリン酸化および公知のエフェクター経路のいずれもがモジュレートされることを示す図である。ウェスタンブロットは、ＢＶＤ−５２３へと曝露されたがん株の全細胞溶解物中の変化を検出する様々な抗体を使用して実施した。Ａ３７５ ＢＲＡＦ変異細胞株（ヒト黒色腫細胞株）およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ変異細胞株（ヒト結腸直腸癌細胞株）では、マイクロモル濃度のＢＶＤ−５２３による処置の４時間後に、ＲＳＫ１タンパク質内およびＲＳＫ２タンパク質内のＥＲＫ依存性残基（Ｔ３５９／Ｓ３６３）のリン酸化が低減された。処置の２４時間後、ＢＲＡＦ変異細胞株では、直接的な基質阻害が維持され、ＭＡＰＫフィードバックホスファターゼであるＤＵＳＰ６が大幅に低減されたことから、持続性でほぼ完全なＭＡＰＫ経路阻害が示唆された。最後に、ＭＡＰＫエフェクターおよびＧ１／Ｓ細胞周期の決定因子であるサイクリンＤ１遺伝子が、処置の２４時間後に大幅に低減されたことは、複数の細胞株バックグラウンドにわたるＢＶＤ−５２３の細胞増殖抑制作用と符合する。Ａ３７５細胞株では、長期にわたる処置後において、アポトーシスエフェクターおよびＥＲＫ基質であるＢｉｍ−ＥＬが増大したが、アポトーシスの増大が観察されなかったことは、ＰＡＲＰ切断の欠如のほか、ＢＶＤ−５２３が細胞死を誘導する能力には、さらなる因子も影響を及ぼすという他の観察（示さない）とも符合する。
図２は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ＢＶＤ−５２３（図２Ａ）、ＳＣＨ７７２９８４（図２Ｂ）、トラメチニブ（図２Ｃ）、ＭＥＫ−１６２（図２Ｄ）、ＧＤＣ−０６２３（図２Ｅ）、ＧＤＣ−０９７３（図２Ｆ）、およびパクリタキセル（図２Ｇ）による処置について示す。 図２は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ＢＶＤ−５２３（図２Ａ）、ＳＣＨ７７２９８４（図２Ｂ）、トラメチニブ（図２Ｃ）、ＭＥＫ−１６２（図２Ｄ）、ＧＤＣ−０６２３（図２Ｅ）、ＧＤＣ−０９７３（図２Ｆ）、およびパクリタキセル（図２Ｇ）による処置について示す。
図３は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＡ３７５ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ＢＶＤ−５２３（図３Ａ）、ＳＣＨ７７２９８４（図３Ｂ）、トラメチニブ（図３Ｃ）、ＭＥＫ-１６２（図３Ｄ）、ＧＤＣ−０６２３（図３Ｅ）、ＧＤＣ−０９７３（図３Ｆ）、およびパクリタキセル（図３Ｇ）による処置について示す。 図３は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＡ３７５ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ＢＶＤ−５２３（図３Ａ）、ＳＣＨ７７２９８４（図３Ｂ）、トラメチニブ（図３Ｃ）、ＭＥＫ-１６２（図３Ｄ）、ＧＤＣ−０６２３（図３Ｅ）、ＧＤＣ−０９７３（図３Ｆ）、およびパクリタキセル（図３Ｇ）による処置について示す。
図４は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ＢＶＤ−５２３（図４Ａ）、ＳＣＨ７７２９８４（図４Ｂ）、トラメチニブ（図４Ｃ）、ＭＥＫ-１６２（図４Ｄ）、ＧＤＣ−０６２３（図４Ｅ）、ＧＤＣ−０９７３（図４Ｆ）、およびパクリタキセル（図４Ｇ）による処置について示す。 図４は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ＢＶＤ−５２３（図４Ａ）、ＳＣＨ７７２９８４（図４Ｂ）、トラメチニブ（図４Ｃ）、ＭＥＫ-１６２（図４Ｄ）、ＧＤＣ−０６２３（図４Ｅ）、ＧＤＣ−０９７３（図４Ｆ）、およびパクリタキセル（図４Ｇ）による処置について示す。
図５は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図５Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５Ｂは、５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰（Loewe excess）を示す図であり、図５Ｃは、５Ａにおける組合せについてのブリス過剰（Bliss excess）を示す図である。図５Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５Ｅは、５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５Ｆは、５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図５Ｇ〜図５Ｈは、５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５Ｉ〜図５Ｊは、５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図５は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図５Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５Ｂは、５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰（Loewe excess）を示す図であり、図５Ｃは、５Ａにおける組合せについてのブリス過剰（Bliss excess）を示す図である。図５Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５Ｅは、５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５Ｆは、５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図５Ｇ〜図５Ｈは、５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５Ｉ〜図５Ｊは、５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図５は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図５Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５Ｂは、５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰（Loewe excess）を示す図であり、図５Ｃは、５Ａにおける組合せについてのブリス過剰（Bliss excess）を示す図である。図５Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５Ｅは、５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５Ｆは、５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図５Ｇ〜図５Ｈは、５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５Ｉ〜図５Ｊは、５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図５は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図５Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５Ｂは、５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰（Loewe excess）を示す図であり、図５Ｃは、５Ａにおける組合せについてのブリス過剰（Bliss excess）を示す図である。図５Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５Ｅは、５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５Ｆは、５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図５Ｇ〜図５Ｈは、５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５Ｉ〜図５Ｊは、５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図５は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図５Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５Ｂは、５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰（Loewe excess）を示す図であり、図５Ｃは、５Ａにおける組合せについてのブリス過剰（Bliss excess）を示す図である。図５Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５Ｅは、５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５Ｆは、５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図５Ｇ〜図５Ｈは、５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５Ｉ〜図５Ｊは、５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図６は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図６Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図６Ｂは、６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図６Ｃは、６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図６Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図６Ｅは、６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図６Ｆは、６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図６Ｇ〜図６Ｈは、６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図６Ｉ〜図６Ｊは、６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図６は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図６Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図６Ｂは、６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図６Ｃは、６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図６Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図６Ｅは、６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図６Ｆは、６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図６Ｇ〜図６Ｈは、６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図６Ｉ〜図６Ｊは、６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図６は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図６Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図６Ｂは、６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図６Ｃは、６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図６Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図６Ｅは、６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図６Ｆは、６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図６Ｇ〜図６Ｈは、６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図６Ｉ〜図６Ｊは、６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図６は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図６Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図６Ｂは、６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図６Ｃは、６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図６Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図６Ｅは、６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図６Ｆは、６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図６Ｇ〜図６Ｈは、６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図６Ｉ〜図６Ｊは、６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図６は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図６Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図６Ｂは、６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図６Ｃは、６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図６Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図６Ｅは、６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図６Ｆは、６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図６Ｇ〜図６Ｈは、６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図６Ｉ〜図６Ｊは、６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図７は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図７Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｂは、７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｃは、７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｅは、７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｆは、７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｇ〜図７Ｈは、７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図７Ｉ〜図７Ｊは、７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図７は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図７Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｂは、７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｃは、７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｅは、７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｆは、７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｇ〜図７Ｈは、７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図７Ｉ〜図７Ｊは、７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図７は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図７Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｂは、７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｃは、７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｅは、７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｆは、７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｇ〜図７Ｈは、７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図７Ｉ〜図７Ｊは、７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図７は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図７Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｂは、７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｃは、７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｅは、７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｆは、７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｇ〜図７Ｈは、７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図７Ｉ〜図７Ｊは、７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図７は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図７Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｂは、７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｃは、７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図７Ｅは、７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図７Ｆは、７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図７Ｇ〜図７Ｈは、７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図７Ｉ〜図７Ｊは、７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図８は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図８Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｂは、８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｃは、８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｅは、８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｆは、８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｇ〜図８Ｈは、８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図８Ｉ〜図８Ｊは、８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図８は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図８Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｂは、８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｃは、８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｅは、８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｆは、８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｇ〜図８Ｈは、８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図８Ｉ〜図８Ｊは、８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図８は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図８Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｂは、８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｃは、８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｅは、８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｆは、８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｇ〜図８Ｈは、８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図８Ｉ〜図８Ｊは、８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図８は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図８Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｂは、８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｃは、８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｅは、８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｆは、８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｇ〜図８Ｈは、８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図８Ｉ〜図８Ｊは、８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図８は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図８Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｂは、８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｃは、８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図８Ｅは、８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図８Ｆは、８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図８Ｇ〜図８Ｈは、８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図８Ｉ〜図８Ｊは、８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図９は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図９Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｂは、９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｃは、９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｅは、９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｆは、９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｇ〜図９Ｈは、９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図９Ｉ〜図９Ｊは、９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図９は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図９Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｂは、９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｃは、９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｅは、９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｆは、９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｇ〜図９Ｈは、９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図９Ｉ〜図９Ｊは、９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図９は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図９Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｂは、９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｃは、９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｅは、９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｆは、９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｇ〜図９Ｈは、９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図９Ｉ〜図９Ｊは、９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図９は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図９Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｂは、９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｃは、９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｅは、９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｆは、９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｇ〜図９Ｈは、９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図９Ｉ〜図９Ｊは、９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図９は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図９Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｂは、９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｃは、９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図９Ｅは、９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図９Ｆは、９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図９Ｇ〜図９Ｈは、９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図９Ｉ〜図９Ｊは、９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図１０は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図１０Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｂは、１０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｃは、１０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｅは、１０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｆは、１０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｇ〜図１０Ｈは、１０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１０Ｉ〜図１０Ｊは、１０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１０は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図１０Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｂは、１０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｃは、１０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｅは、１０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｆは、１０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｇ〜図１０Ｈは、１０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１０Ｉ〜図１０Ｊは、１０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１０は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図１０Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｂは、１０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｃは、１０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｅは、１０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｆは、１０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｇ〜図１０Ｈは、１０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１０Ｉ〜図１０Ｊは、１０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１０は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図１０Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｂは、１０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｃは、１０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｅは、１０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｆは、１０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｇ〜図１０Ｈは、１０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１０Ｉ〜図１０Ｊは、１０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１０は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図１０Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｂは、１０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｃは、１０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｄは、Ａ３７５ ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１０Ｅは、１０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１０Ｆは、１０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１０Ｇ〜図１０Ｈは、１０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１０Ｉ〜図１０Ｊは、１０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図１１は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１１Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｂは、１１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｃは、１１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｅは、１１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｆは、１１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｇ〜図１１Ｈは、１１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１１Ｉ〜図１１Ｊは、１１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１１は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１１Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｂは、１１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｃは、１１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｅは、１１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｆは、１１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｇ〜図１１Ｈは、１１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１１Ｉ〜図１１Ｊは、１１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１１は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１１Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｂは、１１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｃは、１１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｅは、１１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｆは、１１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｇ〜図１１Ｈは、１１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１１Ｉ〜図１１Ｊは、１１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１１は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１１Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｂは、１１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｃは、１１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｅは、１１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｆは、１１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｇ〜図１１Ｈは、１１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１１Ｉ〜図１１Ｊは、１１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１１は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１１Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｂは、１１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｃは、１１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１１Ｅは、１１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１１Ｆは、１１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１１Ｇ〜図１１Ｈは、１１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１１Ｉ〜図１１Ｊは、１１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図１２は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１２Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｂは、１２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｃは、１２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｅは、１２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｆは、１２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｇ〜図１２Ｈは、１２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１２Ｉ〜図１２Ｊは、１２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１２は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１２Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｂは、１２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｃは、１２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｅは、１２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｆは、１２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｇ〜図１２Ｈは、１２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１２Ｉ〜図１２Ｊは、１２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１２は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１２Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｂは、１２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｃは、１２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｅは、１２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｆは、１２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｇ〜図１２Ｈは、１２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１２Ｉ〜図１２Ｊは、１２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１２は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１２Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｂは、１２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｃは、１２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｅは、１２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｆは、１２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｇ〜図１２Ｈは、１２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１２Ｉ〜図１２Ｊは、１２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１２は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１２Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｂは、１２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｃは、１２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１２Ｅは、１２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１２Ｆは、１２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１２Ｇ〜図１２Ｈは、１２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１２Ｉ〜図１２Ｊは、１２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図１３は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１３Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｂは、１３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｃは、１３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｅは、１３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｆは、１３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｇ〜図１３Ｈは、１３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１３Ｉ〜図１３Ｊは、１３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１３は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１３Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｂは、１３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｃは、１３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｅは、１３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｆは、１３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｇ〜図１３Ｈは、１３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１３Ｉ〜図１３Ｊは、１３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１３は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１３Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｂは、１３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｃは、１３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｅは、１３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｆは、１３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｇ〜図１３Ｈは、１３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１３Ｉ〜図１３Ｊは、１３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１３は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１３Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｂは、１３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｃは、１３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｅは、１３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｆは、１３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｇ〜図１３Ｈは、１３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１３Ｉ〜図１３Ｊは、１３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１３は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１３Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｂは、１３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｃは、１３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１３Ｅは、１３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１３Ｆは、１３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１３Ｇ〜図１３Ｈは、１３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１３Ｉ〜図１３Ｊは、１３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図１４は