CZ291268B6

CZ291268B6 - Farmaceutická kombinace

Info

Publication number: CZ291268B6
Application number: CZ19973848A
Authority: CZ
Inventors: Todd E. Maclaughlan; Joseph R. Schuh
Original assignee: G. D. Searle & Co.
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 2003-01-15
Also published as: CA2224222A1; PT831911E; KR19990022723A; DE69620756D1; EP0831911A2; JPH11509838A; DK0831911T3; IL122246A; CN1192696A; EP0831911B1; US20040102423A1; WO1996040258A2; DE69620756T2; IL122246A0; ATE216261T1; ES2175098T3; AU6158096A; BR9608505A; CZ384897A3; WO1996040258A3

Abstract

Kombinace, zahrnuj c terapeuticky · inn nediureticky · inn mno stv spironolaktonu - antagonisty receptoru aldosteronu a terapeuticky · inn mno stv antagonisty receptoru angiotensinu II vybran ho z l tek skupiny, skl daj c se z saralasin acet tu, CGP-63170, EMD-66397, KT3-671, LR.B/081, valsartanu, A-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, KW-3433, L-161177, LR-B/057, LY-235656, PD-150304, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472, E-4177, EMD-73495, HN-65021, L-159282, ME-3221, SL-91.0102, tasosartanu, telmisartanu, UP-269-6, YM-358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007, PD-123177, A-81988, BMS-180560, CGP-38560, CGP-48369, DA-2079, DE-3489, DuP-167, EXP-063, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HR-720, ICI-D7155, isoteolinu, KRI-1177, L-158978, L-159874, LR-B087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, saprisartanu, saralasinu, sarmesinu, WK-1360, X-6803, ZD-7155, CI-996, DMP-811, EXP-929, L-163017, LY-301875, XH-148, XR-510, PD 123319 a 5-[(3,5-dibutyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl]pyridinu. Kombinace se pou v k l en ob hov²ch poruch zahrnuj c ch kardiovaskul rn poruchy, nap° klad hypertenze m stnav srde n selh n , cirh za a ascit s.\

Description

Oblast vynálezu

Kombinace antagonisty, spirolaktonového typu, receptoru aldosteronu a antagonisty receptoru angiotensinu II jsou popsány pro použití při léčení oběhových poruch zahrnujících kardiovaskulární nemoci, například hypertenzi, městnavé srdeční selhání, cirhózu a ascites. Středem pozornosti jsou léčby používající sloučeninu bezepoxidového spirolaktonového typu jako antagonisty receptoru aldosteronu, například spironolakton v kombinaci se sloučeninou antagonisty receptoru angiotensinu II.

Stav techniky

Myokardiální (nebo srdeční selhání, ať je důsledkem předchozího infarktu myokardu, srdeční choroby spojené s hypertenzí nebo primární kardiomyopatie je hlavním zdravotním problémem celosvětového významu. Výskyt symptomů srdečních selhání za posledních několik desetiletí vzrostl.

V klinických termínech se dekompenzované srdeční selhání skládá ze souboru znaků a symptomů, které vycházejí změstnavých orgánů a hypoperfudovaných tkání za tvorby syndromu městnavého srdečního selhání (CHF). Městnání je převážně způsobeno zvýšeným venózním tlakem a nepřiměřenou exkrecí sodíkových iontů (Na⁺) související s příjmem Na⁺potravou a je významně spjato s hladinou aldosteronu (ALDO) v krevním oběhu. Abnormální retence Na’ se děje prostřednictvím tubulámích epiteliálních buněk všech nefron, zahrnující poslední části distálních tubulů a korových sběrných kanálků, kde jsou přítomny ALDO receptory.

ALDO je nejúčinnější mineralokortikoidní hormon v těle. Termín mineralokortíkoid rovněž znamená, že steroidní hormon má aktivitu regulující minerály. Podporuje reabsorpci Na⁺ nejen v ledvinách, ale tak z dolní části gastrointestinálního traktoru a slinných a potních žláz. Každá z nich reprezentuje klasickou ALDO-responsivní tkáň. ALDO reguluje resorpci Na⁺ a vody na úkor exkrece draselných (K⁺) a hořečnatých (Mg²⁺) iontů.

ALDO rovněž může vyvolat odezvy v neepiteliálních buňkách. Chronická elevace hladiny ALDO v plazmě vyvolává nevhodný poměr v příjmu Na⁺ potravou. Tyto odezvy mohou mít nepříznivé následky na strukturu kardiovaskulárního systému. Z toho důvodu může ALDO přispívat k postupnému myokardiálního selhání z několika důvodů.

ALDO syntéza a metabolismus jsou regulovány více faktory, mnohé z nich jsou účinné u pacientů se selháním myokardu. Tyto včetně reninu, stejně tak nezávislé na reninu (například K^T), ATH podporují ALDO syntézu. Průtok krve játry pomocí regulace clearence cirkulujícího ALDO pomáhá určit jeho koncentraci v plazmě, což je důležitý faktor při srdečním selhání, charakterizovaný snížením minutového objemu srdečního a hepatického krevního toku.

Renin-angiotensin-aldosteronový systém (RAAS) je jedním z hormonálních mechanismů zahrnutých do regulace homeostázy tlak/objem a také do vzniku hypertenze. Aktivace renin-angiotensin-aldosteronového systému začíná sekrecí reninu zjuxtaglomerulámích buněk v ledvinách a kulminuje tvorbou angiotensinu II, který je primárně aktivní složkou tohoto systému. Tento oktapeptid, angiotensin II, je silným vazokonstriktorem a také vytváří další fyziologické účinky, například stimulace sekrece aldosteronu, podporování Na⁺ a tekutinové retence, inhibice sekrece reninu, vzrůstání aktivity sympatického nervového systému, stimulace sekrece vazopresinu, zapříčinění pozitivního kardiálního inotropního účinku a modulování dalších hormonálních systémů.

-1 CZ 291268 B6

Předchozí studie ukázaly, že antagonizující vazba angiotensinu II na jeho receptory je možnou cestou pro inhibici renin-angiotensinového systému, dávající klíčovou roli těm z oktapeptidů, které zprostředkovávají působení na renin-angiotensinový systém přes interakci s různými 5 tkáňovými receptory. Existuje několik známých antagonistů angiotensinu II, většina z nich jsou svojí povahou peptidy. Tyto peptidové sloučeniny mají omezené použití z důvodu jejich nedostatečné orální biologické dostupnosti nebo jejich krátkého trvání účinku. Rovněž komerčně dostupné peptidový antagonisté angiotensinu II (např. Saralasin) mají významnou reziduální agonistickou aktivitu, která dále limituje jejich terapeutickou aplikaci.

Jsou známy nepeptidové sloučeniny s vlastnostmi antagonisty angiotensinu II. Například, dříve popsané z takových nepeptidových sloučenin zahrnující sodnou sůl 2-n-butyl-4-chlor-l-(2chlorbenzyl)imidazol-5-octové ky seliny, která má specifickou kompetitivní aktivitu antagonisty angiotensinu II, předvedenou v řadě vazebných experimentů, funkčních analýz a in vivo testů 15 [P. C. Wong et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 247 (1), 1-7 (1988)]. Rovněž sodná sůl

2-butyl-4-chlor-l-(2-nitrobenzyl)imidazol-5-octové kyseliny má specifickou kompetitivní aktivitu antagonisty angiotensinu II, předvedenou v řadě vazebných experimentů, funkčních analýz a in vivo testů [A. T. Chiu et al, European J. Pharmacol., 157, 31-21 (1988)]. Byla předvedena skupina l-benzylimidazol-5-octanových derivátů, majících kompetitivní vlastnosti 20 antagonisty angiotensinu II [A. T. Chiu et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 250 (3), 867-874 (1989)]. US 4 816 463 to Blankey et al popisuje skupinu derivátů 4, 5, 6, 7-tetrahydro-lHimidazol (4,5-c)-tetrahydro-pyridinu, použitelných jako antihypertonika, popisuje se, že některé z nich antagonizují vázání značeného angiotensinu II na krysí adrenální receptorový přípravek a tudíž zapříčiňují významný pokles středního arteriálního krevního tlaku hypertenzních krys při 25 vědomí. Další skupiny nepeptidových antagonistů angiotensinu II byly charakterizovány molekulami majícími bifenylmethylovou skupinu navázanou na heterocyklickou část. Například, EP č. 253 310, publikovaný 20. ledna 1988, popisuje řadu aralkylimidazolových sloučenin, zahrnujících zejména skupinu bifenylmethyl substituovaných imidazolů jako antagonistů receptoru angiotensinu II. EP č. 323 841 publikovaný 12. července 1989 popisuje čtyři třídy 30 antagonistů angiotensinu II, jmenovitě, bifenylmethylpyrroly, bifenylmethylpyrazoly, bifenylmethyl-l,2,3-triazoly a bifenylmethyl 4-substituované-4H-l,2,4-triazoly, včetně sloučeniny 3,5-dibutyl-4-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-4H-l,2,4-triazol. Patent US 4 880 804 to Carini et al popisuje skupinu bifenylmethylbenzimidazolových sloučenin jako angiotensinových II receptorových blokátorů pro použití při léčení hypertenze a městnavého srdečního selhání.

Je známo mnoho léků blokujících receptor aldosteronu. Například, spironolakton je lék, který působí na mineralokortikoidní receptorovou úrovni kompetitivně inhibiční receptorovou vazbu. Tato steroidní sloučenina byla použita pro blokování aldosteron-dependentního transportu sodíku vdistálním tubulu ledvin s cílem redukovat edém a léčit esenciální hypertenzi a primární 40 hyperaldosteronismus [F. Mantero et al., Clin Sci. Mol. Med., 45 (Suppl 1), 219s-224s (1973)].

Spironolakton je také běžně používán při léčení dalších nemocí souvisejících shyperaldosteronem, například jatemí cirhóza a městnavé srdeční selhání [F. J. Saunders et al, Aldactone; Spironolaktone: A Comprehensive Review, Searle, New York (1978)]. Byly aplikovány progresivně se zvyšující dávky spironolaktonu od lmg do 400 mg denně [tzn., lmg/den, 45 5 mg/den, 20mg/den] pacientovi s intolerancí k spironolaktonu při léčbě cirhózy související s ascites [P. A. Greenberger et al., N, Eng. Reg.A llergy Proč., 7 (4), 343-345 (JulAug, 1986)]. Byl zjištěno, že vývoj myokardiální fibrózy je citlivý na cirkulující hladiny jak angiotensinu II, tak aldosteronu, a že antagonista aldosteronu spironolakton zabraňuje myokardiální fibróze u zvířecích modelů, a tím spojuje aldosteron s nadměrným vylučováním kolagenu [D. Klug 50 et al, Am. J. Cardiol., 71 (3) 46A-54A (1993)]. Spironolakton byl použit k prevenci fibrózy u zvířecích modelů bez ohledu na vývoj levé ventrikulámí hypertrofie a přítomnosti hypertenze [C. G. Brilla et al., J, Mol. Cell, Cardiol., 25 (5), 563-575 (1993)]. Spironolakton v dávkách od 25 m do 100 mg denně je používán k léčení diuretické indukované hypokalemie v případě, kdy orálně aplikované přídavky draslíku nebo jiných draslík nahrazujících diet jsou považovány za

-2CZ 291268 B6 nedostatečné [Physicians' Desk Regerence, 46^th Edn., p. 2153, Medical Economics Company lne., Montvale, N. J. (1992)].

Předchozí studie ukázaly, že inhibitory ACE inhibující reninangiotensinový systém pomocí pevné úplné blokády tvorby angiotensinu II. Mnohé ACE inhibitory byly klinicky použity k regulaci hypertenze. Zatímco ACE inhibitory mohou účinně regulovat hypertenzi, nežádoucí účinky jsou běžné, zahrnují chronický kašel, kožní vyrážku, ztrátu chuti, proteinurii a neuropenii.

Dále, ačkoliv ACE inhibitory účinně blokují tvorbu angiotensinu II, nejsou hladiny aldosteronu dobře regulovány u určitých pacientů majících kardiovaskulární nemoci. Například, přes pokračující ACE inhibici u hypertenzivních pacientů dostávajících kapropril byl pozorován postupný návrat plazmového aldosteronu na původní hladiny [J. Staessen et al., J. Endocrinol., 91, 457—465 (1981)]. Podobné účinky byly pozorovány u pacientů s myokardiálním infarktem dostávajících zofenopril [C. Borghi et al., J. Clin. Pharmacol., 33. 40-45 (1993)]. Tento fenomen byl nazván „únik aldosteronu“.

