CN108699061B - 用于治疗血液恶性肿瘤、炎症和自身免疫性疾病的氘代化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供对于治疗各种血液恶性肿瘤及炎症和自身免疫性疾病或其相关疾病或病症有用的新型化学化合物，以及其药物组合物及制备方法和用途。

Description

用于治疗血液恶性肿瘤、炎症和自身免疫性疾病的氘代化 合物
优先权要求和相关专利申请
本申请要求于2015年11月16日提交的美国临时申请序列号62/255,704和于2016年3月24日提交的序列号62/312,499的优先权的权益，其各自的全部内容通过参考以其整体引入本文。
技术领域
本发明通常涉及用于某些疾病和病况的治疗和处置方法。更具体地，本发明提供包括在关键位置具有一个或多个氘取代的(S)-3-(l-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-l(2H)-酮的新型化合物，其显示免疫调节和抗肿瘤活性，并且可用于治疗各种血液恶性肿瘤及炎症和自身免疫性疾病以及相关的疾病和病况；以及其药物组合物及制备方法和用途。
背景技术
数以千万计的人受到免疫系统病症的影响，其中包括免疫系统的异常低活性或高活性。在过度活跃的免疫系统的情况下，身体攻击并且损害其自身的组织(或自身免疫性疾病)。在免疫系统过度失活的免疫缺陷疾病的情况下，身体的抵抗入侵者的能力下降，使患者容易受到感染。目前，对于自身免疫性疾病的治疗集中在缓解症状，因为没有治愈性的治疗。
血癌(也称为血液恶性肿瘤或液体肿瘤)是在血液形成组织的细胞中，例如骨髓或免疫系统的细胞中开始的癌症形式。血液癌症的实例包括急性和慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。
白血病是通常在骨髓中开始并且导致大量异常白细胞的一组癌症。存在两种类型的白血病：淋巴细胞性白血病涉及淋巴细胞。骨髓性白血病涉及粒细胞。这些白细胞在抗感染中是重要的。淋巴瘤是在淋巴系统中发展的一种癌症。
白血病可以是称为急性白血病的类型，其特征在于未成熟的血细胞数量的快速增加，使得骨髓不能产生健康的血细胞。需要即刻治疗以减缓可以经由血流扩散至身体的其它器官的恶性细胞的快速进展和积聚。白血病可以是称为慢性白血病的类型，例如慢性淋巴细胞白血病(CLL)，其特征在于相对成熟、但仍异常的白细胞的过度累积。通常花费数月或数年以发展，以比正常高得多的速度产生细胞，导致许多异常的白细胞。在治疗前不时地监测慢性形式一段时间以确保治疗的最大效力。
根据癌如何扩散，存在两种一般类型的淋巴瘤。在霍奇金淋巴瘤中，癌以一定的顺序从一组淋巴结扩散至另一组淋巴结。在非霍奇金淋巴瘤中，癌以随机的顺序从一组淋巴结扩散至另一组淋巴结。非霍奇金淋巴瘤的实例包括滤泡性B-细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。骨髓瘤是在骨髓中导致浆细胞形成肿瘤的癌症。骨髓瘤通常在身体的多个地方被发现，因此通常称为多发性骨髓瘤。
免疫系统病症和血癌对社会造成越来越大的负担，损害那些受影响者的健康和生活。尽管已经开发用于治疗一些这些疾病和病况的药物，但是可用的治疗通常在临床有效性方面受到限制，并且同时具有不希望的副作用。
对于提供改善的临床有效性与减少的副作用的创新治疗和治疗方法存在迫切和增长的需求。
发明内容
在一方面中，本发明通常涉及具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式：
Figure GDA0003268090020000031
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5和R6的至少一个为D。
在另一方面中，本发明通常涉及药物组合物，其包括对于治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物中的一种或多种血液恶性肿瘤、炎症和自身免疫性疾病或其相关疾病或病症有效的、具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂：
Figure GDA0003268090020000032
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5和R6的至少一个为D。
在又一方面中，本发明通常涉及包括本文公开的药物组合物的单位剂型。单位剂型适合于向患有一种或多种血液恶性肿瘤、炎症和自身免疫性疾病以及相关疾病和病况的受试者给药。
在又一方面中，本发明通常涉及治疗、减轻或预防疾病或病症的方法。该方法包括：向有需要的受试者给药包括对于治疗、预防或减轻一种或多种血液恶性肿瘤、炎症和自身免疫性疾病或其相关疾病或病症有效的、具有下式的化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物：
Figure GDA0003268090020000041
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5和R6的至少一个为D。
可以从使用本文公开的化合物、药物组合物、单位剂型和治疗方法的治疗受益的一种或多种疾病和病况包括通过抑制PI3K的δ和/或γ同种型来解决的任何疾病和病症，包括血液恶性肿瘤(例如，ALL、FL和SLL)、炎症和自身免疫性疾病。
附图说明
图1显示本文公开的化合物的特定示例性1HNMR(DMSO-d6)。
图2显示本文公开的化合物的特定示例性1HNMR(DMSO-d6)。
图3显示在通过碳-8上的嘌呤环氧化形成的氧化代谢产物的形成中，杜维利司(duvelisib)对D5-杜维利司的特定示例性比较。
图4显示在通过碳-8上的嘌呤环氧化形成的氧化代谢产物的形成中，杜维利司对D2-杜维利司的特定示例性比较。
定义
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性记载于“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:2006中。
如本文使用的，公开的化合物的“给药”涵盖了如本文所讨论的使用任何适宜的制剂或给药途径将如本文所述的化合物，或其前药或其它药学上可接受的衍生物递送至受试者。
如本文使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期的应用的本文所述的化合物或药物组合物的量，包括但不限于疾病治疗，如以下所示。在一些实施方案中，例如，所述量是对可检测的杀死或抑制癌细胞的生长或扩散；肿瘤的大小或数量；或癌症的水平、阶段、进展或严重性的其它量度有效的量。治疗有效量可以取决于预期的应用或所治疗的受试者和疾病状况而变化，例如，期望的生物学终点、化合物的药物代谢动力学、所治疗的疾病、给药模式以及患者的体重和年龄，其可以容易地由本领域普通技术人员确定。该术语也适用于在靶细胞中将诱导例如细胞迁移的减少等特定的响应的剂量。具体剂量将取决于例如所选的具体化合物、受试者的种类和他们的年龄/现有的健康状况或健康状况的风险、所遵循的给药方案、疾病的严重性、是否与其它药剂组合给药、给药的时间、给药的组织和携带其的物理递送系统而变化。
如本文使用的，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”疾病或病症是指在发生之前或之后减少、延迟或改善这样的病况的方法。治疗可以针对疾病和/或潜在病理的一种或多种效果或症状。治疗的目的在于获得有益的或期望的结果，包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处是指根除或改善所治疗的潜在病症。此外，通过根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状来实现治疗益处，从而在患者中观察到改善，尽管该患者仍然可患有潜在的病症。对于预防益处，可以将药物化合物和/或组合物给药至处于发展特定疾病的风险中的患者，或给药至报告疾病的一种或多种生理症状的患者，即使该疾病的诊断可能尚未作出。治疗可以是任何减少，并且可以是但不限于疾病或疾病的症状的完全消融。与等同的未处理对照相比，这样的减少或预防的程度为通过任何标准技术测量的至少5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％或100％。
