JPH11509838A - 充血性心不全症を処置するためのスピロノラクトン化合物とアンギオテンシンｉｉ拮抗物質との組合わせ治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 治療有効量のエポキシを含有していないスピロラクトン型アルドステロンレセプター拮抗物質および治療有効量のアンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質からなる組合わせ治療が、高血圧症、充血性心不全症、硬変および腹水などの心臓血管系障害を包含する循環器系障害の処置が開示される。好適アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質は高い効力および生体利用性を有する化合物であって、ビフェニルメチルまたはピリミジニル／フェニルメチル基に結合しているイミダゾール基またはトリアゾール基を有することを特徴とする化合物である。好適なエポキシを含有していないスピロラクトン型アルドステロンレセプター拮抗物質は、スピロノラクトンである。好適組合わせ治療は、アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質、５−［２−［５−［（３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−ピリジニル］フェニル−１Ｈ−テトラゾールおよびアルドステロンレセプター拮抗物質、スピロノラクトンを包含する。

Description

【発明の詳細な説明】 充血性心不全症を処置するためのスピロノラクトン化合物とアンギオテン シンＩＩ拮抗物質との組合わせ治療発明の分野 高血圧症、充血性心不全症、硬変および腹水などの心臓血管系疾患を包含する 循環器系疾患を処置するために、スピロラクトン型アルドステロンレセプター拮 抗物質とアンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質との組合わせを使用すること を開示する。特に重要な治療は、スピロノラクトンなどのエポキシを含有してい ないスピロラクトン型アルドステロンレセプター拮抗化合物をアンギオテンシン ＩＩレセプター拮抗化合物と組合わせて使用する治療である。発明の背景 心筋不全症（または心不全症）は、心筋梗塞に引続いて発生するか、高血圧症 に付随して発生するか、あるいは原発性心筋症として発生するかにかかわらず、 世界中の人々の健康上の重大問題である。症候性心不全の発生率は過去数十年に わたり確実に高まっている。 臨床用語として、代償障害性心不全症は、臓器充血および組織循環低下から発 症し、充血性心不全（ＣＨＦ）症候群を生じさせる症状および症候群の集まりか らなる。充血はほとんどの場合に、静脈血圧の上昇および食事によるＮａ⁺摂取 と関連する不適当なナトリウム（Ｎａ⁺）排泄により発生し、かつまたアルドス テロン（ＡＬＤＯ）の循環レベルと重大な関連性を有する。異常なＮａ⁺貯留は 、ネフロン全体に存在する、遠位細管の後部および皮質収集管を包含し、アルド ステロンレセプター部位が存在する管状上皮細胞を経て生じる。 ＡＬＤＯは、身体で最も強力な鉱質コルチコイドホルモンである。鉱質コルチ コイドの用語から暗示されるように、このステロイドホルモンは鉱質調節活性を 有する。Ｎａ⁺再吸収は腎臓で促進されるばかりでなく、またそれぞれ典型的な ΛＬＤＯ−応答組織である胃腸器官、唾液腺および汗腺からも生じる。ＡＬＤＯ はカリウム（Ｋ⁺）およびマグネシウム（Ｍｇ⁺）排泄を犠牲にして、Ｎａ⁺およ び水の吸収を調節する。 ＡＬＤＯはまた、非上皮細胞における応答を誘発させることができる。食事に よるＮａ⁺摂取と関連する不適当な血漿ＡＬＤＯレベルの慢性的上昇により誘発 される、これらの応答は心臓血管系の構造に対して有害な結果をもたらすことが ある。すなわち、ＡＬＤＯは多くの理由で、心筋不全の進行に関与することがで きる。 多くの因子がＡＬＤＯ合成および代謝を調節し、これらの因子の多くは心筋不 全の患者で動作する。これらの因子には、ＡＬＤＯ合成を促進する非レニン依存 性因子およびレニン依存性因子（例えば、Ｋ⁺、ＡＣＴＨ）が包含される。循環 するＡＬＤＯのクリアランスを調節することによって、肝臓血流は心臓排出量お よび肝臓血流の減少を特徴とする心不全における重要因子であるその血漿濃度の 決定を助長することができる。 レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）は、血圧／血液量 恒常状態の調整および高血圧の発現に含まれるホルモン性メカニズムの一つであ る。レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の活性化は腎臓の傍糸球体細 胞からのレニンの分泌により開始され、この系の主要活性成分であるアンギオテ ンシンＩＩの生成で最高になる。このオクタペプチドであるアンギオテンシンＩ Ｉは、強力な血管収縮体であり、またアルドステロン分泌の刺激、ナトリウムお よび体液保留の促進、レニン分泌の抑制、交感神経系活性の増進、バソプレシン 分泌の刺激、心臓の正変力作用の発現およびその他のホルモン系の緩和などの様 々の生理学的作用を生じさせる。 従来の研究は、そのレセプター部位におけるアンギオテンシンＩＩ結合を相殺 することが、レニン−アンギオテンシン系を抑制するための実行可能な手段であ ることを証明し、このオクタペプチドの中枢的役割は、種々の組織レセプターと の相互作用によってレニン−アンギオテンシン系の作用を緩和させることにある ことが示された。数種のアンギオテンシンＩＩ拮抗物質が知られており、その大 部分は全体としてペプチドである。このようなペプチド物質は、これらが経口生 体利用性に欠けているか、またはそれらの作用持続時間が短いことから、使用が 制限されている。また、市販のペプチドアンギオテンシンＩＩ拮抗薬［例えば、 サララシン（Ｓａｒａｌａｓｉｎ）］は有効な残留作用活性を有しており、この 活性はそれらの治療的使用をさらに制限する。 アンギオテンシンＩＩ拮抗作用性を有する非ペプチド系化合物も公知である。 例えば、初期に開示されたこのような非ペプチド系化合物には、２−ｎ−ブチル −４−クロロ−１−（２−クロロベンジル）イミダゾール−５−酢酸のナトリウ ム塩が包含され、この化合物は一連の結合試験、機能評価およびインビボ試験に おいて証明されているように、特異的競合性アンギオテンシンＩＩ拮抗活性を有 する［Ｐ．Ｃ．Ｗｏｎｇ等によるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ，２４７（１），１〜７（１９８８）］。また、２−ブチル−４−クロロ−１− （２−ニトロベンジル）イミダゾール−５−酢酸のナトリウム塩は一連の結合試 験、機能評価およびインビボ試験において証明されているように、特異的競合性 アンギオテンシンＩＩ拮抗物質活性を有する［Ａ．Ｔ．Ｃｈｉｕ等によるＥｕｒ ｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ，１５７，３１〜２１（１９８８）］。 １−ベンジルイミダゾール−５−アセテート誘導体の一族は、競合性アンギオテ ンシンＩＩ拮抗作用性を有することが証明されている［Ａ．Ｔ．Ｃｈｉｕ等によ るＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５０（３），８６７〜８７ ４（１９８９）］。Ｂｌａｎｋｅｙ等に対する米国特許第４．８１６，４６３号 は抗高血圧薬として有用である４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ （４，５−ｃ）−テトラヒドロ−ピリジン誘導体の一族を開示しており、これら の化合物の数種はラットのアドレナルレセプター標本に対する標識したアンギオ テンシンＩＩの結合に拮抗し、従って意識のある高血圧症ラットにおける平均動 脈血圧の有意の減少を生じさせるものと報告されている。その他の非ペプチド系 アンギオテンシンＩＩ拮抗物質の一族は、ヘテロ環状部分に結合したビフェニル メチル基を有する分子を特徴とする化合物である。一例として、１９８８年１月 ２０日付けで発行されたＥＰ第２５３，３１０号は、一連のアラルキルイミダゾ ール化合物を開示しており、これらの化合物には特に、アンギオテンシンＩＩレ セプターに対する拮抗物質として、ビフェニルメチル置換イミダゾール化合物の 一族が包含される。１９８８年７月１２日付けで発行されたＥＰ第３２３，８４ １号は、４種のアンギオテンシンＩＩ拮抗物質、すなわちビフェニルメチルピロ ール化合物、ビフェニルメチルピラゾール化合物、ビフェニルメチル−１，２， ３−トリアゾール化合物およびビフェニルメチル ４−置換−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾール化合物が開示されており、これらには化合物３，５−ジブチル− ４−［（２´−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−４Ｈ−１，２，４ −トリアゾールが包含される。Ｃａｒｉｎｉ等に対する米国特許第４．８８０， ８０４号は、高血圧症および充血性心不全の処置に使用するためのアンギオテン シンＩＩレセプターブロッカーとしてビフェニルメチルベンズイミダゾール化合 物の一族を記載している。 かなり多くのアルドステロンレセプター遮断薬が知られている。一例として、 スピロノラクトンはアルドステロン結合を競合的に抑制することによって鉱質コ ルチコイドレセプターレベルに作用する医薬である。このステロイド系化合物は 、腎臓の遠位細管におけるアルドステロン依存性ナトリウム輸送をブロックする ために使用され、これにより浮腫を減少させ、かつまた本態性高血圧症および一 次的アルドステロン過剰症を処置することができる［Ｆ．Ｍａｎｔｅｒｏ等によ るＣｌｉｎ．Ｓｃｉ．Ｍｏ；．Ｍｅｄ．，４５（Ｓｕｐｐｌ １），２１９ｓ〜 ２２４ｓ（１９７３）］。スピロノラクトンはまた、肝硬変および充血性心不全 などのアルドステロン過剰に関連するその他の疾患の処置にも常用されている［ Ｆ．Ｊ．Ｓａｕｄｅｒｓ等によるＡｌｄａｃｔｏｎｅ；Ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔ ｏｎｅ；Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｒｅｖｉｅｗ ，Ｓｅａｒｌｅ，Ｎｅ ｗ Ｙｏｒｋ（１９７８）］。スピロノラクトンを１ｍｇ／日から４００ｍｇ／ 日まで次第に増量してスピロノラクトン無寛容性の患者に投与し、硬変関連腹水 が処置されている［Ｐ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ等によるＮ．Ｅｎｇ．Ｒｅ ｇ ．ＡＩＩｅｒｇｙ Ｐｒｏｃ．，７（４），３４３〜３４５（１９８６，７〜 ８月）］。心筋線維症の発症はアンギオテンシンＩＩおよびアルドステロンの両 方の循環系レベルに対して感受性であること、およびまたアルドステロン拮抗薬 スピロノラクトンが動物モデルにおける心筋線維症を防止すること、これによっ て過剰のコラーゲン沈着にアルドステロンが結合されることは認識されている［ Ｄ．Ｋｌｕｇ等によるＡｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７１（３），４６Ａ〜５４ Ａ（１９９３）］。スピロノラクトンは、左心室肥大の発現および高血圧症の存 在に無関係な動物モデルにおいて、線維症を防止することが証明されている［Ｃ ．Ｇ． Ｂｒｅｌｌａ等によるＪ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２５（５）， ５６３〜５７５（１９９３）］。スピロノラクトンは、２５ｍｇ〜１００ｍｇの 範囲の毎日薬用量で、経口投与したカリウム補給剤またはその他のカリウム節約 法が不適切であると考えられる場合に、利尿剤誘発低カリウム血症の処置に使用 されている［Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ´Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，４６ｔｈ ，Ｅｄｎ．，２１５３頁，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎ ｙ Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｓ，Ｎ．Ｊ．（１９９２）］。 従来の研究は、阻害性ＡＣＥがアンギオテンシンＩＩの生成を実質的に完全に 遮断することによってレニン−アンギオテンシン系を抑制することを証明してい る。かなりのＡＣＥインヒビターは高血圧の管理に臨床使用されている。ＡＣＥ インヒビターは高血圧を効果的に管理することができるが、慢性の咳、皮膚の発 赤、味覚の喪失、蛋白尿および好中球減少症を包含する副作用が一般的である。 さらにまた、ＡＣＥインヒビターはアンギオテンシンＩＩの生成を効果的に遮 断するが、心臓血管系疾患を有する或る患者では、アルドステロンレベルは良好 には制御されない。一例として、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）を服用し ている高血圧症の患者において、継続したＡＣＥ阻害にもかかわらず、血漿アル ドステロンのベースラインへの漸進的回帰が観察された［Ｊ．Ｓｔａｅｓｓｅｎ 等によるＪ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９１，４５７〜４６５（１９８１）］。 類似の効果がゾーフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）を服用している心筋梗 塞の患者で見出されている［Ｃ．Ｂｏｒｇｈｉ等によるＪ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ ．，３３，４０〜４５（１９９３）］。この現象は、「アルドステロ ン逸脱」（ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ ｅｓｃａｐｅ）と称されている。 ステロイド型アルドステロンレセプター拮抗物質のもう一つの群は、エポキシ 含有スピロノラクトン誘導体により代表される群である。例えば、Ｇｒｏｂ等に 対して発行された米国特許第４，５５９，３３２号は、利尿剤として有用なアル ドステロン拮抗物質として９α，１１α−エポキシ含有スピロノラクトン誘導体 を記載している。これらの９α，１１α−エポキシステロイド化合物はスピロノ ラクトンと比較した内分泌効果について評価されている［Ｍ．ｄｅ Ｇａｓｐａ ｒｏ等によるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２４０（２），６５０〜６ ５６（１９８７）］。 アルドステロン拮抗物質とＡＣＥインヒビターとの組合わせが、心不全の処置 について試験されている。上昇した血漿アルドステロンレベルを有する患者の死 亡率は高いこと、およびまたＣＨＦがレニン−アンギオテンシン−アルドステロ ン系（ＲＡＡＳ）の活性化から進行して、アルドステロンレベルを増加すること は知られている。利尿剤を慣例に従い使用することにより、アルドステロンレベ ルを高めることができる。ＡＣＥインヒビターはアンギオテンシンＩＩ生成を確 実に抑制するが、温和なかつまた一時的な抗アルドステロン効果が発揮されるの みである。 ＡＣＥインヒビターとスピロノラクトンとの組合わせは、ＲＡＡＳ全体の実質 的な抑制を提供するものと見做された。一例として、エナラプリル（ｅｎａｌａ ｐｒｉｌ）とスピロノラクトンとの組合わせが通院患者に血圧を追跡しながら投 与された［Ｐ．Ｐｏｎｃｅｌｅｔ等によるＡｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，６５（ ２），３３Ｋ〜３５Ｋ（１９９０）］。