CN1192696A

CN1192696A - 用于充血性心力衰竭治疗的螺甾内酯与血管紧张素ⅱ拮抗药组合疗法

Info

Publication number: CN1192696A
Application number: CN96196086A
Authority: CN
Inventors: T·E·马克劳兰; J·R·舒
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 1998-09-09
Also published as: ES2175098T3; CA2224222A1; JPH11509838A; US20040102423A1; KR19990022723A; EP0831911A2; ATE216261T1; IL122246A0; DE69620756D1; PT831911E; EP0831911B1; DE69620756T2; WO1996040258A3; BR9608505A; CZ291268B6; AU6158096A; WO1996040258A2; CZ384897A3; DK0831911T3; IL122246A

Abstract

描述了一种组合疗法,其中包含治疗有效量的无环氧基螺甾内酯型醛甾酮受体拮抗剂和治疗有效量的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,可用于治疗循环失调,包括心血管失调如高血压、充血性心力衰竭、硬变和腹水。较好的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是那些药效和生物有效性高的化合物,其特征还在于有一个咪唑或三唑片段连接到一个联苯甲基或吡啶基/苯基甲基片段上。较好的无环氧基螺甾内酯型醛甾酮受体拮抗剂是螺甾内酯。较好的组合疗法包括血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂5－[2－[5－[(3,5－二丁基－1H－1,2,4－三唑－1－基)甲基]－2－吡啶基]苯基－1H－四唑和醛甾酮受体拮抗剂螺甾内酯。

Description

用于充血性心力衰竭治疗的螺甾内酯与血管紧张素II拮抗药组合疗法

发明领域

描述了螺甾内酯型醛甾酮受体拮抗药与血管紧张素II受体拮抗药的组合，以期用于治疗循环失调，包括心血管疾病如高血压、充血性心力衰竭、硬变和腹水。特别有价值的是利用一种无环氧基螺甾内酯型醛甾酮受体拮抗化合物如螺甾内酯与一种血管紧张素II受体拮抗化合物组合的疗法。

发明背景

心肌(或心脏)衰竭，无论是以前心肌梗塞、与高血压有关的心脏病、还是原发性心肌病的后果，都是世界各地的重大健康问题。近几十年来，症状性心力衰竭的发病率一直稳步上升。

就临床而言，代偿失调性心力衷竭由产生于充血器官和输注减弱的组织、构成充血性心力衰竭(CHF)综合征的一大群迹象和症状组成。充血大部分是由静脉压力增大以及相对于食谱钠(Na⁺)摄入量而言Na⁺排泄量不足引起的，而且与醛甾酮(ALDO)循环水平有重要关系。异常的Na⁺保留是通过整个肾单位中的小管上皮细胞发生的，其中包括末梢小管和皮层集合管的稍后部分，在这些地方ALDO受体部位是存在的。

ALDO是人体中效价最强的盐皮质激素。如同盐皮质激素这一术语所暗示的，这种甾类激素有矿物质调节活性。它不仅促进肾中、而且也促进来自下部胃肠道和涎腺与汗腺的Na⁺再吸收，其中每一部分都代表经典的醛甾酮反应性组织。ALDO以排出钾(K⁺)和镁(Mg²⁺)为代价来调节Na⁺和水的再吸收。

ALDO也会引起非上皮细胞中的响应。血浆ALDO水平相对于食谱Na⁺摄取量而言不适当的慢性提高所引起的这些反应，会对心血管系统的结构产生有害后果。因此，由于多种原因，ALDO会对心肌衰竭的渐进性质作出贡献。

有多种因素可以调节ALDO合成和代谢，其中很多种对心肌衰竭患者是有效的。这些包括血管紧张肽原酶以及能促进ALDO合成的非血管紧张肽原酶依赖型因素(例如K⁺、ACTH)。肝血流动，通过调节循环性ALDO的清除率，有助于确定其血浆浓度，即心力衰竭中以心输出量和肝血流量减少为特征的一个重要因素。

血管紧张肽原酶-血管紧张素-醛甾酮系统(RAAS)是调节压力/体积体内平衡方面、也是高血压发展过程中所涉及的激素机制之一。血管紧张肽原酶-血管紧张素-醛甾酮系统的活化始于肾中近肾小球细胞的血管紧张肽原酶分泌，而终止于生成血管紧张素II，即这个系统的初级活性种。血管紧张素II这种八肽，是一种强力血管收缩剂，也产生其它生理效应，例如刺激醛甾酮分泌、促进钠和体液保留、抑制血管紧张肽原酶分泌、提高交感神经系统活性、刺激加压素分泌、引起心脏收缩力增强效应和调节其它激素系统。

以前的研究已经显示，对抗血管紧张素II在其受体上的结合，是抑制血管紧张肽原酶-血管紧张素系统的一种可行途径，因为这种八肽有通过与各种组织受体的相互作用传递血管紧张肽原酶-血管紧张素系统作用的枢纽角色。有若干种已知的血管紧张素II拮抗剂，其中大多数在性质上是肽。这样的肽化合物由于其经口生物有效性缺乏或其作用时间短，因而用途有限。此外，市售肽型血管紧张素II拮抗剂(如肌丙抗增压素)有显著的残留拮抗活性，这进一步限制了其治疗应用。

一些有血管紧张素II拮抗性质的非肽型化合物是已知的。例如，此类非肽型化合物的早期描述包括2-正丁基-4-氯-1-(2-氯苄基)咪唑-5-乙酸的钠盐，此化合物有专一的竞争性血管紧张素II拮抗活性，如同一系列结合实验、功能测试和活体试验中所示〔P.C.Wong等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，247(1)，1-7(1988)〕。此外，2-丁基-4-氯-1-(2-硝基苄基)咪唑-5-乙酸的钠盐也有专一的竞争性血管紧张素II拮抗活性，如同一系列结合实验、功能测试和活体试验中所示〔A.T.Chiu等人，European J.Pharmacol.，157，31-21(1988)〕。一个1-苄基咪唑-5-乙酸盐衍生物家族已被显示具有竞争性血管紧张素II拮抗性质〔A.T.Chiu等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，250(3)，867-874(1989)〕。Blankey等人的美国专利No.4,816,463描述了可用作抗高血压药的一个4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并(4，5-c)四氢吡啶衍生物家族，据报告，其中一些衍生物能拮抗标记血管紧张素II对大鼠肾上腺受体制剂的结合，从而引起意识高血压大鼠中平均动脉血压显著降低。非肽型血管紧张素II拮抗剂的其它家族，是以分子中有一个联苯甲基片段与一个杂环片段连接为特征的。例如，1988年1月20日公布的EP No.253,310描述了一系列芳烷基咪唑化合物，尤其包括一系列有联苯甲基取代的咪唑，作为血管紧张素II受体的拮抗剂。1989年7月12日公布的EP No.323,841描述了四类血管紧张素II拮抗剂，即：联苯甲基吡咯类，联苯甲基吡唑类，联苯甲基-1，2，3-三唑类，和联苯甲基4位取代的-4H-1，2，4-三唑类，包括3，5-二丁基-4-〔(2′-羧基联苯-4-基)甲基〕-4H-1，2，4-三唑化合物。Carini等人的美国专利No.4,880,804描述了一系列联苯甲基苯并咪唑化合物作为血管紧张素II受体阻塞剂，用于治疗高血压和充血性心力衰竭。

很多醛甾酮受体阻塞剂药物是已知的。例如，螺甾内酯是一种能通过竞争性抑制醛甾酮结合而在盐皮质激素受体水平上起作用的药物。这种甾族化合物已被用于阻塞肾末梢小管中醛甾酮依赖型钠传输，旨在减少浮肿和治疗原发性高血压与原发性醛甾酮过多症〔F.Mentero等人，Clin.Sci.Mol.Med.，45(Suppl 1)，219s-224s(1973)〕。螺甾内酯也常用于治疗其它与醛甾酮过多有关的疾病，例如肝硬变和充血性心力衰竭〔F.J.Saunders等人，Aldactone；Spironolactone：AComprehensive Review，Searle，New York(1978)〕。有人对不耐受螺甾内酯的患者给药螺甾内酯从1mg～400mg/日〔即1mg/日、5mg/日、20mg/日〕的逐渐递增剂量，以治疗与硬变有关的腹水〔P.A.Greenberger等人，N.Eng.Reg.Allergy Proc.，7(4)，343-345(Jul-Aug，1986)〕。已经认识到，心肌纤维化的发展对血管紧张素II和醛甾酮两者的循环水平是敏感的，而且醛甾酮拮抗剂螺甾内酯能预防动物模型中的心肌纤维化，从而把醛甾酮与过量胶原沉积联系起来〔D.Klug等人，Am.J.Cardiol.，71.(3)，46A-54A(1993)〕。已经有人显示，不管左心室肥大的发展和高血压的存在如何，螺甾内酯都能防止动物模型中的纤维化〔C.G.Brilla等人，J.Mol.Cell.Cardiol.，25(5)，563-575(1993)〕。有人用25mg～100mg范围内日剂量的螺甾内酯治疗利尿诱发的低钾血，此时经口给药的补钾或其它节钾治疗方案被认为是不恰当的〔Physicians′Desk Reference，第46版，p.2153，医疗经济学公司，美国新泽西州蒙特威尔(1992)〕。

以前的研究已经显示，抑制ACE可通过基本上完全阻止血管紧张素II的生成来抑制血管紧张肽原酶-血管紧张素系统。临床上已经使用很多ACE抑制剂来控制高血压。虽然ACE抑制剂可以有效地控制高血压，但副作用是常见的，包括慢性咳嗽、皮疹、味觉丧失、蛋白尿和中性白细胞减少。