如本文使用的，术语“治疗效果”是指如本文所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病况的进展，或其任何组合。
如本文使用的，术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解并且包括在人体内容易分解以留下母体化合物或其盐的酯。这样的酯可以充当如本文定义的前药。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基酯，所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、亚磺酸、磺酸和硼酸。酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。可以与母体化合物的羟基或羧酸基团形成酯。
如本文使用的，术语“药学上可接受的烯醇醚”包括但不限于式–C＝C(OR)的衍生物，其中R可以选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限于式–C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R可以选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。
如本文使用的，公开的化合物的“药学上可接受的形式”包括但不限于公开的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在一个实施方案中，“药学上可接受的形式”包括但不限于公开的化合物的药学上可接受的盐、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在一些实施方案中，“药学上可接受的形式”包括但不限于公开的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、前药和同位素标记的衍生物。
在某些实施方案中，药学上可接受的形式是药学上可接受的盐。如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与受试者的组织接触而没有过度的毒性、刺激和过敏反应等，并且相当于合理的利益/风险比的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences(1977)66:1-19中详细地描述了药学上可接受的盐。本文提供的化合物的药学上可接受的盐包括源自适宜的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸如盐酸，氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中使用的其它方法如离子交换形成的氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸酯、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、和戊酸盐等。在一些实施方案中，可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。
所述盐可以在公开的化合物的分离和纯化期间原位制备，或单独制备，如通过使母体化合物的游离碱或游离酸分别与适宜的碱或酸反应。源自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝等。其它药学上可接受的盐包括，当合适时，使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂等，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐可以选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
在某些实施方案中，药学上可接受的形式是“溶剂化物”(例如，水合物)。如本文使用的，术语“溶剂化物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的化合物。溶剂化物可以是公开的化合物或其药学上可接受的盐。当溶剂是水时，溶剂化物是“水合物”。药学上可接受的溶剂化物和水合物是例如可以包括1至约100、或1至约10、或1至约2、约3或约4个溶剂或水分子的复合物。应当理解的是，如本文使用的术语“化合物”涵盖了化合物和化合物的溶剂化物，以及其混合物。
在某些实施方案中，药学上可接受的形式是前药。如本文使用的，术语“前药(prodrug)”(或“前药(pro-drug)”)是指在体内转化以产生公开的化合物或所述化合物的药学上可接受的形式的化合物。当给药至受试者时，前药可以是无活性的，但是例如通过水解(例如在血液中水解)在体内转化为活性化合物。在某些情况下，前药具有在母体化合物之上的改善的物理性质和/或递送性质。前药可以在给药至受试者时增加化合物的生物利用度(例如，通过允许在口服给药后增强血液的吸收)，或者其相对于母体化合物增强向感兴趣的生物区室(例如脑或淋巴系统)的递送。示例性前药包括相对于母体化合物具有增强的水溶性或通过肠膜的主动运输的公开化合物的衍生物。
前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。前药的讨论提供于Higuchi,T.,等人，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems”，A.C.S.SymposiumSeries,Vol.14和Bioreversible Carriers in DrugDesign,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，二者均以其全部内容通过参考引入本文。前药的示例性优点可包括但不限于其物理性质，例如相比于母体化合物在生理pH下的肠胃外给药的水溶性增加，或者其可以增强从消化道的吸收，或者其可以增强长期储存的药物稳定性。
如本文使用的，术语“药学上可接受的”赋形剂、载体或稀释剂是指涉及将目标药剂从一个器官或身体的一部分输送或运输至另一个器官或身体的一部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂的其它成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中采用的其它无毒的相容性物质。润湿剂、乳化剂和润滑剂，如月桂基硫酸钠、硬脂酸镁和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
如本文使用的，术语“受试者”是指任何动物(例如，哺乳动物)，包括但不限于人、非人灵长类动物和啮齿动物等，其将是特定治疗的接受者。通常，在指人受试者时，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
如本文使用的，“低剂量”是指比为了用于治疗任何人类疾病或病况的给定的给药途径而配制的特定化合物的最低标准推荐剂量低至少5％(例如，至少10％、20％、50％、80％、90％、或甚至95％)的剂量。例如，降低葡萄糖水平并且配制用于通过吸入给药的药剂的低剂量将不同于配制用于口服给药的相同药剂的低剂量。