Další řada antagonistů receptoru aldosteronu steroidního typu je dokumentována deriváty spironolaktonu obsahujícími epoxy skupinu. Například, Patentu US 4 595 332 vydaný Grob etal popisuje spironolaktonové deriváty obsahující 9a, lla-epoxy skupinu jako antagonistu aldosteronu použitelného jako diuretikum. Tyto 9a, lla-epoxy steroidy byly posouzeny z pohledu endokrinních účinků ve srovnání se spironolaktonem [M. de Gasparo et al., J, Pharm. Exp. Ther., 240(2). 650-656 (1987)].

Kombinace antagonisty aldosteronu a ACE inhibitoru byla zkoumána pro léčení srdečního selhání. Je známo, že úmrtnost, je vyšší u pacientů se zvýšenými hladinami plazmového aldosteronu, a že hladiny aldosteronu se zvyšují z důvodu vývoje CHF s aktivace renin-angiotensin-aldosteronového systému (RAAS). Každodenní používání diuretika může dále zvyšovat hladiny aldosteronu. Podobně ACE inhibitory zpomalují produkci angiotensinu II, ale uplatňují pouze mírný a dočasný antialdosteronový účinek.

Bylo navrženo kombinování ACE inhibitoru a spironolaktonu s cílem substanciální inhibice celého RAAS. Například, byl podávána kombinace enalaprilu a spironolaktonu ambulantním pacientům s monitorováním krevního tlaku [P. Poncelet et al., Am. J. Cardiol., 65(2), 33K-35K (1990)]. Při studii 90 pacientů byla podávána kombinace kaptoprilu a spironolaktonu a byla nalezena účinná kontrolarefraktemího srdečního selhání (CHF) bez závažných následků hyperkalemie [U. Dahlstrom et al, Am. J. Cardiol., 71, 29A-33A (21 Jan 1993)]. Bylo publikováno, že spironolakton podávaný společně s ACE inhibitorem byl vysoce účinný u 13 ze 16 pacientů postižených městnavým srdečním selháním [A.A. van Vliet et al., Am. J. Cardiol., 71. 21A-28A (21 Jan 1993)]. Klinické zlepšení bylo popsáno u pacientů, kteří dostávali spironolakton společně s ACE inhibitorem enaleprilem, ačkoliv tato zpráva poznamenává, že je třeba provést kontrolní studie, které určí nejnižší účinnou dávku a určí, který pacient by měli největší prospěch z kombinované léčby [F. Zannad, Am. J. Cardiol., 21(3), 34A-39A (1993)].

Jsou známy kombinace antagonisty receptoru angiotensinu II a antagonisty receptoru aldosteronu. Například, PCT přihláška č. WO 92/10097 publikovaná 25. června 1992 popisuje léčení hypertenze použitím kombinace sloučeniny antagonisty angiotensinu II obsahující imidazol a diuretika, například pironolaktonu.

Podstata vynálezu

Kombinační léčba zahrnující terapeuticky účinné množství antagonisty receptoru angiotensinu II a terapeuticky účinné množství antagonisty receptoru aldosteronu spirolaktonového typu bez

-3CZ 291268 B6 epoxy skupiny je užitečná k léčení oběhových poruch zahrnujících kardiovaskulární poruchy jako hypertenzi, městnavé srdeční selhání, cirhózu a ascites.

Fráze „antagonista receptoru angiotensinu II“ je myšlenka tak, aby zahrnovala jednu nebo více sloučenin nebo činidel majících schopnost interagovat s receptorovým místem umístěným na různých tkáních lidského těla. Toto místo je receptorem majícím relativně vysokou afinitu k angiotensinu II a toto místo je spojováno se zprostředkováním jedné nebo více biologických funkcí nebo eventualit, například vazokonstrikcí nebo vazorelaxací, ledvinami zprostředkovanou sodíkovou a tekutinovou retencí, sympatickou aktivitou nervového systému a modulováním sekrece různých látek jako je aldosteron, vasopresin a renin, ke snižování krevního tlaku ujedinců náchylných nebo postižených zvýšeným krevním tlakem. Interakce takového antagonisty receptoru angiotensinu II s tímto receptorovým místem může být charakterizována jako buď „kompetitivní“ (tzvn. překonatelná“), nebo jako „nepřekonatelná“. Tyto termíny „kompetitivní“ a „nepřekonatelná“ charakterizují relativní poměry, rychlejší pro prvně zmíněný termín a pomalejší pro posledně zmíněný termín, při kterých sloučenina antagonisty disociuje z vazby s receptorovým místem.

Fráze „antagonista receptoru aldosteronu spirolaktonového typu nemající epoxy skupinu“ zahrnuje činidlo nebo sloučeninu nebo kombinaci dvou nebo více těchto činidel nebo sloučenin, které se váže na receptor aldosteronu jako kompeititivní inhibitor účinku samotného aldosteronu na receptorové místo v renálním tubulu tak, aby modulovalo receptorovou zprostředkovatelskou aktivitu aldosteronu. Takovými typickými antagonisty receptoru aldosteronu jsou sloučeniny spirolaktonového typu. Termín „spirolaktonový typ“ je myšlen tak, že charakterizuje steroidní strukturu zahrnující laktonovou část navázanou na steroidní jádro, typicky na steroidní ,,D“ kruh přes spirovazebnou konfiguraci. Výhodnými sloučeninami spirolaktonového typu jsou sloučeniny bez epoxy skupiny, tzn., sloučeniny, které neobsahují epoxy skupinu navázanou na jakoukoliv část steroidního jádra.

Fráze „kombinační léčba“ charakterizuje použití antagonisty angiotensinu II a antagonisty receptoru aldosteronu spirolaktonového typu, zahrnuje podávání každého antagonisty následným způsobem v režimu, který poskytne prospěšné účinky této kombinace léčiv a je myšlena tak, aby zahrnovala společné podávání antagonistických činidel substanciálně simultánním způsobem buď vjedné kapsli, mající pevný poměr aktivních složek, nebo ve více oddělených kapslích, každá s jiným antagonistovým činidlem.

Fráze „terapeuticky účinné“ je myšlena tak, aby kvalifikovala množství každého antagonistického činidla pro použití v kombinační léčbě, které docílí snížení hypertenze se zlepšením v srdeční dostatečnosti snížením nebo prevencí, například, hypertenze a/nebo vývoje městnavého srdečního selhání.

Fráze „nejnižší dávkovači množství“ při charakterizování terapeuticky účinného množství antagonistického činidla receptoru aldosteronu v kombinační léčbě je myšlena tak, že definuje množství takového činidla nebo rozsah množství takového činidla, které je schopno zlepšit srdeční dostatečnost, zatímco redukuje nebo anuluje jeden nebo více vedlejších účinků indukovaných antagonistou aldosteronu, například hyperkalémii. Dávkování antagonisty receptoru aldosteronu, například, spironolaktonu, které by dosáhlo terapeutického účinku příznivě zvyšující srdeční dostatečnost, zatímco redukovalo nebo anulovalo vedlejší účinky, by bylo dávkování, které substanciálně anuluje indukující diurézu, tj., substanciálně nediurézové účinné dávkování nebo nediuretické účinné množství antagonisty receptoru aldosteronu.

Další předmět zájmu kombinační léčby se skládal v podstatě ze tří účinných činidel, jmenovitě, All antagonisty, antagonistického činidla receptoru aldosteronu a diuretika.

Pro kombinaci All antagonistického činidla a ALDO antagonistického činidla by tato činidla byla použita v kombinaci uvedené v hmotnostním poměru v rozsahu asi od 0,5 : 1 do 20 : 1 A 11

-4CZ 291268 B6 antagonistického činidla : antagonistickému činidlo receptoru aldosteronu. Výhodný rozsah těchto dvou činidel (AI1 antagonista : ALDO antagonista) by byl od asi 1:1 do asi 15:1, zatímco výhodnější rozsah by byl asi od 1:1 do 5:1, závisející v podstatě na výběru All antagonisty a ALDO antagonisty. Diuretické činidlo může být přítomno v poměrném rozsahu od 0,1:1 do asi 10:1 (All antagonista : diuretikum).

V následujících kategoriích jsou popsány příklady antagonistů angiotensinu II (All), které mohou být použity v kombinační léčbě:

První skupina All antagonistů se skládá z následujících sloučenin:

saralasin acetat, candesartan cilexetil CGP-63170, EDM-66397, KT3-671, LR-B/081, valsartan, A-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, candesartan, CV-11194, EXP-3174, KW-3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LY-235656, PD-15034, U-96849, U-97018, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472, losartan draselný, E-4177, EMD-73495, eprosartan, HN-65021, irbesartan L-l 59282, ME-3221. SL-91 0102, Tasosartam, Telmisartan, UP269-6, YM-358, CGP-4987, GA-0056, L-159689, L-16224, L-162441, L-163007, PD-123177, A-81988, BMS-180560, CGP-38560A, CGP-48369, DA-2079, DE-3489, DuP-167, EXP-063, EXP-6155, DXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, izoteolin, KRI-1177, L-l58809, L-l58978, L-l 59874, LRB087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, RG-13647, RWJ-38970, RWJ—46458, S-8307, S-8308, saprisartan saralasin, Sarmesin, WK-1360, X-6803, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, BIBS39, CI-996, DMP-811, DuP-532, EXP-929, L-163017, LY-30185, XH-148, XR-510, zolasartan a PD-123319.

Druhá skupina All antagonistů se skládá z následujících sloučenin:

saralasin acetat, candesartan cilexetil, CGP-6170, EMD-66397, KT3-671, LR-B/081, valsartan, A-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, candesartan, CV-11194, EXP-3174, KW-3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LY-235656, PD-150304, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472, losartan draselný, E-4177,

EMD-73495, eprosartan, HN-65021, irbesartan, L-159282, ME-3221, SL—91.0102, Tasosartan, Telmisartan, UP-296-6, YM-358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007 a PD-123177.

Skupina sloučenin spirolaktonového typu vhodná pro použití v kombinační léčbě je definována vzorcem A

(A) \ /. X-X >

C₆-*~-c₇·^ je xz nebo H h₂ kde

OOR

-5CZ 291268 B6 kde R je nižší alkyl (až pětiuhlíkatý zbytek) a,

Nižší alkylové zbytky obsahují rozvětvené a nerozvětvené skupiny, přednostně methyl, ethyl a n-propyl. Specifickými sloučeninami našeho zájmu majícími vzorec A jsou násleudjí9.

7a-acetylylthio-3-oxo-4,15-androstadien-[17(3-l')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on;

3-oxo~7a-propionylthio-4,15-androstadien[ 17((β— 1 ')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on;

6p,7p-methylen-3-oxo-4,15-andostadien[l 7((β—1 ')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on;

15α, 16a-methylen-3-oxo-4,7a-propionylthio-4androsten[l 7(β—1 '}-spiro-5']perhydrofuran2'-on;

6β,7β, 15a, 16a-dimethylen-3-oxo—4-androsten[l 7(β— 1 ')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on;

7a-acetylythio-l 5β, 16Ú-methylen-3-oxo-4-androsten-[l7( β—1 ')-spiro-5']perhydrofuran-2'on;

15β, 16β-methylen-3-oxo-7β-propionylthio-4-androsten-[l 7(β— 1 ')-spiro-5']perhydrofuran2'-on; a

6β,7β, 15β, 16β-dimethylen-3-oxo-4-androsten-[l 7(β-1 ')-spiro-5')perhydrofuran-2'-on.

Metody k přípravě sloučenin vzorce A jsou popsány v Patentu US 4 129 564 Wiechart et al vydaném 12. prosince 1978.

Druhá skupina sloučenin spirolaktonového typu vhodná pro použití v kombinační léčbě je definována vzorcem B:

kde

-6CZ 291268 B6

R¹ je C]_3-alkyl nebo C]_3 acyl a R² je vodík nebo Ci_3-alkyl.

Specifickými sloučeninami našeho zájmu majícími vzorec B jsou následující:

I a-acetylthio-15 β, 16p-methylen-7a-methy lthio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-karbolakton; a

15β, 1 όβ-πιε^ΐεη-] a,7a-dimethylthio-3-oxo-l 7a-pregn-4-en-21,17-karbolakton.

Metody k tvorbě sloučenin vzorce B jsou popsány v Patentu US 4 789 668 Nickisch et al, který byl vydán 6. prosince 1988.

Třetí skupina sloučenin spirolaktonového typu vhodná pro použití v kombinační terapii je definována vzorcem C:

(C)

Specifickými sloučeninami našeho zájmu jsou následující:

Laktony 7a-acylthio-21-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-17-karboxylové kyseliny; a

Lakton 21-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-l,4-dien-17-karboxylové kyseliny.