此外，尽管ACE抑制剂有效地阻止血管紧张素II的生成，但在某些有心血管疾病的患者中醛甾酮水平并没有得到很好控制。例如，尽管在接受captopril的高血压患者用有不断的ACE抑制，但却观察到了血浆醛甾酮逐渐回到基线水平〔J.Staessen等人，J.Endocrinol.，91，457-465(1981)〕。对于接受zofenopril的心肌梗塞患者，观察到了类似效果〔C.Borghi等人，J.Clin.Pharmacol.，33，40-45(1993)〕。这种现象已被称为“醛甾酮逃逸”。

另一系列甾类醛甾酮受体拮抗剂，可以含环氧基螺甾内酯衍生物为例来说明。例如，Grob等人的美国专利No.4,559,332描述了含有9α，11α-环氧的螺甾内酯衍生物，作为可用作利尿剂的醛甾酮拮抗剂。对这些9α，11α-环氧甾类，进行了与螺甾内酯比较的内分泌效果评估〔M.de Gasparo等人，J.Pharm.Exp.Ther.，240(2)，650-656(1987)〕。

已经有人对醛甾酮拮抗剂和ACE抑制剂的组合进行了治疗心力衰竭的研究。已知，血浆醛甾酮水平较高的患者中死亡率较高，而且随着充血性心力衰竭(CHF)因血管紧张肽原酶-血管紧张素-醛甾酮系统(RAAS)的活化而进展，醛甾酮水平提高。利尿剂的常规使用可能进一步提高醛甾酮水平。ACE抑制剂始终抑制血管紧张素II产生，但只产生轻度和短暂的抗醛甾酮效果。

ACE抑制剂与螺甾内酯的组合已经表明提供了整个RAAS的大体上抑制。例如，enalapril与螺甾内酯的组合已对步行性患者给药，同时进行血压监测〔P.Poncelet等人，Am.J.Cardiol.，65(2)，33K-35K(1990)〕。在一项90位患者的研究中，captopril与螺甾内酯的组合已被给药，而且已被发现能有效控制难治的充血性心力衰竭而没有严重发生高钾血〔U.Dahlstrom等人，Am.J.Cardiol.，71，29A-33A(1993年1月21日)〕。有人报告与ACE抑制剂一起给药的螺甾内酯，对于受充血性心力衰竭折磨的16名患者中的13名是高度有效的〔A.A.van Vliet等人，Am.J.Cardiol.，71，21A-28A(1993年1月21日)〕。对于接受螺甾内酯和ACE抑制剂enalapril的共同疗法的患者，已报告了临床改善，尽管这份报告提到需要受控试验，以确定最低有效剂量和确认哪些患者会从组合疗法中获得最大效益〔F.Zannad，Am.J.Cardiol.，71(3)，34A-39A(1993)〕。

血管紧张素II受体拮抗剂与醛甾酮受体拮抗剂的组合是已知的。例如，1996年6月25日公布的PCT申请No.US 91/09362描述了利用一种含咪唑的血管紧张素II拮抗化合物和一种利尿剂如螺甾内酯的组合对高血压的治疗。

发明概要

一种包含治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂和治疗有效量的无环氧基螺甾内酯型醛甾酮受体拮抗剂的组合疗法，可用于治疗循环失调，包括心血管失调如高血压、充血性心力衰竭、硬变和腹水。

“血管紧张素II受体拮抗剂”这一短语，旨在包括一种或多种有能力与位于各种人体组织上的受体部位相互作用的化合物或药剂，该部位是一种对血管紧张素II有相对高亲合力的受体，且该受体部位与传递一种或多种生物功能或事件例如血管收缩或血管松弛、肾传递的钠和体液保留、交感神经系统活动有关，并能调节各种物质如醛甾酮、加压素和血管紧张肽原酶的分泌，以使易患或困扰于高血压的对象的血压降低。此类血管紧张素II受体拮抗剂与这种受体部位的相互作用可以表征为或者是“竞争性的”(即“可超越的”)或者是“不可超越的”。“竞争性的”和“不可超越的”这些术语表征该拮抗化合物从与该受体部位的结合脱离下来的相对速度，前一术语较快，而后一术语较慢。

“无环氧基螺甾内酯型醛甾酮受体拮抗剂”这一短语涵盖一种药剂或化合物，或者两种以上此类药剂或化合物的组合，该药剂或化合物能结合到醛甾酮受体上，成为肾小管中该受体部位上醛甾酮本身作用的竞争性抑制剂，从而调节该受体传递的醛甾酮活性。此类醛甾酮受体拮抗剂中典型的是螺甾内酯型化合物。“螺甾内酯型”旨在表征一种甾族结构，其中包含一个内酯片段通过一种螺旋键构型连接到典型地在甾族“D”环上的一个甾核。较好的螺甾内酯型化合物是无环氧基的，例如，不包含与该甾核任何部分连接的环氧片段的化合物。

在定义一种血管紧张素II拮抗剂和一种螺甾内酯型醛甾酮受体拮抗剂的使用时，“组合疗法”这一短语旨在涵盖在一种要提供该药物组合的有益效果的治疗方案中每一种拮抗剂以某一顺序方式的给药，而且旨在涵盖这些拮抗药剂以一种大体上同时的方式，例如以有固定比例有效成分的单一胶囊剂或以每种拮抗药剂的多个独立胶囊剂的共同给药。

“治疗有效”这一短语，旨在定性该组合疗法中使用的每一种拮抗药剂能通过减少或预防诸如高血压和/或充血性心力衰竭进展来达到降低高血压并提高心脏充分性的目标的数量。

“低剂量数量”这一短语，在表征该组合疗法中醛甾酮受体拮抗药剂的治疗有效量时，旨在界定此类药剂能提高心脏充分性同时减少或避免一种或多种醛甾酮拮抗剂诱发的副作用如高钾血的数量或其数量范围。一种醛甾酮受体拮抗剂如螺甾内酯能达到有利地提高心脏充分性同时减少或避免副作用的治疗目标的剂量，将是一种能大体上避免诱发多尿的剂量，即大体上非利尿有效的剂量，或非利尿有效量的醛甾酮受体拮抗剂。

另一种有益的组合疗法将基本上由三种有效药剂即AII拮抗剂、醛甾酮受体拮抗药剂和利尿剂组成。

对于AII拮抗药剂和ALDO拮抗药剂的组合来说，这些药剂可以以AII拮抗药剂与醛甾酮受体拮抗药剂的重量比范围为约0.5比1至20比1组合使用。这两种药剂(AII拮抗剂与ALDO拮抗剂之比)的较好范围是约1比1至约15比1，而更好的范围是约1比1至约5比1，最后取决于AII拮抗剂和ALDO拮抗剂的选择。利尿剂可以以(AII拮抗剂与利尿剂的)比值范围为0.1比1至约10比1存在。

发明详细说明

可用于本组合疗法的血管紧张素II(AII)拮抗剂实例示于下列类别：

第一组AII拮抗剂由下列化合物组成：

肌丙抗增压素·乙酸盐，candesartan cilexetil，CGP-63170，EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、valsartan、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、candesartan，CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、losartan potassium，E-4177、EMD-73495、eprosartan，HN-65021，irbesartan，L-159282、ME-3221、SL-91.0102、Tasosartan，Telmisartan，UP-269-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007、PD-123177、A-81988、BMS-180560、CGP-38560A、CGP-48369、DA-2079、DE-3489、DuP-167、EXP-063、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、isoteoline、KRI-1177、L-158809、L-158978、L-159874、LR B087、LY-285434、LY-302289、LY-315995、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、saprisartan、肌丙抗增压素、Sarmesin、WK-1360、X-6803、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731、BIBS39、CI-996、DMP-881、DuP-532、EXP-929、L-163017、LY-301875、XH-148、XR-510、zolasartan和PD-123319。

第二组有用的AII拮抗剂由下列化合物组成：

肌丙抗增压素·乙酸盐，candesartan cilexetil，CGP-63170，EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、valsartan、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、candesartan，CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、losartan potassium，E-4177、EMD-73495、eprosartan，HN-65021，irbesartan，L-159282、ME-3221、SL-91.0102、Tasosartan，Telmisartan，UP-269-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007和PD-123177。

对用于本组合疗法有益的一组螺甾内酯型化合物是由式A定义的

(A)

式中R是可多达5个碳原子的低级烷基，和

低级烷基残基包括枝化的和非枝化的基团，较好的是甲基、乙基和正丙基。

式A范围内有用的具体化合物如下：

7α-乙酰硫基-3-氧代-4，15-雄甾二烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢呋喃-2′-酮；

3-氧代-7α-丙酰硫基-4，15-雄甾二烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢呋喃-2′-酮；

6β，7β-亚甲基-3-氧代-4，15-雄甾二烯-[17(β-1′)-螺-5 ′]全氢呋喃-2′-酮；

15α，16α-亚甲基-3-氧代-4，7α-丙酰硫基-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢呋喃-2′-酮；

6β，7β，15α，16α-二亚甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢呋喃-2′-酮；

7α-乙酰硫基-15β，16β-亚甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢呋喃-2′-酮；

15β，16β-亚甲基-3-氧代-7β-丙酰硫基-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢呋喃-2′-酮；和

6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5 ′]全氢呋喃-2′-酮。

式A化合物的制备方法详见1978年12月12日公布的Wiechart等人的美国专利No.4,129,564。

对用于本组合疗法有用的第二组螺甾内酯型化合物是由式B定义的：

(B)式中R¹是C_1-3烷基或C_1-3酰基，R²是氢或C_1-3烷基。

式B范围内有用的具体化合物如下：

1α-乙酰硫基-15β，16β-亚甲基-7α-甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-酚内酯(carbolactone)；和

15α，16β-亚甲基-1α，7α-二甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-酚内酯。

式B化合物的制备方法详见1988年12月6日公布的Nickisch等人的美国专利No.4,789,668。

对用于本组合疗法有益的第三组螺甾内酯化合物是用式C的结构定义的：

(C)