９０人の患者で試験して、カプトプリル （ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）とスピロノラクトンとの組合わせが投与され、重大なカ リウム過剰血症を誘発させることなく耐性ＣＨＦを制御するのに有効であること が見出された［Ｕ．Ｄａｈｌｓｔｒｏｍ等によるＡｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７１ ，２９Ａ〜３３Ａ（１９９３年１月２１日）］。ＡＣＥインヒビターと共同 投与されたスピロノラクトンが充血性心不全症を患う１６人の患者のうちの１３ 人で格別に有効であったことが報告されている［Ａ．Ａ．Ｖａｎ Ｖｌｉｅｔ等 によるＡｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７１，２１Ａ〜２８Ａ（１９９３年１月２ １日）］。スピロノラクトンとＡＣＥインヒビター エナラプリルとの共同治療 を受けた患者について臨床上の改善が報告されているが、この報告書には、最低 有効用量を決定し、この組合わせ治療から患者が最大の利益を受けることを確認 するためには、対照試験が必要であると記述されている［Ｆ．Ｚａｎｎａｄによ るＡｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７１（３），３４Ａ〜３９Ａ（１９９３）］。 アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質とアルドステロンレセプター拮抗物 質との組合わせは公知である。例えば、１９９２年６月２５日に公開されたＰＣ Ｔ出願Ｎｏ．ＵＳ９１／０９３６２には、イミダゾール含有アンギオテンシンＩ Ｉ拮抗性化合物とスピロノラクトンなどの利尿剤との組合わせが記載されている 。発明の要旨 治療有効量のアンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質と治療有効量のエポキ シを含有していないスピロラクトン型アルドステロンレセプター拮抗物質とから なる組合わせ治療は、高血圧症、充血性心不全症、硬変および腹水などの心臓血 管系疾患を包含する循環器系障害の処置に有用である。 「アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質」（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ Ｉ Ｉ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）の用語は、種々の身体組織に局 在するレセプター部位と相互反応する能力を有する１種または２種以上の化合物 または薬剤を包含するものとする。この部位はアンギオテンシンＩＩに対して比 較的大きい親和性を有するレセプターであり、そしてこのレセプター部位は１種 または２種以上の生物学的機能あるいは事象の媒介と関連しており、このような 機能あるいは事象には、例えば血管収縮または血管拡張、腎臓−媒介ナトリウム および体液保留、交感神経系活性、および上昇した血圧を有する対象または血圧 が上昇する可能性がある対象におけるより低い血圧に対するアルドステロン、バ ソプレシンおよびレニン等の各種物質の分泌の変調がある。このようなアンギオ テンシンＩＩレセプター拮抗物質とこのレセプター部位との相互反応は、「競合 的」であるか［すなわち、「克服できる」（ｓｕｒｍｏｕｎｔａｂｌｅ）か］、 または「克服できない」（ｉｎｓｕｒｍｏｕｎｔａｂｌｅ）かにより特徴付ける ことができる。これらの用語、すなわち「競合的」および「克服できない」の用 語は、総体的割合を表わすものであり、拮抗性化合物がレセプター部位との結合 から解離する時点に関して、前者はより迅速であり、そして後者はより遅いこと を表わす。 「エポキシを含有していないスピロラクトン型アルドステロンレセプター拮抗 物質」の用語は、尿細管のレセプター部位でアルドステロンそれ自体の作用の競 合的インヒビターとしてアルドステロンレセプターに結合し、これによりアルド ステロンのレセプター媒介活性を変える化合物または薬剤である、化合物または 薬剤、あるいはこのような化合物または薬剤の２種または３種以上の組合わせを 包含する。このようなアルドステロンレセプター拮抗物質の代表例は、スピロラ クトン型化合物である。「スピロラクトン型」の用語は、代表的にはステロイド 「Ｄ」環でスピロ結合配置によりステロイド核に結合しているラクトン基を含む ステロイド構造の特徴を示す用語である。好適なスピロラクトン型化合物は、エ ポキシを含有していない化合物であり、例えばステロイド核のいかなる部分にも 結合しているエポキシ基を含有していない化合物である。 「組合わせ治療」の用語は、アンギオテンシンＩＩ拮抗物質とスピロラクトン 型アルドステロンレセプター拮抗物質との使用を規定する用語であって、医薬の 組合わせにより有益な効果が提供される方法で、各拮抗物質を順次方式で投与す ることを包含し、かつまたこれらの拮抗物質を実質的に同時方式で投与すること を包含する。この同時方式では、例えば活性成分を固定比率で含有する単一のカ プセル中に入れるか、またはそれぞれ各拮抗物質について、複数の分離したカプ セル中に入れて投与される。 「治療有効」の用語は、例えば高血圧症および（または）充血性心不全症の進 行を軽減または防止することによって心臓能力の改善を伴い高血圧を降下させる という目標を達成する組合わせ治療に使用される各拮抗物質の量を表わそうとす る用語である。 「低用量」の用語は、組合わせ治療におけるアルドステロンレセプター拮抗物 質の治療有効量の特徴を表わし、カリウム過剰血症などの１種または２種以上の アルドステロンレセプター拮抗物質誘発副作用を軽減または回避しながら、心臓 能力を改善することができる、当該薬剤の量または当該薬剤の量範囲を規定しよ うとするものである。副作用を軽減または回避しながら、心臓能力を好ましく増 進させるという治療目標を達成する、アルドステロンレセプター拮抗物質、例え ばスピロノラクトンの薬用量は、利尿の誘発が実質的に回避される薬用量または アルドステロンレセプター拮抗物質の無利尿作用性有効量である。 もう一つの重要な組合わせ治療は基本的に３種の活性剤、すなわちＡＩＩ拮抗 物質、アルドステロンレセプター拮抗物質および利尿剤からなる。 ＡＩＩ拮抗物質とＡＬＤＯ拮抗物質とを組合わせる場合に、これらの薬剤は、 アルドステロンレセプター拮抗物質に対して約０．５対１〜約２０対１のＡＬＤ Ｏ拮抗物質の範囲の重量比で組合わせて使用する。これら２種の薬剤の好適範囲 （ＡＩＩ拮抗物質対ＡＬＤＯ拮抗物質）は、約１対１〜約１５対１であるが、最 終的にはＡＩＩ拮抗物質およびＡＬＤＯ拮抗物質の選択に依存して、好ましい範 囲は約１対１〜約５対１である。利尿剤は０．１対１〜約１０対１（ＡＩＩ拮抗 物質対利尿剤）の比率範囲で存在させることができる。発明の詳細な説明 本組合わせ治療に使用することができるアンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）拮抗 物質の例は下記のカテゴリイで示される： 第一グループのＡＩＩ拮抗物質は下記の化合物からなる： サララシン（ｓａｒａｌａｓｉｎ）酢酸塩、カンデサルタン シレキセチル（ｃ ａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、ＣＧＰ−６３１７０、ＥＭＤ− ６６３９７、ＫＴ３−６７１、ＬＲ−Ｂ／０８１、バルサルタン（ｖａｌｓａｒ ｔａｎ）、Ａ−８１２８２、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１ ８４６９８、カンデサルタン、ＣＶ−１１１９４、ＥＸＰ−３１７４、ＫＷ−３ ４３３、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、ＬＲ−Ｂ／０５７、ＬＹ−２３ ５６５６、ＰＤ−１５０３０４、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２７ ５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＹＭ−３１４７２、 ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）カリウム塩、Ｅ−４１７７、ＥＤＭ−７３４９ ５、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、ＨＮ−６５０２１、イルベサル タン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、Ｌ−１５９２８２、ＭＥ−３２２１、ＳＬ−９ １．０１０２、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（Ｔｅ ｌｍｉｓａｒｔａｎ）、ＵＰ−２６９−６、ＹＭ−３５８、ＣＧＰ−４９８７０ 、ＧＡ−００５６、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、 Ｌ−１６３００７、ＰＤ−１２３１７７、Ａ−８１９８８、ＢＭＳ−１８０５６ ０、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４ ８９、ＤｕＰ−１６７、ＥＸＰ−０６３、ＥＸＰ−６１５５、ＥＸＰ−６８０３ 、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＦＫ−７３９、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ −Ｄ６８８８、ＩＣＩ−Ｄ７１５５、ＩＣＩ−Ｄ８７３１、イソテオリン（ｉｓ ｏｔｅｏｌｉｎｅ）、ＫＲＩ−１１７７、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８ 、Ｌ− １５９８７４、ＬＲ Ｂ０８７、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０２２８９、Ｌ Ｙ−３１５９９５、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＪ−３８９７０、ＲＷＪ−４６４５ ８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、サプリサルタン（ｓａｐｒｉｓａｒｔａｎ） 、サララシン（ｓａｒａｌａｓｉｎ）、サルメシン（Ｓａｒｍｅｓｉｎ）、ＷＫ −１３６０、Ｘ−６８０３、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５、ＺＤ−８７３１ 、ＢＩＢＳ３９、ＣＩ−９９６、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−５３２、ＥＸＰ−９ ２９、Ｌ−１６３０１７、ＬＹ−３０１８７５、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５１０、 ゾラサルタン（ｚｏｌａｓａｒｔａｎ）およびＰＤ−１２３３１９。 第二グループの重要なＡＩＩ拮抗薬は下記の化合物からなる： サララシン（ｓａｒａｌａｓｉｎ）酢酸塩、カンデサルタン シレキセチル（ｃ ａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、ＣＧＰ−６３１７０、ＥＭＤ− ６６３９７、ＫＴ３−６７１、ＬＲ−Ｂ／０８１、バルサルタン（ｖａｌｓａｒ ｔａｎ）、Ａ−８１２８２、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１ ８４６９８、カンデサルタン、ＣＶ−１１１９４、ＥＸＰ−３１７４、ＫＷ−３ ４３３、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、ＬＲ−Ｂ／０５７、ＬＹ−２３ ５６５６、ＰＤ−１５０３０４、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２７ ５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＹＭ−３１４７２、 ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）カリウム塩、Ｅ−４１７７、ＥＤＭ−７３４９ ５、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、ＨＮ−６５０２１、イルベサル タン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、Ｌ−１５９２８２、ＭＥ−３２２１、ＳＬ−９ １．０１０２、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（Ｔｅ ｌｍｉｓａｒｔａｎ）、ＵＰ−２６９−６、ＹＭ−３５８、ＣＧＰ−４９８７０ 、ＧＡ−００５６、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、 Ｌ−１６３００７およびＰＤ−１２３１７７。 組合わせ治療に使用する重要なスピロラクトン型化合物の一族は、下記式Ａに より定義される： （Ａ） 式中、Ｒは５個までの炭素原子を有する低級アルキルであり、そして 低級アルキル基は分枝鎖状および非分枝鎖状基、好ましくはメチル、エチルお よびｎ−プロピルを包含する。 式Ａ内の重要な特定の化合物には、下記の化合物がある： ７α−アセチルチオ−３−オキソ−４，１５−アンドロスタジエン−［１７（ β−１´）−スピロ−５´］パーヒドロフラン−２´−オン； ３−オキソ−７α−プロピオニルチオ−４，１５−アンドロスタジエン−［１ ７（β−１´）−スピロ−５´］パーヒドロフラン−２´−オン； ６β，７β−メチレン−３−オキソ−４，１５−アンドロスタジエン−［１７ （β−１´）−スピロ−５´］パーヒドロフラン−２´−オン； １５α，１６α−メチレン−３−オキソ−４，７α−プロピオニルチオ−４− アンドロステン［１７（β−１´）−スピロ−５´］パーヒドロフラン−２´− オン； ６β，７β，１５α，１６α−ジメチレン−３−オキソ−４−アンドロステン ［１７（β−１´）−スピロ−５´］パーヒドロフラン−２´−オン； ７α−アセチルチオ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−４−アンドロ ステン［１７（β−１´）−スピロ−５´］パーヒドロフラン−２´−オン； １５β，１６β−メチレン−３−オキソ−７β−プロピオニルチオ−４−アン ドロステン［１７（β−１´）−スピロ−５´］パーヒドロフラン−２´−オン ；および ６β，７β，１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−４−アンドロステン −［１７（β−１´）−スピロ−５´］パーヒドロフラン−２´−オン。 式Ａで表わされる化合物の製造方法は、１９７８年１２月１２日付けで発行さ れたＷｉｅｃｈａｒｔに対する米国特許第４，１２９，５６４号に記載されてい る。 組合わせ治療に使用する重要なスピロラクトン型化合物の第二の一族は、下記 式Ｂにより定義される： （Ｂ） 式中、Ｒ¹はＣ_{1 〜3}−アルキルまたはＣ_{1 〜3}−アシルであり、そしてＲ²は水素 またはＣ_{1 〜3}−アルキルである。 式Ｂ内の重要な特定の化合物には、下記の化合物がある： １α−アセチルチオ−１５β，１６β−メチレン−７α−メチルチオ−３−オ キソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン；および １５β，１６β−メチレン−１α，７α−ジメチルチオ−３−オキソ−１７α −プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン。 式Ｂで表わされる化合物の製造方法は、１９８８８年１２月６日付けで発行さ れたＮｉｃｋｉｓｃｈ等に対する米国特許第４，７８９，６６８号に記載されて いる。 