Metody k tvorbě sloučenin vzorce C jsou popsány v Patentu US 3 257 390 Patchett, který byl vydán 21. července 1966. Sloučenina spironolakton mající následující strukturu a formální název se těší zvláštnímu zájmu.

„spironolakton“: 17-hydroxy-7a-merkapto-3-oxo-l 7a-pregn-4-en-21-karboxylová kyselina, γ-lakton acetat

Spironolakton je prodáván firmou G.D. Searle & Co. Skokie, Illinois, pod obchodní značkou „ALDOCTONE“, ve formě tablet v dávkách 25 mg, 50 mg a 100 mg na tabletu.

Diuretické činidlo může být použito v kombinaci ACE inhibitoru a antagonisty receptorů aldosteronu. Toto diuretické činidlo může být vybráno z několika známých tříd jako jsou thiazidy a příbuzné sulfonamidy, diuretika nahrazující draslík, smyčková diuretika a organická rtuťnatá diuretika.

Sloučeniny antagonistů receptorů angiotensinu II vhodné pro použití v kombinační léčbě mohou být obecně charakterizovány tak, že struktura má dva díly. První díl se skládá z mono-aryl-alkylové části nebo bi-arylalkylové části nebo mono-heteroaryl-alkylové části nebo bi-heteroaryl-alkylové části. Druhý díl se skládá zheterocyklické části nebo zčásti obsahující heteroatom v otevřeném řetězci.

Typicky, mono/bi-aryl/heteroaryl-alkylová část prvního dílu je spojena s částí heterocyklického /otevřeného řetězce druhého dílu přes alkylovou skupinu mono/bi-aryl/heteroaryl-alkylové části v jakékoliv substituovatelné pozici na části heterocyklického/otevřeného řetězce druhého dílu. Vhodné mono/biaryl/heteroaryl-alkylových částí prvního dílu jsou definovány kteroukoliv z různých částí seřazených pod vzorcem I.

Ar-Alk-L Ar-L-Ar-Alk-L Het-L-Ar-Alk-L Het-L-Het-Alk-L Ar-L-Het-Alk-L Het-L-Alk-L (I) kde zkrácené notace použité v části vzorce I jsou definovány následovně:

„Ar“ znamená pěti nebo šestičlenný uhlíkatý cyklický systém, skládající se z jednoho nebo dvou kondensovaných kruhů, kde jeden nebo oba kruhy mohou být zcela nasyceny, ale také mohou být částečně nebo zcela nasyceny. „Fenyl“ radikál nejtypičtěji dokumentuje „Ar“.

,.Het“ znamená monocyklický nebo bicyklický kondensovaný kruhový systém mající od pěti do jedenácti cyklických členů, a mající přinejmenším jednoho z těchto kruhových člen heteroatomem, vybraným z kyslíku, dusíku a síry, a s takovým kruhovým systémem obsahujícím až šest takových heteroatomů jako kruhových členů.

„Alk“ znamená alkylový radikál nebo alkylenový řetězec, lineární nebo rozvětvený, obsahující od jednoho do asi pěti uhlíkových atomů. Typicky, „Alk“ znamená „methylen“, tj. -CH2-.

„L“ označuje jednoduchou vazbu nebo bivalentní spojovací část vybranou z uhlíku, kyslíku a síry. Jestliže „L“ je uhlík, tak tento uhlík má navíc k sobě připojené dva hydridové atomy.

Vhodné heterocyklické části druhého dílu antagonistických sloučenin angiotensu II pro použití v kombinační léčbě, jsou definovány kteroukoliv z různých části seřazených pod vzorcem Ha nebo lib:

(Ha)

(Hb)

-8CZ 291268 B6 kde každý X¹ až X⁶ je vybrán z -CH=, -CH₂-, -N= -NH-, O, a S, pod podmínkou, že nejméně jeden X¹ až X⁶ v každé ze vzorců II a a lib musí být heteroatomem. Heterocyklická část vzorce Ha nebo lib může být navázána přes vazbu z kteréhokoliv člena kruhu vzorce Ha nebo lib heterocyklické části mající substituovanou nebo vazbu tvořící pozici.

Příklady monocyklických heterocyklických částí vzorce Ha jsou thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, izothiazolyl, izoxazolyl, furazanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, furanyl, thiofenyl, izopyrrolyl, 3-izopyrrolyl, 2-izoimidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2-dithiolyl, 1,3—dithiolyl, 1,2,3-oxathiolyl, oxazolyl, thiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-dioxazolyl, 1,2,4-dioxazolyl,

1.3.2- dioxazolyl, 1,3,4-dioxazolyl, 1,2,5-oxathiazolyl, 1,3-oxathiolyl, 1,2-pyranyl, 1,4-pyranyl,

1.2- pyrolyl, 1,4-pyronyl, pyridinyl, piperazinyl, s-triazinyl, as-triazinyl, v-triazinyl, 1,2,4-oxazinyl, l,3,2-oxazinyl-l,3,6-oxazinyl, 1,2,6-oxazinyl, 1,4,2-oxadiazinyl, 1,3,5,2-oxadiazinyl, morfolinyl, azepinyl, oxepinyl, thiepinyl a 1,2,4-diazepinyl.

Příklady bicyklických heterocyklických částí vzorce lib zahrnují benzo[b]thienyl, izobenzofuranly, chromenyl, indolizinyl, izoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, chinolizinyl, izoquinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, izochromanyl, chromanyl, thieno[2,3-b]furanyl, 2H-furo[3,2-b]pyranyl, 5H-pyrido[2,3-d][l,2]oxazinyl, 1 H-pyrazolo[4,3-d]oxazolyl, 4H-imidazo[4,5-d]thiazolyl, pyrazio[2,3-d]pyridazinyl, imidazo[2,1—bjthiazoly 1, cyklopenta[b]pyranyl, 4H-[1,3]oxathiolo-[5,4-b]pyuolyl, thieno[2,3-b]furanyl, imidazo[l,2-b][l,2,4]triazinyl a 4H-l,3-dioxolo[4,5-d]imidazolyl.

Sloučeniny antagonisty receptoru angiotensinu II poskytované částmi prvního-a-druhého dílu vzorce I a II jsou dále charakterizovány kyselou částí navázanou k jedné ze dvou ze zmíněných částí prvního-a-druhého-dílu. S výhodou je tato kyselá část navázána na část prvního-dílu vzorce I a je definována na vzorcem III:

-U„A (III) kde n je číslo zvolené od nuly do tří včetně, a kde A je kyselá skupina zvolená tak, aby obsahovala přinejmenším jeden kyselý vodíkový atom a amidové, esterové a solné deriváty zmíněné kyselé části; kde U je vložená skupinou nezávisle vybraná z jednoho nebo více alkylů, cykloalkylů, cykloalkylalkylů, alkenylů, alkinylů, arylů, aralkylů a heteroarylů majících jeden nebo více atomů kruhu vybraných z atomů kyslíku, síry a dusíku.

Fráze „kyselá skupina zvolená tak, aby obsahovala alespoň jeden kyselý vodíkový atom“ použitá při definování -U_nA části je myšlena tak, aby zahrnovala chemické skupiny které, když jsou navázány na jakoukoliv substituovatelnou pozici části vzorce I-IIa/b, propůjčují této sloučenině vzorce I-IIa/b kyselý charakter. „Kyselý charakter“ znamená proton-donorovou schopnost, tj. kapacitu sloučeniny vzorce I-IIa/b být donorem protonu v přítomnosti látky, která je schopna proton přijímat - například voda. Typicky, by měla být kyselá skupina vybrána tak, aby měla takovou proton-donorovou schopnost, aby produkt vzorce I-IIa/b měl pK_a v rozsahu asi od jedné do dvanácti. Typičtěji by látka vzorce I-IIa/b měla mít pK_a v rozsahu asi od dvou do sedmi. Příkladem kyselé skupiny obsahující alespoň jeden kyselý vodíkový atom je karboxylová skupina (-COOH). Tam, kde n je nula a A je -COOH v -U_nA části, tam by mohl abýt karboxylová skupina navázána přímo na jednu z pozic vzorce I-IIa/b. Látka vzorce I-IIa/b může mít jednu -U_nA část navázanou na jednu z pozic vzorce I-IIa/b, nebo může mít velké množství takových -U_nA částí navázaných na více než jednu pozici vzorce I-IIa/b. Existuje mnoho příkladů kyselých skupin, jiných než karboxylová skupina, které lze vybrat a které obsahují alespoň jeden kyselý vodíkový atom. Tyto jiné kyselé skupiny mohou být souhrnně nazvány jako „bioizostery karboxylové kyseliny“ nebo jako „kyselé bioizostery“. Specifické příklady takových kyselých bioizosterů jsou popsány níže. Sloučeniny vzorce I-IIa/b mohou mít jeden nebo více kyselých protonů, a tudíž mít jednu nebo více hodnot pK_a. Preferuje se však, aby ale alespoň jedna z těchto hodnot pK_a látky vzorce I-IIa/b udělená částí -U_nA byla v rozsahu do asi dvou do asi sedmi.

-9CZ 291268 B6

-U_nA část může být navázána na jednu z pozic vzorce I-IIa/b přes nějakou části -U_nA části, což má za následek, že látka vzorce I-IIa/b je relativně stálá a také má nestálý nebo kyselý proton, splňující předchozí pK_a kriteria. Například, tam, kde kyselou částí -U_nA je tetrazol, tam je tetrazol typicky navázán na uhlíkový atom tetrazolového kruhu.

Pro všechny části obsažené ve vzorci I a vzorci II platí, že tyto části mohou být substituovány v jakékoliv substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými zhydrido, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkinyl, aralkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogen, oxo, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aralkylthio, alkoxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, cykloalkenyl, kyano, kyanoamino, nitro, alkylkarbonyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkylkarbonyl, akoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, karboxyl, merkapto, merkaptokarbonyl, alkylthio, arylthio, alkylthiokarbonyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halogenalkylsulfonyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroaryl mající jeden nebo více atomů kruhu oddělených od atomů kyslíku, síry a dusíku, a amino a amido radikály vzorce

kde W je atom kyslíku nebo atom síry; kde každý z R* až R⁵ je nezávisle vybrán z hydrido, alkyl,cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl, aryl, YR⁶ a

kde Y je vybrán z atomu kyslíku nebo síry a R⁶ je vybrán zhydrido, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl, a aryl; kde každý z R¹, R², R³, R⁴, R’, R⁷ a R⁸ je nezávisle vybrán zhydrido, alkyl, cykloalkyl, kyano, hydroxyalkyl, halogenalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxyalkyl, alkylkarbonyl, akoxykarbonyl, karboxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, halogenalkylsulfinyl, halogenalkylsulfonyl, aralkyl a aryl, a kde každý z R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷a R⁸ a dále nezávisle vybrán z amino a amido radikálů vzorce

W

II ₁₃

-NC-R¹³

kde W je atomem kyslíku nebo síry; kde každý z R⁹, R¹⁰, Rⁿ, R¹², R¹³ a R¹⁴ je nezávisle vybrán zhydrido, alkyl, cykloalkyl, kyano, hydroxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkylsulfinyl, halogenalkylsulfonyl, aralkyl a aryl, a kde každý z R² a R³ vzatých dohromady a každý z R⁴ a R⁵ vzatých dohromady mohou tvořit heterocyklickou skupinu mající pět až sedm členů kruhu včetně atomu dusíku zmíněného amino nebo amido radikálu, jehož heterocyklická skupina může dále obsahovat jeden nebo více heteroatomů jako členů kruhu, vybraných z atomů kyslíku, dusíku a síry a jehož heterocyklická skupina může být nasycená nebo částečně nenasycená; kde každý zR² a R³ vzatých dohromady a každý zR⁷ a R⁸ vzatých dohromady mohou tvořit aromatickou heterocyklickou skupinu mající pět členů v kruhu včetně dusíkového atomu

-10CZ 291268 B6 zmíněného amino nebo amido radikálu a jehož aromatická heterocyklická skupina může dále obsahovat jeden nebo více heteroatomů jako atomů kruhu vybraných z atomů kyslíku, dusíku a síry; nebo jejich tautomeru nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Kombinační léčba podle vynálezu by mohla být užitečná při léčení různých oběhových poruch, včetně kardiovaskulárních poruch jako je hypertenze, městnavé srdeční selhání, myokardiální fibróza a kardiální hypertrofie. Kombinační terapie by také mohla být užitečná ve spojení s doplňkovými léčbami. Například, kombinační léčba může být použita v kombinaci s dalšími léky, jako je diuretikum, při podpoře léčby hypertenze.