如本文使用的，“高剂量”意指比用于治疗任何人类疾病或病况的特定化合物的最高标准推荐剂量高至少5％(例如，至少10％、20％、50％、100％、200％或甚至300％)的剂量。
本发明的化合物在其制备之后优选分离和纯化，以获得含有按重量计等于或大于95％的量的组合物(“基本上纯的”)，然后如本文所述使用或配制。在某些实施方案中，本发明的化合物纯度大于99％。
本文还涵盖本发明的化合物的溶剂化物和多晶型物。本发明的化合物的溶剂化物包括例如水合物。
具体实施方式
本发明提供新型化学实体，其是生物化学上有效的并且有生理活性，以及具有在以下示出的8-氯-2-苯基-3-[(1S)-1-(3H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-1(2H)-异喹啉酮(或8-氯-2-苯基-3-[(1S)-1-3H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-1(2H)-异喹啉酮)(杜维利司)之上的改善的药物代谢动力学和毒理学性质。
Figure GDA0003268090020000111
本文公开的化合物是以上化合物的氘取代形式，其中氢在分子的关键位置被氘取代。本文公开的化合物是口服利用的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)δ和γ抑制剂。根据特定目的选择取代位置以影响分子的药物代谢动力学和毒理学性质。所得化合物具有1至6个氘取代，并且在血癌、炎症疾病和免疫系统病症以及相关疾病和病况，包括CLL、FL和SLL的治疗中在安全性、疗效和耐受性方面显示更期望的特性。
PI3K，脂类激酶家族，在哺乳动物细胞中表达。它们在不同受体酪氨酸激酶和GPCR的细胞内信号传导(intracellular signaling)中起重要作用。PI3K的同种型包括delta(δ)和gamma(γ)同种型，其显示优先在免疫系统的细胞中表达。PI3K信号传导的抑制提供了治疗性治疗炎症和自身免疫性疾病以及血液恶性肿瘤的新途径。(Okkenhaug 2013 ChemBiol.20(11):1309-1310；Winkler等人,2013 Chem Biol.20(11):1364-1374；Rommel等人,2007 Nat Rev Immunol.7(3):191-201；Vanhaesebroeck等人,2010Nat Rev Mol CellBiol.11(5):329-341.Foster等人,2012 Pharmacol Rev.64(4):1027-54.)
当CLL在之前的癌症治疗后恢复时，本文公开的化合物可以与利妥昔单抗组合用于患者。这些化合物在具有p53突变的患者中特别有效，所述p53突变否则倾向于在CLL患者中赋予不良的预后。利妥昔单抗是抗CD20蛋白的嵌合单克隆抗体，其主要发现于免疫系统B-细胞的表面上。利妥昔单抗用于治疗以过多数量的B-细胞、过度活化的B-细胞或功能失调的B-细胞为特征的疾病，包括许多淋巴瘤、白血病、移植排斥和自身免疫性病症。
本文公开的化合物还可以用于治疗复发性FL，特别是在之前的全身性治疗之后。本文公开的化合物还可以用于治疗复发性SLL，特别是在之前的全身性治疗之后。
艾代拉里斯(Idelalisib)
Figure GDA0003268090020000122
是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的抑制剂，被批准与利妥昔单抗组合用于治疗患有复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)的患者，对于所述患者，由于其它并发症，会认为仅利妥昔单抗是合适的治疗。还表明艾代拉里斯用于治疗已接受至少两次之前的全身性治疗的患有复发性滤泡性B-细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)或复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的患者。
艾代拉里斯的主要代谢产物，GS-563117，在≤10μM(该代谢产物的临床游离Cmin的约17倍)的体外酶测定中不显著抑制I类PI3K激酶活性。因此，预期该代谢产物不会显著地有助于该药物的疗效。
Figure GDA0003268090020000121
尽管GS-563117是人类中的重要代谢产物(暴露[AUC]是艾代拉里斯的3.3倍)，但是它在动物物种中仅是次要代谢产物(在大鼠、兔子和狗中对GS-563117的暴露[AUC]分别是艾代拉里斯的0.7-3.6％、4.4-8.9％和16-66％)。迄今为止，研究表明该氧化产物(通过碳-8上的嘌呤环氧化形成)可能是造成艾代拉里斯的皮肤毒性、生殖毒性和光毒性的原因。
Figure GDA0003268090020000131
在临床相关浓度下，GS-563117对Ste20样激酶(Ste20-Like Kinase)(SLK)和淋巴细胞定向激酶(Lymphocyte-Oriented Kinase)(LOK)具有显著的抑制活性。在嘌呤环的碳-8处的药理活性氧化产物对抗可以激活淋巴细胞响应并且导致皮肤病症的LOK和SLK激酶。
不利的胚胎胎儿影响与艾代拉里斯代谢产物GS-563117对SLK的抑制有关。SLK在发育中的胚胎中在肌肉和神经元谱系中表达，并且该激酶的失活导致胚胎胎儿死亡。大鼠实验中的发现表明，如果在妊娠期间服用艾代拉里斯，则会对发育中的胎儿存在风险。
清楚地显示GS-563117在体外实验中对培养的细胞具有光毒性(IC50 16-23μg/mL；ERCmax5-7)。在组织分布研究中，看起来在色素沉着的组织中有一些药物相关物质的保留。由于艾代拉里斯和GS-563117吸收光、分布并且保留在色素沉着的皮肤中，并且显示代谢产物GS-563117在体外为光毒性的，并且在体内观察到一些光毒性皮肤反应。
据报道，在紫外线A(UVA)光暴露的存在和不存在下，使用中性红(Neutral Red)摄取作为细胞存活率的标记物，在胚胎鼠成纤维细胞BALB/c3T3细胞系中进行体外光毒性研究。该研究显示主要的人代谢产物GS-563117在UVA暴露的存在下诱导光毒性。
杜维利司，与艾代拉里斯一样，确实产生碳-8的代谢产物。预期该代谢产物会引起相同的毒性。因此，使毒性代谢产物的形成最小化是改善PI3Kδ抑制剂的毒理学特性的关键。
在一方面中，本发明通常涉及具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式：
Figure GDA0003268090020000141
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5和R6的至少一个为D。
在(I)的某些实施方案中，R6是H并且所述化合物具有以下结构式：
Figure GDA0003268090020000142
在(II)的某些实施方案中，R1和R5各自为D并且R2、R3和R4各自为H，具有以下结构式：
Figure GDA0003268090020000143
在(II)的某些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：
Figure GDA0003268090020000151
在(II)的某些实施方案中，R2、R3、R4和R5各自为D并且R1为H，具有以下结构式：
Figure GDA0003268090020000152
在(II)的某些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自为H并且R5为D，具有以下结构式：
Figure GDA0003268090020000153
在(II)的某些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一个为D并且其它的为H。在某些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的两个为D并且其余的和R5为H。