有用的具体化合物包括：

7α-乙酰硫基-21-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸内酯；和

21-羟基-3-氧代-17α-孕甾-1，4-二烯-17-羧酸内酯。

式C化合物的制备方法详见1966年6月21日公布的Patchett的美国专利No.3,257,390。特别有用的是有如下结构和正式名称的螺甾内酯化合物；“螺甾内酯”：17-羟基-7α-巯基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯·乙酸盐

螺甾内酯是G.D.Searle & Co.(美国伊利诺州斯科基)以“ALDACTONE”商标销售的，呈片剂剂型，每片的剂量为25mg、50mg和100mg。

在ACE抑制剂和醛甾酮受体拮抗剂的组合中，可以使用一种利尿剂。这样的利尿剂可以选自若干已知类别，例如硫氮化物和有关磺酰胺，节钾利尿剂，环状利尿剂和有机汞利尿剂。

适合用于本组合疗法的血管紧张素II受体拮抗剂化合物详见以下表II。可用于本组合疗法的较好化合物一般可以从结构上表征为两个部分。第一部分构成一个单芳基-烷基片段，或一个双芳基-烷基片段，或一个单杂芳基-烷基片段，或一个双杂芳基-烷基片段。第二部分构成一个杂环片段，或一个开链含杂原子的片段。

典型地说，第一部分单/双芳基/杂芳基-烷基片段连接到第二部分杂环/开链片段，是经由单/双芳基/杂芳基-烷基片段的烷基基团连接到杂环/开链片段第二部分上任何一个可取代部分的。适用的第一部分单/双芳基/杂芳基-烷基片段是用式I下所列各种片段中的任何一种定义的：

Ar-Alk-L

Ar-L-Ar-Alk-L

Het-L-Ar-Alk-L

Het-L-Het-Alk-L (I)

Ar-L-Het-Alk-L

Het-L-Alk-L其中，式I各片段中使用的缩略符号定义如下：

“Ar”系指由一个环或两个稠合环组成的一个五元或六元碳环系统，这样的单环或稠合环典型地是完全不饱和的，但也可以是部分或全部饱和的。“苯基”基团是“Ar”的最典型实例。

“Het”系指一个单环或双环稠合环系统，其中有5～11个环元，且这样的环元中至少一个是选自氧、氮和硫的杂原子，而且这样的环系统可含有多达六个此类杂原子作为环元。

“Alk”系指含有l～约5个碳原子的线型或枝化烷基基团或亚烷基链。典型地说，“Alk”系指“亚甲基”，即-CH₂-。

“L”是一个单键或一个选自碳、氧和硫的双价连接片段。当“L”是碳时，这样的碳有两个与其连接的氢原子。

适合用于本组合疗法的、血管紧张素II拮抗剂化合物的第二部分杂环片段，是由式IIa或IIb之下所列各种片段中任何一种定义的：

式中X¹～X⁶中每一个都选自-CH＝、-CH₂-、-N＝、-NH-、O和S，其先决条件是，式IIa和式IIb各自的X¹～X⁶中至少有一个必须是杂原子。式IIa或IIb的杂环片段可以通过来自式IIa或IIb杂环片段上任何一个有可取代或可成键位置的环元的一个键连接。

式IIa的单环杂环片段实例包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡臻基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、呋喃基、噻吩基、异吡咯基、3-异吡咯基、2-异咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2-二硫杂环戊二烯基、1，3-二硫杂环戊二烯基、1，2，3-氧二硫杂环戊二烯基、噁唑基、噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、1，2，5-噁噻唑基、1，3-氧硫杂环戊二烯基、1，2-吡喃基、1，4-吡喃基、1，2-吡喃酮基、1，4-吡喃酮基、吡啶基(pyridinyl)、哌嗪基、s-三嗪基、as-三嗪基、v-三嗪基、1，2，4-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基、1，2，6-噁嗪基、1，4-噁嗪基、邻异噁嗪基、对异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基、1，3，5，2-噁二嗪基、吗啉基、吖庚因基、氧杂基、硫杂基和1，2，4-二氮杂基。

式IIb的双环杂环片段实例包括苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、色烯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、2H-呋喃基并[3，2-b]吡喃基、5H-吡啶并[2，3-a][1，2]噁嗪基、1H-吡唑并[4，3-d]噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、环戊二烯并[b]吡喃基、4H-[1，3]氧硫杂环戊二烯并[5，4-b]吡咯基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基和4H-1，3-二氧杂环戊二烯并[4，5-d]咪唑基。

式I和II的第一与第二部分片段所提供的、血管紧张素II受体拮抗剂化合物，其进一步特征是一个酸性片段连接到所述第一与第二部分片段中任意一部分。较好的是，这个酸性片段连接到式I的第一部分片段，而且是由式III定义的：

-UnA (III)式中n是选自零至三、包括零和三在内的一个数，且式中A是一个为含有至少一个酸性氢原子而选择的酸性基团，和所述酸性片段的酰胺、酯与盐衍生物；式中U是一个间隔基团，独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基和杂芳基中的一种或多种，其中杂芳基有一个或多个选自氧、硫和氮原子的环原子。

为定义-UnA片段而使用的“为含有至少一个酸性氢原子而选择的酸性基团”这一短语，旨在涵盖那些当连接到式I-IIa/b的任何一个可取代位置上时能赋予式I-IIa/b的化合物以酸性特征的化学基团。“酸性特征”系指质子给体能力，即式I-IIa/b的化合物在质子受纳物质如水的存在下成为一种质子给体的能力。典型地说，该酸性基团应当选择得具有这样的质子给体能力，以致于式I-IIa/b的产品化合物具有在约1～约12范围内的pKa。更典型地说，式I-IIa/b化合物的pKa会在约2～约7的范围内。含有至少一个酸性氢原子的酸性基团实例是羧基(-COOH)。当n是零且A是-COOH时，在-UnA片段中这样的羧基会直接连接到式I-IIa/b位置之一上。式I-IIa/b化合物可以有一个-UnA片段连接在式I-IIa/b位置之一上，也可以有多个这样的-UnA片段连接在不止一个式I-IIa/b位置上。除羧基外，为含有至少一个酸性氢原子而可选择的其它酸性基团实例还有很多。这样的其它酸性基团可以统称为“羧酸的生物等排物”，或称为“酸性生物等排物”。以下描述此类酸性生物等排物的具体实例。式I-IIa/b化合物可以有一个或多个酸质子，因此，可能有一个或多个pKa值。然而，较好的是，由-UnA片段赋予的式I-IIa/b化合物的这些pKa值中至少一个处在约2～约7的范围内。这个-UnA片段可以通过-UnA片段的任何部分连接到式I-IIa/b位置之一上，从而使式I-IIa/b化合物变得相对稳定而且也有一个不稳定或酸性质子，以满足上述pKa基准。例如，在-UnA酸片段是四唑的情况下，该四唑典型地连接在四唑环碳原子上。

对于式I和式II所涵盖的片段中的任何一种来说，这样的片段可以在任何一个可取代位置上有一个或多个选自下列的基团取代：氢、羟基、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、羟烷基、卤烷基、卤素、氧代、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷硫基、烷氧烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、环烯基、氰基、氰氨基、硝基、烷羰氧基、烷氧羰氧基、烷羰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、羧基、巯基、巯羰基、烷硫基、芳硫基、烷硫羰基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、卤烷磺酰基、芳烷亚磺酰基、芳烷磺酰基、芳亚磺酰基、芳磺酰基，有一个或多个选自氧、硫和氮原子的环原子的杂芳基，和下式的氨基与酰胺基基团：式中W是氧原子或硫原子；式中R¹～R⁵各自独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、YR⁶和

式中Y选自氧原子和硫原子，而R⁶选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基和芳基；式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷和R⁸各自独立地选自氢、烷基、环烷基、氰基、羟烷基、卤烷基、环烷基烷基、烷氧烷基、烷羰基、烷氧羰基、羧基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、芳亚磺酰基、芳磺酰基、卤烷亚磺酰基、卤烷磺酰基、芳烷基和芳基，且式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷和R⁸各自进一步独立地选自下式的氨基和酰氨基基团式中W是氧原子或硫原子；式中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地选自氢、烷基、环烷基、氰基、羟烷基、环烷基烷基、烷氧烷基、卤烷亚磺酰基、卤烷磺酰基、芳烷基和芳基，且式中R²与R³各自合在一起和R⁴与R⁵各自合在一起可以形成一个包括所述氨基或酰氨基的氮原子在内有5～7个环元的杂环基团，该杂环基团可以进一步含有一个或多个选自氧、氮和硫原子、作为环元的杂原子，且该杂环基团可以是饱和的或部分不饱和的；式中R²与R³各自合在一起和R⁷与R⁸各自合在一起可以形成一个包括所述氨基或酰氨基的氮原子在内有5个环元的芳香族杂环基团，且该芳香族杂环基团可以进一步含有一个或多个选自氧、氮和硫原子、作为环原子的杂原子；或者其互变异构体，或者其药物上可接受的盐。

本发明的组合疗法可用于治疗各种各样的循环失调，包括心血管失调，例如高血压、充血性心力衰竭、心肌纤维化和心脏肥大。本组合疗法也可以与辅助疗法一起使用。例如，本组合疗法可以与其它药物如利尿剂组合使用，以有助于高血压治疗。

以下表II含有可用于本组合疗法的血管紧张素II拮抗剂化合物的描述。与表II中所列每种化合物相联系的是一份公开的专利文件，其中描述了该血管紧张素II拮抗剂化合物的化学制备以及此类化合物的生物性质。这些专利文件中每一份的内容都列为本文参考文献。

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源210

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源228

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EP#535,46593年4月7日公开

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源288

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源294

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源303

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源310 EP#555,82593年8月18日公开311

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源EP#566,02093年10月20日公开314 EP#581,16694年2月2日公开315 WO#94/0143694年1月20日公开