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１４Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｂは、１４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｃは、１４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｅは、１４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｆは、１４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｇ〜図１４Ｈは、１４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１４Ｉ〜図１４Ｊは、１４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１４は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１４Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｂは、１４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｃは、１４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｅは、１４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｆは、１４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｇ〜図１４Ｈは、１４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１４Ｉ〜図１４Ｊは、１４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１４は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１４Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｂは、１４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｃは、１４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｅは、１４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｆは、１４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｇ〜図１４Ｈは、１４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１４Ｉ〜図１４Ｊは、１４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１４は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１４Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｂは、１４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｃは、１４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｅは、１４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｆは、１４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｇ〜図１４Ｈは、１４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１４Ｉ〜図１４Ｊは、１４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１４は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１４Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｂは、１４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｃは、１４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｄは、ＨＣＴ１１６ ＫＲＡＳ ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１４Ｅは、１４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１４Ｆは、１４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１４Ｇ〜図１４Ｈは、１４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１４Ｉ〜図１４Ｊは、１４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図１５は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１５Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１５Ｂは、１５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１５Ｃは、１５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１５Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１５Ｅは、１５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１５Ｆは、１５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１５Ｇ〜図１５Ｈは、１５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１５Ｉ〜図１５Ｊは、１５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１５は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１５Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１５Ｂは、１５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１５Ｃは、１５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１５Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１５Ｅは、１５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１５Ｆは、１５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１５Ｇ〜図１５Ｈは、１５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１５Ｉ〜図１５Ｊは、１５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１５は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１５Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１５Ｂは、１５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１５Ｃは、１５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１５Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１５Ｅは、１５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１５Ｆは、１５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１５Ｇ〜図１５Ｈは、１５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１５Ｉ〜図１５Ｊは、１５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１５は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１５Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１５Ｂは、１５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１５Ｃは、１５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１５Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１５Ｅは、１５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１５Ｆは、１５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１５Ｇ〜図１５Ｈは、１５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１５Ｉ〜図１５Ｊは、１５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１５は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１５Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１５Ｂは、１５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１５Ｃは、１５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１５Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１５Ｅは、１５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１５Ｆは、１５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１５Ｇ〜図１５Ｈは、１５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１５Ｉ〜図１５Ｊは、１５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図１６は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１６Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１６Ｂは、１６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１６Ｃは、１６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１６Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１６Ｅは、１６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１６Ｆは、１６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１６Ｇ〜図１６Ｈは、１６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１６Ｉ〜図１６Ｊは、１６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１６は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１６Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１６Ｂは、１６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１６Ｃは、１６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１６Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１６Ｅは、１６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１６Ｆは、１６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１６Ｇ〜図１６Ｈは、１６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１６Ｉ〜図１６Ｊは、１６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１６は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１６Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１６Ｂは、１６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１６Ｃは、１６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１６Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１６Ｅは、１６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１６Ｆは、１６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１６Ｇ〜図１６Ｈは、１６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１６Ｉ〜図１６Ｊは、１６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１６は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１６Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１６Ｂは、１６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１６Ｃは、１６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１６Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１６Ｅは、１６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１６Ｆは、１６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１６Ｇ〜図１６Ｈは、１６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１６Ｉ〜図１６Ｊは、１６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１６は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１６Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１６Ｂは、１６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１６Ｃは、１６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１６Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１６Ｅは、１６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１６Ｆは、１６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１６Ｇ〜図１６Ｈは、１６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１６Ｉ〜図１６Ｊは、１６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図１７は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１７Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｂは、１７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｃは、１７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｅは、１７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｆは、１７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｇ〜図１７Ｈは、１７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１７Ｉ〜図１７Ｊは、１７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１７は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１７Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｂは、１７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｃは、１７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｅは、１７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｆは、１７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｇ〜図１７Ｈは、１７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１７Ｉ〜図１７Ｊは、１７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１７は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１７Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｂは、１７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｃは、１７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｅは、１７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｆは、１７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｇ〜図１７Ｈは、１７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１７Ｉ〜図１７Ｊは、１７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１７は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１７Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｂは、１７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｃは、１７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｅは、１７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｆは、１７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｇ〜図１７Ｈは、１７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１７Ｉ〜図１７Ｊは、１７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１７は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１７Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｂは、１７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｃは、１７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１７Ｅは、１７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１７Ｆは、１７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１７Ｇ〜図１７Ｈは、１７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１７Ｉ〜図１７Ｊは、１７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図１８は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１８Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｂは、１８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｃは、１８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｅは、１８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｆは、１８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｇ〜図１８Ｈは、１８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１８Ｉ〜図１８Ｊは、１８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１８は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１８Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｂは、１８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｃは、１８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｅは、１８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｆは、１８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｇ〜図１８Ｈは、１８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１８Ｉ〜図１８Ｊは、１８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１８は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１８Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｂは、１８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｃは、１８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｅは、１８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｆは、１８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｇ〜図１８Ｈは、１８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１８Ｉ〜図１８Ｊは、１８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１８は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１８Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｂは、１８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｃは、１８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｅは、１８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｆは、１８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｇ〜図１８Ｈは、１８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１８Ｉ〜図１８Ｊは、１８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１８は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図１８Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｂは、１８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｃは、１８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｄは、ＲＫＯ ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１８Ｅは、１８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１８Ｆは、１８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１８Ｇ〜図１８Ｈは、１８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図１８Ｉ〜図１８Ｊは、１８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図１９は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１９Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１９Ｂは、１９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１９Ｃは、１９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１９Ｄ〜図１９Ｅは、１９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１９は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１９Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１９Ｂは、１９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１９Ｃは、１９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１９Ｄ〜図１９Ｅは、１９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図１９は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図１９Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図１９Ｂは、１９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図１９Ｃは、１９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図１９Ｄ〜図１９Ｅは、１９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図２０は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２０Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２０Ｂは、２０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２０Ｃは、２０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２０Ｄ〜図２０Ｅは、２０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図２０は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２０Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２０Ｂは、２０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２０Ｃは、２０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２０Ｄ〜図２０Ｅは、２０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図２０は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２０Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２０Ｂは、２０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２０Ｃは、２０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２０Ｄ〜図２０Ｅは、２０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図２１は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図２１Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２１Ｂは、２１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２１Ｃは、２１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２１Ｄ〜図２１Ｅは、２１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図２１は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図２１Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２１Ｂは、２１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２１Ｃは、２１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２１Ｄ〜図２１Ｅは、２１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図２１は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図２１Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２１Ｂは、２１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２１Ｃは、２１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２１Ｄ〜図２１Ｅは、２１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図２２は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図２２Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２２Ｂは、２２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２２Ｃは、２２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２２Ｄ〜図２２Ｅは、２２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図２２は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図２２Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２２Ｂは、２２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２２Ｃは、２２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２２Ｄ〜図２２Ｅは、２２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図２２は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図２２Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２２Ｂは、２２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２２Ｃは、２２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２２Ｄ〜図２２Ｅは、２２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図２３は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図２３Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｂは、２３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｃは、２３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｄ〜図２３Ｅは、２３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図２３は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図２３Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｂは、２３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｃは、２３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｄ〜図２３Ｅは、２３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図２３は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図２３Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｂは、２３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｃは、２３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｄ〜図２３Ｅは、２３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図２４は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図２４Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｂは、２４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｃは、２４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｄ〜図２４Ｅは、２４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図２４は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図２４Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｂは、２４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｃは、２４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｄ〜図２４Ｅは、２４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。 図２４は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図２４Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｂは、２４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｃは、２４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｄ〜図２４Ｅは、２４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
図２５は、Ａ５４９細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２５Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２５Ｂ〜図２５Ｃは、２５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２５Ｄは、２５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２５Ｅは、２５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。 図２５は、Ａ５４９細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２５Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２５Ｂ〜図２５Ｃは、２５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２５Ｄは、２５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２５Ｅは、２５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
図２６は、Ｈ２１２２細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２６Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２６Ｂ〜図２６Ｃは、２６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２６Ｄは、２６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２６Ｅは、２６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。 図２６は、Ｈ２１２２細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２６Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２６Ｂ〜図２６Ｃは、２６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２６Ｄは、２６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２６Ｅは、２６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
図２７は、Ｈ１４３７細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２７Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２７Ｂ〜図２７Ｃは、２７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２７Ｄは、２７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２７Ｅは、２７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。 図２７は、Ｈ１４３７細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２７Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２７Ｂ〜図２７Ｃは、２７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２７Ｄは、２７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２７Ｅは、２７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
図２８は、Ｈ２２６細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２８Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２８Ｂ〜図２８Ｃは、２８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２８Ｄは、２８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２８Ｅは、２８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。 図２８は、Ｈ２２６細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２８Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２８Ｂ〜図２８Ｃは、２８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２８Ｄは、２８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２８Ｅは、２８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
図２９は、Ａ５４９細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２９Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２９Ｂ〜図２９Ｃは、２９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２９Ｄは、２９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２９Ｅは、２９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。 図２９は、Ａ５４９細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２９Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２９Ｂ〜図２９Ｃは、２９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２９Ｄは、２９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２９Ｅは、２９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
図３０は、Ｈ２１２２細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３０Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３０Ｂ〜図３０Ｃは、３０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３０Ｄは、３０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３０Ｅは、３０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。 図３０は、Ｈ２１２２細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３０Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３０Ｂ〜図３０Ｃは、３０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３０Ｄは、３０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３０Ｅは、３０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
図３１は、Ｈ１４３７細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３１Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３１Ｂ〜図３１Ｃは、３１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３１Ｄは、３１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３１Ｅは、３１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。 図３１は、Ｈ１４３７細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３１Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３１Ｂ〜図３１Ｃは、３１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３１Ｄは、３１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３１Ｅは、３１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
図３２は、Ｈ２２６細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３２Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３２Ｂ〜図３２Ｃは、３２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３２Ｄは、３２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３２Ｅは、３２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。 図３２は、Ｈ２２６細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３２Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３２Ｂ〜図３２Ｃは、３２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３２Ｄは、３２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３２Ｅは、３２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
図３３は、Ｈ２１２２細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図３３Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３３Ｂ〜図３３Ｃは、３３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３３Ｄは、３３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３３Ｅは、３３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。 図３３は、Ｈ２１２２細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図３３Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３３Ｂ〜図３３Ｃは、３３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３３Ｄは、３３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３３Ｅは、３３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