在(I)的某些实施方案中，R6为D并且所述化合物具有以下结构式：
Figure GDA0003268090020000161
在(III)的某些实施方案中，R1为D并且R2、R3、R4和R5各自为H，具有以下结构式：
Figure GDA0003268090020000162
在(III)的某些实施方案中，R1和R5各自为D并且R2、R3和R4各自为H，具有以下结构式：
Figure GDA0003268090020000171
在(III)的某些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自为D并且R5为H，具有以下结构式：
Figure GDA0003268090020000172
在(III)的某些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自为D，具有以下结构式：
Figure GDA0003268090020000173
在(III)的某些实施方案中，R2、R3和R4各自为D并且R1和R5各自为H，具有以下结构式：
Figure GDA0003268090020000181
在(III)的某些实施方案中，R2、R3、R4和R5各自为D并且R1为H，具有以下结构式：
Figure GDA0003268090020000182
在(III)的某些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自为H并且R5为D，具有以下结构式：
Figure GDA0003268090020000183
在(III)的某些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一个为D并且其它的为H。在某些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的两个为D并且其余的和R5为H。
在另一方面中，本发明通常涉及药物组合物，其包括对于治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物中的一种或多种血液恶性肿瘤、炎症和自身免疫性疾病或其相关疾病或病症有效的、具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂：
Figure GDA0003268090020000191
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5和R6的至少一个为D。
在某些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包括对于治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物中的一种或多种血液恶性肿瘤、炎症和自身免疫性疾病或其相关疾病或病症有效的、具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐或酯，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂：
Figure GDA0003268090020000192
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H和D。
在某些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包括对于治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物中的一种或多种血液恶性肿瘤、炎症和自身免疫性疾病或其相关疾病或病症有效的、具有以下结构式的化合物或其药学上可接受盐或酯，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂：
Figure GDA0003268090020000201
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H和D。
在又一方面中，本发明通常涉及包括本文公开的药物组合物的单位剂型。单位剂型适合于向患有一种或多种血液恶性肿瘤、炎症和自身免疫性疾病以及相关疾病和病况的受试者给药。
在又一方面中，本发明通常涉及治疗、减轻或预防疾病或病症的方法。该方法包括：向有需要的受试者给药包括对于治疗、预防或减轻一种或多种血液恶性肿瘤、炎症和自身免疫性疾病或其相关疾病或病症有效的、具有下式的化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物：
Figure GDA0003268090020000211
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5和R6的至少一个为D。
在某些实施方案中，本发明提供治疗、减轻或预防疾病或病症的方法。该方法包括：向有需要的受试者给药药物组合物，所述药物组合物包括对于治疗、预防或减轻一种或多种血液恶性肿瘤、炎症和自身免疫性疾病或其相关疾病或病症有效的、具有下式的化合物或其药学上可接受的盐或酯，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂：
Figure GDA0003268090020000212
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H和D。
在某些实施方案中，本发明提供治疗、减轻或预防疾病或病症的方法。该方法包括：向有需要的受试者给药药物组合物，所述药物组合物包括对于治疗、预防或减轻一种或多种血液恶性肿瘤、炎症和自身免疫性疾病或其相关疾病或病症有效的、具有下式的化合物或其药学上可接受的盐或酯，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂：
Figure GDA0003268090020000221
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H和D。
在一些实施方案中，可以从使用本文公开的化合物、药物组合物、单位剂型和治疗方法的治疗受益的一种或多种疾病和病况包括可以通过抑制PI3K的δ和/或γ同种型来解决的任何疾病和病症，包括血液恶性肿瘤(例如，ALL、FL和SLL)、炎症和自身免疫性疾病。
在某些优选的实施方案中，治疗方法包括向有需要的受试者给药包括具有下式的化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物与一种或多种其它抗癌剂的组合。
Figure GDA0003268090020000222
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H和D，并且R1、R2、R3、R4、R5和R6的至少一个为D。
在(I)的某些实施方案中，R6是H并且所述化合物具有以下结构式：
Figure GDA0003268090020000231
在(I)的某些实施方案中，R6为D并且所述化合物具有以下结构式：
Figure GDA0003268090020000232
一种或多种其它抗癌剂可以是小分子、化疗剂、肽、多肽或蛋白质、抗体、抗体-药物偶联物、适体或核酸分子。
在某些实施方案中，一种或多种其它抗癌剂是化疗剂，其为在癌症治疗中有用的化合物。化疗剂的实例包括埃罗替尼(
Figure GDA0003268090020000233
Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(
Figure GDA0003268090020000234
Millennium Pharm.)、氟维司群(
Figure GDA0003268090020000235