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源316

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源320 US#5,015,65191年5月14日公开321 322 WO92/0097792年1月23日公开323

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源324

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源327

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源337

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源340

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源343

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345 EP#481,61492年4月22日公开

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源346 EP#490,58792年6月17日公开347 US#5,128,32792年7月7日公开348

US#5,132,21692年7月21日公开

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源352

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源355

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源358

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源361

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源367

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源370 US#5,202,32293年4月13日公开371

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源373

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US#5,218,12593年6月8日公开375

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源376

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GB#2,264,71093年9月8日公开

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源379

US#5,256,66793年10月26日公开380 381

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源

US#5,262,41293年11月16日公开383

US#5,264,44793年11月23日公开384

US#5,266,58392年9月1日公开

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源385

US#5,276,05494年1月4日公开

386

US#5,278,06894年1月11日公开

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源

WO#94/0214294年2月3日公开388 WO#94/0246794年2月3日公开389 EP#403,15990年12月19日公开

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源390

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WO#92/0006892年1月9日公开

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源393

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源397

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源400 401

402

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源403 WO#92/1009792年6月25日公开404

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表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源406

407

WO#92/2065192年11月26日公开408

WO#93/0301893年2月18日公开

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源409 WO#94/0012094年1月6日公开410

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EP#411,50791年2月5日公开

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源412 EP#425,92191年5月8日公开413 EP#430,30091年6月5日公开414 EP#434,03891年6月26日公开

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源415 EP#442,47391年8月21日公开416

EP#443,56891年8月28日公开417

EP#459,13691年12月4日公开

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源418 EP#483,68392年5月5日公开419 EP#518,03392年12月16日公开420

EP#520,42392年12月30日公开

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源421 EP#546,35893年6月16日公开422 WO#93/0034193年1月7日公开423 WO#92/0608192年4月16日公开

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源424 WO#93/0034193年1月7日公开425 US#5,210,20493年5月11日公开426 EP#343,65489年11月29日公开

表II：血管紧张素II拮抗剂化合物号结构资料来源427

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US#5,246,94393年9月21日公开

“氢”这一术语表示一个单一氢原子(H)。这个氢基可以(例如)连接到一个氧原子上而形成一个羟基；或作为另一个实例，一个氢基也可连接到一个碳原子上而形成一个

基团；或作为又一个实例，两个氢原子可以连接到一个碳原子上而形成一个-CH₂-基团。在“烷基”这一术语或者单独使用或者用于其它术语如“卤烷基”和“羟烷基”内的情况下，“烷基”这一术语涵盖有1～约20个碳原子或较好1～约12个碳原子的线型或枝化基团。更好的烷基基团是有1～约10个碳原子的“低级烷基”基团。最好的是有1～约5个碳原子的低级烷基基团。“环烷基”这一术语涵盖有3～约10个环碳原子、较好3～约6个碳原子的环状基团，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“卤烷基”这一术语涵盖其任何一个或多个烷基碳原予有一个或多个较好选自溴、氯和氟的卤素基团的基团。“卤烷基”这一术语具体涵盖的是一卤烷基、二卤烷基和多卤烷基基团。一个一卤烷基基团，例如，可以在该基团内有要么一个溴、一个氯要么一个氟。二卤烷基和多卤烷基基团可以有两个或多个相同卤素基团取代，也可以有不同卤素基团的组合。一个二卤烷基，例如，可以有两个氟原子，如二氟甲基和二氟丁基基团，或者有两个氯原子，如二氯甲基基团，或者有一个氟原子和一个氯原子，如氟氯甲基基团。多卤烷基的实例是三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基和2，2，3，3-四氟丙基基团。“二氟烷基”这一术语涵盖在该烷基的任何一个或两个碳原子上有两个氟原子取代的烷基基团。“羟烷基”和“羟基烷基”这些术语涵盖有一个至约十个碳原子的线型或枝化烷基基团，其中任何一个碳原子都可以有一个或多个羟基基团取代。“链烯基”这一术语涵盖有两个至约二十个碳原子、较好三至约十个碳原子并含有至少一个碳-碳双键的线型或枝化基团，该碳-碳双键在链烯基片段内可以有要么顺式要么反式几何形状。“链炔基”这一术语涵盖有两个至约二十个碳原子、较好两个至约十个碳原子并含有至少一个碳-碳叁键的线型或枝化基团。“环烯基”这一术语涵盖有3～约10个环碳原子、包括一个或多个涉及毗邻环碳的双键的环状基团、“烷氧基”和“烷氧烷基”这些术语涵盖线型或枝化含氧基团，每个基团都有1～约10个碳原子的烷基部分，如甲氧基基团。“烷氧烷基”这一术语也涵盖有两个或多个烷氧基基团连接到烷基基团上的烷基基团，即形成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基基团。“烷氧基”或“烷氧烷基”基团可以有一个或多个卤原子如氟、氯和溴进一步取代，以提供卤烷氧基或卤烷氧烷基基团。“烷硫基”这一术语涵盖含有一个与二价硫原子连接、有1～约10个碳原子的线型或枝化烷基的基团，例如甲硫基基团。较好的芳基基团是那些由一个、两上或三个苯环组成的基团。“芳基”这一术语涵盖苯基、萘基和联苯基等芳香族基团。“芳烷基”这一术语涵盖有芳基取代的烷基，例如苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、苯丁基和二苯乙基。“苄基”和“苯甲基”这些术语是可互换的。“苯烷基”和“苯基烷基”这些术语也是可互换的。“苯烷基”的实例是“苯乙基”，后者与“苯基乙基”是可互换的。“烷基芳基”、“烷氧芳基”和“卤芳基”分别表示分别取代于一个“芳基”核如苯基片段上的一个或多个“烷基”、“烷氧基”和“卤素”基团的取代。“芳氧基”和“芳硫基”这些术语表示由有一个氧或硫原子的芳基基团分别提供的基团，而该基团则通过氧或硫原子连接到一个核上，其实例是苯氧基和苯硫基。“亚磺酰基”和“磺酰基”这些术语，无论单独使用还是与其它术语连在一起，都分别表示二价基团SO和SO₂。“芳烷氧基”这一术语，无论单独还是在另一个术语内，都涵盖一个与烷氧基连接的芳基，以形成诸如苄氧基。“酰基”这一术语，无论单独使用，还是在一个术语如酰氧基内，均指一种有机酸脱除羟基之后的残基所提供的基团，此类基团的实例是乙酰基和苯甲酰基。“低级链烷酰基”是更好的一小类酰基的一个实例。“酰胺基”这一术语系指由连接到羰基上的氮原子组成的基团，该基团可以进一步以本文所述方式取代。“一烷胺基羰基”这一术语与“N-烷基酰胺基”是可互换的。“二烷胺基羰基”这一术语是与“N，N-二烷基酰胺基”互换的。“链烯基烷基”这一术语，系指在两个碳之间有一个双键不饱和部位的基团，且该基团可以只由两个碳组成，也可以有烷基进一步取代，此烷基还可任选地含有额外的双键不饱和。“杂芳基”这一术语，在以前尚未以其它方式定义的情况下，系指在一个有5或6个环元的环系统中含有一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香族环系统，其实例是噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基和异噁唑基。这样的杂芳基可以作为一个取代基通过该杂芳基环系统的一个碳原子连接，也可以通过杂芳基环元碳原子上取代的一个片段的碳原子，例如通过咪唑甲基片段的亚甲基取代基连接。此外，这样的杂芳基也可以通过一个环氮原子连接，只要连接后能保存该杂芳基片段的芳香性即可。对于以上定义的任何一种基团来说，较好的基团是那些含有1～约10个碳原子的基团。

烷基基团的具体实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、甲基丁基、二甲基丁基和新戊基。典型的链烯基和链炔基可以有一个不饱和键，例如烯丙基，也可以有多个不饱和键，而且这样的多个不饱和键既可以是毗邻的，如丙二烯型结构，也可以是共轭的，还可以被若干个饱和碳隔离开。

本发明的组合中也可以包括的是上述血管紧张素II受体化合物和无环氧基螺甾内酯型醛甾酮受体化合物的异构体形式，其中包括非对映异构体、配向异构体及其药物上可接受的盐。“药物上可接受的盐”这一术语涵盖常用来生成碱金属盐和生成游离酸或游离碱的加成盐的盐。该盐的性质不是决定性的，只要它是药物上可接受的就可以。适用的药物上可接受的酸加成盐可以从一种无机酸或从一种有机酸制备。此类无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适用的有机酸可以选自脂族类，环脂族类、芳香族类、芳脂族类、杂环类、羧酸类和磺酸类有机酸，其实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、对羟基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic(pamoic)酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、mesylic酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羟基丁酸、丙二酸、粘酸(半乳糖二酸)和半乳糖醛酸。适用的药物上可接受碱加成盐包括从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐，或从N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、麦格鲁明(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。这些盐全部可以用常用方法，从对应化合物，通过使诸如适当的酸或碱与这样的化合物反应来制备。

生物学评估

人类充血性心力衰竭(CHF)是一种通常由血管高血压或心肌梗塞(MI)引发的复杂病症。为了确定CHF组合疗法的概率有效性，重要的是要确定该组合疗法各组成部分的药效。因此，在试验“A”～“C”中，对本文表II中所列的许多化合物测定了血管紧张素II受体拮抗剂性能。在试验“D”和“E”中，描述了本发明一种组合疗法，即表II的一种血管紧张素II受体拮抗剂与一种无环氧基螺甾内酯型醛甾酮受体拮抗剂的组合疗法的评估方法。单个药物，即螺甾内酯和血管紧张素II受体阻滞剂，以及这些药物一起以不同剂量给药的功效，是在用外科改变而诱发了或者高血压或者心肌梗塞的啮齿动物高血压和充血性心力衰竭模型中评估的。以下描述这样一些试验的方法和结果。