Níže uvedená tabulka obsahuje popis antagonistických sloučenin angiotensinu II, které mohou být použity v kombinační léčbě. Společně s každou sloučeninou uvedenou v tabulce II je publikovaný patentový dokument, popisující chemickou přípravu angiotensinové II antagonistové sloučeniny a biologické vlastnosti této sloučeniny. Obsah každého z těchto patentových 15 dokumentů je zde uveden pomocí odkazu.

-11 CZ 291268 B6

Tabulka Antagonisty angiotensinu Π

Vzorec

Sloučenina # původ

W #91/27143 sub. 14 Hov 91

WO #91/17148 pub. 14 Kov 91

WO *91/17148 pub. 14 Nov 91

WO £91/17148 pub. 14 říov 91

- 12CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

- 13CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17 148 pub.14.11.1991

-14CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17 148 pub.14.11.1991

-15CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17 148 pub.14.11.1991

-16CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14.11. 1991

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17 148 pub.14.11.1991

-17CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991

WO #91/17 148 pub.14.11.1991

- 18CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17 148 pub.14.11.1991

-19CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991

WO #91/17 148 pub.14.11.1991

-20CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

-21 CZ 291268 B6

O

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

-22CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991 c<\

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

-23CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991

WO #91/17 148 pub.14.11.1991

-24CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991

WO #91/17 148 pub. 14. 11.1991

WO #91/17 148 pub.14.11.1991

-25CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991

WO #91/17 148 pub. 14.11. 1991

WO #91/17 148 pub.14.11.1991

-26CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991

-27CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991

WO #91/17 148 pub.14.11.1991

-28CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17 148 pub. 14. 11.1991

WO #91/17 148 pub.14.11.1991

-29CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991

WO #91/17 148 pub.14.11.1991

-30CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991

WO #91/17 148 pub-14.11.1991

-31 CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991

WO #91/17 148 pub.14.11.1991

-32CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991

-33CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14. 11.1991

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991

WO #91/17 148 pub.14.11.1991

-34CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14. 11.1991

WO #91/17 148 pub. 14.11. 1991

WO #91/17 148 pub.14.11.1991

-35CZ 291268 B6

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17 148 pub. 14.11.1991

WO #91/17 148 pub.14.11.1991

-36CZ 291268 B6

WO #91/18 888

-37CZ 291268 B6

WO #91/18 888

-38CZ 291268 B6

WO #91/18 888 ř^>O

WO #91/18 888

-39CZ 291268 B6

WO #91/18 888

-40CZ 291268 B6

WO #91/18 888

-41 CZ 291268 B6

WO #91/18 888

-42CZ 291268 B6

WO #91/18 888

CM·

WO #91/18 888

OMe

WO #91/18 888

-43CZ 291268 B6

WO #91/18 888

100

101

WO #91/18 888

-44CZ 291268 B6

102

WO #91/18 888

103

104

WO #91/18 888

-45CZ 291268 B6

105

WO #91/18 888

-46CZ 291268 B6

108

WO #91/19 715 pub. 26. 12. 1991

109

WO #91/19 715 pub. 26. 12. 1991

110

WO #91/19 715 pub.26.12.1991

-47CZ 291268 B6

112

113

WO #91/19 715 pub. 26.12.1991

Η

WO #91/19 715 pub. 26. 12. 1991

WO #91/19 715 pub.26.12.1991

-48CZ 291268 B6

114

OH i

N-N

WO #91/19 715 pub. 26. 12. 1991

115

H

WO #91/19 715 pub. 26.12.1991

116

WO #91/19 715 pub.26.12.1991

-49CZ 291268 B6

117

WO #91/19 715 pub. 26. 12. 1991

118

WO #91/19 715 pub. 26.12.1991

119

WO #91/19 715 pub.26.12.1991

-50CZ 291268 B6

120

WO #91/19 715 pub. 26. 12.1991

121

WO #91/19 715 pub. 26.12. 1991

122

WO #91/19 715 pub.26.12.1991

-51 CZ 291268 B6

123

O-e-C(CH₃),

AM'| ?

WO #91/19 715 pub. 26. 12. 1991

124

125

OíC-C(CH₃}₃

“C—2C₆H₅

WO #91/19 715 pub. 26.12.1991

WO #91/19 715 pub.26.12.1991

-52CZ 291268 B6

126

WO #92/05 161 pub. 2. 4.1992

127

WO #92/05 161 pub. 2. 4. 1992

128

WO #92/05161 pub.2.4.1992

-53CZ 291268 B6

129

WO #92/05 161 pub. 2. 4. 1992

WO #92/05 161 pub. 2. 4.1992

WO #92/05 161 pub.2.4.1992

-54CZ 291268 B6

132

WO #92/07 834 pub. 14. 5. 1992

133

ι

WO #92/07 834 pub. 14. 5. 1992

WO #92/07 834 pub. 14.5.1992

-55CZ 291268 B6

135

136

WO #92/07 834 pub. 14. 5. 1992

137

WO #92/07 834 pub. 14.5.1992

-56CZ 291268 B6

138

WO #92/ 07 834 pub. 14. 5. 1992

139

WO #92/11 255 pub. 9. 7. 1992

140

WO #92/11 255 pub.9.7.1992

-57CZ 291268 B6

141

WO #92/11 255 pub. 9. 7.1992

WO #92/11 2S5 pub. 9. 7.1992

WO #92/11 255 pub.9.7.1992

-58CZ 291268 B6

144

WO #92/11255 pub. 9. 7.1992

145

146

WO #92/11 255 pub. 9. 7.1992

WO #92/11255 pub.9.7.1992

-59CZ 291268 B6

WO #92/15 577 pub. 17. 9. 1992

WO #92/15 577 pub. 17. 9.1992

WO #92/15 577 pub. 17.9.1992

-60CZ 291268 B6

150

WO #92/16 S23 pub. 1.10.1992

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

152

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

-61CZ 291268 B6

153

WO #92/16 523 pub. 1. 10. 1992

154

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

155

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

-62CZ 291268 B6

156

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

157

158

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

-63 CZ 291268 B6

159

WO #92/16 523 pub. 1. 10.1992

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

161

WO #92/16 523 pub.1.10.1992

-64CZ 291268 B6

162

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

163

164

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

-65CZ 291268 B6

165

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

166

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

167

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

-66CZ 291268 B6

168

WO #92/16 523 pub. 1. 10. 1992

169

WO #92/16 523 pub. 1.10. 1992

170

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

-67CZ 291268 B6

171

WO #92/16 523 pub. 1.10. 1992

172

O

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

173

/CÍCHj).

N

X

H

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

-68CZ 291268 B6

174

WO #92/16 523 pub. 1.10. 1992

175

WO #92/16 523 pub. 1. 10. 1992

176

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

-69CZ 291268 B6

177

178

179

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

OCHíCHj),

OCHfCHj),

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

-70CZ 291268 B6

180

181

WO #92/16 523 pub. 1. 10.1992

WO #92/16 523 pub. 1.10. 1992

182

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

-71 CZ 291268 B6

183

O

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

184

185

WO #92/16 523 pub. 1.10.1992

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

-72CZ 291268 B6

186

WO #92/17 469 pub. 15.10. 1992

187

WO #92/17 469 pub. 15.10. 1992

188

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

-73CZ 291268 B6

189

WO #92/17 469 pub. 15. 10. 1992

190

WO #92/17 469 pub. 15. 10.1992

191

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

-74CZ 291268 B6

192

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

193

WO #92/17 469 pub. 15.10. 1992

194

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

-75CZ 291268 B6

195

WO #92/17 469 pub. 15. 10. 1992

196

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

197

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

-76CZ 291268 B6

198

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

199

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

200

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

-77CZ 291268 B6

201

202

203

WO #92/17 469 pub. 15. 10.1992

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

-78CZ 291268 B6

204

ι

WO #92/17 469 pub. 15. 10. 1992

205

WO #92/17 469 pub. 15. 10. 1992

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

-79CZ 291268 B6

207

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

ι

WO #92/17 469 pub. 15. 10.1992

209

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

-80CZ 291268 B6

210

WO #92/17 469 pub. 15. 10. 1992

211

212

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

-81 CZ 291268 B6

213

WO #92/17 469 pub. 15. 10.1992

214

I

WO #92/17 469 pub. 15. 10.1992

215

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

-82CZ 291268 B6

216

217

218

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

WO #92/17 469 pub. 15. 10. 1992

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

-83CZ 291268 B6

219

220

221

WO #92/17 469 pub. 15. 10. 1992

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

-84CZ 291268 B6

222

WO #92/17 469 pub. 15. 10. 1992

223

WO #92/17 469 pub. 15. 10.1992

224

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

-85CZ 291268 B6

225

WO #92/17 469 pub. 15. 10. 1992

226

WO #92/17 469 pub. 15.10. 1992

227

WO #92/17 469 pub. 15.10.1992

-86CZ 291268 B6

228

229

230

-87CZ 291268 B6

231

232

233

-88CZ 291268 B6

234

235

236

-89CZ 291268 B6

237

238

239

WO #92/18 092 pub. 29.10.1992

-90CZ 291268 B6

240

WO #92/18 092 pub. 29. 10. 1992

242

WO #92/18 092 pub. 29.10 1992

-91 CZ 291268 B6

243

WO #92/18 092 pub. 29. 10. 1992

244

WO #92/18 092 pub. 29. 10.1992

245

WO #92/18 092 pub.29.10.1992

-92CZ 291268 B6

246

WO #92/18 092 pub. 29. 10.1992

247

WO #92/18 092 pub. 29.10. 1992

248

WO #92/18 092 pub 29 10.1992

-93CZ 291268 B6

249

WO #92/18 092 pub. 29.10.1992

250

WO #92/18 092 pub. 29. 10. 1992

251

WO #92/18 092 pub .29.10 1992

-94CZ 291268 B6

252

WO #92/18 092 pub. 29. 10. 1992

253

WO #92/18 092 pub. 29.10. 1992

WO #92/18 092 pub.29.10.1992

-95CZ 291268 B6

255

WO #92/18 092 pub. 29. 10. 1992

256

WO #92/18 092 pub. 29. 10. 1992

257

WO #92/18 092 pub.29.10.1992

-96CZ 291268 B6

258

259

260

WO #92/18 092 pub. 29. 10.1992

WO #92/18 092 pub. 29. 10. 1992

WO #92/18 092 pub.29.10.1992

-97CZ 291268 B6

261

WO #92/18 092 pub. 29. 10. 1992

262

WO #92/18 092 pub. 29. 10.1992

263

WO #92/18 092 pub.29.10.1992

-98CZ 291268 B6

264

265

266

WO #92/18 092 pub. 29. 10. 1992

WO #92/18 092 pub.29.10.1992

-99CZ 291268 B6

267

268

269

WO #92/18 092 pub. 29.10. 1992

WO #92/18 092 pub. 29. 10.1992

WO #92/18 092 pub.29.10.1992

-100CZ 291268 B6

270

WO #92/18 092 pub. 29. 10.1992

271

i

272

WO 94/21 629 (PCT/US94/02156 registrováno 8. 3.1994

WO 94/21 629 (PCT/US94/02156 registrováno8.3.1994

-101 CZ 291268 B6

273

WO 94/21 629 (PCT/US94/02156 registrováno 8. 3.1994

274

WO 94/21 629 (PCT/US94/02156 registrováno 8. 3.1994

275

WO 94/21 629 (PCT/US94/02156 registrováno8.3.1994

-102CZ 291268 B6

276

277

WO 94/21 629 (PCT/US94/02156 registrováno 8. 3.1994

WO 94/21 629 (PCT/US94/02156 registrováno 8. 3. 1994

278

CHi

WO 94/21 629 (PCT/US94/02156 registrováno8.3.1994

-103CZ 291268 B6

WO 94/21 629 (PCT/US94/02156 registrováno 8. 3.1994

280

WO #91/17 148 pub. 14. 11. 1991

281

EP #475 206 pub. 18.3.1992

- 104CZ 291268 B6

282

WO #93/18 035 pub. 16. 9. 1993

283

WO #93/17 628 pub. 16. 9. 1993

284

WO #93/17 681 pub. 16.9.1993

-105CZ 291268 B6

285

EP #535 463 pub. 7. 4. 1993

EP #513 533 pub. 19. 11. 1992

287

EP #535 465 pub. 7.4.1993

-106CZ 291268 B6

288

289

EP #539 713 pub. 5. 5. 1993

EP #542 059 pub. 19. 5. 1993

EP #05 557 843 pub. 1.9.1993

-107CZ 291268 B6

292

293

291

EP#563 705 pub. 6. 10. 1993

EP #562 261 pub. 29. 9. 1993

- 108CZ 291268 B6

EP #560 163 pub. 15. 9. 1993

EP#564 788 pub. 13. 10. 1993

296

EP #565 986 pub.20.10.1993

-109CZ 291268 B6

298

EP #0 569 794 pub. 18. 11.1993

299

EP #0 578 002 pub. 12.1.1994

-110CZ 291268 B6

EP #392 317 pub. 17.10.1990

-lil CZ 291268 B6

303

EP #502 314 pub. 9. 9. 1992

304

305

EP #468 740 pub. 29. 1. 1992

EP #470 543 pub. 12.2.1992

-112CZ 291268 B6

EP #502 314 pub 9. 9. 1992

EP #529 253 pub. 3. 3. 1993

EP #543 263 pub.26.5.1993

- 113CZ 291268 B6

EP #552 765 pub. 28. 7. 1993

310

EP #555 825 pub. 18. 8. 1993

EP #556 789 pub.25.8.1993

-114CZ 291268 B6

EP #560 330 pub. 15. 9. 1993

-115CZ 291268 B6

315

316

317

W0#94/01436 pub. 20. 1. 1994

EP#253 310 pub. 20. 1. 1988

EP #324 377 pub. 19.7.1989

- 116CZ 291268 B6

318

WO #91/00 281 pub. 10. 1. 1991

319

US #5 043 349 pub. 27. 8. 1991

US #5 015 651 pub. 14.5.1991

- 117CZ 291268 B6

321

WO #92/00 977 pub. 23. 1. 1992

323

C₄Hg(n)