AstraZeneca)、索坦(SU11248，Pfizer)、来曲唑(
Figure GDA0003268090020000236
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(
Figure GDA0003268090020000237
Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、奥沙利铂(
Figure GDA0003268090020000238
Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、甲酰四氢叶酸、雷帕霉素(Sirolimus，
Figure GDA0003268090020000241
Wyeth)、拉帕替尼(
Figure GDA0003268090020000242
GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(SCH 66336)、索拉非尼(BAY43-9006，BayerLabs)、和吉非替尼(
Figure GDA0003268090020000243
AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、烷化剂类例如噻替哌和
Figure GDA0003268090020000244
环磷酰胺；烷基硫酸盐类例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、麦曲多巴(meturedopa)和尤利多巴(uredopa)；乙烯亚胺类和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基巯基磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲基蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝内酯类(acetogenins)(特别是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成的类似物拓扑替康)；苔藓虫素(bryostatin)；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成的类似物)；隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成的类似物，KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥类例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲类例如卡莫司汀、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素类例如烯二炔类抗生素(enediyne antibiotics)(例如，卡奇霉素(calicheamicin)、特别是卡奇霉素(gammall)和卡奇霉素(omegall)(AngewChem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐类，例如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团(neocarzinostatin chromophore)和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycins)、放线菌素、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、
Figure GDA0003268090020000251
(多柔比星)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、伊索比星(esonibicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类例如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤类似物例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamniprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物例如环胞苷(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他宾(enocitabine)、氟尿苷；雄激素类例如卡普睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类例如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂例如亚叶酸；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安丫啶(amsacrine)；贝斯布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elformithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；乙环氧啶(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)例如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙酰肼；甲基苄肼(procarbazine)；
Figure GDA0003268090020000261
多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(trichothecenes)(特别是T-2毒素、疣孢菌素A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替哌；紫杉烷类，例如
Figure GDA0003268090020000262
(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、
Figure GDA0003268090020000263
(不含氢化蓖麻油)、紫杉醇的白蛋白改造的纳米粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,111.)、和
Figure GDA0003268090020000264
(多西他赛；Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；
Figure GDA0003268090020000265
(吉西他滨)；6-巯基鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物例如顺铂和卡铂；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；
Figure GDA0003268090020000266
(长春瑞滨)；诺安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨蝶呤(aminopterin)；卡培他滨
Figure GDA0003268090020000267
伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素(retinoids)例如视黄酸(retinoic acid)；以及以上任何一者的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