试验A：血管紧张素II结合活性

本发明化合物是利用大鼠子宫膜制剂测试其与平滑肌血管紧张素II受体结合的能力的。血管紧张素II(AII)购自半岛实验室(PeninsulaLabs)。¹²⁵I-血管紧张素II(比活性为2200Ci/mmol)购自杜邦-新英格兰核公司。其它化学品得自西格玛化学公司。本试验是按照Douglas等人的方法〔Endocrinology，106，120-124(1980)〕进行的。大鼠子宫膜是从新鲜组织制备的。所有程序都在4℃进行。将子宫剥去脂肪，并放在含有5mM EDTA、pH7.4的磷酸盐缓冲食盐水中匀化。匀浆以1500xg离心分离20分钟，上清液以100,000xg再离心分离60分钟。片状沉淀物重新悬浮于由2mM EDTA和50mM Tris-HCl(pH7.5)组成的缓冲剂中，使其最终蛋白质浓度为4mg/ml。试管在无标记配体的不存在或存在下，添加0.25ml溶液，其中含有5mMMgCl₂、2mM EDTA、0.5％牛血清清蛋白、50mM Tris-HCl(pH7.5)和¹²⁵I-AII(近似10⁵cpm)。反应是通过添加膜蛋白引发的，混合物在25℃培养60分钟。用冰冷50mM Tris-HCl(pH7.5)使该培养终止，混合物过滤，以使与膜结合的有标记肽与游离配体分离。培养管和过滤器用冰冷缓冲液洗涤。过滤器用一台Micromedicγ计数器检测放射活性。非专一结合定义为在10μM无标记AII存在下的结合。专一结合是以总结合减去非专一结合计算的。AII拮抗剂化合物的受体结合亲合力表示为能使血管紧张素II ATI受体上总专一结合¹²⁵I-AII置换50％的被试AII拮抗剂浓度(IC₅₀)。结合数据是用非线性最小二乘法曲线拟合程序分析的。结果报告于表III中。

试验B：离体血管平滑肌-AII响应

本发明化合物用兔主动脉环测试其拮抗活性。雄性新西兰白兔(2～2.5kg)用过剂量戊巴比妥宰杀，从颈动脉放血。取下胸动脉，清除粘附的脂肪和连接的组织，然后切成3mm环段。把滤纸卷缓缓插入血管腔内，清除这些环的内皮。然后，在一种用水平夹套保持在37℃的组织浴中，把这些环装在一根不锈钢丝的可移动端和固定端之间，并将可移动端连接到与一台7D型Grass多道生理仪耦合的一个FT03Grass换能器上，以记录等距力响应。该组织浴充满20ml充氧(95％氧/5％二氧化碳)的、有下列组成的克雷伯氏溶液(mM)：130NaCl，15NaHCO₃，15KCl，1.2NaH₂PO₄，1.2MgSO₄，2.5CaCl₂，和11.4葡萄糖。这些制剂被平衡1小时，然后立即给这些环加上大约1g被动张力。然后记录血管紧张素II浓度-响应曲线(3×10^-10～1×10^-5M)。让每个AII浓度都能引起其最大收缩，然后在30分钟内把AII重复冲洗掉，而后再用更高浓度的AII试验。让主动脉环对10^-5M试验拮抗剂暴露5分钟，然后用AII试验。对于所有浓度-响应曲线，都是在试验拮抗剂的存在或不存在下，用相同主动脉环的邻段进行。试验化合物的有效性用pA₂值表示，而且是按照H.O.Schild方法〔Br.J.Pharmacol.Chemother.，2，189-206(1947)〕计算的。pA₂值是能使AII的EC₅₀值增大2倍的拮抗剂浓度。每种试验拮抗剂都用来自两只兔子的主动脉环评估。结果报告于表III中。

试验C：所有拮抗剂的活体胃内增压试验响应

体重225～300g的雄性Sprague-Dawley大鼠用甲己巴比妥(30mg/kg，经腹膜内)麻醉，并向股动脉和静脉中插入导管。这些导管经皮下从背侧穿出，引到头后和两个肩胛之间。这些导管灌注肝素(1000单位/ml食盐水)。把这些大鼠放回其笼中，并使之能随意摄食常规大鼠饲料和水。在外科手术完全康复(3～4天)之后，把大鼠放在卢塞特树脂固定器上，并将动脉线连接到一个压力传感器上。动脉压力记录在一台Gould多道生理仪上(mmHg)。血管紧张素II是通过静脉导管，以50μl体积和0.2ml食盐水冲洗液输送的30ng/kg团剂给药的。以mmHg表示的增压响应是用注射前动脉压力与所达到的最大压力之差来衡量的。AII注射每10分钟重复一次，直至三次相继注射所产生的响应彼此相差在4mmHg以内。然后，将这三次响应加以平均，代表对AII的对照响应。试验化合物悬浮在0.5％甲基纤维素水溶液中，用管饲法给药。给药体积是2ml/kg体重。标准剂量是3mg/kg。血管紧张素II团剂注射是在管饲后30分钟、45分钟、60分钟、75分钟、120分钟、150分钟和180分钟给予的。在每个时点上都测定对AII的增压响应。然后，把这些大鼠放回它们的笼中等待未来试验。各次试验之间允许至少3天。管饲后的每个时点都用以下公式计算抑制百分率：〔(对照响应-时点响应)/对照响应〕×100。结果列于表III中。

试验“D”：高血压大鼠模型

在雄性大鼠左肾动脉上放置一个有240微米小孔的银夹子，并让对侧肾脏不受触动，使之成为高血压的。对假对照物进行同样处理，但不安置该夹子。外科手术前一周，把要使之成为高血压的动物分成几个独立组，开始药物处理。以如下各种剂量，给各组动物给药载体、单独AII拮抗剂、单独螺甾内酯、和AII拮抗剂与螺甾内酯的组合：

AII拮抗剂螺甾内酯 AII拮抗剂与螺甾内酯的组合(mg/kg/日) (mg/kg/日) (mg/kg/日) (mg/kg/日)

3 5 3 5

20 3 20

50 3 50

100 3 100

200 3 200

10 5 10 5

20 10 20

50 10 50

100 10 100

200 10 200

30 5 30 5

20 30 20

50 30 50

100 30 100

200 30 200

12～24周后，评估了收缩和舒张血压、左心室终端舒张压、左心室dp/dt和心率。将心脏取出、称重、测量和固定于福尔马林中。利用picrosirius染色切片的计算机化影像分析，评估了心脏切片的胶原含量。可以预期，用AII拮抗剂和螺甾内酯成分的组合疗法治疗的大鼠，与只用其中任意一种成分治疗的大鼠相比，将显示出心脏功能改善。

试验“E”：心肌梗塞大鼠模型

将雄性大鼠麻醉，并在左侧胸廓切开术之后露出心脏。用一根缝线结扎左前降冠状动脉。将胸廓缝合，让该动物康复。假对照动物让该缝线通过而没有结扎。外科手术前一周，把要发生梗塞的动物分成若干独立组，并开始药物处理。各组动物以如下各种剂量给药载体、单独AII拮抗剂、单独螺甾内酯、和AII拮抗剂与螺甾内酯的组合：

AII拮抗剂螺甾内酯 AII拮抗剂与螺甾内酯的组合

(mg/kg/日) (mg/kg/日) (mg/kg/日) (mg/kg/日)

3 5 3 5

20 3 20

50 3 50

100 3 100

200 3 200

10 5 10 5

20 10 20

50 10 50

100 10 100

200 10 200

30 5 30 5

20 30 20

50 30 50

100 30 100

200 30 200

六周后，评估了收缩和舒张血压、左心室终端舒张压、左心室dp/dt和心率。将心脏取出、称重、测量和固定于福尔马林中。利用picrosirius染色切片的计算机化影像分析，评估了心脏切片的胶原含量。可以预期，用AII拮抗剂和螺甾内酯成分的组合疗法治疗的大鼠，与只用其中任意一种成分治疗的大鼠相比，将显示出心脏功能改善。

表III本发明化合物的活体和离体血管紧张素II活性试验化合 ¹试验A ²试验B ³试验C物实例号 IC₅₀ pA₂ 剂量抑制时间

(nM) (mg/kg) (％) (分钟)1 NT NT NT NT NT2 95 7.37/7.59 10 95 60

30 98 90-1203 5.4 8.70±0.2 10 50 ＞180

30 100 200+4 NT NT NT NT NT5 200 7.48/6.91 30 38 20-306 1300 6.55/6.82 100 90 1207 84 8.01/8.05 30 90 1308 17,000 NT NT NT NT9 700 6.67/6.12 30 80 75

100 100 13010 4.9 8.19/7.59 3 86 100

30 100 24011 160 6.45/6.77 NT NT NT12 6.0 8.66/8.59 NT NT NT13 17 8.70/8.85 NT NT NT14 7.2 8.84/8.71 NT NT NT15 16 8.31/8.30 NT NT NT16 6.4 8.95/9.24 NT NT NT17 4.0 8.64/8.40 NT NT NT18 970 6.14/6.09 NT NT NT19 12,000 5.18/5.35 NT NT NT试验化合 ¹试验A ²试验B ³试验C物实例号 IC₅₀ pA₂ 剂量抑制时间

(nM) (mg/kg) (％) (分钟)20 78,000 5.89/5.99 100 10 4521 87 7.71.7.21 NT NT NT22 460 6.60/6.46 NT NT NT23 430 6.48/7.15 NT NT NT24 10 7.56/7.73 NT NT NT25 480 6.80/6.73 NT NT NT26 3.2 9.83/9.66 10 50 ＞18027 180 NT NT NT NT28 570 5.57/6.00 NT NT NT29 160 NT NT NT NT30 22 7.73/7.88 30 50 ＞18031 14 NT NT NT NT32 16 7.68/7.29 NT NT NT33 630 6.73/6.36 NT NT NT34 640 5.34/5.69 NT NT NT35 41 7.25/7.47 NT NT NT36 1400 5.92/5.68 NT NT NT37 340 6.90/6.85 NT NT NT38 10 7.82/8.36 NT NT NT39 10 7.38/7.84 NT NT NT40 83 7.94/7.61 NT NT NT41 3700 5.63/5.96 NT NT NT42 370 6.56/6.26 NT NT NT43 19 8.97/8.61 NT NT NT44 16 8.23/7.70 NT NT NT45 4.4 8.41/8.24 NT NT NT46 110 6.80/6.64 NT NT NT试验化合 ¹试验A ²试验B ³试验C物实例号 IC₅₀ pA₂ 剂量抑制时间