-118CL 291268 B6

324

WO #93/04 046 pub. 4. 3.1993

325

WO #93/10 106 pub. 27. 5. 1993

326

US #5 219 856 pub. 15.1.1993

-119CZ 291268 B6

327

US #5 260 325 pub. 9. 11. 1993

328

US #5 264 581 pub. 23. 11. 1993

329

EP #400 974 pub. 5.12.1990

-120CZ 291268 B6

330

EP#411 766 pub.6. 2. 1991

331

EP #412 594 pub. 13. 2.1991

EP #419 048 pub.27.3.1991

-121 CZ 291268 B6

WO #91/12,001 pub.22. 8. 1991

WO #91/11,999 pub.22. 8. 1991

WO #91/11,909 pub.22.8.1991

- 122CZ 291268 B6

337

338

336

WO #91/12,002 pub. 22. 8. 1991

US #5 053 329 pub. 1. 10. 1991

US #5 057 522 pub. 15.10.1991

-123CZ 291268 B6

WO #91/15 479 pub. 17. 10. 1991

^clS

EP #456 510 pub. 13. 11. 1991

EP #467 715 pub. 22. 1. 1992

- 124CZ 291268 B6

343

344

345

EP#479 479 pub. 8. 4. 1992

EP #481 614 pub. 22. 4. 1992

346

EP #490 587 pub. 17.6.1992

-125CZ 291268 B6

US #5 128 327 pub. 7. 7. 1992

US #5 132 216 pub. 21. 7. 1992

EP #497 516 pub. 5. 8.1992

EP #502 725 pub. 9. 9.1992

-126CZ 291268 B6

EP #502 725 pub. 9.9 1992

EP #503 838 pub. 16. 9. 1992

EP#505111 pub. 23. 9. 1992

EP #505 098 pub.23.9.1992

-127CZ 291268 B6

355

EP#507 594 pub. 7. 10. 1992

356

EP#508 723 pub. 14. 10. 1992

357

358

EP #512 675 pub.11.11 1992

-128CZ 291268 B6

359

EP #512 676 pub. 11. 11. 1992

EP #512 870 pub. 11. 11.1992

EP #513 979 pub. 19. 11. 1992

WO #92/20 660 pub.26.11.1992

-129CZ 291268 B6

WO #92/20 662 pub.26. 11. 1992

WO #92/20 687 pub. 26. 11. 1992

EP #517 357 pub.9.12.1992

- 130CZ 291268 B6

367

368

WO #93/01177 pub. 21. 1. 1993

US #5 187 159 pub. 16. 2. 1993

369

%

US #5198 438 pub.30.3.1993

-131 CZ 291268 B6

US #5 202 322 pub. 13. 4.1993

EP#537 937 pub. 21. 4.1993

US #5 217 882 pub. 8. 6.1993

373

153

1993

-132CZ 291268 B6

US #5 218 125 pub.8. 6. 1993

US #5 236 928 pub. 17. 8.1993

US #5 240 938 pub. 31. 8. 1993

GB #2 264 709 pub.8.9.1993

-133CZ 291268 B6

378

379

GB #2 264 710 pub. 8. 9. 1993

US #5 256 667 pub. 26. 10.1993

- 134CZ 291268 B6

US #5 262 412 pub. 16.11.1993

US #5 264 447 pub. 23.11. 1993

US #5 266 583 pub. 1. 9. 1992

US #5 276 054 pub.4.1.1994

-135CZ 291268 B6

386

US #5 278 068 pub. 11. 1. 1994

- 136CZ 291268 B6

390

391

EP #425 211 pub. 2. 5. 1991

EP #427 463 pub. 15. 5. 1991

392

WO #92/00 068 pub. 9. 1. 1992

393

WO #92/02 510 pub.20.2.1992

-137CZ 291268 B6

394

WO #92/09 278 pub. 11. 6.1992

395

WO #92/10 181 pub. 25. 6. 1992

396

C₄H₉(n)

397

- 138CZ 291268 B6

398

399

400

^cA(n)

401

-139CZ 291268 B6

402

403

404

405

O

θ<Η₉(π)

-140CZ 291268 B6

406

407

WO#92/20 651 pub. 26.11. 1992

WO #93/03 018 pub. 18. 2. 1993

409

WO #94/00 120 pub.6.1.1994

- 141 CZ 291268 B6

411

410

EP#459 136 pub. 4.12. 1991

EP#411 507 pub. 5.2.1991

412

413

EP #425 921 pub. 8. 5. 1991

EP #430 300 pub.5.6.1991

- 142CZ 291268 B6

415

416

414

EP #434 038 pub. 26. 6. 1991

EP #442 473 pub. 21. 8.1991

EP #443 568 pub. 28. 8. 1991

EP #459 136 pub.4.12.1991

-143CZ 291268 B6

EP #483 683 pub. 5. 5.1992

419

EP #518 033 pub. 16.12.1992

420

421

EP #520 423 pub. 30. 12.1992

EP #546 358 pub. 16.6.1993

- 144CZ 291268 B6

422

423

WO #93/00 341 pub. 7.1.1993

WO #92/06 081 pub. 16. 4.1992

424

425

WO #93/00 341 pub. 7.1.1993

US #5 210 204 pub. 11.5.1993

- 145CZ 291268 B6

429

426

427

WO #93/13 077 pub. 8. 7.1993

EP #343 654 pub. 29.11.1989

428

WO #93/15 734 pub. 19. 8. 1993

US #5246 943 pub.21. 9. 1993

- 146CZ 291268 B6

Termín „hydrido“ označuje jednotlivý vodíkový atom (H). Tato hydrido skupina může být navázána například na atom kyslíku za tvorby hydroxylové skupiny; nebo =CH- skupiny; nebo další příklad, dva hydrido atomy mohou být navázány na atom uhlíku za tvorby -CH₂- skupiny. Tam, kde je použit termín „alkyl“ buď samotný, nebo v rámci dalších termínů jako jsou halogenalkyl“ a „hydroxyalkyl“, tak tento termín „alkyl“ zahrnuje lineární nebo rozvětvené radikály mající od jednoho do asi dvaceti uhlíkových atomů, nebo přednostně, od jednoho do asi dvanácti uhlíkových atomů. Více preferovanými alkylovými radikály jsou „nižší alkyl“ radikály mající od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů. Nej preferovanějším i jsou nižší alkylové radikály mající od jednoho do asi pěti uhlíkových atomů. Termín „cykloalkyl“ zahrnuje cyklické radikály mající tři až asi deset uhlíkových atomů v kruhu, přednostně tři až asi šest uhlíkových atomů, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Termín „halogenalkyl“ zahrnuje radikály, kde kterýkoliv jeden nebo více alkylových uhlíkových atomů je substituováno jednou nebo více halogenovými skupinami, přednostně vybranými ze skupin bromi, chloro afluoro. Specificky jsou do termínu „halogenalkyl“ zahrnuty skupiny monohalogenalkyl, dihalogenalkyl a polyhalogenalkyl. Skupina monohalogenalkyl například, může mít v rámci skupiny buď atom bromu, chloru, nebo fluoru. Skupiny dihalogenalkyl a polyhalogenalkyl mohou být substituovány dvěma nebo více stejnými halogenovými skupinami nebo mohou obsahovat kombinaci odlišných halogenových skupin. Skupina dihalogenalkyl například, může mít dva atomy fluoru jako je u skupin difluormethyl a difluorbutyl nebo atomy chloru, jako je u skupiny dichlormethyl nebo jeden atom fluoru a jeden atom chloru, jako je u skupiny fluorchlormethyl. Příklad polyhalogenalkylů jsou skupiny trifluormethy, 1,1-difluorethyl, 2,2, 2trifluorethyl, perfluorethyl a 2, 2, 3, 3-tetrafluorpropyl. Termín „difluoralkyl“ zahrnuje alkylové skupiny mající dva atomy fluoru substituované na kterýkoliv jeden nebo dva uhlíkové atomy alkylové skupiny. Termíny „alkylol“ a „hydroxyalkyl“ zahrnují lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny mající jeden až asi deset uhlíkových atomů, z nichž kterýkoliv může být substituován jednou nebo více hydroxylovými skupinami. Termíny „alkenyl“ zahrnuje lineární nebo rozvětvené radikály mající dva až asi dvacet uhlíkových atomů, přednostně tři až asi deset uhlíkových atomů a obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, která může mít buď cis, nebo trans geometrii v rámci alkenylové části. Termín „alkinyl“ zahrnuje lineární nebo rozvětvené radikály mající dva až asi dvacet uhlíkových atomů, přednostně dva až asi deset uhlíkových atomů a obsahující nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík. Termín „cykloalkenyl“ zahrnuje cyklické radikály mající tři až asi deset uhlíkových atomů v kruhu obsahující jednu nebo více dvojných vazeb zahrnujících sousední kruhové uhlíky. Termíny „alkoxy“ a „alkoxyalkyl“ zahrnují lineární nebo rozvětvené kyslík obsahující radikály, každý mající alkylovou část skládající se zjednoho až asi deseti uhlíkových atomů, jako je methoxy skupina. Termín „alkoxyalkyl“ také zahrnuje alkylové radikály mající dva nebo více alkoxy skupin navázaných na alkylový radikál, tzn., že tvoří skupiny monoalkoxyalkyl a dialkoxyalkyl. Radikály „alkoxy“ nebo „alkoxyalkyl“ mohou být dále substituovány jedním nebo více atomy halogenu jako je fluor, chlor nebo brom, za vzniku skupin halogenalkoxy nebo halogenalkoxalkyl. Termín „alkylthio“ zahrnuje radikály obsahující lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, tvořenou jedním až asi deseti uhlíkovými atomy navázanou na dvojmocný atom síry, takovou jako je methylthio skupina. Preferovanými aryl skupinami jsou ty, které se skládají zjednoho, dvou nebo tří benzenových kruhů. Termín „aryl“ zahrnuje aromatické radikály jako je fenyl, naftyl, bifenyl. Termín „aralkyl“ zahrnuje aryl substituované alkylové radikály jako je benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, fenylethyl, fenylbutyl a difenylethyl. Termíny „benzyl“ a „fenylmethyl“ jsou zaměnitelné. Termíny „fenalkyl“ a „fenylalkyl“ jsou zaměnitelné. Příkladem „fenalkylu“ je „fenethyl“, který je zaměnitelný s „fenylethylem“. Termíny „alkylaryl“, alkoxyaryl“ a „halogenaiyl“ označují substituci jedné nebo více skupin „alkyl“, „alkoxy“ a „halogen“, substituované na „arylové“ jádro jako je fenylová část. Termíny „aryloxy“ a „arylthio“ označují radikály poskytnutí arylovými skupinami majícími atom kyslíku nebo síry, přes který je tento radikál navázán na jádro. Příkladem jsou skupiny fenoxy a fenylthio. Termíny „sulfinyl“ a „sulfonyl“ ať už použity samostatně nebo ve spojení sjinými termíny, označují dvojmocné radikály SO a SO₂. Termín „aralkoxy“ ať už použit samostatně nebo ve spojení sjiným termínem, zahrnuje aryl skupinu navázanou na alkoxy skupinu za tvorby například, skupiny

-147CZ 291268 B6 benzyloxy. Termín „acyl“ ať už použit samostatně nebo ve spojení s termínem jako je acyloxy, označuje radikál poskytnutý zbytkem po odstranění hydroxylu z organické kyseliny. Příklady takového radikálu jsou acetyl a benzoyl. „nižší alkanoyl“ je příkladem upřednostňované podtřídy acylu. Termín „amido“ označuje radikál skládající se z atomu dusíku navázaného na 5 karbonylovou skupinu. Tento radikál může být dále substituován zde popsaným způsobem.