組合わせ治療に使用する重要なスピロラクトン型化合物の第三の一族は、下記 式Ｃの構造により定義される： （Ｃ） 式Ｃ内の重要な化合物には、下記の化合物が包含される： ７α−アシルチオ−２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−４− エン−１７−カルボン酸ラクトン；および ２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−１，４−ジエン−１７− カルボン酸ラクトン。 式Ｃで表わされる化合物の製造方法は、１９６６年６月２１日付けで発行され たＰａｔｃｈｅｔｔに対する米国特許第３，２５７，３９０号に記載されている 。特に重要な化合物は下記構造および式名を有する化合物スピロノラクトンであ る： 「スピロノラクトン」：１７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１ ７α−プレグン−４−エン−２１−カルボン酸 γ−ラクトンアセテート。 スピロノラクトンは、Ｇ．Ｃ．Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ．，Ｓｋｏｋｉｅ，Ｉ ｌｌｉｎｏｉｓから「アルダクトン」（ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ）の登録商標名で、 ２５ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇ錠剤の用量の錠剤剤型で販売されている。 利尿剤は、ＡＣＥインヒビターおよびアルドステロンレセプター拮抗物質と組 合わせて使用することができる。このような利尿剤は数種の公知の群、例えばア ジドおよび関連スルホンアミド化合物、カリウム節約型利尿剤、ループ型（ｌｏ ｏｐ）利尿剤および有機水銀利尿剤から選択することができる。 本組合わせ治療で使用するのに適するアンギオテンシンＩＩレセプター拮抗化 合物は下記表ＩＩに示されている。本組合わせ治療で使用するのに好適な化合物 は一般に、構造的に２つの部分を有することを特徴としている。第一部分はモノ −アリール−アルキル基、またはビ−アリール−アルキル基、またはモノ−ヘテ ロアリール−アルキル基、またはビ−ヘテロアリール−アルキル基からなる。第 二部分はヘテロサイクリル基または開環鎖状ヘテロ原子含有基からなる。 代表的には、第一部分モノ／ビ−アリール／ヘテロアリール−アルキル基は、 第二部分のヘテロサイクリル／開環鎖状基のいずれか置換可能な位置に、モノ／ ビ−アリール／ヘテロアリール−アルキル基のアルキル基を経て第二部分ヘテロ サイクリル基／開環鎖状基に結合している。適当な第一部分モノ／ビ−アリール ／ヘテロアリール−アルキル基は、下記式Ｉで示される各種基のいずれかにより 定義される： Ａｒ−Ａｌｋ−Ｌ Ａｒ−Ｌ−Ａｒ−Ａｌｋ−Ｌ Ｈｅｔ−Ｌ−Ａｒ−Ａｌｋ−Ｌ （Ｉ） Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａｌｋ−Ｌ Ａｒ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａｌｋ−Ｌ Ｈｅｔ−Ｌ−Ａｌｋ−Ｌ 式Ｉの各基に使用されている略記号は下記のとおりに定義することができる： 「Ａｒ」は、１個の環または２個の縮合した環からなる５員または６員の炭素 環状環系を意味し、これらの環は代表的には完全に不飽和であるが、部分的また は完全飽和であることもできる。「フェニル」基は「Ａｒ」の代表例である。 「Ｈｅｔ」は５〜１１個の環員を有する一環状または二環状縮合環系を意味し 、かつまたこのような環員の少なくとも１個は酸素、窒素および硫黄から選択さ れるヘテロ原子であるが、ただしこのような環系は環員としてこのようなヘテロ 原子を６個まで含有することができる。 「Ａｌｋ」は、炭素原子１〜約５個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル 基またはアルキレン基を意味する。代表的には、「Ａｌｋ」は、「メチレン」、 すなわち−ＣＨ₂−を意味する。 「Ｌ」は単結合または炭素、酸素および硫黄から選択される２価の連結基を表 わす。「Ｌ」が炭素である場合には、この炭素はそこに結合している２個のヒド リド原子を有する。 本組合わせ治療で使用するためのアンギオテンシンＩＩ拮抗化合物の適当な第 二部分であるヘテロ環状基は、式ＩＩａまたはＩＩｂのもとに挙げられる各種基 のいずれかにより定義することができる： これらの基において、Ｘ¹〜Ｘ⁶はそれぞれ、−ＣＨ＝、−ＣＨ₂−、−Ｎ＝、 −ＮＨ−、ＯおよびＳから選択される、ただし式ＩＩａおよび式ＩＩｂのそれぞ れにおいて、Ｘ¹〜Ｘ⁶の少なくとも１個はヘテロ原子でなければならない。式Ｉ Ｉａおよび式ＩＩｂで表わされるヘテロサイクリル部分は、置換可能な部位また は結合形成性位置を有する式ＩＩａおよび式ＩＩｂで表わされるヘテロサイクリ ル基のいずれかの環員から結合を経て結合させることができる。 式ＩＩａで表わされる一環状ヘテロサイクリル基の例には、下記の基が包含さ れる：チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、 ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾ リル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、フラニル、 チオフェニル、イソピロリル、３−イソピロリル、２−イソイミダゾリル、１， ２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２−ジチオリル、１， ３−ジチオリル、１，２，３−オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、１ ，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オ キサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリ アゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、１，２，３−ジオキサゾリル 、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジ オキサゾリル、１，２，５−オキサチアゾリル、１，３−オキサチオリル、１， ２−ピラニル、１，４−ピラニル、１，２−ピロニル、１，４−ピロニル、ピリ ジニル、ピペラジニル、ｓ−トリアジニル、ａｓ−トリアジニル、ｖ−トリアジ ニル、１，２，４−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オ キサジニル、１，２，６−オキサジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキ サジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６ −オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニル、１，３，５，２−オキサ ジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび１， ２，４−ジアゼピニル。 式ＩＩｂで表わされる二環状ヘテロサイクリル基の例には、下記の基が包含さ れる：ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニ ル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イ ソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナ ゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソクロマニル、クロマニル、チエノ ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ」ピラニル、５Ｈ−ピリド［ ２．３−ｄ］［１，２」オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］オキサゾ リル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリ ダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、シクロペンタ［ｂ］ピラニル、 ４Ｈ−［１，３］オキサチオロ−［５，４−ｂ］ピロリル、チエノ［２，３−ｂ ］フラニル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルおよび４Ｈ− １，３−ジオキソロ［４，５−ｄ］イミダゾリル。 式ＩおよびＩＩで表わされる第一および第二部分基により提供されるアンギオ テンシンＩＩレセプター拮抗化合物はさらに、上記第一および第二部分基のどち らかに結合している酸性基を有することを特徴とする化合物である。好ましくは 、この酸性基は式Ｉで表わされる第一部分基に結合されており、式ＩＩＩで定義 される： −ＵｎＡ （ＩＩＩ） 式中、ｎは０〜３（０と３とを含む）から選択される数であり；そしてＡは少 なくとも１個の酸性水素原子を含有するように選択される酸性基、およびこのよ うな酸性基のアミド、エステルおよび塩誘導体であり；Ｕはアルキル、シクロア ルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラル キルおよび酸素、窒素および硫黄原子から選択される１個または２個以上の環原 子を有するヘテロアリールから独立して選択されるスペーサー基である。 −ＵｎＡ基の定義に使用されている「少なくとも１個の酸性水素原子を含有す るように選択される酸性基」の用語は、式Ｉ〜ＩＩａ／ｂ基のいずれか置換可能 な位置に結合している場合に、式Ｉ〜ＩＩａ／ｂで表わされる化合物に酸性特性 を付与する化学基を包含する意味を有する。「酸性特性」の用語は、プロトン供 与能力を意味すること、すなわち式Ｉ〜ＩＩａ／ｂで表わされる化合物が水など のプロトン受容性物質の存在下に、プロトンを供与する能力を有することを意味 する。代表的には、この酸性基は、式Ｉ〜ＩＩａ／ｂで表わされる生成化合物が 約１〜約１２の範囲のｐＫａを有するようなプロトン供与能力を有するように選 択されるべきである。さらに代表的には、式Ｉ〜ＩＩａ／ｂで表わされる化合物 は、約２〜約７の範囲のｐＫａを有する。少なくとも１個の酸性水素原子を含有 する酸性基の例には、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）がある。−ＵｎＡ基におい て、ｎがゼロであり、そしてＡが−ＣＯＯＨである場合には、このようなカルボ キシル基は式Ｉ〜ＩＩａ／ｂの部分の一方に直接に結合している。式Ｉ〜ＩＩａ ／ｂで表わされる化合物は、式Ｉ〜ＩＩａ／ｂの部分の一方に結合している１個 の−ＵｎＡ基を有することができ、あるいは式Ｉ〜ＩＩａ／ｂ部分の一つより多 くに結合している複数個の−ＵｎＡ基を有することもできる。少なくとも１個の 酸性水素原子を含有するように選択することができるカルボキシル基以外の酸性 基のかなりの例がある。このような別の酸性基を総称して、「カルボン酸の生体 等配電子体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ）」と称するか、または「酸性生体等配 電子体」と称する。このような酸性生体等配電子体の特定の例は以下で記載する 。式Ｉ〜ＩＩａ／ｂで表わされる化合物は、１個または２個以上の酸プロトンを 有することができ、従って１またはそれ以上のｐＫａ値を有することができる。 しかしながら、式Ｉ〜ＩＩａ／ｂで表わされる化合物のこれらのｐＫａ値の少な くとも一つは、約２〜約７の範囲にある−ＵｎＡ基により付与されると好ましい 。−ＵｎＡ基は式Ｉ〜ＩＩａ／ｂの部分の１つに、−ＵｎＡ基のいずれかの部分 を介して結合させることができ、その結果として、比較的安定であって、かつま た前記ｐＫａ限界値に適合する不安定なまたは酸性のプロトンを有する式Ｉ〜Ｉ Ｉａ／ｂで表わされる化合物が得られる。例えば、−ＵｎＡ酸基がテトラゾール である場合に、このテトラゾールは代表的には、テトラゾール環炭素原子に結合 している。 式Ｉおよび式ＩＩに包含される基のすべてにおいて、これらの基はいずれか置 換可能な位置で次の基から選択される１個または２個以上の基により置換されて いてもよく、あるいはその互変異性体またはその医薬として許容される塩である ：ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヒ ドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロ、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ 、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アリール、アロイル、シクロアルケニル、シアノ、シアノ アミノ、ニトロ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、ア ルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルボキ シル、メルカプト、メルカプトカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、アル キルチオカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキ ルスルホニル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アリールスル フ ィニル、アリールスルホニル、酸素、硫黄および窒素原子から選択される１個ま たは２個以上の環原子を有するヘテロアリール、および下記式で表わされるアミ ノおよびアミド基： この基において、Ｗは酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ¹〜Ｒ⁵はそれぞれ独立 して、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラル キル、アリール、ＹＲ⁶および から選択され、Ｙは酸素原子および硫黄原子から選択され、そしてＲ⁶はヒドリ ド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルおよびア リールから選択され；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立 して、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ハ ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニ ル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルキルスルフィニル、アルキルス ルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルフィ ニル、ハロアルキルスルホニル、アラルキルおよびアリールから選択され；Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＲ⁸はまたそれぞれ独立して、下記式で表わさ れるアミノおよびアミド基から選択され： これらの基において、Ｗは酸素原子または硫黄原子であり；Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、 Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、シクロアルキ ル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキ ル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アラルキルおよびア リールから選択され；そしてＲ²とＲ³とは一緒になってそれぞれ、およびまた Ｒ⁴とＲ⁵とは一緒になってそれぞれ、上記アミノまたはアミド基の窒素原子を包 含する５〜７個の環員を有するヘテロサイクリル基を形成していてもよく、この ヘテロサイクリル基はさらに、酸素、窒素および硫黄原子から選択される１個ま たは２個以上のヘテロ原子を環員として含有していてもよく、かつまたこのヘテ ロサイクリル基は飽和または部分的不飽和であることができ；Ｒ²とＲ³とはは一 緒になってそれぞれ、およびまたＲ⁷とＲ⁸とは一緒になってそれぞれ、上記アミ ノまたはアミド基の窒素原子を包含する５環員を有する芳香族ヘテロサイクリル 基を形成していてもよく、この芳香族ヘテロサイクリル基はまた、酸素、窒素お よび硫黄原子から選択される１個または２個以上のヘテロ原子を環員として含有 していてもよい。 