在某些优选的实施方案中，一种或多种其它抗癌剂选自抗CD20蛋白的单克隆抗体，例如利妥昔单抗。
利妥昔单抗是抗CD20蛋白的嵌合单克隆抗体，其主要在免疫系统B-细胞的表面上发现。利妥昔单抗用于治疗特征在于过多数量的B-细胞、过度活化的B-细胞或功能失调的B-细胞的疾病，包括许多淋巴瘤、白血病、移植排斥和自身免疫性病症。
可以采用任何合适的给药途径，例如，胃肠外、静脉内、皮下、肌内、心室内、体内、腹膜内、直肠或口服给药。对于特定患者的最适宜的给药方式将取决于所治疗的疾病或病况的性质和严重程度，或所使用的治疗的性质和活性化合物的性质。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将本文所述的化合物或其衍生物与如下所述的至少一种惰性常规赋形剂(或载体)混合：柠檬酸钠或磷酸二钙或(i)填充剂或增量剂(extender)，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(ii)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(iii)湿润剂，例如甘油，(iv)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠，(v)溶液阻滞剂(solution retarder)，例如石蜡，(vi)吸收促进剂，例如季铵化合物，(vii)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(viii)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和(ix)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以用作使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等这样的赋形剂的软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。可以制备具有例如肠溶包衣和本领域已知的其它物质等包衣和外壳的固体剂型如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物等。除了这样的惰性稀释剂以外，组合物还可以包括另外的试剂，例如润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂或芳香剂。
本文公开的材料、组合物和组分可以用于、可以结合使用、可以用于制备公开的方法和组合物，或者是公开的方法和组合物的产物。应当理解的是，当公开这些材料的组合、子集、相互作用、组等时，尽管可能没有明确地公开这些化合物的每种不同的单独和集合组合以及排列的特定参考，但是每个都在本文中特别考虑和描述。例如，如果公开和讨论了一种方法并且讨论了可以对包括于该方法中的多个分子进行的多种修改，则特别考虑该方法的每种组合和排列以及可行的修改，除非相反地指明。同样地，也特别考虑和公开了这些的任何子集或组合。该概念适用于本公开的所有方面，包括但不限于使用公开的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在可以进行的多种另外的步骤，则应当理解的是，这些额外的步骤各自可以利用公开的方法的任何特定的方法步骤或方法步骤的组合来进行，并且每个这样的组合或组合的子集是特别考虑的并且应当被认为是公开的。
本发明的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑所有这样的化合物，包括顺式异构体和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其其它混合物，这些均落入本发明的范围内。另外的不对称碳原子可以存在于取代基例如烷基中。所有这样的异构体及其混合物都旨在包括在本发明中。
根据本发明可以使用包含多种异构体比例中的任一种的异构体混合物。例如，在仅两种异构体组合的情况下，包含50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0异构体比例的混合物是本发明考虑的。本领域普通技术人员将容易地理解，对于更复杂的异构体混合物考虑类似的比例。
例如，如果期望本发明的化合物的特定对映异构体，则其可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生来制备，其中分离所得非对映异构体混合物并且将辅助基团裂解以提供纯的期望的对映异构体。可选地，当分子包含如氨基等的碱性官能团，或如羧基等的酸性官能团时，用合适的光学活性酸或碱形成非对映异构盐，随后通过分级结晶或本领域公知的色谱方法拆分由此形成的非对映异构体，并且随后回收纯的对映异构体。
实施例
化合物合成
方案1概述了示例性合成方法。
方案1
Figure GDA0003268090020000291
合成方法
步骤1.化合物3的合成
经30分钟向2-氟-6-硝基苯甲酸1(100g,0.54mol)和二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)在二氯甲烷中的溶液滴加草酰氯(在DCM中2M,410mL,1.5当量)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物在减压下浓缩以得到橙色浆。将残余物溶解于干燥二氧六环(80mL)中并且缓慢添加至在冰水浴中冷却的苯胺2(49mL,1当量)和碳酸氢钠(90g,2当量)在二氧六环(250mL)和水(250mL)的混合物中的悬浮液。30分钟后，用水(1.2L)处理反应混合物。将沉淀物过滤，用水洗涤，气流干燥，然后在50℃在真空下干燥24小时以得到灰白色固体3(139g,99％)。
步骤2和3.化合物6的合成
制备化合物3(1当量)和无水四氢呋喃(THF)(5体积)的混合物。分开地，制备化合物4(1.3当量)和无水THF(5体积)的混合物。两种混合物在约20℃至约25℃下搅拌约15分钟，然后冷却至-25℃±15℃。将正己基锂(2.05当量)添加至化合物3混合物，维持温度在>5℃。将i-PrMgCl(1.33当量)添加至化合物4混合物，维持温度在>5℃。
在无水条件下在0℃±5℃将化合物4混合物转移至化合物3混合物。将所得混合物升温至20℃±2℃并且保持约1小时。然后，将反应冷却至-5℃±5℃，并且添加6N HCl(3.5当量)以淬灭反应，维持温度低于约25℃。排出水层，并且在减压下将有机层蒸馏直至体积为2-3体积。添加i-PrOH(3体积)并且继续真空蒸馏直至体积为2-3体积。添加IPA(8体积)并且将混合物温度调整为约60℃至约75℃。添加浓HCl(1.5体积)，随后将混合物保持4小时。
在减压下将混合物蒸馏直至体积为2.5-3.5体积。将混合物温度调整为30℃±10℃。将去离子水(3体积)和DCM(7体积)分别添加至混合物。然后，将NH4OH添加至混合物，将pH调整为约7.5至约9。将温度调整为约20℃至约25℃。分层，并且水层用DCM(0.3体积)洗涤。将合并的DCM层蒸馏直至体积为2体积。添加i-PrOAc(3体积)并且继续真空蒸馏直至体积为3体积。将温度调整为约15℃至约30℃。将庚烷(12体积)投至有机层，并且将混合物保持30分钟。将混合物过滤，并且滤饼用庚烷(3体积)洗涤。将滤饼在约45℃真空干燥，得到化合物6。然后，在将温度调整为55±5℃的同时，将MeOH(10体积)和化合物6(1当量)合并并且搅拌。投入D-酒石酸(0.95当量)。将混合物在55℃±5℃下保持约30分钟，然后经约3小时冷却至约20℃至约25℃。将混合物保持30分钟，然后过滤。滤饼用MeOH(2.5体积)洗涤，然后调节(conditioned)。将水(16体积)添加至滤饼，并且将混合物在25℃±5℃下搅拌。经1小时投入NH4OH，将pH调整为约8至约9。然后将混合物过滤，并且所得滤饼用水(4体积)然后庚烷(4体积)洗涤。调节滤饼，然后在45-50℃真空干燥以得到化合物6。