Termín „monoalkylaminokarbonyl“ je zaměnitelný s „Ν,Ν-dialkylamido“. Termín „alkenylalkyl“ označuje radikál mající dvojnou vazbou nenasycené místo mezi dvěma uhlíky, a tento radikál se může skládat pouze z dvou uhlíku nebo může být dále substituován alkyl skupinami, které mohou volitelně obsahovat další nenasycenou dvojnou vazbu. Termín „heteroaryl“, dříve 10 nedefinovaný, zahrnuje aromatické kruhové systémy obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a síry v kruhovém systému majícím pět nebo šest členů kruhu. Příkladem jsou thienyl, furanyl, pyridinyl, thiazolyl, pyrimidyl a izoxazolyl. Tento heteroaryl může být navázán jako substituent přes atom uhlíku heteroarylového kruhového systému nebo může být navázány přes atom uhlíku části substituované na heteroarylovém kruhu, který je částí 15 kruhu - například, přes methylenový substituent imidazolemethylové části. Rovněž tento heteroaryl může být navázán přes atom dusíku, který je součástí kruhu pokud je aromaticita heteroarylové části po navázání zachována. Pro kterýkoliv z předchozích definovaných radikálů platí, že výhodnými radikály jsou ty, které obsahují od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů.

Specifickými příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl, terc.-butyl, n-pentyl, izopentyl, methylbutyl, dimethylbutyl a neopentyl. Typické alkenylové a alkinylové skupiny mohou mít jednu nenasycenou vazbu, jako je allyl skupina, nebo mohou mít více nenasycených vazeb, které mohou být buď sousedící, jako je u struktur allenového typu, nebo mohou být konjugované nebo izolované několika nasycenými 25 uhlíky.

Rovněž jsou do kombinací tohoto vynálezu zahrnuty izomemí formy výše popsaných angiotensinových II receptorových sloučenin a aldosteronové receptorové sloučeniny, spirolaktonového typu neobsahující epoxy skupinu, včetně diastereoizomerů, regioizomerů ajejich 30 farmaceuticky přijatelných solí. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnuje soli běžně používané ke tvorbě solí alkalických kovů a ke tvorbě přídavných solí volných kyselin nebo volných bází. Povaha soli není kritická za předpokladu, že je farmaceuticky přijatelná. Vhodné farmaceuticky přijatelné kyselé přídavné soli mohou být připraveny z anorganické kyseliny nebo z organické kyseliny. Příklady takových anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, 35 bromovodíková, jodovodíková, dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná. Vhodné organické kyseliny mohou být vybrány z alifatických, cykloalifatických, aromatických, aralifatických, heterocyklických, karboxylových a sulfonových tříd organických kyselin. Příkladem jsou kyseliny: mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, glukonová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, glukuronová, maleinová, fumarová, pyrohroznová, aspartová, glutamová, 40 benzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová, fenyloctová, mandlová, embonová (pamoic), methansulfonová, ethansulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, pantothenová, benzensulfonová, toluensulfonová, sulfanilová, mesylová, cyklohexylaminosulfonová, stearová, alginová, β-hydroxymáselná, malonová, galaktová a galakturonová. Vhodné farmaceuticky přijatelná zásadité přídavné soli zahrnují kovové soli vyrobené z uhlíku, vápníku, lithia, hořčíku, 45 draslíku, sodíku a zinku nebo organické soli vyrobené z Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu, chlorprokainu, cholinu, diethanoliaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukaminu) aprokainu. Všechny tyto soli mohou být připraveny konvenčními způsoby zodpovídající sloučeniny reakcí například, vhodné kyseliny nebo báze s touto sloučeninou.

Biologické vyhodnocení

Lidské městnavé srdeční selhání (CHF) je komplexní stav obvykle iniciovaný vaskulámí hypertenzí nebo infarktem myokardu (MI). K. určení pravděpodobné účinnosti kombinační léčby pro CHF je důležité stanovit sílu jednotlivých komponent kombinační léčby. Proto, u zkoušek 55 „A“ až „C“ byly stanoveny profily antagonisty receptorů angiotensinu II u mnoha sloučenin

-148CZ 291268 B6 popsaných v tabulce II. U zkoušek „D“ a „E“ jsou popsány metody pro vyhodnocení kombinační léčby podle vynálezu a to, antagonista receptorů angiotensinu li v tabulce II a antagonista receptorů aldosteronu spirolaktonového typu neobsahující epoxy skupinu. Účinnost jednotlivých léčiv, spironolaktonu a blokátoru receptorů angiotensinu II, a směsi těchto léčiv v různých dávkách jsou vyhodnoceny u hlodavčích modelů hypertenze a CHF použitím chirurgických úprav k indukování buď hypertenze, nebo MI. Metody a výsledky těchto zkoušek jsou popsány níže.

Zkouška A: Vazebná aktivita angiotensinu II

Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na schopnost vázat se na angiotensinový II receptor hladkého svalu použitím preparátu krysí děložní membrány. Angiotensin II (All) byl nakoupen od Peninsula Labs. ¹²⁵I-angiotensin II (specifická aktivita 2200 Ci/mmol) byl nakoupen od Du Pont-New England Nuclear. Další chemikálie byly získány od Sigma Chemical Co. Tato zkouška byla provedena podle metody Douglas et al [Endocrinology, 106, 120-124 (1980)]. Krysí děložní membrány byly preparovány z čerstvých tkání. Všechny procedury byly provedeny při 4 °C. Dělohy byly zbaveny tuku a homogenizovány ve fyziologickém roztoku tlumeném fosfátem při pH 7,4 obsahujícím 5 mM EDTA. Homogenát byl odstřeďován při 1500 x g po dobu 20 minut a supernatant byl znovu odstřeďován při 1500 x g po dobu 20 minut a supematant byl znovu odstřeďován při 100,000 g po dobu 60 minut. Sediment byl znovu suspendován v pufru skládajícím se z 2 mM EDTA a 50 mM tris-HCl (pH 7,5) na konečnou proteinovou koncentraci 4 mg/ml. Zkumavky byly naplněny 0,25ml roztoku obsahujícího 5mM MgCL, 2mM EDTA, 0,5% bovinního sérového albuminu, 50mM Tris-HCl, pH 7,5 a ¹²⁵I—All (přibližně 10⁵ cpm) v nepřítomnosti nebo přítomnosti neoznačeného ligandu. Reakce byla iniciována přídavkem membránového proteinu a směs byla inkubována při 25 °C po dobu 60 °C min. Inkubace byla ukončena ledem ochlazeným 50mM Tris-HCl (pH 7,5) a směs byla filtrována za účelem separace na membránu navázaného označeného peptidů od volného ligandu. Inkubační zkumavka a filtr byly promyty ledem ochlazeným pufrem. Filtry byly zkoumány na radioaktivitu v Micromedic gamma čítači. Nespecifické navázání bylo definováno jako navázání v přítomnosti 10μΜ neoznačeného All. Specifické navázání bylo vypočteno jako rozdíl úplného navázání a nespecifického navázání. Afinita receptorového navázání sloučeniny All antagonisty byla indikována koncentrací (IC50) testovaného antagonisty, která dávala 50% posunutí celkového specificky vázaného ^I25I-A11 od angiotensinového II AT] receptorů. Vazebná data byla analyzována pomocí programu na nelineární závislost s využitím metody nejmenších čtverců. Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.

Zkouška B: Reakce hladké cévní svaloviny in vitro na All

Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na antagonistickou aktivitu v kroužcích z králičí aorty. Samci novozélandských bílých králíků (2-2,5kg) byly obětováni použitím nadměrné dávky pentobarbitalu a exsangvinováni přes arterie carotis. Hrudní aorta byla odstraněna, vyčištěna od adherentního tuku a pojivových tkání a pak rozřezána na 3-mm kruhové segmenty. Z těchto kroužků byl odstraněn endotel jemným vsunutím sbaleného kousku filtračního papíru do cévního lumenu. Kroužky pak byly umístěny do tkáňové lázně s vodním pláštěm, udržovány při 37 °C, mezi pohyblivé a pevné konce nerezového ocelového drátu, s pohyblivým koncem navázaným na FT03 Grass převodník spojený s Model 7D Grass polygrafem pro zaznamenání izometrických silových odezev. Lázeň byla naplněna 20 ml okysličeného (95 % kyslík/5 % oxid uhličitý) Krebsova roztoku následujícího složení (mM): 130 NaCl, 15 NaHCO₃,15 KC1,1,2 NaH2PO4,1,2 MgSO₄, 2,5 CaCl₂ a 11,4 glukózy. Před tím, než přibližně jeden gram pasivního napětí byl umístěn na tyto kruhy, byly preparáty ekvilibrovány po dobu jedné hodiny. Pak byly zaznamenány křivky závislosti koncentrace angiotensinu II na odezvě (3 x 10‘¹⁰ až 1 x 10'⁵ M). Každá koncentrace All byla ponechána, aby bylo dosaženo maximálního stažení, a pak byl All opakovaně vyzýván po dobu 30 minut před znovustimulováním s vyšší koncentrací All. Kroužky aorty byly vystaveny testovému antagonistovi při 10’⁵ M po dobu 5 minut před stimulováním s All. Přilehlé segmenty téhož aortního kroužku byly použity pro všechny křivky koncentrace

-149CZ 291268 B6 odezva v přítomnosti nebo nepřítomnosti testového antagonisty. Účinnost testové sloučeniny byla vyjádřena hodnotami pA₂ a byla vypočtena podle H. O. Schild ΓΒγ. J. Pharmacol. Chemother., 2, 189-206 (1947)]. Hodnota pA₂ je koncentrace antagonisty, který zvyšuje hodnotu EC₅₀ pro All o faktor dvě. Každý testový antagonista byl vyhodnocen v kroužcích aorty získaný ze dvou králíků.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.

Zkouška C: Odezva in vivo inragastrické tlakové zkoušky pro All antagonisty

Samci krys Sprague-Dawley vážící 225-300 gramů byli anestezováni methohexitalem (30 10 mg/kg, i.p.) a katétry byly implantovány do femorální tepny a žíly. Katétry byly podkožně vedeny tak, aby dorzálně vyústily od zadku k hlavě a mezi lopatkami. Katétry byly naplněny heparinem (1000 jednotek/ml fyziologického roztoku). Krysy byly vráceny do svých klecí a dostávaly pravidelné krysí žrádlo a vodu od libitum. Po plném zotavení z operace (3^4 dny) byly krysy umístěny do kazet z netříštivého skla a arteriální linie byla spojena s tlakovým 15 převodníkem. Arteriální tlak byl zaznamenán na Gouldův polygrafii (mm Hg). Angiotensin Π byl podáván jako 30 ng/kg bolus venózními katétry proplachováním objemem 50 μΐ s 0,2 ml fyziologického roztoku. Tlaková odezva v mm Hg byla měřena rozdílem arteriálního tlaku před injekcí a maximálním dosaženým tlakem. Injekce All byla opakována každých 10 minut dokud tři po sobě jdoucí injekce nedávaly odezvy každá do 535 Pa (4 mmHg). Tyto tři odezvy pak byly 20 zprůměrovány a reprezentovaly kontrolní odezvu na All. Testová sloučenina byla suspendována v 0,5% roztoku methylcelulózy ve vodě a byla podávána výživou žaludeční sondou. Podávaný objem činil 2ml/kg tělesné hmotnosti. Standardní dávka byla 3 mg/kg. Angiotensin II bolusové injekce byly podávány ve 30, 45, 60, 75, 120, 150 a 180 minutách po podání žaludeční sondou. V každém časovém bodě byla měřena presorová odezva na All. Krysy pak byly vráceny do svých 25 klecí pro další testování. Mezi testy byly minimálně tři dny. Podle následujícího vzorce byla vypočtena procenta inhibice pro každý časový bod po dávce žaludeční sondou: [(kontrolní odezva - odezva v časovém bodě)/kontrolní odezva] x 100. Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.