(nM) (mg/kg) (％) (分钟)47 21 7.85/7.58 NT NT NT48 680 6.27/6.75 NT NT NT49 120 7.06/7.07 NT NT NT50 54 7.71/7.89 NT NT NT51 8.7 8.39/8.51 NT NT NT52 100 8.14/8.12 NT NT NT53 65 7.56/7.83 NT NT NT54 3100 6.02 NT NT NT55 80 6.56/7.13 NT NT NT56 5.0 9.04/8.35 NT NT NT57 2300 6.00 NT NT NT58 140 6.45/6.57 NT NT NT59 120 7.23/7.59 NT NT NT60 2200 6.40/6.03 NT NT NT61 110 7.29/7.70 NT NT NT62 26 8.69/8.61 NT NT NT63 61 7.77/7.67 NT NT NT64 54 7.00/6.77 NT NT NT65 23 7.85/7.75 NT NT NT66 12 9.34/8.58 NT NT NT67 3100 5.88/5.78 NT NT NT68 8.6 8.19/3.65 NT NT NT69 15 7.80/8.28 NT NT NT70 44 7.71/8.05 NT NT NT71 12,000 * NT NT NT72 83 6.11/6.10 NT NT NT73 790 7.65/7.46 NT NT NT试验化合 ¹试验A ²试验B ³试验C物实例号 IC₅₀ pA₂ 剂量抑制时间

(nM) (mg/kg) (％) (分钟)74 6.5 8.56/8.39 NT NT NT75 570 6.00/5.45 NT NT NT76 5400 5.52/5.78 NT NT NT77 15,000 5.77 NT NT NT78 101 7.0 93 60-10079 4.9 9.2 100 ＞200

50 ＞18080 25 8.1 NT NT81 18 8.0 40 18082 7.9 8.5 20 18083 3.6 8.3 15 ＞18084 16 7.1 20 3095 8.7 8.9 NT NT86 9 7.8 NT NT87 91 7.8 NT NT38 50 7.7 NT NT89 18 7.9 NT NT90 5.6 9.0 NT NT91 30 8.6 40 ＞18092 35 7.9 NT NT93 480 NT NT NT94 5,800 NT NT NT95 66 8.2 NT NT96 21 8.0 NT NT97 280 7.7 NT NT98 22 8.1 NT NT99 280 6.5 NT NT100 4.4 9.4 NT NT101 36 7.8 NT NT试验化合 ¹试验A ²试验B ³试验C物实例号 IC₅₀ pA₂ 剂量抑制时间

(nM) (mg/kg) (％) (分钟)102 43 7.7 NT NT103 12 8.0 NT NT104 15 8.0 NT NT105 290 6.5 NT NT106 48 7.7 NT NT107 180 8.3 NT NT108 720 5.3 100 45 90109 250 7.3 30 50 30110 590 6.4 NT NT111 45 9.0 30 87 160112 2000 5.2 NT NT113 12 8.4 10 60 180114 400 6.4 NT115 11 8.2 3 40 ＞240116 230 6.5 NT117 170 6.5 NT118 37 9.21/917 10 70 120119 16 9.21/9.00 3 20 60120 25 9.05/8.77 10 80 240121 46 NT NT122 46 NT NT123 50 NT NT124 40 9.42/9.12 3 45 ＞180125 40 9.25/8.80 3 35 ＞240试验化合 ¹试验A ²试验B ³试验C物实例 IC₅₀ pA₂ 剂量抑制时间

(nM) (mg/kg) (％) (分钟)126 240 7.20/7.05 NT127 12,000 4.96 NT128 16 8.63/8.40 NT129 6,700 5.30 NT130 40 8.10/7.94 NT131 9.5 7.53/8.25132 12 8.6 NT133 10 8.7 3 20 180

90-120134 22 9.3 3 35 180135 16 8.5 3 35 ＞180136 NT NT NT137 220 8.3 NT138 130 8.2 NT139 0.270 6.3 NT140 0.031 8.1 100 160141 0.110 8.02 NT NT142 2.000 NA NT NT143 0.052 7.7 85 75144 0.088 7.7 50 125145 0.480 6.7 NT NT146 0.072 6.4 NT NT试验化合 ¹试验A ²试验B ³试验C物实例号 IC₅₀ pA₂ 剂量抑制时间

(nM) (mg/kg) (％) (分钟)147 5.8 5.6 3 74 5-10148 0.87 5.8 3 92 20-30149 1.1 6.1 3 NT NT150 14 8.03/7.80 3 25 ＞180151 17 7.76/7.97 3 15 180152 150 7.46/7.23 3 10 140153 13 8.30/7.69 3 25 ＞180154 97 8.19/8.38 NA155 86 7.60/7.14 NA156 78 8.03/7.66 NA157 530 /6.22 NA158 54 8.23/8.14 3 30 ＞180159 21 7.92/7.56 3 10 150160 64 7.87/7.71161 28 NA162 380 6.21/6.55 NA163 420 7.42/6.75 NA164 1700 NA165 410 6.90/7.18 NA试验化合 ¹试验A ²试验B ³试验C物实例号 IC₅₀ pA₂ 剂量抑制时间

(nM) (mg/kg) (％) (分钟)166 160 7.57/7.74 NA167 370 7.08/7.11 NA168 420 7.69/7.58 NA169 150 7.78/7.58 3 15 180170 26 7.08/7.77 3 40 ＞180171 28 7.52/7.11 3 0 0172 70 7.15/7.04 NA173 90 7.49/6.92 NA174 180 7.29/7.02 NA175 27 NA 3 0 0176 9.8 7.69/7.55 3 10 150177 26 7.41/7.85 3 15 180178 88 7.54/7.47 NA179 310 6.67/- NA180 20 7.56/7.15 3 25 180181 21 7.70/7.12 3 20 180182 59 NA NA183 390 NA NA184 1100 6.78/- NA试验化合 ¹试验A ²试验B ³试验C物实例号 IC₅₀ pA₂ 剂量抑制时间

(nM) (mg/kg) (％) (分钟)185 6.5 8.82/8.53 3 50 ＞180186 38 8.13/7.40 3 25 180187 770 7.46/6.95 NA188 140 7.72/7.09 NA189 29 8.64/8.23 NA190 10 7.87/7.89 3 10 180191 81 7.75/7.76 3 10 180192 140 NA193 11 9.27/8.87 3 10 180194 47 7.64/7.35 NA195 34 8.44/8.03 NA196 31 7.68/8.26 NA197 14 8.03/8.60 NA198 7.6 8.76/8.64 3 35 ＞180199 10 8.79/8.85 3 60 ＞180200 20 8.42/8.77 3 45 ＞180201 17 8.78/8.63 3 10 180202 12 8.79/8.64 3 65 ＞180203 9.2 8.43/8.36 3 50 ＞180204 16 9.17/8.86 3 75 ＞180205 20 9.14/9.15 3 40 ＞180206 5.4 3.75/8.39 3 30 ＞180207 99 9.04/8.60 NA208 22 9.19/8.69 3 50 ＞180209 5.0 9.41/9.16 3 25 ＞180210 3.6 8.36/8.44 3 15 180211 18 8.74/8.67 3 35 ＞180212 23 8.85/8.25 3 15 180213 51 NA NA214 65 NA NA215 45 NA NA216 5.4 8.80/9.04 3 50 ＞180试验化合 ¹试验A ²试验B ³试验C物实例号 IC₅₀ pA₂ 剂量抑制时间

(nM) (mg/kg) (％) (分钟)217 9.4 NA 3 65 ＞180218 9.0 NA NA219 14 NA NA220 7.0 NA 3 75 120221 4.8 NA 3 25 ＞180222 5.0 NA NA223 14 7.45/7.87 3 20 ＞180224 91 NA NA225 160 NA NA226 93 NA NA227 89 7.55/7.67 NA228 4.5 9.17/3.25 3 80 ＞180229 19 NT 3 40 ＞180230 2.6 8.23/8.69 3 25 ＞180231 3.6 NT 3 75 ＞180232 4.4 8.59/8.89 3 70 ＞180233 84 8.51/8.78 NT234 5.0 8.49/9.00 3 20 -235 34 7.14/7.07 NT236 4.9 NC 3 70 ＞180237 3.6 NT NT238 1.7 NT 3 15 ＞180239 6.8 7.88/8.01 3 20 ＞180240 120 NA NA241 6.9 8.57/8.24 3 40 ＞180242 110 7.11/6.60 NA243 250 NA NA244 150 7.17/7.17 NA245 98 6.64/7.04 NA246 72 7.46/7.59 NA247 9.4 8.26/8.41 3 20 180试验化合 ¹试验A ²试验B ³试验C物实例号 IC₅₀ pA₂ 剂量抑制时间

(nM) (mg/kg) (％) (分钟)248 20 7.68/7.50 3 10 --249 4.4 NA 3 20 ＞180250 43 NA 3 0 --251 25 NA NA252 13 NA NA253 2.0 NA NA254 72 NA NA255 12 7.61/7.46 3 20 ＞180256 4.1 8.43/7.78 3 30 ＞180257 160 6.63/6.68 NA258 350 6.84/6.84 NA259 54 NA NA260 220 NA NA261 18 NA NA262 530 -/6.22 NA263 57 NA NA264 11 NA NA265 110 NA NA266 290 NA NA267 25 NA 3 25 ＞180268 520 NA 3 0 --269 9.7 NA NA270 21 NA NA271 14 NC 3 20％ --272 97 NC 3 70％＞180分钟.273 9.8 8.53/8.61 3 25％＞180分钟.274 13 9.06/8.85 3 35％＞180分钟.275 6.3 9.07/-- 3 40％＞180分钟.276 33 8.71/8.64 3 ＜20％277 190 --/6.54 NT278 30 8.49/8.51 3 50％＞180分钟.279 270 8.06/8.25 NT280 480 6.41/6.35 NT NT NT NT＝未测试NC＝非竞争性拮抗剂^*试验化合物多达10μM也没有观察到拮抗活性。

¹试验A：血管紧张素II结合活性

²试验B：离体血管平滑肌响应

³试验C：活体增压响应

试验化合物经胃内给药，实例#1-#2、#4-#25、#27-#29、#30-#79、#108-#109、#111、#118和#139-#149的化合物例外，这些是经十二指肠内给药的。

血管紧张素II受体拮抗剂和醛甾酮受体拮抗剂的给药可以用分离配方按顺序进行，也可以用单一配方或分离配方同时给药方式进行。给药可以用经口途径，也可以用经静脉内、经肌内或经皮下注射进行。配方可以呈丸剂形式，也可以呈水基或非水基等渗无菌注射溶液或悬浮液形式。这些溶液和悬浮液可以从无菌粉末或颗粒制备，其中有一种或多种药物上可接受载体或稀释剂，或一种粘合剂如明胶或羟丙基-甲基纤维素，连同润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂中的一种或多种一起。

对于经口给药，医药组合物可以呈诸如片剂、胶囊剂、悬浮液剂或液剂的形式。医药组合物较好制成含有特定数量有效成分的剂量单元形式。此类剂量单元的实例是片剂或胶囊剂。这些可以有利地含有数量为约1～250mg、较好约25mg～150mg的每种有效成分。哺乳动物的适用日剂量可以有很大差异，这取决于患者的条件及其它因素。然而，约0.01～30mg/kg体重、尤其约1～15mg/kg体重的剂量可能是合适的。

有效成分也可以作为一种组合物注射给药，其中，例如，可以用食盐水、右旋葡萄糖或水作为一种适用载体。每种有效成分的适用日剂量是以多剂量每天注射约0.01～15mg/kg体重，这取决于所治疗的疾病。较好的日剂量会是约1～10mg/kg体重。指明用于预防性疗法的化合物，较好以一般范围为约0.1mg～约15mg/kg体重/日的日剂量给药。更好的剂量范围将是约1mg～约15mg/kg体重。最好的剂量范围是约1～约10mg/kg/体重/日。一种适用日剂量可以分成每天多个分剂量给药。这些分剂量可以用单元剂型给药。典型地说，一个剂量或分剂量可以是每个单元剂型含有约1mg～约100mg活性化合物。更好的剂量将是每个单元剂型含有约2mg～约50mg活性化合物。最好的是每个单元剂量含有约3mg～约25mg活性化合物的剂型。

在组合疗法中，醛甾酮受体拮抗剂可以以约5mg～约400mg范围内的某一数量存在，而AII拮抗剂可以以约1mg～约800mg范围内的某一数量存在，这代表醛甾酮拮抗剂与AII拮抗剂的比值范围为约400∶1～约1∶160。

在较好的组合疗法中，醛甾酮受体拮抗剂可以以约10mg～约200mg范围内的某一数量存在，而AII拮抗剂可以以约5mg～约600mg范围内的某一数量存在，这代表醛甾酮拮抗剂与AII拮抗剂的比值范围为约40∶1～1∶60。

在更好的组合疗法中，醛甾酮受体拮抗剂可以以约20mg～约100mg范围内的某一数量存在，而AII拮抗剂可以以约10mg～约400mg范围内的某一数量存在，这代表醛甾酮拮抗剂与AII拮抗剂的比值范围为约10∶1～约1∶20。

用本发明组合疗法治疗某一病症的剂量方案是按照各种各样的因素选择的，其中包括患者的类型、年龄、体重、性别和医疗条件，疾病的严重性，给药途径，和所采用的具体化合物，因而可能差异很大。

为了治疗目的，本组合疗法发明的有效成分通常是与适合于所指明给药路线的一种或多种助剂组合。如果经口给药，则这些成分可以掺合乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸纤维素酯、纤维素烷酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐与钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后制成片剂或胶囊剂，以方便给药。这样的胶囊剂或片剂可以含有受控释放配方，例如，可以用活性化合物在羟丙基·甲基纤维素中的分散物提供的。非经肠给药的配方可以呈水基或非水基等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以从为用于经口给药配方而提到的有一种或多种载体或稀释剂的无菌粉剂或颗粒剂制备。这些成分可以溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。其它助剂和给药方式是医药技术上众所周知和广泛了解的。

尽管本发明已对具体实施方案作了描述，但这些实施方案的细节不要理解为限制。

Claims

1.一种组合，其中包含一种治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂和治疗有效非利尿有效量的无环氧基螺甾内酯型醛甾酮受体拮抗剂。

2.权利要求1的组合，其中所述的醛甾酮受体拮抗剂选自通式A的螺甾内酯型化合物：

(A)其中R是可多达5个碳原子的低级烷基，和

3.权利要求2的组合，其中所述的螺甾内酯型化合物选自下列一组化合物：

6β，7β-亚甲基-3-氧代-4，15-雄甾二烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢呋喃-2′-酮；

15β，16β-亚甲基-3-氧代-7β-丙酰硫基-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢呋喃-2′-酮；

6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3-氧代-4-雄甾烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氢呋喃-2′-酮。

4.权利要求1的组合，其中所述的醛甾酮受体拮抗剂选自通式B的螺甾内酯型化合物：

(B)其中R¹是C_1-3烷基或C_1-3酰基，R²是氢或C_1-3烷基。

5.权利要求4的组合，其中所述的螺甾内酯型化合物选自：

15β，16β-亚甲基-1α，7α-二甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-酚内酯。

6.权利要求1的组合，其中所述的醛甾酮受体拮抗剂选自通式C的螺甾内酯型化合物：

(C)

7.权利要求6的组合，其中所述的螺甾内酯型化合物选自：

7α-乙酰硫基-21-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸内酯；

21-羟基-3-氧代-17α-孕甾-1，4-二烯-17-羧酸内酯；和

17-羟基-7α-巯基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯·乙酸盐。

8.权利要求1的组合，其中所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自由第一部分和第二部分组成的化合物，其中，所述第一部分选自式I片段：

Ar-Alk-L

Ar-L-Ar-Alk-L

Het-L-Ar-Alk-L

Het-L-Het-Alk-L (I)

Ar-L-Het-Alk-L

Het-L-Alk-L

其中“Ar”系指由一个环或两个稠合环组成的一个五元或六元碳环系统，这样的单环或稠合环是完全不饱和的，或是部分或全部饱和的；

其中“Het”系指一个单环或双环稠合环系统，其中有5～11个环元，且这样的环元中至少一个是选自氧、氮和硫的杂原子，而且这样的环系统可含有多达六个此类杂原子作为环元；

其中“Alk”系指含有1～约5个碳原子的线型或枝化烷基基团或亚烷基链；

其中“L”是一个单键或一个选自碳、氧和硫的二价连接片段；

且其中所述第二部分是选自式IIa的单杂环片段或是选自式IIb的双杂环片段：

式中X¹～X⁶中每一个都选自-CH＝、-CH₂-、-N＝、-NH-、O和S，其先决条件是，式IIa和式IIb各自的X¹～X⁶中至少有一个必须是杂原子，式IIa或IIb的杂环片段可以通过来自式IIa或IIb杂环片段上任何一个有可取代或可成键位置的环元的一个键连接。

9.权利要求8的组合，其中所述的式IIa的单环杂环片段选自噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、呋喃基、噻吩基、异吡咯基、3-异吡咯基、2-异咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2-二硫杂环戊二烯基、1，3-二硫杂环戊二烯基、1，2，3-氧二硫杂环戊二烯基、噁唑基、噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、1，2，5-噁噻唑基、1，3-氧硫杂环戊二烯基、1，2-吡喃基、1，4-吡喃基、1，2-吡喃酮基、1，4-吡喃酮基、吡啶基(pyridinyl)、哌嗪基、s-三嗪基、as-三嗪基、v-三嗪基、1，2，4-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基、1，2，6-噁嗪基、1，4-噁嗪基、邻异噁嗪基、对异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基、1，3，5，2-噁二嗪基、吗啉基、吖庚因基、氧杂基、硫杂基和1，2，4-二氮杂基。

10.权利要求9的组合，其中所述的式IIb的双环杂环片段选自苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、色烯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、2H-呋喃基并[3，2-b]吡喃基、5H-吡啶并[2，3-a][1，2]噁嗪基、1H-吡唑并[4，3-d]噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、环戊二烯并[b]吡喃基、4H-[1，3]氧硫杂环戊二烯并[5，4-b]吡咯基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基和4H-1，3-二氧杂环戊二烯并[4，5-d]咪唑基。

11.权利要求10的组合，其中含有所述式I和式II所示的第一和第二部分片段的所述血管紧张素II受体拮抗剂化合物的进一步特征是含有连接到所述第一和第二部分片段中任意一部分的酸性片段。