本発明の組合わせ治療は各種の循環器系障害の処置に有用であり、例えば高血 圧症、充血性心不全症、心筋線維症および心臓肥大の処置に有用である。本組合 わせ治療はまた、付加的治療とともに使用することができる。一例として、本組 合わせ治療は、高血圧症の処置において、利尿剤などの別種の医薬と組合わせて 使用することができる。 下記の表ＩＩは、本発明の組合わせ治療で使用することができるアンギオテン シンＩＩ拮抗化合物の説明を包含している。表ＩＩに挙げられている各化合物と ともに、当該アンギオテンシンＩＩ拮抗化合物の化学合成およびこれらの化合物 の生物学的性質を開示している公開特許刊行物を記載する。これらの特許刊行物 のそれぞれの内容を引用してここに組み入れる。 「ヒドリド」の用語は、１個の水素原子（Ｈ）を意味する。このヒドリド基は 、例えば酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成していてもよく；あるいはも う一つの例として、１個のヒドリド基が炭素原子に結合して 基を形成していてもよく；あるいはもう一つの例として、２個のヒドリド基が炭 素原子に結合して−ＣＨ₂−基を形成していてもよい。「アルキル」の用語が単 独でまたは「ハロアルキル」および「ヒドロキシアルキル」のように別の用語内 で使用されている場合に、この「アルキル」の用語は、炭素原子１〜約２０個を 有する、あるいは好ましくは炭素原子１〜約１２個を有する直鎖状または分枝鎖 状基を包含する。さらに好ましいアルキル基は炭素原子１〜約１０個を有する「 低級アルキル」基である。最も好ましい低級アルキル基は炭素原子１〜約５個を 有する。「シクロアルキル」の用語は、３〜約１０個の環炭素原子、好ましくは ３〜約６個の環炭素原子を有する環状基、例えばシクロプロピル、シクロブチル 、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。「ハロアルキル」の用語は 、アルキル炭素原子のいずれか１個または２個以上がハロ基、好ましくはブロモ 、クロロおよびフルオロから選択されるハロ基の１個または２個以上により置換 されている基を包含する。詳細には、この「ハロアルキル」の用語には、モノハ ロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が包含される。例えば、 モノハロアルキル基はその基内にブロモ、クロロまたはフルオロ基を有すること ができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、同一ハロ基の２個また は３個以上により置換されていてもよく、あるいは相違するハロ基の組合わせを 有することもできる。例えば、ジハロアルキル基はジフルオロメチルおよびジフ ルオロブチル基のように２個のフルオロ原子を有することができ、あるいはジク ロロメチル基のように２個のクロロ原子を有することができ、あるいはフルオロ −クロロメチル基のように１個のクロロ原子と１個のフルオロ原子とを有するこ とができる。ポリハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、１，１−ジフ ルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチルおよび２ ，２，３，３−テトラフルオロプロピル基がある。「ジフルオロアルキル」の用 語は、アルキル基炭素原子のいずれか１個または２個に置換基として２個のフル オ ロ原子を有するアルキル基を包含する。「アルキルオール」および「ヒドロキシ アルキル」の用語は、１個または２個以上のヒドロキシル基により置換されてい ることができ、炭素原子１個〜約１０個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル 基を包含する。「アルケニル」の用語は、炭素原子２〜約２０個、好ましくは炭 素原子３〜約１０個を有し、かつまた少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有 する直鎖状または分枝鎖状基を包含する。この炭素−炭素二重結合は、アルケニ ル基内でシスまたはトランス配置であることができる。「アルキニル」の用語は 、炭素原子２〜約２０個、好ましくは炭素原子３〜約１０個を有し、かつまた少 なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状基を包含する 。「シクロアルケニル」の用語は、３〜約１０個の環炭素原子をを有し、隣接す る環炭素を包含する二重結合を１個または２個以上含有する環状基を意味する。 「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」の用語は、炭素原子１〜約１０個 のアルキル部分をそれぞれ有する直鎖状または分枝鎖状のオキシ含有基、例えば メトキシ基を包含する。「アルコキシアルキル」の用語はまた、アルキル基に結 合している２個または３個以上のアルコキシ基を有し、従ってモノアルコキシア ルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成しているアルキル基を包含する。「 アルコキシ」または「アルコキシアルキル」基は、１個または２個以上のハロ原 子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモによりさらに置換されていて、ハロア ルコキシまたはハロアルコキシアルキル基を形成していてもよい。「アルキルチ オ」の用語は、炭素原子１個〜約１０個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル 基が２価の硫黄原子に結合している基、例えばメチルチオ基を包含する。好適ア リール基は１個、２個または３個のベンゼン環からなる基である。「アリール」 の用語は、フェニル、ナフチルおよびビフェニルなどの芳香族基を包含する。「 アラルキル」の用語は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フ ェニルエチル、フェニルブチルおよびジフェニルエチルなどのアリール置換アル キル基を包含する。「ベンジル」と「フェニルメチル」との用語は、相互変換す ることができる。「フェンアルキル」と「フェニルアルキル」との用語は、相互 変換することができる。「フェンアルキル」の例には、フェネチルがあり、この 基は「フェニルエチル」と相互変換することができる。「アルキルアリール」、 「アルコキシアリール」および「ハロアリール」の用語はそれぞれ、フェニル基 などの「アリール」核上に置換基としてそれぞれ「アルキル」、「アルコキシ」 および「ハロ」基を有する基を包含する。「アリールオキシ」および「アリール チオ」の用語は、酸素または硫黄原子を有し、この原子を経てこの基が核に結合 しているアリール基により提供される基をそれぞれ意味し、その例にはフェノキ シおよびフェニルチオがある。単独で使用されているかまたは別の用語と結び付 けて使用されているかにかかわらず、「スルフィニル」および「スルホニル」の 用語はそれぞれ、２価の基、ＳＯおよびＳＯ₂を表わす。単独でまたは別の用語 内で使用されている、「アラルコキシ」の用語は、アリール基がアルコキシ基に 結合して、例えばベンジルオキシを形成している基を包含する。単独でまたはア シルオキシなどのような用語内で使用されている、「アシル」の用語は、有機酸 からヒドロキシルを分離した後の残基により提供される基を意味する。このよう な基の例には、アセチルおよびベンゾイルがある。「低級アルカノイル」は、よ り好ましいアシルの付属群の例である。「アミド」の用語は、カルボニル基に結 合している窒素原子からなる基を意味し、これらの基は前記の様相でさらに置換 されていてもよい。「モノアルキルアミノカルボニル」の用語は、「Ｎ−アルキ ルアミノ」と相互変換することができる。「ジアルキルアミノカルボニル」の用 語は、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」と相互変換することができる。「アルケニ ルアルキル」の用語は、２個の炭素間に二重結合不飽和部位を有する基を意味し 、この基は２個の炭素原子のみからなることができ、あるいはアルキル基により さらに置換されていてもよく、そしてこのアルキル基はまた追加の二重結合不飽 和を有していてもよい。「ヘテロアリール」の用語は、前記で別段の定義がなさ れていない場合に、５または６個の環員を有する環系中に酸素、窒素および硫黄 から選択されるヘテロ原子の１個または２個を含有する芳香族環系を包含する。 このような基の例には、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリミ ジルおよびイソオキサゾリルがある。このようなヘテロアリールは、ヘテロアリ ール環系の炭素原子を経て置換基として結合していてもよく、あるいはヘテロア リール環員の炭素原子上に置換されている分子の炭素原子を経て、例えばイミダ ゾールメチル基のメチレン置換基を経て、結合していてもよい。また、このよう な ヘテロアリールは、ヘテロアリール基の芳香族性が結合後にも保有されるかぎり 、環窒素原子を経て結合することもできる。前記で定義されている基のすべてに おいて、好適な基は炭素原子１個〜約１０個を含有する基である。 アルキル基の特定の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、 ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、 イソペンチル、メチルブチル、ジメチルブチルおよびネオペンチルがある。代表 的アルケニルおよびアルキニル基はアリル基などのように１個の不飽和結合を有 することができ、あるいは複数個の不飽和結合を有していてもよく、このような 複数個の結合は、アレン形構造などのように隣接していてもよく、あるいは連結 していてもよく、あるいは数個の飽和炭素により分離されていてもよい。 本発明の組合わせ治療においては、上記アンギオテンシンＩＩレセプター化合 物およびエポキシを含有していないスピロラクトン型アルドステロンレセプター 化合物の異性体形態が包含され、すなわちそのジアステレオマー、レジオ異性体 およびその医薬として許容される塩が包含される。「医薬として許容される塩」 の用語は、遊離酸または遊離塩基の付加塩の形成およびアルカリ金属塩の形成に 慣用の塩を包含する。医薬として許容されるものであるかぎり、この塩に制限は ない。適当な医薬として許容される酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から製 造することができる。このような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水 素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適当な有機酸は、有機酸として分 類される脂肪族、環状脂肪族、芳香族、脂肪族−芳香族、ヘテロ環状カルボン酸 およびスルホン酸から選択することができ、これらの例には、ギ酸、酢酸、プロ ピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ク エン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸 、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ 安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エボン酸（パモ酸）、メタ ンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテ ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、 シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギニン酸、β−ヒドロキ シ酪酸、没食子酸およびガラクツロン酸が包含される。適当な医薬として許容さ れ る塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウ ム、ナトリウムおよびアエンから形成される金属塩およびＮ，Ｎ´−ジベンジル エチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレン ジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから形成され る有機塩を包含する。これらの塩は全部が、対応する化合物から慣用の手段によ って、例えば適当な酸または塩基と反応させることによって製造することができ る。生物学的評価 ヒト充血性心不全症（ＣＨＦ）は血管系高血圧または心筋梗塞（ＭＩ）により 通常発症される複合症候群である。ＣＨＦ用の組合わせ治療の予想される効果を 試験するためには、組合わせ治療の各成分の効力の測定が重要である。従って、 試験Ａ〜Ｃにおいて、アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質の挙動をここで 、表ＩＩに記載の化合物のかなりについて測定した。試験ＤおよびＥには、本発 明による組合わせ治療、すなわち表ＩＩのアンギオテンシンＩＩレセプター拮抗 物質とエポキシを含有していないスピロラクトン型アルドステロンレセプター拮 抗物質とによる組合わせ治療の評価方法が記載されている。これら各医薬、スピ ロノラクトンおよびアンギオテンシンＩＩレセプターブロッカーの効力およびこ れらの医薬を各種用量で一緒に使用した場合の効力は、高血圧症およびＣＨＦの ネズミ類モデルにおいて、高血圧症またはＭＩを誘発させる外科的変質を用いて 評価する。これらの試験の方法および結果を以下で説明する。試験Ａ：アンギオテンシンＩＩ結合活性 本発明の化合物を、ラット子宮膜標本を使用して、平滑筋アンギオテンシンＩ Ｉレセプターに対する結合能力について試験した。アンギオテンシンＩＩ（ＡＩ Ｉ）は、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ Ｌａｂｓ．から購入した。¹²⁵Ｉ−アンギオテン シンＩＩ（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性）は、Ｄｕ Ｐｏｎｔ−Ｎｅｗ Ｅ ｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒから購入した。その他の化学物質は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から入手した。この試験は、ダグラス（Ｄｏｕｇｌ ａｓ）等による方法に従い行った［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１０６，１２ ０〜１２４（１９８０）］。ラット子宮膜は、新鮮な組織から調製した。全操作 を４℃で行った。子宮から脂肪を剥離し、ｐＨ７．