Zkouška „D“: Hypertenzní krysí model

Hypertenze u samečků krys je vytvořena umístěním stříbrné svorky s otvorem 240 mikronů na levou renální arterii. Kontralaterální ledvina zůstala nedotčena. Falešné kontroly podstoupily tutéž proceduru, ale bez připevnění svorky. Jeden týden před operací jsou zvířata, která by se měla stát hypertenzními rozdělena do oddělených skupin a je zahájena léčba léky. Skupině zvířat 35 jsou podávána vehikula, samotným All antagonista, samotný spironolakton a kombinace All antagonisty a spironolaktonu v různých dávkách, viz.:

-150CZ 291268 B6

All antagonista (mg/kg/den)	spironolakton (mg/kg/den)	Kombinace All antagonista & spironolakton
(mg/kgden)	(mg/kg/den)
3	5	3	5
	20	n	20
	50	3	50
	100	<»	100
	200		200
lé	5	10	5
	20	10	20
	50	10	50
	100	10	100
	200	10	200
30	5	30	5
	20	30	20
	50	30	50
	100	30	100
	200	30	200

Po 12 až 24 týdnech jsou vyhodnoceny systolický a diastolický krevní tlak, end diastolický tlak v levé komoře, dP/dt levé komory a srdeční rytmus. Srdce jsou vyjmuta, zvážena, změřena 5 a umístěna do formaldehydu. Obsah kolagenu srdečních sekcí byl vyhodnocen použitím počítačové obrazové analýzy pikrosiriových skvrnových sekcí. Dalo by se očekávat, že krysy léčené kombinační léčbou All antagonisty a spironolaktonových komponent ve srovnání s krysami léčenými jednou ze samotných komponent budou vy kazovat zlepšení v kardiální výkonnosti.

Zkouška „E“: Krysí model infarktu myokardu:

Samci krys jsou anestezováni a srdce je vyjmuto ven po levostranné thoracotomii. Levá přední sestupující koronární tepna je podvázána stehem. Hrudník je uzavřen a zvíře se uzdravuje. Falešné kontrolní zvířata mají steh procházející bez podvázání. Jeden týden po chirurgii jsou 15 zvířata, která prodělala infarkt rozdělena do oddělených skupin a začíná léčení léky. Skupině zvířat jsou podávána vehikula, samotný All antagonista, samotný spironolakton a kombinace All antagonisty a spironolaktonu v různých dávkách, viz.:

All antagonista spironolakton Kombinace

All antagonista & spironolakton

(mg/kg/den)	(mg/kg/den)	(mg/kg'den)	(mg/kg/den)
3	5	n 5	5
	20	‘-I	20
	50	3	50
	100	3	100
	200	o □	200
10	5	10	5
	20	10	20
	50	10	50
	100	10	100
	200	10	200
30	5	30	5
	20	30	20
	50	30	50
	100	30	100
	200	30	200

-151 CZ 291268 B6

Po šesti týdnech jsou vyhodnoceny systolický a diastolický krevní tlak, a diastolicky tlak v levé komoře, dP/dt levé komory a srdeční rytmus. Srdce jsou vyjmuta, zvážena, změřena a umístěna do formalínu. Obsah kolagenu srdečních sekcí byl vyhodnocen použitím počítačové obrazové 5 analýzy pikrosiriových skvrnových sekcí. Dalo by se očekávat, že krysy léčené kombinační léčbou All antagonisty a spironolaktonových komponent ve srovnání s krysami léčenými jednou ze samotných komponent budou vykazovat zlepšení srdečního výkonu.

Tabulka III

In vivo a in vitro angiotensinová II aktivita sloučenin podle vynálezu

Testová sloučenina Příklad #	'Zkouška A IC₅₀ (nM)	²Zkouška B pA₂	Dávka (mg/kg)	³Zkouška C Inhibice (%)	Trvání (min.)
1	NT	NT	NT	NT	NT
2	95	7,37/7,59	10	95	60
			30	98	90-120
3	5,4	8,70 ± 0,2	10	50	>180
			30	100	200’
4	NT	NT	NT	NT	NT
5	200	7,48/6,91	30	38	20-30
6	1300	6,55/6,82	100	90	120
7	84	8,01/8,05	30	90	130
8	17 000	NT	NT	NT	NT
9	700	6,67/6,12	30	80	75
			100	100	130
10	4,9	8,19/7,59	3	86	100
			30	100	240
11	160	6,45/6,77	NT	NT	NT
12	6,0	8,66/8,59	NT	NT	NT
13	17	8,70/8,85	NT	NT	NT
14	7,2	8,84/8,71	NT	NT	NT
15	16	8,31/8,30	NT	NT	NT
16	6,4	8,95/9,24	NT	NT	NT
17	4,0	8,64/8,40	NT	NT	NT
18	970	6,14/6,09	NT	NT	NT
19	12 000	5,18/5,35	NT	NT	NT
20	78 000	5,89/5,99	100	10	45
21	87	7,71/7,21	NT	NT	NT
22	460	6,60/6,46	NT	NT	NT
23	430	6,48/7,15	NT	NT	NT
24	10	7,56/7,73	NT	NT	NT
25	480	6,80/6,73	NT	NT	NT
26	3,2	9,83/9,66	10	50	>180
27	180	NT	NT	NT	NT
28	570	5,57/6,00	NT	NT	NT
29	160	NT	NT	NT	NT
30	22	7,73/7,88	30	50	>180
31	14	NT	NT	NT	NT
32	16	7,68/7,29	NT	NT	NT
33	630	6,73/6,36	NT	NT	NT
34	640	5,34/5,69	NT	NT	NT

-152CZ 291268 B6

Tabulka III - pokračování

Testová sloučenina Příklad #	‘Zkouška A ic₅₀ (nM)	²Zkouška B pA₂	Dávka (mg/kg)	³Zkouška C Inhibice (%)	Trvání (min.)
35	41	7,25/7,47	NT	NT	NT
36	1400	5,92/5,68	NT	NT	NT
37	340	6,90/6,85	NT	NT	NT
38	10	7,82/8,36	NT	NT	NT
39	10	7,88/7,84	NT	NT	NT
40	83	7,94/7,61	NT	NT	NT
41	3700	5,68/5,96	NT	NT	NT
42	370	6,56/6,26	NT	NT	NT
43	19	8,97/8,61	NT	NT	NT
44	16	8,23/7,70	NT	NT	NT
45	4,4	8,41/8,24	NT	NT	NT
46	110	6,80/6,64	NT	NT	NT
47	21	7,85/7,56	NT	NT	NT
48	680	6,27/6,75	NT	NT	NT
49	120	7,06/7,07	NT	NT	NT
50	54	7,71/7,89	NT	NT	NT
51	8,7	8,39/8,51	NT	NT	NT
52	100	8,14/8,12	NT	NT	NT
53	65	7,56/7,83	NT	NT	NT
54	3100	6,02	NT	NT	NT
55	5,6	9,04/8,35	NT	NT	NT
56	5,0	9,04/8,35	NT	NT	NT
57	2300	6,00	NT	NT	NT
58	140	6,45/6,57	NT	NT	NT
59	120	7,23/7,59	NT	NT	NT
60	2200	6,40/6,03	NT	NT	NT
61	110	7,29/7,70	NT	NT	NT
62	26	8,69/8,61	NT	NT	NT
63	61	7,77/7,67	NT	NT	NT
64	54	7,00/6,77	NT	NT	NT
65	23	7,85/7,75	NT	NT	NT
66	12	9,34/8,58	NT	NT	NT
67	3100	5,88/5,78	NT	NT	NT
68	8,6	8,19/8,65	NT	NT	NT
69	15	7,70/8,28	NT	NT	NT
70	44	7,71/8,05	NT	NT	NT
71	12 000	*	NT	NT	NT
72	83	6,11/6,10	NT	NT	NT
73	790	7,65/7,46	NT	NT	NT
74	6,5	8,56/8,39	NT	NT	NT
75	570	6,00/5,45	NT	NT	NT
76	5400	5,52/5,78	NT	NT	NT
77	15 000	5,77	NT	NT	NT
78	101	7,0		93	60-100
79	4,9	9,2		100	>200
80	25	8,1		NT	NT
81	18	8,0		40	180
82	7,9	8,5		20	180

-153CZ 291268 B6

Tabulka III - pokračování

Testová sloučenina Příklad #	'Zkouška A IC50 (nM)	²Zkouška B pA,	³Zkouška C
Dávka (mg/kg)	Inhibice (%)	Trvání (min.)
83	3,6	8,3		15	>180
84	16	7,1		20	30
85	8,7	8,9		NT	NT
86	9	7,9		NT	NT
87	91	7,8		NT	NT
88	50	7,7		NT	NT
89	18	7,9		NT	NT
90	5,6	9,0		NT	NT
91	30	8,6		40	>180
92	35	7,9		NT	NT
93	480	NT		NT	NT
94	5800	NT		NT	NT
95	66	8,2		NT	NT
96	21	8,0		NT	NT
97	280	7,7		NT	NT
98	22	8,1		NT	NT
99	280	6,5		NT	NT
100	4,4	9,4		NT	NT
101	36	7,8		NT	NT
102	43	7,7		NT	NT
103	12	8,0		NT	NT
104	15	8,0		NT	NT
105	290	6,6		NT	NT
106	48	7,7		NT	NT
107	180	8,3		NT	NT
108	720	5,3	100	45	90
109	250	7,3	30	50	30
110	590	6,4		NT	NT
111	45	9,0	30	87	160
112	2000	5,2		NT	NT
113	12	8,4	10	60	180
114	400	6,4		NT
115	11	8,2	3	40	>240
116	230	6,5		NT
117	170	6,5		NT
118	37	9,21/9,17	10	70	120
119	16	9,21/9,00	3	20	60
120	25	9,05/8,77	10	80	240
121	46	NT		NT
122	46	NT		NT
123	50	NT		NT
124	40	9,42/9,12	3	45	>180
125	40	9,25/8,80	3	35	>240
126	240	7,20/7,05		NT
127	12 000	4,96		NT
128	16	8,63/8,40		NT
129	6700	5,30		NT

-154CZ 291268 B6

Tabulka III - pokračování

Testová sloučenina Příklad #	'Zkouška A IC₅₀ (nM)	²Zkouška B pA₂	³Zkouška C
Dávka (mg/kg)	Inhibice (%)	Trvání (min.)
130	40	8,10/7,94			NT
131	9,5	7,53/8,25
132	12	8,6			NT
133	10	8,7	3	20	180
134	22	9,3	3	35	180
135	16	8,5	3	35	>180
136	NT	NT			NT
137	220	8,3			NT
138	130	8,2			NT
139	0,270	6,3			NT
140	0,031	8,1	10		160
141	0,110	8,02	NT		NT
142	2,00	NA	NT		NT
143	0,052	7,7	85		75
144	0,088	7,7	50		125
145	0,480	6,7	NT		NT
146	0,072	6,4	NT		NT
147	5,8	5,6	3	74	5-1%
148	0,87	5,8	3	92	20-30
149	1,1	6,1	3	NT	NT
150	14	8,03/7,80	3	25	>180
151	17	7,76/7,97	3	15	180
152	150	7,46/7,23	3	10	140
153	13	8,30/7,69	3	25	>180
154	97	8,19/8,38			NA
155	86	7,60/7,14			NA
156	78	8,03/7,66			NA
157	530	/6,22			NA
158	54	8,23/8,14	3	30	>180
159	21	7,92/7,56	3	10	150
160	64	7,87/7,71
161	28				NA
162	380	6,21/6,55			NA
163	420	7,42/6,75			NA
164	1700				NA
165	410	6,90/7,18			NA
166	160	7,57/7,75			NA
167	370	7,08/7,11			NA
168	420	7,69/7,58			NA
169	150	7,78/7,58	3	15	180
170	26	Ί,ΜΊ,ΊΊ	3	40	>180
171	28	7,52/7,11	3	0	0
172	70	7,15/7,04			NA
173	90	7,49/6,92			NA
174	180	7,29/7,02			NA
175	27	NA	3	0	0
176	9,8	7,69/7,55	3	10	150