12.权利要求11的组合，其中所述的酸性片段连接到式I的第一部分片段，而且是由式III定义的：

13.权利要求12的组合，其中所述的酸性片段选自羧基片段和四唑片段。

14.权利要求12的组合，其中式I和式II的任何片段可以在任何一个可取代位置上有一个或多个选自下列的基团取代：氢、羟基、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、羟烷基、卤烷基、卤素、氧代、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷硫基、烷氧烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、环烯基、氰基、氰氨基、硝基、烷羰氧基、烷氧羰氧基、烷羰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、羧基、巯基、巯羰基、烷硫基、芳硫基、烷硫羰基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、卤烷磺酰基、芳烷亚磺酰基、芳烷磺酰基、芳亚磺酰基、芳磺酰基，有一个或多个选自氧、硫和氮原子的环原子的杂芳基，和下式的氨基与酰胺基基团：

式中W是氧原子或硫原子；式中R¹～R⁵各自独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、YR⁶和式中Y选自氧原子和硫原子，而R⁶选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基和芳基；式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷和R⁸各自独立地选自氢、烷基、环烷基、氰基、羟烷基、卤烷基、环烷基烷基、烷氧烷基、烷羰基、烷氧羰基、羧基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、芳亚磺酰基、芳磺酰基、卤烷亚磺酰基、卤烷磺酰基、芳烷基和芳基，且式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷和R⁸各自进一步独立地选自下式的氨基和酰氨基基团

式中W是氧原子或硫原子；式中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地选自氢、烷基、环烷基、氰基、羟烷基、环烷基烷基、烷氧烷基、卤烷亚磺酰基、卤烷磺酰基、芳烷基和芳基，且式中R²与R³各自合在一起和R⁴与R⁵各自合在一起可以形成一个包括所述氨基或酰氨基的氮原子在内有5～7个环元的杂环基团，该杂环基团可以进一步含有一个或多个选自氧、氮和硫原子、作为环元的杂原子，且该杂环基团可以是饱和的或部分不饱和的；式中R²与R³各自合在一起和R⁷与R⁸各自合在一起可以形成一个包括所述氨基或酰氨基的氮原子在内有5个环元的芳香族杂环基团，且该芳香族杂环基团可以进一步含有一个或多个选自氧、氮和硫原子、作为环原子的杂原子；或者其互变异构体，或者其药物上可接受的盐。

15.权利要求14的组合，其中所述的血管紧张素II受体拮抗剂是5-[2-[5-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-2-吡啶基]苯基-四唑或其药物上可接受的盐，而所述的螺甾内酯型醛甾酮受体拮抗剂是17-羟基-7α-巯基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯·乙酸盐或其药物上可接受的盐。

16.权利要求15的组合，其进一步的特征是所述血管紧张素II受体拮抗剂和所述醛甾酮受体拮抗剂在所述组合中的重量比范围为约1∶1至约20∶1。

17.权利要求15的组合，其中所述的重量比范围为约5∶1至约15∶1。

18.权利要求17的组合，其中所述的重量比范围是约10∶1。

19.权利要求1的组合，其中所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自由下列构成的一组：

肌丙抗增压素·乙酸盐，candesartan cilexetil，CGP-63170，EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、valsartan、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、candesartan，CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-162154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、losartan potassium，E-4177、EMD-73495、eprosartan，HN-65021，irbesartan，L-159282、ME-3221、SL-91.0102、Tasosartan，Telmisartan，UP-269-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007、PD-123177、A-81988、BMS-180560、CGP-38560A、CGP-48369、DA-2079、DE-3489、DuP-167、EXP-063、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、isoteoline、KRI-1177、L-158809、L-158978、L-159874、LRB087、LY-285434、LY-302289、LY-315995、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、saprisartan、肌丙抗增压素、Sarmesin、WK-1360、X-6803、ZD-6888、ZD-7155、ZD-8731、BIBS39、CI-996、DMP-881、DuP-532、EXP-929、L-163017、LY-301875、XH-148、XR-510、zolasartan和PD-123319。

20.权利要求19的组合，其中所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自由下列构成的一组：

21.一种用于治疗被多种心血管疾病所折磨或对这些疾病敏感的对象中的心血管疾病的组合疗法，其中所述组合疗法包括给药治疗有效量的一种血管紧张素II受体拮抗剂和给药治疗有效量、非利尿有效量的一种无环氧基螺甾内酯型醛甾酮受体拮抗剂。

22.权利要求21的组合疗法，其中所述的对象被高血压所折磨或对高血压敏感。

23.权利要求21的组合疗法，其中所述的对象对充血性心力衰竭敏感或受这种疾病所折磨。

24.权利要求21的组合疗法，其进一步的特征是按顺序方式给药所述血管紧张素II受体拮抗剂和所述醛甾酮受体拮抗剂。

25.权利要求21的组合疗法，其进一步的特征是按基本上同时的方式给药所述血管紧张素II受体拮抗剂和所述醛甾酮受体拮抗剂。

26.权利要求21的组合疗法，其中所述的血管紧张素II受体拮抗剂是5-[2-[5-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-2-吡啶基]苯基-四唑或其药物上可接受的盐，而所述的醛甾酮受体拮抗剂是17-羟基-7α-巯基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯·乙酸盐或其药物上可接受的盐。

27.权利要求25的组合疗法，其进一步的特征是按约2∶1至约50∶1的重量比范围给药所述血管紧张素II受体拮抗剂和所述醛甾酮受体拮抗剂。

28.权利要求27的组合疗法，其中所述的重量比范围为约2∶1至约10∶1。

29.权利要求28的组合疗法，其中所述的重量比范围为约5∶1。

30.一种治疗对充血性心力衰竭敏感或受这种疾病折磨的患者的方法，该方法包括施用一种组合药剂，其中含有治疗有效量的一种血管紧张素II受体拮抗剂和治疗有效量、非利尿有效量的一种无环氧基螺甾内酯型醛甾酮受体拮抗剂。

31.权利要求30的方法，其中所述的醛甾酮受体拮抗剂是17-羟基-7α-巯基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯·乙酸盐或其药物上可接受的盐。

32.权利要求30的方法，其中所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自由第一部分和第二部分组成的化合物，其中，所述第一部分选自式I片段：

Ar-Alk-L

Ar-L-Ar-Alk-L

Het-L-Ar-Alk-L

Het-L-Het-Alk-L (I)

Ar-L-Het-Alk-L

Het-L-Alk-L

33.权利要求32的方法，其中所述的式IIa的单环杂环片段选自噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、呋喃基、噻吩基、异吡咯基、3-异吡咯基、2-异咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2-二硫杂环戊二烯基、1，3-二硫杂环戊二烯基、1，2，3-氧二硫杂环戊二烯基、噁唑基、噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、1，2，5-噁噻唑基、1，3-氧硫杂环戊二烯基、1，2-吡喃基、1，4-吡喃基、1，2-吡喃酮基、1，4-吡喃酮基、吡啶基(pyridinyl)、哌嗪基、s-三嗪基、as-三嗪基、v-三嗪基、1，2，4-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基、1，2，6-噁嗪基、1，4-噁嗪基、邻异噁嗪基、对异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基、1，3，5，2-噁二嗪基、吗啉基、吖庚因基、氧杂基、硫杂基和1，2，4-二氮杂基。

34.权利要求33的方法，其中所述的式IIb的双环杂环片段选自苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、色烯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、2H-呋喃基并[3，2-b]吡喃基、5H-吡啶并[2，3-a][1，2]噁嗪基、1H-吡唑并[4，3-d]噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、环戊二烯并[b]吡喃基、4H-[1，3]氧硫杂环戊二烯并[5，4-b]吡咯基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基和4H-1，3-二氧杂环戊二烯并[4，5-d]咪唑基。

35.权利要求34的方法，其中含有所述式I和式II所示的第一和第二部分片段的所述血管紧张素II受体拮抗剂化合物物进一步特征是含有连接到所述第一和第二部分片段中任意一部分的酸性片段。

36.权利要求35的方法，其中所述的酸性片段连接到式I的第一部分片段，而且是由式III定义的：

37.权利要求36的方法，其中所述的酸性片段选自羧基片段和四唑片段。

38.权利要求36的方法，其中式I和式II的任何片段可以在任何一个可取代位置上有一个或多个选自下列的基团取代：氢、羟基、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、羟烷基、卤烷基、卤素、氧代、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷硫基、烷氧烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、环烯基、氰基、氰氨基、硝基、烷羰氧基、烷氧羰氧基、烷羰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、羧基、巯基、巯羰基、烷硫基、芳硫基、烷硫羰基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、卤烷磺酰基、芳烷亚磺酰基、芳烷磺酰基、芳亚磺酰基、芳磺酰基，有一个或多个选自氧、硫和氮原子的环原子的杂芳基，和下式的氨基与酰胺基基团：

39.权利要求38的方法，其中所述的血管紧张素II受体拮抗剂是5-[2-[5-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-2-吡啶基]苯基-四唑或其药物上可接受的盐，而所述的醛甾酮受体拮抗剂是17-羟基-7α-巯基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯·乙酸盐或其药物上可接受的盐。

40.权利要求39的方法，其进一步的特征是所述血管紧张素II受体拮抗剂和所述醛甾酮受体拮抗剂在所述组合中的重量比范围为约1∶1至约20∶1。

41.权利要求40的方法，其中所述的重量比范围为约5∶1至约15∶1。

42.权利要求41的方法，其中所述的重量比范围是约10∶1。

43.权利要求30的方法，其中所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自由下列构成的一组：

44.权利要求43的方法，其中所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自由下列构成的一组：

肌丙抗增压素·乙酸盐，candesartan cilexetil，CGP-63170，EMD-66397、KT3-671、LR-B/081、valsartan、A-81282、BIBR-363、BIBS-222、BMS-184698、candesartan，CV-11194、EXP-3174、KW-3433、L-161177、L-1 62154、LR-B/057、LY-235656、PD-150304、U-96849、U-97018、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、YM-31472、losartan potassium，E-4177、EMD-73495、eprosartan，HN-65021，irbesartan，L-159282、ME-3221、SL-91.0102、Tasosartan，Telmisartan，UP-269-6、YM-358、CGP-49870、GA-0056、L-159689、L-162234、L-162441、L-163007和PD-123177。