４の５ｍＭＥＤＴＡ含有リン 酸塩緩衝塩類溶液中でホモジネートを生成した。このホモジネートを、１５００ ｘｇで２０分間、遠心分離し、この上清を、１００，０００ｘｇで６０分間、再 遠心分離した。このペレットを２ｍＭＥＤＴＡおよび５０ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ ）−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）からなる緩衝液に再懸濁し、４ｍｇ／ｍｌの最終蛋白 質濃度を得た。５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ウシ血清アル ブミン、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）および¹²⁵Ｉ−ＡＩＩ（約１０ ５ｃｍｐ）を含有する溶液０．２５ｍｌを、未標識のリガンドの存在または不存 在のもとに、試験管に入れた。膜蛋白質の添加により反応を開始させ、この混合 物を２５℃で６０分間インキュベートした。このインキュベーションを氷冷５０ ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）により中断させ、この混合物を次いで濾過し 、膜−結合した標識付きペプチドを遊離リガンドから分離した。インキュベーシ ョン管およびフィルターを氷冷緩衝液で洗浄した。フィルターはマイクロメディ ック ガンマ カウンター（Ｍｉｃｒｏｍｅｄｉｃ ｇａｍｍａ ｃｏｕｎｔｅ ｒ）で放射能について評価した。非特異的結合は、未標識ＡＩＩ １０μＭの存 在下における結合であると定義した。特異的結合は、総結合から非特異的結合を 引き算して計算した。ＡＩＩ拮抗化合物のレセプター結合親和性は被験ＡＩＩ拮 抗物質の濃度（ＩＣ⁵⁰）により示される。この濃度はアンギオテンシンＩＩ Ａ Ｔ₁レセプターから総合特異的結合した¹²⁵Ｉ−ＡＩＩの５０％置換を示す。結合 データは非線型最小自乗法曲線適応プログラムによって分析した。結果を表ＩＩ Ｉに示す。試験Ｂ：ＡＩＩに対するインビトロ血管平滑筋−応答 本発明の化合物を、ウサギの大動脈輪において拮抗活性について試験した。雄 のニュージーランドシロウサギ（２〜２．５ｋｇ）を、ペントバルビタールの過 剰投与により犠牲にし、頸動脈から放血させた。胸部動脈を取り出し、付着脂肪 および結合組織を取り除き、次いで３ｍｍの輪状断片に切断した。この輪状断片 腔中に巻き上げた濾過紙片を温やかに挿入することによって、この輪状断片から 上皮を取り除いた。この輪状断片を、変力応答記録用のモデル７Ｄグラスポリグ ラフ（Ｍｏｄｅｌ ７Ｄ Ｇｒａｓｓ Ｐｏｌｙｇｒａｐｈ）に連結したＦＴ０ ３グラス（Ｇｒａｓｓ）トランスデューサーに結合した移動性末端を有するステ ンレス鋼ワイアーの移動性末端と固定末端との間に保持されている水ジャケット 付き組織浴中に配置した。この浴に次の組成（ｍＭ）を有するオキシゲン化した （９５％酸素／５％二酸化炭素）クレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液２０ｍｌを満した ：１３０ ＮａＣｌ：１５ ＮａＨＣＯ₃；１５ ＫＣｌ：１．２ ＮａＨ₂ＰＯ₄ ；１．２ ＭｇＳＯ₄；２．５ ＣａＣｌ₂および１１．４グルコース。この標 本を１時間平衡化した後に、この輪状標本上に約１グラムの正の張力を加えた。 アンギオテンシンＩＩ濃度−応答曲線を次いで、記録した（３×１０^-10〜１× １０^-5Ｍ）。ＡＩＩの各濃度について、その最高収縮を誘発させ、次いでＡＩＩ を反復して、３０分間洗出し、次いでより高い濃度のＡＩＩを再挑戦させた。Ａ ＩＩを挑戦させる前に、この動脈輪状標本は被験拮抗物質に５分間、１０^-5Ｍで 露呈した。同一動脈輪状標本の隣接部分は被験拮抗物質の存在または不存在にお ける全濃度−応答曲線の作成に使用した。被験拮抗物質の効力はｐＡ₂値で表わ す。このｐＡ₂値はＨ．Ｏ．Ｓｃｈｉｌｄに従い計算した［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ，２，１８９〜２０６（１９４７）］。この ｐＡ₂値は、ＡＩＩにかかわるＥＣ₅₀値を２倍に増加する当該拮抗物質の濃度で ある。各被験拮抗物質を、２匹のウサギからの大動脈輪で評価した。結果を表Ｉ ＩＩに示す。試験Ｃ：ＡＩＩ拮抗物質にかかわるインビボ胃内昇圧試験応答 ： 体重２２５〜３００グラムの雄スプラギューダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ ｗｌｅｙ）ラットを、メトヘキシタル（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）により麻酔 し、次いで大腿部動脈および静脈中にカテーテルを移植した。このカテーテルは 皮下に埋め込み、頭部に対して背面後部と肩甲骨の間とに出口をもうけた。この カテーテルにヘパリン（１０００単位／塩類溶液ｍｌ）を満した。ラットをかれ らの檻に戻し、次いでラットには自由に、普通食および水を与えた。手術から完 全に回復した後に（３〜４日間）、ラットをルーサイト（Ｌｕｃｉｔｅ）ホルダ ーに置き、その動脈ラインを圧力トランスデューサーに連結した。動脈血圧をゴ ールド（Ｇｏｉｌｄ）ポリグラフで記録した（ｍｍＨｇ）。アンギオテンシンＩ Ｉは、静脈カテーテルを経て、０．２ｍｌ塩類溶液フラッシュにより５０μｌ中 で供与される３０ｎｇ／ｋｇの団塊投与により投与した。注射前から最高血圧が 達成されるまでの差により昇圧応答をｍｍＨｇで測定した。ＡＩＩ注射は、３回 の連続的注射が相互に４ｍｍＨｇ内の応答を生じるまで、１０分毎に繰り返した 。これらの３つの応答から次いで、平均値を出し、ＡＩＩに対する対照応答とし た。被験化合物は水中０．５％メチルセルロース中に懸濁し、ガバージュにより 投与した。投与量は、２ｍｌ／体重ｋｇであった。標準用量は３ｍｇ／ｋｇであ った。アンギオテンシンＩＩの団塊注入は、ガバージュ投与後の３０分、４５分 、６０分、７５分、１２０分、１５０分および１８０分の時点で行った。この各 時点で、ＡＩＩに対する昇圧応答を測定した。ラットを次いで、未来の試験に備 えてかれらの檻に戻した。各試験の間は最低３日間とした。ガバージュ投与後の 各時点について、抑制パーセントを次式に従い計算した： ［（対照応答−測定時点応答）／対照応答］×１００ 結果を表ＩＩＩに示す。試験Ｄ：高血圧症ラットモデル 雄のラットを、その左腎動脈で２４０ミクロンの開口部をもって、反対側の腎 臓に触れないようにして銀製クリップを止めることにより、高血圧を生じさせた 。同一の方法によるが、クリップは付げずに見掛けの対照を作った。手術前の１ 週間の時点で、高血圧症にされた動物をグループに分け、薬物処置を開始した。 動物のグループには、ベヒクル、ＡＩＩ拮抗物質のみ、スピロノラクトンのみ、 およびＡＩＩ拮抗物質とスピロノラクトンとの組合わせを、下記の通りに各種用 量で投与した。 １２〜２４週間後に、収縮期および拡張期血圧、左心室末端拡張期血圧、左心 室ｄｐ／ｄｔ、および心拍数を評価する。心臓を取り出し、重量を測定し、記録 し、ホルマリン中に固定する。心臓切片のコラーゲン含有量を、ピクロシリウス 染色切片のコンピューター画像分析法を用いて評価する。ＡＩＩ拮抗物質とスピ ロノラクトン成分との組合わせ治療により処置されたラットは、これら各成分単 独で処置されたラットに比較して、心臓の挙動における改善を示すことが予想さ れる。試験Ｅ：心筋梗塞ラットモデル： 雄のラットを麻酔させ、その心臓を左胸部切開法に従い外在化する。左前下行 く冠状動脈を縫合により結紮した。胸郭を閉じ、動物を回復させる。類似の動物 は結紮することなく縫合する。手術前の１週間、梗塞を患う動物を別々のグルー プに分け、医薬処置を開始する。動物のグループには、ベヒクル、ＡＩＩ拮抗物 質単独、スピロノラクトン単独、およびＡＩＩ拮抗物質とスピロノラクトンとの 組合わせを種々の用量で下記の通りに投与する： ６週間後に、収縮期および拡張期血圧、左心室末端拡張期血圧、左心室ｄｐ／ ｄｔ、および心拍数を評価する。心臓を取り出し、重量を測定し、測定し、ホル マリン中に固定する。心臓切片のコラーゲン含有量を、ピクロシリウス染色切片 のコンピューター画像分析法を用いて評価する。ＡＩＩ拮抗物質とスピロノラク トン成分との組合わせ治療により処置されたラットは、これら各成分単独で処置 されたラットに比較して、心臓の挙動における改善を示すことが予想される。 ＮＴ＝試験していない。 ＮＣ＝非競合拮抗物質。 ＊拮抗物質活性は、１０μＭまでの試験化合物では見出されない。 １試験Ａ：アンギオテンシンＩＩ結合活性。 ２試験Ｂ：インビトロ血管平滑筋応答。 ３試験Ｃ：インビボ昇圧応答 被験化合物は、十二指腸内に投与した例＃１〜＃２、＃４〜＃２５、＃２７〜 ＃２９、＃３０〜＃７９、＃１０８〜＃１０９、＃１１１、＃１１８および＃１ ３９〜＃１４９の場合を除いて、胃内投与した。 アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質およびアルドステロンレセプター拮 抗物質の投与は、分離した製剤を順次投与することにより行うことができ、また は単一の製剤または分離した製剤としての同時投与により行うこともできる。投 与は、経口経路により、または静脈内、筋肉内または皮下注射により投与するこ とができる。組成物は団塊の形態であることができ、あるいは水性または非水性 の等張の無菌注射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液お よび懸濁液は、１種または２種以上の滑剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と ともに、１種または２種以上の医薬上で許容される担体または稀釈剤、あるいは ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤を含有する無 菌粉末または顆粒から製造することができる。 経口投与の場合に、この医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁液また は液体の形態であることができる。医薬組成物は好ましくは、特定量の活性成分 を含有する単位剤型の形態に形成する。このような単位剤型の例には、錠剤また はカプセル剤がある。これらは各活性成分を約１〜２５０ｍｇ、好ましくは約２ ５〜１５０ｍｇの量で含有すると有利である。哺乳動物における適当な一日薬用 量は、患者の状態およびその他の因子に広く様々に依存する。しかしながら、約 ０．０１〜３０ｍｇ／体重ｋｇ、特に約１〜１５ｍｇ／体重ｋｇの用量は適当で あるということができる。 活性成分はまた、組成物として注射により投与することもでき、この組成物に は、例えば塩類溶液、デキストロースまたは水を適当な担体として使用すること ができる。各活性成分の適当な一日薬用量は処置される病気に依存して、１日数 回の注射で、約０．０１〜１５ｍｇ／体重ｋｇ／日である。好適一日薬用量は約 １〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。予防的治療に指示される化合物は好ましくは、 約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲の一般一日薬用量で投与する。 さらに好適な用量は、約１ｍｇ〜約１５ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。最も好適 な用量は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。適当な用量は１ 日のうちの数回に分けて投与することができる。これらの分割用量は単位剤型と して投与することができる。代表的には、単位剤型は活性化合物を約１ｍｇ〜約 １００ｍｇの用量または分割用量で含有することができる。より好ましくは、単 位剤型は活性化合物を約２ｍｇ〜約５０ｍｇの用量で含有する。最も好ましくは 、単位剤型は活性化合物を約３ｍｇ〜約２５ｍｇの用量で含有する。 組合わせ治療において、アルドステロンレセプター拮抗物質は約５ｍｇ〜約４ ００ｍｇの範囲の量で存在させることができ、そしてＡＩＩ拮抗物質は約１ｍｇ 〜約８００ｍｇの範囲の量で存在させることができ、この量はアルドステロン拮 抗物質対ＡＩＩ拮抗物質比が、約４００：１〜約１：１６０の範囲であることを 表わす。 好ましい組合わせ治療においては、アルドステロンレセプター拮抗物質は約１ ０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で存在させることができ、そしてＡＩＩ拮抗物 質は約５ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量で存在させることができ、この量はアル ドステロン拮抗物質対ＡＩＩ拮抗物質比が、約４０：１〜約１：６０の範囲であ ることを表わす。 より好ましい組合わせ治療においては、アルドステロンレセプター拮抗物質は 約２０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量で存在させることができ、そしてＡＩＩ拮 抗物質は約１０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の量で存在させることができ、この量 はアルドステロン拮抗物質対ＡＩＩ拮抗物質比が、約１０：１〜約１：２０の範 囲であることを表わす。 本発明による組合わせ治療による病気状態を処置するための投与計画は、患者 の種、年齢、体重、性別および医療状態、病気の重篤度、投与経路、および使用 される特定の化合物を包含する種々の因子に従い選択され、従って広く変えるこ とができる。 治療の目的の場合に、この組合わせ治療の活性成分は通常、指示投与経路に適 する１種または２種以上の助剤と組合わされる。経口経路（ｐｅｒ ｏｓ．）に より投与される場合に、成分は乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセル ロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステア リン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およ びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル ピロリドン、および（または）ポリビニルアルコールと混合することができ、次 いで投与に都合が良いように錠剤形成するか、またはカプセル封入することがで きる。これらのカプセル剤または錠剤は制御放出組成物を含有することができ、 この組成物はヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散物とし て提供することができる。非経口投与用組成物は水性または非水性の等張無菌注 射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液および懸濁液は、 経口投与用組成物に使用する場合について挙げられている担体または稀釈剤の１ 種または２種以上を含有する無菌の粉末または顆粒から調製することができる。 成分は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、ト ウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウ ム、および（または）各種緩衝剤に溶解させることができる。その他の助剤およ び投与形態も調剤技術で周知であり、かつまた広く使用されている。 本発明を特定の態様に関して説明したが、これらの態様の詳細は制限するもの と解釈されるべきではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/445 31/445 31/47 31/47 31/495 31/495 31/505 31/505 Ｃ０７Ｊ 19/00 Ｃ０７Ｊ 19/00 // Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３３ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３３ ２４９ ２４９ 403/10 ２０７ 403/10 ２０７ ２３３ ２３３ ２４９ ２４９ 403/12 ２３９ 403/12 ２３９ 403/14 ２０７ 403/14 ２０７ 405/14 ２１３ 405/14 ２１３ 409/14 ２１３ 409/14 ２１３ ２３３ ２３３ 417/12 ２５７ 417/12 ２５７ Ｃ０７Ｍ 7:00 403/10 ２３９ Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３９ 417/10 ２５７ 417/10 ２５７ 401/04 ２５７ 401/04 ２５７ 401/14 ２３９ 401/14 ２３９ 409/10 ２３３ 409/10 ２３３ 403/06 ２０９ 403/06 ２０９ 409/10 ２３９ 409/10 ２３９ 409/06 ２３３ 409/06 ２３３ 409/12 ２３３ 409/12 ２３３ 207/337 207/337 405/14 ２３３ 405/14 ２３３ 401/10 ２５７ 401/10 ２５７ 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ 405/06 ２３３ 405/06 ２３３ 403/04 ２３３ 403/04 ２３３ 403/14 ２３５ 403/14 ２３５ 207/327 207/327 401/12 ２５７ 401/12 ２５７ 403/14 ２０９ 403/14 ２０９ 403/10 ２３１ 403/10 ２３１ ２３５ ２３５ 413/10 ２３５ 413/10 ２３５ 249/08 249/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シュー，ジョゼフ アール. アメリカ合衆国 63146 ミズーリ州 セ ントルイス，ラーライン ドライブ 2055