-155CZ 291268 B6

Tabulka III - pokračování

Testová	‘Zkouška A	Zkouška B		³Zkouška C
sloučenina	IC₅₀	pA₂	Dávka	Inhibice		Trvání
Přiklad #	(nM)		(mg/kg)	(%)		(min.)
177	26	7,41/7,85	3	15		180
178	88	7,54/7,47			NA
179	310	6,67/-			NA
180	20	7,56/7,15	n	25		180
181	21	7,70/7,12	o	20		180
182	59	NA			NA
183	390	NA			NA
184	1100	6,78/-			NA
185	6,5	8,82/8,53	3	50		>180
186	38	8,13/7,40	3	25		180
187	770	7,46/6,95			NA
188	140	7,72/7,09			NA
189	29	8,64/8,23			NA
190	10	7,87/7,89	3	10		180
191	81	7,75/7,76	3	10		180
192	140				NA
193	11	9,27/8,87	3	10		180
194	47	7,64/7,35			NA
195	34	8,44/8,03			NA
196	31	7,69/8,26			NA
197	14	8,03/8,60			NA
198	7,6	8,76/8,64	3	35		>180
199	10	8,79/8,85	n	60		>180
200	20	8,42/8,77	3	45		>180
201	12	8,79/8,63	3	10		>180
202	12	8,79/8,64	3	65		>180
203	9,2	8,43/8,36	3	50		>180
204	16	9,17/8,86	3	75		>180
205	20	9,14/9,15	3	40		>180
206	5,4	8,75/8,89	3	30		>180
207	99	9,04/8,60			NA
208	22	8,19/8,69	3	50		>180
209	5,0	9,41/9,16	3	25		>180
210	3,6	8,36/8,44	3	15		180
211	18	8,74/8,67	3	35		>180
212	23	8,85/8,25	3	15		180
213	51	NA			NA
214	65	NA			NA
215	45	NA			NA
216	5,4	8,80/9,04	3	50		>180
217	9,4	NA	3	65		>180
218	9,0	NA			NA
219	14	NA			NA
220	7,0	NA	3	75		120
221	4,8	NA	3	25		>180
222	5,0	NA			NA
223	14	7,45/7,87	3	20		>180

-156CZ 291268 B6

Tabulka III - pokračování

Testová sloučenina Příklad #	'Zkouška A ic₅₀ (nM)	²Zkouška B pA₂	³Zkouška C
Dávka (mg/kg)	Inhibice (%)	Trvání (min.)
224	91	NA			NA
225	160	NA			NA
226	93	NA			NA
227	89	7,55/7,67			NA
228	4,5	9,17/8,25	3	80	>180
229	19	NT	3	40	>180
230	2,6	8,23/8,69	3	25	>180
231	3,6	NT	3	75	>180
232	4,4	8,59/8,89	3	70	>180
233	84	8,51/8,78			NT
234	5,0	8,49/9,00	3	20	-
235	34	7,14/7,07			NT
236	4,9	NC	3	70	>180
237	3,6	NT			NT
238	1,7	NT	3	15	>180
239	6,8	7,88/8,01	3	20	>180
240	120	NA			NA
241	6,9	8,57/8,24	3	40	>180
242	110	7,11/6,60			NA
243	25	NA			NA
244	150	7,17/7,17			NA
245	98	6,64/7,04			NA
246	72	7,46/7,59			NA
247	9,3	8,26/8,41	3	20	180
248	20	7,68/7,50	3	10	-
249	4,4	NA	3	20	>180
250	43	NA	3	0	-
251	25	NA			NA
252	13	NA			NA
253	2,6	NA			NA
254	72	NA			NA
255	12	7,61/7,46	3	20	>180
256	4,1	8,43/7,78	3	30	>180
257	160	6,63/6,68			NA
258	350	6,84/6,84			NA
259	54	NA			NA
260	220	NA			NA
261	18	NA			NA
262	530	-/6,22			NA
263	57	NA			NA
264	11	NA			NA
265	110	NA			NA
266	290	NA			NA
267	25	NA	3	25	>180
268	520	NA		NA	—
269	9,7	NA			NA
270	21	NA			NA

-157CZ 291268 B6

Tabulka III - pokračování

Testová	'Zkouška A	²Zkouška B		³Zkouška C
sloučenina	IC₅o	pA₂	Dávka	Inhibice	Trvání
Příklad #	(nM)		(mg/kg)	(%)	(min.)
271	14	NC	3	20%	—
272	97	NC	3	70%	>180 min.
273	9,8	8,53/8,61	3	25%	>180 min.
274	13	9,06/8,85	3	35%	>180 min.
275	6,3	9,07/—	3	40%	>180 min.
276	33	8,71/8,64	3	<20%
277	190	—/6,54		NT
278	30	8,49/8,51	3	50%	>180 min.
279	270	8,06/8,25		NT
280	480	6,41/6,35	NT	NT	NT

NT = nebylo testováno

NC = nekompetitivní antagonista * aktivita antagonisty nebyla pozorována až do ΙΟμΜ testové sloučeniny 'Zkouška A: Angiotensinová II vazebná aktivita ²Zkouška B: In vitro odezva hladké cévní svaloviny io ³Zkouška C: In vivo tlaková odezva

Testové sloučeniny podávány nitrožaludečně, kromě sloučenin příkladů #1—#2, #4-#25, #27-#29, #30-#79, #108-—# 109, #111, #118 a # 139—#149, které byly podávány do dvanáctníku.

Podávání antagonisty receptoru angiotensinu II a antagonisty receptoru aldosteronu se může uskutečnit postupně v oddělených formulacích nebo může být provedeno simultánním podáváním v jedné formulaci nebo v oddělených formulacích. Podávání může být provedeno orálně nebo intravenózně, intramuskulámě nebo podkožními injekcemi. Formulace mohou být ve formě bolusu nebo ve formě vodných nebo bezvodých izotonických sterilních injekčních roztoků 20 nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků nebo granulí majících jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel nebo pojivo, například želatina nebo hydroxypropyl-methyl celulóza, spolu s jedním nebo více mazivy, konzervačními činidly, povrchově aktivními nebo disperzními činidly.

Pro orální aplikaci může být farmaceutická kompozice ve formě například, tablety, kapsle, suspenze nebo kapaliny. Farmaceutická kompozice je s výhodou vyrobena ve formě dávkové jednotky obsahující přesné množství aktivní látky. Příklady takových dávkových jednotek jsou tablety nebo kapsle. Tyto mohou s výhodou obsahovat množství každé aktivní látky asi od 1 do 250 mg, s výhodou asi od 25 do 150 mg. Vhodná denní dávka pro savce se může různit 30 v širokém rozmezí závisejícím na stavu pacient a dalších faktorech. Avšak vhodnou dávkou může být dávka od asi 0,01 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti, zvláště od asi 1 do 15 mg/kg tělesné hmotnosti.

Aktivní látky mohou být podávány injekcí jako kompozice, kde například fyziologický roztok, 35 dextróza nebo voda mohou být použity jako vhodný nosič. Vhodná denní dávka každé aktivní komponenty je asi od 0,01 do 15 mg/kg tělesné hmotnosti injektované denně ve více dávkách závisejících na léčené nemoci. Výhodná denní dávka by měla být asi od 1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Sloučeniny indikované pro profy taktickou léčbu by s výhodou byly podávány v denních dávkách obecně v rozsahu asi od 0,1 mg do asi 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti 40 denně. Výhodnějším dávkováním bude rozsah asi od 1 mg do asi 15 mg na kilogram tělesné

-158CZ 291268 B6 hmotnosti. Nejvýhodnější dávkování je v rozsahu asi od 1 do asi 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně. Vhodná dávka může být podána ve více menších dávkách za den. Tyto menší dávky mohou být podávány v jednotkových dávkových formách. Typicky může dávka nebo menší dávka obsahovat od asi 1 mg do asi 10 mg aktivní látky na jednotkovou dávkovou formu. Výhodnější dávkování bude obsahovat od asi 2 mg do asi 50 mg aktivní látky na jednotkovou dávkovou formu. Nej výhodnější je dávková forma obsahující od asi 3 mg do asi 25 mg aktivní látky na jednotku dávkové formy.

V kombinační léčbě může být antagonista receptoru aldosteronu přítomen v množství v rozsahu asi od 5 mg do 400 mg, a All antagonista může být přítomen v množství v rozsahu asi od 1 mg do 800 mg, což představuje poměr antagonisty aldosteronu k All antagonistovi v rozsahu asi od 400:1 do 1:160.

Ve výhodné kombinační léčbě může být antagonista receptoru aldosteronu přítomen v množství v rozsahu asi od 10 mg do 200 mg, a All antagonista může být přítomen v množství v rozsahu asi od 5 mg do 600 mg, což představuje poměr antagonisty aldosteronu k All antagonistovi v rozsahu asi od 40:1 do 1:60.

Ve výhodnější kombinační léčbě může být antagonista receptoru aldosteronu přítomen v množství v rozsahu asi od 20 mg do 100 mg, a All antagonista může být přítomen v množství v rozsahu od asi 10 mg do 400 mg, což představuje poměr antagonisty aldosteronu k All antagonistovi v rozsahu asi od 10:1 do 1:20.

Dávkovači režim pro léčení nemoci kombinační léčbou podle vynálezu je zvoleno ve shodě s různými faktory zahrnující typ, věk, hmotnost, pohlaví a lékařský stav pacienta, vážnost nemoci, způsob podávání a použitou konkrétní sloučeninu, a proto se může velmi lišit.

Pro terapeutické účely jsou aktivní komponenty kombinační léčby podle vynálezu obvykle kombinovány s jedním nebo více adjuvans, vhodným k indikovanému způsobu podání. V případě podání per os mohou být komponenty přimíchány do laktózy, sacharózy, škrobového prášku, celulózových esterů alkanových kyselin, celulózových alkylesterů, talku, kyseliny stearové, stearátu hořečnatého, oxidu hořečnatého, sodných a vápenatých solí kyseliny fosforečné a sírové, želatiny, arabské gumy, alginátu sodného, polyvinylpyrrolidonu a/nebo polyvinylalkoholu, a pak tabletovány nebo zapouzdřeny pro vhodnou aplikaci. Tyto kapsle nebo tablety mají takové kontrolovatelně uvolnitelné složení, aby mohly poskytnout aktivní sloučeninu ve formě disperze v hydroxypropylmethylcelulóze.Složení pro parenterální aplikaci může být ve formě vodných nebo nevodných izotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky nebo suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků nebo granulí majících jeden nebo více nosičů nebo rozpouštědel zmíněných pro použití ve sloužení pro orální aplikaci. Komponenty mohou být rozpuštěny ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, arašídovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném a/nebo různých pufrech. Další adjuvans a způsoby aplikace jsou ve farmacii dobře a obecně známy.

Ačkoliv vynález byl popsán s ohledem na specifické provedené, podrobnosti těchto provedení nemají být chápány jako limitující.

Claims

1. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné nediureticky účinné množství spironolaktonu - antagonisty receptoru aldosteronu a terapeuticky účinné množství antagonisty receptoru angiotensinu II vybraného z látek skupiny, skládající se zsaralasin acetátu, CGP-63170, EMD-6397, KT3-671, LR.B/081, valsartanu. A-81282, to BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, KW-3433, L-161177, LR-B/057, LY-235656,

PD-150304, U-96849, U-97018, IP275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472, E-4177, EMD-83495, HN-65021, L-l 59282, ME-3221, SL-91.0102, tasosartanu, telmisartanu, UP-269-6, YM-358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007, PD-123177, A-81988, BMS-180560, CGP-38560, CGP-48369, DA-2079, DE-3489,

15 DuP-167, EXP-063, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HR-720,

ICI-D7155, izoteolinu, KRI-1177, L-158978, L-159874, LR-B087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, saprisartanu, saralasinu, sarmesinu, WK-1360, X-6803, ZD-7155, CI-996, DMP-811, EXP-929, L-163017, LY-301875, XH-148, XR-510, PD 123319 a 5-[(3,5-dibutyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)methylJ20 2-(2-( 1 H-tetrazol-5-yl)fenyl]pyridinu.

2. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že antagonista receptoru angiotensinu II je vybrán z látek skupiny, skládající se z valsartanu, tasosartanu, telmisartanu, saprisartanu, elasartanu, ripisartanu a 5—[(3,5—Uibutyl—IH—1,2,4—triazol—l—yl)methyl]—2-(2-(1-

25 H-tetrazol-5-yl)fenyl]pyridinu.

3. Kombinace podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje antagonistu receptoru angiotensinu II a 5 až 20 mg spironolaktanu v téže jednotkové dávkové formě nebo ve dvou rozdílných sdružených dávkových formách této kombinace.

4. Kombinace podle nároku 3, vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje 5 až 20 mg spironolaktanu a terapeuticky účinné množství antagonisty receptoru angiotensinu II vybraného z látek skupiny skládající se z candesartanu, losartanu, eprosartanu, irbesartanu, zolasartanu, valsartanu, tasosartanu, telmisartanu, saprisartanu, elisartanu, ripisartanu a 5-[(3,5-dibutyl-lH-l,2,4-tria-

35 zol-l-yl)methyl]-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]pyridinu v téže jednotkové dávkovači podobě nebo ve dvou rozdílných sdružených dávkovačích formách této kombinace.

5. Kombinace podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že v ní je spironolakton přítomen v množství ne menším než 10 mg v jednotkové dávkové formě.