図３４は、Ｈ１４３７細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図３４Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３４Ｂ〜図３４Ｃは、３４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３４Ｄは、３４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３４Ｅは、３４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。 図３４は、Ｈ１４３７細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図３４Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３４Ｂ〜図３４Ｃは、３４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３４Ｄは、３４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３４Ｅは、３４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
図３５は、Ｈ２２６細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図３５Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３５Ｂ〜図３５Ｃは、３５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３５Ｄは、３５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３５Ｅは、３５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。 図３５は、Ｈ２２６細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図３５Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３５Ｂ〜図３５Ｃは、３５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３５Ｄは、３５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３５Ｅは、３５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
図３６は、Ａ５４９細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図３６Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３６Ｂ〜図３６Ｃは、３６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３６Ｄは、３６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３６Ｅは、３６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。 図３６は、Ａ５４９細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図３６Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３６Ｂ〜図３６Ｃは、３６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３６Ｄは、３６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３６Ｅは、３６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
図３７は、Ｈ２１２２細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図３７Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３７Ｂ〜図３７Ｃは、３７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３７Ｄは、３７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３７Ｅは、３７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。 図３７は、Ｈ２１２２細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図３７Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３７Ｂ〜図３７Ｃは、３７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３７Ｄは、３７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３７Ｅは、３７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
図３８は、Ｈ１４３７細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図３８Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３８Ｂ〜図３８Ｃは、３８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３８Ｄは、３８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３８Ｅは、３８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。 図３８は、Ｈ１４３７細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図３８Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３８Ｂ〜図３８Ｃは、３８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３８Ｄは、３８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３８Ｅは、３８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
図３９は、Ｈ２２６細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図３９Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３９Ｂ〜図３９Ｃは、３９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３９Ｄは、３９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３９Ｅは、３９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。 図３９は、Ｈ２２６細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図３９Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３９Ｂ〜図３９Ｃは、３９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３９Ｄは、３９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３９Ｅは、３９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
図４０は、ＢＶＤ−５２３とＳＣＨ７７２９８４との組合せの結果を示す図である。図４０Ａは、Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４０Ｂ〜図４０Ｃは、４０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図４０Ｄは、４０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４０Ｅは、４０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。 図４０は、ＢＶＤ−５２３とＳＣＨ７７２９８４との組合せの結果を示す図である。図４０Ａは、Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４０Ｂ〜図４０Ｃは、４０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図４０Ｄは、４０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４０Ｅは、４０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
発明の詳細な説明
本発明の一実施形態は、それを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。方法は、被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、がんの作用を処置または改善するステップを含む。
本明細書で使用される「〜を処置する」、「〜を処置すること」、「処置」という用語、およびこれらの文法的変化形は、個別の被験体を、その被験体、例えば、患者における生理学的応答または生理学的転帰を得ることが所望される、プロトコール、レジメン、過程、または治療に供することを意味する。特に、本発明の方法および組成物を使用して、疾患症状の発症を緩徐化するか、または疾患もしくは状態の発症を遅延させるか、または疾患発症の進行を止めることができる。しかし、処置されたどの被験体も、特定の処置プロトコール、処置レジメン、処置過程、または処置治療に応答しない場合があるため、処置することは、所望の生理学的応答または生理学的転帰が、各被験体において、かつ、どの被験体においても、または被験体集団、例えば、患者集団においても達成されることを必要としない。したがって、所与の被験体または被験体集団、例えば、患者集団は、処置に応答しない場合もあり、処置への応答が不十分な場合もある。
本明細書で使用される「〜を改善する」、「〜を改善すること」という用語、およびこれらの文法的変化形は、被験体における疾患の症状の重症度を低下させることを意味する。
本明細書で使用される「被験体」とは、哺乳動物、好ましくは、ヒトである。ヒトに加えて、本発明の範囲内の哺乳動物の類別は、例えば、農場動物、家庭動物、実験動物などを含む。農場動物の一部の例は、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギなどを含む。家庭動物の一部の例は、イヌ、ネコなどを含む。実験動物の一部の例は、霊長動物、ラット、マウス、ウサギ、モルモットなどを含む。
本発明では、がんは、固形がんおよび血液がんの両方を含む。固形がんの非限定的な例は、副腎皮質癌、肛門がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫など）、脳がん、乳がん、カルチノイドがん、癌、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、肝臓外胆管がん、がんのユーイングファミリー、頭蓋外胚細胞がん、眼がん、胆嚢がん、胃がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部がん、下咽頭がん、膵島細胞癌、腎臓がん、大腸がん、喉頭がん、白血病、口唇口腔がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞がん、膵臓がん、副鼻腔鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、下垂体がん、形質細胞新生物、前立腺がん、横紋筋肉腫、直腸がん、腎細胞がん、腎盂尿路移行上皮がん、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、マスト細胞腫瘍、および黒色腫など）、小腸がん、軟部組織肉腫、胃がん、精巣がん、胸腺腫、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、およびウィルムス腫瘍を含む。
血液がんの例は、成人／小児急性リンパ芽球性白血病、成人／小児急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病などの白血病、リンパ腫、例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人／小児ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、成人／小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、およびワルデンシュトロームマクログロブリン血症のほか、慢性骨髄増殖性障害、ランゲルハンス細胞組織球症、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、骨髄異形成症候群、および骨髄異形成性／骨髄増殖性新生物など、他の増殖性障害を含むがこれらに限定されない。
がんの好ましいセットは、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんを含む。より好ましくは、がんは、黒色腫である。
本発明では、ＢＶＤ−５２３は、式（Ｉ）：
に従う化合物および薬学的に許容されるその塩に対応する。ＢＶＤ−５２３は、例えば、米国特許第７，３５４，９３９号において開示されている方法に従い合成することができる。また、ＢＶＤ−５２３のエナンチオマー、およびＢＶＤ−５２３の両方のエナンチオマーのラセミ混合物も、本発明の範囲内にあることが想定されている。ＢＶＤ−５２３の作用機構は、とりわけ、固有であり、ＳＣＨ７７２９８４など、ある特定の他のＥＲＫ１／２阻害剤と顕著に異なり、Hatzivassiliouら（２０１２年）により使用されているピリミジン構造であると考えられている。例えば、ＳＣＨ７７２９８４は、ＥＲＫの自己リン酸化を阻害する（Morrisら、２０１３年）が、ＢＶＤ−５２３は、ＥＲＫの自己リン酸化を可能としながら、なおＥＲＫを阻害する（例えば、図１を参照されたい）。
本明細書で使用される「ＭＥＫ阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ＭＥＫに結合することにより、ＭＥＫと直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）ＭＥＫの発現または活性を低下させる物質を意味する。したがって、ＲＡＳ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤など、ＭＥＫの上流において作用する阻害剤は、本発明に従うＭＥＫ阻害剤ではない。ＭＥＫ阻害剤は、阻害剤が、ＡＴＰと競合するのかどうかに応じて、２つの種類へと分類することができる。本明細書で使用される「１型」ＭＥＫ阻害剤とは、ＭＥＫへの結合についてＡＴＰと競合する阻害剤を意味する。「２型」ＭＥＫ阻害剤とは、ＭＥＫへの結合についてＡＴＰと競合しない阻害剤を意味する。本発明に従う１型ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例は、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せを含む。好ましくは、１型ＭＥＫ阻害剤は、ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）または薬学的に許容されるその塩である。
この実施形態の一態様では、がんを有する被験体は、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異、好ましくは、Ｋ−ＲＡＳ変異を有する。
本明細書で使用される「体細胞変異」とは、生殖細胞となるように運命づけられてはいない任意の細胞内で生じる変化を意味する。変異は、置換、欠失、挿入、または融合でありうる。好ましくは、ＲＡＳ変異とは、Ｈ−ＲＡＳ内、Ｎ−ＲＡＳ内、またはＫ−ＲＡＳ内の変異である。以下の表１、２、および３は、それぞれ、多様な動物に由来する野生型Ｈ−ＲＡＳ、野生型Ｋ−ＲＡＳ、および野生型Ｎ−ＲＡＳの代表的な核酸配列およびアミノ酸配列の配列番号を示す。これらの配列は、変異ＲＡＳの遺伝子型を伴う被験体を同定するための方法において使用することができる。
以下の表４は、多様な動物に由来する野生型ＢＲＡＦの代表的な核酸配列およびアミノ酸配列の配列番号を示す。これらの配列は、変異ＢＲＡＦ遺伝子型を伴う被験体を同定するための方法において使用することができる。
当技術分野では、上記で同定されたＲＡＳ遺伝子およびＢＲＡＦ遺伝子など、核酸内の変異を同定するための方法が公知である。核酸は、生体試料から得ることができる。本発明では、生体試料は、血液、血漿、尿、皮膚、唾液、および生検を含むがこれらに限定されない。生体試料は、当技術分野で公知の日常的な手順および方法により、被験体から得られる。
変異を同定するための方法の非限定的な例は、ＰＣＲ、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ ｐｒｏｂｅ）、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ、およびこれらの組合せを含む。
当技術分野では、多様な配列決定法が公知である。これらは、サンガーシーケンシング（ジデオキシシーケンシングとも称する）、および、例えば、Metzker、２００５年において開示されている、多様な、合成による配列決定（sequencing-by-synthesis）（ＳＢＳ）法、ハイブリダイゼーションによる配列決定、ライゲーションによる配列決定（例えば、ＷＯ２００５０２１７８６）、分解による配列決定（例えば、米国特許第５，６２２，８２４号および同第６，１４０，０５３号）、およびナノポアシーケンシング（Ｏｘｆｏｒｄ Ｎａｎｏｐｏｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＫから市販されている）を含むがこれらに限定されない。ディープシーケンシング法では、配列決定工程の間、配列内の所与のヌクレオチドを、１回を超えて読み取る。ディープシーケンシング法は、例えば、米国特許公開第２０１２０２６４６３２号および国際特許公開第ＷＯ２０１２１２５８４８号において開示されている。
変異を検出するためのＰＣＲベースの方法は、当技術分野で公知であり、ＰＣＲ増幅を援用するが、この場合、試料中の各標的配列は、対応する固有の配列特異的プライマー対を有する。例えば、ポリメラーゼ連鎖反応制限断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）法は、ＰＣＲによりゲノム配列を増幅した後における、変異の迅速な検出を可能とする。変異は、特異的な制限エンドヌクレアーゼによる消化を介して弁別され、電気泳動により同定される。例えば、Otaら、２００７年を参照されたい。変異はまた、リアルタイムＰＣＲを使用しても検出することができる。例えば、国際出願公開第ＷＯ２０１２０４６９８１号を参照されたい。
ハイブリッド捕捉法は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許公開第２０１３０２０３６３２号および米国特許第８，３８９，２１９号および同第８，２８８，５２０号において開示されている。これらの方法は、標的ゲノム領域の、使用者によりデザインされたオリゴヌクレオチドとの選択的ハイブリダイゼーションに基づく。ハイブリダイゼーションは、高密度マイクロアレイまたは低密度マイクロアレイ上に固定化されたオリゴヌクレオチド（アレイ上捕捉）とのハイブリダイゼーションの場合もあり、その後ビーズなどの固体表面へと固定化されうる、リガンド（例えば、ビオチン）で修飾されたオリゴヌクレオチドとの、液相ハイブリダイゼーション（溶液中捕捉）の場合もある。
分子反転プローブ（ＭＩＰ）法は、当技術分野で公知であり、例えば、Absalanら、２００８年において開示されている。この方法では、遺伝子型解析のための特殊な「パッドロック」プローブ（Nilssonら、１９９４年）である、ＭＩＰ分子を使用する。ＭＩＰ分子とは、特異的領域、ユニバーサル配列、制限部位、およびタグ（指標）配列（１６〜２２ｂｐ）を含有する直鎖状オリゴヌクレオチドである。ＭＩＰは、目的の遺伝子マーカー／ＳＮＰ近傍に直接ハイブリダイズする。ＭＩＰ法ではまた、ゲノムＤＮＡに並列でハイブリダイズする、いくつかの「パッドロック」プローブセットも使用することができる（Hardenbolら、２００３年）。完全なマッチの場合は、配置における逆位（inversion in configuration）を起こし（技法の名称により示唆されるとおり）、環状分子を作製することにより、ゲノムの相同性領域をライゲーションする。第１の制限後に、全ての分子を、ユニバーサルプライマーにより増幅する。単位複製配列に再度制限を施して、マイクロアレイ上のハイブリダイゼーションのための短い断片を確保する。生成した短い断片に、タグ配列を介して標識づけし、アレイ上のｃタグ（指標のための相補鎖）へとハイブリダイズさせた。タグ−ｃタグ二重鎖の形成の後で、シグナルを検出する。
この実施形態のさらなる態様では、方法は、被験体へと、抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む。
本明細書で使用される「抗体」は、天然に存在する免疫グロブリンのほか、例えば、単鎖抗体、キメラ抗体（例えば、ヒト化マウス抗体）、およびヘテロコンジュゲート抗体（例えば、二重特異性抗体）を含む、天然に存在しない免疫グロブリンも包含する。抗体の断片は、抗原に結合する断片（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、およびｒＩｇＧ）を含む。例えばまた、Pierce Catalog and Handbook、１９９４〜１９９５年（Pierce Chemical Co.、Rockford、Ill.）；Kuby, J.、Immunology、３版、W.H. Freeman & Co.、New York（１９９８年）も参照されたい。抗体という用語はまた、二価分子または二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディも含む。「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の両方もさらに含む。
本発明で使用されうる治療用抗体の例は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、およびイブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）を含む。
本発明に従う細胞傷害剤は、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、抗生剤などを含む。ＤＮＡ損傷剤は、アルキル化剤、白金ベースの薬剤、挿入剤、およびＤＮＡ複製阻害剤を含む。ＤＮＡアルキル化剤の非限定的な例は、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、テモゾロミド、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。白金ベースの薬剤の非限定的な例は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、トリプラチン四硝酸塩、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。挿入剤の非限定的な例は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。ＤＮＡ複製阻害剤の非限定的な例は、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。代謝拮抗剤は、メトトレキサートおよびペメトレキセド（premetrexed）などの葉酸アンタゴニスト、６−メルカプトプリン、ダカルバジン、およびフルダラビンなどのプリンアンタゴニスト、ならびに５−フルオロウラシル、アラビノシルシトシン、カペシタビン、ゲムシタビン、デシタビンなどのピリミジンアンタゴニスト、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。抗微小管薬剤は、限定なしに述べると、ビンカアルカロイド、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、およびイキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標））を含む。抗生剤は、限定なしに述べると、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。
本発明に従う細胞傷害剤はまた、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤も含む。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤の非限定的な例としては、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ Ｐａｌｍ Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せが挙げられる。
本発明では、「毒素」という用語は、抗原性の植物または動物由来の毒物または毒液を意味する。例は、ジフテリア毒素またはその部分である。
本発明では、「放射性核種」という用語は、患者へと投与される放射性物質であって、例えば、患者へと静脈内投与または経口投与され、その後、患者の正常な代謝を介して、標的器官または標的組織へと浸透し、そこで、局所的な放射線を、短時間にわたり送達する放射性物質を意味する。放射性核種の例は、Ｉ−１２５、Ａｔ−２１１、Ｌｕ−１７７、Ｃｕ−６７、Ｉ−１３１、Ｓｍ−１５３、Ｒｅ−１８６、Ｐ−３２、Ｒｅ−１８８、Ｉｎ−１１４ｍ、およびＹ−９０を含むがこれらに限定されない。