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療有効量のアンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質および治療有効量で あって、無利尿作用量のエポキシを含有していないスピロラクトン型アルドステ ロンレセプター拮抗物質からなる組合わせ。 ２．上記アルドステロンレセプター拮抗物質が、下記式Ａで表わされるスピロラ クトン型化合物から選択される、請求項１に記載の組合わせ： （Ａ） 式中、Ｒは５個までの炭素原子を有する低級アルキル基であり、そして ３．上記スピロラクトン型化合物が下記化合物からなる群から選択される、請求 項２に記載の組合わせ： ７α−アセチルチオ−３−オキソ−４，１５−アンドロスタジエン−［１７（ β−１´）−スピロ−５´］パーヒドロフラン−２´−オン； ３−オキソ−７α−プロピオニルチオ−４，１５−アンドロスタジエン−［１ ７（β−１´）−スピロ−５´］パーヒドロフラン−２´−オン； ６β，７β−メチレン−３−オキソ−４，１５−アンドロスタジエン−［１７ （β−１´）−スピロ−５−］パーヒドロフラン−２´−オン； １５α，１６α−メチレン−３−オキソ−４，７α−プロピオニルチオ−４− アンドロステン［１７（β−１´）−スピロ−５´］パーヒドロフラン−２´− オン； ６β，７β，１５α，１６α−ジメチレン−３−オキソ−４−アンドロステン ［１７（β−１´）−スピロ−５´］パーヒドロフラン−２´−オン； ７α−アセチルチオ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−４−アンドロ ステン−［１７（β−１´）−スピロ−５´］パーヒドロフラン−２´−オン； １５β，１６β−メチレン−３−オキソ−７β−プロピオニルチオ−４−アン ドロステン−［１７（β−１´）−スピロ−５´］パーヒドロフラン−２´−オ ン；および ６β，７β，１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−４−アンドロステン −［１７（β−１´）−スピロ−５´］パーヒドロフラン−２´−オン。 ４．上記アルドステロンレセプター拮抗物質が下記式Ｂで表わされるスピロラク トン型化合物から選択される、請求項１に記載の組合わせ： （Ｂ） 式中、Ｒ¹はＣ_{1 〜3}−アルキルまたはＣ_{1 〜3}−アシルであり、そしてＲ²は水素 またはＣ_{1 〜3}−アルキルである。 ５．上記スピロラクトン型化合物が下記の化合物から選択される、請求項４に記 載の組合わせ： １α−アセチルチオ−１５β，１６β−メチレン−７α−メチルチオ−３−オ キソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン；および １５β，１６β−メチレン−１α，７α−ジメチルチオ−３−オキソ−１７α −プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン。 ６．上記アルドステロンレセプター拮抗物質が下記式Ｃで表わされるスピロラク トン型化合物から選択される、請求項１に記載の組合わせ： （Ｃ） ７．上記スピロラクトン型化合物が下記の化合物から選択される、請求項６に記 載の組合わせ： ７α−アセチルチオ−２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−４ −エン−１７−カルボン酸ラクトン； ２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−１，４−ジエン−１７− カルボン酸ラクトン；および １７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグン−４− エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンアセテート。 ８．上記アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質が第一部分および第二部分か らなる化合物から選択され、この第一部分が下記式Ｉで表わされるフラグメント から選択され： Ａｒ−Ａｌｋ−Ｌ Ａｒ−Ｌ−Ａｒ−Ａｌｋ−Ｌ Ｈｅｔ−Ｌ−Ａｒ−Ａｌｋ−Ｌ （Ｉ） Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａｌｋ−Ｌ Ａｒ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａｌｋ−Ｌ Ｈｅｔ−Ｌ−Ａｌｋ−Ｌ 式中、Ａｒは、１個の環または２個の縮合した環からなる５員または６員の炭 素環状環系を意味し、これらの環は完全に不飽和であるか、部分的または完全飽 和であり； Ｈｅｔは５〜１１個の環員を有する一環状または二環状縮合環系を意味し、か つまたこのような環員の少なくとも１個として、酸素、窒素および硫黄から選択 される１種または２種以上のヘテロ原子であるヘテロ原子を含有しており、ただ しこのような環系は環員としてこのようなヘテロ原子を６個まで含有することが でき； Ａｌｋは、炭素原子１〜約５個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基ま たはアルキレン鎖基であり； Ｌは単結合または炭素、酸素および硫黄から選択される２価の連結基を表わす ；そして 上記第二部分が下記式ＩＩａで表わされる基から選択される一環状ヘテロ環基 であるか、または下記式ＩＩｂで表わされる基から選択される二環状ヘテロ環基 であり： これらの基において、Ｘ¹〜Ｘ⁶はそれぞれ、−ＣＨ＝、−ＣＨ₂−、−Ｎ＝、 −ＮＨ−、ＯおよびＳから選択される、ただし式ＩＩａおよび式ＩＩｂのそれぞ れにおいて、Ｘ¹〜Ｘ⁶の少なくとも１個はヘテロ原子でなければならず、そして 式ＩＩａまたは式ＩＩｂで表わされるヘテロサイクリル基は、置換可能な位置ま たは結合形成性位置を有する式ＩＩａおよび式ＩＩｂで表わされるヘテロサイク リル基のいずれかの環員から結合を経て結合させることができる； 請求項１に記載の組合わせ。 ９．上記式ＩＩａで表わされる一環状ヘテロ環基が、下記基から選択される、請 求項８に記載の組合わせ：チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリ ル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ ジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロ リニル、フラニル、チオフェニル、イソピロリル、３−イソピロリル、２−イソ イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２ −ジチオリル、１，３−ジチオリル、１，２，３−オキサチオリル、オキサゾリ ル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリ ル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２， ３．４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、１，２， ３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリ ル、１，３，４−ジオキサゾリル、１，２，５−オキサチアゾリル、１，３−オ キサチオリル、１，２−ピラニル、１，４−ピラニル、１，２−ピロニル、１， ４−ピロニル、ピリジニル、ピペラジニル、ｓ−トリアジニル、ａｓ−トリアジ ニル、ｖ−トリアジニル、１，２，４−オキサジニル、１，３，２−オキサジニ ル、１，３，６−オキサジニル、１，２，６−オキサジニル、１，４−オキサジ ニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチア ジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニル、１， ３，５，２−オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チ エピニルおよび１，２，４−ジアゼピニル。 １０．上記式ＩＩｂで表わされる二環状ヘテロ環基が、下記基から選択される、 請求項９に記載の組合わせ：ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフラニル、クロ メニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニ ル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、 キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソクロマニル 、クロマニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラ ニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，２］オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［ ４，３−ｄ］オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジ ノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、シクロペ ンタ［ｂ」ピラニル、４Ｈ−［１，３］オキサチオロ−［５，４−ｂ］ピロリル 、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４」トリ アジニルおよび４Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｄ］イミダゾリル。 １１．式ＩおよびＩＩで表わされる第一および第二部分基を有するアンギオテン シンＩＩレセプター拮抗化合物がさらに、上記第一および第二部分基のどちらか に結合している酸性基を有することを特徴とする、請求項１０に記載の組合わせ 。 １２．上記酸性基が式Ｉで表わされる第一部分基に結合されており、式ＩＩＩで 定義される基であることを特徴とする、請求項１１に記載の組合わせ： −ＵｎＡ （ＩＩＩ） 式中、ｎは０〜３（０と３とを含む）から選択される数であり；そしてＡは少 なくとも１個の酸性水素原子を含有するように選択される酸性基、およびこのよ うな酸性基のアミド、エステルおよび塩誘導体であり；Ｕはアルキル、シクロア ルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラル キルおよび酸素、窒素および硫黄原子から選択される１個または２個以上の環原 子を有するヘテロアリールから独立して選択されるスペーサー基である。 １３．上記酸性基がカルボキシル基およびテトラゾリル基から選択される、請求 項１２に記載の組合わせ。 １４．式Ｉおよび式ＩＩで表わされる基がいずれも、いずれか置換可能な位置で 次の基から選択される１個または２個以上の基により置換されていてもよく、あ るいはその互変異性体またはその医薬として許容される塩である、請求項１２に 記載の組合わせ：ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、 アラルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロ、オキソ、アルコキシ、 アリールオキシ、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルコキシアルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、シクロアルケニル、 シアノ、シアノアミノ、ニトロ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボ ニルオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボ ニル、カルボキシル、メルカプト、メルカプトカルボニル、アルキルチオ、アリ ールチオ、アルキルチオカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ ル、ハロアルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル 、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、酸素、硫黄および窒素原子から 選 択される１個または２個以上の環原子を有するヘテロアリール、および下記式で 表わされるアミノおよびアミド基： この基において、Ｗは酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ¹〜Ｒ⁵はそれぞれ独立 して、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラル キル、アリール、ＹＲ⁶および から選択され、Ｙは酸素原子および硫黄原子から選択され、そしてＲ⁶はヒドリ ド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルおよびア リールから選択され；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立 して、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ハ ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニ ル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルキルスルフィニル、アルキルス ルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルフィ ニル、ハロアルキルスルホニル、アラルキルおよびアリールから選択され；Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＲ⁸はまたそれぞれ独立して、下記式で表わさ れるアミノおよびアミド基から選択され： これらの基において、Ｗは酸素原子または硫黄原子であり；Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、 Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、シクロアルキ ル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキ ル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アラルキルおよびア リールから選択され；そしてＲ²とＲ³とは−緒になってそれぞれ、およびまたＲ⁴ とＲ⁵とは一緒になってそれぞれ、上記アミノまたはアミド基の窒素原子を包含 する５〜７個の環員を有するヘテロサイクリル基を形成していてもよく、このヘ テロサイクリル基はさらに、酸素、窒素および硫黄原子から選択される１個また は２個以上のヘテロ原子を環員として含有していてもよく、かつまたこのヘテロ サイクリル基は飽和または部分的不飽和であることができ；Ｒ²とＲ³とはは一緒 になってそれぞれ、およびまたＲ⁷とＲ⁸とは一緒になってそれぞれ、上記アミノ またはアミド基の窒素原子を包含する５環員を有する芳香族ヘテロサイクリル基 を形成していてもよく、この芳香族ヘテロサイクリル基はまた、酸素、窒素およ び硫黄原子から選択される１個または２個以上のヘテロ原子を環員として含有し ていてもよい。 １５．上記アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質が、５−［２−［５−［（ ３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２ −ピリジニル］フェニル−１Ｈ−テトラゾールまたはその医薬として許容される 塩であり、そして上記スピロラクトン型アルドステロンレセプター拮抗物質が、 １７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エ ン−２１−カルボン酸γ−ラクトンアセテートまたはその医薬として許容される 塩である、請求項１４に記載の組合わせ。 １６．上記アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質および上記アルドステロン レセプター拮抗物質は、約１対１〜約２０対１の上記アンギオテンシンＩＩレセ プター拮抗物質対上記アルドステロンレセプター拮抗物質の重量割合範囲で存在 させることを特徴とする、請求項１５に記載の組合わせ。 １７．上記重量割合範囲が、約５対１〜約１５対１である、請求項１５に記載の 組合わせ。 １８．上記重量割合範囲が、約１０対１である、請求項１７に記載の組合わせ。 １９．上記アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質が下記の化合物からなる群 から選択される、請求項１に記載の組合わせ： サララシン（ｓａｒａｌａｓｉｎ）酢酸塩、カンデサルタン シレキセチル（ｃ ａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、ＣＧＰ−６３１７０、ＥＭＤ− ６６３９７、ＫＴ３−６７１、ＬＲ−Ｂ／０８１、バルサルタン（ｖａｌｓａｒ ｔａｎ）、Ａ−８１２８２、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１ ８４６９８、カンデサルタン、ＣＶ−１１１９４、ＥＸＰ−３１７４、ＫＷ−３ ４３３、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、ＬＲ−Ｂ／０５７、ＬＹ−２３ ５６５６、ＰＤ−１５０３０４、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２７ ５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＹＭ−３１４７２、 ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）カリウム塩、Ｅ−４１７７、ＥＤＭ−７３４９ ５、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、ＨＮ−６５０２１、イルベサル タン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、Ｌ−１５９２８２、ＭＥ−３２２１、ＳＬ−９ １．０１０２、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（Ｔｅ ｌｍｉｓａｒｔａｎ）、ＵＰ−２６９−６、ＹＭ−３５８、ＣＧＰ−４９８７０ 、ＧＡ−００５６、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、 Ｌ−１６３００７、ＰＤ−１２３１７７、Ａ−８１９８８、ＢＭＳ−１８０５６ ０、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４ ８９、ＤｕＰ−１６７、ＥＸＰ−０６３、ＥＸＰ−６１５５、ＥＸＰ−６８０３ 、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＦＫ−７３９、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ −Ｄ６８８８、ＩＣＩ−Ｄ７１５５、ＩＣＩ−Ｄ８７３１、イソテオリン（iｓ ｏｔｅｏｌｉｎｅ）、ＫＲＩ−１１７７、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８ 、Ｌ−１５９８７４、ＬＲ Ｂ０８７、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０２２８ ９、ＬＹ−３１５９９５、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＪ−３８９７０、ＲＷＪ−４ ６４５８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、サプリサルタン（ｓａｐｒｉｓａｒｔ ａｎ）、サララシン（ｓａｒａｌａｓｉｎ）、サルメシン（Ｓａｒｍｅｓｉｎ） 、ＷＫ−１３６０、Ｘ−６８０３、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５、ＺＤ−８ ７３１、ＢＩＢＳ３９、ＣＩ−９９６、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−５３２、ＥＸ Ｐ−９２９、Ｌ−１６３０１７、ＬＹ−３０１８７５、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５ １０、ゾラサルタン（ｚｏｌａｓａｒｔａｎ）およびＰＤ−１２３３１９。 ２０．上記アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質が下記の化合物からなる群 から選択される、請求項１に記載の組合わせ： サララシン（ｓａｒａｌａｓｉｎ）酢酸塩、カンデサルタン シレキセチル（ｃ ａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、ＣＧＰ−６３１７０、ＥＭＤ− ６６３９７、ＫＴ３−６７１、ＬＲ−Ｂ／０８１、バルサルタン（ｖａｌｓａｒ ｔａｎ）、Ａ−８１２８２、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１ ８４６９８、カンデサルタン、ＣＶ−１１１９４、ＥＸＰ−３１７４、ＫＷ−３ ４３３、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、ＬＲ−Ｂ／０５７、ＬＹ−２３ ５６５６、ＰＤ−１５０３０４、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２７ ５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＹＭ−３１４７２、 ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）カリウム塩、Ｅ−４１７７、ＥＤＭ−７３４９ ５、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、ＨＮ−６５０２１、イルベサル タン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、Ｌ−１５９２８２、ＭＥ−３２２１、ＳＬ−９ １．０１０２、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（Ｔｅ ｌｍｉｓａｒｔａｎ）、ＵＰ−２６９−６、ＹＭ−３５８、ＣＧＰ−４９８７０ 、ＧＡ−００５６、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、 Ｌ−１６３００７およびＰＤ−１２３１７７。 ２１．多種の心臓血管系障害を患っているか、または患う可能性がある対象にお ける心臓血管系障害を処置するための共同治療であって、治療有効量のアンギオ テンシンＩＩレセプター拮抗物質を投与し、かつまた治療有効量であって、無利 尿作用量のエポキシを含有していないスピロラクトン型アルドステロンレセプタ ー拮抗物質を投与することからなる共同治療。 ２２．上記対象が高血圧症に被患しているか、高血圧症に被患しやすい対象であ る、請求項２１に記載の共同治療。 ２３．上記対象が充血性心不全症に被患しているか、充血性心不全症に被患しや すい対象である、請求項２１に記載の共同治療。 ２４．上記アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質および上記アルドステロン レセプター拮抗物質を、順次方式で投与することを特徴とする、請求項２１に記 載の共同治療。 ２５．上記アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質および上記アルドステロン レセプター拮抗物質を、実質的に同時方式で投与することを特徴とする、請求項 ２１に記載の共同治療。 ２６．上記アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質が、５−［２−［５−［（ ３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２ −ピリジニル］フェニル−１Ｈ−テトラゾールまたはその医薬として許容される 塩であり、そして上記スピロラクトン型アルドステロンレセプター拮抗物質が、 １７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エ ン−２１−カルボン酸γ−ラクトンアセテートまたはその医薬として許容される 塩である、請求項２１に記載の共同治療。 ２７．上記アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質および上記アルドステロン レセプター拮抗物質は、約２対１〜約１５対１の上記アンギオテンシンＩＩレセ プター拮抗物質対上記アルドステロンレセプター拮抗物質の重量割合範囲で投与 することを特徴とする、請求項２１に記載の共同治療。 ２８．上記重量割合範囲が、約２対１〜約１０対１である、請求項２７に記載の 共同治療。 ２９．上記重量割合範囲が、約５対１である、請求項２７に記載の共同治療。 ３０．充血性心不全症を患っているか、または患う可能性がある対象を処置する 方法であって、治療有効量のアンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質および治 療有効量であって、無利尿作用量のエポキシを含有していないスピロラクトン型 アルドステロンレセプター拮抗物質からなる医薬の組合わせを投与することから なる方法。 ３１．上記アルドステロンレセプター拮抗物質が、１７−ヒドロキシ−７α−メ ルカプト−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラ クトンアセテートまたはその医薬として許容される塩である、請求項３０に記載 の方法。 ３２．上記アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質が第一部分および第二部分 からなる化合物から選択され、この第一部分が下記式Ｉで表わされるフラグメン トから選択され： Ａｒ−Ａｌｋ−Ｌ Ａｒ−Ｌ−Ａｒ−Ａｌｋ−Ｌ Ｈｅｔ−Ｌ−Ａｒ−Ａｌｋ−Ｌ （Ｉ） Ｈｅｔ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａｌｋ−Ｌ Ａｒ−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａｌｋ−Ｌ Ｈｅｔ−Ｌ−Ａｌｋ−Ｌ 式中、Ａｒは、１個の環または２個の縮合した環からなる５員または６員の炭 素環状環系を意味し、これらの環は完全に不飽和であるか、部分的または完全飽 和であり； Ｈｅｔは５〜１１個の環員を有する一環状または二環状縮合環系を意味し、か つまたこのような環員の少なくとも１個として、酸素、窒素および硫黄から選択 される１種または２種以上のヘテロ原子であるヘテロ原子を含有しており、ただ しこのような環系は環員としてこのようなヘテロ原子を６個まで含有することが でき； Ａｌｋは、炭素原子１〜約５個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基ま たはアルキレン鎖基であり； Ｌは単結合または炭素、酸素および硫黄から選択される２価の連結基を表わす ；そして 上記第二部分が下記式ＩＩａで表わされる基から選択される一環状ヘテロ環基 であるか、または下記式ＩＩｂで表わされる基から選択される二環状ヘテロ環基 である： これらの基において、Ｘ¹〜Ｘ⁶はそれぞれ、−ＣＨ＝、−ＣＨ₂−、−Ｎ＝、 −ＮＨ−、ＯおよびＳから選択される、ただし式ＩＩａおよび式ＩＩｂのそれぞ れにおいて、Ｘ¹〜Ｘ⁶の少なくとも１個はヘテロ原子でなければならず、そして 式ＩＩａまたは式ＩＩｂで表わされるヘテロサイクリル基は、置換可能な位置ま たは結合形成性位置を有する式ＩＩａおよび式ＩＩｂで表わされるヘテロサイク リル基のいずれかの環員から結合を経て結合させることができる； 請求項３０に記載の方法。 ３３．上記式ＩＩａで表わされる一環状ヘテロ環基が、下記基から選択される、 請求項３２に記載の方法：チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリ ル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ ジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロ リニル、フラニル、チオフェニル、イソピロリル、３−イソピロリル、２−イソ イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２ −ジチオリル、１，３−ジチオリル、１，２，３−オキサチオリル、オキサゾリ ル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリ ル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２， ３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、１，２， ３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリ ル、１，３，４−ジオキサゾリル、１．