化合物7的合成
R3＝H,R4＝H
向1L烧瓶，添加6-氯嘌呤(30g,194.1mmol,1当量)、3,4-二氢吡喃(24.5g,291.1mmol,1.5当量)和对甲苯磺酸(PTSA)一水合物(2.95g,15.5mmol,8％当量)，随后添加EtOAc(240mL)。将混合物回流2小时。将混合物冷却后，用NaHCO3(250mL)洗涤以调整pH＝7-8并且用盐水150mL×3洗涤。EtOAc层经Na2SO4干燥并且浓缩至干燥。通过短硅胶柱(silicagel plug)用己烷:EtOAc(2:1、1:1和1:2)纯化残余物以得到为灰白色固体的6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(31.6g,67％)。
R3＝D
在N2下在-40℃，向在N2下的100mL圆底烧瓶，将n-BuLi(2.5M,23.5mL,58.7mmol,1.4当量)滴加至THF(40mL)中的二异丙基胺(5.94g,58.7mmol,1.4当量)。将混合物温度升高至-10℃。然后将混合物冷却至-70℃，在维持温度低于-68℃的同时，滴加6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(10g,41.9mmol,1当量)在THF(20mL)中的溶液。将混合物搅拌1小时，然后添加5mL D2O。将混合物温度升高至10℃。向该混合物，添加2N HCl以调整为pH＝8。将分离的THF层浓缩。水相用EtOAc(100mL×2)萃取。将EtOAc层与干燥的THF合并并且用盐水(75mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发以得到红色的油。重复上述H-D交换过程两次。通过短硅胶柱用己烷:EtOAc(5:1、4:1、3:1、2.5:1)纯化粗产物以得到作为黄色的油的化合物7(5.6g,56％)。
步骤4.化合物8的合成
向i-PrOH(4体积)和化合物6(1当量)的混合物添加化合物7(1.8当量)、Et3N(2.5当量)和i-PrOH(4体积)。将混合物搅拌并且将温度调整为82℃±5℃。将混合物保持24小时。然后，经约2小时将混合物冷却至约20℃至约25℃。将混合物过滤，并且滤饼分别用i-PrOH(2体积)、去离子水(25体积)和正庚烷(2体积)洗涤。调节滤饼，然后在50℃±5℃下真空干燥以得到化合物8。
步骤5.化合物9的合成
向EtOH(2.5体积)和化合物8(1当量)的混合物添加EtOH(2.5体积)和去离子水(2体积)。在约20℃至约25℃下搅拌该混合物。添加浓HCl(3.5当量)并且将温度调整为35℃±5℃。将混合物保持约1.5小时。将混合物冷却至25℃±5℃，然后精炼过滤(polishfiltered)至无颗粒的容器。添加NH4OH，将pH调整为约8至约9。将晶种添加至混合物，保持30分钟。经约2小时添加去离子水(13体积)。将混合物保持1小时，然后过滤。所得滤饼分别用去离子水(4体积)和正庚烷(2体积)洗涤。调节滤饼约24小时，然后添加DCM(5体积)。在约20℃至约25℃下将混合物搅拌约12小时。将混合物过滤，并且滤饼用DCM(1体积)洗涤。调节滤饼约6小时。然后在50℃±5℃下将滤饼真空干燥以得到化合物9。
关于如此合成的特定化合物：
·在化合物9a的情况下，R1＝CD3,R2＝R3＝H,R4＝H
·在化合物9b的情况下，R1＝CD3,R2＝D,R3＝H,R4＝H
·在化合物9c的情况下，R1＝CD3,R2＝D,R3＝D,R4＝H
·在化合物9d的情况下，R1＝CH3,R2＝D,R3＝D,R4＝H
·在化合物9e的情况下，R1＝CH3,R2＝H,R3＝D,R4＝H
·在化合物9f的情况下，R1＝CH3,R2＝D,R3＝H,R4＝H
·在化合物9g的情况下，R1＝CD3,R2＝H,R3＝D,R4＝H
·在化合物9h的情况下，R1＝CH3,R2＝H,R3＝H,R4＝D
·在化合物9i的情况下，R1＝CD3,R2＝R3＝H,R4＝D
·在化合物9j的情况下，R1＝CD3,R2＝D,R3＝H,R4＝D
·在化合物9k的情况下，R1＝CD3,R2＝D,R3＝D,R4＝D
·在化合物9l的情况下，R1＝CH3,R2＝D,R3＝D,R4＝D
·在化合物9m的情况下，R1＝CH3,R2＝H,R3＝D,R4＝D
·在化合物9n的情况下，R1＝CH3,R2＝D,R3＝H,R4＝D
·在化合物9o的情况下，R1＝CD3,R2＝H,R3＝D,R4＝D
Figure GDA0003268090020000331
D4-杜维利司，分子式：C22H13D4ClN6O，质谱：[M+H]+＝421.2。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.24(宽(braod),1H),8.42(s,1H),8.35(s,1H),7.27-7.62(m,9H),6.76(s,1H)。
Figure GDA0003268090020000341
D1-杜维利司，分子式：C22H16D1ClN6O，质谱：[M+H]+＝418.2。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.40(宽(braod),1H),8.38(s,1H),7.27-7.58(m,8H),6.84(s,1H)；4.82(m,1H),1.36(m,3H)。
Figure GDA0003268090020000342
D2-杜维利司，分子式：C22H15D2ClN6O，质谱：[M+H]+＝419.2。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):12.9(宽(braod),1H),8.14(s,1H),7.40-7.56(m,8H),6.76(s,lH)；4.71(m,1H),1.36(m,3H)。
Figure GDA0003268090020000343
D5-杜维利司，分子式：C22H12D5ClN6O，质谱：[M+H]+＝422.2。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.45(s,1H),8.20(s,1H),7.37-7.57(m,8H),6.76(s,1H)。
PI3Kδ的IC50的测量
在均匀时间分辨荧光(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence)(HTRF)平台上进行测量脂类激酶PI3Kδ的IC50的研究。通过从由铕标记的抗-GST单克隆抗体、GST-标记的普列克底物蛋白同源(pleckstrin homology)(PH)结构域、生物素化的PIP3和抗生物素蛋白链霉素-别藻蓝蛋白(Streptavidin-Allophycocyanin)(APC)组成的能量转移复合物置换生物素-PIP3来检测PIP3产物。复合物中铕的激发导致向APC的能量转移和在665nm处的荧光发射。由PI3-激酶(h)活性形成的PIP3产物从复合物置换生物素-PIP3，导致能量转移的丧失，因此信号下降。其为3步反应：首先，在ATP存在下进行与PIP2底物的激酶反应，然后用终止溶液(Stop Solution)猝灭反应，最后通过添加检测混合物(Detection Mixture)随后温育来检测。对照抑制剂为PI-103。基于PIP3标准曲线将发射比转换成μΜPIP3产量。使用Graphpad Prism软件进行为了获得标准曲线和IC50值的非线性回归。
将杜维利司和D5-杜维利司制备成在二甲基亚砜(DMSO)中的2mg/mL储备液。针对1个PI3K同种型测试两种化合物。这些化合物以2μM浓度开始在10-剂量IC50模式中测试。对照化合物PI-103从10μΜ开始以3倍连续稀释在10剂量IC50中试验。在10μΜATP下进行反应。对于PI3K使用HTRF分析形式。曲线拟合在化合物最高浓度下的酶活性小于65％时进行。