本発明では、「免疫調節剤」という用語は、免疫系が、それらの産生を誘発した抗原を認識し、これと反応する、抗体または感作細胞を産生する能力を、増進させるかまたは低減することにより、免疫応答を変化させる物質を意味する。免疫調節剤は、組換え調製物の場合もあり、合成調製物の場合もあり、天然調製物の場合もあり、サイトカイン、コルチコステロイド、細胞傷害剤、チモシン、および免疫グロブリンを含む。一部の免疫調節剤は、体内に天然で存在し、これらのうちのいくつかは、薬理学的調製物中で利用可能である。免疫調節剤の例は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターフェロン、イミキモドおよび細菌に由来する細胞膜画分、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ７、および合成シトシンリン酸−グアノシン（cytosine phosphate-guanosine）（ＣｐＧ）を含むがこれらに限定されない。
本発明では、「光活性治療剤」とは、光へと曝露されると活性となる化合物および組成物を意味する。光活性治療剤のある特定の例は、例えば、米国特許出願第２０１１／０１５２２３０Ａ１号、「Photoactive Metal Nitrosyls For Blood Pressure Regulation And Cancer Therapy」において開示されている。
本発明では、「放射線増感剤」とは、腫瘍細胞の放射線療法に対する感受性を大きくする化合物を意味する。放射線増感剤の例は、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミン、およびｔｒａｎｓ−クロセチン酸ナトリウムを含む。
本発明では、「ホルモン」という用語は、身体の一部分における細胞により放出される物質であって、身体の別の部分の細胞に影響を及ぼす物質を意味する。ホルモンの例は、プロスタグラジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アジポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシノーゲン、アンギオテンシン、バソプレッシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンセファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、濾胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトーゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リプトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、リラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、およびカルシジオールを含むがこれらに限定されない。
一部の化合物は、ある特定のホルモンの活性に干渉するか、またはある特定のホルモンの産生を停止させる。これらのホルモン干渉化合物は、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、およびフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））を含むがこれらに限定されない。このような化合物もまた、本発明におけるホルモンの意味の範囲内にある。
本明細書で使用される「抗血管新生」剤は、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤よび内皮細胞遊走阻害剤など、新たな血管の成長を低減または阻害する物質を意味する。抗血管新生薬剤は、限定なしに述べると、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン、ベバシズマブ、軟骨由来血管新生阻害因子、エンドスタチン、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１２、イトラコナゾール、リノミド、血小板因子４、プロラクチン、ＳＵ５４１６、スラミン、タスキニモド、テコガラン、テトラチオモリブデン酸塩、サリドマイド、トロンボスポンジン、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、ｚｉｖ−アフリベルセプト、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。
この実施形態のさらなる態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。本明細書で使用される「相乗的」とは、相加的を超えることを意味する。相乗作用は、超過ブリスアッセイ（excess over bliss assay）など、本明細書で開示されるアッセイを含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の多様なアッセイにより測定することができる。
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。この方法は、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む。
適切で好ましい被験体は、本明細書で開示される通りである。この実施形態では、方法を使用して、上記で開示したがんであって、上記で同定された変異バックグラウンドを伴うがんを含むがんを処置することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
この実施形態の別の態様では、ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する。
この実施形態のさらなる態様では、ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）または薬学的に許容されるその塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する。
この実施形態の別の態様では、方法は、被験体へと、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤を投与するステップをさらに含む。
この実施形態の別の態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
本発明のさらなる実施形態は、がん細胞死をもたらす方法である。この方法は、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む。
適切で好ましい１型ＭＥＫ阻害剤は、本明細書で開示される通りである。この実施形態では、がん細胞死をもたらすことを、多様な変異バックグラウンドを有し、かつ／または上記で開示した通りに特徴付けられるがん細胞内で達成することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
この実施形態の方法であって、ｉｎ ｖｉｔｒｏで実行することもでき、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて実行することもできる方法を使用することにより、例えば、本明細書で開示される種類のがんの細胞において、がん細胞を死滅させることにより、がん細胞死をもたらすことができる。
この実施形態の一態様では、がん細胞は、哺乳動物がん細胞である。好ましくは、哺乳動物がん細胞は、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる。より好ましくは、哺乳動物がん細胞は、ヒトがん細胞である。
この実施形態の別の態様では、方法は、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤を投与するステップをさらに含む。
この実施形態のさらなる態様では、がん細胞を、第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす。この実施形態では、「〜を接触させること」とは、ＢＶＤ−５２３、１型ＭＥＫ阻害剤と、任意選択で、１または複数のさらなる治療剤とを、がん細胞に近づけることを意味する。これは、例えば、ＢＶＤ−５２３、１型ＭＥＫ阻害剤と、任意選択で、他の治療剤とを、がん細胞が置かれる培養培地へと施すことにより、従来の薬物送達技法を、哺乳動物に対して、またはｉｎ ｖｉｔｒｏ状況において使用して達成することができる。
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットである。このキットは、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含む。
キットはまた、本発明の各抗がん剤（例えば、医薬組成物の形態でありうる）、および抗がん剤の被験体への投与における使用のための他の試薬、例えば、バッファ、平衡塩溶液などに適する保存容器、例えば、アンプル、バイアル、チューブなども含みうる。本発明の抗がん剤および他の試薬は、例えば、溶液形態または粉末形態など、任意の好都合な形態でキット内に存在しうる。キットは、医薬組成物および他の任意選択の試薬を収納するための１または複数の区画を任意選択で有するパッケージング容器をさらに含みうる。
本発明のキットにおける使用に適する、好ましい１型ＭＥＫ阻害剤および被験体は、上記で示した通りである。この実施形態では、キットを使用して、本明細書で同定される変異バックグラウンドを伴うがんを含む、上記で開示したがんを処置することができる。このような変異を同定する方法は、上記で示した通りである。
この実施形態の一態様では、キットは、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤をさらに含む。
この実施形態のさらなる態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
本発明のさらなる実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物である。この医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
適切で好ましい被験体および１型ＭＥＫ阻害剤は、本明細書で開示される通りである。本発明の医薬組成物を使用して、本明細書で同定される変異バックグラウンドを伴うがんを含む、上記で開示したがんを処置することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
この実施形態の別の態様では、医薬組成物は、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤をさらに含む。
本発明に従う医薬組成物は、両方の抗がん剤を含む単位剤形でありうる。この実施形態の別の態様では、第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、第２の抗がん剤は、第１とは別個の第２の単位剤形である。
第１および第２の抗がん剤は、主治医により最も適切であると判断される通り、被験体へと、同時に共投与することもでき、異なる時点において共投与することもできる。第１の抗がん剤と、第２の抗がん剤とを、例えば、逐次投与により、異なる時点において投与する場合、第１の抗がん剤は、第２の抗がん剤の前に被験体へと投与することができる。代替的に、第２の抗がん剤を、第１の抗がん剤の前に被験体へと投与することもできる。
本発明では、本明細書で開示される、本発明の抗がん剤を含有する医薬組成物を含む、本発明の抗がん剤の「有効量」または「治療有効量」とは、このような薬剤または組成物の量であって、被験体へと投与されると、本明細書で記載される、有益な結果または所望の結果をもたらすのに十分な量である。有効な剤形、投与方式、および投薬量は、経験的に決定することができ、このような決定を下すことは、当技術分野における技術の範囲内にある。当業者により、投与量は、投与経路、排出速度、処置期間、投与される他の任意の薬物の実体（identity）、哺乳動物、例えば、ヒト患者の年齢、サイズ、および種ならびに、医学および獣医学の技術分野で周知の類似の因子と共に変化することが理解される。一般に、本発明に従う薬剤または組成物の適切な用量は、薬剤または組成物の量であって、所望の作用をもたらすのに有効な最低用量である量である。本発明の薬剤または組成物の有効用量は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはこれを超える部分用量であって、１日を通して、適切な間隔で、個別に投与される部分用量として投与することができる。
本明細書で開示される、ＢＶＤ−５２３、１型ＭＥＫ阻害剤、または別の抗がん剤の投与量の適切で非限定的な例は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇを含む、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１２００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり７５ｍｇ／ｋｇ〜１日当たり約３００ｍｇ／ｋｇなど、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約２４００ｍｇ／ｋｇである。このような薬剤の他の代表的な投与量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、１１００ｍｇ／ｋｇ、１２００ｍｇ／ｋｇ、１３００ｍｇ／ｋｇ、１４００ｍｇ／ｋｇ、１５００ｍｇ／ｋｇ、１６００ｍｇ／ｋｇ、１７００ｍｇ／ｋｇ、１８００ｍｇ／ｋｇ、１９００ｍｇ／ｋｇ、２０００ｍｇ／ｋｇ、２１００ｍｇ／ｋｇ、２２００ｍｇ／ｋｇ、および２３００ｍｇ／ｋｇを含む。ＢＶＤ−５２３、１型ＭＥＫ阻害剤、または別の抗がん剤の有効用量は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはこれを超える部分用量であって、１日を通して、適切な間隔で、個別に投与される部分用量として投与することができる。
ＢＶＤ−５２３、１型ＭＥＫ阻害剤、もしくは他の抗がん剤、またはこれらを含有する本発明の医薬組成物は、任意の所望される効果的な方式で、経口服用のために、または軟膏もしくは眼への局所投与のための点眼剤として、または非経口投与もしくは他の投与のために、腹腔内投与、皮下投与、局部投与、皮内投与、吸入投与、肺内投与、直腸投与、膣投与、舌下投与、筋内投与、静脈内投与、動脈内投与、髄腔内投与、またはリンパ内投与など、任意の適切な方式で投与することができる。さらに、ＢＶＤ−５２３、１型ＭＥＫ阻害剤、もしくは他の抗がん剤、またはこれらを含有する本発明の医薬組成物は、他の処置と共に投与することができる。ＢＶＤ−５２３、１型ＭＥＫ阻害剤、もしくは他の抗がん剤、またはこれらを含有する本発明の医薬組成物は、所望の場合、カプセル化することもでき、胃分泌物または他の分泌物に対して他の形で保護することもできる。
本発明の医薬組成物は、１または複数の有効成分、例えば、抗がん剤を、１または複数の薬学的に許容される希釈剤または担体、ならびに、任意選択で、１または複数の他の化合物、薬物、成分、および／または材料と混合して含む。選択される投与経路に関わらず、本発明の薬剤／化合物は、当業者に公知の従来の方法により、薬学的に許容される剤形へと製剤化される。例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy（２１版、Lippincott Williams and Wilkins、Philadelphia、PA.）を参照されたい。
当技術分野では、薬学的に許容される希釈剤または担体が周知であり（例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy（２１版、Lippincott Williams and Wilkins、Philadelphia、PA.）およびThe National Formulary（American Pharmaceutical Association、Washington、D.C.）を参照されたい）、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール）、デンプン、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、およびリン酸水素カルシウム）、クエン酸ナトリウム、水、水溶液（例えば、食塩液、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液）、アルコール（例えば、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびベンジルアルコール）、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール）、有機エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセリド）、生体分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ酸（無水物））、エラストマーマトリックス、リポソーム、マイクロスフェア、油（例えば、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、および落花生油）、ココアバター、蝋（例えば、坐剤用蝋）、パラフィン、シリコーン、滑石、サリチル酸塩（silicylate）などを含む。本発明の医薬組成物において使用される、各薬学的に許容される希釈剤または担体は、製剤の他の成分に対して適合性であり、被験体に対して傷害性でないという意味で「許容可能」でなければならない。当技術分野では、選択された剤形および意図された投与経路に適する希釈剤または担体が周知であり、選ばれた剤形および投与法のための許容可能な希釈剤または担体は、当技術分野における通常の技術を使用して決定することができる。
本発明の医薬組成物は、任意選択で、医薬組成物において一般に使用される、さらなる成分および／または材料を含有してよい。当技術分野では、これらの成分および材料が周知であり、（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、およびアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（８）カオリン粘土およびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、およびラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤；（１０）エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、寒天、およびトラガントなどの懸濁化剤；（１１）緩衝剤；（１２）ラクトース、乳糖、ポリエチレングリコール、動物性脂肪および植物性脂肪、油、蝋、パラフィン、ココアバター、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、サリチラート、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤；（１３）水または他の溶媒などの不活性希釈剤；（１４）防腐剤（preservative）；（１５）界面活性剤；（１６）分散剤；（１７）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、生体分解性ポリマー、リポソーム、マイクロスフェア、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン、および蝋などの放出制御剤または吸収遅延剤；（１８）乳白剤；（１９）アジュバント；（２０）湿潤剤；（２１）乳化懸濁化剤；（２２）エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤；（２３）クロロフルオロ炭化水素、およびブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの噴射剤；（２４）抗酸化剤；（２５）糖および塩化ナトリウムなど、製剤を、意図されるレシピエントの血液と等張性とする剤；（２６）増粘剤；（２７）レシチンなどのコーティング材料；ならびに（２８）甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および防腐剤（preservative agent）を含む。このような各成分または各材料は、製剤の他の成分に対して適合性であり、被験体に対して傷害性でないという意味で「許容可能」でなければならない。当技術分野では、選択された剤形および意図された投与経路に適する成分および材料が周知であり、選ばれた剤形および投与法のための許容可能な成分および材料は、当技術分野における通常の技術を使用して決定することができる。
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、粉末、顆粒、水性または非水性液体の溶液または懸濁液、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン、エリキシルまたはシロップ、トローチ、ボーラス、舐薬、またはペーストの形態でありうる。これらの製剤は、当技術分野で公知の方法により、例えば、従来のパン式コーティング工程、混合工程、造粒工程、または凍結乾燥工程を介して調製することができる。
経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、顆粒剤など）は、例えば、有効成分（複数可）を、１または複数の薬学的に許容される希釈剤または担体、ならびに、任意選択で、１または複数の充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、および／または着色剤と混合することにより調製することができる。適切な賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を、軟質充填ゼラチンカプセル及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても援用することができる。錠剤は、任意選択で、１または複数の補助成分と共に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤、界面活性剤、または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、適切な機械により成型することにより作製することができる。錠剤、ならびに、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤など、他の固体剤形は、任意選択で、腸溶性コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなど、コーティングおよびシェルを伴って得られる（scored）または調製することもできる。それらはまた、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらすように製剤化することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意選択で、乳白剤も含有することが可能であり、有効成分を、消化管のある特定の部分だけにおいて、またはこの部分において優先的に、任意選択で、遅延式により放出するような組成物でありうる。有効成分はまた、マイクロカプセル化形態でもありうる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。液体剤形は、当技術分野で一般に使用される、適切な不活性希釈剤を含有しえる。不活性希釈剤のほかに、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および防腐剤などのアジュバントも含みうる。坐剤は、懸濁化剤を含有し得る。
直腸投与用または膣投与用の本発明の医薬組成物は、１または複数の有効成分を、１または複数の適切な非刺激性の希釈剤または担体であって、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸腔または膣腔では融解し、活性化合物を放出する希釈剤または担体と混合することにより調製しうる、坐剤として提供することができる。膣投与に適する本発明の医薬組成物はまた、適切であることが当技術分野で公知の、このような薬学的に許容される希釈剤または担体を含有する、ペッサリー製剤、タンポン製剤、クリーム製剤、ゲル製剤、ペースト製剤、フォーム製剤、またはスプレー製剤も含む。
局所投与用または経皮投与用の剤形は、粉剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、点眼剤、および吸入剤を含む。活性薬剤（複数可）／化合物（複数可）は、滅菌条件下で、適切な薬学的に許容される希釈剤または担体と混合することができる。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、賦形剤を含有し得る。粉剤およびスプレー剤は、賦形剤および噴射剤を含有し得る。
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、１または複数の薬学的に許容される滅菌等張性の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または、使用の直前に滅菌注射用溶液もしくは滅菌注射用分散液へと再構成されうる滅菌粉末であって、適切な抗酸化剤、緩衝剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性とする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有しうる滅菌粉末と組み合わせた、１または複数の薬剤（複数可）／化合物（複数可）を含みうる。適正な流体性は、例えば、コーティング材料の使用により、分散液の場合は、必要とされる粒子サイズの維持により、かつ、界面活性剤の使用により維持することができる。これらの医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの適切なアジュバントも含有しうる。また、等張剤を含むことも所望され得る。加えて、注射用医薬形態の持続性の吸収も、吸収を遅延させる剤の組入れによりもたらすことができる。