２，５−オキサチアゾリル、１，３−オ キサチオリル、１．２−ピラニル、１，４−ピラニル、１，２−ピロニル、１， ４−ピロニル、ピリジニル、ピペラジニル、ｓ−トリアジニル、ａｓ−トリアジ ニル、ｖ−トリアジニル、１，２，４−オキサジニル、１，３，２−オキサジニ ル、１，３，６−オキサジニル、１，２，６−オキサジニル、１，４−オキサジ ニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチア ジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニル、１， ３，５，２−オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チ エピニルおよび１，２，４−ジアゼピニル。 ３４．上記式ＩＩｂで表わされる二環状ヘテロ環基が、下記基から選択される、 請求項３３に記載の方法：ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフラニル、クロメ ニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル 、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キ ノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソクロマニル、 クロマニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニ ル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，２］オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４ ，３−ｄ］オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、シクロペン タ［ｂ］ピラニル、４Ｈ−［１，３］オキサチオロ−［５，４−ｂ］ピロリル、 チエノ［２，３−ｂ］フラニル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリア ジニルおよび４Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｄ］イミダゾリル。 ３５．式ＩおよびＩＩで表わされる第一および第二部分基を有するアンギオテン シンＩＩレセプター拮抗化合物がさらに、上記第一および第二部分基のどちらか に結合している酸性基を有することを特徴とする、請求項３４に記載の方法。 ３６．上記酸性基が式Ｉで表わされる第一部分基に結合されており、かつまた式 ＩＩＩで定義される基であることを特徴とする、請求項３５に記載の方法： −ＵｎＡ （ＩＩＩ） 式中、ｎは０〜３（０と３とを含む）から選択される数であり；そしてＡは少 なくとも１個の酸性水素原子を含有するように選択される酸性基、およびこのよ うな酸性基のアミド、エステルおよび塩誘導体であり；Ｕはアルキル、シクロア ルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラル キルおよび酸素、窒素および硫黄原子から選択される１個または２個以上の環原 子を有するヘテロアリールから独立して選択されるスペーサー基である。 ３７．上記酸性基がカルボキシル基およびテトラゾリル基から選択される、請求 項３６に記載の方法。 ３８．式Ｉおよび式ＩＩで表わされる基がいずれも、いずれか置換可能な位置で 次の基から選択される１個または２個以上の基により置換されていてもよく、あ るいはその互変異性体またはその医薬として許容される塩である、請求項３６に 記載の方法：ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラ ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロ、オキソ、アルコキシ、アリ ールオキシ、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルコキシアルキル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、シクロアルケニル、シア ノ、シアノアミノ、ニトロ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル オキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル 、カルボキシル、メルカプト、メルカプトカルボニル、アルキルチオ、アリール チオ、アルキルチオカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、 ハロアルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、ア リールスルフィニル、アリールスルホニル、酸素、硫黄および窒素原子から選択 される１個または２個以上の環原子を有するヘテロアリール、および下記式で表 わされるアミノおよびアミド基： この基において、Ｗは酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ¹〜Ｒ⁵はそれぞれ独立 して、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラル キル、アリール、ＹＲ⁶および から選択され、Ｙは酸素原子および硫黄原子から選択され、そしてＲ⁶はヒドリ ド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルおよびア リールから選択され；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立 して、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ハ ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカ ルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルキルスルフィニル、アル キルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキルス ルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アラルキルおよびアリールから選択され ；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＲ⁸はまたそれぞれ独立して、下記式で 表わされるアミノおよびアミド基から選択され： これらの基において、Ｗは酸素原子または硫黄原子であり；Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、 Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、シクロアルキ ル、シアノ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキ ル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アラルキルおよびア リールから選択され；そしてＲ²とＲ³とは−緒になってそれぞれ、およびまたＲ⁴ とＲ⁵とは一緒になってそれぞれ、上記アミノまたはアミド基の窒素原子を包含 する５〜７個の環員を有するヘテロサイクリル基を形成していてもよく、このヘ テロサイクリル基はさらに、酸素、窒素および硫黄原子から選択される１個また は２個以上のヘテロ原子を環員として含有していてもよく、かつまたこのヘテロ サイクリル基は飽和または部分的不飽和であることができ；Ｒ²とＲ³とはは一緒 になってそれぞれ、およびまたＲ⁷とＲ⁸とは一緒になってそれぞれ、上記アミノ またはアミド基の窒素原子を包含する５環員を有する芳香族ヘテロサイクリル基 を形成していてもよく、この芳香族ヘテロサイクリル基はまた、酸素、窒素およ び硫黄原子から選択される１個または２個以上のヘテロ原子を環員として含有し ていてもよい。 ３９．上記アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質が、５−［２−［５−［（ ３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２ −ピリジニル］フェニル−１Ｈ−テトラゾールまたはその医薬として許容される 塩であり、そして上記スピロラクトン型アルドステロンレセプター拮抗物質が、 １７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エ ン−２１−カルボン酸γ−ラクトンアセテートまたはその医薬として許容される 塩である、請求項３８に記載の方法。 ４０．上記アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質および上記アルドステロン レセプター拮抗物質は、上記組合わせ中に約１対１〜約２０対１の上記アンギオ テンシンＩＩレセプター拮抗物質対上記アルドステロンレセプター拮抗物質の重 量割合範囲で存在させることを特徴とする、請求項３９に記載の方法。 ４１．上記重量割合範囲が、約５対１〜約１５対１である、請求項４０に記載の 方法。 ４２．上記重量割合範囲が、約１０対１である、請求項４１に記載の方法。 ４３．上記アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質が下記の化合物からなる群 から選択される、請求項３０に記載の方法： サララシン（ｓａｒａｌａｓｉｎ）酢酸塩、カンデサルタン シレキセチル（ｃ ａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、ＣＧＰ−６３１７０、ＥＭＤ− ６６３９７、ＫＴ３−６７１、ＬＲ−Ｂ／０８１、バルサルタン（ｖａｌｓａｒ ｔａｎ）、Ａ−８１２８２、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１ ８４６９８、カンデサルタン、ＣＶ−１１１９４、ＥＸＰ−３１７４、ＫＷ−３ ４３３、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、ＬＲ−Ｂ／０５７、ＬＹ−２３ ５６５６、ＰＤ−１５０３０４、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２７ ５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＹＭ−３１４７２、 ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）カリウム塩、Ｅ−４１７７、ＥＤＭ−７３４９ ５、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、ＨＮ−６５０２１、イルベサル タン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、Ｌ−１５９２８２、ＭＥ−３２２１、ＳＬ−９ １．０１０２、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（Ｔｅ ｌｍｉｓａｒｔａｎ）、ＵＰ−２６９−６、ＹＭ−３５８、ＣＧＰ−４９８７０ 、ＧＡ−００５６、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、 Ｌ−１６３００７、ＰＤ−１２３１７７、Ａ−８１９８８、ＢＭＳ−１８０５６ ０、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４ ８９、ＤｕＰ−１６７、ＥＸＰ−０６３、ＥＸＰ−６１５５、ＥＸＰ−６８０３ 、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＦＫ−７３９、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ −Ｄ６ ８８８、ＩＣＩ−Ｄ７１５５、ＩＣＩ−Ｄ８７３１、イソテオリン（ｉｓｏｔｅ ｏｌｉｎｅ）、ＫＲＩ−１１７７、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８、Ｌ− １５９８７４、ＬＲ Ｂ０８７、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０２２８９、Ｌ Ｙ−３１５９９５、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＪ−３８９７０、ＲＷＪ−４６４５ ８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、サプリサルタン（ｓａｐｒｉｓａｒｔａｎ） 、サララシン（ｓａｒａｌａｓｉｎ）、サルメシン（Ｓａｒｍｅｓｉｎ）、ＷＫ −１３６０、Ｘ−６８０３、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５、ＺＤ−８７３１ 、ＢＩＢＳ３９、ＣＩ−９９６、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−５３２、ＥＸＰ−９ ２９、Ｌ−１６３０１７、ＬＹ−３０１８７５、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５１０、 ゾラサルタン（ｚｏｌａｓａｒｔａｎ）およびＰＤ−１２３３１９。 ４４．上記アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質が下記の化合物からなる群 から選択される、請求項４３に記載の方法： サララシン（ｓａｒａｌａｓｉｎ）酢酸塩、カンデサルタン シレキセチル（ｃ ａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、ＣＧＰ−６３１７０、ＥＭＤ− ６６３９７、ＫＴ３−６７１、ＬＲ−Ｂ／０８１、バルサルタン（ｖａｌｓａｒ ｔａｎ）、Ａ−８１２８２、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１ ８４６９８、カンデサルタン、ＣＶ−１１１９４、ＥＸＰ−３１７４、ＫＷ−３ ４３３、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、ＬＲ−Ｂ／０５７、ＬＹ−２３ ５６５６、ＰＤ−１５０３０４、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２７ ５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＹＭ−３１４７２、 ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）カリウム塩、Ｅ−４１７７、ＥＰＭ−７３４９ ５、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、ＨＮ−６５０２１、イルベサル タン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、Ｌ−１５９２８２、ＭＥ−３２２１、ＳＬ−９ １．０１０２、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（Ｔｅ ｌｍｉｓａｒｔａｎ）、ＵＰ−２６９−６、ＹＭ−３５８、ＣＧＰ−４９８７０ 、ＧＡ−００５６、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、 Ｌ−１６３００７およびＰＤ−１２３１７７。