杜维利司和氘代的化合物的计算的IC50值列于表1中。结果表明选择性氘代的化合物具有与杜维利司相似的功效。
表1 PI3K δ的IC50
化合物ID IC50＊(M)-PI3K δ
杜维利司 1.02E-10
D<sub>4</sub>-杜维利司 2.09E-10
D<sub>1</sub>-杜维利司 1.16E-10
D<sub>2</sub>-杜维利司 1.02E-10
D<sub>5</sub>-杜维利司 2.58E-10
PI-103 4.06E-09
用人肝细胞的杜维利司和氘代杜维利司的药物代谢动力学和药物代谢研究
进行该研究以评价供试化合物在通过冷冻保存的人肝细胞代谢时的稳定性。
冷冻保存的肝细胞代表用于评价包括代谢稳定性、代谢产物鉴定、药物-药物相互作用可能性(potential)和肝毒性可能性的药物性质的广泛接受的实验系统。
供试品直接或通过与测试系统相容的溶剂体外给药。
无细胞(NC)阴性对照由供试品的添加组成，但不添加肝细胞。这些样品代表特定化合物的可能的化学降解和/或向表面的吸附以及“粘着”。无细胞对照也将在类似的时间点进行。在温育培养基中进行无细胞对照，并且作为单一温育运行。
冷冻保存的肝细胞将在37℃水浴中解冻并且放置于冰上。使用UniversalCryopreserved Recovery MediumTM(UCRMTM)复苏解冻的肝细胞并且以100×g离心5分钟以除去残留的低温保存剂。将肝细胞球团(pellet)重新悬浮在William′s E基础培养基HIM中。使用血细胞计数器基于台盼蓝拒染法法(trypan blue exclusion)测定存活率和细胞浓度。将细胞悬液调整为1.11×106个细胞/mL并且放置于冰上直至使用。
用于肝细胞代谢的最终反应混合物将由HIM、1×106个细胞/mL的肝细胞和供试品或阴性对照组成。
设计研究使得每组参照品(杜维利司)与供试品(氘代杜维利司)一起使用。在温育开始时参照品和供试品的最终浓度为2μM。将包括参照品的各供试品制备成以40mM浓度在DMSO中的20,000倍储备液。将各供试品与参照品以等体积混合以制备各20mM的合并的10,000倍DMSO储备液。该DMSO储备液将在HIM中稀释1000倍以制备20μM的10倍剂量储备液。在添加至含有肝细胞的培养基或空白培养基时，该剂量储备液将被稀释为2μM。
用2μΜ供试品+参照品的肝细胞的温育在维持在恒定温度37℃和5％CO2和95％平衡空气的湿润气氛下的培养箱中以一式三份进行0、30、60、120、240和360分钟的时间，并且肝细胞的浓度为1×106个细胞/mL。阴性对照包括不存在肝细胞(温育培养基)，但是仅在相同的六个时间点具有2μΜ供试品+参照品的样品。在相同的条件下进行这些对照。总反应体积为500μL(0.450mL肝细胞悬液+0.050mL具有10×供试化合物或阳性对照的温育缓冲液培养基)。以一式三份进行除阴性对照以外的所有样品。
通过添加0.050mL在缓冲液中的合适的供试化学品引发反应(混合-多通道移液管的上下运动，以将供试品与温育培养基混合物良好混合)，并且放置于37℃培养箱中。在指定的时间点，从各处理组收集50μL样品，随后添加100μL含有1μg/mL氨磺丁脲(内标)的冰冷乙腈。将内标添加至所有样品。在所有温育中使用一种浓度(2μΜ)的供试品+参照品。各组中2μΜ的参照品用作阳性对照。温育后，反应终止。将终止后的总混合物冷冻保存用于LCMS分析。
在与HPLC系统联用的Bruker Q-Tof上进行LC-HRAM-MS/MS分析。LCMS定量分析表明选择性氘代的化合物减缓代谢。表2列出温育4小时后剩余的母体化合物浓度的改善。
表2.温育4小时后剩余的母体化合物浓度的改善
Figure GDA0003268090020000381
氧化产物的毒性
如本文所指出的，研究表明氧化产物(通过在碳-8上的嘌呤环氧化形成)可以是PI3Kδ化合物如艾代拉里斯的皮肤毒性、生殖毒性和光毒性的原因。选择性修改分子结构以减少代谢产物的形成可以导致人类应用中的毒副作用最小化。分析由本文描述的方法产生的样品以比较代谢产物的形成。
图3和图4比较在通过在碳-8上嘌呤环氧化形成的氧化代谢产物形成中杜维利司对D2-杜维利司和杜维利司对D5-杜维利司。结果支持D5-杜维利司和D2-杜维利司减慢了可以在人类疾病治疗中引起毒性的代谢。
本文参考附图在优选实施方案中描述了申请人的公开，其中相同的附图标记表示相同或相似的要素。在整个说明书中对“一个实施方案”、“实施方案”或类似语言的引用意味着与实施方案有关记载的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书的短语“在一个实施方案中”、“在实施方案中”和相似的语言的出现可以但不一定全部指代相同的实施方案。
申请人的公开所描述的特征、结构或特性可以以任何适宜的方式组合在一个或多个实施方案中。在本文的描述中，叙述了许多具体细节以提供对本发明的实施方案的透彻理解。然而，相关领域的技术人员将认识到，可以在没有一个或多个的具体细节的情况下或者利用其它方法、组分和材料等实践申请人的组合物和/或方法。在其它情况下，未详细地示出或描述公知的结构、材料或操作以避免模糊本公开的方面。
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除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料也可以用于本公开的实践或试验，现在描述优选的方法和材料。除了公开的特定顺序以外，本文所述的方法可以以逻辑上可行的任何顺序进行。
参考引用
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等同
代表性实施例旨在帮助说明本发明，并且不旨在，也不应解释为限制本发明的范围。实际上，除了本文所示和所述的那些以外，本发明的各种修改和其许多进一步的实施方案从包括本文包括的实施例和参考的科学和专利文献的该文件的全部内容对于本领域技术人员将变得显而易见。实施例包含可以在其各种实施方案及其等同物中适应于本发明的实践的重要的附加信息、示例和指导。

Claims (7)

1.一种药物组合物，其包括对于治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物中的一种或多种血液恶性肿瘤及炎症和自身免疫性疾病或其相关疾病或病症有效的、具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂：
Figure FDF0000015814230000011
2.一种单位剂型，其包括权利要求1所述的药物组合物。
3.一种包括具有下式的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗、减轻或预防一种或多种血液恶性肿瘤及炎症和自身免疫性疾病或其相关疾病或病症有效的试剂中的用途：
Figure FDF0000015814230000012
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述一种或多种血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞白血病、滤泡性B-细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤。
5.根据权利要求3所述的用途，其中所述化合物与一种或多种其它抗癌剂组合给药。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述一种或多种其它抗癌剂选自抗CD20蛋白的单克隆抗体。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述一种或多种其它抗癌剂为利妥昔单抗。
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