場合によって、薬物（例えば、医薬製剤）の作用を延ばすために、皮下注射または筋内注射からのその吸収を緩徐化することが所望される。これは、水に難溶性である結晶質材料またはアモルファス材料の液体懸濁物を使用することにより達成することができる。
次いで、活性薬剤／薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、さらに、結晶のサイズおよび結晶形に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬剤／薬物の遅延吸収は、活性薬剤／薬物を、油ビヒクル中に溶解するかまたは懸濁させることにより達成することができる。注射用デポ形態は、有効成分のマイクロカプセルマトリックス（microencapsule matrix）を、生体分解性ポリマー中で形成することにより作製することができる。ポリマーに対する有効成分の比、および援用される特定のポリマーの性質に応じて、有効成分の放出速度は制御されうる。注射用デポ製剤はまた、薬物を、体組織と適合性のリポソーム内またはマイクロエマルジョン内に封入することによっても調製される。注射用材料は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により滅菌することができる。
製剤は、単位用量または複数回投与用用量（multi-dose）を密封した容器、例えば、アンプルおよびバイアルにより提供することができ、使用の直前に、滅菌の液体希釈剤または液体担体、例えば、注射用水の添加だけを必要とする、乾燥凍結状態で保存することができる。即席注射用溶液および即席注射用懸濁液は、上記で記載した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
本発明は、ＥＲＫ阻害剤の作用を増強することが示されている組合せを提供する。本明細書において、本出願者らはまた、異なるＥＲＫ阻害剤の組合せが同様に相乗的であることも示した。したがって、本明細書で記載される組合せの作用を、１または複数のさらなるＥＲＫ阻害剤の使用により、さらに改善しうることが想定される。したがって、本発明の一部の実施形態は、１または複数のさらなるＥＲＫ阻害剤を含む。
以下の実施例は、本発明の方法をさらに例示する目的で提示される。これらの実施例は、例示的なだけのものであり、いかなる形であれ、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
（実施例１）
ＢＶＤ−５２３は、ＭＡＰＫキナーゼの活性およびエフェクター機能についてのマーカーを変化させた
ウェスタンブロット研究のために、ＨＣＴ１１６細胞（５×１０６個）を、１０％のＦＢＳを含むＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａが入った１０ｃｍのディッシュへと播種した。Ａ３７５細胞（２．５×１０６個）を、１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭが入った１０ｃｍのディッシュへと播種した。細胞は、表示量の被験化合物（ＢＶＤ−５２３）またはビヒクル対照を添加する前に、終夜付着させた。細胞は、全細胞タンパク質溶解物を単離する４または２４時間前に、下記で指定される通りに処置した。細胞は、トリプシン処理により採取し、ペレット化させ、瞬時凍結させた。溶解物は、ＲＩＰＡ（ラジオイムノ沈殿アッセイ）緩衝液を用いて調製し、遠心分離により清明化させ、ビシンコニン酸アッセイ（ＢＣＡアッセイ）により定量した。２０〜５０μｇのタンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動により分離し、ＰＶＤＦ膜へとブロッティングし、下記の表５（４時間にわたる処置）および表６（２４時間にわたる処置）で詳述される抗体を使用してプローブした。
図１は、多様な濃度のＢＶＤ−５２３で処置された細胞の、以下：１）４時間後におけるＡ３７５細胞におけるＭＡＰＫシグナル伝達構成要素；２）多様な量のＢＶＤ−５２３で２４時間処置したＡ３７５内の細胞周期シグナル伝達およびアポトーシスシグナル伝達；ならびに３）４時間にわたり処置されたＨＣＴ−１１６細胞におけるＭＡＰＫシグナル伝達についてのウェスタンブロット解析を示す。結果は、ＲＡＦ変異がん細胞およびＲＡＳ変異がん細胞における、短期および長期にわたるＢＶＤ−５２３によるｉｎ ｖｉｔｒｏにおける処置が、ＥＲＫキナーゼの基質のリン酸化およびエフェクター標的の両方に影響を及ぼすことを示す。これらの変化を誘導するのに必要とされるＢＶＤ−５２３の濃度は、低値のマイクロモル範囲内であることが典型的である。
複数の特異的活性マーカーの変化は、注目に値する。まず、ＢＶＤ−５２３処置後には、ＥＲＫキナーゼの緩徐に移動するアイソフォームの存在度が増大する：短期的に観察されうる変化はわずかであるが、長期にわたる処置後には増大する。これは、酵素的に活性な、ＥＲＫのリン酸化形態の増大を指し示しうるが、ＥＲＫによる直接的な調節下および間接的な調節下の両方に置かれる複数のタンパク質が、ＢＶＤ−５２３処置後に「オフ」状態を保っていることは、やはり注目に値する。第１に、ＲＳＫ１／２タンパク質は、タンパク質修飾についてＥＲＫに厳密に依存する残基（Ｔ３５９／Ｓ３６３）におけるリン酸化の低減を呈示する。第２に、ＢＶＤ−５２３処置は、ＭＡＰＫフィードバックホスファターゼであるＤＵＳＰ６の複雑な変化を誘導する：短期の処置後には、緩徐に移動するタンパク質アイソフォームが低減されるが、長期にわたるＢＶＤ−５２３処置後には、全タンパク質レベルが大幅に低減される。これらの知見のいずれも、翻訳後機構および転写後機構の両方を介してＤＵＳＰ６機能を制御する、ＥＲＫキナーゼの活性の低減と符合する。全体的に述べると、典型的に活性であると考えられる、ＥＲＫの細胞形態の増大にも拘らず、細胞ＥＲＫの酵素活性は、短期または長期にわたるＢＶＤ−５２３による処置後において、完全に阻害されるようである。
ＭＡＰＫ経路シグナル伝達を必要とするエフェクター遺伝子が、ＢＶＤ−５２３による処置後に変化することは、これらの観察と符合する。Ｇ１／Ｓ細胞周期装置は、翻訳後レベルおよび転写後レベルの両方において、ＭＡＰＫシグナル伝達により調節され、サイクリンＤ１タンパク質レベルは、長期にわたるＢＶＤ−５２３処置後において大幅に低減される。同様に、アポトーシスエフェクターの遺伝子発現およびタンパク質存在度も、無傷のＭＡＰＫシグナル伝達を必要とすることが多く、全Ｂｉｍ−ＥＬレベルも、長期にわたるＢＶＤ−５２３処置後において増大する。しかし、上記で注記した通り、Ａ３７５細胞のバックグラウンドでは、ＰＡＲＰタンパク質の切断およびアポトーシスの増大が注目されなかったので、これは、ＢＶＤ−５２３／ＥＲＫ依存性エフェクターシグナル伝達の変化が、細胞死および細胞周期の停止など、決定的な事象へと変換されるのかどうかは、さらなる因子の影響を受ける可能性があることを示唆する。
マーカー解析から、ＥＲＫの阻害が、がん細胞における様々な分子によるシグナル伝達事象を変化させ、がん細胞を、細胞増殖および生存の両方の低下に対して感受性とすることが示唆されることは、ＢＶＤ−５２３の細胞活性と符合する。
まとめると、図１は、ＢＶＤ−５２３が、ＭＡＰＫシグナル伝達経路を阻害し、この状況では、ＲＡＦ阻害またはＭＥＫ阻害と比較して、より好適でありうることを示す。
最後に、ＢＶＤ−５２３の特性は、ＢＶＤ−５２３を、同様の活性を伴う他の薬剤と比較して、ＥＲＫ阻害剤としての使用のための好ましい薬剤とすることができる。キナーゼ阻害薬は、それらの酵素標的との、固有で特異的な相互作用を提示し、薬物の有効性は、直接的な阻害方式、ならびに処置後に生じる適応性の変化に対する感受性の両方の影響を強力に受けることが公知である。例えば、ＡＢＬキナーゼ、ＫＩＴキナーゼ、ＥＧＦＲキナーゼ、およびＡＬＫキナーゼの阻害剤は、それらのコグネイト標的が、活性または不活性の配置で見出される場合に限り効果的である。同様に、これらの阻害剤のうちのいくつかは、二次的な遺伝子変異、または翻訳後におけるタンパク質標的の適応性の変化に対して固有に感受性である。最後に、ＲＡＦ阻害剤は、ある特定のタンパク質複合体に存在するＲＡＦキナーゼ、および／または細胞内に局在するＲＡＦキナーゼに対する示差的効力を示す。まとめると、ＥＲＫキナーゼも同様に、多様で、可変的で、複雑な生化学状態において存在することが公知であるので、ＢＶＤ−５２３は、これらの標的と相互作用し、これらを、他の薬剤とは顕著に異なり、極めて好ましい方式で阻害するようである。
（実施例２）
ＢＶＤ−５２３／ＭＥＫ阻害剤の組合せは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるがん細胞株の成長を阻害するのに効果的である
がん細胞株は、標準的な培地条件および血清条件下の細胞培養物中で維持する。
全ての組合せ研究のために、ＨＣＴ１１６細胞（ＫＲａｓ変異ヒト結腸直腸癌細胞）を、三連の９６ウェルプレートへと、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地中に細胞１５００個／ウェルの細胞密度で播種する。Ａ３７５細胞（ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅヒト悪性黒色腫細胞）を、１０％のＦＢＳを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に細胞３０００個／ウェルの密度で播種する。細胞を終夜付着させてから、被験化合物またはビヒクル対照を添加する。
ＲＯ０９２２１０研究のために、１０×８用量行列を使用して、以下の組合せ：ＲＯ０９２２１０（１０〜１０００ｎＭの範囲）とＢＶＤ−０５２３（０〜１０μＭの範囲）、ＲＯ０９２２１０（１０〜１０００ｎＭの範囲）とダブラフェニブ（０〜１μＭの範囲）、およびＲＯ０９２２１０（１０〜１０００ｎＭの範囲）とトラメチニブ（０〜０．０１０μＭの範囲）について調べる。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．２％である。化合物は、細胞と共に、９６時間にわたりインキュベートする。
Ｌ７８３２７７（別の１型ＭＥＫ阻害剤）研究のために、１０×８用量行列を使用して、以下の組合せ：Ｌ７８３２７７（０．５ｎＭ〜１００ｎＭの範囲）とＢＶＤ−０５２３（０〜１０μＭ）、Ｌ７８３２７７（０．５ｎＭ〜１００ｎＭの範囲）とダブラフェニブ（０〜１μＭの範囲）、およびＬ７８３２７７（０．５ｎＭ〜１００ｎＭの範囲）とトラメチニブ（０〜０．１μＭの範囲）について調べる。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．２％である。化合物は、細胞と共に、９６時間にわたりインキュベートする。
ベンタマピモド（別の１型ＭＥＫ阻害剤）研究のために、１０×８用量行列を使用して、以下の組合せ：ベンタマピモド（１０ｎＭ〜１０００ｎＭの範囲）とＢＶＤ−０５２３（０〜１０μＭ）、ベンタマピモド（１０ｎＭ〜１０００ｎＭの範囲）とダブラフェニブ（０〜１μＭの範囲）、およびベンタマピモド（１０ｎＭ〜１０００ｎＭの範囲）とトラメチニブ（０〜０．１μＭの範囲）について調べる。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．２％である。化合物は、細胞と共に、９６時間にわたりインキュベートする。
次に、１０％（ｖ／ｖ）のＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅを添加し、細胞と共に、４時間にわたりインキュベートしてから、蛍光プレートリーダー上の読取りにかけた。Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅを読み取った後、培地／Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅミックスを落とし、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ／ＰＢＳ（１：１）を添加し、製造元の指示（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）に従い、プレートを処理する。培地だけによるバックグラウンド値を減じてから、データを解析する。
Ｃａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ ３／７アッセイ
略述すると、ＨＣＴ１１６細胞を、白色９６ウェルプレート中、三連で、１０％のＦＢＳを含むＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地中に細胞５０００個／ウェルの細胞密度で播種する。Ａ３７５細胞を、１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ中に細胞５０００個／ウェルの密度で播種する。細胞を終夜付着させてから、被験化合物またはビヒクル対照を添加する。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．２％であり、８００ｎＭのスタウロスポリンを、陽性対照として組み入れる。２４および４８時間にわたるアッセイインキュベーション期間を使用する。次いで、５０％（ｖ／ｖ）のＣａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）３／７を添加し、プレートを、オービタルシェーカー上で５分間にわたり混合し、室温で１時間にわたりインキュベートしてから、発光プレートリーダー上の読取りにかける。培地だけによるバックグラウンド値を減じてから、データを解析する。
データ解析
組合せによるデータは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにより生成される用量反応曲線（ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を使用してプロットされる）として提示することができる。
組合せによる阻害について予測される分数阻害値（fractional inhibition value）は、等式：Ｃｂｌｉｓｓ＝Ａ＋Ｂ−（Ａ×Ｂ）［式中、ＡおよびＢは、具体的な濃度の薬物Ａ単独または薬物Ｂ単独により得られる分数阻害（fractional inhibition）である］を使用して計算する。Ｃｂｌｉｓｓとは、２つの薬物の組合せが、正確に相加的であった場合に予測される分数阻害である。Ｃｂｌｉｓｓ値を、実験で観察される分数阻害値から減じて、「超過ブリス（excess over Bliss）」値を得る。０を超える超過ブリス値が、相乗性を指し示すのに対し、０未満の値は、アンタゴニズムを指し示す。超過ブリス値は、ヒートマップ±ＳＤとしてプロットすることができる。
ＲＯ０９２２１０、Ｌ７８３２７７、またはベンタマピモドの、ＢＶＤ−５２３との組合せは、Ａ３７５細胞およびＨＣＴ１１６細胞の成長を阻害するのに効果的であることが予測される。用量反応曲線が得られる。これらの細胞株におけるＢＶＤ−５２３のＩＣ５０は、約１５０ｎＭとなることが予測される。また、これらの細胞株におけるＲＯ０９２２１０、Ｌ７８３２７７、およびベンタマピモドのＩＣ５０は、それぞれ、約５９ｎＭ（Williamsら、１９９８年）、４ｎＭ（Zhaoら、１９９２年）、および１５０ｎＭ（Halazyら、２００６年）（Ferrandiら、２０１１年）（Bhagwatら、２００７年）となることも予測される。
（実施例３）
ＢＶＤ−５２３／ＭＥＫ阻害剤の組合せは、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるがん細胞株の成長を阻害するのに効果的である
マウス
雌無胸腺ヌードマウス（Ｃｒｌ：ＮＵ（Ｎｃｒ）−Ｆｏｘｎ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、研究の１日目において、９週齢であり、体重（ＢＷ）は約１５〜約３０グラムの範囲である。動物には、水（逆浸透法、１ｐｐｍのＣｌ）、ならびに１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪、および５．０％の粗線維からなる、ＮＩＨ ３１ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）を自由に摂取させる。マウスは、静的マイクロアイソレーター内の、照射されたＥｎｒｉｃｈ−ｏ’ｃｏｂｓ（商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｂｅｄｄｉｎｇ上、１２時間の光周期、２０〜２２℃（６８〜７２°Ｆ）および４０〜６０％の湿度で飼育する。拘束、飼育、手術手順、飼料および流体の調節、ならびに獣医科ケアに関する、ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓによる推奨を遵守する。
ｉｎ ｖｉｖｏにおける植込みおよび腫瘍成長
ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌細胞は、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのグルタミン、１００単位／ｍＬのペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン硫酸塩、および２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養する。腫瘍細胞は、加湿式インキュベーター内、３７℃、５％のＣＯ２および９５％の空気による雰囲気中の組織培養フラスコ内で成長させる。
植込みのために使用されるＨＣＴ１１６細胞は、指数関数的成長の間に採取し、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）：５０％のリン酸緩衝食塩液中、細胞２．５×１０７個／ｍＬの濃度で再懸濁させる。腫瘍植込み日には、各被験マウスの右脇腹の皮下に、細胞５×１０６個（０．２ｍＬの細胞懸濁液）を注射し、平均サイズが、１００〜１５０ｍｍ３の標的範囲に近づく間、腫瘍成長をモニタリングする。腫瘍は、カリパーを使用して２つの寸法で測定し、体積は、式：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ｗ２×ｌ）／２
［式中、ｗ＝ｍｍ単位の腫瘍の幅であり、ｌ＝ｍｍ単位の腫瘍の長さである］を使用して計算する。腫瘍重量は、１ｍｇが、１ｍｍ３の腫瘍体積と同等であるという仮定により推定することができる。
研究の１日目と称する、腫瘍植込みの１０日後、動物を、各々下記に記載される通りの１０群に分ける。
処置
研究の１日目、マウスを、各々１５匹ずつのマウスからなる群と、１０匹のマウスからなる１つの群とに分け、投与（dosing）を開始する。全ての用量（ｄｏｓｅ）は、静脈内（ｉ．ｖ．）で施されるパクリタキセルを除き、強制経口投与（ｐ．ｏ．）により施す。各薬剤について、１０ｍＬ／ｋｇ（ＢＷ ２０グラム当たり０．２ｍＬ）の投与体積は、個々の動物のＢＷに照らして増減させる。ＲＯ０９２２１０／Ｌ７８３２７７／ベンタマピモドの用量は、研究の終了まで毎日１回（ｑｄ）（終了まで毎日１回）施すものとするのに対し、ビヒクルおよびＢＶＤ−５２３の用量は、終了まで毎日２回（ｂｉｄ）（終了まで毎日２回）施すものとする。毎日２回の投与では、１回の用量を初日（「初日に１回の用量」）に施すように、投与を、１日目の午後に開始する。
対照
１つの群には、１％のＣＭＣビヒクルを、終了まで毎日２回、ｐ．ｏ．で施し、ＴＧＤ％を計算するための対照群として用いる。別の群には、パクリタキセルを、隔日１回（ｑｏｄ）、３０ｍｇ／ｋｇで、ｉ．ｖ．により、５回の用量（５回にわたり隔日１回）を施し、モデルのための陽性対照として用いる。
単剤療法による処置
２つの群に、ＲＯ０９２２１０を、３０および１００ｍｇ／ｋｇで施す。２つの群に、５０および１００ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３を、ｐ．ｏ．により、終了まで毎日２回施す。
組合せ処置
２つの群のうちの１つずつの群には、５０ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３を、ＲＯ０９２２１０の２つの異なる濃度（３０または１００ｍｇ／ｋｇ）のうちの１つと組合せて施す。他の２つの群には、１００ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３を、ＲＯ０９２２１０の２つの異なる濃度（３０または１００ｍｇ／ｋｇ）のうちの１つと共に施す。
エンドポイントおよび腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）解析
腫瘍は、カリパーを使用して、週当たり２回測定し、各動物は、その腫瘍が所定の腫瘍体積エンドポイント（tumor volume endpoint）である２０００ｍｍ３に達するか、または最終日に到達する場合、それらのどちらが先になっても、安楽死させる。腫瘍体積エンドポイントのために研究から外す動物は、腫瘍進行（ＴＰ）のために安楽死させたと、安楽死の日付と共に記録する。解析のための、エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）は、各マウスについて、以下の等式：
ＴＴＥ＝［ｌｏｇ１０（エンドポイント体積）−ｂ］／ｍ
［式中、ＴＴＥは、日数で表され、エンドポイント体積は、ｍｍ３で表され、ｂは、切片であり、ｍは、対数変換された腫瘍成長データセットの線形回帰により得られる直線の傾きである］により計算する。データセットは、解析において使用されるエンドポイント体積を超えた最初の観察と、このエンドポイント体積への到達の直前になされた３回連続の観察とからなる。計算によるＴＴＥは通例、腫瘍サイズのために動物を安楽死させる日であるＴＰの日より少ない。エンドポイント体積に達しない腫瘍を伴う動物には、研究の最終日までの日数と等しいＴＴＥ値を割り当てる。事故に起因するＮＴＲ（処置と関連しない）原因（ＮＴＲａ）または未知の病因に起因するＮＴＲ原因（ＮＴＲｕ）により死亡したと分類される任意の動物は、ＴＴＥの計算（および全てのさらなる解析）から除外する。ＴＲ（処置関連）死亡またはＮＴＲｍ（転移に起因する、処置と関連しない死亡）と分類される動物には、死亡日までの日数と等しいＴＴＥ値を割り当てる。
処置転帰は、処置群内のＴＴＥ中央値の、対照群と比較した増大として定義されるＴＧＤ：
ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃ
であって、日数で表されるＴＧＤ、または対照群のＴＴＥ中央値の百分率として定義されるＴＧＤ：
ＴＧＤ％＝［（Ｔ−Ｃ）／Ｃ］×１００
［式中、
Ｔ＝処置群についてのＴＴＥ中央値であり、
Ｃ＝指定された対照群についてのＴＴＥ中央値である］
から評価する。
退縮応答についての基準
処置有効性は、研究中に観察される退縮応答の発生および大きさから決定することができる。処置により、動物における腫瘍の部分退縮（ＰＲ）または完全退縮（ＣＲ）をもたらすことができる。ＰＲ応答では、腫瘍体積は、研究の経過中の３回連続の測定値について、その１日目の体積の５０％またはこれ未満であり、かつ、これらの３回の測定値のうちの１または複数について、１３．５ｍｍ３と等しいかまたはこれを超える。ＣＲ応答では、腫瘍体積は、研究の経過中の３回連続の測定値について、１３．５ｍｍ３未満である。研究の終了時においてＣＲ応答を伴う動物は、加えて、無腫瘍生存動物（ＴＦＳ）としても分類する。動物は、退縮応答についてモニタリングする。
毒性
動物は、１〜５日目には毎日、次いで、研究の完了まで週当たり２回体重測定する。マウスを、任意の有害なＴＲ副作用の明白な徴候について頻繁に観察し、臨床徴候は、観察されたときに記録する。個々のＢＷ減少は、プロトコールに従いモニタリングし、その体重が、許容可能なＢＷ減少についての限界を超える任意の動物は、安楽死させる。また、群平均ＢＷ減少も、プロトコールに従いモニタリングする。投与は、許容可能な平均ＢＷ減少についての限界を超える任意の群では中断するものとする。平均ＢＷが回復する場合は、投与を、低投与量であるか、または低頻度の投与スケジュールにおいてであるが、その群内で再開するものとする。最大耐量（ＭＴＤ）についての許容可能な毒性は、研究中の群平均ＢＷ減少が２０％未満であり、ＴＲ死亡が１０％以下であることとして定義する。死亡は、臨床徴候および／または剖検により証拠立てられる通り、処置副作用に帰せられる場合、ＴＲと分類するが、投与期間中もしくは最終回投与の１４日以内における未知の原因に起因する場合もまた、ＴＲと分類する場合がある。死亡は、死亡が処置副作用と関連するという証拠が存在しない場合、ＮＴＲと分類する。ＮＴＲ死亡は、死因に基づきさらに特徴付けることができる。死亡は、それが事故または人為的過誤から生じる場合、ＮＴＲａと分類する。死亡は、剖検により、それが、浸潤および／または転移による腫瘍の播種から生じる可能性があることが指し示される場合、ＮＴＲｍと分類する。死亡は、処置副作用に起因する死亡を除外することはできないが、死因が未知であり、処置副作用、転移、事故、または人為的過誤と関連する、利用できる死亡の証拠がない場合、ＮＴＲｕと分類する。
統計学的解析およびグラフ解析
Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ） ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標） ３．０３を、グラフ表示および統計学的解析のために使用する。
全生存経験を評価するログランク検定を使用して、２つの群のＴＴＥ値の間の差違の有意性について解析する。ログランク解析は、ＮＴＲ死亡と評価された動物を除く、群内の全ての動物についてのデータを含む。両側統計学的解析は、有意性水準をＰ＝０．０５として実行する。統計学的検定は、多重比較のために調整しない。Ｐｒｉｓｍでは、検定結果を、Ｐ＞０．０５のとき、非有意（ｎｓ）、０．０１＜Ｐ＜０．０５のとき、有意（「＊」の記号で表す）、０．００１＜Ｐ≦０．０１のとき、非常に有意（「＊＊」）、および、Ｐ≦０．００１のとき、極めて有意（「＊＊＊」）とまとめる。レジメンがＭＴＤを上回る群は、統計学的に評価しない。
散布図を構築して、群ごとに、個別のマウスについてのＴＴＥ値を示す。群の平均腫瘍体積は、時間の関数としてプロットする。腫瘍サイズのために、動物を研究から外す場合は、動物について記録される最終腫瘍体積を、後続の時点における平均体積を計算するのに使用されるデータと共に組み入れる。誤差バー（存在する場合）は、平均値の１標準誤差（ＳＥＭ）を指し示す。腫瘍成長プロットは、ＮＴＲ死亡についてのデータを除外し、群内の評価可能な動物のうちの５０％が研究を終了した後、または群内で２例目のＴＲ死亡の後で、それらのどちらが先になっても、これを打ち切る。カプラン−マイヤープロットは、各群内の、研究に残る動物の百分率を、時間と対比して示す。カプラン−マイヤープロットと、ログランク検定とは、同じＴＴＥデータセットを共有する。１日目からの平均ＢＷ変化パーセントを、各群、各ＢＷ測定日について計算し、時間の関数としてプロットする。ＢＷプロットからＮＴＲ死亡についてのデータを除外し、群内の評価可能な動物のうちの５０％が研究を終了した後、これを打ち切る。
結果
ＲＯ０９２２１０の、ＢＶＤ−５２３との組合せは、ＨＣＴ１１６細胞由来腫瘍に対して効果的であり、結果は、統計学的に有意であることが予測される。また、ＢＶＤ−５２３／１型ＭＥＫ阻害剤による処置と関連する副作用は、最小限となることも予測される。
（実施例４）
ＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤についての細胞培養研究
単剤増殖アッセイ
細胞を、表７に表示の密度および培地条件で、９６ウェルプレート内に播種し、終夜付着させてから、化合物またはビヒクル対照を添加した。化合物は、ＤＭＳＯストックから調製して、所望の最終濃度をもたらした。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％で一定とした。被験化合物は、加湿雰囲気中、３７℃および５％のＣＯ２で、細胞と共に、７２時間にわたりインキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、製造元の指示に従い添加し、ＢＭＧ ＦＬＵＯｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、発光を検出した。培地だけによるバックグラウンド値の平均を差し引き、４パラメータのロジスティック等式を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）において使用して、データを解析した。
組合せ増殖アッセイ
細胞を、表７に表示の密度および培地条件で、三連の９６ウェルプレートに播種し、終夜付着させてから、化合物またはビヒクル対照を添加した。化合物は、ＤＭＳＯストックから調製して、所望の最終濃度をもたらした。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２％で一定とした。組合せは、１０×８用量行列または１０×６用量行列を使用して調べた。被験化合物は、加湿雰囲気中、３７℃および５％のＣＯ２で、細胞と共に、７２時間にわたりインキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、製造元の指示に従い添加し、ＢＭＧ ＦＬＵＯｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、発光を検出した。培地だけによるバックグラウンド値の平均を差し引き、データを解析した。
用量行列にわたる組合せ相互作用は、ユーザーマニュアル（ｃｈａｌｉｃｅ．ｈｏｒｉｚｏｎｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ｃｏｍ／ｃｈａｌｉｃｅ−ｐｏｒｔａｌ／ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ／ａｎａｌｙｚｅｒ／ｈｏｍｅ．ｊｓｐで入手可能）で概観されている通り、Ｃｈａｌｉｃｅ（商標）Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｇｒｏｕｐ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を使用する、ローウィ相加性モデルおよびブリス非依存性モデルにより決定した。相乗性は、各組合せ点における阻害の実験観察レベルを、相加性について予測される値であって、行列のエッジに沿った単剤応答から導出される値と比較することにより決定する。潜在的な相乗的相互作用は、相加的であると予測される阻害に対する、計算による過剰阻害を、用量行列にわたり、ヒートマップとして表示し、定量的な「相乗性スコア」を、ローウィモデルに基づき報告することにより同定した。組合せアッセイプレートから導出される単剤データは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）により生成される用量反応曲線（ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存百分率を使用してプロットされる）として提示した。
結果
本研究の目的は、同系および非同系のがん細胞株のパネル（表８）において、ＥＲＫ阻害剤を、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせることの、細胞の生存率に対する作用を評価することであった。
単剤アッセイの初期ラウンドは、Ａ３７５同系細胞株対（図２）、ＨＣＴ１１６同系細胞株対（図３）およびＲＫＯ同系細胞株対（図４）において実施した。ＩＣ５０値を、表９に示す。これらからは、Ａ３７５同系対における２つの細胞株の間、およびＨＣＴ１１６同系対における２つの細胞株の間で、ＥＲＫ阻害またはＭＥＫ阻害に対する応答の鑑別（differential）が明らかにならなかった。これにより、被験アッセイ条件下において、１）ノックインされた変異ＮＲＡＳ対立遺伝子は、Ａ３７５細胞におけるＭＥＫまたはＥＲＫの阻害に対する耐性を駆動せず、２）ＨＣＴ１１６の、ＭＥＫ／ＥＲＫ阻害に対する感受性は、変異ＫＲＡＳ対立遺伝子とカップリングしていないことが示唆される。
驚くべきことに、ＲＫＯ細胞における変異ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）対立遺伝子の欠失は、複数のＭＥＫ阻害剤に対する感受性を増大させたが、ＥＲＫの阻害に対する応答を顕著に変化させなかった（図４）。これは、ＭＥＫ阻害剤に対する感受性を変化させる、ＭＡＰＫ経路の上流におけるモジュレーションが、ＥＲＫの阻害に対する感受性に顕著な影響を及ぼさないという、一般的な観察と符合する。
２つの化合物の間の組合せ相互作用は、濃度行列にわたり、ローウィ相加性モデルおよびブリス非依存性モデルを、Ｃｈａｌｉｃｅ（商標）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｇｒｏｕｐ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）と共に使用して評価した。Ｃｈａｌｉｃｅ（商標）は、相加的であると予測される阻害に対する、計算による過剰阻害を、用量行列にわたり、ヒートマップとして表示し、定量的な「相乗性スコア」を、ローウィモデルに基づき報告することにより、潜在的な相乗的相互作用を同定することを可能とする。
Ａ３７５親細胞株およびＮＲＡＳ変異（Ｑ６１Ｋ）細胞株についての、ブリス「過剰阻害」ヒートマップの視覚化により、ＢＶＤ−５２３と、３つ全ての被験ＭＥＫ阻害剤との間の相乗性域が小さいことが明らかにされた（図５、図７、図９）。これらの観察は、第２のＢＲＡＦ変異細胞株であるＧ−３６１（図１９、図２１、図２３）において、第２のベンチマークであるＥＲＫ阻害剤ＳＣＨ７７２９８４（それぞれ、図６、図８、図１０および図２０、図２２、図２４）を使用しても確認された。強力ではないが、ローウィモデルを使用してデータを解析する場合、これらの相乗性域もまた、大半が検出された。
まとめると、これらの結果は、ＢＶＤ−５２３とＭＥＫ阻害剤との間の相互作用は、ＢＲＡＦについて変異した黒色腫細胞株において、潜在的に相乗的でありうることを示唆する。
これに対し、ブリスモデルを使用して評価する場合、ＨＣＴ１１６株において（図１１〜図１４）および肺株において（図２５〜図３９）、ＢＶＤ−５２３またはＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ阻害剤との相互作用は、大半が相加的であるようであった。ＲＫＯ細胞（図１５〜図１８）では、高濃度において、軽微なアンタゴニズムのポケットが存在した。ローウィモデルを使用して、ＢＶＤ−５２３の組合せについて解析したところ、過剰スコアは一般に、より大きな正のスコアであったが、やはり主に相加的であった。ブリスモデルを使用して、これらの細胞株におけるＳＣＨ７７２９８４の組合せについてもまた、同様の結果が得られたが、ローウィモデルでは、ＨＣＴ１１６においておよび一部の肺株において、ブリスモデルからは明らかとならなかった、相乗性領域の可能な存在が示唆された。
相乗的相互作用は、２つの方式で評定した。組合せが相加的である場合に予測される活性に対する過剰活性は、測定される応答曲面と、予測される応答曲面との間の体積を計算する、単純な体積スコアを使用して計算することができる。この体積スコアは、組合せに対する全体的な応答が、相乗的（正の値）であるのか、アンタゴニスト的（負の値）であるのか、相加的（値は約０）であるのかを示す。表１０は、ブリス体積を示し、表１１は、ローウィ体積を示す（ｎｔ＝検査せず）。加えて、ローウィ相加性に対して、正値でゲートをかけ、阻害で重みづけした体積である「相乗性スコア」を計算し、結果を、表１２に示す（ｎｔ＝検査せず）。これにより、その相乗性が、高度な作用レベルで生じる組合せを好適とし、応答曲面のうちのアンタゴニスト的部分を除外する、さらなる優先順位付けがもたらされる。
（実施例５）
ＥＲＫ阻害剤間の組合せ相互作用
ＲＡＦ変異黒色腫細胞株であるＡ３７５細胞は、１０％のＦＢＳを伴うＤＭＥＭ中で培養し、三連の９６ウェルプレートへと、ウェル当たりの細胞２０００個の初期密度で播種した。ＥＲＫ阻害剤であるＢＶＤ−５２３とＳＣＨ７７２９８４との間の組合せ相互作用は、上記の実施例４で記載した通り、７２時間後に解析した。生存率は、製造元の指示に従い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して決定し、発光は、ＢＭＧ ＦＬＵＯｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して検出した。
ローウィ「過剰阻害」ヒートマップおよびブリス「過剰阻害」ヒートマップの視覚化により、ＢＶＤ−５２３と、ＳＣＨ７７２９８４との組合せは主に相加的であり、範囲の中央用量では潜在的な相乗性域を有することが示唆された（図４０）。
まとめると、これらの結果は、ＢＶＤ−５２３とＳＣＨ７７２９８４との間の相互作用が、少なくとも相加的であり、場合によって、相乗的であることを示唆する。
文献
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ＬＯＮＧ Ｇ．Ｖ．， Ｍｅｎｚｉｅｓ ＡＭ， Ｎａｇｒｉａｌ ＡＭ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＢＲＡＦ ｉｎ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｍｅｌａｎｏｍａ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．， ２０１１．
ＲＵＳＨＷＯＲＴＨ， Ｌ．Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｒａｆ−１／Ｂ−Ｒａｆ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， ２００６， ２６， ２２６２−２２７２．
ＳＥＴＨ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｓｐｌｉｃｅ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ＫＲＡＳ ａｎｄ ＢＲＡＦ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｓ／Ｒａｆ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ， Ｇｕｔ ２００９；５８：１２３４−１２４１．
ＷＡＮ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＲＡＦ−ＥＲＫ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｂｙ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｂ−ＲＡＦ． Ｃｅｌｌ， ２００４， １１６， ８５５− ８６７．
ＷＥＢＥＲ， Ｃ．Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ａｃｔｉｖｅ Ｒａｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃＲａｆ ａｎｄ ＢＲａｆ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２００１， ６１， ３５９５−３５９８．
ＷＥＬＬＢＲＯＣＫ Ｃ， Ｋａｒａｓａｒｉｄｅｓ Ｍ， Ｍａｒａｉｓ Ｒ． Ｔｈｅ ＲＡＦ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔａｋｅ ｃｅｎｔｒｅ ｓｔａｇｅ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００４； ５：８７５−８５．
ＷＥＬＬＢＲＯＣＫ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ ＲＡＦ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔａｋｅ ｃｅｎｔｒｅ ｓｔａｇｅ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， ２００４， ５， ８７５−８８５．
ＷＩＬＬＩＡＭＳ， Ｄ．Ｈ．， ｅｔ ａｌ． （１９９８）． ＲＯ ０９−２２１０ ｅｘｈｉｂｉｔｓ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ＭＫＫ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３７（２６）： ９５７９−８５．
ＸＵ ｅｔ ａｌ．， Ｈｉｇｈ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ＢＲＡＦ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ａｎｄ ｔｈｙｒｏｉｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２００３， ６３， ４５６１−４５６７．
ＺＨＡＯ， Ａ． ｅｔ ａｌ． （１９９９）． Ｒｅｓｏｒｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｌａｃｔｏｎｅｓ： ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＭＥＫ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ５２（１２）： １０８６−１０９４．
本出願で引用される全ての文献は、本明細書で全面的に言及された場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書では、本発明の例示的な実施形態について本明細書で記載してきたが、本発明は、記載された実施形態に限定されるものではなく、当業者は、本発明の範囲または精神から逸脱しない限りにおいて、多様な他の変更または改変を施しうることを理解されたい。

Claims (70)

  1. がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
  2. 前記被験体が、哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２に記載の方法。
  5. 前記１型ＭＥＫ阻害剤が、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  6. 前記１型ＭＥＫ阻害剤が、ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
  7. がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、請求項１に記載の方法。
  8. 前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  9. 前記がんが、黒色腫である、請求項１に記載の方法。
  10. 前記被験体へと、抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  11. 前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ Ｐａｌｍ Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、請求項１に記載の方法。
  14. がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
  15. 前記被験体が、哺乳動物である、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、請求項１４に記載の方法。
  19. 前記ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、請求項１４に記載の方法。
  20. がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、請求項１４に記載の方法。
  21. 前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  22. 前記がんが、黒色腫である、請求項１４に記載の方法。
  23. 前記被験体へと、抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
  24. 前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ Ｐａｌｍ Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、請求項１４に記載の方法。
  27. がん細胞死をもたらす方法であって、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む方法。
  28. 前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記１型ＭＥＫ阻害剤が、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  32. 前記１型ＭＥＫ阻害剤が、ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）または薬学的に許容されるその塩である、請求項２７に記載の方法。
  33. がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、請求項２７に記載の方法。
  34. 前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  35. 前記がんが、黒色腫である、請求項２７に記載の方法。
  36. 前記被験体へと、抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
  37. 前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ Ｐａｌｍ Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記がん細胞を、前記第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、該がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす、請求項２７に記載の方法。
  40. がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含むキット。
  41. 前記被験体が、哺乳動物である、請求項４０に記載のキット。
  42. 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項４１に記載のキット。
  43. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項４１に記載のキット。
  44. 前記１型ＭＥＫ阻害剤が、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４０に記載のキット。
  45. 前記１型ＭＥＫ阻害剤が、ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）または薬学的に許容されるその塩である、請求項４０に記載のキット。
  46. がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、請求項４０に記載のキット。
  47. 前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、請求項４０に記載のキット。
  48. 前記がんが、黒色腫である、請求項４０に記載のキット。
  49. 抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項４０に記載のキット。
  50. 前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項４９に記載のキット。
  51. 前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ Ｐａｌｍ Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項５０に記載のキット。
  52. 前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項４０に記載のキット。
  53. がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす医薬組成物。
  54. 前記被験体が、哺乳動物である、請求項５３に記載の医薬組成物。
  55. 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項５４に記載の医薬組成物。
  56. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項５４に記載の医薬組成物。
  57. 前記１型ＭＥＫ阻害剤が、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項５３に記載の医薬組成物。
  58. 前記１型ＭＥＫ阻害剤が、ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）または薬学的に許容されるその塩である、請求項５３に記載の医薬組成物。
  59. がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、請求項５３に記載の医薬組成物。
  60. 前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、請求項５３に記載の医薬組成物。
  61. 前記がんが、黒色腫である、請求項５３に記載の医薬組成物。
  62. 抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
  63. 前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項６２に記載の医薬組成物。
  64. 前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ Ｐａｌｍ Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項６３に記載の医薬組成物。
  65. 両方の抗がん剤を含む単位剤形である、請求項５３に記載の医薬組成物。
  66. 前記第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、前記第２の抗がん剤が、該第１とは別個の第２の単位剤形である、請求項５３に記載の医薬組成物。
  67. 前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、請求項５３に記載の医薬組成物。
  68. 前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、請求項５３に記載の医薬組成物。
  69. 前記第１の抗がん剤が、前記第２の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、請求項６８に記載の医薬組成物。
  70. 前記第２の抗がん剤が、前記第１の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、請求項６８に記載の医薬組成物。
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